Macrocyclic chelators, pharmaceutical compositions, and biomedical applications

Abstract

Provided herein are macrocyclic chelators and their conjugates with a target binding moiety, for example, a compound of Formula (I). Also provided herein are pharmaceutical compositions comprising a conjugate and their diagnostic and / or therapeutic applications.

Description

MACROCYCLIC CHELATORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND BIOMEDICAL APPLICATIONSCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0001] This application claims the benefit of the priority of International Application No. PCT / CN2024 / 129345, filed November 1, 2024, under 35 U.S.C. 119 (a) ; the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.FIELD

[0002] Provided herein are macrocyclic chelators and their conjugates with a target binding moiety. Also provided herein are pharmaceutical compositions comprising a conjugate and their diagnostic and / or therapeutic applications.BACKGROUND

[0003] Radiotheranostics, which combines molecular imaging with targeted radionuclide therapy, is an emerging targeted therapy for cancer. Sgouros et al., Nat. Rev. Drug Discover. 2020, 19, 589-608; Bodei et al., Nat. Rev. Clin. Oncol. 2022, 19, 534-50; Salih et al., Molecules 2022, 27, 5231. A key aspect of radiotheranostics is the selection of patients for radiotargeted treatments based on imaging of the same target area; therefore, imaging and therapeutic intervention are closely linked. Herrmann et al., Lancet Oncol. 2020, 21, e146-e156; Song et al., Theranostics 2024, 14, 2464-88. A common radioconjugate for radiotheranostics is designed to carry α-, β-, or auger electron emitters to cancer, which is achieved by attaching a targeting ligand, such as a small molecule, peptide, or antibody, to a bifunctional chelator that complexes a radionuclide for systemic delivery. Caers et al., Front. Immunol. 2022, 13, 911080; Song et al., Theranostics 2024, 14, 2464-88.

[0004] A bifunctional chelator is an essential component of a metal-based radioconjugate that is able to form a stable complex with a metallic radionuclide and tether it to a targeting ligand. Sneddon and Cornelissen et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 2021, 63, 152-62; Shalgunov et al., Nucl. Med. Biol. 2022, 104, 11-21. 1, 4, 7, 10-Tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid (DOTA) is the current gold standard chelator for a range of radiometals, but its chelation often requires harsh conditions, which can be problematic when the radiolabeling chelator is appended to a biological targeting ligand, such as a peptide or antibody. Sneddon and Cornelissen et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 2021, 63, 152-62. The ideal chelator would allow rapid radiolabeling under mild conditions (e.g., near-neutral pH and a low temperature) , and be both thermodynamically and kinetically stable. Id.

[0005] Despite the advances in cancer treatment, cancer remains a major worldwide public health problem. It was estimated that there will be 2,001,140 new cancer cases diagnosed and 611, 720 cancer deaths in the US alone in 2024. Cancer Facts &Figures 2024. Therefore, there is an unmet need for effective cancer therapy. Bodei et al., Nat. Rev. Clin. Oncol. 2022, 19, 534-50; Ganguly et al., J. Nucl. Med. 2023, 64, 639-44. SUMMARY OF THE DISCLOSURE

[0006] Provided herein is a compound of Formula (I) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein: each R1, R2, and R3 is independently (i) hydrogen, deuterium, cyano, halo, or nitro; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (O) SR1a, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OC (S) R1a, –OC (S) OR1a, –OC (S) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (O) SR1d, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aC (S) R1d, –NR1aC (S) OR1d, –NR1aC (S) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, –NR1aS (O) 2NR1bR1c, –SR1a, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c; or (iv)  each R4, R5, and R6 is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (NR1a) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, or –NR1aS (O) 2NR1bR1c; or (iv)  each R7 is independently deuterium or each R4a, R5a, and R6a is independently (i) hydroxyl; (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy; (iii) –NR1bR1c; or (iv)  RT is a target binding moiety; each L is independently a linker; each X is independently a bond, O, or NR1b; each R1a, R1b, R1c, and R1d is independently hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; each m is independently an integer of 0 or 1; and n is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10; with the proviso that no more than one of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R4a, R5a, and R6a is wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) –C (O) Ra, –C (O) ORa, –C (O) NRbRc, –C (O) SRa, –C (NRa) NRbRc, –C (S) Ra, –C (S) ORa, –C (S) NRbRc, –ORa, –OC (O) Ra, –OC (O) ORa, –OC (O) NRbRc, –OC (O) SRa, –OC (NRa) NRbRc, –OC (S) Ra, –OC (S) ORa, –OC (S) NRbRc, –OS (O) Ra, –OS (O) 2Ra, –OS (O) NRbRc, –OS (O) 2NRbRc, –NRbRc, –NRaC (O) Rd, –NRaC (O) ORd, –NRaC (O) NRbRc, –NRaC (O) SRd, –NRaC (NRd) NRbRc, –NRaC (S) Rd, –NRaC (S) ORd, –NRaC (S) NRbRc, –NRaS (O) Rd, –NRaS (O) 2Rd, –NRaS (O) NRbRc, –NRaS (O) 2NRbRc, –P (O) (Ra) Rd, –SRa, –S (O) Ra, –S (O) 2Ra, –S (O) NRbRc, and –S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; wherein each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) –C (O) Re, –C (O) ORe, –C (O) NRfRg, –C (O) SRe, –C (NRe) NRfRg, –C (S) Re, –C (S) ORe, –C (S) NRfRg, –ORe, –OC (O) Re, –OC (O) ORe, –OC (O) NRfRg, –OC (O) SRe, –OC (NRe) NRfRg, –OC (S) Re, –OC (S) ORe, –OC (S) NRfRg, –OS (O) Re, –OS (O) 2Re, –OS (O) NRfRg, –OS (O) 2NRfRg, –NRfRg, –NReC (O) Rh, –NReC (O) ORf, –NReC (O) NRfRg, –NReC (O) SRf, –NReC (NRh) NRfRg, –NReC (S) Rh, –NReC (S) ORf, –NReC (S) NRfRg, –NReS (O) Rh, –NReS (O) 2Rh, –NReS (O) NRfRg, –NReS (O) 2NRfRg, –P (O) (Re) Rg, –SRe, –S (O) Re, –S (O) 2Re, –S (O) NRfRg, and –S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.

[0007] Also provided herein is a composition comprising a macrocyclic chelator provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0008] Additionally provided herein is a radiolabeled compound comprising a macrocyclic chelator provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof, complexed with a radionuclide.

[0009] Furthermore, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a radiolabeled compound provided herein and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0010] Provided herein is a method of treating, alleviating, or preventing one or more symptoms of a tumor in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a radiolabeled compound provided herein.

[0011] Provided herein is a method of detecting a tumor in a subject, comprising administering to the subject in need thereof an effective amount of a radiolabeled compound provided herein.DETAILED DESCRIPTION

[0012] To facilitate understanding of the disclosure set forth herein, a number of terms are defined below.

[0013] Generally, the nomenclature used herein and the laboratory procedures in organic chemistry, medicinal chemistry, biochemistry, biology, and pharmacology described herein are those well-known and commonly employed in the art. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein generally have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs.

[0014] The term “subject” refers to an animal, including, but not limited to, a primate (e.g., human) , cow, pig, sheep, goat, horse, dog, cat, rabbit, rat, or mouse. The terms “subject” and “patient” are used interchangeably herein in reference, for example, to a mammalian subject, such as a human subject. In one embodiment, the subject is a human.

[0015] The terms “treat, ” “treating, ” and “treatment” are meant to include alleviating or abrogating a disorder, disease, or condition, or one or more of the symptoms associated with the disorder, disease, or condition; or alleviating or eradicating the cause (s) of the disorder, disease, or condition itself.

[0016] The terms “prevent, ” “preventing, ” and “prevention” are meant to include a method of delaying and / or precluding the onset of a disorder, disease, or condition, and / or its attendant symptoms; barring a subject from acquiring a disorder, disease, or condition; or reducing a subject’s risk of acquiring a disorder, disease, or condition.

[0017] The terms “alleviate” and “alleviating” refer to easing or reducing one or more symptoms (e.g., pain) of a disorder, disease, or condition. The terms can also refer to reducing adverse effects associated with an active ingredient. Sometimes, the beneficial effects that a subject derives from a prophylactic or therapeutic agent do not result in a cure of the disorder, disease, or condition.

[0018] The term “therapeutically effective amount” or “effective amount” is meant to include the amount of a compound that, when administered, is sufficient to prevent development of, or alleviate to some extent, one or more of the symptoms of the disorder, disease, or condition being treated. The term “therapeutically effective amount” or “effective amount” also refers to the amount of a compound that is sufficient to elicit a biological or medical response of a biological molecule (e.g., a protein, enzyme, RNA, or DNA) , cell, tissue, system, animal, or human, which is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor, or clinician.

[0019] The term “pharmaceutically acceptable carrier, ” “pharmaceutically acceptable excipient, ” “physiologically acceptable carrier, ” or “physiologically acceptable excipient” refers to a pharmaceutically acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, solvent, or encapsulating material. In one embodiment, each component is “pharmaceutically acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of a pharmaceutical formulation, and suitable for use in contact with the tissue or organ of a subject (e.g., a human) without excessive toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity, or other problems or complications, and commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 23rd ed.; Adejare Ed.; Academic Press, 2020; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 9th ed.; Sheskey et al., Eds.; Pharmaceutical Press, 2020; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Synapse Information Resources, 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press, 2009.

[0020] The term “about” or “approximately” means an acceptable error for a particular value as determined by one of ordinary skill in the art, which depends in part on how the value is measured or determined. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 1, 2, or 3 standard deviations. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, or 0.05%of a given value or range.

[0021] The term “alkyl” refers to a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon radical, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C1-6 alkyl refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkyl is a linear saturated monovalent hydrocarbon radical that has 1 to 20 (C1-20) , 1 to 15 (C1-15) , 1 to 10 (C1-10) , or 1 to 6 (C1-6) carbon atoms, or branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. As used herein, linear C1-6 and branched C3-6 alkyl groups are also referred as “lower alkyl. ” Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl (including all isomeric forms, e.g., n-propyl and isopropyl) , butyl (including all isomeric forms, e.g., n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and t-butyl) , pentyl (including all isomeric forms, e.g., n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neopentyl, and tert-pentyl) , and hexyl (including all isomeric forms, e.g., n-hexyl, isohexyl, and sec-hexyl) .

[0022] The terms “alkylene” and “alkanediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched saturated divalent hydrocarbon radical, wherein the alkanediyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C1-6 alkanediyl refers to a linear saturated divalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkanediyl is a linear saturated divalent hydrocarbon radical that has 1 to 30 (C1-30) , 1 to 20 (C1-20) , 1 to 15 (C1-15) , 1 to 10 (C1-10) , or 1 to 6 (C1-6) carbon atoms, or branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 30 (C3-30) , 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. As used herein, linear C1-6 and branched C3-6 alkanediyl groups are also referred as “lower alkanediyl. ” Examples of alkanediyl groups include, but are not limited to, methanediyl, ethanediyl (including all isomeric forms, e.g., ethane-1, 1-diyl and ethane-1, 2-diyl) , propanediyl (including all isomeric forms, e.g., propane-1, 1-diyl, propane-1, 2-diyl, and propane-1, 3-diyl) , butanediyl (including all isomeric forms, e.g., butane-1, 1-diyl, butane-1, 2-diyl, butane-1, 3-diyl, and butane-1, 4-diyl) , pentanediyl (including all isomeric forms, e.g., pentane-1, 1-diyl, pentane-1, 2-diyl, pentane-1, 3-diyl, and pentane-1, 5-diyl) , and hexanediyl (including all isomeric forms, e.g., hexane-1, 1-diyl, hexane-1, 2-diyl, hexane-1, 3-diyl, and hexane-1, 6-diyl) . Examples of substituted alkanediyl groups include, but are not limited to, –C (O) CH2–, –C (O) (CH2) 2–, –C (O) (CH2) 3–, –C (O) (CH2) 4–, –C (O) (CH2) 5–, –C (O) (CH2) 6–, –C (O) (CH2) 7–, –C (O) (CH2) 8–, –C (O) (CH2) 9–, –C (O) (CH2) 10–, –C (O) CH2C (O) –, –C (O) (CH2) 2C (O) –, –C (O) (CH2) 3C (O) –, –C (O) (CH2) 4C (O) –, or –C (O) (CH2) 5C (O) –.

[0023] The term “heteroalkyl” refers to a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon radical that contains one or more heteroatoms on its main chain, each independently selected from O, S, and N. The heteroalkyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C1-6 heteroalkyl refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the heteroalkyl is a linear saturated monovalent hydrocarbon radical that has 1 to 20 (C1-20) , 1 to 15 (C1-15) , 1 to 10 (C1-10) , or 1 to 6 (C1-6) carbon atoms, or branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. As used herein, linear C1-6 and branched C3-6 heteroalkyl groups are also referred as “lower heteroalkyl. ” Examples of heteroalkyl groups include, but are not limited to, –OCH3, –OCH2CH3, –CH2OCH3, –NHCH3, –ONHCH3, –NHOCH3, –SCH3, –CH2NHCH2CH3, and –NHCH2CH2CH3. Examples of substituted heteroalkyl groups include, but are not limited to, –CH2NHC (O) CH3 and –NHC (O) CH2CH3.

[0024] The terms “heteroalkylene” and “heteroalkanediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched saturated divalent hydrocarbon radical that contains one or more heteroatoms in its main chain, each independently selected from O, S, and N. The heteroalkylene is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C1-6 heteroalkylene refers to a linear saturated divalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the heteroalkylene is a linear saturated divalent hydrocarbon radical that has 1 to 20 (C1-20) , 1 to 15 (C1-15) , 1 to 10 (C1-10) , or 1 to 6 (C1-6) carbon atoms, or branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. As used herein, linear C1-6 and branched C3-6 heteroalkylene groups are also referred as “lower heteroalkylene. ” Examples of heteroalkylene groups include, but are not limited to, –CH2O–, –CH2CH2O–, –CH2CH2CH2O–, – (CH2) 4O–, – (CH2) 5O–, – (CH2) 6O–, – (CH2) 7O–, – (CH2) 8O–, – (CH2) 9O–, – (CH2) 10O–, –CH2OCH2–, –CH2CH2O–, – (CH2CH2O) 2–, – (CH2CH2O) 3–, – (CH2CH2O) 4–, – (CH2CH2O) 5–, –CH2NH–, –CH2NHCH2–, –CH2CH2NH–, –CH2CH2CH2NH–, – (CH2) 4NH–, –CH2S–, –CH2SCH2–, and –CH2CH2S–. Examples of substituted heteroalkylene groups include, but are not limited to, –C (O) CH2O–, –C (O) (CH2) 2O–, –C (O) CH2CH2CH2O–, –C (O) CH2CH2CH2CH2O–, –C (O) (CH2) 5O–, –C (O) (CH2) 6O–, –C (O) (CH2) 7O–, –C (O) (CH2) 8O–, –C (O) (CH2) 9O–, –C (O) (CH2) 10O–, –C (O) CH2OCH2CH2O–, –C (O) CH2O (CH2CH2O) 2–, –C (O) CH2O (CH2CH2O) 3–, –C (O) CH2O (CH2CH2O) 4–, –C (O) CH2O (CH2CH2O) 5–, –CH2NHC (O) CH2–, –CH2CH2C (O) NH–, –CH2N (CH3) –, – (CH2) 2N (CH3) –, – (CH2) 3N (CH3) –, or – (CH2) 4N (CH3) –.

[0025] The term “alkenyl” refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon double bond (s) . The alkenyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. The term “alkenyl” embraces radicals having a “cis” or “trans” configuration or a mixture thereof, or alternatively, a “Z” or “E” configuration or a mixture thereof, as appreciated by those of ordinary skill in the art. For example, C2-6 alkenyl refers to a linear unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkenyl is a linear monovalent hydrocarbon radical of 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched monovalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, propenyl (including all isomeric forms, e.g., propen-1-yl, propen-2-yl, and allyl) , and butenyl (including all isomeric forms, e.g., buten-1-yl, buten-2-yl, buten-3-yl, and 2-buten-1-yl) .

[0026] The terms “alkenylene” and “alkenediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched divalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon double bond (s) . The alkenediyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. The term “alkenediyl” embraces radicals having a “cis” or “trans” configuration or a mixture thereof, or alternatively, a “Z” or “E” configuration or a mixture thereof, as appreciated by those of ordinary skill in the art. For example, C2-6 alkenediyl refers to a linear unsaturated divalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkenediyl is a linear divalent hydrocarbon radical of 2 to 30 (C2-30) , 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched divalent hydrocarbon radical of 3 to 30 (C3-30) , 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. Examples of alkenediyl groups include, but are not limited to, ethenediyl (including all isomeric forms, e.g., ethene-1, 1-diyl and ethene-1, 2-diyl) , propenediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-propene-1, 1-diyl, 1-propene-1, 2-diyl, and 1-propene-1, 3-diyl) , butenediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-butene-1, 1-diyl, 1-butene-1, 2-diyl, and 1-butene-1, 4-diyl) , pentenediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-pentene-1, 1-diyl, 1-pentene-1, 2-diyl, and 1-pentene-1, 5-diyl) , and hexenediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-hexene-1, 1-diyl, 1-hexene-1, 2-diyl, 1-hexene-1, 3-diyl, 1-hexene-1, 4-diyl, 1-hexene-1, 5-diyl, and 1-hexene-1, 6-diyl) .

[0027] The terms “heteroalkenylene” and “heteroalkenediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched divalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon double bond (s) , and which contains one or more heteroatoms each independently selected from O, S, and N in the hydrocarbon chain. The heteroalkenylene is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. The term “heteroalkenylene” embraces radicals having a “cis” or “trans” configuration or a mixture thereof, or alternatively, a “Z” or “E” configuration or a mixture thereof, as appreciated by those of ordinary skill in the art. For example, C2-6 heteroalkenylene refers to a linear unsaturated divalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the heteroalkenylene is a linear divalent hydrocarbon radical of 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched divalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. Examples of heteroalkenylene groups include, but are not limited to, –CH=CHO–, –CH=CHOCH2–, –CH=CHCH2O–, –CH=CHS–, –CH=CHSCH2–, –CH=CHCH2S–, or –CH=CHCH2NH–.

[0028] The term “alkynyl” refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon triple bond (s) . An alkynyl group does not contain a carbon-carbon double bond. The alkynyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C2-6 alkynyl refers to a linear unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 4 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkynyl is a linear monovalent hydrocarbon radical of 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched monovalent hydrocarbon radical of 4 to 20 (C4-20) , 4 to 15 (C4-15) , 4 to 10 (C4-10) , or 4 to 6 (C4-6) carbon atoms. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl (–C≡CH) , propynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-propynyl (–C≡CCH3) and propargyl (–CH2C≡CH) ) , butynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-butyn-1-yl and 2-butyn-1-yl) , pentynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-pentyn-1-yl and 1-methyl-2-butyn-1-yl) , and hexynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-hexyn-1-yl and 2-hexyn-1-yl) .

[0029] The terms “alkynylene” and “alkynediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched divalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon triple bond (s) . An alkynylene group does not contain a carbon-carbon double bond. The alkynediyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C2-6 alkynediyl refers to a linear unsaturated divalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated divalent hydrocarbon radical of 4 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkynediyl is a linear divalent hydrocarbon radical of 2 to 30 (C2-30) , 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched divalent hydrocarbon radical of 4 to 30 (C4-30) , 4 to 20 (C4-20) , 4 to 15 (C4-15) , 4 to 10 (C4-10) , or 4 to 6 (C4-6) carbon atoms. Examples of alkynediyl groups include, but are not limited to, ethynediyl, propynediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-propyne-1, 3-diyl and 1-propyne-3, 3-diyl) , butynediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-butyne-1, 3-diyl, 1-butyne-1, 4-diyl, and 2-butyne-1, 1-diyl) , pentynediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-pentyne-1, 3-diyl, 1-pentyne-1, 4-diyl, and 2-pentyne-1, 1-diyl) , and hexynediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-hexyne-1, 3-diyl, 1-hexyne-1, 4-diyl, and 2-hexyne-1, 1-diyl) .

[0030] The terms “heteroalkynylene” and “heteroalkynediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched divalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon triple bond (s) , and which contains one or more heteroatoms in its main chain, each independently selected from O, S, and N. A heteroalkynylene group does not contain a carbon-carbon double bond. The heteroalkynylene is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C2-6 heteroalkynylene refers to a linear unsaturated divalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated divalent hydrocarbon radical of 4 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the heteroalkynylene is a linear divalent hydrocarbon radical of 2 to 30 (C2-30) , 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched divalent hydrocarbon radical of 4 to 30 (C4-30) , 4 to 20 (C4-20) , 4 to 15 (C4-15) , 4 to 10 (C4-10) , or 4 to 6 (C4-6) carbon atoms. Examples of heteroalkynylene groups include, but are not limited to, –C≡CCH2O–, –C≡CCH2S–, or –C≡CCH2NH–.

[0031] The term “cycloalkyl” refers to a cyclic monovalent hydrocarbon radical, which is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. In one embodiment, the cycloalkyl is a saturated or unsaturated but non-aromatic, and / or bridged or non-bridged, and / or fused bicyclic group. In certain embodiments, the cycloalkyl has from 3 to 20 (C3-20) , from 3 to 15 (C3-15) , from 3 to 10 (C3-10) , or from 3 to 7 (C3-7) carbon atoms. In one embodiment, the cycloalkyl is monocyclic. In another embodiment, the cycloalkyl is bicyclic. In yet another embodiment, the cycloalkyl is tricyclic. In still another embodiment, the cycloalkyl is poly-cyclic. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclo-heptenyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, bicyclo [2.1.1] hexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, decalinyl, and adamantyl.

