Multispecific antibodies targeting IGF-1r and il-6 and uses thereof

Abstract

The present application provides novel multispecific antibody agents (e.g., bispecific antibody agents) that specifically bind to IGF-1R and IL-6. Further provided are pharmaceutical compositions thereof, methods of use (e.g., treating an autoimmune disease or fibrosis), methods of producing the multispecific antibody agents, and kits comprising the multispecific antibody agents.

Description

MULTISPECIFIC ANTIBODIES TARGETING IGF-1R AND IL-6 AND USES THEREOFTECHNICAL FIELD

[0001] The present disclosure relates to anti-IGF-1R and anti-IL-6 multispecific antibody constructs (such as bispecific antibody agents targeting IGF-1R and IL-6) and uses thereof. REFERENCE TO AN ELECTRONIC SEQUENCE LISTING

[0002] The contents of the electronic sequence listing (701672001440SEQLIST. xml; Size: 120, 842 bytes; and Date of Creation: November 1, 2024) is herein incorporated by reference in its entirety. BACKGROUND OF THE APPLICATION

[0003] Insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) is a trans-membrane tyrosine kinase expressed in almost every mammalian cell. Studies in tissue-specific experimental models revealed a central role for IGF-1R signaling in regulating glucose metabolic functions in the liver, skeletal muscles, and adipose tissue. In addition to healthy tissues, IGF-1R is commonly over-expressed, and the signaling pathway constitutively activated in numerous cancers contributing to mesenchymal transition of stroma cells and malignant development. IGF-1R acts at the crossroad between cancer and immunity. IGF-1R is broadly expressed in macrophages and, under physiological conditions, sufficient IGF-1R signaling keeps the balance between pro-and anti-inflammatory activities of these cells. Studies have demonstrated that conditional deletion of IGF-1R in myeloid progenitors results in the upregulation of the key anti-inflammatory markers in macrophages. Upon pathogen challenge, IGF-1R-deficient macrophages exhibited reduced accumulation in lesions and poor phagocytic ability. IGF-1R signaling in leukocytes is associated with activation of STAT3 and STAT5 proteins, which initiates dominant expression of RORγt and NF-κB transcription factors and acquisition of the effector phenotype of Th17 cells. Such a shift in the regulatory balance of T cells following IGF-1R inhibition has been recognized in several autoimmune conditions including multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, and type I diabetes mellitus. Together, this points out the important role of IGF-1R plays in the pathogenesis of aberrant T cell self-recognition. A different mode of IGF-1R dependent autoimmunity has been described in thyroiditis, where IGF-1R bearing B cells are responsible for the production of pathogenic antibodies against the thyrotropin receptor. See, e.g., Erlandsson et al. (2022) Front. Immunol. 13: 958206. While various later-stage clinical trials of anti-IGF-1R blocking antibodies to treat cancer failed to show significant clinical benefit, their therapeutic potential in preventing or treating autoimmune disease (s) remains to be elucidated.

[0004] Interleukin-6 (IL-6) is a pleiotropic cytokine that signals through the IL-6 receptor (IL-6R) , which constitutes the IL-6-binding chain and occurs in two forms (80 kDa transmembrane and 50–55 kDa–soluble IL-6R (sIL-6R) ) , and through the 130 kDa gp130, which constitutes the signal-transducing chain of the IL-6R complex. IL-6 contributes to host defense through the stimulation of acute phase responses, hematopoiesis, and immune reactions. Human IL-6 is made up of 212 amino acids, including a 28-amino-acid signal peptide, and its gene has been mapped to chromosome 7p21. Although the core protein is approximately 20 kDa, glycosylation accounts for the size of about 21–26 kDa of natural IL-6. IL-6 induces synthesis of acute phase proteins such as CRP, serum amyloid A, fibrinogen, and hepcidin in hepatocytes, whereas it inhibits production of albumin. IL-6 also plays an important role on acquired immune response by stimulation of antibody production and of effector T-cell development. Moreover, IL-6 can promote differentiation or proliferation of several nonimmune cells. Dysregulated continual synthesis of IL-6 plays a pathological effect on chronic inflammation and autoimmunity. Additionally, during cytokine storm ( “CRS” ) , which is a potentially fatal immune reaction induced by hyperactivation of T cells, a major boost in IL-6 production is observed but without comparable production of other inflammatory cytokines. Furthermore, studies have identified a polymorphism at position -174 of the IL-6 promoter region that is reportedly associated with systemic onset juvenile idiopathic arthritis and susceptibility to RA in Europeans. See, e.g., Tanaka et al. (2014) Cold Spring Harb Perspect Biol. 6 (10) : a016295.

[0005] The disclosures of all publications, patents, patent applications and published patent applications referred to herein are hereby incorporated herein by reference in their entirety. BRIEF SUMMARY OF THE APPLICATION

[0006] The present application in one aspect provides multispecific antibody constructs comprising: (1) a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) , and (2) a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) . In some embodiments, the IL-6 antibody moiety blocks or inhibits: (a) classic IL-6 signaling pathway, and (b) IL-6 trans-signaling pathway. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety is or comprises a full-length antibody, a Fab, a Fab’ , a F (ab’ ) 2, a Fab’ -SH, a Fv, a diabody, a linear antibody, an sdAb, or an scFv.

[0007] In some embodiments according to any of the multispecific antibody constructs described above, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises an anti-IGF-1R VH region (VH-IGF-1R) and an anti-IGF-1R VL region (VL-IGF-1R) . In some embodiments, an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IGF-1R having the sequence set forth in SEQ ID NO: 9, and an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL-IGF-1R having the sequence set forth in SEQ ID NO: 10. In some embodiments, an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IGF-1R having the sequence set forth in SEQ ID NO: 1, and an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL-IGF-1R having the sequence set forth in SEQ ID NO: 2. In some embodiments, the VH-IGF-1R comprises an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11 or 109, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and the VL-IGF-1R comprises an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 14, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the VH-IGF-1R comprises an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 or 108, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and the VL-IGF-1R comprises an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the VH-IGF-1R comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 9; and the VL-IGF-1R comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the VH-IGF-1R comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 1; and the VL-IGF-1R comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 2.

[0008] In some embodiments according to any of the multispecific antibody constructs described above, the anti-IL-6 antibody moiety is or comprises a full-length antibody, a Fab, a Fab’ , a F (ab’ ) 2, an sdAb, a Fab’ -SH, a Fv, a diabody, a linear antibody, or an scFv.

[0009] In some embodiments according to any of the multispecific antibody constructs described above, the anti-IL-6 antibody moiety comprising an anti-IL-6 VH region (VH-IL-6) and an anti-IL-6 VL region (VL-IL-6) . In some embodiments, an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 31, and an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 32. In some embodiments, an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 39, and an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 40. In some embodiments, the VH-IL-6 comprises an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33 or 113, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 35; and the VL-IL-6 comprises an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 36, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 38. In some embodiments, the VH-IL-6 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 31, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 31; and the VL-IL-6 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 32, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 32. In some embodiments, the VH-IL-6 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 39, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 39; and the VL-IL-6 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO:40, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 40.

[0010] In some embodiments according to any of the multispecific antibody constructs described above, the anti-IL-6 antibody moiety comprises an anti-IL-6 sdAb comprising an anti-IL-6 VH region (VH-IL-6) .In some embodiments, an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 21. In some embodiments, an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 22. In some embodiments, an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises: an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23 or 110, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26 or 111. In some embodiments, an HC-CDR1 comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23 or 110, an HC-CDR2 comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 25, and an HC-CDR3 comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26 or 111. In some embodiments, an HC-CDR1 comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 28 or 112, an HC-CDR2 comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, and an HC-CDR3 comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises: an amino acid sequence of SEQ ID NO: 21 or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 21; an amino acid sequence of SEQ ID NO: 22 or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 22; or an amino acid sequence of SEQ ID NO: 27 or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 27.

[0011] In some embodiments according to any of the multispecific antibody constructs described above, wherein the construct comprises a) the anti-IGF-1R antibody moiety linked to a first subunit of a Fc region, and b) the anti-IL-6 antibody moiety linked to a second subunit of a Fc region, wherein the first subunit of Fc region and the second subunit of Fc region interact with each other to form Fc region, and further form the multispecific antibody construct.

[0012] In some embodiments, the construct comprises 1) a first polypeptide comprising a first heavy chain (HC1) comprising, from the N-terminus to C-terminus, an anti-IGF-1R VH region (VH-IGF-1R) , an HC1 constant region ( “HC1-CH1” ) , the first subunit of Fc region; 2) a second polypeptide comprising a second heavy chain (HC2) comprising, from the N-terminus to C-terminus, an anti-IL-6 VH region (VH-IL-6) , an HC2 constant region ( “HC2-CH1” ) , the second subunit of Fc region; 3) a third polypeptide comprising a first light chain (LC1) comprising, from the N-terminus to C-terminus, an anti-IGF-1R VL region (VL-IGF-1R) ; and an LC1 constant region ( “LC1-CL” ) , and 4) a fourth polypeptide comprising a second light chain (LC2) comprising, from the N-terminus to C-terminus, an anti-IL-6 VL region (VL-IL-6) , and an LC2 constant region ( “LC2-CL” ) , wherein the VH-IGF-1R, the HC1-CH1, VL-IGF-1R, and the LC-CL1 form the anti-IGF-1R antibody moiety, and wherein the VH-IL-6, the HC2-CH1, VL-IL-6, and the LC2-CL form the anti-IL-6 antibody moiety. In some embodiments, an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 31, and an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 32; In some embodiments, an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 39, and an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 40.

[0013] In some embodiments, the construct comprises 1) a first polypeptide comprising a first heavy chain (HC1) comprising, from the N-terminus to C-terminus, an anti-IGF-1R VH region (VH-IGF-1R) , an HC1 constant region ( “HC1-CH1” ) , the first subunit of Fc region; 2) a second polypeptide comprising a second heavy chain (HC2) comprising, from the N-terminus to C-terminus, the anti-IL-6 sdAb comprising an IL-6 VH (VH-IL-6) , the second subunit of Fc region; 3) a third polypeptide comprising a light chain (LC) , from the N-terminus to C-terminus, the anti-IGF-1R VL region (VL-IGF-1R) , and an LC constant region ( “LC-CL” ) ; wherein the VH-IGF-1R, the HC1-CH1 region, VL-IGF-1R, and the LC-CL region form the anti-IGF-1R antibody moiety. In some embodiments, the second polypeptide comprises a tandem sdAb comprising a) a first anti-IL-6 antibody moiety comprising a fist anti-IL-6 sdAb comprising a first VH1-IL-6 and b) a second anti-IL-6 antibody moiety comprising a second anti-IL-6 sdAb comprising a second VH2-IL-6, optionally wherein the tandem anti-IL-6 sdAb comprises the amino acid sequence of at least two of SEQ ID NOs: 21, 22, and 27, and / or variant (s) thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to any one or more of SEQ ID NOs: 21, 22, and 27, further optionally wherein the tandem anti-IL-6 sdAb comprises a linker polypeptide connecting the first anti-IL-6 sdAb and the second anti-IL-6 sdAb, further optionally wherein the linker polypeptide is about 2-50, 2-45, 2-40, 2-35, 2-30, or 2-25 amino acids in length, further optionally wherein the linker polypeptide comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 74-78.

[0014] In some embodiments according to any of the multispecific antibody constructs described above, the construct comprises a) a first anti-IGF-1R antibody moiety fused to a first subunit of a Fc region which is further fused to a first anti-IL-6 antibody moiety, and b) a second anti-IGF-1R antibody moiety fused to a second subunit of a Fc region which is further fused to a second anti-IL-6 antibody moiety, wherein the first subunit of the Fc region and second subunit of the Fc region form the Fc region. In some embodiments, the first anti-IGF-1R antibody moiety and the second anti-IGF-1R antibody moiety are identical. In some embodiments, the first anti-IGF-1R antibody moiety and the second anti-IGF-1R antibody are distinct. In some embodiments, the first anti-IGF-1R antibody moiety and the second anti-IGF-1R antibody bind to the same epitope of IGF-1R. In some embodiments, the first anti-IGF-1R antibody moiety and the second anti-IGF-1R antibody bind to two distinct epitopes of IGF-1R. In some embodiments, the first anti-IL-6 antibody moiety and the second anti-IL-6 antibody are identical. In some embodiments, the first anti-IL-6 antibody moiety and the second anti-IL-6 antibody are distinct. In some embodiments, the first anti-IL-6 antibody moiety and the second anti-IL-6 antibody bind to the same epitope of IL-6. In some embodiments, the first anti-IL-6 antibody moiety and the second anti-IL-6 antibody bind to two distinct epitopes of IL-6.

[0015] In some embodiments according to any of the multispecific antibody constructs described above, the construct comprises: 1) a first polypeptide comprising a first heavy chain (HC1) comprising, from the N-terminus to C-terminus, a first anti-IGF-1R VH region (VH1-IGF-1R) , an HC1 constant region (“HC1-CH1” ) , the first subunit of Fc region, a first anti-IL-6 antibody moiety comprising a first anti-IL-6 scFv comprising a first anti-IL-6 VH (VH1-IL6) and a first anti-IL-6 VL (VL1-IL6) , optionally wherein the VH1-IL6 and the VL1-IL6 are fused via a linker ( “first IL-6 scFv linker” ) ; 2) a second polypeptide comprising a second heavy chain (HC2) comprising, from the N-terminus to C-terminus, a second anti-IGF-1R VH region (VH2-IGF-1R) , an HC2 constant region ( “HC2-CH1” ) , the second subunit of Fc region, a second anti-IL-6 antibody moiety comprising a second anti-IL-6 scFv comprising a second anti-IL-6 VH (VH2-IL6) and a second anti-IL-6 VL (VL2-IL6) , optionally wherein the VH2-IL6 and the VL2-IL6 are fused via a linker ( “second IL-6 scFv linker” ) ; 3) a third polypeptide comprising a first light chain (LC1) comprising, from the N-terminus to C-terminus, a first anti-IGF-1R VL region (VL1-IGF-1R) , and an LC2 constant region ( “LC2-CL” ) ; and 4) a fourth polypeptide comprising a second light chain (LC2) comprising, from the N-terminus to C-terminus, a second anti-IGF-1R VL region (VL2-IGF-1R) , and a LC2-CL, wherein the VH1-IGF-1R, the HC1-CH1, VL1-IGF-1R, and the LC-CL1 form the first anti-IGF-1R antibody moiety, and wherein the VH2-IGF-1R, the HC2-CH1, VL2-IGF-1R, and the LC2-CL form the second anti-IGF-1R antibody moiety, optionally the first anti-IL-6 scFv and the second anti-IL-6 scFv are distinct. In some embodiments, an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH1-IL-6 and / or VH2-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 31, and an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL1-IL-6 and / or VL2-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 32. In some embodiments, an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH1-IL-6 and / or VH2-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 39, and an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL1-IL-6 and / or VL2-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 40. In some embodiments, the first and / or the second IL-6 scFv linker is about 2-50, 2-45, 2-40, 2-35, 2-30, or 2-25 amino acids in length, further optionally wherein the first and / or the second IL-6 scFv linker comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 74-78.

[0016] In some embodiments according to any of the multispecific antibody constructs described above, the construct comprises: 1) a first polypeptide comprising a first heavy chain (HC1) comprising, from the N-terminus to C-terminus, a first anti-IGF-1R VH region (VH1-IGF-1R) , an HC1 constant region (“HC1-CH1” ) , the first subunit of Fc region, a first anti-IL-6 sdAb comprising a first anti-IL-6 VH (VH1-IL6) ; 2) a second polypeptide comprising a second heavy chain (HC2) comprising, from the N-terminus to C-terminus, a second anti-IGF-1R VH region (VH2-IGF-1R) , an HC2 constant region (“HC2-CH1” ) , the second subunit of Fc region, a second anti-IL-6 sdAb comprising the second IL-6 sdAb comprising a second anti-IL-6 VH (VH2-IL6) ; 3) a third polypeptide comprising a first light chain (LC1) comprising, from the N-terminus to C-terminus, a first anti-IGF-1R VL region (VL1-IGF-1R) , and an LC1 constant region ( “LC1-CL” ) ; and 4) a fourth polypeptide comprising a second light chain (LC1) comprising, from the N-terminus to C-terminus, a second anti-IGF-1R VL region (VL2-IGF-1R) , and an LC2 constant region ( “LC2-CL” ) , wherein the VH1-IGF-1R, the HC1-CH1, VL1-IGF-1R, and the LC1-CL form the first anti-IGF-1R antibody moiety, and wherein the VH2-IGF-1R, the HC2-CH1, VL2-IGF-1R, and the LC2-CL form the second anti-IGF-1R antibody moiety, wherein the first subunit of Fc region and the second subunit of Fc region interact with each other to form Fc region, and further form the multispecific antibody construct. In some embodiments, the VH1-IL6 and VH2-IL6 are identical. In some embodiments, the VH1-IL6 and VH2-IL6 are distinct. In some embodiments, the first polypeptide and / or the second polypeptide comprise a tandem anti-IL-6 sdAb comprising a first IL-6 sdAb and a second anti-IL-6 sdAb. In some embodiments, the first polypeptide and / or the second polypeptide comprise a two identical anti-IL-6 sdAb. In some embodiments, the first polypeptide and / or the second polypeptide comprise both VH1-IL-6 and VH2-IL-6. In some embodiments, the VH1-IL-6 and the VH2-IL-6 comprises: an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23 or 110, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26 or 111; an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23 or 110, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 25, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26 or 111; or an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 28 or 112, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the VH1-IL-6 and the VH2-IL-6 comprises the amino acid sequence of at least two of SEQ ID NOs: 21, 22, and 27, and / or variant (s) thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to any one or more of SEQ ID NOs: 21, 22, and 27. In some embodiments, the VH1-IL-6 and the VH2-IL-6 are fused with a linker polypeptide ( “tandem anti-IL-6 sdAb linker” ) , optionally wherein the linker polypeptide is about 2-50, 2-45, 2-40, 2-35, 2-30, or 2-25 amino acids in length, further optionally wherein the linker polypeptide comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 74-78. In some embodiments, the tandem IL-6 sdAb comprises: an amino acid sequence of SEQ ID NO: 86, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 86; an amino acid sequence of SEQ ID NO: 99, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 99; an amino acid sequence of SEQ ID NO: 100, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 100; or an amino acid sequence of SEQ ID NO: 101, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 101.

[0017] In some embodiments according to any of the multispecific antibody constructs described above, the VH1-IGF-1R and the VH2-IGF-1R are identical, and the VL1-IGF-1R and the VL2-IGF-1R are identical.

[0018] In some embodiments according to any of the multispecific antibody constructs described above, the VH1-IGF-1R and the VH2-IGF-1R are identical, and the VL1-IGF-1R and the VL2-IGF-1R are distinct.

[0019] In some embodiments according to any of the multispecific antibody constructs described above, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises a) an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH1-IGF-1R and / or VH2-IGF-1R having the sequence set forth in SEQ ID NO: 9, and an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL1-IGF-1R and / or VL2-IGF-1R having the sequence set forth in SEQ ID NO: 10; and / or b) an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH1-IGF-1R and / or VH2-IGF-1R having the sequence set forth in SEQ ID NO: 1, and an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL1-IGF-1R and / or VL2-IGF-1R having the sequence set forth in SEQ ID NO: 2. In some embodiments, the VH1-IGF-1R and the VH2-IGF-1R each comprises an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11 or 109, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and the VL1-IGF-1R and the VL2-IGF-1R each comprises an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 14, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the VH1-IGF-1R and the VH2-IGF-1R each comprises an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 or 108, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and VL1-IGF-1R and the VL2-IGF-1R each comprises an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the VH1-IGF-1R and the VH2-IGF-1R each comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 9; and the VL1-IGF-1R and the VL2-IGF-1R each comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the VH1-IGF-1R and the VH2-IGF-1R each comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 1; and the VL1-IGF-1R and the VL2-IGF-1R each comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 2. In some embodiments, the VH1-IGF-1R and the VH2-IGF-1R each comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and the VL1-IGF-1R and the VL2-IGF-1R each comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the VH1-IGF-1R and the VH2-IGF-1R each comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and the VL1-IGF-1R and the VL2-IGF-1R each comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2.

[0020] In some embodiments according to any of the multispecific antibody constructs described above, the Fc region selected from the group consisting of Fc regions derived from human IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is selected from the group consisting of Fc regions from human IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from human IgG1, wherein the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein in each subunit comprises one or more mutations in the human IgG1 Fc region sequence selected from the group consisting of: L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, M428L, and N434S substitutions (e.g., EU numbering) . In some embodiments, the first subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (e.g., EU numbering) . In some embodiments, the first subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (e.g., EU numbering) . In some embodiments, both the first subunit and the second subunit comprise M252Y, S254T, T256E. In some embodiments, the first subunit and the second subunit of the Fc region each comprises the amino acid sequence of any one of SEQ ID NOs: 45-50, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to any one of SEQ ID NOs: 45-50. In some embodiments, the first subunit and the second subunit of the Fc region each comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 47. In some embodiments, the first subunit and the second subunit of the Fc region each comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 50. In some embodiments, the first subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 47, and the second subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 50. In some embodiments, the first subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 50, and the second subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 47. In some embodiments, the first subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 46, and the second subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 47. In some embodiments, the first subunit and the second subunit of the Fc region each comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 48. In some embodiments, the first subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 49, and the second subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 50.

