TNIK inhibitors for the treatment of pain

Abstract

It provides TNIK inhibitors for the treatment of pain.

Description

TNIK INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF PAINCROSS-REFERENCE

[0001] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2024 / 122821, filed September 30, 2024; which is incorporated herein by reference in its entirety.BACKGROUND

[0002] A biologically active enzyme known as Traf2-and Nck-interacting protein kinase is an enzyme commonly known as the TNIK in humans, and which is encoded by the TNIK gene. TNIK as a serine / threonine kinase is involved in various biological processes. There is a need for new drug candidates that can target TNIK.SUMMARY

[0003] A biologically active enzyme known as Traf2-and Nck-interacting protein kinase is an enzyme commonly known as TNIK in humans and is encoded by the TNIK gene. TNIK as a serine / threonine kinase is involved in various biological processes including acting as an essential regulatory component of the Wnt signaling pathway. TNIK directly binds TCF4 and b-catenin and phosphorylates TCF4. TNIK plays an activator of Wnt target gene expressions. TNIK also modulates the actin cytoskeleton and activates the c-Jun N-terminal kinase pathway, which is responsive to environmental stress. It is also part of a signaling complex composed of NEDD4, RAP2A and TNIK, which regulates neuronal dendrite extension and arborization during development. More generally, TNIK may play a role in cytoskeletal rearrangements and regulate cell spreading. TNIK also caused weak Smad1 T322 phosphorylation, involved in TGF-b1 signaling transduction.

[0004] In one aspect, discloses herein are TNIK inhibitors that are useful for treating pains. In one aspect, discloses herein is a method of treating or lessening the severity of pain in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering a TNIK inhibitor to the subject.

[0005] Additional aspects and advantages of the present disclosure will become readily apparent to those skilled in this art from the following detailed description, wherein only illustrative embodiments of the present disclosure are shown and described. As will be realized, the present disclosure is capable of other and different embodiments, and its several details are capable of modifications in various obvious respects, all without departing from the disclosure. Accordingly, the drawings and description are to be regarded as illustrative in nature, and not as restrictive. INCORPORATION BY REFERENCE

[0006] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. To the extent publications and patents or patent applications incorporated by reference contradict the disclosure contained in the specification, the specification is intended to supersede and / or take precedence over any such contradictory material.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0007] The novel features of the present disclosure are set forth with particularity in the appended claims. A better understanding of the features and advantages of the present disclosure will be obtained by reference to the following detailed description that sets forth illustrative embodiments, in which the principles of the present disclosure are utilized, and the accompanying drawings of which:

[0008] FIG. 1 shows the Compound 112 analgesic effect in rat SNL model.

[0009] FIG. 2A shows that Compound 112 i. t dose-dependently reduces hypersensitivity to mechanical stimulation in mouse SNL model.

[0010] FIG. 2B shows superior effect of Compound 112 compared to NCB-0846 in mouse SNL model.

[0011] FIG. 3A shows a representative recording of neuronal spikes in the presence of control vehicle in primary rat DRG cultures.

[0012] FIG. 3B shows a representative recording of neuronal spikes in the presence of Compound 112 in primary rat DRG cultures.

[0013] FIG. 3C shows a representative recording of neuronal spikes in the presence of a Nav1.8 inhibitor in primary rat DRG cultures.

[0014] FIG. 3D shows that Compound 112 does not reduce the number of spikes in primary rat DRG neurons.

[0015] FIG. 3E shows that Compound 112 can decrease the action potential threshold of rat primary DRG neurons.

[0016] FIG. 3F shows that Compound 112 can reduce the input resistance of rat primary DRG neurons.

[0017] FIG. 4A shows a graph depicting the analgesic effect of Compound 112 in the acetic acid-induced visceral pain mouse model.

[0018] FIG. 4B shows a bar graph depicting the analgesic effect of Compound 112 in the acetic acid-induced visceral pain mouse model.

[0019] FIG. 5 shows the analgesic effect of Compound 112 in the incisional pain mouse model.

[0020] FIG. 6A shows the number of positive reactions in each 5-min interval (0min indicated 0～5 min and 55min indicated 55～60min post injection) in 60-min observational period after formalin injection after treatment with Compound 112 in the formalin-induced inflammatory pain rat model.

[0021] FIG. 6B shows the quantification of number of positive reactions among groups during phase I (0-15min) after treatment with Compound 112 the in formalin-induced inflammatory pain rat model.

[0022] FIG. 6C shows the quantification of number of positive reactions during phase II (15-60min) after treatment with Compound 112 analgesic in the formalin-induced inflammatory pain rat model.

[0023] FIG. 6D shows the quantification of total number of positive reactions among groups after treatment with Compound 112 analgesic in the formalin-induced inflammatory pain rat model.

[0024] FIG. 7 shows that Compound 112 analgesic effect in diabetic peripheral neuropathy mouse model.

[0025] FIG. 8 shows that Compound 112 analgesic effect in cancer pain mouse model.

[0026] FIG. 9 shows that Compound 112 analgesic effect in vincristine-induced CIPN mouse model.

[0027] FIG. 10 shows that Compound 112 analgesic effect in nitroglycerin-induced migraine mouse model.DETAILED DESCRIPTION

[0028] While various embodiments of the invention have been shown and described herein, it will be obvious to those skilled in the art that such embodiments are provided by way of example only. Numerous variations, changes, and substitutions may occur to those skilled in the art without departing from the invention. It should be understood that various alternatives to the embodiments of the invention described herein may be employed. Definitions

[0029] In the following description, certain specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0030] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0031] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise:

[0032] “oxo” refers to =O.

[0033] “Carboxyl” refers to -COOH.

[0034] “Cyano” refers to -CN.

[0035] “Alkyl” refers to a straight-chain or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0036] “Alkenyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) and should be understood to include both isomers. Examples include but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0037] “Alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1,3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0038] “Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.

[0039] “Alkoxy” refers to a radical of the formula -Oalkyl where alkyl is as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0040] “Aryl” refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is C6-C10 aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0041] “Carbocycle” refers to a saturated, unsaturated, or aromatic ring system in which each ring atom of the ring system is carbon. Carbocycle may include 3-to 10-membered monocyclic rings, 6-to 12-membered bicyclic rings, and 6-to 12-membered bridged rings. Each ring of a bicyclic carbocycle may be selected from saturated, unsaturated, and aromatic rings. An aromatic ring, e.g., phenyl, may be fused to a saturated or unsaturated ring, e.g., cyclohexane, cyclopentane, or cyclohexene. Any combination of saturated, unsaturated, and aromatic bicyclic rings, as valence permits, are included in the definition of carbocyclic. Exemplary carbocycles include cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, adamantyl, phenyl, indanyl, and naphthyl. In some embodiments, the carbocycle is an aryl. In some embodiments, the carbocycle is a cycloalkyl. In some embodiments, the carbocycle is a cycloalkenyl. In some embodiments, the carbocycle contains a triple bond. Unless stated otherwise specifically in the specification, a carbocycle can be optionally substituted.

[0042] “Cycloalkyl” refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (e.g., C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (e.g., C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (e.g., C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (e.g., C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (e.g., C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen. As used herein, “cycloalkylene” refers to a bivalent cycloalkyl radical as described herein. In some embodiments, when a cycloalkylene comprises a cycloalkyl fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkylene is bonded at the cycloalkyl and the aryl, or the cycloalkyl and the heteroaryl. In some embodiments, when a cycloalkylene comprises a cycloalkyl fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkylene is bonded only at the cycloalkyl.