[0032] The terms “cycloalkylene” and “cycloalkanediyl” are used interchangeably herein in reference to a cyclic divalent hydrocarbon radical, which may be optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. In one embodiment, cycloalkanediyl groups may be saturated or unsaturated but non-aromatic, and / or bridged, and / or non-bridged, and / or fused bicyclic groups. In certain embodiments, the cycloalkanediyl has from 3 to 30 (C3-30) , 3 to 20 (C3-20) , from 3 to 15 (C3-15) , from 3 to 10 (C3-10) , or from 3 to 7 (C3-7) carbon atoms. Examples of cycloalkanediyl groups include, but are not limited to, cyclopropanediyl (including all isomeric forms, e.g., cyclopropane-1, 1-diyl and cyclopropane-1, 2-diyl) , cyclobutanediyl (including all isomeric forms, e.g., cyclobutane-1, 1-diyl, cyclobutane-1, 2-diyl, and cyclobutane-1, 3-diyl) , cyclopentanediyl (including all isomeric forms, e.g., cyclopentane-1, 1-diyl, cyclo-pentane-1, 2-diyl, and cyclopentane-1, 3-diyl) , cyclohexanediyl (including all isomeric forms, e.g., cyclohexane-1, 1-diyl, cyclohexane-1, 2-diyl, cyclohexane-1, 3-diyl, and cyclohex-1, 4-diyl) , cycloheptanediyl (including all isomeric forms, e.g., cycloheptane-1, 1-diyl, cycloheptane-1, 2-diyl, cycloheptane-1, 3-diyl, and cycloheptane-1, 4-diyl) , decalinediyl (including all isomeric forms, e.g., decaline-1, 1-diyl, decaline-1, 2-diyl, and decaline-1, 8-diyl) , and adamantdiyl (including all isomeric forms, e.g., adamant-1, 2-diyl, adamant-1, 3-diyl, and adamant-1, 8-diyl) .

[0033] The term “aryl” refers to a monovalent monocyclic aromatic hydrocarbon radical and / or monovalent polycyclic aromatic hydrocarbon radical that contain at least one aromatic carbon ring. In certain embodiments, the aryl has from 6 to 20 (C6-20) , from 6 to 15 (C6-15) , or from 6 to 10 (C6-10) ring carbon atoms. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, fluorenyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, pyrenyl, biphenyl, and terphenyl. The aryl also refers to bicyclic or tricyclic carbon rings, where one of the rings is aromatic and the others of which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic, for example, dihydronaphthyl, indenyl, indanyl, or tetrahydronaphthyl (tetralinyl) . In one embodiment, the aryl is monocyclic. In another embodiment, the aryl is bicyclic. In yet another embodiment, the aryl is tricyclic. In still another embodiment, the aryl is polycyclic. In certain embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0034] The terms “arylene” and “arenediyl” are used interchangeably herein in reference to a divalent monocyclic aromatic hydrocarbon radical or divalent polycyclic aromatic hydrocarbon radical that contains at least one aromatic hydrocarbon ring. In certain embodiments, the arylene has from 6 to 20 (C6-20) , from 6 to 15 (C6-15) , or from 6 to 10 (C6-10) ring atoms. Examples of arylene groups include, but are not limited to, phenylene or phendiyl (including all isomeric forms, e.g., phen-1, 2-diyl, phen-1, 3-diyl, and phen-1, 4-diyl) , naphthylene (including all isomeric forms, e.g., naphth-1, 2-diyl, naphth-1, 3-diyl, and naphth-1, 8-diyl) , fluorenylene (including all isomeric forms, e.g., fluoren-1, 2-diyl, fluoren-1, 3-diyl, and fluoren-1, 8-diyl) , azulenylene (including all isomeric forms, e.g., azulen-1, 2-diyl, azulen-1, 3-diyl, and azulen-1, 8-diyl) , anthrylene (including all isomeric forms, e.g., anthr-1, 2-diyl, anthr-1, 3-diyl, and anthr-1, 8-diyl) , phenanthrylene (including all isomeric forms, e.g., phenanthr-1, 2-diyl, phenanthr-1, 3-diyl, and phenanthr-1, 8-diyl) , pyrenylene (including all isomeric forms, e.g., pyren-1, 2-diyl, pyren-1, 3-diyl, and pyren-1, 8-diyl) , biphenylene (including all isomeric forms, e.g., biphen-2, 3-diyl, biphen-3, 4’ -diyl, and biphen-4, 4’ -diyl) , and terphenylene (including all isomeric forms, e.g., terphen-2, 3-diyl, terphen-3, 4’ -diyl, and terphen-4, 4’ -diyl) . Arylene also refers to bicyclic or tricyclic carbon rings, where one of the rings is aromatic and the others of which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic, for example, dihydronaphthylene (including all isomeric forms, e.g., dihydronaphth-1, 2-diyl and dihydronaphth-1, 8-diyl) , indenylene (including all isomeric forms, e.g., inden-1, 2-diyl, inden-1, 5-diyl, and inden-1, 7-diyl) , indanylene (including all isomeric forms, e.g., indan-1, 2-diyl, indan-1, 5-diyl, and indan-1, 7-diyl) , or tetrahydronaphthylene (tetralinylene) (including all isomeric forms, e.g., tetrahydronaphth-1, 2-diyl, tetrahydronaphth-1, 5-diyl, and tetrahydronaphth-1, 8-diyl) . In certain embodiments, arylene is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0035] The term “aralkyl” or “arylalkyl” refers to a monovalent alkyl group substituted with one or more aryl groups. In certain embodiments, the aralkyl has from 7 to 30 (C7-30) , from 7 to 20 (C7-20) , or from 7 to 16 (C7-16) carbon atoms. Examples of aralkyl groups include, but are not limited to, benzyl, phenylethyl (including all isomeric forms, e.g., 1-phenylethyl and 2-phenylethyl) , and phenylpropyl (including all isomeric forms, e.g., 1-phenylpropyl, 2-phenyl-propyl, and 3-phenylpropyl) . In certain embodiments, the aralkyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0036] The term “aralkylene” or “arylalkylene” refers to a divalent alkyl group substituted with one or more aryl groups. In certain embodiments, the aralkylene has from 7 to 30 (C7-30) , from 7 to 20 (C7-20) , or from 7 to 16 (C7-16) carbon atoms. Examples of aralkylene groups include, but are not limited to, benzylene (including all isomeric forms, e.g., phenylmethdiyl) , phenylethylene (including all isomeric forms, e.g., 2-phenyl-ethan-1, 1-diyl and 2-phenyl-ethan-1, 2-diyl) , and phenylpropylene (including all isomeric forms, e.g., 3-phenyl-propan-1, 1-diyl, 3-phenyl-propan-1, 2-diyl, and 3-phenyl-propan-1, 3-diyl) . In certain embodiments, the aralkylene is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0037] The term “heteroaryl” refers to a monovalent monocyclic aromatic group or monovalent polycyclic aromatic group that contain at least one aromatic ring, wherein at least one aromatic ring contains one or more heteroatoms, each independently selected from O, S, and N, in the ring. For a heteroaryl group containing a heteroaromatic ring and a nonaromatic heterocyclic ring, the heteroaryl group is not bonded to the rest of a molecule through its nonaromatic heterocyclic ring. Each ring of a heteroaryl group can contain one or two O atoms, one or two S atoms, and / or one to four N atoms; provided that the total number of heteroatoms in each ring is four or less and each ring contains at least one carbon atom. In certain embodiments, the heteroaryl has from 5 to 20, from 5 to 15, or from 5 to 10 ring atoms. In one embodiment, the heteroaryl is monocyclic. Examples of monocyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, tetrazolyl, triazinyl, and triazolyl. In another embodiment, the heteroaryl is bicyclic. Examples of bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoisoxazolyl, benzopyranyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, furopyrindyl (including all isomeric forms, e.g., furo [2, 3-b] pyridinyl, furo [2, 3-c] pyridinyl, furo [3, 2-b] pyridinyl, furo [3, 2-c] pyridinyl, furo [3, 4-b] pyridinyl, and furo [3, 4-c] pyridinyl) , imidazopyridinyl (including all isomeric forms, e.g., imidazo [1, 2-a] pyridinyl, imidazo [4, 5-b] pyridinyl, and imidazo [4, 5-c] pyridinyl) , imidazothiazolyl (including all isomeric forms, e.g., imidazo [2, 1-b] thiazolyl and imidazo [4, 5-d] thiazolyl) , indazolyl, indolizinyl, indolyl, isobenzofuranyl, isobenzothienyl (i.e., benzo [c] thienyl) , isoindolyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 5-naphthyridinyl, 1, 6-naphthyridinyl, 1, 7-naphthyridinyl, and 1, 8-naphthyridinyl) , oxazolopyridinyl (including all isomeric forms, e.g., oxazolo [4, 5-b] pyridinyl, oxazolo [4, 5-c] pyridinyl, oxazolo [5, 4-b] pyridinyl, and oxazolo [5, 4-c] pyridinyl) , phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolopyridyl (including all isomeric forms, e.g., pyrrolo [2, 3-b] pyridinyl, pyrrolo [2, 3-c] pyridinyl, pyrrolo [3, 2-b] pyridinyl, and pyrrolo [3, 2-c] pyridinyl) , quinolinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, thiadiazolopyrimidyl (including all isomeric forms, e.g., [1, 2, 5] thiadiazolo [3, 4-d] pyrimidinyl and [1, 2, 3] thiadiazolo [4, 5-d] pyrimidinyl) , and thieno-pyridyl (including all isomeric forms, e.g., thieno [2, 3-b] pyridinyl, thieno [2, 3-c] pyridinyl, thieno [3, 2-b] pyridinyl, and thieno [3, 2-c] pyridinyl) . In yet another embodiment, the heteroaryl is tricyclic. Examples of tricyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, acridinyl, benzindolyl, carbazolyl, dibenzofuranyl, perimidinyl, phenanthrolinyl, phenanthridinyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 5-phenanthrolinyl, 1, 6-phenanthrolinyl, 1, 7-phenanthrolinyl, 1, 9-phenanthrolinyl, and 2, 10-phenanthrolinyl) , phenarsazinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, and xanthenyl. In certain embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0038] The terms “heteroarylene” and “heteroarenediyl” are used interchangeably herein in reference to a divalent monocyclic aromatic group or divalent polycyclic aromatic group that contains at least one aromatic ring, wherein at least one aromatic ring contains one or more heteroatoms in the ring, each of which is independently selected from O, S, and N. For a heteroarylene group containing a heteroaromatic ring and a nonaromatic heterocyclic ring, the heteroarylene group is not bonded to the rest of a molecule via its nonaromatic heterocyclic ring. Each ring of a heteroarylene group can contain one or two O atoms, one or two S atoms, and / or one to four N atoms, provided that the total number of heteroatoms in each ring is four or less and each ring contains at least one carbon atom. In certain embodiments, the heteroarylene has from 5 to 20, from 5 to 15, or from 5 to 10 ring atoms. Examples of monocyclic heteroarylene groups include, but are not limited to, furandiyl, imidazoldiyl, isothiazoldiyl, isoxazoldiyl, oxadiazoldiyl, oxazoldiyl, pyrazindiyl, pyrazoldiyl, pyridazindiyl, pyridindiyl, pyrimidindiyl, pyrroldiyl, thiadiazoldiyl, thiazoldiyl, thiendiyl, tetrazoldiyl, triazinediyl, and triazoldiyl. Examples of bicyclic heteroarylene groups include, but are not limited to, benzofurandiyl, benzimidazoldiyl, benzoisoxazoldiyl, benzopyrandiyl, benzothiadiazoldiyl, benzothiazoldiyl, benzothiendiyl, benzotriazoldiyl, benzoxazoldiyl, furopyridindiyl (including all isomeric forms, e.g., furo [2, 3-b] pyridindiyl, furo [2, 3-c] pyridindiyl, furo [3, 2-b] pyridindiyl, furo [3, 2-c] -pyridindiyl, furo [3, 4-b] pyridindiyl, and furo [3, 4-c] pyridindiyl) , imidazopyridindiyl (including all isomeric forms, e.g., imidazo [1, 2-a] pyridindiyl, imidazo [4, 5-b] pyridindiyl, and imidazo [4, 5-c] -pyridindiyl) , imidazothiazoldiyl (including all isomeric forms, e.g., imidazo [2, 1-b] thiazoldiyl and imidazo [4, 5-d] thiazoldiyl) , indazoldiyl, indolizindiyl, indoldiyl, isobenzofurandiyl, isobenzothiendiyl (i.e., benzo [c] thiendiyl) , isoindoldiyl, isoquinolindiyl, naphthyridindiyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 5-naphthyridindiyl, 1, 6-naphthyridindiyl, 1, 7-naphthyridindiyl, and 1, 8-naphthyridindiyl) , oxazolopyridindiyl (including all isomeric forms, e.g., oxazolo [4, 5-b] pyridindiyl, oxazolo [4, 5-c] pyridindiyl, oxazolo [5, 4-b] pyridindiyl, and oxazolo [5, 4-c] pyridindiyl) , phthalazindiyl, pteridindiyl, purindiyl, pyrrolopyridindiyl (including all isomeric forms, e.g., pyrrolo [2, 3-b] pyridindiyl, pyrrolo [2, 3-c] pyridindiyl, pyrrolo [3, 2-b] -pyridindiyl, and pyrrolo [3, 2-c] pyridindiyl) , quinolindiyl, quinoxalindiyl, quinazolindiyl, thiadiazolopyrimidindiyl (including all isomeric forms, e.g., [1, 2, 5] thiadiazolo [3, 4-d] -pyrimidindiyl and [1, 2, 3] thiadiazolo [4, 5-d] pyrimidindiyl) , and thienopyridindiyl (including all isomeric forms, e.g., thieno [2, 3-b] pyridindiyl, thieno [2, 3-c] pyridindiyl, thieno [3, 2-b] pyridindiyl, and thieno [3, 2-c] pyridindiyl) . Examples of tricyclic heteroarylene groups include, but are not limited to, acridindiyl, benzindoldiyl, carbazoldiyl, dibenzofurandiyl, perimidindiyl, phenanthrolindiyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 5-phenanthrolindiyl, 1, 6-phenanthrolindiyl, 1, 7-phenanthrolindiyl, 1, 9-phenanthrolindiyl, and 2, 10-phenanthrolindiyl) , phenanthridindiyl, phenarsazindiyl, phenazindiyl, phenothiazindiyl, phenoxazindiyl, and xanthendiyl. In certain embodiments, heteroarylene is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0039] The term “heterocyclyl” or “heterocyclic” refers to a monovalent monocyclic non-aromatic ring system or monovalent polycyclic ring system that contains at least one non-aromatic ring, wherein one or more of the non-aromatic ring atoms are heteroatoms, each independently selected from O, S, and N; and the remaining ring atoms are carbon atoms. For a heterocyclyl group containing a heteroaromatic ring and a nonaromatic heterocyclic ring, the heterocyclyl group is not bonded to the rest of a molecule through the heteroaromatic ring. In certain embodiments, the heterocyclyl or heterocyclic group has from 3 to 20, from 3 to 15, from 3 to 10, from 3 to 8, from 4 to 7, or from 5 to 6 ring atoms. In certain embodiments, the heterocyclyl is a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may be fused or bridged, and in which nitrogen or sulfur atoms may be optionally oxidized, nitrogen atoms may be optionally quaternized, and some rings may be partially or fully saturated, or aromatic. The heterocyclyl may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom which results in the creation of a stable compound. Examples of heterocyclyls and heterocyclic groups include, but are not limited to, azepinyl, benzodioxanyl, benzodioxolyl, benzofuranonyl, chromanyl, decahydroisoquinolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzisothiazolyl, dihydro-benzisoxazinyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 4-dihydrobenzo [d] [1, 3] oxazinyl, 3, 4-dihydrobenzo [c] [1, 2] -oxazinyl, and 3, 4-dihydrobenzo [d] [1, 2] oxazinyl) , dihydrobenzothienyl, dihydroisobenzofuranyl, dihydrobenzo [c] thienyl, dihydrofuryl, dihydroisoindolyl, dihydro-pyranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydro-pyrrolyl, dioxolanyl, 1, 4-dithianyl, furanonyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, indolinyl, isochromanyl, isoindolinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, oxazolidinonyl, oxazolidinyl, oxiranyl, piperazinyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, thiamorpholinyl, thiazolidinyl, thiochromanyl, tetrahydroquinolinyl, and 1, 3, 5-trithianyl. In certain embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0040] The term “heterocyclylene” refers to a divalent monocyclic non-aromatic ring system or divalent polycyclic ring system that contains at least one non-aromatic ring, wherein one or more of the non-aromatic ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N; and the remaining ring atoms are carbon atoms. For a heterocyclylene group containing a heteroaromatic ring and a nonaromatic heterocyclic ring, the heterocyclylene group has at least one bond to the rest of a molecule via its nonaromatic heterocyclic ring. In certain embodiments, the heterocyclylene group has from 3 to 20, from 3 to 15, from 3 to 10, from 3 to 8, from 4 to 7, or from 5 to 6 ring atoms. In certain embodiments, the heterocyclylene is a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may be fused or bridged, and in which nitrogen or sulfur atoms may be optionally oxidized, nitrogen atoms may be optionally quaternized, and some rings may be partially or fully saturated, or aromatic. The heterocyclylene may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom which results in the creation of a stable compound. Examples of such heterocyclylene groups include, but are not limited to, azepindiyl, benzodioxandiyl, benzodioxoldiyl, benzofuranondiyl, chromandiyl, decahydroisoquinolindiyl, dihydrobenzofurandiyl, dihydrobenzisothiazoldiyl, dihydrobenzisoxazindiyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 4-dihydrobenzo [d] [1, 3] oxazindiyl, 3, 4-dihydrobenzo [c] [1, 2] oxazindiyl, and 3, 4-dihydrobenzo [d] [1, 2] oxazindiyl) , dihydrobenzothiendiyl, dihydroisobenzofurandiyl, dihydrobenzo [c] thiendiyl, dihydrofurdiyl, dihydroisoindoldiyl, dihydropyrandiyl, dihydro-pyrazoldiyl, dihydropyrazindiyl, dihydropyridindiyl, dihydropyrimidindiyl, dihydropyrroldiyl, dioxolandiyl, 1, 4-dithiandiyl, furanondiyl, imidazolidindiyl, imidazolindiyl, indolindiyl, isochromandiyl, isoindolindiyl, isothiazolidindiyl, isoxazolidindiyl, morpholindiyl, octahydro-indoldiyl, octahydroisoindoldiyl, oxazolidinondiyl, oxazolidindiyl, oxirandiyl, piperazindiyl, piperidindiyl, 4-piperidondiyl, pyrazolidindiyl, pyrazolindiyl, pyrrolidindiyl, pyrrolindiyl, quinuclidindiyl, tetrahydrofurdiyl, tetrahydroisoquinolindiyl, tetrahydropyrandiyl, tetrahydro-thiendiyl, thiamorpholindiyl, thiazolidindiyl, thiochromandiyl, tetrahydroquinolindiyl, and 1, 3, 5-trithiandiyl. In certain embodiments, the heterocyclylene is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0041] The term “alkoxy” or “alkyloxy” refers to –O–alkyl, where the alkyl group is as defined herein.

[0042] The term “heteroalkoxy” or “heteroalkyloxy” refers to –O–heteroalkyl, where the heteroalkyl group is as defined herein.

[0043] The term “halogen, ” “halide, ” or “halo” refers to fluoro, chloro, bromo, and / or iodo.

[0044] The term “optionally substituted” is intended to mean that a group or substituent, such as an alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, heteroalkenylene, alkynyl, alkynylene, heteroalkynylene, cycloalkyl, cycloalkylene, aryl, arylene, aralkyl, aralkylene, heteroaryl, heteroarylene, heterocyclyl, heterocyclylene, alkoxy, or heteroalkoxy group, may be substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, each of which is independently selected from, e.g., (a) deuterium (–D) , cyano (–CN) , halo, imino (=NH) , nitro (–NO2) , and oxo (=O) ; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) –C (O) Ra, –C (O) ORa, –C (O) NRbRc, –C (O) SRa, –C (NRa) NRbRc, –C (S) Ra, –C (S) ORa, –C (S) NRbRc, –ORa, –OC (O) Ra, –OC (O) ORa, –OC (O) NRbRc, –OC (O) SRa, –OC (NRa) NRbRc, –OC (S) Ra, –OC (S) ORa, –OC (S) NRbRc, –OP (O) (ORb) ORc, –OS (O) Ra, –OS (O) 2Ra, –OS (O) NRbRc, –OS (O) 2NRbRc, –NRbRc, –NRaC (O) Rd, –NRaC (O) ORd, –NRaC (O) NRbRc, –NRaC (O) SRd, –NRaC (NRd) NRbRc, –NRaC (S) Rd, –NRaC (S) ORd, –NRaC (S) NRbRc, –NRaS (O) Rd, –NRaS (O) 2Rd, –NRaS (O) NRbRc, –NRaS (O) 2NRbRc, –SRa, –S (O) Ra, –S (O) 2Ra, –S (O) NRbRc, and –S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa. As used herein, all groups that can be substituted are “optionally substituted. ”

[0045] In one embodiment, each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) –C (O) Re, –C (O) ORe, –C (O) NRfRg, –C (O) SRe, –C (NRe) NRfRg, –C (S) Re, –C (S) ORe, –C (S) NRfRg, –ORe, –OC (O) Re, –OC (O) ORe, –OC (O) NRfRg, –OC (O) SRe, –OC (NRe) NRfRg, –OC (S) Re, –OC (S) ORe, –OC (S) NRfRg, –OP (O) (ORf) ORg, –OS (O) Re, –OS (O) 2Re, –OS (O) NRfRg, –OS (O) 2NRfRg, –NRfRg, –NReC (O) Rh, –NReC (O) ORf, –NReC (O) NRfRg, –NReC (O) SRf, –NReC (NRh) NRfRg, –NReC (S) Rh, –NReC (S) ORf, –NReC (S) NRfRg, –NReS (O) Rh, –NReS (O) 2Rh, –NReS (O) NRfRg, –NReS (O) 2NRfRg, –SRe, –S (O) Re, –S (O) 2Re, –S (O) NRfRg, and –S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.

[0046] In certain embodiments, “optically active” and ” enantiomerically active” refer to a collection of molecules, which has an enantiomeric excess of no less than about 80%, no less than about 90%, no less than about 91%, no less than about 92%, no less than about 93%, no less than about 94%, no less than about 95%, no less than about 96%, no less than about 97%, no less than about 98%, no less than about 99%, no less than about 99.5%, or no less than about 99.8%. In certain embodiments, an optically active compound comprises about 95%or more of one enantiomer and about 5%or less of the other enantiomer based on the total weight of the enantiomeric mixture in question. In certain embodiments, an optically active compound comprises about 98%or more of one enantiomer and about 2%or less of the other enantiomer based on the total weight of the enantiomeric mixture in question. In certain embodiments, an optically active compound comprises about 99%or more of one enantiomer and about 1%or less of the other enantiomer based on the total weight of the enantiomeric mixture in question.