[0021] In some embodiments, the construct comprises the first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 69, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 69; the second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 70; the third polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 62; and the fourth polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 62.

[0022] In some embodiments, the construct comprises the first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 98; the second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 68; the third polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 62; and the fourth polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 62.

[0023] In some embodiments, the construct comprises the first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 67, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 67; the second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 68; the third polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 62; and the fourth polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 62.

[0024] In some embodiments, the construct comprises the first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 87, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 87; the second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 87, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 87; the third polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65; and the fourth polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65.

[0025] In some embodiments, the construct comprises the first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 88, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 88; the second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 88, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 88; the third polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65; and the fourth polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65.

[0026] In some embodiments, the construct comprises the first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 89, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 89; the second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 90, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 90; the third polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65; and the fourth polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65.

[0027] In some embodiments, the construct comprises the first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 91; the second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 91; the third polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65; and the fourth polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65.

[0028] In some embodiments, the construct comprises the first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 60; the second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 66; and the third polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 62.

[0029] In some embodiments, the construct comprises the first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 64; the second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 64; the third polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65; and the fourth polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65.

[0030] In some embodiments, the construct comprises the first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 60; the second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 61; the third polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 62; and the fourth polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 63, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 63.

[0031] The present application in another aspect provides a pharmaceutical composition comprising any of the multispecific antibody constructs disclosed in the present application and a pharmaceutical acceptable carrier.

[0032] The present application in another aspect provides an isolated nucleic acid encoding any of the multispecific antibody construct described above or a polypeptide or a portion thereof.

[0033] The present application in another aspect provides a vector comprising any of the isolated nucleic acids described above.

[0034] The present application in another aspect provides an isolated host cell comprising any of the isolated nucleic acids or the vectors described above.

[0035] The present application in another aspect provides a method of producing a multispecific antibody construct described above, comprising: culturing the isolated host cell described above under conditions effective to express the multispecific antibody construct; and obtaining the expressed multispecific antibody construct from the host cell.

[0036] The present application in another aspect provides a method of treating a disease or condition in an individual, comprising administering to the individual an effective amount of any of the multispecific antibody constructs or the pharmaceutical compositions described above, or any of the isolated nucleic acids or the vectors described above, or isolated host cell described above.

[0037] The present application in another aspect provides a method of treating a disease or condition (e.g., a disease or condition associated with fibrosis or chronic inflammation) comprising administering: (a) an IGF-1R antibody agent, and (b) an IL-6 antibody agent, optionally wherein the IGF-1R antibody agent and the IL-6 antibody agent is a single antibody agent that binds to both IGF-1R and to IL-6. In some embodiments, the IL-6 antibody agent blocks or inhibits the: (a) classic IL-6 signaling pathway, and / or (b) IL-6 trans-signaling pathway. In some embodiments, the single antibody agent that binds to both IGF-1R and to IL-6 comprises any of the multispecific antibody constructs or the pharmaceutical compositions described above. In some embodiments, the disease or condition is selected from the group consisting of an autoimmune disease or disorder, fibrosis, cancer, and chronic inflammation. In some embodiments, the fibrosis is pulmonary fibrosis, scleroderma or Thyroid Eye Disease (TED) . In some embodiments, the multispecific antibody construct is administered intravenously or subcutaneously into the individual. In some embodiments, the individual is a human.

[0038] The present application in another aspect provides any of the multispecific antibody constructs or the pharmaceutical compositions described above, or any of the isolated nucleic acids described above, or the vectors described above, or isolated host cell described above for use in therapy. In some embodiments, the present application provides any of the multispecific antibody constructs or the pharmaceutical compositions described above, or any of the isolated nucleic acids described above, or the vectors described above, or isolated host cell described above for use as a medicament. In some embodiments, the present application provides any of the multispecific antibody constructs or the pharmaceutical compositions described above, or any of the isolated nucleic acids described above, or the vectors described above, or isolated host cell described above for use in treating an autoimmune disease or disorder, fibrosis, cancer, and chronic inflammation.

[0039] The present application in another aspect provides a use of any of the multispecific antibody constructs or the pharmaceutical compositions described above, or any of the isolated nucleic acids or the vectors described above, or isolated host cell described above in the manufacture of a medicament. The present application in another aspect provides a use of any of the multispecific antibody constructs or the pharmaceutical compositions described above, or any of the isolated nucleic acids or the vectors described above, or isolated host cell described above in the manufacture of a medicament for treating an autoimmune disease or disorder, fibrosis, cancer, and chronic inflammation.

[0040] The present application in another aspect provides a kit comprising any of the multispecific antibody constructs or the pharmaceutical compositions described above.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0041] FIG. 1 shows skin thickness change rate of bleomycin sulfate-induced skin fibrosis model mice.

[0042] FIG. 2 shows Masson’s trichrome staining of pulmonary fibrosis in mice induced by transdermal administration of bleomycin.

[0043] FIG. 3 shows scoring of pulmonary fibrosis in mice induced by transdermal administration of bleomycin.

[0044] FIG. 4 shows eight different forms of bispecific molecules containing different anti-IL-6 sequences.

[0045] FIG. 5 shows inhibition of HEK-Blue-IL-6 reporter cell activation induced by IL-6.

[0046] FIG. 6 shows inhibition of TF-1 cell proliferation induced by IL-6.

[0047] FIG. 7 shows inhibition of HEK-Blue-IL-6 reporter cell activation induced by IL-6 / IL-6R complex.

[0048] FIG. 8 shows inhibition of TF-1 cell proliferation induced by IL-6 / IL-6R complex.

[0049] FIG. 9 shows blocking of binding of IGF-1R / IGF-1.

[0050] FIG. 10 shows inhibition of HT29 cell proliferation.

[0051] FIG. 11 shows IL-6 / IL-6R and IGF-1 synergistically induce orbit fibroblast to secrete hyaluronan (HA) .

[0052] FIG. 12 shows bispecific antibodies inhibit orbit fibroblast secretion of hyaluronan.

[0053] FIG. 13 shows bispecific antibodies inhibit IGF-1 combination with IL-6 / sIL-6R mediated dermal fibroblast proliferation.

[0054] FIG. 14 shows bispecific antibodies inhibit IGF-1 combination with IL-6 / sIL-6R mediated hyaluronan secretion by dermal fibroblast.

[0055] FIG. 15 shows bispecific antibodies inhibit IGF-1 combination with IL-6 / sIL-6R mediated proliferation of pulmonary fibroblast.

[0056] FIG. 16 shows pharmacokinetics of bispecific antibodies in mice.

[0057] FIG. 17 shows body weight change of mice with hyperthyroidism and eye disease.

[0058] FIG. 18 shows T4 levels in mouse serum of mice with hyperthyroidism and eye disease.

[0059] FIG. 19 shows statistics result of retroorbital adipose tissue and muscle tissue area in mice with hyperthyroidism and eye disease.

[0060] FIG. 20 shows morphological changes of lung organoids.

[0061] FIG. 21 shows changes in alveolar diameter in lung organoids.

[0062] FIG. 22 shows changes in alveolar wall thickness in lung organoids.

[0063] FIG. 23 shows COL1A immunofluorescence staining of lung organoids.

[0064] FIG. 24 shows statistical analysis result of COL1A in lung organoids. DETAILED DESCRIPTION OF THE APPLICATION

[0065] The present application provides novel multispecific antibody constructs (e.g., bispecific antibody agents) that specifically bind to IGF-1R and IL-6. Further provided herein are pharmaceutical compositions comprising the multispecific antibody constructs, methods of using the multispecific antibody constructs (e.g., methods of treating a disease or condition) , methods of producing the multispecific antibody constructs, uses of the multispecific antibody constructs and the pharmaceutical compositions, and kits comprising the multispecific antibody constructs. The multispecific antibody constructs of the present application (e.g., anti-IGF-1R and anti-IL-6 bispecific antibody agents) have multiple advantages. Without being bound to the theory, the inventors of this application surprisingly find that treating fibrosis and / or chronic inflammation by targeting both IL-6 and IGF-1R achieved a synergistic effect. The present disclosure is the first to describe in detail bispecific molecules that simultaneously target IGF-1R mediated signaling, and has the potential to simultaneously block chronic inflammation and tissue fibrosis. The IGF-1R antibody used in these bispecific molecules has strong blocking activity, and has a stronger and more specific IGF-1 / IGF-1R blocking activity than the prior art. The anti-IL-6 antibody used in these bispecific molecules can simultaneously block the cis and trans signals of IL-6 / IL-6R, and the activity is equivalent. These bispecific molecules can effectively inhibit the ability of the IL-6 / IL-6R complex combined with IGF-1 to stimulate the secretion of fatty acids by patient derived fibroblasts, and has a synergistic effect. By simultaneously blocking IL-6 and IGF-1 / IGF-1R, these bispecific molecules exert anti-inflammatory and anti-fibrotic effects, thereby exerting the therapeutic potential for early fibrotic diseases such as thyroid eye disease, scleroderma, and pulmonary fibrosis. I. Definitions

[0066] The term “antibody” is used in its broadest sense and encompasses various antibody structures, including but not limited to monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, multispecific antibodies (e.g., bispecific antibodies) , full-length antibodies and antigen-binding fragments thereof, so long as they exhibit the desired antigen-binding activity. The term “antibody moiety” refers to a full-length antibody or an antigen-binding fragment thereof.

[0067] A full-length antibody comprises two heavy chains and two light chains. The variable regions of the light and heavy chains are responsible for antigen binding. The variable domains of the heavy chain and light chain may be referred to as “VH” and “VL” , respectively. The variable regions in both chains generally contain three highly variable loops called the complementarity determining regions (CDRs) (light chain (LC) CDRs including LC-CDR1, LC-CDR2, and LC-CDR3, heavy chain (HC) CDRs including HC-CDR1, HC-CDR2, and HC-CDR3) . CDR boundaries for the antibodies and antigen-binding fragments disclosed herein may be defined or identified by the conventions of Kabat, Chothia, or Al-Lazikani (Al-Lazikani 1997; Chothia 1985; Chothia 1987; Chothia 1989; Kabat 1987; Kabat 1991) . The three CDRs of the heavy or light chains are interposed between flanking stretches known as framework regions (FRs) , which are more highly conserved than the CDRs and form a scaffold to support the hypervariable loops. The constant regions of the heavy and light chains are not involved in antigen binding, but exhibit various effector functions. Antibodies are assigned to classes based on the amino acid sequence of the constant region of their heavy chain. The five major classes or isotypes of antibodies are IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, which are characterized by the presence of α, δ, ε, γ, and μ heavy chains, respectively. Several of the major antibody classes are divided into subclasses such as lgG1 (γ1 heavy chain) , lgG2 (γ2 heavy chain) , lgG3 (γ3 heavy chain) , lgG4 (γ4 heavy chain) , lgA1 (α1 heavy chain) , or lgA2 (α2 heavy chain) . Chimeric Fc regions (such as IgG2 / 4 mixture) are also contemplated herein.

[0068] The term “antigen-binding fragment” as used herein refers to an antibody fragment including, for example, a diabody, a Fab, a Fab’ , a F (ab’ ) 2, an Fv fragment, a disulfide stabilized Fv fragment (dsFv) , a (dsFv) 2, a bispecific dsFv (dsFv-dsFv’ ) , a disulfide stabilized diabody (ds diabody) , a single-chain Fv (scFv) , an scFv dimer (bivalent diabody) , a sdAb, a multispecific antibody formed from a portion of an antibody comprising one or more CDRs, a camelid single domain antibody, a nanobody, a domain antibody, a bivalent domain antibody, or any other antibody fragment that binds to an antigen but does not comprise a complete antibody structure. An antigen-binding fragment is capable of binding to the same antigen to which the parent antibody or a parent antibody fragment (e.g., a parent scFv) binds. In some embodiments, an antigen-binding fragment may comprise one or more CDRs from a particular human antibody grafted to a framework region from one or more different human antibodies.

[0069] “Fv” is the minimum antibody fragment, which contains a complete antigen-recognition and -binding site. This fragment consists of a dimer of one heavy-and one light-chain variable region domain in tight, non-covalent association. From the folding of these two domains emanate six hypervariable loops (3 loops each from the heavy and light chain) that contribute the amino acid residues for antigen binding and confer antigen binding specificity to the antibody. However, even a single variable domain (or half of an Fv comprising only three CDRs specific for an antigen) has the ability to recognize and bind antigen, although often at a lower affinity than the entire binding site.

[0070] “Single-chain Fv, ” also abbreviated as “sFv” or “scFv, ” are antibody fragments that comprise the VH and VL antibody domains connected into a single polypeptide chain. In some embodiments, the scFv polypeptide further comprises a polypeptide linker between the VH and VL domains which enables the scFv to form the desired structure for antigen binding. For a review of scFv, see Plückthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994) .

[0071] Term “sdAb” , or “single-domain antibody” refers to a type of antibody fragment that consists solely of a single heavy-chain variable domain (VHH, Variable Domain of Heavy-chain of Heavy-chain Antibody) . Originating primarily from camelids (e.g., camels, alpacas) and cartilaginous fishes, sdAbs exhibit unique advantages such as high stability, strong tissue penetration, and excellent solubility.

[0072] As used herein, the term “CDR” or “complementarity determining region” is intended to mean the non-contiguous antigen combining sites found within the variable region of both heavy and light chain polypeptides. These particular regions have been described by Kabat et al., J. Biol. Chem. 252: 6609-6616 (1977) ; Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, “Sequences of proteins of immunological interest” (1991) ; Chothia et al., J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987) ; Al-Lazikani B. et al., J. Mol. Biol., 273: 927-948 (1997) ; MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996) ; Abhinandan and Martin, Mol. Immunol., 45: 3832-3839 (2008) ; Lefranc M. P. et al., Dev. Comp. Immunol., 27: 55-77 (2003) ; and Honegger and Plückthun, J. Mol. Biol., 309: 657-670 (2001) , where the definitions include overlapping or subsets of amino acid residues when compared against each other. Nevertheless, application of either definition to refer to a CDR of an antibody or grafted antibodies or variants thereof is intended to be within the scope of the term as defined and used herein. The amino acid residues which encompass the CDRs as defined by each of the above-cited references are set forth below in Table A as a comparison. CDR prediction algorithms and interfaces are known in the art, including, for example, Abhinandan and Martin, Mol. Immunol., 45: 3832-3839 (2008) ; Ehrenmann F. et al., Nucleic Acids Res., 38: D301-D307 (2010) ; and Adolf-Bryfogle J. et al., Nucleic Acids Res., 43: D432-D438 (2015) . The contents of the references cited in this paragraph are incorporated herein by reference in their entireties for use in the present application and for possible inclusion in one or more claims herein. In some embodiments, the CDR sequences provided herein are based on IMGT definition. For example, the CDR sequences may be determined by the VBASE2 tool (http:  / / www. vbase2. org / vbase2. php, see also Retter I, Althaus HH, Münch R, Müller W: VBASE2, an integrative V gene database. Nucleic Acids Res. 2005 Jan 1; 33 (Database issue) : D671-4, which is incorporated herein by reference in its entirety) . Table A: CDR Definitions 1Residue numbering follows the nomenclature of Kabat et al., supra2Residue numbering follows the nomenclature of Chothia et al., supra3Residue numbering follows the nomenclature of MacCallum et al., supra4Residue numbering follows the nomenclature of Lefranc et al., supra5Residue numbering follows the nomenclature of Honegger and Plückthun, supra

[0073] The expression “variable-domain residue-numbering as in Kabat” or “amino-acid-position numbering as in Kabat, ” and variations thereof, refers to the numbering system used for heavy chain variable domains or light chain variable domains of the compilation of antibodies in Kabat et al., supra. Using this numbering system, the actual linear amino acid sequence may contain fewer or additional amino acids corresponding to a shortening of, or insertion into, a FR or hypervariable region (HVR) of the variable domain. For example, a heavy chain variable domain may include a single amino acid insert (residue 52a according to Kabat) after residue 52 of H2 and inserted residues (e.g. residues 82a, 82b, and 82c, etc. according to Kabat) after heavy chain FR residue 82. The Kabat numbering of residues may be determined for a given antibody by alignment at regions of homology of the sequence of the antibody with a “standard” Kabat numbered sequence.

[0074] Unless indicated otherwise herein, the numbering of the residues in an immunoglobulin heavy chain is that of the EU index as in Kabat et al., supra. The “EU index as in Kabat” refers to the residue numbering of the human IgG1 EU antibody.

[0075] “Framework” or “FR” residues are those variable-domain residues other than the CDR residues as herein defined.

[0076] “Humanized” forms of non-human (e.g., rodent) antibodies are chimeric antibodies that contain minimal sequence derived from the non-human antibody. For the most part, humanized antibodies are human immunoglobulins (recipient antibody) in which residues from a hypervariable region (HVR) of the recipient are replaced by residues from a hypervariable region of a non-human species (donor antibody) such as mouse, rat, rabbit or non-human primate having the desired antibody specificity, affinity, and capability. In some instances, framework region (FR) residues of the human immunoglobulin are replaced by corresponding non-human residues. Furthermore, humanized antibodies can comprise residues that are not found in the recipient antibody or in the donor antibody. These modifications are made to further refine antibody performance. In general, the humanized antibody will comprise substantially all of at least one, and typically two, variable domains, in which all or substantially all of the hypervariable loops correspond to those of a non-human immunoglobulin and all or substantially all of the FRs are those of a human immunoglobulin sequence. The humanized antibody optionally also will comprise at least a portion of an immunoglobulin constant region (Fc) , typically that of a human immunoglobulin. For further details, See Jones et al., Nature 321: 522-525 (1986) ; Riechmann et al., Nature 332: 323-329 (1988) ; and Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593-596 (1992) .

[0077] A “human antibody” is an antibody that possesses an amino-acid sequence corresponding to that of an antibody produced by a human and / or has been made using any of the techniques for making human antibodies as disclosed herein. This definition of a human antibody specifically excludes a humanized antibody comprising non-human antigen-binding residues. Human antibodies can be produced using various techniques known in the art, including phage-display libraries. Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381 (1991) ; Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581 (1991) . Also available for the preparation of human monoclonal antibodies are methods described in Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985) ; Boerner et al., J. Immunol., 147 (1) : 86-95 (1991) . See also van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001) . Human antibodies can be prepared by administering the antigen to a transgenic animal that has been modified to produce such antibodies in response to antigenic challenge, but whose endogenous loci have been disabled, e.g., immunized xenomice (see, e.g., U.S. Pat. Nos. 6,075,181 and 6,150,584 regarding XENOMOUSETM technology) . See also, for example, Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103: 3557-3562 (2006) regarding human antibodies generated via a human B-cell hybridoma technology.

[0078] “Percent (%) amino acid sequence identity” or “homology” with respect to the polypeptide and antibody sequences identified herein is defined as the percentage of amino acid residues in a candidate sequence that are identical with the amino acid residues in the polypeptide being compared, after aligning the sequences considering any conservative substitutions as part of the sequence identity. Alignment for purposes of determining percent amino acid sequence identity can be achieved in various ways that are within the skill in the art, for instance, using publicly available computer software such as BLAST, BLAST-2, ALIGN, Megalign (DNASTAR) , or MUSCLE software. Those skilled in the art can determine appropriate parameters for measuring alignment, including any algorithms needed to achieve maximal alignment over the full-length of the sequences being compared. For purposes herein, however, %amino acid sequence identity values are generated using the sequence comparison computer program MUSCLE (Edgar, R. C., Nucleic Acids Research 32 (5) : 1792-1797, 2004; Edgar, R. C., BMC Bioinformatics 5 (1) : 113, 2004) .

[0079] “Homologous” refers to the sequence similarity or sequence identity between two polypeptides or between two nucleic acid molecules. When a position in both of the two compared sequences is occupied by the same base or amino acid monomer subunit, e.g., if a position in each of two DNA molecules is occupied by adenine, then the molecules are homologous at that position. The percent of homology between two sequences is a function of the number of matching or homologous positions shared by the two sequences divided by the number of positions compared times 100. For example, if 6 of 10 of the positions in two sequences are matched or homologous then the two sequences are 60%homologous. By way of example, the amino acid sequences TKLEIK and TALGIE share 50%homology. Generally, a comparison is made when two sequences are aligned to give maximum homology.

[0080] The term “constant domain” refers to the portion of an immunoglobulin molecule having a more conserved amino acid sequence relative to the other portion of the immunoglobulin, the variable domain, which contains the antigen-binding site. The constant domain contains the CH1, CH2 and CH3 domains (collectively, CH) of the heavy chain and the CHL (or CL) domain of the light chain.

