CRBN-binding compounds and uses thereof

Abstract

Disclosed herein are compounds, bifunctional compounds, compositions thereof, and methods of using the same for the inhibition of CRBN, and the treatment of CRBN-mediated disorders.

Description

CRBN-BINDING COMPOUNDS AND USES THEREOFCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

[0001] This international patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2024 / 108702, filed July 31, 2024, and International Application No. PCT / CN2025 / 097271, filed May 26, 2025, each of which is incorporated herein by reference in its entirety.TECHNICAL FIELD

[0002] The present disclosure generally relates to novel compounds and methods useful for binding and modulating the activity of cereblon (CRBN) . Also provides are pharmaceutical compositions comprising the compounds of the present disclosure and methods of using the compositions in the treatment of various disorders.BACKGROUND

[0003] Protein degradation is a highly regulated and essential process that maintains cellular homeostasis. The selective identification and removal of damaged, misfolded, or excess proteins is achieved via the ubiquitin-proteasome pathway (UPP) . The UPP is central to the regulation of almost all cellular processes. Covalent attachment of multiple ubiquitin molecules by an E3 ubiquitin ligase to a terminal lysine residue marks the protein for proteasome degradation, where the protein is digested into small peptides and eventually into its constituent amino acids that serve as building blocks for new proteins. Defective proteasomal degradation has been linked to a variety of clinical disorders including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Huntington’s disease, muscular dystrophies, cardiovascular disease, and cancer among others.

[0004] CRBN interacts with damaged DNA binding protein 1 and forms an E3 ubiquitin ligase complex with Cullin 4 where it functions as a substrate receptor in which the proteins recognized by CRBN might be ubiquitinated and degraded by proteasomes. It is also found that CRBN is a key player in the binding, ubiquitination and degradation of factors involved in maintaining function of myeloma cells.

[0005] Accordingly, there is still ongoing need in the art to find compounds that are capable of binding to CRBN and harnessing the UPP for therapeutical treatment for various diseases and conditions.SUMMARY

[0006] In one aspect, the present disclosure provides a compound of formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0007] In a further aspect, the present disclosure provides a compound of formula (II) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0008] In another aspect, the present disclosure provides a compound of any one of formula (IIIa) , formula (IIIb) , formula (IIIc) , formula (IIIa’ ) , formula (IIIb’ ) or formula (IIIc’ ) as disclosed herein:

[0009] In another aspect, the present disclosure provides a compound having the chemical structure: ULM―L―TBM, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0010] In a further aspect, the present disclosure provides a compound of any one of formula (IVA) , (IVB) , (IVC) , (VA) , (VB) , (VIA) , (VIB) , (VIIA) or (VIIB) as disclosed herein:

[0011] In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present disclosure (e.g., a compound of formula (IIIa) , formula (IIIb) , formula (IIIc) , formula (IIIa’ ) , formula (IIIb’ ) , formula (IIIc’ ) , formula (IVA) , formula (IVB) , formula (IVC) , formula (VA) , formula (VB) , formula (VIA) , formula (VIB) , formula (VIIA) or formula (VIIB) , or a compound set forth in Table 1, Table 2, Table 3 or Table 4) or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0012] In another aspect, the present disclosure provides a method of inhibiting CRBN in a biological sample comprising contacting the sample with a compound of the present disclosure (e.g., a compound of formula (IIIa) , formula (IIIb) , formula (IIIc) , formula (IIIa’ ) , formula (IIIb’ ) or formula (IIIc’ ) , or a compound set forth in Table 1 or Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or stereoisomer thereof.

[0013] In a further aspect, the present disclosure is directed to a method of binding to and altering specificity of a cereblon complex to induce ubiquitination and degradation of a complex-associated protein in a biological sample, comprising contacting the sample with the compound of the present disclosure (e.g., a compound of formula (IIIa) , formula (IIIb) , formula (IIIc) , formula (IIIa’ ) , formula (IIIb’ ) or formula (IIIc’ ) , or a compound set forth in Table 1 or Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0014] In another aspect, the present disclosure is directed to a method of alleviating a CRBN-mediated disorder, disease, or condition in a patient comprising administering to said patient the compound of the present disclosure (e.g., a compound of formula (IIIa) , formula (IIIb) , formula (IIIc) , formula (IIIa’ ) , formula (IIIb’ ) or formula (IIIc’ ) , or a compound set forth in Table 1 or Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0015] In another aspect, the present disclosure is directed to degrading a target protein in a biological sample, comprising contacting the sample with a compound of the present disclosure (e.g., a compound of formula (IVA) , formula (IVB) , formula (IVC) , formula (VA) , formula (VB) , formula (VIA) , formula (VIB) , formula (VIIA) or formula (VIIB) , or a compound set forth in Table 3 or Table 4) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0016] In a further aspect, the present disclosure is directed to a method of treating a target protein-mediated disorder, disease, or condition in a subject in need thereof comprising administering to the subject the compound of the present disclosure (e.g., a compound of formula (IVA) , formula (IVB) , formula (IVC) , formula (VA) , formula (VB) , formula (VIA) , formula (VIB) , formula (VIIA) or formula (VIIB) , or a compound set forth in Table 3 or Table 4) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of the present disclosure.

[0017] In another aspect, the present disclosure is directed to use of the compound of the present disclosure (e.g., a compound of formula (IVA) , formula (IVB) , formula (IVC) , formula (VA) , formula (VB) , formula (VIA) , formula (VIB) , formula (VIIA) or formula (VIIB) , or a compound set forth in Table 3 or Table 4) or the pharmaceutical composition of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, in the manufacture of a medicament for treating a target protein-mediated disorder, disease, or condition.DESCRIPTION OF DRAWINGS

[0018] Figure 1 shows the results of BRD4 HiBiT degradation assays for ARV-825, JQ-1, Example B1 and Example B2.DETAILED DESCRIPTIONDEFINITIONS

[0019] In the following description, certain specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0020] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0021] It must be noted that, as used in the specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural forms of the same unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to “acompound” includes a plurality of compounds. In this specification and in the claims that follow, reference will be made to a number of terms that shall be defined to have the following meanings unless a contrary intention is apparent.

[0022] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0023] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking biradical or multiradical groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.

[0024] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0025] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0026] As used herein, a dash “-” at the front or end of a chemical group is used, a matter of convenience, to indicate a point of attachment for a substituent. For example, -OH is attached through the oxygen atom; chemical groups may be depicted with or without one or more dashes without losing their ordinary meaning. A wavy line drawn through a line in a structure indicates a point of attachment of a group. Unless chemically or structurally required, no directionality is indicated or implied by the order in which a chemical group is written or named. As used herein, a solid line coming out of the center of a ring indicates that the point of attachment for a substituent on the ring can be at any ring atom. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0027] Recitation of ranges of values are merely intended to serve as a shorthand method of referring individually to each separate value falling within the range, unless otherwise indicated herein, and each separate value is incorporated into the specification as if it were individually recited herein. A range used herein, unless otherwise specified, includes the two limits of the range. For example, the expressions “n is an integer between 1 and 6” and “n being an integer of 1 to 6” both mean “n being 1, 2, 3, 4, 5, or 6” .

[0028] As used herein, the term “compounds provided herein” , or “compounds disclosed herein” or “compounds of the present disclosure” refers to the compounds of formula (IIIa) , formula (IIIb) , formula (IIIc) , formula (IIIa’ ) , formula (IIIb’ ) , formula (IIIc’ ) , formula (IVA) , formula (IVB) , formula (IVC) , formula (VA) , formula (VB) , formula (VIA) , formula (VIB) , formula (VIIA) or formula (VIIB) as well as the specific compounds disclosed herein.

[0029] As used herein, the term “Ci-Cj” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms. In similar manner, the term “m-n membered” ring, wherein m and n are integers and n is greater than m, refers to a ring containing m to n atoms.

[0030] “Alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon radical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0031] “Alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation, or alternatively, E or Z conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0032] “Alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0033] “Alkoxy” or “alkoxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0034] “Amino” , whether as part of another term or used independently, refers to the group -NRaRb, wherein Ra and Rb are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl or other suitable organic groups and each of which may be optionally substituted.

[0035] “Aminoalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more aminos. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amino. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three aminos. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0036] “Aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded to parent molecule through an aromatic ring atom) , bridged (for example, an aryl fused with a bridged cycloalkyl or heterocycloalkyl ring and bonded through an aromatic ring atom) or spiro (for example, an aryl fused with a spiro cycloalkyl or heterocycloalkyl ring and bonded to parent molecule through an aromatic ring atom) ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0037] “Cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded to parent molecule through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0038] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0039] “Haloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0040] As used herein, the term “heteroatom” refers to nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus, and includes any oxidized form of nitrogen, sulfur or phosphorus, and any quaternized form of a basic nitrogen.

[0041] “Hydroxy” or “hydroxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to -OH.

[0042] “Hydroxyalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0043] “Heteroalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0044] “Heterocycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded to parent molecule through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (C2-C15 heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (C2-C10 heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (C2-C8 heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (C2-C7 heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (C2-C6 heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (C2-C5 heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (C2-C4 heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen. )

[0045] “Heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded to parent molecule through an aromatic ring atom) , bridged (for example, a heteroaryl fused with a bridged cycloalkyl or heterocycloalkyl ring and bonded to parent molecule through an aromatic ring atom) or spiro (for example, a heteroaryl fused with a sprio cycloalkyl or heterocycloalkyl ring and bonded to parent molecule through an aromatic ring atom) ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0046] The term “aryl-alkyl” refers to an aryl radical as defined above, bonded to an alkyl radical as defined above. When the aryl-alkyl is a monovalent radical, it includes -aryl-alkyl and -alkyl-aryl. When the aryl-alkyl is a divalent radical, it includes -aryl-alkyl-and -alkyl-aryl-.

[0047] The term “heteroaryl-alkyl” refers to an heteroaryl radical as defined above, bonded to an alkyl radical as defined above. When the heteroaryl-alkyl is a monovalent radical, it includes-heteroaryl -alkyl and -alkyl-heteroaryl. When the heteroaryl-alkyl is a divalent radical, it includes -heteroaryl-alkyl-and -alkyl-heteroaryl-.

[0048] The term “-alkyl-cycloalkyl” refers to an alkyl radical as defined above that is substituted with one or more cycloalkyl radical as defined above and is bonded to parent molecule through an alkyl atom.

[0049] The term “-alkyl-heterocycloalkyl” refers to an alkyl radical as defined above that is substituted with one or more heterocycloalkyl radical as defined above and is bonded to parent molecule through an alkyl atom.

[0050] The term “-alkyl-aryl” refers to an alkyl radical as defined above that is substituted with one or more aryl radical as defined above and is bonded to parent molecule through an alkyl atom.

[0051] The term “-alkyl-heteroaryl” refers to an alkyl radical as defined above that is substituted with one or more heteroaryl radical as defined above and is bonded to parent molecule through an alkyl atom.

[0052] The term “-heteroalkyl-cycloalkyl” refers to a heteroalkyl radical as defined above that is substituted with one or more cycloalkyl radical as defined above and is bonded to parent molecule through a heteroalkyl atom.

[0053] The term “-heteroalkyl-heterocycloalkyl” refers to a heteroalkyl radical as defined above that is substituted with one or more heterocycloalkyl radical as defined above and is bonded to parent molecule through a heteroalkyl atom.

[0054] The term “-heteroalkyl-aryl” refers to a heteroalkyl radical as defined above that is substituted with one or more aryl radical as defined above and is bonded to parent molecule through a heteroalkyl atom.

[0055] The term “-heteroalkyl-heteroaryl” refers to a heteroalkyl radical as defined above that is substituted with one or more heteroaryl radical as defined above and is bonded to parent molecule through a heteroalkyl atom.

[0056] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0057] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four substituents, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0058] As used herein, the term “oxo” refers to the group (=O) or (O) .

[0059] The term “partially saturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond, and is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.

[0060] As used herein, the term “substituted” , whether preceded by the term "optionally" or not, means that one or more hydrogens of the designated moiety are replaced with a suitable substituent. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and that the substitution results in a stable or chemically feasible compound, e.g., which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. Unless otherwise indicated, an “optionally substituted” group may have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position. The substituents may include, but not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, amino, amido, amidino, aryl, azido, carbamoyl, carboxyl, carboxyl ester, cyano, guanidino, halo, haloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, hydrazino, imino, oxo, nitro, alkylsulfinyl, sulfonic acid, alkylsulfonyl, thiocyanate, thiol, thione, or combinations thereof. It will be understood by those skilled in the art that substituents can themselves be substituted, if appropriate. Unless specifically stated as “unsubstituted” , references to chemical moieties herein are understood to include substituted variants. For example, reference to an “aryl” group or moiety implicitly includes both substituted and unsubstituted variants.

[0061] As used herein, a moiety is “derived from” a parent molecule or a parent moiety by removal of a hydrogen atom from any atom (e.g., carbon atom, nitrogen atom or oxygen atom) of the parent molecule or the parent moiety. For example,  are derived from

[0062] As used herein, the term “ubiquitin ligase” refers to a family of proteins that facilitate the transfer of ubiquitin to a specific substrate protein, targeting the substrate protein for degradation. By way of example, Von Hippel-Lindau E3 Ubiquitin Ligase is a protein that alone or in combination with an E2 ubiquitin-conjugating enzyme causes the attachment of ubiquitin to a lysine on a target protein, and subsequently targets the specific protein substrates for degradation by the proteasome. Thus, E3 ubiquitin ligase alone or in complex with an E2 ubiquitin conjugating enzyme is responsible for the transfer of ubiquitin to targeted proteins. In general, the ubiquitin ligase is involved in polyubiquitination such that a second ubiquitin is attached to the first; a third is attached to the second, and so forth. Polyubiquitination marks proteins for degradation by the proteasome. However, there are some ubiquitination events that are limited to mono-ubiquitination, in which only a single ubiquitin is added by the ubiquitin ligase to a substrate molecule. Mono-ubiquitinated proteins are not targeted to the proteasome for degradation, but may instead be altered in their cellular location or function, for example, via binding other proteins that have domains capable of binding ubiquitin. Further complicating matters, different lysines on ubiquitin can be targeted by an E3 to make chains. The most common lysine is Lys48 on the ubiquitin chain. This is the lysine used to make polyubiquitin, which is recognized by the proteasome.COMPOUND

[0063] Described herein are novel compounds, or pharmaceutically acceptable salts, or stereoisomers thereof useful for binding and modulating the activity of CRBN.

[0064] In one aspect, there is provided a compound of formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein A is selected from the group consisting of a bond, -C (=O) -*, -S (=O) 2-*, -S (=O) -*, - S (=NRN) (=O) -*, - (C=O) O-*, -N (RN) S (=O) 2-*, and heterocycloalkyl, wherein RN is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aryl-alkyl and heteroaryl-alkyl, each of which is optionally substituted with one or more R, wherein *represents linkage to R1 or N atom; R1 is selected from the group consisting of ORa, SRb, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl,  aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, -alkyl-heterocycloalkyl, -alkyl-aryl, and -alkyl-heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R1a; R2 is selected from the group consisting of hydrogen, ORa, SRb, alkyl, alkenyl, alkynyl,  haloalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, -alkyl-heterocycloalkyl, -alkyl-aryl, and -alkyl-heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R2a; R3 is selected from the group consisting of hydrogen, ORa, SRb, halogen, alkyl, alkenyl,  alkynyl, haloalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, -alkyl-heterocycloalkyl, -alkyl-aryl, and -alkyl-heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R3a; or R1 and R2 together with the intervening atoms form a heterocycloalkyl optionally  substituted with one or more R; or R1 and R3 together with the intervening atoms form a heterocycloalkyl optionally  substituted with one or more R; or R2 and R3 together with the intervening atoms form a heterocycloalkyl optionally  substituted with one or more R; R4 is selected from the group consisting of halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra,  -OC(=O) ORa, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRb, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRc) Rb, -NRcRd, -NRcC (=O) NRcRd, -NRcC (=O) Ra, -NRcC (=O) ORa, -NRcS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (ORa) 2, -P (=O) (NRcRd) ORa, -P (=O) (NRcRd) 2, -Si (OH) (Ra) 2, -Si (OH) 2Ra, -Si (Ra) 3, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, -alkyl-heterocycloalkyl, -alkyl-aryl, -alkyl-heteroaryl, -heteroalkyl-cycloalkyl, -heteroalkyl-heterocycloalkyl, -heteroalkyl-aryl, and -heteroalkyl-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R4a; or two R4 together with the atom (s) to which they attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R; each of R1a, R2a, R3a and R4a is independently selected from the group consisting of  halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRb, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRcC (=O) NRcRd, -NRcC (=O) Re, -NRcC (=O) ORa, -NRcS (=O) 2Rb, -C (=O) Re, -C (=O) ORa, -C (=O) NRcRd, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R; each of Ra, Rb, Rc, and Rd is independently selected from the group consisting of  hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each R is independently selected from the group consisting of halogen, oxo, -CN, -OH, - S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) NH2, -C (=O) OCH3, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclically, aryl and heteroaryl; n is an integer from 0-5; and m is an integer from 1-3.

[0065] In some embodiments, the compound provided herein is of formula (II) : wherein A, R1, R2, R3, R4, m and n are as defined herein.

[0066] In some embodiments, A is a bond, -C (=O) -, -S (=O) 2-or heterocycloalkyl. In some embodiments, is a bond, -C (=O) -, -S (=O) 2-or 4-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, A is a bond, -C (=O) -, -S (=O) 2-, or oxetanylene (such as ) . In some embodiments, A is -C (=O) -. In some embodiments, A is -S (=O) 2-.

[0067] In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of ORa, SRb, C1-6 alkyl, C3-12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, C6-12 aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -C1-6 alkyl-C3-12 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-3-to 12-membered heterocycloalkyl, -C1-6 alkyl-C6-12 aryl, or -C1-6 alkyl-5-to 12-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of ORa, SRb, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, -C1-6 alkyl-C3-6 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-3-to 6-membered heterocycloalkyl, -C1-6 alkyl-phenyl, or -C1-6 alkyl-5-to 6-mebered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R1a.

[0068] In some embodiments, R1 is selected from alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, -alkyl-heterocycloalkyl, -alkyl-aryl or -alkyl-heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R1a.

[0069] In some embodiments, R1 is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, each of which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl, each of which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is C12 cycloalkyl, C11 cycloalkyl, C10 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 4-to 10-membered heterocycloalkyl, 4-to 9-membered heterocycloalkyl, 4-to 8-membered heterocycloalkyl, 4-to 7-membered heterocycloalkyl or 4-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is 10-membered heterocycloalkyl, 9-membered heterocycloalkyl, 8-membered heterocycloalkyl, 7-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl or 3-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl, or C6-7 aryl, each of which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl, each of which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is -C1-6 alkyl-C3-12 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-11 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-10 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-9 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-8 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-7 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-6 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-5 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-4 cycloalkyl, -C1-5 alkyl-C3-6 cycloalkyl, -C1-4 alkyl-C3-6 cycloalkyl, -C1-3 alkyl-C3-6 cycloalkyl, or -C1-2 alkyl-C3-6 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is -C1-6 alkyl-3-to 10-membered heterocycloalkyl, -C1-6 alkyl-4-to 10-membered heterocycloalkyl, -C1-6 alkyl-4-to 9-membered heterocycloalkyl, -C1-6 alkyl-4-to 8-membered heterocycloalkyl, -C1-6 alkyl-4-to 7-membered heterocycloalkyl, -C1-6 alkyl-4-to 6-membered heterocycloalkyl, -C1-5 alkyl-3-to 10-membered heterocycloalkyl, -C1-4 alkyl-3-to 10-membered heterocycloalkyl, -C1-3 alkyl-3-to 10-membered heterocycloalkyl, or -C1-2 alkyl-3-to 10-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is -C1-6 alkyl-C6-12 aryl, -C1-6 alkyl-C6-11 aryl, -C1-6 alkyl-C6-10 aryl, -C1-6 alkyl-C6-9 aryl, -C1-6 alkyl-C6-8 aryl, -C1-6 alkyl-C6-7 aryl, -C1-6 alkyl-C6 aryl, -C1-3 alkyl-C6 aryl, -C1-2 alkyl-C6 aryl, -C1-5 alkyl-C6-10 aryl, -C1-4 alkyl-C6-10 aryl, -C1-3 alkyl-C6-10 aryl, or -C1-2 alkyl-C6-10 aryl, each of which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, R1 is -C1-6 alkyl-5-to 12-membered heteroaryl, -C1-6 alkyl-5-to 11-membered heteroaryl, -C1-6 alkyl-5-to 10-membered heteroaryl, -C1-6 alkyl-5-to 9-membered heteroaryl, -C1-6 alkyl-5-to 8-membered heteroaryl, -C1-6 alkyl-5-to 7-membered heteroaryl, -C1-6 alkyl-5-to 6-membered heteroaryl, -C1-5 alkyl-5-to 12-membered heteroaryl, -C1-4 alkyl-5-to 12-membered heteroaryl, -C1-3 alkyl-5-to 12-membered heteroaryl, or -C1-2 alkyl-5-to 12-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R1a.

[0070] In some embodiments, R1a is halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) ORa, -C (=O) NRcRd, -OCH2C (=O) NRcRd, alkyl, or haloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R1a is halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) ORa, -C (=O) NRcRd, -OCH2C (=O) NRcRd, C1-6 alkyl (such as C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl) , or C1-6 haloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each of Ra, Rc, and Rd is independently selected from hydrogen or C1-6 alkyl (such as C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl) optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R is independently selected from halogen, -CN, -OH, -NHC (=O) -C1-6 alkyl, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, or C1-6 aminoalkyl.

[0071] In certain embodiments, R1 is selected from the group consisting of:  each optionally substituted with one or more group independently selected from -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -F, -Cl, -Br, -CF3 or -CH2F.

[0072] In some embodiments, -A-R1 is selected from the group consisting of:

[0073] In some embodiments, R2 is selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, -alkyl-cycloalkyl, -alkyl-heteroaryl or -alkyl-aryl, each of which is optionally substituted with one or more R2a.

[0074] In some embodiments, R2 is hydrogen. In some embodiments, R2 is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, each of which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R2 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl, each of which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R2 is C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R2 is C12 cycloalkyl, C11 cycloalkyl, C10 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R2 is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl, or C6-7 aryl, each of which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R2 is C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl, each of which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R2 is -C1-6 alkyl-C3-12 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-11 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-10 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-9 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-8 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-7 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-6 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-5 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-4 cycloalkyl, -C1-5 alkyl-C3-6 cycloalkyl, -C1-4 alkyl-C3-6 cycloalkyl, -C1-3 alkyl-C3-6 cycloalkyl, or -C1-2 alkyl-C3-6 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R2 is -C1-6 alkyl-C6-12 aryl, -C1-6 alkyl-C6-11 aryl, -C1-6 alkyl-C6-10 aryl, -C1-6 alkyl-C6-9 aryl, -C1-6 alkyl-C6-8 aryl, -C1-6 alkyl-C6-7 aryl, -C1-6 alkyl-C6 aryl, -C1-3 alkyl-C6 aryl, -C1-2 alkyl-C6 aryl, -C1-5 alkyl-C6-10 aryl, -C1-4 alkyl-C6-10 aryl, -C1-3 alkyl-C6-10 aryl, or -C1-2 alkyl-C6-10 aryl, each of which is optionally substituted with one or more R2a. In some embodiments, R2 is -C1-6 alkyl-5-to 12-membered heteroaryl, -C1-6 alkyl-5-to 11-membered heteroaryl, -C1-6 alkyl-5-to 10-membered heteroaryl, -C1-6 alkyl-5-to 9-membered heteroaryl, -C1-6 alkyl-5-to 8-membered heteroaryl, -C1-6 alkyl-5-to 7-membered heteroaryl, -C1-6 alkyl-5-to 6-membered heteroaryl, -C1-5 alkyl-5-to 12-membered heteroaryl, -C1-4 alkyl-5-to 12-membered heteroaryl, -C1-3 alkyl-5-to 12-membered heteroaryl, or -C1-2 alkyl-5-to 12-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R2a.

