BCL-2 / BCL-XL protein degrader and use thereof

Abstract

The present disclosure relates to compounds that function as degraders or inhibitors of Bcl-2 / Bcl-xl protein. The present disclosure further relates to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of diseases mediated by Bcl-2 / Bcl-xl, such as cancer.

Description

BCL-2 / BCL-XL PROTEIN DEGRADER AND USE THEREOFTechnical Field

[0001] The present disclosure relates to compounds that function as degraders or inhibitors of Bcl-2 / Bcl-xl protein. The present disclosure further relates to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of diseases mediated by Bcl-2 / Bcl-xl, such as cancer.Background of the Invention

[0002] Apoptosis, also known as programmed cell death (PCD) , can cause many human diseases, such as tumors and degenerative diseases. Deregulation of apoptosis contributes to human diseases, including malignancies, neurodegenerative disorders, diseases of the immune system and autoimmune diseases (Hanahan and Weinberg, Cell. 2011 Mar 4; 144 (5) : 646-74; Marsden and Strasser, Annu Rev Immunol. 2003; 21: 71-105; Vaux and Flavell, Curr Opin Immunol. 2000 Dec; 12 (6) : 719-24) . Evasion of apoptosis is recognized as a hallmark of cancer, participating in the development as well as the sustained expansion of tumors and the resistance to anti-cancer treatments (Hanahan and Weinberg, Cell. 2000 Jan 7; 100 (1) : 57-70) .

[0003] Bcl-2 family proteins have been found to play a decisive role in cell apoptosis. To date, more than 25 members of the Bcl-2 family have been found, which can be divided into three categories according to their structure and function: Class I Bcl-2 family proteins, including Bcl-2, Bcl-xl, Bcl-W, Mcl-1, A1 / Bcl-1, Boo / Diva / Bcl-B, NR-13, ORF16, LMW5-HL, ELB-19 and CED-9, can inhibit apoptosis. These proteins contain the four Bcl-2 homologous domains BH1, BH2, BH3 and BH4. Class II proteins of the Bcl-2 family, including Bax, Bak, BOK / MTD, and Bax XS, promote apoptosis. Class III proteins of the Bcl-2 family, also known as BH3-unique proteins, include BID, BAD, NOXA, PUMA, BMF, BIML / BOD, BIK / NBK, and EGL-1 proteins.

[0004] Bcl-2 family proteins are important proteins in the apoptotic pathway and play an important role in the genesis, development and metastasis of tumors. Bcl-2 proteins (Bcl-2, Bcl-xl, Mcl-1) regulate apoptosis by forming heterodimers with Bax or BAK. When the Bcl-2 (Bcl-xl) protein is inhibited, the heterodimer of Bcl-2 (or Bcl-xl) and Bax cannot form, leading to apoptosis. When Bcl-2 protein is overexpressed, its heterodimer with Bax forms and apoptosis stops. Because of the high expression of Bcl-2 family proteins in cancer cells, Bcl-2 family protein inhibitors can selectively kill tumor cells, which make Bcl-2 family protein inhibitors become one of the most important drug targets for tumor treatment.

[0005] To date, the development of small molecule Bcl-2 family protein inhibitors has proven to be a promising cancer treatment strategy. Therefore, a series of small molecule Bcl-2 inhibitors in clinical use include Venetoclax, Navitoclax and Gossypol, of which only Venetoclax has been approved for marketing, while another pan-Bcl-2 (Bcl-2 and Bcl-xl) inhibitor has been rejected for marketing.

[0006] PROTAC (Proteolytic Targeting Chimera) is a small bivalent molecule containing ligands that recognize target proteins linked to E3 ligands. Such a molecule can bind the target protein to E3 ligase and cause the target protein to degrade. Von Hipple-Lindau (VHL) was found to be an E3 ligase with the lowest expression in platelets, so degradation of Bcl-xl by PROTACs technique has the potential to reduce platelet toxicity without compromising tumor cytotoxicity dependent Bcl-xl for survival.

[0007] Therefore, there is a need in the power field to develop compounds that selectively target and degrade Bcl-2 / Bcl-xl family proteins.Summary of the Invention

[0008] One technical problem to be solved by the present invention involves providing a degrader of Bcl-xl protein (PROTAC) which exhibits good degradation effect on Bcl-xl protein and good inhibitory effect on Bcl-xl dependent cell lines, preferably further has good drug-like properties, such as much improved solubility compared to reported compounds, etc.

[0009] The present invention solves the above technical problem through the following technical solutions.