[0047] In describing an optically active compound, the prefixes R and S are used to denote the absolute configuration of the compound about its chiral center (s) . The (+) and (-) are used to denote the optical rotation of the compound, that is, the direction in which a plane of polarized light is rotated by the optically active compound. The (-) prefix indicates that the compound is levorotatory, that is, the compound rotates the plane of polarized light to the left or counterclockwise. The (+) prefix indicates that the compound is dextrorotatory, that is, the compound rotates the plane of polarized light to the right or clockwise. However, the sign of optical rotation, (+) and (-) , is not related to the absolute configuration of the compound, R and S.

[0048] The term “isotopically enriched” refers to a compound that contains an unnatural proportion of an isotope at one or more of the atoms that constitute such a compound. In certain embodiments, an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not limited to, hydrogen (1H) , deuterium (2H) , tritium (3H) , carbon-11 (11C) , carbon-12 (12C) , carbon-13 (13C) , carbon-14 (14C) , nitrogen-13 (13N) , nitrogen-14 (14N) , nitrogen-15 (15N) , oxygen-14 (14O) , oxygen-15 (15O) , oxygen-16 (16O) , oxygen-17 (17O) , oxygen-18 (18O) , fluorine-17 (17F) , fluorine-18 (18F) , phosphorus-31 (31P) , phosphorus-32 (32P) , phosphorus-33 (33P) , sulfur-32 (32S) , sulfur-33 (33S) , sulfur-34 (34S) , sulfur-35 (35S) , sulfur-36 (36S) , chlorine-35 (35Cl) , chlorine-36 (36Cl) , chlorine-37 (37Cl) , bromine-79 (79Br) , bromine-81 (81Br) , iodine-123 (123I) , iodine-125 (125I) , iodine-127 (127I) , iodine-129 (129I) , and iodine-131 (131I) . In certain embodiments, an isotopically enriched compound is in a stable form, that is, non-radioactive. In certain embodiments, an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not limited to, hydrogen (1H) , deuterium (2H) , carbon-12 (12C) , carbon-13 (13C) , nitrogen-14 (14N) , nitrogen-15 (15N) , oxygen-16 (16O) , oxygen-17 (17O) , oxygen-18 (18O) , fluorine-17 (17F) , phosphorus-31 (31P) , sulfur-32 (32S) , sulfur-33 (33S) , sulfur-34 (34S) , sulfur-36 (36S) , chlorine-35 (35Cl) , chlorine-37 (37Cl) , bromine-79 (79Br) , bromine-81 (81Br) , and iodine-127 (127I) . In certain embodiments, an isotopically enriched compound is in an unstable form, that is, radioactive. In certain embodiments, an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not limited to, tritium (3H) , carbon-11 (11C) , carbon-14 (14C) , nitrogen-13 (13N) , oxygen-14 (14O) , oxygen-15 (15O) , fluorine-18 (18F) , phosphorus-32 (32P) , phosphorus-33 (33P) , sulfur-35 (35S) , chlorine-36 (36Cl) , iodine-123 (123I) , iodine-125 (125I) , iodine-129 (129I) , and iodine-131 (131I) . It will be understood that, in a compound as provided herein, any hydrogen can be 2H, as example, or any carbon can be 13C, as example, or any nitrogen can be 15N, as example, or any oxygen can be 18O, as example, where feasible according to the judgment of one of ordinary skill in the art.

[0049] The term “isotopic enrichment” refers to the percentage of incorporation of a less prevalent isotope (e.g., D for deuterium or hydrogen-2) of an element at a given position in a molecule in the place of a more prevalent isotope (e.g., 1H for protium or hydrogen-1) of the element. As used herein, when an atom at a particular position in a molecule is designated as a particular less prevalent isotope, it is understood that the abundance of that isotope at that position is substantially greater than its natural abundance.

[0050] The term “isotopic enrichment factor” refers to the ratio between the isotopic abundance in an isotopically enriched compound and the natural abundance of a specific isotope.

[0051] The term “hydrogen” or the symbol “H” refers to the composition of naturally occurring hydrogen isotopes, which include protium (1H) , deuterium (2H or D) , and tritium (3H) , in their natural abundances. Protium is the most common hydrogen isotope having a natural abundance of more than 99.98%. Deuterium is a less prevalent hydrogen isotope having a natural abundance of about 0.0156%.

[0052] The term “deuterium enrichment” refers to the percentage of incorporation of deuterium at a given position in a molecule in the place of hydrogen. For example, deuterium enrichment of 1%at a given position means that 1%of molecules in a given sample contain deuterium at the specified position. Because the naturally occurring distribution of deuterium is about 0.0156%on average, deuterium enrichment at any position in a compound synthesized using non-enriched starting materials is about 0.0156%on average. As used herein, when a particular position in an isotopically enriched compound is designated as having deuterium, it is understood that the abundance of deuterium at that position in the compound is substantially greater than its natural abundance (0.0156%) .

[0053] The terms “substantially pure” and “substantially homogeneous” mean, when referred to a substance, sufficiently homogeneous to appear free of readily detectable impurities as determined by a standard analytical method used by one of ordinary skill in the art, including, but not limited to, thin layer chromatography (TLC) , gel electrophoresis, high performance liquid chromatography (HPLC) , gas chromatography (GC) , nuclear magnetic resonance (NMR) , and mass spectrometry (MS) ; or sufficiently pure such that further purification would not detectably alter the physical, chemical, biological, and / or pharmacological properties, such as enzymatic and biological activities, of the substance. In certain embodiments, “substantially pure” or “substantially homogeneous” refers to a collection of molecules, wherein at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99%, or at least about 99.5%by weight of the molecules are a single compound, including a single enantiomer, a racemic mixture, or a mixture of enantiomers, as determined by standard analytical methods. As used herein, when an atom at a particular position in an isotopically enriched molecule is designated as a particular less prevalent isotope, a molecule that contains other than the designated isotope at the specified position is an impurity with respect to the isotopically enriched compound. Thus, for a deuterated compound that has an atom at a particular position designated as deuterium, a compound that contains a protium at the same position is an impurity.

[0054] The term “solvate” refers to a complex or aggregate formed by one or more molecules of a solute, e.g., a compound provided herein, and one or more molecules of a solvent, which are present in a stoichiometric or non-stoichiometric amount. Suitable solvents include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and acetic acid. In certain embodiments, the solvent is pharmaceutically acceptable. In one embodiment, the complex or aggregate is in a crystalline form. In another embodiment, the complex or aggregate is in a noncrystalline form. Where the solvent is water, the solvate is a hydrate. Examples of hydrates include, but are not limited to, a hemihydrate, monohydrate, dihydrate, trihydrate, tetrahydrate, and pentahydrate.

[0055] For a divalent group described herein, no orientation is implied by the direction in which the divalent group is presented. For example, unless a particular orientation is specified, the formula –C (O) NH–represents both –C (O) NH–and –NHC (O) –.

[0056] The phrase “an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof” has the same meaning as the phrase “ (i) an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant of the compound referenced therein; (ii) a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate of the compound referenced therein; or (iii) a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate of an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant of the compound referenced therein. ” Compounds

[0057] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (I) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein: each R1, R2, and R3 is independently (i) hydrogen, deuterium, cyano, halo, or nitro; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (O) SR1a, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OC (S) R1a, –OC (S) OR1a, –OC (S) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (O) SR1d, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aC (S) R1d, –NR1aC (S) OR1d, –NR1aC (S) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, –NR1aS (O) 2NR1bR1c, –SR1a, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c; or (iv)  each R4, R5, and R6 is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (NR1a) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, or –NR1aS (O) 2NR1bR1c; or (iv)  each R7 is independently deuterium or each R4a, R5a, and R6a is independently (i) hydroxyl; (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy; (iii) –NR1bR1c; or (iv)  RT is a target binding moiety; each L is independently a linker; each X is independently a bond, O, or NR1b; each R1a, R1b, R1c, and R1d is independently hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; each m is independently an integer of 0 or 1; and n is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10; with the proviso that no more than one of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R4a, R5a, and R6a is wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa;and (c) –C (O) Ra, –C (O) ORa, –C (O) NRbRc, –C (O) SRa, –C (NRa) NRbRc, –C (S) Ra, –C (S) ORa, –C (S) NRbRc, –ORa, –OC (O) Ra, –OC (O) ORa, –OC (O) NRbRc, –OC (O) SRa, –OC (NRa) NRbRc, –OC (S) Ra, –OC (S) ORa, –OC (S) NRbRc, –OS (O) Ra, –OS (O) 2Ra, –OS (O) NRbRc, –OS (O) 2NRbRc, –NRbRc, –NRaC (O) Rd, –NRaC (O) ORd, –NRaC (O) NRbRc, –NRaC (O) SRd, –NRaC (NRd) NRbRc, –NRaC (S) Rd, –NRaC (S) ORd, –NRaC (S) NRbRc, –NRaS (O) Rd, –NRaS (O) 2Rd, –NRaS (O) NRbRc, –NRaS (O) 2NRbRc, –P (O) (Ra) Rd, –SRa, –S (O) Ra, –S (O) 2Ra, –S (O) NRbRc, and –S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; wherein each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) –C (O) Re, –C (O) ORe, –C (O) NRfRg, –C (O) SRe, –C (NRe) NRfRg, –C (S) Re, –C (S) ORe, –C (S) NRfRg, –ORe, –OC (O) Re, –OC (O) ORe, –OC (O) NRfRg, –OC (O) SRe, –OC (NRe) NRfRg, –OC (S) Re, –OC (S) ORe, –OC (S) NRfRg, –OS (O) Re, –OS (O) 2Re, –OS (O) NRfRg, –OS (O) 2NRfRg, –NRfRg, –NReC (O) Rh, –NReC (O) ORf, –NReC (O) NRfRg, –NReC (O) SRf, –NReC (NRh) NRfRg, –NReC (S) Rh, –NReC (S) ORf, –NReC (S) NRfRg, –NReS (O) Rh, –NReS (O) 2Rh, –NReS (O) NRfRg, –NReS (O) 2NRfRg, –P (O) (Re) Rg, –SRe, –S (O) Re, –S (O) 2Re, –S (O) NRfRg, and –S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.

[0058] In certain embodiments, in Formula (I) , one of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R4a, R5a, and R6a is wherein RT, L, X, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , one of R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 is wherein RT, L, X, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , one of R1, R2, R3, R4, R5, and R6 is wherein RT, L, X, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is wherein RT, L, X, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is wherein RT, L, X, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R3 is wherein RT, L, X, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R4 is  wherein RT, L, X, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R5 is wherein RT, L, X, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R6 is wherein RT, L, X, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R7 is wherein RT, L, X, and n are each as defined herein.

[0059] In certain embodiments, in Formula (I) , X is a bond. In certain embodiments, in Formula (I) , one of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R4a, R5a, and R6a is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , one of R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , one of R1, R2, R3, R4, R5, and R6 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R3 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R4 is  wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R5 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R6 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R7 is wherein RT, L, and n are each as defined herein.

[0060] In certain embodiments, in Formula (I) , X is O. In certain embodiments, in Formula (I) , one of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R4a, R5a, and R6a is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , one of R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , one of R1, R2, R3, R4, R5, and R6 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is  wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R3 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R4 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R5 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R6 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R7 is wherein RT, L, and n are each as defined herein.

[0061] In certain embodiments, in Formula (I) , X is N (R1b) , wherein R1b is as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , one of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R4a, R5a, and R6a is wherein R1b, RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , one of R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 is wherein R1b, RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , one of R1, R2, R3, R4, R5, and R6 is wherein R1b, RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is wherein R1b, RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is wherein R1b, RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R3 is wherein R1b, RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R4 is wherein R1b, RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R5 is wherein R1b, RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R6 is wherein R1b, RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R7 is wherein R1b, RT, L, and n are each as defined herein.

[0062] In certain embodiments, in Formula (I) , X is N (H) . In certain embodiments, in Formula (I) , one of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R4a, R5a, and R6a is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , one of R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , one of R1, R2, R3, R4, R5, and R6 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R1 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R2 is  wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R3 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R4 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R5 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R6 is wherein RT, L, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , R7 is wherein RT, L, and n are each as defined herein.

[0063] In another embodiment, provided herein is a compound of Formula (II) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each R1, R3, R4, R5, R6, R7, R4a, R5a, R6a, RT, L, X, m, and n is as defined herein.

[0064] In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (III) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each R1, R2, R4, R5, R6, R7, R4a, R5a, R6a, RT, L, X, m, and n is as defined herein.

[0065] In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (IV) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each R1, R2, R3, R5, R6, R7, R4a, R5a, R6a, RT, L, X, m, and n is as defined herein.

[0066] In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (V) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each R1, R2, R3, R4, R6, R7, R4a, R5a, R6a, RT, L, X, m, and n is as defined herein.

[0067] In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (V) , X is a bond. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (V) , X is O. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (V) , X is NR1b, wherein R1b is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (V) , X is NR1b, wherein R1b is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl or C1-6 heteroalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (V) , X is NR1b, wherein R1b is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (V) , X is NH or N (CH3) . In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (V) , X is NH.

[0068] In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (VI) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each R1, R2, R3, R5, R6, R7, R4a, R5a, R6a, RT, L, m, and n is as defined herein.

[0069] In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (VII) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each R1, R2, R3, R4, R6, R7, R4a, R5a, R6a, RT, L, m, and n is as defined herein.

[0070] In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (VIII) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each R1, R3, R4, R5, R6, R7, R4a, R5a, R6a, RT, L, m, and n is as defined herein.

[0071] In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (IX) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each R1, R2, R4, R5, R6, R7, R4a, R5a, R6a, RT, L, m, and n is as defined herein.

[0072] In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (X) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each R1, R3, R4, R5, R6, R7, R1b, R4a, R5a, R6a, RT, L, m, and n is as defined herein.

[0073] In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula (XI) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each R1, R2, R4, R5, R6, R7, R1b, R4a, R5a, R6a, RT, L, m, and n is as defined herein.

[0074] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is C1-6 alkyl or C1-6 heteroalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is C1-6 alkyl, substituted with –C (O) ORa, –NRbRc, or –NRaC (O) Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is C1-6 alkylene–C (O) ORa, C1-6 alkylene–NRbRc, or C1-6 alkylene–NRaC (O) Rd, wherein each alkylene is optionally substituted with one or more substituents Q, and wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is C1-6 alkylene–C (O) ORa, optionally substituted with one or more substituents Q; wherein Ra is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is C1-6 alkylene–NRbRc, optionally substituted with one or more substituents Q; wherein Rb and Rc are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is C1-6 alkylene–NRaC (O) Rd, optionally substituted with one or more substituents Q; wherein Ra and Rd are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is – (CH2) pC (O) R5b, wherein R5b is (i) hydroxyl; (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –NRbRc, where Rb and Rc are each as defined herein; and p is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is – (CH2) pC (O) R5b, wherein R5b is (i) hydroxyl; or (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q; and p is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is – (CH2) pC (O) R5b, wherein R5b is –NRbRc, and Rb, Rc, and p are each as defined herein.

[0075] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (XII) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein R2a is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; and R1, R3, R4, R6, R7, R4a, R5a, R5b, R6a, m, and p are each as defined herein.

[0076] In another embodiment, provided herein is a compound of Formula (XIII) : or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein R1, R3, R4, R6, R7, R2a, R4a, R5a, R5b, R6a, m, and p are each as defined herein.

[0077] In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (XIV) : or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein R1, R3, R4, R6, R7, R2a, R4a, R5a, R5b, R6a, m, and p are each as defined herein.

[0078] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (XV) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein R3a is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; and R1, R2, R4, R6, R7, R4a, R5a, R5b, R6a, m, and p are each as defined herein.

[0079] In another embodiment, provided herein is a compound of Formula (XVI) : or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein R1, R2, R4, R6, R7, R3a, R4a, R5a, R5b, R6a, m, and p are each as defined herein.

[0080] In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (XVII) : or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein R1, R2, R4, R6, R7, R3a, R4a, R5a, R5b, R6a, m, and p are each as defined herein.

[0081] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R1 is (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –OR1a or –NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R1 is hydrogen. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R1 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R1 is –OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R1 is hydroxyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R1 is C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R1 is methoxy or ethoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R1 is methoxy, carboxymethoxy, or ethoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R1 is methoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R1 is carboxymethoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R1 is ethoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R1 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R1 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl or C1-6 heteroalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R1 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R1 is amino (–NH2) , methylamino (–N (H) CH3) , or dimethylamino (–N (CH3) 2) . In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R1 is amino. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R1 is hydrogen, hydroxyl, amino, methoxy, carboxymethyl, or ethoxy.

[0082] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –OR1a or –NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is hydrogen. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is –OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , R2 is hydroxyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is methoxy or ethoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is methoxy, carboxymethoxy, or ethoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is methoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is carboxymethoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is ethoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl or C1-6 heteroalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is amino, methylamino, or dimethylamino. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is amino. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is hydrogen, hydroxyl, amino, methoxy, carboxymethyl, or ethoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is hydrogen, hydroxyl, methoxy, carboxymethyl, or ethoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is hydroxyl, methoxy, carboxymethyl, or ethoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) to (VII) , (IX) , (XI) , and (XV) to (XVII) , R2 is hydroxyl, methoxy, or carboxymethoxy.

[0083] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –OR1a or –NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is hydrogen. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is –OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R2 is hydroxyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is methoxy or ethoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is methoxy, carboxymethoxy, or ethoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is methoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is carboxymethoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is ethoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl or C1-6 heteroalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is amino, methylamino, or dimethylamino. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is amino. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is hydrogen, hydroxyl, amino, methoxy, carboxymethyl, or ethoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is hydrogen, hydroxyl, methoxy, carboxymethyl, or ethoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is hydroxyl, methoxy, carboxymethyl, or ethoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) to (VIII) , (X) , and (XII) to (XIV) , R3 is hydroxyl, methoxy, or carboxymethoxy.

[0084] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , (V) , and (VII) to (XVII) , R4 is (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , (V) , and (VII) to (XVII) , R4 is hydrogen. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , (V) , and (VII) to (XVII) , R4 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , (V) , and (VII) to (XVII) , R4 is methyl, ethyl, or propyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , (V) , and (VII) to (XVII) , R4 is methyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , (V) , and (VII) to (XVII) , R4 is 2- ( (2-hydroxycyclohexyl) aminocarboyl) ethyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , (V) , and (VII) to (XVII) , R4 is –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , (V) , and (VII) to (XVII) , R4 is –C (O) OR1a, wherein R1a is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , (V) , and (VII) to (XVII) , R4 is –C (O) OH. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , (V) , and (VII) to (XVII) , R4 is hydrogen, methyl, or –C (O) OH.

[0085] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is hydrogen. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is methyl, ethyl, or propyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is methyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is 2- ( (2-hydroxycyclohexyl) aminocarboyl) ethyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is carboxymethyl or 2-carboxyethyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is –C (O) OR1a, wherein R1a is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is –C (O) OH. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IV) , (VI) , and (VIII) to (XI) , R5 is hydrogen, methyl, or –C (O) OH.

[0086] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6 is (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6 is hydrogen. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6 is methyl, ethyl, or propyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6 is methyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6 is 2- ( (2-hydroxy-cyclohexyl) aminocarboyl) ethyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6 is –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6 is –C (O) OR1a, wherein R1a is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6 is –C (O) OH. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6 is hydrogen, methyl, or –C (O) OH.

[0087] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R7 is deuterium.

[0088] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R4a is (i) hydroxyl; (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q; or –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R4a is (i) hydroxyl; or (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R4a is hydroxyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R4a is C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R4a is methoxy, ethoxy, propoxy, or butoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R4a is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R4a is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R4a is amino, methylamino, or dimethylamino. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R4a is hydroxyl, methoxy, amino, methylamino, or dimethylamino. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R4a is hydroxyl or amino.

[0089] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R5a is (i) hydroxyl; (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q; or –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R5a is (i) hydroxyl; or (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R5a is hydroxyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R5a is C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R5a is methoxy, ethoxy, propoxy, or butoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R5a is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R5a is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R5a is amino, methylamino, or dimethylamino. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R5a is hydroxyl, methoxy, amino, methylamino, or dimethylamino. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R5a is hydroxyl or amino.

[0090] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6a is (i) hydroxyl; (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q; or –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6a is (i) hydroxyl; or (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6a is hydroxyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6a is C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6a is methoxy, ethoxy, propoxy, or butoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6a is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6a is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6a is amino, methylamino, or dimethylamino. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6a is hydroxyl, methoxy, amino, methylamino, or dimethylamino. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , R6a is hydroxyl or amino.

[0091] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , m is an integer of 0. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XVII) , m is an integer of 1.

[0092] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (XVIII) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each RT, L, and n is as defined herein.

[0093] In another embodiment, provided herein is a compound of Formula (XIX) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each RT, L, and n is as defined herein.

[0094] In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (XX) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each R2a, RT, L, and n is as defined herein.

[0095] In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula (XXI) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each R3a, RT, L, and n is as defined herein.

[0096] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (XXII) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein R2a, R5b, and p are each as defined herein.

[0097] In another embodiment, provided herein is a compound of Formula (XXIII) : or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein R2a, R5b, and p are each as defined herein.

[0098] In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (XXIV) : or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein R2a, R5b, and p are each as defined herein.

[0099] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (XXV) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein R3a, R5b, and p are each as defined herein.

[0100] In another embodiment, provided herein is a compound of Formula (XXVI) : or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein R3a, R5b, and p are each as defined herein.

[0101] In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (XXVII) : or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein R3a, R5b, and p are each as defined herein.

[0102] In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XIV) , (XX) , and (XXII) to (XXIV) , R2a is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl or C1-6 heteroalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XIV) , (XX) , and (XXII) to (XXIV) , R2a is hydrogen. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XIV) , (XX) , and (XXII) to (XXIV) , R2a is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XIV) , (XX) , and (XXII) to (XXIV) , R2a is methyl or ethyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XIV) , (XX) , and (XXII) to (XXIV) , R2a is methyl or carboxymethyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XIV) , (XX) , and (XXII) to (XXIV) , R2a is methyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XIV) , (XX) , and (XXII) to (XXIV) , R2a is carboxymethyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XIV) , (XX) , and (XXII) to (XXIV) , R2a is hydrogen, methyl, or carboxymethyl.