[0043] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0044] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0045] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0046] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0047] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl comprising one or two oxygen, nitrogen, or sulfur wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl comprising one oxygen, nitrogen, or sulfur wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0048] “Heterocycle” refers to a saturated, unsaturated, or aromatic ring comprising one or more heteroatoms. Exemplary heteroatoms include N, O, Si, P, B, and S atoms. Heterocycles include e.g., 3-to 10-membered monocyclic rings, 6-to 12-membered bicyclic rings, and 6-to 12-membered bridged rings. Each ring of a bicyclic heterocycle may be selected from saturated, unsaturated, and aromatic rings. “Heterocyclene” refers to a divalent heterocycle linking the rest of the molecule to a radical group. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycle is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycle is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen. In some embodiments, a heterocycle is a heteroaryl. In some embodiments, a heterocycle is a heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycle is a heterocycloalkenyl. In some embodiments, a heterocycle contains one or more triple bonds.

[0049] “Heterocycloalkyl” refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (e.g., C2-C15 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (e.g., C2-C10 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (e.g., C2-C7 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (e.g., C2-C6 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e., skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen. As used herein, “heterocycloalkylene” refers to a bivalent heterocycloalkyl radical as described herein. In some embodiments, when a heterocycloalkylene comprises a heterocycloalkyl fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkylene is bonded at the heterocycloalkyl and the aryl, or the heterocycloalkyl and the heteroaryl. In some embodiments, when a heterocycloalkylene comprises a heterocycloalkyl fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkylene is bonded only at the heterocycloalkyl.

[0050] “Heteroaryl” refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0051] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0052] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0053] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0054] The terms “treat, ” “treating, ” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, lessening, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition. TNIK Inhibitors

[0055] Disclosed herein are TNIK inhibitors for treating or lessening the severity of pain. In some embodiments, the TNIK inhibitor is a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R1 is selected from: -N (R5) 2, wherein R5 is selected from hydrogen, and optionally substituted C1-C6 alkyl, wherein the optional substituents on C1-C6 alkyl are independently selected at each occurrence from one or more halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, 3-to 12-membered heterocycle; substituted C1-C6 alkyl, wherein the substituents on C1-C6 alkyl are independently selected at each occurrence from one or more halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, -O-C1-6alkyl-O-C (O) (O-C1-10 alkyl) , C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, 3-to 12-membered heterocycle; and optionally substituted 3 to 8-membered heterocycle; wherein the optional substituents on the 3 to 8-membered heterocycle are independently selected at each occurrence from one or more halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, -S (O2) NH2, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, 3-to 12-membered heterocycle, and optionally substituted C1-10 alkyl, wherein the optional substituents on the C1-10 alkyl are independently selected at each occurrence from one or more hydroxy, halogen, oxo, -C1-10 haloalkyl, -NH2, -CN, and -NO2; R3 is selected from optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycle and optionally substituted C3-10 carbocycle, wherein the optional substituents on each are independently selected at each occurrence from one or more halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, C1-6 alkyl, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, and 3-to 12-membered heterocycle; R4 is selected from: hydrogen; optionally substituted C1-C6 alkyl, wherein the optional substituents on C1-C6 alkyl are independently selected at each occurrence from one or more halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, -O-C1-10 alkyl, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, 3-to 12-membered heterocycle; and optionally substituted C3-10 carbocycle, wherein the optional substituents on C3-10 carbocycle are independently selected at each occurrence from one or more halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, C1-10 alkyl, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, 3-to 12-membered heterocycle; and W is selected from optionally substituted 5-to 8-membered heteroaryl, wherein the substituents on the optionally substituted 5-to 8-membered heteroaryl are independently selected at each occurrence from one or more halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, -S (O2) NH2, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, 3-to 12-membered heterocycle.

[0056] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R4 is optionally substituted C1-C6 alkyl. In some embodiments, R4 is optionally substituted C3-10 carbocycle.

[0057] In some embodiments of a compound of Formula (I) , W is selected from optionally substituted 5-to 8-membered heterocycle. In some embodiments, the heterocycle of W is a 5-to 8-membered heteroaryl. In some embodiments, the heterocycle of W is an unsubstituted 5-to 8-membered heteroaryl. In some embodiments, the heterocycle of W is an unsubstituted 5-membered heteroaryl. In some embodiments, the heterocycle of W has at least 2 heteroatoms. In some embodiments, the heterocycle of W has at most 2 heteroatoms. In some embodiments, the heterocycle of W has only 2 heteroatoms. In some embodiments, the heterocycle of W is unsubstituted. In some embodiments, the heterocycle of W has 2 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur, and oxygen. In some embodiments, the heterocycle of W has at least 2 different heteroatoms. In some embodiments, the heterocycle of W has 2 nitrogen atoms. In some embodiments, the heterocycle of W has 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom.

[0058] In some embodiments of a compound of Formula (I) , W is 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the 5-to 6-membered heteroaryl of W are selected from imidazole, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, oxadiazole, thiadiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, and pyrazine.

[0059] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the 5-to 6-membered heteroaryl of W are selected from imidazole, furan, and pyridine.

[0060] In some embodiments of a compound of Formula (I) , W is imidazole. In some embodiments, W is pyridine.

[0061] In some embodiments of a compound of Formula (I) , W is optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl.

[0062] In some embodiments of a compound of Formula (I) , W is selected from optionally substituted pyridine, optionally substituted imidazole, optionally substituted thiazole, and optionally substituted furan.

[0063] In some embodiments of a compound of Formula (I) , W is selected from optionally substituted pyridine and optionally substituted imidazole.

[0064] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R1 is optionally substituted. In some embodiments, R1 is optionally substituted with 1 to 4 substituents. In some embodiments, R1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents. In some embodiments, R1 is optionally substituted with 1 to 2 substituents. In some embodiments, R1 is optionally substituted with 1 substituent. In some embodiments, R1 is optionally substituted with 2 substituents. In some embodiments, R1 is optionally substituted with 3 substituents. In some embodiments, R1 is monocyclic. In some embodiments, R1 is bicyclic. In some embodiments, R1 is a bridged ring. In some embodiments, R1 is a fused ring. In some embodiments, R1 is a spiro ring. In some embodiments, R1 is optionally substituted 3-12 membered ring. In some embodiments, R1 is optionally substituted 5-8 membered ring.

[0065] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R1 is optionally substituted with an oxide.

[0066] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R1 is selected from substituted C1-C6 alkyl, wherein the substituents on C1-C6 alkyl are independently selected at each occurrence from one or more halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =S, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, -O-C1-6alkyl-O-C (O) (O-C1-10 alkyl) , C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, and 3-to 12-membered heterocycle. In some embodiments, R1 is selected from substituted C1-C6 alkyl, wherein the substituents on C1-C6 alkyl are independently selected at each occurrence from one or more halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =S, -C1-6 haloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C1-6alkyl-O-C (O) (O-C1-6alkyl) , C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 carbocycle, and 3-to 12-membered heterocycle. In some embodiments, R1 is optionally substituted C1-C3 alkyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one or more substituents selected from oxo, halogen, -O-C1-10 alkyl, -C1-10 haloalkyl, and -OH.

[0067] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R1 is optionally substituted C1-C10 heteroalkyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted C1-C6 heteroalkyl wherein the substituents on C1-C6 heteroalkyl are independently selected at each occurrence from one or more halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =S, -C1-10 haloalkyl, -C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, and 3-to 12-membered heterocycle. In some embodiments, R1 is optionally substituted C1-C6 heteroalkyl wherein the substituents on C1-C6 heteroalkyl are independently selected at each occurrence from one or more halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =S, -C1-3 haloalkyl, -C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 carbocycle, and 3-to 12-membered heterocycle.