[0075] In certain embodiments, R2 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl, 2-methylpropyl, benzyl, cyclohexyl, cyclopentyl, -methyl-cyclopropyl, -methyl-cyclobutyl, -methyl-cyclopentyl, -methyl-cyclohexyl, -methyl-phenyl, -ethyl-phenyl or -methyl-tetrahydroisoquinolinyl.

[0076] In some embodiments, R3 is selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, aryl, -alkyl-cycloalkyl, or -alkyl-aryl, each of which is optionally substituted with one or more R3a.

[0077] In some embodiments, R3 is hydrogen. In some embodiments, R3 is hydrogen. In some embodiments, R3 is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, each of which is optionally substituted with one or more R3a. In some embodiments, R3 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl, each of which is optionally substituted with one or more R3a. In some embodiments, R3 is C1-6 haloalkyl, C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-2 haloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R3a. In some embodiments, R3 is C6 haloalkyl, C5 haloalkyl, C4 haloalkyl, C3 haloalkyl, C2 haloalkyl or C1 haloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R3a. In some embodiments, R3 is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl, or C6-7 aryl, each of which is optionally substituted with one or more R3a. In some embodiments, R3 is C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl, each of which is optionally substituted with one or more R3a. In some embodiments, R3 is -C1-6 alkyl-C3-12 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-11 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-10 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-9 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-8 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-7 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-6 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-5 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-C3-4 cycloalkyl, -C1-5 alkyl-C3-6 cycloalkyl, -C1-4 alkyl-C3-6 cycloalkyl, -C1-3 alkyl-C3-6 cycloalkyl, or -C1-2 alkyl-C3-6 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R3a. In some embodiments, R3 is -C1-6 alkyl-C6-12 aryl, -C1-6 alkyl-C6-11 aryl, -C1-6 alkyl-C6-10 aryl, -C1-6 alkyl-C6-9 aryl, -C1-6 alkyl-C6-8 aryl, -C1-6 alkyl-C6-7 aryl, -C1-6 alkyl-C6 aryl, -C1-3 alkyl-C6 aryl, -C1-2 alkyl-C6 aryl, -C1-5 alkyl-C6-10 aryl, -C1-4 alkyl-C6-10 aryl, -C1-3 alkyl-C6-10 aryl, or -C1-2 alkyl-C6-10 aryl, each of which is optionally substituted with one or more R3a.

[0078] In some embodiments, R3 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl, 2-methylpropyl, trifluoromethyl, benzyl, -methyl-cyclopropyl, -methyl-cyclobutyl, -methyl-cyclopentyl, -methyl-cyclohexyl, -methyl-phenyl, or -ethyl-phenyl.

[0079] In some embodiments, the compound provided herein is of formula (IIIa) , formula (IIIb) , formula (IIIc) , formula (IIIa’ ) , formula (IIIb’ ) , or formula (IIIc’ ) : wherein each of ring B, ring C and ring D is heterocycloalkyl, and p is an integer from 0 to 3.

[0080] In some embodiments, each of ring B, ring C and ring D is 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 7-membered heterocycloalkyl, or 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or more (such as one, two, three or four) N atoms. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one N atom.

[0081] In some embodiments, p is 0, 1 or 2. In some embodiments, p is 0. In some embodiments, p is 1. In some embodiments, p is 2. In some embodiments, p is 3.

[0082] In some embodiments,  is and q is an integer from 1 to 3. In some embodiments, q is 1 or 2. In some embodiments, q is 1. In some embodiments, q is 2. In some embodiments, q is 3.

[0083] In some embodiments,  is

[0084] In some embodiments,  is wherein ring E is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, and q is an integer from 1 to 3. In some embodiments, ring E is C3-6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, q is 1 or 2. In some embodiments, q is 1. In some embodiments, q is 2. In some embodiments, q is 3.

[0085] In certain embodiments,  is

[0086] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0087] In some embodiments,  is and q is an integer from 1 to 3. n some embodiments, q is 1. In some embodiments, q is 2.

[0088] In certain embodiments,  is

[0089] In some embodiments,  is

[0090] In some embodiments, R in formula (IIIa) , formula (IIIb) , formula (IIIc) , formula (IIIa’ ) , formula (IIIb’) , or formula (IIIc’) is aryl. In some embodiments, R is phenyl.

[0091] In some embodiments, R4 is selected from the group consisting of halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRb, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRc) Rb, -NRcRd, -NRcC (=O) NRcRd, -NRcC (=O) Ra, -NRcC (=O) ORa, -NRcS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (ORa) 2, -P (=O) (NRcRd) ORa, -P (=O) (NRcRd) 2, -Si (OH) (Ra) 2, -Si (OH) 2Ra, -Si (Ra) 3, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, C6-12 aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -C1-6 alkyl-C3-12 cycloalkyl, -C1-6 alkyl-3-to 12-memebred heterocycloalkyl, -C1-6 alkyl-C6-12 aryl, -C1-6 alkyl-5-to 12-membered heteroaryl, -C1-6heteroalkyl-C3-6 cycloalkyl, -C1-6 heteroalkyl-3-to 12-membered heterocycloalkyl, -C1-6 heteroalkyl-C6-12 aryl, and -C1-6 heteroalkyl-5-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R4a. In some embodiments, R4 is selected from the group consisting of halogen, -OH, -ORa, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 heteroalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R4a.

[0092] In some embodiments, R4 is -OH. In some embodiments, R4 is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R4a. In some embodiments, R4 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R4a. In some embodiments, R4 is C1-6 haloalkyl, C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-2 haloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R4a. In some embodiments, R4 is C6 haloalkyl, C5 haloalkyl, C4 haloalkyl, C3 haloalkyl, C2 haloalkyl or C1 haloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R4a.

[0093] In some embodiments, one of R4 is attached to N atom. In some embodiments, one of R4 is attached to C atom.

[0094] In some embodiments, n is 0, 1, 2 or 3. In some embodiments, n is 0. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 2. In some embodiments, n is 3.

[0095] In some embodiments, m is 1, 2 or 3. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, m is 3.

[0096] Exemplary compounds of formula (I) , formula (II) , formula (IIIa) , formula (IIIb) , formula (IIIc) , formula (IIIa’ ) , formula (IIIb’ ) , or formula (IIIc’ ) provided herein are set forth in Table 1 or Table 2. TABLE 1 Exemplary Compounds TABLE 2 Exemplary Compounds BIFUNCTIONAL COMPOUND

[0097] In one aspect, there is provided a bifunctional compound having the chemical structure: ULM―L―TBM, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein: the ULM is derived from a compound of formula (I) , formula (II) , formula (IIIa) ,  formula (IIIb) , formula (IIIc) , formula (IIIa’ ) , formula (IIIb’ ) , or formula (IIIc’ ) ; the TBM is a small molecule comprising a target binding moiety; and the L is a bond or a chemical linking moiety connecting the ULM and the TBM.

[0098] In some embodiments, the bifunctional compound of the present disclosure has a Formula (IVA) , (IVB) , (IVC) , (VA) , (VB) , (VIA) , (VIB) , (VIIA) , or (VIIB) : wherein each R1, R2, R3, R4, R, A, m, n, p, ring B, ring C and ring D are as defined herein.

[0099] In some embodiments,  is and q is an integer from 1 to 3.

[0100] In some embodiments,  is

[0101] In some embodiments,  is wherein ring E is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, and q is an integer from 1 to 3.

[0102] In some embodiments,  is

[0103] In some embodiments, the ULM of the bifunctional compounds is derived from one of the compounds in Table 1 or Table 2.

[0104] In some embodiments, the L of the bifunctional compounds provided herein is a bond, thereby providing a bifunctional compound wherein the TBM is directly linked to the ULM.

[0105] In some embodiments, the L of the bifunctional compounds provided herein is a chemical linking moiety, thereby providing a bifunctional compound wherein the TBM is indirectly linked to the ULM via the chemical linking moiety.

[0106] In some embodiments, -R1-is selected from the group consisting of -ORa-, -SRb-, - (C1-6 alkyl) -, - (C3-12 cycloalkyl) -, - (3-to 12-membered heterocycloalkyl) -, -C6-12 aryl-, - (5-to 12-membered heteroaryl) -, - (C1-6 alkyl) - (C3-12 cycloalkyl) -, - (C1-6 alkyl) - (3-to 12-membered heterocycloalkyl) -, - (C1-6 alkyl) - (C6-12 aryl) -, or – (C1-6 alkyl) - (5-to 12-membered heteroaryl) -, each of which is optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, -R1-is selected from the group consisting of -ORa-, -SRb-, - (C1-6 alkyl) -, - (C3-6 cycloalkyl) -, - (3-to 6-membered heterocycloalkyl) -, -phenyl-, - (5-to 6-membered heteroaryl) -, - (C1-6 alkyl) - (C3-6 cycloalkyl) -, - (C1-6 alkyl) - (3-to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (C1-6 alkyl) -phenyl-, or – (C1-6 alkyl) - (5-to 6-mebered heteroaryl) -, each of which is optionally substituted with one or more R1a.

[0107] In some embodiments, -R1-is selected from -alkyl-, -cycloalkyl-, -heterocycloalkyl-, -aryl-, -heteroaryl-, -alkyl-cycloalkyl-, -alkyl-heterocycloalkyl-, -alkyl-aryl-or -alkyl-heteroaryl-, each of which is optionally substituted with one or more R1a.

[0108] In certain embodiments, -R1-is derived from the group consisting of:  each optionally substituted with one or more group independently selected from -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -F, -Cl, -Br, -CF3 or -CH2F.

[0109] In certain embodiments, -R1-is selected from the group consisting of:  each optionally substituted with one or more group independently selected from -CH3, - CH2CH3, -OCH3, -F, -Cl, -Br, -CF3 or -CH2F.

[0110] In some embodiments, -R2-is selected from a bond, -alkyl-, -cycloalkyl-, -aryl-, -alkyl-cycloalkyl-, -alkyl-heteroaryl-or -alkyl-aryl-, each of which is optionally substituted with one or more R2a.

[0111] In certain embodiments, -R2-is selected from a bond, -methyl-, -ethyl-, -i-propyl-, -n-propyl-, -2-methylpropyl-, -benzyl-, -cyclohexyl-, -cyclopentyl-, -methyl-cyclopropyl-, -methyl-cyclobutyl-, -methyl-cyclopentyl-, -methyl-cyclohexyl-, -methyl-phenyl-, -ethyl-phenyl-or -methyl-tetrahydroisoquinolinyl-.

[0112] In some embodiments, -R3-is selected from a bond, -alkyl-, -haloalkyl-, -aryl-, -alkyl-cycloalkyl-, or -alkyl-aryl-, each of which is optionally substituted with one or more R3a.

[0113] In some embodiments, -R3-is selected from a bond, -methyl-, -ethyl-, -i-propyl-, -n-propyl-, -2-methylpropyl-, -trifluoromethyl-, -benzyl-, -methyl-cyclopropyl-, -methyl-cyclobutyl-, -methyl-cyclopentyl-, -methyl-cyclohexyl-, -methyl-phenyl-, or -ethyl-phenyl-.

[0114] In some embodiments, the L of the bifunctional compounds provided herein is a chemical linking moiety comprising a hydrocarbon chain. In some embodiments, the hydrocarbon chain optionally comprises one, two, three, or more heteroatoms selected from N, O, and S. In some embodiments, the hydrocarbon chain comprises only saturated chain carbon atoms and optional one or more saturated chain heteroatoms. In some embodiments, the hydrocarbon chain optionally comprises two or more unsaturated chain atoms, such as C=C or C≡C. In some embodiments, one or more chain carbon atoms and the one or more optional chain heteroatoms in the hydrocarbon chain are optionally substituted with one or more substituents, including but not limited to oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyl, cyano, halogen, NH2, NH (alkyl) , N (alkyl) 2, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl. In some embodiments, one or more chain carbon atoms and the one or more optional chain heteroatoms in the hydrocarbon chain are optionally replaced by one or more groups, including but not limited to cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl.

[0115] In some embodiments, the L of the bifunctional compound provided herein comprises at least 4, at least 5, at least 6, at least 7, at least 8, at least 9, at least 10, at least 11, at least 12, at least 13, at least 14, at least 15, at least 16, at least 17, at least 18, at least 19, or at least 20 chain atoms, selected from C, O, N, and S atoms. In some embodiments, the L comprises less than 40, less than 35, less than 30, less than 25, less than 24, less than 23, less than 22, less than 21 or less than 20 chain atoms, selected from C, O, N, and S atoms. In one embodiment, the L comprises 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 or 30 chain atoms, selected from C, O, N, and S atoms.

[0116] In some embodiments, the L of the bifunctional compound provided herein is of formula (L) : wherein AL, WL, and BL, at each occurrence, are independently selected from a bond, -O-, -S-, - C (=O) -, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -NRL1-, -S (=O) NRL1-, -NRL1S (=O) -, -S (=O) 2NRL1-, -NRL1S (=O) 2-, -N (RL1) C (=O) -, -C (=O) N (RL1) -, -N (RL1) C (=O) N (RL1) -, -NRL1S (=O) 2NRL1-, -N (RL1) C (=NCN) -, -N (RL1) C (=NCN) N (RL1) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -O-alkyl-, -alkyl-O-, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more RL’ ; each RL1 is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl,  C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1-C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more RL’ ; each RL’ is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, - S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; and q is an integer from 0 to 15; wherein *represents linkage to the ULM, and **represents linkage to the TBM ; or  wherein *represents linkage to the TBM , and **represents linkage to the ULM.

[0117] In some embodiments, q is 0, 1, 2, or 3.

[0118] In some embodiments, AL is a bond, -NRL1-, -C (=O) -, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more RL’ .

[0119] In some embodiments, AL is a bond, -NRL1-, -C (=O) -, C2-C6alkynyl, C3-C12cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more RL’ . In some embodiments, AL is a bond, -NRL1-, -C (=O) -, C2-C6alkynyl, C3-C6 mono-cycloalkyl, C7-C12 bicycloalkyl, 3-to 6-membered mono-heterocycloalkyl, 7-to 12-membered bicyclic heterocycloalkyl, phenyl, 5-to 6-membered mono-heteroaryl, 8-to 12-membered bicyclic heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more RL’ .

[0120] In some embodiments, AL is selected from the group consisting of a bond, -NRL1-, -C (=O) -, *-C≡C-CH2-, *-CH2-C≡C-,  each of which is optionally substituted with one or more RL’.

[0121] In some embodiments, each WL is independently selected from a bond, alkyl, alkynyl, -C (=O) -, -NRL1-, -O-alkyl-, or -alkyl-O-.

[0122] In some embodiments, each WL is independently selected from a bond, C1-C6alkyl, C2-C6alkynyl, -C (=O) -, -NRL1-, -O- (C1-C6alkyl) -, or – (C1-C6alkyl) -O-.

[0123] In some embodiments, each WL is independently selected from a bond, methyl, ethyl, propyl, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, -C (=O) -, -NH-, -N (CH3) -, -OCH3-, -OCH2CH3-, -CH2O-, or -CH2CH2O-.

[0124] In some embodiments, each BL is independently selected from a bond, -NRL1-, -C (=O) -, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl-O-, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more RL’ .

[0125] In some embodiments, each BL is independently selected from a bond, -NRL1-, -C (=O) -, C2-C6alkynyl, C3-C12cycloalkyl, C3-C12cycloalkyl-O-, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more RL’ . In some embodiments, each BL is independently selected from a bond, -NRL1-, -C (=O) -, C2-C6alkynyl, C3-C6 mono-cycloalkyl, C7-C12 bicycloalkyl, 3-to 6-membered mono-heterocycloalkyl, 7-to 12-membered bicyclic heterocycloalkyl, phenyl, 5-to 6-membered mono-heteroaryl, 8-to 12-membered bicyclic heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more RL’ .

[0126] In some embodiments, each BL is independently selected from a bond, -NRL1-, -C (=O) -, -C≡C-CH2-, -CH2-C≡C-,  each of which is optionally substituted with one or more RL’ .

[0127] In some embodiments, each RL’ is independently halogen, oxo, or alkyl. In some embodiments, each RL’ is independently halogen, oxo, hydroxy, or C1-C6alkyl.

[0128] In some embodiments, the L of the bifunctional compound provided herein is selected from the group consisting of: wherein *represents linkage to the ULM, and **represents linkage to the TBM, or * represents linkage to the TBM, and **represents linkage to the ULM.

[0129] In some embodiments, L is wherein each t is independently an integer from 1 to 20, and *represents the attachment point of L to the ULM, and **represents the attachment point of L to the TBM.

[0130] In some embodiments, L is wherein *represents the attachment point of L to the ULM, and **represents the attachment point of L to the TBM.

[0131] TBM (or protein / polypeptide targeting binding moiety or protein / polypeptide targeting ligand or ligand) of the bifunctional compounds provided herein is a small molecule which is capable of binding to or binds to a target protein of interest.

[0132] In some embodiments, the TBM comprises a group, which binds to target proteins. Targets of the TBM are numerous in kind and are selected from proteins that are expressed in a cell such that at least a portion of the sequences is found in the cell and may bind to a TBM. The term “protein” includes oligopeptides and polypeptide sequences of sufficient length that they can bind to a TBM according to the present disclosure. Any protein in a eukaryotic system or a microbial system, including a virus, bacteria, or fungus, as otherwise described herein, are targets for ubiquitination mediated by the compounds according to the present disclosure.

[0133] The TBMs described below exemplify some of the members of small molecule target protein binding moieties. Such small molecule target protein binding moieties also include pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, solvates and polymorphs thereof. These TBM s are linked to the ULM through the L to present a target protein (to which the TBM is bound) in proximity to the ubiquitin ligase for ubiquitination and degradation.

[0134] In some embodiments, the TBM of the bifunctional compounds provided herein binds to a target protein selected from BRD4, BRD9, BTK, estrogen receptor, androgen receptor, IRAK4, STAT3, or cMyc.

[0135] In some embodiments, the TBM of the bifunctional compounds provided herein is

[0136] In some embodiments, the bifunctional compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0137] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the bifunctional compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0138] Further, the bifunctional compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’-methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the bifunctional compounds disclosed herein and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0139] In some embodiments, those bifunctional compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0140] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization.

[0141] In some embodiments, the bifunctional compounds provided herein are capable of serving as inducers of protein degradation, which have numerous advantages over inhibitors of protein function and can a) overcome resistance in certain cases; b) prolong the kinetics of drug effect by destroying the protein requiring resynthesis even after the small molecule has been metabolized; c) target all functions of a protein at once rather than a specific catalytic activity or binding event; d) expand the number of drug targets by including all proteins that a ligand can be developed for, rather than proteins whose activity can be affected by a small molecule inhibitor, antagonist or agonist; and e) have increased potency compared to inhibitors due to the possibility of the small molecule acting catalytically.

[0142] In some embodiments, the bifunctional compounds provided herein are capable of inducing degradation or loss of 30%to 100%of the target protein. In some embodiments, the compounds provided herein are capable of inducing degradation or loss of 50-100%of the target protein. In some embodiments, the compounds provided herein are capable of inducing degradation or loss of 75-95%of the targeted protein.EXEMPLARY BIFUNCTIONAL COMPOUND

[0143] In some embodiments, provided herein are bifunctional compounds, or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof, wherein the bifunctional compound is one of the compounds in Table 3 or Table 4. TABLE 3 Exemplary bifunctional compounds TABLE 4 Exemplary bifunctional compounds SYNTHESIS OF COMPOUND

[0144] The bifunctional compounds provided herein can be prepared using any known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes.

[0145] In some embodiments, a method for the synthesis of the bifunctional compounds provided herein is provided, comprising reacting a ULM-L-moiety with a TBM moiety under suitable conditions to yield the compounds of the present disclosure.

[0146] In some embodiments, a method for the synthesis of the bifunctional compounds provided herein is provided, comprising reacting a ULM moiety with a TBM-L-moiety under suitable conditions to yield the compounds of the present disclosure.

[0147] In some embodiments, the methods described above are carried out in solution phase. In some embodiments, the methods described above are carried out on a solid phase. In certain embodiments, the synthetic method is amenable to high-throughput techniques or to techniques commonly used in combinatorial chemistry.

[0148] In some embodiments, suitable solvents can be readily selected by one skilled in the art of organic synthesis. Suitable solvents can be substantially non-reactive with starting materials (reactants) , intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g. temperatures that can range from the solvent’s freezing temperature to the solvent's boiling temperature. A given reaction can be carried out in one solvent or a mixture of more than one solvent. Depending on the particular reaction step, suitable solvents for a particular reaction step can be selected by one skilled in the art.

[0149] Preparation of compounds of the present disclosure can involve the protection and deprotection of various chemical groups. The need for protection and deprotection, and the selection of appropriate protecting groups, can be readily determined by one skilled in the art. The chemistry of protecting groups can be found, for example, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley &Sons, Inc., New York (1999) , in P. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 2003, and in Peter G. M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley, 2014, all of which are incorporated herein by reference in its entirety.

[0150] Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art. For example, product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g., 1H or 13C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g. UV-visible) , mass spectrometry, or by chromatographic methods such as high performance liquid chromatography (HPLC) , liquid chromatography-mass spectroscopy (LCMS) , or thin layer chromatography (TLC) . Compounds can be purified by one skilled in the art by a variety of methods, including high performance liquid chromatography (HPLC) (“Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F.Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6 (6) , 874-883, which is incorporated herein by reference in its entirety) , and normal phase silica chromatography.PHARMACEUTICAL COMPOSITION

[0151] For the purposes of administration, in some embodiments, the bifunctional compounds provided herein are administered as a raw chemical or are formulated as pharmaceutical compositions.

[0152] Therefore, in a further aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a compound provided herein or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure comprises a compound selected from Formula (I) , Formula (II) , Formula (IIIa) , Formula (IIIb) , Formula (IIIc) , Formula (IIIa’ ) , Formula (IIIb’ ) , Formula (IIIc’ ) , Formula (IVA) , Formula (IVB) , Formula (IVC) , Formula (VA) , Formula (VB) , Formula (VIA) , Formula (VIB) , Formula (VIIA) , or Formula (VIIB) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure comprises a first compound selected from Formula (I) , Formula (II) , Formula (IIIa) , Formula (IIIb) , Formula (IIIc) , Formula (IIIa’ ) , Formula (IIIb’ ) , Formula (IIIc’ ) , Formula (IVA) , Formula (IVB) , Formula (IVC) , Formula (VA) , Formula (VB) , Formula (VIA) , Formula (VIB) , Formula (VIIA) , or Formula (VIIB) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof and one or more additional compounds of the same formula but said first compound and additional compounds are not the same molecules.

