Radioligand compounds and uses thereof

Abstract

Provided herein are compounds for delivery of one or more radiotherapeutic or radiodiagnostic agents. In some embodiments, the compounds have a radioactive agent binding moiety (RBM) connected to a GRPR binding moiety (GBM) through a linker (RBM-L-GBM), wherein the at least one of L and GBM is optionally substituted with an albumin binding moiety (ABM). In some embodiments, the one or more therapeutic or diagnostic agents are delivered to cancer cells.

Description

RADIOLIGAND COMPOUNDS AND USES THEREOFTECHNICAL FIELD

[0001] The present invention belongs to the field of diagnosis and treatment, and specifically, relates to radioligand compounds and uses thereof. BACKGROUND OF THE DISCLOSURE

[0002] The mammalian bombesin (BBN) receptor family consists of the neuromedin-B receptor (NMBR, BB1) , the gastrin-releasing peptide receptor (GRPR, BB2) and the bombesin receptor subtype 3 (BRS-3, BB3) . The human GRPR functions as a typical G protein-coupled receptors (GPCR) with seven transmembrane structures and shows a homology of about 90%to the murine GRPR protein.

[0003] Gastrin-releasing peptide (GRP) is a primary endogenous ligand binding to GRPR and the interaction between GRPR and GRP mediates a variety of physiological and pathophysiological processes, such as smooth muscle contraction, hormone secretion, cell proliferation and feeding behaviour.

[0004] In normal healthy tissues, GPCR is widely expressed in the central nervous system, gastrointestinal tract, pancreas, and adrenal cortex. In addition, GRPR aberrant overexpression is also observed in a variety of primary and metstatic malignant tissues, such prostate cancer, breast cancer, lung cancer, colorectal cancer, gastrinoma, gastrointestinal stromal tumors.

[0005] Using immunohistochemistry, Beer et al. analyzed the benign and malignant prostate samples from 530 patients and was found that normal prostate tissues were mostly GRPR negative, significantly higher GRPR expression was seen in primary carcinomas and metastases. Morgat et al. determined GRPR expression densities of primary breast tumors samples from patients and the result revealed that GRPR overexpression was found in 75.8%of the 1,432 tumors and was most strongly associated with estrogen receptor (ER) positivity. SUMMARY OF THE DISCLOSURE

[0006] Provided herein are compounds for delivering a radioactive agent to diseased cells or tissues with high expression of a target protein for therapeutic and / or diagnostic purposes. The compounds have a radioactive agent binding moiety (RBM) connected to a GRPR binding moiety (GBM) through a linker (RBM-L-GBM) , wherein the at least one of L and GBM is optionally substituted with an albumin binding moiety (ABM) . In some embodiments, the one or more therapeutic or diagnostic agents are delivered to cancer cells. In some embodiments, RBM-L-GBM is those compound mentioned hereinafter such as compound of Formul I, or II, or a compound selected from TABLE A1 and A2.

[0007] Provided in another aspect is a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient and any one of the compounds disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0008] A method for treating a cancer in a subject in need thereof comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of any one of the compounds disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0009] A method for diagnosing a disease or condition in a subject in need thereof comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of any one of the compounds disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof. INCORPORATION BY REFERENCE

[0010] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. DETAILED DESCRIPTION OF THE DISCLOSURE

[0011] The present disclosure recognizes GRPR targeted radiotherapy and imaging as an effective option for detection and treatment of cancers associated with high density expression of GRPR, such as prostate cancer and breast cancer. While there are reports of GRPR-targeted radiopharmaceuticals in development and evaluation, no GRPR-targeted radiopharmaceuticals have obtained regulatory approval for commercialization. The present disclosure recognizes that optimizing pharmacokinetic and / or pharmacodynamic profile of GRPR-targeted radiopharmaceuticals, such as increasing tumor uptake and / or retention for imaging and treatment, is one of the key aspect of improving efficacy of GRPR-targeted radiopharmaceuticals.

[0012] Certain Terminology

[0013] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of skill in the art to which the claimed subject matter belongs. It is to be understood that the foregoing general description and the following detailed description are exemplary and explanatory only and are not restrictive of any subject matter claimed. In this application, the use of the singular includes the plural unless specifically stated otherwise. It must be noted that, as used in the specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an” and “the” include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. In this application, the use of “or” means “and / or” unless stated otherwise. Furthermore, use of the term “including” as well as other forms, such as “include” , “includes, ” and “included, ” is not limiting.

[0014] As used herein, in some embodiments, ranges and amounts are expressed as “about” a particular value or range. About also includes the exact amount. Hence “about 5 μL” means “about 5 μL” and also “5 μL. ” Generally, the term “about” includes an amount that would be expected to be within experimental error.

[0015] The section headings used herein are for organizational purposes only and are not to be construed as limiting the subject matter described.

[0016] As used herein, the terms “individual (s) ” , “subject (s) ” and “patient (s) ” mean any mammal. In some embodiments, the mammal is a human. In some embodiments, the mammal is a non-human. None of the terms require or are limited to situations characterized by the supervision (e. g. constant or intermittent) of a health care worker (e. g. a doctor, a registered nurse, a nurse practitioner, a physician’s assistant, an orderly or a hospice worker) .

[0017] As used in the specification and appended claims, unless specified to the contrary, the following terms have the meaning indicated below.

[0018] "Amino" refers to the –NH2 radical.

[0019] "Cyano" refers to the -CN radical.

[0020] "Nitro" refers to the -NO2 radical.

[0021] "Oxa" refers to the -O-radical.

[0022] "Oxo" refers to the =O radical.

[0023] "Thioxo" refers to the =S radical.

[0024] "Imino" refers to the =N-H radical.

[0025] "Oximo" refers to the =N-OH radical.

[0026] "Alkyl" refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing no unsaturation, having one or more carbon atoms (e.g., C1-C18 alkyl) . In certain embodiments, an alkyl comprises one to thirteen carbon atoms (e.g., C1-C12 alkyl) . In certain embodiments, an alkyl comprises one to eight carbon atoms (e.g., C1-C8 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to five carbon atoms (e.g., C1-C5 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to four carbon atoms (e.g., C1-C4 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to three carbon atoms (e.g., C1-C3 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one to two carbon atoms (e.g., C1-C2 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises one carbon atom (e.g., C1 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises five to fifteen carbon atoms (e.g., C5-C15 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises five to eight carbon atoms (e.g., C5-C8 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 alkyl) . In other embodiments, an alkyl comprises three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 alkyl) . In other embodiments, the alkyl group is selected from methyl, ethyl, 1-propyl (n-propyl) , 1-methylethyl (iso-propyl) , 1-butyl (n-butyl) , 1-methylpropyl (sec-butyl) , 2-methylpropyl (iso-butyl) , 1, 1-dimethylethyl (tert-butyl) , 1-pentyl (n-pentyl) . The alkyl is attached to the rest of the molecule by a single bond. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group is optionally substituted by one or more of the following substituents: halo, cyano, nitro, oxo, thioxo, imino, oximo, trimethylsilanyl, -ORa, -SRa, -OC (O) -Ra, -N (Ra) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORf, -OC (O) -NRaRf, -N (Ra) C (O) Rf, -N (Ra) S (O) tRf (where t is 1 or 2) , -S (O) tORa (where t is 1 or 2) , -S (O) tRf (where t is 1 or 2) and -S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) where each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, and each Rf is independently alkyl, fluoroalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl. In addition, unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group according to the present disclosure optionally include one of the following “intervening group” inserted into the carbon chain: ether, amino, carbonyl, ester, amide, or carboxylate group.

[0027] "Alkoxy" refers to a radical bonded through an oxygen atom of the formula –O-alkyl, where alkyl is an alkyl chain as defined above.

[0028] "Alkenyl" refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical group consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing at least one carbon-carbon double bond, and having two or more carbon atoms. In certain embodiments, an alkenyl comprises two to eighteen carbon atoms. In other embodiments, an alkenyl comprises two to fourteen carbon atoms. The alkenyl is attached to the rest of the molecule by a single bond, for example, ethenyl (i.e., vinyl) , prop-1-enyl (i.e., allyl) , but-1-enyl, pent-1-enyl, penta-1, 4-dienyl, and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group is optionally substituted by one or more of the following substituents: halo, cyano, nitro, oxo, thioxo, imino, oximo, trimethylsilanyl, -ORa, -SRa, -OC (O) -Ra, -N (Ra) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORf, -OC (O) -NRaRf, -N (Ra) C (O) Rf, -N (Ra) S (O) tRf (where t is 1 or 2) , -S (O) tORa (where t is 1 or 2) , -S (O) tRf (where t is 1 or 2) and -S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) where each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, and each Rf is independently alkyl, fluoroalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl. In addition, unless stated otherwise specifically in the specification, an Alkenyl group according to the present disclosure optionally include one of the following “intervening group” inserted into the carbon chain: ether, amino, carbonyl, ester, amide, or carboxylate group.

[0029] "Alkynyl" refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical group consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing at least one carbon-carbon triple bond, having two or more carbon atoms. In certain embodiments, an alkynyl comprises two to eighteen carbon atoms. In other embodiments, an alkynyl has two to fourteen carbon atoms. The alkynyl is attached to the rest of the molecule by a single bond, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group is optionally substituted by one or more of the following substituents: halo, cyano, nitro, oxo, thioxo, imino, oximo, trimethylsilanyl, -ORa, -SRa, -OC (O) -Ra, -N (Ra) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORf, -OC (O) -NRaRf, -N (Ra) C (O) Rf, -N (Ra) S (O) tRf (where t is 1 or 2) , -S (O) tORa (where t is 1 or 2) , -S (O) tRf (where t is 1 or 2) and -S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) where each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, and each Rf is independently alkyl, fluoroalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl. In addition, unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group according to the present disclosure optionally include one of the following “intervening group” inserted into the carbon chain: ether, amino, carbonyl, ester, amide, or carboxylate group.

[0030] "Alkylene" or "alkylene chain" refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain linking the rest of the molecule to a radical group, consisting solely of carbon and hydrogen, containing no unsaturation and having from one to twelve carbon atoms, for example, methylene, ethylene, propylene, n-butylene, and the like. The alkylene chain is attached to the rest of the molecule through a single bond and to the radical group through a single bond. In some embodiments, the points of attachment of the alkylene chain to the rest of the molecule and to the radical group are through one carbon in the alkylene chain or through any two carbons within the chain. In certain embodiments, an alkylene comprises one to eight carbon atoms (e.g., C1-C8 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises one to five carbon atoms (e.g., C1-C5 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises one to four carbon atoms (e.g., C1-C4 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises one to three carbon atoms (e.g., C1-C3 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises one to two carbon atoms (e.g., C1-C2 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises one carbon atom (e.g., C1 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises five to eight carbon atoms (e.g., C5-C8 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 alkylene) . In other embodiments, an alkylene comprises three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 alkylene) . Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene chain is optionally substituted by one or more of the following substituents: halo, cyano, nitro, oxo, thioxo, imino, oximo, trimethylsilanyl, -ORa, -SRa, -OC (O) -Ra, -N (Ra) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORf, -OC (O) -NRaRf, -N (Ra) C (O) Rf, -N (Ra) S (O) tRf (where t is 1 or 2) , -S (O) tORa (where t is 1 or 2) , -S (O) tRf (where t is 1 or 2) and -S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) where each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, and each Rf is independently alkyl, fluoroalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl. In addition, unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group according to the present disclosure optionally include one of the following “intervening group” inserted into the carbon chain: ether, amino, carbonyl, ester, amide, or carboxylate group.

[0031] "Aryl" refers to a radical derived from an aromatic monocyclic or multicyclic hydrocarbon ring system by removing a hydrogen atom from a ring carbon atom. The aromatic monocyclic or multicyclic hydrocarbon ring system contains only hydrogen and carbon from five to eighteen carbon atoms, where at least one of the rings in the ring system is fully unsaturated, i.e., it contains a cyclic, delocalized (4n+2) π–electron system in accordance with the Hückel theory. The ring system from which aryl groups are derived include, but are not limited to, groups such as benzene, fluorene, indane, indene, tetralin and naphthalene. Unless stated otherwise specifically in the specification, the term "aryl" or the prefix "ar-" (such as in "aralkyl" ) is meant to include aryl radicals optionally substituted by one or more substituents independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, fluoroalkyl, cyano, nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aralkenyl, optionally substituted aralkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted carbocyclylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heterocyclylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl, -Rb-CN, -Rb-ORa, -Rb-OC (O) -Ra, -Rb-OC (O) -ORa, -Rb-OC (O) -N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) 2, -Rb-C (O) Ra, -Rb-C (O) ORa, -Rb-C (O) N (Ra) 2, -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) ORa, -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-N (Ra) S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tORa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tRa (where t is 1 or 2) and -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) , where each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl (optionally substituted with one or more halo groups) , aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, each Rb is independently a direct bond or a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and Rc is a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and where each of the above substituents is unsubstituted unless otherwise indicated.

[0032] "Aryloxy" refers to a radical bonded through an oxygen atom of the formula –O-aryl, where aryl is as defined above.

[0033] "Aralkyl" refers to a radical of the formula -Rc-aryl where Rc is an alkylene chain as defined above, for example, methylene, ethylene, and the like. The alkylene chain part of the aralkyl radical is optionally substituted as described above for an alkylene chain. The aryl part of the aralkyl radical is optionally substituted as described above for an aryl group.

[0034] "Aralkenyl" refers to a radical of the formula –Rd-aryl where Rd is an alkenylene chain as defined above. The aryl part of the aralkenyl radical is optionally substituted as described above for an aryl group. The alkenylene chain part of the aralkenyl radical is optionally substituted as defined above for an alkenylene group.

[0035] "Aralkynyl" refers to a radical of the formula -Re-aryl, where Re is an alkynylene chain as defined above. The aryl part of the aralkynyl radical is optionally substituted as described above for an aryl group. The alkynylene chain part of the aralkynyl radical is optionally substituted as defined above for an alkynylene chain.

[0036] "Carbocyclyl" refers to a stable non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, and in some embodiments, include fused or bridged ring systems, having from three to fifteen carbon atoms. In certain embodiments, a carbocyclyl comprises three to ten carbon atoms. In other embodiments, a carbocyclyl comprises five to seven carbon atoms. The carbocyclyl is attached to the rest of the molecule by a single bond. In some embodiments, the carbocyclyl is saturated, (i.e., containing single C-C bonds only) or unsaturated (i.e., containing one or more double bonds or triple bonds. ) A fully saturated carbocyclyl radical is also referred to as "cycloalkyl. " Examples of monocyclic cycloalkyls include, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. In certain embodiments, a cycloalkyl comprises three to eight carbon atoms (e.g., C3-C8 cycloalkyl) . In other embodiments, a cycloalkyl comprises three to seven carbon atoms (e.g., C3-C7 cycloalkyl) . In other embodiments, a cycloalkyl comprises three to six carbon atoms (e.g., C3-C6 cycloalkyl) . In other embodiments, a cycloalkyl comprises three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 cycloalkyl) . In other embodiments, a cycloalkyl comprises three to four carbon atoms (e.g., C3-C4 cycloalkyl) . An unsaturated carbocyclyl is also referred to as "cycloalkenyl. " Examples of monocyclic cycloalkenyls include, e.g., cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Polycyclic carbocyclyl radicals include, for example, adamantyl, norbornyl (i.e., bicyclo [2.2.1] heptanyl) , norbornenyl, decalinyl, 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl, and the like. Unless otherwise stated specifically in the specification, the term "carbocyclyl" is meant to include carbocyclyl radicals that are optionally substituted by one or more substituents independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, fluoroalkyl, oxo, thioxo, cyano, nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aralkenyl, optionally substituted aralkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted carbocyclylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heterocyclylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl, -CN, -Rb-ORa, -Rb-OC (O) -Ra, -Rb-OC (O) -ORa, -Rb-OC (O) -N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) 2, -Rb-C (O) Ra, -Rb -C (O) ORa, -Rb-C (O) N (Ra) 2, -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) ORa, -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-N (Ra) S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tORa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tRa (where t is 1 or 2) and -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) , where each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, each Rb is independently a direct bond or a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and Rc is a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and where each of the above substituents is unsubstituted unless otherwise indicated.

[0037] "Carbocyclylalkyl" refers to a radical of the formula –Rc-carbocyclyl where Rc is an alkylene chain as defined above. The alkylene chain and the carbocyclyl radical is optionally substituted as defined above.

[0038] "Halo" or "halogen" refers to bromo, chloro, fluoro or iodo substituents.

[0039] "Fluoroalkyl" refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more fluoro radicals, as defined above, for example, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like. In some embodiments, the alkyl part of the fluoroalkyl radical is optionally substituted as defined above for an alkyl group.

[0040] "Heterocyclyl" or “heterocycle” refers to a stable 3-to 18-membered non-aromatic ring radical that comprises two to twelve carbon atoms and from one to six heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocyclyl radical is a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which include fused or bridged ring systems in some embodiments. The heteroatoms in the heterocyclyl radical are optionally oxidized. One or more nitrogen atoms, if present, are optionally quaternized. The heterocyclyl radical is partially or fully saturated. In some embodiments, the heterocyclyl is attached to the rest of the molecule through any atom of the ring (s) . In some embodiments, the heterocyclyl is saturated, (i.e., containing single bonds only) or unsaturated (i.e., containing one or more double bonds or triple bonds. ) A fully saturated heterocyclyl radical is also referred to as "heterocycloalkyl. " Examples of such heterocyclyl radicals include, but are not limited to, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, and 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, the term "heterocyclyl" is meant to include heterocyclyl radicals as defined above that are optionally substituted by one or more substituents selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, fluoroalkyl, oxo, thioxo, cyano, nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aralkenyl, optionally substituted aralkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted carbocyclylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heterocyclylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl, -CN, -Rb-CN , -Rb-ORa, -Rb-OC (O) -Ra, -Rb-OC (O) -ORa, -Rb-OC (O) -N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) 2, -Rb-C (O) Ra, -Rb-C (O) ORa, -Rb-C (O) N (Ra) 2, -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) ORa, -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-N (Ra) S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tORa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tRa (where t is 1 or 2) and -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) , where each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, each Rb is independently a direct bond or a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and Rc is a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and where each of the above substituents is unsubstituted unless otherwise indicated.

[0041] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e. g. –NH-, -N (alkyl) -, sulfur, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, the alkyl part of the heteroalkyl radical is optionally substituted as defined for an alkyl group.

[0042] "Heterocyclylalkyl" refers to a radical of the formula –Rc-heterocyclyl where Rc is an alkylene chain as defined above. If the heterocyclyl is a nitrogen-containing heterocyclyl, the heterocyclyl is optionally attached to the alkyl radical at the nitrogen atom. The alkylene chain of the heterocyclylalkyl radical is optionally substituted as defined above for an alkylene chain. The heterocyclyl part of the heterocyclylalkyl radical is optionally substituted as defined above for a heterocyclyl group.

[0043] "Heterocyclylalkoxy" refers to a radical bonded through an oxygen atom of the formula –O-Rc-heterocyclyl where Rc is an alkylene chain as defined above. If the heterocyclyl is a nitrogen-containing heterocyclyl, the heterocyclyl is optionally attached to the alkyl radical at the nitrogen atom. The alkylene chain of the heterocyclylalkoxy radical is optionally substituted as defined above for an alkylene chain. The heterocyclyl part of the heterocyclylalkoxy radical is optionally substituted as defined above for a heterocyclyl group.

[0044] "Heteroaryl" refers to a radical derived from a 3-to 18-membered aromatic ring radical that comprises two to seventeen carbon atoms and from one to six heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. As used herein, in some embodiments, the heteroaryl radical is a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, wherein at least one of the rings in the ring system is fully unsaturated, i.e., it contains a cyclic, delocalized (4n+2) π–electron system in accordance with the Hückel theory. Heteroaryl includes fused or bridged ring systems. The heteroatom (s) in the heteroaryl radical is optionally oxidized. One or more nitrogen atoms, if present, are optionally quaternized. The heteroaryl is attached to the rest of the molecule through any atom of the ring (s) . Examples of heteroaryls include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzindolyl, 1, 3-benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzo [d] thiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, benzo [b] [1, 4] oxazinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzothieno [3, 2-d] pyrimidinyl, benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, cyclopenta [d] pyrimidinyl, 6, 7-dihydro-5H-cyclopenta [4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidinyl, 5, 6-dihydrobenzo [h] quinazolinyl, 5, 6-dihydrobenzo [h] cinnolinyl, 6, 7-dihydro-5H-benzo [6, 7] cyclohepta [1, 2-c] pyridazinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, furo [3, 2-c] pyridinyl, 5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydrocycloocta [d] pyrimidinyl, 5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydrocycloocta [d] pyridazinyl, 5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydrocycloocta [d] pyridinyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indazolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, 5, 8-methano-5, 6, 7, 8-tetrahydroquinazolinyl, naphthyridinyl, 1, 6-naphthyridinonyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-octahydrobenzo [h] quinazolinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolo [3, 4-d] pyrimidinyl, pyridinyl, pyrido [3, 2-d] pyrimidinyl, pyrido [3, 4-d] pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinazolinyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydrobenzo [4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidinyl, 6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-cyclohepta [4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidinyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [4, 5-c] pyridazinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, thieno [2, 3-d] pyrimidinyl, thieno [3, 2-d] pyrimidinyl, thieno [2, 3-c] pridinyl, and thiophenyl (i. e. thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, the term "heteroaryl" is meant to include heteroaryl radicals as defined above which are optionally substituted by one or more substituents selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, fluoroalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, oxo, thioxo, cyano, nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aralkenyl, optionally substituted aralkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted carbocyclylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heterocyclylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl, -Rb-ORa, -Rb-OC (O) -Ra, -Rb-OC (O) -ORa, -Rb-OC (O) -N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) 2, -Rb-C (O) Ra, -Rb-C (O ) ORa, -Rb-C (O) N (Ra) 2, -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) ORa, -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-N (Ra) S (O) tRa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tORa (where t is 1 or 2) , -Rb-S (O) tRa (where t is 1 or 2) and -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) , where each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, each Rb is independently a direct bond or a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and Rc is a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and where each of the above substituents is unsubstituted unless otherwise indicated.