[0068] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R1 is selected from -N (R5) 2, In some embodiments, R1 is selected from -N (R5) 2, wherein R5 is selected from optionally substituted C1-C6 alkyl, wherein the optional substituents on C1-C6 alkyl are selected from hydroxy.

[0069] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R1 is selected from substituted C1-C6 alkyl and optionally substituted 3 to 8-membered heterocycle.

[0070] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R1 is substituted C1-C6 alkyl. In some embodiments, R1 is selected from substituted C1-C6 alkyl, wherein the substituents are selected from hydroxy, oxo, and -O-C1-10 alkyl.

[0071] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R1 is optionally substituted 3 to 8-membered heterocycle. In some embodiments, R1 is selected from optionally substituted 5 to 6-membered heterocycle. In some embodiments, R1 is monocyclic. In some embodiments, R1 is bicyclic. In some embodiments, R1 is a fused bicyclic group. In some embodiments, R1 is a bridged bicyclic group. In some embodiments, R1 is optionally substituted 5 membered heterocycle. In some embodiments, R1 is optionally substituted heteroaryl. In some embodiments, R1 is optionally substituted heterocycloalkyl. In some embodiments, R1 contains 0-3 nitrogen and 0-1 oxygen atoms on the ring. In some embodiments, R1 contains 1-2 nitrogen and 0-1 oxygen atoms on the ring. In some embodiments, R1 contains 1-2 ring nitrogen atoms. In some embodiments, R1 contains 2 ring nitrogen atoms. In some embodiments, R1 contains 1 ring nitrogen atom.

[0072] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R1 is an optionally substituted 6-membered heterocycle.

[0073] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R1 is an optionally substituted piperazine. In some embodiments, R1 is an optionally substituted piperazine, wherein the piperazine is attached to the rest of the compound (e.g., attached to the phenyl) via a nitrogen. In some embodiments, R1 is piperazine optionally substituted with one or more 1-6 alkyl. In some embodiments, R1 is piperazine optionally substituted with one or more substituents selected from methyl, ethyl, and propyl. In some embodiments, R1 is piperazine optionally substituted with one or more methyl. In some embodiments, R1 is piperazine optionally substituted with one or more 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with hydroxy, halogen, oxo, and -NH2. In some embodiments, R1 is piperazine optionally substituted with an oxide.

[0074] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the optional substituents on the optionally substituted piperazine of R1 are selected from oxo, -S (O2) NH2, and optionally substituted C1-10 alkyl, wherein the optional substituents on the C1-10 alkyl are independently selected at each occurrence from one or more hydroxy, halogen, oxo, and -NH2. In some embodiments, the optional substituents on the optionally substituted piperazine of R1 are selected from oxo, -S (O2) NH2, -S (O2) N (C1-6 alkyl) 2, -S(O2) NH (C1-6 alkyl) , and optionally substituted C1-6 alkyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with a heteroalkyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S(=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, and C3-C6cycloalkyl.

[0075] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R1 is an optionally substituted 3 to 10-membered heterocycle. In some embodiments, R1 is an optionally substituted 4-to 8-membered heterocycle. In some embodiments, R1 is an optionally substituted 4-membered heterocycle. In some embodiments, R1 is an optionally substituted 6-membered heterocycle. In some embodiments, when R1 is piperazine, the piperazine is substituted. In some embodiments, R1 is not unsubstituted piperazine. In some embodiments, R1 is a substituted 3 to 10-membered heterocycle.

[0076] In some embodiments of a compound of Formula (I) , for R1, the optional substituents of the heterocycle are independently selected at each occurrence from one or more substituents selected from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N (H) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) 2, oxo, =S, -S (O2) NH2, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, and optionally substituted C1-10 alkyl, wherein the optional substituents on the C1-10 alkyl are independently selected at each occurrence from one or more hydroxy, halogen, oxo, -C1-10 haloalkyl, -NH2, -CN, -O-C1-10 alkyl, and -NO2.

[0077] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the optional substituents of R1 are independently selected at each occurrence from one or more substituents selected from -NH2, -N (H) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) 2, oxo, and optionally substituted C1-10 alkyl, wherein the optional substituents on the C1-10 alkyl are independently selected at each occurrence from one or more oxo and -O-C1-10 alkyl.

[0078] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the optional substituents of R1are independently selected at each occurrence from one or more substituents selected from -NH2, -N (H) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) 2, oxo, and optionally substituted C1-10 alkyl, wherein the optional substituents on the C1-10 alkyl are independently selected at each occurrence from one or more oxo and -O-C1-10 alkyl.

[0079] In some embodiments of a compound of Formula (I) , for R1, the heterocycle has at least one nitrogen atom, phosphorous atom, or oxygen atom. In some embodiments, for R1, the heterocycle has at least one nitrogen atom. In some embodiments, for R1, the heterocycle has at least two nitrogen atoms. In some embodiments, for R1, the heterocycle has at most two nitrogen atoms. In some embodiments, for R1, the heterocycle has at most one nitrogen atom. In some embodiments, for R1, the heterocycle has two nitrogen atoms. In some embodiments, for R1, the heterocycle is a spiro-heterocycle. In some embodiments, for R1, the heterocycle is a bridged heterocycle. In some embodiments, for R1, the heterocycle is unsaturated. In some embodiments, for R1, the heterocycle is saturated.

[0080] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R1 is an optionally substituted 6-to 10-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the optional substituents of the optionally substituted 6-to 10-membered heterocycloalkyl for R1 are selected from C1-6 alkyl. In some embodiments, the 6-to 10-membered heterocycloalkyl is a spiro heterocycloalkyl. In some embodiments, R1 is selected from optionally substituted piperazine, optionally substituted diazabicyclo [3.2.1] octane, optionally substituted diazabicyclo [3.1.1] heptane, optionally substituted diazaspiro [3.5] nonane, and optionally substituted diazaspiro [3.3] heptane. In some embodiments, the optional substituents are selected from C1-6 alkyl.

[0081] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R1 is selected from any of which are optionally substituted with one or more substituents selected from -NH2, -N (H) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) 2, oxo, and optionally substituted C1-10 alkyl, wherein the optional substituents on the C1-10 alkyl are independently selected at each occurrence from one or more oxo and -O-C1-10 alkyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one or more substituents selected from -NH2, -N (H) C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) 2, oxo, optionally substituted C1-10 heteroalkyl, and optionally substituted C1-10 alkyl.

[0082] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R1 is selected from

[0083] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R1 is

[0084] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R3 is optionally substituted. In some embodiments, R3 is optionally substituted with 1 to 4 substituents. In some embodiments, R3 is optionally substituted with 1 to 3 substituents. In some embodiments, R3 is optionally substituted with 1 to 2 substituents. In some embodiments, R3 is optionally substituted with 1 substituent. In some embodiments, R3 is optionally substituted with 2 substituents. In some embodiments, R3 is optionally substituted with 3 substituents.

[0085] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R3 is selected from optionally substituted C3-6 carbocycle. In some embodiments, R3 is selected from optionally substituted C3-6 cycloalkyl.

[0086] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R3 is optionally substituted phenyl. In some embodiments, R3 is a phenyl optionally substituted with one or more halogen. In some embodiments, R3 is a phenyl optionally substituted with 1-3 halogen. In some embodiments, R3 is a phenyl optionally substituted with 1-2 halogen. In some embodiments, R3 is a phenyl optionally substituted with one halogen.

[0087] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the optional substituents of phenyl of R3 are selected from halogen and -C1-10 haloalkyl. In some embodiments, the optional substituents of phenyl of R3 are selected from halogen and -C1-3 haloalkyl.

[0088] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R3 is selected from optionally substituted C1-C6 alkyl and optionally substituted C6 carbocycle.

[0089] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R3 is C6 carbocycle substituted with one or more substituents selected from halogen.