[0153] As used herein, the term “pharmaceutical composition” is a formulation containing a bifunctional compound of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject. The pharmaceutical compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.

[0154] In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure comprises a therapeutically effective amount of a bifunctional compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.

[0155] As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a molecule, compound, or composition comprising the molecule or compound to treat, ameliorate, or prevent an identified disease or condition, or to exhibit a detectable therapeutic or inhibitory effect. The effect can be detected by any assay method known in the art. The precise effective amount for a subject will depend upon the subject’s body weight, size, and health; the nature and extent of the condition; the rate of administration; the therapeutic or combination of therapeutics selected for administration; and the discretion of the prescribing physician. Therapeutically effective amounts for a given situation can be determined by routine experimentation that is within the skill and judgment of the clinician.

[0156] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and at least one pharmaceutical acceptable excipient.

[0157] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable excipient” refers to an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. A “pharmaceutically acceptable excipient” as used herein includes both one and more than one such excipient. The term “pharmaceutically acceptable excipient” also encompasses “pharmaceutically acceptable carrier” and “pharmaceutically acceptable diluent” . The particular excipient used in the pharmaceutical compositions of the present disclosure will depend upon the means and purpose for which the compound of the present disclosure is being applied.

[0158] In some embodiments, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.

[0159] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient is selected from carriers, binders, filling agents, suspending agents, flavoring agents, sweetening agents, disintegrating agents, dispersing agents, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, moistening agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, preservatives, and any combinations thereof.

[0160] In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure comprising one or more bifunctional compounds provided herein or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof further comprises one or more additional therapeutically active agents.

[0161] Suitable routes of administration of the bifunctional compounds provided herein or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof or the pharmaceutical compositions provided herein include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intratympanic, and intranasal injections. Isomers / Stereoisomers

[0162] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography. Labeled compounds

[0163] In some embodiments, the compounds described herein exist in their isotopically-labeled forms. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds as pharmaceutical compositions. Thus, in some embodiments, the compounds disclosed herein include isotopically-labeled compounds, which are identical to those recited herein, but for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into compounds disclosed herein include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine, and chloride, such as 2H (D) , 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively. Compounds described herein, and the pharmaceutically acceptable salts thereof which contain the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms are within the scope of the present disclosure. Certain isotopically-labeled compounds, for example those into which radioactive isotopes such as 3H and 14C are incorporated, are useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated, i.e., 3H and carbon-14, i.e., 14C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability.

[0164] In some embodiments, the abundance of deuterium in each of the substituents disclosed herein is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%of a total number of hydrogen and deuterium. In some embodiments, one or more of the substituents disclosed herein comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium. In some embodiments, one or more hydrogens are replaced with one or more deuteriums in one or more of the substituents disclosed herein.

[0165] In some embodiments, the compounds described herein are labeled by other means, including, but not limited to, the use of chromophores or fluorescent moieties, bioluminescent labels, or chemiluminescent labels. Pharmaceutically acceptable salts

[0166] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0167] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0168] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0169] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’-methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0170] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0171] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization. Tautomers

[0172] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH.METHOD OF TREATMENT

[0173] In another aspect, the present disclosure is directed to a method of alleviating a CRBN-mediated disorder, disease, or condition in a patient comprising administering to said patient the compound of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0174] In a further aspect, the present disclosure is directed to degrading a target protein in a biological sample, comprising contacting the sample with the bifunctional compound of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0175] In another aspect, the present disclosure is directed to a method of treating a target protein-mediated disorder, disease, or condition in a subject in need thereof comprising administering to the subject the compound of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of the present disclosure.

[0176] In a further aspect, the present disclosure is directed to use of the bifunctional compound of the present disclosure or the pharmaceutical composition of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, in the manufacture of a medicament for treating a target protein-mediated disorder, disease, or condition.

[0177] In some embodiments, the target protein is selected from BRD4, BRD9, BTK, estrogen receptor, androgen receptor, IRAK4, STAT3 or cMyc. In some embodiments, the target protein is BRD4.

[0178] As used herein, the terms “treatment, ” “treat, ” and “treating” refer to reversing, alleviating, delaying the onset of, or inhibiting the progress of a disease or disorder, or one or more symptoms thereof, as described herein. In some embodiments, treatment may be administered after one or more symptoms have developed. In other embodiments, treatment may be administered in the absence of symptoms. For example, treatment may be administered to a susceptible individual prior to the onset of symptoms (e.g., in light of a history of symptoms and / or in light of genetic or other susceptibility factors) . Treatment may also be continued after symptoms have resolved, for example to prevent or delay their recurrence.

[0179] In another aspect, the present disclosure is directed to therapeutic compositions as described herein for effectuating the degradation of proteins of interest for the treatment or amelioration of a disease, e.g., cancer. In certain additional embodiments, the disease is multiple myeloma.

[0180] In some embodiments, the present disclosure provides a method of ubiquitinating / degrading a target protein in a cell. In certain embodiments, the method comprises administering a bifunctional compound as described herein comprising, e.g., a UBM and a TBM, linked through a linker moiety, as otherwise described herein, wherein the UBM is coupled to the TBM and wherein the UBM recognizes a ubiquitin pathway protein (e.g., an ubiquitin ligase, preferably an E3 ubiquitin ligase such as, e.g., cereblon) and the TBM recognizes the target protein such that degradation of the target protein will occur when the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase, thus resulting in degradation / inhibition of the effects of the target protein and the control of protein levels. The control of protein levels afforded by the present disclosure provides treatment of a disease state or condition, which is modulated through the target protein by lowering the level of that protein in the cell, e.g., cell of a patient. In certain embodiments, the method comprises administering an effective amount of a compound as described herein, optionally including a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant, another bioactive agent or combination thereof.

[0181] In additional embodiments, the present disclosure provides methods for treating or ameliorating a disease, disorder or symptom thereof in a subject or a patient, comprising administering to a subject in need thereof a composition comprising an effective amount, e.g., a therapeutically effective amount, of a compound as described herein or salt form thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant, another bioactive agent or combination thereof, wherein the composition is effective for treating or ameliorating the disease or disorder or symptom thereof in the subject.

[0182] In another aspect, the present disclosure provides methods for identifying the effects of the degradation of proteins of interest in a biological system using compounds according to the present disclosure.

[0183] In another embodiment, the present disclosure is directed to a method of treating a human patient in need for a disease state or condition modulated through a protein where the degradation of that protein will produce a therapeutic effect in that patient, the method comprising administering to a patient in need an effective amount of a compound according to the present disclosure, optionally in combination with another bioactive agent. The disease state or condition may be a disease caused by a microbial agent or other exogenous agent such as a virus, bacteria, fungus, protozoa or other microbe or may be a disease state, which is caused by overexpression of a protein, which leads to a disease state and / or condition.

[0184] Disease states of conditions which may be treated using compounds according to the present disclosure include, for example, asthma, autoimmune diseases such as multiple sclerosis, various cancers, ciliopathies, cleft palate, diabetes, heart disease, hypertension, inflammatory bowel disease, mental retardation, mood disorder, obesity, refractive error, infertility, Angelman syndrome, Canavan disease, Coeliac disease, Charcot-Marie-Tooth disease, Cystic fibrosis, Duchenne muscular dystrophy, Haemochromatosis, Hemophilia, Klinefelter's syndrome, Neurofibromatosis, Phenylketonuria, Polycystic kidney disease, (PKD1) or 4 (PKD2) Prader-Willi syndrome, Sickle-cell disease, Tay-Sachs disease, Turner syndrome.

[0185] Further disease states or conditions which may be treated by compounds according to the present disclosure include Alzheimer's disease, Amyotrophic lateral sclerosis (Lou Gehrig's disease) , Anorexia nervosa, Anxiety disorder, Atherosclerosis, Attention deficit hyperactivity disorder, Autism, Bipolar disorder, Chronic fatigue syndrome, Chronic obstructive pulmonary disease, Crohn's disease, Coronary heart disease, Dementia, Depression, Diabetes mellitus type 1, Diabetes mellitus type 2, Epilepsy, Guillain-Barré syndrome, Irritable bowel syndrome, Lupus, Metabolic syndrome, Multiple sclerosis, Myocardial infarction, Obesity, Obsessive-compulsive disorder, Panic disorder, Parkinson's disease, Psoriasis, Rheumatoid arthritis, Sarcoidosis, Schizophrenia, Stroke, Thromboangiitis obliterans, Tourette syndrome, Vasculitis.

[0186] Still additional disease states or conditions which can be treated by compounds according to the present disclosure include aceruloplasminemia, Achondrogenesis type II, achondroplasia, Acrocephaly, Gaucher disease type 2, acute intermittent porphyria, Canavan disease, Adenomatous Polyposis Coli, ALA dehydratase deficiency, adenyl succinate lyase deficiency, Adrenogenital syndrome, Adrenoleukodystrophy, ALA-D porphyria, ALA dehydratase deficiency, Alkaptonuria, Alexander disease, Alkaptonuric ochronosis, alpha 1-antitrypsin deficiency, alpha-1 proteinase inhibitor, emphysema, amyotrophic lateral sclerosis Alstrom syndrome, Alexander disease, Amelogenesis imperfecta, ALA dehydratase deficiency, Anderson-Fabry disease, androgen insensitivity syndrome, Anemia Angiokeratoma Corporis Diffusum, Angiomatosis retinae (von Hippel-Lindau disease) Apert syndrome, Arachnodactyly (Marfan syndrome) , Stickler syndrome, Arthrochalasis multiplex congenital (Ehlers-Danlos syndrome #arthrochalasia type) ataxia telangiectasia, Rett syndrome, primary pulmonary hypertension, Sandhoff disease, neurofibromatosis type II, Beare-Stevenson cutis gyrata syndrome, Mediterranean fever, familial, Benjamin syndrome, beta-thalassemia, Bilateral Acoustic Neurofibromatosis (neurofibromatosis type II) , factor V Leiden thrombophilia, Bloch-Sulzberger syndrome (incontinentia pigmenti) , Bloom syndrome, X-linked sideroblastic anemia, Bonnevie-Ullrich syndrome (Turner syndrome) , Bourneville disease (tuberous sclerosis) , prion disease, Birt-Hogg-Dube syndrome, Brittle bone disease (osteogenesis imperfecta) , Broad Thumb-Hallux syndrome (Rubinstein-Taybi syndrome) , Bronze Diabetes / Bronzed Cirrhosis (hemochromatosis) , Bulbospinal muscular atrophy (Kennedy's disease) , Burger-Grutz syndrome (lipoprotein lipase deficiency) , CGD Chronic granulomatous disorder, Campomelic dysplasia, biotinidase deficiency, Cardiomyopathy (Noonan syndrome) , Cri du chat, CAVD (congenital absence of the vas deferens) , Caylor cardiofacial syndrome (CBAVD) , CEP (congenital erythropoietic porphyria) , cystic fibrosis, congenital hypothyroidism, Chondrodystrophy syndrome (achondroplasia) , otospondylomegaepiphyseal dysplasia, Lesch-Nyhan syndrome, galactosemia, Ehlers-Danlos syndrome, Thanatophoric dysplasia, Coffin-Lowry syndrome, Cockayne syndrome, (familial adenomatous polyposis) , Congenital erythropoietic porphyria, Congenital heart disease, Methemoglobinemia / Congenital methaemoglobinaemia, achondroplasia, X-linked sideroblastic anemia, Connective tissue disease, Conotruncal anomaly face syndrome, Cooley's Anemia (beta-thalassemia) , Copper storage disease (Wilson's disease) , Copper transport disease (Menkes disease) , hereditary coproporphyria, Cowden syndrome, Craniofacial dysarthrosis (Crouzon syndrome) , Creutzfeldt-Jakob disease (prion disease) , Cockayne syndrome, Cowden syndrome, Curschmann-Batten-Steinert syndrome (myotonic dystrophy) , Beare-Stevenson cutis gyrata syndrome, primary hyperoxaluria, spondyloepimetaphyseal dysplasia (Strudwick type) , muscular dystrophy, Duchenne and Becker types (DBMD) , Usher syndrome, Degenerative nerve diseases including de Grouchy syndrome and Dejerine-Sottas syndrome, developmental disabilities, distal spinal muscular atrophy, type V, androgen insensitivity syndrome, Diffuse Globoid Body Sclerosis (Krabbe disease) , Di George's syndrome, Dihydrotestosterone receptor deficiency, androgen insensitivity syndrome, Down syndrome, Dwarfism, erythropoietic protoporphyria Erythroid 5-aminolevulinate synthetase deficiency, Erythropoieti c porphyria, erythropoietic protoporphyria, erythropoietic uroporphyria, Friedreich's ataxia-familial paroxysmal polyserositis, porphyria cutanea tarda, familial pressure sensitive neuropathy, primary pulmonary hypertension (PPH) , Fibrocystic disease of the pancreas, fragile X syndrome, galactosemia, genetic brain disorders, Giant cell hepatitis (Neonatal hemochromatosis) , Gronblad-Strandberg syndrome (pseudoxanthoma elasticum) , Gunther disease (congenital erythropoietic porphyria) , haemochromatosis, Hallgren syndrome, sickle cell anemia, hemophilia, hepatoerythropoietic porphyria (HEP) , Hippel-Lindau disease (von Hippel-Lindau disease) , Huntington's disease, Hutchinson-Gilford progeria syndrome (progeria) , Hyperandrogenism, Hypochondroplasia, Hypochromic anemia, Immune system disorders, including X-linked severe combined immunodeficiency, Insley-Astley syndrome, Jackson-Weiss syndrome, Joubert syndrome, Lesch-Nyhan syndrome, Jackson-Weiss syndrome, Kidney diseases, including hyperoxaluria, Klinefelter's syndrome, Kniest dysplasia, Lacunar dementia, Langer-Saldino achondrogenesis, ataxia telangiectasia, Lynch syndrome, Lysyl-hydroxylase deficiency, Machado-Joseph disease, Metabolic disorders, including Kniest dysplasia, Marfan syndrome, Movement disorders, Mowat-Wilson syndrome, cystic fibrosis, Muenke syndrome, Multiple neurofibromatosis, Nance-Insley syndrome, Nance-Sweeney chondrodysplasia, Niemann-Pick disease, Noack syndrome (Pfeiffer syndrome) , Osler-Weber-Rendu disease, Peutz-Jeghers syndrome, Polycystic kidney disease, polyostotic fibrous dysplasia (McCune-Albright syndrome) , Peutz-Jeghers syndrome, Prader-Labhart-Willi syndrome, hemochromatosis, primary hyperuricemia syndrome (Lesch-Nyhan syndrome) , primary pulmonary hypertension, primary senile degenerative dementia, prion disease, progeria (Hutchinson Gilford Progeria Syndrome) , progressive chorea, chronic hereditary (Huntington) (Huntington's disease) , progressive muscular atrophy, spinal muscular atrophy, propionic acidemia, protoporphyria, proximal myotonic dystrophy, pulmonary arterial hypertension, PXE (pseudoxanthoma elasticum) , Rb (retinoblastoma) , Recklinghausen disease (neurofibromatosis type I) , Recurrent polyserositis, Retinal disorders, Retinoblastoma, Rett syndrome, RFALS type 3, Ricker syndrome, Riley-Day syndrome, Roussy-Levy syndrome, severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans (SADDAN) , Li-Fraumeni syndrome, sarcoma, breast, leukemia, and adrenal gland (SBLA) syndrome, sclerosis tuberose (tuberous sclerosis) , SDAT, SED congenital (spondyloepiphyseal dysplasia congenita) , SED Strudwick (spondyloepimetaphyseal dysplasia, Strudwick type) , SEDc (spondyloepiphyseal dysplasi a congenita) SEMD, Strudwick type (spondyloepimetaphyseal dysplasia, Strudwick type) , Shprintzen syndrome, Skin pigmentation disorders, Smith-Lemli-Opitz syndrome, South-African genetic porphyria (variegate porphyria) , infantile-onset ascending hereditary spastic paralysis, Speech and communication disorders, sphingolipidosis, Tay-Sachs disease, spinocerebellar ataxia, Stickler syndrome, stroke, androgen insensitivity syndrome, tetrahydrobiopterin deficiency, beta-thalassemia, Thyroid disease, Tomaculous neuropathy (hereditary neuropathy with liability to pressure palsies) , Treacher Collins syndrome, Triplo X syndrome (triple X syndrome) , Trisomy 21 (Down syndrome) , Trisomy X, VHL syndrome (von Hippel-Lindau disease) , Vision impairment and blindness ( syndrome) , Vrolik disease, Waardenburg syndrome, Warburg Sjo Fledelius Syndrome,  syndrome, Wolf-Hirschhorn syndrome, Wolff Periodic disease,  syndrome and Xeroderma pigmentosum, among others.

[0187] The term “neoplasia” or “cancer” is used throughout the present disclosure to refer to the pathological process that results in the formation and growth of a cancerous or malignant neoplasm, i.e., abnormal tissue that grows by cellular proliferation, often more rapidly than normal and continues to grow after the stimuli that initiated the new growth cease. Malignant neoplasms show partial or complete lack of structural organization and functional coordination with the normal tissue and most invade surrounding tissues, metastasize to several sites, and are likely to recur after attempted removal and to cause the death of the patient unless adequately treated. As used herein, the term “neoplasia” is used to describe all cancerous disease states and embraces or encompasses the pathological process associated with malignant hematogenous, ascitic and solid tumors. Exemplary cancers which may be treated by the present compounds either alone or in combination with at least one additional anti-cancer agent include squamous-cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinomas, and renal cell carcinomas, cancer of the bladder, bowel, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lung, neck, ovary, pancreas, prostate, and stomach; leukemias; benign and malignant lymphomas, particularly Burkitt's lymphoma and Non-Hodgkin's lymphoma; benign and malignant melanomas; myeloproliferative diseases; sarcomas, including Ewing's sarcoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myosarcomas, peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, gliomas, astrocytomas, oligodendrogliomas, ependymomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulloblastomas, pineal cell tumors, meningiomas, meningeal sarcomas, neurofibromas, and Schwannomas; bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, melanoma; carcinosarcoma, Hodgkin's disease, Wilms' tumor and teratocarcinomas. Additional cancers which may be treated using compounds according to the present disclosure include, for example, T-lineage Acute lymphoblastic Leukemia (T-ALL) , T-lineage lymphoblastic Lymphoma (T-LL) , Peripheral T-cell lymphoma, Adult T-cell Leukemia, Pre-B ALL, Pre-B Lymphomas, Large B-cell Lymphoma, Burkitts Lymphoma, B-cell ALL, Philadelphia chromosome positive ALL and Philadelphia chromosome positive CML.

[0188] In some embodiments, the present disclosure provides a method for treating one or more disorders, wherein the disorders are selected from autoimmune disorders, inflammatory disorders, proliferative disorders, endocrine disorders, neurological disorders, and disorders associated with transplantation, said method comprising administering to a patient in need thereof, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0189] In some embodiments, the bifunctional compounds, or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure can be administered as the sole active agent. In some embodiments, the bifunctional compounds, the pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure can be administered in combination with one or more additional active ingredients. The skilled artisan will recognize that a variety of active ingredients may be combined with the bifunctional compounds of the present disclosure. In some embodiments, the additional active ingredient of the pharmaceutical combination formulation or dosing regimen has complementary activities to the compounds of disclosure such that they do not adversely affect each other. Such ingredients are suitably present in combination in amounts that are effective for the purpose intended.

[0190] In some embodiment, the bifunctional compounds or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof provided herein, or the pharmaceutical composition (s) provided herein, can be used in combination with an additional therapy. The additional therapy may optionally include one or more therapeutic agents, radiation therapy, surgery (e.g., lumpectomy and a mastectomy) , chemotherapy, gene therapy, DNA therapy, viral therapy, RNA therapy, immunotherapy, bone marrow transplantation, nano therapy, monoclonal antibody therapy, or a combination of the foregoing.

[0191] In some embodiments, the bifunctional compounds or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof provided herein, or the pharmaceutical composition (s) provided herein may be administered simultaneously, sequentially, or separately with one or more additional therapeutic agents.EXAMPLES

[0192] For the purpose of illustration, the following examples are included. The Examples provided herein describe the synthesis of compounds disclosed herein as well as intermediates used to prepare the compounds. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and / or by making routine modifications of reaction conditions. Besides, persons skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto. EXAMPLES FOR PREPARATION OF INTERMEDIATES Example D1

[0193] To a solution of N-Cbz-L-alanine (20.00 g, 89.60 mmol) and (dimethoxymethyl) benzene (20.45 g, 134.37 mmol) in THF (200 mL) cooled to -78 ℃ under Ar atmosphere, BF3·Et2O (137.00 g, 965.27 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was then stirred at RT for 12 h. After this, NaHCO3 (aq) was added, and the mixture was extracted with EA (2 × 200 mL) . The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (SiO2, PE / EA, 83: 17) to yield D1 (18.90 g, 60.71 mmol, 67.70%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 312.2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.31 (m, 10H) , 6.65-6.58 (m, 1H) , 5.10-4.82 (m, 2H) , 4.56 (q, J =7.0 Hz, 1H) , 1.57-1.47 (m, 3H) . Example D2

[0194] To a solution of D1 (17.00 g, 54.40 mmol) in dry THF (100 mL) under Ar atmosphere, cooled to -78 ℃, a solution of LiHMDS (70.52 g, 82.00 mL, 421.44 mmol) was added slowly. The mixture was stirred for 15 min, and then 3-iodoprop-1-ene (12.84 g, 76.44 mmol) was added. The mixture was stirred at -78 ℃ for 3 h, then allowed to warm to RT and stirred for an additional 18 h. The mixture was diluted with Et2O (100 mL) and quenched by the addition of NH4Cl (aq, 50 mL) . The organic layer was separated and washed with NH4Cl (aq) . The combined aqueous layers were extracted with Et2O, and the organic layers were combined, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (SiO2, PE / EA, 91: 9) to obtain D2-1 (16.00 g, 45.53 mmol, 83.40%yield) . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.19 (m, 10H) , 6.90-6.82 (m, 1H) , 6.58-6.42 (m, 1H) , 5.76-5.57 (m, 1H) , 5.28-4.91 (m, 4H) , 3.18-2.86 (m, 1H) , 1.71 (d, J = 18.4 Hz, 3H) .

[0195] Through a solution of D2-1 (1.00 g, 2.85 mmol) in DCM (10 mL) cooled to -78 ℃, O3 was bubbled until it turned blue (ca. 45 min) . Then O2 was bubbled through the solution until it became colorless. Me2S (1.77 g, 28.45 mmol) was added to the solution, and the formed mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min. The solution was allowed to warm to RT, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA, 50: 50) to obtain D2-2 (0.52 g, 1.47 mmol, 51.70%yield) . LCMS, m / z: [M+ACN] + =394.2.

[0196] D2-2 (0.40 g, 1.13 mmol) and (S) -3-aminopiperidine-2, 6-dione hydrochloride (0.28 g, 1.69 mmol) in MeOH (5 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 h, then NaCNBH3 (0.14 g, 2.16 mmol) was added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA, 25: 75) to obtain D2-3 (0.36 g, 1.00 mmol, 88.50%yield) . LCMS, m / z: [M+H] +=360.1.