[0045] "N-heteroaryl" refers to a heteroaryl radical as defined above containing at least one nitrogen and where the point of attachment of the heteroaryl radical to the rest of the molecule is through a nitrogen atom in the heteroaryl radical. An N-heteroaryl radical is optionally substituted as described above for heteroaryl radicals.

[0046] "C-heteroaryl" refers to a heteroaryl radical as defined above and where the point of attachment of the heteroaryl radical to the rest of the molecule is through a carbon atom in the heteroaryl radical. A C-heteroaryl radical is optionally substituted as described above for heteroaryl radicals.

[0047] "Heteroaryloxy" refers to radical bonded through an oxygen atom of the formula –O-heteroaryl, where heteroaryl is as defined above.

[0048] "Heteroarylalkyl" refers to a radical of the formula –Rc-heteroaryl, where Rc is an alkylene chain as defined above. If the heteroaryl is a nitrogen-containing heteroaryl, the heteroaryl is optionally attached to the alkyl radical at the nitrogen atom. The alkylene chain of the heteroarylalkyl radical is optionally substituted as defined above for an alkylene chain. The heteroaryl part of the heteroarylalkyl radical is optionally substituted as defined above for a heteroaryl group.

[0049] "Heteroarylalkoxy" refers to a radical bonded through an oxygen atom of the formula –O-Rc-heteroaryl, where Rc is an alkylene chain as defined above. If the heteroaryl is a nitrogen-containing heteroaryl, the heteroaryl is optionally attached to the alkyl radical at the nitrogen atom. The alkylene chain of the heteroarylalkoxy radical is optionally substituted as defined above for an alkylene chain. The heteroaryl part of the heteroarylalkoxy radical is optionally substituted as defined above for a heteroaryl group.

[0050] In some embodiments, the compounds disclosed herein contain one or more asymmetric centers and thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that are defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -. Unless stated otherwise, it is intended that all stereoisomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated by this disclosure. When the compounds described herein contain alkene double bonds, and unless specified otherwise, it is intended that this disclosure includes both E and Z geometric isomers (e.g., cis or trans. ) Likewise, all possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms, and all tautomeric forms are also intended to be included. The term "geometric isomer" refers to E or Z geometric isomers (e.g., cis or trans) of an alkene double bond. The term "positional isomer" refers to structural isomers around a central ring, such as ortho-, meta-, and para-isomers around a benzene ring.

[0051] A "tautomer" refers to a molecule wherein a proton shift from one atom of a molecule to another atom of the same molecule is possible. The compounds presented herein, in certain embodiments, exist as tautomers. In circumstances where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including physical state, temperature, solvent, and pH. Some examples of tautomeric equilibrium include:

[0052] "Optional" or "optionally" means that a subsequently described event or circumstance may or may not occur and that the description includes instances when the event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, "optionally substituted aryl" means that the aryl radical may or may not be substituted and that the description includes both substituted aryl radicals and aryl radicals having no substitution.

[0053] "Pharmaceutically acceptable salt" includes both acid and base addition salts. A pharmaceutically acceptable salt of any one of the compounds described herein is intended to encompass any and all pharmaceutically suitable salt forms. Preferred pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein are pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutically acceptable base addition salts.

[0054] "Pharmaceutically acceptable acid addition salt" refers to those salts which retain the biological effectiveness and properties of the free bases, which are not biologically or otherwise undesirable, and which are formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, phosphorous acid, and the like. Also included are salts that are formed with organic acids such as aliphatic mono-and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxy alkanoic acids, alkanedioic acids, aromatic acids, aliphatic and. aromatic sulfonic acids, etc. and include, for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like. Exemplary salts thus include sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogenphosphates, dihydrogenphosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, trifluoroacetates, propionates, caprylates, isobutyrates, oxalates, malonates, succinate suberates, sebacates, fumarates, maleates, mandelates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, phthalates, benzenesulfonates, toluenesulfonates, phenylacetates, citrates, lactates, malates, tartrates, methanesulfonates, and the like. Also contemplated are salts of amino acids, such as arginates, gluconates, and galacturonates (see, for example, Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts, " Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1997) , which is hereby incorporated by reference in its entirety) . In some embodiments, acid addition salts of basic compounds are prepared by contacting the free base forms with a sufficient amount of the desired acid to produce the salt according to methods and techniques with which a skilled artisan is familiar.

[0055] "Pharmaceutically acceptable base addition salt" refers to those salts that retain the biological effectiveness and properties of the free acids, which are not biologically or otherwise undesirable. These salts are prepared from addition of an inorganic base or an organic base to the free acid. In some embodiments, pharmaceutically acceptable base addition salts are formed with metals or amines, such as alkali and alkaline earth metals or organic amines. Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum salts and the like. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, for example, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, diethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, N, N-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, hydrabamine, choline, betaine, ethylenediamine, ethylenedianiline, N-methylglucamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resins and the like. See Berge et al., supra.

[0056] As used herein, "treatment" or "treating " or "palliating" or "ameliorating" are used interchangeably herein. These terms refers to an approach for obtaining beneficial or desired results including but not limited to therapeutic benefit and / or a prophylactic benefit. By "therapeutic benefit" is meant eradication or amelioration of the underlying disorder being treated. Also, a therapeutic benefit is achieved with the eradication or amelioration of one or more of the physiological symptoms associated with the underlying disorder such that an improvement is observed in the patient, notwithstanding that the patient is afflicted with the underlying disorder in some embodiments. For prophylactic benefit, in some embodiments, the compositions are administered to a patient at risk of developing a particular disease, or to a patient reporting one or more of the physiological symptoms of a disease, even though a diagnosis of this disease has not been made.

[0057] "Prodrug" is meant to indicate a compound that is converted under physiological conditions or by solvolysis to a biologically active compound described herein. Thus, the term "prodrug" refers to a precursor of a biologically active compound that is pharmaceutically acceptable. In some embodiments, a prodrug is inactive when administered to a subject, but is converted in vivo to an active compound, for example, by hydrolysis. The prodrug compound often offers advantages of solubility, tissue compatibility or delayed release in a mammalian organism (see, e.g., Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985) , pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) .

[0058] A discussion of prodrugs is provided in Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, " A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, both of which are incorporated in full by reference herein.

[0059] The term "prodrug" is also meant to include any covalently bonded carriers, which release the active compound in vivo when such prodrug is administered to a mammalian subject. In some embodiments, prodrugs of an active compound, as described herein, are prepared by modifying functional groups present in the active compound in such a way that the modifications are cleaved, either in routine manipulation or in vivo, to the parent active compound. Prodrugs include compounds wherein a hydroxy, amino or mercapto group is bonded to any group that, when the prodrug of the active compound is administered to a mammalian subject, cleaves to form a free hydroxy, free amino or free mercapto group, respectively. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate and benzoate derivatives of alcohol or amine functional groups in the active compounds and the like.

[0060] Abbreviations of certain chelator C described herein is provided below: Table 1

[0061] Radiolgand Compounds

[0062] Disclosed herein, in certain embodiments, are a compound, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is a compound of Formula I: C-L-OLP (Formula I) , wherein C is a chelator to a radionuclide or a natural metal ion or a chelator chelated with a radionuclide or a natural metal ion; L is absent or a linker; and OLP is an oligopeptide that binds to a target protein expressed in a cancer cell or cancer tissue, and wherein L or OLP is optionally substituted with an albumin binding moity Z1.

[0063] In some embodiments, C is a chelator to a radionuclide or a natural metal ion.

[0064] In some embodiments, L is a linker

[0065] In some embodiments, the OLP has an N-terminus connected to C through L and C-terminus capped by a substituted amino group.

[0066] In some embodiments, the OLP has an N-terminus connected to C through L and C-terminus capped by a substituted amino group comprising at least one functional moiety selected from a carbon-carbon triple bond, a carbo-nitrogen triple bond, a carbon-carbon double bond optionally fluor-substituted, an aliphatic alcohol, an amide, or combinations thereof.

[0067] In some embodiments, OLP consists of 3-12 amino acids. In some embodiments, OLP consists of 4-11 amino acids. In some embodiments, OLP consists of 5-10 amino acids. In some embodiments, OLP consists of 6-9 amino acids. In some embodiments, OLP consists of 7-8 amino acids. In some embodiments, OLP consists of 7 amino acids. In some embodiments, OLP consists of 8 amino acids.

[0068] In some embodiments, the amino acids are selected from the group conisiting of D-Phe, D-Tyr,  L-Gln, L-Hse,  L-Lys,  L-Trp,  L-Ala, L-Val, L-Leu, Gly,  His,  and combination thereof.

[0069] In some embodiments, the amino acid sequence of OLP is -Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-or -Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Pa8-.

[0070] In some embodiments, the substituted amino group is Y1 or Y2.

[0071] In some embodiments, OLP is -Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Y1, or -Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Pa8-Y2.

[0072] In some embodiments, Pa1 is selected from the group consisting of D-Phe, D-Tyr,

[0073] In some embodiments, Pa2 is selected from the group consisting of L-Gln, L-Hse,

[0074] In some embodiments, Pa3 is L-Trp or

[0075] In some embodiments, Pa4 is selected from the group consisting of L-Ala, L-Val, and L-Leu.

[0076] In some embodiments, Pa5 is L-Val.

[0077] In some embodiments, Pa6 is selected from the group consisting of

[0078] In some embodiments, Pa7 is L-His or

[0079] In some embodiments, Y1 is Pa8-Y2 or is selected from the group consisting of

[0080] In some embodiments, Pa8 is selected from the group consisting of L-Leu, L-Phe, and

[0081] In some embodiments, Y2 is wherein R1 is selected from the group consisting of C1-C5 alkynyl, C1-C5 alkylene, C1-C3 alkyl substituted with cyano; or Y2 is wherein R2 is C1-C5 alkyl.

[0082] In some embodiments,  is or a mixture thereof.

[0083] In some embodiments,  in represents S or R configuration.

[0084] In some embodiments, in R2, C1-C5 alkyl is In some embodiments, in R1, C1-C5 alkynyl is and / or, C1-C3 alkyl substituted with cyano is

[0085] In some embodiments,  is selected from the group consisting of

[0086] In some embodiments,

[0087] In some embodiments, Y2 is selected from the group consisting of

[0088] In some embodiments, each of Pa1, Pa2, Pa3, Pa4, Pa5, Pa6, Pa7, Pa8, Pa9, Y1, and Y2 are attached to the rest of the compound by forming a -NH-C (O) -via NH2 and / or –COOH in the group.

[0089] In some embodiments, the linker comprises an amine at one end coupled to the chelator and an amide at another end coupled to the OLP.

[0090] In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 100 Da to about 500 Da. In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 150 Da to about 500 Da. In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 150 Da to about 450 Da. In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 150 Da to about 400 Da.

[0091] In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 150 Da to about 200 Da. In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 200 Da to about 250 Da. In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 250 Da to about 300 Da. In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 300 Da to about 350 Da. In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 350 Da to about 400 Da.

[0092] In some embodiments, the linker comprises one internal amide between the amine end and the amide end. In some embodiments, the linker comprises two internal amides between the amine end and the amide end. In some embodiments, the linker comprises an internal α-amino amide between the amine end and the amide end.

[0093] In some embodiments, the linker comprises an aromatic or heteroaromatic ring between the amine end and the amide end. In some embodiments, the linker comprises a benzene ring between the amine end and the amide end.

[0094] In some embodiments, the linker comprises an aliphatic cyclic or aliphatic heterocyclic ring between the amine end and the amide end. In some embodiments, the linker comprises a piperidine ring between the amine end and the amide end.

[0095] In some embodiments, the linker comprises at least one ether moiety between the amine end and the amide end. In some embodiments, the at least one ether moiety comprises 1-4 ether moieties. In some embodiments, the at least one ether moiety comprises a PEG of at least two ethylene glycol units. In some embodiments, the at least one ether moiety comprises a PEG of three ethylene glycol units. In some embodiments, the at least one ether moiety comprises a PEG of four ethylene glycol units.

[0096] In some embodiments, the linker comprises an ester moiety moiety between the amine end and the amide end. In some embodiments, the linker comprises a ketone moiety between the amine end and the amide end.

[0097] In some embodiments, the rest of the linker consists of hydrocarbons optionally substituted with an amino group.

[0098] In some embodiments, the linker is selected from the group consisting of:

[0099] In some embodiments, the chelator is selected from the group consisting of: DOTA, DOTAGA, DOTAM-mono-acid, NOTA, DTPA, NODAGA, DOTP, TCMC, 3P-C-DEPA, TETA, CB-TE2A, Sar, Me-Sar, DiAmSar, NETA, MACROPA, PCTA, PCTAGA, 4-CB-PCTAGA, 3-CB-PCTA, 4-CB-PCTA, PSC and H2dedpa.

[0100] In some embodiments, C, L, OLP, Pa1, Pa2, Pa3, Pa4, Pa5, Pa6, Pa7, Pa7, Pa8, Y1, Y2, and Z1 are each independently selected from the corresponding groups in specific compounds in TBALE A1 and A2 or Examples.

[0101] In some embodiments, the compound is a compound selected from Table A1 and A2 (as shonw below) , or a compound selected from Table A1 and A2 that is chelated with a radionuclide or a natural metal ion.

[0102] In some embodiments, the radionuclide is selected from the group consisting of 177Lu, 68Ga, 212Pb, 203Pb, 67 / 64Cu, 111In, 225Ac, 90Y, and 99mTc.

[0103] In some embodiments, L or OLP is optionally substituted with an albumin binding moity Z1. In some embodiments, L is optionally substituted with an albumin binding moity Z1.

[0104] According to another aspect of the present disclosure, a compound, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof is provided, wherein the compound is a compound of FORMULA I: C-L-OLP (Formula I) , wherein C, L and OLP are as defined above, and wherein L or OLP is substituted with an albumin binding moity Z1 (preferably, L is substituted with an albumin binding moity) .

[0105] In some embodiments, the albumin binding moity Z1 is L1-A1, wherein L1 is a cleavable or uncleavable linker, and A1 is an albumin binder.

[0106] In some embodiments, L1 has a molecular weight of from about 50 Da to about 650 Da. In some embodiments, L1 has a molecular weight of from about 100 Da to about 600 Da. In some embodiments, L1 has a molecular weight of from about 100 Da to about 550 Da. In some embodiments, L1 has a molecular weight of from about 100 Da to about 500 Da. In some embodiments, L1 has a molecular weight of from about 150 Da to about 450 Da. In some embodiments, L1 has a molecular weight of from about 150 Da to about 400 Da. In some embodiments, L1 has a molecular weight of from about 200 Da to about 400 Da.

[0107] In some embodiments, L1 has a molecular weight of from about 50 Da to about 100 Da. In some embodiments, L1 has a molecular weight of from about 100 Da to about 150 Da. In some embodiments, L1 has a molecular weight of from about 150 Da to about 200 Da. In some embodiments, L1 has a molecular weight of from about 200 Da to about 250 Da. In some embodiments, L1 has a molecular weight of from about 250 Da to about 300 Da. In some embodiments, L1 has a molecular weight of from about 300 Da to about 350 Da. In some embodiments, L1 has a molecular weight of from about 350 Da to about 400 Da. In some embodiments, L1 has a molecular weight of from about 400 Da to about 500 Da. In some embodiments, L1 has a molecular weight of from about 500 Da to about 650 Da.

[0108] In some embodiments, L1 comprises an amide end attached the L through nitrogen, and an amino acid end attached to the albumin binder through an amide bond.

[0109] In some embodiments, L1 comprises an aromatic or heteroaromatic ring between the amide end and the amino acid end. In some embodiments, L1 comprises a benzene ring between the amide end and the amino acid end.

[0110] In some embodiments, L1 comprises an aliphatic cyclic or aliphatic heterocyclic ring between the amide end and the amino acid end. In some embodiments, L1 comprises a pyrrolidine ring between the amide end and the amino acid end.

[0111] In some embodiments, L1 comprises at least one ether moiety between the amide end and the amino acid end. In some embodiments, the at least one ether moiety comprises at least two ethylene glycol units. In some embodiments, the at least one ether moiety comprises two sepaeate ethylene glycol units. In some embodiments, the at least one ether moiety comprises a PEG of three ethylene glycol units. In some embodiments, the at least one ether moiety comprises a PEG of four ethylene glycol units.

[0112] In some embodiments, L1 comprises at least one internal amide between the amide end and the amino acid end. In some embodiments, L1 comprises two internal amides between the amide end and the amino acid end. In some embodiments, L1 comprises three internal amides between the amide end and the amino acid end. In some embodiments, L1 comprises four internal amides between the amide end and the amino acid end.

[0113] In some embodiments, L1 comprises at least one internal ester moiety moiety between the amine end and the amide end.

[0114] In some embodiments, L1 comprises at least one carbamate moiety between the amine end and the amide end.

[0115] In some embodiments, the rest of L1 consists of hydrocarbons.

[0116] In some embodiments, L1 comprises a non-ethoxylated portion LC attached to L, and an optional ethoxylated portion L3 attached to the albumin binder, and wherein Z1 is LC-L3-A1 or LC-A1.

[0117] In some embodiments, LC has a molecular weight of from about 50 Da to about 300 Da. In some embodiments, LC has a molecular weight of from about 50 Da to about 250 Da. In some embodiments, LC has a molecular weight of from about 100 Da to about 250 Da. In some embodiments, LC has a molecular weight of from about 100 Da to about 200 Da.

[0118] In some embodiments, LC has a molecular weight of from about 50 Da to about 100 Da. In some embodiments, LC has a molecular weight of from about 100 Da to about 150 Da. In some embodiments, LC has a molecular weight of from about 150 Da to about 200 Da. In some embodiments, LC has a molecular weight of from about 200 Da to about 250 Da. In some embodiments, LC has a molecular weight of from about 250 Da to about 300 Da.

[0119] In some embodiments, LC comprises two end functional groups independently selected from the group consisting of: an amide group, an ester group, an amino group, and a carbamate group.

[0120] In some embodiments, LC comprises an aromatic or heteroaromatic ring between the two end functional groups. In some embodiments, LC comprises a benzene ring between the two end functional groups.

[0121] In some embodiments, L1 comprises an aliphatic cyclic or aliphatic heterocyclic ring between the two end functional groups. In some embodiments, LC comprises a pyrrolidine ring between the two end functional groups.

[0122] In some embodiments, LC comprises at least one internal amide between the amide end and the amino acid end. In some embodiments, LC comprises two internal amides between the amide end and the amino acid end.

[0123] In some embodiments, LC comprises at least one internal ester moiety moiety between the amine end and the amide end.

[0124] In some embodiments, LC comprises at least one carbamate moiety between the amine end and the amide end.

[0125] In some embodiments, the rest of LC consists of hydrocarbons.

[0126] In some embodiments, LC is selected from the group consisting of:

[0127] In some embodiments, L3 comprises two end functional groups independently selected from the group consisting of: an amino acid group, an amide group, an amino group, and an ether group.

[0128] In some embodiments, L3 has a molecular weight of from about 150 Da to about 500 Da. In some embodiments, L3 has a molecular weight of from about 200 Da to about 500 Da. In some embodiments, L3 has a molecular weight of from about 200 Da to about 450 Da. In some embodiments, L3 has a molecular weight of from about 250 Da to about 450 Da.

[0129] In some embodiments, L3 has a molecular weight of from about 200 Da to about 250 Da. In some embodiments, L3 has a molecular weight of from about 250 Da to about 300 Da. In some embodiments, L3 has a molecular weight of from about 300 Da to about 350 Da. In some embodiments, L3 has a molecular weight of from about 350 Da to about 400 Da. In some embodiments, L3 has a molecular weight of from about 400 Da to about 450 Da.

[0130] In some embodiments, L3 comprises at least one ether moiety between the amide end and the amino acid end.

[0131] In some embodiments, the at least one ether moiety comprises at least two ethylene glycol units. In some embodiments, the at least one ether moiety comprises two sepaeate ethylene glycol units. In some embodiments, the at least one ether moiety comprises a PEG of two ethylene glycol units. In some embodiments, the at least one ether moiety comprises a PEG of three ethylene glycol units. In some embodiments, the at least one ether moiety comprises a PEG of four ethylene glycol units.

[0132] In some embodiments, L3 comprises at least one internal amide between the amide end and the amino acid end. In some embodiments, L3 comprises two internal amides between the amide end and the amino acid end.

[0133] In some embodiments, the rest of L3 consists of hydrocarbons.

