Kinesin KIF18a inhibitors and use thereof

Abstract

Described herein are KIF18A inhibitors and pharmaceutical compositions comprising said inhibitors. The subject compounds and compositions are useful for the treatment of a disease or disorder associated with KIF18A.

Description

KINESIN KIF18A INHIBITORS AND USE THEREOF

[0001] CROSS REFERENCE TO THE RELATED APPLICATIONS

[0002] This application is based upon and claims priority to International Patent Application No. PCT / CN2024 / 130310, filed on Nov. 06, 2024, International Patent Application No. PCT / CN2025 / 074955, filed on Jan. 24, 2025, the entire contents of which are incorporated herein by reference.TECHNICAL FIELD

[0003] The present invention belongs to the field of medicine and relates to a class of kinesin KIF18A inhibitors and their use for inhibiting cancer cell proliferation and treating cancers.

[0004] BACKGROUND OF THE DISCLOSURE

[0005] KIF18A is a member of the kinesin-8 family of motor proteins. Within cells, it uses the energy released from ATP hydrolysis to move towards the plus end of microtubules, utilizing these microtubules as tracks. KIF18A is localized at the plus end of microtubules, where it regulates the dynamic stability of microtubules and exhibits activity similar to that of a microtubule depolymerase. During mitosis, KIF18A is crucial for regulating spindle microtubule dynamics and chromosome oscillation, playing a key role in ensuring proper chromosome alignment, maintaining genomic stability, and facilitating the successful completion of mitosis.

[0006] The KIF18A gene belongs to the kinesin-8 subfamily of motor proteins and is a plus-end directed motor. KIF18A is thought to influence the dynamics of the plus end of centromeric microtubules, thereby controlling correct chromosome positioning and spindle tension. Depletion of KIF18A in HeLa cervical cancer cells results in longer spindles, increased chromosome oscillation during metaphase, and activation of the mitotic spindle assembly checkpoint. KIF18A appears to be a viable target for cancer therapy. It is overexpressed in various types of cancer, including but not limited to colon cancer, breast cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, bladder cancer, head and neck cancer, cervical cancer, and ovarian cancer. Additionally, gene deletion or knockout, or inhibition of KIF18A affects the mitotic spindle apparatus in cancer cell lines. Specifically, inhibiting KIF18A in aneuploid or chromosomally unstable cell lines has been found to induce mitotic cell arrest, a known vulnerability that can lead to cell death through apoptosis, mitotic catastrophe, or death following mitotic slippage during interphase. Therefore, there is strong interest in finding inhibitors of KIF18A protein. Inhibiting KIF18A ATPase activity is thus a promising approach for developing new anti-cancer agents.

[0007] SUMMARY OF THE DISCLOSURE

[0008] The present invention belongs to the field of medicine and relates to a class of kinesin KIF18A inhibitors, specifically to the said compounds or their stereoisomers, tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereoisomers or their mixture forms or pharmaceutically acceptable salts, co-crystals, metabolites, solvates, prodrugs or isotopic labels, their preparation methods and pharmaceutical compositions containing such compounds and their use as therapeutic agents, especially the use to inhibit cancer cell proliferation and treat cancers.

[0009] Before the disclosed processes and materials are described, it is to be understood that the aspects described herein are not limited to specific embodiments, and as such can, of course, vary. It is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular aspects only and, unless specificaly defined herein, is not intended to be limiting.

[0010] To address the technical issues of the present invention, the present invention provides a novel class of compounds that modulate KIF18A protein, alone or in microtubule-bound complexes, for the treatment of KIF18A-mediated disorders and / or diseases, including cancer, inflammation or ciliopathy.

[0011] The compounds of the present invention exhibit MT-based regulatory activity on KIF18A, specifically inhibitory activity on KIF18A. To this end, the present invention also provides the use of these compounds and their pharmaceutically acceptable salts in the preparation and manufacture of pharmaceutical compositions or medicines for therapeutic, prophylactic, acute or chronic treatment of KIF18A-mediated diseases and disorders (including but not limited to cancers) .

[0012] The present invention provides an example: a compound having the structure of formula (I) , or its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, isotope isomers, prodrugs, hydrates, or solvates:

[0013] A compound having the structure of formula (I) , or its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, isotope isomers, prodrugs, hydrates, or solvates:

[0014] In certain embodiments, wherein the cancer is selected from the group consisting of liver cancer, hepatocellular carcinoma, thyroid cancer, colorectal cancer, testicular cancer, bone cancer, oral cancer, basal cell carcinoma, ovarian cancer, brain tumor, gallbladder cancer, bile duct cancer, head and neck cancer, colon and rectal cancer, bladder cancer, tongue cancer, esophageal cancer, glioma, malignant glioma, kidney cancer, malignant melanoma, stomach cancer, breast cancer, sarcoma, pharyngeal cancer, uterine cancer, cervical cancer, prostate cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, skin cancer, and other solid tumors.

[0015] In certain embodiments, wherein the cancer is selected from cardiac: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma) , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma; Lung: bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; Gastrointestinal: esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , smallbowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Kaposi’s sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; Genitourinary tract: kidney (adenocarcinoma, Wilm’s tumor (nephroblastoma) , lymphoma, leukemia) , bladder and urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; Liver: hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma; Biliary tract: gall bladder carcinoma, ampullary carcinoma, cholangiocarcinoma; Bone: osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; Nervous system: skull (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma (pinealoma) , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, (congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; Gynecological: uterus (endometrial carcinoma) , cervix (cervical carcinoma, pre-tumor cervical dysplasia) , ovaries (ovarian carcinoma (serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma) , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) ; Hematologic: blood (myeloid leukemia (acute and chronic) , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin’s disease, non-Hodgkin’s lymphoma (malignant lymphoma) ; Skin: malignant melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Kaposi’s sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, keloids, psoriasis; and Adrenal glands: neuroblastoma.

[0016] Definitions

[0017] Unless explicitly stated otherwise, the compounds in this invention, apart from their specific structures, are expansively interpreted to include pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, isotopic variants (such as deuterated compounds) , solvates, hydrates, prodrugs, and metabolites. Namely, the pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, isotopic variants (such as deuterated compounds) , solvates, hydrates, prodrugs, and metabolites of the compound are also encompassed within the protective scope of the compound.

[0018] Unless otherwise stated, the following terms used in this patent specification and claims have the meanings discussed below. Furthermore, many of the groups defined herein may be optionally substituted. The list of typical substituents in this definition section is provided as examples and is not intended to limit the substituents defined elsewhere in this patent specification and claims.

[0019] Unless otherwise indicated, "R1" , "R1" , and "R1" have the same meaning and can be interchanged. Similar definitions apply to other symbols such as R2.

[0020] The term "alkyl" refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group or linkage, including 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms, which can be straight-chain or branched groups. "Lower alkyl" specifically refers to an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms. Examples of alkyl groups include -(CH2) 3-, methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, and others. Alkyl groups can be substituted or unsubstituted. Typical substituents include cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, arylthio, cyano, halo, carbonyl, thiocarbonyl, O-carbamoyl, N-carbamoyl, O-thiocarbamoyl, N-thiocarbamoyl, C-amido, N-amido, C-carboxy, O-carboxy, nitro, silyl, amino, and -NRxRy, where Rx and Ry are independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, carbonyl, acetyl, sulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, and fused 5-or 6-membered heterocyclic rings.

[0021] The term "alkenyl" refers to a hydrocarbon group with one or more double bonds, typically having a chain length of 2 to 20 carbon atoms, which can be straight-chain or branched. For example, "C2-C6 alkenyl" contains two to six carbon atoms. Examples of alkenyl groups include but are not limited to vinyl, allyl, butenyl, and 1-methyl-2-buten-1-yl.

[0022] The term "alkynyl" refers to a hydrocarbon group with one or more triple bonds, typically having a chain length of 2 to 20 carbon atoms, which can be straight-chain or branched. For instance, "C2-C6 alkynyl" contains two to six carbon atoms. Representative alkynyl groups include but are not limited to ethynyl, 1-propynyl, and 1-butenynyl.

[0023] The term "alkoxy" or "alkyl oxy" refers to -O-alkyl. "C1-C6 alkoxy" (or alkyl oxy) intends to include alkoxys of carbon chain lengths C1, C2, C3, C4, C5, and C6. Examples of alkoxy groups include but are not limited to methoxy, ethoxy, propoxy (such as n-propoxy and isopropoxy) , and tert-butoxy. Similarly, "alkylthio" or "thioalkoxy" denotes alkyl groups connected through a sulfur bridge as defined above; for example, methyl-S-and ethyl-S-.

[0024] The term "cycloalkyl" refers to monocyclic rings or bicyclic structures consisting entirely of carbon atoms, with rings of 3 to 8 members, fused bicyclic rings of either 5-membered / 6-membered or 6-membered / 6-membered rings, or polycyclic fused rings. A "fused" ring system means that each ring in the system shares at least one adjacent carbon atom with another ring in the system. One or more rings may contain one or more double bonds, but these rings do not have a fully conjugated π-electron system, or the bicyclic structure may form a spiro compound by sharing one carbon atom. Examples of cycloalkyl groups include (but are not limited to) cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexadiene, adamantane, cycloheptane, cycloheptatriene, and others. Bicyclic cycloalkyl groups include bridged rings, spiro rings, or fused rings. Illustrative examples of cycloalkyl groups are derived from (but not limited to) the following:

[0025] The term "aryl" refers to a monocyclic or fused polycyclic group consisting entirely of carbon atoms, with 6 to 12 carbon atoms, having a fully conjugated π-electron system. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, and anthracyl. Aryl groups can be substituted or unsubstituted. Typical substituents include halo, trihalomethyl, alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, arylthio, cyano, nitro, carbonyl, thiocarbonyl, C-carboxy, O-carbamoyl, N-carbamoyl, O-thiocarbamoyl, N-thiocarbamoyl, C-amido, N-amido, sulfinyl, sulfonyl, amino, and -NRaRb, where Ra and Rb are as defined above. Aryl groups fused with saturated or unsaturated cycloalkyl or saturated or unsaturated heterocycloalkyl rings can be considered specific substituents of aryl groups, with typical examples including but not limited to:

[0026] The term "heteroaryl" refers to monocyclic or fused ring structures with 5 to 12 ring atoms, containing one, two, three, or four heteroatoms selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon, and having a fully conjugated π-electron system. Typical examples of heteroaryl groups include, but are not limited to, acridinyl, azetidinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolinyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolinyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbazyl, chromanyl, chromenyl, quinolyl, decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1, 5, 2-dithiazinyl, dihydrofuro [2, 3-b] tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, imidazopyridyl, isoindolyl, dihydroindolyl, quinazolinyl, indolyl, 3H-indolyl, isatinyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, dihydroisoindolyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isothiazolopyridyl, isoxazolyl, isoxazolopyridyl, methylenedioxyphenyl, morpholinyl, diazanaphthyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1, 2, 3-oxadiazolyl, 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 2, 5-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolopyridyl, oxazolinyl, napthyridinyl, hydroxyindolyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperydinyl, pyridazinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolopyridyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinooxazolyl, pyridinoimidazolyl, pyridinothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2-pyrrolidonyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinazolinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, tetrazolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 6H-1, 2, 5-thiadiazinyl, 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 2, 5-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thiazolopyridyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thienyl, triazinyl, 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 5-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl, and thionyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinolinyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, chromanyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoxalinyl, and 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinazolinyl. The term "heteroaryl" can also include biaryl structures formed by the combination of the above-defined "aryl" with monocyclic "heteroaryl" groups, such as but not limited to, "phenylpyridinyl-" , "phenylpyrimidinyl-" , "pyridinylphenyl-" , "pyridinylpyrimidinyl-" , "pyrimidinylphenyl-" ; additionally, the present invention includes fused and spiro compounds containing such heterocycles.

[0027] Specifically, the term "5-6 membered heteroaryl" should be understood as an aromatic ring group with 5 or 6 ring atoms, containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from O, N, or S. Specific examples include, but are not limited to, thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl; or pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and triazinyl.

[0028] Pharmaceutically acceptable refers to being sufficiently stable to be attached to the compounds of this invention, formulated into a pharmaceutical composition, and subsequently administered to a patient in need.

[0029] Unless otherwise defined, the definitions of substituents in this invention are independent of each other and not interrelated. For example, regarding Ra (or Rb) in substituents, it is independently defined in different substituent definitions. Specifically, when one definition of Ra (or Rb) is chosen in one substituent, it does not imply that Ra (or Rb) has the same definition in other substituents. More specifically, for example (not exhaustive) , in NRaRb, when Ra (or Rb) is defined as hydrogen, it does not mean that in -C (O) -NRaRb, Ra (or Rb) must be hydrogen.

[0030] "Halogenated" , “halo” or "halogen" includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine. "Haloalkyl" is intended to include branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms and substituted with one or more halogens. Examples of haloalkyl groups include, but are not limited to, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, pentachloroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, heptafluoropropyl, and heptachloropropyl. Examples of haloalkyl groups also include "fluoroalkyl, " which is intended to include branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms and substituted with one or more fluorine atoms.

[0031] "Haloalkoxy" or "haloalkyl oxy" refers to haloalkyl groups, as defined above, connected via an oxygen bridge and having the specified number of carbon atoms. For example, "C1-C6 haloalkoxy" is intended to include C1, C2, C3, C4, C5, and C6 haloalkoxy groups. Examples of haloalkoxy groups include, but are not limited to, trifluoromethoxy, 2, 2, 2-trifluoroethoxy, and pentafluoroethoxy. Similarly, "haloalkylthio" or "thiohaloalkoxy" refers to haloalkyl groups, as defined above, connected via a sulfur bridge; for example, trifluoromethyl-S-and pentafluoroethyl-S-.

[0032] In this disclosure, when referring to certain substituent groups using the notation CX1-CX2, it indicates that the number of carbon atoms in the substituent group can be X1 to X2. For example, C0-C8 indicates that the group contains 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms; C1-C8 indicates that the group contains 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms; C2-C8 indicates that the group contains 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms; C3-C8 indicates that the group contains 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms; C4-C8 indicates that the group contains 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms; C0-C6 indicates that the group contains 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms; C1-C6 indicates that the group contains 1, 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms; C2-C6 indicates that the group contains 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms; C3-C6 indicates that the group contains 3, 4, 5, or 6 carbon atoms.

[0033] In this disclosure, when referring to cyclic groups (such as aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl) using the notation "X1-X2-membered ring, " it indicates that the number of ring atoms in the group can be X1 to X2. For example, a 3-12-membered cyclic group can be a 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12-membered ring, with the number of ring atoms being 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12; a 3-6-membered ring indicates that the cyclic group can be a 3, 4, 5, or 6-membered ring, with the number of ring atoms being 3, 4, 5, or 6; a 3-8-membered ring indicates that the cyclic group can be a 3, 4, 5, 6, 7, or 8-membered ring, with the number of ring atoms being 3, 4, 5, 6, 7, or 8; a 3-9-membered ring indicates that the cyclic group can be a 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9-membered ring, with the number of ring atoms being 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9; a 4-7-membered ring indicates that the cyclic group can be a 4, 5, 6, or 7-membered ring, with the number of ring atoms being 4, 5, 6, or 7; a 5-8-membered ring indicates that the cyclic group can be a 5, 6, 7, or 8-membered ring, with the number of ring atoms being 5, 6, 7, or 8; a 5-12-membered ring indicates that the cyclic group can be a 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12-membered ring, with the number of ring atoms being 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12; a 6-12-membered ring indicates that the cyclic group can be a 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12-membered ring, with the number of ring atoms being 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12. The ring atoms can be carbon atoms or heteroatoms, such as those selected from N, O, and S. When the ring is a heterocycle, it can contain 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, or more heteroatoms, such as those selected from N, O, and S.

[0034] In this invention, one or more halogens can each be independently selected from fluorine, chlorine, bromine, and iodine.

[0035] The term "substituted" as used herein means that at least one hydrogen atom is replaced by a non-hydrogen group, provided that the replacement maintains normal valency and results in a stable compound. As used herein, the term "ring double bond" refers to a double bond formed between two adjacent ring atoms (e.g., C=C, C=N, or N=N) .

[0036] In the case where a nitrogen atom (e.g., amine) is present on the compounds of the invention, these nitrogen atoms can be converted into N-oxides by treatment with oxidizing agents (e.g., mCPBA and / or hydrogen peroxide) to obtain other compounds of the invention. Therefore, the nitrogen atoms shown and claimed are considered to cover both the shown nitrogen and their N-oxides to obtain derivatives of the invention.

[0037] When any variable appears more than once in any composition or formula of the compounds, its definition is independent each time it appears. Therefore, for example, if a group is substituted with 0-3 R, the group may be optionally substituted with up to three R groups, and each R is independently selected from the definition of R each time it appears. Moreover, combinations of substituents and / or variables are only allowed if such combinations result in stable compounds.

[0038] As used herein, the term "patient" refers to an organism being treated by the methods of the invention. Such organisms preferably include, but are not limited to, mammals (e.g., rodents, primates, horses, cows, pigs, dogs, cats, etc. ) , and most preferably refers to humans.

[0039] As used herein, the term "effective amount" refers to an amount of a drug or agent (i.e., a compound of the invention) that will elicit a biological or medical response of a tissue, system, animal, or human sought by a researcher or clinician. Additionally, the term "therapeutically effective amount" refers to an amount that results in an improvement in the treatment, cure, prevention, or mitigation of a disease, disorder, or side effect, or that reduces the rate of progression of a disease or disorder as compared to a corresponding subject that has not received the above amount. The effective amount may be one or more administrations, applications, or dosages and is not intended to be limited by specific formulation or administration routes. This term also includes amounts effective to enhance normal physiological function.

[0040] The term "treatment" as used herein encompasses its broadest meaning, including therapeutic and / or prophylactic treatment of a subject. Specifically, "treatment" includes any process that leads to the alleviation, suppression, elimination, and improvement and / or prevention of conditions, diseases, disorders, etc. For example, this includes alleviating, reducing, modulating, improving, eliminating, preventing, or improving symptoms. Therapeutic treatment includes alleviating, suppressing, or improving symptoms or conditions of a disease; preventing the onset of complications; improving underlying metabolic syndrome; inhibiting the onset of disease or symptoms, such as controlling the progression of a disease or condition; alleviating the disease or symptoms; reducing the disease or symptoms; mitigating complications caused by the disease or symptoms, or treating signs caused by the disease or symptoms. Prophylactic treatment includes preemptive measures to prevent, block, delay, or mitigate the onset or progression of a disease or condition, or to lessen the severity of the disease or condition.

[0041] Similarly, "therapeutic agents" also include drugs or reagents that provide therapeutic and / or prophylactic treatment to a subject.

[0042] The term "pharmaceutically acceptable" or "pharmaceutically acceptable" as used herein refers to those compounds, substances, compositions, and / or dosage forms that, in the reasonable medical judgment, are suitable for contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0043] Specific Pharmaceutical and Medical Terms

[0044] The term "cancer, " as used herein, refers to abnormal growth of cells that is uncontrollable and can spread (metastasize) under certain conditions. This type of cancer includes, but is not limited to, solid tumors (such as those of the bladder, intestine, brain, breast, uterus, heart, kidney, lung, lymphatic tissue (lymphoma) , ovary, pancreas, or other endocrine organs (such as the thyroid) , prostate, skin (melanoma) , or hematological malignancies (such as non-leukemic leukemia) ) . Representative examples of cancer or tumors include, but are not limited to, liver cancer, hepatocellular carcinoma, thyroid cancer, colorectal cancer, testicular cancer, bone cancer, oral cancer, basal cell carcinoma, ovarian cancer, brain tumor, gallbladder cancer, bile duct cancer, head and neck cancer, colon cancer, bladder cancer, tongue cancer, esophageal cancer, glioma, malignant glioma, kidney cancer, malignant melanoma, gastric cancer, breast cancer, sarcoma, pharyngeal cancer, uterine cancer, cervical cancer, prostate cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, skin cancer, and other solid tumors.

[0045] The term “combination therapy” or similar terms as used herein refers to administering several selected therapeutic drugs to a patient, either simultaneously or at different times, by the same or different routes of administration.

[0046] The term “enhance” or “capable of enhancing” as used herein refers to an expected result that shows an increase or extension in potency or duration. Thus, in terms of enhancing the therapeutic effect of a drug, the term “capable of enhancing” means that the drug has the ability to improve or prolong the potency or duration in the system. The term “enhancement value” as used herein refers to the ability to maximize the enhancement of another therapeutic drug in an ideal system.

[0047] The terms “subject, ” “patient, ” or “individual” include both mammals and non-mammals. Mammals include, but are not limited to, humans, non-human primates such as chimpanzees, apes, and monkeys; agricultural animals such as cattle, horses, goats, sheep, and pigs; domestic animals such as rabbits and dogs; and laboratory animals including rodents such as rats, mice, and guinea pigs. Non-mammalian animals include, but are not limited to, birds, fish, and others. In a preferred embodiment, the selected mammal is a human.

[0048] As used herein, a compound or pharmaceutical composition can improve a disease, symptom, or condition following administration, particularly by improving its severity, delaying onset, slowing disease progression, or reducing the duration of the condition. This can be attributed to or related to the administration, whether it is continuous or intermittent, fixed or temporary.

[0049] Routes of Administration

[0050] Suitable routes of administration include but are not limited to oral, intravenous, rectal, aerosol, non-oral, ocular, pulmonary, transdermal, vaginal, aural, nasal, and local administration. Additionally, for illustrative purposes, non-oral routes of administration include intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary, ventricular, intraperitoneal, lymphatic, and intranasal injections.

[0051] The compounds of the invention may be administered locally. In specific embodiments, long-acting formulations may be administered via implantation (e.g., subcutaneously or intramuscularly) or intramuscular injection. Furthermore, in another specific embodiment, the drug may be delivered via a targeted drug delivery system, such as liposomes coated with organ-specific antibodies. In such embodiments, the liposomes are selectively directed to and absorbed by specific organs.

[0052] The compounds of the invention may also be prepared as pharmaceutically acceptable salts, formed using inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, succinic acid, malonic acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, palmitic acid, maleic acid, hydroxy-maleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid.

[0053] Pharmaceutically acceptable salts of the invention can be prepared by conventional methods, such as dissolving the compound in an organic solvent miscible with water (e.g., acetone, methanol, ethanol, and acetonitrile) , adding an excess of an organic or inorganic acid solution to precipitate the salt from the resulting mixture, removing the solvent and any remaining free acid, and then isolating the precipitated salt.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0054] The accompanying drawings are included to provide a further understanding of the methods of the disclosure, and are incorporated in and constitute a part of this specification. The drawings illustrate one or more embodiment (s) of the disclosure and, together with the description, serve to explain the principles and operation of the disclosure.EXAMPLES

[0055] The following examples are provided for illustrative purpose only and not to limit the scope of the claims provided herein.

[0056] I. Chemical Synthesis

[0057] As used above, and throughout the description of the invention, the following abbreviations, unless otherwise indicated, shall be understood to have the following meanings:

[0058] Scheme 1:

[0059] Scheme 2:

[0060] Scheme 3:

[0061] Step 1: To a solution of tert-butyl 4- (hydroxymethyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (25.0 g, 109 mmol) in THF (250.00 mL) was added sodium hydride (6.54 g, 163.53 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. Then 3-bromoprop-1-ene (17.5 g, 141mmol) was added, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hr. TLC (PE: EA=3: 1, Rf= 0.5) showed the reaction was complete. The reaction mixture was quenched with NH4Cl (100 mL) at 0 ℃, and then extracted with EA (100 mL x 3) , the combined organic layer was washed with brine (100 mL x 3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 220 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Petroleum ethergradient  / Ethyl acetate @100 mL / min) to give tert-butyl 4- ( (allyloxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (25.00 g, 85%) as a colourless liquid.

[0062] LCMS (ESI) : [M+H] + = 270.2

[0063] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.00 -5.73 (m, 1H) , 5.26 (dd, J = 1.6, 17.2 Hz, 1H) , 5.15 (dd, J = 1.2, 10.4 Hz, 1H) , 3.95 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.61 (br d, J = 12.8 Hz, 2H) , 3.22 -3.10 (m, 4H) , 1.56 -1.37 (m, 11H) , 1.34 -1.23 (m, 2H) , 0.99 (s, 3H)

[0064] Step 2: To a solution of tert-butyl 4- ( (allyloxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (94.5 g, 350 mmol) in DMSO (1000.00 mL) and H2O (200.00 mL) was added NBS (106 g, 596 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hr. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was poured into ice water (1000 mL) and the resulted mixture was extracted with EA (3000 mL × 3) , the combined organic layer was washed with brine (2000 mL × 3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 660 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Petroleum ethergradient / Ethyl acetate@100 mL / min) to give tert-butyl 4- ( (3-bromo-2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (109.70 g, 85%) as a yellow oil.

[0065] LCMS (ESI) : [M-56] + = 310.1

[0066] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.29 -3.86 (m, 2H) , 3.82 -3.71 (m, 1H) , 3.68 -3.59 (m, 2H) , 3.58 -3.43 (m, 2H) , 3.25 -3.21 (m, 2H) , 3.14 (ddd, J = 3.2, 10.0, 13.6 Hz, 2H) , 2.36 -1.67 (m, 2H) , 1.46 (s, 10H) , 1.29 (td, J = 4.0, 13.2 Hz, 2H) , 0.99 (s, 3H)

[0067] Step 3: To a solution of tert-butyl 4- ( (3-bromo-2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (80.0 g, 218 mmol) in MeOH (400.00 mL) was added NH3. H2O (400.00 mL) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 5 hr. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was poured into ice water (200 mL) and the resulted mixture was extracted with CHCl3: i-prOH=3: 1 (200 mL × 5) . The combined organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 4- ( (3-amino-2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (70.00 g, crude, 106%) as a yellow oil.

[0068] LCMS (ESI) : [M+H] + = 303.2

[0069] Step 4: To a solution of tert-butyl 4- ( (3-amino-2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (20.0 g, 66.1 mmol) in NMP (200.00 mL) were added 5-bromo-6-fluoro-2-pyridylamine (18.9 g, 99.2 mmol) and K2CO3 (27.9 g, 198 mmol) . The mixture was stirred at 140℃for 48 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with water (500 mL) and extracted with EA (200 mL x 3) , the combined organic layer was washed with brine (200 mL x 5) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 330 g Silica Flash Column, Eluent of 0-30%Petroleum / Tetrahydrofuran ethergradient @100 mL / min) to give tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate as a yellow oil.

[0070] LCMS (ESI) : [M+H] + = 474.9

[0071] The following intermediates were prepared using a similar procedure with that described for intermediate A

[0072] Synthesis of Intermediate B

[0073] Step 1: To a solution of ethyl 2- (3-chloropropoxy) acetate (2.00 g, 11.07 mmol) in THF (40.00 mL) was added lithium aluminum hydride (6.64 mL, 16.61 mmol) . The yellow mixture was stirred at 0℃ for 1 hr. TLC (PE: EA=3: 1) showed the reaction was complete. The reaction mixture was quenched with H2O (0.66 mL) , NaOH (0.66 mL, 15%) and H2O (1.3 mL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The mixture was filtered and concentrated to give 2- (3-chloropropoxy) ethan-1-ol (1.50 g, 98%) as a colorless oil.

[0074] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.54 -3.46 (m, 4H) , 3.42 -3.38 (m, 2H) , 2.54 -2.52 (m, 1H) , 1.94 (quin, J = 6.3 Hz, 2H)

[0075] Step 2: To a solution of 2- (3-chloropropoxy) ethan-1-ol (1.00 g, 7.22 mmol) in DMF (20.00 mL) was added NaN3 (0.75 g, 11.54 mmol) . The yellow mixture was stirred 60℃ for 5 hrs. TLC (PE: EA=1: 1) showed the reaction was complete. The reaction mixture was poured into water (60 mL) and extracted with EtOAc (60 mL × 2) . The combined organic phase was dried over MgSO4, filtered and concentrated to give 2- (3-azidopropoxy) ethan-1-ol (0.80 g, 76%) as a colorless oil.

[0076] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 3.78 -3.68 (m, 2H) , 3.65 -3.50 (m, 4H) , 3.47 -3.35 (m, 2H) , 1.91 -1.79 (m, 2H)

[0077] Step 3: To a solution of 2- (3-azidopropoxy) ethan-1-ol (0.80 g, 5.51 mmol) in THF (10.00 mL) were added triphenylphosphine (2.17 g, 8.27 mmol) and imidazole (0.79 g, 11.02 mmol) and iodine (2.83 g, 11.02 mmol) . The yellow brown mixture was stirred at 0℃ for 1 hr. TLC (PE: EA=10: 1) showed the reaction was complete. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～5%THF / Petroleum ethergradient @40 mL / min) to give 3-azido-1- (2-iodoethoxy) propane (1.00 g, 71%) as a yellow oil.

[0078] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 3.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.86 (quin, J = 6.3 Hz, 2H)

[0079] Synthesis of Intermediate BB

[0080] Method 1:

[0081] Step 1: To the solution consisting of propane-1, 3-diol (21.2 g, 279.23 mmol) in DMF (120 mL) was added NaH (5.9 g, 148.08 mmol) at 0℃, the solution was stirred at 0℃ for 30 min, then 2-bromo-1- (phenylmethoxy) ethane (9.1 g, 42.31 mmol) was added, the resultant mixture was stirred at 20℃for 12 hrs. LCMS showed the desired product was formed, the reaction mixture was poured into water (600 mL) and extracted with EA (200 mL × 3) , the combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel column (PE / EA=1: 0 to 1: 1) to afford 3- (2- (benzyloxy) ethoxy) propan-1-ol (13 g) as a colorless oil.

[0082] Step 2: To a solution of 3- (2- (benzyloxy) ethoxy) propan-1-ol (2.10 g, 10 mmol) in DCM (20.00 mL) were added triphenylphosphine (3.93 g, 15 mmol) and tetrabromomethane (4.98 g, 15 mmol) . The yellow brown mixture was stirred at 0℃ for 1 hr. TLC (PE: EA=10: 1) showed the reaction was complete. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～5%THF / Petroleum ethergradient @40 mL / min) to ( (2- (3-bromopropoxy) ethoxy) methyl) benzene (2.18 g, yield: 80%) as a yellow oil. LCMS (ESI) : [M+H] += 273.0

[0083] Synthesis of Intermediate BB

[0084] Method 2:

[0085] To a mixture of 2- (phenylmethoxy) ethan-1-ol (10.0 g, 65.7 mmol) , 1, 3-dibromopropane (53.1 g, 263 mmol) and TBAB (1.30 g, 3.94 mmol) was added a solution of NaOH (16.1 g, 394 mmol) in H2O (50 mL) , stirred at 20 ℃ for 15 hrs. The reaction mixture was poured into H2O (150 mL) , extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (150 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EtOAc = 100 / 1 to 10 / 1) . ( (2- (3-bromopropoxy) ethoxy) methyl) benzene (1.97 g) was obtained as a light yellow liquid.

[0086] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.36 (d, J = 4.4 Hz, 4H) , 7.32 -7.28 (m, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 3.74 -3.58 (m, 6H) , 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.13 (quin, J = 6.0 Hz, 2H)

[0087] Synthesis of Intermediate B-1

[0088] Step 1: NaH (15.3 g, 381.90 mmol) was added to the solution consisting of ethane-1, 2-diol (25 g, 109.11 mmol) and DMF (250 mL) at 0℃, the solution was stirred at 0℃ for 30 min, then ( (3-bromopropoxy) methyl) benzene (25.0 g, 109.11 mmol) was added, the resultant mixture was stirred at 20℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (600 mL) and extracted with EtOAc (200 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by silia gel column (PE / EA=1: 0 to 1: 1) to afford the product 2- (3- (benzyloxy) propoxy) ethan-1-ol (10 g, 47.56 mmol, yield: 43.6%) as colorless oil.

[0089] LCMS (ESI) : [M+H] + = 211.30.

[0090] Step 2: To a solution of 2- (3- (benzyloxy) propoxy) ethan-1-ol (10.0 g, 47.56mmol) in THF (100 mL) was added Triphenylphosphine (18.7 g, 71.34 mmol) and NBS (16.93 g, 95.11 mmol) , The resultant mixture was stirred at 0℃ for 1hr. The reaction mixture was poured into water (200 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The organic phase was separated, dried over MgSO4, filtered and concentrated . The residue was purified by silica gel column (PE / EA=1: 0 to 10: 1) to afford the product ( (3- (2-broamoethoxy) propoxy) methyl) benzene (intermediate B-1) (9.51 g, 34.98 mmol, yield: 73.6%) as yellow oil.

[0091] LCMS (ESI) : [M+H] + = 321.20.

[0092] Synthesis of Intermediate B-28

[0093] Step 1: To a solution of 2-bromoethanol (25.0 g, 200 mmol) in DMF (500 mL) was added NaN3 (15.2 g, 234 mmol) . The yellow mxiture was stirred 60 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was poured into water (600 mL) and extracted with ethyl acetate (600 mL × 3) . The organic phase was separated, dried over MgSO4, filtered and concentrated to give 2-azidoethan-1-ol (17.00 g, 98%yield) was obtained as colorless oil.