[0197] Pd / C (0.15 g) was added to a solution of D2-3 (0.39 g, 1.09 mmol) in EA (10 mL) , and the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h under hydrogen. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain crude D2 (0.25 g) , which was used in the next step without further purification. LCMS, m / z: [M+H] + =226.3. Example D3 and D4

[0198] Tert-butyl 6-oxo-1, 7-diazaspiro [4.4] nonane-1-carboxylate (5.00 g, 20.81 mmol) was purified by SFC (Waters SFC 150, Column: DAICEL IC, 250×25 mm, 10 μm; Mobile Phase: A-Supercritical CO2, B-MeOH (+0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) ; Flow rate: 100 mL / min; Gradient: 85: 15; Retention Time: 5 min) to give D3 (2.00 g, 8.32 mmol, 40.0%yield) and D4 (2.00 g, 8.32 mmol, 40.0%yield) .

[0199] D3: HPLC: RT = 9.80 min, purity: 96.56%at 214 nm. SFC: RT = 0.82 min, ee: 100%.

[0200] D4: HPLC: RT = 9.80 min, purity: 97.44%at 214 nm. SFC: RT = 1.95 min, ee: 97.46%. Example D5

[0201] A solution of D3 (0.84 g, 3.50 mmol) , 3-bromopiperidine-2, 6-dione (0.74 g, 3.84 mmol) and 60%NaH (0.21 g, 5.25 mmol) in THF (15 mL) was stirred at 0 ℃ for 15 min. Then the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 1 h. The reaction was quenched with saturated NH4Cl, extracted with EA (3 × 50 mL) , and washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the crude product. The residue was purified using column chromatography (SiO2, DCM / MeOH, 96: 4) to afford D5-1 (0.70 g, 1.99 mmol, 57.0%) . LCMS, m / z: [M+H] + =352.1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.85 (s, 1H) , 4.60-4.44 (m, 1H) , 3.40 –3.34 (m, 2H) , 3.25 –3.17 (m, 2H) , 2.75 –2.69 (m, 1H) , 2.55 –2.50 (m, 1H) , 2.45 –2.32 (m, 2H) , 1.97 –1.73 (m, 6H) , 1.38 –1.33 (m9H) .

[0202] A solution of D5-1 (0.70 g, 1.99 mmol) in 4M HCl / EA (10 mL) was stirred at RT for 1 h. The reaction mixture was extracted with EA, washed with brine, combined with organic phases, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was purified using preparative HPLC to get D5 (0.40 g, 1.59 mmol, 79.9%) . LCMS, m / z: [M+H] + = 252.2. Example D6

[0203] Compound D6 was prepared starting from tert-butyl (R) -1-oxo-2, 6-diazaspiro [4.5] decane-6-carboxylate and 3-bromopiperidine-2, 6-dione using procedures similar to those used for preparing D5. LCMS, m / z: [M+H] + = 266.1. Example D7

[0204] Compound D7 was prepared starting from tert-butyl (R) - (2-oxopyrrolidin-3-yl) carbamate and 3-bromopiperidine-2, 6-dione using procedures similar to those used for preparing D5 with the following modifications: 4M HCl / 1, 4-dioxane was used in step 2 instead of 4M HCl / EA. LCMS, m / z: [M+H] + = 211.9. Example D8

[0205] Compound D8 was prepared starting from D1 and 4-bromobut-1-ene using procedures similar to those used for preparing D2 with the following modifications: AcOH was additionally added in step 3; MeOH was used instead of EA in step 4. LCMS, m / z: [M+H] + = 240.0. Example D9

[0206] Compound D9 was prepared starting from Cbz-L-valine using procedures similar to those used for preparing D1 with the following modifications: reaction was carried in Et2O at 0 ℃ instead of THF at -78 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 –7.23 (m, 10H) , 6.68 (s, 1H) , 5.24 –4.95 (m, 2H) , 4.36 –3.97 (m, 1H) , 2.16 –2.02 (m, 1H) , 0.98 –0.67 (m, 6H) . Example D10

[0207] Compound D10 was prepared starting from D9 using procedures similar to those used for preparing D2 with the following modifications: step 5 was carried in MeOH instead of EA, and formic acid was additionally added. LCMS, m / z: [M+H] + = 254.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H) , 4.85 –4.71 (m, 1H) , 3.35 –3.19 (m, 2H) , 3.12 –2.98 (m, 1H) , 2.88 –2.75 (m, 1H) , 2.56 –2.53 (m, 2H) , , 2.33 –2.18 (m, 1H) , 2.18 –2.00 (m, 1H) , 1.93 –1.79 (m, 2H) , 1.75 –1.66 (m, 1H) , 0.99 –0.78 (m, 6H) . Example D11

[0208] Compound D11 was prepared starting from Cbz-L-phenylalanine using procedures similar to those used for preparing D1 with the following modifications: reaction was carried in Et2O at 0 ℃ instead of THF at -78 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 –6.42 (m, 16H) , 5.21 –4.99 (m, 2H) , 4.66 (m, 1H) , 3.40 (m, 2H) . Example D12

[0209] Compound D12 was prepared starting from D11 using procedures similar to those used for preparing D2 with the following modifications: step 4 was carried with the addition of AcOH and at 50 ℃ instead of 25 ℃; step 5 was carried in MeOH at 50 ℃ instead of EA at 25 ℃ and formic acid was additionally added. LCMS, m / z: [M+H] + = 302.2. Example D13

[0210] A solution of D4 (1.00 g, 4.16 mmol) , 3-bromopiperidine-2, 6-dione (0.88 g, 4.58 mmol) , and 60%NaH (0.50 g, 12.48 mmol) in THF (12 mL) was stirred at 0 ℃ for 15 min. Then the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 1 h. The reaction was quenched with saturated NH4Cl, extracted with EA (3 × 50 mL) , washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the crude product. The residue was purified using column chromatography (SiO2, DCM / MeOH, 96: 4) to afford D13-1 (0.60 g, 1.71 mmol, 41.0%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + =352.5. HPLC: RT = 8.93 min, purity: 81.61%at 214 nm.

[0211] D13-1 (0.70 g, 1.99 mmol) was purified using SFC (Waters SFC 150, Column: DAICEL IC, 250×25 mm, 10 μm; Mobile Phase: A-Supercritical CO2, B-MeOH (+0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) ; Flow rate: 100 mL / min; Gradient: 80: 20; RT: 3 min) to afford D13 (0.20 g, 0.57 mmol, 28.6%) and D14 (0.20 g, 0.57 mmol, 28.6%) .

[0212] D13: LCMS, m / z: [M+Na] + = 374.1. HPLC: RT = 9.08 min, purity: 97.67 %at 214 nm.SFC: RT = 1.97 min, ee: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 4.62 –4.43 (m, 1H) , 3.51 –3.34 (m, 2H) , 3.31 –3.10 (m, 2H) , 2.78 –2.66 (m, 1H) , 2.54 (s, 1H) , 2.45 –2.24 (m, 2H) , 1.96 –1.67 (m, 6H) , 1.36 (dd, J = 13.7 Hz, 9H) .

[0213] D14: LCMS, m / z: [M+Na] + = 374.1 . HPLC: RT = 9.08 min, purity: 97.67 %at 214 nm.SFC: RT = 3.026 min, ee%: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.95 –4.80 (m, 1H) , 3.53 –3.33 (m, 2H) , 3.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 3.11 –2.81 (m, 2H) , 2.56 (s, 1H) , 2.42 –2.19 (m, 2H) , 2.00 –1.70 (m, 6H) , 1.34 (dd, J = 21.1 Hz, 9H) . Example D15

[0214] A solution of D13 (0.28 g, 0.80 mmol) in 1M HCl / EA (10 mL) was stirred for 2 h at 25 ℃. The mixture was then extracted with EA three times. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure to give D15 (0.19 g, 0.76 mmol, 94.9%) . LCMS, m / z: [M+H] + =252.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.01 (s, 1H) , 4.81 –4.77 (m, 1H) , 3.47 –3.27 (m, 3H) , 2.86 –2.73 (m, 1H) , 2.58 (s, 1H) , 2.41 –2.22 (m, 3H) , 2.10 –1.98 (m, 6H) . Example D16

[0215] Compound D16 was prepared starting from D14 using procedures similar to those used for preparing D15. LCMS, m / z: [M+H] + = 252.3. HPLC: RT = 7.145 min, purity: 52 %at 214 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H) , 4.91-4.86 (m, 1H) , 3.62 –3.40 (m, 2H) , 3.23 –3.19 (m, 1H) , 2.92 –2.83 (m, 1H) , 2.60-2.53 (m, 2H) , 2.44 –2.24 (m, 3H) , 2.10 –1.98 (m, 6H) . Example D17

[0216] Et3N (9.870 ml, 7.166 g, 70.813 mmol) , DMAP (0.865 g, 7.080 mmol) and TsCl (7.430 g, 38.972 mmol) were added to a solution of 3, 6, 9, 12, 15-pentaoxaheptadecane-1, 17-diol (10.000 g, 35.419 mmol) , in DCM (100 ml) . The mixture was stirred at 10 ℃ for 10 h. The reaction mixture was quenched by ice-cold water, the mixture was extracted with DCM (100 mL x 2) , washed by H2O and brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA=100% / 0%to 80% / 20%) to afford D17-1 (11.000 g, 25.199 mmol, 71.1 %yield) . LCMS: , m / z: [M+H] +=437.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 4.17 –4.14 (m, 2H) , 3.73 –3.56 (m, 22H) , 2.79 (s, 1H) , 2.45 (s, 3H) .

[0217] Cs2CO3 (18.690 g, 57.363 mmol) was added to a solution of tert-butyl (4-hydroxyphenyl) carbamate (4.000 g, 19.116 mmol) and D17-1 (8.340 g, 19.106 mmol) in MeCN (60 mL) at RT, then the reaction mixture was stirred for 4 h at 25 ℃ under N2 atmosphere. The reaction progress was monitored by LCMS. After reaction completion the mixture was diluted with water (500 mL) and extracted with EA (3×600 mL) . The combined organic layers were washed with brine (500 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using column chromatography (SiO2, PE / EA=100% / 0%to 80% / 20%) to afford D17-2 (4.800 g, 10.136 mmol, 53.0 %yield) . LCMS, m / z =474.2 [M+H] +

[0218] Et3N (2.880 g, 28.461 mmol) and DMAP (0.116 g, 0.949 mmol) were added to a solution of D17-2 (4.500 g, 9.502 mmol) and TsCl (2.720 g, 14.267 mmol) in DCM (50 mL) at RT, then the reaction mixture was stirred for 16 h at 25 ℃ under N2 atmosphere. The reaction progress was monitored by LCMS. After reaction completion the mixture was diluted with water (500 mL) and extracted with EA (3×600 mL) . Combined organic layers were washed with brine (500mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using column chromatography (SiO2, DCM / MeOH=100% / 0%to 80% / 20%) to afford D17-3 (5.300 g, 8.443 mmol, 88.8 %yield) . LCMS, m / z: [M-100] + = 528.2.

[0219] Cs2CO3 (7.790 g, 23.909 mmol) was added to a solution of D17-3 (5.000 g, 7.965 mmol) and methyl 3- (4-hydroxyphenyl) propanoate (1.579 g, 8.762 mmol) in MeCN (80 ml) at RT, then the reaction mixture was stirred for 16 h at 50 ℃ under N2 atmosphere. The reaction progress was monitored by LCMS. The reaction was diluted with water (500 mL) and extracted with EA (3×600 mL) . Combined organic layers were washed with brine (500mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using column chromatography (SiO2, DCM / MeOH=100% / 0%to 80% / 20%) to afford D17 (4.200 g, 6.606 mmol, 82.9 %yield) . LCMS, m / z: [M-100] +=536.2. Example D18

[0220] HATU (2.075 g, 5.457 mmol) and DIEA (1.466 ml, 1.088 g, 8.418 mmol) were added to a solution of 2- (4- (3-methoxy-3-oxopropyl) phenoxy) acetic acid (1.000 g, 4.197 mmol) and tert-butyl (2- (2- (2- (2-aminoethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl) carbamate (1.227 g, 4.197 mmol) in DMF (20 ml) . The mixture was stirred at 10 ℃ for 1 h. The reaction mixture was extracted with EA (50 mL*2) , washed by H2O and brine, dried over Na2SO4 and concentrated to get D18 (1.900 g, 3.707 mmol, 88.3 %yield) which was used in the next step without further purification. LCMS, m / z: [M+H] + =513.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.76-6.73 (m, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 3.53-3.47 (m, 8H) , 3.47-3.43 (m, 2H) , 3.38-3.35 (m, 2H) , 3.32-3.26 (dd, J =11.8, 5.9 Hz, 2H) , 3.07-3.01 (m, 2H) , 2.80-2.73 (m, 2H) , 2.60-2.55 (m, 2H) , 1.37 (s, 9H) . Example D19

[0221] TsCl (34.600 g, 181.484 mmol) and Et3N (30.600 g, 302.398 mmol) were added to a solution of tert-butyl 2-hydroxyacetate (20.000 g, 151.332 mmol) and DMAP (3.700 g, 30.286 mmol) in DCM (300 ml) . The mixture was stirred for 10 h at 10 ℃. The reaction mixture was quenched by ice-cold water, extracted with DCM (200 mL x 2) , washed by H2O and brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA=100% / 0%to 80% / 20%) to afford D19-1 (23.000 g, 80.324 mmol, 53.1 %yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 1.43 (s, 9H) .

[0222] Cs2CO3 (18.210 g, 55.890 mmol) was added to a solution of D19-1 (8.000 g, 27.939 mmol) and methyl 3- (4-hydroxyphenyl) propanoate (6.040 g, 33.518 mmol) in MeCN (120 ml) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 3 h. The reaction mixture was extracted with EA (100 mL x 2) , washed by H2O and brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA=100% / 0%to 80% / 20%) to afford D19-2 (7.000 g, 23.781 mmol, 85.1 %yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.04 (m, 2H) , 6.82-6.74 (m, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 2.91-2.86 (m, 2H) , 2.61-2.57 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) .

[0223] TFA (17.010 ml, 25.328 g, 222.131 mmol) was added to a solution of D19-2 (6.500 g, 22.082 mmol) in DCM (60 ml) . The mixture was stirred at 10 ℃ for 3 h. The mixture was washed by aq. NaHCO3 and brine, dried over Na2SO4 concentrated under reduced pressure to give D19-3 (4.800 g, 20.148 mmol, 91.2 %yield) which was directly used in the next step without purification. LCMS, m / z: [M+H] + = 239.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H) , 7.17-7.08 (m, 2H) , 6.85-6.77 (m, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H) .

[0224] A solution of EDCI (2.414 g, 15.550 mmol) , DMAP (0.513 g, 4.199 mmol) , D19-3 (1.000 g, 4.197 mmol) and tert-butyl (5-aminopentyl) carbamate (1.274 g, 6.298 mmol) in THF (4 ml) was stirred at 25℃ for 2h. The reaction progress was monitored by LCMS. After reaction completion the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, PE / EA=100% / 30%) to afford D19 (800 mg, 1.893 mmol, 45.1 %yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 6.86 –6.82 (m, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.34 (d, J = 13.4, 6.9 Hz, 2H) , 3.10 (d, J = 9.1, 5.1 Hz, 2H) , 2.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 1.57 (m, 2H) , 1.53 –1.49 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) , 1.38 –1.30 (m, 2H) . Example D20

[0225] Compound D20 was prepared starting from (S) -2- (benzyloxycarbonylamino) -4-phenylbutanoic acid using procedures similar to those used for preparing D1 with the following modifications: reaction was carried in Et2O at 25 ℃ instead of THF at -78 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 –6.68 (m, 15H) , 6.65 (s, 1H) , 5.58 –4.35 (m, 3H) , 2.73 –2.52 (m, 2H) , 2.46 –1.94 (m, 2H) . Example D21

[0226] Compound D21 was prepared starting from D20 using procedures similar to those used for preparing D2 with the following modifications: step 3 was carried with the addition of AcOH and at 50 ℃ instead of room temperature; step 5 was carried in MeOH with addition of formic acid at 60 ℃ instead of EA at room temperature. LCMS, m / z: [M+H] + =316.2. Example D22

[0227] To a solution of D22-1 (10 g, 56.4 mmol) and Boc2O (12.95 mL, 56.4 mmol) in DCM (100 mL) TEA (15.73 mL, 113 mmol) was added at 0 ℃. Then the reaction mixture was stirred at room temperature for 8 h. The residue was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (SiO2, PE / EA= 90% / 10%) to afford D22-2 (13.29 g, 48.0 mmol, 85%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.41 (m, 1H) , 7.20-7.17 (m, 2H) , 6.97-6.94 (m, 1H) , 4.89 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.54 (dd, J = 16.7, 11.6 Hz, 1H) , 3.05 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 1.43 (s, 9H) .

[0228] To a solution of D22-2 (7 g, 25.3 mmol) in THF (100 mL) 3-bromoprop-1-ene (6.11 g, 50.5 mmol) and LiHMDS (8.45 g, 50.5 mmol) were added at -78 ℃, then the reaction mixture was stirred for 15 h at -78 ℃ under N2 atmosphere. The progress of the reaction was monitored by TLC. The reactant was consumed and desired product spot was observed. The mixture was filtrated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 96% / 4%) to afford D22-3 (7.07 g, 22.26 mmol, 88%yield) .

[0229] To a solution of D22-3 (3 g, 9.45 mmol) in THF (5 mL) , MeOH (5 mL) and H2O (5 mL) LiOH (1.324 g, 47.3 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 h. Then the mixture was adjusted to pH = 5 with HCl (1 M, aq. ) solution and extracted with EA (3 × 100 mL) . The organic layers were dried with Na2SO4 and filtrated afford D22-4 (2.5 g, 8.22 mmol, 87%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 302.1.

[0230] A solution of D22-4 (2.5 g, 8.24 mmol) in DCM (50 mL) was stirred at -78 ℃ for 1 h under O3 atmosphere. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give D22-5 (2.5 g, 8.19 mmol, 99%yield) and used for next reaction without further purification. LCMS, m / z: [M-H] + = 304.0.

[0231] A solution of acetic acid (0.49 g, 8.19 mmol) , D22-5 (2.5 g, 8.19 mmol) and (S) -3-aminopiperidine-2, 6-dione (1, 05 g, 8.19 mmol) in THF (20 mL) and MeOH (20 mL) was stirred at room temperature for 20 minutes. Then sodium triacetoxyhydroborate (1.74 g, 8.19 mmol) was added to the solution and the reaction was stirred at room temperature for 3 h. After that the reaction was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 0% / 100%～20% / 80%) to give D22-6 (300 mg, 0.718 mmol, 8.78%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 418.3.

[0232] A solution of CDI (117 mg, 0.719 mmol) , D22-6 (300 mg, 0.718 mmol) in DMF (6 mL) was stirred for 1 h at room temperature. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (SiO2, DCM / MeOH =0% / 100%～20% / 80%) to afford D22-7 (200 mg, 0.501 mmol, 69.7%yield) as a light-yellow oil.

[0233] A mixture of D22-7 (180 mg, 0.451 mmol) in HCl (4 M in 1, 4-dioxane) solution (6 mL) was stirred for 1 h at room temperature. Then it was concentrated under reduced pressure to afford D-22 (115 mg, 0.386 mmol, 86%yield) and used in further syntheses without purification. LCMS, m / z: [M+H] + = 300.3. Example D23

[0234] Compound D23 was prepared starting from D23-1 using procedures similar to those used for preparing D22 with the following modifications: step 5 was carried in DCM / MeOH instead of THF / MeOH. LCMS, m / z: [M+H] + = 300.3. Example D25

[0235] To a solution of methyl 4-hydroxybenzoate D25-1 (20 g, 131 mmol) in DMF (200 mL) tert-butyl 2-bromoacetate (26 g, 133 mmol) and Cs2CO3 (86 g, 264 mmol) were added at room temperature. The mixture was stirred at this temperature for 2 h. After LCMS showed the completion of the reaction the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to afford the crude product D25-2 (35 g, 131 mmol, 100.0%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) .

[0236] To a solution of D25-2 (35 g, 131 mmol) in DCM (160 mL) TFA (80 mL) was added, the mixture was stirred at room temperature for 16 h. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford crude D25-3 (27 g, 128 mmol, 98.0%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.75 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) .

[0237] To a solution of D25-2 (3 g, 14.27 mmol) in DMF (20 mL) HATU (8.14 g, 21.41 mmol) , DIEA (7.48 mL, 42.8 mmol) and tert-butyl 5-aminopentylcarbamate (2.89 g, 14.27 mmol) were added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature under N2 atmosphere for 2 h After LCMS showed the completion of the reaction it was quenched with water, extracted with EA (10 mL × 3) , washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give the crude product which was purified by flash silica gel chromatography (SiO2, MeOH / DCM = from 0% / 100%to 5 / 95%) to afford D25 (3.3 g, 8.37 mmol, 58.6%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 –7.98 (m, 2H) , 6.97 –6.94 (m, 2H) , 6.53 (s, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.38 –3.33 (m, 2H) , 3.12 –3.08 (m, 2H) , 1.62 –1.47 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H) , 1.38 –1.29 (m, 2H) . Example D26

[0238] To a solution of D17 (1.3 g, 2.045 mmol) in EtOH (50 mL) and THF (50 mL) LiCl (0.254 g, 6.13 mmol) and NaBH4 (0.232 g, 6.13 mmol) were added at room temperature, then the reaction mixture was stirred for 16 h at 60 ℃ under N2 atmosphere. After that the reaction was adjusted to pH=5 with aq. HCl (4 N) solution and extracted with EA (2 × 500 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give D26-1 (834 mg, 1.406 mmol, 68.8%yield) as a yellow oil.

[0239] To a solution of D26-1 (1.7 g, 2.86 mmol) in DCM (30 mL) DMP (1.822 g, 4.29 mmol) was added at room temperature, then the reaction mixture was stirred for 0.5 h at room temperature under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, EA / PE =50% / 50%) to afford D26-2 (1.098 g, 1.857 mmol, 64.9%yield) . LCMS, m / z: [M+Na] +=614.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 –9.58 (m, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.21 –7.05 (m, 2H) , 6.97 –6.78 (m, 4H) , 4.07 –3.98 (m, 4H) , 3.77 –3.65 (m, 6H) , 3.58 –3.50 (m, 16H) , 1.46 (s, 9H) .

[0240] To a solution of D26-2 (1.7 g, 2.87 mmol) and D2 (841 mg, 3.74 mmol) in DCE (36 mL) and MeOH (9 mL) AcOH (0.016 mL, 0.287 mmol) and NaBH (OAc) 3 (1.827 g, 8.62 mmol) were added at room temperature, then the reaction mixture was stirred for 2 h at the same temperature under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, MeOH / DCM = 96% / 4%) to afford D26 (1.143 g, 1.427 mmol, 49.7%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + =801.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 7.33 (d, J =8.7 Hz, 2H) , 7.13 –7.05 (m, 2H) , 6.88 –6.76 (m, 4H) , 4.77 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H) , 4.06 –3.96 (m, 4H) , 3.74 –3.67 (m, 4H) , 3.60 –3.47 (m, 18H) , 3.23 –3.16 (m, 2H) , 3.09 –2.98 (m, 1H) , 2.88 –2.65 (m, 2H) , 2.63 –2.56 (m, 2H) , 2.27 –2.14 (m, 1H) , 2.07 –1.97 (m, 1H) , 1.91 (s, 2H) , 1.86 –1.68 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.22 –1.05 (m, 3H) . Example D27

[0241] To a solution of D27-1 (662 mg, 3.16 mmol) in ACN (10 mL) 2- (2- (2-chloroethoxy) ethoxy) ethanol (1.612 g, 9.56 mmol) , K2CO3 (1.981 g, 14.34 mmol) and KI (0.397 g, 2.390 mmol) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 20 h. Then the mixture was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (SiO2, PE / EA=75% / 25%) to afford D27-2 (1.016 g, 2.98 mmol, 94.2%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + =342.2.