[0081] The “light chains” of antibodies (immunoglobulins) from any mammalian species can be assigned to one of two clearly distinct types, called kappa ( “κ” ) and lambda ( “λ” ) , based on the amino acid sequences of their constant domains.

[0082] The “CH1 domain” (also referred to as “C1” of “H1” domain) usually extends from about amino acid 118 to about amino acid 215 (EU numbering system) .

[0083] “Hinge region” is generally defined as a region in IgG corresponding to Glu216 to Pro230 of human IgG1 (Burton, Molec. Immunol. 22: 161-206 (1985) ) . Hinge regions of other IgG isotypes may be aligned with the IgG1 sequence by placing the first and last cysteine residues forming inter-heavy chain S-S bonds in the same positions.

[0084] The “CH2 domain” of a human IgG Fc region (also referred to as “C2” domain) usually extends from about amino acid 231 to about amino acid 340. The CH2 domain is unique in that it is not closely paired with another domain. Rather, two N-linked branched carbohydrate chains are interposed between the two CH2 domains of an intact native IgG molecule. It has been speculated that the carbohydrate may provide a substitute for the domain-domain pairing and help stabilize the CH2 domain. Burton, Molec Immunol. 22: 161-206 (1985) .

[0085] The “CH3 domain” (also referred to as “C2” domain) comprises the stretch of residues C-terminal to a CH2 domain in an Fc region (i.e. from about amino acid residue 341 to the C-terminal end of an antibody sequence, typically at amino acid residue 446 or 447 of an IgG) .

[0086] The term “Fc region” or “fragment crystallizable region” herein is used to define a C-terminal region of an immunoglobulin, and comprises two Fc subunits (a first Fc subunit and a second Fc subunit) which can be identical or not. The first Fc subunit locates at C-terminal of one antibody heavy chain (H chain) of an immunoglobulin, and the second Fc subunit locates at C-terminal of another antibody heavy chain. Fc subunit generally comprises heavy chain constant region CH2 domain and CH3 domain, with additional CH4 domain in IgM and IgE. In the text of the present application, terms “Fc subunit” , “Fc unit” , “subunit of Fc region” , “Fc fragment” and other similar terms and concepts can be used interchangeable, and means a C-terminal region of one heavy chain of an immunoglobulin. Although the boundaries of the Fc subunit of an immunoglobulin heavy chain might vary, the human IgG heavy-chain Fc subunit is usually defined to stretch from an amino acid residue at position Cys226, or from Pro230, to the carboxyl-terminus thereof. The C-terminal lysine (residue 447 according to the EU numbering system) of the Fc subunit may be removed, for example, during production or purification of the antibody, or by recombinantly engineering the nucleic acid encoding a heavy chain of the antibody. In some cases, the subsequent C-terminal glycine (residue 446 according to the EU numbering system) of the Fc subunit may also be removed. Accordingly, a composition of intact antibodies may comprise antibody populations with all K447 residues removed, antibody populations with no K447 residues removed, and antibody populations having a mixture of antibodies with and without the K447 residue. In some embodiments, Fc subunit includes native-sequence Fc subunit or variant Fc subunit. Suitable native-sequence Fc subunit for use in the antibodies described herein include those Fc subunits of human IgG1, IgG2 (IgG2A, IgG2B) , IgG3 and IgG4. In some embodiments, Fc subunit includes one or more mutations selected from, for example, L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, Y349T, S364R, K370S, D399K, K409D, M428L, N434S substitutions (e.g., EU numbering) .

[0087] The term “epitope” as used herein refers to the specific group of atoms or amino acids on an antigen to which an antibody or antibody moiety binds. Two antibodies or antibody moieties may bind the same epitope within an antigen if they exhibit competitive binding for the antigen.

[0088] As used herein, a first antibody or fragment thereof “competes” for binding to a target antigen with a second antibody or fragment thereof when the first antibody or fragment thereof inhibits the target antigen binding of the second antibody of fragment thereof by at least about 50% (such as at least about any one of 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%or 99%) in the presence of an equimolar concentration of the first antibody or fragment thereof, or vice versa. A high throughput process for “binning” antibodies based upon their cross-competition is described in PCT Publication No. WO 03 / 48731.

[0089] As use herein, the terms “specifically binds, ” “specifically recognizing, ” and “is specific for” refer to measurable and reproducible interactions, such as binding between a target and an antibody or antibody moiety, which is determinative of the presence of the target in the presence of a heterogeneous population of molecules, including biological molecules. For example, an antibody or antibody moiety that specifically recognizes a target (which can be an epitope) is an antibody or antibody moiety that binds this target with greater affinity, avidity, more readily, and / or with greater duration than its bindings to other targets. In some embodiments, the extent of binding of an antibody to an unrelated target is less than about 10%of the binding of the antibody to the target as measured, e.g., by a radioimmunoassay (RIA) . In some embodiments, an antibody that specifically binds a target has a dissociation constant (KD) of ≤10-5M, ≤10-6M, ≤10-7M, ≤10-8 M, ≤10-9 M, ≤10-10 M, ≤10-11 M, or ≤10-12 M. In some embodiments, an antibody specifically binds an epitope on a protein that is conserved among the protein from different species. In some embodiments, specific binding can include, but does not require exclusive binding. Binding specificity of the antibody or antigen-binding domain can be determined experimentally by methods known in the art. Such methods comprise, but are not limited to Western blots, ELISA-, RIA-, ECL-, IRMA-, EIA-, BIACORETM -tests and peptide scans.

[0090] An “isolated” antibody (or construct) is one that has been identified, separated and / or recovered from a component of its production environment (e.g., natural or recombinant) . Preferably, the isolated polypeptide is free of association with all other components from its production environment.

[0091] An “isolated” nucleic acid molecule encoding a construct, antibody, or antigen-binding fragment thereof described herein is a nucleic acid molecule that is identified and separated from at least one contaminant nucleic acid molecule with which it is ordinarily associated in the environment in which it was produced. Preferably, the isolated nucleic acid is free of association with all components associated with the production environment. The isolated nucleic acid molecules encoding the polypeptides and antibodies described herein is in a form other than in the form or setting in which it is found in nature. Isolated nucleic acid molecules therefore are distinguished from nucleic acid encoding the polypeptides and antibodies described herein existing naturally in cells. An isolated nucleic acid includes a nucleic acid molecule contained in cells that ordinarily contain the nucleic acid molecule, but the nucleic acid molecule is present extrachromosomally or at a chromosomal location that is different from its natural chromosomal location.

[0092] Nucleic acid is “operably linked” when it is placed into a functional relationship with another nucleic acid sequence. For example, DNA for a pre-sequence or secretory leader is operably linked to DNA for a polypeptide if it is expressed as a preprotein that participates in the secretion of the polypeptide; a promoter or enhancer is operably linked to a coding sequence if it affects the transcription of the sequence; or a ribosome binding site is operably linked to a coding sequence if it is positioned so as to facilitate translation. Generally, “operably linked” means that the DNA sequences being linked are contiguous, and, in the case of a secretory leader, contiguous and in reading frame. However, enhancers do not have to be contiguous. Linking is accomplished by ligation at convenient restriction sites. If such sites do not exist, the synthetic oligonucleotide adaptors or linkers are used in accordance with conventional practice.

[0093] The term “vector, ” as used herein, refers to a nucleic acid molecule capable of propagating another nucleic acid to which it is linked. The term includes the vector as a self-replicating nucleic acid structure as well as the vector incorporated into the genome of a host cell into which it has been introduced. Certain vectors are capable of directing the expression of nucleic acids to which they are operatively linked. Such vectors are referred to herein as “expression vectors. ”

[0094] The term “transfected” or “transformed” or “transduced” as used herein refers to a process by which exogenous nucleic acid is transferred or introduced into the host cell. A “transfected” or “transformed” or “transduced” cell is one which has been transfected, transformed or transduced with exogenous nucleic acid. The cell includes the primary subject cell and its progeny.

[0095] The terms “host cell, ” “host cell line, ” and “host cell culture” are used interchangeably and refer to cells into which exogenous nucleic acid has been introduced, including the progeny of such cells. Host cells include “transformants” and “transformed cells, ” which include the primary transformed cell and progeny derived therefrom without regard to the number of passages. Progeny may not be completely identical in nucleic acid content to a parent cell, and may contain mutations. Mutant progeny that have the same function or biological activity as screened or selected for in the originally transformed cell are included herein.

[0096] The term “immunoconjugate” includes reference to a covalent linkage of a therapeutic agent or a detectable label to an antibody such as an antibody moiety described herein. The linkage can be direct or indirect through a linker (such as a peptide linker) .

[0097] As used herein, “treatment” or “treating” is an approach for obtaining beneficial or desired results, including clinical results. For purposes of this application, beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, one or more of the following: alleviating one or more symptoms resulting from the disease, diminishing the extent of the disease, stabilizing the disease (e.g., preventing or delaying the worsening of the disease) , preventing or delaying the recurrence of the disease, delaying or slowing the progression of the disease, ameliorating the disease state, providing a remission (partial or total) of the disease, decreasing the dose of one or more other medications required to treat the disease, delaying the progression of the disease, and / or increasing or improving the quality of life. The methods of the application contemplate any one or more of these aspects of treatment.

[0098] The terms “inhibition” or “inhibit” refer to a decrease or cessation of any phenotypic characteristic or to the decrease or cessation in the incidence, degree, or likelihood of that characteristic. To “reduce” or “inhibit” is to decrease, reduce or arrest an activity, function, and / or amount as compared to that of a reference. In certain embodiments, by “reduce” or “inhibit” is meant the ability to cause an overall decrease of 20%or greater. In another embodiment, by “reduce” or “inhibit” is meant the ability to cause an overall decrease of 50%or greater. In yet another embodiment, by “reduce” or “inhibit” is meant the ability to cause an overall decrease of 75%, 85%, 90%, 95%, or greater.

[0099] A “reference” as used herein, refers to any sample, standard, or level that is used for comparison purposes. A reference may be obtained from a healthy and / or non-diseased sample. In some examples, a reference may be obtained from an untreated sample. In some examples, a reference is obtained from a non-diseased or non-treated sample of an individual. In some examples, a reference is obtained from one or more healthy individuals who are not the individual or patient.

[0100] As used herein, “delaying development of a disease" means to defer, hinder, slow, retard, stabilize, suppress and / or postpone development of the disease. This delay can be of varying lengths of time, depending on the history of the disease and / or individual being treated. As is evident to one skilled in the art, a sufficient or significant delay can, in effect, encompass prevention, in that the individual does not develop the disease.

[0101] “Preventing” as used herein, includes providing prophylaxis with respect to the occurrence or recurrence of a disease in an individual that may be predisposed to the disease but has not yet been diagnosed with the disease.

[0102] The terms “subject, ” “individual, ” and “patient” are used interchangeably herein to refer to a mammal, including, but not limited to, human, bovine, horse, feline, canine, rodent, or primate. In some embodiments, the individual is a human.

[0103] An “effective amount” of an agent refers to an amount effective, at dosages and for periods of time necessary, to achieve the desired therapeutic or prophylactic result. The specific dose may vary depending on one or more of: the particular agent chosen, the dosing regimen to be followed, whether it is administered in combination with other compounds, timing of administration, the tissue to be imaged, and the physical delivery system in which it is carried.

[0104] The terms “pharmaceutical formulation” and “pharmaceutical composition” refer to a preparation which is in such form as to permit the biological activity of the active ingredient (s) to be effective, and which contains no additional components which are unacceptably toxic to an individual to which the formulation would be administered. Such formulations may be sterile.

[0105] A “pharmaceutically acceptable carrier” refers to a non-toxic solid, semisolid, or liquid filler, diluent, encapsulating material, formulation auxiliary, or carrier conventional in the art for use with a therapeutic agent that together comprise a “pharmaceutical composition” for administration to an individual. A pharmaceutically acceptable carrier is non-toxic to recipients at the dosages and concentrations employed and is compatible with other ingredients of the formulation. The pharmaceutically acceptable carrier is appropriate for the formulation employed.

[0106] A “sterile” formulation is aseptic or essentially free from living microorganisms and their spores.

[0107] Administration “in combination with” one or more further therapeutic agents includes simultaneous (concurrent) and consecutive or sequential administration in any order.

[0108] The term “concurrently” is used herein to refer to administration of two or more therapeutic agents, where at least part of the administration overlaps in time or where the administration of one therapeutic agent falls within a short period of time relative to administration of the other therapeutic agent. For example, the two or more therapeutic agents are administered with a time separation of no more than about 60 minutes, such as no more than about any of 30, 15, 10, 5, or 1 minutes.

[0109] The term “sequentially” is used herein to refer to administration of two or more therapeutic agents where the administration of one or more agent (s) continues after discontinuing the administration of one or more other agent (s) . For example, administration of the two or more therapeutic agents are administered with a time separation of more than about 15 minutes, such as about any of 20, 30, 40, 50, or 60 minutes, 1 day, 2 days, 3 days, 1 week, 2 weeks, or 1 month, or longer.

[0110] As used herein, “in conjunction with” refers to administration of one treatment modality in addition to another treatment modality. As such, “in conjunction with” refers to administration of one treatment modality before, during or after administration of the other treatment modality to the individual.

[0111] The term “package insert” is used to refer to instructions customarily included in commercial packages of therapeutic products, that contain information about the indications, usage, dosage, administration, combination therapy, contraindications and / or warnings concerning the use of such therapeutic products.

[0112] An “article of manufacture” is any manufacture (e.g., a package or container) or kit comprising at least one reagent, e.g., a medicament for treatment of a disease or disorder, or a probe for specifically detecting a biomarker described herein. In certain embodiments, the manufacture or kit is promoted, distributed, or sold as a unit for performing the methods described herein.

[0113] It is understood that embodiments of the application described herein include “consisting” and / or “consisting essentially of” embodiments.

[0114] Reference to “about” a value or parameter herein includes (and describes) variations that are directed to that value or parameter per se. For example, description referring to “about X” includes description of “X” .

[0115] As used herein, reference to “not” a value or parameter generally means and describes “other than” a value or parameter. For example, the method is not used to treat a disease of type X means the method is used to treat the disease of types other than X.

[0116] The term “about X-Y” used herein has the same meaning as “about X to about Y. ”

[0117] As used herein and in the appended claims, the singular forms “a, ” “or, ” and “the” include plural referents unless the context clearly dictates otherwise.

[0118] The term “and / or” as used herein a phrase such as “A and / or B” is intended to include both A and B; A or B; A (alone) ; and B (alone) . Likewise, the term “and / or” as used herein a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following embodiments: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) . II. Multispecific Antibody Constructs

[0119] The present application provides multispecific antibody constructs comprising a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) , and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) . Exemplary antibody constructs include but are not limited to the constructs described as below.Format 1

[0120] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the multispecific antibody construct is a heterodimeric bispecific antibody, wherein the first antibody moiety comprises a VH1 and a VL1, and the second antibody moiety comprises a VH2 and a VL2, wherein the antibody construct comprises (i) a first light chain (LC1) comprising the VL1 and an LC1 constant region ( “LC1-CL” ) ; (ii) a first heavy chain (HC1) comprising the VH1, an HC1 constant region ( “HC1-CH1” ) , and a first subunit of an Fc region; (iii) a second heavy chain (HC2) comprising the VH2, an HC2 constant region ( “HC2-CH1” ) , and a second subunit of the Fc region; and (iv) a second light chain (LC2) comprising the VL2 and an LC2 constant region ( “LC2-CL” ) . In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises an Fc region selected from the group consisting of Fc regions derived from human IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from a human IgG and is selected from the group consisting of Fc regions from human IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from human IgG1, wherein the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein in each subunit comprises one or more mutations in the human IgG1 Fc region sequence selected from the group consisting of: L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, M428L, and N434S substitutions (EU numbering) . In some embodiments, (i) the first subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc sequence, and the second subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc sequence (EU numbering) ; or (ii) the first subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc sequence, and the second subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc sequence (EU numbering) .

[0121] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the multispecific antibody construct is a heterodimeric bispecific antibody, wherein the first antibody moiety comprises a VH1 and a VL1, and the second antibody moiety comprises a VH2 and a VL2, wherein the antibody construct comprises (i) a first light chain (LC1) comprising the VL1 and an LC1 constant region ( “LC1-CL” ) ; (ii) a first heavy chain (HC1) comprising the VH1, an HC1 constant region ( “HC1-CH1” ) , and a first subunit of an Fc region; (iii) a second heavy chain (HC2) comprising the VH2, an HC2 constant region ( “HC2-CH1” ) , and a second subunit of the Fc region; and (iv) a second light chain (LC2) comprising the VL2 and an LC2 constant region ( “LC2-CL” ) ; wherein the anti-IGF-1R antibody moiety comprises (i) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 or 108, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:6, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; or (ii) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11 or 109, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 14, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8. In some embodiments, (i) the VH1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 1; and the VL1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%(such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 2; or (ii) the VH1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 9; and the VL1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, (i) the VH1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and the VL1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; or (ii) the VH1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and the VL1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises an Fc region selected from the group consisting of Fc regions derived from human IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from a human IgG and is selected from the group consisting of Fc regions from human IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from human IgG1, wherein the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein in each subunit comprises one or more mutations in the human IgG1 Fc region sequence selected from the group consisting of: L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, M428L, and N434S substitutions (EU numbering) . In some embodiments, (i) the first subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) ; or (ii) the first subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) . In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises: (i) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 79, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 79, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65; or (ii) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 80, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises: (i) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 79, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65; or (ii) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62.

[0122] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the multispecific antibody construct is a heterodimeric bispecific antibody, wherein the first antibody moiety comprises a VH1 and a VL1, and the second antibody moiety comprises a VH2 and a VL2, wherein the antibody construct comprises (i) a first light chain (LC1) comprising the VL1 and an LC1 constant region ( “LC1-CL” ) ; (ii) a first heavy chain (HC1) comprising the VH1, an HC1 constant region ( “HC1-CH1” ) , and a first subunit of an Fc region; (iii) a second heavy chain (HC2) comprising the VH2, an HC2 constant region ( “HC2-CH1” ) , and a second subunit of the Fc region; and (iv) a second light chain (LC2) comprising the VL2 and an LC2 constant region ( “LC2-CL” ) ; wherein the anti-IGF-1R antibody moiety comprises (i) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 or 108, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; or (ii) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11 or 109, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 14, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; and wherein the anti-IL-6 antibody moiety comprises a VH2 comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 35; and a VL2 comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 36, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 38. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises (i) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 1; and the VL1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 2; or (ii) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 9; and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises (i) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 31, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 31, and a VL2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 32, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 32; or (ii) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 39, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 39, and a VL2 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 40, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 40. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises (i) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; or (ii) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises (i) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 31, and a VL2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 32; or (ii) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 39, and a VL2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 . In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises an Fc region selected from the group consisting of Fc regions derived from human IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from a human IgG and is selected from the group consisting of Fc regions from human IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from human IgG1, wherein the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein in each subunit comprises one or more mutations in the human IgG1 Fc region sequence selected from the group consisting of: L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, M428L, and N434S substitutions (EU numbering) . In some embodiments, (i) the first subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) ; or (ii) the first subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) . In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises: (i) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 79 , or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 79, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65; or (ii) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 80, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises: (i) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 79, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65; or (ii) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 61, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 63, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 63. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 63.

[0123] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the multispecific antibody construct is a heterodimeric bispecific antibody, wherein the first antibody moiety comprises a VH1 and a VL1, and the second antibody moiety comprises a VH2 and a VL2, wherein the antibody construct comprises (i) a first light chain (LC1) comprising the VL1 and an LC1 constant region ( “LC1-CL” ) ; (ii) a first heavy chain (HC1) comprising the VH1, an HC1 constant region ( “HC1-CH1” ) , and a first subunit of an Fc region; (iii) a second heavy chain (HC2) comprising the VH2, an HC2 constant region ( “HC2-CH1” ) , and a second subunit of the Fc region; and (iv) a second light chain (LC2) comprising the VL2 and an LC2 constant region ( “LC2-CL” ) . In some embodiments, the HC1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%(such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 60, the LC1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62, the HC2 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 61, and the LC2 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 63, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 63. In some embodiments, the HC1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, the LC1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, the HC2 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61, and the LC2 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 63.Format 2

[0124] In some embodiments the multispecific antibody construct comprising a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) , and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the first antibody moiety is a full-length antibody ( “anti-IGF-1R full-length antibody” ) , and the second antibody moiety is an scFv ( “anti-IL-6 scFv” ) , wherein the anti-IL-6 scFv is fused to the C-terminus of one of the heavy chains of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a fusion polypeptide. In some embodiments, the multispecific antibody construct further comprises a second anti-IL-6 scFv ( “anti-IL-6 scFv2” ) . In some embodiments, the anti-IL-6 scFv and anti-IL-6 scFv2 are identical. In some embodiments, the multispecific antibody construct further comprises an Fc region selected from the group consisting of Fc regions derived from human IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from a human IgG and is selected from the group consisting of Fc regions from human IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from human IgG1, wherein the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein in each subunit comprises one or more mutations in the human IgG1 Fc region sequence selected from the group consisting of: L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, M428L, and N434S substitutions (EU numbering) . In some embodiments, (i) the first subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) ; or (ii) the first subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) .