[0010] In one aspect, the present disclosure provides compounds represented by Formula I below, and the pharmaceutically acceptable salts and solvates, e.g., hydrates, thereof, collectively referred to as "compounds of the disclosure. " Compounds of the disclosure are Bcl-2 / Bcl-xl degradation agents and are thus useful in treating or preventing diseases or conditions associated with Bcl-2 / Bcl-xl such as cancers s.

[0011] In another aspect, the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising the compound of the disclosure, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0012] In another aspect, the present disclosure provides methods for inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein, comprising administrating an effective amount of a compound of the disclosure; or a pharmaceutical composition of the disclosure.

[0013] In another aspect, the present disclosure provides methods for treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the disclosure; or a pharmaceutical composition of the disclosure. Preferably, the disease is cancer.

[0014] In another aspect, the present disclosure provides compounds of the disclosure for use in treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl.

[0015] In another aspect, the present disclosure provides compounds of the disclosure for use in treating cancer.

[0016] In another aspect, the present disclosure provides compounds of the disclosure for use in inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein.

[0017] In another aspect, the present disclosure provides the use of compounds of the disclosure in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl.

[0018] In another aspect, the present disclosure provides the use of compounds of the disclosure in the manufacture of a medicament for treating cancer.

[0019] In another aspect, the present disclosure provides the use of compounds of the disclosure in the manufacture of a medicament for inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein.

[0020] Additional embodiments and advantages of the disclosure will be set forth, in part, in the description that follows, and will flow from the description, or can be learned by practice of the disclosure. The embodiments and advantages of the disclosure will be realized and attained by means of the elements and combinations particularly pointed out in the appended claims.

[0021] It is to be understood that both the foregoing summary and the following detailed description are exemplary and explanatory only, and are not restrictive of the invention as claimed.Detailed Description of the Invention

[0022] The present disclosure relates to PROTAC compounds that function as degradants or inhibitors of Bcl-2 / Bcl-xl protein. In particular, the present disclosure relates to compounds that inhibit the activity of Bcl-2 / Bcl-xl protein, pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of use therefor.

[0023] Unless otherwise defined below, all technical and scientific terms used herein have the same meanings as commonly understood by one of ordinary skill in the art. References to techniques used herein are intended to refer to techniques that are generally understood in the art, including those obvious changes or equivalent replacements of the techniques for those skilled in the art. While it is believed that the following terms are well understood by those skilled in the art, the following definitions are set forth to better explain the disclosure.

[0024] I. Definitions

[0025] As used herein, the terms "including" , "comprising" , "having" , "containing" or "comprising" , and other variants thereof, are inclusive or open, and do not exclude other unlisted elements or method steps.

[0026] The use of the terms "a" , "an" , "the" , and similar referents in the context of describing the disclosure (especially in the context of the claims) are to be construed to cover both the singular and the plural, unless otherwise indicated. Recitation of ranges of values herein merely are intended to serve as a shorthand method of referring individually to each separate value falling within the range, unless otherwise indicated herein, and each separate value is incorporated into the specification as if it were individually recited herein. The use of any and all examples, or exemplary language (e.g., "such as" ) provided herein, is intended to better illustrate the disclosure and is not a limitation on the scope of the disclosure unless otherwise claimed. No language in the specification should be construed as indicating any non-claimed element as essential to the practice of the disclosure.

[0027] The term “Bcl-xL” as used herein refers to B-cell lymphoma-extra large (also named BCL2L1) .

[0028] As used herein, the term “degrader” or “degradation agents” is defined as a heterobifunctional compound that binds to and / or inhibits both an Bcl-xL protein and an E3 ligase with measurable affinity resulting in the ubiquitination and subsequent degradation of the Bcl-xL protein.

[0029] The term “PROTAC” as used herein refers to proteolytic targeting chimera, wherein a small molecule ligand that can bind to the targeting protein is connected with the ligand of E3 ubiquitin ligase through a bridge fragment to form a bifunctional compound.

[0030] As used herein, the term “subject, ” "individual, " or "patient, " used interchangeably, refers to any animal, including mammals such as mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, swine, cattle, sheep, horses, primates, and humans. In some embodiments, the patient is a human. In some embodiments, the subject has experienced and / or exhibited at least one symptom of the disease or disorder to be treated and / or prevented. In some embodiments, the subject has been identified or diagnosed as having a cancer.

[0031] As used herein, the terms "treat, " "treating, " "treatment, " and the like refer to eliminating, reducing, or ameliorating a disease or condition, and / or symptoms associated therewith. Although not precluded, treating a disease or condition does not require that the disease, condition, or symptoms associated therewith be completely eliminated. The term "treat" and synonyms contemplate administering a therapeutically effective amount of a compound of the disclosure to a subject in need of such treatment. The treatment can be orientated symptomatically, for example, to suppress symptoms. It can be effected over a short period, be oriented over a medium term, or can be a long-term treatment, for example within the context of a maintenance therapy.