[0242] To a solution of D27-2 (1.0 g, 2.93 mmol) , 4-methylbenzenesulfonyl chloride (837 mg, 4.39 mmol) and Et3N (889 mg, 8.79 mmol) in DCM (10 mL) DMAP (36 mg, 0.293 mmol) was added and the mixture stirred for 3 h at room temperature under N2 atmosphere. After that the mixture was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (SiO2, EA / PE=53% / 47%) to afford D27-3 (449 mg, 0.908 mmol, 31%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + =396.0.

[0243] To a solution of D27-3 (10 g, 20.18 mmol) and methyl 3- (4-hydroxyphenyl) propanoate (4.00 g, 22.20 mmol) in ACN (100 mL) Cs2CO3 (19.72 g, 60.5 mmol) was added and stirred for 3 h at 50 ℃ under N2 atmosphere. After cooling the mixture was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (SiO2, EA / PE=50% / 50%) to afford D-27 (4.713 g, 9.37 mmol, 46.4%yield) . Examples for Preparation of Compounds Example A1

[0244] DIEA (0.43 g, 3.33 mmol) was added to a solution of D2 (0.25 g, 1.11 mmol) in DCM (5 mL) , then Ac2O (0.17 g, 1.67 mmol) was added at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC (column: Waters Xbridge C18 OBD 19×250 mm, 5 μm; mobile phase: [0.1%FA in H2O–ACN] ; B%: 5%–5%, 10 min) to obtain A1 (0.018 g, 0.067 mmol, 6.0%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + =268.1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 4.82 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H) , 3.25 (dd, J = 9.3, 1.9 Hz, 1H) , 3.05 (q, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.90-2.81 (m, 1H) , 2.56-2.53 (m, 1H) , 2.41-2.33 (m, 1H) , 2.25-2.12 (m, 1H) , 1.91-1.86 (m, 1H) , 1.82-1.75 (m, 4H) , 1.24 (d, J = 14.6 Hz, 3H) . Example A2

[0245] Ac2O (2.16 g, 2.00 mL, 21.16 mmol) was added to a stirring solution of D5 (0.40 g, 1.59 mmol) in THF (10 mL) at RT. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 3 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified using preparative HPLC (Gilson GX-281, Column: Boston Uni Silica, 21.2×250 mm, 10 μm; Mobile Phase A: n-Heptane, B: Ethanol; flow rate: 20 mL / min; gradient: 38%B, RT: 12.3-19 min of 23 min) to afford A2 (0.028 g, 0.095 mmol, 6.0%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + =294.0 . HPLC: RT = 7.372 min, purity: 96.93%at 214 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.91 (d, J = 25.5 Hz, 1H) , 4.84 (m, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H) , 3.61 –3.54 (m, 1H) , 3.51 –3.43 (m, 1H) , 3.30 –3.25 (m, 1H) , 3.06 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 2.91 –2.79 (m, 1H) , 2.54 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 2.25 (m, 3H) , 1.95 (m, 3H) , 1.92 –1.73 (m, 5H) . Example A16

[0246] EDCI (0.14 g, 0.92 mmol) and DMAP (0.76 g, 6.21 mmol) were added to a stirring solution of D2 (0.14 g, 0.62 mmol) in DCM (10 mL) at RT. The reaction mixture was stirred at RT for 1 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified using preparative HPLC (Waters 2767  / Qda, Column: Sunfire C18, 19×250 mm, 10 μm; Mobile Phase: A-0.1%FA in H2O, B-ACN; Flow rate: 20 mL / min; Gradient: 51%B, RT: 7.1-7.7 min of 16 min) to afford A16 (0.017 g, 0.058 mmol, 9.3%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + =296.1. HPLC: RT = 6.533 min, purity: 98.87%at 214 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 –10.79 (m, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 4.82 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 2.92 –2.80 (m, 1H) , 2.59 –2.52 (m, 1H) , 2.44 –2.37 (m, 1H) , 2.35 –2.27 (m, 1H) , 2.27 –2.16 (m, 1H) , 1.92 –1.84 (m, 1H) , 1.83 –1.74 (m, 1H) , 1.27 (s, 3H) , 0.95 (t, J = 6.5 Hz, 6H) . Example A18

[0247] Ac2O (0.21 g, 2.09 mmol) was added to a solution of D8 (0.05 g, 0.21 mmol) in THF (2 mL) at 25 ℃, then the reaction mixture was stirred for 2 h at 50 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified using preparative HPLC (Waters 2767 / Qda, Column: Atlantis TM T3 prep OBD TM, 19×250 mm, 10 μm; Mobile Phase A: 0.1%FA in H2O, B: ACN; flow rate: 20 mL / min; gradient: 30%–40%B; Retention Time: 8.0–8.8 min of 16 min) and SFC (Waters SFC 150, Column: DAICEL AD, 250×30 mm, 10 μm; Mobile Phase: A-Supercritical CO2, B-IPA (+0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) ; Flow rate: 80 mL / min; Gradient: 60: 40 B; Back Pressure: 100 bar; Cycle time: 10 min) to afford A18 (0.014 g, 0.050 mmol, 23.9%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 282.0. HPLC: RT =7.802 min, purity: 99.96%at 214 nm. SFC: RT =2.093 min, ee: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 5.34 (dd, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H) , 3.25 –3.13 (m, 1H) , 3.03 –2.93 (m, 1H) , 2.83 –2.71 (m, 1H) , 2.57 –2.51 (m, 1H) , 2.35 –2.12 (m, 2H) , 1.82 –1.69 (m, 6H) , 1.68 –1.60 (m, 1H) , 1.32 (s, 3H) . Example A22

[0248] Methyl triflate (0.33 g, 2.00 mmol) was added to a solution of D2 (0.30 g, 1.33 mmol) in HFIP (5 mL) . The mixture was stirred at 10 ℃ for 10 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to get the crude product, which was purified by flash column chromatography (SiO2, DCM / MeOH, 94: 6) to afford A22-1 (0.15 g, 0.63 mmol, 47.1%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + =240.1.

[0249] Ac2O (0.77 g, 0.71 mL, 7.51 mmol) was added to a solution of A22-1 (0.18 g, 0.75 mmol) in THF (5 mL) , and the mixture was stirred at 60 ℃ for 10 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to get the crude product, which was purified by preparative HPLC (Column: SunFire C18, 19×250 mm, 10 μm; Mobile Phase A: 0.1%FA in H2O, B: ACN; flow rate: 20 mL / min; gradient: 47–54%B; RT: 8.6–9.7 min of 16 min) to afford A22 (0.023 g, 0.082 mmol, 10.9%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 282.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 4.80 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H) , 3.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.10-3.04 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.91 –2.79 (m, 1H) , 2.56 (s, 1H) , 2.23-2.14 (m, 2H) , 1.98 (s, 3H) , 1.98-1.90 (m, 1H) , 1.81-1.78 (m, 1H) , 1.38 (s, 3H) . Example A23

[0250] NaBH3CN (0.07 g, 1.11 mmol) was added to a stirring solution of D2 (0.25 g, 1.11 mmol) and benzaldehyde (0.12 g, 1.11 mmol) in DCE (5 mL) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25 ℃ under N2 atmosphere. The residue was purified using column chromatography (SiO2, DCM / MeOH, 91: 9) to afford A23-1 (0.30 g, 0.91 mmol, 82.1%yield) .

[0251] A solution of A23-1 (0.30 g, 0.91 mmol) in Ac2O (10 mL) was stirred for 1 h at 50 ℃under N2 atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC (Waters 2767 / Qda, Column: SunFire C18, 19×250 mm, 10 μm; Mobile Phase A: 0.1%FA in H2O, B: ACN; flow rate: 20 mL / min; gradient: 26%B; Retention Time: 8.1–8.9 min for P1 and 9.1–10.2 min for P2 of 18 min) and purified by SFC (Waters SFC 80, DAICEL AS, Column: 250×25 mm, 10 μm;Mobile Phase: A-Supercritical CO2, B-MeOH (+0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) ; flow rate: 60 mL / min; Gradient: 75: 25; Column temp: RT; Cycle time: 3 min) to afford A23 (0.025 g, 0.070 mmol, 7.7%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 358.0. HPLC: RT =7.52 min, purity: 99.06%at 214 nm. SFC: RT =2.35 min, ee=100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.80 (s, 1H) , 7.45 –7.34 (m, 4H) , 7.28 –7.22 (m, 1H) , 4.70 (dd, J = 53.1, 18.6 Hz, 2H) , 4.25 (s, 1H) , 3.41 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 3.29 –3.20 (m, 1H) , 2.71 –2.52 (m, 2H) , 2.45 –2.33 (m, 2H) , 1.94 (s, 3H) , 1.88 –1.75 (m, 2H) , 1.22 (s, 3H) . Examples A25 and A26

[0252] AcOH (0.016 g, 0.27 mmol) was added to a stirring solution of D2 (0.60 g, 2.66 mmol) and 2-phenylacetaldehyde (0.64 g, 5.33 mmol) in DCE (10 mL) . The mixture was stirred for 1 h at 25 ℃. Then NaBH (OAc) 3 (1.69 g, 7.99 mmol) was added at RT, and the reaction mixture was stirred for 4 h at 30 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using column chromatography (SiO2, DCM / MeOH, 95: 5) to afford A25-1 (0.36 g, 1.09 mmol, 41.0%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + =330.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 7.30 –7.24 (m, 2H) , 7.22 –7.13 (m, 3H) , 4.74 (m, 1H) , 3.24 –3.15 (m, 2H) , 2.86 –2.59 (m, 5H) , 2.56 –2.51 (m, 1H) , 2.27 –2.01 (m, 2H) , 1.91 (s, 3H) , 1.84 –1.69 (m, 2H) .

[0253] Et3N (0.36 g, 3.51 mmol) was added to a stirring solution of A25-1 (0.33 g, 1.00 mmol) and 3-phenylpropanoyl chloride (0.51 g, 3.01 mmol) in DCM (10 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 30 ℃ under N2 atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified using preparative HPLC (Waters 2767 / Qda, Column: SunFire C18, 19×250 mm, 10 μm; Mobile Phase A: 0.1%FA in H2O, B: ACN; flow rate: 20 mL / min; gradient: 45–53%B; Retention Time: 8.6–9.9 min of 16 min) and SFC (Waters SFC 150, Column: REGIS (S, S) WHELK-O1, 250×25 mm, 10 μm;Mobile Phase: A-Supercritical CO2, B-MeOH (+0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) ; Flow rate: 120 mL / min; Gradient: 30%B; Back Pressure: 100 bar; Cycle time: 5.0 min) to afford A25 (0.004 g, 8.67 μmol, 0.9%yield) and A26 (0.012 g, 0.026 mmol, 2.6%yield) .

[0254] A25: first eluting isomer, LCMS, m / z: [M+H] + = 462.2. HPLC: RT =8.843 min, purity: 99.56%at 214 nm. SFC: RT =2.58 min, ee=99.22%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.92 (s, 1H) , 7.33 –7.27 (m, 4H) , 7.26 –7.16 (m, 2H) , 7.16 –7.02 (m, 4H) , 5.04 (dd, J =13.0, 5.5 Hz, 1H) , 3.74 –3.52 (m, 2H) , 3.49 –3.28 (m, 2H) , 2.94 –2.66 (m, 6H) , 2.66 –2.58 (m, 1H) , 2.57 –2.40 (m, 2H) , 2.34 –2.17 (m, 2H) , 2.02 –1.91 (m, 1H) , 1.62 (s, 3H) .

[0255] A26: second eluting isomer, LCMS, m / z: [M+H] + = 462.2. HPLC: RT =10.39 min, purity: 98.15%at 214 nm. SFC: RT =5.14 min, ee=97.34%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.85 (s, 1H) , 7.33 –7.27 (m, 4H) , 7.24 –7.09 (m, 6H) , 5.04 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H) , 3.76 –3.53 (m, 2H) , 3.47 –3.31 (m, 2H) , 3.01 –2.72 (m, 6H) , 2.70 –2.55 (m, 1H) , 2.53 –2.37 (m, 2H) , 2.34 –2.18 (m, 2H) , 2.02 –1.95 (m, 1H) , 1.62 (s, 3H) . Example A33

[0256] A solution of D16 (0.080 g, 0.320 mmol) , benzoyl chloride (0.045 g, 0.320 mmol) , and TEA (0.096 g, 0.132 mL, 0.950 mmol) in DCM (2 mL) was stirred for 12 h at 25 ℃. The reaction was concentrated under reduced pressure and purified by prep-HPLC (Gilson GX-281, Column: Boston Uni Silica, 21.2×250 mm, 10 μm; Mobile Phase A: n-Heptane, B: Ethanol; flow rate: 15 mL / min; gradient: 38%B; Retention Time: 10.3–16 min of 23 min) to give A33 (0.021 g, 0.059 mmol, 18.5%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + =355.9. HPLC: RT =8.503 min, purity: 99.96%at 214 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 7.44 (t, J = 8.5 Hz, 5H) , 4.42 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H) , 3.53 –3.42 (m, 3H) , 3.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 2.71 (m, 2H) , 2.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 2.44 –2.32 (m, 1H) , 2.03 –1.78 (m, 6H) . Example A41

[0257] HATU (4.79 g, 12.59 mmol) and DIEA (4.40 mL, 3.26 g, 25.26 mmol) were added to a solution of 2- (4- (3-methoxy-3-oxopropyl) phenoxy) acetic acid (2.00 g, 8.39 mmol) in DMF (20 mL) at RT. The mixture was stirred at RT under N2 for 2 h. The reaction mixture was quenched with water, extracted with EA (3x30 mL) , washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 95% / 5%) to afford A41-1 (2.55 g, 6.03 mmol, 71.9 %yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.85 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 2H) , 6.57 (s, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.36-3.31 (m, 2H) , 3.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 1.58-1.48 (m, 4H) , 1.44 (s, 9H) , 1.36-1.31 (m, 2H) .

[0258] LiOH (0.434 g, 18.12 mmol) was added to a solution of A41-1 (2.55 g, 6.03 mmol) in THF (12 mL) and water (4 mL) at RT, then the reaction mixture was stirred for 4 h at 50 ℃under N2 atmosphere. The reaction progress was monitored by TLC. After completion the mixture was adjust to pH = 5 using 1M HCl solution and extracted with EA (3x30 mL) . The organic layers were dried with Na2SO4, filtrated, and concentrated under reduced pressure to afford A41-2 (1.90 g, 4.65 mmol, 77.1 %yield. LCMS: [M+H] += 409.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.52 (s, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 3.32 (q, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.06 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.56 –1.39 (m, 13H) , 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H) .

[0259] D2 (395 mg, 1.76 mmol) , DMAP (239 mg, 1.95 mmol) and EDCI (150 mg, 7.83 mmol) were added to a solution of A41-2 (800 mg, 1.958 mmol) in DCM (10 mL) at RT. The mixture was stirred at RT under N2 for 2 h. After completion he reaction mixture was quenched with water, extracted with EA (3x 10 mL) , washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, DCM / MeOH = 95% / 5%) to afford A41-3 (500 mg, 0.812 mmol, 41.5 %yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 616.3.

[0260] A solution of A41-3 (500 mg, 0.812 mmol) in HCl / dioxane (2 mL) was stirred for 2 h at RT. The reaction progress was monitored by LCMS. After completion the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford A41-4 (400 mg, 0.776 mmol, 95.6 %yield) . LCMS: [M+H] += 516.3.

[0261] Ac2O (1.46 mL, 1.58 g, 15.48 mmol) was added to a solution of A41-4 (400 mg, 0.776 mmol) in THF (4 mL) at RT. The mixture was stirred at RT under N2 for 16 h. The reaction progress was monitored by LCMS. After completion the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified using HPLC with subsequent purification using SFC (Waters SFC 150, Column:  IH; Mobile Phase: Supercritical CO2, B-MeOH (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MEOH) ; Flow: 140 mL / min; Gradient: 80: 20%; RT: 10 min) to afford A41 (69 mg, 0.124 mmol, 16.0 %yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 558.4. HPLC: RT = 9.113 min, purity: 99.735%at 214 nm. SFC: RT = 6.117 min, ee%=100%. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.94 –4.90 (m, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 3.43 –3.41 (m, 1H) , 3.28 –3.24 (m, 2H) , 3.13 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.85 –2.81 (m, 2H) , 2.77 –2.71 (m, 1H) , 2.47 –2.39 (m, 3H) , 2.35 –2.24 (m, 1H) , 2.22 –1.96 (m, 2H) , 1.91 (s, 3H) , 1.59 –1.46 (m, 4H) , 1.39 (s, 3H) , 1.34 –1.28 (m, 4H) . Example A42

[0262] EDC-HCl (1.28 g, 6.71 mmol) and DMAP (1.64 g, 13.43 mmol) were added to a stirring solution of 2- (4- (3-methoxy-3-oxopropyl) phenoxy) acetic acid (1.60 g, 6.71 mmol) and pentan-1-amine (0.70 g, 8.05 mmol) in DCM (10 mL) at RT. The reaction mixture was stirred at RT for 12 h. The reaction progress was monitored by LCMS. After completion the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified using preparative liquid chromatography to afford A42-1 (1.600 g, 5.205 mmol, 77.5%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 308.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 –7.95 (m, 1H) , 7.20 –7.07 (m, 2H) , 6.94 –6.80 (m, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 3.10 (dd, J =13.1, 6.9 Hz, 2H) , 2.84 –2.74 (m, 2H) , 2.62 –2.55 (m, 2H) , 1.47 –1.35 (m, 2H) , 1.32 –1.16 (m, 4H) , 0.85 (t, 3H) .

[0263] LiOH (0.678 g, 28.309 mmol) was added to a stirring solution of A42-1 (2.90 g, 9.43 mmol) in water (2 mL) , MeOH (3 mL) and THF (3 mL) at RT. The reaction mixture was stirred at RT for 1 h. The reaction progress was monitored by LCMS. After completion the reaction mixture was extracted with EA, washed with brine. Combined organic layer was dried with anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified to afford A42-2 (1.60 g, 5.45 mmol, 57.8 %yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 294.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 3.33 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.99 –2.84 (m, 2H) , 2.70 –2.60 (m, 2H) , 1.59 –1.46 (m, 2H) , 1.37 –1.25 (m, 4H) , 0.92 –0.85 (m, 3H) .

[0264] A solution of A42-2 (300 mg, 1.023 mmol) in SOCl2 (15 mL) was stirred at RT for 12 h. The reaction progress was monitored by LCMS. After reaction completion the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford A42-3 (300 mg, 0.96 mmol, 94.0 %yield) . The product was used in the next step without further purification.

[0265] TEA (0.36 ml, 0.26 g, 2.59 mmol) was added to a stirring solution of D2 (234 mg, 1.03 mmol) in DCM (10mL) at 0℃. Then A42-3 (270 mg, 0.86 mmol) was added at 0℃. The reaction mixture was stirred at RT for 2 h. The reaction progress was monitored by LCMS. After reaction completion the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by SFC (Waters SFC 150, Column:  IH; Mobile Phase: Supercritical CO2, B-MeOH (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MeOH) ; Flow: 120 mL / min; Gradient: 80: 20%; RT: 17.5 min) to afford A42 (26 mg, 0.052 mmol, 6.0%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 501.4. HPLC: RT= 9.385 min, purity: 96.382%at 214 nm. SFC: RT = 2.760 min, ee%=99.20%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 –10.79 (m, 1H) , 8.04 –7.98 (m, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.83 (dd, J =13.4, 5.1 Hz, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 3.29 –3.23 (m, 1H) , 3.13 –3.02 (m, 3H) , 2.91 –2.81 (m, 1H) , 2.73 –2.60 (m, 3H) , 2.37 –2.21 (m, 4H) , 1.92 –1.77 (m, 2H) , 1.41 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H) , 1.28 –1.18 (m, 7H) , 0.87 –0.82 (m, 3H) . Example A43

[0266] Cs2CO3 (108.00 g, 333.47 mmol) was added to a solution of methyl 3- (4-hydroxyphenyl) propanoate (20.00 g, 110.98 mmol) and tert-butyl 2-bromoacetate (26.00 g, 133.29 mmol) in DMF (250 ml) , the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC. After reaction completion the mixture was diluted with EA (500 mL) and washed with brine (2×500 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified using column chromatography (SiO2, PE / EA=88% / 12%) to afford A43-1. LCMS, m / z: [M+ NH4] + = 312.2.

[0267] A solution of A43-1 (15.00 g, 50.96 mmol) and 2, 2, 2-trifluoroacetaldehyde (24.98 g, 254.84 mmol) in DCM (150 ml) was stirred for 1 h at 25℃. The reaction progress was monitored by LCMS. After reaction completion the mixture was concentrated under reduced pressure to give A43-2 (12.00 g, 50.36 mmol, 98.8 %yield) . LCMS, m / z: [M-H] -=237.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 –7.04 (m, 2H) , 6.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 5.00 –4.32 (m, 2H) , 3.72 –3.47 (m, 3H) , 2.79 (m, 2H) , 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 2H) .

[0268] A solution of A43-2 (2.00 g, 8.39 mmol) , DMAP (1.02 g, 8.39 mmol) , EDC (1.60 g, 8.39 mmol) and methanamine (0.78 g, 25.14 mmol) in DCM (2 ml) was stirred at 25℃ for 2h.The reaction progress was monitored by LCMS. After reaction completion the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, DCM / MeOH=100% / 0%to 90% / 10%) to give A43-3 (400 mg, 1.59 mmol, 19.0 %yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 252.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H) , 7.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 6.98 –6.75 (m, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 2.78 (t, J =7.6 Hz, 2H) , 2.65 (d, J = 4.7 Hz, 3H) , 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H) .

[0269] A solution of A43-3 (0.35 g, 1.39 mmol) and LiOH (0.167 g, 6.97 mmol) in THF (2 ml) was stirred at 25℃ for 2h. The reaction progress was monitored by LCMS. After reaction completion the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, DCM / MeOH=100% / 0%to 90% / 10%) to give A43-4 (300 mg, 1.26 mmol, 90.7%yield) . LCMS, m / z [M+H] + =238.1.