[0090] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R3 is phenyl, wherein the phenyl is optionally substituted with one or more halogen.

[0091] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R3 is selected from In some embodiments, R3 is

[0092] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R4 is unsubstituted. In some embodiments, R4 is substituted. In some embodiments, R4 is substituted with one or more substituents selected from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, -O-C1-10 alkyl, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, and 3-to 12-membered heterocycle. In some embodiments, R4 is substituted with one or more substituents selected from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, -O-C1-6 alkyl, -C1-6 haloalkyl, -O-C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 carbocycle, and 3-to 12-membered heterocycle. In some embodiments, R4 is substituted with one or more substituents selected from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, -O-C1-6 alkyl, -C1-6 haloalkyl, and -O-C1-6 alkyl. In some embodiments, R4 is substituted with one or more substituents selected from halogen, -OH, -NO2, -NH2, oxo, -C1-6 haloalkyl, and -O-C1-6 alkyl. In some embodiments, R4 is substituted with one or more halogen. In some embodiments, R4 is substituted with 1 halogen. In some embodiments, R4 is substituted with 2 halogens. In some embodiments, R4 is substituted with 3 halogens.

[0093] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R4 is hydrogen.

[0094] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R4 is selected from optionally substituted C1-C6 alkyl and optionally substituted C3-6 carbocycle. In some embodiments, R4 is optionally substituted cycloalkyl. In some embodiments, R4 is optionally substituted aryl.

[0095] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the optional substituents of C1-C6 alkyl of R4 are selected from halogen.

[0096] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the optional substituents of C3-C6 carbocycle of R4 are selected from hydroxy.

[0097] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R4 is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, and C5-6 carbocycle optionally substituted with one or more substituents selected from hydroxy and amine.

[0098] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R4 is unsubstituted C1-C6 alkyl.

[0099] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R4 is substituted C1-C6 alkyl, wherein the C1-C6 alkyl is substituted with one or more halogen.

[0100] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R4 is selected from C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more substituents selected from fluorine, and C6 cycloalkyl substituted with hydroxy.

[0101] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R4 is selected from unsubstituted C1-10 alkyl, unsubstituted 3-to 6-membered heterocycle, and optionally substituted C3-C6 carbocycle.

[0102] In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R4 is selected at each occurrence from C1-10 alkyl, C3-12 carbocycle, and 3-to 12-membered heterocycle, wherein the C1-10 alkyl, C3-12 carbocycle and 3-to 12-membered heterocycle are each optionally substituted with one or more substituents independently selected at each occurrence from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, C1-10 alkyl, -C1-10 haloalkyl, and -O-C1-10 alkyl.

[0103] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R4 is selected from unsubstituted C1-10 alkyl, unsubstituted 3-to 6-membered heterocycle, and optionally substituted C3-C6 carbocycle, wherein the optional substituents are independently selected from one or more halogen -C1-10 haloalkyl.

[0104] In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R4 is selected at each occurrence from C1-10 alkyl, unsubstituted 4-membered heterocycle, and optionally substituted C3-C5 carbocycle, wherein the optional substituents are independently selected from one or more halogen -C1-10 haloalkyl. In some embodiments, R4 is selected from a C1-10 alkyl. In some embodiments, R4 is selected from a 4-membered heterocycle. In some embodiments, R4 is a 4-membered heterocycle. In some embodiments, R4 is a saturated 4-membered heterocycle.

[0105] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R4 is selected from In certain embodiments, R4 is

[0106] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R4 is selected from In some embodiments, R4 is selected from In some embodiments, R4 is selected from

[0107] In some embodiments, the TNIK inhibitor is a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R1 is selected from substituted C1-C6 alkyl, wherein the C1-C6 alkyl is substituted with one or more substituents selected from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, -O-C1-6alkyl-O-C (O) (O-C1-10 alkyl) , C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, and 3-to 12-membered heterocycle; and optionally substituted 3 to 8-membered heterocycle, wherein the 3 to 8-membered heterocycle is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, -S (O2) NH2, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, 3-to 12-membered heterocycle, and optionally substituted C1-10 alkyl, wherein the C1-10 alkyl is optionally substituted with one or more substituents selected from hydroxy, halogen, oxo, -C1-10 haloalkyl, -NH2, -CN, and -NO2; R3 is optionally substituted phenyl which is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, C1-6 alkyl, and -C1-10 haloalkyl; and R4 is non-halogenated C1-C6 alkyl.

[0108] In some embodiments, the TNIK inhibitor is a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R1 is piperazine, wherein the piperazine is optionally substituted with one or more substituents independently selected at each occurrence from oxo, -S (O2) NH2, and C1-10 alkyl, wherein the C1-10 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected at each occurrence from hydroxy, halogen, oxo, and -NH2; R3 is phenyl, wherein the phenyl is optionally substituted with one or more halogen; and R4 is

[0109] In some embodiments of a compound of Formula (II) , R3 is selected from In some embodiments of a compound of Formula (II) , R3 is

[0110] In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1 is piperazine substituted with one or more C1-3 alkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected at each occurrence from hydroxy, halogen, oxo, and -NH2.

[0111] In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1 is selected from In some embodiments, R1 is

[0112] In some embodiments, the TNIK inhibitor is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0113] In some embodiments, the TNIK inhibitor is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0114] In some embodiments, the TNIK inhibitor is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0115] In some embodiments, the TNIK inhibitor is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0116] In some embodiments, the TNIK inhibitor is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0117] In some embodiments, the TNIK inhibitor is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0118] In some embodiments, the TNIK inhibitor is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0119] In some embodiments, the TNIK inhibitor is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0120] In some embodiments, the TNIK inhibitor is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0121] In some embodiments, the TNIK inhibitor is a compound found in Table 1. TABLE 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0122] Exemplary TNIK inhibitors suitable for this application, and their methods of making are described in US patent US11,530,197, which is incorporated herein by reference in its entirety. Further Forms of Compounds Disclosed Herein Isomers / Stereoisomers

[0123] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization. Isotopically enriched compounds

[0124] Unless otherwise stated, compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and / or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.

[0125] For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0126] In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms.

[0127] The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32. Pharmaceutically acceptable salts

[0128] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0129] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0130] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0131] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’-methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0132] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0133] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization. Tautomers

[0134] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Routes of Administration

[0135] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections. Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0136] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0137] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure. Methods of Treatment

[0138] In an aspect provided herein, the invention provides for inhibitors of TNIK kinase. Accordingly, the TNIK kinase inhibitors can be used to inhibit a biological pathway downstream from inhibiting TNIK. In some aspects, the TNIK inhibitor can inhibit fibrillar collagen, and thereby can inhibit biological activity related to regulation of the extracellular matrix, and regulation of remodeling the extracellular matrix. The TNIK inhibitor can inhibit regulation of cell growth, differentiation, cell migration, proliferation, and metabolism.

[0139] In certain embodiments, inhibiting the TNIK can inhibit certain TNIK related biological pathways. In certain aspects, the inhibiting of TNIK inhibits the Wnt pathway.

[0140] In certain embodiments, the inhibiting of TNIK inhibits cytoskeletal rearrangements. The inhibition of TNIK can inhibit the c-Jun N-terminal kinase pathway. The inhibition of TNIK can inhibit the phosphorylation of Gelsolin. The inhibition of TNIK can inhibit the regulation of the cytoskeleton, such as cytoskeletal rearrangements.