[0134] In some embodiments, L3 is selected from the group consisting of:

[0135] In some embodiments, A1 is selected from the group consisting of:

[0136] In some embodiments, preferably when L or OLP is substituted with an albumin binding moity Z1, OLP is -Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Y1, or -Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Pa8-Y2; wherein

[0137] Y1 is selected from the group consisting of

[0138] Y2 is wherein R1 is selected from the group consisting of C1-C5 alkyl, C1-C5 alkynyl, C1-C5 alkylene, C1-C3 alkyl substituted with cyano; preferably, Y2 is selected from the group consisting of

[0139] In some embodiments, preferably when L or OLP is substituted with an albumin binding moity Z1, the linker is selected from the group consisting of:

[0140] In some embodiments, preferably when L or OLP is substituted with an albumin binding moity Z1, the linker is selected from the group consisting of:

[0141] In some embodiments, the chelator is selected from the group consisting of: DOTA, DOTAGA, DOTAM-mono-acid, NOTA, DTPA, NODAGA, DOTP, TCMC, 3P-C-DEPA, TETA, CB-TE2A, Sar, Me-Sar, DiAmSar, NETA, MACROPA, PCTA, PCTAGA, 4-CB-PCTAGA, 3-CB-PCTA, 4-CB-PCTA, and H2dedpa, as listed in Table 1.

[0142] In some embodiments, C, L, OLP, Z1, L1, A1, LC, L3, Pa1, Pa2, Pa3, Pa4, Pa5, Pa6, Pa7, Pa8, Y1, Y2 and Z1 are each independently the corresponding groups in specific compounds in TBALE A2 or Examples.

[0143] In some embodiments, the compound is selected from compounds shown in TABLE A2, or compounds shown in TABLE A2 that are chelated with radionuclide or a natural metal ion.

[0144] In some embodiments, the radionuclide is selected from the group consisting of 177Lu, 68Ga, 212Pb, 203Pb, 67Cu, 64Cu, 111In, 225Ac, 90Y, and 99mTc.

[0145] In some embodiments, L or OLP is not substituted with an albumin binding moity Z1.

[0146] According to another aspect of the present disclosure, a radioligand compound (or compound) , or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof is provided, and the radioligand compound (or compound) is a compound of formula I: C-L-OLP (Formula I) , wherein C, L, and OLP are defined above, and wherein L or OLP is not substituted with an albumin binding moity Z1.

[0147] In some embodiments, the radioligand compound (or compound) , or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof is provided, wherein the radioligand compound (or compound) is a compound of Formula II: C-L-Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Y1 (Formula II) , C, L, Pa1, Pa2, Pa3, Pa4, Pa5, Pa6, Pa7, and Y1 are as defined in Formula I.

[0148] In some embodiments, preferably in Formula II, C is a chelator to a radionuclide or a natural metal ion or a chelator chelated with a radionuclide or a natural metal ion (preferably, C is a chelator to a radionuclide or a natural metal ion) ; wherein L is absent or a linker; wherein Pa1-Pa7 are oligopeptide of seven amino acids, and weherein Y1 is selected from the group consisting of Pa8-Y2,  wherein Pa8 is selected from the group consisting of L-Leu, L-Phe, and and wherein Y2 is selected from the group consistin of wherein R1 is selected from the group consisting of C1-C5 alkynyl, C1-C5 alkylene, C1-C3 alkyl substituted with cyano;

[0149] In some embodiments, Pa1 is selected from the group consisting of D-Phe, D-Tyr,

[0150] In some embodiments, Pa2 is selected from the group consisting of L-Gln, L-Hse,  L-Lys, and

[0151] In some embodiments, Pa3 is L-Trp or

[0152] In some embodiments, Pa4 is selected from the group consisting of L-Ala, L-Val, and L-Leu.

[0153] In some embodiments, Pa5 is L-Val.

[0154] In some embodiments, Pa6 is selected from the group consisting of Gly,  and

[0155] In some embodiments, Pa7 is His (e.g., L-His) or

[0156] In some embodiments, the linker comprises an amine at one end coupled to the chelator and an amide at another end coupled to Pa1.

[0157] In some embodiments, preferably when L or OLP is not substituted with an albumin binding moity Z1, and Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Y1 is Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Y1 or Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Pa8-Y2; wherein

[0158] Y1 is selected from the group consisting of

[0159] Y2 is of (such as ) , or

[0160] In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 100 Da to about 500 Da. In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 150 Da to about 500 Da. In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 150 Da to about 450 Da. In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 150 Da to about 400 Da.

[0161] In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 150 Da to about 200 Da. In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 200 Da to about 250 Da. In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 250 Da to about 300 Da. In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 300 Da to about 350 Da. In some embodiments, the linker has a molecular weight of from about 350 Da to about 400 Da.

[0162] In some embodiments, the linker comprises one internal amide between the amine end and the amide end. In some embodiments, the linker comprises two internal amides between the amine end and the amide end. In some embodiments, the linker comprises an internal α-amino amide between the amine end and the amide end.

[0163] In some embodiments, the linker comprises an aromatic or heteroaromatic ring between the amine end and the amide end. In some embodiments, the linker comprises a benzene ring between the amine end and the amide end.

[0164] In some embodiments, the linker comprises an aliphatic cyclic or aliphatic heterocyclic ring between the amine end and the amide end. In some embodiments, the linker comprises a piperidine ring between the amine end and the amide end.

[0165] In some embodiments, the linker comprises at least one ether moiety between the amine end and the amide end. In some embodiments, the at least one ether moiety comprises 1-4 ether moieties. In some embodiments, the at least one ether moiety comprises a PEG of at least two ethylene glycol units. In some embodiments, the at least one ether moiety comprises a PEG of three ethylene glycol units. In some embodiments, the at least one ether moiety comprises a PEG of four ethylene glycol units.

[0166] In some embodiments, the linker comprises an ester moiety moiety between the amine end and the amide end. In some embodiments, the linker comprises a ketone moiety between the amine end and the amide end.

[0167] In some embodiments, the rest of the linker consists of hydrocarbons optionally substituted with an amino group.

[0168] In some embodiments, preferably when L or OLP is not substituted with an albumin binding moity Z1, the linker is selected from the group consisting of:

[0169] In some embodiments, the chelator is selected from the group consisting of: DOTA, DOTAGA, DOTAM-mono-acid, NOTA, DTPA, NODAGA, DOTP, TCMC, 3P-C-DEPA, TETA, CB-TE2A, Sar, Me-Sar, DiAmSar, NETA, MACROPA, PCTA, PCATGA, 3-CB-PCTA, 4-CB-PCTA, 4-CB-PCTAGA, PSC and H2dedpa, as listed in Table 1.

[0170] In some embodiments, C, L, OLP, Pa1, Pa2, Pa3, Pa4, Pa5, Pa6, Pa7, Pa7, Pa8, Y1, and Y2 are each independently selected from the corresponding groups in specific compounds in TBALE A2 or Examples.

[0171] In some embodiments, the radioligand compound (or the compound) is selected from compounds shown in TABLE A1, or compounds shown in TABLE A1 that are chelated with radionuclide or a natural metal ion.

[0172] In some embodiments, the radionuclide is selected from the group consisting of 177Lu, 68Ga, 212Pb, 203Pb, 67 / 64Cu, 111In, 225Ac, 90Y, and 99mTc.

[0173] In some embodiments, the target protein expressed in a cancer cell or cancer tissue is GRPR.

[0174] According to another aspect of the present disclosure, radioligand compounds, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof are provided wherein the compound is selected from compounds shown in TABLE A1 and TABLE A2 and compounds shown in TABLE A1 and TABLE A2 that are chelated with radionuclide or a natural metal ion;

[0175] TABLE A1

[0176] TABLE A2

[0177] In some embodiments, the radionuclide is selected from the group consisting of 177Lu, 68Ga, 212Pb, 203Pb, 67Cu, 64Cu, 111In, 225Ac, 90Y, and 99mTc.

[0178] Preparation of the Compounds

[0179] The compounds used in the reactions described herein are made according to organic synthesis techniques known to those skilled in this art, starting from commercially available chemicals and / or from compounds described in the chemical literature. "Commercially available chemicals" are obtained from standard commercial sources including Acros Organics (Pittsburgh, PA) , Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, including Sigma Chemical and Fluka) , Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK) , Avocado Research (Lancashire, U.K. ) , BDH Inc. (Toronto, Canada) , Bionet (Cornwall, U.K. ) , Chemservice Inc. (West Chester, PA) , Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY) , Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY) , Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA) , Fisons Chemicals (Leicestershire, UK) , Frontier Scientific (Logan, UT) , ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA) , Key Organics (Cornwall, U.K. ) , Lancaster Synthesis (Windham, NH) , Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K. ) , Parish Chemical Co. (Orem, UT) , Pfaltz &Bauer, Inc. (Waterbury, CN) , Polyorganix (Houston, TX) , Pierce Chemical Co. (Rockford, IL) , Riedel de Haen AG (Hanover, Germany) , Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ) , TCI America (Portland, OR) , Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) , and Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA) .

[0180] Methods known to one of ordinary skill in the art are identified through various reference books and databases. Suitable reference books and treatise that detail the synthesis of reactants useful in the preparation of compounds described herein, or provide references to articles that describe the preparation, include for example, "Synthetic Organic Chemistry" , John Wiley &Sons, Inc., New York; S.R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations, " 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions" , 2nd Ed., W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T.L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry" , 2nd Ed., John Wiley &Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure" , 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Additional suitable reference books and treatise that detail the synthesis of reactants useful in the preparation of compounds described herein, or provide references to articles that describe the preparation, include for example, Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials" , Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley &Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley &Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T.W.G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley &Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley &Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley &Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley &Sons, in 73 volumes.

[0181] In some instances, specific and analogous reactants are identified through the indices of known chemicals prepared by the Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, which are available in most public and university libraries, as well as through on-line databases (the American Chemical Society, Washington, D.C., is contacted for more details) . Chemicals that are known but not commercially available in catalogs are prepared by custom chemical synthesis houses, where many of the standard chemical supply houses (e.g., those listed above) provide custom synthesis services. A reference for the preparation and selection of pharmaceutical salts of the compounds described herein is P.H. Stahl &C.G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts" , Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.

[0182] Further Forms of Disclosed Radioligand Compounds

[0183] Isomers

[0184] Furthermore, in some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred (e.g., crystalline diastereomeric salts) . In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.

[0185] Labeled compounds

[0186] In some embodiments, the compounds described herein exist in their isotopically-labeled forms. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds as pharmaceutical compositions. Thus, in some embodiments, the compounds disclosed herein include isotopically-labeled compounds, which are identical to those recited herein, but for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature. In some embodiments, examples of isotopes that are incorporated into compounds of the disclosure include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine and chloride, such as 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively. Compounds described herein, and the metabolites, pharmaceutically acceptable salts, esters, prodrugs, solvate, hydrates or derivatives thereof which contain the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms are within the scope of this disclosure. Certain isotopically-labeled compounds, for example those into which radioactive isotopes such as 3H and 14C are incorporated, are useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated, i.e., 3H and carbon-14, i.e., 14C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability. Further, substitution with heavy isotopes such as deuterium, i.e., 2H, produces certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example increased in vivo half-life or reduced dosage requirements. In some embodiments, the isotopically labeled compounds, pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, hydrate or derivative thereof is prepared by any suitable method.

[0187] In some embodiments, the compounds described herein are labeled by other means, including, but not limited to, the use of chromophores or fluorescent moieties, bioluminescent labels, or chemiluminescent labels.

[0188] Pharmaceutically acceptable salts

[0189] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0190] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds of the disclosure, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0191] Solvates

[0192] In some embodiments, the compounds described herein exist as solvates. The disclosure provides for methods of treating diseases by administering such solvates. The disclosure further provides for methods of treating diseases by administering such solvates as pharmaceutical compositions.

[0193] Solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of a solvent, and, in some embodiments, are formed during the process of crystallization with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Hydrates are formed when the solvent is water, or alcoholates are formed when the solvent is alcohol. In some embodiments, solvates of the compounds described herein are conveniently prepared or formed during the processes described herein. By way of example only, hydrates of the compounds described herein are conveniently prepared by recrystallization from an aqueous / organic solvent mixture, using organic solvents including, but not limited to, dioxane, tetrahydrofuran or methanol. In some embodiments, the compounds provided herein exist in unsolvated as well as solvated forms. In general, the solvated forms are considered equivalent to the unsolvated forms for the purposes of the compounds and methods provided herein.

[0194] Pharmaceutical or Diagnostic Compositions

[0195] Provided in some aspect, is a composition, e.g., pharmaceutical compositions or diagnostic composition, comprising a compound as described above (such as a compound of Formula I, or a compound of Formula II, or a radioligand compound ) , or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0196] In certain embodiments, nanoparticles based on the radioligand compounds as described herein is administered as a pure chemical. In other embodiments, the nanoparticles based on the radioligand compounds described herein is combined with a pharmaceutically suitable or acceptable carrier (also referred to herein as a pharmaceutically suitable (or acceptable) excipient, physiologically suitable (or acceptable) excipient, or physiologically suitable (or acceptable) carrier) selected on the basis of a chosen route of administration and standard pharmaceutical practice as described, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005) ) , the disclosure of which is hereby incorporated herein by reference in its entirety.

[0197] Accordingly, provided herein is a pharmaceutical composition comprising nanoparticles based on the radioligand compounds described herein, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers. The carrier (s) (or excipient (s) ) is acceptable or suitable if the carrier is compatible with the other ingredients of the composition and not deleterious to the recipient (i.e., the subject) of the composition.

[0198] One embodiment provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and nanoparticles based on the radioligand compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0199] These pharmaceutical compositions include those suitable for oral, rectal, topical, buccal, parenteral (e.g., subcutaneous, intramuscular, intradermal, or intravenous) rectal, vaginal, or aerosol administration, although the most suitable form of administration in any given case will depend on the degree and severity of the condition being treated and on the nature of the particular compound being used. For example, disclosed compositions are formulated as a unit dose, and / or are formulated for oral or subcutaneous administration.

[0200] In some instances, exemplary pharmaceutical compositions are used in the form of a pharmaceutical preparation, for example, in solid, semisolid or liquid form, which includes one or more of the disclosed nanoparticle formulations, as an active ingredient, in admixture with an organic or inorganic carrier or excipient suitable for external, enteral or parenteral applications. In some embodiments, the active ingredient is compounded, for example, with the usual non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers for tablets, pellets, capsules, suppositories, solutions, emulsions, suspensions, and any other form suitable for use. The nanoparticle formulation disclosed herein is included in the pharmaceutical composition in an amount sufficient to produce the desired effect upon the process or condition of the disease.

[0201] For preparing solid compositions such as tablets in some instances, the principal active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier, e.g., conventional tableting ingredients such as corn starch, lactose, sucrose, sorbitol, talc, stearic acid, magnesium stearate, dicalcium phosphate or gums, and other pharmaceutical diluents, e.g., water, to form a solid preformulation composition containing a homogeneous mixture of a disclosed compound or a non-toxic pharmaceutically acceptable salt thereof. When referring to these preformulation compositions as homogeneous, it is meant that the active ingredient is dispersed evenly throughout the composition so that the composition is readily subdivided into equally effective unit dosage forms such as tablets, pills and capsules.

[0202] In solid dosage forms for oral administration (capsules, tablets, pills, dragees, powders, granules and the like) , the subject composition is mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers, such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and / or any of the following: (1) fillers or extenders, such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and / or silicic acid; (2) binders, such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, sucrose and / or acacia; (3) humectants, such as glycerol; (4) disintegrating agents, such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate; (5) solution retarding agents, such as paraffin; (6) absorption accelerators, such as quaternary ammonium compounds; (7) wetting agents, such as, for example, acetyl alcohol and glycerol monostearate; (8) absorbents, such as kaolin and bentonite clay; (9) lubricants, such a talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof; and (10) coloring agents. In the case of capsules, tablets and pills, the compositions also comprise buffering agents in some embodiments. Solid compositions of a similar type are also employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugars, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.

[0203] In some instances, a tablet is made by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets are prepared using binder (for example, gelatin or hydroxypropylmethyl cellulose) , lubricant, inert diluent, preservative, disintegrant (for example, sodium starch glycolate or cross-linked sodium carboxymethyl cellulose) , surface-active or dispersing agent. Molded tablets are made by molding in a suitable machine a mixture of the subject composition moistened with an inert liquid diluent. Tablets, and other solid dosage forms, such as dragees, capsules, pills and granules, are optionally be scored or prepared with coatings and shells, such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical-formulating art.

[0204] Compositions for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable, aqueous or organic solvents, or mixtures thereof, and powders. Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the subject composition, the liquid dosage forms contain optionally inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butylene glycol, oils (in particular, cottonseed, groundnut, corn, germ, olive, castor and sesame oils) , glycerol, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan, cyclodextrins and mixtures thereof.

[0205] Suspensions, in addition to the subject composition, optionally contain suspending agents as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures thereof.

[0206] Dosage forms for transdermal administration of a subject composition include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches and inhalants. The active component is optionally mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier, and with any preservatives, buffers, or propellants which are required in some embodiments.

[0207] In some embodiments, the ointments, pastes, creams and gels contain, in addition to a subject composition, excipients, such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof.

[0208] In some embodiments, powders and sprays contain, in addition to a subject composition, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, or mixtures of these substances. Sprays additionally contain customary propellants, such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons, such as butane and propane.

[0209] Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration comprise a subject composition in combination with one or more pharmaceutically-acceptable sterile isotonic aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, or sterile powders which are reconstituted into sterile injectable solutions or dispersions just prior to use, which optionally contain antioxidants, buffers, bacteriostats, solutes which render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient or suspending or thickening agents.

[0210] Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers employed in the pharmaceutical compositions include water, ethanol, polyols (such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, and the like) , and suitable mixtures thereof, vegetable oils, such as olive oil, and injectable organic esters, such as ethyl oleate and cyclodextrins. In some embodiments, proper fluidity is maintained, for example, by the use of coating materials, such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersions, and by the use of surfactants.

[0211] Therapeutic or Diagnostic Uses

[0212] Provided in some aspect, is a use of the compound as described above (such as a compound of Formula I, or a compound of Formula II, or a radioligand compound) or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition as described above for treating or diagnosing a disease or condition (such as cancer) , or for prepare a drug or reagent for treating or diagnosing a disease or condition.

[0213] Provided in some aspect, is a method for treating or diagnosing a disease or condition (such as cancer) in a subject in need thereof comprising administering an effective amount of a compound as described above (such as a compound of Formula I, or a compound of Formula II, or a radioligand compound) or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising the same.

[0214] Provided in some aspect, is a method for treating a disease or condition in a subject in need thereof comprising administering a therapeutically effective amount of a compound as described above (such as a compound of Formula I, or a compound of Formula II, or a radioligand compound) or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising the same.

[0215] Provided in some aspect, is a method for diagnosing a disease or condition in a subject in need thereof comprising administering an effective amount of a compound as described above (such as a compound of Formula I, or a compound of Formula II, or a radioligand compound) or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising the same.

[0216] In some embodiments, the disease or condition is a GRPR-related disease or condition. In some embodiments, the disease or condition is GRPR-related cancer. In some embodiments, the disease or condition is a disease or condition associated with high density expression of GRPR. In some embodiments, , the disease or condition is cancer associated with high density expression of GRPR. In some embodiments, , the disease or condition is prostate cancer or breast cancer.

[0217] Without wishing to be bound by any particular theory, it is contemplated that the radioligand compounds disclosed herein provides a delivery drug platform for many nucleic acid drugs and other large molecule or small molecule drugs, and provided desirable delivery of therapeutics (e. g. larger payload, less degradation, and / or less side effect) for cancers, genetic diseases, infectious diseases, and other diseases and conditions.

[0218] In some embodiments, the dose of the composition comprising at least one compound as described herein differ, depending upon the patient's (e.g., human) condition, that is, stage of the disease, general health status, age, and other factors that a person skilled in the medical art will use to determine dose.

[0219] In some instances, pharmaceutical compositions are administered in a manner appropriate to the disease to be treated (or prevented) as determined by persons skilled in the medical arts. An appropriate dose and a suitable duration and frequency of administration will be determined by such factors as the condition of the patient, the type and severity of the patient's disease, the particular form of the active ingredient, and the method of administration. In general, an appropriate dose and treatment regimen provides the composition (s) in an amount sufficient to provide therapeutic and / or prophylactic benefit (e.g., an improved clinical outcome, such as more frequent complete or partial remissions, or longer disease-free and / or overall survival, or a lessening of symptom severity. Optimal doses are generally determined using experimental models and / or clinical trials. In some embodiments, the optimal dose depends upon the body mass, weight, or blood volume of the patient.EMBODIMENTS

[0220] Embodiment 1. A compound of Formula I, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof: C-L-OLP (Formula I) , wherein C is a chelator to a radionuclide or a natural metal ion or a chelator chelated with a radionuclide or a natural metal ion; L is absent or a linker; and OLP is an oligopeptide that binds to a target protein expressed in a cancer cell or cancer tissue, and wherein L or OLP is optionally substituted with an albumin binding moity Z1.