[0094] 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.57 -3.50 (m, 2H) , 3.15 -3.12 (m, 2H)

[0095] Step 2: To a solution of 2-azidoethan-1-ol (1.00 g, 11.5 mmol) in DMF (20.0 mL) was added Sodium hydride (0.69 g, 17.2 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. Then to the mixture was added (3-bromopropoxy) (tert-butyl) dimethylsilane (3.49 g, 13.8 mmol) and stired at 0 ℃ for 1 h and stirred at 25℃ for 12 h. Saturated NH4Cl aqueous solution (50 mL) was added to quench the reaction under N2, then diluted with ethyl acetate (80 mL × 3) , washed with brine (100 mL) . The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～8%THF / Petroleum ethergradient @30 mL / min) to give (3- (2-azidoethoxy) propoxy) (tert-butyl) dimethylsilane (1.30 g, 44%yield) as colorless oil.

[0096] 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.59 -3.38 (m, 4H) , 3.37 -3.25 (m, 2H) , 1.74 (quin, J = 6.4 Hz, 2H) , 0.84 (s, 9H) , 0.08 --0.09 (m, 6H)

[0097] Step 3: To a mixture of (3- (2-azidoethoxy) propoxy) (tert-butyl) dimethylsilane (1.20 g, 4.63 mmol) in THF (15.0 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (13.9 mL, 13.9 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. To the reaction mixture was slowly added sat. aq. NaHCO3 (20 mL) and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL × 2 ) . The combined organic extracts were washed with brine (50 mL) , and the organic layer was dried (Na2SO4) , filtered, and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%THF / Petroleum ethergradient @30 mL / min) to give 3- (2-azidoethoxy) propan-1-ol (0.42 g, 63%yield) was obtained as colorless oil.

[0098] 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.65 -3.53 (m, 4H) , 3.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.23 (s, 1H) , 1.79 (quin, J = 6.0 Hz, 2H)

[0099] Step 4: To a solution of 3- (2-azidoethoxy) propan-1-ol (0.40 g, 2.76 mmol) in THF (8.00 mL) was added triphenylphosphine (1.08 g, 4.13 mmol) and Imidazole (0.39 g, 5.51 mmol) and iodine (1.41 g, 5.51 mmol) . The yellow brown mixture was stirred at 0℃ for 3 hr. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 2) . The organic phase was separated, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～6 %THF / Petroleum ethergradient @20 mL / min) to give 1- (2-azidoethoxy) -3-iodopropane (0.40 g, 57%yield) was obtained as yellow oil.

[0100] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.61 -3.54 (m, 2H) , 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.31 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.00 (quin, J = 6.4 Hz, 2H)

[0101] Synthesis of Intermediate B-27

[0102] Step 1: To a solution of 2- (2-chloroethoxy) ethan-1-ol (35.0 g, 281 mmol) , NaN3 (20.1 g, 309 mmol) in DMF (350 mL) was added NaN3 (20.1 g, 309 mmol) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was transferred into ice water (500 mL) and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (200 mL × 3) . The combined organic layers were washed with Brine (100 mL × 3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 2- (2-azidoethoxy) ethan-1-ol (30.0 g, 81%) was obtained as a white oil.

[0103] 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.75 (br d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.64 -3.58 (m, 2H) , 3.40 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.35 (br s, 1H)

[0104] Step 2: To a solution of 2- (2-azidoethoxy) ethan-1-ol (30.0 g, 229 mmol) in THF (600 mL) was added PPh3 (90.0 g, 343 mmol) and Imidazole (32.8 g, 458 mmol) and I2 (88.0 g, 343 mmol) . The yellow brown mixture was stirred at 0℃ for 3 hr. The reaction mixture was poured into water (600 mL) and extracted with ethyl acetate (600 mL × 2) . The organic phase was separated, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 330 g Silica Flash Column, Eluent of 0～6 %THF / Petroleum ether gradient @100 mL / min) . 1-azido-2- (2-iodoethoxy) ethane (50.0 g, 91%) was obtained as yellow oil.

[0105] 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.71 -3.66 (m, 2H) , 3.41 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H)

[0106] Synthesis of Intermediate B-46

[0107] Step 1: To a solution of 4-chlorobutan-1-ol (29.0 g, 267 mmol) in DMF (300 mL) was added NaN3 (17.8 g, 274 mmol) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 16 hr . TLC (Petroleum ether: Ethyl acetate = 2: 1, Rf =0.5) showed the reaction was complete. The reaction mixture was transferred into ice water (500 mL) and the resulting mixture was extracted with EA (200 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL × 3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 4-azidobutan-1-ol (25.00 g, 81%) was obtained as a colourless oil.

[0108] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 3.71 -3.65 (m, 2H) , 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.83 (br s, 1H) , 1.75 -1.58 (m, 4H)

[0109] Step 2: To a solution of 4-azidobutan-1-ol (25.0 g, 217 mmol) in THF (700 mL) were added PPh3 (79.5 g, 303 mmol) and Imidazole (28.9 g, 404 mmol) and I2 (77.7 g, 303 mmol) . The yellow brown mixture was stirred at 0℃ for 3 hrs. TLC (PE: EA=3: 1, Rf= 0.8) showed the reaction was completed. The reaction mixture was poured into water (600 mL) and extracted with EtOAc (600 mL × 2) . The organic phase was separated, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 330 g Silica Flash Column, Eluent of 0～6 %THF / Petroleum gradient @100 mL / min) . 4-azido-1-iodobutane (28.0 g, 57%) was obtained as yellow oil.

[0110] Synthesis of Intermediate B-47

[0111] Step 1: To a soloution of BENZYL BROMIDE (23.9 g, 139 mmol) , K2CO3 (46.00 g, 332.85 mmol) in DMF (50.00 mL) was added 3-aminopropan-1-ol (5.00 g, 66.57 mmol) . The white mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, Eluent of 0～40%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @80 mL / min) . 3- (dibenzylamino) propan-1-ol (15.2 g, 90%) was obtained as colorless oil.

[0112] Step 2: To a solution of 3- (dibenzylamino) propan-1-ol (14.2 g, 55.6 mmol) in cyclohexane (150 mL) was added dibromosulfoxide (12.7 g, 61.17 mmol) and DMF (0.41 g, 5.56 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The reaction mixture was quenched with NaHCO3 (100 mL) and extracted wiht EA (100 mL × 2) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. N, N-dibenzyl-3-bromopropan-1-amine (17.5 g, 99%) was obtained as yellow liquid.

[0113] LCMS (ESI) : [M+H] + = 320.0

[0114] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.37 -7.11 (m, 10H) , 3.58 -3.43 (m, 4H) , 3.32 (t, J =6.8 Hz, 2H) , 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.95 (br d, J = 6.8 Hz, 2H)

[0115] Synthesis of Intermediate B-48

[0116] To a solution of 2- (dibenzylamino) ethan-1-ol (15.0 g, 62.16 mmol) in cyclohexane (150 mL) was added dibromosulfoxide (15.5 g, 74.59 mmol) and DMF (0.45 g) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The reaction mxiture was quenched with NaHCO3 (200 mL) and extracted with EtOAc (200 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. N, N-dibenzyl-2-bromoethan-1-amine (16.0 g, 85%) was obtained as yellow liquid.

[0117] LCMS (ESI) : [M+H] + = 304.1

[0118] The following intermediates were prepared using a similar procedure with that described for intermediate B or Intermediate BB

[0119] Synthesis of intermediate C

[0120] Step 1: To a stirred solution of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2.25 g, 4.75 mmol) in THF (2.00 mL) was added sodium hydride (0.76 g, 19.0 mmol) at 0℃, the mixture was stirred at 25℃ for 1 hr, then 3-bromoprop-1-ene (0.69 g, 5.70 mmol) was added to the reaction solution, the yellow mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with EtOAc (60 mL×3) . The combined organic layer was wash with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, Eluent of 0～10%Petroleum / THF ethergradient @100 mL / min) to give compound tert-butyl 4- ( (2- (allyloxy) -3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.71g, 70%) as yellow oil.

[0121] LCMS (ESI) : [M+H] + = 514.9

[0122] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.87 (tdd, J = 5.6, 10.4, 17.2 Hz, 1H) , 5.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.30 -5.18 (m, 1H) , 5.10 (qd, J = 1.2, 10.4 Hz, 2H) , 4.26 -3.92 (m, 4H) , 3.71 -3.26 (m, 7H) , 3.18 -2.97 (m, 4H) , 1.48 -1.40 (m, 2H) , 1.38 (s, 9H) , 1.27 -1.15 (m, 2H) , 0.92 (s, 3H)

[0123] Step 2: A mixture of tert-butyl 4- ( (2- (allyloxy) -3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (500 mg, 0.97 mmol) , 2- (1-but-3-enylpyrazol-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (362 mg, 1.46 mmol) , K2CO3 (411mg, 2.92 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (73.7 mg, 0.10 mmol) in H2O (2.00 mL) and dioxane (10.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hr under N2 atmosphere. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) , the combined organic layer was washed with brine (10 mL × 3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 12.0 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @10 mL / min) to give tert-butyl 4- ( (2- (allyloxy) -3- ( (6-amino-3- (1- (but-3-en-1-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (237 mg, 44%) as a yellow oil.

[0124] LCMS (ESI) : [M+H] + = 555.3

[0125] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.48 (s, 1H) , 7.40 -7.32 (m, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.85 -5.62 (m, 3H) , 5.14 (dd, J = 1.6, 17.2 Hz, 1H) , 5.07 -4.98 (m, 2H) , 4.90 (br s, 1H) , 4.18 -4.02 (m, 4H) , 3.99 -3.91 (m, 1H) , 3.71 -3.61 (m, 2H) , 3.58 -3.48 (m, 2H) , 3.46 -3.36 (m, 2H) , 3.27 (br d, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.17 -3.02 (m, 4H) , 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 1.59 (br s, 2H) , 1.42 -1.34 (m, 11H) , 1.26 -1.16 (m, 2H) , 0.96 -0.86 (m, 3H)

[0126] Step 3: To a solution of tert-butyl 4- ( (2- (allyloxy) -3- ( (6-amino-3- (1- (but-3-en-1-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (380 mg, 0.68 mmol) ℃ in dioxane (8.00 mL) was added Boc2O (1644 mg, 7.54 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) , and then extracted with EA (50 mL × 3) , the combined organic layers were washed with brine (20 mL × 3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 12.0 g Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Petroleum ethergradient  / Ethyl acetate @40 mL / min) to give tert-butyl 4- ( (2- (allyloxy) -3- ( (3- (1- (but-3-en-1-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pyridin-2-yl) (tert-butoxycarbonyl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (380.00 mg, 100%) as yellow oil.

[0127] LCMS (ESI) : [M+H] + = 655.1

[0128] Step 4: A mixture of tert-butyl 4- ( (2- (allyloxy) -3- ( (6-amino-3- (1- (but-3-en-1-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) (tert-butoxycarbonyl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (488 mg, 0.65 mmol) in DCM (200.00 mL) was added Grubbs II (56.0 mg, 0.06 mmol) . Then reaction solution was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hr under N2 atmosphere. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 12.0 g Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Petroleum ethergradient / Ethyl acetate@12 mL / min) to give tert-butyl (24Z, 5Z) -9- ( ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -16- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -21H-8-oxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacycloundecaphan-5-ene-11-carboxylate (283 mg, 60%) as a yellow oil.

[0129] LCMS (ESI) : [M+H] + = 727.4

[0130] Step 5: To a tert-butyl (24Z, 5Z) -9- ( ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -16- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -21H-8-oxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacycloundecaphan-5-ene-11-carboxylate (270 mg, 0.37 mmol) in DCM (20 mL) was added TFA (5 mL) . The mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The pH of the reaction solution was adjusted to 7～8 with aq. NaHCO3 (50 mL) and then the mixture was extracted with EA: THF =3: 1 (60 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give (24Z, 5Z) -9- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-8-oxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacycloundecaphan-5-en-16-amine (200.00 mg, 126%) as a yellow oil

[0131] LCMS (ESI) : [M+H] + = 427.2

[0132] Step 6: A mixture of (24Z, 5Z) -9- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-8-oxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacycloundecaphan-5-en-16-amine (200 mg, 0.47 mmol) , methyl 4-bromo-2-fluorobenzoate (163.90 mg, 0.70 mmol) , K2CO3 (198 mg, 1.41 mmol) in DMSO (4.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, the mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hr under N2 atmosphere. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and then extracted with EA (20 mL × 3) , the combined organic layers were washed with Brine (50 mL) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Petroleum ethergradient  / Ethyl acetate @100 mL / min) to give methyl 2- (4- ( ( ( (24Z, 5Z) -16-amino-21H-8-oxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacycloundecaphan-5-en-9-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (100.00 mg, 33%) as a yellow oil.

[0133] LCMS (ESI) : [M+H] + = 641.0

[0134] Step 7: To a solution of methyl 2- (4- ( ( ( (24Z, 5Z) -16-amino-21H-8-oxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacycloundecaphan-5-en-9-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (100 mg, 0.16 mmol) in MeOH (0.5 mL) and H2O (0.5 mL) was added NaOH (19.1 mg, 0.47 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hr. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with water (5 mL) and the pH of the water layer was adjusted to 3. Then the mixture was extracted with THF: EA=1: 1 (10 mL × 3) and the combined organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2- (4- ( ( ( (24Z, 5Z) -16-amino-21H-8-oxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacycloundecaphan-5-en-9-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (100.00 mg, 102%) as a yellow soild.

[0135] LCMS (ESI) : [M+H] + = 626.7

[0136] Step 8: To a solution of 2- (4- ( ( ( (24Z, 5Z) -16-amino-21H-8-oxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacycloundecaphan-5-en-9-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (100.00 mg, 0.16 mmol) in THF (5.00 mL) were added 2-chloro-1-methylpyridine, iodide (104.18 mg, 0.40 mmol) and DIEA (63.2 mg, 0.48 mmol) , the yellow mixture was stirred at 60℃ for 1 hr. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was poured into water (10mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 2) , the combined organic phasewas dried over MgSO4, filtered and concentrated to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～20%THF / Petroleum ethergradient @40 mL / min) to give intermediate C (20.00 mg, 21%) as a yellow solid.

[0137] LCMS (ESI) : [M+H] + = 608.7

[0138] Synthesis of intermediate C-21, C-22 And C-23

[0139] Step 1: A mixture of 1- (pent-4-en-1-yl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (6.22 g, 23.74 mmol) , K2CO3 (4.46 g, 31.6 mmol) , tert-butyl 4- ( (2- (allyloxy) -3- ( (3-bromo-6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (9.71 g, 15.8 mmol) , Pd-118 (1.07 g, 1.58 mmol) in dioxane (100.00 mL) and H2O (20.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, the mixture was stirred at 80 ℃ for 4 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (200 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with Brine (100 mL × 3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 330 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @100 mL / min) to give compound tert-butyl 4- ( (2- (allyloxy) -3- ( (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (1- (pent-4-en-1-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (3.30 g, 31%yield ) as a yellow oil.

[0140] LCMS (ESI) : [M+H] + = 669.4

[0141] Step 2: To a solution of tert-butyl 4- ( (2- (allyloxy) -3- ( (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (1- (pent-4-en-1-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (3.30 g, 4.93 mmol) in DCM (30 mL) was added TFA (6 mL) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was concentrated to removed TFA, diluted with DCM (40 mL) , adjusted pH=7 by sat. aq. NaHCO3. The combined organic phase was separated and dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give N2- (2- (allyloxy) -3- ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) propyl) -3- (1- (pent-4-en-1-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridine-2, 6-diamine (2.66 g, crude) as a yellow soild.

[0142] LCMS (ESI) : [M+H] + = 469.1

[0143] Step 3: To a soloution of N2- (2- (allyloxy) -3- ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) propyl) -3- (1- (pent-4-en-1-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridine-2, 6-diamine (2.60 g, 5.55 mmol) in DMSO (26 ml) was added methyl 4-bromo-2-fluorobenzoate (1.94 g, 8.32 mmol) , K2CO3 (1.56 g, 11.1 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was quenched with water (200 mL) and the resulted mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL × 3 ) , the combined organic layers were washed with Brine (100 mL × 3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give methyl 2- (4- ( (2- (allyloxy) -3- ( (6-amino-3- (1- (pent-4-en-1-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (2.60 g, 69%yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) : [M+H] + = 682.8

[0144] 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.62 -7.55 (m, 2H) , 7.46 -7.42 (m, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 2H) , 7.06 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H) , 5.88 -5.83 (m, 1H) , 5.32 (s, 1H) , 5.27 -5.19 (m, 1H) , 5.14 (dd, J = 1.4, 10.4 Hz, 1H) , 4.25 -4.01 (m, 5H) , 3.92 -3.84 (m, 3H) , 3.83 -3.67 (m, 3H) , 3.55 (br d, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.38 (br s, 1H) , 3.25 (s, 2H) , 3.14 -2.90 (m, 4H) , 2.60 -2.52 (m, 1H) , 1.92 -1.84 (m, 1H) , 1.76 -1.60 (m, 7H) , 1.51 -1.42 (m, 2H) , 1.03 (s, 3H)

[0145] Step 4: To a solution of methyl 2- (4- ( (2- (allyloxy) -3- ( (6-amino-3- (1- (pent-4-en-1-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (2.30 g, 3.37 mmol) in MeOH (23.00 mL) and H2O (23.00 mL) was added sodium hydroxide (0.96 g, 23.62 mmol) , the mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was concentrated to removed MeOH, The water layers were adjust pH=3, extracted with DCM (50 mL × 3) and dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2- (4- ( (2- (allyloxy) -3- ( (6-amino-3- (1- (pent-4-en-1-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (2.20 g, crude) as a yellow soild.

[0146] LCMS (ESI) : [M+H] + = 666.9

[0147] Step 5: To a soloution of 2- (4- ( (2- (allyloxy) -3- ( (6-amino-3- (1- (pent-4-en-1-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (2.20 g, 3.30 mmol) in THF (22 mL) , was added 2-chloro-1-methylpyridine, iodide (2.15 g, 8.24 mmol) , N, N-diisopropylethylamine (1.30 g, 9.89 mmol) , the mixture was stirred at 60 ℃ for 2hr. The reaction mixture was added water (50 mL) and the resulted mixture was extracted with DCM (30 mL × 2) , the combined organic layers dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Petroleum ethergradient / THF @10 mL / min) to give compound 8- (allyloxy) -25-bromo-14-methyl-55- (1- (pent-4-en-1-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -10-oxa-4, 6-diaza-5 (2, 6) -pyridina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacycloundecaphan-3-one (1.00g, 45.4%yield ) as a yellow oil.

[0148] LCMS (ESI) : [M+H] + = 648.7

[0149] 1HNMR (400 MHz, chloroform-d) δ = 11.57 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.45 -7.41 (m, 1H) , 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.32 -7.27 (m, 2H) , 5.83 -5.63 (m, 1H) , 5.53 -5.40 (m, 1H) , 5.37 -5.24 (m, 1H) , 5.19 -4.98 (m, 3H) , 4.28 (br dd, J = 7.9, 12.6 Hz, 1H) , 4.15 -4.04 (m, 2H) , 4.03 -3.96 (m, 1H) , 3.92 -3.83 (m, 1H) , 3.47 -3.37 (m, 2H) , 3.30 -3.21 (m, 2H) , 3.13 (q, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.07 -2.99 (m, 2H) , 2.99 -2.90 (m, 1H) , 2.88 -2.79 (m, 1H) , 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.08 -1.91 (m, 1H) , 1.61 -1.51 (m, 3H) , 1.20 -1.09 (m, 2H) , 0.88 (s, 3H)

[0150] Step 6: A mixture of 8- (allyloxy) -25-bromo-14-methyl-55- (1- (pent-4-en-1-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -10-oxa-4, 6-diaza-5 (2, 6) -pyridina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacycloundecaphan-3-one (1 g, 1.54 mmol) (1, 3-bis (2, 4, 6-trimethylphenyl) -2-imidazolidinylidene) dichloro (phenylmethylene) (tricyclohexylphosphine) ruthenium (533mg, 0.62 mmol) in DCM (400.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, the mixture was stirred at 50 ℃ for 48 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by reversed-phase HPLC (F-MicroPulite XP tC18 40 x 100mm 10 um ; mobile phase: H2O (0.1%TFA) -CAN to give Intermediate C-23 (49.00 mg) and Intermediate C-22 (143 mg) and Intermediate C-21 (29 mg) as white soild.

[0151] LCMS (ESI) for C-23: [M+H] + = 621.2

[0152] LCMS (ESI) for C-22: [M+H] + = 609.1

[0153] LCMS (ESI) for C-21: [M+H] + = 609.1

[0154] Synthesis of intermediate C-24

[0155] Step 1: To a solution of 1, 3-dibromobenzene (15.0 g, 63.6mmol) in THF (35 mL) , the mixture was cooled to -5℃, and i-PrMgCl-LiCl (2.0 M in THF (35.00 mL) and n-BuLi solution (1.6 M in hexane) (31.8 mL, 50.9 mmol) were added dropwise over a period of 30 min, respectively. The reaction mixture was stirred for 4 h at -5℃. Copper (I) cyanide (285 mg, 3.18 mmol) was added at once, and the reaction mixture was stirred at -5℃ for 5 min, Allyl bromide (10.8 mL, 127.7mmol) was added dropwise over a period of 30 min at -5℃ the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. TLC (PE: EA=5: 1) show the reaction was completed. The reaction mixture was added H2O (200 mL) was extracted with EA (100 mL × 3) and washed with Brine (100 mL) , dried over anhydrous MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Petroleum ethergradient / THF @100 mL / min) to give 1-allyl-3-bromobenzene (11.70 g, 93%) as yellow liquid.

[0156] 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.38 -7.32 (m, 2H) , 7.22 -7.10 (m, 2H) , 6.03 -5.82 (m, 1H) , 5.20 -5.05 (m, 2H) , 3.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H)

[0157] Step 2: A mixture of 3-bromo-1-prop-2-enylbenzene (11.70 g, 59.37 mmol) , K2CO3 (17.66 g, 178.11 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (4.49 g, 5.94 mmol) , BIS (PINACOLATO) DIBORANE (18.1 g, 71.2 mmol) in dioxane (117 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times and then the mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hr under N2 atmosphere. TLC (PE: EA=5: 1) showed the reaction was completed. The reaction mixture was quenched with H2O (200 mL) and extracted with EA (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with Brine (100 mL × 3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 330 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @100 mL / min) to give 2- (3-allylphenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (8.00 g, 55.2%) as a yellow oil.

[0158] 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.80 -7.49 (m, 2H) , 7.37 -7.14 (m, 2H) , 6.00 -5.72 (m, 1H) , 5.11 -4.87 (m, 1H) , 3.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 1.79 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 1H) , 1.27 (s, 12H)

[0159] Step 3: A mixture of 8- (allyloxy) -55-bromo-25-chloro-14-methyl-10-oxa-4, 6-diaza-5 (2, 6) -pyridina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacycloundecaphan-3-one (1.30 g, 2.36 mmol) , K2CO3 (0.98 g, 7.09 mmol) , Pd118 (0.16 g, 0.24 mmol) , 2- (3-allylphenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (0.69 g, 2.84 mmol) in dioxane (26.00 mL) and H2O (5.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, the mixture was stirred at 60 ℃ for 4 hrs under N2 atmosphere. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was quenched with H2O (200 mL) and extracted with EA (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with Brine (100 mL ×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @80 mL / min) to give 8- (allyloxy) -55- (3-allylphenyl) -25-chloro-14-methyl-10-oxa-4, 6-diaza-5 (2, 6) -pyridina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacycloundecaphan-3-one (1.10 g, 79%) as a yellow oil.

[0160] LCMS (ESI) : [M+H] + = 587.0

[0161] Step 4: A mixture of 8- (allyloxy) -55- (3-allylphenyl) -25-chloro-14-methyl-10-oxa-4, 6-diaza-5 (2, 6) -pyridina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacycloundecaphan-3-one (1.00 g, 1.57 mmol) and Grubbs II (0.81 g, 0.94 mmol) in DCM (440 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times the mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～10 %PE / EA, 20 mL / min) to give intermediate C-24 (570.00 mg, 23%) as brown solid.

[0162] LCMS (ESI) : [M+H] + = 559.1

[0163] The following intermediates were prepared using a similar procedure with that described for intermediate C

[0164] Synthesis of intermediate D

[0165] Method 1:

[0166] Step 1: To a mixture of 3-azido-1- (2-iodoethoxy) propane (538.77 mg, 2.11 mmol) , tert-butyl 4- ( {3- [ (6-amino-3-bromo (2-pyridyl) ) amino] -2-hydroxypropoxy} methyl) -4-methylpiperidinecarboxylate (500.00 mg, 1.06 mmol) in THF (2.00 mL) were added potassium hydroxide (179.58 mg, 3.17 mmol) and tetrabutylammonium iodine (394.06 mg, 1.06 mmol) . The yellow mixture was stirred 80℃ for 16 hrs.

[0167] 3-azido-1- (2-iodoethoxy) propane (538.77 mg, 2.11 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred 80℃ for 16hrs. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Petroleum / THF ethergradient @100 mL / min) to give compound tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2- (2- (3-azidopropoxy) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate as yellow oil.

[0168] LCMS (ESI) : [M+H] + = 602.2

[0169] Synthesis of intermediate D

[0170] Method 2:

[0171] Step 1: To a mixture of 3-azido-1- (2-iodoethoxy) propane (538.77 mg, 2.11 mmol) , tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (500 mg, 1.06 mmol) in THF (2.00 mL) were added potassium hydroxide (179 mg, 3.17 mmol) and tetrabutylammonium iodide (394 mg, 1.06 mmol) . The yellow mixture was stirred 80℃ for 16 hrs. 3-azido-1- (2-iodoethoxy) propane (538 mg, 2.11 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred 80℃ for another 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The combined organic layer was wash with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Petroleum / THF ethergradient @100 mL / min) to give compound tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2- (2- (3-azidopropoxy) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (270 mg, 43%yield) as yellow oil.

[0172] LCMS (ESI) : [M+H] + = 602.2

[0173] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.79 -5.59 (m, 3H) , 5.42 (br t, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.77 -3.59 (m, 4H) , 3.56 -3.42 (m, 10H) , 3.27 -3.02 (m, 5H) , 1.74 (quin, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.39 (s, 11H) , 1.27 -1.14 (m, 2H) , 0.97 -0.88 (m, 3H)

[0174] Step 2: A mixture of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2- (2- (3-azidopropoxy) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (3.40 g, 5.66 mmol) in (Boc) 2O (60.00 mL) was stirred at 80℃ for 16 hrs. The reaction mixture was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Petroleum / THF ethergradient @100 mL / min) . tert-butyl 4- ( (2- (2- (3-azidopropoxy) ethoxy) -3- ( (3-bromo-6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2.40 g, 61%yield) was obtained as yellow oil.

[0175] LCMS (ESI) : [M+H] + = 701.8

[0176] Step 3: To a solution of tert-butyl 4- ( (2- (2- (3-azidopropoxy) ethoxy) -3- ( (3-bromo-6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2000 mg, 2.85 mmol) and trimethyl ( (tributylstannyl) ethynyl) silane (4.42 g, 11.42 mmol) in dioxane (40.00 mL) was added dichloro [1, 1'-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene] palladium (II) (578 mg, 0.85 mmol) . The yellow mixture was stirred at 60℃ for 2 hrs. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, Eluent of 0～16%Petroleum / THF ethergradient @100 mL / min) . tert-butyl 4- ( (2- (2- (3-azidopropoxy) ethoxy) -3- ( (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- ( (trimethylsilyl) ethynyl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1000 mg, 49%yield) was obtained as yellow oil.

[0177] LCMS (ESI) : [M+H] + = 718.9

[0178] Step 4: To a solution of tert-butyl 4- ( (2- (2- (3-azidopropoxy) ethoxy) -3- ( (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- ( (trimethylsilyl) ethynyl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1000 mg, 1.39 mmol) in t-BuOH (10.0 mL) and H2O (10.0 mL) was added CuSO4 (333 mg, 2.09 mmol) and Sodium L-Ascorbate (413 mg, 2.09 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 10 g Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Petroleum / THF ethergradient @100 mL / min) . tert-butyl (Z) -4- ( ( (16- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -21H-6, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (500.00 mg, 56%yield) was obtained as yellow oil.

[0179] LCMS (ESI) : [M+H] + = 646.4

[0180] Stpe 5: A solution of tert-butyl-4- ( ( (16- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -21H-6, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.50 g, 0.77 mmol) in HCl / dioxnae (10.0 mL) was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction was concentrated. 10- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-6, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclododecaphan-16-amine hydrochloride (0.34 g, 99%yield) was obtained as yellow solid.

[0181] LCMS (ESI) : [M+H] + = 446.2

[0182] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 -8.28 (m, 3H) , 7.91 -7.82 (m, 1H) , 7.79 -7.62 (m, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.72 -6.29 (m, 1H) , 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.61 -4.46 (m, 2H) , 4.06 -3.93 (m, 1H) , 3.67 (dt, J = 4.8, 9.2 Hz, 2H) , 3.53 -3.45 (m, 8H) , 3.15 -2.86 (m, 6H) , 2.12 -2.00 (m, 2H) , 1.81 -1.68 (m, 2H) , 1.45 -1.39 (m, 2H) , 0.98 -0.92 (m, 3H)

[0183] Step 6: To a solution of 10- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-6, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclododecaphan-16-amine hydrochloride (600 mg, 1.24 mmol) and methyl 4-bromo-2-fluorobenzoate (290 mg, 1.24 mmol) in DMSO (10.00 mL) was added potassium carbonate (526 mg, 3.73 mmol) . The yellow mixture was stirred at 110℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Petroleum / THF ethergradient @100 mL / min) . methyl-2- (4- ( ( (16-amino-21H-6, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (320 mg, 68.9%yield) was obtained as yellow solid.

[0184] LCMS (ESI) : [M+H] + = 659.7

[0185] Step 7: To a solution of methyl-2- (4- ( ( (16-amino-21H-6, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (320 mg, 0.49 mmol) in MeOH (3.20 mL) and H2O (3.20 mL) was added NaOH (58.9 mg, 1.46 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The pH of the reaction mixture was adjusted to 3 with 1 M HCl and the mixture was extracted with DCM (20 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. 2- (4- ( ( (16-amino-21H-6, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (310 mg, 99%yield) was obtained as yellow solid.

[0186] LCMS (ESI) : [M+H] + = 646.0

[0187] Step 8: To a solution of 2- (4- ( ( (16-amino-21H-6, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (300.00 mg, 0.47 mmol) in THF (4.00 mL) was added 2-chloro-1-methylpyridine, iodide (303 mg, 1.16 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (184 mg, 1.40 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was added water (20 mL ) and the resulting mixture was extracted with DCM (20 mL × 3) . The combined organic layers was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Petroleum ethergradient / THF @10 mL / min) . Intermediate D (150 mg, 51%yield) was obtained as yellow solid.

[0188] LCMS (ESI) : [M+H] + = 627.7

[0189] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.80 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 5.72 -5.63 (m, 1H) , 4.68 -4.48 (m, 2H) , 4.16 -4.03 (m, 1H) , 3.63 -3.44 (m, 7H) , 3.42 -3.40 (m, 1H) , 3.23 -3.05 (m, 5H) , 3.04 -2.94 (m, 3H) , 2.40 -2.34 (m, 1H) , 2.13 -1.95 (m, 2H) , 1.20 -1.12 (m, 2H) , 0.94 -0.88 (m, 3H)

[0190] Synthesis of intermediate D-1

[0191] Step 1: To a mixture of (2-azidoethoxy) -3-iodopropane (2.59 g, 10.1 mmol) , tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2.40 g, 5.07 mmol) in THF (50.00 mL) were added potassium hydroxide (0.86 g, 15.2 mmol) and tetrabutylammonium iodide (1.89 g, 5.07 mmol) . The yellow mixture was stirred 80℃ for 32 hrs. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Petroleum / THF ethergradient @100 mL / min) . tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2- (3- (2-azidoethoxy) propoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.10 g, 36%yield) was obtained as yellow oil.

[0192] LCMS (ESI) : [M+H] + = 600.5

[0193] Step 2: A mixture of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2- (3- (2-azidoethoxy) propoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.40 g, 2.33 mmol) in (Boc) 2O (10.00 mL) was stirred at 80℃ for 16 hrs. The mixture was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Petroleum / THF ethergradient @60 mL / min) . Tert-butyl 4- ( (2- (3- (2-azidoethoxy) propoxy) -3- ( (3-bromo-6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.10 g, 67%yield) was obtained as yellow oil.