[0141] In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of pain in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering a TNIK inhibitor to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of neuropathic pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In some embodiments, the neuropathic pain comprises post-herpetic neuralgia, small-fiber neuropathy, idiopathic small-fiber neuropathy, diabetic neuropathy, diabetic peripheral neuropathy, drug induced peripheral neuropathy, or chemotherapy induced peripheral neuropathy. In some embodiments, the neuropathic pain is spinal nerve ligation (SNL) -induced. In some embodiments, the neuropathic pain is caused by neuropathic injury. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of spinal pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In some embodiments, the spinal pain is cervical or radicular spinal pain. In some embodiments, the spinal pain is caused by or associated with a fracture. In some embodiments, the spinal pain is caused by or associated with an infection. In some embodiments, the spinal pain is caused by or associated with a neoplasm. In some embodiments, the spinal pain is caused by or associated with metabolic bone disease. In some embodiments, the spinal pain is caused by or associated with arthritis. In some embodiments, the spinal pain is caused by or associated with a congenital vertebral anomaly. In some embodiments, the spinal pain is caused by or associated with an injury (such as an injury of the neck, and an injury of spinal cord) . In some embodiments, the spinal pain comprises cervical spinal pain, thoracic spinal pain, lumbar spinal pain, sacral spinal pain, coccygeal pain, cervico-occipital pain, cervico-thoracic pain, thoraco-lumbar pain, lumbosacral pain, or a combination thereof. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of radicular pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In some embodiments, the radicular pain comprises sciatica. In some embodiments, the radicular pain or spinal pain comprises scapular pain, upper scapular pain, lower scapular pain, shoulder pain, anterior shoulder pain, posterior shoulder pain, upper limb girdle pain, pain in the upper limb, pain in the thoracic wall, pain in the abdominal wall, etc. In some embodiments, the radicular pain or spinal pain comprises a lumbar spinal pain. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of head and neck pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In one aspect, the head and neck pain comprises migraine. In one aspect, the head and neck pain is neuralgias. In one aspect, the head and neck pain is craniofacial pain of musculoskeletal origin. In one aspect, the head and neck pain is caused by or associated with lesions of the ear, nose, and oral cavity. In one aspect, the head and neck pain is caused by or associated with primary headache syndromes, vascular disorders, and cerebrospinal fluid syndromes. In one aspect, the head and neck pain is pain of psychological origin in the head, face, and neck. In one aspect, the head and neck pain is caused by or associated with suboccipital and cervical musculoskeletal disorders. In one aspect, the head and neck pain is visceral pain in the neck. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of pain in upper and lower limbs in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In some embodiments, the pain in upper and lower limbs is caused or associated with a vascular disease of the limbs. In some embodiments, the pain in upper and lower limbs is caused or associated with a collagen disease of the limbs. In some embodiments, the pain in upper and lower limbs is caused or associated with a vasodilating functional disease of the limbs. In some embodiments, the pain in upper and lower limbs is caused or associated with arterial insufficiency of the limbs. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of gut pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of acute pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of acute post-operative pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of musculoskeletal pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of osteoarthritis pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of inflammatory pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of cancer pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of idiopathic pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of postsurgical pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In some embodiments, the postsurgical pain comprises bunionectomy pain, abdominoplasty pain, or herniorrhaphy pain. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of visceral pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of chest pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In some embodiments, the visceral or chest pain comprises chest pain of psychological origin. In some embodiments, the visceral or chest pain comprises chest pain referred from abdomen or gastrointestinal tract. In some embodiments, the visceral or chest pain comprises abdominal wall pain. In some embodiments, the visceral or chest pain comprises abdominal pain of visceral origin. In some embodiments, the visceral or chest pain comprises abdominal pain of generalized diseases. In some embodiments, the visceral or chest pain comprises chronic pelvic pain. In some embodiments, the visceral or chest pain is caused by or associated with diseases of the bladder, uterus, ovaries, testis, and prostate, and their adnexa. In some embodiments, the visceral or chest pain comprises pain in the rectum, perineum, or external genitalia. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of incisional pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In some embodiments, the subject has undergone a surgery before the administering a TNIK inhibitor described herein. In some embodiments, the subject has a surgery after the administering a TNIK inhibitor described herein. In some embodiments, the pain is post-operative nociceptive pain. In some embodiments, the TNIK inhibitor described herein is administered to the subject prophylactically before the pain (e.g., before a surgery or operation on the subject) . In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of a pain a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject, wherein the pain is caused or associated with a disease or condition. In some embodiments, the disease or condition is multiple sclerosis, Charcot-Marie-Tooth syndrome, incontinence, pathological cough, or cardiac arrhythmia. In some embodiments, the disease or condition is cancer. In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of visceral pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In some embodiments, the TNIK inhibitor is a compound of Table 1, or a salt thereof. In some embodiments, the TNIK inhibitor is compound 112. In some embodiments, the TNIK inhibitor is compound 112, or a salt thereof.

[0142] In one aspect, disclosed herein is a method of treating or lessening the severity of a pain in a subject in need thereof, comprising administering a TNIK inhibitor described herein to the subject. In some embodiments, the pain is a gut pain. In some embodiments, the gut pain comprises inflammatory bowel disease pain, Crohn's disease pain or interstitial cystitis pain. In some embodiments, the pain is a neuropathic pain. In some embodiments, the neuropathic pain comprises post-herpetic neuralgia, small fiber neuropathy or idiopathic small-fiber neuropathy. In some embodiments, the neuropathic pain comprises diabetic neuropathy. In some embodiments, the neuropathic pain comprises post-herpetic neuralgia, diabetic neuralgia, painful HIV-associated sensory neuropathy, trigeminal neuralgia, burning mouth syndrome, post-amputation pain, phantom pain, painful neuroma, traumatic neuroma, Morton's neuroma, nerve entrapment injury, spinal stenosis, carpal tunnel syndrome, radicular pain, sciatica pain, nerve avulsion injury, brachial plexus avulsion injury, complex regional pain syndrome, drug therapy induced neuralgia, cancer chemotherapy induced neuralgia, anti-retroviral therapy induced neuralgia, post spinal cord injury pain, small fiber neuropathy, idiopathic small-fiber neuropathy, idiopathic sensory neuropathy, or trigeminal autonomic cephalalgia. In some embodiments, the pain is a musculoskeletal pain. In some embodiments, the musculoskeletal pain comprises osteoarthritis pain, back pain, cold pain, burn pain, or dental pain. In some embodiments, the pain is an inflammatory pain. In some embodiments, the inflammatory pain comprises vulvodynia. In some embodiments, the inflammatory pain comprises rheumatoid arthritis pain. In some embodiments, the pain is an idiopathic pain. In some embodiments, the idiopathic pain comprises fibromyalgia pain. In some embodiments, the pain is an acute pain. In some embodiments, the acute pain comprises acute post-operative pain. In some embodiments, the pain is postsurgical pain (e.g., bunionectomy pain, herniorrhaphy pain or abdominoplasty pain) . In some embodiments, the pain is bunionectomy pain. In some embodiments, the pain is herniorrhaphy pain. In some embodiments, the pain is abdominoplasty pain. In some embodiments, the pain is visceral pain. In some embodiments, the visceral pain comprises visceral pain from abdominoplasty. In some embodiments, the pain is caused by or associated with a neurodegenerative disease. In some embodiments, the neurodegenerative disease comprises multiple sclerosis. In some embodiments, the neurodegenerative disease comprises Pitt Hopkins Syndrome (PTHS) . In some embodiments, the pain comprises femur cancer pain; non-malignant chronic bone pain; rheumatoid arthritis pain; osteoarthritis pain; spinal stenosis pain; neuropathic low back pain; myofascial pain syndrome; fibromyalgia; temporomandibular joint pain; chronic visceral pain, abdominal pain; pancreatic pain; IBS pain; chronic and acute headache pain; migraine; tension headache; cluster headaches; chronic and acute neuropathic pain, post-herpetic neuralgia; chemotherapy induced neuropathic pain; radiotherapy-induced neuropathic pain; post-mastectomy pain; central pain; spinal cord injury pain; post-stroke pain; thalamic pain; complex regional pain syndrome; phantom pain; intractable pain; nociceptive pain; acute pain, acute post-operative pain; chest pain, cardiac pain; pelvic pain, renal colic pain, acute obstetric pain, labor pain; cesarean section pain; acute inflammatory pain, burn pain, trauma pain; acute intermittent pain, acute musculoskeletal pain; joint pain; mechanical low back pain; neck pain; tendonitis; injury pain; exercise pain; acute visceral pain; breakthrough pain; orofacial pain; sinusitis pain; dental pain; multiple sclerosis (MS) pain; pain in depression; acute herpes zoster pain; leprosy pain; Behcet's disease pain; phlebitic pain; Guillain-Barre pain; painful legs and moving toes; erythromelalgia pain; Fabry's disease pain; painful neuromas; widespread pain, paroxysmal extreme pain, pruritus, tinnitus, or angina-induced pain. In some embodiments, the pain is caused by or associated with diabetic neuropathy; HIV-associated neuropathy; trigeminal neuralgia; Charcot-Marie-Tooth neuropathy; hereditary sensory neuropathy; peripheral nerve injury; ectopic proximal and distal discharges; radiculopathy; pyelonephritis; appendicitis; cholecystitis; intestinal obstruction; hernias; endometriosis; sickle cell anemia; acute pancreatitis; adiposis dolorosa; Haglund syndrome; bladder and urogenital disease; urinary incontinence, pathological cough; hyperactive bladder; painful bladder syndrome; interstitial cystitis (IC) ; prostatitis; complex regional pain syndrome (CRPS) , type I; or complex regional pain syndrome (CRPS) type II. In some embodiments, the pain is caused by or associated with neurodegenerative disorders, psychiatric disorders, anxiety, depression, bipolar disorder, myotonia, arrhythmia, movement disorders, neuroendocrine disorders, ataxia, multiple sclerosis, irritable bowel syndrome, incontinence, or pathological cough. cerebral ischemia, traumatic brain injury, amyotrophic lateral sclerosis, stress induced angina, exercise induced angina, palpitations, hypertension, or abnormal gastro-intestinal motility. In some embodiments, the TNIK inhibitor is a compound of Table 1, or a salt thereof. In some embodiments, the TNIK inhibitor is compound 112. In some embodiments, the TNIK inhibitor is compound 112, or a salt thereof.