[0270] A solution of DMAP (51 mg, 0.417 mmol) , EDCI (81 mg, 0.422 mmol) , A43-4 (100 mg, 0.421 mmol) and D2 (95 mg, 0.422 mmol) in DCM (2 ml) was stirred at 25℃ for 2h. The reaction progress was monitored by LCMS. After reaction completion the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by HPLC (prep-HPLC (Waters 2767 / Qda) Column: SunFire Sunfire C18, 19*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 0.1%FA / H2O, B:ACN; flow rate: 20ml / min; gradient: 18-18 %; RT: 8.1-9.1 min of 16 min) to give A43 (87 mg, 0.196 mmol, 46.4 %yield) . LCMS, m / z [M+H] + = 445.0. HPLC: RT = 8.023 min, purity: 98.92%at 214 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 7.97 (m, 2H) , 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.84 (m, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 3.29 –3.24 (m, 1H) , 3.06 (q, J = 8.4 Hz, 1H) , 2.92 –2.80 (m, 1H) , 2.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.65 (d, J = 4.7 Hz, 3H) , 2.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.39 –2.19 (m, 4H) , 1.95 –1.74 (m, 2H) , 1.26 (s, 3H) . Example A44

[0271] DIEA (0.698 mL, 0.518 g, 4.00 mmol) was added to a stirring solution of D2 (300 mg, 1.33 mmol) in DCM (20 mL) at 0 ℃. Benzenesulfonyl chloride (282 mg, 1.597 mmol) was added to the mixture. The reaction mixture was stirred at RT for 2 h. The reaction progress was monitored by LCMS. After reaction completion the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified using Prep-HPLC (Waters 2767  / Qda, Column: Sunfire C18, 19*250mm*10μm; Mobile Phase: A-_0.05%HCl / H2O, B-ACN; Flow rate: 20mL / min; Gradient: 21-31%; Retention Time: 8.5-9.5min of 16 min) to afford A44 (16 mg, 0.044 mmol, 3.3 %yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 366.1. HPLC: RT =7.20 min, purity: 99.52%at 214 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.64 –7.54 (m, 3H) , 4.81 –4.71 (m, 1H) , 3.22 –3.16 (m, 1H) , 3.01 –2.95 (m, 1H) , 2.85 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 2.67 (s, 1H) , 2.33 –2.16 (m, 2H) , 1.90 –1.68 (m, 2H) , 1.24 (s, 3H) . Example A45

[0272] A solution of D2 (200 mg, 0.888 mmol) , benzaldehyde (141 mg, 1.329 mmol) , propionic acid (132 mg, 1.782 mmol) in DCM (2 mL) and MeOH (2 mL) was stirred at RT for 1 h, then sodium triacetoxyborohydride (941 mg, 4.439 mmol) was added to the mixture. The reaction mixture was stirred for 3 h and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM / MeOH=100% / 0%to 92% / 8%) with subsequent SFC purification (Waters SFC 150, Column:  IH; Mobile Phase: Supercritical CO2, B-MeOH (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MEOH) ; Flow: 140 mL / min; Gradient: 80: 20%; Retention Time: 10 min) ) to give A45 (42 mg, 0.133 mmol, 15.0 %yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 316.1. HPLC: RT = 7.207 min, purity: 99.10%at 214 nm. SFC: RT = 3.788 min, ee%: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H) , 7.27 (m, 5H) , 4.82 (m, 1H) , 3.64 (m, 2H) , 3.27 (m, 1H) , 3.12-3.06 (m, 1H) , 2.85 (m, 1H) , 2.56 (s, 1H) , 2.39 –2.14 (m, 2H) , 2.09 (m, 1H) , 1.88 –1.79 (m, 2H) , 1.24 (s, 3H) . Example A46

[0273] The solution of D2 (300 mg, 1.33 mmol) in dihydrofuran-2 (3H) -one (573 mg, 6.656 mmol) was stirred at 180 ℃ for 12 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in H2O (3 mL) . The crude product was purified by Prep-HPLC (Waters 2767 / Qda, Column: Atlatis T3 Prep OBD, 19*250mm*10μm; Mobile Phase: A-0.05%HCl / H2O, B-ACN; Flow rate: 20mL / min; Gradient: 6-16%; RT: 8.2-9.2mmin) to afford A46 (2.11 mg, 0.007 mmol, 0.54%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 294.1. HPLC: RT =7.174 min, purity: 98.02%at 214 nm. SFC: RT = 2.362 min, ee: 100%. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.95 –4.93 (m, 1H) , 3.69 –3.63 (m, 1H) , 3.62 –3.57 (m, 1H) , 3.47 –3.41 (m, 2H) , 2.89 –2.81 (m, 1H) , 2.77 –2.70 (m, 1H) , 2.50 –2.27 (m, 4H) , 2.13 –2.04 (m, 4H) , 1.54 (s, 3H) . Example A47

[0274] A solution of D2 (300 mg, 1.332 mmol) and 2-phenylethane-1-sulfonyl chloride (327 mg, 1.598 mmol) and NaH (107 mg, 2.675 mmol, 60%) in THF (10 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in H2O (3 mL) . The crude product was purified by Prep-HPLC (Waters 2767 / Qda, Column: Sunfire C18, 19*250mm*10μm; Mobile Phase: A-0.05%HCl / H2O, B-ACN; Flow rate: 20 mL / min; Gradient: 28-36%; RT: 9.3-10.7 min) to afford A47 (11.41 mg, 0.029 mmol, 2.18%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 394.1. HPLC: RT = 7.435 min, purity: 95.00%at 214 nm. SFC: RT = 0.995 min, ee: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.33 –7.28 (m, 4H) , 7.26 –7.20 (m, 2H) , 4.89 –4.84 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H) , 3.49 –3.43 (m, 2H) , 3.29 –3.25 (m, 1H) , 3.08 –3.01 (m, 2H) , 2.98 –2.93 (m, 1H) , 2.89 –2.83 (m, 2H) , 2.54 (s, 1H) , 2.46 –2.41 (m, 1H) , 2.29 –2.17 (m, 1H) , 2.09 –2.02 (m, 1H) , 1.82 –1.71 (m, 1H) , 1.36 (s, 3H) . Example A48

[0275] NaH (109 mg, 4.542 mmol) was added to a solution of A25-1 (300 mg, 0.911 mmol) in THF (6 mL) , and the mixture was stirred for 1 h at 0 ℃. Then 2-phenylethane-1-sulfonyl chloride (746 mg, 3.645 mmol) was added to the solution and stirred for another 1 h. The mixture was adjusted to pH=5 with aq. HCl (1 M) solution and extracted with EA (3×10 mL) . The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by Prep-HPLC (Waters 2767 / Qda, Column: Pursuit XRs C18, 21.2*250mm*10μm; Mobile Phase: A-0.1%FA / H2O, B-ACN; Flow rate: 20 mL / min; Gradient: 12-22%; RT: 7.8-8.4 min) to afford A48 (5.44 mg, 10.93 μmol, 1.2%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 498.2. HPLC: RT = 11.41 min, purity: 97.20%at 214 nm. SFC: RT = 1.50 min, ee: 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H) , 7.31 (dd, J = 14.3, 7.4 Hz, 5H) , 7.24-7.20 (m, 5H) , 4.98 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H) , 3.71 –3.32 (m, 6H) , 3.17 –3.01 (m, 3H) , 2.92 –2.59 (m, 4H) , 2.32 –2.13 (m, 3H) , 1.67 (s, 3H) . Example A49

[0276] A solution of A25-1 (200 mg, 0.607 mmol) , benzoyl chloride (128 mg, 0.911 mmol) and DIEA (0.318 mL, 1.821 mmol) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Waters 2767 / Qda, Column: Sunfire C18, 19*250mm*10μm; Mobile Phase: A-0.1%FA / H2O, B-ACN; Flow rate: 20 mL / min; Gradient: 39-48%; RT: 8.5-9.5min) to afford A49 (35.13 mg, 0.081 mmol, 13.3%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 434.2. HPLC: RT = 9.51 min, purity: 99.57%at 214 nm. SFC: RT = 3.04 min, ee: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H) , 7.47 –7.39 (m, 3H) , 7.26-7.24 (m, 2H) , 7.21 –7.12 (m, 3H) , 6.88 –6.80 (m, 2H) , 4.88 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H) , 3.54 –3.45 (m, 2H) , 3.44 –3.36 (m, 2H) , 3.23 –3.17 (m, 1H) , 2.91-2.78 (m, 2H) , 2.67 –2.57 (m, 2H) , 2.33 –2.13 (m, 2H) , 1.87 –1.78 (m, 1H) , 1.58 (s, 3H) . Example A50

[0277] To a solution of D21 (400 mg, 1.268 mmol) in THF (10 mL) acetic anhydride (129 mg, 1.268 mmol) was added dropwise. The resulting solution was stirred for 3 h at 55 ℃under N2 atmosphere. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by Prep-HPLC (Waters 2767 / Qda, Column: Pursuit XRs C18, 21.2*250mm*10μm; Mobile Phase: A-0.1%FA / H2O, B-ACN; Flow rate: 20 mL / min; Gradient: 20-30%; RT: 7.8-8.4 min) to A50 (127.17 mg, 0.347 mmol, 27.4%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 358.1. HPLC: RT = 9.515 min, purity: 97.06%at 214 nm. SFC: peak 1 RT =3.189 min, purity: 6.83%; peak 2 RT =3.305 min, purity: 64.55%; peak 3 RT =3.436 min, purity: 22.77%; peak 4 RT =3.551 min, purity: 5.85%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.90 (d, J = 15.1 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 34.7 Hz, 1H) , 7.29 –7.12 (m, 5H) , 4.90 (dd, J = 13.7, 5.2 Hz, 1H) , 3.29 –3.25 (m, 1H) , 3.09 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H) , 2.95 –2.51 (m, 5H) , 2.41 –2.09 (m, 3H) , 1.98 –1.85 (m, 2H) , 1.84 (s, 3H) . Example A51

[0278] A solution of D22 (150 mg, 0.501 mmol) and acetic anhydride (0.473 mL, 5.01 mmol) in THF (6 mL) was stirred for 1 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. Then the residue was dissolved in DMF (2 mL) and purified by Prep-HPLC (Waters 2767 / Qda, Column: SunFire C18, 19*250mm*10μm; Mobile Phase: A-0.1%FA / H2O, B-ACN; Flow rate: 20 mL / min; Gradient: 9-19%; RT: 9.0-10.9 min) to afford A51 (95.91 mg, 0.280 mmol, 55.89%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 342.1. HPLC: RT = 8.615 min, purity: 98.96%at 214 nm. SFC: peak 1 RT =2.419 min, purity: 26.24%; peak 2 RT =2.65 min, purity: 25.17%; peak 3 RT =3.834 min, purity: 23.73%; peak 4 RT =3.169 min, purity: 24.86%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H) , 7.24-7.21 (m, 3H) , 7.15-7.13 (m, 1H) , 7.08-7.04 (m, 1H) , 5.08 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H) , 3.66-3.44 (m, 3H) , 3.10-3.02 (m, 1H) , 2.91-2.63 (m, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.30 –2.18 (m, 2H) . Example A52

[0279] To a solution of A22-1 (176 mg, 0.736 mmol) in DCM (10 mL) TEA (0.308 mL, 2.207 mmol) and benzoyl chloride (124 mg, 0.883 mmol) were added at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by LCMS. After the completion of the reaction. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain crude product, which was purified by Prep-HPLC (Waters 2767 / Qda, Column: Sunfire C18, 19 × 250 mm, 10 μm; Mobile Phase: A -0.1%FA / H2O, B -ACN; Flow rate: 20 mL / min; Gradient: 15-15%; RT: 8.0-11.6 min) to afford A52 (37.54 mg, 0.105 mmol, 14.21%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + =344.1. HPLC: RT = 8.479 min, purity: 95.60%at 214 nm.SFC: Rt = 1.673 min, ee = 100%. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47 (d, J = 4.3 Hz, 5H) , 4.98–4.93 (m, 1H) , 3.54–3.48 (m, 1H) , 3.39 (s, 1H) , 3.04 (s, 3H) , 2.89–2.71 (m, 2H) , 2.59–2.46 (m, 1H) , 2.39–2.27 (m, 1H) , 2.23–2.11 (m, 2H) , 1.65 (s, 3H) . Example A53

[0280] A solution of D23 (200 mg, 0.668 mmol) and acetic anhydride (0.063 ml, 0.668 mmol) in THF (6 mL) was stirred for 16 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. Then the residue was dissolved in DMF (2 mL) and purified by Prep-HPLC (Waters 2767 / Qda, Column: SunFire C18, 19*250mm*10μm; Mobile Phase: A-0.1%FA / H2O, B-ACN; Flow rate: 20 mL / min; Gradient: 9-19%; RT: 7.5-8 min) to afford A53 (5.92 mg, 6.02 μmol, 3.81 %yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 342.1. HPLC: peak 1 RT =8.311 min, purity: 45.00%at 214 nm; peak 2 RT =8.432 min, purity: 48.04%at 214 nm. SFC: peak 1 RT =2.731 min, purity: 22.16%; peak 2 RT =2.954 min, purity: 23.71%; peak 3 RT =3.251 min, purity: 30.39%; peak 4 RT =3.591 min, purity: 23.75%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (d, J = 50.9 Hz, 1H) , 7.56 –7.21 (m, 4H) , 4.98 –4.84 (m, 2H) , 3.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.93 –2.57 (m, 4H) , 2.44 –2.31 (m, 1H) , 2.11 (d, J =18.4 Hz, 3H) , 1.98 –1.71 (m, 1H) . Example A3

[0281] Compound A3 was prepared using procedures similar to those used for preparing A1, starting from D2 and methanesulfonyl chloride. LCMS, m / z: [M+H] + = 304.0. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H) , 7.45 (t, J = 14.8 Hz, 1H) , 4.90-4.81 (m, 1H) , 3.30-3.23 (m, 1H) , 3.08-3.01 (m, 4H) , 2.92-2.82 (m, 1H) , 2.55 (t, J = 2.2 Hz, 1H) , 2.44-2.37 (m, 1H) , 2.24 (qd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H) , 2.08-2.01 (m, 1H) , 1.81-1.75 (m, 1H) , 1.35 (d, J = 14.6 Hz, 3H) . Example A4

[0282] Compound A4 was prepared using procedures similar to those used for preparing A1, starting from D2 and 2-phenylacetyl chloride. LCMS, m / z: [M+H] + = 344.0. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H) , 8.26 (t, J = 14.8 Hz, 1H) , 7.32-7.16 (m, 5H) , 4.84-4.77 (m, 1H) , 3.44 (dd, J = 14.7, 4.5 Hz, 2H) , 3.24 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H) , 3.05 (q, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.91-2.80 (m, 1H) , 2.54 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 2.35-2.16 (m, 2H) , 1.93-1.88 (m, 1H) , 1.78-1.73 (m, 1H) , 1.37-1.25 (m, 3H) . Example A5

[0283] Compound A5 was prepared using procedures similar to those used for preparing A1, starting from D2 and cyclopropanecarbonyl chloride. LCMS, m / z: [M+H] + = 294.1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 8.33-8.10 (m, 1H) , 4.81 (ddd, J = 28.4, 14.9, 5.0 Hz, 1H) , 3.24 (dd, J = 9.5, 7.8 Hz, 1H) , 3.04 (q, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.90-2.78 (m, 1H) , 2.55 (t, J =2.2 Hz, 1H) , 2.39-2.31 (m, 1H) , 2.22 (qd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H) , 1.94-1.85 (m, 1H) , 1.78-1.73 (m, 1H) , 1.66-1.59 (m, 1H) , 1.27 (q, J = 15.1 Hz, 3H) , 0.64-0.55 (m, 4H) . Example A6

[0284] Compound A6 was prepared using procedures similar to those used for preparing A1, starting from D2 and cyclopentanecarbonyl chloride. LCMS, m / z: [M+H] + = 322.0. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H) , 7.89 (t, J = 15.0 Hz, 1H) , 4.87-4.77 (m, 1H) , 3.30-3.21 (m, 1H) , 3.05 (q, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.91-2.82 (m, 1H) , 2.64-2.56 (m, 1H) , 2.53 (d, J =11.0 Hz, 1H) , 2.37-2.18 (m, 2H) , 1.89-1.85 (m, 1H) , 1.81-1.65 (m, 3H) , 1.58-1.42 (m, 6H) , 1.26 (s, 3H) . Example A7

[0285] Compound A7 was prepared using procedures similar to those used for preparing A1, starting from D2 and 2-cyclopropylacetyl chloride. LCMS, m / z: [M+H] + = 308.1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H) , 7.72 (q, J = 15.1 Hz, 1H) , 4.72 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H) , 3.19-3.14 (m, 1H) , 2.98-2.90 (m, 1H) , 2.80-2.71 (m, 1H) , 2.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 2.29-2.07 (m, 2H) , 1.90 (dd, J = 14.8, 6.9 Hz, 2H) , 1.82-1.78 (m, 1H) , 1.73-1.66 (m, 1H) , 1.18 (d, J = 15.1 Hz, 3H) , 0.84-0.74 (m, 1H) , 0.31-0.25 (m, 2H) , 0.05 --0.05 (m, 2H) . Example A8

[0286] Compound A8 was prepared using procedures similar to those used for preparing A1, starting from D2 and pivaloyl chloride. LCMS, m / z: [M+H] + = 310.2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H) , 7.24 (t, J = 14.7 Hz, 1H) , 4.87-4.77 (m, 1H) , 3.25 (dd, J = 9.3, 8.0 Hz, 1H) , 3.06 (q, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.90-2.81 (m, 1H) , 2.57 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 2.33-2.18 (m, 2H) , 1.89-1.77 (m, 2H) , 1.30 (t, J = 15.0 Hz, 3H) , 1.14-1.04 (m, 9H) Example A9

[0287] Compound A9 was prepared using procedures similar to those used for preparing A2 starting from D6. Isomers were separated using prep-HPLC (prep-HPLC (Gilson GX-281) Column: Boston Uni Silica, 21.2*250mm, 10 μm; Mobile Phase A: n-Heptane, B: Ethanol; flow rate: 20 mL / min; gradient: 35-35%; RT: 12.3-19 min, total running time: 23 minutes, to afford A9 (31.77 mg, 0.103 mmol, 3.92 %yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 308.0. HPLC: RT =7.822 min, purity: 98.67%at 214 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 4.82 (m, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H) , 3.67 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 3.24 (m, 1H) , 3.11 –3.00 (m, 2H) , 2.84 (m, 1H) , 2.56 (s, 1H) , 2.25 –2.07 (m, 2H) , 2.02 –1.92 (m, 4H) , 1.82 (m, 1H) , 1.74 –1.42 (m, 6H) . Example A10

[0288] Compound A10 was prepared using procedures similar to those used for preparing A2, starting from D7. Isomers were separated using SFC (Waters SFC 150, Column: DAICEL IC, 250*25 mm 10 μm; Mobile Phase : A-Supercritical CO2, B-MEOH (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MEOH) ; Flow rate: 50ml / min; Gradient: 60: 40%; RT: 3 min) to afford N- ( (R) -1- ( (S) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-yl) acetamide (18 mg, 2.98 %yield) LCMS, m / z: [M+H] + = 254.1. HPLC: RT = 7.383 min, purity: 99.80%at 214 nm. SFC: RT =2.537 min, ee: 100 %. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H) , 4.88 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H) , 4.81 –4.73 (m, 1H) , 3.26 –3.19 (m, 1H) , 2.91 –2.78 (m, 1H) , 2.56 (s, 1H) , 2.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 2.35 (s, 4H) , 2.31 –2.18 (m, 1H) , 2.09 –1.95 (m, 1H) , 1.84 –1.71 (m, 1H) . Example A12

[0289] Compound A12 was prepared using procedures similar to those used for preparing A1, starting from D2 and 3-phenylpropanoyl chloride. TEA was used instead of DIEA. LCMS, m / z: [M+H] + = 358.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.50 –7.00 (m, 5H) , 4.84 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H) , 3.27 (dd, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H) , 3.06 (q, J = 8.4 Hz, 1H) , 2.87 (ddd, J = 18.8, 13.7, 5.4 Hz, 1H) , 2.76 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.57 (s, 1H) , 2.45 –2.16 (m, 4H) , 1.95 –1.85 (m, 1H) , 1.80 (ddd, J = 10.4, 5.2, 3.0 Hz, 1H) , 1.26 (s, 3H) . Example A13

[0290] Compound A13 was prepared using procedures similar to those used for preparing A1, starting from D2 and propionyl chloride. LCMS (ESI) , m / z: [M+H] + = 282.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 4.82 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H) , 3.26 (dd, J = 9.4, 7.4 Hz, 1H) , 3.06 (q, J = 8.4 Hz, 1H) , 2.86 (ddd, J = 18.8, 13.5, 5.3 Hz, 1H) , 2.56 (s, 1H) , 2.35 (dd, J = 21.1, 9.1 Hz, 1H) , 2.23 (qd, J = 13.5, 4.6 Hz, 1H) , 2.07 (q, J =7.5 Hz, 2H) , 1.96 –1.84 (m, 1H) , 1.79 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H) , 1.26 (s, 3H) , 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Example A14

[0291] Compound A14 was prepared using procedures similar to those used for preparing A1, starting from D2 and 3-methylbutanoyl chloride. LCMS (ESI) , m / z: [M+H] + = 310.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 4.83 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H) , 3.27 (dd, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H) , 3.05 (q, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.86 (ddd, J = 17.4, 13.7, 5.4 Hz, 1H) , 2.55 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H) , 2.44 –2.31 (m, 1H) , 2.23 (qd, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H) , 1.93 (d, J = 2.3 Hz, 2H) , 1.91 –1.82 (m, 2H) , 1.83 –1.71 (m, 1H) , 1.26 (s, 3H) , 0.86 (t, J = 6.0 Hz, 6H) . Example A15

[0292] Compound A15 was prepared using procedures similar to those used for preparing A1, starting from D2 and butyryl chloride. LCMS, m / z: [M+H] + = 296.2. HPLC: RT = 7.716 min, purity: 96.32%at 214 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 4.82 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H) , 3.30 –3.21 (m, 1H) , 3.10 –3.00 (m, 1H) , 2.94 –2.79 (m, 1H) , 2.58 –2.52 (m, 1H) , 2.42 –2.29 (m, 1H) , 2.29 –2.16 (m, 1H) , 2.06 –2.01 (m, 2H) , 1.93 –1.84 (m, 1H) , 1.82 –1.74 (m, 1H) , 1.52 –1.43 (m, 2H) , 1.26 (s, 3H) , 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . Example A17

[0293] Compound A17 was prepared using procedures similar to those used for preparing A16, starting from D2 and adamantane-1-carboxylic acid. DMF was used instead of DCM. LCMS, m / z: [M+H] + = 388.4. HPLC: RT = 11.030 min, purity: 97.65%at 214 nm. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 4.81 (dd, J = 13.4, 5. 1Hz, 1H) , 3.25 (dd, J = 9.3, 7.8Hz, 1H) , 3.10 –3.01 (m, 1H) , 2.90 –2.79 (m, 1H) , 2.58 –2.52 (m, 1H) , 2.32 –2.16 (m, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.91 –1.78 (m, 2H) , 1.75 (d, J = 2.4Hz, 6H) , 1.70 –1.61 (m, 6H) , 1.29 (s, 3H) . Example A19

[0294] Compound A19 was prepared using procedures similar to those used for preparing A18, starting from D10. Final product was purified using SFC (Waters SFC 80,  Column: 250*30 mm 10 μm; Mobile Phase: ACN, B-EtOH (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MeOH) ; Flow rate: 50ml / min; Gradient: 20: 80%; Column temp: RT; Cycle time: 7.5min) . ) LCMS, m / z: [M+H] + = 296.0. HPLC: RT = 7.762 min, purity: 98.00%at 214 nm. SFC: RT = 1.726 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 4.91 –4.85 (m, 1H) , 3.08 –3.02 (m, 1H) , 2.86 –2.77 (m, 1H) , 2.55 (s, 1H) , 2.27 –2.18 (m, 1H) , 2.08 –2.03 (m, 2H) , 1.99 –1.93 (m, 1H) , 1.81 (d, J = 7.8 Hz, 4H) , 1.77 –1.71 (m, 1H) , 0.96 (dd, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.87 (dd, J = 6.8 Hz, 3H) . Example A20

[0295] Compound A20 was prepared using procedures similar to those used for preparing A18, starting from D12. Final product was purified using SFC (Waters SFC 150, Column: REGIS (S, S) WHELK-O1, 250*25 mm 10 um; Mobile Phase : A-Supercritical CO2, B-MeOH (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MeOH) ; Flow rate: 120ml / min; Gradient: 70: 30%; Back Pressure: 100 bar; Cycle time: 5.0 min) . ) LCMS, m / z: [M+H] + = 343.9. HPLC: RT =8.809 min, purity: 99.63%at 214 nm. SFC: RT = 3.775 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.30 –7.14 (m, 5H) , 4.84 (m, 1H) , 3.22 (dt, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H) , 3.09 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 2.97 –2.77 (m, 3H) , 2.59 (t, J = 24.8 Hz, 1H) , 2.34 –2.15 (m, 3H) , 1.85 (s, 3H) , 1.82 –1.73 (m, 1H) . Example A24

[0296] Compound A24 was prepared starting from D2 and 2-phenylacetaldehyde using procedures similar to those used for preparing A23 with the following modifications: 1.0 eq of AcOH was additionally added in step 1; THF was added in step 2. Final product was purified using SFC (Waters SFC 150, Column:  250*30 mm 10 m; Mobile Phase: A-Supercritical CO2, B-IPA (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MEOH) ; Flow rate: 80 mL / min; Gradient: 60: 40%; Back Pressure: 100 bar; Cycle time: 10 min) . LCMS, m / z: [M+H] + = 372.4. HPLC: RT = 9.800 min, purity: 98.66%at 214 nm. SFC: RT =2.543 min, ee =100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 7.35 –7.22 (m, 5H) , 4.81 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H) , 3.69 –3.45 (m, 2H) , 3.30 –3.23 (m, 1H) , 3.16 –3.05 (m, 1H) , 2.92 –2.72 (m, 3H) , 2.59 –2.52 (m, 1H) , 2.32 –2.15 (m, 2H) , 2.03 –1.96 (m, 1H) , 1.94 (s, 3H) , 1.84 –1.75 (m, 1H) , 1.46 (s, 3H) . Examples A27 and A28

[0297] Compounds A27 and A28 were prepared starting from D15 and 3-phenylpropanoic acid using procedures similar to those used for preparing A16 using DMF instead of DCM. SFC was used to separate isomers (Waters SFC 150, Column: DAICEL IC, 50*25 mm 10 μm; Mobile Phase: A-Supercritical CO2, B-MeOH (+0.1%7.0 mol / L Ammonia in MeOH) ; Flow rate: 100 mL / min; Gradient: 50: 50%; RT: 5 min) to afford A27 (28.23 mg, 6.05 %yield) and A28 (4.07 mg, 0.87 %yield) .