[0103] In certain embodiments, in any one of Formulae (XV) to (XVII) , (XXI) , and (XXV) to (XXVII) , R3a is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl or C1-6 heteroalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (XV) to (XVII) , (XXI) , and (XXV) to (XXVII) , R3a is hydrogen. In certain embodiments, in any one of Formulae (XV) to (XVII) , (XXI) , and (XXV) to (XXVII) , R2a is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (XV) to (XVII) , (XXI) , and (XXV) to (XXVII) , R3a is methyl or ethyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (XV) to (XVII) , (XXI) , and (XXV) to (XXVII) , R3a is methyl or carboxymethyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (XV) to (XVII) , (XXI) , and (XXV) to (XXVII) , R3a is methyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (XV) to (XVII) , (XXI) , and (XXV) to (XXVII) , R3a is carboxymethyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (XV) to (XVII) , (XXI) , and (XXV) to (XXVII) , R3a is hydrogen, methyl, or carboxymethyl.

[0104] In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , R5b is (i) hydroxyl; (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q; or –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , R5b is (i) hydroxyl; or (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , R5b is hydroxyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , R5b is C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , R5b is methoxy, ethoxy, propoxy, or butoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , R5b is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , R5b is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , R5b is amino, methylamino, or dimethylamino. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , R5b is hydroxyl, methoxy, amino, methylamino, or dimethylamino. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , R5b is hydroxyl or amino.

[0105] In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , p is an integer of 1, 2, 3, or 4. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , p is an integer of 1, or 2. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , p is an integer of 1. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , p is an integer of 2. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , p is an integer of 3. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , p is an integer of 4. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , p is an integer of 5. In certain embodiments, in any one of Formulae (XII) to (XVII) and (XXII) to (XXVII) , p is an integer of 6.

[0106] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a target binding moiety comprising an antibody, peptide, polypeptide, protein, peptidomimetic, aptamer, designed ankyrin repeat protein (DARPin) , antisense oligonucleotide, siRNA, small molecule, microparticle, or nanoparticle. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a target binding moiety comprising an antibody or an antigen-binding fragment thereof. In one embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an antibody or an antigen-binding fragment thereof. In another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a full length or intact monoclonal antibody, or an antigen-binding fragment thereof. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a monoclonal antibody or an antigen-binding fragment thereof. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a single domain antibody or an antigen-binding fragment thereof. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a VHH antibody. In still another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a VNAR antibody.

[0107] In one embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a human, humanized, or chimeric antibody, or an antigen-binding fragment thereof. In another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a human antibody or an antigen-binding fragment thereof. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a humanized antibody or an antigen-binding fragment thereof. In still another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a chimeric antibody or an antigen-binding fragment thereof.

[0108] In one embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an IgA, IgD, IgE, IgG, or IgM antibody, or an antigen-binding fragment thereof. In another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an IgA antibody or an antigen-binding fragment thereof. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an IgD antibody or an antigen-binding fragment thereof. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an IgE antibody or an antigen-binding fragment thereof. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an IgG antibody or an antigen-binding fragment thereof. In still another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an IgM antibody or an antigen-binding fragment thereof.

[0109] In one embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, or IgG4 antibody, or an antigen-binding fragment thereof. In another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an IgA1 or IgA2, or an antigen-binding fragment thereof. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an IgA1 or an antigen-binding fragment thereof. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an IgA2 or an antigen-binding fragment thereof. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an IgG1, IgG2, IgG3, or IgG4 antibody, or an antigen-binding fragment thereof. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an IgG1 antibody or an antigen-binding fragment thereof. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an IgG2 antibody or an antigen-binding fragment thereof. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an IgG3 antibody or an antigen-binding fragment thereof. In still another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an IgG4 antibody or an antigen-binding fragment thereof.

[0110] In one embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a single-chain variable fragment (scFv) , Fab, Fab’ , F (ab) 2, F (ab’ ) 2, Fv, diabody, triabody, tetrabody, or minibody. In another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an scFv. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a Fab. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a Fab’ . In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a F (ab) 2. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a F (ab’ ) 2. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a Fv. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a diabody. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a triabody. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a tetrabody. In still another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a minibody.

[0111] In one embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a monospecific antibody or an antigen-binding fragment thereof. In another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a bispecific antibody or an antigen-binding fragment thereof. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a trispecific antibody or an antigen-binding fragment thereof. In still another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a tetraspecific antibody or an antigen-binding fragment thereof.

[0112] In one embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an afucosylated antibody or an antigen-binding fragment thereof.

[0113] In one embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a recombinant antibody or an antigen-binding fragment thereof. In another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a purified antibody or an antigen-binding fragment thereof. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an isolated antibody or an antigen-binding fragment thereof.

[0114] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is an antibody or an antigen-binding fragment thereof, which specifically binds to 0772P, 5T4, ASG-15ME, ASG-22ME, ASLG659, ASPHD1, αvβ3 integrin, αvβ6 integrin, AXL, B7-H3, B7-H4, BAFF-R, BclIBax, BCMA, brevican, bone morphogenetic protein receptor type 1B (BMPR1B) , CA6, CA9, cadherin-6, CanAg, CCR3, CD19, CD20, CD21, CD22, CD25, CD30, CD33, CD37, CD38, CD44, CD47, CD56, CD66, CD70, CD71, CD72, CD79a, CD79b, CD123, CD138, CEACAM5, CLDN-18.2, C‐type lectin‐like molecule‐1 (CLL1) , cMet, CRIPTO, CXCR1, CXCR2, CXCR4, CXCR5, delta-like ligand 3 (DLL3) , ectodysplasin A receptor (EDAR) , E16, EphB2R, epidermal growth factor receptor (EGFR) , ENPP3, EphA4, ETBR, fibroblast activation protein (FAP) , FcRH1, FcRH2, FGFR2, FGFR3, FOLR1, FR, folate receptor α (FRα) , GCC, GD2, GDNF-Ra1, GEDA, gpNMB, GPC3, GPR19, GPR54, GPR172A, GRPR, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) , human epidermal growth factor receptor 3 (HER3) , HLA-DOB, HSP90, type 1 insulin-like growth factor receptor (IGF-1R) , IL20Rα, IRTA2, LAMP1, LGR5, Liv-1, LRRC15, LY64, Ly6E, Ly6G6D, LY6K, MDP, mesothelin, MPF, MSG783, MUC1, MUC16, NaPi2b, NCA, NK1R, Noch3, P2X5, PD-L1, PMEL17, PSCA, PSCA hlg, PSMA, PTK7, RET, ROR1, Sema 5b, SSTR2, six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 1 (STEAP1) , six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 2 (STEAP2) , TDGF1, TENB2, TIM-1, TMEFF1, TMEM46, TMEM118, TNFR2, TINFRm, Trop2, TrpM4, or VEGF.

[0115] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , n is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , n is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , n is an integer of 1, 2, 3, or 4. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , n is an integer of 1 or 2. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , n is an integer of 1. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , n is an integer of 2. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , n is an integer of 3. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , n is an integer of 4. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , n is an integer of 5. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , n is an integer of 6. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , n is an integer of 7. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , n is an integer of 8. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , n is an integer of 9. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , n is an integer of 10.

[0116] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , a compound provided herein in a composition (e.g., a pharmaceutical composition) has a drug-antibody ratio (DAR) , that is, a macrocyclic chelator-antibody ratio, ranging from about 0.5 to about 10, from about 0.5 to about 8, from about 0.5 to about 6, from about 0.5 to about 4, or from about 0.5 to about 2. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , a compound provided herein in a composition (e.g., a pharmaceutical composition) has a DAR ranging from about 0.5 to about 10. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , a compound provided herein in a composition (e.g., a pharmaceutical composition) has a DAR ranging from about 0.5 to about 8. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , a compound provided herein in a composition (e.g., a pharmaceutical composition) has a DAR ranging from about 0.5 to about 6. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , a compound provided herein in a composition (e.g., a pharmaceutical composition) has a DAR ranging from about 0.5 to about 4. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , a compound provided herein in a composition (e.g., a pharmaceutical composition) has a DAR of about 0.5, about 1, about 1.5, about 2, about 2.5, about 3, about 3.5, or about 4. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , a compound provided herein in a composition (e.g., a pharmaceutical composition) has a DAR ranging from about 0.5 to about 2. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , a compound provided herein in a composition (e.g., a pharmaceutical composition) has a DAR of about 0.5, about 1, about 1.5, or about 2.

[0117] In one embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a target binding moiety comprising a peptide. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a target binding moiety comprising a peptide that specifically binds to 0772P, 5T4, ASG-15ME, ASG-22ME, ASLG659, ASPHD1, αvβ3 integrin, αvβ6 integrin, AXL, B7-H3, B7-H4, BAFF-R, BclIBax, BCMA, brevican, BMPR1B, CA6, CA9, cadherin-6, CanAg, CCR3, CD19, CD20, CD21, CD22, CD25, CD30, CD33, CD37, CD38, CD44, CD47, CD56, CD66, CD70, CD71, CD72, CD79a, CD79b, CD123, CD138, CEACAM5, CLDN-18.2, CLL1, cMet, CRIPTO, CXCR1, CXCR2, CXCR4, CXCR5, DLL3, EDAR, E16, EGFR, ENPP3, EphA4, EphB2R, ETBR, FAP, FcRH1, FcRH2, FGFR2, FGFR3, FOLR1, FR, FRα, GCC, GD2, GDNF-Ra1, GEDA, gpNMB, GPC3, GPR19, GPR54, GPR172A, GRPR, HER2, HER3, HLA-DOB, HSP90, IGF-1R, IL20Rα, IRTA2, LAMP1, LGR5, Liv-1, LRRC15, LY64, Ly6E, Ly6G6D, LY6K, MDP, mesothelin, MPF, MSG783, MUC1, MUC16, NaPi2b, NCA, NK1R, Noch3, P2X5, PD-L1, PMEL17, PSCA, PSCA hlg, PSMA, PTK7, RET, ROR1, Sema 5b, SSTR2, STEAP1, STEAP2, TDGF1, TENB2, TIM-1, TMEFF1, TMEM46, TMEM118, TNFR2, TINFRm, Trop2, TrpM4, or VEGF. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a target binding moiety comprising a peptide that specifically binds to αvβ3 integrin, αvβ6 integrin, BclIBax, CA9, CCR3, CXCR1, CXCR2, CXCR4, FAP, FR, GRPR, HSP90, NK1R, PSMA, SSTR2, TNFR2, or TINFRm.

[0118] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a target binding moiety comprising a polypeptide. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a target binding moiety comprising a protein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a target binding moiety comprising a peptidomimetic. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a target binding moiety comprising an aptamer. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a target binding moiety comprising a designed ankyrin repeat protein (DARPin) . In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a target binding moiety comprising an antisense oligonucleotide. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a target binding moiety comprising an siRNA.

[0119] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a target binding moiety comprising a small molecule. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a target binding moiety comprising a small molecule that specifically binds to 0772P, 5T4, ASG-15ME, ASG-22ME, ASLG659, ASPHD1, αvβ3 integrin, αvβ6 integrin, AXL, B7-H3, B7-H4, BAFF-R, BclIBax, BCMA, brevican, BMPR1B, CA6, CA9, cadherin-6, CanAg, CCR3, CD19, CD20, CD21, CD22, CD25, CD30, CD33, CD37, CD38, CD44, CD47, CD56, CD66, CD70, CD71, CD72, CD79a, CD79b, CD123, CD138, CEACAM5, CLDN-18.2, CLL1, cMet, CRIPTO, CXCR1, CXCR2, CXCR4, CXCR5, DLL3, EDAR, E16, EGFR, ENPP3, EphA4, EphB2R, ETBR, FAP, FcRH1, FcRH2, FGFR2, FGFR3, FOLR1, FR, FRα, GCC, GD2, GDNF-Ra1, GEDA, gpNMB, GPC3, GPR19, GPR54, GPR172A, GRPR, HER2, HER3, HLA-DOB, HSP90, IGF-1R, IL20Rα, IRTA2, LAMP1, LGR5, Liv-1, LRRC15, LY64, Ly6E, Ly6G6D, LY6K, MDP, mesothelin, MPF, MSG783, MUC1, MUC16, NaPi2b, NCA, NK1R, Noch3, P2X5, PD-L1, PMEL17, PSCA, PSCA hlg, PSMA, PTK7, RET, ROR1, Sema 5b, SSTR2, STEAP1, STEAP2, TDGF1, TENB2, TIM-1, TMEFF1, TMEM46, TMEM118, TNFR2, TINFRm, Trop2, TrpM4, or VEGF. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a target binding moiety comprising a small molecule that specifically binds to αvβ3 integrin, αvβ6 integrin, BclIBax, CA9, CCR3, CXCR1, CXCR2, CXCR4, FAP, FR, GRPR, HSP90, NK1R, PSMA, SSTR2, TNFR2, or TINFRm.

[0120] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a target binding moiety comprising a microparticle. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , RT is a target binding moiety comprising a nanoparticle.

[0121] In one embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a non-cleavable linker. In another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a cleavable linker. In yet another embodiment, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a self-immolative linker.

[0122] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a cleavable linker that is sensitive to an acidic pH. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a cleavable linker comprising a reducible disulfide. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a linker cleavable by glutathione. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a linker cleavable by an enzyme. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a linker cleavable by a protease. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a linker cleavable by a lysosomal protease. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a linker cleavable by cathepsin B. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a linker cleavable by a glycosidase. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a linker cleavable by a β-glycosidase. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a linker cleavable by a galactosidase. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a linker cleavable by a β-galactosidase. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a linker cleavable by a glucuronidase. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a linker cleavable by a β-glucuronidase. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a linker cleavable by a phosphatase. Exemplary linkers suitable for a compound provided herein include, but are not limited to, those disclosed in US 8, 568, 728 B2; US 11, 103, 593 B2; Beck et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 317-37; or Bargh et al., Chem. Soc. Rev. 2019, 48, 4361-74; the disclosure of each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

[0123] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a divalent linker, where RT is attached to L via one single bond. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a trivalent linker, where RT is attached to a L group via two single bonds.

[0124] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-100 alkylene, C1-100 heteroalkylene, C2-100 alkenylene, C2-100 heteroalkenylene, C2-100 alkynylene, C2-100 heteroalkynylene, C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-100 alkylene, C1-100 heteroalkylene, C2-100 alkenylene, C2-100 heteroalkenylene, C2-100 alkynylene, or C2-100 heteroalkynylene, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-100 alkylene or C1-100 heteroalkylene, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q.

[0125] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-100 alkylene, optionally substituted with one or substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-75 alkylene, optionally substituted with one or substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-50 alkylene, optionally substituted with one or substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-40 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-30 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-20 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-16 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-12 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-6 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0126] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-20 alkylene, optionally substituted with one or two oxo. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-16 alkylene, optionally substituted with one or two oxo. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-12 alkylene, optionally substituted with one or two oxo. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-6 alkylene, optionally substituted with one or two oxo.

[0127] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-100 heteroalkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-75 heteroalkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-50 heteroalkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-40 heteroalkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-30 heteroalkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-20 heteroalkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-16 heteroalkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-12 heteroalkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-6 heteroalkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0128] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-20 heteroalkylene, optionally substituted with one, two, or three oxo. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-16 heteroalkylene, optionally substituted with one, two, or three oxo. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-12 heteroalkylene, optionally substituted with one, two, or three oxo. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-6 heteroalkylene, optionally substituted with one, two, or three oxo.

[0129] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-100 heteroalkylene comprising an ethyleneoxy (–CH2CH2O–) group, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-75 heteroalkylene comprising an ethyleneoxy group, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-50 heteroalkylene comprising an ethyleneoxy group, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-40 heteroalkylene comprising an ethyleneoxy group, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-30 heteroalkylene comprising an ethyleneoxy group, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-20 heteroalkylene comprising an ethyleneoxy group, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-14 heteroalkylene comprising an ethyleneoxy group, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-10 heteroalkylene comprising an ethyleneoxy group, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C2-6 heteroalkylene comprising an ethyleneoxy group, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0130] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C3-100 heteroalkylene comprising a propyleneoxy (–CH2CH2CH2O–) group, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C3-75 heteroalkylene comprising a propyleneoxy group, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C3-50 heteroalkylene comprising a propyleneoxy group, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C3-40 heteroalkylene comprising a propyleneoxy group, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C3-30 heteroalkylene comprising a propyleneoxy group, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C3-20 heteroalkylene comprising a propyleneoxy group, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C3-14 heteroalkylene comprising a propyleneoxy group, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C3-10 heteroalkylene comprising a propyleneoxy group, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0131] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-100 alkylene, C1-100 heteroalkylene, C2-100 alkenylene, C2-100 heteroalkenylene, C2-100 alkynylene, or C2-100 heteroalkynylene, wherein one or more methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the alkylene, heteroalkylene, alkenylene, heteroalkenylene, alkynylene, heteroalkynylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-100 alkylene or C1-100 heteroalkylene, wherein one or more methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the alkylene, heteroalkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q.

[0132] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-100 alkylene, wherein one or more methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the alkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q.In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-75 alkylene, wherein one or more methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the alkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-50 alkylene, wherein one or more methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the alkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-40 alkylene, wherein one or more methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the alkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-30 alkylene, wherein one or more methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the alkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-20 alkylene, wherein one or more methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the alkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q.

[0133] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-100 alkylene, wherein one, two, three, or four methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the alkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-75 alkylene, wherein one, two, three, or four methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the alkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-50 alkylene, wherein one, two, three, or four methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the alkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-40 alkylene, wherein one, two, three, or four methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the alkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-30 alkylene, wherein one, two, three, or four methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the alkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-20 alkylene, wherein one, two, three, or four methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the alkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each divalent group is independently cyclohexanediyl, phendiyl, triazoldiyl, or pyrrolidindiyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each divalent group is independently cyclohexane-1, 4-diyl, phen-1, 3-diyl, phen-1, 4-diyl, 1, 2, 3-triazol-1, 4-diyl, pyrrolidin-1, 2-diyl, or pyrrolidin-1, 3-diyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.

[0134] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-20 alkylene, wherein one, two, or three methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the alkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each divalent group is independently cyclohexanediyl, phendiyl, triazoldiyl, or pyrrolidindiyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each divalent group is independently cyclohexane-1, 4-diyl, phen-1, 3-diyl, phen-1, 4-diyl, 1, 2, 3-triazol-1, 4-diyl, pyrrolidin-1, 2-diyl, or pyrrolidin-1, 3-diyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.

[0135] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-20 alkylene, wherein one or two methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the alkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each divalent group is independently cyclohexanediyl, phendiyl, triazoldiyl, or pyrrolidindiyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each divalent group is independently cyclohexane-1, 4-diyl, phen-1, 3-diyl, phen-1, 4-diyl, 1, 2, 3-triazol-1, 4-diyl, pyrrolidin-1, 2-diyl, or pyrrolidin-1, 3-diyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.

[0136] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-20 alkylene, wherein a methylene group is replaced by a divalent group; wherein the divalent group is C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the alkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each divalent group is independently cyclohexanediyl, phendiyl, triazoldiyl, or pyrrolidindiyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each divalent group is independently cyclohexane-1, 4-diyl, phen-1, 3-diyl, phen-1, 4-diyl, 1, 2, 3-triazol-1, 4-diyl, pyrrolidin-1, 2-diyl, or pyrrolidin-1, 3-diyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.

[0137] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-20 alkyl, wherein a methylene group is replaced by a trivalent group; wherein the trivalent group is trivalent C3-10 cycloalkyl, trivalent C6-14 aryl, trivalent heteroaryl, or trivalent heterocyclyl; and wherein the alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each trivalent group is 2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [1, 2-a] pyridazintriyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each trivalent group is 5, 8-dioxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [1, 2-a] pyridazin-2, 6, 7-triyl.

[0138] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-100 heteroalkylene, wherein one or more methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the heteroalkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-75 heteroalkylene, wherein one or more methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the heteroalkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-50 heteroalkylene, wherein one or more methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the heteroalkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-40 heteroalkylene, wherein one or more methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the heteroalkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-30 heteroalkylene, wherein one or more methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the heteroalkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-20 heteroalkylene, wherein one or more methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the heteroalkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q.

[0139] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-100 heteroalkylene, wherein one, two, three, or four methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the heteroalkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-75 heteroalkylene, wherein one, two, three, or four methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the heteroalkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-50 heteroalkylene, wherein one, two, three, or four methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the heteroalkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-40 heteroalkylene, wherein one, two, three, or four methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the heteroalkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-30 heteroalkylene, wherein one, two, three, or four methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the heteroalkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-20 heteroalkylene, wherein one, two, three, or four methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the heteroalkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each divalent group is independently cyclohexanediyl, phendiyl, triazoldiyl, or pyrrolidindiyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each divalent group is independently cyclohexane-1, 4-diyl, phen-1, 3-diyl, phen-1, 4-diyl, 1, 2, 3-triazol-1, 4-diyl, pyrrolidin-1, 2-diyl, or pyrrolidin-1, 3-diyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.

[0140] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-20 heteroalkylene, wherein one, two, or three methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the heteroalkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each divalent group is independently cyclohexanediyl, phendiyl, triazoldiyl, or pyrrolidindiyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each divalent group is independently cyclohexane-1, 4-diyl, phen-1, 3-diyl, phen-1, 4-diyl, 1, 2, 3-triazol-1, 4-diyl, pyrrolidin-1, 2-diyl, or pyrrolidin-1, 3-diyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.

[0141] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-20 heteroalkylene, wherein one or two methylene groups are each independently replaced by a divalent group; wherein each divalent group is independently C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the heteroalkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each divalent group is independently cyclohexanediyl, phendiyl, triazoldiyl, or pyrrolidindiyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each divalent group is independently cyclohexane-1, 4-diyl, phen-1,3-diyl, phen-1, 4-diyl, 1, 2, 3-triazol-1, 4-diyl, pyrrolidin-1, 2-diyl, or pyrrolidin-1, 3-diyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.

[0142] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-20 heteroalkylene, wherein a methylene group is replaced by a divalent group; wherein the divalent group is C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene; and wherein the heteroalkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each divalent group is independently cyclohexanediyl, phendiyl, triazoldiyl, or pyrrolidindiyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each divalent group is independently cyclohexane-1, 4-diyl, phen-1, 3-diyl, phen-1, 4-diyl, 1, 2, 3-triazol-1, 4-diyl, pyrrolidin-1, 2-diyl, or pyrrolidin-1, 3-diyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.

[0143] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is C1-20 heteroalkyl, wherein a methylene group is replaced by a trivalent group; wherein the trivalent group is trivalent C3-10 cycloalkyl, trivalent C6-14 aryl, trivalent heteroaryl, or trivalent heterocyclyl; and wherein the heteroalkylene, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each trivalent group is 2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [1, 2-a] pyridazintriyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each trivalent group is 5, 8-dioxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [1, 2-a] pyridazin-2, 6, 7-triyl.