[0032] As used herein, the terms "prevent, " "preventing, " and "prevention" refer to a method of preventing the onset of a disease or condition and / or its attendant symptoms or barring a subject from acquiring a disease. As used herein, "prevent, " "preventing, " and "prevention" also include delaying the onset of a disease and / or its attendant symptoms and reducing a subject's risk of acquiring a disease. The terms "prevent, " "preventing" and "prevention" may include "prophylactic treatment, " which refers to reducing the probability of redeveloping a disease or condition, or of a recurrence of a previously-controlled disease or condition, in a subject who does not have, but is at risk of or is susceptible to, redeveloping a disease or condition or a recurrence of the disease or condition.

[0033] The term "therapeutically effective amount" or "effective dose" as used herein refers to an amount of the active ingredient (s) that is (are) sufficient, when administered by a method of the disclosure, to efficaciously deliver the active ingredient (s) for the treatment of condition or disease of interest to a subject in need thereof. In the case of a cancer or other proliferation disorder, the therapeutically effective amount of the agent may reduce (i.e., retard to some extent or stop) unwanted cellular proliferation; reduce the number of cancer cells; reduce the tumor size; inhibit (i.e., retard to some extent or stop) cancer cell infiltration into peripheral organs; inhibit (i.e., retard to some extent or stop) tumor metastasis; inhibit, to some extent, tumor growth; and / or relieve, to some extent, one or more of the symptoms associated with the cancer. To the extent the administered compound or composition prevents growth and / or kills existing cancer cells, it may be cytostatic and / or cytotoxic.

[0034] The term "halo" or “halogen” as used herein by itself or as part of another group refers to -Cl, -F, -Br, or -I.

[0035] The term "cyano" as used herein by itself or as part of another group refers to -CN.

[0036] The term "hydroxy" as herein used by itself or as part of another group refers to -OH.

[0037] The term "alkyl" as used herein by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic hydrocarbon containing one to twelve carbon atoms, i.e., a C1-C12 alkyl, or the number of carbon atoms designated, e.g., a C1 alkyl such as methyl, a C2 alkyl such as ethyl, etc. In one embodiment, the alkyl is a C1-C10 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C6 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C4 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C3 alkyl, i.e., methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. Non-limiting exemplary C1-C12 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, iso-butyl, 3-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl. In another embodiment, one or more of the hydrogen atoms of the alkyl group are replaced by deuterium atoms, i.e., the alkyl group is isotopically-labeled with deuterium. A non-limiting exemplarly deteuterated alkyl group is -CD3. In another embodiment, none of the hydrogen atoms of the alkyl group are replaced by deuterium atoms, i.e., the alkyl group is isotopically-labeled with deuterium.

[0038] The term "haloalkyl" as used herein by itself or as part of another group refers to an alkyl group substituted by one or more fluorine, chlorine, bromine, and / or iodine atoms. In one embodiment, the alkyl is substituted by one, two, or three fluorine and / or chlorine atoms. In another embodiment, the alkyl is substituted by one, two, or three fluorine atoms. In another embodiment, the alkyl is a C1-C6 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C4 alkyl. In another embodiment, the alkyl group is a C1 or C2 or C3 alkyl. Non-limiting exemplary haloalkyl groups include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 3, 3, 3-trifluoropropyl, 4, 4, 4-trifluorobutyl, and trichloromethyl groups.

[0039] The term "alkoxy" as used herein by itself or as part of another group refers to an alkyl group attached to a terminal oxygen atom. In one embodiment, the alkyl is a C1-C6 alkyl and resulting alkoxy is thus referred to as a "C1-C6 alkoxy. " In another embodiment, the alkyl is a C1-C4 alkyl group and resulting alkoxy is thus referred to as a C1-C4 alkoxy. Non-limiting exemplary alkoxy groups include methoxy, ethoxy, and tert-butoxy.