[0221] Embodiment 2. The compound of Embodiment 1, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein OLP is -Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Y1, or -Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Pa8-Y2; and, wherein Pa1 is selected from the group consisting of D-Phe, D-Tyr,  and Pa2 is selected from the group consisting of L-Gln, L-Hse,  L-Lys, and Pa3 is L-Trp or Pa4 is selected from the group consisting of L-Ala, L-Val, and L-Leu. Pa5 is L-Val; Pa6 is selected from the group consisting of Gly,  and Pa7 is L-His or Pa8 is selected from the group consisting of L-Leu, L-Phe, and Y1 is selected from the group consisting of and, Y2 is wherein R1 is selected from the group consisting of C1-C5 alkynyl, C1-C5 alkylene, C1-C3 alkyl substituted with cyano; or Y2 is wherein R2 is C1-C5 alkyl.

[0222] Embodiment 3. The compound of Embodiment 2, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is selected from the group consisting of and / or

[0223] Embodiment 4. The compound of Embodiment 4, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is a linker.

[0224] Embodiment 5. The compound of Embodiment 4, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the linker is selected from the group consisting of:

[0225] Embodiment 6. The compound of Embodiment 1, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the chelator is selected from the group consisting of: DOTA, DOTAGA, DOTAM-mono-acid, NOTA, DTPA, NODAGA, DOTP, TCMC, 3P-C-DEPA, TETA, CB-TE2A, Sar, Me-Sar, DiAmSar, NETA, MACROPA, PCTA, PCTAGA, 4-CB-PCTAGA, 3-CB-PCTA, 4-CB-PCTA, PSC and H2dedpa.

[0226] Embodiment 7. The compound of Embodiment 1, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L or OLP is not substituted with an albumin binding moity Z1.

[0227] Embodiment 8. The compound of any one of Embodiments 1 to 7, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the linker is selected from the group consisting of:

[0228] Embodiment 9. The compound of any one of Embodiments 1 to 7, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein OLP is -Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Y1, or -Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Pa8-Y2; wherein Pa1, Pa2, Pa3, Pa4, Pa5, Pa6, Pa7, and Pa8 are as defined in Embodiment 2; and Y1 is selected from the group consisting of Y2 is selected from the group consisting of

[0229] Embodiment 10. The compound of any of Embodiments 1 to 9, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from compounds shown in TABLE A1 orc ompounds shown in TABLE A1 that are chelated with radionuclide or a natural metal ion;

[0230] Embodiment 11. The compound of any of Embodiments 1 to 7, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L or OLP is substituted with an albumin binding moity Z1.

[0231] Embodiment 12. The compound of Embodiment 11, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is substituted with an albumin binding moity Z1.

[0232] Embodiment 13. The compound of any one of Embodiments 1 to 7 and 11 to 12, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the albumin binding moity Z1 is L1-A1, wherein L1 is a cleavable or uncleavable linker, and A1 is an albumin binder.

[0233] Embodiment 14. The compound of any one of Embodiments 1 to 7 and 11 to 12, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 comprises a non-ethoxylated portion LC attached to L, and an optional ethoxylated portion L3 attached to the albumin binder, and wherein Z1 is LC-L3-A1 or LC-A1.

[0234] Embodiment 15. The compound of Embodiment 14, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein LC is selected from the group consisting of: and / or, L3 is selected from the group consisting of.

[0235] Embodiment 16. The compound of any one of Embodiments 13 to 15, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A1 is selected from the group consisting of:

[0236] Embodiment 17. The compound of any one of Embodiments 1 to 7 and 11 to 16, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the linker is selected from the group consisting of:

[0237] Embodiment 18. The compound of any one of Embodiments 1 to 7 and 11 to 16, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein OLP is -Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Y1, or -Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Pa8-Y2; wherein Pa1, Pa2, Pa3, Pa4, Pa5, Pa6, Pa7, and Pa8 are as defined in Embodiment 2; and Y1 is selected from the group consisting of and / or Y2 is selected from the group consisting of

[0238] Embodiment 19. The compound of any one of Embodiments 1 to 7 and 11 to 18, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from compounds shown in TABLE A2 and compounds shown in TABLE A2 that are chelated with radionuclide or a natural metal ion.

[0239] Embodiment 20. The compound of any of Embodiments 1 to 19, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the radionuclide is selected from the group consisting of 177Lu, 68Ga, 212Pb, 203Pb, 67Cu, 64Cu, 111In, 225Ac, 90Y, and 99mTc.

[0240] Embodiment 21. A composition, comprising the compound of any one of Embodiments 1 to 20, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0241] Embodiment 22. A use of the compound of any one of Embodiments 1 to 20, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the composition of Embodiment 21 for treating or diagnosing a disease or condition, or for preparing a drug or a reagent for treating or diagnosing a disease or condition.

[0242] Embodiment 23. The use of Embodiment 22, wherein the disease or condition is a GRPR-related disease or condition.

[0243] Embodiment 24. The use of Embodiment 22, wherein the disease or condition is cancer.

[0244] Embodiment 25. The use of Embodiment 22, wherein the disease or condition is prostate cancer or breast cancer.NON-LIMITING EXAMPLES

[0245] The examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and various modifications or changes suggested to persons skilled in the art are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the appended claims. These examples are provided for illustrative purposes only and not to limit the scope of the claims provided herein.

[0246] I. Chemical Synthesis

[0247] List of abbreviations

[0248] As used above, and throughout the disclosure, the following abbreviations, unless otherwise indicated, shall be understood to have the following meanings: ACN or MeCN              acetonitrile Bn                            benzyl BOC or Boc                  tert-butyl carbamate t-Bu                         tert-butyl Cy                            cyclohexyl DBA                         dibenzylideneacetone DCE                         dichloroethane (ClCH2CH2Cl) DCM                        dichloromethane (CH2Cl2) DIPEA or DIEA                diisopropylethylamine DMAP                       4- (N, N-dimethylamino) pyridine DMF                         dimethylformamide DMA                        N, N-dimethylacetamide DMSO                       dimethylsulfoxide Dppf or dppf                 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene eq                            equivalent (s) Et ethyl Et2O                         diethyl ether EtOH                        ethanol EtOAc                       ethyl acetate HPLC                        high performance liquid chromatography LAH                         lithium aluminum anhydride LCMS                       liquid chromatography mass spectrometry Me                          methyl MeOH                       methanol MS                          mass spectroscopy NMM                        N-methyl-morpholine NMP                         N-methyl-pyrrolidin-2-one NMR                        nuclear magnetic resonance RP-HPLC                    reverse phase-high pressure liquid chromatography TFA                         trifluoroacetic acid THF                         tetrahydrofuran TLC                         thin layer chromatography

[0249] Unless otherwise noted, reagents and solvents were used as received from commercial suppliers. Anhydrous solvents and oven-dried glassware were used for synthetic transformations sensitive to moisture and / or oxygen. Yields were not optimized. Reaction times were approximate and were not optimized. Column chromatography and thin layer chromatography (TLC) were performed on silica gel unless otherwise noted.

[0250] The following abbreviations are used in the instant application and the following examples in particular:

[0251] General procedures

[0252] General procedures of solid-phase peptide synthesis

[0253] Solid-phase peptide synthesis followed the Fmoc-strategy. The amount of reagents in the protocols described corresponds to the 0.1-0.3 mmol scale, unless stated otherwise. Solid-phase synthesis was performed on 2-chlorotrityl chloride resin, or Wang resin, or rink aminde-AM resin.

[0254] Resin loading:

[0255] In case of 2-chlorotrityl resin, the attachment of the initial building block was conducted in the following manner. The 2-chlorotrityl chloride resin (1.09 mmol / g, 1eq) was swollen in DCM (25 mL) for 30 minutes and subsequently washed with DCM (20 mL) twice. Then the resin was treated with a mixture of the corresponding amino acids building blocks (3 eq) and DIEA (4 eq. ) in DMF for 1.5 hour. Afterwards the resin was blocked with methanol (10 ml, 0.5 h) and was washed with DMF (5× 10 mL) and MeOH (2× 10 mL) .

[0256] In the case of rink aminde-AM resin (0.70 mmol / g, 1eq) , the attachment of the first residue was initiated with Fmoc deprotection, and the subsequent steps were conducted in accordance with the methodology outlined below for chain assembly.

[0257] In case of Wang resin (0.70 mmol / g, 1eq) , the attachment of the first residue was performed with the same procedure as for the chain assembly as described below.

[0258] On-resin Fmoc deprotection

[0259] The resin-bound Fmoc-peptide was treated with 20%piperidine in DMF (v / v) for 5 min and subsequently for 7 min. Afterwards, the resin was washed with DMF (5× 10 mL) .

[0260] On-resin Dde deprotection

[0261] After swelling in DMF, the resin was washed with DMF and then a solution of hydrazine hydrate / DMF (v / v, 2 / 98, 3 mL, 10 minutes, twice) and subsequently washed with DMF (5× 10 mL) .

[0262] On-resin TBS deprotection

[0263] The resin was swelling in DMF and treated a solution of TBAFF (5 eq, in DMF, 1 hour, twice) at rt. After completed deprotection, the resin was washed with DMF (5 × 10 mL) .

[0264] On-resin peptide formation (chain assembly)

[0265] The side-chain protected Fmoc-AA-OH (3 eq. ) was dissolved in DMF and pre-activated by adding HOBt (4 eq. ) and DIC (4 eq. ) , or HATU (4 eq) and DIPEA (4 eq. ) . After activation for 5 min, the solution was added to resin-bound free amine peptide and shaken for 1.5 h at rt. Subsequently, the resin was washed with DMF (5× 10 mL) and after Fmoc deprotection, or Dde deprotection, the next amino acid was coupled analogously.

[0266] On-resin linker conjugation

[0267] The protected linker (1.5 eq. ) was dissolved in DMF and pre-activated by adding HOBt (4 eq. ) and DIC (4 eq. ) , or HATU (4 eq) and DIPEA (4 eq. ) . After activation for 5 min, the solution was added to resin-bound peptides containing free amine groups or free hydroxy (1.0 eq. ) and shaken for 3 h at rt. Subsequently, the resin was washed with DMF (5 × 10 mL) and after Fmoc deprotection or Dde deprotection, the next building block was coupled analogously.

[0268] On-resin albumin binder conjugation

[0269] The protected albumin binder (1.5 eq. ) was dissolved in DMF and pre-activated by adding HOBt (4 eq. ) and DIC (4 eq. ) , or HATU (4 eq) and DIPEA (4 eq. ) . After activation for 5 min, the solution was added to resin-bound peptides containing free amine groups (1.0 eq. ) and shaken for 3 h at rt. Subsequently, the resin was washed with DMF (5 × 10 mL) and after Fmoc or Dde deprotection, the next building block was coupled analogously.

[0270] Conjugation of a chelator

[0271] The protected chelator (1.5 eq. ) was dissolved in DMF and pre-activated by adding HOBt (4 eq. ) and DIC (4 eq. ) , or HATU (4 eq) and DIPEA (4 eq. ) . After activation for 5 min, the solution was added to resin-bound peptides containing free amine groups (1.0 eq. ) and shaken for 3 h at rt. Subsequently, the resin was washed with DMF (5 × 10 mL) .

[0272] Cleavage method A: Cleavage of protected fragments from trityl resin

[0273] Following the completion of the sequence assembly, the resin was subjected to a DCM wash (3×20 mL) and subsequent vacuum drying. The resin was then treated with a TFE / DCM solution (v / v, 1: 4, 3 hours) and the collected solution was extracted with DCM. The organic phase was concentrated to give the residue. The residue was purified using preparative HPLC or used without further purification.

[0274] Cleavage method B: Cleavage of unprotected fragments

[0275] Once the sequence assembly was completed, the resin was subjected to washed with DMF (5x10 mL) and MeOH (4×10 ml) before being dried in a vacuum. Subsequently, the resin was treated with TFA / TIS / EDT / H2O (v / v 94 / 2 / 2 / 2, 3 hours) . Thereafter, the cleavage solution was poured into a chilled MTBE (10-fold excess compared to the volume of cleavage solution) , and the mixture was centrifuged for 5 minutes. The precipitate was collected and dried in the vacuum. The residue was purified using preparative HPLC to give the desired peptides.

[0276] C-terminal modification of peptides

[0277] The crude protected / partially protected peptide with a free carboxyl group at the C-terminus was dissolved in DMF and pre-activated by adding HOBt (4 eq. ) and DIC (4 eq. ) , or HATU (4 eq) and DIPEA (4 eq. ) . After activation for 5 min, the building block containing free amine group (3.0 eq. ) was added and the mixture was shaken for 3 h at rt. Subsequently, the mixture was concentrated in vacuo to yield the crude peptide.

[0278] Cleavage method C: Cleavage of protective groups of peptides in solution

[0279] The protected / partially protected compound was dissolved in TFA, water and TIS (95 / 2.5 / 2.5) for 3h. Afterwards the cleavage solution was poured into a chilled mixture of MTBE (10-fold excess compared to the volume of cleavage solution) , centrifuged for 5 minutes and the precipitate collected and dried in the vacuum. The residue was purified using preparative HPLC to give the desired peptides.

[0280] Labeling Experiments

[0281] natLu labeling: The purified chelator-containing ligand (10 mg, 1.0 eq. ) was mixed with natLuCl3 (10 mM in 0.9M sodium acetate / ascorbic acid buffer pH 4.5, 3 eq. ) , and the mixture was diluted with sodium acetate / ascorbic acid buffer (0.9 M, pH 4.5) to ～10 mL and heated to 95 ℃ for 20 min. After cooling to rt, the crude product was purified using preparative HPLC to give the natLu labeled peptides.

[0282] natGa labeling: The purified chelator-containing ligand (10-3 M in H2O, 1.0 eq. ) was mixed with natGa (NO3) 3 (10 mM in 0.9M sodium acetate / ascorbic acid buffer pH 4.5, 3 eq. ) , and the mixture was diluted with sodium acetate / ascorbic acid buffer (0.9 M, pH 4.5) to ～10 mL and heated to 95 ℃ for 20 min. After cooling to rt, the crude product was purified using preparative HPLC to give the natGa labeled peptides.

[0283] 177Lu-labeling: 37-740 MBq 177LuC13 (in 0.05 M HCl;  Turkey) was mixed with 1-3 nmol of the purified chelator-containing ligand (1mM in H2O) per 37 MBq and buffer (0.1M sodium acetate / ascorbic acid buffer pH 4.5) and the mixture were diluted with 0.9%NaCl to a total volume of 200 μL and heated to 100 ℃ for 20 min. Radiochemical purity was analyzed by HPLC. 50 μL of diluted labeling solution was analyzed with a Poroshell AQ-C18 3μm 4.6*50 mm . Eluent A: H2O, 0.1 %TFA, eluent B: acetonitrile, 0.1 %TFA, gradient from 80%A to 20%A within 15 min, flow rate1.0 ml / min; detector: Radioactive flow detector, DAD 220 nm.

[0284] 68Ga-labeling: 37-111 MBq 68GaC13 (in 0.1 M HCl; Germanium-Gallium Generator, CNT, China) was mixed with 1-4 nmol of the purified chelator-containing ligand (1mM in H2O) per 37 MBq and buffer (0.9M sodium acetate / ascorbic acid (5 mL: 0.1mL) buffer pH 4.88) and the mixture were heated to 95 ℃for 15 min. Radiochemical purity was analyzed by HPLC. 50 μL of diluted labeling solution was analyzed with a Poroshell AQ-C18 3μm 4.6*50mm . Eluent A: H2O, 0.1 %TFA, eluent B: acetonitrile, 0.1 %TFA, gradient from 80%A to 20%A within 15 min, flow rate1.0 ml / min; detector: Radioactive flow detector, DAD 220 nm.

[0285] Synthesis of intermediates

[0286] Synthesis of (2R, 5S, E) -5- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2-isobutyl-7-methyloct-3-enoic acid (INT-1, Eab) :

[0287] Step 1: Synthesis of INT-1-2

[0288] A solution of INT-1-1 (800 g, 1.00 eq) in THF (7.90 L) and Lithium diisobutyl-tert-butoxyaluminum hydride (676 g, 1.50 eq) were pumped by S1, P1, 27.028 mL / min and S2, P2, 27.42 mL / min to flow reactor FLR1, PFA, Coils reactor, 3.175 (1 / 8” ) mm, 272.238 mL, -40 ℃ FLR1, 5 mins. The reaction mixture was collected after running 5 mins. This operation was repeated over and over again until INT-1-1 was completely consumed after 390 mins. The reaction mixture was quenched with aq. HCl (4N, 3.00 L) and extracted with ethyl acetate (1.00 L *3) . The organic phase was washed with brine (1.00 L) , dried with Na2SO4, filtered and concentrated to give the residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 20: 1 to 5: 1, Rf = 0.50) to give INT-1-2 (449 g, 2.09 mol, 56.1%yield) as yellow oil, which was confirmed by 1H NMR (1H NMR : 400 MHz, CDCl3 δ 9.57 -9.52 (m, 1H) , 5.04 (d, J =4.0 Hz, 1H) , 4.20 (br d, J = 4.0 Hz, 1H) , 1.80 -1.56 (m, 2H) , 1.44 -1.40 (m, 9H) , 1.39 -1.31 (m, 1H) , 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .

[0289] Step 2: Synthesis of INT-1-4

[0290] To a solution of INT-1-3 (225 g, 557 mmol, 1.20 eq) in THF (2.00 L) was dropwised KHMDS (1 M, 557 mL, 1.20 eq) at 0 -5 ℃ under N2. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr under N2, and then a solution of INT-1-2 (100 g, 464 mmol, 1.00 eq) in toluene (200 mL) was dropwised into the reaction mixture at 0 -5 ℃ under N2. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins, then warmed to 20 ℃ and stirred at 20 ℃ for 3 hrs under N2. The reaction mixture was quenched with aq. NH4Cl (3.00 L) and extracted with ethyl acetate (2.00 L *3) . The organic phase was washed with brine (2.00 L) , dried with Na2SO4, filtered and concentrated to give the residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 0 to 5: 1, Rf = 0.60) to give INT-1-4 (80.0 g, 375 mmol, 40.3%yield) as yellow oil and confirmed by 1H NMR (1H NMR: 400 MHz, CDCl3 δ 5.79 -5.67 (m, 1H) , 5.15 (br d, J = 17.2 Hz, 1H) , 5.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.39 (br d, J = 1.2 Hz, 1H) , 4.15 (br s, 1H) , 1.73 -1.64 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H) , 1.35 -1.31 (m, 2H) , 0.94 -0.91 (m, 6H) .

[0291] Step 3: Synthesis of INT-1-7

[0292] A solution of INT-1-5 (70.0 g, 813 mmol, 1.00 eq) in THF (700 mL) was dropwised into LDA (2 M, 814 mL, 2.00 eq) at 0-5 ℃ under N2 over 15 mins, the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 45 mins. Then INT-1-6 (123 g, 894 mmol, 97.3 mL, 1.10 eq) was dropwised into the reaction mixture, then stirred at 0 ℃ for 30 mins. After that, the reaction mixture was warmed to 20 ℃ and then stirred at 20 ℃ for 1 hr. The pH of the reaction mixture was adjusted by 10%HCl to 2-3, extracted with ethyl acetate (1.00 L *3) . Then the organic phase was washed with brine (500 mL *2) , dried with Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum under 40 ℃ to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 0 to 10: 1, Rf = 0.21) to give INT-1-7 (47.0 g, 301 mmol, 37.0%yield, 91.0%purity) as a yellow liquid, which was confirmed by LCMS (m / z = 141.2 (M-H) ) and 1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ 11.86 (br s, 1H) , 5.80 (m, 1H) , 5.23 -5.13 (m, 2H) , 3.16 -3.10 (m, 1H) , 1.73 -1.55 (m, 2H) , 1.51 -1.40 (m, 1H) , 0.95 -0.86 (m, 6H) .

[0293] Step 4: Synthesis of INT-1-8

[0294] To a solution of INT-1-7 (41.0 g, 262 mmol, 1.00 eq) in MeOH (410 mL) was dropwised H2SO4 (54.9 g, 560 mmol, 29.9 mL, 2.13 eq) , the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hrs. The pH of the reaction mixture was adjusted by saturated NaHCO3 solution to 7-8, extracted with DCM (200 mL *3) . Then the organic phase was washed with H2O (200 mL *1) , dried with Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum under 40 ℃ to give INT-1-8 (45.0 g, 239 mmol, 91.1%yield, 83.0%purity) as a yellow liquid, which was confirmed by LCMS (m / z = 157.0 (M+H) +) and 1H NMR (400 MHz, CDCl3Cδ 5.84 -5.72 (m, 1H) , 5.30 (d, J =1.2 Hz, 1H) , 5.17 -5.07 (m, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 3.14 -3.08 (m, 1H) , 1.68 -1.49 (m, 2H) , 1.47 -1.36 (m, 1H) , 0.92 -0.87 (m, 6H)

[0295] Step 5: Synthesis of INT-1-9

[0296] To a solution of INT-1-8 (15.0 g, 79.7 mmol, 1.00 eq) in DCM (2.00 L) was added INT-1-4 (34.0 g, 159 mmol, 2.00 eq) and Grubbs Catalyst 2nd Generation (6.77 g, 7.97 mmol, 0.10 eq) . The mixture was stirred at 45℃ for 20 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove DCM. The crude product was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 0 to 10: 1, Rf = 0.49) to give the crude comound (RT = 0.583 min, m / z = 364.1) and the crude compound was further separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm *50 mm, 10 μm) ; mobile phase: [Hexane-EtOH] ; B%: 4%, isocratic elution mode) ; mobile phase: [Hexane -EtOH] ; B%: 4%, isocratic elution mode) to give INT-1-9 (8.5%yield) as a yellow oil, confirmed by LCMS (RT = 0.585 min, m / z = 364.2 (M+Na) +, 1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ 5.61 -5.50 (m, 1H) , 5.47 -5.37 (m, 1H) , 4.42 -4.25 (m, 1H) , 4.21 -4.03 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.11 -3.06 (m, 1H) , 1.69 -1.51 (m, 4H) , 1.44 (s, 9H) , 1.38 -1.31 (m, 2H) , 0.93 -0.85 (m, 12H) ) and SFC (RT =9.325 mins, ee%= 100%under 220 nm; Column: Chiralppak AS-3R 100X4.6mm, I. D., 3um; Mobile phase: Phase A for H2O (0.0375%TFA) , and Phase B for ACN (0.0187%TFA) ; Isocratic elution: 45%B in A, Flow rate: 1mL / min; Detector: PDA; Column Temp: 35 oC) .