[0298] A27: first eluting isomer, LCMS: m / z = 383.9 [M+H] +. HPLC: RT = 8.659 min, purity: 98.43%at 214 nm. SFC: RT = 3.133 min, ee: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 7.29 –7.15 (m, 5H) , 4.86 (d, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H) , 3.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.43 (m 1H) , 3.07 (q, J = 8.3 Hz, 1H) , 2.92 –2.81 (m, 1H) , 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.65 –2.52 (m, 3H) , 2.48 –2.14 (m, 3H) , 1.99 –1.79 (m, 6H) .

[0299] A28: second eluting isomer, LCMS: m / z = 383.9 [M+H] +. HPLC: RT = 8.440 min, purity: 96.36 %at 214 nm. SFC: RT =5.541min, ee: 98.70%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H) , 7.23 (d, J = 15.2, 7.2 Hz, 5H) , 4.40 (d, J = 11.9, 5.0 Hz, 1H) , 3.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.25 (m, 1H) , 2.77 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.70 –2.61 (m, 2H) , 2.60 –2.55 (m, 2H) , 2.33 (d, J = 12.7, 4.5 Hz, 1H) , 1.94 –1.78 (m, 6H) , 1.24 (s, 1H) . Example A29

[0300] Compound A29 was prepared starting from D2 and benzoic acid using procedures similar to those used for preparing A16 using DMF instead of DCM. LCMS, m / z: [M+H] + =329.9. HPLC: RT = 8.541 min, purity: 99.59%at 214 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.90 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.49 (dt, J = 30.8, 7.3 Hz, 3H) , 4.87 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H) , 3.17 –3.08 (m, 1H) , 2.96 –2.82 (m, 1H) , 2.58 (dd, J = 37.7, 23.2 Hz, 3H) , 2.29 (dt, J = 13.3, 9.0 Hz, 1H) , 2.00 –1.80 (m, 2H) , 1.42 (s, 3H) . Example A30

[0301] Compound A30 was prepared starting from D2 and cyclohexanone using procedures similar to those used for preparing A25 and A26 using acetyl chloride instead of 3-phenylpropanoyl chloride in step 2. LCMS, m / z: [M+H] + = 350.1. HPLC: RT =7.702 min, purity: 95.75%at 214 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H) , 4.76 (dd, J =13.3, 5.1 Hz, 1H) , 3.47 (s, 1H) , 3.28 –3.18 (m, 1H) , 3.10 –3.00 (m, 1H) , 2.91 –2.77 (m, 1H) , 2.61 –2.51 (m, 1H) , 2.28 –2.07 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 2.01 –1.92 (m, 1H) , 1.90 –1.72 (m, 7H) , 1.59 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 1.45 (s, 3H) , 1.39 –1.24 (m, 2H) , 1.17 –1.06 (m, 1H) . Examples A31 and A32

[0302] Compounds A31 and A32 were prepared starting from D2 and cyclohexanecarboxylic acid using procedures similar to those used for preparing A16 using DMF instead of DCM. Final compounds were sepearated using SFC (Waters SFC 150, Column:  250*25 mm 10 μm; Mobile Phase: A-Supercritical CO2, B-MEOH (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MEOH) ; Flow rate: 50ml / min; Gradient: 60: 40%; Retention Time: 3 min) .

[0303] A31: first eluting isomer, LCMS, m / z: [M+H] + = 336.0. HPLC: RT = 9.842 min, purity: 97.11%at 214 nm. SFC: RT =1.796 min, ee: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 4.91 –4.70 (m, 1H) , 3.29 –3.22 (m, 1H) , 3.09 –3.00 (m, 1H) , 2.92 –2.80 (m, 1H) , 2.56 (s, 1H) , 2.37 –2.29 (m, 1H) , 2.28 –2.20 (m, 1H) , 2.19 –2.08 (m, 1H) , 1.90 –1.83 (m, 1H) , 1.82 –1.75 (m, 1H) , 1.71 –1.57 (m, 5H) , 1.29 (s, 1H) , 1.25 (s, 3H) , 1.24 –1.04 (m, 4H) .

[0304] A32: second eluting isomer, LCMS, m / z: [M+H] + = 336.0. HPLC: RT = 8.540 min, purity: 96.58%at 214 nm. SFC: RT = 3.347 min ee: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 4.53 –4.42 (m, 1H) , 3.25 –3.19 (m, 1H) , 2.76 –2.64 (m, 2H) , 2.37 –2.27 (m, 2H) , 2.19 –2.12 (m, 1H) , 1.97 –1.91 (m, 1H) , 1.84 –1.78 (m, 1H) , 1.71 –1.59 (m, 5H) , 1.37 –1.21 (m, 4H) , 1.20 (s, 3H) , 1.15 (s, 2H) . Example A34

[0305] Compound A34 was prepared starting from D16 using procedures similar to those used for preparing A33. Final compound was purified using SFC (Waters SFC 150, Column:  250*25 mm 10 μm; Mobile Phase: A-Supercritical CO2, B-MeOH (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MeOH) ; Flow rate: 50ml / min; Gradient: 60: 40%; RT: 3 min) . LCMS, m / z: [M+H] + = 355.9. HPLC: RT = 8.577 min, purity: 99.96%at 214 nm. SFC: RT = 2.774 min, ee: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 6.5 Hz, 5H) , 5.03 –4.67 (m, 1H) , 3.52 –3.46 (m, 2H) , 3.39 (s, 1H) , 3.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 2.92 –2.84 (m, 1H) , 2.65 (d, J = 17.5 Hz, 2H) , 2.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 2.17 –2.09 (m, 1H) , 2.04 –1.90 (m, 3H) , 1.89 –1.78 (m, 2H) . Example A35

[0306] Compound A35 was prepared starting from D16 and MsCl using procedures similar to those used for preparing A33.

[0307] LCMS, m / z: [M+H] + = 330.0. HPLC: RT = 7.780 min, purity: 98.69%at 214 nm. SFC: RT = 5.439 min, ee: 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H) , 5.32 –4.77 (m, 1H) , 3.67 (s, 1H) , 3.41 –3.34 (m, 1H) , 3.33 –3.23 (m, 1H) , 3.09 (s, 3H) , 2.94 –2.62 (m, 3H) , 2.29 (s, 1H) , 2.22 –2.11 (m, 3H) , 2.03 (s, 1H) , 1.59 (s, 2H) , 1.36 (s, 1H) . Examples A36 and A37

[0308] Compounds A36 and A37 were prepared starting from D7 and benzoyl chloride using procedures similar to those used for preparing A33. Two isomers were separated using SFC (Waters SFC 150, Column: DAICEL AD, 250*30 mm 10 μm; Mobile Phase : A-Supercritical CO2, B-IPA (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MEOH) ; Flow rate: 140ml / min; Gradient: 60: 40%; Back Pressure: 100 bar; Cycle time: 10 min) to afford A36 (38.88 mg, 0.123 mmol, 8.67 %yield and A37 (30.80 mg, 0.098 mmol, 6.875 %yield.

[0309] A36: first eluting isomer, LCMS, m / z: [M+H] + 316.1. HPLC: RT = 8.134 min, purity: 99.94%at 214 nm. RT = 8.134 min, purity: 99.84%at 254 nm. SFC: RT =1.318 min, ee =91.88%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H) , 8.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.90 (dd, J = 5.2, 3.3 Hz, 2H) , 7.57 –7.45 (m, 3H) , 4.86 –4.75 (m, 2H) , 3.31 –3.18 (m, 2H) , 2.86 –2.75 (m, 1H) , 2.58 –2.52 (m, 1H) , 2.37 –2.30 (m, 1H) , 2.30 –2.17 (m, 1H) , 2.10 –1.98 (m, 1H) , 1.93 –1.83 (m, 1H) .

[0310] A37: second eluting isomer, LCMS, m / z: [M+H] + = 316.0. HPLC: RT =8.150 min, purity: 99.98%at 214 nm. RT =8.150 min, purity: 99.98%at 254 nm. SFC: RT =1.930 min, ee = 94.48%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H) , 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.91 –7.84 (m, 2H) , 7.57 –7.45 (m, 3H) , 4.91 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H) , 4.67 (dd, J = 18.7, 8.8 Hz, 1H) , 3.39 –3.34 (m, 1H) , 3.22 –3.15 (m, 1H) , 2.93 –2.82 (m, 1H) , 2.59 –2.53 (m, 1H) , 2.42 –2.26 (m, 2H) , 2.07 –1.96 (m, 1H) , 1.87 –1.78 (m, 1H) . Example A38

[0311] Compound A38 was prepared starting from D7 and benzoyl chloride using procedures similar to those used for preparing A33. The residue was purified by prep-HPLC ( (Waters 2767 / Qda) Column: Sunfire C18 19*250*10μm; Mobile Phase A: 0.1%FA / H2O, B: ACN; flow rate: 20ml / min; gradient: 20-25%; RT: 7.2-8.4min of 16 min) to afford A38 (30.17 mg, 0.091 mmol, 9.60 %yield) .

[0312] LCMS, m / z: [M+H] + =330.1. HPLC: RT =8.298 min, purity: 99.71%at 214 nm. RT =8.300 min, purity: 99.12%at 254 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H) , 8.49 (dd, J = 22.1, 8.2 Hz, 1H) , 7.41 –7.07 (m, 5H) , 4.81 (ddd, J = 30.0, 13.1, 5.2 Hz, 1H) , 4.59 –4.37 (m, 1H) , 3.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.29 –3.11 (m, 2H) , 2.90 –2.74 (m, 1H) , 2.59 –2.52 (m, 1H) , 2.36 –2.16 (m, 2H) , 1.88 –1.70 (m, 2H) . Examples A39 and A40

[0313] Compounds A39 and A40 were prepared starting from D7 and 3-phenylpropanoyl chloride using procedures similar to those used for preparing A33. The residue was purified using SFC (Waters SFC 150, Column: DAICEL ID, 250*25 mm 10 mm; Mobile Phase : A-Supercritical CO2, B-MEOH: ACN=1: 1 (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MEOH) ) ; Flow rate: 80ml / min; Gradient: 45: 55%; Back Pressure: 100 bar; Cycle time: 8.33 min) to afford A39 (29.33 mg, 0.085 mmol, 5.80%yield) and A40 (30.45 mg, 0.088 mmol, 6.00%yield) .

[0314] A39: first eluting isomer, LCMS, m / z: [M+H] + = 344.1. HPLC: RT=7.211 min, purity: 99.898%at 214 nm. RT =7.210 min, purity: 99.59%at 254 nm. SFC: RT =1.741 min, ee = 100.00%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.30 –7.14 (m, 5H) , 4.77 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H) , 4.64 –4.42 (m, 1H) , 3.27 –3.13 (m, 2H) , 2.86 –2.74 (m, 3H) , 2.54 (s, 1H) , 2.46 –2.39 (m, 2H) , 2.33 –2.15 (m, 2H) , 1.88 –1.66 (m, 2H) .

[0315] A40: second eluting isomer, LCMS, m / z: [M+H] + = 344.1. HPLC: RT =7.176 min, purity: 98.70%at 214 nm. RT =7.176 min, purity: 96.22%at 254 nm. SFC: RT =3.982 min, ee = 98.26%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.29 –7.15 (m, 5H) , 4.85 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H) , 4.41 (dd, J = 18.5, 8.7 Hz, 1H) , 3.29 –3.24 (m, 1H) , 3.17 –3.08 (m, 1H) , 2.90 –2.78 (m, 3H) , 2.60 –2.53 (m, 1H) , 2.44 –2.38 (m, 2H) , 2.34 –2.23 (m, 2H) , 1.82 –1.68 (m, 2H) . Examples for Preparation of Bifunctional Compounds Examples B1 and B2

[0316] LiOH (0.452 g, 18.87 mmol) was added to a solution of D17 (4.00 g, 6.29 mmol) in THF (12 mL) and water (4 ml) at RT. Then the reaction mixture was stirred for 4 h at 50 ℃under N2 atmosphere. The reaction progress was monitored by TLC. After reaction completion pH of the mixture was adjusted to pH=5 using 1M HCl solution and the mixture was extracted with EA (3x300 mL) . The organic layers were dried with Na2SO4, filtrated and concentrated under reduced pressure to afford B1-1 (3.00 g, 4.82 mmol, 76.7 %yield) . LCMS, m / z: [M+H-100] += 522.5.

[0317] EDC (648 mg, 3.38 mmol) and DMAP (275 mg, 2.25 mmol) were added to a solution of B1-1 (700 mg, 1.126 mmol) and (S) -3- ( (S) -3-amino-3-methyl-2-oxopyrrolidin-1-yl) piperidine-2, 6-dione (304 mg, 1.35 mmol) in DCM (10 ml) at 25 ℃. Then the reaction mixture was stirred for 2 h at 25 ℃ under N2 atmosphere. The reaction progress was monitored by LCMS. After reaction completion the mixture was filtrated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using column chromatography (SiO2, DCM / MeOH=96% / 4%) to afford B1-2 (300 mg, 0.36 mmol, 32.1 %yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 829.1.

[0318] HCl (0.202 ml, 4 M solution in EA) was added to a solution of B1-2 (550 mg, 0.663 mmol) in EA (10 ml) at 25 ℃. Then the solution was stirred for 3 h at 28 ℃ under N2 atmosphere. The reaction progress was monitored by TLC. After reaction completion the mixture was concentrated under reduced pressure to afford B1-3 (480 mg, 0.656 mmol, 98.9 %yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 729.2.

[0319] DMAP (101 mg, 0.823 mmol) and EDCI (316 mg, 1.648 mmol) were added to a solution of B1-3 (300 mg, 0.412 mmol) and (S) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2, 3, 9-trimethyl-6H-thieno [3, 2-f] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [1, 4] diazepin-6-yl) acetic acid (198 mg, 0.494 mmol) in DCM (10 ml) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 30 ℃ under N2 atmosphere. The reaction progress was monitored by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by prep-HPLC (Waters 2767  / Qda, Column: Sunfire C18, 19*250mm*10μm; Mobile Phase: A-0.1%FA / H2O, B-ACN; Flow rate: 20mL / min; Gradient: 5-20%; RT: 8.0-11.6 min of 16 min) with subsequent purification by SFC (SHIMADZU LC-20AP, Column:  ID, 250*30 mm 10 μm; Mobile Phase : A-n-Hexane, B-EtOH: ACN=7: 3 (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MeOH) ; Flow rate: 60ml / min; Gradient: 50: 50%; Column temp: RT; Cycle time: 10 min) to afford B1 (19 mg, 0.017 mmol, 4.1 %yield) and B2 (95 mg, 0.085 mmol, 20.6 %yield) .

[0320] B1: LCMS, m / z: [M+2H] 2+ =556.7. HPLC: RT =10.53 min, purity: 98.13%at 214 nm, purity: 99.63%at 254 nm. SFC: RT =11.594 min, ee = 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 10.16 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.63 –7.32 (m, 6H) , 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.86 (dd, J = 30.0, 8.8 Hz, 4H) , 4.64 –4.54 (m, 1H) , 4.51 –4.40 (m, 1H) , 4.08 –3.99 (m, 4H) , 3.74 –3.67 (m, 4H) , 3.61 –3.49 (m, 16H) , 3.46 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.31 –3.18 (m, 2H) , 2.75 –2.65 (m, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 2.55 –2.52 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.37 –2.20 (m, 4H) , 1.99 –1.89 (m, 1H) , 1.88 –1.71 (m, 1H) , 1.63 (s, 3H) , 1.20 (s, 3H) .

[0321] B2: LCMS, m / z: [M+2H] 2+ = 556.7. HPLC: RT =10.560 min, purity: 98.807%at 214 nm, purity: 99.071%at 254 nm. SFC: RT=14.091 min, ee = 99.31. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 10.16 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.58 –7.35 (m, 6H) , 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.86 (dd, J = 29.5, 8.8 Hz, 4H) , 4.83 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H) , 4.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.06 –4.00 (m, 4H) , 3.71 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 4H) , 3.60 –3.49 (m, 16H) , 3.48 –3.42 (m, 2H) , 3.28 –3.21 (m, 1H) , 3.09 –2.98 (m, 1H) , 2.90 –2.79 (m, 1H) , 2.72 –2.65 (m, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 2.58 –2.54 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.36 –2.19 (m, 4H) , 1.93 –1.72 (m, 2H) , 1.63 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) . Examples B3 and B4

[0322] Compounds B3 and B4 were prepared starting from D18 using procedures similar to those used for preparing B1 and B2 with the following modifications: MeOH was used as co-solvent in step 1; DMF was used instead of DCM in step 2. The residue was purified by Prep-HPLC (Waters 2767  / Qda, Column: Sunfire C18, 19*250mm*10μm; Mobile Phase : A-_0.1%FA / H2O, B-ACN; Flow rate: 20mL / min; Gradient: 18%; Retention Time: 8.0-11.6 min of 16 min) and purified by SFC (SHIMADZU LC-20AP, Column:  250*30 mm 10 μm; Mobile Phase : A-n-Hexane, B-ETOH: ACN=7: 3 (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MeOH) ; Flow rate: 60ml / min; Gradient: 50:50%; Column temp: RT; Cycle time: 13 min) .

[0323] B3: first eluting isomer, LCMS, m / z: [M+H] + =988.3. HPLC: RT =8.885 min, purity: 94.558%at 214 nm, purity: 96.428%at 254 nm. SFC: RT =14.725 min, e. e%=96.346%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.45 (dd, J = 25.2, 8.6 Hz, 4H) , 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.62 –4.44 (m, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 3.52 (d, J = 9.9 Hz, 8H) , 3.48 –3.42 (m, 6H) , 3.30 –3.22 (m, 8H) , 2.78 –2.65 (m, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.37 –2.21 (m, 4H) , 2.02 –1.94 (m, 1H) , 1.88 –1.73 (m, 1H) , 1.62 (s, 3H) , 1.20 (s, 3H) .

[0324] B4: second eluting isomer, LCMS, m / z: [M+H] + =988.7. HPLC: RT =8.888 min, purity: 97.473%at 214 nm, purity: 97.994%at 254 nm. SFC: RT =17.986 min, e.e%=97.352%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 8.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.03 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.45 (dd, J = 25.2, 8.6 Hz, 4H) , 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.83 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H) , 4.54 –4.47 (m, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.59 –3.41 (m, 13H) , 3.29 –3.20 (m, 6H) , 3.10 –3.00 (m, 1H) , 2.92 –2.79 (m, 1H) , 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 2.57 –2.54 (m, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 2.37 –2.23 (m, 4H) , 1.91 –1.74 (m, 2H) , 1.62 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) . Examples B5 and B6

[0325] Compounds B5 and B6 were prepared starting from D19 using procedures similar to those used for preparing B1 and B2 with the following modifications: DMF was used instead of DCM in step 2 and step 4. Final compound was purified using SFC (SHIMADZU LC-20AP, Column:  250*30 mm 10 μm; Mobile Phase: A-n-Hexane, B-EtOH: ACN=7: 3 (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MeOH) ; Flow rate: 60ml / min; Gradient: 50: 50%; Column temp: RT; Cycle time: 10 min) .

[0326] B5: first eluting isomer, LCMS, m / z: [M+2H] 2+ =449.5 HPLC: RT=8.492 min, purity: 95.842%at 214 nm, purity: 95.760%at 254 nm. SFC: RT=12.355 min, e. e%=97.683%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.49 (m, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 3.22 (m, 4H) , 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 4H) , 2.93 (s, 1H) , 2.69 (d, J =8.5 Hz, 4H) , 2.59 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.33 (s, 2H) , 1.97 (s, 2H) , 1.84 (s, 2H) , 1.62 (s, 3H) , 1.43 (s, 4H) , 1.23 (s, 2H) , 1.20 (s, 2H) .

[0327] B6: second eluting isomer, LCMS, m / z: [M+2H] 2+ =449.8 HPLC: RT=8.479 min, purity: 98.343%at 214 nm, purity: 98.449%at 254 nm. SFC: RT=16.718 min, e.e%=98.554%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.99 (m, 2H) , 7.45 (m, 4H) , 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.83 (m, 1H) , 4.53 –4.48 (m, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 3.28 –3.19 (m, 4H) , 3.13 –3.06 (m, 4H) , 2.85 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 2.68 (d, J = 8.1 Hz, 4H) , 2.59 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.32 (d, J = 6.7 Hz, 4H) , 1.75 (s, 2H) , 1.62 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 1.25 (s, 4H) . Example B9

[0328] To a solution of D25 (3.3 g, 8.37 mmol) in THF (12 mL) and water (4 mL) LiOH (0.601 g, 25.10 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 4 h at 50 ℃. After that the mixture was adjusted to pH = 5 with HCl (1 M, aq. ) solution and extracted with EA (3 × 100 mL) . The organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford B9-1 (2 g, 5.26 mmol, 62.8%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + =360.1.