[0125] In some embodiments the multispecific antibody construct comprising a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) , and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the first antibody moiety is a full-length antibody ( “anti-IGF-1R full-length antibody” ) , and the second antibody moiety is an scFv ( “anti-IL-6 scFv” ) , wherein the anti-IL-6 scFv is fused to the C-terminus of one of the heavy chains of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a fusion polypeptide; wherein the anti-IGF-1R full-length antibody comprises (i) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 or 108, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; or (ii) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11 or 109, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 14, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8. In some embodiments, (i) the VH1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 1; and the VL1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 2; or (ii) the VH1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 9; and the VL1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, (i) the VH1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and the VL1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; or (ii) the VH1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and the VL1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the multispecific antibody construct further comprises a second anti-IL-6 scFv ( “anti-IL-6 scFv2” ) . In some embodiments, the anti-IL-6 scFv and anti-IL-6 scFv2 are identical. In some embodiments, the multispecific antibody construct further comprises an Fc region selected from the group consisting of Fc regions derived from human IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from a human IgG and is selected from the group consisting of Fc regions from human IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from human IgG1, wherein the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein in each subunit comprises one or more mutations in the human IgG1 Fc region sequence selected from the group consisting of: L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, M428L, and N434S substitutions (EU numbering) . In some embodiments, (i) the first subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) ; or (ii) the first subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) . In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises: (i) two heavy chains each comprising the amino acid sequence of any one of SEQ ID NOs: 60, 82, 84, and 85, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to any one of SEQ ID NOs: 60, 82, 84, and 85, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62; (ii) two heavy chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 85, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 85, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65; (iii) a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%(such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 60, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 82, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62; or (iv) a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 84, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 85, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 85, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62.

[0126] In some embodiments the multispecific antibody construct comprising a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) , and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the first antibody moiety is a full-length antibody ( “anti-IGF-1R full-length antibody” ) , and the second antibody moiety is an scFv ( “anti-IL-6 scFv” ) , wherein the anti-IL-6 scFv is fused to the C-terminus of one of the heavy chains of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a fusion polypeptide; wherein the anti-IGF-1R full-length antibody comprises (i) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 or 108, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; or (ii) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11 or 109, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 14, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; and wherein the anti-IL-6 scFv comprises a VH2 comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 35; and a VL2 comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 36, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 38. In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises (i) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 1; and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 2; or (ii) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 9; and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-IL-6 scFv comprises (i) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 31, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 31, and a VL2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 32, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 32; (ii) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 39, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 39, and a VL2 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 40, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 40. In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises (i) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; or (ii) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-IL-6 scFv comprises (i) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 31, and a VL2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 32; (ii) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 39, and a VL2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 40. In some embodiments, the multispecific antibody construct further comprises a second anti-IL-6 scFv ( “anti-IL-6 scFv2” ) . In some embodiments, the anti-IL-6 scFv and anti-IL-6 scFv2 are identical. In some embodiments, the anti-IL-6 scFv and anti-IL-6 scFv2 are different. In some embodiments, the multispecific antibody construct further comprises an Fc region selected from the group consisting of Fc regions derived from human IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from a human IgG and is selected from the group consisting of Fc regions from human IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from human IgG1, wherein the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein in each subunit comprises one or more mutations in the human IgG1 Fc region sequence selected from the group consisting of: L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, M428L, and N434S substitutions (EU numbering) . In some embodiments, (i) the first subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) ; or (ii) the first subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) . In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises: (i) two heavy chains each comprising the amino acid sequence of any one of SEQ ID NOs: 60, 82, 84, and 85, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to any one of SEQ ID NOs: 60, 82, 84, and 85, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62; (ii) two heavy chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 85, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 85, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65; (iii) a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 60, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 82, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62; or (iv) a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 84, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 85, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 85, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62. In some embodiments, the anti-IL-6 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 81, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 81.

[0127] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises: a) a first antibody moiety that is an anti-IGF-1R full-length antibody comprising two heavy chains and two light chains, and b) two second antibody moieties that are scFvs ( “anti-IL-6 scFv1” and “anti-IL-6 scFv2” ) , wherein the anti-IL-6 scFv1 is fused to the C-terminus of a first heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a first fusion polypeptide, and the anti-IL-6 scFv2 is fused to the C-terminus of a second heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a second fusion polypeptide. In some embodiments, the first fusion polypeptide and the second fusion polypeptide each comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 64, and the two light chains each comprise the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65. In some embodiments, the first fusion polypeptide and the second fusion polypeptide each comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65.Format 3

[0128] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the multispecific construct is a heterodimeric bispecific antibody, wherein the first antibody moiety comprises a VH1 and a VL1, and wherein the second antibody moiety is an sdAb ( “anti-IL-6 sdAb” ) comprising a VHH, wherein the antibody construct comprises (i) a first light chain (LC1) comprising the VL1 and an LC1 constant region ( “LC1-CL” ) ; (ii) a first heavy chain (HC1) comprising the VH1, an HC1 constant region ( “HC1-CH1” ) , and a first subunit of an Fc region. In some embodiments, the second antibody moiety further comprises a second anti-IL-6 sdAb ( “anti-IL-6 sdAb2” ) , wherein the anti-IL-6 sdAb2 is fused to the N-terminus of HC2. In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises an Fc region selected from the group consisting of Fc regions derived from human IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from a human IgG and is selected from the group consisting of Fc regions from human IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from human IgG1, wherein the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein in each subunit comprises one or more mutations in the human IgG1 Fc region sequence selected from the group consisting of: L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, M428L, and N434S substitutions (EU numbering) . In some embodiments, (i) the first subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) ; or (ii) the first subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) .

[0129] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the multispecific construct is a heterodimeric bispecific antibody, wherein the first antibody moiety comprises a VH1 and a VL1, wherein the second antibody moiety is an sdAb ( “anti-IL-6 sdAb” ) , wherein the antibody construct comprises: (i) a first light chain (LC1) comprising the VL1 and an LC1 constant region ( “LC1-CL” ) ; (ii) a first heavy chain (HC1) comprising the VH1, an HC1 constant region ( “HC1-CH1” ) , and a first subunit of an Fc region; (iii) a second heavy chain (HC2) comprising the anti-IL-6 sdAb, and a second subunit of the Fc region; wherein the anti-IGF-1R antibody moiety comprises (i) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 or 108, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; or (ii) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11 or 109, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 14, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises (i) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 1; and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 2; or (ii) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 9; and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises (i) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; or (ii) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the second antibody moiety further comprises a second anti-IL-6 sdAb ( “anti-IL-6 sdAb2” ) , wherein the anti-IL-6 sdAb2 is fused to the N-terminus of HC2. In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises an Fc region selected from the group consisting of Fc regions derived from human IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from a human IgG and is selected from the group consisting of Fc regions from human IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from human IgG1, wherein the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein in each subunit comprises one or more mutations in the human IgG1 Fc region sequence selected from the group consisting of: L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, M428L, and N434S substitutions (EU numbering) . In some embodiments, (i) the first subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) ; or (ii) the first subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) . In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises: (i) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 96, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 96, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65; or (ii) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 60, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises: (i) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 96, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65; or (ii) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62.

[0130] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the multispecific construct is a heterodimeric bispecific antibody, wherein the first antibody moiety comprises a VH1 and a VL1, wherein the second antibody moiety is an sdAb ( “anti-IL-6 sdAb” ) , wherein the antibody construct comprises: (i) a first light chain (LC1) comprising the VL1 and an LC1 constant region ( “LC1-CL” ) ; (ii) a first heavy chain (HC1) comprising the VH1, an HC1 constant region ( “HC1-CH1” ) , and a first subunit of an Fc region; (iii) a second heavy chain (HC2) comprising the anti-IL-6 sdAb, and a second subunit of the Fc region; wherein the anti-IGF-1R antibody moiety comprises (i) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 or 108, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; or (ii) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11 or 109, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 14, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; and wherein the anti-IL-6 sdAb comprises: (i) the VH2 comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26; (ii) the VH2 comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 25, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26; and / or (iii) the VH2 comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 28, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises (i) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 1; and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 2; or (ii) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 9; and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises (i) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; or (ii) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises: (i) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 21, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 21; (ii) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 22, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 22; and / or (iii) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 27, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises: (i) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; and / or (iii) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the second antibody moiety further comprises a second anti-IL-6 sdAb ( “anti-IL-6 sdAb2” ) , wherein the anti-IL-6 sdAb2 is fused to the N-terminus of HC2. In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises an Fc region selected from the group consisting of Fc regions derived from human IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from a human IgG and is selected from the group consisting of Fc regions from human IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from human IgG1, wherein the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein in each subunit comprises one or more mutations in the human IgG1 Fc region sequence selected from the group consisting of: L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, M428L, and N434S substitutions (EU numbering) . In some embodiments, (i) the first subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) ; or (ii) the first subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) . In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises: (i) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 96, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 96, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65; or (ii) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 60, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises: (i) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 96, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65; or (ii) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises a polypeptide comprising the amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 21, 22, and 27. In some embodiments, the second antibody moiety comprises a tandem anti-IL-6 sdAb comprising a first anti-IL-6 sdAb and a second anti-IL-6 sdAb, wherein the first anti-IL-6 sdAb is connected to the second anti-IL-6 sdAb directly or via a linker polypeptide. In some embodiments, the tandem anti-IL-6 sdAb comprises the amino acid sequence of at least two of SEQ ID NOs: 21, 22, and 27, and / or variant (s) thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to any one or more of SEQ ID NOs: 21, 22, and 27. In some embodiments, wherein the tandem anti-IL-6 sdAb comprises a linker polypeptide connecting the first anti-IL-6 sdAb and the second anti-IL-6 sdAb. In some embodiments, the linker polypeptide is about 2 amino acids to about 25 amino acids in length. In some embodiments, the linker polypeptide comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 74-78. In some embodiments, the tandem anti-IL-6 sdAb comprises the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 86 and 99-101, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to any of SEQ ID NOs: 86 and 99-101. In some embodiments, the tandem anti-IL-6 sdAb comprises the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 86 and 99-101.

[0131] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the multispecific construct is a heterodimeric bispecific antibody, wherein the first antibody moiety comprises a VH1 and a VL1, wherein the second antibody moiety is an sdAb ( “anti-IL-6 sdAb” ) , wherein the antibody construct comprises: (i) a first light chain (LC1) comprising the VL1 and an LC1 constant region ( “LC1-CL” ) ; (ii) a first heavy chain (HC1) comprising the VH1, an HC1 constant region ( “HC1-CH1” ) , and a first subunit of an Fc region; (iii) a second heavy chain (HC2) comprising the anti-IL-6 sdAb, and a second subunit of the Fc region. In some embodiments, the second antibody moiety further comprises a second anti-IL-6 sdAb ( “anti-IL-6 sdAb2” ) , wherein the anti-IL-6 sdAb2 is fused to the N-terminus of HC2. In some embodiments, the HC1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 60, the LC1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62, and the HC2 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 66. In some embodiments, the HC1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, the LC1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, and the HC2 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66.Format 4

[0132] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the first antibody moiety is a full-length antibody ( “anti-IGF-1R full-length antibody” ) comprising two heavy chains and two light chains, wherein the second antibody moiety is an sdAb ( “anti-IL-6 sdAb” ) , and wherein the anti-IL-6 sdAb is fused to the C-terminus of one or both of the heavy chains of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a fusion polypeptide. In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that is an anti-IGF-1R full-length antibody, and two second antibody moieties that are sdAbs ( “anti-IL-6 sdAb1” and “anti-IL-6 sdAb2” ) ; and wherein anti-IL-6 sdAb1 is fused to the C-terminus of a first heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a first fusion polypeptide, and anti-IL-6 sdAb2 is fused to the C-terminus of a second heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a second fusion polypeptide. In some embodiments, the multispecific antibody construct further comprises an Fc region selected from the group consisting of Fc regions derived from human IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from a human IgG and is selected from the group consisting of Fc regions from human IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from human IgG1, wherein the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein in each subunit comprises one or more mutations in the human IgG1 Fc region sequence selected from the group consisting of: L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, M428L, and N434S substitutions (EU numbering) . In some embodiments, (i) the first subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) ; or (ii) the first subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) .

[0133] ] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the first antibody moiety is a full-length antibody ( “anti-IGF-1R full-length antibody” ) comprising two heavy chains and two light chains, wherein the second antibody moiety is an sdAb ( “anti-IL-6 sdAb” ) , and wherein the anti-IL-6 sdAb is fused to the C-terminus of one or both of the heavy chains of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a fusion polypeptide. In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that is an anti-IGF-1R full-length antibody, and two second antibody moieties that are sdAbs ( “anti-IL-6 sdAb1” and “anti-IL-6 sdAb2” ) ; and wherein anti-IL-6 sdAb1 is fused to the C-terminus of a first heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a first fusion polypeptide, and anti-IL-6 sdAb2 is fused to the C-terminus of a second heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a second fusion polypeptide; wherein the anti-IGF-1R full-length antibody comprises (i) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 or 108, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; or (ii) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11 or 109, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 14, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8. In some embodiments, (i) the VH1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 1; and the VL1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 2; or (ii) the VH1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 9; and the VL1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, (i) the VH1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and the VL1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; or (ii) the VH1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and the VL1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the multispecific antibody construct further comprises an Fc region selected from the group consisting of Fc regions derived from human IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from a human IgG and is selected from the group consisting of Fc regions from human IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from human IgG1, wherein the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein in each subunit comprises one or more mutations in the human IgG1 Fc region sequence selected from the group consisting of: L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, M428L, and N434S substitutions (EU numbering) . In some embodiments, (i) the first subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) ; or (ii) the first subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) . In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises: (i) two heavy chains each comprising the amino acid sequence of any one of SEQ ID NOs: 60, 82, 84, and 85, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to any one of SEQ ID NOs: 60, 82, 84, and 85, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62; (ii) two heavy chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 83, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 83, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%(such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65 or 62; (iii) a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 60, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 82, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62; (iv) a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 84, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 85, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 85, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62; (v) a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 96, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 96, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 97, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 97, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65 or 62; or (vi) a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 97, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 97, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 96, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 96, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65 or 62.

[0134] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the first antibody moiety is a full-length antibody ( “anti-IGF-1R full-length antibody” ) comprising two heavy chains and two light chains, wherein the second antibody moiety is an sdAb ( “anti-IL-6 sdAb” ) , and wherein the anti-IL-6 sdAb is fused to the C-terminus of one or both of the heavy chains of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a fusion polypeptide. In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that is an anti-IGF-1R full-length antibody, and two second antibody moieties that are sdAbs ( “anti-IL-6 sdAb1” and “anti-IL-6 sdAb2” ) ; and wherein anti-IL-6 sdAb1 is fused to the C-terminus of a first heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a first fusion polypeptide, and anti-IL-6 sdAb2 is fused to the C-terminus of a second heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a second fusion polypeptide; wherein the anti-IGF-1R full-length antibody comprises (i) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 or 108, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; or (ii) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11 or 109, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 14, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; and wherein the anti-IL-6 sdAb comprises: (i) a VH2 comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26; (ii) a VH2 comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 25, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26; and / or (iii) a VH2 comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 28, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises: i) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%(such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 1; and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 2; or (ii) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 9; and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises (i) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; or (ii) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises: (i) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 21, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 21; (ii) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 22, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 22; and / or (iii) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 27, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises: (i) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; and / or (iii) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the multispecific antibody construct further comprises an Fc region selected from the group consisting of Fc regions derived from human IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from a human IgG and is selected from the group consisting of Fc regions from human IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from human IgG1, wherein the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein in each subunit comprises one or more mutations in the human IgG1 Fc region sequence selected from the group consisting of: L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, M428L, and N434S substitutions (EU numbering) . In some embodiments, (i) the first subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) ; or (ii) the first subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) . In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises: (i) two heavy chains each comprising the amino acid sequence of any one of SEQ ID NOs: 60, 82, 84, and 85, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to any one of SEQ ID NOs: 60, 82, 84, and 85, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO:62; (ii) two heavy chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 83, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 83, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65 or 62; (iii) a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 60, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%(such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 82, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62; (iv) a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 84, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 85, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 85, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62; (v) a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 96, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 96, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 97, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 97, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65 or 62; or (vi) a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 97, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 97, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 96, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 96, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65 or 62. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises a polypeptide comprising the amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 21, 22, and 27.

[0135] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the first antibody moiety is a full-length antibody ( “anti-IGF-1R full-length antibody” ) comprising two heavy chains and two light chains, wherein the second antibody moiety is an sdAb ( “anti-IL-6 sdAb” ) , and wherein the anti-IL-6 sdAb is fused to the C-terminus of one or both of the heavy chains of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a fusion polypeptide. In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that is an anti-IGF-1R full-length antibody, and two second antibody moieties that are sdAbs ( “anti-IL-6 sdAb1” and “anti-IL-6 sdAb2” ) ; and wherein anti-IL-6 sdAb1 is fused to the C-terminus of a first heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a first fusion polypeptide, and anti-IL-6 sdAb2 is fused to the C-terminus of a second heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a second fusion polypeptide. In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises: (i) a first fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 67, 69, or 98 or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%(such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 67, 69, or 98, a second fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68 or 70 or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 68 or 70, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62 or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62; (ii) a first fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68 or 70, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 68 or 70, a second fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 67, 69, or 98 or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 67, 69, or 98, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62 or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62; (iii) a first fusion polypeptide and a second fusion polypeptide each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 87, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 87, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65 or 62; or (iv) a first fusion polypeptide and a second fusion polypeptide each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 88, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 88, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65. In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises: (i) a first fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 67, a second fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62; (ii) a first fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98, a second fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62; (iii) a first fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68, a second fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 67, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62; (iv) a first fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98, a second fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62; (v) a first fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 69, a second fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62; (vi) a first fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70, a second fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 69, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62; (vii) a first fusion polypeptide and a second fusion polypeptide each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 87 and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62; or (viii) a first fusion polypeptide and a second fusion polypeptide each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 88 and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62.Format 5-8

[0136] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the first antibody moiety is a full-length antibody ( “anti-IGF-1R full-length antibody” ) comprising two heavy chains and two light chains, wherein the second antibody moiety is a tandem sdAb ( “anti-IL-6 tandem sdAb” ) , and wherein the anti-IL-6 tandem sdAb is fused to the C-terminus of one or both of the heavy chains of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a fusion polypeptide. In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that is an anti-IGF-1R full-length antibody, and two second antibody moieties that are tandem sdAbs ( “anti-IL-6 tandem sdAb1” and “anti-IL-6 tandem sdAb2” ) ; and wherein anti-IL-6 tandem sdAb1 is fused to the C-terminus of a first heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a first fusion polypeptide, and anti-IL-6 tandem sdAb2 is fused to the C-terminus of a second heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a second fusion polypeptide. In some embodiments, the multispecific antibody construct further comprises an Fc region selected from the group consisting of Fc regions derived from human IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from a human IgG and is selected from the group consisting of Fc regions from human IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from human IgG1, wherein the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein in each subunit comprises one or more mutations in the human IgG1 Fc region sequence selected from the group consisting of: L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, M428L, and N434S substitutions (EU numbering) . In some embodiments, (i) the first subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) ; or (ii) the first subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) .

[0137] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the first antibody moiety is a full-length antibody ( “anti-IGF-1R full-length antibody” ) comprising two heavy chains and two light chains, wherein the second antibody moiety is a tandem sdAb ( “anti-IL-6 tandem sdAb” ) , and wherein the anti-IL-6 tandem sdAb is fused to the C-terminus of one or both of the heavy chains of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a fusion polypeptide; optionally wherein the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that is an anti-IGF-1R full-length antibody, and two second antibody moieties that are tandem sdAbs ( “anti-IL-6 tandem sdAb1” and “anti-IL-6 tandem sdAb2” ) ; wherein anti-IL-6 tandem sdAb1 is fused to the C-terminus of a first heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a first fusion polypeptide, and anti-IL-6 tandem sdAb2 is fused to the C-terminus of a second heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a second fusion polypeptide; and wherein the anti-IGF-1R full-length antibody comprises (i) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 or 108, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; or (ii) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11 or 109, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 14, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8. In some embodiments, (i) the VH1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 1; and the VL1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 2; or (ii) the VH1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 9; and the VL1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, (i) the VH1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and the VL1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; or (ii) the VH1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and the VL1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the multispecific antibody construct further comprises an Fc region selected from the group consisting of Fc regions derived from human IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from a human IgG and is selected from the group consisting of Fc regions from human IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from human IgG1, wherein the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein in each subunit comprises one or more mutations in the human IgG1 Fc region sequence selected from the group consisting of: L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, M428L, and N434S substitutions (EU numbering) . In some embodiments, (i) the first subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) ; or (ii) the first subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) . In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises: (i) two heavy chains each comprising the amino acid sequence of any one of SEQ ID NOs: 83, 96, and 97 or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to any one of SEQ ID NOs: 83, 96, and 97, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 6; (ii) two heavy chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 83, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 83, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65 or 62; (iii) a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 96, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 96, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 97, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 97, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65 or 62; or (iv) a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 97, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 97, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 96, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 96, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65 or 62.