[0194] LCMS (ESI) : [M+H] + = 702.1

[0195] Step 3: To a solution of trimethyl ( (tributylstannyl) ethynyl) silane (1658.14 mg, 4.28 mmol) and tert-butyl 4- ( (2- (3- (2-azidoethoxy) propoxy) -3- ( (3-bromo-6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1000 mg, 1.43 mmol) in dioxane (20.00 mL) was added dichloro [1, 1'-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene] palladium (II) (289.15 mg, 0.43 mmol) . The yellow mixture was stirred at 60℃ for 2 hrs. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The combined organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～16%Petroleum / THF ethergradient @100 mL / min) . tert-butyl 4- ( (2- (3- (2-azidoethoxy) propoxy) -3- ( (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- ( (trimethylsilyl) ethynyl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (300 mg, 29%yield) was obtained as yellow oil.

[0196] LCMS (ESI) : [M+H] + = 718.6

[0197] Step 4: To a solution of tert-butyl 4- ( (2- (3- (2-azidoethoxy) propoxy) -3- ( (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- ( (trimethylsilyl) ethynyl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (220.00 mg, 0.31 mmol) in t-BuOH (2.00 mL) and H2O (2.00 mL) was added CuSO4 (73.3 mg, 0.46 mmol) and Sodium L-Ascorbate (91.1 mg, 0.46 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 10 g Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Petroleum / THF ethergradient @40 mL / min) . tert-butyl-4- ( ( (16- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -21H-5, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (100 mg, 51%yield) was obtianed as yellow oil.

[0198] LCMS (ESI) : [M+H] + = 646.4

[0199] Stpe 5: A solution of tert-butyl-4- ( ( (16- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -21H-5, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.10 g, 0.15 mmol) in HCl / dioxnae (10.00 mL) was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction was concentrated. 10- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-5, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclododecaphan-16-amine (0.05 g, 72%yield) was obtained as yellow oil.

[0200] LCMS (ESI) : [M+H] + = 446.2

[0201] Step 6: To a solution of 10- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-5, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclododecaphan-16-amine (50.0 mg, 0.10 mmol) and methyl 4-bromo-2-fluorobenzoate (24.17 mg, 0.10 mmol) in DMSO (2.00 mL) was added potassium carbonate (43.9 mg, 0.31 mmol) . The yellow mixture was stirred at 110℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated . The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Petroleum / THF ethergradient @40 mL / min) . methyl-2- (4- ( ( (16-amino-21H-5, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (50.0 mg, 73%yield) was obtained as yellow solid.

[0202] LCMS (ESI) : [M+H] + = 660.1

[0203] Step 7: To a solution of methyl-2- (4- ( ( (16-amino-21H-5, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (50.0 mg, 0.08 mmol) in MeOH (1.00 mL) and H2O (1.00 mL) was added sodium hydroxide (9.20 mg, 0.23 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was adjust PH to 3 with 1M HCl and extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. 2- (4- ( ( (16-amino-21H-5, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (30.0 mg, 61%yield) was obtained as yellow solid.

[0204] LCMS (ESI) : [M+H] + = 645.9

[0205] Step 8: To a solution of 2- (4- ( ( (16-amino-21H-5, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (30.0 mg, 0.05 mmol) in THF (4.00 mL) was added 2-chloro-1-methylpyridine, iodide (30.3 mg, 0.12 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (18.41 mg, 0.14 mmol) . The yellow mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was added water (10 mL) and the resulting mixture was extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic layers was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Petroleum ethergradient / THF @10 mL / min) . Intermediate D-1 (10.0 mg, 27%yield) was obtained as yellow solid.

[0206] LCMS (ESI) : [M+H] + = 627.7

[0207] Synthesis of intermediate D-2

[0208] Step 1: To a mixture of 1-azido-2- (2-iodoethoxy) ethane (12.2 g, 50.7 mmol) , tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (8.00 g, 16.9 mmol) in THF (160 mL) were added KOH (2.87 g, 50.7 mmol) and TBAI (6.30 g, 16.9 mmol) . The yellow mixture was stirred 80℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) . The combined organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Petroleum / THF ethergradient @100 mL / min) . tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2- (2- (2-azidoethoxy) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (3.00 g, 30%) was obtained as yellow oil.

[0209] LCMS (ESI) : [M+H] + = 587.8

[0210] Step 2: A mixture of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2- (2- (2-azidoethoxy) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (3.00 g, 5.11 mmol) in (Boc) 2O (50.0 mL) was stirred at 80℃ for 16 hrs. The mixture was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～20%THF  / Petroleum ether gradient @60 mL / min) . tert-butyl 4- ( (2- (2- (2-azidoethoxy) ethoxy) -3- ( (3-bromo-6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2.70 g, 77%) was obtained as yellow oil.

[0211] LCMS (ESI) : [M+H] + = 685.8

[0212] Step 3: To a solution of tert-butyl 4- ( (2- (2- (2-azidoethoxy) ethoxy) -3- ( (3-bromo-6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.80 g, 1.17 mmol) and trimethyl ( (tributylstannyl) ethynyl) silane (7.33 g, 18.9 mmol) in dioxane (4.00 mL) was added Pd -118 (0.24 g, 0.35 mmol) . The yellow mixture was stirred at 60℃ for 2 hrs. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The combined organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%THF  / Petroleum ether gradient @50 mL / min) . tert-butyl 4- ( (2- (2- (2-azidoethoxy) ethoxy) -3- ( (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- ( (trimethylsilyl) ethynyl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.70 g, 85%) was obtained as yellow solid.

[0213] LCMS (ESI) : [M+H] + = 704.6

[0214] Step 4: To a solution of tert-butyl 4- ( (2- (2- (2-azidoethoxy) ethoxy) -3- ( (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- ( (trimethylsilyl) ethynyl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.20 g, 1.70 mmol) in t-BuOH (12.0 mL) and H2O (12.00 mL) were added CuSO4 (0.82 g, 5.11 mmol) and Sodium ascorbate (1.0 g, 5.11 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Petroleum / THF ethergradient @80 mL / min) . tert-butyl 4- ( ( ( (21S, Z) -16- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -21H-5, 8-dioxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacycloundecaphane-9-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.08 g, 56%) was obtained as yellow solid.

[0215] LCMS (ESI) : [M+H] = 632.1

[0216] Stpe 5: To a solution of tert-butyl 4- ( ( ( (21S, Z) -16- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -21H-5, 8-dioxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacycloundecaphane-9-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.98 g, 1.55 mmol) in HCl / dioxane (20.0 mL, 2 M) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated. 9- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-5, 8-dioxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacycloundecaphan-16-amine hydrochloride (0.72 g, 99%) was obtained as yellow solid.

[0217] LCMS (ESI) : [M+H] = 432.1

[0218] Step 6: To a solution of 9- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-5, 8-dioxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacycloundecaphan-16-amine hydrochloride (0.72 g, 1.54 mmol) and methyl 4-bromo-2-fluorobenzoate (0.36 g, 1.54 mmol) in DMSO (20.0 mL) was added K2CO3 (0.65 g, 4.62 mmol) . The yellow mixture was stirred at 110℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The combined organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Petroleum / THF @50 mL / min) . methyl -2- (4- ( ( (16-amino-21H-5, 8-dioxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacycloundecaphane-9-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (0.30 g, 30%) was obtained as yellow solid.

[0219] LCMS (ESI) : [M+H] + = 646.1

[0220] Step 7: To a solution of methyl-2- (4- ( ( (16-amino-21H-5, 8-dioxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacycloundecaphane-9-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (300 mg, 0.47 mmol) in MeOH (3.00 mL) , THF (3.00 mL) and H2O (3.00 mL) was added NaOH (94.0 mg, 2.33 mmol) . The yellow mixture was stirred at 50℃ for 2 hrs. The pH of the reaction mixture was adjusted to 3 with 1 M HCl and the mixture was extracted with DCM (20 mL × 3) . The combined organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. 2- (4- ( ( (16-amino-21H-5, 8-dioxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacycloundecaphane-9-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (290 mg, 99%) was obtained as yellow solid.

[0221] LCMS (ESI) : [M+H] + = 632.2

[0222] Step 8: To a solution of 2- (4- ( ( (16-amino-21H-5, 8-dioxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacycloundecaphane-9-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (280 mg, 0.44 mmol) in THF (6.00 mL) were added 2-chloro-1-methylpyridine, iodide (289 mg, 1.11 mmol) and DIEA (176 mg, 1.33 mmol) , The mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was added water (20 mL) and the resulting mixture was extracted with DCM (20 mL × 3) . The combined organic layers dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～80%Petroleum ethergradient / THF @50 mL / min) . Intermediate D-2 (75.0 mg, 28%) was obtained as yellow solid.

[0223] LCMS (ESI) : [M+H] + = 613.8

[0224] Synthesis of intermediate D-8

[0225] A solution of Intermediate D (100 mg, 0.16 mmol) in HCOOH (4.00 mL) and formaldehyde (0.20 mL) was stirred at 90℃ for 1 hr. Then MeOH (4.00 mL) and sodium cyanoborohydride (49.53 mg, 0.80 mmol) were added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The combined organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Petroleum / THF ethergradient @40 mL / min) . Intermediate D-8 (70.0 mg, 68%yield) was obtained as yellow solid.

[0226] LCMS (ESI) : [M+H] + = 642.1

[0227] Synthesis of intermediate D-12

[0228] Step 1: To a mixture of 4-azido-1-iodobutane (11.4 g, 50.7 mmol) , tert-butyl 4- ( {3- [ (6-amino-3-bromo (2-pyridyl) ) amino] -2-hydroxypropoxy} methyl) -4-methylpiperidinecarboxylate (8.00 g, 16.9 mmol) in THF (160 mL) was added KOH (2.87 g, 50.7 mmol) and TBAI (6.30 g, 16.9 mmol) . The yellow mixture was stirred at 80℃ for 16 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The organic phase was separated, wash with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Petroleum / THF ethergradient @100 mL / min) . tert butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (4.50 g, 47%) was obtained as yellow oil.

[0229] LCMS (ESI) : [M+H] + = 571.8

[0230] Step 2: A mixture of tert-butyl 4- ( {3- [ (6-amino-3-bromo (2-pyridyl) ) amino] -2- (4-azidobutoxy) propoxy} methyl) -4-methylpiperidinecarboxylate (3.50 g, 6.13 mmol) in (Boc) 2O (50.0 mL) was stirred at 80℃ for 16 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～20%THF  / Petroleum ether gradient @60 mL / min) . tert-butyl 4- ( (2- (4-azidobutoxy) -3- ( (3-bromo-6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (4.10 g, 99%) was obtained as yellow oil.

[0231] LCMS (ESI) : [M+H] + = 671.1

[0232] Step 3 : To a solution of tert-butyl 4- ( (2- (4-azidobutoxy) -3- ( (3-bromo-6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (3.90 g, 5.82 mmol) and 5, 5-dibutyl-2, 2-dimethyl-2-sila-5-stannanon-3-yne (11.3 g, 29.1 mmol) in dioxane (12.00 mL) was added Pd 118 (1.18 g, 1.74 mmol) . The yellow mixture was stirred at 60℃ for 2 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0～20%THF  / Petroleum ether gradient @50 mL / min) . tert-butyl 4- ( (2- (4-azidobutoxy) -3- ( (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- ( (trimethylsilyl) ethynyl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.40 g, 35%) was obtained as yellow solid.

[0233] LCMS (ESI) : [M+H] + = 688.5

[0234] Step 4: To a solution of tert-butyl 4- ( (2- (4-azidobutoxy) -3- ( (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- ( (trimethylsilyl) ethynyl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.40 g, 2.04 mmol) in t-BuOH (20.0 mL) and H2O (20.0 mL) was added CuSO4 (1.62 g, 10.18 mmol) and sodium (2R) -2- [ (1S) -1, 2-dihydroxyethyl] -3-hydroxy-5-oxo-2H-furan-4-olate (2.02 g, 10.2 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Petroleum / THF ethergradient @80 mL / min) . tert-butyl (Z) -4- ( ( (16- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -21H-7-oxa-10-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclodecaphane-8-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.38 g, 30%) was obtained as yellow solid.

[0235] LCMS (ESI) : [M+H] = 616.4

[0236] Stpe 5: To a solution of tert-butyl (Z) -4- ( ( (16- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -21H-7-oxa-10-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclodecaphane-8-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.28 g, 0.45 mmol) in HCl / dioxane (20.0 mL, 2 M) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated. (Z) -8- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-7-oxa-10-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclodecaphan-16-amine hydrochloride (0.30 g, crude) was obtained as yellow solid.

[0237] LCMS (ESI) : [M+H] = 416

[0238] Step 6: To a solution of (Z) -8- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-7-oxa-10-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclodecaphan-16-amine hydrochloride (0.30 g, 0.66 mmol) and methyl 4-bromo-2-fluorobenzoate (0.15 g, 0.66 mmol) in DMSO (10.0 mL) was added K2CO3 (0.28 g, 1.99 mmol) . The yellow mixture was stirred at 110℃ for 16 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Petroleum / THF @50 mL / min) . methyl (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-7-oxa-10-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclodecaphane-8-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (0.10 g, 24%) was obtained as yellow solid.

[0239] LCMS (ESI) : [M+H] + = 629.5

[0240] Step 7: To a solution of methyl (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-7-oxa-10-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclodecaphane-8-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (100 mg, 0.16 mmol) in MeOH (2.00 mL) , THF (2.00 mL) and H2O (2.00 mL) was added NaOH (32.1 mg, 0.80 mmol) . The yellow mxiture was stirred at 50℃ for 2 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The pH of the reaction mixture was adjusted to 3 with 1 M HCl and extracted with DCM (20 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-7-oxa-10-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclodecaphane-8-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (48 mg, 49%) was obtained as yellow solid.

[0241] LCMS (ESI) : [M+H] + = 615.8

[0242] Step 8: To a soloution of (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-7-oxa-10-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazolacyclodecaphane-8-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (48 mg, 0.078 mol) in THF (6.00 mL) was added 2-chloro-1-methylpyridine, iodide (50.9 mg, 0.20 mmol) and DIEA (30.90 mg, 0.23 mmol) , The mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and the resulting mixture was extracted with DCM (20 mL × 3) . The combined organic layers dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Petroleum ethergradient / THF @50 mL / min) . Intermediate D-12 (26.00 mg, 56%) was obtained as yellow solid.

[0243] LCMS (ESI) : [M+H] + =597.8

[0244] The following intermediates were prepared using a similar procedure with that described for intermediate D

[0245] Synthesis of intermediate E

[0246] Method 1:

[0247] Method 2:

[0248] Step 1: The solution consisting of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (14 g, 29.57 mmol) , ( (3- (2-bromoethoxy) propoxy) methyl) benzene (12.1 g, 44.36 mmol) , KOH (8.4 g, 147.86 mmol) and THF (150 mL) was stirred at 60℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the residue which was purified by silica gel column (petroleum ether / ethyl acetate =1: 0 to 1: 2) to afford the product tert-butyl 4- (4- ( ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) methyl) -13-phenyl-2, 5, 8, 12-tetraoxatridecyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (7 g, crude) as yellow oil. LCMS (ESI) : [M+H] + = 665.30.

[0249] Step 2: The solution consisting of tert-butyl 4- (4- ( ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) methyl) -13-phenyl-2, 5, 8, 12-tetraoxatridecyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (7 g, 10.52 mmol) , tert-butyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole-1-carboxylate (6.2 g, 21.03 mmol) , Na2CO3 (4.4 g, 31.55 mmol) , Brettphos-Pd-G3 (963 mg, 1.05 mmol) , dioxane (60 mL) and H2O (20 mL) was stirred at 100℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by silica gel column (dichloromethane  / methanol=1: 0 to 5: 1) to afford the product tert-butyl 4- (4- ( ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) methyl) -13-phenyl-2, 5, 8, 12-tetraoxatridecyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.5 g, crude) as yellow oil. LCMS (ESI) : [M+H] + = 653.40.

[0250] Step 3: To a solution consisting of tert-butyl 4- (4- ( ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) methyl) -13-phenyl-2, 5, 8, 12-tetraoxatridecyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2.20 g, 3.37 mmol) in MeOH (25.00 mL) was added Pd / Al2O3 (0.50 g, 0.04 mmol) at 25 ℃ under H2 (1.5 MPa) . The resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 1 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to afford the product tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (2- (3-hydroxypropoxy) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.87 g, 99%) was obtained as yellow oil. LCMS (ESI) : [M+H] + = 563.10

[0251] Step 4: The solution consisting of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (2- (3-hydroxypropoxy) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.5 g, 2.67 mmol) , Cyanomethylenetributylphosphorane (975 mg, 4.00 mmol) and toluene (150 mL) was stirred at 90℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by silica gel column (petroleum ether / ethyl acetate =1: 0 to 0: 1) to afford the product tert-butyl 4- ( ( (16-amino-21H-6, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (700 mg, crude) as yellow oil. LCMS (ESI) : [M+H] + = 545.30.

[0252] Step 5: The solution consisting of tert-butyl 4- ( ( (16-amino-21H-6, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (700 mg, 1.29 mmol) , TFA (2 mL) and DCM (4 mL) was stirred at 20℃ for 2 h. NaHCO3 solution was added to adjust the pH to nearly 8, then extracted with DCM (30 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford the product 10- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-6, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclododecaphan-16-amine (520 mg, yield: 91.0%) as yellow oil. LCMS (ESI) : [M+H] + = 445.60.

[0253] Step 6: The solution consisting of 10- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-6, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclododecaphan-16-amine (500 mg, 1.12 mmol) , methyl 4-bromo-2-fluorobenzoate (315 mg, 1.35 mmol) , K2CO3 (476 mg, 3.37 mmol) , and DMSO (10 mL) was stirred at 100℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by silica gel column (petroleum ether / ethyl acetate =1: 0 to 2: 1) to afford the product methyl-2- (4- ( ( (16-amino-21H-6, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (400 mg, yield: 54.1%) as yellow oil. LCMS (ESI) : [M+H] + = 657.30.

[0254] Step 7: The solution consisting of methyl-2- (4- ( ( (16-amino-21H-6, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (400 mg, 0.61 mmol) , LiOH. H2O (74 mg, 3.04 mmol) , MeOH (2 mL) , H2O (2 mL) and THF (2 mL) was stirred at 20℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with DCM (30mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford the product 2- (4- ( ( (16-amino-21H-6, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (360 mg, yield: 92.0%) as yellow solid. LCMS (ESI) : [M+H] + = 643.30.

[0255] Step 8: The solution consisting of 2- (4- ( ( (16-amino-21H-6, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (340 mg, 0.53 mmol) , 2-Chloro-1-methylpyridinium iodide (207 mg, 0.79 mmol) , DIEA (209 mg, 1.58 mmol) and DCM (40 mL) was stirred at 20℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with DCM (30 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by silica gel column (petroleum ether / ethyl acetate =1: 0 to 2: 1) to afford intermediate E (290 mg, yield: 87.8%) as yellow solid. LCMS (ESI) : [M+H] + = 625.20.

[0256] Synthesis of intermediate E-13

[0257] Step 1 : To a solution of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (8.00 g, 16.90 mmol) and ( (2- (3-bromopropoxy) ethoxy) methyl) benzene (9.23 g, 33.80 mmol) in THF (100.00 mL) was added TBAI (0.63 g, 1.69 mmol) and KOH (2.15 g, 38.02 mmol) under N2. The mixture was stirred at 65℃ for 24 hrs. Then the reaction mixture was cooled to 25℃ and Saturated NH4Cl aqueous solution (500 mL) was added. The mixture was extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic extracts was dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 10: 1～0: 1) to give tert-butyl 4- (4- ( ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) methyl) -13-phenyl-2, 5, 9, 12-tetraoxatridecyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (3.00 g, 27%yield) as yellow oil.

[0258] LCMS (ESI) : [M+H] + = 667.3

[0259] Step 2: To a solution of tert-butyl 4- (4- ( ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) methyl) -13-phenyl-2, 5, 9, 12-tetraoxatridecyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2.0 g, 3.007 mmol) and tert-butyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole-1-carboxylate (1.77 g, 6.01 mmol) in 1, 4-dioxane (50.00 mL) and H2O (15 mL) was added Na2CO3 (0.96 g, 9.01 mmol) and Brettphos-Pd-G3 (0.27 g, 0.30 mmol) . The mixture was stirred under N2 at 100 ℃ for 2 hrs. LCMS showed the reaction was finished. The reaction was cooled to 25℃. The reaction mixture was quenched by the addition of water (300 mL) and EtOAc (50 mL) . and the aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 5: 1～1: 1) to give tert-butyl 4- (4- ( ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) methyl) -13-phenyl-2, 5, 9, 12-tetraoxatridecyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.80 g, 92%yield) as yellow oil..

[0260] LCMS (ESI) : [M+H] + = 653.6

[0261] Step 3: To a solution of tert-butyl 4- (4- ( ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) methyl) -13-phenyl-2, 5, 9, 12-tetraoxatridecyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2.00 g, 3.06 mmol) in MeOH (30 mL) was added Pd / Al2O3 (0.50 g) at 25℃ under N2. The mixture was stirred under H2 (1.5 MPa) at 50℃ for 2 hrs by flow chemistry. Then the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (3- (2-hydroxyethoxy) propoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.30 g, 75%yield) as light yellow oil..

[0262] LCMS (ESI) : [M+H] + = 563.4

[0263] Step 4: To a solution of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (3- (2-hydroxyethoxy) propoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.5 g, 0.89mmol) in Toluene (50.00 mL) was added CMBP (0.43 g, 1.78 mmol) under N2 at 25℃. The mixture was stirred at 90 ℃ for 12 hrs. The reaction was cooled to 25 ℃. The reaction mixture was quenched by the addition of water (200 mL) and EtOAc (50 mL) . And the aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 5: 1～0: 1) to give tert-butyl (Z) -4- ( ( (16-amino-21H-5, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.40 g, 83%yield) as yellow oil.

[0264] LCMS (ESI) : [M+H] + = 545.4

[0265] Step 5: To a solution of tert-butyl (Z) -4- ( ( (16-amino-21H-5, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.22 g, 0.34 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (2 mL) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 0.5 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give (Z) -10- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-5, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclododecaphan-16-amine 2, 2, 2-trifluoroacetate (0.2 g, crude) as yellow oil.

[0266] LCMS (ESI) : [M+H] + = 445.3

[0267] Step 6: To a solution of (Z) -10- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-5, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclododecaphan-16-amine 2, 2, 2-trifluoroacetate (0.2 g, 0.45 mmol) in DMSO (30 mL) was added K2CO3 (0.25 g, 1.8 mmol) and methyl 2-fluoro-4-iodobenzoate (0.19 g, 0.67 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 4 hrs. The reaction mixture was cooled to 25℃ and quenched by the addition of water (100 mL) and EtOAc (30 mL) . And the aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE / EtOAc = 5: 1～0: 1) to give methyl (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-5, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoate (0.20 g, 63%yield) as yellow oil..

[0268] LCMS (ESI) : [M+H] + = 705.3

[0269] Step 7: To a solution of methyl (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-5, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoate (1.00 g, 1.72 mmol) in MeOH (5 mL) , THF (10.00 mL) and water (5 mL) was added LiOH. H2O (0.04 g, 0.85 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 24 hrs. The reaction was cooled to 25 ℃. The reaction mixture was quenched by adjusting pH = 6 with 1 N HCl solution. And the mixture was concentrated under reduced pressure to give (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-5, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoic acid (0.20 g, used directly) as yellow oil.

[0270] LCMS (ESI) : [M+H] + = 691.2

[0271] Step 8: To a solution of (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-5, 9-dioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoic acid (0.19 g, 0.276 mmol) and DIPEA (0.11 g, 0.83 mmol) in THF (40.00 mL) was added 2-chloro-1-methylpyridine, iodide (0.14 g, 0.55 mmol) at 25 ℃ under N2. The mixture was stirred at 60 ℃ for 1 hr. Saturated NH4Cl aqueous solution (100 mL) was added to quench the reaction under N2. The aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica (PE / EtOAc = 10: 1～1: 1) to give intermediate E-1 (0.10 g, 54%yield) as light yellow oil.

[0272] LCMS (ESI) : [M+H] + = 673.2

[0273] Synthesis of intermediate E-14

[0274] Step 1: To a solution of tert-butyl 4- ( (3-amino-2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (4.50 g, 9.51 mmol) and ( (2- (2-bromoethoxy) ethoxy) methyl) benzene (4.93 g, 19.01 mmol) in THF (100 mL) was added KOH (1.62 g, 28.52 mmol) and tetrabutylammonium iodide (0.35 g, 0.95 mmol) at 25℃ under N2. The mixture was stirred at 65℃ for 48 hr. Then the reaction mixture was cooled to 25℃ and poured into ice saturated NH4Cl aqueous solution (500 mL) , then the aqueous layer was extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE / EtOAc =5: 1～1: 1) to give tert-butyl 4- (4- ( ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) methyl) -12-phenyl-2, 5, 8, 11-tetraoxadodecyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2.10 g, 34%yield) as yellow oil.

[0275] LCMS (ESI) : [M+H] + = 653.3

[0276] Step 2: To a solution of tert-butyl 4- (4- ( ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) methyl) -12-phenyl-2, 5, 8, 11-tetraoxadodecyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (3.00 g, 4.60 mmol) and tert-butyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole-1-carboxylate (2.71 g, 9.21 mmol) in 1, 4-dioxane (120 mL) and H2O (30 mL) was added Na2CO3 (1.48 g, 13.81 mmol) and Brettphos-Pd-G3 (0.50 g, 0.6mmol) . The mixture was stirred under N2 at 100℃ for 2hrs. The reaction was cooled to 25 ℃. The reaction mixture was quenched with water (500 mL) and EtOAc (50 mL) . And the aqueous layer was extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by pre-HPLC (0.1%FA additive) to give tert-butyl 4- (4- ( ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) methyl) -12-phenyl-2, 5, 8, 11-tetraoxadodecyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2.6 g, 88%yield) .

[0277] LCMS (ESI) : [M+H] + = 639.5

[0278] Step 3: To a solution of tert-butyl 4- (4- ( ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) methyl) -12-phenyl-2, 5, 8, 11-tetraoxadodecyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (3.0 g, 9.39 mmol) in MeOH (20 mL) was added Pd / Al2O3 (0.5 g) at 25℃ under N2 dropwise. The mixture was stirred under H2 (1.5M Psi) at 50℃ for 2 h by flow chemistry. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2.5 g, 97%yield) as light yellow oil.

[0279] LCMS (ESI) : [M+H] + = 549.4

[0280] Step 4: To a solution of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.5 g, 0.911 mmol) in Toluene (20 mL) was added CMBP (0.43 g, 1.82 mmol) . The mixture was stirred at 90℃ for 12 hrs. The reaction was cooled to 25℃. The reaction mixture was quenched with water (100 mL) . And the mixture was extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE / EtOAc =5: 1～1: 1) to give tert-butyl (Z) -4- ( ( (16-amino-21H-5, 8-dioxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacycloundecaphane-9-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.40 g, 83%yield) as yellow oil.

[0281] LCMS (ESI) : [M+H] + = 531.4

[0282] Step 5: To a solution of tert-butyl (Z) -4- ( ( (16-amino-21H-5, 8-dioxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacycloundecaphane-9-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.18 g, 0.34 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (2 mL) . The mixture was stirred at 50℃ for 0.5 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give (Z) -9- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-5, 8-dioxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacycloundecaphan-16-amine 2, 2, 2-trifluoroacetate (0.18 g, used directly) as yellow oil.

[0283] LCMS (ESI) : [M+H] + = 431.3

[0284] Step 6: To a solution of (Z) -9- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-5, 8-dioxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacycloundecaphan-16-amine 2, 2, 2-trifluoroacetate (0.18 g, 0.42 mmol) in DMSO (5.00 mL) was added K2CO3 (0.24 g, 1.67mmol) and methyl 2-fluoro-4-iodobenzoate (0.18 g, 0.63 mmol) . The mixture was stirred at 110℃ for 4 hrs. The reaction mixture was cooled to 25℃ and quenched with water (100 mL) and EtOAc (30 mL) . And the aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE / EtOAc=5: 1～0: 1) to give methyl (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-5, 8-dioxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacycloundecaphane-9-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoate (0.18 g, 77%yield) as yellow oil.

[0285] LCMS (ESI) : [M+H] + = 691.2

[0286] Step 7: To a solution of methyl (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-5, 8-dioxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacycloundecaphane-9-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoate (1.00 g, 1.72 mmol) in MeOH (5 mL) , THF (10.00 mL) and water (5 mL) was added LiOH (0.033 g, 0.78 mmol) . The mixture was stirred at 50℃ for 12 hrs. LCMS showed the reaction was finished. The reaction was cooled to 25℃ and adjusted pH=6 with 1 N HCl solution and the mixture was concentrated under reduced pressure to give (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-5, 8-dioxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacycloundecaphane-9-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoic acid (0.18 g, used directly) as yellow oil.

[0287] LCMS (ESI) : [M+H] + = 677.2

[0288] Step 8: To a solution of (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-5, 8-dioxa-11-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacycloundecaphane-9-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoic acid (0.18 g, 0.26 mmol) and DIPEA (0.11 g, 0.80 mmol) in THF (40 mL) was added 2-chloro-1-methylpyridine, iodide (0.14 g, 0.53 mmol) at 25℃ under N2. The mixture was stirred at 60℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to 25℃ and water (100 mL) was added to quench the reaction. The aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica (PE / EtOAc=10: 1～1: 1) to give intermediate E-2 as yellow solid.

[0289] LCMS (ESI) : [M+H] + = 659.2

[0290] Synthesis of intermediate E-12

[0291] Step 1: The solution consisting of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (10 g, 21.12 mmol) , ( (2- (2-bromoethoxy) ethoxy) methyl) benzene (8.2 g, 31.69 mmol) , KOH (6.0 g, 105.62 mmol) and THF (100 mL) was stirred at 60℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by silica gel column (petroleum ether / ethyl acetate =1: 0 to 1: 2) to afford the product tert-butyl 4- (4- ( ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) methyl) -12-phenyl-2, 5, 8, 11-tetraoxadodecyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (6 g, crude) as yellow oil. LCMS (ESI) : [M+H] + = 651.30.

[0292] Step 2: The solution consisting of tert-butyl 4- (4- ( ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) methyl) -12-phenyl-2, 5, 8, 11-tetraoxadodecyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (6 g, 9.21 mmol) , (3-hydroxyphenyl) boronic acid (1.9 g, 13.81 mmol) , Na2CO3 (3.9 g, 27.62 mmol) , Brettphos-Pd-G3 (843 mg, 0.92 mmol) , dioxane (60 mL) and H2O (20 mL) was stirred at 100℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by silica gel column (dichloromethane / methanol =1: 0 to 5: 1) to afford the product tert-butyl 4- (4- ( ( (6-amino-3- (3-hydroxyphenyl) pyridin-2-yl) amino) methyl) -12-phenyl-2, 5, 8, 11-tetraoxadodecyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (3 g, crude) as yellow oil. LCMS (ESI) : [M+H] + = 665.40.

[0293] Step 3: To a solution of tert-butyl 4- (4- ( ( (6-amino-3- (3-hydroxyphenyl) pyridin-2-yl) amino) methyl) -12-phenyl-2, 5, 8, 11-tetraoxadodecyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.10 g, 0.15 mmol) in MeOH (30.00 mL) was added Pd-Al2O3 (0.60 g, 0.00 mmol) under H2 (1.5 MPa) . The resulting mixture was stirred at 50℃ for 16 h . The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to afford the product tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (3-hydroxyphenyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2.48 g, 99%) as yellow oil. LCMS (ESI) : [M+H] + = 575.10.

[0294] Step 4: The solution consisting of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (3-hydroxyphenyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2.0 g,3.48 mmol) , Cyanomethylenetributylphosphorane (1.3 g, 5.22 mmol) and Toluene (200 mL) was stirred at 90℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by silica gel column (petroleum ether / ethyl acetate =1: 0 to 0: 1) to afford the product tert-butyl 4- ( ( (16-amino-3, 6, 9-trioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (1, 3) -benzenacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.1 g, crude) as yellow oil. LCMS (ESI) : [M+H] + = 557.30.

[0295] Step 5: The solution consisting of tert-butyl 4- ( ( (16-amino-3, 6, 9-trioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (1, 3) -benzenacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.1 g, 1.98 mmol) , TFA (4 mL) and DCM (8 mL) was stirred at 20℃ for 2 h. NaHCO3 solution was added to adjust the pH to nearly 8, then extracted with DCM (30 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford the product 10- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -3, 6, 9-trioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (1, 3) -benzenacyclododecaphan-16-amine (800 mg, yield: 88.7%) as yellow oil. LCMS (ESI) : [M+H] + = 457.50.

[0296] Step 6: The solution consisting of 10- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -3, 6, 9-trioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (1, 3) -benzenacyclododecaphan-16-amine (800 mg, 1.75 mmol) , methyl 4-bromo-2-fluorobenzoate (490 mg, 2.10 mmol) , K2CO3 (741 mg, 5.26 mmol) , and DMSO (10 mL) was stirred at 100℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated the residue which was purified by silica gel column (petroleum ether / ethyl acetate =1: 0 to 2: 1) to afford the product methyl 2- (4- ( ( (16-amino-3, 6, 9-trioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (1, 3) -benzenacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (600 mg, yield: 51.1%) as yellow oil. LCMS (ESI) : [M+H] + = 669.30.