[0329] To a solution of B9-1 (600 mg, 1.577 mmol) in DCM (10 mL) D2 (355 mg, 1.577 mmol) , DMAP (193 mg, 1.577 mmol) and EDCI (734 mg, 4.73 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature under N2 atmosphere for 16 h. After that the reaction mixture was quenched with water, extracted with EA (10 mL × 3) , washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (SiO2, MeOH / DCM = from 0% / 100%to 5% / 95%) to afford B9-2 (390 mg, 0.664 mmol, 42%yield) ) . LCMS, m / z: [M+H] + =588.4.

[0330] A solution of B9-2 (390 mg, 0.664 mmol) in HCl (4 M in 1, 4-dioxane) (2 mL) was stirred for 2 h at room temperature. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give B9-3 (300 mg, 0.615 mmol, 92.6%yield) . LCMS, m / z: [M+H] +=488.4.

[0331] To a solution of B9-3 (300 mg, 0.615 mmol) in DCM (2 mL) DMAP (75 mg, 0.615 mmol) , (S) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2, 3, 9-trimethyl-6H-thieno [3, 2-f] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [1, 4] diazepin-6-yl) acetic acid (247 mg, 0.615 mmol) and EDCI (572 mg, 3.69 mmol) were added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature under N2 atmosphere for 2 h. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 150 mg of crude product which was purified by SFC (Waters SFC 150, Column:  Mobile Phase: Supercritical CO2, B-MeOH (+0.1%7.0mol / L Ammonia in MEOH) ; Flow: 140 mL / min; Gradient: 80: 20%; Retention Time: 10 min) to afford B9 (116 mg, 0.134 mmol, 21.8%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 870.3. HPLC: RT =8.50 min, purity: 99.20%at 214 nm. SFC: RT = 5.38 min, ee: 98.94%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.11 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.89–4.84 (m, 1H) , 4.56 –4.45 (m, 3H) , 3.24 –3.20 (m, 2H) , 3.15 –3.07 (m, 5H) , 2.94 –2.82 (m, 1H) , 2.59 (s, 3H) , 2.52 (s, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 2.32 –2.21 (m, 1H) , 1.98 –1.79 (m, 2H) , 1.62 (s, 3H) , 1.47–1.40 (m, 4H) , 1.40 (s, 3H) , 1.36 –1.19 (m, 4H) . Example B10

[0332] To a solution of D26 (400 mg, 0.499 mmol) and 3-phenylpropanoyl chloride (184 mg, 0.999 mmol) in DCM (10 mL) Et3N (0.209 mL, 1.498 mmol) was added. The resulting solution was stirred for 2 h at room temperature under N2 atmosphere. After that the mixture was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (SiO2, MeOH / DCM= 94% / 6%) to afford B10-1 (313 mg, 0.336 mmol, 67.3%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + =933.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 7.35 –7.12 (m, 10H) , 6.87 –6.81 (m, 3H) , 4.83 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H) , 4.07 –3.94 (m, 4H) , 3.75 –3.67 (m, 4H) , 3.66 –3.44 (m, 18H) , 3.17 (d, J = 3.5 Hz, 9H) , 2.82 –2.66 (m, 3H) , 2.44 –2.18 (m, 3H) , 2.02 –1.77 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) .

[0333] To a solution of B10-1 (320 mg, 0.343 mmol) in EA (5 mL) HCl (4M in 1, 4-dioxane) solution (5 mL) was added at room temperature, then the reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature under N2 atmosphere. The reaction was concentrated under reduced pressure to give a B10-2 (237 mg, 0.283 mmol, 83.0%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + =833.3.

[0334] To a solution of B10-2 (280 mg, 0.336 mmol) and (S) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2, 3, 9-trimethyl-6H-thieno [3, 2-f] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [1, 4] diazepin-6-yl) acetic acid (148 mg, 0.370 mmol) in DCM (2 mL) EDCI (208 mg, 1.345 mmol) and DMAP (82 mg, 0.672 mmol) were added. The resulting solution was stirred for 2 h at room temperature under N2 atmosphere. After that the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by Prep-HPLC (Waters 2767 / Qda, Column: Pursuit XRs C18, 21.2 *250mm*10μm; Mobile Phase : A-0.1%FA / H2O, B-ACN; Flow rate: 20 mL / min; Gradient: 12-30%; Retention Time: 7.8-8.4 min of 16 min. ) and SFC (Mobile Phase: A-ACN, B-IPA (+0.1%7.0 mol / L Ammonia in MeOH) ; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: 25%: 80%; Retention Time: 35min) to afford B10 (113.07 mg, 0.093 mmol, 27.7%yield) . LCMS, m / z: [M+H] + = 1215.6. HPLC: RT = 8.40 min, purity: 99.35%at 214 nm. SFC: RT = 16.98 min, ee:98.80%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H) , 10.16 (s, 1H) , 7.55 –7.40 (m, 6H) , 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.17 –7.11 (m, 5H) , 6.87 (dd, J = 14.8, 8.9 Hz, 4H) , 4.83 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H) , 4.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.08 –3.98 (m, 4H) , 3.74 –3.68 (m, 4H) , 3.67 –3.36 (m, 21H) , 3.29 –3.19 (m, 1H) , 3.14 –3.07 (m, 1H) , 2.93 –2.82 (m, 1H) , 2.73 –2.63 (m, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 2.54 (s, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.38 –2.18 (m, 3H) , 2.01 –1.94 (m, 1H) , 1.87 –1.79 (m, 1H) , 1.63 (s, 3H) , 1.46 (s, 3H) .

[0335] The following compounds were prepared by similar methods. Biological Assays Assay A: Biochemical CRBN Assay

[0336] Compound binding to the CRBN-DDB1 complex (commercially available from ICE Bioscience) was measured in a TR-FRET assay format using His-tagged CRBN and NO-tagged DDB1 in the complex at a concentration of 12.5 nM. Final concentrations of 400 nM of the BODIPY-labeled thalidomide tracer and 1.335 nM of Univ Mab Anti-6HIS-Tb antibody (Univ-Bio, Cat#61HISTLA) were used for detection. Compounds were tested in duplicates at up to 10 concentrations, and white 384 well microplates (Greiner) were pre-dispensed with the respective compound [total dimethyl sulfoxide (DMSO) concentration below 1%vol / vol, typically at 100 nL] . The CRBN / DDB1 complex enzyme solution and antibody was prepared at a 50nM and 2.67 nM concentration (4-fold and 2-fold higher concentration with respect to the final concentration) , respectively, in 1× assay buffer (50 mM Tris-Hcl pH7.5; 100 mM Nacl; 0.1%F-68; 1mM TCEP) and left on ice until further use. In addition, a tracer solution was prepared at a 1600 nM concentration (4-fold) in 1× assay buffer. The final assay volume was 10 μL and consisted of 2.5 μL of the enzyme, 5 μL of the antibody and 2.5 μL of the tracer solution added to the predispensed compound plates per well. The mix was incubated for 60 min prior to measuring the FRET signal with an appropriate HTRF module using a BMG PHERAstar FSX plate reader. As an inhibitor control, the appropriate amount of DMS was added instead of the compound, whereas all other reagents remained the same. For analysis, the data were normalized against controls and analyzed using the XLfit software. Results are shown in Table 5 and Table 6.

[0337] In some embodiments, compounds provided herein displayed potent CRBN modulating activity and / or binding affinity. Table 5 *A: IC50 <1 μM; B: 1 μM ≤ IC50 < 10 μM; C: 10 μM ≤ IC50 <100 μM. Assay B: BRD4 HiBiT Degradation assays

[0338] HiBiT BRD4 HEK293, HiBiT IKZF1 Jurkat, and HiBiT GSPT1 HEK293 cell lines were generated in ICE via RNP transfection of single-stranded DNA oligonucleotides (IDT) as the ssODN donor templates, spCas9 (Sigma-Aldrich) and target-specific sgRNA (IDT) . Endogenously tagged HiBiT cells were then plated in 384-well plates (Corning) at a density of 1.25 × 105 cells per ml, with 40 μl of cell suspension per well. The following day, 120 nL stocks of compounds were added for a final volume of 40 μl by ECHO liquid handler. Final DMSO concentration is 0.03%. Cells were treated for 24 h before lysis using the HibiT Lytic Detection System (Promega) per manufacturer instructions. Plates were then read on a BMG Pherastar plate reader for luminescence detection after 15 mins at room temperature away from light. Treated wells were normalized to a DMSO-only control and analysed using GraphPad Prism (v9.3.1) via fitting of non-linear regression curves for extraction of DC50 and maximal degradation (DMAX) values. Results are shown in Table 6 and Figure 1. Table 6 Assay C: IKZF3 Protein Detection Assay

[0339] OCI-LY10 cells ( CB60558) were cultured in IMDM Medium (Hyclone SH30228.01B) containing 20%fetal bovine serum (Gibco A3160402) and 1x penicillin-strptomycin-glutamine (Solarbio P1400) . A 1: 4 compound dose-response titration was diluted in DMSO with top concentration of 50mM and added 100nl to appropriate wells of the 96-well plate (Corning 3894) . Cells were seeded in the plate at a density of 2X105 cells / well and incubated at 37℃, 5%CO2. After 24h of compound treatment, cells were lysed in MSD lysis buffer (MSD Y0490318) containing protease (Roche 05892791001) and phosphatase (Roche 04906837001) inhibitors.

[0340] MSD standard binding plates (MSD L15XA-3) were coated with 40μL of 0.5 μg / mL Aiolos / IKZF3 (1: 100 dilution, 914821) capture antibody overnight at 4℃. Plates were then incubated on a plate shaker with 150μL blocking buffer per well for 1h, 70μL cell lysates per well for 2h, and following with the addition of 25μL primary detection antibody (anti-IKZF3, ab139408, Abcam) per well for 1h. 25μL secondary antibody (Sulfo-tagged rabbit antibody, R32AB-5, MSD) was then added to each well for 1h. Plates were washed 3 times with 150μL 1XTBST per well between each step. Following the last incubation, plates were washed with 1XTBST for 3 times then 150μL MSD reading buffer (MSD R92TC-1) was added to each well. Plates were immediately read on a MSD plate reader (MESO SECTOR S600) . Results are shown in Table 7.

[0341] In some embodiments, compounds provided herein displayed low degradation of off-target IKZF3 protein. Assay D: GSPT1 HiBiT assay

[0342] The HEK293-GSPT1-HiBiT-KI cells (ICE BioScience) were cultured in complete DMEM growth medium (HyClone, SH30022.01) supplemented with 10%fetal bovine serum. Experiments were performed when the cells reached 80–90%confluence. The cells were detached from culture flasks using 0.25%Trypsin-EDTA (1X) (Gibco, 25200-072) , collected in sterile centrifuge tubes, and centrifuged at 1,000 rpm for 5 minutes. The cell pellets were resuspended in DMEM medium containing 10%fetal bovine serum and seeded into 384-well plates with a density of 5,000 cells per well, in total volume of 40 μL. The cells were incubated overnight at 37℃ with 5%CO2. Compounds were serially diluted as required, and 40 nL of the diluted compounds were transferred to the 384-well plates using an Echo device, followed by a 24-hour incubation under the same conditions. A fresh tube was prepared by diluting LgBiT Protein (1: 100) and HiBiT Lytic Substrate (Promega, N3030) (1: 50) in HiBiT Lytic Buffer via inversion at room temperature. Then, 100 μL of the prepared HiBiT lysis mixture was added to each well. The plate was shielded from light, shaken at 300 rpm for 3 minutes, and incubated at room temperature for 15 minutes. Signals were then measured using a PHERAstar FSX (BMG) microplate reader in Luminescence mode. Data analysis was conducted by IDBS XLfit. The degradation was calculated as Degradation%= (1-treatment / vehicle) ×100% (vehicle: 0.3%DMSO treatment) . Results are shown in Table 7.

[0343] In some embodiments, compounds provided herein displayed low degradation of off-target GSPT1 protein. Assay E: IKZF1-HiBiT assay

[0344] The Jurkat-IKZF1-HiBiT-KI cells (ICE Bioscience) were cultured in complete RPMI 1640 growth medium (Hyclone, SH30809.01) , supplemented with 10%fetal bovine serum. Upon reaching the desired cell density, the cells were transferred to a sterile centrifuge tube and centrifuged at 1,000 rpm for 5 minutes to pellet the cells. The cell pellet was then resuspended in freshly prepared RPMI 1640 medium with 10%fetal bovine serum. Subsequently, the cells were seeded into 384-well plates at a density of 20,000 cells per well in a final volume of 40 μL. The compound stock solution was serially diluted as needed, and 40 nL of the diluted solution was dispensed into the 384-well culture plates using an Echo device. The plate was then incubated at 37℃ with 5%CO2 for 24 hours. A new preparation was made by diluting LgBiT Protein (1: 100) and HiBiT Lytic Substrate (Promega, N3030) (1: 50) with HiBiT Lytic Buffer, mixed by inversion at room temperature. To each well of the plate, 100 μL of the prepared HiBiT lysis mixture was added. The plate was shielded from light, gently shaken at 300 rpm for 3 minutes, and incubated at room temperature for 15 minutes. Finally, luminescent signals were measured using a PHERAstar FSX (BMG) microplate reader in Luminescence mode. Data analysis was conducted by IDBS XLfit. The degradation was calculated as Degradation%= (1-treatment / vehicle) ×100% (vehicle: 0.3%DMSO treatment) . Results are shown in Table 7.

[0345] In some embodiments, compounds provided herein displayed low degradation of off-target IKZF1 protein. Table 7

Claims

A compound of formula (I) :or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, whereinA is selected from the group consisting of a bond, -C (=O) -*, -S (=O) 2-*, -S (=O) -*, -S (=NRN) (=O) -*, - (C=O) O-*, -N (RN) S (=O) 2-*, and heterocycloalkyl, wherein RN is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aryl-alkyl or heteroaryl-alkyl, each of which is optionally substituted with one or more R, wherein *represents linkage to R1 or N atom;R1 is selected from the group consisting of ORa, SRb, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, -alkyl-heterocycloalkyl, -alkyl-aryl, and -alkyl-heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R1a;R2 is selected from the group consisting of hydrogen, ORa, SRb, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, -alkyl-heterocycloalkyl, -alkyl-aryl, and -alkyl-heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R2a;R3 is selected from the group consisting of hydrogen, ORa, SRb, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, -alkyl-heterocycloalkyl, -alkyl-aryl, and -alkyl-heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R3a; orR1 and R2 together with the intervening atoms form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; orR1 and R3 together with the intervening atoms form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; orR2 and R3 together with the intervening atoms form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;R4 is selected from the group consisting of halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRb, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRc) Rb, -NRcRd, -NRcC (=O) NRcRd, -NRcC (=O) Ra, -NRcC (=O) ORa, -NRcS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (ORa) 2, -P (=O) (NRcRd) ORa, -P (=O) (NRcRd) 2, -Si (OH) (Ra) 2, -Si (OH) 2Ra, -Si (Ra) 3, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, -alkyl-heterocycloalkyl, -alkyl-aryl, -alkyl-heteroaryl, -heteroalkyl-cycloalkyl, -heteroalkyl-heterocycloalkyl, -heteroalkyl-aryl, and -heteroalkyl-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R4a; ortwo R4 together with the atom (s) to which they attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R;each of R1a, R2a, R3a and R4a is independently selected from the group consisting of halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRb, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRcC (=O) NRcRd, -NRcC (=O) Re, -NRcC (=O) ORa, -NRcS (=O) 2Rb, -C (=O) Re, -C (=O) ORa, -C (=O) NRcRd, -OCH2C (=O) NRcRd, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R;each of Ra, Rb, Rc, and Rd is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each R is independently selected from the group consisting of halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) NH2, -C (=O) OCH3, -NHC (=O) -alkyl, alkyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl;n is an integer from 0-5; andm is an integer from 1-3.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of formula (II) :The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein A is a bond, -C (=O) -, -S (=O) 2-or oxetanyl.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R1 is selected from alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, -alkyl-heterocycloalkyl, -alkyl-aryl or -alkyl-heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R1a.The compound of any one of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R1 is selected from the group consisting of:each optionally substituted with one or more group independently selected from -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -F, -Cl, -Br, -CF3 or -CH2F.The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein -A-R1 is selected from the group consisting of:The compound of any one of claims 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R2 is selected from hydrogen, alkyl, aryl, cycloalkyl, -alkyl-cycloalkyl, -alkyl-heteroaryl or -alkyl-aryl, each of which is optionally substituted with one or more R2a.The compound of claim 7, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R2 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl, 2-methylpropyl, benzyl, cyclohexyl, cyclopentyl, -methyl-cyclopropyl, -methyl-cyclobutyl, -methyl-cyclopentyl, -methyl-cyclohexyl, -methyl-phenyl, -ethyl-phenyl or methyl-tetrahydroisoquinolinyl.The compound of any one of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R3 is selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, aryl, -alkyl-cycloalkyl, or -alkyl-aryl, each of which is optionally substituted with one or more R3a.The compound of claim 9, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R3 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl, 2-methylpropyl, trifluoromethyl, benzyl, -methyl-cyclopropyl, -methyl-cyclobutyl, -methyl-cyclopentyl, -methyl-cyclohexyl, -methyl-phenyl, or -ethyl-phenyl.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of formula (IIIa) , formula (IIIb) , formula (IIIc) , formula (IIIa’) , formula (IIIb’) , or formula (IIIc’) :wherein each of ring B, ring C and ring D is heterocycloalkyl, and p is an integer from 0 to 3.The compound of claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, whereinisand q is an integer from 1 to 3.The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, whereinisThe compound of claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, whereiniswherein ring E is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, and q is an integer from 1 to 3.The compound of claim 14, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, whereinisThe compound of claim 11, 14 or 15, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, whereinis selected from the group consisting of:The compound of claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, whereinisand q is an integer from 1 to 3.The compound of claim 17, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, whereinisThe compound of claim 17, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, whereinisThe compound of claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R is aryl, optionally R is phenyl.The compound of any one of claims 1-20, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein n is 0.The compound of any one of claims 1-20, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein m is 1.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, selected from any compound set forth in Table 1 or 2.A compound having the chemical structure:ULM―L―TBM,or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,wherein:the ULM is derived from the compound of any one of claims 1-23;the TBM is a small molecule comprising a target binding moiety; andthe L is a bond or a chemical linking moiety connecting the ULM and the TBM.The compound of claim 24, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of formula (IVA) , (IVB) , (IVC) , (VA) , (VB) , (VIA) , (VIB) , (VIIA) , or (VIIB) :wherein each R1, R2, R3, R4, R, A, m, n, p, ring B, ring C and ring D have the meanings as described in claims 1 to 24.The compound of claim 25, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, whereinisand q is an integer from 1 to 3.The compound of claim 26, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, whereinisThe compound of claim 25, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, whereiniswherein ring E is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, and q is an integer from 1 to 3.The compound of claim 28, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, whereinisThe compound of any one of claims 25-29, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the TBM binds to a target protein selected from BRD4, BRD9, BTK, estrogen receptor, androgen receptor, IRAK4, STAT3, or cMyc.The compound of any one of claims 24-30, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the TBM isThe compound of any one of claims 24-31 or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L is of formula (L) :whereinAL, WL, and BL, at each occurrence, are independently selected from a bond, -O-, -S-, -C (=O) -, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -NRL1-, -S (=O) NRL1-, -NRL1S (=O) -, -S (=O) 2NRL1-, -NRL1S (=O) 2-, -N (RL1) C (=O) -, -C (=O) N (RL1) -, -N (RL1) C (=O) N (RL1) -, -NRL1S (=O) 2NRL1-, -N (RL1) C (=NCN) -, -N (RL1) C (=NCN) N (RL1) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -O-alkyl-, -alkyl-O-, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more RL’;each RL1 is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, - (C1-C6alkyl) -cycloalkyl, - (C1-C6alkyl) -heterocycloalkyl, - (C1-C6alkyl) -aryl, or - (C1-C6alkyl) -heteroaryl, wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more RL’;each RL’ is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; andq is an integer from 0 to 15;wherein *represents the attachment point of L to the ULM, and **represents the attachment point of L to the TBM.The compound of claim 32, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein q is 0, 1, 2 or 3.The compound of claim 32 or 33, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein AL is a bond, -NRL1-, -C (=O) -, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more RL’.The compound of any one of claims 32-34, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein AL is selected from the group consisting of a bond, -NRL1-, -C (=O) -, *-C≡C-CH2-, *-CH2-C≡C-, each of which is optionally substituted with one or more RL’.The compound of any one of claims 32-35, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each WL is independently selected from a bond, alkyl, alkynyl, -C (=O) -, -NRL1-, -O-alkyl-, or -alkyl-O-.The compound of any one of claims 32-36, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each WL is independently selected from a bond, methyl, ethyl, propyl, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, -C (=O) -, -NH-, -N (CH3) -, -OCH3-, -OCH2CH3-, -CH2O-, or -CH2CH2O-.The compound of any one of claims 32-37, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each BL is independently selected from a bond, cycloalkyl, cycloalkyl-O-, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more RL’.The compound of any one of claims 32-38, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each BL is independently selected from a bond, -NRL1-, -C (=O) -, -C≡C-CH2-, -CH2-C≡C-, each of which is optionally substituted with one or more RL’.The compound of any one of claims 32-39, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each RL’ is independently halogen, oxo, hydroxy, or alkyl.The compound of any one of claims 32-40, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L is selected from the group consisting of:wherein *represents the attachment point of L to the ULM, and **represents the attachment point of L to the TBM, or *represents the attachment point of L to the TBM, and **represents the attachment point of L to the ULM.The compound of claim 32, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L iswherein each t is independently an integer from 1 to 20, and *represents the attachment point of L to the ULM, and **represents the attachment point of L to the TBM.The compound of claim 42, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L iswherein *represents the attachment point of L to the ULM, and **represents the attachment point of L to the TBM.The compound of any one of claims 25-43, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, selected from any compound set forth in Table 3.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-44, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.A method of inhibiting CRBN in a biological sample comprising contacting the sample with the compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A method of binding to and altering specificity of a cereblon complex to induce ubiquitination and degradation of a complex-associated protein in a biological sample, comprising contacting the sample with the compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A method of alleviating a CRBN-mediated disorder, disease, or condition in a patient comprising administering to said patient the compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.The method of claim 48, wherein the disorder is selected from proliferative disorders, neurological disorders and disorders associated with transplantation.A method of degrading a target protein in a biological sample, comprising contacting the sample with the compound of any one of claims 24-44, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A method of treating a target protein-mediated disorder, disease, or condition in a subject in need thereof comprising administering to the subject the compound of any one of claims 24-44, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 45.The method of claim 53, wherein the disorder is selected from an autoimmune disorder, an inflammatory disorder, a proliferative disorder, an endocrine disorder, a neurological disorder or a disorder associated with transplantation.The method of claim 49, wherein the disorder is a proliferative disorder, optionally the proliferative disorder is a cancer, a leukemia, or a lymphoma.

Images