[0138] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) and a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) , wherein the first antibody moiety is a full-length antibody ( “anti-IGF-1R full-length antibody” ) comprising two heavy chains and two light chains, wherein the second antibody moiety is a tandem sdAb ( “anti-IL-6 tandem sdAb” ) , and wherein the anti-IL-6 tandem sdAb is fused to the C-terminus of one or both of the heavy chains of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a fusion polypeptide; optionally wherein the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that is an anti-IGF-1R full-length antibody, and two second antibody moieties that are tandem sdAbs ( “anti-IL-6 tandem sdAb1” and “anti-IL-6 tandem sdAb2” ) ; wherein anti-IL-6 tandem sdAb1 is fused to the C-terminus of a first heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a first fusion polypeptide, and anti-IL-6 tandem sdAb2 is fused to the C-terminus of a second heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a second fusion polypeptide; wherein the anti-IGF-1R full-length antibody comprises (i) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 or 108, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; or (ii) a first heavy chain variable region (VH1) comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11 or 109, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and a first light chain variable region (VL1) comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 14, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; and wherein the anti-IL-6 sdAb comprises: (i) a VH2 comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26; (ii) a VH2 comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:25, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26; and / or (iii) a VH2 comprising an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 28, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises: i) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 1; and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 2; or (ii) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 9; and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises (i) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; or (ii) a VH1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and a VL1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises: (i) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 21, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 21; (ii) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 22, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 22; and / or (iii) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 27, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises: (i) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; and / or (iii) a VH2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the multispecific antibody construct further comprises an Fc region selected from the group consisting of Fc regions derived from human IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from a human IgG and is selected from the group consisting of Fc regions from human IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region is derived from human IgG1, wherein the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein in each subunit comprises one or more mutations in the human IgG1 Fc region sequence selected from the group consisting of: L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, M428L, and N434S substitutions (EU numbering) . In some embodiments, (i) the first subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) ; or (ii) the first subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) . In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises: (i) two heavy chains each comprising the amino acid sequence of any one of SEQ ID NOs: 83, 96, and 97 or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%(such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to any one of SEQ ID NOs: 83, 96, and 97, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 6; (ii) two heavy chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 83, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 83, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65 or 62; (iii) a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 96, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 96, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 97, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 97, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65 or 62; or (iv) a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 97, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 97, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 96, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 96, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65 or 62. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises a polypeptide comprising the amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 86 and 99-101.

[0139] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that is an anti-IGF-1R full-length antibody, and two second antibody moieties that are tandem sdAbs (“anti-IL-6 tandem sdAb1” and “anti-IL-6 tandem sdAb2” ) ; wherein anti-IL-6 tandem sdAb1 is fused to the C-terminus of a first heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a first fusion polypeptide, and anti-IL-6 tandem sdAb2 is fused to the C-terminus of a second heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a second fusion polypeptide. In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises: (i) a first fusion polypeptide and a second fusion polypeptide each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 89 or 90, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 89 or 90, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65; or (ii) a first fusion polypeptide and a second fusion polypeptide each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 91, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65. In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises: (i) a first fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 89, a second fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 90, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62; (ii) a first fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 90, a second fusion polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 89, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62; or (iii) a first fusion polypeptide and a second fusion polypeptide each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91 and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 62. A. Anti-IGF-1R Antibody Moiety

[0140] Insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) is a type II receptor tyrosine kinase, which belongs to the insulin receptor family. It binds to the ligands IGF-1 and IGF-2 and activates internal signals in the cell which lead to phosphorylation of itself and its substrates, thereby regulating cell growth, differentiation, survival, migration, and infiltration. IGF-1R is widely expressed on a variety of human cells and is involved in regulating the development, metabolism and immunity of multiple tissues including muscles, fat and bones. The expression of IGF-1R is up-regulated in fibroblasts, B cells and T cells in the eye socket of patients with thyroid eye disease. IGF-1R monoclonal antibody blocks the activation of IGF-1R, reduces the expression of local inflammatory factors in the eyeball, inhibits the synthesis of hyaluronic acid and other amino sugars mediated by fibroblast activation, reduces the inflammatory response, and thereby reduces differentiation of local fat cells myofibroblast differentiation. IGF-1R monoclonal antibodies have been approved for clinical treatment of thyroid eye disease. Many studies have found that the expression of IGF-1R is up-regulated in autoimmune diseases such as systemic sclerosis and arthritis, and is accompanied by an increase in IL-6 levels.

[0141] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) .

[0142] In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises an HC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 or 108, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an HC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an HC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an LC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an LC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , and an LC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) . In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises an HC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 or 108, an HC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, an HC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, an LC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, an LC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and an LC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within a heavy chain variable region (VH) having the sequence set forth in SEQ ID NO: 1, and an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within a light chain variable region (VL) having the sequence set forth in SEQ ID NO: 2. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or a variant thereof having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%or more) sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, or a variant thereof having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%or more) sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2.

[0143] In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises an HC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 11 or 109, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an HC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an HC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an LC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an LC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , and an LC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) . In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises an HC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 11 or 109, an HC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, an HC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, an LC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, an LC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and an LC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within a heavy chain variable region (VH) having the sequence set forth in SEQ ID NO: 9, and an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within a light chain variable region (VL) having the sequence set forth in SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, or a variant thereof having at least about 80%(such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%or more) sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or a variant thereof having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%or more) sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.

[0144] In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety is selected from the group consisting of a full-length antibody, a Fab, a Fab’ , a F (ab’ ) 2, an sdAb, and an scFv.

[0145] In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety is a Fab ( “anti-IGF-1R Fab” ) .

[0146] In some embodiments, the anti-IGF-1R Fab comprises a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 79, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 79, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65. In some embodiments, the anti-IGF-1R Fab comprises a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 79, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65.

[0147] In some embodiments, the anti-IGF-1R Fab comprises a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 80, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62. In some embodiments, the anti-IGF-1R Fab comprises a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62.

[0148] In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety is a full-length antibody ( “anti-IGF-1R full-length antibody” ) .

[0149] In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises two heavy chains each comprising the amino acid sequence of any one of SEQ ID NOs: 60, 82, 84, and 85, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to any one of SEQ ID NOs: 60, 82, 84, and 85, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62. In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises two heavy chains each comprising the amino acid sequence of any one of SEQ ID NOs: 60, 82, 84, and 85, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62.

[0150] In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises two heavy chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 85, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 85, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62. In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises two heavy chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 85, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62.

[0151] In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 60, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 82, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62. In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62.

[0152] In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 84, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 85, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 85, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62. In some embodiments, the anti-IGF-1R full-length antibody comprises a first heavy chain (HC1) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84, a second heavy chain (HC2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 85, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62.

[0153] In some embodiments, the IGF-1R antibody moiety has a KD of about 10-7 M to about 10-12 M, 10-7 M to about 10-8 M, about 10-8 M to about 10-9 M, about 10-9 M to about 10-10 M, about 10-10 M to about 10-11 M, about 10-11 M to about 10-12 M, about 10-9 M to about 10-12 M, about 10-10 M to about 10-12 M, about 10-7 M to about 10-10 M, about 10-8 M to about 10-11 M, about 10-9 M to about 10-11 M, or about 10-8 M to about 10-10 M.

[0154] In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety is selected from the group consisting of a full-length antibody, a bispecific antibody, a single-chain Fv (scFv) fragment, a Fab fragment, a Fab’ fragment, a F (ab’ ) 2, an Fv fragment, a disulfide stabilized Fv fragment (dsFv) , an (dsFv) 2, a VHH, an Fv-Fc fusion, an scFv-Fc fusion, an scFv-Fv fusion, a diabody, a tribody, and a tetrabody.

[0155] In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety is a full-length antibody.

[0156] In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety is an scFv.

[0157] In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety is a Fab.

[0158] In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety described herein comprises an Fc region of an immunoglobulin selected from the group consisting of IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety or the anti-IGF-1R full-length antibody described herein comprises an Fc region of an immunoglobulin selected from the group consisting of IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region has a reduced effector function as compared to the corresponding wildtype Fc region. In some embodiments, the Fc region has an enhanced effector function as compared to the corresponding wildtype Fc region. In some embodiments, the Fc region comprises one or more mutations selected from the group consisting of: L234A / L235A, S364R, D399K, Y349T, K370S, and K409D compared to a reference Fc comprising a wildtype Fc region. In some embodiments, the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein: (i) the first subunit and the second subunit of the Fc region each comprises the amino acid sequence of any one of SEQ ID NOs: 45-50, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to any one of SEQ ID NOs: 45-50; (ii) the first subunit and the second subunit of the Fc region each comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 47; (iii) the first subunit and the second subunit of the Fc region each comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 50; (iv) the first subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 46, and the second subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 47; (v) the first subunit and the second subunit of the Fc region each comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 48; or (vi) the first subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 49, and the second subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 50.

[0159] In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises a humanized antibody of any of the anti-IGF-1R antibody moieties described herein. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety is a chimeric anti-IGF-1R antibody moiety.

[0160] In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety is monoclonal.

[0161] In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety binds to both human IGF-1R and cynomolgus IGF-1R. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety binds to both human IGF-1R and mouse IGF-1R. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety binds to human IGF-1R, cynomolgus IGF-1R, and mouse IGF-1R. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety does not bind to cynomolgus IGF-1R and / or mouse IGF-1R.

[0162] In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety inactivates the downstream signaling pathways of IGF-1R. In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety is an antagonist antibody of IGF-1R.

[0163] In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety inactivates or decreases the downstream signaling pathways of IGF-1R by at least about 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, or 70%as compared to a reference construct (e.g., a corresponding antibody or antigen-binding fragment thereof that does not activate IGF-1R, e.g., a corresponding antibody that comprises a reference antagonist anti-IGF-1R antibody) .

[0164] In some embodiments, the anti-IGF-1R moiety comprises or is an anti-IGF-1R fusion protein. In some embodiments, the anti-IGF-1R moiety comprises an anti-IGF-1R antibody moiety (e.g., an anti-IGF-1R scFv) and a second moiety. In some embodiments, the second moiety comprises a half-life extending moiety. In some embodiments, the half-life extending moiety is an albumin binding moiety (e.g., an albumin binding antibody moiety) . In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety and the half-life extending moiety is linked via a linker (such as a peptide linker, such as a GS linker) .

[0165] In some embodiments, the anti-IGF-1R antibody moiety comprises or is an anti-IGF-1R immunoconjugate comprising an anti-IGF-1R antibody moiety (such as any of the anti-IGF-1R antibody moieties described herein) and a second agent. In some embodiments, the second agent is a therapeutic agent. In some embodiments, the second agent is a label.

[0166] In some embodiments, the IGF-1R is a human IGF-1R. B. Anti-IL-6 Antibody Moiety

[0167] Interleukin 6 (IL-6) is a pleiotropic cytokine produced by fibroblasts, monocytes / macrophages, T and B lymphocytes, epithelial cells, keratinocytes and some tumor cells. IL-6 has immunomodulatory and hematopoietic effects and plays an important role in the acute phase response. Dysregulation of the IL-6 signaling pathway is associated with a variety of autoimmune and lymphoproliferative diseases, such as rheumatoid arthritis and Castleman's disease. Currently, monoclonal drugs targeting IL-6 or its receptor have been approved for clinical treatment of diseases such as rheumatoid arthritis. With the in-depth research on IL-6 signaling pathway in the scientific and medical circles, the role of IL-6 trans-signaling pathway in pathological conditions and its value in drug development have gradually become prominent.

[0168] IL-6 trans-signaling refers to the process where a large amount of IL-6 forms a complex with the free soluble sIL-6R in the blood or local inflammatory site, and then further binds to gp130 on the cell membrane, inducing dimerization and activating downstream the signaling process. This mode of IL-6 mostly occurs in the interaction between antigen-specific dendritic cells and T cells, and activated T cells can be highly destructive to local tissues and change the degree of infiltration of white blood cells. As a result, local acute inflammation turns into chronic inflammation, and persistent chronic inflammation in local tissues will further activate fibroblasts and induce fibrosis. Therefore, it is particularly important to develop antibodies that effectively block IL-6 trans-signaling to inhibit IL-6-mediated inflammation, especially tissue damage and fibrosis caused by chronic inflammation that persists within tissues.

[0169] In some embodiments, the multispecific antibody construct comprises a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) .

[0170] In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises an HC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 33, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an HC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 34, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an HC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an LC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an LC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 37, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , and an LC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) . In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises an HC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 33, an HC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 34, an HC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, an LC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, an LC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 37, and an LC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 38. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises an HC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 102, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an HC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 103, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an HC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 104, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an LC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 105, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an LC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 106, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , and an LC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 107, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) . In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises an HC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 102, an HC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 103, an HC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 104, an LC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 105, an LC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 106, and an LC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 107. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within a heavy chain variable region (VH) having the sequence set forth in SEQ ID NO: 31, and an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within a light chain variable region (VL) having the sequence set forth in SEQ ID NO: 32. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31, or a variant thereof having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%or more) sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32, or a variant thereof having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%or more) sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within a heavy chain variable region (VH) having the sequence set forth in SEQ ID NO: 39, and an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within a light chain variable region (VL) having the sequence set forth in SEQ ID NO: 40. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 39, or a variant thereof having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%or more) sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO:39, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40, or a variant thereof having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%or more) sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 39, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within a heavy chain variable region (VH) having the sequence set forth in SEQ ID NO: 41, and an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within a light chain variable region (VL) having the sequence set forth in SEQ ID NO: 42. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 41, or a variant thereof having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%or more) sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 41, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42, or a variant thereof having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%or more) sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO:42. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 41, and a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42.

[0171] In some embodiments, the second antibody moiety is selected from the group consisting of: a full-length antibody, a Fab, a Fab’ , a F (ab’ ) 2, and an scFv.

[0172] In some embodiments, the second antibody moiety is a Fab ( “anti-IL-6 Fab” ) . In some embodiments, the anti-IL-6 Fab comprises a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 61, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 63, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 63. In some embodiments, the anti-IL-6 Fab comprises a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61, and a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 63.

[0173] In some embodiments, the second antibody moiety is an scFv ( “anti-IL-6 scFv” ) . In some embodiments, the anti-IL-6 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 81, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 81. In some embodiments, the anti-IL-6 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 81.

[0174] In some embodiments, the second antibody moiety is a full-length antibody ( “anti-IL-6 full-length antibody” ) . In some embodiments, the anti-IL-6 full-length antibody comprises two heavy chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61 or 73, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 61 or 73, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 63, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 63. In some embodiments, the anti-IL-6 full-length antibody comprises two heavy chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61 of 73, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 63.

[0175] In some embodiments, the second antibody moiety is an sdAb ( “anti-IL-6 sdAb” ) . In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises a heavy chain variable region (VH) comprising an HC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 23, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an HC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , and an HC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 26, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) . In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises an HC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 23, an HC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, an HC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within a heavy chain variable region (VH) having the sequence set forth in SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises a VH comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 21, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises a VH comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 21.

[0176] In some embodiments, the second antibody moiety is an sdAb ( “anti-IL-6 sdAb” ) . In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises a heavy chain variable region (VH) comprising an HC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 23, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an HC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 25, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , and an HC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 26, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) . In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises an HC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 23, an HC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 25, an HC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within a heavy chain variable region (VH) having the sequence set forth in SEQ ID NO: 22. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises a VH comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 22, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 22. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises a VH comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 22.

[0177] In some embodiments, the second antibody moiety is an sdAb ( “anti-IL-6 sdAb” ) . In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises a heavy chain variable region (VH) comprising an HC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 28, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , an HC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) , and an HC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 30, or a variant thereof comprising up to about 5 (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) amino acid variations (e.g., insertion (s) , deletion (s) , and / or substitution (s) ) . In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises an HC-CDR1 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 28, an HC-CDR2 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, an HC-CDR3 comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within a heavy chain variable region (VH) having the sequence set forth in SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises a VH comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 27, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the anti-IL-6 sdAb comprises a VH comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 27.

[0178] In some embodiments, the second antibody moiety is an sdAb ( “anti-IL-6 sdAb” ) , wherein the anti-IL-6 sdAb comprises a tandem anti-IL-6 sdAb comprising a first anti-IL-6 sdAb and a second anti-IL-6 sdAb, wherein the first anti-IL-6 sdAb is connected to the second anti-IL-6 sdAb directly or via a linker polypeptide. In some embodiments, the tandem anti-IL-6 sdAb comprises the amino acid sequence of at least two of SEQ ID NOs: 21, 22, and 27, and / or variant (s) thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to any one or more of SEQ ID NOs: 21, 22, and 27. In some embodiments, the tandem anti-IL-6 sdAb comprises the amino acid sequence of at least two of SEQ ID NOs: 21, 22, and 27. In some embodiments, the tandem anti-IL-6 sdAb comprises a linker polypeptide connecting the first anti-IL-6 sdAb and the second anti-IL-6 sdAb. In some embodiments, the linker polypeptide is about 2 amino acids to about 25 amino acids in length. In some embodiments, the linker polypeptide comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 74-78. In some embodiments, the tandem anti-IL-6 sdAb comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 86, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 86. In some embodiments, the tandem anti-IL-6 sdAb comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 86.

[0179] In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises two antigen binding domains that specifically bind to IL-6, wherein the two antigen binding domains that specifically bind to IL-6 bind to the same IL-6 epitope. In some embodiments, the two antigen binding domains that specifically bind to the same IL-6 epitope are identical. In some embodiments, the two antigen binding domains that specifically bind to the same IL-6 epitope are different. In some embodiments, the two antigen binding domains that specifically bind to IL-6 bind to different IL-6 epitopes.

[0180] In some embodiments, the IL-6 antibody moiety has a KD of about 10-7 M to about 10-12 M, 10-7 M to about 10-8 M, about 10-8 M to about 10-9 M, about 10-9 M to about 10-10 M, about 10-10 M to about 10-11 M, about 10-11 M to about 10-12 M, about 10-9 M to about 10-12 M, about 10-10 M to about 10-12 M, about 10-7 M to about 10-10 M, about 10-8 M to about 10-11 M, about 10-9 M to about 10-11 M, or about 10-8 M to about 10-10 M.

[0181] In some embodiments, the IL-6 antibody agent blocks or inhibits the classic IL-6 signaling pathway. In some embodiments, the IL-6 antibody agent blocks or inhibits the IL-6 trans-signaling pathway. In some embodiments, the IL-6 antibody agent blocks or inhibits the classic IL-6 signaling pathway and the IL-6 trans-signaling pathway.

[0182] In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety is selected from the group consisting of a full-length antibody, a bispecific antibody, a single-chain Fv (scFv) fragment, a Fab fragment, a Fab’ fragment, a F (ab’ ) 2, an Fv fragment, a disulfide stabilized Fv fragment (dsFv) , an (dsFv) 2, a VHH, an Fv-Fc fusion, an scFv-Fc fusion, an scFv-Fv fusion, a diabody, a tribody, and a tetrabody.

[0183] In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety is a full-length antibody.

[0184] In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety is an scFv.

[0185] In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety is a Fab.

[0186] In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety described herein comprises an Fc region of an immunoglobulin selected from the group consisting of IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety or the anti-IL-6 full-length antibody described herein comprises an Fc region of an immunoglobulin selected from the group consisting of IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof. In some embodiments, the Fc region has a reduced effector function as compared to the corresponding wildtype Fc region. In some embodiments, the Fc region has an enhanced effector function as compared to the corresponding wildtype Fc region. In some embodiments, the Fc region comprises one or more mutations selected from the group consisting of: L234A / L235A, S364R, D399K, Y349T, K370S, and K409D compared to a reference Fc comprising a wildtype Fc region. In some embodiments, the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein: (i) the first subunit and the second subunit of the Fc region each comprises the amino acid sequence of any one of SEQ ID NOs: 45-50, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to any one of SEQ ID NOs: 45-50; (ii) the first subunit and the second subunit of the Fc region each comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 47; (iii) the first subunit and the second subunit of the Fc region each comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 50; (iv) the first subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 46, and the second subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 47; (v) the first subunit and the second subunit of the Fc region each comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 48; or (vi) the first subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 49, and the second subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 50.

[0187] In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises a humanized antibody of any of the anti-IL-6 antibody moieties described herein. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety is a chimeric anti-IL-6 antibody moiety.

[0188] In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety is monoclonal.