[0144] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a divalent linker having the structure of:

[0145] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a pegylated linker. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a pegylated linker comprising a moiety having the structure of – (CH2CH2O) q–, wherein q is an integer of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, or 30. In certain embodiments, q is an integer of 4, 8, 12, 18, or 24. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a pegylated linker comprising a moiety having the structure of – (CH2CH2O) q-C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; wherein q is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a pegylated linker comprising a moiety having the structure of – (CH2CH2O) qCH3, – (CH2CH2O) qCH2CH3, or – (CH2CH2O) qCH2CH2CH3, wherein each q is as defined herein.

[0146] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a pegylated linker having the structure of: wherein each q is as defined herein.

[0147] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a β-glucuronidase-cleavable linker. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a β-glucuronidase-cleavable linker comprising a moiety having the structure of In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a β-glucuronidase-cleavable linker comprising a moiety having the structure of In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a β-glucuronidase-cleavable linker comprising a moiety having the structure of In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a β-glucuronidase-cleavable linker comprising a moiety having the structure of

[0148] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a β-glucuronidase-cleavable linker having the structure of: wherein each q is as defined herein.

[0149] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a divalent linker having the structure of:

[0150] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a divalent linker having the structure of:

[0151] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a divalent linker having the structure of:

[0152] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a divalent linker having the structure of:

[0153] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is not a linker comprising In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is not a linker comprising wherein p and q are each independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6.

[0154] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XI) and (XVIII) to (XXI) , L is a trivalent linker comprising

[0155] All combinations of the embodiments provided herein for the groups, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R2a, R3a, R4a, R5a, R5b, R6a, RT, L, X, m, n, p, and q in formulae described herein, including Formulae (I) to (XXVII) , are within the scope of this disclosure.

[0156] In one embodiment, provided herein is a compound of: or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.

[0157] In another embodiment, provided herein is a compound of: or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.

[0158] In yet another embodiment, provided herein is a compound of: or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.

[0159] In yet another embodiment, provided herein is a compound of: or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.

[0160] In yet another embodiment, provided herein is a compound of: or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each RT and n is as defined herein.

[0161] In yet another embodiment, provided herein is a compound of: or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each RT and n is as defined herein.

[0162] In yet another embodiment, provided herein is a compound of: or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.

[0163] In yet another embodiment, provided herein is a compound of: or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.

[0164] In yet another embodiment, provided herein is a compound of: or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.

[0165] In still another embodiment, provided herein is a compound of: or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.

[0166] In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at a temperature of greater than about 0 ℃ but no greater than about 50 ℃, greater than about 10 ℃ but no greater than about 40 ℃, or greater than about 20 ℃ but no greater than about 37 ℃ for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%.

[0167] In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at a temperature of greater than about 0 ℃ but no greater than about 50 ℃ for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at a temperature of greater than about 10 ℃ but no greater than about 40 ℃ for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at a temperature of greater than about 20 ℃ but no greater than about 37 ℃ for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%.

[0168] In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 70%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 80%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 90%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 95%.

[0169] In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in a phosphate buffered saline (PBS) at room temperature for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at room temperature for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at room temperature for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 70%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at room temperature for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 80%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at room temperature for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 90%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at room temperature for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 95%.

[0170] In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃ for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃ for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃ for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 70%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃ for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 80%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃ for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 90%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃ for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 95%.

[0171] In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 70%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 80%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 90%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 95%.

[0172] In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 70%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 80%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 90%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for no more than 24 hours, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 95%.

[0173] In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at a temperature of greater than about 0 ℃ but no greater than about 50 ℃, greater than about 10 ℃ but no greater than about 40 ℃, or greater than about 20 ℃ but no greater than about 37 ℃ for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%.

[0174] In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at a temperature of greater than about 0 ℃ but no greater than about 50 ℃ for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at a temperature of greater than about 10 ℃ but no greater than about 40 ℃ for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at a temperature of greater than about 20 ℃ but no greater than about 37 ℃ for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%.

[0175] In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 70%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 80%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 90%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 95%.

[0176] In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in a phosphate buffered saline (PBS) at room temperature for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at room temperature for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at room temperature for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 70%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at room temperature for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 80%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at room temperature for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 90%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at room temperature for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 95%.

[0177] In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃ for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃ for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃ for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 70%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃ for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 80%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃ for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 90%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃ for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 95%.

[0178] In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 70%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 80%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 90%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 95%.

[0179] In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 70%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 80%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 90%. In certain embodiments, when a macrocyclic chelator provided herein reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 95%.

[0180] In one embodiment, provided herein is a complex (i.e., a radiolabeled compound) formed by a radionuclide and a macrocyclic chelator provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.

[0181] In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide in an aqueous solution at a temperature of greater than about 0 ℃ but no greater than about 50 ℃, greater than about 10 ℃ but no greater than about 40 ℃, or greater than about 20 ℃ but no greater than about 37 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide in an aqueous solution at a temperature of greater than about 0 ℃ but no greater than about 50 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide in an aqueous solution at a temperature of greater than about 10 ℃ but no greater than about 40 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide in an aqueous solution at a temperature of greater than about 20 ℃ but no greater than about 37 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide in an aqueous solution at room temperature. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide in PBS at room temperature. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide in an aqueous solution at about 37 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide in PBS at about 37 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide under physiological conditions.

[0182] In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at a temperature of greater than about 0 ℃ but no greater than about 50 ℃, greater than about 10 ℃but no greater than about 40 ℃, or greater than about 20 ℃ but no greater than about 37 ℃ for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%.

[0183] In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at a temperature of greater than about 0 ℃ but no greater than about 50 ℃ for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at a temperature of greater than about 10 ℃ but no greater than about 40 ℃ for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at a temperature of greater than about 20 ℃ but no greater than about 37 ℃ for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%.

[0184] In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 50%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 70%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 80%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 90%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 95%.

[0185] In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at room temperature for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at room temperature for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 50%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at room temperature for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 70%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at room temperature for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 80%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at room temperature for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 90%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at room temperature for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 95%.

[0186] In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃ for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 50%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃ for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 70%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃ for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 80%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃ for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 90%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at about 37 ℃for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 95%.

[0187] In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 50%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 70%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 80%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 90%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in PBS at about 37 ℃ for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 95%.

[0188] In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 50%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 70%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 80%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 90%. In certain embodiments, the complex provided herein is formed by reacting the macrocyclic chelator with the radionuclide at a molar ratio of about 10 under physiological conditions for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 95%.

[0189] In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at a temperature of greater than about 0 ℃ but no greater than about 50 ℃, greater than about 10 ℃ but no greater than about 40 ℃, or greater than about 20 ℃ but no greater than about 37 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at a temperature of greater than about 0 ℃ but no greater than about 50 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at a temperature of greater than about 10 ℃ but no greater than about 40 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at a temperature of greater than about 20 ℃ but no greater than about 37 ℃.

[0190] In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at room temperature. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 50%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at room temperature. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 70%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at room temperature. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 80%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at room temperature. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 90%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at room temperature. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 95%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at room temperature.

[0191] In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%after a storage in PBS for 72 hours at room temperature. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 50%after a storage in PBS for 72 hours at room temperature. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 70%after a storage in PBS for 72 hours at room temperature. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 80%after a storage in PBS for 72 hours at room temperature. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 90%after a storage in PBS for 72 hours at room temperature. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 95%after a storage in PBS for 72 hours at room temperature.

[0192] In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at about 37 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 50%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at about 37 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 70%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at about 37 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 80%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at about 37 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 90%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at about 37 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 95%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at about 37 ℃.

[0193] In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 95%after a storage in PBS for 72 hours at about 37 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 50%after a storage in PBS for 72 hours at about 37 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 70%after a storage in PBS for 72 hours at about 37 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 80%after a storage in PBS for 72 hours at about 37 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 90%after a storage in PBS for 72 hours at about 37 ℃. In certain embodiments, the complex provided herein has a radiochemical purity of no less than about 95%after a storage in PBS for 72 hours at about 37 ℃.

[0194] In certain embodiments, the radionuclide is a metallic radionuclide. In certain embodiments, the radionuclide is an α-particle radionuclide. In certain embodiments, the radionuclide is a β-particle radionuclide. In certain embodiments, the radionuclide is an Auger electron radionuclide.

[0195] In certain embodiments, the radionuclide is 225Ac, 227Ac, 111Ag, 72As, 76As, 211At, 198Au, 199Au, 213Bi, 51Cr, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 166Dy, 165Er, 169Er, 52Fe, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 166Ho, 111In, 177Lu, 52mMn, 203Pb, 212Pb, 149Pm, 151Pm, 142Pr, 143Pr, 223Ra, 82Rb, 186Re, 188Re, 105Rh, 97Ru, 43Sc, 44Sc, 47Sc, 153Sm, 117mSn, 121Sn, 89Sr, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 94mTc, 99mTc, 227Th, 172Tm, 86Y, 90Y, 169Yb, 175Yb, or 89Zr. In certain embodiments, the radionuclide is 225Ac, 211At, 213Bi, 169Er, 111In, 177Lu, 223Ra, 186Re, 188Re, 153Sm, 89Sr, 227Th, or 90Y. In certain embodiments, the radionuclide is 225Ac. In certain embodiments, the radionuclide is 211At. In certain embodiments, the radionuclide is 213Bi. In certain embodiments, the radionuclide is 169Er. In certain embodiments, the radionuclide is 111In. In certain embodiments, the radionuclide is 177Lu. In certain embodiments, the radionuclide is 223Ra. In certain embodiments, the radionuclide is 186Re. In certain embodiments, the radionuclide is 188Re. In certain embodiments, the radionuclide is 153Sm. In certain embodiments, the radionuclide is 89Sr. In certain embodiments, the radionuclide is 227Th. In certain embodiments, the radionuclide is 90Y. In certain embodiments, the radionuclide is 225Ac and 177Lu.

[0196] In certain embodiments, a compound provided herein is deuterium-enriched. In certain embodiments, a compound provided herein is carbon-13 enriched. In certain embodiments, a compound provided herein is carbon-14 enriched. In certain embodiments, a compound provided herein contains one or more less prevalent isotopes for other elements, including, but not limited to, 15N for nitrogen; 17O or 18O for oxygen, and 34S, 35S, or 36S for sulfur.

[0197] In certain embodiments, a compound provided herein has an isotopic enrichment factor of no less than about 5, no less than about 10, no less than about 20, no less than about 50, no less than about 100, no less than about 200, no less than about 500, no less than about 1,000, no less than about 2,000, no less than about 5,000, or no less than about 10,000. In any events, however, an isotopic enrichment factor for a specified isotope is no greater than the maximum isotopic enrichment factor for the specified isotope, which is the isotopic enrichment factor when a compound at a given position is 100%enriched with the specified isotope. Thus, the maximum isotopic enrichment factor is different for different isotopes. The maximum isotopic enrichment factor is 6, 410 for deuterium and 90 for carbon-13.

[0198] In certain embodiments, a compound provided herein has a deuterium enrichment factor of no less than about 64 (about 1%deuterium enrichment) , no less than about 130 (about 2%deuterium enrichment) , no less than about 320 (about 5%deuterium enrichment) , no less than about 640 (about 10%deuterium enrichment) , no less than about 1,300 (about 20%deuterium enrichment) , no less than about 3,200 (about 50%deuterium enrichment) , no less than about 4, 800 (about 75%deuterium enrichment) , no less than about 5,130 (about 80%deuterium enrichment) , no less than about 5,450 (about 85%deuterium enrichment) , no less than about 5,770 (about 90%deuterium enrichment) , no less than about 6,090 (about 95%deuterium enrichment) , no less than about 6,220 (about 97%deuterium enrichment) , no less than about 6,280 (about 98%deuterium enrichment) , no less than about 6,350 (about 99%deuterium enrichment) , or no less than about 6, 380 (about 99.5%deuterium enrichment) . The deuterium enrichment can be determined using conventional analytical methods known to one of ordinary skill in the art, including mass spectrometry and nuclear magnetic resonance spectroscopy. In certain embodiments, at least one of the atoms of a compound provided herein, as specified as deuterium-enriched, has deuterium enrichment of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 98%.

[0199] In certain embodiments, a compound provided herein is isolated or purified. In certain embodiments, a compound provided herein has a purity of at least about 90%, at least about 95%, at least about 98%, at least about 99%, or at least about 99.5%by weight.

[0200] The compounds provided herein are intended to encompass all possible stereoisomers unless a particular stereochemistry is specified. Where a compound provided herein contains an alkenyl group, the compound may exist as one or mixture of geometric cis / trans (or Z / E) isomers. Where structural isomers are interconvertible, the compound may exist as a single tautomer or a mixture of tautomers. This can take the form of proton tautomerism in the compound that contains, for example, an imino, keto, or oxime group; or so-called valence tautomerism in the compound that contains an aromatic moiety. It follows that a single compound may exhibit more than one type of isomerism.

[0201] A compound provided herein can be enantiomerically pure, such as a single enantiomer or a single diastereomer, or be stereoisomeric mixtures, such as a mixture of enantiomers, e.g., a racemic mixture of two enantiomers; or a mixture of two or more diastereomers. As such, one of ordinary skill in the art will recognize that administration of a compound in its (R) form is equivalent, for the compound that undergoes epimerization in vivo, to administration of the compound in its (S) form. Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers include synthesis from a suitable optically pure precursor, asymmetric synthesis from achiral starting materials, or resolution of an enantiomeric mixture, for example, chiral chromatography, recrystallization, resolution, diastereomeric salt formation, or derivatization into diastereomeric adducts followed by separation.

[0202] When a compound provided herein contains an acidic or basic moiety, it can also be provided as a pharmaceutically acceptable salt. See, Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd ed.; Stahl and Wermuth Eds.; John Wiley &Sons, 2011. In certain embodiments, a pharmaceutically acceptable salt of a compound provided herein is a solvate. In certain embodiments, a pharmaceutically acceptable salt of a compound provided herein is a hydrate.

[0203] Suitable acids for use in the preparation of pharmaceutically acceptable salts of a compound provided herein include, but are not limited to, acetic acid, 2, 2-dichloroacetic acid, acylated amino acids, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, L-aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, boric acid, (+) -camphoric acid, camphorsulfonic acid, (+) - (1S) -camphor-10-sulfonic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, cyclohexanesulfamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1, 2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxy-ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid, glucoheptonic acid, D-gluconic acid, D-glucuronic acid, L-glutamic acid, α-oxoglutaric acid, glycolic acid, hippuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, (+) -L-lactic acid, (±) -DL-lactic acid, lactobionic acid, lauric acid, maleic acid, (-) -L-malic acid, malonic acid, (±) -DL-mandelic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, naphthalene-1, 5-disulfonic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, nicotinic acid, nitric acid, oleic acid, orotic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid, perchloric acid, phosphoric acid, L-pyroglutamic acid, saccharic acid, salicylic acid, 4-amino-salicylic acid, sebacic acid, stearic acid, succinic acid, sulfuric acid, tannic acid, (+) -L-tartaric acid, thiocyanic acid, p-toluene-sulfonic acid, undecylenic acid, and valeric acid.

[0204] Suitable bases for use in the preparation of pharmaceutically acceptable salts of a compound provided herein include, but are not limited to, inorganic bases, such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, zinc hydroxide, and sodium hydroxide; and organic bases, such as primary, secondary, tertiary, and quaternary, aliphatic and aromatic amines, including, but not limited to, L-arginine, benethamine, benzathine, choline, deanol, diethanolamine, diethylamine, dimethylamine, dipropylamine, diisopropylamine, 2- (diethyl-amino) ethanol, ethanolamine, ethylamine, ethylenediamine, isopropylamine, N-methyl-glucamine, hydrabamine, 1H-imidazole, L-lysine, morpholine, 4- (2-hydroxyethyl) -morpholine, methylamine, piperidine, piperazine, propylamine, pyrrolidine, 1- (2-hydroxyethyl) -pyrrolidine, pyridine, quinuclidine, quinoline, isoquinoline, triethanolamine, trimethylamine, triethylamine, N-methyl-D-glucamine, 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1, 3-propanediol, and tromethamine. Compositions

[0205] In one embodiment, provided herein is a composition comprising a compound provided herein , e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0206] In another embodiment, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a complex (i.e., a radiolabeled compound) provided herein, e.g., a complex formed by a radionuclide and a macrocyclic chelator of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0207] In one embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for parenteral administration. In another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for intravenous administration. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for intramuscular administration. In still another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for subcutaneous administration.

[0208] The pharmaceutical composition provided herein can be provided in a unit-dosage form or multiple-dosage form. A unit-dosage form, as used herein, refers to physically discrete a unit suitable for administration to a subject, and packaged individually as is known in the art. Each unit-dose contains a predetermined quantity of an active ingredient (s) (e.g., a compound provided herein) sufficient to produce the desired therapeutic effect, in association with the required pharmaceutical excipient (s) . Examples of a unit-dosage form include, but are not limited to, an ampoule and syringe. A unit-dosage form may be administered in fractions or multiples thereof. A multiple-dosage form is a plurality of identical unit-dosage forms packaged in a single container to be administered in a segregated unit-dosage form. Examples of a multiple-dosage form include, are not limited to, a vial or bottle of pints or gallons.

[0209] The pharmaceutical composition provided herein can be administered at once or multiple times at intervals of time. It is understood that the precise dosage and duration of treatment may vary with the age, weight, and condition of the subject being treated, and may be determined empirically using known testing protocols or by extrapolation from in vivo or in vitro test or diagnostic data. It is further understood that for any particular individual, specific dosage regimens should be adjusted over time according to the subject’s need and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the pharmaceutical composition. Methods of Use

[0210] In one embodiment, provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of a tumor in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a complex (i.e., a radiolabeled compound) provided herein, e.g., a complex formed by a radionuclide and a macrocyclic chelator of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.

[0211] In another embodiment, provided herein is a method of detecting a tumor in a subject, comprising administering to the subject in need thereof an effective amount of a complex (i.e., a radiolabeled compound) provided herein, e.g., a complex formed by a radionuclide and a macrocyclic chelator of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.

[0212] In certain embodiments, the tumor is a malignant tumor. In certain embodiments, the tumor is refractory and / or relapsed. In certain embodiments, the tumor is refractory. In certain embodiments, the tumor is relapsed. In certain embodiments, the tumor is metastatic. In certain embodiments, the tumor is resectable. In certain embodiments, the tumor is unresectable. In certain embodiments, the tumor is metastatic.

[0213] In certain embodiments, the tumor is drug-resistant. In certain embodiment, the tumor is multidrug-resistant. In certain embodiments, the tumor is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the tumor is resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the tumor is resistant to a standard therapy for the tumor.

[0214] In certain embodiments, the subject is a mammal. In certain embodiments, the subject is a human.

[0215] In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a complex provided herein is ranging from about 1 MBq / kg every eight weeks to about 500 MBq / kg every week, from about 2 MBq / kg every eight weeks to about 200 MBq / kg every week, or from about 5 MBq / kg every eight weeks to about 100 MBq / kg every. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a complex provided herein is ranging from about 1 MBq / kg every eight weeks to about 500 MBq / kg every week. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a complex provided herein is ranging from about 2 MBq / kg every eight weeks to about 200 MBq / kg every week. In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a complex provided herein is ranging from about 5 MBq / kg every eight weeks to about 100 MBq / kg every.

[0216] In certain embodiments, the effective amount of a complex provided herein is ranging from about 1 MBq / kg every eight weeks to about 500 MBq / kg every week, from about 2 MBq / kg every eight weeks to about 200 MBq / kg every week, or from about 5 MBq / kg every eight weeks to about 100 MBq / kg every week. In certain embodiments, the effective amount of a complex provided herein is ranging from about 1 MBq / kg every eight weeks to about 500 MBq / kg every week. In certain embodiments, the effective amount of a complex provided herein is ranging from about 2 MBq / kg every eight weeks to about 200 MBq / kg every week. In certain embodiments, the effective amount of a complex provided herein is ranging from about 5 MBq / kg every eight weeks to about 100 MBq / kg every week.

[0217] Depending on the tumor to be treated and the subject’s condition, a complex provided herein may be administered by parenteral (e.g., intramuscular, intraperitoneal, intravenous, CIV, intracisternal injection or infusion, subcutaneous injection, or implant) routes of administration. A complex provided herein may be formulated in suitable dosage unit with a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant, or vehicle, appropriate for the route of administration.

[0218] In one embodiment, a complex provided herein is administered parenterally. In another embodiment, a complex provided herein is administered intravenously. In yet another embodiment, a complex provided herein is administered intramuscularly. In still another embodiment, a complex provided herein is administered subcutaneously.

[0219] A complex provided herein can be delivered as a single dose such as, e.g., a single bolus injection, or over time such as, e.g., continuous infusion over time or divided bolus doses over time. A complex provided herein can be administered repetitively if necessary, for example, until the subject experiences stable disease or regression, or until the patient experiences disease progression or unacceptable toxicity.

[0220] A complex provided herein can be administered once a week, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks, once every five weeks, once every six weeks, or once every eight weeks. In one embodiment, a complex provided herein is administered once a week. In another embodiment, a complex provided herein is administered once every two weeks. In yet another embodiment, a complex provided herein is administered once every two weeks. In yet another embodiment, a complex provided herein is administered once every three weeks. In yet another embodiment, a complex provided herein is administered once every four weeks. In yet another embodiment, a complex provided herein is administered once every five weeks. In yet another embodiment, a complex provided herein is administered once every six weeks. In still another embodiment, a complex provided herein is administered once every eight weeks.

[0221] In certain embodiments, a complex provided herein is cyclically administered to a subject. Cycling therapy involves the administration of an active agent for a period of time, followed by a rest for a period of time, and repeating this sequential administration. Cycling therapy can reduce the development of resistance to one or more of the therapies, avoid or reduce the side effects of one of the therapies, and / or improves the efficacy of the treatment.

[0222] A complex provided herein can also be combined or used in combination with other therapeutic agents useful in the treatment and / or prevention of a tumor described herein.

[0223] In certain embodiments, provided herein is a kit comprising a complex provided herein.