[0143] In one aspect, disclosed herein is a use of a TNIK inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein, for the manufacture of a medicament for treating or lessening the severity of pain.

[0144] In some embodiments, the methods described herein comprises antagonizing TRAF2 / TNIK / GluR1 signaling. In some embodiments, the methods described herein comprises down-regulating TRAF2 / TNIK / GluR1 pathway.

[0145] In one aspect, disclosed herein is a method of reducing pain hypersensitivity in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering a TNIK inhibitor to the subject.

[0146] Amounts effective for the described methods can depend on the severity and course of the pain, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. EXAMPLES Example A: TNIK Human STE Kinase Enzymatic Radiometric Assay

[0147] TNIK (h) is incubated with 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250 μM RLGRDKYKTLRQIRQ, 10 mM Magnesium Acetate and [gamma-33P-ATP] (specific activity and concentration as required) . The reaction is initiated by the addition of the Mg / ATP mix. After incubation for 40 minutes at room temperature, the reaction is stopped by the addition of phosphoric acid to a concentration of 0.5%. 10 μl of the reaction is then spotted onto a P30 filter mat and washed four times for 4 minutes in 0.425%phosphoric acid and once in methanol prior to drying and scintillation counting.

[0148] Substrate: 250 μM RLGRDKYKTLRQI

[0149] Tracer: 33P

[0150] ATP Concentration: 70 μM

[0151] Incubation: 40 min at Room temperature

[0152] Control Inhibitor: 1-NM-PP1

[0153] Compound Concentration: 10mM, 3mM, 1mM, 0.3mM, 0.1mM, 0.03mM, 0.01mM, 0.003mM, 0.001mM

[0154] Compound Dilution Scheme: All compounds supplied were prepared to a working stock of 50x final assay concentration in 100%DMSO. Where appropriate, more concentrated stocks were diluted manually to 50x using 100%DMSO. Compounds supplied as powders were reconstituted to a 10 mM stock in 100%DMSO before further dilution to 50x.

[0155] Assay Procedure: The required volume of the 50x stock of test compound was added to the assay before a reaction mix containing the enzyme and substrate was added. The reaction was initiated by the addition of ATP at the selected concentration. There was no pre-incubation of the compound with the enzyme / substrate mix prior to ATP addition. For further details of each individual assay, please refer to the website or the accompanying protocol document.

[0156] Data Analysis: Data are handled using a custom built in-house analysis software. Results are expressed as kinase activity remaining, as a percentage of the DMSO control. This is calculated using the following formula:

[0157] For IC50 determinations, data are analyzed using XLFit version 5.3 (ID Business Solutions) . Sigmoidal dose-response (variable slope) curves are fit based on the mean result for each test concentration using non-linear regression analysis. Where the top and / or bottom of the curve fall >10%out with 100 and 0, respectively, either or both of these limits may be constrained at 100 and 0, provided that the QC criterion on R2 is met.

[0158] Table 2 include IC50 values for TNIK of selected compounds; compounds having an IC50 value of 1-12 nM as +++, 12 –120 nM as ++, and > 120 nM as +. Table 2 Compounds and Assay Data Example B: Compound 112 in Pain Models Compound 112 were tested in various preclinical pain models to explore its analgesic effects. Unless noted otherwise, two-way (time course*compound treatment) or one-way (compound treatment only) ANOVA with Dunnett’s multiple comparison test is used for statistical analysis. Example B1: Rat and mouse spinal nerve ligation (SNL) model

[0159] SNL model is well established by surgically ligating the lumbar spinal nerves and representative of neuropathic pain, in which the paw withdrawal threshold (PWT) is largely decreased with mechanical stimulation in Von Frey test. Compound 112 was tested in both rat and mouse spinal nerve ligation (SNL) model to explore its analgesic effect. In the rat model, high (500 μg) and low (250 μg) intrathecal (i.t) injection of Compound 112 reduced hypersensitivity to mechanical stimulation (FIG. 1) . The model group underwent the SNL surgery; the control group underwent the same surgical procedure except for the nerve ligation step (sham surgery) .

[0160] FIG. 1: High (500 μg) and low (250 μg) intrathecal (i. t) injection of Compound 112 were given to rats on Day 7 post SNL modeling. Von Frey test was performed at 1, 3, 8 and 24 hours post dosing. Data are shown in Mean ± SEM, n=8, *: vs. Model, *-p<0.05, **-p<0.01, ***-p<0.001; #: vs. Control, ###-p<0.001.

[0161] In the mouse model, the mice were treated intrathecally with three doses of Compound 112 (20 μg, 60 μg, and 200 μg) . A dose-dependent restoration of mechanical threshold was observed (FIG. 2) . 60 μg i. t is considered as minimum effective dose (MED) .

[0162] FIG. 2A: Three intrathecal doses of Compound 112 (20 μg, 60 μg and, 200 μg) and 300 mpk p. o were given to mice on Day 4 or Day 15 post SNL modeling. Von Frey test was performed at 1, 3, and 8 hours post dosing. Data are shown in Mean ± SEM, n=10, *: vs. Model, *-p<0.05, **-p<0.01, ***-p<0.001; #: vs. Control, ###-p<0.001.