[0040] The term "carbocyclic" or "carbocycle" as used herein by itself or as part of another group refers to saturated and partially unsaturated, e.g., containing one or two double bonds, monocyclic, bicyclic, or tricyclic aliphatic hydrocarbons containing three to twelve carbon atoms, i.e., a C3-12 carbocyclic. For example, a C5 carbocyclic or a C6 carbocyclic. When the aliphatic hydrocarbons are saturated, carbocyclic may also be called as cycloalkyl, e.g., a C3 cycloalkyl such a cyclopropyl, a C4 cycloalkyl such as cyclobutyl, etc. In one embodiment, the carbocyclic is cycloalkyl. In one embodiment, the cycloalkyl is bicyclic, i.e., it has two rings. In another embodiment, the cycloalkyl is monocyclic, i.e., it has one ring. In another embodiment, the cycloalkyl is a C3-8 cycloalkyl. In another embodiment, the cycloalkyl is a C3-6 cycloalkyl, i.e., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl. In another embodiment, the cycloalkyl is a C5 cycloalkyl, i.e., cyclopentyl. In another embodiment, the cycloalkyl is a C6 cycloalkyl, i.e., cyclohexyl. Non-limiting exemplary C3-12 cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, decalin, adamantyl, cyclohexenyl, and spiro [3.3] heptane.

[0041] The term "heterocyclo" , heterocyclyl or “heterocyclic” as used herein by itself or as part of another group refers to saturated and partially unsaturated, e.g., containing one, two or three double bonds, monocyclic, bicyclic, or tricyclic groups containing three to fourteen ring members, i.e., a 3-to 14-membered heterocyclo, comprising one, two, three, or four heteroatoms, for example 5-membered, 6-membered, 7-menbered, 8-membered, 9-membered, 10-membered heterocyclo. Each heteroatom is independently oxygen, sulfur, or nitrogen. Each sulfur atom is independently oxidized to give a sulfoxide, i.e., S (=O) , or sulfone, i.e., S (=O) 2.

[0042] The term heterocyclo includes groups wherein one or more -CH2-groups is replaced with one or more -C (=O) - (oxo) groups, including cyclic ureido groups such as imidazolidinyl-2-one, cyclic amide groups such as pyrrolidin-2-one or piperidin-2-one, and cyclic carbamate groups such as oxazolidinyl-2-one.

[0043] The term heterocyclo also includes groups having fused optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl groups such as indoline, indolin-2-one, 2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridine, 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepine, or 1, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-benzo [d] azepin-2-one.

[0044] In one embodiment, the heterocyclo group is a 4-to 8-membered cyclic group containing one ring and one or two oxygen atoms, e.g., tetrahydrofuran or tetrahydropyran, or one or two nitrogen atoms, e.g., pyrrolidine, piperidine, or piperazine, or one oxygen and one nitrogen atom, e.g., morpholine, and, optionally, one -CH2-group is replaced with one -C (=O) -group, e.g., pyrrolidin-2-one or piperazin-2-one. In another embodiment, the heterocyclo group is a 5-to 8-membered cyclic group containing one ring and one or two nitrogen atoms and, optionally, one -CH2-group is replaced with one -C (=O) -group. In another embodiment, the heterocyclo group is a 5-or 6-membered cyclic group containing one ring and one or two nitrogen atoms and, optionally, one -CH2-group is replaced with one -C (=O) -group. In another embodiment, the heterocyclo group is a 8-to 12-membered cyclic group containing two rings and one or two nitrogen atoms. The heterocyclo can be linked to the rest of the molecule through any available carbon or nitrogen atom. Non-limiting exemplary heterocyclo groups include:

[0045] The term "aryl" as used herein by itself or as part of another group refers to an aromatic ring system having six to fourteen carbon atoms, i.e., C6-C14 aryl, C9-C10 aryl. Non-limiting exemplary aryl groups include phenyl (abbreviated as "Ph" ) , naphthyl, phenanthryl, anthracyl, indenyl, azulenyl, biphenyl, biphenylenyl, and fluorenyl groups. In one embodiment, the aryl group is phenyl or naphthyl. In another embodiment, the aryl group is phenyl.