[0224] The disclosure will be further understood by the following non-limiting examples.  EXAMPLES

[0225] As used herein, the symbols and conventions used in these processes, schemes, and examples, regardless of whether a particular abbreviation is specifically defined, are consistent with those used in the contemporary scientific literature, for example, the Journal of the American Chemical Society, the Journal of Medicinal Chemistry, or the Journal of Biological Chemistry. Specifically, but without limitation, the following abbreviations may be used in the examples and throughout the specification: g (grams) ; mg (milligrams) ; mL (milliliters) ; μL (microliters) ; mM (millimolar) ; μM (micromolar) ; mmol (millimoles) ; min (minute or minutes) ; h (hour or hours) ; ACN (acetonitrile) ; AIBN (azobisisobutyronitrile) ; Bn (benzyl) ; tBu (tert-butyl) ; tBuOK (potassium tert-butoxide) ; Cbz (benzyloxycarbonyl) ; DCM (dichloromethane) ; DIEA or DIPEA (N, N-diisopropylethylamine) ; DMA (dimethyl-acetamide) ; DMAP (4-dimethyl-aminopyridine) ; DMF (dimethylformamide) ; DMSO (dimethyl sulfoxide) ; EDCI (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide) ; EtOAc (ethyl acetate) ; HATU (1- [bis (dimethylamino) -methylene] -1H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-b] pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate) : Me (methyl) ; MeOH (methanol) ; NaOAc (sodium acetate) ; NBS (N-bromosuccinimide) ; NMI (1-methyl-imidazole) ; Pd2 (dba) 3 (tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) ) ; PE (petroleum ether) ; TBAF (tetrabutylammonium fluoride) ; TCFH (N, N, N', N'-tetramethylchloroformamidinium hexafluoro-phosphate) ; TECP (tris (2-carboxyethyl) phosphine) ; TFA (trifluoroacetic acid) ; TMSE (2-trimethylsilylethyl) ; THF (tetrahydrofuran) ; Xantphos (9, 9-dimethyl-4, 5-bis (diphenyl-phosphino) xanthene) ; ITLC (instant thin layer chromatography) ; LCMS (liquid chromatography-mass spectrometry) ; MS (mass spectrometry) ; NMR (nuclear magnetic resonance) ; and prep-HPLC (preparative high performance liquid chromatography) .

[0226] For all of the following examples, standard work-up and purification methods known to those skilled in the art can be utilized. Unless otherwise indicated, all temperatures are expressed in ℃ (degrees Centigrade) . All reactions are conducted at room temperature unless otherwise specified. Synthetic methodologies illustrated herein are intended to exemplify the applicable chemistry through the use of specific examples and are not indicative of the scope of the disclosure. Example 1 Preparation of 2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -13- (benzylaminocarbonyl) methoxy-3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] acetic acid A1

[0227] Compound A1 was prepared as shown in Scheme 1.

[0228] Preparation of compound 1.3. A mixture of di-tert-butyl 2, 2'- ( ( ( (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) azanediyl) bis (ethane-2, 1-diyl) ) bis (azanediyl) ) diacetate 1.1 (1.84 g, 4.12 mmol) , 4- (benzyloxy) -2, 6-bis (bromomethyl) pyridine 1.2 (1.7 g, 4.58 mmol) , and Na2CO3 (1.46 g, 13.7 mmol) in ACN (20 mL) was stirred for 1 h at 80 ℃. The reaction mixture was then extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH / DCM to afford compound 1.3 (1 g) in 33%yield. MS (ESI) m / z: 655.5 [M+H] +.

[0229] Preparation of compound 1.4. A mixture of compound 1.3 (1 g, 1.53 mmol) and wet Pd / C (5%, 600 mg, 0.18 mmol) in MeOH (20 mL) was stirred under H2 for 3 h. The reaction mixture was then filtered through celite, washed with MeOH (20 × 3 mL) , and concentrated to afford compound 1.4 (800 mg, ) in 93%yield. MS (ESI) m / z: 565.4 [M+H] +.

[0230] Preparation of compound 1.5. A mixture of compound 1.4 (800 mg, 1.41 mmol) , N-benzyl-2-bromoacetamide (321 mg, 1.41 mmol) , and K2CO3 (584 mg, 4.23 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction mixture was then extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, concentrated, filtered, and purified by silica gel column chromatography eluting with EtOAc / PE to afford compound 1.5 (500 mg) in 50%yield. MS (ESI) m / z: 712.4 [M+H] +. Scheme 1

[0231] Preparation of 2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -13- (benzylaminocarbonyl) methoxy-3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] acetic acid A1. To a solution of compound 1.5 (200 mg, 0.28 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (5 mL) . After stirring for 8 h, the reaction mixture was concentrated and purified by reverse phase prep-HPLC to afford compound A1 (76 mg) in 20%yield. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.17 (m, 5H) , 6.90 (s, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 4.09 (d, J = 11.0 Hz, 6H) , 3.76-3.62 (m, 4H) , 3.57-3.32 (m, 4H) , 3.25 (s, 4H) ; MS (ESI) m / z: 544.2 [M+H] +. Example 2 Preparation of 2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -12- (benzylaminocarbonyl) methoxy-3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] acetic acid A2

[0232] Compound A2 was prepared as shown in Scheme 2.

[0233] Preparation of compound 2.2. To a solution of (3- (benzyloxy) pyridine-2, 6-diyl) -dimethanol 2.1 (1.0 g, 2.24 mmol) in ACN (30 mL) were added di-tert-butyl 2, 2'- ( ( ( (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) azanediyl) bis (ethane-2, 1-diyl) ) bis (azanediyl) ) diacetate 1.1 (0.83 g, 2.24 mmol) and Na2CO3 (0.71 g, 6.73 mmol) . After stirring at 80 ℃ for 16 h, the reaction mixture was diluted with water (30 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH / DCM to afford compound 2.2 (1.2 g) in 82%yield. MS (ESI) m / z: 655.4 [M+H] +.

[0234] Preparation of compound 2.3. To a solution of compound 2.2 (1.2 g, 1.83 mmol) in MeOH (15 mL) was added Pd / C (10%, 0.59 g) . After stirring under H2 at room temperature for 16 h, the reaction mixture was filtered through celite, washed with MeOH (3 × 20 mL) , concentrated, and purified by reverse phase flash chromatography to afford compound 2.3 (600 mg) in 58%yield. MS (ESI) m / z: 565.3 [M+H] +.

[0235] Preparation of compound 2.4. To a solution of compound 2.3 (220 mg, 0.39 mmol) in DMF (5 mL) were added K2CO3 (161 mg, 1.17 mmol) and N-benzyl-2-bromo-acetamide (178 mg, 0.78 mmol) at 0 ℃. After stirring at 80 ℃ for 16 h, the reaction mixture was diluted with water (5 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by reverse phase flash chromatography to afford compound 2.4 (250 mg) in 90%yield. MS (ESI) m / z: 712.4 [M+H] +. Scheme 2

[0236] Preparation of 2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -12- (benzylaminocarbonyl) methoxy-3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] acetic acid A2. To a solution of compound 2.4 (230 mg, 0.32 mmol) in DCM (5 mL) was added 4M HCl in 1, 4-dioxane (5 mL, 20 mmol) at 0 ℃. After stirring for 16 h, the reaction mixture was concentrated and purified by reverse phase prep-HPLC to afford compound A2 (13 mg) in 7%yield. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.22 (m, 6H) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.69 (s, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 4.13 (s, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.64 (s, 2H) , 3.50-3, 34 (m, 8H) ; MS (ESI) m / z: 544.2 [M+H] +. Example 3 Preparation of (S) -2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -13-hydroxy-3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] -pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] -4-benzylaminocarbonylbutyric acid A3

[0237] Compound A3 was prepared as shown in Scheme 3.

[0238] Preparation of compound 3.2. To a solution of compound 3.1 (16 g, 47.4 mmol) in ACN (160 mL) were added benzylamine (6.22 mL, 56.9 mmol) and TCFH (20 g, 71.1 mmol) at 0 ℃. After stirring for 4 h, the reaction mixture was diluted with water (100 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (200 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by reverse phase flash chromatography to afford compound 3.2 (14.5 g) in 72%. MS (ESI) m / z: 427.2 [M+H] +.

[0239] Preparation of compound 3.3. To a solution of compound 3.2 (14 g, 32 mmol) in MeOH (120 mL) was added Pd / C (10%, 1.4 g) . After stirring under H2 for 16 h, the reaction mixture was filtered, washed with MeOH, and concentrated to afford compound 3.3 (8.4 g) in 88%yield. MS (ESI) m / z: 293.2 [M+H] +.

[0240] Preparation of compound 3.4. To a solution of compound 3.3 (7 g, 23.9 mmol) in ACN (300 mL) were added K2CO3 (9.92 g, 71.9 mmol) and tert-butyl N-benzyl-N- (2-bromo-ethyl) glycinate (23.5 g, 71.9 mmol) . After stirring for 16 h, the reaction mixture was diluted with water (200 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography eluting with EtOAc / PE to afford compound 3.4 (17 g) in 89%yield. MS (ESI) m / z: 787.6 [M+H] +. Scheme 3

[0241] Preparation of compound 3.5. To a solution of compound 3.4 (5 g, 6.35 mmol) in MeOH (50 mL) was added Pd / C (10%, 2 g) . After stirring under H2 for 18 h, the reaction mixture was filtered through celite, washed with MeOH (3 × 100 mL) , and concentrated to afford compound 3.5 (3 g) in 78%yield. MS (ESI) m / z: 607.4 [M+H] +.

[0242] Preparation of compound 3.6. To a solution of compound 3.5 (1.79 g, 2.96 mmol) in ACN (20 mL) were added 4- (benzyloxy) -2, 6-bis (bromomethyl) pyridine 1.1 (1 g, 2.69 mmol) and Na2CO3 (856 mg, 8.08 mmol) . After stirring at 80 ℃ for 16 h, the reaction mixture was diluted with water (10 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered concentrated, and purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH / DCM to afford compound 3.6 (0.8 g) in 36%yield. MS (ESI) m / z: 816.4 [M+H] +.

[0243] Preparation of compound 3.7. To a solution of compound 3.6 (0.8 g, 0.98 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd / C (10%, 0.31 g) . After stirring under H2 for 16 h, the reaction mixture was filtered through celite, washed with MeOH (3 × 20 mL) , and concentrated to afford compound 3.7 (500 mg) in 70%yield. MS (ESI) m / z: 726.4 [M+H] +.

[0244] Preparation of (S) -2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -13-hydroxy-3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo- [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] -4-benzylaminocarbonylbutyric acid A3. To a solution of compound 3.7 (200 mg, 0.28 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (5 mL) . After stirring for 2 h, the reaction mixture was concentrated and purified by reverse phase prep-HPLC to afford compound A3 (26 mg) in 17%yield. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36-7.19 (m, 5H) , 6.87 (s, 2H) , 4.34 (d, J = 2.8 Hz, 2H) , 4.24 (d, J = 5.1 Hz, 4H) , 3.93 (s, 1H) , 3.73 (s, 4H) , 3.10 (s, 8H) , 2.52 (s, 2H) , 2.08 (d, J = 29.9 Hz, 2H) ; MS (ESI) m / z: 558.2 [M+H] +. Example 4 Preparation of (S) -2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -13-methoxy-3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] -pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] -4-benzylaminocarbonylbutyric acid A4

[0245] Compound A4 was prepared as shown in Scheme 4.

[0246] Preparation of compound 4.1. To a solution of compound 3.7 (200 mg, 0.28 mmol) in ACN (5 mL) were added K2CO3 (76 mg, 0.55 mmol) and iodomethane (78 mg, 0.55 mmol) . After stirring for 3 h, the reaction mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to afford compound 4.1 (240 mg) in 94%yield. MS (ESI) m / z: 740.4 [M+H] +. Scheme 4

[0247] Preparation of (S) -2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -13-methoxy-3, 6, 9, 15-tetraza-bicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] -4-benzylaminocarbonylbutyric acid A4. To a solution of compound 4.1 (60 mg, 0.08 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (5 mL) . After stirring for 16 h, the reaction mixture was concentrated and purified by reverse phase prep-HPLC to afford compound A4 (7 mg) in 14%yield. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.21 (m, 5H) , 7.03 (m, 2H) , 4.37-4.31 (m, 5H) , 4.03-3.95 (m, 4H) , 3.82-3.75 (m, 4H) , 3.66-3.59 (m, 1H) , 3.49-3.48 (m, 1H) , 3.34-3.33 (m, 1H) , 3.27-3.16 (m, 7H) , 2.61-2.46 (m, 2H) , 2.28-2.10 (m, 3H) ; MS (ESI) m / z: 572.2 [M+H] +. Example 5 Preparation of (S) -2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -13-carboxymethoxy-3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo- [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] -4-benzylaminocarbonylbutyric acid A5

[0248] Compound A5 was prepared as shown in Scheme 5. Scheme 5

[0249] Preparation of compound 5.1. To a solution of compound 3.7 (150 mg, 0.21 mmol) in ACN (5 mL) were added K2CO3 (57 mg, 0.41 mmol) and tert-butyl bromoacetate (80 mg, 0.41 mmol) . After stirring for 18 h, the reaction mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to afford compound 5.1 (120 mg) in 69%yield. MS (ESI) m / z: 841.0 [M+H] +.

[0250] Preparation of (S) -2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -13-carboxymethoxy-3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] -4-benzylaminocarbonylbutyric acid A5. To a solution of compound 5.1 (60 mg, 0.08 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (5 mL) . After stirring for 16 h, the reaction mixture was concentrated and purified by reverse phase prep-HPLC to afford compound A5 (16 mg) in 37%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37-8.26 (m, 1H) , 7.33-7.27 (m, 2H) , 7.25-7.18 (m, 3H) , 6.89 (s, 2H) , 4.81 (s, 2H) , 4.31-3.96 (m, 9H) , 3.50 (d, J = 18.1 Hz, 3H) , 3.14 (s, 4H) , 2.36 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.24-1.93 (m, 3H) , 1.24 (t, J = 3.3 Hz, 3H) ; MS (ESI) m / z: 616.2 [M+H] +. Example 6 Preparation of (S) -2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -12-methoxy-3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo- [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] -4-benzylaminocarbonylbutyric acid A6

[0251] Compound A6 was prepared as shown in Scheme 6.

[0252] Preparation of compound 6.1. To a solution of compound 3.5 (1.2 g, 1.98 mmol) in ACN (20 mL) were added (3- (benzyloxy) pyridine-2, 6-diyl) -dimethanol 2.1 (0.88 g, 2.24 mmol) and Na2CO3 (742 mg, 3.96 mmol) . After stirring at 80 ℃ for 16 h, the reaction mixture was diluted with water (10 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH / DCM to afford compound 6.1 (0.65 g) in 40%yield. MS (ESI) m / z: 816.4 [M+H] +.

[0253] Preparation of compound 6.2. To a solution of compound 6.1 (0.65 g, 0.80 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd / C (10%, 0.31 g) . After stirring under H2 for 16 h, the reaction mixture was filtered through celite, washed with MeOH (3 × 20 mL) , and concentrated to afford compound 6.2 (450 mg) in 78%yield. MS (ESI) m / z: 726.4 [M+H] +. Scheme 6

[0254] Preparation of compound 6.3. To a solution of compound 6.2 (150 mg, 0.21 mmol) in ACN (5 mL) were added K2CO3 (85 mg, 0.62 mmol) and iodomethane (44 mg, 0.31 mmol) at 0 ℃. After stirring for 5 h, the reaction mixture was diluted with water (30 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to afford compound 6.3 (150 mg) in 97%yield. MS (ESI) m / z: 740.4 [M+H] +.

[0255] Preparation of (S) -2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -12-methoxy-3, 6, 9, 15-tetraza-bicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] -4-benzylaminocarbonylbutyric acid A6. To a solution of compound 6.3 (150 mg, 0.32 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (5 mL) at 0 ℃. After stirring for 16 h, the reaction mixture was concentrated and purified by reverse phase prep-HPLC to afford compound A6 (110 mg) in 95%yield. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.33-7.19 (m, 5H) , 4.71-4.37 (m, 4H) , 4.34 (s, 2H) , 3.99 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.94-3.92 (m, 3H) , 3.90 (d, J = 10.9 Hz, 2H) , 3.54-3.32 (m, 6H) , 3.29-3.10 (m, 2H) , 2.52 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.32-2.06 (m, 2H) ; MS (ESI) m / z: 572.2 [M+H] +. Example 7 Preparation of (S) -2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -12-carboxymethoxy-3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] -pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] -4-benzylaminocarbonylbutyric acid A7

[0256] Compound A7 was prepared as shown in Scheme 7.

[0257] Preparation of compound 7.1. To a solution of compound 6.2 (150 mg, 0.21 mmol) in ACN (5 mL) were added K2CO3 (85 mg, 0.62 mmol) and tert-butyl bromoacetate (482 mg, 0.25 mmol) at 0 ℃. After stirring for 5 h, the reaction mixture was extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to afford compound 7.1 (150 mg) in 85%yield. MS (ESI) m / z: 840.6 [M+H] +.

[0258] Preparation of (S) -2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -12-carboxymethoxy-3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] -4-benzylaminocarbonylbutyric acid A7. To a solution of compound 7.1 (150 mg, 0.18 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (5 ml) at 0 ℃. After stirring for 8 h, the reaction mixture was concentrated and purified by reverse phase prep-HPLC to afford compound A7 (105 mg) in 94%yield. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.40-7.17 (m, 6H) , 4.75-4.36 (m, 4H) , 4.34 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.87 (s, 2H) , 3.52-3.31 (m, 8H) , 2.52 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.20 (td, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H) ; MS (ESI) m / z: 616.2 [M+H] +. Scheme 7 Example 8 Preparation of 2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -12- (2, 15-dioxo-15- (2, 3, 5, 6-tetrafluorophenoxy) -6, 9, 12-trioxa-3-azapentadecyl) oxy-3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] acetic acid A22

[0259] Compound A22 was prepared as shown in Scheme 8. Scheme 8

[0260] Preparation of compound 8.1. To a solution of compound 2.3 (10 g, 17.7 mmol) in ACN (100 mL) were added K2CO3 (4.89 g, 35.4 mmol) and ethyl bromoacetate (2.4 mL, 21.3 mmol) . After stirring at 60 ℃ for 5 h, the reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH / DCM to afford compound 8.1 (9 g) in 78%yield. MS (ESI) m / z: 651.4 [M+H] +.

[0261] Preparation of compound 8.2. To a solution of compound 8.1 (500 mg, 0.77 mmol) in THF (5 mL) and H2O (5 mL) was added LiOH·H2O (64.5 mg, 1.54 mmol) . After stirring for 2 h, the reaction mixture was purified by reverse phase prep-HPLC to afford compound 8.2 (105 mg) in 21%yield. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.16 (s, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.51 (t, J = 28.8 Hz, 8H) , 3.15 (s, 4H) , 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 9H) , 1.46 (t, J = 5.6 Hz, 18H) ; MS (ESI) m / z: 623.4 [M+H] +.

[0262] Preparation of compound 8.3. To a solution of compound 8.2 (800 mg, 1.28 mmol) in ACN (10 mL) were added 2, 3, 5, 6-tetrafluorophenol (161 mg, 3.84 mmol) , HATU (730 mg, 1.92 mmol) , and DIPEA (495 mg, 3.84 mmol) . The mixture was stirred for 1 h, followed by addition of 3- (2- (2- (2-aminoethoxy) ethoxy) ethoxy) propanoic acid (424 mg, 1.92 mmol) . After stirring for 3 h, the reaction mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by reverse phase flash chromatography to afford compound 8.3 (320 mg) in 30%yield. MS (ESI) m / z: 826.4 [M+H] +.

[0263] Preparation of compound 8.4. To a solution of compound 8.3 (320 mg, 0.39 mmol) in ACN (5 mL) were added 2, 3, 5, 6-tetrafluorophenol (194 mg, 1.17 mmol) , NMI (96 mg, 1.17 mmol) , and TCFH (164 mg, 0.59 mmol) . After stirring for 2 h, the reaction mixture was extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by reverse phase flash chromatography to afford compound 8.4 (90 mg) in 23%yield. MS (ESI) m / z: 974.4 [M+H] +.

[0264] Preparation of 2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -12- (2, 15-dioxo-15- (2, 3, 5, 6-tetrafluoro-phenoxy) -6, 9, 12-trioxa-3-azapentadecyl) oxy-3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] acetic acid A22. To a solution of compound 8.4 (90 mg, 0.09 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (5 mL) at 0 ℃. After stirring for 6 h, the reaction mixture was concentrated and purified by reverse phase prep-HPLC to afford compound A22 (50 mg) in 67%yield. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.01 (s, 1H) , 4.58 (s, 4H) , 4.51-4.37 (m, 2H) , 3.97 (d, J = 23.7 Hz, 6H) , 3.80 (d, J = 6.0 Hz, 4H) , 3.58 (d, J = 2.7 Hz, 4H) , 3.51 (s, 6H) , 3.39 (d, J = 5.6 Hz, 4H) , 3.32 (s, 4H) , 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; MS (ESI) m / z: 544.2 [M+H] +. Example 9 Preparation of (S) -2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] -4- (2, 15-dioxo-15- (2, 3, 5, 6-tetrafluoro-phenoxy) -6, 9, 12-trioxa-3-azapentadecyl) butyric acid A51

[0265] Compound A51 was prepared as shown in Scheme 9.

[0266] Preparation of compound 9.2. To a solution of compound 9.1 (15 g, 44.5 mmol) in DCM (300 mL) were added DIPEA (23.3 mL, 133 mmol) , DMAP (5.43 g, 44 mmol) , EDCI (11.1 g, 57.4 mmol) , and 2- (trimethylsilyl) ethan-1-ol (7.8 mL, 53.3 mmol) . After stirring for 16 h, the reaction mixture was diluted with water (300 mL) at 0 ℃ and extracted with DCM (500 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (500 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by reverse phase flash chromatography to afford compound 9.2 (12 g) in 62%yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.29 (m, 5H) , 5.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.28 (q, J = 8.4, 8.0 Hz, 1H) , 4.23-4.10 (m, 2H) , 2.47-2.28 (m, 2H) , 2.26-2.15 (m, 1H) , 1.99-1.91 (m, 1H) , 1.46 (s, 9H) , 1.03-0.93 (m, 2H) , 0.03 (s, 9H) ; MS (ESI) m / z: 460.2 [M+Na] +. Scheme 9

[0267] Preparation of compound 9.3. To a solution of compound 9.2 (12 g, 27.4 mmol) in MeOH (100 mL) was added Pd / C (10%, 5.84 g) . After stirring under H2 for 16 h, the reaction mixture was filtered through celite, washed with MeOH (3 × 50 mL) , and concentrated to afford compound 9.3 (7.5 g) in 90%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.13-4.04 (m, 2H) , 3.14 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H) , 2.36-2.27 (m, 2H) , 2.16-2.04 (m, 1H) , 1.85-1.74 (m, 1H) , 1.65 (s, 1H) , 1.61-1.53 (m, 1H) , 1.38 (d, J = 2.5 Hz, 9H) , 0.96-0.86 (m, 2H) , 0.02--0.01 (m, 9H) ; MS (ESI) m / z: 304.2 [M+H] +.