[0297] Step 7: The solution consisting of methyl 2- (4- ( ( (16-amino-3, 6, 9-trioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (1, 3) -benzenacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (600 mg, 0.90 mmol) , LiOH (108 mg, 4.48 mmol) , MeOH (2 mL) , H2O (2 mL) and THF (2 mL) was stirred at 20℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with DCM (30 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford the product 2- (4- ( ( (16-amino-3, 6, 9-trioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (1, 3) -benzenacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (420 mg, yield: 71.5%) as yellow oil. LCMS (ESI) : [M+H] + = 655.20.

[0298] Step 8: The solution consisting of 2- (4- ( ( (16-amino-3, 6, 9-trioxa-12-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (1, 3) -benzenacyclododecaphane-10-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (400 mg, 0.61 mmol) , 2-Chloro-1-methylpyridinium iodide (239 mg, 0.92 mmol) , DIEA (241 mg, 1.83 mmol) and DCM (40 mL) was stirred at 20℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with DCM (30 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by silica gel column (petroleum ether / ethyl acetate =1: 0 to 2: 1) to afford intermediate E-12 (50 mg, yield: 12.9%) as yellow solid. LCMS (ESI) : [M+H] + = 637.20.

[0299] Synthesis of intermediate E-15

[0300] To a solution of Intermediate E-13 (0.08 g, 0.15 mmol) in MeOH (40 mL) was added formaldehyde (10.00 mL, 37%purity in water ) . The mixture was stirred at 50℃ for 12 hrs. Then NaBH3CN (0.019 g, 0.31 mmol) was added to the mixture at 50℃ under N2. The mixture was stirred at 50℃ for 2 hrs. Then Saturated NH4Cl aqueous solution (200 mL) was added to quench the reaction under N2, then the mixture was extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified chromatography on silica gel (Petroleum ether / EtOAc = 5: 1～1: 1) and pre-HPLC (0.1%FA) to give Intermediate E-15 as light yellow solid.

[0301] LCMS (ESI) : [M+1] + = 687.3

[0302] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.93 -7.77 (m, 5H) , 7.70 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 5.09 (br d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.41 (br dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H) , 4.30 -4.20 (m, 1H) , 3.97 -3.87 (m, 1H) , 3.79 -3.69 (m, 1H) , 3.66 -3.48 (m, 4H) , 3.46 -3.40 (m, 1H) , 3.29 -3.13 (m, 4H) , 3.14 -2.99 (m, 3H) , 2.90 -2.76 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 2.46 -2.23 (m, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 1.83 -1.67 (m, 2H) , 1.33 (br d, J = 11.6 Hz, 1H) , 1.14 -1.00 (m, 1H) , 0.96 (s, 3H)

[0303] Synthesis of intermediate E-16

[0304] To a solution of Intermediate E-14 (0.05 g, 0.076 mmol) in MeOH (40 mL) was added formaldehyde (10.00 mL, 37%purity in water) . The mixture was stirred at 50℃ for 12 hrs. Then to the mixture was added NaBH3CN (0.05 g, 0.76 mmol) at 50℃ under N2. The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hr. Then saturated NH4Cl aqueous solution (200 mL) was added to quench the reaction under N2, then the mixture was extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (Petroleum ether  / EtOAc = 5: 1～1: 1) and pre-HPLC (0.1%FA additive) to give Intermediate E-16 (0.03 g, 55%) as white solid.

[0305] LCMS (ESI) : [M+1] + = 673.3

[0306] Synthesis of intermediate E-17

[0307] Step 1: To a solution of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (5.70 g, 12.04 mmol) and ( (4-bromobutoxy) methyl) benzene (4.393 g, 18.1 mmol) in THF (100 mL) was added TBAI (0.45 g, 1.20 mmol) and KOH (2.05 g, 36.12 mmol) under N2. The mixture was stirred at 65 ℃ for 24 hrs. LCMS showed the reaction was finished. Then the reaction mixture was cooled to 25 ℃ and saturated NH4Cl aqueous solution (500 mL) was added. The mixture was extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE / EtOAc =10: 1～0: 1) to give tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2- (4- (benzyloxy) butoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (4.00 g, 52%) as yellow oil.

[0308] LCMS (ESI) : [M+H] + = 637.3

[0309] Step 2: To a solution of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2- (4- (benzyloxy) butoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (4.0 g, 6.29 mmol) and tert-butyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole-1-carboxylate (3.50 g, 11.91 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) and H2O (30mL) were added Na2CO3 (1.91 g, 17.86 mmol) and Brettphos-Pd-G3 (0.80 g, 0.88 mmol) . The mixture was stirred under N2 at 100 ℃ for 2 hrs. LCMS showed the reaction was finished. The reaction was cooled to 25 ℃. The reaction mixture was quenched by the addition of water (500 mL) . and the aqueous layer was extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE / EtOAc =5: 1～0: 1) to give tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (4- (benzyloxy) butoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (3.50 g, 89%) as yellow oil.

[0310] LCMS (ESI) : [M+H] + = 623.5

[0311] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.57 -7.51 (m, 1H) , 7.34 -7.20 (m, 5H) , 7.07 (br d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.90 (brs, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 4.11 (brs, 1H) , 3.63 -3.50 (m, 4H) , 3.46 -3.19 (m, 6H) , 3.16 -2.95 (m, 4H) , 1.59 -1.45 (m, 4H) , 1.39 (s, 9H) , 1.36 -1.31 (m, 1H) , 1.16 -1.12 (m, 1H) , 0.88 (s, 3H)

[0312] Step 3: To a solution of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (4- (benzyloxy) butoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (3.5 g, 5.62 mmol) in MeOH (60 mL) was added 10%Pd / Al2O3 (1.00 g) at 25 ℃ under N2. The mixture was stirred under H2 (1.5 MPa) at 25 ℃ for 2 hrs by flow chemistry. TLC showed the reaction was finished. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (4-hydroxybutoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2.99 g, 100%) as light yellow oil.

[0313] Step 4: To a solution of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (4-hydroxybutoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2.80 g, 5.26 mmol) in toluene (500 mL) was added CMBP (2.54 g, 10.51 mmol) under N2 at 25 ℃. The mixture was stirred at 90 ℃ for 12 hrs. LCMS showed the reaction was finished. The reaction was cooled to 25 ℃. The reaction mixture was quenched by the addition of water (500 mL) and the aqueous layer was extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE / EtOAc =5: 1～0: 1) to givetert-butyl (Z) -4- ( ( (16-amino-21H-7-oxa-10-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclodecaphane-8-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.40 g, 52%) as yellow oil.

[0314] LCMS (ESI) : [M+H] + = 515.8

[0315] Step 5: To a solution of tert-butyl (Z) -4- ( ( (16-amino-21H-7-oxa-10-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclodecaphane-8-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.50 g, 0.97 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (2.00 mL, 0.11 mmol) . The mixture was stirred at 45 ℃ for 0.5 hr. LCMS showed the reaction was finished. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give (Z) -8- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-7-oxa-10-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclodecaphan-16-amine 2, 2, 2-trifluoroacetate as yellow oil.

[0316] LCMS (ESI) : [M+H] + = 415.5

[0317] Step 6: To a solution of (Z) -8- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-7-oxa-10-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclodecaphan-16-amine 2, 2, 2-trifluoroacetate (0.50 g, 1.21 mmol) in DMSO (15.00 mL) was added K2CO3 (0.85 g, 6.03 mmol) and methyl 2-fluoro-4-iodobenzoate (0.68 g, 2.41 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hrs. LCMS showed the reaction was finished. The reaction mixture was cooled to 25℃ and quenched by the addition of water (100 mL) and EtOAc (30 mL) . and the aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE / EtOAc =5: 1～0: 1) to give methyl (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-7-oxa-10-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclodecaphane-8-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoate (0.20 g, 32%) as yellow oil.

[0318] LCMS (ESI) : [M+H] + = 675.7

[0319] Step 7: To a solution of methyl (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-7-oxa-10-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclodecaphane-8-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoate (0.20 g, 0.30 mmol) in MeOH (10 mL) , THF (10 mL) and water (10 mL) was added LiOH. H2O (0.08 g, 1.78 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. LCMS showed the reaction was finished. The reaction was cooled to 25 ℃. The pH of the reaction mixture was adjusted to ～6 with 1 N HCl solution and the mixture was concentrated under reduced pressure to give (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-7-oxa-10-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclodecaphane-8-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoic acid (0.20 g, used directly) as light yellow solid.

[0320] LCMS (ESI) : [M+H] + = 661.5

[0321] Step 8: To a solution of (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-7-oxa-10-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclodecaphane-8-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoic acid (0.16 g, 0.24 mmol) and DIPEA (0.10 g, 0.73 mmol) in THF (50.00 mL) was added 2-chloro-1-methylpyridine, iodide (0.13 g, 0.48 mmol) at 25 ℃ under N2. The mixture was stirred at 60 ℃ for 1 hr. LCMS showed the reaction was finished. Water (200 mL) was added to quench the reaction under N2. The aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica (PE / EtOAc = 10: 1～1: 1) to give intermediate E-17 (0.06 g, 39%) as yellow solid.

[0322] LCMS (ESI) : [M+H] + = 643.3

[0323] Synthesis of intermediate E-18

[0324] Step 1 : To a solution of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (5.70 g, 12.04 mmol) and ( (3-bromopropoxy) methyl) benzene (4.14 g, 18.06 mmol) in THF (100 mL) was added TBAI (0.45 g, 1.20 mmol) and KOH (2.05 g, 36.12 mmol) under N2. The mixture was stirred at 65 ℃ for 24 hrs. LCMS showed the reaction was finished. Then the reaction mixture was cooled to 25 ℃ and saturated NH4Cl aqueous solution (500 mL) was added. The mixture was extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE / EtOAc =10: 1～0: 1) to give tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2- (3- (benzyloxy) propoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (3.70 g, 48%) as yellow oil.

[0325] LCMS (ESI) : [M+H] + = 623.3

[0326] Step 2: To a solution of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2- (3- (benzyloxy) propoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (3.70 g, 5.95 mmol) and tert-butyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole-1-carboxylate (3.50 g, 11.91 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) and H2O (30 mL) was added Na2CO3 (1.91 g, 17.86 mmol) and Brettphos-Pd-G3 (0.8 g, 0.88 mmol) . The mixture was stirred under N2 at 100 ℃ for 2 hrs. LCMS showed the reaction was finished. The reaction was cooled to 25 ℃. The reaction mixture was quenched by the addition of water (500 mL) and the aqueous layer was extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE / EtOAc =5: 1～0: 1) to give tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (3- (benzyloxy) propoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (3.00 g, 83%) as yellow oil.

[0327] LCMS (ESI) : [M+H] + = 609.4

[0328] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.61 (s, 2H) , 7.37 -7.29 (m, 5H) , 7.17 -7.11 (m, 1H) , 5.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.90 (brs, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 4.19 (brs, 1H) , 3.76 -3.60 (m, 6H) , 3.56 -3.44 (m, 5H) , 3.20 -3.07 (m, 4H) , 1.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.52 -1.35 (m, 13H) , 0.95 (s, 3H)

[0329] Step 3: To a solution of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (3- (benzyloxy) propoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (3.0 g, 9.39 mmol) in MeOH (60 mL) was added Pd / Al2O3 (1.00 g) at 25 ℃ under N2. The mixture was stirred under H2 (1.5 MPsi) at 25 ℃ for 2 hrs. TLC showed the reaction was finished. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (3-hydroxypropoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2.50 g, 97%) as light yellow oil.

[0330] Step 4: To a solution of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (3-hydroxypropoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2.40 g, 4.63 mmol) in Toluene (500 mL) was added CMBP (2.23 g, 9.25 mmol) under N2 at 25 ℃. The mixture was stirred at 90 ℃ for 12 hrs. TLC showed the reaction was finished. The reaction was cooled to 25 ℃. The reaction mixture was quenched by the addition of water (200 mL) and EtOAc (50 mL) . and the aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE / EtOAc =5: 1～1: 1) to give tert-butyl (Z) -4- ( ( (16-amino-21H-6-oxa-9-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclononaphane-7-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.1 g, 47%) as yellow oil.

[0331] Step 5: To a solution of tert-butyl (Z) -4- ( ( (16-amino-21H-6-oxa-9-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclononaphane-7-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.40 g, 0.80 mmol) in DCM (10mL) was added TFA (2 mL, 0.09 mmol) . The mixture was stirred at 45℃ for 0.5 hr. LCMS showed the reaction was finished. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give (Z) -7- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-6-oxa-9-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclononaphan-16-amine 2, 2, 2-trifluoroacetate (0.4 g, used directly) as yellow oil.

[0332] LCMS (ESI) : [M+H] + = 401.5

[0333] Step 6: To a solution of (Z) -7- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -21H-6-oxa-9-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclononaphan-16-amine 2, 2, 2-trifluoroacetate (0.40 g, 1.00 mmol) in DMSO (15.00 mL) was added K2CO3 (0.70 g, 5.00 mmol) and methyl 2-fluoro-4-iodobenzoate (0.56 g, 2.00 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 hrs. LCMS showed the reaction was finished. The reaction mixture was cooled to 25 ℃ and quenched by the addition of water (100 mL) and EtOAc (30 mL) . and the aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE / EtOAc =5: 1～0: 1) to give methyl methyl (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-6-oxa-9-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclononaphane-7-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoate (0.25 g, 38%) as yellow oil.

[0334] LCMS (ESI) : [M+H] + = 661.5

[0335] Step 7: To a solution of methyl (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-6-oxa-9-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclononaphane-7-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoate (0.23 g, 0.35 mmol) in MeOH (10 mL) , THF (10 mL) and water (10 mL) was added LiOH. H2O (0.09 g, 2.09 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. LCMS showed the reaction was finished. The the reaction was cooled to 25 ℃. The pH of the reaction mixture was adjusted to ～6 with 1 N HCl solution. and the mixture was concentrated under reduced pressure to give (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-6-oxa-9-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclononaphane-7-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoic acid (0.20 g) as light yellow solid.

[0336] LCMS (ESI) : [M+H] + = 647.5

[0337] Step 8: To a solution of (Z) -2- (4- ( ( (16-amino-21H-6-oxa-9-aza-1 (3, 2) -pyridina-2 (4, 1) -pyrazolacyclononaphane-7-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoic acid (0.18 g, 0.28 mmol) and DIPEA (0.11 g, 0.84 mmol) in THF (50 mL) was added 2-chloro-1-methylpyridine, iodide (0.15 g, 0.56 mmol) at 25 ℃ under N2. The mixture was stirred at 60 ℃ for 1 hr. LCMS showed the reaction was finished. Saturated NH4Cl aqueous solution (100 mL) was added to quench the reaction under N2. The aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica (PE / EtOAc =10: 1～1: 1) to give intermediate E-18 (0.03 g, 14%) as yellow solid.

[0338] LCMS (ESI) : [M+H] + = 629.5

[0339] Synthesis of intermediate E-6

[0340] To a solution of intermediate-E (0.02 g, 0.03 mmol) in MeOH (15 mL) was added FORMALDEHYDE (1.50 mL) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 1 hr. Then to the mixture was added NaBH3CN (0.10 g, 1.60 mmol) at 60 ℃ under N2. The mixture was stirred at 60 ℃ for 1 hr. LCMS showed the reaction was finished. Then sat. NH4Cl aqueous solution (100 mL) was added to quench the reaction under N2, then the mixture was extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pre-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 150 × 25 mm × 10 um; mobile phase: [A: H2O (0.225%FA) ; B: ACN] ; B%: 80.00%-100.00%, 10.00 min; flow rate: 25.00ml / min) to give intermediate E-6 (0.02 g, 73%) as light yellow solid.

[0341] LCMS (ESI) : [M+H] + = 639.3

[0342] Synthesis of intermediate E-19

[0343] Step 1: The solution consisting of tert-butyl 4- ( {3- [ (6-amino-3-bromo (2-pyridyl) ) amino] -2-hydroxypropoxy} methyl) -4-methylpiperidinecarboxylate (10 g, 21.12 mmol) , 2-bromo-1- (phenylmethoxy) ethane (6.8 g, 31.69 mmol) , Tetrabutylammonium iodide (11.8 g, 31.69 mmol) , Potassium hydroxide (6.0 g, 105.62 mmol) and THF (100 mL) was stirred at 60℃ for 12 hrs. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EA (100 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 2) . tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2- (2- (benzyloxy) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (4.2 g, crude) was obtained as yellow oil.

[0344] LCMS (ESI) : [M+H] + = 607.30.

[0345] Step 2: The solution consisting of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2- (2- (benzyloxy) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (4.0 g, 6.58 mmol) , (2-hydroxyphenyl) boronic acid (1.8 g, 13.17 mmol) , K2CO3 (2.8 g, 19.75 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (498 mg, 0.66 mmol) , H2O (10 mL) and 1, 4-dioxane (40 mL) was stirred at 80℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 2) , tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (2-hydroxyphenyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (2- (benzyloxy) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (720 mg, crude) as yellow oil.

[0346] LCMS (ESI) : [M+H] + = 621.40.

[0347] Step 3: To a solution of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (2-hydroxyphenyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (2- (benzyloxy) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (621 mg, 3.38 mmol) in MeOH (10.00 mL) was added Pd / Al2O3 (1.0 g, 0.04 mmol) at 25 ℃ under H2 (1.5 MPa) . The resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 1 hr, the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue without further purifiacation to afford tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (2-hydroxyphenyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (2-hydroxyethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (530 mg, crude) as yellow oil.

[0348] LCMS (ESI) : [M+H] + = 531.30.

[0349] Step 4: The solution consisting of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3- (2-hydroxyphenyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (2-hydroxyethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (500 mg, 0.94 mmol) , cyanomethylenetributylphosphorane (345 mg, 1.41 mmol) and toluene (50 mL) was stirred at 90℃ for 12 hrs, the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 0 / 1) to afford tert-butyl 4- ( ( (3-amino-6, 7, 9, 10-tetrahydro-5H-benzo [j] pyrido [2, 3-h] [1, 4] dioxa [7] azacycloundecin-7-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (130 mg, yield: 26.9%) as yellow solid.

[0350] LCMS (ESI) : [M+H] + = 513.70.

[0351] Step 5: The solution consisting of tert-butyl 4- ( ( (3-amino-6, 7, 9, 10-tetrahydro-5H-benzo [j] pyrido [2, 3-h] [1, 4] dioxa [7] azacycloundecin-7-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (130 mg, 0.25 mmol) , TFA (1 mL) and dichloromethane (2 mL) was stirred at 20℃ for 2 hrs. NaHCO3 solution was added to adjust the pH to nearly 8, then extracted with dichloromethane (30 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford 7- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6, 7, 9, 10-tetrahydro-5H-benzo [j] pyrido [2, 3-h] [1, 4] dioxa [7] azacycloundecin-3-amine (100 mg, yield: 96.2%) as yellow oil.

[0352] LCMS (ESI) : [M+H] + = 413.20.

[0353] Step 6: The solution consisting of 7- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6, 7, 9, 10-tetrahydro-5H-benzo [j] pyrido [2, 3-h] [1, 4] dioxa [7] azacycloundecin-3-amine (100 mg, 0.24 mmol) , methyl 4-bromo-2-fluorobenzoate (62 mg, 0.27 mmol) , K2CO3 (103 mg, 0.73 mmol) , and DMSO (2 mL) was stirred at 100℃ for 12 hrs, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 2 / 1) to afford methyl 2- (4- ( ( (3-amino-6, 7, 9, 10-tetrahydro-5H-benzo [j] pyrido [2, 3-h] [1, 4] dioxa [7] azacycloundecin-7-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (60 mg, crude) as yellow oil.

[0354] LCMS (ESI) : [M+H] + = 625.20.

[0355] Step 7: The solution consisting of methyl methyl 2- (4- ( ( (3-amino-6, 7, 9, 10-tetrahydro-5H-benzo [j] pyrido [2, 3-h] [1, 4] dioxa [7] azacycloundecin-7-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (60 mg, 0.096 mmol) , LiOH (12 mg, 0.48 mmol) , MeOH (1 mL) , H2O (1 mL) and THF (1 mL) was stirred at 20℃ for 12 hrs, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with dichloromethane (30 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford the product 2- (4- ( ( (3-amino-6, 7, 9, 10-tetrahydro-5H-benzo [j] pyrido [2, 3-h] [1, 4] dioxa [7] azacycloundecin-7-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (40 mg, crude) as yellow oil.

[0356] LCMS (ESI) : [M+H] + = 611.80.

[0357] Step 8: The solution consisting of 2- (4- ( ( (3-amino-6, 7, 9, 10-tetrahydro-5H-benzo [j] pyrido [2, 3-h] [1, 4] dioxa [7] azacycloundecin-7-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (40 mg, 0.065 mmol) , 2-Chloro-1-methylpyridinium iodide (26 mg, 0.098 mmol) , DIEA (26 mg, 0.20 mmol) and dichloromethane (4 mL) was stirred at 20℃ for 12 hrs, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with dichloromethane (30 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silia gel column (petroleum ether / ethyl acetate =1: 0 to 2: 1) to afford 25-bromo-14-methyl-56, 57, 59, 510-tetrahydro-55H-7-oxa-4-aza-5 (3, 7) -benzo [j] pyrido [2, 3-h] [1, 4] dioxa [7] azacycloundecina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacyclooctaphan-3-one (25 mg, crude) as yellow oil.

[0358] LCMS (ESI) : [M+H] + = 593.20.

[0359] The following intermediates were prepared using a similar procedure with that described for method 2 of intermediate E

[0360] Synthesis of intermediate F

[0361] Step 1: To a solution of 5-bromo-6-fluoro-2-pyridylamine (10.00 g, 52.36 mmol) in THF (70.00 mL) was added sodium bis (trimethylsilyl) amide (83.77 mL, 83.77 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. Then Boc2O (12.00 g, 54.97 mmol) was added at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 10 hrs. LC-MS showed desired mass was detected. TLC (PE: EA= 5: 1) indicated two new spots were formed. The reaction mixture was quenched with aqueous NH4Cl (100 mL) at 0 ℃, and then extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (100 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 3 / 1) to give (tert-butoxy) -N- (5-bromo-6-fluoro (2-pyridyl) ) carboxamide (10.70 g, 70%) as a white solid.

[0362] LCMS (ESI) : [M-56] + = 234.9

[0363] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.24 (s, 1H) , 8.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) , 1.47 (s, 9H)

[0364] 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ = -68.09 (s, 1F)

[0365] Step 2: To a solution of (tert-butoxy) -N- (5-bromo-6-fluoro (2-pyridyl) ) carboxamide (11.00 g, 37.79 mmol) in DMF (100.00 mL) and MeOH (50.00 mL) were added [3- (diphenylphosphino) propyl] diphenylphosphine (3.12 g, 7.56 mmol) , palladium acetate (1.73 g, 7.56 mmol) and Et3N (11.71 g, 113.36 mmol) under CO atmosphere. The suspension was degassed under vacuum and purged with CO several times. The mixture was stirred under CO (50 psi) at 75℃ for 18 hours. LC-MS showed desired mass was detected. TLC (PE: EA = 5: 1) indicated many new spots formed. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove MeOH. The residue was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (100 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 1 / 1) to give methyl 6- [ (tert-butoxy) carbonylamino] -2-fluoropyridine-3-carboxylate (5.67 g, 56%) as a white solid.

[0366] LCMS (ESI) : [M-56] + = 215.0

[0367] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.52 (s, 1H) , 8.35 (dd, J = 8.8, 9.6 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H)

[0368] 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ = -63.55 (s, 1F)

[0369] Step 3: To a solution of tert-butyl 4- [ (3-amino-2-hydroxypropoxy) methyl] -4-methylpiperidinecarboxylate (5.59 g, 18.47 mmol) in DMF (40.00 mL) were added methyl 6- [ (tert-butoxy) carbonylamino] -2-fluoropyridine-3-carboxylate (4.16 g, 15.39 mmol) and Et3N (3.18 g, 30.79 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 10 hrs. LC-MS showed desired mass was detected. TLC (PE: EA = 3: 1) many new spots formed. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (100 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 1 / 1) to give tert-butyl 4- { [3- ( {6- [ (tert-butoxy) carbonylamino] -3- (methoxycarbonyl) (2-pyridyl) } amino) -2-hydroxypropoxy] methyl} -4-methylpiperidinecarboxylate (5.80 g, 68%) as a colorless oil.

[0370] LCMS (ESI) : [M+1] + = 553.5

[0371] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.60 (s, 1H) , 8.09 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.76 (s, 4H) , 3.63 -3.54 (m, 1H) , 3.53 -3.41 (m, 5H) , 3.16 (s, 2H) , 3.14 -3.02 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 1.38 (s, 11H) , 1.23 -1.18 (m, 2H) , 0.92 (s, 3H)

[0372] Step: 4 To a solution of tert-butyl 4- { [3- ( {6- [ (tert-butoxy) carbonylamino] -3- (methoxycarbonyl) (2-pyridyl) } amino) -2-hydroxypropoxy] methyl} -4-methylpiperidinecarboxylate (0.50 g, 0.90 mmol) in THF (5.00 mL) was added sodium hydride (0.14 g, 3.62 mmol) at 0 ℃ . The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr . Then a solution of 3-bromoprop-1-ene (0.22 g, 1.81 mmol) in THF (2.00 mL) was added at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 10 hr. LC-MS showed desired product mass was detected. TLC (PE: EA = 5: 1) indicated many new spots formed. The reaction mixture was quenched by addition aqueous NH4Cl (10 mL) at 0 ℃, and then extracted with EtOAc (5 mL × 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (10 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 3 / 1) to give methyl 6- [ (tert-butoxy) carbonylamino] -2- { [3- ( {1- [ (tert-butyl) oxycarbonyl] -4-methyl (4-piperidyl) } methoxy) -2-prop-2-enyloxypropyl] amino} pyridine-3-carboxylate (0.12 g, 22%) as a light yellow oil.

[0373] LCMS (ESI) : [M+1] + = 693.5

[0374] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.71 (s, 1H) , 8.12 -7.99 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.99 -5.85 (m, 1H) , 5.29 (dd, J = 2.0, 17.2 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H) , 4.22 -4.08 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.76 -3.64 (m, 2H) , 3.55 -3.49 (m, 5H) , 3.20 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 3.17 -3.05 (m, 2H) , 1.51 (s, 9H) , 1.42 (s, 11H) , 1.27 -1.20 (m, 2H) , 0.98 -0.94 (m, 3H)

[0375] Step 5: To a solution of methyl 6- [ (tert-butoxy) carbonylamino] -2- { [3- ( {1- [ (tert-butyl) oxycarbonyl] -4-methyl (4-piperidyl) } methoxy) -2-prop-2-enyloxypropyl] amino} pyridine-3-carboxylate (0.12 g, 0.20 mmol) in EtOAc (2.00 mL) was added HCl / EtOAc (2.00 mL, 8.00 mmol, 4 M) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 hr. LC-MS showed desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give methyl 6-amino-2- ( {3- [ (4-methyl (4-piperidyl) ) methoxy] -2-prop-2-enyloxypropyl} amino) pyridine -3-carboxylate (0.08 g, crude) as a yellow solid.

[0376] LCMS (ESI) : [M+1] + = 393.3

[0377] Synthesis of intermediate F-14

[0378] Step 1: To a solution of 5-bromo-6-fluoropyridin-2-amine (10.0 g, 52.4 mmol) in THF (70.0 mL) was added NaHMDS (83.8 mL, 83.8 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. Then (Boc) 2O (12.0 g, 55.0 mmol) was added at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 10 hrs. The reaction mixture was quenched with aqueous NH4Cl (100 mL) at 0 ℃, and then extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (100 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 0 to 3 / 1) . Tert-butyl (5-bromo-6-fluoropyridin-2-yl) carbamate (10.7 g, 70%) was obtained as a white solid

[0379] LCMS (ESI) : [M-56+H] + = 234.9

[0380] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.24 (s, 1H) , 8.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 1.2, 8.64 Hz, 1H) , 1.47 (s, 9H)

[0381] 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = -68.09 (s, 1F)

[0382] Step 2: To a solution of tert-butyl (5-bromo-6-fluoropyridin-2-yl) carbamate (11.0 g, 37.8 mmol) in DMF (100 mL) and MeOH (50.0 mL) was added DPPP (3.12 g, 7.56 mmol) , Pd (OAc) 2 (1.73 g, 7.56 mmol) and TEA (11.7 g, 113 mmol) under CO. The suspension was degassed under vacuum and purged with CO several times. The mixture was stirred under CO (50 psi) at 75℃ for 18 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove MeOH. The residue was diluted with H2O (100 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (100 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) . Compound methyl 6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2-fluoronicotinate (5.67 g, 56%) was obtained as a white solid.

[0383] LCMS (ESI) : [M-56+H] + = 215.0

[0384] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.52 (s, 1H) , 8.35 (dd, J = 8.4, 9.6 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H)

[0385] 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = -63.55 (s, 1F)

[0386] Step 3: To a solution of methyl 6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2-fluoronicotinate (5.59 g, 18.5 mmol) in DMF (40.0 mL) was added tert-butyl 4- ( (3-amino-2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (4.16 g, 15.4 mmol) and TEA (3.18 g, 30.8 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 10 hrs. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with Ethyl acetate (50.0 mL × 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (100 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) . Compound methyl 2- ( (3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) -2-hydroxypropyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinate (5.80 g, 68%) was obtained as a colorless oil.

[0387] LCMS (ESI) : [M+H] + = 553.5

[0388] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.60 (s, 1H) , 8.09 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.76 (s, 4H) , 3.63 -3.54 (m, 1H) , 3.51-3.41 (m, 5H) , 3.16 (s, 2H) , 3.14 -3.02 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 1.38 (s, 11H) , 1.23 -1.18 (m, 2H) , 0.92 (s, 3H) Step 4: To a solution of methyl 2- ( (3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) -2-hydroxypropyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinate (2.00 g, 3.62 mmol) in THF (10.0 mL) was added NaH (0.58 g, 14.5 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. Then a solution of 3-bromoprop-1-ene (1.09 g, 9.05 mmol) in THF (2.00 mL) was added at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 10 hrs. The reaction mixture was quenched with aqueous NH4Cl (50.0 mL) at 0 ℃, and then extracted with Ethyl acetate (20.0 mL × 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (50.0 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) . Compound methyl 2- ( (2- (allyloxy) -3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinate

[0389] LCMS (ESI) : [M+H] + = 593.5

[0390] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.67 (s, 1H) , 8.09 -7.97 (m, 2H) , 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.99 -5.82 (m, 1H) , 5.25 (dd, J = 1.6, 17.2 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J = 1.2, 10.4 Hz, 1H) , 4.19 -4.06 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.72 -3.61 (m, 2H) , 3.56 -3.42 (m, 5H) , 3.17 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 1.38 (s, 11H) , 1.24 -1.18 (m, 2H) , 0.97 -0.90 (m, 3H)

[0391] Step 5: To a solution of methyl 2- ( (2- (allyloxy) -3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinate (1.30 g, 2.19 mmol) in MeOH (5.00 mL) and H2O (5.00 mL) was added NaOH (0.27 g, 6.58 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (neutral condition) . Compound 2- ( (2- (allyloxy) -3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinic acid (1.10 g, 87%) was obtained as white solid.

[0392] LCMS (ESI) : [M-H] + = 577.3

[0393] Step 6: To a solution of 2- ( (2- (allyloxy) -3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinic acid (0.50 g, 0.86 mmol) in DMF (4.00 mL) was added pent-4-en-1-amine (0.15 g, 1.73 mmol) , TEA (0.27 g, 2.59 mmol) and HATU (0.40 g, 1.04 mmol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (10.0 mL) and extracted with Ethyl acetate (5.00 mL × 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (10.0 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) . Compound tert-butyl 4- ( (2- (allyloxy) -3- ( (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (pent-4-en-1-ylcarbamoyl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.46 g, 82%) was obtained as yellow oil.

[0394] LCMS (ESI) : [M+H] + = 646.5

[0395] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.36 (s, 1H) , 8.66 (br t, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.22 (br t, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.01 -5.79 (m, 2H) , 5.24 (dd, J = 1.6, 17.2 Hz, 1H) , 5.12 -5.01 (m, 2H) , 4.96 (br d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.09 (br t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.68 -3.63 (m, 2H) , 3.57 (br s, 2H) , 3.25 -3.02 (m, 9H) , 2.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.65 -1.55 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 1.38 (s, 11H) , 1.20 (br s, 2H) , 0.92 (s, 3H)

[0396] Step 7: To a solution of tert-butyl 4- ( (2- (allyloxy) -3- ( (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (pent-4-en-1-ylcarbamoyl) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.20 g, 0.31 mmol) in CH2Cl2 (60.0 mL) was added Hoveyda-Grubbs 1 (0.02 g, 0.03 mmol) . The mixture was stirred at 40 ℃ for 10 hrs. The reaction mixture was diluted with H2O (50.0 mL) and extracted with CH2Cl2 (30.0 mL × 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (50.0 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 1) . Compound tert-butyl 4- ( ( (15- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -12-oxo-2, 3, 5, 8, 9, 10, 11, 12-octahydro-1H-pyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotetradecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.12 g, 63%) was obtained as yellow oil (LCMS: QS001-101-P1B)

[0397] LCMS (ESI) : [M+H] + = 618.5

[0398] Step 8: To a solution of tert-butyl 4- ( ( (15- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -12-oxo-2, 3, 5, 8, 9, 10, 11, 12-octahydro-1H-pyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotetradecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.12 g, 0.19 mmol) in CH2Cl2 (0.50 mL) was added TFA (0.50 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 15-amino-3- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -2, 3, 8, 9, 10, 11-hexahydro-1H-pyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotetradecin-12 (5H) -one 2, 2, 2-trifluoroacetate (0.06 g, 74%) was obtained as yellow oil.