[0046] The term "heteroaryl" as used herein by itself or as part of another group refers to monocyclic and bicyclic aromatic ring systems having five to 14 fourteen ring members, i.e., a 5-to 14-membered heteroaryl, a 5-to 6-membered-heteroaryl, a 9-to 10-membered comprising one, two, three, or four heteroatoms. Each heteroatom is independently oxygen, sulfur, or nitrogen. In one embodiment, the heteroaryl has three heteroatoms. In another embodiment, the heteroaryl has two heteroatoms. In another embodiment, the heteroaryl has one heteroatom. In another embodiment, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In another embodiment, the heteroaryl has 5 ring atoms, e.g., thienyl, a 5-membered heteroaryl having four carbon atoms and one sulfur atom. In another embodiment, the heteroaryl has 6 ring atoms, e.g., pyridyl, a 6-membered heteroaryl having five carbon atoms and one nitrogen atom. Non-limiting exemplary heteroaryl groups include thienyl, benzo [b] thienyl, naphtho [2, 3-b] thienyl, thianthrenyl, furyl, benzofuryl, pyranyl, isobenzofuranyl, benzooxazonyl, chromenyl, xanthenyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, pteridinyl, 4aH-carbazolyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, pyrimidinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, phenothiazolyl, isoxazolyl, furazanyl, and phenoxazinyl. In one embodiment, the heteroaryl is chosen from thienyl (e.g., thien-2-yl and thien-3-yl) , furyl (e.g., 2-furyl and 3-furyl) , pyrrolyl (e.g., 1H-pyrrol-2-yl and 1H-pyrrol-3-yl) , imidazolyl (e.g., 2H-imidazol-2-yl and 2H-imidazol-4-yl) , pyrazolyl (e.g., 1H-pyrazol-3-yl, 1H-pyrazol-4-yl, and 1H-pyrazol-5-yl) , pyridyl (e.g., pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, and pyridin-4-yl) , pyrimidinyl (e.g., pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, and pyrimidin-5-yl) , thiazolyl (e.g., thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, and thiazol-5-yl) , isothiazolyl (e.g., isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, and isothiazol-5-yl) , oxazolyl (e.g., oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, and oxazol-5-yl) and isoxazolyl (e.g., isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, and isoxazol-5-yl) . The term heteroaryl also includes N-oxides. A non-limiting exemplary N-oxide is pyridyl N-oxide.

[0047] The term "cycloalkyl" as used herein by itself or as part of another group refers to a cyclic aliphatic hydrocarbon containing three to twelve carbon atoms, i.e., a C3-C12 cycloalkyl, or the number of carbon atoms designated, e.g., a C3 cycloalkyl such as cyclopropyl, a C4 cycloalkyl such as cyclobutyl, etc. In one embodiment, the cycloalkyl is C3-C6 cycloalkyl.

[0048] The term "carboxy" as used by itself or as part of another group refers to a radical of the formula -C (=O) OH.

[0049] The term "amino" as used by itself or as part of another group refers to -NH2.

[0050] As used herein, the wavy line represents the site of attachment to the rest of the compound. For divalent groups linked by two wavy lines, the order / direction of linking is arbitrary. For example,  linking A and B moieties can present both A-X-Y-B and A-Y-X-B.

[0051] The present disclosure encompasses any of the Compounds of the Disclosure being isotopically-labelled (i.e., radiolabeled) by having one or more atoms replaced by an atom having a different atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be incorporated into the disclosed compounds include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, fluorine and chlorine, such as 2H (or deuterium (D) ) , 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively, e.g., 3H, 11C, and 14C. In one embodiment, provided is a compound wherein substantially all of the atoms at a position within the Compound of the Disclosure are replaced by an atom having a different atomic mass or mass number. In another embodiment, provided is a compound wherein substantially all of the atoms at a position within the Compound of the Disclosure are replaced by deuterium atoms, e.g., all of the hydrogen atoms of a -CH3 group are replaced by deuterium atoms to give a -CD3 group. In another embodiment, provided is a compound wherein a portion of the atoms at a position within the Compound of the disclosure are replaced, i.e., the Compound of the Disclosure is enriched at a position with an atom having a different atomic mass or mass number. In another embodiment, provided is a compound wherein none of the atoms of the Compound of the Disclosure are replaced by an atom having a different atomic mass or mass number. Isotopically-labelled Compounds of the Disclosure can be prepared by methods known in the art.

[0052] Compounds of the Disclosure contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms. The present disclosure encompasses the use of all such possible forms, as well as their racemic and resolved forms and mixtures thereof. The individual enantiomers can be separated according to methods known in the art in view of the present disclosure. When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, it is intended that they include both E and Z geometric isomers. All tautomers are also encompassed by the present disclosure.

[0053] As used herein, the term "stereoisomers" is a general term for all isomers of individual molecules that differ only in the orientation of their atoms in space. It includes enantiomers and isomers of compounds with more than one chiral center that are not mirror images of one another (diastereomers) .

[0054] The term "chiral center" or "asymmetric carbon atom" refers to a carbon atom to which four different groups are attached.

[0055] The terms "enantiomer" and "enantiomeric" refer to a molecule that cannot be superimposed on its mirror image and hence is optically active wherein the enantiomer rotates the plane of polarized light in one direction and its mirror image compound rotates the plane of polarized light in the opposite direction.

[0056] The term "racemic" refers to a mixture of equal parts of enantiomers and which mixture is optically inactive. In one embodiment, Compounds of the Disclosure are racemic.