[0297] Step 6: Synthesis of INT-1 (Eab)

[0298] To a solution of INT-1-9 (2.00 g, 5.45 mmol, 1.00 eq) in DCE (40.0 mL) was added Me3SnOH (14.6 g, 80.6 mmol, 14.8 eq) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 85 ℃ for 16 hrs under N2. The reaction mixture was concentrated under vacuum to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 (250 *70 mm, 10 μm) ; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 42%-72%B over 30 mins) to give Compound INT-1 (Eab) (1.45 g, 4.37 mmol, 80.3%yield, 98.8%purity) as a white solid, confirmed by LCMS (RT = 0.532 min, m / z = 350.2 (M+Na) +) and 1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ 5.60 -5.47 (m, 2H) , 4.58 -4.26 (m, 1H) , 4.25 -3.86 (m, 1H) , 3.11 -3.06 (m, 1H) , 1.68 -1.54 (m, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 1.41 -1.25 (m, 3H) , 0.94 -0.86 (m, 12H) ) , SFC (RT = 4.927 mins, ee%= 100%under 220 nm, Column: Chiralppak AD-3R 100*4.6mm I. D., 3um; Mobile phase: Phase A for H2O (0.0375%TFA) , and Phase B for ACN (0.0187%TFA) ; Gradient elution: B in A from 10%to 80%, Flow rate: 1mL / min; Detector: PDA; Column Temp: 35 oC)

[0299] Synthesis of (S) -2-amino-N- ( (R, E) -2-methyloct-5-en-4-yl) -3- (1-trityl-1H-imidazol-5-yl) propanamide (INT-2)

[0300] To a solution of INT-2-1 (8.70 g, 103 mmol, 10.1 mL, 1.00 eq) in tetraethoxytitanium (47.2 g, 207 mmol, 42.9 mL, 2.00 eq) was added INT-2-2 (12.5 g, 103 mmol, 1.00 eq) at 25 ℃, then the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was poured into ethyl acetate (600 mL) , then added brine (15.0 mL) , filtered to get the liquid and concentrated to give the residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 0 to 5: 1, Rf = 0.52) to give INT-2-3 (8.50 g, 45.4 mmol, 43.8%yield) was obtained as a yellow oil, which was confirmed by 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6. δ 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.85 -6.78 (m, 1H) , 6.46 -6.39 (m, 1H) , 2.33 -2.25 (m, 2H) , 1.11 (s, 9H) , 1.06 -1.02 (m, 3H) . ) . After degassed with N2 three times, cool down to 0 ℃, to a solution of INT-2-3 (3.00 g, 16.0 mmol, 1.00 eq) in THF (30.0 mL) was dropwised INT-2-4 (1 M, 48.0 mL, 3.00 eq) at 0 ℃. Then, the mixture was stirred at 0 -25 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was diluted with NH4Cl aqueous solution (100 mL) , then extracted by ethyl acetate (50.0 ml *3) , washed with brine (50.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 0 to 2: 1, Rf = 0.55) to give INT-2-5 (2.30 g, 9.37 mmol, 58.5%yield) as a yellow oil, which was confirmed by 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ 5.64 -5.55 (m, 1H) , 5.27 -5.20 (m, 1H) , 4.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.64 -3.57 (m, 1H) , 2.04 -1.96 (m, 2H) , 1.68 -1.58 (m, 1H) , 1.51 -1.44 (m, 1H) , 1.33 -1.26 (m, 1H) , 1.10 (s, 9H) , 0.97 -0.92 (m, 3H) , 0.88 -0.86 (m, 6H) ) . To a solution of INT-2-5 (2.10 g, 8.56 mmol, 1.00eq) in ethyl acetate (10.5 mL) was added HCl / EtOAc (2 M, 14.7 mL, 3.44 eq) at 25 ℃. Then the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the residue. The residue was triturated with ethyl acetate (10.0 mL) at 25 ℃ for 0.5 h, then filtered and concentrated under reduced pressure to give INT-2-6 (1.25 g, 7.03 mmol, 82.2%yield, 100%purity) as a white solid, which was confirmed by 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6δ 8.14 (s, 3H) , 5.89 -5.82 (m, 1H) , 5.31 -5.38 (m, 1H) , 3.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 2, 07 -2.01 (m, 2H) , 1.59 -1.41 (m, 3H) , 0.98 -0.94 (m, 3H) 0.89 -0.83 (m, 6H) . ) , LCMS (m / z = 142.0 (M+H) +) , SFC (RT = 0.744 min, ee%= 100%under ELSD) . To a solution of INT-2-7 (0.62 g, 1.0 mmol, 1.00 eq) in DMF (5 mL) was added HATU (1.14 g, 3.0 eq) , DIEA (0.387g, 3 eq) , and INT-2-6 (0.169 g, 1.2 mmol, 1.20 eq) at 25 ℃, then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hr. The reaction mixture was poured into ethyl acetate (600 mL) , then added brine (15.0 mL) , filtered to get the liquid and concentrated to give the crude INT-2-8. To a solution of crude INT-2-8 in DMF (5 mL) , 20%piperidine in DMF (1 mL) was added, the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hr. Then mixture was purified by Pre-HPLC (C18, ACN: H2O = 1: 20 to 20: 1, t = 30 min) to give INT-2 (200 mg, 38%yield) as a white solid, which was confirmed by LCMS (m / z = 521.34 (M+H) +) .

[0301] Synthesis of (R) -2, 6-dimethylhept-2-en-4-amine (INT-3, Dmea)

[0302] To a solution of INT-3-1 (10.0 g, 116 mmol, 12.7 mL, 1.00 eq) in tetraethoxytitanium (52.9 g, 232 mmol, 48.1 mL, 2.00 eq) was added INT-3-2 (14.0 g, 116 mmol, 1.00 eq) at 25 ℃, then the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was poured into ethyl acetate (600 mL) , added brine (15.0 mL) , filtered to get the liquid and concentrated to give the residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 0 to 5: 1, Rf = 0.50) to give INT-3-3 (18.0 g, 95.0 mmol, 81.8%yield) as a white liquid, which was confirmed by 1H NMR (400 MHz, CDCl3δ 7.94 -7.91 (m, 1H) , 2.43 -2.38 (m, 2H) , 2.07 -1.99 (m, 1H) , 1.11 (s, 9H) , 0.94 -0.91 (m, 6H) ) . After degassed with N2 three times, cool down to 0 ℃, to a solution of INT-3-3 (3.00 g, 15.8 mmol, 1.00 eq) in INT-3-4 (0.5 M, 95.0 mL, 3.00 eq) at 0 ℃. Then, the mixture was stirred at 0 -25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was diluted with NH4Cl aqueous solution (100 mL) , the aqueous layer was extracted by ethyl acetate (70.0 ml *3) , washed with brine (30.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 0 to 5: 1, Rf = 0.42) to give INT-3-5 (2.60 g, 10.5 mmol, 66.8%yield) as a colourless oil, which was confirmed by 1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ 5.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.06 -3.98 (m, 1H) , 2.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 1.72 (s, 6H) , 1.66 -1.55 (m, 1H) , 1.53 -1.46 (m, 1H) , 1.29 -1.26 (m, 1H) , 0.91 -0.87 (m, 6H) . ) . To a solution of INT-3-5 (2.50 g, 10.1 mmol, 1.00 eq) in ethyl acetate (12.5 mL) was added HCl / EtOAc (2 M, 17.5 mL, 3.44 eq) at 25 ℃. Then, the mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the residue. The residue was triturated with ethyl acetate (10.0 mL) at 25 ℃ for 0.5 h, then filtered and concentrated under reduced pressure to give INT-3 (Dmea) (1.21 g, 6.81 mmol, 66.8%yield, 100%purity) as a pink solid, which was confirmed by 1H NMR (400 MHz, DMSO δ 8.12 -7.96 (m, 3H) , 5.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 1.70 (d, J = 14.0 Hz, 6H) , 1.54 -1.38 (m, 3H) , 0.86 -0.82 (m, 6H) . ) , HRMS (m / z = 142.1 (M+H) +) , and SFC (RT = 0.744 min, ee%= 100%under ELSD)

[0303] Synthesis of (S) -2-amino-N- ( (R) -1-cyano-5-methylhexan-3-yl) -3- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propanamide (INT-4)

[0304] A solution of INT-4-1 (10 g, 40.76 mmol) in toluene (80 mL) was then cooled to -78℃, followed by the addition of diisobutylaluminum hydride (1.0 M, 102 mL, 102mmol) and stirring for 2 hours. Subsequently, methanol (30 mL) was added dropwise and the solution was stirred for a further 0.5 hours. The reaction solution was added hydrochloric acid (1N, 80 mL) , extracted with ethyl acetate, and the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to obtain the INT-4-2 (5 g, 48.43%yield) as a colorless oil. The mixture of INT-4-2 (1.0 g, 4.64 mmol) and INT-4-3 (2.8 g, 9.29 mmol) in dichloromethane (40 mL) was stirred at room temperature for six hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to afford INT-4-4 (800 mg, 65.04%yield) as a colourless oil. LCMS [M+1] + = 239.2. A solution of INT-4-4 (800 mg, 3.36 mmol) and Pb / C (5%, 714.44 mg, 0.34 mmol) in ethanol (20 mL) was stirred under hydrogen atmosphere at room temperature for 12 h. The mixture was filtered and concentrated to give the crude INT-4-5 as a white solid LCMS [M-Boc+1] + = 141.2. A solution of INT-4-5 (700 mg, 2.91 mmol) in DMC (10 mL) was added HCl (in ethyl acetate, 4 M, 15 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was concentrated to give the crude INT-4-6 as a white solid. A mixture of INT-4-6 (900 mg, 1.45 mmol) , 2- (1H-Benzotriazole-1-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (826 mg, 2.18 mmol) , 1-Hydroxybenzotriazole (29 mg, 0.22 mmol) and DIEA (282 mg, 2.18 mmol) in DMF (20 mL) was added INT-2-7 (407 mg, 2.90 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the INT-4-7 (500 mg, 41.76%yield) . LCMS [M+1] + = 742.4. A solution of INT-4-7 (740 mg, 1.0 mmol) in DMF (5 mL) and MeOH (5 mL) was added piperidine (187 mg, 2.2 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the INT-4 (260 mg, 50%yield) . LCMS [M+1] += 520.51

[0305] Synthesis of (S) -2-amino-N- (but-3-yn-1-yl) -N-isobutyl-3- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propanamide (INT-5)

[0306] A solution of INT-5-1 (6.75 g, 30.08 mmol) , K2CO3 (5.67 g, 41.02 mmol) and INT-5-2 (2 g, 27.34 mmol) in acetonitrile (40 mL) was stirred at 80℃ for 12 h. The mixture was filtered and concentrated and purified by column chromatography (ethyl acetate: triethylamine = 999: 1) to give INT-5-3 (300 mg) as a yellow oil. A mixture of INT-2-7 (2.0 g, 3.23 mmol) , 2- (1H-Benzotriazole-1-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (1.8 g, 4.84 mmol) , 1-Hydroxybenzotriazole (65 mg, 0.48 mmol) and DIEA (625 mg, 4.84 mmol) in DMF (20 mL) was added INT-5-3 (407 mg, 2.90 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the INT-5-4 (800 mg, 27.28%yield) . LCMS [M+1] + = 727.4. A solution of INT-5-4 (800 mg, 1.1 mmol) in DMF (5 mL) and MeOH (5 mL) was added piperidine (187 mg, 2.2 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the INT-5 (260 mg, 50%yield) . LCMS [M+1] + = 505.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 –7.35 (m, 9H) , 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.11 –7.02 (m, 6H) , 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.83 (d, J = 52.5 Hz, 1H) , 3.48 (dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H) , 3.22 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H) , 3.09 (dd, J =14.7, 7.8 Hz, 1H) , 3.02 –2.78 (m, 2H) , 2.74 –2.62 (m, 1H) , 2.49 –2.28 (m, 2H) , 2.20 (s, 1H) , 1.86 –1.75 (m, 1H) , 0.76 (ddd, J = 27.7, 13.8, 5.0 Hz, 6H) .

[0307] Synthesis of 2- (2- ( (4- ( ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) methyl) phenyl) amino) -2-oxoethoxy) acetic acid (INT-6)

[0308] A solution of INT-6-1 (2.15 g, 6.25 mmol) in ACN (30 mL) was added N, N, N ‘, N ‘-Tetramethylchloroformamidinium-hexafluorophosphe (4.64 g, 16.57 mmol) and N-methylimidazole (2.76 g, 33 mmol) at -5℃ . Then a solution of INT-6-2 (2.76 g, 20.59 mmol) in DMF (6 mL) was added to the mixture at room temperature, and the reaction reaction was stirred at room temperature for 2 hours and purified by prep-HPLC to give the INT-6 (2.18 mg, 76%yield) . LCMS [M+1] + = 561.22.

[0309] Synthesis of 4- ( ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) glycyl) oxy) butanoic acid (INT-7)

[0310] A solution of INT-7-1 (1.78 g, 5.99 mmol) in DMF (8 mL) was added O-Benzotriazole-N, N, N', N'-tetraMethyl-uroniuM-hexafluorophosphate (2.5 g, 6.6 mmol) and DIEA (3.14 mL, 18 mmol) , then INT-7-2 (960 μL, 6 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the INT-7-3 (1.89 g, 72%yield, LCMS [M+1] + = 440.3) . To a solution of INT-7-3 (1.32 g, 3 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (10 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 18 h, then the mixture was concentrated under reduced pressure and was purified by prep-HPLC to give INT-7 (94.2 mg, 82%yield, LCMS [M+1] + = 384.2)

[0311] Synthesis of 2, 2', 2” - (10- (20-carboxy-1- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) -4, 17-dioxo-7, 10, 13-trioxa-3, 16-diazaicosan-20-yl) -1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7-triyl) triacetic acid (INT-8)

[0312] To a solution of INT-8-1 (0.9 g, 1.28 mmol) in acetonitrile (72 mL) was added N, N'-Disuccinimidyl carbonate (0.65 g, 2.57 mmol) and pyridine (7.25 mL, 89.88 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 h, then a solution of INT-8-2 in DMF (10.8 mL) was added to the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and was purified by prep-HPLC to give INT-8-3 (900 mg, 65%yield, LCMS [M+1] + = 904.6) . To a solution of INT-8-3 (450 mg, 0.50 mmol) and INT-8-4 (458 mg, 2.50 mmol) in acetonitrile (8 mL) was added Et3N (302 mg, 3.0 mmol) and O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N`, N`-tetramethyluronium hexafluorophosphate (189 mg, 0.50 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 16 h. Then INT-8-6 (98 mg, 0.47 mmol) and DIEA (181 mg, 1.40 mmol) was added to the mixture and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and was purified by C18 column chromatography (acetonitrile / H2O=1 / 1) to give INT-8-7 (479 mg, 99.9%yield, LCMS [M+1] + =1027.6) . To a solution of INT-8-7 (479 mg, 0.47 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (5mL) and the mixture was stirred at room temperature for 18 h, then the mixture was concentrated under reduced pressure and was purified by prep-HPLC to give INT-8 (106.78 mg, 29%yiedl, LCMS [M+1] + = 803.0, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H) , 7.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.00 (s, 2H) , 3.55 –3.17 (m, 25H) , 3.21 –3.16 (m, 5H) , 2.98 –2.95 (m, 8H) , 2.86 –2.83 (m, 2H) , 2.73 (s, 2H) , 2.21 (t, J = 4.0 Hz, 3H) , 1.89 –1.85 (m, 1H) , 1.75 –1.72 (m, 1H) .

[0313] Synthesis of (2S, 5S) -5-benzyl-2- (4- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) butyl) -4, 7, 10, 23-tetraoxo-26- (4, 7, 10-tris (carboxymethyl) -1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan-1-yl) -13, 16, 19-trioxa-3, 6, 9, 22-tetraazaheptacosanedioic acid (INT-9)

[0314] To a solution of INT-9-1 (4.50 g, 18.3 mmol) in water (100 mL) was added NaHCO3 (15 g, 183 mmol) and INT-9-2 (2.83 g, 18.3 mmol) at 0℃ and the mixture was stirred at at 0℃ for 3 h, then dilute hydrochloric acid was added to the mixture to adjust pH to 3.0 and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL*2) , and the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and was purified by column chromatography (DCM: MeOH = 5: 1) to obtain INT-9-3 (5.5 g, 92%yield, LCMS [M+1-100] + =227.1. ) . To a solution of INT-9-3 (5.4 g, 16.54 mmol) in DCM (60 mL) was TFA (15 mL) added to the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the crude product INT-9-4 (LCMS [M+1] + = 226.9) . To a solution of INT-9-4 (3.74 g, 16.54 mmol) in THF (40 mL) was TEA (15 mL) and INT-9-5 (7.18 g, 19.84 mmol) , and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (DCM: MeOH = 97: 3) to obtain INT-9-6 (6.6 g, 84%yield, LCMS [M+1-100] + =374.1) . To a solution of INT-9-6 (5.4 g, 16.54 mmol) in DCM (30 mL) was TFA (30 mL) added to the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the crude product INT-9-7 (LCMS [M+1] + = 374.1) . To a solution of INT-9-7 (5.0 g, 13.39 mmol) in DCM (40 mL) was DIEA (8.65 g, 66.95 mmol) and INT-9-8 (4.37 g, 16.07 mmol) , and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by C18 column chromatography (0.1%CHOOH in H2O: ACN = 1: 2) to obtain INT-9-9 (3.5 g, 49%yield, LCMS [M+1-100] + = 531.2) . To a solution of INT-9-9 (0.6 g, 1.13 mmol) in DCM (6 mL) was TFA (6 mL) added to the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the crude product INT-9-10 (LCMS [M+1] + = 431.4) . To a solution of INT-8-5 (1.2 g, 1.11 mmol) in ACN (10 mL) was DIEA (429 mg, 3.32 mmol) and INT-9-10 (516 mg, 1.2 mmol, in 10 mL ACN) , and the mixture was stirred at room temperature for 18 h. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by C18 column chromatography (0.1%CHOOH in H2O: ACN = 1: 2) to obtain INT-9-11 (380 mg, 26%yield, LCMS [M+1-100] + = 1317.6) . To a solution of INT-9-11 (380 mg, 0.29 mmol) in DCM (5 mL) was TFA (5 mL) added to the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 h. The reaction solution was concentrated under reduced pressure purified by pre-HPLC to give INT-9 (161 mg, 51%yield, LCMS [M+1] + = 431.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 –7.23 (m, 4H) , 7.21 –7.19 (m, 1H) , 6.80 (s, 2H) , 4.67 –4.64 (m, 1H) , 4.33 –4.30 (m, 1H) , 3.96 (t, 1H) , 3.90 –3.68 (m, 10H) , 3.64 –3.32 (m, 20H) , 3.28 –3.00 (m, 1H) , 2.95 –2.89 (m, 1H) , 2.62 –2.44 (m, 4H) , 2.05 –1.97 (m, 2H) , 1.93 –1.82 (m, 1H) , 1.77 –1.67 (m, 1H) , 1.62 –1.53 (m, 2H) , 1.40 –1.31 (m, 2H) . ) .