[0268] Preparation of compound 9.5. To a solution of compound 9.4 (500 mg, 0.63 mmol) in MeOH (5 mL) was added Pd / C (10%, 10 mg) . After stirring under H2 for 18 h, the reaction mixture was filtered through celite, washed with MeOH (3 ×10 mL) , and concentrated to afford compound 9.5 (220 mg) in 56%yield. MS (ESI) m / z: 618.6 [M+H] +.

[0269] Preparation of compound 9.6. To a solution of compound 9.5 (100 mg, 0.16 mmol) in ACN (2 mL) were added Na2CO3 (34 mg, 0.32 mmol) and 2, 6-bis (bromomethyl) -pyridine (51 mg, 0.19 mmol) . After stirring at 80 ℃ for 18 h, the reaction mixture was diluted with water (5 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (10 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH / DCM to afford compound 9.6 (83 mg) in 71%yield. MS (ESI) m / z: 721.6 [M+H] +.

[0270] Preparation of compound 9.7. To a solution of compound 9.6 (425 mg, 0.59 mmol) in THF (5 mL) was added 1M TBAF in THF (2.95 mL, 2.95 mmol) . After stirring for 3 h, the reaction mixture was diluted with water (5 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (10 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by reverse phase flash chromatography to afford compound 9.7 (130 mg) in 35%yield. MS (ESI) m / z: 621.6 [M+H] +.

[0271] Preparation of compound 9.8. To a solution of compound 9.7 (1 g, 1.61 mmol) in ACN (20 mL) were added DIPEA (625 mg, 4.83 mmol) , 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorophenol (445 mg, 2.42 mmol) , and HATU (919 mg, 2.42 mmol) . After stirring for 3 h, the mixture was diluted with water (20 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and redissolved in ACN (10 mL) , followed by addition of 3- (2- (2- (2-aminoethoxy) ethoxy) ethoxy) -propanoic acid (356 mg, 1.61 mmol) and DPIEA (623 mg, 4.83 mmol) at 0 ℃. After stirring for 3 h, the reaction mixture was diluted with water (20 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by reverse phase prep-HPLC to afford compound 9.8 (383 mg) in 29%yield. MS (ESI) m / z: 824.4 [M+H] +.

[0272] Preparation of compound 9.9. To a solution of compound 9.8 (50 mg, 0.06 mmol) in ACN (1 mL) were added DIPEA (25 mg, 0.18 mmol) , 2, 3, 5, 6-tetrafluorophenol (20 mg, 0.12 mmol) , and HATU (34 mg, 0.09 mmol) . After stirring for 3 h, the reaction mixture was diluted with water (2 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (5 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to afford compound 9.9 (48 mg) , which was used directly in the next step without further purification. MS (ESI) m / z: 973.4 [M+H] +.

[0273] Preparation of (S) -2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] penta-deca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] -4- (2, 15-dioxo-15- (2, 3, 5, 6-tetrafluoro-phenoxy) -6, 9, 12-trioxa-3-azapentadecyl) butyric acid A51. To a solution of compound 9.9 (48 mg, 0.06 mmol) in DCM (1 mL) was added TFA (1 mL) . After stirring for 12 h, the reaction mixture was concentrated and purified by reverse phase prep-HPLC to afford compound A51 (8 mg) in 19%yield. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.67 (s, 1H) , 7.32 (tt, J = 10.6, 7.3 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.64-3.50 (m, 9H) , 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 3H) , 2.95 (t, J = 5.9 Hz, 3H) , 2.46-2.25 (m, 12H) , 2.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.04-2.00 (m, 2H) ; MS (ESI) m / z: 804.2 [M+H] +. Example 10 Preparation of 2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -13-carboxymethoxy-3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] -pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] acetic acid C1

[0274] Compound C1 is prepared as shown in Scheme 10. Scheme 10 Example 11 Preparation of 2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -13- ( (benzylaminocarbonylmethyl) (methyl) amino) -3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] acetic acid A8

[0275] Compound A8 is prepared as shown in Scheme 11. Scheme 11

[0276] Preparation of dimethyl 2, 2'- (4- ( (2- (benzylamino) -2-oxoethyl) (methyl) amino) -pyridine-2, 6-diyl) diacetate 11.2. To a solution of dimethyl 2, 2'- (4-iodopyridine-2, 6-diyl) -diacetate 11.1 (10 g, 31.2 mmol) in DMA (100 mL) were added N-benzyl-2- (methylamino) -acetamide (5.55 g, 31.2 mmol) , CuI (2.97 g, 15.6 mmol) , and Cs2CO3 (20.3 g, 62.3 mmol) . After stirring at 90 ℃ for 16 h, the reaction mixture was diluted with water (500 mL) and extracted with DCM (200 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by reverse-phase prep-HPLC to afford compound 11.2 (1 g) in 8.7%yield. MS (ESI) m / z: 372.2 [M+H] +.

[0277] Preparation of N-benzyl-2- ( (2, 6-bis (hydroxymethyl) pyridin-4-yl) (methyl) amino) -acetamide 11.3. To a solution of compound 11.2 (700 mg, 1.88 mmol) in THF (8 mL) and MeOH (0.8 mL) was added LiBH4 (164.20 mg, 7.54 mmol) at 0 ℃. After stirring at 25 ℃ for 16 h, the reaction mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with DCM (5 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (2 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by reverse-phase prep-HPLC to afford compound 11.3 (400 mg) in 67%yield. MS (ESI) m / z: 316.2 [M+H] +.

[0278] Preparation of N-benzyl-2- ( (2, 6-bis (bromomethyl) pyridin-4-yl) (methyl) amino) -acetamide 11.4. To a solution of compound 11.3 (400 mg, 1.27 mmol) in ACN (5 mL) was added PBr3 (343.3 mg, 1.27 mmol) at 0 ℃. After stirring at 25 ℃ for 18 h, the reaction mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (2 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by reverse-phase prep-HPLC to afford compound 11.4 (150 mg) in 27%yield. MS (ESI) m / z: 440.0 [M+H] +.

[0279] Preparation of tert-butyl 2- [3, 9-bis (tert-butyloxycarbonylmethyl) -13- ( (benzyl-aminocarbonylmethyl) (methyl) amino) -3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] acetate 11.5. To a solution of compound 11.4 (150 mg, 0.34 mmol) in ACN (5 mL) were added Na2CO3 (108 mg, 1.02 mmol) and di-tert-butyl 2, 2'- ( ( ( (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) -azanediyl) bis (ethane-2, 1-diyl) ) bis (azanediyl) ) diacetate 3.5 (151.5 mg, 0.34 mmol) . After stirring at 80 ℃ for 16 h, the reaction mixture was filtered, concentrated, and purified by reverse-phase prep-HPLC to afford compound 11.5 (60 mg) in 24%yield. MS (ESI) m / z: 725.4 [M+H] +.

[0280] Preparation of 2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -13- ( (benzylaminocarbonylmethyl) - (methyl) amino) -3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] acetic acid A8. To a solution of compound 11.5 (35 mg, 0.05 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (2 mL) . After stirring at room temperature for 5 h, the reaction mixture was concentrated and purified by reverse-phase prep-HPLC to afford compound A8 (6 mg) in 22%yield. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38-7.30 (m, 5H) , 6.87-6.55 (m, 2H) , 4.45-4.42 (m, 4H) , 4.20-4.19 (m, 4H) , 3.91-3.79 (m, 3H) , 3.55-3.35 (m, 3H) , 3.34-3.17 (m, 3H) , 2.71-2.69 (m, 6H) , 2.62-2.15 (m, 2H) ; MS (ESI) m / z: 557.2 [M+H] +.

[0281] 2- [3, 9-Bis (carboxymethyl) -12- (benzylaminocarbonylmethylamino) -3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] acetic acid A9 was prepared similarly according to the procedures as described in Example 11. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (dp, J = 14.7, 7.1 Hz, 6H) , 6.62 (s, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 4.10 (d, J = 4.0 Hz, 6H) , 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 6H) , 3.17 (s, 7H) ; MS (ESI) m / z: 543.3 [M+H] +. Example 12 Preparation of 2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -12- (benzylaminocarbonylmethylamino) -3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] acetic acid A10

[0282] Compound A10 is prepared as shown in Scheme 12. Scheme 12

[0283] Preparation of 3-bromo-2, 6-bis (bromomethyl) pyridine. To a solution of 3-bromo-2, 6-dimethylpyridine (15 g, 80.6 mmol) in CCl4 (150 mL) were added NBS (71.8 g, 403 mmol) and AIBN (2.65 g, 16.1 mmol) at 0 ℃. After stirring at 120 ℃ for 16 h, the mixture was cooled and filtered. The filtrate was washed with aqueous NaHCO3 (60 mL) and brine (60 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, concentrated, and redissolved in anhydrous THF (150 mL) , followed by addition of triethyl phosphite (103 mL, 806 mmol) and DIPEA (140 mL, 806 mmol) at 0 ℃ under Ar with stirring. After stirring at 25 ℃ for 16 h, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with EtOAc (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (EtOAc / PE) and further by reverse-phase flash chromatography to afford the title compound (4 g) 14%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.70 (s, 2H) ; MS (ESI) m / z: 342.0 [M+H] +.

[0284] Preparation of benzyl bis (2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) ethyl) carbamate 12.2. To a solution of diethylenetriamine 12.1 (20.8 mL, 194 mmol) in THF (200 mL) and H2O (200 mL) were added Na2CO3 (103 g, 969 mmol) and CbzCl (109 mL, 775 mmol) . After stirring for 16 h, the reaction mixture was diluted with water (200 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (200 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (EtOAc / PE) to afford compound 12.2 (60 g) in 61%yield. MS (ESI) m / z: 506.2 [M+H] +.

[0285] Preparation of benzyl [3, 9-bis (benzyloxycarbonyl) -12-bromo-3, 6, 9, 15-tetraza-bicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] carboxylate 12.3. To a solution of compound 12.2 (1.47 g, 2.91 mmol) and 3-bromo-2, 6-bis (bromomethyl) pyridine (1 g, 2.91 mmol) in DMF (30 mL) was added tBuOK (1.31 g, 8.71 mmol) at 0 ℃. After stirring at room temperature for 4 h, the reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by reverse-phase prep-HPLC to afford compound 12.3 (520 mg) in 26%yield. MS (ESI) m / z: 687.2 [M+H] +.

[0286] Preparation of benzyl [3, 9-bis (benzyloxycarbonyl) -12- (benzylaminocarbonyl-methylamino) -3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] carboxylate 12.4. To a solution of compound 12.3 (100 mg, 0.15 mmol) and N-benzyl-2- (methylamino) acetamide (32.2 mg, 0.16 mmol) in dioxane (5 mL) were added Pd2 (dba) 3 (13.3 mg, 0.01 mmol) , Xantphos (16.8 mg, 0.03 mmol) , and Cs2CO3 (203 mg, 0.623 mmol) . After stirring at 100 ℃ for 16 h, the reaction mixture was diluted water (5 mL) and extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (60 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by reverse-phase prep-HPLC to afford compound 12.4 (10 mg) in 9%yield. MS (ESI) m / z: 771.4 [M+H] +.

[0287] Preparation of 12- (benzylaminocarbonylmethylamino) -3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo- [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-triene 12.5. To a solution of compound 12.4 (30 mg, 0.04 mmol) in MeOH (2 mL) was added Pd / C (50 mg, 10%) . The reaction mixture was stirred under H2 for 16 h and then filtered through celite and the filter cake was washed with MeOH (3 × 10 mL) . The combined organics were concentrated to afford compound 12.5 (10 mg) in 70%yield. MS (ESI) m / z: 368.4 [M+H] +.

[0288] Preparation of tert-butyl 2- [3, 9-bis (tert-butyloxycarbonylmethyl) -12- (benzyl-aminocarbonylmethylamino) -3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] -acetate 12.6. To a solution of compound 12.5 (30 mg, 0.08 mmol) in ACN (2 mL) were added tert-butyl 2-bromoacetate (79.4 mg, 0.41 mmol) and K2CO3 (33.8 mg, 0.24 mmol) . After stirring at 60 ℃ for 16 h, the reaction mixture was filtrated, concentrated, and purified by reverse-phase prep-HPLC to afford compound 12.6 (20 mg) in 35%yield. MS (ESI) m / z: 711.4 [M+H] +.

[0289] Preparation of 2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -12- (benzylaminocarbonylmethyl-amino) -3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] acetic acid A10. To a solution of compound 12.6 (30 mg, 0.04 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (2 mL) . The reaction mixture was stirred for 16 h, and then concentrated and purified by reverse-phase prep-HPLC to afford compound A9 (10 mg) in 44%yield. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.25 (m, 6H) , 7.10-7.09 (m, 1H) , 4.43-4.42 (m, 6H) , 4.07-3.89 (m, 8H) , 3.47-3.35 (m, 4H) , 3.23-3.16 (m, 4H) ; MS (ESI) m / z: 543.2 [M+H] +. Example 13 Preparation of 2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -12- ( (benzylaminocarbonylmethyl) (methyl) amino) -3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] acetic acid A11

[0290] Compound A11 is prepared as shown in Scheme 13. Scheme 13

[0291] Preparation of benzyl [3, 9-bis (benzyloxycarbonyl) -12- ( (benzylaminocarbonyl-methyl) (methyl) amino) -3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] -carboxylate 13.1. To a solution of compound 12.4 (100 mg, 0.13 mmol) and NaH (10.4 mg, 0.26 mmol, 60%in mineral oil) in DMF (2 mL) was added CH3I (18.4 mg, 0.13 mmol) at 0 ℃. After stirring at 0 ℃ for 1 h, the reaction mixture was diluted with water (2 mL) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (2 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by reverse-phase prep-HPLC to afford compound 13.1 (30 mg) in 29%yield. MS (ESI) m / z: 785.4 [M+H] +.

[0292] Preparation of 12- ( (benzylaminocarbonylmethyl) (methyl) amino) -3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-triene 13.2. To a solution of compound 13.1 (20 mg, 0.03 mmol) in MeOH (2 mL) was added Pd / C (27 mg, 10%) . The mixture was stirred under H2 for 16 h. The reaction mixture was filtered through celite and the filter cake was washed with MeOH (3 × 5 mL) . The combined organics were concentrated to afford compound 13.2 (6 mg) in 62%yield. MS (ESI) m / z: 383.2 [M+H] +.

[0293] Preparation of tert-butyl 2- [3, 9-bis (tert-butyloxycarbonylmethyl) -12- ( (benzyl-aminocarbonylmethyl) (methyl) amino) -3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] acetate 13.3. To a solution of compound 13.2 (6 mg, 0.02 mmol) in ACN (2 mL) were added tert-butyl 2-bromoacetate (15.3 mg, 0.08 mmol) and K2CO3 (6.5 mg, 0.05 mmol) . After stirring at 60 ℃ for 16 h, the reaction mixture was filtrated, concentrated, and purified by reverse-phase prep-HPLC to afford compound 13.3 (5 mg) in 40%yield. MS (ESI) m / z: 725.5 [M+H] +.

[0294] Preparation of 2- [3, 9-bis (carboxymethyl) -12- ( (benzylaminocarbonylmethyl) - (methyl) amino) -3, 6, 9, 15-tetrazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-6-yl] acetic acid A11. To a solution of compound 13.3 (30 mg, 0.04 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (2 mL) . After stirring for 16 h, the reaction mixture concentrated and purified by reverse-phase prep-HPLC to afford compound A11 (9 mg) in 39%yield. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44-7.26 (m, 7H) , 4.74-4.66 (m, 2H) , 4.46-4.44 (m, 4H) , 4.28-4.24 (m, 2H) , 4.16-4.04 (m, 4H) , 3.95-3.90 (m, 2H) , 3.52-3.50 (m, 2H) , 3.48-3.36 (m, 2H) , 3.21-3.17 (m, 4H) , 3.09-3.04 (m, 3H) ; MS (ESI) m / z: 557.2 [M+H] +.

[0295] Compounds A21 to A24, A41, B21, B41, B42, and C2 to C15 are prepared similarly according to the synthetic procedures or methodologies exemplified herein. Example B1 Antibody-Macrocyclic Chelator Conjugate Preparation

[0296] A monoclonal antibody is buffer exchanged into a 20 mM sodium phosphate buffered saline (PBS) solution and further diluted to 2 mg / mL in the same buffer. Twenty molar equivalents of macrocyclic chelator A21 are added to the antibody solution and incubated for approximately 1 h at room temperature. Excess macrocyclic chelator is then removed via a desalting column to afford antibody-macrocyclic chelator conjugate B1. Antibody-macrocyclic chelator conjugates B2, B3, and B4 are prepared similarly from macrocyclic chelators A22, A23, and A24, respectively. Example B2 Antibody-Macrocyclic Chelator Conjugate Preparation

[0297] A monoclonal antibody is buffer exchanged into a 20 mM sodium phosphate buffered saline (PBS) solution and further diluted to 2 mg / mL in the same buffer. Ten molar equivalences of TCEP were added to reduce the interchain disulfide bonds of the antibody to generate 8 free cysteines. Twenty molar equivalents of macrocyclic chelator A41 are added to the reduced antibody solution and incubated for approximately 1 h at room temperature. Excess TCEP and the macrocyclic chelator are then removed via a desalting column to afford antibody-macrocyclic chelator conjugate B11. Antibody-macrocyclic chelator conjugate B12 is prepared similarly from macrocyclic chelator A42. Example B3 Antibody-Macrocyclic Chelator Conjugate Preparation

[0298] To a solution of humanized antibody AVE1642 (5 mg) in a NaHCO3 buffer (pH 8.5) was added compound A22 (0.32 mg) in a NaOAc buffer (80 μL, pH 6.5) . After incubated at 25 ℃ for 60 min, the reaction mixture was purified via an ultrafiltration membrane (30 kD) eluted with a PBS solution (pH 7.4, 1 mM) to afford antibody-macrocyclic chelator conjugate B2a having the structure of Formula B2, where RT is humanized antibody AVE1642. Example C1225Ac Radiolabeling

[0299] To a solution of a chelator (25 μmol / L, 200 μL) in a NaOAc solution (0.1 mol / L, pH 6.2) was added 225Ac in 0.04 M HCl (10 μL, 0.37 MBq) . The solution was adjusted to pH 6.0 and incubated at 20 ℃. The solution was sampled by taking an aliquot (1 μL) at each predetermined time and analyzed by ITLC (1 × 10 cm) in 0.1 M NH4Ac / MeOH (1: 1) to determine its radiochemical yield. The results are summarized in Table 1, where “A” represents a radiochemical yield of no less than 80%; “B” represents a radiochemical yield of less than 80%and no less than 60%; “C” represents a radiochemical yield of less than 60%and no less than 40%; “D” represents a radiochemical yield of less than 40%and no less than 20%; and “E” represents a radiochemical yield of less than 20%. The structures of compounds D1 to D5 in the table are shown below. TABLE 1. 225Ac Radiochemical Yields Example C2 Stability of 225Ac Radiolabeling

[0300] To an 225Ac radiolabeled chelator (60 μL) of Example C1 was added a pooled mouse plasma (90 μL) and an ascorbic acid solution (250 mg / mL, 3 μL) . The solution was incubated at room temperature. At a predetermined time, the solution was sampled by an aliquot and analyzed by ITLC to determine its radiochemical purity. The results are summarized in Table 2, where “A” represents a radiochemical purity of no less than 80%; “B” represents a radiochemical purity of less than 80%and no less than 60%; “C” represents a radiochemical purity of less than 60%and no less than 40%; “D” represents a radiochemical purity of less than 40%and no less than 20%; and “E” represents a radiochemical purity of less than 20%. TABLE 2. Stability of 225Ac Radiolabeled Chelators in Mouse Plasma Example C3177Lu Radiolabeling

[0301] To a solution of a chelator (1 μmol / L, 200 μL) in a NaOAc solution (0.1 mol / L, pH 5.3) was added 177Lu in 0.04 M HCl (1.9 μL, 0.5 mCi) . The solution was incubated at 37 ℃. The solution was sampled by taking an aliquot (5 μL) at each predetermined time and analyzed by ITLC (1 × 10 cm) in 0.1 M NH4Ac / MeOH (1: 1) to determine its radiochemical yield. The results are summarized in Table 3, where “A” represents a radiochemical yield of no less than 80%; “B” represents a radiochemical yield of less than 80%and no less than 60%; “C” represents a radiochemical yield of less than 60%and no less than 40%; “D” represents a radiochemical yield of less than 40%and no less than 20%; and “E” represents a radiochemical yield of less than 20%. TABLE 3. 177Lu Radiochemical Yields Example C4 Stability of 177Lu Radiolabeling

[0302] To a 177Lu radiolabeled chelator (50 μL) of Example B3 was added a PBS solution (0.1 mol / L, 50 μL) . The solution was incubated at 37 ℃. At a predetermined time, the solution was sampled by taking an aliquot and analyzed by ITLC to determine its radiochemical purity. The results are summarized in Table 4, where “A” represents a radiochemical purity of no less than 80%; “B” represents a radiochemical purity of less than 80%and no less than 60%; “C” represents a radiochemical purity of less than 60%and no less than 40%; “D” represents a radiochemical purity of less than 40%and no less than 20%; and “E” represents a radiochemical purity of less than 20%. TABLE 4. Stability of 177Lu Radiolabeled Chelators in PBS Example C568Ga Radiolabeling

[0303] To a stock solution of a chelator (200 nmol / L, 25 μL) in a NaOAc solution (0.1 M, pH 6.2) was added a NaOAc solution (0.5 M, 100 μL) , followed by addition of 68Ga in 0.1 M HCl (400 μL, 37 MBq) . The reaction mixture was adjusted to pH 3.8～4.3 and then incubated at 37 ℃ for 30 min. The reaction mixture was subsequently sampled by taking an aliquot (5 μL) and analyzed by ITLC (1 × 10 cm) to determine its radiochemical yield. The results are summarized in Table 5, where “A” represents a radiochemical yield of no less than 80%; “B” represents a radiochemical yield of less than 80%and no less than 60%; “C” represents a radiochemical yield of less than 60%and no less than 40%; “D” represents a radiochemical yield of less than 40%and no less than 20%; and “E” represents a radiochemical yield of less than 20%. TABLE 5. 68Ga Radiochemical Yields Example C6111In Radiolabeling