[0057] The term "absolute configuration" refers to the spatial arrangement of the atoms of a chiral molecular entity (or group) and its stereochemical description, e.g., R or S.

[0058] The stereochemical terms and conventions used in the specification are meant to be consistent with those described in Pure &Appl. Chem 68: 2193 (1996) , unless otherwise indicated.

[0059] The term "enantiomeric excess" or "ee" refers to a measure for how much of one enantiomer is present compared to the other. For a mixture of R and S enantiomers, the percent enantiomeric excess is defined as │R -S│*100, where R and S are the respective mole or weight fractions of enantiomers in a mixture such that R + S = 1. With knowledge of the optical rotation of a chiral substance, the percent enantiomeric excess is defined as ( [α] obs /  [α] max) *100, where [α] obs is the optical rotation of the mixture of enantiomers and [α] max is the optical rotation of the pure enantiomer. Determination of enantiomeric excess is possible using a variety of analytical techniques, including NMR spectroscopy, chiral column chromatography or optical polarimetry.

[0060] The term "about, " as used herein, includes the recited number ± 10%. Thus, "about 10" means 9 to 11.

[0061] II. Compounds

[0062] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula I: A-L-B (I)

[0063] wherein:

[0064] A is a protein targeting ligand which binds to BCL-XL target protein;

[0065] L is a linker which covalently links moieties A and B;

[0066] B is an E3 ubiquitin ligase ligand which binds to VHL (Von Hippel–Lindau) E3 ubiquitinligase;

[0067] wherein A is a moiety of Formula II:

[0068] wherein:

[0069] R1 is a monocyclic aryl or heteroaryl optionally substituted with one or two halogens;

[0070] R2 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and C3-C6cycloalkyl;

[0071] R3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and halogen;

[0072] or R2 and R3 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 memberedheterocyclic group optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl andhalogen;

[0073] R4 is selected from the group consisting of CN, -S (O)2-R7, -P (O)(R7)2, and -C (O) -N(R7)2-,wherein each R7 is independent selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6 alkoxy and C3-C6 cycloalkyl;

[0074] C is a benzene ring or pyridine ring optionally substituted with one or two halogens, e.g. For Cl;

[0075] B1 is a 4-8 membered N-containing heterocyclyl optionally substituted with one or more R8, wherein each R8 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R8 groups on the same or different carbon atoms may be linked together to form a - (CH2) n1-module, and n1 is selected from 1, 2 or 3;

[0076] B2 is a C1-C6 alkylene, a benzene ring, a 5-8-membered N-containing aromatic or non-aromatic heterocyclic ring or a 4-8-membered carbocyclic ring optionally substituted with one or more R9, wherein each R9 is independently selected from the group consisting of H, D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R8 groups on the same or different carbon atoms may be linked together to form a - (CH2) n2-module, and n2 is selected from 1, 2 or 3;

[0077] R5 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, or C1-C6 haloalkyl;

[0078] M is S or P, wherein when M is S,  is a double bond and R6 is absent; M is P,  is a single bond and R6 is C1-C6 alkyl, or R5 and R6 may be linked together to form a - (CH2) n3-module, and n3 is selected from 1, 2 or 3;

[0079] B3 is a moiety of Formula III:

[0080] wherein A1 and A2 are each independently selected from CH and N; R10 is –NO2 or –S (O) 2CF3, and R11 is selected from the group consisting of H, D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen;

[0081] B4 is absent or a 4-11 membered N-containing heterocyclyl optionally substituted with one or more R12, wherein each R12 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R12 groups on the same or different carbon atoms may be linked together to form a - (CH2) n4-module, and n4 is selected from 1, 2 or 3;

[0082] L is absent or a – (X1) p1- (Cy) p2- (AK) p3- (X2) p4-*module, wherein:

[0083] X1 is selected from the group consisting of –CO-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, –CH2-, and –O-; and p1 is 0 or 1;

[0084] Cy is a 4-11 membered monocyclic or bicyclic carbocycle or N-containing heterocycle optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, and halogen; p2 is 0 or 1;

[0085] AK is - (CH2) p5-optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl or halogen; and optionally, one or more CH2 unit therein may be replaced with –O-; p3 is 0 or 1; and p5 is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0086] X2 is selected from the group consisting of –CO-, -NH-, –C≡C-and –O-; and p4 is 0 or 1;

[0087] provided that p1+p2+p3+p4≧1, preferably≧2 or ≧3;

[0088] and the point of bonding to B moiety is indicated by the asterisk;

[0089] B is a moiety of Formula IVa:

[0090] B5 is a moiety selected from the group consisting of:

[0091] R13 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl and C3-C6 cycloalkyl;