[0315] Synthesis of (S) -2-amino-N- ( (S, E) -2-methyloct-5-en-4-yl) -3- (1-trityl-1H-imidazol-5-yl) propanamide (INT-10)

[0316] To a solution of INT-2-1 (8.40 g, 100 mmol, 1.00 eq) in tetraethoxytitanium (45.6 g, 200 mmol, 2.00 eq) was added INT-10-1 (12.1 g, 100 mmol, 1.00 eq) at 25 ℃, then the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was poured into ethyl acetate (600 mL) , then added brine (15.0 mL) , filtered to get the liquid and concentrated to give the residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 0 to 5: 1, Rf = 0.52) to give INT-10-2 (8.4 g, 45 mmol, 45%yield) was obtained as a yellow oil, which was confirmed by 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6. δ 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.82 -6.79 (m, 1H) , 6.47 -6.40 (m, 1H) , 2.32 -2.26 (m, 2H) , 1.11 (s, 9H) , 1.06 -1.02 (m, 3H) . ) . After degassed with N2 three times, cool down to 0 ℃, to a solution of INT-10-2 (1.87 g, 10.0 mmol, 1.00 eq) in THF (30.0 mL) was dropwised INT-2-4 (1 M, 30.0 mL, 3.00 eq) at 0 ℃. Then, the mixture was stirred at 0 -25 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was diluted with NH4Cl aqueous solution (100 mL) , then extracted by ethyl acetate (50.0 ml *3) , washed with brine (50.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 0 to 2: 1, Rf = 0.55) to give INT-10-3 (1.47 g, 6.0 mmol, 60%yield) as a yellow oil. To a solution of INT-10-3 (1.47 g, 6.0 mmol, 1.00eq) in ethyl acetate (12 mL) was added HCl / EtOAc (2 M, 15 mL) at 25 ℃. Then the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the residue. The residue was triturated with ethyl acetate (10.0 mL) at 25 ℃ for 0.5 h, then filtered and concentrated under reduced pressure to give INT-10-4 (0.9 g, 5.1 mmol, 85%yield) as a white solid, which was confirmed by 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6δ 8.15 (s, 3H) , 5.90 -5.83 (m, 1H) , 5.30 -5.36 (m, 1H) , 3.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 2, 04 -2.03 (m, 2H) , 1.60 -1.40 (m, 3H) , 0.97 -0.93 (m, 3H) 0.90 -0.82 (m, 6H) . ) , LCMS (m / z = 142.0 (M+H) +) . To a solution of INT-2-7 (0.49 g, 0.8 mmol, 1.00 eq) in DMF (4 mL) was added HATU (0.91 g, 2.4 mmol, 3.0 eq) , DIEA (0.387g, 2.4 mmol 3 eq) , and INT-10-4 (0.17 g, 0.96 mmol, 1.20 eq) at 25 ℃, then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hr. The reaction mixture was poured into ethyl acetate (600 mL) , then added brine (15.0 mL) , filtered to get the liquid and concentrated to give the crude INT-10-5. To a solution of crude INT-10-5 in DMF (5 mL) , 20%piperidine in DMF (1 mL) was added, the reaction mixture was stirred at 25 25 ℃ for 2 hr. Then mixture was purified by Pre-HPLC (C18, ACN: H2O = 1: 20 to 20: 1, t = 30 min) to give INT-10 (230 mg, 55%yield) as a white solid, which was confirmed by LCMS (m / z =521.34 (M+H) +) .

[0317] Synthesis of (S, Z) -2-methyloct-5-en-4-amine (ZMea, INT-11)

[0318] To a solution of INT-11-2 (3.85 g, 10 mmol, 1.00 eq) in tetraethoxytitanium (30 mL) was added KHMDS (11 mL, 1 M in THF, 1.1 eq) at 0 ℃, then the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. The mixture wa added INT-11-1 (2.15 g, 10 mmol, 1.00 eq) and stirred for 18 h at 20 ℃. The reaction mixture was diluted with NH4Cl aqueous solution (100 mL) , then extracted by ethyl acetate (50.0 ml *3) , washed with brine (50.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 0 to 6: 1, Rf = 0.52) to give INT-11-3 (1.08 g, 4.5 mmol, 45%yield) was obtained as a yellow oil. To a solution of INT-11-3 (1 g, 4.1 mmol) in ethyl acetate (10 mL) was added HCl (10 mL, 4 N in EtOAc) at 20 ℃, then the reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hr. The mixture was concentrated to give ZMEA.

[0319] Synthesis of N2- ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) -N5- (3- (2-nitro-1H-imidazol-1-yl) propyl) -L-glutamine (INT-12)

[0320] To a solution of INT-12-1 (2.26 g, 20 mmol) in DMF (40 mL) was added K2CO3 (3.45 g, 25 mmol ) and INT-12-2 (5.92 g, 25 mmol) at room temperature and the mixture was stirred for 2 hr. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 20: 1, Rf = 0.3) to give INT-12-3 (3.34 g, 12.4 mmol, 62%yield) was obtained as a colorless oil. To a solution of INT-12-3 (3.34 g, 12.4 mmol) in ethyl acetate (30 mL) was added HCl (10 mL, 4 N in EtOAc) at 20 ℃, then the reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hr. The mixture was concentrated to give crude INT-12-4. To a solution of INT-12-4 (5.27 g, 12.4 mmol) in DMF (30 mL) was added HATU (14 g, 37.2 mmol) , DIEA (4.8 g, 37.2 mmol) and INT-12-5 (2.7 g) at room temperature and the mixture was stirred for 2 hr. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with NH4Cl aqueous solution and brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the crude INT-12-6. A mixture of crude INT-12-6 in DCM (30 mL) and TFA (10 mL) was stirred for 4 h, then concentrated and purified by Pre-HPLC (C18, H2O / ACN =95: 5 to 20: 80) to to give INT-12 (2.86 g, 5.5 mmol) , which was confirmed by LCMS (m / z = 522.64 (M+H) +) .

[0321] Synthesis of 2- ( (3, 6, 9-tris (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) -3, 6, 9-triaza-1 (2, 6) -pyridinacyclodecaphane-13-yl) oxy) acetic acid (3-CB-PCTA, INT-13)

[0322] Step 1: INT-13-3

[0323] To a solution of INT-13-1 (47 mL, 330.67 mmol) in CH3CN (500 mL) was added tert-Butyl bromoacetate (INT-13-2) (48 mL, 330.7 mmol) and K2CO3 (91.4 g, 661 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. The reaction was quenched by the addition of water (300 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (500 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (500 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (1: 8) to afford INT-13-3 (80 g, 301.49 mmol, 91.18%yield) as a colorless oil. LCMS [M+1] + = 266.1.

[0324] Step 2: INT-13-4

[0325] To a solution of INT-13-3 (40 g, 150.74 mmol) in DCM (200 mL) was added PPh3 (59.31 g, 226.11 mmol) and NBS (32.2 g, 180.89 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. The reaction was quenched by the addition of water (300 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with DCM (500mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (500 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / DCM (9: 1) to afford INT-13-4 (40 g, 122.32 mmol, 81.15%yield) as a yellow oil. LCMS [M+1] + = 328.0.

[0326] Step 3: INT-13-5

[0327] To a solution of tert-Butyl glycinate (INT-13-5) (6.5 g, 49.61 mmol) in CH3CN (200 mL) was added K2CO3 (50.48 g, 365.85 mmol) and INT-13-4 (40.0 g, 121.95 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. The reaction was quenched by the addition water (200 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (500 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (500 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (9: 1) to afford INT-13-6 (19.49 g, 31.19 mmol, 62.85%yield) as a yellow oil. LCMS [M+1] + = 626.4.

[0328] Step 4: INT-13-7

[0329] To a solution of INT-13-6 (19.49 g, 31.19 mmol) in MeOH (200 mL) was added Pd / C (9 g, 10%) at room temperature. The mixture was stirred under H2 balloon at room temperature for 32 hours. The mixture was suction filtered through celite into a 250-mL round-bottomed flask, and then the filter cake was washed with MeOH (3 × 500 mL) to afford INT-13-7 (12.2 g, 27.42 mmol, 87.91%yield) as a yellow oil. LCMS [M+1] + = 446.2.

[0330] Step 5: INT-13-9

[0331] To a solution of INT-13-8 (10.0 g, 105.1 mmol) in H2O (50 mL) was added NaOH (4.21 g, 105.1 mmol) and formaldehyde (36.8 mL, 494 mmol, 37%w / w in water) . The solution was heated for 16 h at 90 ℃. Then, the reaction mixture was cooled to ～20 ℃ and neutralized by the addition of glacial acetic acid. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford INT-13-9 (16 g, 103.13 mmol, 98.10%yield) as a red oil. LCMS [M+1] + =156.1.

[0332] Step 6: INT-13-11

[0333] To a solution of INT-13-9 (16 g, 103.1 mmol) in CH3CN (140 mL) was added K2CO3 (42.8 g, 309.38 mmol) and (bromomethyl) benzene (INT-13-10) (18.4 mL, 154.7 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. The reaction was quenched by the addition of water (30 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (9: 1) to afford INT-13-11 (24 g, 97.85 mmol, 94.88%yield) as a red oil. LCMS [M+1] + = 246.0.

[0334] Step 7: INT-13-12

[0335] To a solution of INT-13-11 (24 g, 97.85 mmol) in DCM (200 mL) was added phosphorus tribromide (27.6 mL, 293.54 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 4 h at 0 ℃. The reaction was quenched by the addition of NaHCO3 (500 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with DCM (500 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (500 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1) to afford INT-13-12 (12 g, 32.61 mmol, 33.33%yield) as an off-white solid. LCMS [M+1] + =369.9. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.54 –7.48 (m, 2H) , 7.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.40 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 2H) , 7.33 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 4.57 –4.53 (s, 2H) .

[0336] Step 8: INT-13-13

[0337] To a solution of INT-13-7 (12.2 g, 27.42 mmol) in CH3CN (30 mL) was added INT-13-12 (10.09 g, 27.42 mmol) and (1.7g, 16.15 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at 80℃. The reaction was quenched by the addition of water (70 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (1000 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (1000 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (20: 1) to afford INT-13-13 (1 g, 21.41 mmol, 78.08%yield) as a yellow oil. LCMS [M+1] + =655.4.

[0338] Step 9: INT-13-14

[0339] To a solution of INT-13-13 (14 g, 21.41 mmol) in MeOH (500 mL) was added Pd / C (4 g, 10%) at room temperature. The mixture was stirred under H2 balloon at room temperature for 16 hours. The mixture was suction filtered through celite into a 1000-mL round-bottomed flask, and then the filter cake was washed with MeOH (3 × 500 mL) . The mixture was concentrated under reduced pressure to afford INT-13-14 (12 g, 21.24 mmol, 99.21%yield) as a yellow oil. LCMS [M+1] + = 565.3.

[0340] Step 10: INT-13-16

[0341] To a solution of INT-13-14 (12 g, 21.24 mmol) in CH3CN (200 mL) was added K2CO3 (5.86 g, 42.48 mmol) , ethyl bromoacetate (INT-13-15) (2.9 mL, 25.49 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 5 h at 60 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with DCM / MeOH (10 : 1) to afford INT-13-16 (7 g, 10.75 mmol, 50.73%yield) as a yellow oil. LCMS [M+1] + =651.4.

[0342] Step 11: INT-13 (3-CB-PCTA)

[0343] To a solution of INT-13-16 (5 g, 7.69 mmol) in THF (50 mL) and H2O (50 mL) was added LiOH. H2O (64.5 mg, 1.54 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The solution was purified by prep-HPLC (Column: Waters-CORTECS-C18-2.7μm-4.6*30mm; Mobile phase A: 0.1%FA / H2O B: ACN; UV wavelength: 220; Flow rate: 20; UV wavelength: 220; Gradient: 24%B to 54%B in 10 min) to afford INT-13 (2 g, 3.22 mmol, 41.87%yield) as a yellow solid. LCMS [M+1] += 623.4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.90 (s, 2H) , 4.55 (d, J = 11.7 Hz, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 4.12 –3.85 (m, 6H) , 3.40 (s, 4H) , 3.30 (s, 4H) , 1.57 (s, 9H) , 1.52 (d, J =4.5 Hz, 18H) .

[0344] Synthesis of 2- ( (3, 6, 9-tris (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) -3, 6, 9-triaza-1 (2, 6) -pyridinacyclodecaphane-14-yl) oxy) acetic acid (4-CB-PCTA, INT-14)

[0345] Step 1: INT-14-2

[0346] SOCl2 (130.72 mL, 1802.11 mmol) was added slowly using a syringe to a stirred suspension of INT-14-1 (55 g, 300.35 mmol) in MeOH (500 mL) in a two-neck round-bottom flask at 0 ℃. The mixture was stirred at 80℃ for 16 h. The solvent was removed under reduced pressure at room temperature and then ice water was added slowly at 0 ℃. The mixture was neutralized with 1 M K2CO3 in water solution and the precipitate was filtered by vacuum filtration, and then washed with water (～50 mL) . The brown precipitate was dried under reduced pressure to give INT-14-2 (57 g, 215.94 mmol, 71.89%yield) a brown solid. LCMS [M+1] + =212.0.

[0347] Step 2: INT-14-3

[0348] To a solution of INT-14-2 (40 g, 189.42 mmol) in CH3CN (400 mL) was added K2CO3 (52.36 g, 378.84 mmol) and benzyl bromide (33.79 mL, 284.13 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 18 h 60 ℃. Filter the reaction mixture, wash the filter cake with DCM (200ml x 3) , and concentrate the filtrate under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (PE: EA= 1: 1) to obtain INT-14-3 (23.5 g, 78.00 mmol, 41.18%yield) as a yellow solid. LCMS [M+H] + =302.1.

[0349] Step 3: INT-14-4

[0350] To a solution of INT-14-3 (22.6 g, 75.01 mmol) in DCM (200mL) was added LiBH4 (8.17 g, 375.04 mmol) , EtOH (40mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 3 h at 25 ℃. The mixture was quenched with water (200 mL) at 0 ℃. The mixture was extracted with DCM (200 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (400mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (4: 1) to afford INT-14-4 (18.0 g, 73.39 mmol, 97.84%) as a yellow solid. LCMS [M+1] + = 246.1.

[0351] Step 4: INT-14-5

[0352] To a solution of INT-14-4 (18.6 g, 75.83 mmol) in DCM (200 mL) was added phosphorus tribromide (14.25 mL, 151.66 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 16 h 25 ℃. The reaction was quenched with a saturated solution of NaHCO3 and extracted with DCM (200 ml x 3) . The organic phases were combined, washed with brine (500 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (PE: EA = 1: 2) to obtain INT-14-5 (23 g, 61.98 mmol, 81.74%yield) as a yellow oil. LCMS [M+1] += 370.0.

[0353] Step 5: INT-14-6

[0354] To a solution of INT-14-5 (20 g, 53.9 mmol) in CH3CN (600 mL) was added INT-13-7 (24 g, 53.9 mmol) and Na2CO3 (11.4 g, 107.8 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at 80℃. The reaction was quenched by the addition of water (500 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (500 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (1000 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (20: 1) to afford INT-14-6 (16 g, 24.46 mmol, 45.38%yield) as a yellow oil. LCMS [M+1] + =655.4.

[0355] Step 6: INT-14-7

[0356] To a solution of INT-14-6 (8 g, 12.23 mmol) in MeOH (130 mL) was added Pd / C (3 g, 10%) at room temperature. The mixture was stirred under H2 balloon at room temperature for 16 h. The mixture was suction filtered through celite into a 1000-mL round-bottomed flask, and then the filter cake was washed with MeOH (3 × 200 mL) . The mixture was concentrated under reduced pressure to afford INT-14-7 (7 g, 12.41 mmol, 101.47%yield) as a yellow oil. LCMS [M+1] + =565.3.

[0357] Step 7: INT-14-8

[0358] To a solution of INT-14-7 (7 g, 12.41 mmol) in ACN (150 mL) was added K2CO3 (3.43 g, 24.79 mmol) and bromoacbenzyletate (2.84 g, 12.41 mmol) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred for 4 h at 60 ℃. The mixture was suction filtered through celite into a 500-mL round-bottomed flask, and then the filter cake was washed with EA (3 × 100 mL) , the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford INT-14-8 (8 g, 11.25 mmol, 90.65%yield) as a yellow solid. LCMS [M+1] + =712.4.

[0359] Step 8: INT-14

[0360] To a solution of INT-14-8 (8 g, 11.25 mmol) in MeOH (100 mL) was added Pd / C (3 g, 10%) at room temperature. The mixture was stirred under H2 balloon at room temperature for 32 h. The mixture was suction filtered through celite into a 250-mL round-bottomed flask, and then the filter cake was washed with MeOH (3 × 100 mL) . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (Column: Waters-CORTECS-C18-2.7 μm-4.6*30 mm; Mobile phase A: 0.1%NH4HCO3 / H2O B: ACN; UV wavelength: 220; Flow rate: 20; UV wavelength: 220; Gradient: 24%B to 54%B in 10 min) to afford INT-14 (3 g, 4.82 mmol, 42.84%yield) as a white solid. LCMS [M+1] + =623.4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 6.86 (s, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 4.04 (s, 4H) , 3.99 (s, 2H) , 3.56 (s, 4H) , 3.33 (s, 4H) , 3.16 (d, J = 5.0 Hz, 4H) , 1.55 (s, 9H) , 1.49 (s, 18H) .

[0361] Synthesis of (S) -4- (3, 9-bis (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) -3, 6, 9-triaza-1 (2, 6) -pyridinacyclodecaphane-6-yl) -5- (tert-butoxy) -5-oxopentanoic acid (PCTAGA, INT-15)

[0362] Step 1: INT-15-3

[0363] To a solution of INT-15-1 (15 g, 44.46 mmol) in DCM (300 mL) was added DIEA (23.3 mL, 133.4 mmol) , DMAP (5.43 g, 44.0 mmol) and EDCI (11.1 g, 57.4 mmol) , 2- (trimethylsilyl) ethan-1-ol (INT-15-2) (7.8 mL, 53.3 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. The reaction was quenched with water (300 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with DCM (500 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (500 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude was purified by flash C-flash chromatography, elution gradient 0 to 100%MeCN in water (0.1%FA) . Pure fractions were evaporated to dryness to afford INT-15-3 (12 g, 27.42 mmol, 61.68%yield) as a yellow oil. LCMS [M+23] + = 460.2. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.44 –7.29 (m, 5H) , 5.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.28 (q, J = 8.4, 8.0 Hz, 1H) , 4.23 –4.10 (m, 2H) , 2.47 –2.28 (m, 2H) , 2.26 –2.15 (m, 1H) , 1.99 –1.91 (m, 1H) , 1.46 (s, 9H) , 1.03 –0.93 (m, 2H) , 0.03 (s, 9H) .

[0364] Step 2: INT-15-4

[0365] To a solution of INT-15-3 (12 g, 27.42 mmol) in MeOH (100 mL) was added Pd / C 10% (2.9 g, 2.74 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature under H2 balloon. The mixture was suction filtered through celite into a 1-L round-bottomed flask, and then the filter cake was washed with MeOH (3 × 50 mL) to afford INT-15-5 (7.5 g, 24.71 mmol, 90.14%yield) as a yellow oil. LCMS [M+1] + = 304.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 –4.04 (m, 2H) , 3.14 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H) , 2.36 –2.27 (m, 2H) , 2.16 –2.04 (m, 1H) , 1.85 –1.74 (m, 1H) , 1.65 (s, 1H) , 1.61 –1.53 (m, 1H) , 1.38 (d, J = 2.5 Hz, 9H) , 0.96 –0.86 (m, 2H) , 0.02 –-0.01 (m, 9H) .

[0366] Step 3: INT-15-5

[0367] To a solution of INT-15-4 (10.00 g, 32.95 mmol) in CH3CN (100 mL) was added K2CO3 (13.66 g, 98.86 mmol) , INT-13-4 (27.04 g, 82.38 mmol) at 0℃. The resulting mixture was stirred for 4 h at 80℃. The reaction was quenched with water (200 mL) at 0 ℃ and extracted with EA (200 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (500 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / THF (10: 1) to afford INT-15-5 (14.0 g, 17.54 mmol, 53.23%yield) as a yellow oil. LCMS [M+1] +=798.5.

[0368] Step 4: INT-15-6

[0369] To a solution of INT-15-5 (14.00 g, 17.54 mmol) in MeOH (100 mL) was added Pd / C (1.87 g, 1.75 mmol) at 25℃. The resulting mixture was stirred for 16 h at 25℃ under H2 balloon. The mixture is suction filtered through celite into a 1-L round-bottomed flask, and then the filter cake is washed with MeOH (100 mL x 3) . The mixture was concentrated under reduced pressure to afford INT-15-6 (10.0 g, 16.18 mmol, 92.27%yield) as a yellow oil. LCMS [M+1] + =618.4.

[0370] Step 5: INT-15-8

[0371] To a solution of INT-15-6 (1.70 g, 6.42 mmol) in ACN (40 mL) was added INT-15-7 (3.96 g, 6.42 mmol) and Na2CO3 (2.04 g, 19.25 mmol) , and the reaction was stirred at 80℃ for 3 h. The reaction was quenched with water (40 mL) at 0 ℃ and extracted with EA (40 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (4: 1) to afford INT-15-8 (3.80 g, 3.69 mmol, 57.50%yield) as a yellow oil. LCMS [M+1] + =721.4.

[0372] Step 6: INT-15

[0373] To a solution of INT-15-8 (3.80 g, 3.69 mmol) in THF (70 mL) were added TBAF (18.45 mL, 18.45 mmol, 1 M in THF) , and the reaction was stirred at 25℃ for 3 h. The reaction was quenched with water (70 mL) at 0 ℃ and extracted with EA (150 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL x 6) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude was purified by flash C18-flash chromatography, elution gradient 5%to 95%MeCN in water (0.1%FA) to afford INT-15 (780.00 mg, 1.26 mmol, 34.06%yield) as a white solid. LCMS [M+1] +=621.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.70 –4.40 (m, 4H) , 4.33 (s, 1H) , 4.24 –4.08 (m, 4H) , 3.55 -3.40 (m, 8H) , 2.60 –2.52 (m, 2H) , 2.38 –2.19 (m, 2H) , 1.60 –1.48 (m, 27H) .