[0399] LCMS (ESI) : [M+H] + = 418.3

[0400] Step 9: To a solution of 15-amino-3- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -2, 3, 8, 9, 10, 11-hexahydro-1H-pyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotetradecin-12 (5H) -one 2, 2, 2-trifluoroacetate (0.06 g, 0.14 mmol) in DMSO (0.50 mL) was added methyl 2-fluoro-4-iodobenzoate (0.08 g, 0.29 mmol) and K2CO3 (0.08 g, 0.57 mmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with H2O (5.00 mL) and extracted with ethyl acetate (3.00 mL × 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (5.00 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 1) . Compound methyl 2- (4- ( ( (15-amino-12-oxo-2, 3, 5, 8, 9, 10, 11, 12-octahydro-1H-pyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotetradecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoate (0.04 g, 41%) was obtained as yellow oil.

[0401] LCMS (ESI) : [M+H] + = 678.4

[0402] Step 10: To a solution of methyl 2- (4- ( ( (15-amino-12-oxo-2, 3, 5, 8, 9, 10, 11, 12-octahydro-1H-pyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotetradecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoate (0.06 g, 0.09 mmol) in MeOH (2.00 mL) and H2O (2.00 mL) was added NaOH (0.01 g, 0.27 mmol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge C18 150 × 25 mm × 5 um; mobile phase: [A: H2O (10 mM NH4HCO3) ; B: ACN] ; B%: 20.00%-50.00%, 15.00 min; flow rate: 25.00 ml / min) . Compound 2- (4- ( ( (15-amino-12-oxo-2, 3, 5, 8, 9, 10, 11, 12-octahydro-1H-pyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotetradecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoic acid (0.045 g, 77%) was obtained as white solid

[0403] LCMS (ESI) : [M+H] + = 664.4

[0404] Step 11: To a solution of 2- (4- ( ( (15-amino-12-oxo-2, 3, 5, 8, 9, 10, 11, 12-octahydro-1H-pyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotetradecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoic acid (0.05 g, 0.07 mmol) in THF (0.50 mL) was added TEA (0.02 g, 0.20 mmol) and CMPI (0.04 g, 0.14 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was diluted with H2O 5.00 mL and extracted with Ethyl acetate (3.00 mL × 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (5.00 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 1) . Compound 25-iodo-14-methyl-52, 53, 55, 58, 59, 510, 511, 512-octahydro-51H-7-oxa-4-aza-5 (15, 3) -pyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotetradecina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacyclooctaphane-512, 3-dione, which was intermediate F-14, (0.03 g, 73%) was obtained as yellow oil.

[0405] LCMS (ESI) : [M+H] + = 646.2

[0406] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.93 -11.73 (m, 1H) , 8.29 -8.19 (m, 1H) , 7.88 -7.82 (m, 1H) , 7.80 -7.76 (m, 1H) , 7.74 -7.55 (m, 3H) , 7.52 -6.89 (m, 1H) , 5.65 -5.34 (m, 2H) , 4.45 -4.34 (m, 1H) , 4.12 -3.92 (m, 1H) , 3.90 -3.57 (m, 2H) , 3.53 -3.46 (m, 1H) , 3.27 -3.17 (m, 4H) , 3.12 -3.05 (m, 1H) , 3.05 -2.98 (m, 1H) , 2.95 -2.76 (m, 4H) , 2.42 -2.30 (m, 2H) , 2.18 -2.06 (m, 1H) , 1.92 -1.81 (m, 1H) , 1.78 -1.54 (m, 2H) , 1.33 -1.24 (m, 1H) , 1.12 -1.05 (m, 1H) , 0.93 (s, 3H)

[0407] Synthesis of intermediate F-15

[0408] Step 1: To a solution of methyl methyl 2- ( (3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) -2-hydroxypropyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinate (5.00 g, 9.05 mmol) in THF (20.0 mL) was added NaH (1.45 g, 36.2 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 0.5 hr. Then a solution of 3-bromoprop-1-ene (3.28 g, 27.1 mmol) in THF (20.0 mL) was added at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 10 hrs. TLC (Petroleum ether / Ethyl acetate = 5 / 1) indicated many new spots were formed. The reaction mixture was quenched by addition aqueous NH4Cl (100 mL) at 0 ℃, and then extracted with Ethyl acetate (30.0 mL × 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (100 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) . Methyl 2- ( (2- (allyloxy) -3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinate (1.25 g, 23%) was obtained as colorless oil

[0409] LCMS (ESI) : [M+H] + = 593.4

[0410] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.67 (s, 1H) , 8.07 -7.98 (m, 2H) , 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.95 -5.81 (m, 1H) , 5.26 (dd, J = 1.6, 17.2 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J = 1.2, 10.4 Hz, 1H) , 4.19 -4.06 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.73 -3.60 (m, 2H) , 3.55 -3.42 (m, 5H) , 3.22 -3.04 (m, 4H) , 1.48 (s, 9H) , 1.38 (s, 11H) , 1.24 -1.18 (m, 2H) , 0.92 (s, 3H)

[0411] Step 2: To a solution of methyl 2- ( (2- (allyloxy) -3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinate (2.50 g, 4.22 mmol) in MeOH (10.0 mL) and H2O (10.0 mL) was added NaOH (0.51 g, 12.6 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (neutral condition) . 2- ( (2- (allyloxy) -3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinic acid (2.22 g, 91%) was obtained as a white solid.

[0412] LCMS (ESI) : [M+H] + = 579.5

[0413] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.79 (br s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 7.92 (br d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.80 (br d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.97 -5.81 (m, 1H) , 5.25 (br d, J = 17.2 Hz, 1H) , 5.08 (br d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.11 (br d, J = 4.4 Hz, 2H) , 3.62 (br s, 1H) , 3.56 -3.41 (m, 6H) , 3.22 -3.02 (m, 4H) , 1.51 -1.32 (m, 20H) , 1.27 -1.13 (m, 2H) , 0.92 (s, 3H)

[0414] Step 3: To a solution of 2- ( (2- (allyloxy) -3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinic acid (1.11 g, 1.92 mmol) in DMF (10.0 mL) was added but-3-en-1-amine (0.27 g, 3.84 mmol) , TEA (0.79 g, 7.67 mmol) and HATU (1.12 g, 2.88 mmol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with ethyl acetate (10.0 mL × 3) , the combined organic layers were washed with aqueous NaCl (20.0 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) . tert-butyl 4- ( (2- (allyloxy) -3- ( (3- (but-3-en-1-ylcarbamoyl) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.00 g, 83%) was obtained as colorless oil.

[0415] LCMS (ESI) : [M+H] + = 632.5

[0416] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.38 (s, 1H) , 8.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.95 -5.78 (m, 2H) , 5.25 (dd, J = 2.0, 17.2 Hz, 1H) , 5.10 (s, 1H) , 5.06 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H) , 5.01 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H) , 4.18 -4.05 (m, 2H) , 3.72 -3.62 (m, 1H) , 3.59 -3.52 (m, 1H) , 3.52 -3.43 (m, 5H) , 3.28 -3.22 (m, 2H) , 3.19 -3.01 (m, 4H) , 2.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 1.38 (s, 11H) , 0.92 (s, 3H)

[0417] Step 4: To a solution of tert-butyl 4- ( (2- (allyloxy) -3- ( (3- (but-3-en-1-ylcarbamoyl) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pyridin-2-yl) amino) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.50 g, 0.79 mmol) in CH2Cl2 (200 mL) was added Grubbs 2 (0.14 g, 0.16 mmol) . The mixture was stirred at 45 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with CH2Cl2 (50.0 mL × 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (100 mL ×3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 1) . tert-butyl 4- ( ( (14- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -11-oxo-1, 2, 3, 5, 8, 9, 10, 11-octahydropyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotridecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.22 g, 46%) was obtained as green oil.

[0418] LCMS (ESI) : [M+H] + = 604.5

[0419] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.28 (s, 1H) , 8.16 -7.99 (m, 1H) , 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.03 (br d, J = 5.6 Hz, 1H) , 5.72 (br d, J = 2.8 Hz, 2H) , 4.08 -4.04 (m, 1H) , 3.90 -3.80 (m, 1H) , 3.72 -3.64 (m, 1H) , 3.60 -3.48 (m, 7H) , 3.21 -3.16 (m, 2H) , 3.13 -3.07 (m, 2H) , 2.89 -2.81 (m, 1H) , 2.32 -2.23 (m, 1H) , 2.22 -2.13 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H) , 1.38 (s, 11H) , 1.23 (br d, J = 3.2 Hz, 2H) , 0.94 (s, 3H)

[0420] Step 5: To a solution of tert-butyl 4- ( ( (14- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -11-oxo-1, 2, 3, 5, 8, 9, 10, 11-octahydropyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotridecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.22 g, 0.36 mmol) in CH2Cl2 (2.00 mL) was added TFA (2.00 mL) at 20 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. 14-amino-3- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -2, 3, 5, 8, 9, 10-hexahydropyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotridecin-11 (1H) -one (0.15 g, crude) was obtained as yellow oil

[0421] LCMS (ESI) : [M+H] + = 404.3.

[0422] Step 6: To a solution of 14-amino-3- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -2, 3, 5, 8, 9, 10-hexahydropyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotridecin-11 (1H) -one (0.15 g, 0.37 mmol) and methyl 2-fluoro-4-iodobenzoate (0.21 g, 0.74 mmol) in DMSO (3.00 mL) was added POTASSIUM CARBONATE (0.21 g, 1.49 mmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 10 hrs. The reaction mixture was diluted with H2O (10.0 mL) and extracted with Ethyl acetate (5.00 mL × 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (10.0 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 1) . methyl 2- (4- ( ( (14-amino-11-oxo-1, 2, 3, 5, 8, 9, 10, 11-octahydropyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotridecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoate (0.11 g, 45%) was obtained as yellow oil.

[0423] LCMS (ESI) : [M+H] + = 664.3

[0424] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.68 (dd, J = 4.4, 6.8 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.31 (s, 2H) , 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.08 -5.97 (m, 1H) , 5.91 (s, 2H) , 5.72 (br t, J = 6.4 Hz, 2H) , 5.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.10 -4.06 (m, 1H) , 3.89 -3.82 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.67 -3.56 (m, 2H) , 3.53 -3.44 (m, 2H) , 3.43 -3.40 (m, 1H) , 3.24 (br d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.12 -3.05 (m, 1H) , 3.04 -2.97 (m, 2H) , 2.96 -2.89 (m, 2H) , 2.87 -2.80 (m, 1H) , 2.29 -2.12 (m, 2H) , 1.71 -1.56 (m, 2H) , 1.36 (br d, J = 13.2 Hz, 2H) , 0.98 (s, 3H)

[0425] Step 7: To a solution of methyl 2- (4- ( ( (14-amino-11-oxo-1, 2, 3, 5, 8, 9, 10, 11-octahydropyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotridecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoate (0.11 g, 0.17 mmol) in MeOH (2.00 mL) and H2O (2.00 mL) was added NaOH (0.02 g, 0.50 mmol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 0.5 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Waters xbridge 150 × 25 mm × 10 um; mobile phase: [A: H2O (10 mM NH4HCO3) ; B: ACN] ; B%: 18.0%-48.0%, 15.0min; flow rate: 25.0ml / min) . 2- (4- ( ( (14-amino-11-oxo-1, 2, 3, 5, 8, 9, 10, 11-octahydropyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotridecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoic acid (0.09 g, 84%) was obtained as a white solid.

[0426] LCMS (ESI) : [M+H] + = 650.3

[0427] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.16 (br s, 1H) , 7.79 -7.69 (m, 2H) , 7.68 -7.62 (m, 1H) , 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.05 (br d, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.94 (br s, 2H) , 5.73 (br s, 2H) , 5.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.07 (dd, J = 5.6, 11.6 Hz, 1H) , 3.91 -3.84 (m, 1H) , 3.71 -3.63 (m, 1H) , 3.61 -3.56 (m, 1H) , 3.50 (br dd, J = 5.6, 10.0 Hz, 2H) , 3.43 (br dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 2H) , 3.17 -3.00 (m, 6H) , 2.84 (br t, J = 11.2 Hz, 1H) , 2.29 -2.08 (m, 2H) , 1.80 -1.68 (m, 2H) , 1.47 (br d, J = 14.0 Hz, 2H) , 1.07 (s, 3H)

[0428] Step 8: To a solution of 2- (4- ( ( (14-amino-11-oxo-1, 2, 3, 5, 8, 9, 10, 11-octahydropyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotridecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-iodobenzoic acid (0.09 g, 0.14 mmol) in THF (9.00 mL) was added TEA (0.04 g, 0.42 mmol) and 2-chloro-1-methylpyridine, iodide (0.07 g, 0.28 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (5.00 mL) and extracted with ethyl acetate (3.00 mL × 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (5.00 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 1) . Intermediate F-15 was obtained as colorless oil.

[0429] LCMS (ESI) : [M+H] + = 632.3

[0430] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.94 (s, 1H) , 8.06 (br d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.79 -7.74 (m, 1H) , 7.70 -7.66 (m, 1H) , 7.59 (s, 2H) , 6.74 (br d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.75 -5.57 (m, 2H) , 4.59 (br dd, J = 12.4, 13.2 Hz, 1H) , 4.02 -3.95 (m, 1H) , 3.89 -3.74 (m, 2H) , 3.54 -3.49 (m, 1H) , 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.15 (s, 2H) , 3.09 -2.97 (m, 3H) , 2.88 -2.78 (m, 2H) , 2.70 (br d, J = 3.2 Hz, 1H) , 2.40 -2.31 (m, 2H) , 2.25 -2.07 (m, 2H) , 1.36 -1.28 (m, 1H) , 1.04 (br d, J = 13.2 Hz, 1H) , 0.93 (s, 3H)

[0431] Synthesis of intermediate F-16

[0432] Step 1: To a mixture of N, N-dibenzyl-3-bromopropan-1-amine (8.07 g, 25.35 mmol) , tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (8.00 g, 16.9 mmol) in THF (160 mL) was added POTASSIUM HYDROXIDE (2.87 g, 50.7 mmol) and TETRABUTYLAMMONIUM IODIDE (6.31 g, 16.9 mmol) . The yellow mixture was stirred 80℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (300 mL) and extracted with DCM (300 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Petroleum / THF ethergradient @100 mL / min) . tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2- (3- (dibenzylamino) propoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (6.00 g, 50%) was obtained as yellow oil.

[0433] LCMS (ESI) : [M+H] + = 711.8

[0434] Step 2: A mixture of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2- (3- (dibenzylamino) propoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (6.00 g, 8.44 mmol) in DI-TERT-BUTYL DICARBONATE (60.0 mL) was stirred at 80℃ for 16 hrs. The reaction mixture was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Petroleum / THF ethergradient @50 mL / min) . tert-butyl 4- ( (3- ( (3-bromo-6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pyridin-2-yl) amino) -2- (3- (dibenzylamino) propoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (5.50 g, 80%) was obtained as yellow oil.

[0435] LCMS (ESI) : [M+H] + = 812.3

[0436] Step 3: tert-butyl 4- ( (3- ( (3-bromo-6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pyridin-2-yl) amino) -2- (3- (dibenzylamino) propoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (5.50 g, 6.78 mmol) in MeOH (120 mL) was added [1, 1'-BIS(DIPHENYLPHOSPHINO) FERROCENE] DICHLOROPALLADIUM (II) (0.51 g, 0.68 mmol) and Et3N (3.50 g, 33.9 mmol) . The yellow mixture was stirred at 80℃ for 16 hrs under CO (50 Psi) . The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～25%Petroleum / THF ethergradient @80 mL / min) . methyl 2- ( (3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) -2- (3-(dibenzylamino) propoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinate (4.50 g, 84%) was obtained as yellow oil.

[0437] LCMS (ESI) : [M+H] + =790.5

[0438] Step 4: To a solution of methyl 2- ( (3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) -2- (3- (dibenzylamino) propoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinate (5.00 g, 6.33 mmol) in MeOH (50.00 mL) and H2O (50.00 mL) was added NaOH (0.76 g, 18.9 mmol) . The yellow mixture was stirred at 60℃ for 1 hr. The pH of the reaction mixture was adjusted to 3 and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The organic phase was separated, wash with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. 2- ( (3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) -2- (3- (dibenzylamino) propoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinic acid (3.20 g, 65%) was obtained as yellow oil.

[0439] LCMS (ESI) : [M+H] + = 776.6

[0440] Stpe 5: To a solution of 2- ( (3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) -2- (3- (dibenzylamino) propoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinic acid (3.50 g, 4.51 mmol) in THF (70.00 mL) was added Pd / C (0.70 g, 0.00 mmol) . The brown mixture was stirred at 80℃ for 16 hrs under H2 (50 Psi) . The reaction mixture was filtered and concentrated. 2- ( (2- (3-aminopropoxy) -3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinic acid (2.10 g, 78%) was obtained as yellow oil,

[0441] LCMS (ESI) : [M+H] + = 596.4

[0442] Step 6: To a solution of 2- ( (2- (3-aminopropoxy) -3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinic acid (1600 mg, 2.69 mmol) , HOBT (240 mg, 1.78 mmol) , Et3N (832 mg, 8.06 mmol) and DMAP (112 mg, 0.90 mmol) in DCM (160 mL) was added 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1119 mg, 5.84 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (150 mL) and extracted with DCM (150 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Petroleum / THF ethergradient @40 mL / min) . tert-butyl 4- ( ( (12- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -9-oxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9-octahydropyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacycloundecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1200 mg, 78%) was obtained as yellow oil.

[0443] LCMS (ESI) : [M+H] + = 578.9

[0444] Step 7: A solution of tert-butyl 4- ( ( (12- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -9-oxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9-octahydropyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacycloundecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.20 g, 2.08 mmol) in DCM (20.0 mL) was added TFA (5.00 mL) . The yellwo mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated and no further purification. 12-amino-3- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -2, 3, 5, 6, 7, 8-hexahydropyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacycloundecin-9 (1H) -one (1.00 g, crude) was obtained as yellow oil.

[0445] Step 8: To a solution of 12-amino-3- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -2, 3, 5, 6, 7, 8-hexahydropyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacycloundecin-9 (1H) -one (1000 mg, 2.65 mmol) and METHYL 4-BROMO-2-FLUOROBENZOATE (617 mg, 2.65 mmol) in DMSO (20.0 mL) was added POTASSIUM CARBONATE (1569 mg, 11.13 mmol) . The yellow mixture was stirred at 110℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Petroleum / THF ethergradient @100 mL / min) . methyl 2- (4- ( ( (12-amino-9-oxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9-octahydropyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacycloundecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (30.00 mg, 2%) was obtained at yellow oil.

[0446] LCMS (ESI) : [M+H] + = 591.8

[0447] Step 9: To a solution of methyl 2- (4- ( ( (12-amino-9-oxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9-octahydropyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacycloundecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (30.00 mg, 0.05 mmol) in MeOH (1.00 mL) and H2O (1.00 mL) and THF (1.00 mL) was added NaOH (0.01 g, 0.15 mmol) . The yellow mixture was stirred at 50℃ for 4 hrs. The pH of the reaction was adjusted to 3 and extracted with (CHCl3: i-PrOH=3: 1) (10 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. 2- (4- ( ( (12-amino-9-oxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9-octahydropyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacycloundecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (30.00 mg, 102%) was obtained as yellow oil.

[0448] LCMS (ESI) : [M+H] + = 577.8

[0449] Step 10: To a soloution of 2- (4- ( ( (12-amino-9-oxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9-octahydropyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacycloundecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (50.0 mg, 0.09 mmol) in THF (4.00 mL) was added 2-chloro-1-methylpyridine, iodide (56.5 mg, 0.22 mmol) and N, N-DIISOPROPYLETHYLAMINE (34.3 mg, 0.26 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was added water (20 mL) and the resulting mixture was extracted with DCM (20 mL × 3) . The combined organic layers dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～60%Petroleum ethergradient / THF @10 mL / min) . 25-bromo-14-methyl-51, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 59-octahydro-7-oxa-4-aza-5 (12, 3) -pyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacycloundecina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacyclooctaphane-59, 3-dione (15.0 mg, 31%) was obtained as yellow solid.

[0450] LCMS (ESI) : [M+H] + = 559.9

[0451] Synthesis of intermediate F-17

[0452] Step 1: To a mixture of N, N-dibenzyl-2-bromoethan-1-amine (16.0 g, 52.8 mmol) , tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2-hydroxypropoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (10.0 g, 21.1 mmol) in THF (200 mL) was added POTASSIUM HYDROXIDE (3.59 g, 63.4 mmol) and TETRABUTYLAMMONIUM IODIDE (7.88 g, 21.1 mmol) . The yellow mixture was stirred 80℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (300 mL) and extracted with DCM (300 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Petroleum / THF ethergradient @100 mL / min) . tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2- (2- (dibenzylamino) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (6.00 g, 41%) was obtained as yellow oil.

[0453] LCMS (ESI) : [M+H] + =697.8

[0454] Step 2: A solution of tert-butyl 4- ( (3- ( (6-amino-3-bromopyridin-2-yl) amino) -2- (2- (dibenzylamino) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (7.00 g, 10.05 mmol) in Boc2O (70.0 mL) was stirred at 80℃ for 16 hrs. The reaction mixture was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Petroleum / THF ethergradient @60 mL / min) . tert-butyl 4- ( (3- ( (3-bromo-6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pyridin-2-yl) amino) -2- (2- (dibenzylamino) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (5.50 g, 80%) was obtained as yellow oil.

[0455] LCMS (ESI) : [M+H] + = 798.1

[0456] Step 3: tert-butyl 4- ( (3- ( (3-bromo-6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pyridin-2-yl) amino) -2- (2- (dibenzylamino) ethoxy) propoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate in MeOH (56.0 mL) was added [1, 1'-BIS (DIPHENYLPHOSPHINO) FERROCENE] DICHLOROPALLADIUM (II) (0.27 g, 0.35 mmol) and Et3N (1.04 g, 10.0 mmol) . The yellow mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs under CO (50 Psi) . The reaction mixture was concentrated. The reaction mixture was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Petroleum / THF ethergradient @60 mL / min) . methyl 2- ( (3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) -2- (2- (dibenzylamino) ethoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinate (2.40 g, 88%) was obtained as yellow oil.

[0457] LCMS (ESI) : [M+H] + =776.2

[0458] Step 4: To a solution of methyl 2- ( (3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) -2- (2- (dibenzylamino) ethoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinate (2.40 g, 0.00 mmol) in MeOH (25.0 mL) and H2O (25.0 mL) was added NaOH (0.76 g, 18.9 mmol) . The yellow mixture was stirred at 50℃ for 4 hrs. The pH of the reaction mixture was adjusted to 3 and then the reaction was extracted with DCM (50 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Petroleum / THF ethergradient @100 mL / min) . 2- ( (3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) -2- (2- (dibenzylamino) ethoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinic acid (1.20 g, 51%) was obtained as yellow oil.

[0459] LCMS (ESI) : [M+H] + = 776.6

[0460] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 -12.24 (m, 1H) , 9.54 (s, 1H) , 8.38 -8.16 (m, 1H) , 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.35 -7.16 (m, 10H) , 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.74 -3.57 (m, 8H) , 3.51 -3.40 (m, 5H) , 3.15 -3.00 (m, 4H) , 2.56 (br t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.81 -1.73 (m, 1H) , 1.56 -1.41 (m, 9H) , 1.39 -1.36 (m, 9H) , 1.33 (br d, J = 4.0 Hz, 2H) , 1.20 -1.10 (m, 2H) , 0.95 -0.83 (m, 3H)

[0461] Stpe 5: To a solution of 2- ( (3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) -2- (2- (dibenzylamino) ethoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinic acid (1.20 g, 1.57 mmol) in THF (40 mL) was added Pd / C (0.20 g) . The yellow mixture was stirred at 80℃ for 16 hrs under H2 (50 Psi) . The reaction mixture was filtered and concentrated. 2- ( (2- (2-aminoethoxy) -3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinic acid (0.70 g, 76%) was obtained as yellow oil.

[0462] LCMS (ESI) : [M+H] + = 582.7

[0463] Step 6: To a solution of 2- ( (2- (2-aminoethoxy) -3- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) propyl) amino) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nicotinic acid (700 mg, 1.20 mmol) , N, N-DIISOPROPYLETHYLAMINE (476 mg, 3.61 mmol) in THF (70.0 mL) was added 2-chloro-1-methylpyridine, iodide (784 mg, 3.01 mmol) . The yellow mixture stirred at 60 ℃ for 0.5 hr. The reaction mixture was poured into water (300 mL) and extracted with DCM (300 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Petroleum / THF ethergradient @40 mL / min) . tert-butyl 4- ( ( (11- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -8-oxo-2, 3, 5, 6, 7, 8-hexahydro-1H-pyrido [2, 3-e] [1, 4, 8] oxadiazecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (100 mg, 15%) was obtained as yellow oil.

[0464] LCMS (ESI) : [M+H] + = 564.4

[0465] Step 7: A solution of tert-butyl 4- ( ( (11- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -8-oxo-2, 3, 5, 6, 7, 8-hexahydro-1H-pyrido [2, 3-e] [1, 4, 8] oxadiazecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (0.37 g, 0.66 mmol) in DCM (8.00 mL) was added TFA (2.00 mL) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated and no further purification. 11-amino-3- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -2, 3, 6, 7-tetrahydro-1H-pyrido [2, 3-e] [1, 4, 8] oxadiazecin-8 (5H) -one (0.24 g, crude) was obtained as yellow oil.

[0466] LCMS (ESI) : [M+H] + = 364.3

[0467] Step 8: To a solution of 11-amino-3- { [ (4-methyl (4-piperidyl) ) methoxy] methyl} -1H, 2H, 3H, 5H, 6H, 7H-pyridino [3, 2-f] 1, 4, 8-oxadiazaperhydroecin-8-one (50.0 mg, 0.14 mmol) and METHYL 4-BROMO-2-FLUOROBENZOATE (32.0 mg, 0.14 mmol) in DMSO (2.00 mL) was added POTASSIUM CARBONATE (58.2 mg, 0.41 mmol) . The yellow mixture was stirred at 110℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL ×3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～55%Petroleum / THF ethergradient @100 mL / min) . methyl 2- (4- ( ( (11-amino-8-oxo-2, 3, 5, 6, 7, 8-hexahydro-1H-pyrido [2, 3-e] [1, 4, 8] oxadiazecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (37.0 mg, 47%) was obtained as yellow oil.

[0468] LCMS (ESI) : [M+H] + = 578.2

[0469] Step 9: To a solution of methyl 2- (4- ( ( (11-amino-8-oxo-2, 3, 5, 6, 7, 8-hexahydro-1H-pyrido [2, 3-e] [1, 4, 8] oxadiazecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoate (50.0 mg, 0.09 mmol) in THF (0.50 mL) , H2O (0.50 mL) and MeOH (0.50 mL) was added NaOH (10.4 mg, 0.26 mmol) . The yellow mxiture was stirred at 50℃ for 2 hrs. The pH of the reaction was adjusted to 3 and then the mixture was extracted with (CHCl3: i-PrOH=3: 1) (10 mL × 3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. 2- (4- ( ( (11-amino-8-oxo-2, 3, 5, 6, 7, 8-hexahydro-1H-pyrido [2, 3-e] [1, 4, 8] oxadiazecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (50.0 mg, crude) was obtained as yellow oil.

[0470] LCMS (ESI) : [M+H] + = 562.2

[0471] Step 10: To a soloution of 2- (4- ( ( (11-amino-8-oxo-2, 3, 5, 6, 7, 8-hexahydro-1H-pyrido [2, 3-e] [1, 4, 8] oxadiazecin-3-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-bromobenzoic acid (30.0 mg, 0.05 mmol) in THF (4.00 mL) was added 2-chloro-1-methylpyridine, iodide (34.7 mg, 0.13 mmol) and N, N-DIISOPROPYLETHYLAMINE (21.1 mg, 0.16 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with DCM (5 mL × 2) . The combined organic layers dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～68%Petroleum ethergradient / THF @10 mL / min) . 25-bromo-14-methyl-52, 53, 55, 56, 57, 58-hexahydro-51H-7-oxa-4-aza-5 (11, 3) -pyrido [2, 3-e] [1, 4, 8] oxadiazecina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacyclooctaphane-58, 3-dione (15.0 mg, 52%) was obtained as yellow solid.

[0472] LCMS (ESI) : [M+H] + = 545.7

[0473] The following intermediates were prepared using a similar procedure with that described for intermediate F-14

[0474] Synthesis of intermediate G

[0475] The following intermediates were prepared using a similar procedure with that described for intermediate G

[0476] Synthesis of EX 1

[0477] Step 1: To a solution of intermediate C (20.0 mg, 0.03 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (6.18 mg, 0.05 mmol) in DMF (1.00 mL) were added potassium phosphate (20.9 mg, 0.10mmol) and trans-N, N’ -dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (4.73 mg, 0.03 mmol) and cuprous iodide (6.27 mg, 0.03 mmol) . The reaction was stirred at 90℃ for 3 hrs under nitrogen atmosphere. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was filtered and purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40× 200mm 7um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 0%-90%, 20min) to give EX 1 (3.25 mg, 0.004mmol, 15%) was obtained as a white solid.

[0478] LCMS (ESI) : [M+H] + = 652.4

[0479] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 12.06 -11.44 (m, 1H) , 8.23 -7.92 (m, 1H) , 7.91 -7.66 (m, 1H) , 7.63 -7.54 (m, 1H) , 7.53 -7.34 (m, 2H) , 7.25 -7.17 (m, 1H) , 7.09 -6.87 (m, 1H) , 5.73 -5.29 (m, 2H) , 5.26 -4.82 (m, 1H) , 4.56 -3.89 (m, 6H) , 3.83 -3.69 (m, 1H) , 3.64 -3.47 (m, 1H) , 3.45 -3.38 (m, 1H) , 3.33 (br d, J = 8.4 Hz, 3H) , 3.22 -2.84 (m, 6H) , 2.73 -2.26 (m, 4H) , 1.37 -1.04 (m, 3H) , 0.96 -0.77 (m, 3H)

[0480] Synthesis of EX 94

[0481] To a solution of EX 1 (86.00 mg, 0.13 mmol) in MeOH (2.00 mL) was added Pd / C (8 mg, 0.01 mmol, 10%purity) under N2. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The mixture was stirred under H2 (50psi) at 40 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was filtered concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40 x200mm 7um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 0%-90%, 20min) to give product (33.00 mg, 41.1%) as a white soild.

[0482] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.59 (s, 1H) , 10.66 -9.56 (m, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 1H) , 4.96 (br dd, J = 4.9, 7.8 Hz, 1H) , 4.29 -4.04 (m, 3H) , 3.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.58 -3.44 (m, 2H) , 3.38 -3.33 (m, 3H) , 3.22 (br d, J = 8.6 Hz, 2H) , 3.10 -2.92 (m, 5H) , 2.82 (br t, J = 11.8 Hz, 1H) , 2.38 -2.27 (m, 2H) , 1.93 -1.65 (m, 2H) , 1.45 -0.95 (m, 7H) , 0.89 (s, 3H)

[0483] LCMS (ESI) : [M+H] += 654.5

[0484] Synthesis of EX 95 and EX 96

[0485] Step 1: To a solution of intermediate C-23 (49.00 mg, 0.08 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (29.60 mg, 0.24 mmol) in DMF (2.00 mL) was added potassium phosphate tribasic (50.20 mg, 0.24 mmol) and trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (11.3 mg, 0.08 mmol) and copper (I) iodide (15.0 mg, 0.08 mmol) , the reaction was stirred under N2 at 90℃ for 3 hrs. The reaction mixture was filtered to give a residue which was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40 x 200 mm 7 um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 0%-90%, 20 min) to give EX 95 (29.00 mg, 55%yield) was as white solid.