[0092] R14 and R15 are each independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, C1-C6 alkylene-N (C1-C6 alkyl) 2, C1-C6 alkylene-4-6 membered N-containing heterocyclyl optionally substituted with one or more C1-C6 alkyl, and -C1-C6 hydroxyalkyl; or R14 and R15 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl or C3-C6 heterocyclyl;

[0093] A3 and A4 are each independently selected from CH and N;

[0094] R16 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy and halogen; or R16 and R14 may be linked together to form a - (CH2) n5-module, and n5 is selected from 2, 3, 4 or 5; wherein one of the CH2 unit may be optionally replaced by -O-or -NR18-, and R18 is selected from the group consisting of H and C1-C6 alkyl;

[0095] R17 is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl or ethynyl optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, or halogen; or R16 and R17 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered heteroaryl group optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl and halogen;

[0096] the wavy line represents the site of attachment to the rest of the compound;

[0097] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0098] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula I: A-L--B (I)

[0099] wherein:

[0100] A is a protein targeting ligand which binds to BCL-XL target protein;

[0101] L is a linker which covalently links moieties A and B;

[0102] B is an E3 ubiquitin ligase ligand which binds to VHL (Von Hippel–Lindau) E3 ubiquitin ligase;

[0103] wherein A is a moiety of Formula II:

[0104] wherein:

[0105] R1 is a monocyclic aryl or heteroaryl optionally substituted with one or two halogens;

[0106] R2 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and C3-C6 cycloalkyl;

[0107] R3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and halogen;

[0108] or R2 and R3 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered heterocyclic group optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and halogen;

[0109] R4 is selected from the group consisting of -S (O) 2-R7, -P (O) (R7) 2, and -C (O) -N (R7) 2-, wherein each R7 is independent selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy and C3-C6 cycloalkyl;

[0110] C is a benzene ring or pyridine ring optionally substituted with one or two halogens, e.g. F or Cl;

[0111] B1 is a 4-8 membered N-containing heterocyclyl optionally substituted with one or more R8, wherein each R8 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R8 groups on the same or different carbon atoms may be linked together to form a - (CH2) n1-module, and n1 is selected from 1, 2 or 3;

[0112] B2 is a benzene ring, a 5-8-membered N-containing aromatic heterocyclic ring or a 5-8-membered carbocyclic ring optionally substituted with one or more R9, wherein each R9 is independently selected from the group consisting of H, D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R8 groups on the same or different carbon atoms may be linked together to form a - (CH2) n2-module, and n2 is selected from 1, 2 or 3;

[0113] R5 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, or C1-C6 haloalkyl;

[0114] M is S or P, wherein when M is S,  is a double bond and R6 is absent; M is P,  is a single bond and R6 is C1-C6 alkyl, or R5 and R6 may be linked together to form a - (CH2) n3-module, and n3 is selected from 1, 2 or 3;

[0115] B3 is a moiety of Formula III:

[0116] wherein A1 and A2 are each independently selected from CH and N; R10 is –NO2 or –S (O) 2CF3, and R11 is selected from the group consisting of H, D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen;

[0117] B4 is a 4-11 membered N-containing heterocyclyl optionally substituted with one or more R12, wherein each R12 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R12 groups on the same or different carbon atoms may be linked together to form a - (CH2) n4-module, and n4 is selected from 1, 2 or 3;

[0118] L is a – (X1) p1- (Cy) p2- (AK) p3- (X2) p4-*module, wherein:

[0119] X1 is selected from the group consisting of –CO-, -NH-, –CH2-, and –O-; and p1 is 0 or 1;

[0120] Cy is a 4-8 membered monocyclic or bicyclic carbocycle or N-containing heterocycle optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, and halogen; p2 is 0 or 1;

[0121] AK is - (CH2) p5-optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl or halogen; and optionally, one or more CH2 unit therein may be replaced with –O-; p3 is 0 or 1; and p5 is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0122] X2 is selected from the group consisting of –CO-, -NH-, –C≡C-and –O-; and p4 is 0 or 1;

[0123] provided that p1+p2+p3+p4≧1, preferably≧2 or ≧3;

[0124] and the point of bonding to B moiety is indicated by the asterisk;

[0125] B is a moiety of Formula IVa:

[0126] B5 is a moiety selected from the group consisting of:

[0127] R13 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl and C3-C6 cycloalkyl;

[0128] R14 and R15 are each independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, and -C1-C6 hydroxyalkyl; or R14 and R15 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl or C3-C6 heterocyclyl;

[0129] A3 and A4 are each independently selected from CH and N;