[0374] Synthesis of (S) -4- (3, 9-bis (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) -3, 6, 9-triaza-1 (2, 6) -pyridinacyclodecaphane-6-yl) -5- (tert-butoxy) -5-oxopentanoic acid (4-CB-PCTAGA, INT-16)

[0375] Step 1: INT-16-1

[0376] To a solution of INT-15-5 (5 g, 8.09 mmol) in CH3CN (160 mL) was added Na2CO3 (2.57 g, 24.28 mmol) , INT-14-5 (3.00 g, 8.09 mmol) at 25℃. The resulting mixture was stirred for 6 h at 80℃. The reaction was quenched with water (50 mL) at 0 ℃ and extracted with EA (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude was purified by flash C18-flash chromatography, elution gradient 0 to 100%CH3CN in water (0.1%TFA) to afford INT-16-1 (3 g, 3.63 mmol, 44.82%yiled) as a yellow oil. LCMS [M+1] + =827.5.

[0377] Step 2: INT-16-2

[0378] To a solution of INT-16-1 (3.0 g, 3.63 mmol) in methanol (30 mL) was added Pd / C (0.39 g, 0.36 mmol) at 25℃. The resulting mixture was stirred for 16 h at 25℃ under H2 balloon. The mixture is suction filtered through celite into a 250-mL round-bottomed flask, and then the filter cake is washed with MeOH (30 mL x 3) . The mixture was concentrated under reduced pressure to afford INT-16-2 (2.67 g, 3.62 mmol, 99.88%yield) as a yellow oil. LCMS [M+1] + =737.4.

[0379] Step 3: INT-16-3

[0380] To a solution of INT-16-12 (2.67 g, 3.62 mmol) in CH3CN (30 mL) was added K2CO3 (1.00 g, 7.25 mmol) and 2-methylpropan-2-yl bromoacetate (1.06 g, 5.43 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 3 h 60 ℃. The reaction was quenched with water (50 mL) at 0 ℃ and extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude was purified by flash C18-flash chromatography, elution gradient 0 to 100%CH3CN in water (0.1%TFA) to afford INT-16-3 (1.5 g, 1.76 mmol, 48.65%yiled) as a yellow oil. LCMS [M+1] + =851.4.

[0381] Step 4: INT-16

[0382] To a solution of INT-16-3 (1.2 g, 1.41 mmol) in THF (20 mL) was added Tetrabutylammonium fluoride trihydrate (3.15 g, 11.28 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 8 h 25 ℃. The reaction was quenched with water (50 mL) at 0 ℃ and extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL x 6) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude was purified by flash C18-flash chromatography, elution gradient 0 to 100%CH3CN in water (0.1%TFA) to afford INT-16 (561.57 mg, 0.75 mmol, 53.04%) as an off-white solid. LCMS [M+1] + =751.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 6.95 (s, 2H) , 4.83 (s, 2H) , 4.35 -4.16 (m, 4H) , 3.69 (s, 4H) , 3.42 (s, 1H) , 3.25 (s, 4H) , 2.51 (s, 2H) , 2.28 -2.00 (m, 2H) , 1.67 (t, J = 3.7 Hz, 2H) , 1.55 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 1.53 (s, 36H) .

[0383] II. Compound Examples

[0384] Example 1: Synthesis of DOTA-PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Eab-NH2 (1)

[0385] The sequence D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Eab-NH-Resin of the peptide was assembled according to the ‘General procedures for Solid-Phase Synthesis’ in a 0.1 mmol scale on a rink aminde-AM resin. Fmoc-N-PADA (INT-6) was coupled as described in the general procedures section (On-resin linker conjugation) and followed by coupling with DOTA in general procedures (Conjugation of a chelator) . The resin was washed and subjected to the Cleavage method B. The crude peptide was purified by preparative HPLC (10 to 40%B in 20 min -YMC) to yield 8.6 mg of the pure title compound 1 (LCMS: (M+1) +: 1658.80; HPLC (214 nm) : Rt = 16.84 min, purity: 99.31%) .

[0386] Example 2: Synthesis of DOTA-PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-ZMea (2)

[0387] The protected peptide sequence DOTA-PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Resin of the peptide was assembled according to the ‘General procedures for Solid-Phase Synthesis’ in a 0.25 mmol scale on a 2-chlorotrityl resin. The resin was subjected to Cleavage method A to afford the protected peptide and follwed by coupling with Zmea in general procedures (C-terminal modification of peptides) and then the resin was subjected to Cleavage method C to give the crude peptide. The crude peptide was purified by preparative HPLC (10 to 40%B in 25 min -YMC) to yield 30 mg of the pure title compound 2 (LCMS: (M+1) +: 1573.80; HPLC (214 nm) : Rt = 12.83 min, purity: 92.50%)

[0388] Example 3: Synthesis of C18 Dia-rGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (DOTA) -PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-NH2 (25)

[0389] The protected peptide sequence Lys-PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-Resin of the peptide was assembled according to the ‘General procedures for Solid-Phase Synthesis’ in a 0.2 mmol scale on a rink aminde-AM resin. The Fmoc was removed in general procedures (On-resin Fmoc deprotection) and followed coupling with INT-7, Fmoc-OEG-OEG, Fmoc-Glu-OtBu and Octadecanedioic acid mono-tert‐butyl ester in general procedures (On-resin linker conjugation and On-resin albumin binder conjugation) . And then the Dde was removed in general procedures (On-resin Dde deprotection) and followed coupling with DOTA (tBu) 3-OH in general procedures (Conjugation of a chelator) . After that the resin was subjected to Cleavage method B to give the crude peptide and purified by preparative HPLC (20 to 50%B in 20 min -YMC) to yield 24 mg of the pure title compound 25 (LCMS: (M+2) 2+: 1322.9; HPLC (214 nm) : Rt = 14.69 min, purity: 97.85%) .

[0390] Example 4: Synthesis of C18-Dia -gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (D-Asp-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Pag-Leu-NH2 (28)

[0391] The protected peptide sequence Lys-Pip-Gly-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-Resin of the peptide was assembled according to ‘General procedures for Solid-Phase Synthesis’ in a 0.2 mmol scale on a rink aminde-AM resin. The Fmoc was removed in general procedures (On-resin Fmoc deprotection) and followed coupling with INT-7, Fmoc-OEG-OEG and INT-10 in general procedures (On-resin linker conjugation) . Then the Dde was removed in general procedures (On-resin Dde deprotection) and followed coupling with Fmoc-NH-D-Asp, OEG and 3-CB-PCTA (tBu) 3-OH in general procedures (On-resin Conjugation of a chelator) . The resin was washed with DMF and following subjected to Cleavage method B to give the crude peptide and purified by preparative HPLC (10 to 25%B in 5 min, 25-40%, 55 min-YMC) to yield 131.8 mg of the pure title compound 28 (LCMS: (M+1) +: 2993.59; HPLC (214 nm) : Rt = 16.258 min, purity: 95.01%) .

[0392] Example 5: IPBA-Val-Ala-Cys (-Suc-eLys-Phe-Gly-PEG3-DOTAGA) -D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (35)

[0393] The unprotected peptide sequence IPBA-Val-Ala-Cys-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 of the peptide was abtained according to ‘General procedures for Solid-Phase Synthesis’ in a 0.1 mmol scale. A solution of sodium ascorbate (9.9 mg) in phosphate-buffered saline (0.5 mL) was added INT-9 (10.9 mg) , then the mixture was added a solution of the peptide (27.1 mg) in DMSO (1 mL) and THF (10 mL) and stirred for 4 hours at room temperature. The reaction mixture was purified by preparative HPLC (20 to 50%B in 20 min -YMC) t o yield 8.6 mg of the pure title compound 2 (LCMS: (M+2) 2+: 1374.9; HPLC (214 nm) : Rt = 20.60 min, purity: 98.54%)

[0394] The following examplary compound were prepared using the above methods:

[0395] Exampl 6: DOTA-PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-NH2 (3) Exact mass (calculated) : 1656.80; Determined by LCMS: (M+1) + 1657.6; HPLC: Rt = 8.23 min, purity 96.10%

[0396] Exampl 7: DOTA-PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Paa-NH2 (4) Exact mass (calculated) : 1670.82; Determined by LCMS: (M+1) + 1671.7; HPLC method: , Rt = 14.63 min, purity 96.13%

[0397] Exampl 8: DOTA-PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Dmea (5) Exact mass (calculated) : 1572.81; Determined by LCMS: (M+1) + 1573.50; HPLC method: Rt = 8.02 min, purity 94.68%

[0398] Exampl 9: DOTA-PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-R-Emea (6) Exact mass (calculated) : 1572.81; Determined by LCMS: (M+1) + 1573.50; HPLC method: Rt = 12.93 min, purity 98.48%

[0399] Exampl 10: DOTA-PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Mhna (7) Exact mass (calculated) : 1571.79; Determined by LCMS: (M+1) + 1572.80; HPLC method: , Rt = 9.37 min, purity 91.17%

[0400] Exampl 11: DOTA-PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Niba (8) Exact mass (calculated) : 1556.78; Determined by LCMS: (M+1) + 1557.60; HPLC method: Rt = 14.94 min, purity 97.97%

[0401] Exampl 12: DOTA-Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-NH2 (9) Exact mass (calculated) : 1576.82; Determined by LCMS: (M+1) + 1577.1; HPLC method: Rt = 11.58 min, purity 94.03%

[0402] Exampl 13: DOTA-PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-2-Paa-NH2 (10) Exact mass (calculated) : 1670.82; Determined by LCMS: (M+1) + 1671.00; HPLC method: , Rt = 14.25, purity 97.48%

[0403] Exampl 14: DOTA-PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-D-Pag-NH2 (11) Exact mass (calculated) : 1656.80; Determined by LCMS: (M+2) 2+ 828.70; HPLC method: Rt = 13.64 min, purity 98.4%

[0404] Exampl 15: Lys (-DOTA) -PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-NH2 (12) Exact mass (calculated) : 1784.90; Determined by LCMS: (M+2) 2+ 892.6; HPLC method: Rt = 13.02 min, purity 90.55%

[0405] Exampl 16: HBA-Lys (DOTA) -PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-NH2 (13) Exact mass (calculated) : 1870.94; Determined by LCMS (M+2) 2+ 935.9; HPLC method: Rt = 13.21 min, purity 96.18

[0406] Exampl 17: DOTA-PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Cba-NH2 (14) Exact mass (calculated) : 1671.82; Determined by LCMS: (M+1) + 1672.3; HPLC method: Rt = 13.46 min, purity 97.23%

[0407] Exampl 18: DOTA-PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-OH (15) Exact mass (calculated) : 1657.79; Determined by LCMS: (M+1) + 1658.3; HPLC method: Rt = 13.86 min, purity 99.37%

[0408] Exampl 19: DOTA-PADA-D-Phe-Hse-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-NH2 (16) Exact mass (calculated) : 1629.79; Determined by LCMS: (M+2) 2+ 815.50; HPLC method: Rt = 13.61 min, purity 94.63%

[0409] Exampl 20: DOTA-PADA-D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-NH2 (17) Exact mass (calculated) : 1672.80; Determined by LCMS: (M+1) + 1673.51; HPLC method: Rt =12.1 min, purity 95.85%

[0410] Exampl 21: DOTA-PADA-D-NH2CH2Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-NH2 (18) Exact mass (calculated) : 1685.83; Determined by LCMS: (M+2) 2+843; HPLC method: Rt = 10.22 min, purity 96.36%

[0411] Exampl 22: DOTA-PADA-D-Phe-Hse-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Pag-NH2 (19) Exact mass (calculated) : 1673.82; Determined by LCMS: (M+2) 2+837.3; HPLC method: Rt = 13.46 min, purity 94.80%

[0412] Exampl 23: DOTA-PADA-D-Phe-HNor-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-NH2 (20) Exact mass (calculated) : 1643.81; Determined by LCMS: (M+2) 2+ 822.6; HPLC method: Rt = 14.16 min, purity 97.08%

[0413] Exampl 24: DOTA-Pip-D-Phe-Hse-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-NH2 (21) Exact mass (calculated) : 1549.80; Determined by LCMS (M+2) 2+ 775.4; HPLC method: Rt = 11.59 min, purity 94.37%

[0414] Exampl 25: DOTA-Pip-D-Phe-Hse-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Pag-NH2 (22) Exact mass (calculated) : 1593.83; Determined by LCMS: (M+1) + 1594.42; HPLC method: Rt = 11.34 min, purity 93.07%

[0415] Exampl 26: DOTA-Pip-D-Phe-Hse-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Paa-NH2 (23) Exact mass (calculated) : 1563.82; Determined by LCMS: (M+1) + 1564.01; HPLC method: Rt = 11.99 min, purity 95.60%

[0416] Exampl 27: DOTA-Pip-D-Phe-Hse-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Paa-NH2 (24) Exact mass (calculated) : 1607.85; Determined by LCMS (M+2) 2+ 804.3; HPLC method: Rt = 11.48 min, purity 96.38%

[0417] Exampl 28: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-Aba-Lys (DOTA) -PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-NH2 (26) Exact mass (calculated) : 2642.40; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1322.3; HPLC method: Rt = 14.54 min, purity 95.87%

[0418] Exampl 29: IPBA-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (DOTA) -PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-NH2 (27) Exact mass (calculated) : 2619.12; Determined by LCMS: (M+2) 2+ 1309.6; HPLC method: Rt =10.42 min , purity 95.19%

[0419] Exampl 30: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-Val-Ala-Lys (-DOTA) -PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-NH2 (29) Exact mass (calculated) : 2727.45; Determined by LCMS: (M+2) 2+ 1364.40 ; HPLC method: Rt = 14.52 min, purity 99.15%

[0420] Exampl 31: C16-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-DOTA) -PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-NH2 (30) Exact mass (calculated) : 2615.35; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1309.10; HPLC method: , Rt = 19.26 min, purity 91.86%

[0421] Exampl 32: C15-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-DOTA) -PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-NH2 (31) Exact mass (calculated) : 2601.34; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1301.90; HPLC method: , Rt = 18.74 min, purity 94.70%

[0422] Exampl 33: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-DOTA) -PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (32) Exact mass (calculated) : 2705.46; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1353.70; HPLC method: Rt = 21.50 min, purity 94.73%

[0423] Exampl 34: S-Ibu-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-DOTA) -PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-NH2 (33) Exact mass (calculated) : 2535.27; Determined by LCMS: (M+2) 2+ 1268.90; HPLC method: Rt = 9.49 min, purity 92.45%

[0424] Exampl 35: R-Ibu-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-DOTA) -PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Pag-NH2 (34) Exact mass (calculated) : 2535.27; Determined by LCMS: (M+2) 2+ 1268.80; HPLC method: Rt = 13.61 min, purity 94.86%

[0425] Exampl 36: IPBA-Val-Ala-Cys (-Suc-Eda-PEG3-DOTAGA) -D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (36) Exact mass (calculated) : 2459.07; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1230.6; HPLC method: Rt = 20.60 min, purity 98.54%.

[0426] Exampl 37: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (37) Exact mass (calculated) : 2878.56; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1439.30 ; HPLC method: Rt = 14.04 min, purity 97.7%.

[0427] Exampl 38: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (38) Exact mass (calculated) : 2958.55; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1480.300 ; HPLC method: Rt = 18.012 min, purity 95.48%.

[0428] Exampl 39: DOTA-Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His- (R) -EMEA (39) Exact mass (calculated) : 1492.82; Determined by LCMS (M+1) + 1493.20 ; HPLC purity: 93.53%.

[0429] Exampl 40: 3-CB-PCTA-Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His- (R) -EMEA (40) Exact mass (calculated) : 1542.80; Determined by LCMS (M+1) + 1543.10 ; HPLC purity: 95.00%.

[0430] Exampl 41: 3-CB-PCTA-PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His- (R) -EMEA (41) Exact mass (calculated) : 1622.79; Determined by LCMS (M+1) + 1623.00 ; HPLC purity: 92.23%.

[0431] Exampl 42: DOTA-PADA-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-Gly-His- (R) -EMEA (42) Exact mass (calculated) : 1586.82; Determined by LCMS (M+1) + 1588.10 ; HPLC purity: 94.1%.

[0432] Exampl 43: DOTA-Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-Gly-His- (R) -EMEA (43) Exact mass (calculated) : 1506.83; Determined by LCMS (M+1) + 1507.8 ; HPLC purity: 99%.

[0433] Exampl 44: DOTA-PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His- (R) -EMEA (44) Exact mass (calculated) : 1586.82; Determined by LCMS (M+1) + 1587.80; HPLC purity: 94.4%.

[0434] Exampl 45: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (45) Exact mass (calculated) : 2892.58; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1446.70 ; HPLC purity: 100%.

[0435] Exampl 46: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-Gly-His- (R) -EMEA (46) Exact mass (calculated) : 2746.51; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1373.80 ; HPLC purity: 90.64%.

[0436] Exampl 47: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (47) Exact mass (calculated) : 2892.58; ; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1446.60 ; HPLC purity: 100%.

[0437] Exampl 48: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His-R-EMEA (48) Exact mass (calculated) : 2746.51; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1373.90; HPLC purity: 94.2%.

[0438] Exampl 49: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-R-EMEA (49) Exact mass (calculated) : 2732.49; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1366.20; HPLC purity: 92.65%.

[0439] Exampl 50: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Ala-HBA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (50) Exact mass (calculated) : 2892.58; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1446.80; HPLC: Rt = 16.788 min, purity: 96.72%.

[0440] Exampl 51: C18-Dia-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (51) Exact mass (calculated) : 2749.52; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1374.7; HPLC: Rt = 17.084 min, purity: 94.75%.

[0441] Exampl 52: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (52) Exact mass (calculated) : 2675.45; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1337.8; HPLC: Rt = 16.638 min, purity: 92.37%.

[0442] Exampl 53: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-ABA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (53) Exact mass (calculated) : 2877.58; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1438.8; HPLC: Rt = 16.827 min, purity: 98.35%.

[0443] Exampl 54: DOTA-Glu (-NI) -Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-Gly-His-R-EMea (54) Exact mass (calculated) : 1789.08; Determined by LCMS (M+2) 2+ 895.1; HPLC: Rt = 13.714 min, purity: 93.66%.

[0444] Exampl 55: DOTA-Glu (-NI) -PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His-R-EMea (55) Exact mass (calculated) : 1855.09; Determined by LCMS (M+2) 2+ 926.9; HPLC: Rt = 14.975 min, purity: 96.55%.

[0445] Exampl 56: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-4-HPA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (56) Exact mass (calculated) : 2892.58; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1446.30; HPLC: Rt = 16.888 min, purity: 95.36%.

[0446] Exampl 57: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -PEG2-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (57) Exact mass (calculated) : 2883.54; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1442.5; HPLC: Rt = 17.932 min, purity: 94.57%.

[0447] Exampl 58: IPBA-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -PADA-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (58) Exact mass (calculated) : 2855.03; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1426.4; HPLC: Rt = 13.603 min, purity: 91.62%.

[0448] Exampl 59: C20-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (59) Exact mass (calculated) : 2906.59; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1453.00; HPLC: Rt = 18.064 min, purity: 97.14%.

[0449] Exampl 60: DOTA-Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His-R-EMea (60) Exact mass (calculated) : 1520.85; Determined by LCMS (M+1) + 1521.70; HPLC: Rt = 24.224 min, purity: 97.43%.

[0450] Exampl 61: DOTA-Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His-R-EMea (61) Exact mass (calculated) : 1506.83; Determined by LCMS (M+2) 2+ 754.5; HPLC: purity: 95.33%.

[0451] Exampl 62: C16-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (62) Exact mass (calculated) : 2850.53; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1425.10; HPLC: Rt = 24.224 min, purity: 97.98%.

[0452] Exampl 63: DOTA-Glu (-NI) -Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His-R-EMea (63) Exact mass (calculated) : 1803.1; Determined by LCMS (M+2) 2+ 901.0; HPLC: Rt = 13.399 min, purity: 90.52%.

[0453] Exampl 64: C20-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (64) Exact mass (calculated) : 2920.61; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1460.00; HPLC: Rt = 18.126min, purity: 92.16%. Exampl 65: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (65) Exact mass (calculated) : 2906.49; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1452.9; HPLC: Rt = 16.898 min, purity: 93.71%. Exampl 66: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-D-Asp-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (66) Exact mass (calculated) : 3007.6; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1503.4; HPLC: Rt = 16.84 min, purity: 90.15%.

[0454] Exampl 67: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-PCTAGA) -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (67) Exact mass (calculated) : 2876.58; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1439.20; HPLC: Rt = 16.788 min, purity: 93.02%.

[0455] Exampl 68: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTAGA) -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (68) Exact mass (calculated) : 2950.58; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1475.6; HPLC: Rt = 16.69 min, purity: 95.72%.

[0456] Exampl 69: IPBA-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (69) Exact mass (calculated) : 2854.3; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1427.1; HPLC: Rt = 13.518 min, purity: 92.23%.

[0457] Exampl 70: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys [Glu (-NI) -PEG3-3-CB-PCTA] -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (70) Exact mass (calculated) : 3159.67; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1581.9; HPLC: Rt = 16.868 min, purity: 90.58%.

[0458] Exampl 71: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-PEG3-DOTA) -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (71) Exact mass (calculated) : 2828.58; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1415.6; HPLC: Rt = 16.517 min, purity: 94.19%.

[0459] Exampl 72: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys [Glu (-CA) -PEG3-3-CB-PCTA] -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (72) Exact mass (calculated) : 3029.56; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1516.1; HPLC: Rt = 16.928 min, purity: 95.7%.