[0486] LCMS (ESI) : [M+H] + = 666.3

[0487] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.14 (s, 1H) , 10.14 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.62 -7.58 (m, 1H) , 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.17 -7.12 (m, 1H) , 7.05 -6.99 (m, 1H) , 6.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 5.23 -5.10 (m, 1H) , 5.03 -4.79 (m, 1H) , 4.59 -4.47 (m, 1H) , 4.46 -4.36 (m, 1H) , 4.35 -4.15 (m, 2H) , 4.11 -3.98 (m, 1H) , 3.76 (br t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.49 -3.43 (m, 2H) , 3.22 -3.18 (m, 1H) , 3.15 -3.08 (m, 1H) , 3.05 -2.96 (m, 3H) , 2.94 -2.87 (m, 1H) , 2.82 -2.70 (m, 1H) , 2.42 (br d, J = 5.1 Hz, 1H) , 2.32 -2.22 (m, 1H) , 2.05 -1.86 (m, 1H) , 1.80 -1.50 (m, 3H) , 1.39 -1.21 (m, 3H) , 1.02 -0.95 (m, 1H) , 0.92 -0.84 (m, 3H) , 0.71 -0.54 (m, 1H)

[0488] Step 2: To a solution of EX 95 (16.00 mg, 0.02 mmol) in MeOH (6.00 mL) was added Pd / C (2 mg) , 10%purity) under N2, the suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The mixture was stirred under H2 (50 psi) at 40 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was filtered concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40 x 200 mm 7 um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 0%-90%, 20 min) to give EX 96 (1.06 mg) as white solid.

[0489] LCMS (ESI) : [M+H] += 668.5

[0490] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.46 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.60 -7.54 (m, 2H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.02 (dd, J = 1.6, 8.5 Hz, 1H) , 5.22 (br t, J = 6.5 Hz, 1H) , 4.30 -4.10 (m, 2H) , 3.90 (br dd, J = 4.9, 12.8 Hz, 1H) , 3.80 -3.64 (m, 3H) , 3.49 -3.38 (m, 3H) , 3.26 -3.12 (m, 4H) , 3.07 -3.00 (m, 2H) , 2.97 -2.82 (m, 3H) , 2.43 -2.26 (m, 3H) , 1.93 -1.80 (m, 1H) , 1.72 (br dd, J = 2.2, 5.4 Hz, 1H) , 1.63 -1.48 (m, 1H) , 1.43 -1.26 (m, 2H) , 1.23 -1.04 (m, 5H) , 0.88 (s, 3H)

[0491] Synthesis of EX 97

[0492] Step 1: To a solution of intermediate C-22 (143.00 mg, 0.24 mmol) , 2-hydroxyethanesulfonamide (88.37 mg, 0.71 mmol) in DMF (4.00 mL) was added potassium phosphate tribasic (149.89 mg, 0.71 mmol) and trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (33.82 mg, 0.24 mmol) and copper (I) iodide (44.83 mg, 0.24 mmol) , the reaction was stirred under N2 at 90℃ for 3 hrs. The reaction mixture was filtered to give a residue which was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40 x 200 mm 7 um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 0%-90%, 20 min) to give EX 97 (86.03 mg, 56%) as white solid.

[0493] LCMS (ESI) : [M+H] += 652.3

[0494] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.22 (s, 1H) , 10.30 -9.96 (m, 1H) , 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.55 (t, J = 3.9 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.04 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H) , 6.28 (br d, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.15 -5.05 (m, 1H) , 5.01 -4.83 (m, 1H) , 4.57 -4.43 (m, 1H) , 4.19 (br d, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.99 -3.83 (m, 2H) , 3.81 -3.66 (m, 3H) , 3.59 -3.48 (m, 1H) , 3.37 (br s, 2H) , 3.28 (br s, 1H) , 3.24 -3.15 (m, 1H) , 3.12 -3.01 (m, 2H) , 2.99 -2.78 (m, 3H) , 2.31 -2.18 (m, 1H) , 2.04 -1.73 (m, 3H) , 1.70 -1.57 (m, 1H) , 1.24 (br d, J = 12.4 Hz, 1H) , 1.08 (br d, J = 11.1 Hz, 1H) , 0.87 (s, 3H)

[0495] Synthesis of EX 98

[0496] To a solution of Intermediate C-21 (29.00 mg, 0.05 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (17.92 mg, 0.14 mmol) in DMF (2.00 mL) was added potassium phosphate tribasic (30.40 mg, 0.14 mmol) and trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (6.86 mg, 0.05 mmol) and copper (I) iodide (9.09 mg, 0.05 mmol) , the reaction was stirred under N2 at 90℃ for 3 hrs. The reaction mixture was filtered to give a residue which was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40 x 200 mm 7 um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 0%-90%, 20 min) to give EX 98 (17.15 mg, 55%yield) as white solid.

[0497] LCMS (ESI) : [M+H] += 652.3

[0498] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.87 -11.64 (m, 1H) , 10.28 -10.02 (m, 1H) , 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.48 -7.42 (m, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.09 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H) , 6.03 -5.88 (m, 1H) , 5.15 -5.05 (m, 1H) , 5.01 -4.88 (m, 1H) , 4.73 -4.44 (m, 2H) , 4.39 -4.21 (m, 1H) , 4.18 -4.00 (m, 1H) , 3.77 (q, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.46 -3.40 (m, 2H) , 3.24 (br s, 2H) , 3.15 -3.09 (m, 1H) , 3.08 -3.01 (m, 2H) , 2.98 -2.91 (m, 1H) , 2.90 -2.82 (m, 1H) , 2.82 -2.71 (m, 1H) , 2.64 -2.58 (m, 1H) , 2.42 -2.36 (m, 1H) , 2.32 -2.26 (m, 1H) , 2.24 -2.12 (m, 1H) , 2.04 (s, 1H) , 1.87 -1.63 (m, 2H) , 1.39 -1.28 (m, 1H) , 1.16 -1.05 (m, 1H) , 0.91 (s, 3H)

[0499] Synthesis of EX 30、EX 105 and EX 106

[0500] Step 1: To a solution of Intermediate D (130 mg, 0.21 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (77.9 mg, 0.62 mmol) in DMF (4.00 mL) was added potassium phosphate tribasic (132 mg, 0.62 mmol) and trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (29.8 mg, 0.21 mmol) and copper (I) iodide (39.5 mg, 0.21 mmol) , the reaction was stirred under N2 at 90℃ for 3 hrs. The reaction mixture was filtered. The mixture was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40 x 200 mm 7 um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 18%-58%, 20 min) . EX 30 (95.00 mg, 68%yield) was obtained as white solid.

[0501] LCMS (ESI) : [M+H] + = 671.3

[0502] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H) , 10.47 -9.82 (m, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.07 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H) , 5.73 -5.57 (m, 1H) , 5.15 -4.76 (m, 1H) , 4.70 -4.47 (m, 2H) , 4.09 (br dd, J = 7.2, 12.0 Hz, 1H) , 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.64 -3.44 (m, 7H) , 3.43 -3.37 (m, 3H) , 3.25 -3.12 (m, 3H) , 3.08 -2.78 (m, 4H) , 2.40 -2.27 (m, 2H) , 2.20 -1.92 (m, 2H) , 1.30 -1.09 (m, 2H) , 0.89 (s, 3H)

[0503] EX 30 was purified by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK IC (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: CO2-EtOH : ACN=1: 1 (0.1%NH3H2O) ; gradient : 55%, 90 min) to give EX 105 (10.0 mg, 7%yield) and EX 106 (20.00 mg, 14%) .

[0504] EX 105 white solid (10.0 mg) , SFC (Column: Chiralpak IC-3 50 x 4.6 mm I. D., 3um Mobile phase: A: CO2 B: Ethanol+ACN (0.1%DEA) Gradient: 60%EtOH+ACN (0.1%DEA) Flow rate: 2.2 ml / min, Column temp.: 35℃, ABPR: 1500 psi) .

[0505] LCMS (ESI) : [M+H] + =671.3

[0506] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H) , 10.47 -9.82 (m, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.07 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H) , 5.73 -5.57 (m, 1H) , 5.15 -4.76 (m, 1H) , 4.70 -4.47 (m, 2H) , 4.09 (br dd, J = 7.2, 12.0 Hz, 1H) , 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.64 -3.44 (m, 7H) , 3.43 -3.37 (m, 3H) , 3.25 -3.12 (m, 3H) , 3.08 -2.78 (m, 4H) , 2.40 -2.27 (m, 2H) , 2.20 -1.92 (m, 2H) , 1.30 -1.09 (m, 2H) , 0.89 (s, 3H)

[0507] EX 106 white solid (10.0 mg) , SFC (Column: Chiralpak IC-3 50 x 4.6mm I. D., 3um Mobile phase: A: CO2 B: Ethanol+ACN (0.1%DEA) Gradient: 60%EtOH+ACN (0.1%DEA) Flow rate: 2.2 ml / min, Column temp.: 35℃, ABPR: 1500 psi) .

[0508] LCMS (ESI) : [M+H] + = 671.3

[0509] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H) , 10.47 -9.82 (m, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.07 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H) , 5.73 -5.57 (m, 1H) , 5.15 -4.76 (m, 1H) , 4.70 -4.47 (m, 2H) , 4.09 (br dd, J = 7.2, 12.0 Hz, 1H) , 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.64 -3.44 (m, 7H) , 3.43 -3.37 (m, 3H) , 3.25 -3.12 (m, 3H) , 3.08 -2.78 (m, 4H) , 2.40 -2.27 (m, 2H) , 2.20 -1.92 (m, 2H) , 1.30 -1.09 (m, 2H) , 0.89 (s, 3H)

[0510] Synthesis of EX 31

[0511] To a solution of intermediate D-1 (10.0 mg, 0.02 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (5.99 mg, 0.05 mmol) in DMF (1.00 mL) was added potassium phosphate tribasic (10.1 mg, 0.05 mmol) and trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (2.29 mg, 0.02 mmol) and copper (I) iodide (3.04 mg, 0.02 mmol) . The yellow mixture was stirred at 90℃ for 3 hrs under N2. The reaction mixture was filtered. The mxiture was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40 x 200 mm 7 um;mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 22%-62%, 20 min) . EX 31 (2.00 mg, 19%yield) was obtained as white solid.

[0512] LCMS (ESI) : [M+H] + = 671.3

[0513] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.83 (s, 1H) , 10.27 -10.07 (m, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.81 -7.62 (m, 2H) , 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 6.00 -5.84 (m, 1H) , 4.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.73 -4.64 (m, 1H) , 4.55 -4.39 (m, 2H) , 3.88 -3.85 (m, 1H) , 3.78 -3.75 (m, 2H) , 3.69 -3.67 (m, 1H) , 3.63 (br d, J = 4.0 Hz, 2H) , 3.56 (br d, J = 3.2 Hz, 2H) , 3.19 (br d, J = 4.0 Hz, 2H) , 3.15 -3.07 (m, 5H) , 3.00 -2.94 (m, 3H) , 2.81 -2.78 (m, 1H) , 1.67 (br dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 2H) , 1.29 -1.22 (m, 2H) , 1.19 -1.12 (m, 2H) , 0.92 (s, 3H)

[0514] Synthesis of EX 34

[0515] Step 1: A solution of intermediate D (100 mg, 0.16 mmol) in HCOOH (4.00 mL) and formaldehyde (0.20 mL) was stirred at 90℃ for 1hr. Then MeOH (4.00 mL) and sodium cyanoborohydride (49.53 mg, 0.80 mmol) were added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The combined organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Petroleum / THF ethergradient @40 mL / min) . Intermediate D-8 (70.0 mg, 68%yield) was obtained as yellow solid.

[0516] LCMS (ESI) : [M+H] + = 642.1

[0517] Step 2: To a solution of Intermediate D-8 (70.0 mg, 0.11 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (41.0 mg, 0.33 mmol) in DMF (4.00 mL) was added potassium phosphate tribasic (69.6 mg, 0.33 mmol) and trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (15.7 mg, 0.11 mmol) and copper (I) iodide (20.8 mg, 0.11 mmol) . The reaction was stirred at 90℃ for 3 hrs under N2. The reaction mixture was filtered. The residue was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40 x 200 mm 7 um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 22%-62%, 20 min) . to afford the EX 34 (33.00 mg, 44%yield) , as white solid.

[0518] LCMS (ESI) : [M+H] + = 685.0

[0519] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H) , 10.71 -9.79 (m, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 5.19 -4.84 (m, 1H) , 4.74 (br d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.68 -4.58 (m, 1H) , 4.57 -4.44 (m, 1H) , 3.85 -3.68 (m, 3H) , 3.67 -3.56 (m, 2H) , 3.42 -3.36 (m, 5H) , 3.26 -3.17 (m, 2H) , 3.16 -3.03 (m, 5H) , 2.92 (br d, J = 10.4 Hz, 1H) , 2.82 -2.66 (m, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 2.49 -2.37 (m, 2H) , 2.25 (dt, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H) , 2.13 -2.00 (m, 1H) , 1.97 -1.85 (m, 1H) , 1.37 (br d, J = 12.4 Hz, 1H) , 1.05 (br d, J = 12.4 Hz, 1H) , 0.92 (s, 3H)

[0520] Synthesis of EX 99

[0521] To a solution of intermediate D-2 (75.0 mg, 0.12 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (76.6 mg, 0.61 mmol) in DMF (3.00 mL) was added K3PO4 (78.0 mg, 0.37 mmol) and (1S, 2S) -N, N'-Dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (17.6 mg, 0.12 mmol) and CuI (23.3 mg, 0.12 mmol) , the reaction was stirred under N2 at 90℃ for 3 hrs. -The reaction mixture was filtered to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40 x 200 mm 7 um;mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; %: 16%-56%, 20 min) . EX 99 (30.0 mg, 37%) was obtained as white solid.

[0522] LCMS (ESI) : [M+H] = 657.0

[0523] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.70 -7.65 (m, 1H) , 7.64 -7.60 (m, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.04 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 5.32 -5.16 (m, 1H) , 4.73 -4.53 (m, 2H) , 3.91 -3.81 (m, 1H) , 3.80 -3.72 (m, 4H) , 3.70 -3.61 (m, 1H) , 3.59 -3.41 (m, 6 H) , 3.31 -3.18 (m, 3H) , 3.11 -2.82 (m, 6 H) , 2.37 -2.22 (m, 2H) , 2.08 (s, 1H) , 1.24 (br d, J = 11.2Hz, 2H) , 1.09 (br d, J = 11.6Hz, 1H) , 0.87 (s, 3H)

[0524] Synthesis of EX 42

[0525] The solution consisting of intermediate E (200 mg, 0.32 mmol) , 2-hydroxyethanesulfonamide (81 mg, 0.64 mmol) , K3PO4 (208 mg, 0.96 mmol) , t-Buxphos (14 mg, 0.032 mmol) , Pd2 (dba) 3 (30 mg, 0.032 mmol) and dioxane (5 mL) was stirred at 100℃ under N2 atmosphere for 12 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by silia gel column (dichloromethane / methanol = 1: 0 to 4: 1) to afford the EX 42 (40 mg, yield: 18.7%) as yellow solid. LCMS (ESI) : [M+H] + = 670.30

[0526] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.38 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.61 –7.55 (m, 2H) , 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 5.41 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 5.03 –4.84 (m, 1H) , 4.28 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 2H) , 3.91 (dd, J = 12.6, 5.8 Hz, 1H) , 3.79 –3.73 (m, 3H) , 3.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.59 (t, J = 10.8 Hz, 2H) , 3.47 (dq, J = 6.0, 3.4 Hz, 3H) , 3.36 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.28 –3.11 (m, 3H) , 3.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 2.91 (dt, J = 24.6, 11.6 Hz, 3H) , 2.41 –2.26 (m, 2H) , 1.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.24 (d, J = 5.8 Hz, 4H) , 0.89 (s, 3H) .

[0527] Synthesis of EX 43

[0528] Step 1: To a solution of Intermediate E-13 (0.02 g, 0.03 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (0.01 g, 0.09 mmol) in DMF (10 mL) was added Cs2CO3 (0.03 g, 0.09 mmol) , (1S, 2S) -N, N'-Dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (0.004 g, 0.03 mmol) and CuI (0.01 g, 0.03 mmol) at 25℃ under N2. The mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hr. Then saturated NH4Cl aqueous solution (100 mL) was added to quench the reaction. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pre-HPLC (0.1%FA) to give EX 43 (8.05 mg, 40%yield) as light yellow oil.

[0529] LCMS (ESI) : [M+H] + = 670.5

[0530] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.68 (s, 1H) , 10.14 (brs, 1H) , 8.04-7.98 (m, 2H) , 7.61 -7.57 (m, 2H) , 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 5.52 -5.46 (m, 1H) , 4.94 (br s, 1H) , 4.41 -4.33 (m, 1H) , 4.32 -4.21 (m, 2H) , 3.82 (td, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 3.79 -4.21 (m, 2H) , 3.68 -3.55 (m, 3H) , 3.54 -3.47 (m, 2H) , 3.46 -3.38 (m, 2H) , 3.26 -3.20 (m, 2H) , 3.16 -3.09 (m, 2H) , 3.02 -2.93 (m, 3H) , 2.84 (br t, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.45 -2.35 (m, 2H) , 2.04 -1.93 (m, 1H) , 1.81 -1.65 (m, 2H) , 1.26 -1.17 (m, 4H) , 0.91 (s, 3H)

[0531] Synthesis of EX 47

[0532] To a solution of intermediate E-13 (0.08 g, 0.15 mmol) in MeOH (40 mL) was added formaldehyde (10.00 mL, 37%purity in water) . The mixture was stirred at 50℃ for 12 hrs. Then NaBH3CN (0.019 g, 0.31 mmol) was added to the mixture at 50℃ under N2. The mixture was stirred at 50℃ for 2 hrs. Then saturated NH4Cl aqueous solution (200 mL) was added to quench the reaction under N2, then the mixture was extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (Petroleum ether / EtOAc = 5: 1to1: 1) and pre-HPLC (0.1%FA) to give the Intermediate E-15 (0.05 g, 70%) as light yellow solid.

[0533] LCMS (ESI) : [M+1] + = 687.3

[0534] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.93 -7.77 (m, 5H) , 7.70 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 5.09 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.41 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H) , 4.30 -4.20 (m, 1H) , 3.97 -3.87 (m, 1H) , 3.79 -3.69 (m, 1H) , 3.66 -3.48 (m, 4H) , 3.46 -3.40 (m, 1H) , 3.29 -3.13 (m, 4H) , 3.14 -2.99 (m, 3H) , 2.90 -2.76 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 2.46 -2.23 (m, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 1.83 -1.67 (m, 2H) , 1.33 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 1.14 -1.00 (m, 1H) , 0.96 (s, 3H)

[0535] Step 2: To a solution of intermediate E-15 (0.045 g, 0.066 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (0.02 g, 0.20 mmol) in DMF (10.00 mL) was added Cs2CO3 (0.07 g, 0.20 mmol) , (1S, 2S) -N, N'-Dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (0.01 g, 0.07 mmol) and CuI (0.01 g, 0.07 mmol) at 25℃ under N2. The mixture was stirred at 100 ℃ for 1hr. Then Saturated NH4Cl aqueous solution (100 mL) was added to quench the reaction. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 150 ×25 mm × 10 um; mobile phase: [A: H2O (0.225%FA) ; B: ACN] ; B%: 50.00%-70.00%, 10.00 min; flow rate: 25.00ml / min) to give EX 47 (0.02 g, 48%) as pale yellow solid.

[0536] LCMS (ESI) : [M+H] + = 684.4

[0537] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.00 (s, 1H) , 10.17 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.86 -7.74 (m, 2H) , 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H) , 5.08 (br d, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.95 (brs, 1H) , 4.40 (br dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H) , 4.24 (br dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H) , 3.91 (br dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.81 -3.70 (m, 3H) , 3.65 -3.57 (m, 3H) , 3.53 -3.40 (m, 3H) , 3.28 -2.99 (m, 7H) , 2.96 -2.84 (m, 1H) , 2.75 -2.66 (m, 1H) , 2.59 (s, 3H) , 2.47 -2.23 (m, 3H) , 1.80 -1.66 (m, 2H) , 1.36 (br d, J = 12.4 Hz, 1H) , 1.07 (br d, J = 12.0 Hz, 1H) , 0.93 (s, 3H) .

[0538] Synthesis of EX 100

[0539] To a solution of intermediate E-14 (0.02 g, 0.03 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (0.01 g, 0.09 mmol) in DMF (10.00 mL, 0.15 mmol) was added Cs2CO3 (0.03 g, 0.09 mmol) , (1S, 2S) -N, N'-Dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (0.004 g, 0.03 mmol) and copper (I) iodide (0.01 g, 0.03 mmol) at 25℃ under N2. The mixture was stirred at 90℃ for 2hr. Then saturated NH4Cl aqueous solution (100 mL) was added. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pre-HPLC (0.1%FA) to give EX 100 (5.28 mg, 26%yield) as light yellow solid. LCMS (ESI) : [M+H] + = 656.4

[0540] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.25 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 5.38 -5.31 (m, 1H) , 4.93 (br s, 1H) , 5.14 -4.73 (m, 1H) , 4.39 -4.26 (m, 2H) , 4.03 -3.89 (m, 1H) , 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.63 -3.46 (m, 3H) , 3.57 -3.48 (m, 4H) , 3.47-3.43 (m, 2H) , 3.10-3.04 (m, 2H) , 3.01 -2.91 (m, 3H) , 2.87 -2.78 (m, 1H) , 2.38 -2.33 (m, 1H) , 2.29 -2.23 (m, 1H) , 2.02 -1.95 (m, 1H) , 1.23 (br s, 4H) , 0.86 (s, 3H) .

[0541] Synthesis of EX 101

[0542] Step 1: To a solution of intermediate E-14 (0.05 g, 0.076 mmol) in MeOH (40 mL) was added formaldehyde (10.00 mL, 37%purity in water) . The mixture was stirred at 50℃ for 12 hrs. Then to the mixture was added NaBH3CN (0.05 g, 0.76 mmol) at 50℃ under N2. The mixture was stirred at 50 ℃ for 2hr. LCMS showed the reaction was finished. Then saturated NH4Cl aqueous solution (200 mL) was added to quench the reaction under N2, then the mixture was extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (Petroleum ether  / EtOAc = 5: 1～1: 1) and pre-HPLC (0.1%FA additive) to give intermediate E-16 (0.03 g, 55%) as white solid.

[0543] LCMS (ESI) : [M+1] + = 673.3

[0544] Step 2: To a solution of intermediate E-16 (0.04 g, 0.05 mmol) and 2-hydroxyethane-1-sulfonamide (0.02 g, 0.16 mmol) in DMF (10 mL) was added Cs2CO3 (0.05 g, 0.16 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (0.01 g, 0.05 mmol) and CuI (0.01 g, 0.05 mmol) at 25 ℃ under N2.The mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hrs. Then Saturated NH4Cl aqueous solution (100 mL) was added to quench the reaction. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pre-HPLC (0.1%FA) to give EX 101 (14.11 mg, 40%yield) as pale yellow solid.

[0545] LCMS (ESI) : [M+H] + = 670.4

[0546] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.93 (s, 1H) , 10.17 (s, 1H) , 8.52 (br s, 1H) , 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.90 -7.74 (m, 3H) , 7.31 -7.24 (m, 1H) , 7.10 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 5.11 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.96 (br s, 1H) , 4.40 -4.17 (m, 2H) , 3.85 -3.75 (m, 4H) , 3.71 -3.59 (m, 3H) , 3.53 -3.47 (m, 2H) , 3.27 -3.23 (m, 1H) , 3.18 -3.12 (m, 2H) , 3.11 -3.01 (m, 3H) , 2.91 -2.84 (m, 1H) , 2.75 -2.67 (m, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 2.48 -2.36 (m, 2H) , 2.27 -2.17 (m, 1H) , 1.37 (br d, J = 11.6 Hz, 1H) , 1.04 (br d, J = 12.8 Hz, 1H) , 0.92 (s, 3H) .

[0547] Synthesis of EX 102

[0548] The solution consisting of intermediate E-12 (40 mg, 0.063 mmol) , 2-hydroxyethanesulfonamide (16 mg, 0.13 mmol) , K3PO4 (41 mg, 0.19 mmol) , t-Buxphos (3 mg, 0.063 mmol) , Pd2 (dba) 3 (6 mg, 0.0063 mmol) and dioxane (2 mL) was stirred at 100℃ under N2 atmosphere for 12 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with EA (30 mL x 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by silia gel column (dichloromethane  / methanol =1: 0 to 4: 1) to afford EX 102 (30 mg, yield: 70.1%) as yellow solid. LCMS (ESI) : [M+H] + = 682.30

[0549] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.42 –7.33 (m, 3H) , 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H) , 6.84 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H) , 5.48 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H) , 4.94 (s, 1H) , 4.35 –4.22 (m, 3H) , 3.81 –3.74 (m, 4H) , 3.70 –3.64 (m, 1H) , 3.59 –3.45 (m, 5H) , 3.36 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 3.23 –3.16 (m, 2H) , 2.99 (d, J = 9.4 Hz, 4H) , 2.86 (t, J = 12.2 Hz, 1H) , 1.27 –1.18 (m, 4H) , 0.93 (s, 3H) .

[0550] Synthesis of EX 103 and EX 104

[0551] Step 1: A mixture of 25-iodo-14-methyl-52, 53, 55, 58, 59, 510, 511, 512-octahydro-51H-7-oxa-4-aza-5 (15, 3) -pyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotetradecina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacyclooctaphane-512, 3-dione (intermediate F-14) (0.02 g, 0.15 mmol) , Cs2CO3 (0.05 g, 0.15 mmol) , (1S, 2S) -N, N'-Dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (0.01 g, 0.05 mmol) and CuI (0.01 g, 0.05 mmol) in DMF (0.50 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O 5.00 mL and extracted with ethyl acetate (3.00 mL × 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (5.00 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 0 / 1) . Compound 2-hydroxy-N- (14-methyl-512, 3-dioxo-52, 53, 55, 58, 59, 510, 511, 512-octahydro-51H-7-oxa-4-aza-5 (15, 3) -pyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotetradecina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacyclooctaphane-25-yl) ethane-1-sulfonamide (EX 103) (6.29 mg, 19.74%) was obtained as a white solid.

[0552] LCMS (ESI) : [M+H] + = 643.4

[0553] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.83 -11.65 (m, 1H) , 10.29 -9.95 (m, 1H) , 8.32 -8.16 (m, 1H) , 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.74 -7.56 (m, 2H) , 7.53 -6.89 (m, 3H) , 5.69 -5.37 (m, 2H) , 5.04 -4.79 (m, 1H) , 4.50 -4.32 (m, 1H) , 4.12 -3.57 (m, 5H) , 3.27 -3.18 (m, 3H) , 3.11 -2.95 (m, 4H) , 2.92 -2.71 (m, 4H) , 2.40 -2.35 (m, 2H) , 2.22 -2.05 (m, 2H) , 1.92 -1.80 (m, 1H) , 1.79 -1.55 (m, 2H) , 1.40 -1.22 (m, 2H) , 1.17 -1.06 (m, 1H) , 0.91 (s, 3H)

[0554] Step 2: To a solution of (Z) -2-hydroxy-N- (14-methyl-512, 3-dioxo-52, 53, 55, 58, 59, 510, 511, 512-octahydro-51H-7-oxa-4-aza-5 (15, 3) -pyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotetradecina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacyclooctaphane-25-yl) ethane-1-sulfonamide (EX 103) (0.005 g, 0.01 mmol) in MeOH (0.50 mL) was added Pd / C (0.001 g, 0.00 mmol) under N2. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The mixture was stirred under H2 (15 psi) at 20℃ for 2 hrs. The reaction mixture was filtered and the filter was concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: Waters xbridge 150 × 25 mm × 10 um; mobile phase: [A: H2O (10 mM NH4HCO3) ; B: ACN] ; B%: 38.00%-68.00%, 9.00 min; flow rate: 25.00ml / min) . Compound 2-hydroxy-N- (14-methyl-512, 3-dioxo-52, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 510, 511, 512-decahydro-51H-7-oxa-4-aza-5 (15, 3) -pyrido [2, 3-e] [1] oxa [4, 8] diazacyclotetradecina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacyclooctaphane-25-yl) ethane-1-sulfonamide (EX 104) (1.29 mg, 26%) was obtained as a white solid.

[0555] LCMS (ESI) : [M+H] + = 645.3

[0556] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.75 (s, 1H) , 10.34 -9.96 (m, 1H) , 8.21 -8.13 (m, 1H) , 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.68 -7.57 (m, 2H) , 7.31 -7.23 (m, 2H) , 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.11 -4.83 (m, 1H) , 4.46 (dd, J = 10.4, 13.2 Hz, 1H) , 3.88 -3.79 (m, 1H) , 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 3.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 3.24 -3.14 (m, 2H) , 3.11 -3.01 (m, 4H) , 2.99 -2.86 (m, 2H) , 2.85 -2.72 (m, 2H) , 2.40 -2.36 (m, 1H) , 1.72 -1.59 (m, 1H) , 1.58 -1.47 (m, 2H) , 1.42 -1.18 (m, 6H) , 1.14 -1.03 (m, 1H) , 0.91 (s, 3H)

[0557] Synthesis of EX 107

[0558] To a solution of Intermediate E-17 (0.03 g, 0.05 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (0.02 g, 0.14 mmol) in DMF (10.00 mL) was added Cs2CO3 (0.05 g, 0.14 mmol) , (1S, 2S) -N, N'-Dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (0.01 g, 0.05 mmol) and CuI (0.01 g, 0.05 mmol) at 25 ℃ under N2. The mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hrs. Then saturated NH4Cl aqueous solution (100 mL) was added to quench the reaction. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pre-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 150 × 25mm × 10 um; mobile phase: [A: H2O (0.225%FA) ; B: ACN] ; B%: 61.00%-81.00%, 10.00min; flow rate: 5.00 ml / min) to give EX107 (1.01 mg, 3%) as yellow solid.

[0559] LCMS (ESI) : [M+H] + = 640.8

[0560] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 10.16 (s, 1H) , 8.03 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.08 (br d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.67 -5.49 (m, 1H) , 4.35 -4.20 (m, 1H) , 4.14 -3.94 (m, 2H) , 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.42 -3.35 (m, 4H) , 3.29 -3.12 (m, 4H) , 3.06 -2.93 (m, 3H) , 2.93 -2.81 (m, 1H) , 2.46 -2.39 (m, 2H) , 1.93 -1.71 (m, 2H) , 1.50 -1.38 (m, 2H) , 1.30 -1.16 (m, 4H) , 0.93 (s, 3H)

[0561] Synthesis of EX 108

[0562] To a solution of intermediate E-18 (0.02 g, 0.03 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (0.01 g, 0.10 mmol) in DMF (10 mL) was added Cs2CO3 (0.03 g, 0.10 mmol) , (1S, 2S) -N, N'-Dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (0.01 g, 0.03 mmol) and CuI (0.01 g, 0.03 mmol) at 25℃ under N2. The mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hrs. Then Saturated NH4Cl aqueous solution (100 mL) was added to quench the reaction. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pre-HPLC (column: Waters Xbridge C18 150 × 50 mm × 10 um; mobile phase: [A: H2O (10 mM NH4HCO3) ; B: ACN] ; B%: 16.00%-46.00%, 12.00 min; flow rate: 25.00ml / min) to give EX 108 (1.18 mg, 6%) as white solid..