[0304] To a stock solution of a chelator (100 nmol / L, 10 μL) in a NaOAc solution (0.1 M, pH 6.2) were added a NaOAc solution (0.1 M, 100 μL) and a NaOAc solution (0.25 M, 50 μL) , followed by addition of 111In in 0.02 M HCl (27 μL, 22.2 MBq) . The reaction mixture was adjusted to pH 5.0 and then incubated at 30 ℃. The reaction mixture was sampled by taking an aliquot (5 μL) at each predetermined time and analyzed by ITLC to determine its radiochemical yields. The results are summarized in Table 5, where “A” represents a radiochemical yield of no less than 80%; “B” represents a radiochemical yield of less than 80%and no less than 60%; “C” represents a radiochemical yield of less than 60%and no less than 40%; “D” represents a radiochemical yield of less than 40%and no less than 20%; and “E” represents a radiochemical yield of less than 20%. TABLE 6. 111In Radiochemical Yields Example C7 Stability of 111In Radiolabeling

[0305] To a 111In radiolabeled chelator (50 μL) of Example C6 was added to a PBS solution (0.1 mol / L, 50 μL) . The solution was incubated at 37 ℃. At a predetermined time, the solution was sampled by taking an aliquot and analyzed by ITLC to determine its radiochemical purity. The results are summarized in Table 7, where “A” represents a radiochemical purity of no less than 80%; “B” represents a radiochemical purity of less than 80%and no less than 60%; “C” represents a radiochemical purity of less than 60%and no less than 40%; “D” represents a radiochemical purity of less than 40%and no less than 20%; and “E” represents a radiochemical purity of less than 20%. TABLE 7. Stability of 111In Radiolabeled Chelators in PBS

[0306] To a 111In radiolabeled chelator (96 μL) of Example C6 was added a sodium ascorbate solution (250 mg / mL, 4 μL) . The solution was incubated at 37 ℃. At a predetermined time, the solution was sampled by taking an aliquot and analyzed by ITLC to determine its radiochemical purity. The results are summarized in Table 7, where “A” represents a radiochemical purity of no less than 80%; “B” represents a radiochemical purity of less than 80%and no less than 60%; “C” represents a radiochemical purity of less than 60%and no less than 40%; “D” represents a radiochemical purity of less than 40%and no less than 20%; and “E” represents a radiochemical purity of less than 20%. TABLE 8. Stability of 111In Radiolabeled Chelators in Sodium Ascorbate Example C8225Ac Radiolabeling

[0307] To a solution of antibody-macrocyclic chelator conjugate B2a (200 μg) from Example B3 in an acetate buffer (pH 6.5) was added 225Ac in 0.04 M HCl (10 μL, 0.22 MBq) . The reaction mixture was adjusted to pH 6.0 and incubated at 37 ℃ for 60 min. The reaction mixture was subsequently sampled by taking an aliquot (2 μL) and analyzed by ITLC (1 x 10 cm) to have a radiochemical yield of 92%. Example C9 Stability of 225Ac Radiolabeling

[0308] After addition of a sodium ascorbate solution (250 mg / mL, 8 μL) solution to the reaction mixture of Example C8, the mixture (30 μL) was mixed with a PBS solution (0.1 mol / L, 120 μL) . The solution was incubated at 37 ℃. At a predetermined time, the solution was sampled by taking an aliquot (5 μL) and analyzed by ITLC to determine its radiochemical purity. The results are summarized in Table 9, where “A” represents a radiochemical purity of no less than 80%; “B” represents a radiochemical purity of less than 80%and no less than 60%; “C” represents a radiochemical purity of less than 60%and no less than 40%; “D” represents a radiochemical purity of less than 40%and no less than 20%; and “E” represents a radiochemical purity of less than 20%. TABLE 9. Stability of 225Ac Radiolabeled Conjugate B2a in PBS

[0309] After addition of a sodium ascorbate solution (250 mg / mL, 8 μL) solution to the reaction mixture of Example C8, the mixture (30 μL) was mixed with a mouse plasma (120 μL) . The solution was incubated at 37 ℃. At a predetermined time, the solution was sampled by taking an aliquot (5 μL) and analyzed by ITLC to determine its radiochemical purity. The results are summarized in Table 9, where “A” represents a radiochemical purity of no less than 80%; “B” represents a radiochemical purity of less than 80%and no less than 60%; “C” represents a radiochemical purity of less than 60%and no less than 40%; “D” represents a radiochemical purity of less than 40%and no less than 20%; and “E” represents a radiochemical purity of less than 20%. TABLE 10. Stability of 225Ac Radiolabeled Conjugate B2a in Mouse Plasma *****

[0310] The examples set forth above are provided to give those of ordinary skill in the art with a complete disclosure and description of how to make and use the claimed embodiments and are not intended to limit the scope of what is disclosed herein. Modifications that are obvious to persons of skill in the art are intended to be within the scope of the following claims. All publications, patents, and patent applications cited in this specification are incorporated herein by reference as if each such publication, patent or patent application were specifically and individually indicated to be incorporated herein by reference.

Claims

1.A compound of Formula (I) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein:each R1, R2, and R3 is independently (i) hydrogen, deuterium, cyano, halo, or nitro; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (O) SR1a, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OC (S) R1a, –OC (S) OR1a, –OC (S) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (O) SR1d, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aC (S) R1d, –NR1aC (S) OR1d, –NR1aC (S) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, –NR1aS (O) 2NR1bR1c, –SR1a, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c; or (iv) each R4, R5, and R6 is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (NR1a) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, or –NR1aS (O) 2NR1bR1c; or (iv) each R7 is independently deuterium oreach R4a, R5a, and R6a is independently (i) hydroxyl; (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy; (iii) –NR1bR1c; or (iv) RT is a target binding moiety;each L is independently a linker;each X is independently a bond, O, or NR1b;each R1a, R1b, R1c, and R1d is independently hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;each m is independently an integer of 0 or 1; andn is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;with the proviso that no more than one of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R4a, R5a, and R6a iswherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) –C (O) Ra, –C (O) ORa, –C (O) NRbRc, –C (O) SRa, –C (NRa) NRbRc, –C (S) Ra, –C (S) ORa, –C (S) NRbRc, –ORa, –OC (O) Ra, –OC (O) ORa, –OC (O) NRbRc, –OC (O) SRa, –OC (NRa) NRbRc, –OC (S) Ra, –OC (S) ORa, –OC (S) NRbRc, –OS (O) Ra, –OS (O) 2Ra, –OS (O) NRbRc, –OS (O) 2NRbRc, –NRbRc, –NRaC (O) Rd, –NRaC (O) ORd, –NRaC (O) NRbRc, –NRaC (O) SRd, –NRaC (NRd) NRbRc, –NRaC (S) Rd, –NRaC (S) ORd, –NRaC (S) NRbRc, –NRaS (O) Rd, –NRaS (O) 2Rd, –NRaS (O) NRbRc, –NRaS (O) 2NRbRc, –P (O) (Ra) Rd, –SRa, –S (O) Ra, –S (O) 2Ra, –S (O) NRbRc, and –S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa;wherein each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) –C (O) Re, –C (O) ORe, –C (O) NRfRg, –C (O) SRe, –C (NRe) NRfRg, –C (S) Re, –C (S) ORe, –C (S) NRfRg, –ORe, –OC (O) Re, –OC (O) ORe, –OC (O) NRfRg, –OC (O) SRe, –OC (NRe) NRfRg, –OC (S) Re, –OC (S) ORe, –OC (S) NRfRg, –OS (O) Re, –OS (O) 2Re, –OS (O) NRfRg, –OS (O) 2NRfRg, –NRfRg, –NReC (O) Rh, –NReC (O) ORf, –NReC (O) NRfRg, –NReC (O) SRf, –NReC (NRh) NRfRg, –NReC (S) Rh, –NReC (S) ORf, –NReC (S) NRfRg, –NReS (O) Rh, –NReS (O) 2Rh, –NReS (O) NRfRg, –NReS (O) 2NRfRg, –P (O) (Re) Rg, –SRe, –S (O) Re, –S (O) 2Re, –S (O) NRfRg, and –S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.2.The compound of claim 1, wherein R4 is 3.The compound of claim 1, wherein R5 is 4.The compound of claim 1, wherein R2 is 5.The compound of claim 1, wherein R3 is 6.The compound of any one of claims 1 to 5, wherein X is a bond.7.The compound of any one of claims 1 to 5, wherein X is O.8.The compound of any one of claims 1 to 5, wherein X is N (R1b) .9.The compound of any one of claims 1, 2, and 6, having the structure of Formula (VI) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate.10.The compound of any one of claims 1, 3, and 6, having the structure of Formula (VII) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate.11.The compound of any one of claims 1, 4, and 7, having the structure of Formula (VIII) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate.12.The compound of any one of claims 1, 5, and 7, having the structure of Formula (IX) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate.13.The compound of any one of claims 1, 4, and 8, having the structure of Formula (X) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate.14.The compound of any one of claims 1, 5, and 8, having the structure of Formula (XI) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate.15.The compound of any one of claims 8, 13, and 14, wherein R1b is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl or C1-6 heteroalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.16.The compound of any one of claims 8 and 13 to 15, wherein R1b is hydrogen.17.The compound of any one of claims 1, 2, 4 to 9, and 11 to 16, wherein R5 is C1-6 alkyl or C1-6 heteroalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.18.The compound of any one of claims 1, 2, 4 to 9, and 11 to 17, wherein R5 is C1-6 alkylene–C (O) ORa, C1-6 alkylene–NRbRc, or C1-6 alkylene–NRaC (O) Rd; and wherein each alkylene is optionally substituted with one or more substituents Q.19.The compound of any one of claims 1, 2, 4 to 9, and 11 to 18, wherein R5 is – (CH2) pC (O) R5b; and wherein R5b is (i) hydroxyl; (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –NRbRc; and p is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6.20.The compound of claim 19, having the structure of Formula (XII) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate; wherein R2a is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.21.The compound of claim 19, having the structure of Formula (XV) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate; wherein R3a is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.22.The compound of any one of claims 1 to 21, wherein R1 is (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –OR1a or –NR1bR1c.23.The compound of any one of claims 1 to 22, wherein R1 is –OR1a.24.The compound of any one of claims 1 to 23, wherein R1 is C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q.25.The compound of any one of claims 1 to 22, wherein R1 is –NR1bR1c.26.The compound of any one of claims 1 to 22, wherein R1 is hydrogen, hydroxyl, amino, methoxy, carboxymethyl, or ethoxy.27.The compound of any one of claims 1 to 22 and 26, wherein R1 is hydrogen.28.The compound of any one of claims 1 to 3, 5 to 10, 12, 14 to 19, and 21 to 27, wherein R2 is (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –OR1a or –NR1bR1c.29.The compound of any one of claims 1 to 3, 5 to 10, 12, 14 to 19, and 21 to 28, wherein R2 is –OR1a.30.The compound of any one of claims 1 to 3, 5 to 10, 12, 14 to 19, and 21 to 29, wherein R2 is C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q.31.The compound of any one of claims 1 to 3, 5 to 10, 12, 14 to 19, and 21 to 28, wherein R2 is –NR1bR1c.32.The compound of any one of claims 1 to 3, 5 to 10, 12, 14 to 19, and 21 to 28, wherein R2 is hydrogen, hydroxyl, amino, methoxy, carboxymethyl, or ethoxy.33.The compound of any one of claims 1 to 3, 5 to 10, 12, 14 to 19, 21 to 28, and 32, wherein R2 is hydroxyl, methoxy, carboxymethyl, or ethoxy.34.The compound of any one of claims 1 to 4, 6 to 11, 13, 15 to 20, and 22 to 33, wherein R3 is (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –OR1a or –NR1bR1c.35.The compound of any one of claims 1 to 4, 6 to 11, 13, 15 to 20, and 22 to 34, wherein R3 is –OR1a.36.The compound of any one of claims 1 to 4, 6 to 11, 13, 15 to 20, and 22 to 35, wherein R3 is C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q.37.The compound of any one of claims 1 to 4, 6 to 11, 13, 15 to 20, and 22 to 34, wherein R3 is –NR1bR1c.38.The compound of any one of claims 1 to 4, 6 to 11, 13, 15 to 20, and 22 to 34, wherein R3 is hydrogen, hydroxyl, amino, methoxy, carboxymethyl, or ethoxy.39.The compound of any one of claims 1 to 4, 6 to 11, 13, 15 to 20, 22 to 34, and 38, wherein R3 is hydroxyl, methoxy, carboxymethyl, or ethoxy.40.The compound of any one of claims 1, 3 to 8, and 10 to 39, wherein R4 is (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –C (O) OR1a.41.The compound of any one of claims 1, 3 to 8, and 10 to 40, wherein R4 is hydrogen, methyl, or –C (O) OH.42.The compound of any one of claims 1, 3 to 8, and 10 to 41, wherein R4 is hydrogen.43.The compound of any one of claims 1, 2, 4 to 9, 11 to 16, and 22 to 42, wherein R5 is (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –C (O) OR1a.44.The compound of any one of claims 1, 2, 4 to 9, 11 to 16, and 22 to 43, wherein R5 is hydrogen, methyl, or –C (O) OH.45.The compound of any one of claims 1, 2, 4 to 9, 11 to 16, and 22 to 44, wherein R5 is hydrogen.46.The compound of any one of claims 1 to 45, wherein R6 is (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –C (O) OR1a.47.The compound of any one of claims 1 to 46, wherein R6 is hydrogen, methyl, or –C (O) OH.48.The compound of any one of claims 1 to 47, wherein R6 is hydrogen.49.The compound of any one of claims 1 to 48, wherein R4a is (i) hydroxyl; (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q; or –NR1bR1c.50.The compound of any one of claims 1 to 49, wherein R4a is (i) hydroxyl; or (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q.51.The compound of any one of claims 1 to 50, wherein R4a is hydroxyl.52.The compound of any one of claims 1 to 51, wherein R5a is (i) hydroxyl; (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q; or –NR1bR1c.53.The compound of any one of claims 1 to 52, wherein R5a is (i) hydroxyl; or (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q.54.The compound of any one of claims 1 to 53, wherein R5a is hydroxyl.55.The compound of any one of claims 1 to 54, wherein R6a is (i) hydroxyl; (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q; or –NR1bR1c.56.The compound of any one of claims 1 to 55, wherein R6a is (i) hydroxyl; or (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q.57.The compound of any one of claims 1 to 56, wherein R6a is hydroxyl.58.The compound of any one of claims 1, 4, 7, and 11, having the structure of Formula (XVIII) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate.59.The compound of any one of claims 1, 5, 7, and 12, having the structure of Formula (XIX) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate.60.The compound of any one of claims 1, 3, 6, and 10, having the structure of Formula (XX) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate; wherein R2a is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.61.The compound of any one of claims 1, 3, 6, and 10, having the structure of Formula (XXI) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate; wherein R3a is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.62.The compound of claim 19 or 20, having the structure of Formula (XXII) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate.63.The compound of claim 19 or 21, having the structure of Formula (XXV) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate.64.The compound of any one of claims 20, 22 to 27, 34 to 42, 46 to 57, 60, and 62, wherein R2a is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl or C1-6 heteroalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.65.The compound of any one of claims 20, 22 to 27, 34 to 42, 46 to 57, 60, 62, and 64, wherein R2a is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.66.The compound of any one of claims 20, 22 to 27, 34 to 42, 46 to 57, 60, 62, 64, and 65, wherein R2a is hydrogen, methyl, or carboxymethyl.67.The compound of any one of claims 21 to 33, 40 to 42, 46 to 57, 61, and 63, wherein R3a is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl or C1-6 heteroalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.68.The compound of any one of claims 21 to 33, 40 to 42, 46 to 57, 61, 63, and 67, wherein R3a is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.69.The compound of any one of claims 21 to 33, 40 to 42, 46 to 57, 61, 63, 67, and 68, wherein R3a is hydrogen, methyl, or carboxymethyl.70.The compound of any one of claims 19 to 57 and 62 to 69, wherein R5b is (i) hydroxyl; or (ii) C1-6 alkoxy or C1-6 heteroalkoxy, each optionally substituted with one or more substituents Q.71.The compound of any one of claims 19 to 57 and 62 to 70, wherein R5b is hydroxyl or amino.72.The compound of any one of claims 19 to 57 and 62 to 71, wherein p is an integer of 2 or 3.73.The compound of any one of claims 1 to 19 and 22 to 61, wherein L is a divalent linker, where RT is attached to L via one single bond.74.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 73, wherein L is C1-20 heteroalkylene, one, two, or three methylene groups of which are each independently and optionally replaced by a divalent group selected from the group consisting of C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, and heterocyclylene; and wherein the heteroalkylene, cycloalkylene, arylene, heteroarylene, and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents Q.75.The compound of claim 74, wherein each divalent group is independently cyclohexanediyl, phendiyl, triazoldiyl, or pyrrolidindiyl, each optionally substituted with one or more substituents Q..76.The compound of claim 74 or 75, wherein each divalent group is independently cyclohexane-1, 4-diyl, phen-1, 3-diyl, phen-1, 4-diyl, 1, 2, 3-triazol-1, 4-diyl, pyrrolidin-1, 2-diyl, or pyrrolidin-1, 3-diyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.77.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 73 to 76, wherein L is: 78.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 73 to 76, wherein L is: wherein each q is independently an integer of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, or 30.79.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 73 to 76, wherein L is: wherein each q is independently an integer of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, or 30.80.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 73 to 76, wherein L is: 81.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 73 to 76, wherein L is: 82.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 73 to 76, wherein L is: 83.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 73 to 76, wherein L is: 84.The compound of any one of claims 1 to 19 and 22 to 61, wherein L is a trivalent linker, where RT is attached to a L group via two single bonds.85.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 84, wherein L is C1-20 heteroalkyl, wherein a methylene group is replaced by a trivalent group selected from the group consisting of trivalent C3-10 cycloalkyl, trivalent C6-14 aryl, trivalent heteroaryl, and trivalent heterocyclyl; and wherein the heteroalkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more substituents Q.86.The compound of claim 85, wherein each trivalent group is independently 2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [1, 2-a] pyridazintriyl, optionally substituted with one or more substituents Q..87.The compound of claim 85 or 86, wherein each trivalent group is 5, 8-dioxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [1, 2-a] pyridazin-2, 6, 7-triyl.88.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 84 to 87, wherein L is a trivalent linker comprising 89.The compound of claim 1, wherein the compound is: or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.90.The compound of claim 1, wherein the compound is: or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.91.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 73 to 90, wherein n is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8.92.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 73 to 91, wherein n is an integer of 1, 2, 3, or 4.93.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 73 to 92, wherein n is an integer of 1 or 2.94.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 73 to 93, wherein RT is an antibody or an antigen-binding fragment thereof.95.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 73 to 94, wherein RT is a monoclonal antibody or an antigen-binding fragment thereof.96.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 73 to 95, wherein RT is a human, humanized, or chimeric antibody, or an antigen-binding fragment thereof.97.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 73 to 96, wherein RT is an IgG1, IgG2, IgG3, or IgG4 antibody, or an antigen-binding fragment thereof.98.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, and 73 to 97, wherein n is an integer of 1.99.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, 73 to 93, and 98, wherein RT is a peptide.100.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, 73 to 93, 98, and 99, wherein the compound is: or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.101.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, 73 to 93, and 98, wherein RT is a small molecule.102.The compound of any one of claims 1 to 19, 22 to 61, 73 to 93, 98, and 101, wherein the compound is: or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.103.The compound of claim 1, wherein the compound is: or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.104.The compound of claim 1, wherein the compound is: or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.105.The compound of claim 1, wherein the compound is: or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.106.The compound of any one of claims 1 to 105, wherein, when the compound reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at a temperature of greater than about 0 ℃ but no greater than about 50 ℃ for 60 minutes, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 50%.107.The compound of any one of claims 1 to 106, wherein, when the compound reacts with a radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature, a complex is formed with a radiochemical yield of no less than about 95%.108.A complex formed by a compound of any one of claims 1 to 107 and a radionuclide.109.The compound or complex of any one of claims 106 to 108, wherein the radionuclide is 225Ac, 227Ac, 111Ag, 72As, 76As, 211At, 198Au, 199Au, 213Bi, 51Cr, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 166Dy, 165Er, 169Er, 52Fe, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 166Ho, 111In, 177Lu, 52mMn, 203Pb, 212Pb, 149Pm, 151Pm, 142Pr, 143Pr, 223Ra, 82Rb, 186Re, 188Re, 105Rh, 97Ru, 43Sc, 44Sc, 47Sc, 153Sm, 117mSn, 121Sn, 89Sr, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 94mTc, 99mTc, 227Th, 172Tm, 86Y, 90Y, 169Yb, 175Yb, or 89Zr.110.The compound or complex of any one of claims 106 to 109, wherein the radionuclide is 225Ac, 211At, 213Bi, 169Er, 111In, 177Lu, 223Ra, 186Re, 188Re, 153Sm, 89Sr, 227Th, or 90Y.111.The compound or complex of any one of claims 106 to 110, wherein the radionuclide is 225Ac or 177Lu.112.The compound or complex of any one of claims 106 to 111, wherein the complex is formed by reacting the compound with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at a temperature of greater than about 0 ℃ but no greater than about 50 ℃ for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 50%.113.The compound or complex of any one of claims 106 to 112, wherein the complex is formed by reacting the compound with the radionuclide at a molar ratio of about 10 in an aqueous solution at room temperature for 60 minutes with a radiochemical yield of no less than about 95%.114.The compound or complex of any one of claims 106 to 113, wherein the complex has a radiochemical purity of no less than about 80%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at room temperature.115.The compound or complex of any one of claims 106 to 113, wherein the complex has a radiochemical purity of no less than about 95%after a storage in an aqueous solution for 72 hours at room temperature.116.A pharmaceutical composition comprising a complex of any one of claims 108 to 115 and a pharmaceutically acceptable excipient.117.The pharmaceutical composition of claim 116, wherein the composition is in single dosage form.118.The pharmaceutical composition of claim 116 or 117, wherein the composition is in a parenteral or intravenous dosage form.119.The pharmaceutical composition of claim 118, wherein the composition is formulated in an intravenous dosage form.120.A method of treating, alleviating, or preventing one or more symptoms of a tumor in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a complex of any one of claims 108 to 115 or a pharmaceutical composition of any one of claims 116 to 119.121.A method of detecting a tumor in a subject, comprising administering to the subject in need thereof an effective amount of a complex of any one of claims 108 to 115 or a pharmaceutical composition of any one of claims 116 to 119.122.The method of claim 120 or 121, wherein the subject is a human.

Images