[0460] Exampl 73: C18-Dia-gGlu-OEG-OEG-Gly-HBA-Lys (-Phe-Gly-PEG3-3-CB-PCTA) -Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (73) Exact mass (calculated) : 2993.59; Determined by LCMS (M+2) 2+ 1498.2; HPLC: Rt = 16.528 min, purity: 95.01%.

[0461] Exampl 74: 3-CB-PCTA-Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His-R-EMea (74) Exact mass (calculated) : 1570.83; Determined by LCMS (M+1) + 1571.62; HPLC: Rt = 15.586 min, purity: 95.21%.

[0462] Exampl 75: 3-CB-PCTAGA-Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His-R-EMea (75) Exact mass (calculated) : 1642.85; Determined by LCMS (M+1) + 1643.32; HPLC: Rt = 15.259 min, purity: 96.86%.

[0463] Exampl 76: 3-CB-PCTA-PEG3-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His-R-EMea (76) Exact mass (calculated) : 1773.95; Determined by LCMS (M+2) 2+ 888.00; HPLC: Rt = 12.989 min, purity: 96.86%.

[0464] Exampl 77: 4-CB-PCTA-Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His-R-EMea (77) Exact mass (calculated) : 1570.83; Determined by LCMS (M+1) + 1571.22; HPLC: Rt = 15.452 min, purity: 90.28%.

[0465] Exampl 78: PCTAGA-Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His-R-EMea (78) Exact mass (calculated) : 1568.85; Determined by LCMS (M+1) + 1570.02; HPLC: Rt = 15.268 min, purity: 97.15%.

[0466] Exampl 79: 3-CB-PCTA-Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His-R-EMea (79) Exact mass (calculated) : 1633.85; Determined by LCMS (M+1) + 1634.77; HPLC: Rt = 17.288 min, purity: 97.70%.

[0467] Exampl 80: DOTA-Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His-S-EMea (80) Exact mass (calculated) : 1520.85; Determined by LCMS (M+1) + 1521.63; HPLC: Rt = 24.224 min, purity: 95.4%.

[0468] Exampl 81: DOTAM-Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His-R-EMea (81) Exact mass (calculated) : 1517.90; Determined by LCMS (M+1) + 1519.23; HPLC: Rt = 12.774 min, purity: 97.8%.

[0469] Exampl 82: PSC-Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His-R-EMea (82) Exact mass (calculated) : 1519.87; Determined by LCMS (M+1) + 1521.33; HPLC: Rt = 15.571 min, purity: 95.65%.

[0470] Exampl 83: DOTAM-b-Gly-b-Gly-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-N-Me-Gly-His-R-EMea (83) Exact mass (calculated) : 1519.88; Determined by LCMS (M+1) + 1521.12; HPLC: Rt = 16.271 min, purity: 99.1%.

[0471] Exampl 84: DOTAM-Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-R-EMea (84) Exact mass (calculated) : 1491.85; Determined by LCMS (M+1) + 1492.98; HPLC: Rt = 12.294 min, purity: 97.6%.

[0472] The following reference compounds were sysnthesized using the above methods.

[0473] Reference compound 1: NeoB (R-1) Preparative HPLC (20 to 50%B in 20 min-YMC) Exact mass (calculated) : 1574.82; Determined by LCMS (M+1) + 1575.6; HPLC method: purity 99.7%.

[0474] Reference compound 2: AMTG (R-2) Preparative HPLC (20 to 40%B in 20 min-YMC) Exact mass (calculated) : 1652.90; Determined by LCMS (M+1) + 1564.30; HPLC method: purity 97.22%.

[0475] Reference compound 3: RM2 (R-3) Preparative HPLC (20 to 40%B in 20 min-YMC) Exact mass (calculated) : 1638.89; Determined by LCMS (M+1) + 1639.90; HPLC method: purity 96.87%.

[0476] The FAM labeled compound were sysnthesized using the above methods.

[0477] FAM labeled compound: FAM-MJ9 Preparative HPLC (20 to 40%B in 20 min-YMC) Exact mass (calculated) : 1610.76; Determined by LCMS (M+1) + 1611.00; HPLC method: purity 100%.

[0478] III. Biological Data

[0479] Example 1: Fluorometric Calcium Assay

[0480] The inhibition affinities of selected compounds to GRPR were measured by a cell-based fluorometric calcium assay using GRPR-expression cell lines GRPR-CHO.

[0481] Cell culture

[0482] GRPR-CHO cell were maintained in F12 medium (Hyclone) supplemented with 10%fetal bovine serum (AusGeneX) and 0.2 mg / mL Hygromycin B at 37℃ in a humidified incubator with 5%CO2. The culture medium was replaced with fresh medium every 2-3 days. Experiments were performed with cell at 70-80%confluence.

[0483] Fluorometric calcium assay protocol

[0484] GRPR-CHO cells were seeded in a 384-well plate 16-20 h prior to the assay. The growth medium was removed and replaced with 35 μL loading buffer containing a calcium-sensitive dye (FLIPR Calcium 6 assay kit, Molecular Device, San Jose, CA, USA) . After incubation at 37℃ for 120 min, 5 μL tested compounds in different concentrations were added to the wells and incubated at 37℃ for 30 min. Then 10 μL GRP (10 nM, agonist) was added to the cells, and the fluorescent signals were collected by FLIPR Penta according to the settings recommended by the FLIPR Calcium 6 assay kit (n = 2) . The best-fit IC50 values were calculated by fitting the data with nonlinear regression using GraphPad Prism. The results were shown in Table 1.

[0485] TABLE 1. IC50 of fluorometric calcium assay

[0486] Results: The tested compounds showed better inhibition on GRPR in the fluorometric calcium assay.

[0487] Example 2: In Vitro Receptor Binding Assay by Competing with the Radio-labeled Ligand

[0488] The binding affinities of selected compounds to GRPR were measured by a cell-based binding assay using GRPR-expression cell line PC3.

[0489] Cell culture

[0490] PC3 cells (Cell Bank, Chinese Academy of Science) were maintained in F12K medium (Gibco) supplemented with 10%fetal bovine serum (Gibco) and 1%penicilin-streptomycin (Hyclone) at 37℃ in a humidified incubator with 5%CO2. The culture medium was replaced with fresh medium every 2-3 days. Experiments were performed with cells at 70-80%confluence.

[0491] Binding assay protocol

[0492] The binding affinities of tested compounds to GRPR were measured by a competitive cell-binding assay using GRPR-expression PC3 cells and 177Lu-R-1 as the radio-labeled ligand. The PC3 cells were seeded in a 12-well plate (Corning) and incubated at 37℃ for 24 h. Then the medium was replaced with a mixture of 10μL 177Lu-R-1 (100 nM) , 10μL test compound with different concentrations and 980μL F12K medium (n=2) . After 1 h incubation at 37 ℃, unbound 177Lu-R-1 was removed and washed by 1mL ice cold PBS for 5 times (Hyclone) . Cells were lysed by 500 μL 0.1%SDS, 1M HCl for 15 min, then 500 μL 2M Tris base was added and mixed. The radioactivity were individually measured by a liquid scintillation counter (Tri-Carb 4910TR, PerkinElmer) . The best-fit IC50 value of tested compounds were calculated by fitting the data with nonlinear regression using GraphPad Prism. The results were shown in Table 2.

[0493] TABLE 2. IC50 of GRPR binding assay by competing with the radio-labeled ligand

[0494] Example 3: In Vitro Receptor Binding Assay by Competing with the Fluorophore-labeled Ligand

[0495] Binding assay protocol

[0496] The binding affinities of tested compounds to GRPR were measured by a competitive cell-binding assay using GRPR-expression PC3 cells and FAM-MJ9 as the fluorophore-labeled ligand. PC3 cells were incubated with 50 uL tested compounds on ice for 60 min at 10^5 cells / well in 96 well plates in FACS buffer (PBS with 0.002%Tween-20 (w / v) ) , then 50 uL 8 nM FAM-MJ9 prepared in FACS buffer was added to the wells and incubated on ice for 30 min. After incubation, cells were centrifuged at 300 g, 4 ℃ for 3 min to remove the supernatant, and further washed by 200 μL ice cold FACS buffer for 3 times. The cells were analyzed in a cell cytometer (n=1) and the best-fit IC50 value of tested compounds were calculated by fitting the data with nonlinear regression using GraphPad Prism. The results were shown in Table 3.

[0497] TABLE 3. IC50 of GRPR binding assay by competing with the fluorophore-labeled ligand

[0498] Example 4: Plasma stability assay

[0499] In order to evaluate the in vitro stability of the compounds, a plasma stability assay was established. Working solutions were prepared by adding 10 μL of a 10 mM DMSO stock solution of test compounds or the positive control (Lovastatin, for dog and rat plasma) to 90 μL of DMSO. Similarly, 10 μL of a 10 mM acetonitrile stock solution of propantheline (for human, mouse, and monkey plasma) was added to 90 μL of acetonitrile. Plasma was thawed in a 37℃ water bath and centrifuged at room temperature (3220 × g, 10 minutes) to remove clots. The supernatant was transferred to a new tube, and its pH was recorded (7–8) . Then, 2.5 μL of the 1 mM working solution was added to 497.5 μL of pre-warmed plasma in duplicate. Immediately after spiking, 50 μL of the mixture was transferred to a sample plate containing 300 μL of methanol or acetonitrile with internal standard (IS) , followed by vortexing for 5 minutes. Another 50 μL aliquot was transferred to an incubation plate for time-point analysis (1, 4, 24, 48, and 72 hours) . The sample plate was centrifuged (3220 × g, 40 minutes) , while the incubation plate was placed in a 37℃ water bath with shaking at approximately 60 rpm. Reactions were stopped at designated time points by adding 300 μL of methanol or acetonitrile containing IS, vortexed for 5 minutes, and centrifuged (3220 × g, 40 minutes) . Finally, 100 μL of the supernatant was transferred to an analysis plate containing an appropriate volume of water for LC–MS / MS analysis. Calculate the gradient k of the line (ln (remaining %of compound) VS incubation time) using Microsoft Excel. Calculate in vitro t1 / 2 using the equations below:

[0500] TABLE 4. Results of the plasma stability assay

[0501] Example 5: Plasma stability assay

[0502] In order to evaluate the in vitro stability of the compounds, a whole plasma stability assay was established. Working solutions were prepared by adding 10 μL of a 10 mM acetonitrile stock solution of propantheline (or Lovastatin as a positive control) to 90 μL of acetonitrile, yielding a 1 mM solution. Subsequently, 2.5 μL of this 1 mM working solution was added to 497.5 μL of pre-warmed whole blood (in duplicate) , initiating the reaction. Immediately after spiking, a 50 μL aliquot of the whole blood mixture was transferred to a sample plate containing 300 μL of methanol with internal standard (35 ng / mL ketoprofen, 7.5 ng / mL carbamazepine, 5 ng / mL diphenhydramine, 10 ng / mL tolbutamide) to define the initial time point (t=0) ; this mixture was vortexed for 5 minutes. For the positive control compound, samples were incubated for 15, 30, 60, and 120 minutes. For test compounds, time points of 30, 60, 120, 240, and 1440 minutes were used. The incubation plate was placed in a 37℃ water bath with constant shaking at approximately 60 rpm. At each designated time point, the reaction was quenched by adding 300 μL of methanol containing internal standard (35 ng / mL ketoprofen, 7.5 ng / mL carbamazepine, 5 ng / mL diphenhydramine, 10 ng / mL tolbutamide) to the corresponding well. The quenched samples were vortexed for 5 minutes and then centrifuged at 3,220 × g for 40 minutes. Finally, 100 μL of the resulting supernatant was transferred to an analysis plate containing an appropriate volume of water to ensure compatibility with subsequent LC-MS / MS analysis. Calculate the gradient k of the line (ln (remaining %of compound) VS incubation time) using Microsoft Excel. Calculate in vitro t1 / 2 using the equations below:

[0503] TABLE 5. Results of the whole blood stability assay

[0504] Example 6: Pharmacokinetic characterization in healthy mice

[0505] The pharmacokinetics of tested compounds after a single intravenous (i. v. ) dose were investigated in healthy mice. Tested compounds were administered to male CD-1 mice (6-8 weeks, SPF (Beijing Biotechnology Co., Ltd. ) via the i. v. route at 0.5 mg / kg. Plasma samples collected after dosing were analyzed using a LC / MS / MS. Tested compounds were formulated in 10%DMSO + 15%Solutol HS + 75%H2O at the final concentrations of 0.1 mg / mL for dosing at 0.5 mg / kg. Male CD-1 mice (3 animals per time point and per dose level; overall, 20-30g body weight) were administered intravenously in the tail vein in a 5 mL / kg dosing volume. Blood samples were collected in plastic micro centrifuge tubes containing anti-coagulant at 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 7 h, 24 h. The blood samples were centrifuged at 4000 g, 4 ℃ for 5 min, supernatant was transferred to the micro centrifuge tubes without anticoagulant and stored in -75 ± 15 ℃refrigerator. Plasma samples were analyzed by LC / MS / MS after protein precipitation. PK parameters were estimated by non-compartmental model using WinNonlin 8.3. Nominal doses were used for all animals. The results are shown in Table 6.

[0506] TABLE 6. Pharmacokinetic characterization in healthy mice

[0507] Results: Coumpounds natLu-25, natLu-26, natLu-27, natLu-29 and natLu-37showed better in vivo stability in mice than the reference compound.

[0508] Example 7: Biodistribution study in BALB / c nude mice bearing PC3 xenografts

[0509] Biodistribution studies were performed with male BALB / c nude mice bearing PC3 xenografts with tumor size ranging from 100-200mm3 (Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. ) . 20-60 μCi (0.74-2.22 MBq) 177Lu labeled compounds prepared in 0.9%NaCl were injected into the tail vein of the mice. The mice were sacrificed, the tissues and organs were excised from the animals (n = 2 or 3) . The organs were weighed and measured in a γ counter (Berthold LB-2045) , the percent injected dose (%ID) of each organ were calculated and presented in tables below.

[0510] TABLE 7. The uptake (ID% / g) of 177Lu-labeled compounds at 18 hours post-injection in tumor and normal organs and the respective tumor-to-organ ratios.

[0511] TABLE 8. The biodistribution of 177Lu-3 in PC3 tumor-bearing mice (n=2)

[0512] TABLE 9. The biodistribution of 177Lu-25 in PC3 tumor-bearing mice (n=2)

[0513] TABLE 10. The biodistribution of 177Lu-27 in PC3 tumor-bearing mice (n=2)

[0514] TABLE 11. The biodistribution of 177Lu-26 in PC3 tumor-bearing mice (n=2)

[0515] TABLE 12. The biodistribution of 177Lu-29 in PC3 tumor-bearing mice (n=2)

[0516] TABLE 13. The biodistribution of 177Lu-32 in PC3 tumor-bearing mice (n=2)

[0517] TABLE 14. The uptake (ID% / g) of 177Lu-labeled compounds at 24 hours post-injection in tumor and normal organs in PC3 tumor-bearing mice (n=3)

[0518] TABLE 15. The uptake (ID% / g) of 177Lu-labeled compounds at 24 hours post-injection in tumor and normal organs in PC3 tumor-bearing mice (n=3)

[0519] TABLE 16. The uptake (ID% / g) of 177Lu-labeled compounds at 24 hours post-injection in tumor and normal organs in PC3 tumor-bearing mice (n=3)

[0520] TABLE 17. The biodistribution of 177Lu-R-1 in PC3 tumor-bearing mice (n=3)

[0521] TABLE 18. The biodistribution of 177Lu-37 in PC3 tumor-bearing mice (n=3)

[0522] TABLE 19. The biodistribution of 177Lu-60 in PC3 tumor-bearing mice (n=3)

[0523] Example 6: Biodistribution study in BALB / c nude mice bearing T47D xenografts Biodistribution studies were performed with male BALB / c nude mice bearing T47D xenografts with tumor size ranging from 100-200mm3 (Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. ) . 20-60 μCi (0.74-2.22 MBq) 177Lu labeled compounds prepared in 0.9%NaCl were injected into the tail vein of the mice. The mice were sacrificed, the tissues and organs were excised from the animals (n=3) . The organs were weighed and measured in a γ counter (Berthold LB-2045) , the percent injected dose (%ID) of each organ were calculated and presented in tables below.

[0524] TABLE 20. The biodistribution of 177Lu-R-1 in T47D tumor-bearing mice (n=3)

[0525] TABLE 21. The biodistribution of 177Lu-60 in T47D tumor-bearing mice (n=3)

[0526] All literature mentioned in the present application are incorporated herein by reference, as though each one is individually incorporated by reference. Additionally, it should be understood that after reading the above teachings, those skilled in the art can make various changes and modifications to the present invention. These equivalents also fall within the scope defined by the appended claims.

Claims

1.A compound of Formula I, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof:C-L-OLP (Formula I) ,whereinC is a chelator to a radionuclide or a natural metal ion or a chelator chelated with a radionuclide or a natural metal ion;L is absent or a linker; andOLP is an oligopeptide that binds to a target protein expressed in a cancer cell or cancer tissue, andwherein L or OLP is optionally substituted with an albumin binding moity Z1.2.The compound of claim 1, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein OLP is-Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Y1, or-Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Pa8-Y2;and, whereinPa1 is selected from the group consisting ofD-Phe, D-Tyr, Pa2 is selected from the group consisting ofL-Gln, L-Hse, L-Lys, andPa3 isL-Trp orPa4 is selected from the group consisting ofL-Ala, L-Val, and L-Leu.Pa5 isL-Val;Pa6 is selected from the group consisting ofGly, Pa7 isL-His orPa8 is selected from the group consisting ofL-Leu, L-Phe, andY1 is selected from the group consisting ofand,Y2 iswherein R1 is selected from the group consisting of C1-C5 alkynyl, C1-C5 alkylene, C1-C3 alkyl substituted with cyano; or Y2 iswherein R2 is C1-C5 alkyl.3.The compound of claim 2, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is selected from the group consisting ofand / oris4.The compound of claim 4, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is a linker.5.The compound of claim 4, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the linker is selected from the group consisting of: 6.The compound of claim 1, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the chelator is selected from the group consisting of: DOTA, DOTAGA, DOTAM-mono-acid, NOTA, DTPA, NODAGA, DOTP, TCMC, 3P-C-DEPA, TETA, CB-TE2A, Sar, Me-Sar, DiAmSar, NETA, MACROPA, PCTA, PCTAGA, 4-CB-PCTAGA, 3-CB-PCTA, 4-CB-PCTA, PSC and H2dedpa.7.The compound of claim 1, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L or OLP is not substituted with an albumin binding moity Z1.8.The compound of any one of claims 1 to 7, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the linker is selected from the group consisting of: 9.The compound of any one of claims 1 to 7, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinOLP is-Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Y1, or-Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Pa8-Y2;whereinPa1, Pa2, Pa3, Pa4, Pa5, Pa6, Pa7, and Pa8 are as defined in claim 2; andY1 is selected from the group consisting ofY2 is selected from the group consisting of10.The compound of any of claims 1 to 9, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from compounds shown in TABLE A1 orc ompounds shown in TABLE A1 that are chelated with radionuclide or a natural metal ion;TABLE A111.The compound of any of claims 1 to 7, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L or OLP is substituted with an albumin binding moity Z1.12.The compound of claim 11, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is substituted with an albumin binding moity Z1.13.The compound of any one of claims 1 to 7 and 11 to 12, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the albumin binding moity Z1 is L1-A1, wherein L1 is a cleavable or uncleavable linker, and A1 is an albumin binder.14.The compound of any one of claims 1 to 7 and 11 to 12, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 comprises a non-ethoxylated portion LC attached to L, and an optional ethoxylated portion L3 attached to the albumin binder, and wherein Z1 is LC-L3-A1 or LC-A1.15.The compound of claim 14, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinLC is selected from the group consisting of:and / or,L3 is selected from the group consisting of.16.The compound of any one of claims 13 to 15, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A1 is selected from the group consisting of: 17.The compound of any one of claims 1 to 7 and 11 to 16, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the linker is selected from the group consisting of: 18.The compound of any one of claims 1 to 7 and 11 to 16, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinOLP is-Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Y1, or-Pa1-Pa2-Pa3-Pa4-Pa5-Pa6-Pa7-Pa8-Y2;whereinPa1, Pa2, Pa3, Pa4, Pa5, Pa6, Pa7, and Pa8 are as defined in claim 2; andY1 is selected from the group consisting ofand / orY2 is selected from the group consisting of19.The compound of any one of claims 1 to 7 and 11 to 18, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from compounds shown in TABLE A2 and compounds shown in TABLE A2 that are chelated with radionuclide or a natural metal ion;TABLE A220.The compound of any of claims 1 to 19, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the radionuclide is selected from the group consisting of 177Lu, 68Ga, 212Pb, 203Pb, 67Cu, 64Cu, 111In, 225Ac, 90Y, and 99mTc.21.A composition, comprising the compound of any one of claims 1 to 20, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.22.A use of the compound of any one of claims 1 to 20, or the stereoisomer or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the composition of claim 21 for treating or diagnosing a disease or condition, or for preparing a drug or a reagent for treating or diagnosing a disease or condition.23.The use of claim 22, wherein the disease or condition is a GRPR-related disease or condition.24.The use of claim 22, wherein the disease or condition is cancer.25.The use of claim 22, wherein the disease or condition is prostate cancer or breast cancer.

Images