[0563] LCMS (ESI) : [M+H] + = 626.7

[0564] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.73 (br s, 1H) , 8.01 -7.85 (m, 2H) , 7.66 -7.57 (m, 2H) , 7.48 -7.35 (m, 1H) , 7.21 -7.06 (m, 1H) , 7.03 -6.89 (m, 1H) , 5.65 -5.48 (m, 1H) , 4.48 -4.22 (m, 1H) , 4.19 -3.93 (m, 1H) , 3.85 -3.70 (m, 3H) , 3.69 -3.61 (m, 1H) , 3.56 -3.50 (m, 1H) , 3.25 -3.16 (m, 5H) , 3.04 -2.95 (m, 3H) , 2.88 -2.78 (m, 1H) , 2.43 -2.34 (m, 2H) , 1.99 -1.84 (m, 2H) , 1.27 -1.18 (m, 4H) , 0.92 (s, 3H)

[0565] Synthesis of EX 109 and 110

[0566] The solid EX 42 (30.00 mg, 0.04 mmol) was purified by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: [CO2-EtOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 55%, isocratic elution mode) to give EX 109 (10.7 mg, 33%) and EX 110 (10.9 mg, 33%) was obtained as white solid. EX 109 (the chirality was assumed) : white solid (10.7 mg) , SFC (Column: Chiralpak AD-3 50 x 4.6mm I. D., 3um Mobile phase: A: CO2 B: Ethanol (0.05%DEA) Gradient: 40%ETOH (0.05%DEA) Flow rate: 4ml / min Column temp.: 35℃ ABPR: 1500psi

[0567] SFC (AD_3_ETOH_DEA_40_4ML, Rt=0.823)

[0568] LCMS (ESI) : [M+H] += 670.3

[0569] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.61 -7.55 (m, 2H) , 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H) , 5.42 (br t, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.32 -4.25 (m, 2H) , 3.92 (br dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H) , 3.81 -3.55 (m, 7H) , 3.53 -3.40 (m, 5H) , 3.28 -3.15 (m, 3H) , 3.12 -3.01 (m, 2H) , 2.99 -2.84 (m, 3H) , 2.44 -2.30 (m, 2H) , 2.00 -1.92 (m, 2H) , 1.33 -1.19 (m, 3H) , 1.13 (br d, J = 12.0 Hz, 1H) , 0.89 (s, 3H)

[0570] EX 110 (the chirality was assumed) : white solid (10.9 mg) , SFC (Column: Chiralpak AD-3 50 x 4.6mm I. D., 3um Mobile phase: A: CO2 B: Ethanol (0.05%DEA) Gradient: 40%ETOH (0.05%DEA) Flow rate: 4ml / min Column temp.: 35℃ ABPR: 1500psi

[0571] SFC (AD_3_ETOH_DEA_40_4ML, Rt=1.404)

[0572] LCMS (ESI) : [M+H] += 670.3

[0573] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.61 -7.55 (m, 2H) , 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.04 (br d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.41 (br t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.34 -4.24 (m, 2H) , 3.97 -3.86 (m, 1H) , 3.80 -3.53 (m, 7H) , 3.52 -3.40 (m, 5H) , 3.27 -3.15 (m, 3H) , 3.12 -3.00 (m, 2H) , 2.98 -2.83 (m, 3H) , 2.40 -2.25 (m, 2H) , 1.96 (br d, J = 4.4 Hz, 2H) , 1.32 -1.17 (m, 3H) , 1.12 (br d, J = 12.0 Hz, 1H) , 0.88 (s, 3H)

[0574] Synthesis of EX 111 and EX112

[0575] The solid EX 102 (30.00 mg, 0.04 mmol) was purified by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: [CO2-EtOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 50%, isocratic elution mode) to give EX 111 (1.7 mg, 5%) and EX 112 (2.5 mg, 8%) was obtained as white solid. EX 111: white solid (1.7 mg) , SFC (Column: Chiralpak AD-3 50 x 4.6mm I. D., 3um Mobile phase: A: CO2 B: Ethanol (0.05%DEA) Gradient: 40%ETOH (0.05%DEA) Flow rate: 4ml / min Column temp.: 35℃ ABPR: 1500psi

[0576] SFC (AD_3_ETOH_DEA_40_4ML, Rt=0.675)

[0577] LCMS (ESI) : [M+H] += 682.3

[0578] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.44 -7.33 (m, 3H) , 7.27 (s, 1H) , 7.13 -7.05 (m, 1H) , 6.91 (br d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.84 (br d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.52 -5.43 (m, 1H) , 4.35 -4.22 (m, 3H) , 3.84 -3.73 (m, 4H) , 3.65 (br d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.60 -3.45 (m, 6H) , 3.23 -3.16 (m, 3H) , 3.13 -2.95 (m, 5H) , 2.90 -2.80 (m, 1H) , 2.05 -1.93 (m, 2H) , 1.23 (br s, 4H) , 0.93 (s, 3H)

[0579] EX 112: white solid (2.5 mg) , SFC (Column: Chiralpak AD-3 50 x 4.6mm I. D., 3um Mobile phase: A: CO2 B: Ethanol (0.05%DEA) Gradient: 40%ETOH (0.05%DEA) Flow rate: 4ml / min Column temp.: 35℃ ABPR: 1500psi

[0580] SFC (AD_3_ETOH_DEA_40_4ML, Rt=0.936)

[0581] LCMS (ESI) : [M+H] += 682.3

[0582] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.72 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.43 -7.34 (m, 3H) , 7.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H) , 6.85 (br d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.52 -5.44 (m, 1H) , 4.35 -4.22 (m, 3H) , 3.85 -3.74 (m, 4H) , 3.71 -3.63 (m, 1H) , 3.62 -3.44 (m, 6H) , 3.23 -3.16 (m, 3H) , 3.15 -2.95 (m, 5H) , 2.91 -2.83 (m, 1H) , 2.02 -1.96 (m, 2H) , 1.24 (br s, 4H) , 0.93 (s, 3H)

[0583] Synthesis of EX 113

[0584] To a solution of Intermediate D-12 (26.00 mg, 0.04 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (27.27 mg, 0.22 mmol) in DMF (3.00 mL) was added K3PO4 (27.76 mg, 0.13 mmol) and (1S, 2S) -N, N'-Dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (6.26 mg, 0.04 mmol) and CuI (8.30 mg, 0.04 mmol) , the reaction was stirred under N2 at 90℃ for 3 hrs. The reaction mixture was filtered to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40*200mm 7um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; %: 16%-56%, 20min) . Compound EX 113 was obtained as white solid.

[0585] LCMS (ESI) : [M+H] += 641.3

[0586] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 7.90 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.02 (br d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.37 (br dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H) , 4.54 -4.45 (m, 2H) , 4.44 -4.31 (m, 1H) , 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.19 -2.84 (m, 8H) , 2.81 -2.62 (m, 4H) , 2.38 -2.22 (m, 2H) , 2.19 -1.91 (m, 4H) , 1.70 -1.58 (m, 1H) , 1.38 -1.16 (m, 4H) , 1.01 (br d, J = 11.6 Hz, 1H) , 0.87 (s, 3H)

[0587] Synthesis of EX 114

[0588] To a solution of intermediate F-15 (0.05 g, 0.08 mmol) in DMF (0.50 mL) was added 2-hydroxyethane-1-sulfonamide (0.03 g, 0.24 mmol) , Cs2CO3 (0.08 g, 0.24 mmol) , CuI (0.02 g, 0.08 mmol) and (1S, 2S) -N, N'-Dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (0.01 g, 0.08 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Waters xbridge 150 × 25 mm ×10 um; mobile phase: [A: H2O (10 mM NH4HCO3) ; B: ACN] ; B%: 30.0%-60.0%, 9.00 min; flow rate: 25.0 ml / min) . EX 114 (21.65 mg, 43%) was obtained as off-white solid.

[0589] LCMS (ESI) : [M+H] + = 629.5

[0590] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.90 (s, 1H) , 8.04 (br d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.00 -7.91 (m, 1H) , 7.63 -7.53 (m, 2H) , 7.32 -7.11 (m, 1H) , 7.10 -6.85 (m, 1H) , 6.78 -6.65 (m, 1H) , 5.77 -5.55 (m, 2H) , 4.60 (br dd, J = 11.6, 13.2 Hz, 1H) , 3.99 (br dd, J = 6.4, 13.2 Hz, 1H) , 3.87 -3.72 (m, 4H) , 3.50 (br dd, J = 4.0, 7.6 Hz, 1H) , 3.25 -3.11 (m, 4H) , 3.09 -2.94 (m, 4H) , 2.93 -2.84 (m, 1H) , 2.79 -2.69 (m, 2H) , 2.46 -2.37 (m, 2H) , 2.30 -2.20 (m, 2H) , 2.17 -2.05 (m, 1H) , 1.43 -1.29 (m, 1H) , 1.05 (br d, J = 12.4 Hz, 1H) , 0.91 (s, 3H) .

[0591] Synthesis of EX 115

[0592] To a solution of EX 114 (0.02 g, 0.03 mmol) in MeOH (0.20 mL) was added Pd / C (0.01 g, 0.01 mmol) under N2. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The mixture was stirred under H2 (15 psi) at 20 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Waters xbridge 150 × 25 mm × 10 um; mobile phase: [A: H2O (10 mM NH4HCO3) ; B: ACN] ; B%: 30.0%-60.0%, 9.00 min; flow rate: 25.0 ml / min) . EX 115 (13.23 mg, 66%) was obtained as white solid.

[0593] LCMS (ESI) : [M+H] + = 631.4

[0594] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.78 (s, 1H) , 8.23 -8.06 (m, 1H) , 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.65 -7.61 (m, 1H) , 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.06 (br d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.43 -6.28 (m, 1H) , 4.45 (br dd, J = 10.0, 13.2 Hz, 1H) , 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.70 -3.61 (m, 1H) , 3.54 -3.45 (m, 2H) , 3.32 -3.19 (m, 5H) , 3.17 -3.09 (m, 2H) , 3.04 (br d, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.98 -2.66 (m, 5H) , 2.42 -2.23 (m, 3H) , 1.78 -1.55 (m, 2H) , 1.41 -1.23 (m, 5H) , 1.13 -1.04 (m, 1H) , 0.91 (s, 3H) .

[0595] Synthesis of EX 116

[0596] To a solution of intermediate E-6 (0.02 g, 0.03 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (0.01 g, 0.09 mmol) in DMF (10 mL) was added Cs2CO3 (0.03 g, 0.09 mmol) , (1S, 2S) -N, N'-Dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (0.01 g, 0.03 mmol) and CuI (0.01 g, 0.03 mmol) at 25 ℃ under N2. The mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hr. Then sat. NH4Cl aqueous solution (100 mL) was added to quench the reaction. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pre-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 150 × 25 mm × 10 um; mobile phase: [A: H2O (0.225%FA) ; B: ACN] ; B%: 52.00%-72.00%, 10.00 min; flow rate: 25.00ml / min) to give EX 116 (1.05 mg, 5%) as yellow solid.

[0597] LCMS (ESI) : [M+H] + = 684.4

[0598] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.93 (s, 1H) , 10.18 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.05 -7.98 (m, 3H) , 7.92 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 4.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 4.30 -4.20 (m, 2H) , 3.80 -3.68 (m, 3H) , 3.62 -3.53 (m, 2H) , 3.27 -3.24 (m, 2H) , 3.19 (br d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.15 -3.04 (m, 7H) , 2.95 -2.88 (m, 1H) , 2.77 -2.70 (m, 1H) , 2.55 (s, 3H) , 2.32 -2.22 (m, 1H) , 2.02 -1.88 (m, 2H) , 1.88 -1.80 (m, 1H) , 1.39 -1.33 (m, 1H) , 1.24 (br s, 2H) , 1.06 (br d, J = 13.2 Hz, 1H) , 0.93 (s, 3H) .

[0599] Synthesis of EX 117

[0600] To a solution of intermediate F-16 (15.0 mg, 0.03 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (10.1 mg, 0.08 mmol) in DMF (1.00 mL) was added POTASSIUM PHOSPHATE TRIBASIC (17.1 mg, 0.08 mmol) and TRANS-N, N'-DIMETHYLCYCLOHEXANE-1, 2-DIAMINE (3.86 mg, 0.03 mmol) and COPPER (I) IODIDE (5.12 mg, 0.03 mmol) , the reaction was stirred under N2 at 90℃ for 3 hrs. The reaction mixture was filtered. The residue was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40*200mm 7um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 8%-48%, 20min) . EX 117 (3.00 mg, 19%) was obtained as white solid.

[0601] LCMS (ESI) : [M+H] + = 559.9

[0602] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (br s, 1H) , 10.85 -9.56 (m, 1H) , 8.09 -7.92 (m, 1H) , 7.64 -7.38 (m, 2H) , 7.36 -7.17 (m, 2H) , 7.15 -7.00 (m, 1H) , 5.93 -5.73 (m, 1H) , 5.29 -5.08 (m, 1H) , 5.06 -4.70 (m, 1H) , 3.76 (br t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.66 -3.50 (m, 2H) , 3.42 (br dd, J = 5.2, 8.0 Hz, 2H) , 3.36 (br s, 4H) , 3.20 (br d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.14 -3.02 (m, 3H) , 3.01 -2.86 (m, 3H) , 2.85 -2.71 (m, 2H) , 1.74 -1.52 (m, 2H) , 1.41 -1.30 (m, 1H) , 1.14 -1.02 (m, 1H) , 0.98 -0.89 (m, 3H)

[0603] Synthesis of EX 118

[0604] To a solution of Intermediate F-17 (15.0 mg, 0.03 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (10.34 mg, 0.08 mmol) in DMF (1.00 mL) was added POTASSIUM PHOSPHATE TRIBASIC (17.54 mg, 0.08 mmol) and TRANS-N, N'-DIMETHYLCYCLOHEXANE-1, 2-DIAMINE (3.96 mg, 0.03 mmol) and COPPER (I) IODIDE (5.25 mg, 0.03 mmol) , the reaction was stirred under N2 at 90℃ for 3 hrs. The reaction mixture was filtered. The residue was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40*200mm 7um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 6%-46%, 20min) . EX 118 (2.00 mg, 12%) was obtained as white solid.

[0605] LCMS (ESI) : [M+H] + = 589.2

[0606] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H) , 10.54 -9.72 (m, 1H) , 7.99 -7.85 (m, 1H) , 7.82 -7.67 (m, 2H) , 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.27 -7.15 (m, 1H) , 7.11 -6.97 (m, 1H) , 5.49 (br d, J = 12.0 Hz, 1H) , 5.23 -4.74 (m, 1H) , 4.32 (br t, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.84 -3.72 (m, 2H) , 3.70 -3.59 (m, 1H) , 3.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.47 -3.37 (m, 4H) , 3.15 -2.91 (m, 6H) , 2.89 -2.79 (m, 1H) , 2.75 -2.68 (m, 1H) , 2.63 -2.54 (m, 2H) , 2.30 -2.06 (m, 2H) , 1.42 -1.30 (m, 1H) , 1.13 -1.04 (m, 1H) , 0.87 (s, 3H)

[0607] Synthesis of EX 119A and EX119

[0608] Step 1: To a soloution of Intermediate C-24 (570.00 mg, 1.02 mmol) , 2-hydroxyethane-1-sulfonamide (637.94 mg, 5.10 mmol) in dioxane (20.00 mL) was added K3PO4 (649.21 mg, 3.06 mmol) , tBuXPhos-Pd-G3 (82.95 mg, 0.10 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was filtered to give a residue which was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40*200mm 7um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 0%-90%, 20min) to give EX 119A (80.00 mg, 12%) as yellow soild.

[0609] LCMS (ESI) : [M+H] + = 648.0

[0610] Step 2: To a solution of EX 119A (80.00 mg, 0.12 mmol) in MeOH (6.00 mL) was added Pd / C (80 mg, 0.01 mmol) under N2, the suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The mixture was stirred under H2 (50 psi) at 40 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was filtered concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40*200mm 7um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 0%-90%, 20min) to give EX 119 (8.00 mg) as off-white soild.

[0611] LCMS (ESI) : [M+H] + = 650.0

[0612] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.95 (s, 1H) , 10.92 -9.47 (m, 1H) , 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.50 -7.35 (m, 3H) , 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.17 -7.05 (m, 2H) , 5.38 (br dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H) , 4.63 (br dd, J = 10.4, 13.2 Hz, 1H) , 3.79 -3.73 (m, 2H) , 3.71 (br d, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.63 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H) , 3.53 (br s, 1H) , 3.38 -3.35 (m, 2H) , 3.26 -3.16 (m, 2H) , 3.15 -3.00 (m, 3H) , 2.94 (br d, J = 11.8 Hz, 1H) , 2.83 -2.67 (m, 3H) , 2.54 (br s, 1H) , 2.48 -2.29 (m, 2H) , 2.03 -1.76 (m, 2H) , 1.62 (br d, J = 2.0 Hz, 2H) , 1.52 (br d, J = 7.2 Hz, 1H) , 1.34 (br d, J = 11.6 Hz, 1H) , 1.14 (br d, J = 11.6 Hz, 1H) , 0.94 (s, 3H)

[0613] Synthesis of EX 120

[0614] The solution consisting of Intermediate E-19 (20 mg, 0.034 mmol) , 2-hydroxyethanesulfonamide (9 mg, 0.037 mmol) , K3PO4 (22 mg, 0.10 mmol) , t-Buxphos (1 mg, 0.034 mmol) , Pd2 (dba) 3 (3 mg, 0.0034 mmol) and dioxane (2 mL) was stirred at 100℃ under N2 atmosphere for 12 hrs, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the residue, which was purified by silica gel column (petroleum ether / ethyl acetate =1: 0 to 1: 2) to afford EX 120 (1.2 mg, yield: 5.6%) as light yellow solid. LCMS (ESI) : [M+H] + = 638.80

[0615] The following examples were prepared using a similar procedure with that described for Example 1

[0616] Biological evaluation

[0617] Example 1: Enzymatic Activity Test

[0618] Materials: Human KIF18A (amino acid sequence 1-417) was purchased from Viva Biotech (Shanghai) Ltd.; the ADP-GloTM protein kinase kit was acquired from Promega, USA; tubulin was sourced from Cytoskeleton, USA; and the 384-well assay plate and Envision multifunctional microplate reader were obtained from PerkinElmer, USA.

[0619] Enzymatic Activity Test: Dissolve the compound powder in DMSO to prepare a stock solution of 10 mM. Then perform gradient dilution for the compounds in the microplate to achieve a final concentration of 0–10 μM. Then, add 2.5 μL each of tubulin, compound, ATP, and KIF18A protein to the microplate in sequence for reaction at ambient temperature for 120 min. The final concentrations in the enzyme reaction are 60 μg / mL for microtubules, 25 μM for ATP, and 2.5 nM for KIF18A protein. After the enzyme reaction, add 10 μL of ADP-GLO reaction reagent to each well and incubate at ambient temperature for 30 min. After that, add 20 μL of detection reagent to each well and incubate at ambient temperature for 30 min in the dark. Finally, perform chemiluminescence detection using the PerkinElmer Envision.

[0620] Table 1: Enzymatic Activity Biological Data for Compounds of the Present Invention

[0621] Example 2: Cell Proliferation Activity Test

[0622] Materials and Cells: OVCAR3 cells were purchased from Nanjing Cobioer Biosciences Co., Ltd. RPMI-1640 medium, fetal bovine serum, and the CyQUANT Direct Cell Proliferation Assay kit were purchased from Thermo Fisher Scientific, USA; 96-well cell culture plates were sourced from Corning, USA.

[0623] Cell Culture: Culture OVCAR3 cells with RPMI-1640 medium containing 10%fetal bovine serum and incubate them in a 5%CO2 incubator at 37℃. Only cells in the logarithmic growth phase can be used for the test.

[0624] Cell Proliferation Activity Test:

[0625] Inoculate OVCAR3 cells into a 96-well cell culture plate at 90 μL per well and incubate overnight in a 5%CO2 incubator at 37℃. Dissolve the compound powder in DMSO to prepare a stock solution of 10 mM. Then perform gradient dilution for the compounds in the microplate to achieve a final concentration of 0–10 μM. Add 10 μL of cell culture medium containing compounds to each well to make the final DMSO content 0.2%. Incubate the cell plates in a 5%CO2 incubator at 37℃ for 3 days. Add 100 μL of CyQUANT detection reagent to each well, react at 37℃ for 60 min, and perform fluorescence detection using the PerkinElmer Envision.

[0626] Table 2: OVCAR-3 Cell Viability Biological Data for Compounds of the Present Invention

[0627] Example 3: CyQuant Cell Proliferation Activity Test

[0628] Materials and Cells: HT29 cells were purchased from Nanjing Cobioer Biosciences Co., Ltd.; RPMI-1640 medium, fetal bovine serum, Trypsin-EDTA (0.25%) , 96-well plates, and CyQuant reagents were purchased from ThermoFisher (USA) ; DMSO was purchased from SIGMA (USA) .

[0629] Cell Culture: Culture HT29 cells with RPMI-1640 containing 10%fetal bovine serum under the condition of 37℃ and 5%CO2. Only cells in the logarithmic growth phase can be used for the test.

[0630] Cell Proliferation Activity Test: Use the CyQuant reagent to detect the proliferation inhibitory activity of compounds on HT29 cells. Adjust the cell density and inoculate 100 μL per well into the 96-well plate (HT29 at 2000 cells per well) , then incubate overnight under the condition of 37℃ and 5%CO2. Add compounds of various target concentrations (initial concentration of 3000 nΜ, 3-fold dilution, 9 concentration gradients) , and make the DMSO content 0.2%. Incubate the cell plates at 37℃ and 5%CO2 for 3 days. Incubate with CyQuant reagent for 1 h, read the plate by Envision, and calculate IC50 using XLFIT.

[0631] Table 3: HT-29 Cell Viability Biological Data for Compounds of the Present Invention

[0632] Example 4: Experimental testing of cytotoxicity in human primary hepatocytes.

[0633] Materials: One donor for cytotoxicity testing. Information on human primary hepatocytes is provided in the table below.

[0634] Note: Hepatocytes of other races may be used, and specific information will be reflected in the test report.

[0635] 1) CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay System was purchased from Promega (Madison, WI) .

[0636] Instruments:

[0637] Experimental Design:

[0638] Warm the following media to 37℃ in a water bath: Prepare hepatocyte recovery medium, inoculation medium, and incubation medium according to the table below.

[0639] Recovery Medium

[0640] Inoculation Medium

[0641] Incubation Medium

[0642] 1) Take one tube of cryopreserved hepatocytes and ensure that the hepatocytes are cryogenically frozen until recovery. Quickly place the hepatocytes in a 37℃ water bath and gently shake until all ice crystals are completely dispersed, spray with 75%ethanol and transfer to a biosafety cabinet.

[0643] 2) Transfer the contents of the hepatocyte tube (1 mL, approximately 5 × 106 cells) into a 50 mL centrifuge tube containing 50 mL of recovery medium and centrifuge at 100 g for 10 min. After centrifugation, aspirate the recovery medium and add sufficient inoculation medium to obtain a cell suspension with a cell density of approximately 1.0 × 106 cells / mL. Count hepatocytes and determine viable cell density with the cell counter Make sure that the viability of hepatocytes is greater than 80%. Adjust the cell density to 0.2 × 106 cells / mL with inoculation medium, and inoculate into 96-well plates coated with collagen I at 100 μL per well. Incubate the plates at 37℃ for 4–6 h in a 5%CO2 incubator with 95%relative humidity.

[0644] 3) Prepare a 200X stock solution of the test compound in DMSO (the stock concentration of the test compound can be reduced depending on solubility) . Make the final concentration of DMSO 0.5%

[0645] 4) Prepare the working solutions on sterile 96-well plates by adding 2.5 μL of the test compound stock solution to 497.5 μL of hepatocyte culture medium.

[0646] 5) Remove the hepatocyte culture medium from the cell plate, and add 125 μL of working solution to the corresponding wells in triplicate. Incubate the plate at 37℃ and 5%CO2 for 72 h. After every 24 h of treatment, replace the medium in cell plates with freshly diluted test and positive control compounds from hepatocyte culture media. Return the plate to the incubator, and add 50 μL of CellTiter-Glo reagent directly into each well of the 96-well plate. Shake on a shaker for 10 min at ambient temperature. After 10 min, transfer 100 μL of the above incubation to a new white and opaque flat-bottom 96-well plate and record the fluorescence.

[0647] Data Analysis:

[0648] All calculations are performed using Microsoft Excel.

[0649] The viability of the test compound can be calculated using the following formula:

[0650] The %Vehicle is fitted to the concentration of the test compound, and then GraphPad Prism 5.0 is used to model the data as a sigmoidal dose-response curve with a variable slope. The IC50 of this compound is calculated from the curve using the following formula

[0651] Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) )

[0652] Example 5: Experimental testing of the microsphere model for human primary hepatocytes

[0653] Cells: Donor information: Male, Caucasian, 36 years old (Lot No. NFX, BioIVT)

[0654] Instruments:

[0655] Cell Inoculation and Culture:

[0656] 1) Take one tube of cryopreserved hepatocytes and ensure that the hepatocytes are cryogenically frozen until recovery. Quickly place the hepatocytes in a 37℃ water bath and gently shake until all ice crystals are completely dispersed, spray with 70%ethanol and transfer to a biosafety cabinet.

[0657] 2) Transfer the contents of the hepatocyte tube into a 50 mL centrifuge tube containing 50 mL of recovery medium and centrifuge at 100 g for 3 min. After centrifugation, aspirate the recovery medium and add sufficient incubation medium to obtain a cell suspension with a cell density of approximately 1.0 × 106 cells / mL.

[0658] 3) Count hepatocytes and determine viable cell density with Cellometer Vision. Make sure that the viability of hepatocytes is greater than 80%. Adjust the cell density to 4000 cells / well with inoculation medium, and inoculate 100 μL per well.

[0659] 4) Incubate in a cell incubator at 37℃ for 7–9 days until microspheres are formed.

[0660] Compound Preparation and Administration:

[0661] 1) Dilute the compound with the cell culture medium according to the three-fold dilution method, and the dilution gradient is shown in the table below. The maximum concentration of the control compound is 200 μM, the maximum concentration of the test compound (according to customer requirement) is 5 μM and the final concentration of DMSO is 0.1%.

[0662] 2) Perform administration after the microspheres are formed. Aspirate the medium in the cell culture plate wells and add 100 μL of the compound working solution before each administration. Perform administration every three days until the fourteenth day after microsphere formation.

[0663] Test Indicator Detection:

[0664] 1) After 14 days of culture, remove the cell culture plates from the incubator and transfer 80 μL of supernatant to determine the albumin and lactate dehydrogenase content.

[0665] 2) Thaw CellTiter-FluorTM Cell Viability Kit at ambient temperature, add 10 μL of GF-AFC substrate to 10 mL of 2× working solution, and dilute into 1× working solution with an equal volume of PBS.

[0666] 3) Add 100 μL of working solution to each well of the cell culture plate and incubate at 37℃ for 30 min, then pipette 80 μL of supernatant into a 96-well black plate and detect the absorbance at an excitation wavelength of 400 nm and an emission wavelength of 505 nm.

[0667] Data Analysis:

[0668] 1) The cell viability (%Vehicle) is calculated using the following formula:

[0669] 2) The IC50 is calculated using GraphPad Prism 8.0.2 with the following software calculation formula:

[0670] Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^( (LogIC50-X) *HillSlope) )