[0189] In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety binds to both human IL-6 and cynomolgus IL-6. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety binds to both human IL-6 and mouse IL-6. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety binds to human IL-6, cynomolgus IL-6, and mouse IL-6. In some embodiments, the anti-IL-6 -1R antibody moiety does not bind to cynomolgus IL-6 and / or mouse IL-6. Exemplary anti-IL-6 antibodies and antigen binding fragments thereof include, but are not limited to, tocilizumab, siltuximab, clazakizumab, sarilumab, HZ-0408b, PF-04236921, RG6179, CNTO-328, 17C04, 6B12, BE-8, etc., and those disclosed in US 7,291,721; US 7,786,262; US 8,188,235; US 10,669,314; US 10,633,423; etc., the contents of each of which is incorporated herein by reference in their entirety.

[0190] In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety inactivates the downstream signaling pathways of IL-6. In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety is an antagonist antibody of IL-6.

[0191] In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety inactivates or decreases the downstream signaling pathways of IL-6 by at least about 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, or 70%as compared to a reference construct (e.g., a corresponding antibody or antigen-binding fragment thereof that does not activate IL-6, e.g., a corresponding antibody that comprises a reference antagonist anti-IL-6 antibody) .

[0192] In some embodiments, the anti-IL-6 moiety comprises or is an anti-IL-6 fusion protein. In some embodiments, the anti-IL-6 moiety comprises an anti-IL-6 antibody moiety (e.g., an anti-IL-6 scFv) and a second moiety. In some embodiments, the second moiety comprises a half-life extending moiety. In some embodiments, the half-life extending moiety is an albumin binding moiety (e.g., an albumin binding antibody moiety) . In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety and the half-life extending moiety is linked via a linker (such as a peptide linker, such as a GS linker) .

[0193] In some embodiments, the anti-IL-6 antibody moiety comprises or is an anti-IL-6 immunoconjugate comprising an anti-IL-6 antibody moiety (such as any of the anti-IL-6 antibody moieties described herein) and a second agent. In some embodiments, the second agent is a therapeutic agent. In some embodiments, the second agent is a label.

[0194] In some embodiments, the anti-IL-6 is a human IL-6. II. Methods of Producing a Multispecific Antibody Agent

[0195] In some aspects, provided herein are methods of producing an multispecific antibody agent, comprising: a) culturing a host cell under conditions effective to express the multispecific antibody agent or a portion thereof, and b) obtaining the expressed multispecific antibody agent or a portion from the host cell. In some embodiments, the method of producing an antibody agent comprises first culturing the host cell under conditions effective to express the multispecific antibody agent; and then obtaining the expressed antibody agent from the host cell. The host cell may be any suitable host cell for expressing the antibody agent. In some embodiments, the host cell is a CHO.

[0196] Also provided herein are methods of preparing any of the isolated multispecific antibody agents (e.g., anti-IGF-1R and anti-IL-6 bispecific antibody agents) described herein.

[0197] Also provided herein are methods of preparing a bispecific IGF-1R and IL-6 construct or antibody moiety that specifically binds to IGF-1R and IL-6 and a composition such as polynucleotide, nucleic acid construct, vector, host cell, or culture medium that is produced during the preparation of the multispecific antibody agent or antibody moieties thereof. The multispecific IGF-1R and IL-6 antibody agents or antibody moieties thereof, or compositions described herein, may be prepared by a number of processes as generally described below and more specifically in the Examples.

[0198] In some embodiments, provided herein are pharmaceutical compositions comprising any of the antibody agents disclosed herein, and a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, provided herein are nucleic acids encoding any of the antibody agents disclosed herein, or a portion thereof. In some embodiments, provided herein are vectors comprising the nucleic acid encoding any of the antibody agents disclosed herein, or a portion thereof. In some embodiments, provided herein are host cells comprising the nucleic acid encoding any of the antibody agents disclosed herein, or a portion thereof. In some embodiments, provided herein are host cells comprising the vector comprising the nucleic acid encoding any of the antibody agents disclosed herein, or a portion thereof. A. Antibody Expression and Production

[0199] Other than those described in the present application, antibodies that bind to various antigens can be obtained using various methods. For example, monoclonal antibodies targeting IGF-1R or IL-6 may be made using the hybridoma method first described by Kohler et al., Nature, 256: 495 (1975) , or may be made by recombinant DNA methods (U.S. Pat. No. 4,816,567) . In the hybridoma method, a mouse or other appropriate host animal, such as a hamster or a llama, is immunized as hereinabove described to elicit lymphocytes that produce or are capable of producing antibodies that will specifically bind the protein used for immunization. Alternatively, lymphocytes may be immunized in vitro. Lymphocytes then are fused with myeloma cells using a suitable fusing agent, such as polyethylene glycol, to form a hybridoma cell (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986) . Also See Example 1 for immunization in Camels.

[0200] The immunizing agent will typically include the antigenic protein or a fusion variant thereof. Generally, either peripheral blood lymphocytes ( “PBLs” ) are used if cells of human origin are desired, or spleen cells or lymph node cells are used if non-human mammalian sources are desired. The lymphocytes are then fused with an immortalized cell line using a suitable fusing agent, such as polyethylene glycol, to form a hybridoma cell. Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press (1986) , pp. 59-103.

[0201] Immortalized cell lines are usually transformed mammalian cells, particularly myeloma cells of rodent, bovine and human origin. Usually, rat or mouse myeloma cell lines are employed. The hybridoma cells thus prepared are seeded and grown in a suitable culture medium that preferably contains one or more substances that inhibit the growth or survival of the unfused, parental myeloma cells. For example, if the parental myeloma cells lack the enzyme hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT or HPRT) , the culture medium for the hybridomas typically will include hypoxanthine, aminopterin, and thymidine (HAT medium) , which are substances that prevent the growth of HGPRT-deficient cells.

[0202] Preferred immortalized myeloma cells are those that fuse efficiently, support stable high-level production of antibody by the selected antibody-producing cells, and are sensitive to a medium such as HAT medium. Among these, preferred are murine myeloma lines, such as those derived from MOPC-21 and MPC-11 mouse tumors available from the Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, Calif. USA, and SP-2 cells (and derivatives thereof, e.g., X63-Ag8-653) available from the American Type Culture Collection, Manassas, Va. USA. Human myeloma and mouse-human heteromyeloma cell lines also have been described for the production of human monoclonal antibodies (Kozbor, J. Immunol., 133: 3001 (1984) ; Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987) ) .

[0203] Culture medium in which hybridoma cells are growing is assayed for production of monoclonal antibodies directed against the antigen. Preferably, the binding specificity of monoclonal antibodies produced by hybridoma cells is determined by immunoprecipitation or by an in vitro binding assay, such as radioimmunoassay (RIA) or enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) .

[0204] The culture medium in which the hybridoma cells are cultured can be assayed for the presence of monoclonal antibodies directed against the desired antigen. Preferably, the binding affinity and specificity of the monoclonal antibody can be determined by immunoprecipitation or by an in vitro binding assay, such as radioimmunoassay (RIA) or enzyme-linked assay (ELISA) . Such techniques and assays are known in the in art. For example, binding affinity may be determined by the Scatchard analysis of Munson et al., Anal. Biochem., 107: 220 (1980) .

[0205] After hybridoma cells are identified that produce antibodies of the desired specificity, affinity, and / or activity, the clones may be subcloned by limiting dilution procedures and grown by standard methods (Goding, supra) . Suitable culture media for this purpose include, for example, D-MEM or RPMI-1640 medium. A cell sorter may also be used. In addition, the hybridoma cells may be grown in vivo as tumors in a mammal.

[0206] The monoclonal antibodies secreted by the subclones are suitably separated from the culture medium, ascites fluid, or serum by conventional immunoglobulin purification procedures such as, for example, protein A-Sepharose, hydroxylapatite chromatography, gel electrophoresis, dialysis, or affinity chromatography.

[0207] Antibodies may also be made by recombinant DNA methods, such as those described in U.S. Pat. No. 4,816,567, and as described above. DNA encoding the antibodies is readily isolated and sequenced using conventional procedures (e.g., by using oligonucleotide probes that are capable of binding specifically to genes encoding the heavy and light chains of murine antibodies) . The hybridoma cells serve as a preferred source of such DNA. Once isolated, the DNA may be placed into expression vectors, which are then transfected into host cells such as E. coli cells, simian COS cells, HEK cells, Chinese hamster ovary (CHO) cells, or myeloma cells that do not otherwise produce immunoglobulin protein, in order to synthesize monoclonal antibodies in such recombinant host cells. Review articles on recombinant expression in bacteria of DNA encoding the antibody include Skerra et al., Curr. Opinion in Immunol., 5: 256-262 (1993) and Plückthun, Immunol. Revs. 130: 151-188 (1992) .

[0208] In a further embodiment, antibodies can be isolated from antibody phage libraries generated using the techniques described in McCafferty et al., Nature, 348: 552-554 (1990) . Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991) and Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581-597 (1991) describe the isolation of murine and human antibodies, respectively, using phage libraries. Subsequent publications describe the production of high affinity (nM range) human antibodies by chain shuffling (Marks et al., Bio / Technology, 10: 779-783 (1992) ) , as well as combinatorial infection and in vivo recombination as a strategy for constructing very large phage libraries (Waterhouse et al., Nucl. Acids Res., 21: 2265-2266 (1993) ) . Thus, these techniques are viable alternatives to traditional monoclonal antibody hybridoma techniques for isolation of monoclonal antibodies.

[0209] The DNA also may be modified, for example, by substituting the coding sequence for human heavy-and light-chain constant domains in place of the homologous murine sequences (U.S. Pat. No. 4,816,567; Morrison, et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 81: 6851 (1984) ) , or by covalently joining to the immunoglobulin coding sequence all or part of the coding sequence for a non-immunoglobulin polypeptide. Typically, such non-immunoglobulin polypeptides are substituted for the constant domains of an antibody, or they are substituted for the variable domains of one antigen-combining site of an antibody to create a chimeric bivalent antibody comprising one antigen-combining site having specificity for an antigen and another antigen-combining site having specificity for a different antigen.

[0210] The antibodies described herein may also be prepared by recombinant expression of immunoglobulin light chain and a modified heavy chain. The heavy chain is truncated generally at any point in the Fc region so as to prevent heavy chain crosslinking. Alternatively, the relevant cysteine residues may be substituted with another amino acid residue or are deleted so as to prevent crosslinking. In vitro methods are also suitable for preparing monovalent antibodies. Digestion of antibodies to produce fragments thereof, particularly Fab fragments, can be accomplished using routine techniques known in the art.

[0211] Chimeric or hybrid antibodies also may be prepared in vitro using known methods in synthetic protein chemistry, including those involving crosslinking agents. For example, immunotoxins may be constructed using a disulfide-exchange reaction or by forming a thioether bond. Examples of suitable reagents for this purpose include iminothiolate and methyl-4-mercaptobutyrimidate. B. Nucleic Acid Encoding Anti-IGF-1R and Anti-IL-6 Multispecific Antibody Moieties

[0212] In some embodiments, there is provided a polynucleotide encoding any one of the multispecific antibody constructs described herein. In some embodiments, there is provided a polynucleotide prepared using any one of the methods as described herein. In some embodiments, a nucleic acid molecule comprises a polynucleotide that encodes a heavy chain or a light chain of an antibody moiety (e.g., an anti-IGF-1R antibody moiety or an anti-IL-6 antibody moiety) . In some embodiments, a nucleic acid molecule comprises both a polynucleotide that encodes a heavy chain and a polynucleotide that encodes a light chain, of an antibody moiety (e.g., an anti-IGF-1R antibody moiety or an anti-IL-6 antibody moiety) . In some embodiments, a first nucleic acid molecule comprises a first polynucleotide that encodes a heavy chain and a second nucleic acid molecule comprises a second polynucleotide that encodes a light chain.

[0213] In some such embodiments, the heavy chain and the light chain are expressed from one nucleic acid molecule, or from two separate nucleic acid molecules, as two separate polypeptides. In some embodiments, such as when an antibody is an scFv, a single polynucleotide encodes a single polypeptide comprising both a heavy chain and a light chain linked together.

[0214] In some embodiments, a polynucleotide encoding a heavy chain or light chain of an antibody moiety (e.g., an anti-IGF-1R antibody moiety or an anti-IL-6 antibody moiety) comprises a nucleotide sequence that encodes a leader sequence, which, when translated, is located at the N terminus of the heavy chain or light chain. As discussed above, the leader sequence may be the native heavy or light chain leader sequence or may be another heterologous leader sequence.

[0215] In some embodiments, the polynucleotide is a DNA. In some embodiments, the polynucleotide is an RNA. In some embodiments, the RNA is an mRNA.

[0216] Nucleic acid molecules may be constructed using recombinant DNA techniques conventional in the art. In some embodiments, a nucleic acid molecule is an expression vector that is suitable for expression in a selected host cell.

[0217] In some embodiments, there is provided a nucleic acid construct comprising any one of the polynucleotides described herein. In some embodiments, there is provided a nucleic acid construct prepared using any method described herein.

[0218] In some embodiments, the nucleic acid construct further comprises a promoter operably linked to the polynucleotide. In some embodiments, the polynucleotide corresponds to a gene, wherein the promoter is a wild-type promoter for the gene. C. Vectors

[0219] In some embodiments, there is provided a vector comprising any polynucleotides that encode the heavy chains and / or light chains of any one of the antibody moieties described herein (e.g., multispecific antibody constructs) or nucleic acid construct described herein. In some embodiments, there is provided a vector prepared using any method described herein. Vectors comprising polynucleotides that encode any of the multispecific antibody agents described herein (e.g., anti-IGF-1R and anti-IL-6 bispecific antibody) are also provided. Such vectors include, but are not limited to, DNA vectors, phage vectors, viral vectors, retroviral vectors, etc. In some embodiments, a vector comprises a first polynucleotide sequence encoding a heavy chain and a second polynucleotide sequence encoding a light chain. In some embodiments, the heavy chain and light chain are expressed from the vector as two separate polypeptides. In some embodiments, the heavy chain and light chain are expressed as part of a single polypeptide, such as, for example, when the antibody moiety is an scFv.

[0220] In some embodiments, a first vector comprises a polynucleotide that encodes a heavy chain and a second vector comprises a polynucleotide that encodes a light chain. In some embodiments, the first vector and second vector are transfected into host cells in similar amounts (such as similar molar amounts or similar mass amounts) . In some embodiments, a mole-or mass-ratio of between 5: 1 and 1: 5 of the first vector and the second vector is transfected into host cells. In some embodiments, a mass ratio of between 1: 1 and 1: 5 for the vector encoding the heavy chain and the vector encoding the light chain is used. In some embodiments, a mass ratio of 1: 2 for the vector encoding the heavy chain and the vector encoding the light chain is used.

[0221] In some embodiments, a vector is selected that is optimized for expression of polypeptides in CHO or CHO-derived cells, or in NSO cells. Exemplary such vectors are described, e.g., in Running Deer et al., Biotechnol. Prog. 20: 880-889 (2004) . D. Host Cells

[0222] In some embodiments, there is provided a host cell comprising any polypeptide, nucleic acid construct and / or vector described herein. In some embodiments, there is provided a host cell prepared using any method described herein. In some embodiments, the host cell is capable of producing any of antibody moieties described herein under a fermentation condition.

[0223] In some embodiments, the antibody moieties described herein may be expressed in prokaryotic cells, such as bacterial cells; or in eukaryotic cells, such as fungal cells (such as yeast) , plant cells, insect cells, and mammalian cells. Such expression may be carried out, for example, according to procedures known in the art. Exemplary eukaryotic cells that may be used to express polypeptides include, but are not limited to, COS cells, including COS 7 cells; 293 cells, including 293-6E cells; CHO cells, including CHO-S, CHO-GS, DG44. Lec13 CHO cells, and FUT8 CHO cells;  cells (Crucell) ; HEK cells, and NSO cells. In some embodiments, the antibody moieties described herein may be expressed in yeast. See, e.g., U.S. Publication No. US 2006 / 0270045 A1. In some embodiments, a particular eukaryotic host cell is selected based on its ability to make desired post-translational modifications to the heavy chains and / or light chains of the antibody moiety. For example, in some embodiments, CHO cells produce polypeptides that have a higher level of sialylation than the same polypeptide produced in 293 cells.

[0224] Introduction of one or more nucleic acids into a desired host cell may be accomplished by any method, including but not limited to, calcium phosphate transfection, DEAE-dextran mediated transfection, cationic lipid-mediated transfection, electroporation, transduction, infection, etc. Non-limiting exemplary methods are described, e.g., in Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 3rd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001) . Nucleic acids may be transiently or stably transfected in the desired host cells, according to any suitable method.

[0225] The present application also provides host cells comprising any of the polynucleotides or vectors described herein. In some embodiments, the invention provides a host cell comprising an an antibody agent described herein. Any host cells capable of over-expressing heterologous DNAs can be used for the purpose of isolating the genes encoding the antibody, polypeptide or protein of interest. Non-limiting examples of mammalian host cells include but not limited to COS, HeLa, and CHO cells. See also PCT Publication No. WO 87 / 04462. Suitable non-mammalian host cells include prokaryotes (such as E. coli or B. subtillis) and yeast (such as S. cerevisae, S. pombe; or K. lactis) .

[0226] In some embodiments, the antibody moiety is produced in a cell-free system. Non-limiting exemplary cell-free systems are described, e.g., in Sitaraman et al., Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009) ; Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004) ; Endo et al., Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003) . E. Culture Medium

[0227] In some embodiments, there is provided a culture medium comprising any antibody moiety, polynucleotide, nucleic acid construct, vector, and / or host cell described herein. In some embodiments, there is provided a culture medium prepared using any method described herein.

[0228] In some embodiments, the medium comprises hypoxanthine, aminopterin, and / or thymidine (e.g., HAT medium) . In some embodiments, the medium does not comprise serum. In some embodiments, the medium comprises serum. In some embodiments, the medium is a D-MEM or RPMI-1640 medium.

[0229] In some embodiments the culture medium is chemically defined. In some embodiments the culture medium is specifically derived for a specific cell line (e.g., CHO GS cells) . F. Purification of Anti-IGF-1R and Anti-IL-6 Multispecific Antibody Moieties

[0230] The antibody agents provided herein may be purified by any suitable method. Such methods include, but are not limited to, the use of affinity matrices or hydrophobic interaction chromatography. Suitable affinity ligands include the ROR1 ECD and ligands that bind antibody constant regions. For example, a Protein A, Protein G, Protein A / G, or an antibody affinity column may be used to bind the constant region and to purify an antibody agent comprising an Fc region. Hydrophobic interactive chromatography, for example, a butyl or phenyl column, may also suitable for purifying some polypeptides such as antibodies. Ion exchange chromatography (e.g. anion exchange chromatography and / or cation exchange chromatography) may also suitable for purifying some polypeptides such as antibodies. Mixed-mode chromatography (e.g. reversed phase / anion exchange, reversed phase / cation exchange, hydrophilic interaction / anion exchange, hydrophilic interaction / cation exchange, etc. ) may also suitable for purifying some polypeptides such as antibodies. Many methods of purifying polypeptides are known in the art. III. Methods of Treatment

[0231] Also provided herein are methods of treating a disease or condition in an individual, comprising administering to the individual an effective amount of any of the multispecific antibody constructs described herein.

[0232] In some embodiments, provided herein is a method of treating a disease or condition comprising administering (a) an IGF-1R antibody agent, and (b) an IL-6 antibody agent.

[0233] In some embodiments, the IGF-1R antibody agent and the IL-6 antibody agent is a single antibody agent that binds to both IGF-1R and to IL-6. In some embodiments, the single antibody agent that binds to both IGF-1R and to IL-6 comprises any of the multispecific antibody constructs described herein.

[0234] In some embodiments, the IL-6 antibody agent blocks or inhibits the classic IL-6 signaling pathway. In some embodiments, the IL-6 antibody agent blocks or inhibits the IL-6 trans-signaling pathway. In some embodiments, the IL-6 antibody agent blocks or inhibits the classic IL-6 signaling pathway and the IL-6 trans-signaling pathway.

[0235] In some embodiments, the disease or condition is selected from the group consisting of an autoimmune disease or disorder, fibrosis, pulmonary fibrosis, scleroderma, and chronic inflammation. In some embodiments, the autoimmune disease or disorder is Thyroid Eye Disease (TED) . In some embodiments, the individual is a human.

[0236] In some embodiments, there is provided a method of treating an inflammatory disease (e.g., an autoimmune disease such as Thyroid Eye Diesase (TED) , fibrosis, or chronic inflammation) in an individual (such as a human) , comprising administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual an effective amount of a multispecific antibody construct (or a pharmaceutical composition thereof) , wherein the multispecific antibody construct is a heterodimeric bispecific antibody, wherein the first antibody moiety comprises a VH1 and a VL1, and the second antibody moiety comprises a VH2 and a VL2, wherein the antibody construct comprises: (i) a first light chain (LC1) comprising the VL1 and an LC1 constant region ( “LC1-CL” ) ; (ii) a first heavy chain (HC1) comprising the VH1, an HC1 constant region ( “HC1-CH1” ) , and a first subunit of an Fc region; (iii) a second heavy chain (HC2) comprising the VH2, an HC2 constant region ( “HC2-CH1” ) , and a second subunit of the Fc region; and (iv) a second light chain (LC2) comprising the VL2 and an LC2 constant region ( “LC2-CL” ) , wherein the HC1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 60, the LC1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62, the HC2 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 61, and the LC2 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 63, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 63.