[0163] In the mouse SNL model, the efficacy of Compound 112 and a known TNIK inhibitor named NCB-0846 was compared with a reported biochemical IC50 of 20 nM. Compound 112 demonstrated superior analgesic effect at 1h and 3h post intrathecal injection at the same molar concentration (18.25 μmol in 5 μL injection volume) .

[0164] FIG. 2B: Same molar concentration (18.25 μmol / 5 uL) of Compound 112 and NCB-0846 were given intrathecally to mice on Day 7 post SNL modeling. Von Frey test was performed at 1, 3, and 8 hours post dosing. Data are shown in Mean ± SEM, n=10, *: vs. Model, *-p<0.05, **-p<0.01, ***-p<0.001; #: vs. Control, ###-p<0.001. Example B2: Acetic acid induced visceral pain mouse model

[0165] Acetic acid-stimulated writhe reflex represents a model of visceral pain. The analgesic effect of testing compound is measured by the number of writhes, which is defined as a contraction of abdominal muscles and extension of body and hind limbs. In the acetic acid induced visceral pain model, pretreatment of Compound 112 for 1h and 3h significantly reduced the number of writhing during the 30-minute observational period.

[0166] FIG. 4A and FIG. 4B: A Number of writhes in each 5-min interval in 30-min observational period after acetic acid injection. The rats were pretreated with Compound 112 (200 μg i. t) for 1h and 3h, respectively. B. Quantification of total number of writhing among groups. Data are shown in Mean ± SEM, N=8 for each group. *: vs. Model (with intraperitoneal injection of acetic acid) , *-p<0.05, **-p<0.01, ***-p<0.001; #: vs. Control (naive mice without intraperitoneal injection of acetic acid) , ###-p<0.001. Example B3: Incisional pain mouse model

[0167] The plantar incision model represents the post-operative nociceptive pain. In the plantar incisional pain mouse model, Compound 112 (200μg i. t) demonstrated long-lasting analgesic effect up to 8h post treatment,

[0168] FIG. 5. Compound 112 (200 μg i. t) was given to mice on Day 2 post modeling. Von Frey test was performed at 1, 2, 4, 8 and 24 hours post dosing. Data are shown in Mean ± SEM, n=10, *: vs. Model (mice that received plantar incision surgery) , *-p<0.05, **-p<0.01, ***-p<0.001; #: vs. Control (naive mice without surgery) , ###-p<0.001. Example B4: Formalin-induced inflammatory pain rat model

[0169] The injection of formalin in the hind paws of rats can induce a biphasic pain response reflected by the number of positive reactions including paw lifting, licking, and flinches. The first phase (immediately to 15 minutes after injection, phase I) is generally considered as direct activation of nociceptive receptors and the second phase (15-60 minutes after injection, phase II) involves inflammation-induced sensitization of neurons within the dorsal horn of the spinal cord. The positive reaction was counted with the rats in a free-to-move status. In this model, pretreatment of Compound 112 for 3h significantly lowered the number of positive reactions during both phase I and phase II while pretreatment for 1h predominantly reduced positive reactions during phase II, FIG. 6A –FIG. 6D: Number of positive reactions in each 5-min interval in 60-min observational period after formalin injection. The rats were pretreated with Compound 112 (250 μg i. t) for 1h and 3h, respectively. B. Quantification of number of positive reactions among groups during phase I (0-15min) , C. Quantification of number of positive reactions during phase II (15-60min) D. Quantification of total number of positive reactions among groups. Data are shown in Mean ± SEM, N=10 for each group. *: vs. Model (rats that received formalin injection) , *-p<0.05, **-p<0.01, ***-p<0.001; #: vs. Control (rats that received saline injection) , ###-p<0.001. Example B5: Diabetic peripheral neuropathy mouse model

[0170] Intraperitoneal injection of Streptozotocin is often used to induce diabetes as well as diabetes-associated diseases including diabetic peripheral neuropathy in animal models. PWT was measured to reflect the analgesic effect of testing compound. In the streptozotocin-induced diabetic peripheral neuropathy mouse model, Compound 112 demonstrated long-lasting analgesic effect up to 24h post treatment.

[0171] FIG. 7. Compound 112 (100 μg i. t) was given to mice on Day 21 of modeling. Von Frey test was performed at 1, 2, 4, 8 and 24 hours post dosing. Data are shown in Mean ± SEM, n=10, *: vs. Model (mice that received STZ injection) , *-p<0.05, **-p<0.01, ***-p<0.001; #: vs. Control (mice without STZ injection) , ###-p<0.001. Example B6: Cancer pain in mouse model

[0172] Bone metastasis of various cancer types, particularly breast and prostate cancer, is often accompanied by drastic and progressive pain. To model this, in vitro cultured mouse prostate cancer cell RM-1 during log phase was collected and intraosseously injected into the tibia of mice. PWT was measured to reflect the analgesic effect of testing compound. In this cancer pain mouse model, Compound 112 demonstrated moderate yet statistically significant analgesic effect.

[0173] FIG. 8. Compound 112 (100 μg i. t) was given to mice on Day 8 post RM1 cell inoculation. Von Frey test was performed at 1, 3, 8 and 24 hours post dosing. Data are shown in Mean ± SEM, n=10, *: vs.Model (mice with intraosseous injection of RM1 cancer cells) , *-p<0.05, **-p<0.01, ***-p<0.001; #: vs. Control (mice without intraosseous injection) , ###-p<0.001. Example B7: Vincristine-induced CIPN mouse model

[0174] Many cancer patients develop chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) manifested by numbness, tingling, burning pain, hyperalgesia, and impaired sensation, which is often initiated from fingers and toes and progress proximally, leading to discontinuation of the treatment. To model this, repeated intraperitoneal injection of vincristine was given to mice and PWT is measured. In this vincristine-induced CIPN mouse model, Compound 112 significantly restored the mechanical threshold.

[0175] FIG. 9. Compound 112 (100 μg i. t) was given to mice on Day 13 of modeling. Von Frey test was performed at 1, 3 and 6 hours post dosing. Data are shown in Mean ± SEM, n=8, *: vs. Model (mice that received repeated vincristine injections) , *-p<0.05, **-p<0.01, ***-p<0.001; #: vs. Control (mice without vincristine injection) , ###-p<0.001. Example B8: Nitroglycerin-induced migraine model

[0176] Nitroglycerin was given to mice intraperitoneally every other day to induce migraine. On Day 9, the testing compound was given to the modeled mice and periorbital mechanical threshold is measured to determine the analgesic effect. Compound 112 displayed an anti-migraine efficacy 2h post treatment.

[0177] FIG. 10. Compound 112 (200 μg i. t) was given to mice on Day 9 of modeling. Von Frey test was performed at 2 hours post dosing. Data are shown in Mean ± SEM, n=10, *: vs. Model (mice that received repeated dose of nitroglycerin) , *-p<0.05, **-p<0.01, ***-p<0.001; #: vs. Control (mice without nitroglycerin injection) , ###-p<0.001. Example C: Mechanistic characterization of Compound 112 analgesic effect in periphery

[0178] Mechanistically, Compound 112 in periphery partially inhibits rat DRG electrophysiological property, including the threshold and the input resistance; A803467 is a Nav1.8 inhibitor as a reference for the assay, indicating the mechanism of Compound 112 is different from Nav1.8 inhibition (FIG. 3A-FIG. 3C) .

[0179] FIG. 3A-FIG. 3C: representative recordings of rat DRG neuronal spikes in the presence of vehicle (A) , Compound 112 (B) and A_803467 (C) . Dorsal root ganglia neurons were isolated from 2-to-3-week-old rats and were pre-incubated with 5 μM Compound 112 for 1h.