[0671] ______________________________

Claims

A compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof :Wherein,Ring B is phenyl, 5-to 10-membered heteroaryl, C3-C12 cycloalkyl, or 5-to 12-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R;Each CRaRb of - (CRaRb) m-, - (CRaRb) p-and - (CRaRb) q-can be optionally independently replaced with -O-, -S-, -NRa-, -NRaSO2-, -NRaC (=O) -, -C (=O) NRa-, -OC (=O) -, -C (C=O) O-, -SO2NRa-, -S (=O) (N=Ra) -, -P (O) (ORa) 2-, -NRaP (O) (ORa) 2-or -NRaP (O) (Ra) 2-, C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, 3-14 membered cycloalkylene, 3-14 membered heterocycloalkylene, 5-14 membered heteroarylene, 6-14 membered arylene, wherein the 3-14 membered heterocyclyl, 5-14 membered heteroaryl can be optionally independently contain 0-3 heteroatoms selected from N, O or S;Furthermore, the said C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, 3-14 membered cycloalkylene, 3-14 membered heterocycloalkylene, 5-14 membered heteroarylene, 6-14 membered arylene can be optionally independently substituted with one or mor R;m, p and q at each instance are independently integers selected from 0-20;L3 is a bond, -O-, -S-, -N (Ra) CO-, -CON (Ra) -, -N (Ra) -, C1-C6 alkylene, or C1-C6 heteroalkylene, 5-to 10-membered heteroarylene, wherein the alkylene and heteroalkylene and heteroarylene are optionally substituted with one or more R;W is selected from CRW or N;Each Ra and Rb on the same atom can be optionally independently taken together with the atom to which they are attached form a oxo, cycloalkyl or heterocycloalkyl, which can be optionally substituted with one or more R;Two Ra can be taken together with the atom they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R;RW can be linked to any one Ra form 3-14 membered saturated or unsaturated ring, which can optionally contain 0-4 heteroatoms selected from N, O or S;Wherein, X1 is CRX1 or N;Wherein, X2 is CRX2 or N;Wherein, X3 is CRX3 or N;Wherein, X4 is CRX4 or N;RX1, RX2 and RX4 are each independently selected from hydrogen, deuterium, -CN, -OH, -SH, halogen, amino, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl, wherein the alkyl, alkoxy, heteroalkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more R1;Each R1 is independently selected from halogen, deuterium, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRaRb, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRb, -S (=O) (=NRa) Rb, -NRaRb, -NRaC (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Ra, -NRaC (=O) ORa, -NRaS (=O) 2Rb, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, and C2-C6 alkynyl;RX3 is -CN or a group -Z-R2;Or RX4 and RX3 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with -Z-R2 and one or more RD;Or RX3 and RX2 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with -Z-R2 and one or more RD;Or RX2 and RX1 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more RD;Z is a bond, C1-C8 alkylene, C1-C8 heteroalkylene, -NRa-, -S (=O) C0-C6 alkylene, -NRaSO2- (C0-C6 alkylene) -, -SO2NRa- (C0-C6 alkylene) -, -NRaSO2NRb-, -NRaSO2NRbC (=O) O-, - (C0-C6 alkylene) -S (=O) (=NH) -, - (C0-C6 alkylene) -NRa-S (=O) (=NH) -, - (C0-C6 alkylene) -S-, - (C0-C6 alkylene) -S (=O) -, - (C0-C6 alkylene) -SO2-, -O-, -P (=O) -, -P (=O) 2-, -P (=O) (ORa) -, - (C=O) -, - (C=O) NRa-, or -NRa (C=O) -, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with one or more R;R2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one ore more RE; orThe group -Z-R2 is -N=S (=O) - (R2) 2, wherein the two R2 can alternatively combine with the sulfur atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more RD;Each RD is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, -NO2, OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl-ORa, -OC1-C4 haloalkyl, -CN, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) N (Rb) 2, -C (=NRa) N (Rb) 2, -OC (=O) Ra, -OC (=O) N (Ra) 2, -S (=O) (=NRa) Rb, -NRaRb, -OC2-C6 alkylene-N (Ra) 2, -OC2-C6alkyleneORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2N (Ra) 2, -N (Ra) C (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -N (Ra) C (=O) N (Rb) 2, -N (Ra) C (=NRb) N (Ra) 2, -N=S (=O) (Ra) 2, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2N (Rb) 2, -NRaC2-C6 alkylene N (Ra) 2, -NRa C2-C6 alkylene ORa, -C1-C6 alkylene N (Ra) 2, -C1-C6 alkylene ORa, -C1-C6 alkylene N (Ra) C (=O) Rb, -C1-C6 alkylene OC (=O) Ra, -C1-C6 alkylene C (=O) N (Ra) 2 and -C1-C6 alkylene C (=O) ORa, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R;Ra and Rb at each instance are independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6 alkylene (cycloalkyl) or C1-C6 alkylene (heterocycloalkyl) , wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl or alkylene is optionally substituted with one or more R;And each R is independently halogen, deuterium, -CN, -OH, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3 alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3 alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3 alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3 alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3 alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl or C3-C6cycloalkyl.The compound according to claim 1 , wherein, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof having structure of Formula (II) :Wherein,Y1 is N or CRY1;Y2 is N or CRY2;Y3 is N or CRY3;Each CRaRb of - (CRaRb) m-, - (CRaRb) p-and - (CRaRb) q-can be optionally independently replaced with -O-, -S-, -NRa-, -NRaSO2-, -NRaC (=O) -, -C (=O) NRa-, -OC (=O) -, -C (C=O) O-, -SO2NRa-, -S (=O) (N=Ra) -, -P (O) (ORa) 2-, -NRaP (O) (ORa) 2-or -NRaP (O) (Ra) 2-, C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, 3-14 membered cycloalkylene, 3-14 membered heterocycloalkylene, 5-14 membered heteroarylene, 6-14 membered arylene, wherein the 3-14 membered heterocyclyl, 5-14 membered heteroaryl can be optionally independently contain 0-3 heteroatoms selected from N, O or S;Furthermore, the said C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, 3-14 membered cycloalkylene, 3-14 membered heterocycloalkylene, 5-14 membered heteroarylene, 6-14 membered arylene can be optionally independently substituted with one or mor R;m, p and q at each instance are independently integers selected from 0-20;L3 is a bond, -O-, -S-, -N (Ra) CO-, -CON (Ra) -, -N (Ra) -, C1-C6 alkylene, or C1-C6 heteroalkylene, 5-to 10-membered heteroarylene, wherein the alkylene and heteroalkylene and heteroarylene are optionally substituted with one or more R;W is selected from CRW or N;Each Ra and Rb on the same atom can be optionally independently taken together with the atom to which they are attached form a oxo, cycloalkyl or heterocycloalkyl, which can be optionally substituted with one or more R;Two Ra can be taken together with the atom they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R;RW can be linked to any one Ra form 3-14 membered saturated or unsaturated ring, which can optionally contain 0-4 heteroatoms selected from N, O or S;Wherein, X1 is CRX1 or N;Wherein, X2 is CRX2 or N;Wherein, X3 is CRX3 or N;Wherein, X4 is CRX4 or N;RX1, RX2, RX4, RY1, RY2 and RY3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, -CN, -OH, -SH, halogen, amino, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl, wherein the alkyl, alkoxy, heteroalkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more R1;Each R1 is independently selected from halogen, deuterium, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRaRb, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRb, -S (=O) (=NRa) Rb, -NRaRb, -NRaC (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Ra, -NRaC (=O) ORa, -NRaS (=O) 2Rb, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, and C2-C6 alkynyl;RX3 is -CN or a group -Z-R2;Or RX4 and RX3 are taken together to form a 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with -Z-R2 and one or more RD;Or RX3 and RX2 are taken together to form a 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with -Z-R2 and one or more RD;Or RX2 and RX1 are taken together to form a 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more RD;Or RY2 and RY3 are taken together to form a 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with -Z-R2 and one or more RD;Z is a bond, C1-C8 alkylene, C1-C8 heteroalkylene, -NRa-, -S (=O) C0-C6 alkylene, -NRaSO2- (C0-C6 alkylene) -, -SO2NRa- (C0-C6 alkylene) -, -NRaSO2NRb-, -NRaSO2NRbC (=O) O-, - (C0-C6 alkylene) -S (=O) (=NH) -, - (C0-C6 alkylene) -NRa-S (=O) (=NH) -, - (C0-C6 alkylene) -S-, - (C0-C6 alkylene) -S (=O) -, - (C0-C6 alkylene) -SO2-, -O-, -P (=O) -, -P (=O) 2-, -P (=O) (ORa) -, - (C=O) -, - (C=O) NRa-, or -NRa (C=O) -, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with one or more R;R2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one ore more RE; orThe group -Z-R2 is -N=S (=O) - (R2) 2, wherein the two R2 can alternatively combine with the sulfur atom to which they are attached to form a 4-10 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more RD;Each RD is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, -NO2, OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl-ORa, -OC1-C4 haloalkyl, -CN, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) N (Rb) 2, -C (=NRa) N (Rb) 2, -OC (=O) Ra, -OC (=O) N (Ra) 2, -S (=O) (=NRa) Rb, -NRaRb, -OC2-C6 alkylene-N (Ra) 2, -OC2-C6alkyleneORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2N (Ra) 2, -N (Ra) C (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -N (Ra) C (=O) N (Rb) 2, -N (Ra) C (=NRb) N (Ra) 2, -N=S (=O) (Ra) 2, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2N (Rb) 2, -NRaC2-C6 alkylene N (Ra) 2, -NRa C2-C6 alkylene ORa, -C1-C6 alkylene N (Ra) 2, -C1-C6 alkylene ORa, -C1-C6 alkylene N (Ra) C (=O) Rb, -C1-C6 alkylene OC (=O) Ra, -C1-C6 alkylene C (=O) N (Ra) 2 and -C1-C6 alkylene C (=O) ORa, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R;Ra and Rb at each instance are independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, C1-C6 alkylene (cycloalkyl) or C1-C6 alkylene (heterocycloalkyl) , wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl or alkylene is optionally substituted with one or more R;And each R is independently halogen, deuterium, -CN, -OH, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3 alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3 alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3 alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3 alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3 alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl or C3-C6cycloalkyl.The compound according to claim 1 , wherein, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof having structure of Formula (III) :Wherein,Y1 is N or CRY1;Y2 is N or CRY2;Y3 is N or CRY3;Each CRaRb of - (CRaRb) m-, - (CRaRb) p-1-and - (CRaRb) q-can be optionally independently replaced with -O-, -S-, -NRa-, -NRaSO2-, -NRaC (=O) -, -C (=O) NRa-, -OC (=O) -, -C (C=O) O-, -SO2NRa-, -S (=O) (N=Ra) -, -P (O) (ORa) 2-, -NRaP (O) (ORa) 2-or -NRaP (O) (Ra) 2-, C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, 3-14 membered cycloalkylene, 3-14 membered heterocycloalkylene, 5-14 membered heteroarylene, 6-14 membered arylene, wherein the 3-14 membered heterocyclyl, 5-14 membered heteroaryl can be optionally independently contain 0-3 heteroatoms selected from N, O or S.Furthermore, the said C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, 3-14 membered cycloalkylene, 3-14 membered heterocycloalkylene, 5-14 membered heteroarylene, 6-14 membered arylene can be optionally independently substituted with one or mor R;m, p and q at each instance are independently integers selected from 0-20;L3 is a bond, -O-, -S-, -N (Ra) CO-, -CON (Ra) -, -N (Ra) -, C1-C6 alkylene, or C1-C6 heteroalkylene, 5-to 10-membered heteroarylene, wherein the alkylene and heteroalkylene and heteroarylene are optionally substituted with one or more R;W is CRW or N;W5 is SiRW5, CRW5 or N;W6 is CRW6 or N;RW1, RW1’ , RW2, RW2’ , RW3, RW3’ , RW4, RW4’ , RW5 and RW6 at each instance are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, ORa, NRaRb, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocyclyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;Or, each pair of RW1 and RW1’ pair, RW2 and RW2’ pair, RW3 and RW3’ pair, RW4 and RW4’ pair can be taken together with the atom they attached to form a 3-6 membered saturated or unsaturated ring, wherein the 3-6 membered saturated or unsaturated ring can further contain 0, 1, 2 heteroatoms selected from O, N or S. Furthermore, the said ring can also optionally substituted with 0, 1, 2 substituents selected from H, D, halogen, C1-C6 alkyl, -CN, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;Or any two of RW1, RW2, RW3, RW4, RW5 and RW6 can be taken together with the atoms to which they are attached form 3-6 membered saturated or unsaturated ring, which can also optionally contain 0, 1, 2 heteroatoms selected from O, N or S. Furthermore, the said ring can also optionally substituted with 0, 1, 2 substituents selected from H, D, halogen, C1-C6 alkyl, -CN, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;Each Ra and Rb on the same atom can be optionally independently taken together with the atom to which they are attached form a oxo, cycloalkyl or heterocycloalkyl, which can be optionally substituted with one or more R;Two Ra can be taken together with the atom they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R;RW can be linked to any one Ra form 3-14 membered saturated or unsaturated ring, which can optionally contain 0-4 heteroatoms selected from N, O or S;Wherein, X1 is CRX1 or N;Wherein, X2 is CRX2 or N;Wherein, X3 is CRX3 or N;Wherein, X4 is CRX4 or N;RX1, RX2, RX4, RY1, RY2 and RY3 are each independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -SH, halogen, amino, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl, wherein the alkyl, alkoxy, heteroalkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more R1;Each R1 is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRaRb, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRb, -S (=O) (=NRa) Rb, -NRaRb, -NRaC (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Ra, -NRaC (=O) ORa, -NRaS (=O) 2Rb, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, and C2-C6 alkynyl;RX3 is -CN or a group -Z-R2;Or RX4 and RX3 are taken together to form a 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with -Z-R2 and one or more RD;Or RX3 and RX2 are taken together to form a 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with -Z-R2 and one or more RD;Or RX2 and RX1 are taken together to form a 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more RD;Or RY2 and RY3 are taken together to form a 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with -Z-R2 and one or more RD;Z is a bond, C1-C8 alkylene, C1-C8 heteroalkylene, -NRa-, -S (=O) C0-C6 alkylene, -NRaSO2- (C0-C6 alkylene) -, -SO2NRa- (C0-C6 alkylene) -, -NRaSO2NRb-, -NRaSO2NRbC (=O) O-, - (C0-C6 alkylene) -S (=O) (=NH) -, - (C0-C6 alkylene) -NRa-S (=O) (=NH) -, - (C0-C6 alkylene) -S-, - (C0-C6 alkylene) -S (=O) -, - (C0-C6 alkylene) -SO2-, -O-, -P (=O) -, -P (=O) 2-, -P (=O) (ORa) -, - (C=O) -, - (C=O) NRa-, or -NRa (C=O) -, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with one or more R;R2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one ore more RE; orThe group -Z-R2 is -N=S (=O) - (R2) 2, wherein the two R2 can alternatively combine with the sulfur atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more RD;Each RD is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, -NO2, OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl-ORa, -OC1-C4 haloalkyl, -CN, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) N (Rb) 2, -C (=NRa) N (Rb) 2, -OC (=O) Ra, -OC (=O) N (Ra) 2, -S (=O) (=NRa) Rb, -NRaRb, -OC2-C6 alkylene-N (Ra) 2, -OC2-C6alkyleneORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2N (Ra) 2, -N (Ra) C (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -N (Ra) C (=O) N (Rb) 2, -N (Ra) C (=NRb) N (Ra) 2, -N=S (=O) (Ra) 2, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2N (Rb) 2, -NRaC2-C6 alkylene N (Ra) 2, -NRa C2-C6 alkylene ORa, -C1-C6 alkylene N (Ra) 2, -C1-C6 alkylene ORa, -C1-C6 alkylene N (Ra) C (=O) Rb, -C1-C6 alkylene OC (=O) Ra, -C1-C6 alkylene C (=O) N (Ra) 2 and -C1-C6 alkylene C (=O) ORa, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R;Ra and Rb at each instance are independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, C1-C6 alkylene (cycloalkyl) or C1-C6 alkylene (heterocycloalkyl) , wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl or alkylene is optionally substituted with one or more R;And each R is independently halogen, -CN, -OH, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3 alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3 alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3 alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3 alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3 alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl or C3-C6cycloalkyl.The compound according to claim 1 , wherein, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof having structure of Formula (IV) :Wherein,Y1 is N or CRY1;Y2 is N or CRY2;Y3 is N or CRY3;Each CRaRb of - (CRaRb) m-2-and - (CRaRb) p-1-can be optionally independently replaced with -O-, -S-, -NRa-, -NRaSO2-, -NRaC (=O) -, -C (=O) NRa-, -OC (=O) -, -C (C=O) O-, -SO2NRa-, -S (=O) (N=Ra) -, -P (O) (ORa) 2-, -NRaP (O) (ORa) 2-or -NRaP (O) (Ra) 2-, C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, 3-14 membered cycloalkylene, 3-14 membered heterocycloalkylene, 5-14 membered heteroarylene, 6-14 membered arylene, wherein the 3-14 membered heterocyclyl, 5-14 membered heteroaryl can be optionally independently contain 0-3 heteroatoms selected from N, O or S;Furthermore, the said C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, 3-14 membered cycloalkylene, 3-14 membered heterocycloalkylene, 5-14 membered heteroarylene, 6-14 membered arylene can be optionally independently substituted with one or mor R;m, p at each instance are independently integers selected from 0-20;Z1 is CRZ1RZ1’ , NRZ1, O or S;Z2 is CRZ2RZ2’ , NRZ2, O or S;Z3 is CRZ3RZ3’ , NRZ3, O or S;Z4 is CRZ4RZ4’ , NRZ4, O or S;RZ1, RZ1’ , RZ2, RZ2’ , RZ3, RZ3’ , RZ4, RZ4’a t each instance are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, ORa, NRaRb, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocyclyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;Or, each pair of RZ1 and RZ1’ pair, RZ2 and RZ2’ pair, RZ3 and RZ3’ pair, RZ4 and RZ4’ pair can be taken together with the atom they attached to form oxo or a 3-6 membered saturated or unsaturated ring, wherein the 3-6 membered saturated or unsaturated ring can further contain 0, 1, 2 heteroatoms selected from O, N or S. Furthermore, the said ring can also optionally substituted with 0, 1, 2 substituents selected from H, D, halogen, C1-C6 alkyl, -CN, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;Or any two of RZ1, RZ2, RZ3 and RZ4 can be taken together with the atoms to which they are attached form 3-6 membered saturated or unsaturated ring, which can also optionally contain 0, 1, 2 heteroatoms selected from O, N or S. Furthermore, the said ring can also optionally substituted with 0, 1, 2 substituents selected from H, D, halogen, C1-C6 alkyl, -CN, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;L3 is a bond, -O-, -S-, -N (Ra) CO-, -CON (Ra) -, -N (Ra) -, C1-C6 alkylene, or C1-C6 heteroalkylene, 5-to 10-membered heteroarylene, wherein the alkylene and heteroalkylene and heteroarylene are optionally substituted with one or more R;W is CRW or N;W5 is SiRW5, CRW5 or N;W6 is CRW6 or N;RW1, RW1’ , RW2, RW2’ , RW3, RW3’ , RW4, RW4’ , RW5 and RW6 at each instance are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, ORa, NRaRb, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocyclyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;Or, each pair of RW1 and RW1’ pair, RW2 and RW2’ pair, RW3 and RW3’ pair, RW4 and RW4’ pair can be taken together with the atom they attached to form a 3-6 membered saturated or unsaturated ring, wherein the 3-6 membered saturated or unsaturated ring can further contain 0, 1, 2 heteroatoms selected from O, N or S. Furthermore, the said ring can also optionally substituted with 0, 1, 2 substituents selected from H, D, halogen, C1-C6 alkyl, -CN, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;Or any two of RW1, RW2, RW3, RW4, RW5 and RW6 can be taken together with the atoms to which they are attached form 3-6 membered saturated or unsaturated ring, which can also optionally contain 0, 1, 2 heteroatoms selected from O, N or S. Furthermore, the said ring can also optionally substituted with 0, 1, 2 substituents selected from H, D, halogen, C1-C6 alkyl, -CN, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;Each Ra and Rb on the same atom can be optionally independently taken together with the atom to which they are attached form a oxo, 4-10 membered cycloalkyl or 4-10 membered heterocycloalkyl, which can be optionally substituted with one or more R;Two Ra can be taken together with the atom they are attached to form a 4-10 membered cycloalkyl or 4-10 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R;RW can be linked to any one Ra form 3-14 membered saturated or unsaturated ring, which can optionally contain 0-4 heteroatoms selected from N, O or S;Wherein, X1 is CRX1 or N;Wherein, X2 is CRX2 or N;Wherein, X3 is CRX3 or N;Wherein, X4 is CRX4 or N;RX1, RX2, RX4, RY1, RY2 and RY3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, -CN, -OH, -SH, halogen, amino, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl, wherein the alkyl, alkoxy, heteroalkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more R1;Each R1 is independently selected from halogen, deuterium, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRaRb, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRb, -S (=O) (=NRa) Rb, -NRaRb, -NRaC (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Ra, -NRaC (=O) ORa, -NRaS (=O) 2Rb, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, and C2-C6 alkynyl;RX3 is -CN or a group -Z-R2;Or RX4 and RX3 are taken together to form a 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with -Z-R2 and one or more RD;Or RX3 and RX2 are taken together to form a 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with -Z-R2 and one or more RD;Or RX2 and RX1 are taken together to form a 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl , each of which is optionally substituted with one or more RD;Or RY1 and RY2 are taken together to form a 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl , each of which is optionally substituted with one or more RD;Z is a bond, C1-C8 alkylene, C1-C8 heteroalkylene, -NRa-, -S (=O) C0-C6 alkylene, -NRaSO2- (C0-C6 alkylene) -, -SO2NRa- (C0-C6 alkylene) -, -NRaSO2NRb-, -NRaSO2NRbC (=O) O-, - (C0-C6 alkylene) -S (=O) (=NH) -, - (C0-C6 alkylene) -NRa-S (=O) (=NH) -, - (C0-C6 alkylene) -S-, - (C0-C6 alkylene) -S (=O) -, - (C0-C6 alkylene) -SO2-, -O-, -P (=O) -, -P (=O) 2-, -P (=O) (ORa) -, - (C=O) -, - (C=O) NRa-, or -NRa (C=O) -, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with one or more R;R2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one ore more RE; orThe group -Z-R2 is -N=S (=O) - (R2) 2, wherein the two R2 can alternatively combine with the sulfur atom to which they are attached to form a 5-10 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more RD;Each RD is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, -NO2, OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl-ORa, -OC1-C4 haloalkyl, -CN, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) N (Rb) 2, -C (=NRa) N (Rb) 2, -OC (=O) Ra, -OC (=O) N (Ra) 2, -S (=O) (=NRa) Rb, -NRaRb, -OC2-C6 alkylene-N (Ra) 2, -OC2-C6alkyleneORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2N (Ra) 2, -N (Ra) C (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -N (Ra) C (=O) N (Rb) 2, -N (Ra) C (=NRb) N (Ra) 2, -N=S (=O) (Ra) 2, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2N (Rb) 2, -NRaC2-C6 alkylene N (Ra) 2, -NRa C2-C6 alkylene ORa, -C1-C6 alkylene N (Ra) 2, -C1-C6 alkylene ORa, -C1-C6 alkylene N (Ra) C (=O) Rb, -C1-C6 alkylene OC (=O) Ra, -C1-C6 alkylene C (=O) N (Ra) 2 and -C1-C6 alkylene C (=O) ORa, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R;Ra and Rb at each instance are independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, C1-C6 alkylene (cycloalkyl) or C1-C6 alkylene (heterocycloalkyl) , wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl or alkylene is optionally substituted with one or more R;And each R is independently halogen, -CN, -OH, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3 alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3 alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3 alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3 alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3 alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl or C3-C6cycloalkyl.The compound according to claim 1 , wherein, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof having structure of Formula (V) :Wherein,Y1 is N or CRY1;Y2 is N or CRY2;Y3 is N or CRY3;Each CRaRb of - (CRaRb) m-2-and - (CRaRb) p-1-can be optionally independently replaced with -O-, -S-, -NRa-, -NRaSO2-, -NRaC (=O) -, -C (=O) NRa-, -OC (=O) -, -C (C=O) O-, -SO2NRa-, -S (=O) (N=Ra) -, -P (O) (ORa) 2-, -NRaP (O) (ORa) 2-or -NRaP (O) (Ra) 2-, C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, 3-14 membered cycloalkylene, 3-14 membered heterocycloalkylene, 5-14 membered heteroarylene, 6-14 membered arylene, wherein the 3-14 membered heterocyclyl, 5-14 membered heteroaryl can be optionally independently contain 0-3 heteroatoms selected from N, O or S;Furthermore, the said C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, 3-14 membered cycloalkylene, 3-14 membered heterocycloalkylene, 5-14 membered heteroarylene, 6-14 membered arylene can be optionally independently substituted with one or mor R;m, p at each instance are independently integers selected from 0-20;Z1 is CRZ1RZ1’ , NRZ1, O or S;Z2 is CRZ2RZ2’ , NRZ2, O or S;Z3 is CRZ3RZ3’ , NRZ3, O or S;Z4 is CRZ4RZ4’ , NRZ4, O or S;RZ1, RZ1’ , RZ2, RZ2’ , RZ3, RZ3’ , RZ4, RZ4’a t each instance are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, ORa, NRaRb, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocyclyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;Or, each pair of RZ1 and RZ1’ pair, RZ2 and RZ2’ pair, RZ3 and RZ3’ pair, RZ4 and RZ4’ pair can be taken together with the atom they attached to form oxo or a 3-6 membered saturated or unsaturated ring, wherein the 3-6 membered saturated or unsaturated ring can further contain 0, 1, 2 heteroatoms selected from O, N or S. Furthermore, the said ring can also optionally substituted with 0, 1, 2 substituents selected from H, D, halogen, C1-C6 alkyl, -CN, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;Or any two of RZ1, RZ2, RZ3 and RZ4 can be taken together with the atoms to which they are attached form 3-6 membered saturated or unsaturated ring, which can also optionally contain 0, 1, 2 heteroatoms selected from O, N or S. Furthermore, the said ring can also optionally substituted with 0, 1, 2 substituents selected from H, D, halogen, C1-C6 alkyl, -CN, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;L3 is a bond, -O-, -S-, -N (Ra) CO-, -CON (Ra) -, -N (Ra) -, C1-C6 alkylene, or C1-C6 heteroalkylene, 5-to 10-membered heteroarylene, wherein the alkylene and heteroalkylene and heteroarylene are optionally substituted with one or more R;W is CRW or N;W5 is SiRW5RW5’ , CRW5RW5’ , O, S or NRW5;W6 is CRW6RW6’ , O, S or NRW6;RW1, RW1’ , RW2, RW2’ , RW5, RW5’ , RW6 and RW6’a t each instance are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, ORa, NRaRb, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocyclyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;Or, each pair of RW1 and RW1’ pair, RW2 and RW2’ pair can be taken together with the atom they attached to form a 3-6 membered saturated or unsaturated ring, wherein the 3-6 membered saturated or unsaturated ring can further contain 0, 1, 2 heteroatoms selected from O, N or S. Furthermore, the said ring can also optionally substituted with 0, 1, 2 substituents selected from H, D, halogen, C1-C6 alkyl, -CN, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;Or any two of RW1, RW2, RW5 and RW6 can be taken together with the atoms to which they are attached form 3-6 membered saturated or unsaturated ring, which can also optionally contain 0, 1, 2 heteroatoms selected from O, N or S. Furthermore, the said ring can also optionally substituted with 0, 1, 2 substituents selected from H, D, halogen, C1-C6 alkyl, -CN, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;Each Ra and Rb on the same atom can be optionally independently taken together with the atom to which they are attached form a oxo, 4-10 membered cycloalkyl or 4-10 membered heterocycloalkyl, which can be optionally substituted with one or more R;Two Ra can be taken together with the atom they are attached to form a 4-10 membered cycloalkyl or 4-10 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R;RW can be linked to any one Ra form 3-14 membered saturated or unsaturated ring, which can optionally contain 0-4 heteroatoms selected from N, O or S;Wherein, X1 is CRX1 or N;Wherein, X2 is CRX2 or N;Wherein, X3 is CRX3 or N;Wherein, X4 is CRX4 or N;RX1, RX2, RX4, RY1, RY2 and RY3 are each independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -SH, halogen, amino, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl, wherein the alkyl, alkoxy, heteroalkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more R1;Each R1 is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRaRb, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRb, -S (=O) (=NRa) Rb, -NRaRb, -NRaC (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Ra, -NRaC (=O) ORa, -NRaS (=O) 2Rb, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, and C2-C6 alkynyl;RX3 is -CN or a group -Z-R2;Or RX4 and RX3 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with -Z-R2 and one or more RD;Or RX3 and RX2 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with -Z-R2 and one or more RD;Or RX2 and RX1 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more RD;Or RY1 and RY2 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more RD;Z is a bond, C1-C8 alkylene, C1-C8 heteroalkylene, -NRa-, -S (=O) C0-C6 alkylene, -NRaSO2- (C0-C6 alkylene) -, -SO2NRa- (C0-C6 alkylene) -, -NRaSO2NRb-, -NRaSO2NRbC (=O) O-, - (C0-C6 alkylene) -S (=O) (=NH) -, - (C0-C6 alkylene) -NRa-S (=O) (=NH) -, - (C0-C6 alkylene) -S-, - (C0-C6 alkylene) -S (=O) -, - (C0-C6 alkylene) -SO2-, -O-, -P (=O) -, -P (=O) 2-, -P (=O) (ORa) -, - (C=O) -, - (C=O) NRa-, or -NRa (C=O) -, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with one or more R;R2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one ore more RE; orThe group -Z-R2 is -N=S (=O) - (R2) 2, wherein the two R2 can alternatively combine with the sulfur atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more RD;Each RD is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, -NO2, OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl-ORa, -OC1-C4 haloalkyl, -CN, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) N (Rb) 2, -C (=NRa) N (Rb) 2, -OC (=O) Ra, -OC (=O) N (Ra) 2, -S (=O) (=NRa) Rb, -NRaRb, -OC2-C6 alkylene-N (Ra) 2, -OC2-C6alkyleneORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2N (Ra) 2, -N (Ra) C (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -N (Ra) C (=O) N (Rb) 2, -N (Ra) C (=NRb) N (Ra) 2, -N=S (=O) (Ra) 2, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2N (Rb) 2, -NRaC2-C6 alkylene N (Ra) 2, -NRa C2-C6 alkylene ORa, -C1-C6 alkylene N (Ra) 2, -C1-C6 alkylene ORa, -C1-C6 alkylene N (Ra) C (=O) Rb, -C1-C6 alkylene OC (=O) Ra, -C1-C6 alkylene C (=O) N (Ra) 2 and -C1-C6 alkylene C (=O) ORa, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R;Ra and Rb at each instance are independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, 4-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, 4-6 membered aryl, 4-6 membered heteroaryl, C1-C6 alkylene (cycloalkyl) or C1-C6 alkylene (heterocycloalkyl) , wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl or alkylene is optionally substituted with one or more R;And each R is independently halogen, deuterium, -CN, -OH, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3 alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3 alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3 alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3 alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3 alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl or C3-C6cycloalkyl.The compound according to claim 1, wherein, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof having structure of Formula (VI) :Wherein,Ring C is 6-14 membered arylene or 5-14 membered heteroarylene, wherein the 5-14 membered heteroarylene can optionally contanin 1-3 heteroatoms selected from O, S or N; Furthermore, the 6-14 membered arylene and 5-14 membered heteroarylene can be optionally substituted with one or more R;Y1 is N or CRY1;Y2 is N or CRY2;Y3 is N or CRY3;Each CRaRb of - (CRaRb) m-2-and - (CRaRb) p-1-can be optionally independently replaced with -O-, -S-, -NRa-, -NRaSO2-, -NRaC (=O) -, -C (=O) NRa-, -OC (=O) -, -C (C=O) O-, -SO2NRa-, -S (=O) (N=Ra) -, -P (O) (ORa) 2-, -NRaP (O) (ORa) 2-or -NRaP (O) (Ra) 2-, C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, 3-14 membered cycloalkylene, 3-14 membered heterocycloalkylene, 5-14 membered heteroarylene, 6-14 membered arylene, wherein the 3-14 membered heterocyclyl, 5-14 membered heteroaryl can be optionally independently contain 0-3 heteroatoms selected from N, O or S;Furthermore, the said C2-C6 alkenylene, C2-C6 alkynylene, 3-14 membered cycloalkylene, 3-14 membered heterocycloalkylene, 5-14 membered heteroarylene, 6-14 membered arylene can be optionally independently substituted with one or mor R;m, p at each instance are independently integers selected from 0-20;Z1 is CRZ1RZ1’ , NRZ1, O or S;Z2 is CRZ2RZ2’ , NRZ2, O or S;Z3 is CRZ3RZ3’ , NRZ3, O or S;Z4 is CRZ4RZ4’ , NRZ4, O or S;RZ1, RZ1’ , RZ2, RZ2’ , RZ3, RZ3’ , RZ4, RZ4’a t each instance are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, ORa, NRaRb, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocyclyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;Or, each pair of RZ1 and RZ1’ pair, RZ2 and RZ2’ pair, RZ3 and RZ3’ pair, RZ4 and RZ4’ pair can be taken together with the atom they attached to form oxo or a 3-6 membered saturated or unsaturated ring, wherein the 3-6 membered saturated or unsaturated ring can further contain 0, 1, 2 heteroatoms selected from O, N or S. Furthermore, the said ring can also optionally substituted with 0, 1, 2 substituents selected from H, D, halogen, C1-C6 alkyl, -CN, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;Or any two of RZ1, RZ2, RZ3 and RZ4 can be taken together with the atoms to which they are attached form 3-6 membered saturated or unsaturated ring, which can also optionally contain 0, 1, 2 heteroatoms selected from O, N or S. Furthermore, the said ring can also optionally substituted with 0, 1, 2 substituents selected from H, D, halogen, C1-C6 alkyl, -CN, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl;L3 is a bond, -O-, -S-, -N (Ra) CO-, -CON (Ra) -, -N (Ra) -, C1-C6 alkylene, or C1-C6 heteroalkylene, 5-to 10-membered heteroarylene, wherein the alkylene and heteroalkylene and heteroarylene are optionally substituted with one or more R;W is CRW or N;Each Ra and Rb on the same atom can be optionally independently taken together with the atom to which they are attached form a oxo, 4-10 membered cycloalkyl or 4-10 membered heterocycloalkyl, which can be optionally substituted with one or more R;Two Ra can be taken together with the atom they are attached to form a 4-10 membered cycloalkyl or 4-10 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R;RW can be linked to any one Ra form 3-14 membered saturated or unsaturated ring, which can optionally contain 0-4 heteroatoms selected from N, O or S;Wherein, X1 is CRX1 or N;Wherein, X2 is CRX2 or N;Wherein, X3 is CRX3 or N;Wherein, X4 is CRX4 or N;RX1, RX2, RX4, RY1, RY2 and RY3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, -CN, -OH, -SH, halogen, amino, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl and C2-C6 alkynyl, wherein the alkyl, alkoxy, heteroalkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more R1;Each R1 is independently selected from halogen, deuterium, -CN, -NO2, -OH, oxo, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRaRb, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRb, -S (=O) (=NRa) Rb, -NRaRb, -NRaC (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Ra, -NRaC (=O) ORa, -NRaS (=O) 2Rb, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, and C2-C6 alkynyl;RX3 is -CN or a group -Z-R2;Or RX4 and RX3 are taken together to form a 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with -Z-R2 and one or more RD;Or RX3 and RX2 are taken together to form a 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with -Z-R2 and one or more RD;Or RX2 and RX1 are taken together to form a 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more RD;Z is a bond, C1-C8 alkylene, C1-C8 heteroalkylene, -NRa-, -S (=O) C0-C6 alkylene, -NRaSO2- (C0-C6 alkylene) -, -SO2NRa- (C0-C6 alkylene) -, -NRaSO2NRb-, -NRaSO2NRbC (=O) O-, - (C0-C6 alkylene) -S (=O) (=NH) -, - (C0-C6 alkylene) -NRa-S (=O) (=NH) -, - (C0-C6 alkylene) -S-, - (C0-C6 alkylene) -S (=O) -, - (C0-C6 alkylene) -SO2-, -O-, -P (=O) -, -P (=O) 2-, -P (=O) (ORa) -, - (C=O) -, - (C=O) NRa-, or -NRa (C=O) -, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with one or more R;R2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one ore more RE; orThe group -Z-R2 is -N=S (=O) - (R2) 2, wherein the two R2 can alternatively combine with the sulfur atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more RD;Each RD is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, -NO2, OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl-ORa, -OC1-C4 haloalkyl, -CN, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) N (Rb) 2, -C (=NRa) N (Rb) 2, -OC (=O) Ra, -OC (=O) N (Ra) 2, -S (=O) (=NRa) Rb, -NRaRb, -OC2-C6 alkylene-N (Ra) 2, -OC2-C6alkyleneORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2N (Ra) 2, -N (Ra) C (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -N (Ra) C (=O) N (Rb) 2, -N (Ra) C (=NRb) N (Ra) 2, -N=S (=O) (Ra) 2, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2N (Rb) 2, -NRaC2-C6 alkylene N (Ra) 2, -NRa C2-C6 alkylene ORa, -C1-C6 alkylene N (Ra) 2, -C1-C6 alkylene ORa, -C1-C6 alkylene N (Ra) C (=O) Rb, -C1-C6 alkylene OC (=O) Ra, -C1-C6 alkylene C (=O) N (Ra) 2 and -C1-C6 alkylene C (=O) ORa, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R;Ra and Rb at each instance are independently hydrogen, deuterium , C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, 4-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, C1-C6 alkylene (cycloalkyl) or C1-C6 alkylene (heterocycloalkyl) , wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl or alkylene is optionally substituted with one or more R;And each R is independently halogen, deuterium, -CN, -OH, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3 alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3 alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3 alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3 alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3 alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl or C3-C6cycloalkyl.The compound according to claim 6, wherein, ring C is:The ring C can be further substituted with one or more substituents selected from deuterium, C1-C6 alkyl, -CN, -NO2, -OH, C1-C6 alkoxy, halogen, amino, , -SF5, -CO2 (C0-C6 alkyl) ) , -SO2N (C0-C6 alkyl) 2, -SO2CH3, -CO2N (C0-C6 alkyl) 2, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, hydroxy (C1-C6 alkyl) or C3-C6 heterocyclyl.The compound according to any one of claims 1 to 7, wherein L3 isAccording to claims 1 to 7, wherein L3 isThe compound according to any one of claims 1 to 7, whereinis:wherein, RX3 as defined in Claim 1.The compound according to claim 10, wherein RX3 is:According to claims 1-11, whereinis selected from following structure:The compound according to any one of claims 1-12, whereinis selected from following structure:According to claims 1 to 13, wherein Y1 is CH, C (F) or CD.According to claims 1 to 14, wherein Y2 is CH, C (F) , C (CN) , C (CH3) or C (CF3) .According to claims 1 to 15, wherein Y3 is CH.According to claim 1, the compound has following structures:A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1 to 17, or pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.A method of treating cancer in a subject in need thereof, said method comprising administering to said subject an effective amount of a compound of any one of claims 1 to 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.The method of claim 19, wherein the cancer is selected from the group consisting of liver cancer, hepatocellular carcinoma, thyroid cancer, colorectal cancer, testicular cancer, bone cancer, oral cancer, basal cell carcinoma, ovarian cancer, brain tumor, gallbladder cancer, bile duct cancer, head and neck cancer, colon and rectal cancer, bladder cancer, tongue cancer, esophageal cancer, glioma, malignant glioma, kidney cancer, malignant melanoma, stomach cancer, breast cancer, sarcoma, pharyngeal cancer, uterine cancer, cervical cancer, prostate cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, skin cancer, and other solid tumors.The method of claim 20, wherein the cancer is selected from cardiac: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma) , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma; Lung: bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; Gastrointestinal: esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , smallbowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Kaposi’s sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; Genitourinary tract: kidney (adenocarcinoma, Wilm’s tumor (nephroblastoma) , lymphoma, leukemia) , bladder and urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; Liver: hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma; Biliary tract: gall bladder carcinoma, ampullary carcinoma, cholangiocarcinoma; Bone: osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; Nervous system: skull (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma (pinealoma) , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, (congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; Gynecological: uterus (endometrial carcinoma) , cervix (cervical carcinoma, pre-tumor cervical dysplasia) , ovaries (ovarian carcinoma (serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma) , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) ; Hematologic: blood (myeloid leukemia (acute and chronic) , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin’s disease, non-Hodgkin’s lymphoma (malignant lymphoma) ; Skin: malignant melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Kaposi’s sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, keloids, psoriasis;and Adrenal glands:neuroblastoma.

Images