[0237] In some embodiments, there is provided a method of treating an inflammatory disease (e.g., an autoimmune disease such as Thyroid Eye Diesase (TED) , fibrosis, or chronic inflammation) in an individual (such as a human) , comprising administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual an effective amount of a multispecific antibody construct (or a pharmaceutical composition thereof) , wherein the multispecific antibody construct comprises a) a first antibody moiety that is an anti-IGF-1R full-length antibody comprising two heavy chains and two light chains, and b) two second antibody moieties that are scFvs ( “anti-IL-6 scFv1” and “anti-IL-6 scFv2” ) , wherein anti-IL-6 scFv1 is fused to the C-terminus of a first heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a first fusion polypeptide, and anti-IL-6 scFv2 is fused to the C-terminus of a second heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a second fusion polypeptide, and wherein the two heavy chains each comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 83, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 83, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 65. In some embodiments, the anti-IL-6 scFv1 and anti-IL-6 scFv2 are identical. In some embodiments, the first fusion polypeptide and the second fusion polypeptide each comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 64.

[0238] In some embodiments, there is provided a method of treating an inflammatory disease (e.g., an autoimmune disease such as Thyroid Eye Diesase (TED) , fibrosis, or chronic inflammation) in an individual (such as a human) , comprising administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual an effective amount of a multispecific antibody construct (or a pharmaceutical composition thereof) , wherein the multispecific antibody construct is a heterodimeric bispecific antibody, wherein the first antibody moiety comprises a VH1 and a VL1, and wherein the second antibody moiety is an sdAb (“anti-IL-6 sdAb” ) comprising a VHH, wherein the antibody construct comprises: (i) a first light chain (LC1) comprising the VL1 and an LC1 constant region ( “LC1-CL” ) ; (ii) a first heavy chain (HC1) comprising the VH1, an HC1 constant region ( “HC1-CH1” ) , and a first subunit of an Fc region; (iii) a second heavy chain (HC2) comprising the VHH, and a second subunit of the Fc region, wherein the second antibody moiety further comprises a second anti-IL-6 sdAb ( “anti-IL-6 sdAb2” ) , wherein the anti-IL-6 sdAb2 is fused to the N-terminus of HC2; and wherein the HC1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 60, the LC1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 62, and the HC2 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 66.

[0239] In some embodiments, there is provided a method of treating an inflammatory disease (e.g., an autoimmune disease such as Thyroid Eye Diesase (TED) , fibrosis, or chronic inflammation) in an individual (such as a human) , comprising administering (e.g., intravenously or subcutaneously) to the individual an effective amount of a multispecific antibody construct (or a pharmaceutical composition thereof) , wherein the multispecific antibody construct comprises a first antibody moiety that is an anti-IGF-1R full-length antibody, and two second antibody moieties that are sdAbs ( “anti-IL-6 sdAb1” and “anti-IL-6 sdAb2” ) , wherein anti-IL-6 sdAb1 is fused to the C-terminus of a first heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a first fusion polypeptide, and anti-IL-6 sdAb2 is fused to the C-terminus of a second heavy chain of the anti-IGF-1R full-length antibody to form a second fusion polypeptide; wherein the anti-IGF-1R full-length antibody comprises: (i) two heavy chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 67 or 68, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 67 or 68, and two light chains each comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62 or 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 62 or 65. In some embodiments, the first fusion polypeptide and the second fusion polypeptide respectively comprise the amino acid sequence of SEQ ID NO: 67 and 68, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity to SEQ ID NO: 67 or 68. In some embodiments, the first fusion polypeptide and the second fusion polypeptide respectively comprise the amino acid sequence of SEQ ID NO: 67 and 68 or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity. In some embodiments, the first fusion polypeptide and the second fusion polypeptide respectively comprise the amino acid sequence of SEQ ID NO: 89 and 90, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity. In some embodiments, the first fusion polypeptide and the second fusion polypeptide respectively comprise the amino acid sequence of SEQ ID NO: 69 and 70, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity. In some embodiments, the first fusion polypeptide and the second fusion polypeptide respectively comprise the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98 and 68, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80% (such as at least about any of 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more) sequence identity. A. Dosing and Administration

[0240] The dosing regimen of the multispecific antibody agents described herein (such as the specific dosages and frequencies) used for treating a disease or disorder as described herein administered into the individual may vary with the particular anti-IGF-1R antibody or antigen-binding fragment thereof, the mode of administration, and the type of disease or condition being treated. In some embodiments, the effective amount of the multispecific antibody agent is an amount that is effective to alleviate at least one symptom of the disease or condition. In some embodiments, the effective amount of the multispecific antibody agent is an amount that is sufficient to prolong overall remission of the disease or condition in the individual. In some embodiments, the effective amount of the multispecific antibody agent is an amount that is sufficient to produce clinical benefit of more than about any of 50%, 60%, 70%, 80%, or 90%among a population of individuals treated with the multispecific antibody agent.

[0241] In some embodiments, the effective amount of the multispecific antibody agent is an amount that slows or inhibits the progression of the disease or condition (for example, by at least about 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%) as compared to that of the individual not receiving the treatment. In some embodiments, the disease or condition is an autoimmune disease or disorder, fibrosis, pulmonary fibrosis, scleroderma, and chronic inflammation. In some embodiments, the disease or condition is Thyroid Eye Disease (TED) .

[0242] In some embodiments, the effective amount of the multispecific antibody agent reduces serum level of anti-nuclear antibodies by at least about 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, or 70%compared to that of a reference individual (e.g., an individual having the same disease or condition but not treated with the multispecific antibody agent) . In some embodiments, the effective amount of the multispecific antibody agent reduces serum level of anti-dsDNA antibodies by at least about 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, or 70%compared to that of a reference individual (e.g., an individual having the same disease or condition but not treated with the multispecific antibody agent) . In some embodiments, the effective amount of the multispecific antibody agent reduces serum level of IFNα by at least about 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, or 70%compared to that of a reference individual (e.g., an individual having the same disease or condition but not treated with the multispecific antibody agent) . In some embodiments, the effective amount of the multispecific antibody agent reduces protein levels in urine by at least about 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 80%, or 90%compared to that of a reference individual (e.g., an individual having the same disease or condition but not treated with the multispecific antibody agent) .

[0243] In some embodiments, the effective amount of the multispecific antibody agent is an amount that reduces the side effects (auto-immune response) of a condition (e.g., Thyroid Eye Disease, TED) (for example, by at least about 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, or 50%) as compared to that of the individual not receiving the treatment.

[0244] The multispecific antibody agent can be administered to an individual (such as human) via various routes, including, for example, intravenous, intra-arterial, intraperitoneal, intrapulmonary, oral, inhalation, intravesicular, intramuscular, intra-tracheal, subcutaneous, intraocular, intrathecal, transmucosal, and transdermal. In some embodiments, the multispecific antibody agent is included in a pharmaceutical composition while administered into the individual. In some embodiments, sustained continuous release formulation of the composition may be used. In some embodiments, the composition is administered intravenously. In some embodiments, the composition is administered intraperitoneally. In some embodiments, the composition is administered intravenously. In some embodiments, the composition is administered intraperitoneally. In some embodiments, the composition is administered intramuscularly. In some embodiments, the composition is administered subcutaneously. In some embodiments, the composition is administered intravenously. In some embodiments, the composition is administered orally. In some embodiments, the multispecific antibody agent (or pharmaceutical composition thereof) is administered intravenously or subcutaneously into the individual. IV. Compositions, Kits and Articles of Manufacture

[0245] Also provided herein are compositions (such as formulations) comprising any one of the multispecific antibody constructs described herein, nucleic acids encoding the antibodies or antigen-binding fragments thereof, vectors comprising any of the nucleic acids encoding the antibodies or antigen-binding fragments thereof, or host cells comprising any of the nucleic acids or vectors.

[0246] Suitable formulations of the multispecific antibody constructs described herein can be obtained by mixing the multispecific antibody constructs having the desired degree of purity with optional pharmaceutically acceptable carriers, excipients or stabilizers (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980) ) , in the form of lyophilized formulations or aqueous solutions. Acceptable carriers, excipients, or stabilizers are nontoxic to recipients at the dosages and concentrations employed, and include buffers such as phosphate, citrate, and other organic acids; antioxidants including ascorbic acid and methionine; preservatives (such as octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride; hexamethonium chloride; benzalkonium chloride, benzethonium chloride; phenol, butyl or benzyl alcohol; alkyl parabens such as methyl or propylparaben; catechol; resorcinol; cyclohexanol; 3-pentanol; and m-cresol) ; low molecular weight (less than about 10 residues) polypeptides; proteins, such as serum albumin, gelatin, or immunoglobulins; hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone; amino acids such as glycine, glutamine, asparagine, histidine, arginine, or lysine; monosaccharides, disaccharides, and other carbohydrates including glucose, mannose, or dextrins; chelating agents such as EDTA; sugars such as sucrose, mannitol, trehalose or sorbitol; salt-forming counter-ions such as sodium; metal complexes (e.g. Zn-protein complexes) ; and / or non-ionic surfactants such as TWEENTM, PLURONICSTM or polyethylene glycol (PEG) . Lyophilized formulations adapted for subcutaneous administration are described in WO97 / 04801. Such lyophilized formulations may be reconstituted with a suitable diluent to a high protein concentration and the reconstituted formulation may be administered subcutaneously to the individual to be imaged, diagnosed, or treated herein.

[0247] The formulations to be used for in vivo administration must be sterile. This is readily accomplished by, e.g., filtration through sterile filtration membranes.

[0248] Also provided are kits comprising any one of the multispecific antibody constructs described herein.

[0249] In some embodiments, there is provided a kit comprising an multispecific antibody constructs specifically binding to IGF-1R and IL-6.

[0250] In some embodiments, the kit further comprises a device capable of delivering the multispecific antibody constructs into an individual. One type of device, for applications such as parenteral delivery, is a syringe that is used to inject the composition into the body of a subject. Inhalation devices may also be used for certain applications.

[0251] In some embodiments, the kit further comprises a therapeutic agent for treating a disease or condition, e.g., autoimmune disease, such as thyroid eye disease, e.g., fibrosis.

[0252] The kits of the present application are in suitable packaging. Suitable packaging includes, but is not limited to, vials, bottles, jars, flexible packaging (e.g., sealed Mylar or plastic bags) , and the like. Kits may optionally provide additional components such as buffers and interpretative information.

[0253] The present application thus also provides articles of manufacture. The article of manufacture can comprise a container and a label or package insert on or associated with the container. Suitable containers include vials (such as sealed vials) , bottles, jars, flexible packaging, and the like. Generally, the container holds a composition, and may have a sterile access port (for example the container may be an intravenous solution bag or a vial having a stopper pierceable by a hypodermic injection needle) . The label or package insert indicates that the composition is used for imaging, diagnosing, or treating a particular condition in an individual. The label or package insert will further comprise instructions for administering the composition to the individual and for imaging the individual. The label may indicate directions for reconstitution and / or use. The container holding the composition may be a multi-use vial, which allows for repeat administrations (e.g. from 2-6 administrations) of the reconstituted formulation. Package insert refers to instructions customarily included in commercial packages of diagnostic products that contain information about the indications, usage, dosage, administration, contraindications and / or warnings concerning the use of such diagnostic products. Additionally, the article of manufacture may further comprise a second container comprising a pharmaceutically-acceptable buffer, such as bacteriostatic water for injection (BWFI) , phosphate-buffered saline, Ringer's solution and dextrose solution. It may further include other materials desirable from a commercial and user standpoint, including other buffers, diluents, filters, needles, and syringes.

[0254] The kits or article of manufacture may include multiple unit doses of the compositions and instructions for use, packaged in quantities sufficient for storage and use in pharmacies, for example, hospital pharmacies and compounding pharmacies.

[0255] Those skilled in the art will recognize that several embodiments are possible within the scope and spirit of this invention. The invention will now be described in greater detail by reference to the following non-limiting examples. The following examples further illustrate the invention but, of course, should not be construed as in any way limiting its scope.EXAMPLES

[0256] The examples below are intended to be purely exemplary of the application and should therefore not be considered to limit the application in any way. The following examples and detailed description are offered by way of illustration and not by way of limitation.

[0257] In the experimental methods described in the following examples, unless otherwise specified, all are conventional methods in the art employing default parameters, procedures and the like; the experimental materials used, unless otherwise specified, are all commercially available products. For cases where specific techniques or conditions are not indicated in the examples, the implementation shall be in accordance with the techniques or conditions described in the literature in the art, or in accordance with the instructions of the corresponding products. For reagents or instruments used without indication of manufacturers, all are conventional products obtainable through regular channels. Example 1. Targeting IGF-1R and IL-6 simultaneously achieved a synergistic effect in treating fibrosis

[0258] Bleomycin is an anti-tumor antibiotic that is a type of specific glycopeptide-derived natural product isolated from Streptomyces strains. In clinical application, it has been found that it can lead to side effects including diffuse alveolar damage, interstitial fibrosis, non-specific interstitial pneumonia, and eosinophilic pneumonia. Bleomycin-induced pulmonary fibrosis or skin fibrosis in mice is also widely used in preclinical fibrotic disease research.

[0259] To establish bleomycin skin and pulmonary fibrosis models, C57BL / 6N mice (Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. ) were injected subcutaneously with 2.5 mg / kg Bleomycin sulfate every day continuously for 21 days. Mice without modeling were simultaneously set aside as the blank control group.

[0260] The modeling mice were used to set up a control IgG group, anti-IL-6 group, anti-IGF-1R group, and anti-IL-6 combined with anti-IGF-1R group, with 6 mice in each group. Mice in the anti-IL-6 group were intravenously administered 100 mg / kg anti-IL-6 antibody Clazakizumab (Abinvivo, Cat#B296301) on day 0, and intraperitoneally administered 25 mg / kg anti-IL-6 on days 7, 14, and 21. Mice in the anti-IGF-1R group were intraperitoneally administered 40 mg / kg anti-IGF-1R antibody Ganitumab (Abinvivo, Cat#B21164601) on days 0, 3, 7, 10, 14, 17, and 21. Mice in the anti-IL-6 anti-IGF-1R combination group were administered the corresponding antibodies according to the corresponding administration time points and dosages mentioned above. Skin thickness of the mice was measured on days 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14, 16, 18, 21, and 24, and the skin thickness change rate was calculated according to the formula: (skin thickness on day X / skin thickness on day 0*100-100) *%.

[0261] As shown in FIG. 1, after induction by Bleomycin sulfate, the skin thickness change rate of the IgG group of mice was higher than that of the non-model group. Compared with the control IgG group, the anti-IL-6 group and anti-IGF-1R group mice showed no difference in the skin thickness change rate, but the skin thickness change rate of mice in the anti-IL-6 and anti-IGF-1R combination group was significantly reduced, and the skin thickness decreased by 49.5%compared with the modeled mice in the control IgG group.

[0262] The mice induced by subcutaneous administration of bleomycin spontaneously developed pulmonary fibrosis while developing skin fibrosis. Therefore, we also performed lung pathological examination on this group of mice. The Masson’s trichrome staining results are shown in FIG. 2. Compared with the non-modelling group, the modeled mice in the control IgG group showed pulmonary fibrotic tissue lesions. Compared with the control IgG group, the pulmonary fibrotic lesions of mice in the anti-IL-6 group were slightly weakened, and there was no change in the anti-IGF-1R group. Notably, the pulmonary fibrotic lesions of mice in the anti-IL-6 and anti-IGF-1R combination group were reduced (FIG. 3) . These data show that anti-IL-6 combined with anti-IGF-1R treatment can synergistically improve the occurrence of skin and pulmonary fibrosis in mice, while the use of anti-IL-6 antibody or anti-IGF-1R antibody alone has no effect on bleomycin-mediated skin fibrosis in mice. Example 2: Designs and Expression of Bispecific Molecules

[0263] The results of Example 1 indicate that blocking both IL-6 and IGF-1R can synergistically inhibit the occurrence of fibrosis, suggesting that this dual blockade has certain therapeutic potential for fibrotic diseases. Therefore, through sequence analysis of existing IL-6 antibodies, we designed and expressed a series of IGF-1R / IL-6 dual antibody molecules.

[0264] Humanized anti-IGF-1R antibodies were generated in-house. Briefly, mice were immunized with cells that highly express IGF-1R. Hybridoma cells specifically expressing anti-IGF-1R antibodies were generated, and positive hybridoma cell were selected and subcloned. Light and heavy chain sequences were retrieved from the hybridoma candidates and humanized. Sequences of two humanized anti-IGF-1R antibodies, hz37D...