[0180] FIG. 3D-FIG. 3F: Electrophysiological parameters were measured as indicated, including number of spikes (3D) , the threshold (3E) and the input resistance (3F) . Compound 112 does not affect the number of spikes but reduces the excitability of rat DRG neurons. A_803467, a Nav1.8 inhibitor is used as a positive control for the assay at 10 μM. Data are shown in Mean ± SEM, N=10 for Compound 112 group, N=4 for A803467 group. *-p<0.05, **-p<0.01, ***-p<0.001, ****-p<0.0001.

[0181] It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the appended claims. All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.

Claims

A method of treating or lessening the severity of pain in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering a TNIK inhibitor to the subject.The method of claim 1, wherein the TNIK inhibitor is a compound of Formula (I) :or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:R1 is selected from:-N (R5) 2, wherein each R5 is independently selected from hydrogen, and optionally substituted C1-C6 alkyl, wherein the C1-C6 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected at each occurrence from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, and 3-to 12-membered heterocycle;substituted C1-C6 alkyl, wherein the C1-C6 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected at each occurrence from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, -O-C1-6alkyl-O-C (O) (O-C1-10 alkyl) , C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, and 3-to 12-membered heterocycle; andoptionally substituted 3 to 8-membered heterocycle; wherein the 3 to 8-membered heterocycle is optionally substituted with one or more substituents independently selected at each occurrence from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, -S (O2) NH2, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, 3-to 12-membered heterocycle, and optionally substituted C1-10 alkyl, wherein the C1-10 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected at each occurrence from hydroxy, halogen, oxo, -C1-10 haloalkyl, -NH2, -CN, and -NO2;R3 is selected from optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted 3-to 10-membered heterocycle and optionally substituted C3-10 carbocycle, wherein each of the alkyl, heterocycle and carbocycle is optionally substituted with one or more substituents independently selected at each occurrence from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, C1-6 alkyl, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, and 3-to 12-membered heterocycle;R4 is selected from:hydrogen;optionally substituted C1-C6 alkyl, wherein the C1-C6 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected at each occurrence from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, -O-C1-10 alkyl, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, and 3-to 12-membered heterocycle; andoptionally substituted C3-10 carbocycle, wherein the C3-10 carbocycle is optionally substituted with one or more substituents independently selected at each occurrence from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, C1-10 alkyl, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, and 3-to 12-membered heterocycle;W is selected from optionally substituted 5-to 8-membered heteroaryl, wherein the 5-to 8-membered heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents independently selected at each occurrence from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, -S (O2) NH2, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, and 3-to 12-membered heterocycle.The method of claim 1, wherein the TNIK inhibitor is a compound of Formula (II) ,or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:R1 is selected fromsubstituted C1-C6 alkyl, wherein the C1-C6 alkyl is substituted with one or more substituents selected from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, -O-C1-6alkyl-O-C (O) (O-C1-10 alkyl) , C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, and 3-to 12-membered heterocycle; andoptionally substituted 3 to 8-membered heterocycle, wherein the 3 to 8-membered heterocycle is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, -S (O2) NH2, -C1-10 haloalkyl, -O-C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-12 carbocycle, 3-to 12-membered heterocycle, and optionally substituted C1-10 alkyl, wherein the C1-10 alkyl is optionally substituted with one or more substituents selected from hydroxy, halogen, oxo, -C1-10 haloalkyl, -NH2, -CN, and -NO2;R3 is optionally substituted phenyl which is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -OH, -CN, -NO2, -NH2, oxo, =S, C1-6 alkyl, and -C1-10 haloalkyl; andR4 is non-halogenated C1-C6 alkyl.The method of claim 1, wherein the TNIK inhibitor is a compound of Formula (II) ,or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:R1 is piperazine, wherein the piperazine is optionally substituted with one or more substituents independently selected at each occurrence from oxo, -S (O2) NH2, and C1-10 alkyl, wherein the C1-10 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected at each occurrence from hydroxy, halogen, oxo, and -NH2;R3 is phenyl, wherein the phenyl is optionally substituted with one or more halogen; andR4 isThe method of any one of claims 3-4, wherein R3 is selected fromThe method of any one of claims 3-5, wherein R1 is piperazine substituted with one or more C1-3 alkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected at each occurrence from hydroxy, halogen, oxo, and -NH2.The method of any one of claims 3-6, wherein R1 is selected fromThe method of claim 1, wherein the TNIK inhibitor isor a pharmaceutically acceptable salt thereof.The method of claim 1, wherein the TNIK inhibitor isor a pharmaceutically acceptable salt thereof.The method of claim 1, wherein the TNIK inhibitor isor a pharmaceutically acceptable salt thereof.The method of claim 1, wherein the TNIK inhibitor isor a pharmaceutically acceptable salt thereof.The method of claim 1, wherein TNIK inhibitor isor a pharmaceutically acceptable salt thereof.The method of claim 1, wherein the TNIK inhibitor isor a pharmaceutically acceptable salt thereof.The method of claim 1, wherein the TNIK inhibitor isor a pharmaceutically acceptable salt thereof.The method of claim 1, wherein the TNIK inhibitor isor a pharmaceutically acceptable salt thereof.The method of claim 1, wherein the TNIK inhibitor isor a pharmaceutically acceptable salt thereof.The method of claim 1, wherein the TNIK inhibitor is a compound of Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.The method of any one of claims 1 to 17, wherein the pain comprises neuropathic pain.The method of claim 18, wherein the neuropathic pain comprises post-herpetic neuralgia, small-fiber neuropathy, idiopathic small-fiber neuropathy, diabetic neuropathy, diabetic peripheral neuropathy, drug induced peripheral neuropathy, or chemotherapy induced peripheral neuropathy.The method of any one of claims 1 to 17, wherein the pain comprises chronic pain.The method of any one of claims 1 to 17, wherein the pain comprises gut pain.The method of any one of claims 1 to 17, wherein the pain comprises pain in the head and neck.The method of claim 22, wherein the pain in head comprises migraine.The method of any one of claims 1 to 17, wherein the pain comprises pain in upper and lower limbs.The method of any one of claims 1 to 17, wherein the pain comprises spinal or radicular pain.The method of claim 25, wherein the spinal pain comprises spinal cord injury pain.The method of any one of claims 1 to 17, wherein the pain comprises acute pain.The method of claim 27, wherein the acute pain comprises acute post-operative pain.The method of any one of claims 1 to 17, wherein the pain comprises incisional pain.The method of any one of claims 1 to 17, wherein the pain comprises musculoskeletal pain.The method of claim 30, wherein the musculoskeletal pain comprises osteoarthritis pain.The method of any one of claims 1 to 17, wherein the pain comprises inflammatory pain.The method of any one of claims 1 to 17, wherein the pain comprises cancer pain.The method of any one of claims 1 to 17, wherein the pain comprises idiopathic pain.The method of any one of claims 1 to 17, wherein the pain comprises postsurgical pain.The method of claim 35, wherein the postsurgical pain comprises bunionectomy pain, abdominoplasty pain, or herniorrhaphy pain.The method of any one of claims 1 to 17, wherein the pain comprises visceral pain.The method of any one of claims 1 to 17, wherein the pain is caused or associated with a disease or condition.The method of claim 38 wherein the disease or condition is multiple sclerosis, Charcot-Marie-Tooth syndrome, incontinence, pathological cough, or cardiac arrhythmia.The method of any one of claims 1 to 39, wherein the method comprises administering a pharmaceutical composition that comprises the TNIK inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.The method of any one of claims 1 to 40, wherein the TNIK inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the subject to lessen or treat the pain after the pain has occurred.The method of any one of claims 1 to 40, wherein the TNIK inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the subject prophylactically before the pain (e.g., before a surgery or operation on the subject) .Use of a TNIK inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein, for the manufacture of a medicament for treating or lessening the severity of pain.

Images