Claims

1.A multispecific antibody construct comprising:(1) a first antibody moiety that specifically recognizes IGF-1R ( “anti-IGF-1R antibody moiety” ) , and(2) a second antibody moiety that specifically recognizes IL-6 ( “anti-IL-6 antibody moiety” ) .2.The multispecific antibody construct of claim 1, wherein the IL-6 antibody moiety blocks or inhibits: (a) classic IL-6 signaling pathway, and (b) IL-6 trans-signaling pathway.3.The multispecific antibody construct of claim 1 or claim 2, wherein the anti-IGF-1R antibody moiety is or comprises a full-length antibody, a Fab, a Fab’ , a F (ab’ ) 2, a Fab’ -SH, a Fv, a diabody, a linear antibody, an sdAb, or an scFv.4.The multispecific antibody construct of any one of claims 1-3, wherein the anti-IGF-1R antibody moiety comprising an anti-IGF-1R VH region (VH-IGF-1R) and an anti-IGF-1R VL region (VL-IGF-1R) , wherein the VH-IGF-1R comprises an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, and the VL-IGF-1R comprises an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, optionally wherein:a) the HC-CDR1, the HC-CDR2, and the HC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IGF-1R having the sequence set forth in SEQ ID NO: 9, and the LC-CDR1, the LC-CDR2, and the LC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL-IGF-1R having the sequence set forth in SEQ ID NO: 10; orb) the HC-CDR1, the HC-CDR2, and the HC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IGF-1R having the sequence set forth in SEQ ID NO: 1, and the LC-CDR1, the LC-CDR2, and the LC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL-IGF-1R having the sequence set forth in SEQ ID NO: 2.5.The multispecific antibody construct of claim 4, wherein:a) the VH-IGF-1R comprises an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11 or 109, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and the VL-IGF-1R comprises an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 14, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; orb) the VH-IGF-1R comprises an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 or 108, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and the VL-IGF-1R comprising an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8.6.The multispecific antibody construct of claim 4 or 5, wherein:a) the VH-IGF-1R comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 9; and the VL-IGF-1R comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 10; orb) the VH-IGF-1R comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 1; and the VL-IGF-1R comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 2.7.The multispecific antibody construct of any one of claims 1-6, wherein the anti-IL-6 antibody moiety is or comprises a full-length antibody, a Fab, a Fab’ , a F (ab’ ) 2, an sdAb, a Fab’ -SH, a Fv, a diabody, a linear antibody, or an scFv.8.The multispecific antibody construct of any one of claims 1-7, wherein the anti-IL-6 antibody moiety comprising an anti-IL-6 VH region (VH-IL-6) and an anti-IL-6 VL region (VL-IL-6) , wherein the VH-IL-6 comprises an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, and the VL-IL-6 comprises an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, optionally wherein:a) the HC-CDR1, the HC-CDR2, and the HC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 31, and the LC-CDR1, the LC-CDR2, and the LC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 32; orb) the HC-CDR1, the HC-CDR2, and the HC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 39, and the LC-CDR1, the LC-CDR2, and the LC-CDR3, respectively comprises the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 40.9.The multispecific antibody construct of claim 8, wherein the VH-IL-6 comprises an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33 or 113, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 35; and the VL-IL-6 comprises an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 36, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 38.10.The multispecific antibody construct of claim 8 or 9, wherein:a) the VH-IL-6 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 31, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 31; and the VL-IL-6 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 32, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 32; orb) the VH-IL-6 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 39, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 39; and the VL-IL-6 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 40, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 40.11.The multispecific antibody construct of any one of claims 1-7, wherein the anti-IL-6 antibody moiety comprises an anti-IL-6 sdAb comprising an anti-IL-6 VH region (VH-IL-6) , wherein the VH-IL-6 comprises an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, optionally wherein:(i) the HC-CDR1, the HC-CDR2, and the HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 21;(ii) the HC-CDR1, the HC-CDR2, and the HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 22; and / or(iii) the HC-CDR1, the HC-CDR2, and the HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 27.12.The multispecific antibody construct of claim 11, wherein the anti-IL-6 antibody moiety comprises:a) an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23 or 110, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26 or 111;b) an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23 or 110, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 25, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26 or 111; orc) an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 28 or 112, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30.13.The multispecific antibody construct of claim 11 or 12, wherein the anti-IL-6 antibody moiety comprises:a) an amino acid sequence of SEQ ID NO: 21, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 21;b) the VH2 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 22, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 22; and / orc) an amino acid sequence of SEQ ID NO: 27, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 27.14.The multispecific antibody construct of any one of claim 1-13, wherein the construct comprises a) the anti-IGF-1R antibody moiety linked to a first subunit of a Fc region, and b) the anti-IL-6 antibody moiety linked to a second subunit of a Fc region, wherein the first subunit of Fc region and the second subunit of Fc region interact with each other to form Fc region, and further form the multispecific antibody construct.15.The multispecific antibody construct of any one of claims 1-14, wherein the construct comprisesa) a first polypeptide comprising a first heavy chain (HC1) comprising, from the N-terminus to C-terminus, an anti-IGF-1R VH region (VH-IGF-1R) , an HC1 constant region ( “HC1-CH1” ) , the first subunit of Fc region;b) a second polypeptide comprising a second heavy chain (HC2) comprising, from the N-terminus to C-terminus, an anti-IL-6 VH region (VH-IL-6) , an HC2 constant region ( “HC2-CH1” ) , the second subunit of Fc region;c) a third polypeptide comprising a first light chain (LC1) comprising, from the N-terminus to C-terminus, an anti-IGF-1R VL region (VL-IGF-1R) ; and an LC1 constant region ( “LC1-CL” ) , andd) a fourth polypeptide comprising a second light chain (LC2) comprising, from the N-terminus to C-terminus, an anti-IL-6 VL region (VL-IL-6) , and an LC2 constant region ( “LC2-CL” ) ,wherein the VH-IGF-1R, the HC1-CH1, VL-IGF-1R, and the LC-CL1 form the anti-IGF-1R antibody moiety, and wherein the VH-IL-6, the HC2-CH1, VL-IL-6, and the LC2-CL form the anti-IL-6 antibody moiety,wherein the first subunit of Fc region and the second subunit of Fc region interact with each other to form Fc region,wherein the VH-IL-6 comprises an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, and the VL-IL-6 comprises an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3,optionally whereini) the HC-CDR1, the HC-CDR2, and the HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 31, and the LC-CDR1, the LC-CDR2, and the LC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 32; orii) the HC-CDR1, the HC-CDR2, and the HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 39, and the LC-CDR1, the LC-CDR2, and the LC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 40.16.The multispecific antibody construct of any one of claims 1-14, wherein the construct comprisesa) a first polypeptide comprising a first heavy chain (HC1) comprising, from the N-terminus to C-terminus, an anti-IGF-1R VH region (VH-IGF-1R) , an HC1 constant region ( “HC1-CH1” ) , the first subunit of Fc region;b) a second polypeptide comprising a second heavy chain (HC2) comprising, from the N-terminus to C-terminus, the anti-IL-6 sdAb comprising an IL-6 VH (VH-IL-6) , the second subunit of Fc region; andc) a third polypeptide comprising a light chain (LC) , from the N-terminus to C-terminus, the anti-IGF-1R VL region (VL-IGF-1R) ; and an LC constant region ( “LC-CL” ) ,wherein the VH-IGF-1R, the HC1-CH1 region, VL-IGF-1R, and the LC-CL region form the anti-IGF-1R antibody moiety,wherein the first subunit of Fc region and the second subunit of Fc region interact with each other to form Fc region.17.The multispecific antibody construct of claim 16, wherein the second polypeptide comprises a tandem sdAb comprising a) a first anti-IL-6 antibody moiety comprising a first anti-IL-6 sdAb comprising a first VH1-IL-6 and b) a second anti-IL-6 antibody moiety comprising a second anti-IL-6 sdAb comprising a second VH2-IL-6, optionally wherein the tandem anti-IL-6 sdAb comprises the amino acid sequence of at least two of SEQ ID NOs: 21, 22, and 27, and / or variant (s) thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to any one or more of SEQ ID NOs: 21, 22, and 27, further optionally wherein the tandem anti-IL-6 sdAb comprises a linker polypeptide connecting the first anti-IL-6 sdAb and the second anti-IL-6 sdAb, further optionally wherein the linker polypeptide is about 2-50, 2-45, 2-40, 2-35, 2-30, or 2-25 amino acids in length, further optionally wherein the linker polypeptide comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 74-78.18.The multispecific antibody construct of any one of claims 1-14, wherein the construct comprises a) a first anti-IGF-1R antibody moiety fused to a first subunit of a Fc region which is further fused to a first anti-IL-6 antibody moiety, and b) a second anti-IGF-1R antibody moiety fused to a second subunit of a Fc region which is further fused to a second anti-IL-6 antibody moiety, wherein the first subunit of the Fc region and second subunit of the Fc region form the Fc region.19.The multispecific antibody construct of claim 18, wherein the first anti-IGF-1R antibody moiety and the second anti-IGF-1R antibody moiety are identical.20.The multispecific antibody construct of claim 18, wherein the first anti-IGF-1R antibody moiety and the second anti-IGF-1R antibody are distinct.21.The multispecific antibody construct of any one of claims 18-20, wherein the first anti-IGF-1R antibody moiety and the second anti-IGF-1R antibody bind to the same epitope of IGF-1R.22.The multispecific antibody construct of claim 18-20, wherein the first anti-IGF-1R antibody moiety and the second anti-IGF-1R antibody bind to two distinct epitopes of IGF-1R.23.The multispecific antibody construct of any one of claims 18-22, wherein the first anti-IL-6 antibody moiety and the second anti-IL-6 antibody are identical.24.The multispecific antibody construct of any one of claims 18-22, wherein the first anti-IL-6 antibody moiety and the second anti-IL-6 antibody are distinct.25.The multispecific antibody construct of any one of claims 18-24, wherein the first anti-IL-6 antibody moiety and the second anti-IL-6 antibody bind to the same epitope of IL-6.26.The multispecific antibody construct of claim 24, wherein the first anti-IL-6 antibody moiety and the second anti-IL-6 antibody bind to two distinct epitopes of IL-6.27.The multispecific antibody construct of any one of claims 18-26, wherein the construct comprises:a) a first polypeptide comprising a first heavy chain (HC1) comprising, from the N-terminus to C-terminus, a first anti-IGF-1R VH region (VH1-IGF-1R) , an HC1 constant region ( “HC1-CH1” ) , the first subunit of Fc region, a first anti-IL-6 antibody moiety comprising a first anti-IL-6 scFv comprising a first anti-IL-6 VH (VH1-IL6) and a first anti-IL-6 VL (VL1-IL6) , optionally wherein the VH1-IL6 and the VL1-IL6 are fused via a linker ( “first IL-6 scFv linker” ) ;b) a second polypeptide comprising a second heavy chain (HC2) comprising, from the N-terminus to C-terminus, a second anti-IGF-1R VH region (VH2-IGF-1R) , an HC2 constant region ( “HC2-CH1” ) , the second subunit of Fc region, a second anti-IL-6 antibody moiety comprising a second anti-IL-6 scFv comprising a second anti-IL-6 VH (VH2-IL6) and a second anti-IL-6 VL (VL2-IL6) , optionally wherein the VH2-IL6 and the VL2-IL6 are fused via a linker ( “second IL-6 scFv linker” ) ;c) a third polypeptide comprising a first light chain (LC1) comprising, from the N-terminus to C-terminus, a first anti-IGF-1R VL region (VL1-IGF-1R) ; and an LC1 constant region ( “LC1-CL” ) , andd) a fourth polypeptide comprising a second light chain (LC2) comprising, from the N-terminus to C-terminus, a second anti-IGF-1R VL region (VL2-IGF-1R) , and an LC2 constant region ( “LC2-CL” ) ,wherein the VH1-IGF-1R, the HC1-CH1, VL1-IGF-1R, and the LC1-CL form the first anti-IGF-1R antibody moiety, and wherein the VH2-IGF-1R, the HC2-CH1, VL2-IGF-1R, and the LC2-CL form the second anti-IGF-1R antibody moiety,wherein the VH-IL-6 comprises an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, and the VL-IL-6 comprises an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3,optionally the first anti-IL-6 scFv and the second anti-IL-6 scFv are distinct,optionally wherein:i) the HC-CDR1, the HC-CDR2, and the HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH1-IL-6 and / or VH2-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 31, and the LC-CDR1, the LC-CDR2, and the LC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL1-IL-6 and / or VL2-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 32; orii) the HC-CDR1, the HC-CDR2, and the HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH1-IL-6 and / or VH2-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 39, and the LC-CDR1, the LC-CDR2, and the LC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL1-IL-6 and / or VL2-IL-6 having the sequence set forth in SEQ ID NO: 40,further optionally wherein the first and / or the second IL-6 scFv linker is about 2-50, 2-45, 2-40, 2-35, 2-30, or 2-25 amino acids in length, further optionally wherein the first and / or the second IL-6 scFv linker comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 74-78.28.The multispecific antibody construct of any one of claims 18-26, wherein the construct comprises:a) a first polypeptide comprising a first heavy chain (HC1) comprising, from the N-terminus to C-terminus, a first anti-IGF-1R VH region (VH1-IGF-1R) , an HC1 constant region ( “HC1-CH1” ) , the first subunit of Fc region, a first anti-IL-6 sdAb comprising a first anti-IL-6 VH (VH1-IL6) ;b) a second polypeptide comprising a second heavy chain (HC2) comprising, from the N-terminus to C-terminus, a second anti-IGF-1R VH region (VH2-IGF-1R) , an HC2 constant region ( “HC2-CH1” ) , the second subunit of Fc region, a second anti-IL-6 sdAb comprising the second IL-6 sdAb comprising a second anti-IL-6 VH (VH2-IL6) ;c) a third polypeptide comprising a first light chain (LC1) comprising, from the N-terminus to C-terminus, a first anti-IGF-1R VL region (VL1-IGF-1R) ; and an LC1 constant region ( “LC1-CL” ) , andd) a fourth polypeptide comprising a second light chain (LC2) comprising, from the N-terminus to C-terminus, a second anti-IGF-1R VL region (VL2-IGF-1R) , and an LC2 constant region ( “LC2-CL” ) ,wherein the VH1-IGF-1R, the HC1-CH1, VL1-IGF-1R, and the LC1-CL form the first anti-IGF-1R antibody moiety, and wherein the VH2-IGF-1R, the HC2-CH1, VL2-IGF-1R, and the LC2-CL form the second anti-IGF-1R antibody moiety.29.The multispecific antibody construct of claim 28, wherein VH1-IL6 and VH2-IL6 are identical.30.The multispecific antibody construct of claim 28, wherein VH1-IL6 and VH2-IL6 are distinct.31.The multispecific antibody construct of any one of claims 28-30, wherein the first polypeptide and / or the second polypeptide comprise a tandem anti-IL-6 sdAb comprising a first IL-6 sdAb and a second anti-IL-6 sdAb.32.The multispecific antibody construct of any one of claims 28-31, wherein the first polypeptide and / or the second polypeptide comprise a two identical anti-IL-6 sdAb.33.The multispecific antibody construct of any one of claims 28-32, wherein the first polypeptide and / or the second polypeptide comprise both VH1-IL-6 and VH2-IL-6.34.The multispecific antibody construct of any one of claims 28-33, wherein the VH1-IL-6 and the VH2-IL-6 comprises:1) an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23 or 110, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26 or 111;2) an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23 or 110, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 25, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26 or 111; or3) an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 28 or 112, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30.35.The multispecific antibody construct of any one of claims 28-34, wherein the VH1-IL6 and the VH2-IL6 comprises the amino acid sequence of at least two of SEQ ID NOs: 21, 22, and 27, and / or variant (s) thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to any one or more of SEQ ID NOs: 21, 22, and 27.36.The multispecific antibody construct of any one of claims 28-35, wherein the VH1-IL6 and the VH2-IL6 are fused with a linker polypeptide ( “tandem anti-IL6 sdAb linker” ) , optionally wherein the linker polypeptide is about 2-50, 2-45, 2-40, 2-35, 2-30, or 2-25 amino acids in length, further optionally wherein the linker polypeptide comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 74-78.37.The multispecific antibody construct of any one of claims 28-36, wherein the tandem IL-6 sdAb comprises:a) an amino acid sequence of SEQ ID NO: 86, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 86;b) an amino acid sequence of SEQ ID NO: 99, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 99;c) an amino acid sequence of SEQ ID NO: 100, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 100; ord) an amino acid sequence of SEQ ID NO: 101, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 101.38.The multispecific antibody construct of any one or claims 27-37, wherein the VH1-IGF-1R and the VH2-IGF-1R are identical, and the VL1-IGF-1R and the VL2-IGF-1R are identical.39.The multispecific antibody construct of any one of claims 27-38, wherein the anti-IGF-1R antibody moiety comprisesa) an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH1-IGF-1R and / or VH2-IGF-1R having the sequence set forth in SEQ ID NO: 9, and an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL1-IGF-1R and / or VL2-IGF-1R having the sequence set forth in SEQ ID NO: 10; orb) an HC-CDR1, an HC-CDR2, and an HC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VH1-IGF-1R and / or VH2-IGF-1R having the sequence set forth in SEQ ID NO: 1, and an LC-CDR1, an LC-CDR2, and an LC-CDR3, respectively comprising the amino acid sequences of a CDR1, a CDR2, and a CDR3 within the VL1-IGF-1R and / or VL2-IGF-1R having the sequence set forth in SEQ ID NO: 2.40.The multispecific antibody construct of any one of claims 27-39, wherein:a) the VH1-IGF-1R and the VH2-IGF-1R each comprises an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11 or 109, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and the VL1-IGF-1R and the VL2-IGF-1R each comprises an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 14, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; orb) the VH1-IGF-1R and the VH2-IGF-1R each comprises an HC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 or 108, an HC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4, and an HC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5; and VL1-IGF-1R and the VL2-IGF-1R each comprises an LC-CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6, an LC-CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, and an LC-CDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8.41.The multispecific antibody construct of any one of claims 27-40, wherein:a) the VH1-IGF-1R and the VH2-IGF-1R each comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 9; and the VL1-IGF-1R and the VL2-IGF-1R each comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 10; orb) the VH1-IGF-1R and the VH2-IGF-1R each comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 1; and the VL1-IGF-1R and the VL2-IGF-1R each comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 2.42.The multispecific antibody construct of claim 41, wherein:a) the VH1-IGF-1R and the VH2-IGF-1R each comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and the VL1-IGF-1R and the VL2-IGF-1R each comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10; orb) the VH1-IGF-1R and the VH2-IGF-1R each comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and the VL1-IGF-1R and the VL2-IGF-1R each comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2.43.The multispecific antibody construct of any one of claims 14-42, wherein the Fc region selected from the group consisting of Fc regions derived from human IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, and combinations and hybrids thereof.44.The multispecific antibody construct of claim 43, wherein the Fc region is selected from the group consisting of Fc regions from human IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, and combinations and hybrids thereof.45.The multispecific antibody construct of claim 44, wherein the Fc region is derived from human IgG1, wherein the Fc region comprises a first subunit and a second subunit, wherein in each subunit comprises one or more mutations in the human IgG1 Fc region sequence selected from the group consisting of: L234A, L235A, M252Y, S254T, T256E, M428L, and N434S substitutions (EU numbering) ; and optionally wherein:a) the first subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) ; orb) the first subunit comprises K370S, Y349T, and K409D substitutions in the human IgG1 Fc region sequence, and the second subunit comprises S364R and D399K substitutions in the human IgG1 Fc region sequence (EU numbering) ,further optionally wherein the both the first subunit and the second subunit comprise M252Y, S254T, T256E.46.The multispecific antibody construct of any one of claims 14-45, wherein:(i) the first subunit and the second subunit of the Fc region each comprises the amino acid sequence of any one of SEQ ID NOs: 45-50, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to any one of SEQ ID NOs: 45-50;(ii) the first subunit and the second subunit of the Fc region each comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 47;(iii) the first subunit and the second subunit of the Fc region each comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 50;(iv) the first subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 46, and the second subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 47;(v) the first subunit and the second subunit of the Fc region each comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 48; or(vi) the first subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 49, and the second subunit of the Fc region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 50.47.The multispecific antibody construct of any one of claims 28-46, wherein the construct comprisesa) the first polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 69, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 69;b) the second polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 70;c) the third polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 62; andd) the fourth polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 62.48.The multispecific antibody construct of any one of claims 28-46, wherein the construct comprisesa) the first polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 98;b) the second polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 68;c) the third polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 62; andd) the fourth polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 62.49.The multispecific antibody construct of any one of claims 28-46, wherein the construct comprisesa) the first polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 67, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 67;b) the second polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 68;c) the third polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 62; andd) the fourth polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 62.50.The multispecific antibody construct of any one of claims 28-46, wherein the construct comprisesa) the first polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 87, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 87;b) the second polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 87, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 87;c) the third polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65; andd) the fourth polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65.51.The multispecific antibody construct of any one of claims 28-46, wherein the construct comprisesa) the first polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 88, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 88;b) the second polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 88, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 88;c) the third polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65; andd) the fourth polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65.52.The multispecific antibody construct of any one of claims 28-46, wherein the construct comprisesa) the first polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 89, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 89;b) the second polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 90, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 90;c) the third polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65; andd) the fourth polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65.53.The multispecific antibody construct of any one of claims 28-46, wherein the construct comprisesa) the first polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 91;b) the second polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 91;c) the third polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65; andd) the fourth polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65.54.The multispecific antibody construct of claim 16 or claim 17, wherein the construct comprisesa) the first polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 60;b) the second polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 66; andc) the third polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 62.55.The multispecific antibody construct of claim 27, wherein the construct comprisesa) the first polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 64;b) the second polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 64;c) the third polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65; andd) the fourth polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 65.56.The multispecific antibody construct of claim 15, wherein the construct comprisesa) the first polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 60;b) the second polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 61;c) the third polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 62; andd) the fourth polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 63, or a variant thereof comprising an amino acid sequence having at least about 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or more sequence identity to SEQ ID NO: 63.57.A pharmaceutical composition comprising the multispecific antibody construct of any one of claims 1-56, and a pharmaceutical acceptable carrier.58.An isolated nucleic acid encoding the multispecific antibody construct of any one of claims 1-56 or a polypeptide or a portion thereof.59.A vector comprising the isolated nucleic acid of claim 58.60.An isolated host cell comprising the isolated nucleic acid of claim 58 or the vector of claim 59.61.A method of producing a multispecific antibody construct, comprising:(i) culturing the isolated host cell of claim 60 under conditions effective to express the multispecific antibody construct; and(ii) obtaining the expressed multispecific antibody construct from the host cell.62.A method of treating a disease or condition in an individual, comprising administering to the individual an effective amount of the multispecific antibody construct of any one of claims 1-56, or the pharmaceutical composition of claim 57.63.A method of treating a disease or condition (e.g., a disease or condition associated with fibrosis or chronic inflammation) comprising administering:(a) an IGF-1R antibody agent, and(b) an IL-6 antibody agent,optionally wherein the IGF-1R antibody agent and the IL-6 antibody agent is a single antibody agent that binds to both IGF-1R and to IL-6.64.The method of claim 62 or 63, wherein the IL-6 antibody agent blocks or inhibits the:(a) classic IL-6 signaling pathway, and / or(b) IL-6 trans-signaling pathway.65.The method of claim 63, wherein the single antibody agent that binds to both IGF-1R and to IL-6 comprises the multispecific antibody construct of any one of claims 1-56 or the pharmaceutical composition of claim 57.66.The method of any one of claims 62-65, wherein the disease or condition is selected from the group consisting of an autoimmune disease or disorder, fibrosis, cancer, and chronic inflammation.67.The method of claim 66, wherein the fibrosis is pulmonary fibrosis, scleroderma or Thyroid Eye Disease (TED) .68.The method of claims 62-67, wherein the multispecific antibody construct is administered intravenously or subcutaneously into the individual.69.The method of any one of claims 62-68, wherein the individual is a human.70.A kit comprising the multispecific antibody construct of any one of claims 1-56 or the pharmaceutical composition of claim 57.71.The multispecific antibody construct of any one of claims 1-56, the pharmaceutical composition of claim 57, the isolated nucleic acid of claim 58, the vector of claim 59, or the isolated host cell of claim 60 for use in the therapy of a disease or a condition.72.A use of the multispecific antibody construct of any one of claims 1-56, the pharmaceutical composition of claim 57, the isolated nucleic acid of claim 58, the vector of claim 59, or the isolated host cell of claim 60 in the manufacture of a medicament for treating a disease or a condition.73.The multispecific antibody construct, the pharmaceutical composition, the isolated nucleic acid, the vector, or the isolated host cell for use of claim 71, or the use of claim 72, wherein the disease or condition is selected from the group consisting of an autoimmune disease or disorder, fibrosis, cancer, and chronic inflammation.74.The multispecific antibody construct, the pharmaceutical composition, the isolated nucleic acid, the vector, or the isolated host cell for use of claim 71, or the use of claim 72, wherein the disease or condition is an autoimmune disease or disorder, pulmonary fibrosis, scleroderma or Thyroid Eye Disease (TED) .

Images