[0130] R16 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy and halogen; or R16 and R14 may be linked together to form a - (CH2) n5-module, and n5 is selected from 2, 3, 4 or 5; wherein one of the CH2 unit may be optionally replaced by -O-or -NR18-, and R18 is selected from the group consisting of H and C1-C6 alkyl;

[0131] R17 is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl or ethynyl optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl, CN, or halogen; or R16 and R17 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered heteroaryl group optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl and halogen;

[0132] the wavy line represents the site of attachment to the rest of the compound;

[0133] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0134] In some embodiments, R1 is a phenyl or pyridyl optionally substituted with one or two halogens. Without wishing to be bound by a particular theory, it is believed that the pyridyl group may further improve the bioavailability such as solubility of the compound (for example, solubility in acidic conditions) .

[0135] In some embodiments, R1 is a phenyl or pyridyl substituted with one halogen in the para position.

[0136] In some embodiments, R1 is

[0137] In some embodiments, R1 is

[0138] In some embodiments, R2 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl or -CH2CF3.

[0139] In some embodiments, R2 is isopropyl.

[0140] In some embodiments, R3 is methyl, ethyl, Cl or -CF3.

[0141] In some embodiments, R3 is methyl.

[0142] In some embodiments, R4 is selected from -S (O) 2-R7 and -P (O) (R7) 2. Without wishing to be bound by a particular theory, it is believed that the -P (O) (R7) 2 group may further improve the bioavailability such as solubility of the compound (for example, solubility in acidic conditions) .

[0143] In some embodiments, R4 is -S (O) 2-methyl.

[0144] In some embodiments, each R7 is independent selected from C1-C6 alkyl, preferably methyl.

[0145] In some embodiments, C is a pyridine ring optionally substituted with one or two halogens. Without wishing to be bound by a particular theory, it is believed that the pyridine ring may further improve the bioavailability such as solubility of the compound (for example, solubility in acidic conditions) .

[0146] In some embodiments, B1 is selected from:

[0147] In some embodiments, B1 is optionally substituted with one or more R8.

[0148] In some embodiments, B2 is selected from the following optionally substituted with one or more R9:

[0149] In some embodiments, B2 is a 5-8-membered carbocyclic ring optionally substituted with one or more R9. Without wishing to be bound by a particular theory, it is believed that the 5-8-membered carbocyclic ring may further improve the bioavailability such as solubility of the compound (for example, solubility in acidic conditions) .

[0150] In some embodiments, B2 is a cyclohexane ring optionally substituted with one or more R9.

[0151] In some embodiments, B2 is

[0152] In some embodiments, R5 is H.

[0153] In some embodiments, M is S,  is a double bond and R6 is absent.

[0154] In some embodiments, B3 is selected from:

[0155] In some embodiments, B3 is

[0156] In some embodiments, B4 is selected from:

[0157] In some embodiments, B4 is optionally substituted with one or more R12.

[0158] In some embodiments, B4 is

[0159] In some embodiments, the 4-8 membered monocyclic or bicyclic carbocycle or N-containing heterocycle in the definition of Cy is selected from:

[0160] In some embodiments, the 4-8 membered monocyclic or bicyclic carbocycle or N-containing heterocycle in the definition of Cy is selected from:

[0161] In some embodiments, p1 is 0; and p2 is 0.

[0162] In some embodiments, L is selected from:

[0163] In some embodiments, L is selected from:

[0164] In some embodiments, L is selected from:

[0165] In some embodiments, B is a moiety of Formula IVb:

[0166] In some embodiments, B5 is

[0167] In some embodiments, R13 is isopropyl or tert-butyl.

[0168] In some embodiments, R14 is H, methyl, or CH2OH; and R15 is H.

[0169] In some embodiments, R15 is H, F or -OCH3.

[0170] In some embodiments, R15 is H; and R16 and R14 are linked together to form a - (CH2) n5-module, and n5 is selected from 2, 3, 4 or 5; wherein one of the CH2 unit may be optionally replaced by -O-or -NR18-, and R18 is selected from the group consisting of H and C1-C6 alkyl.

[0171] In some embodiments, A3 and A4 are CH.

[0172] In some embodiments, R17 is a thiazolyl substituted with one C1-C4 alkyl.

[0173] In some embodiments, A is a moiety of Formula IIa:

[0174] In some embodiments, the compound is selected from the following Table 1:

[0175] Table 1

[0176] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0177] In some embodiments, the compound is selected from the following Table 1-1:

[0178] Table 1-1

[0179] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0180] In some embodiments, the compound is preferably selected from the following Table 1-2:

[0181] Table 1-2

[0182] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0183] The present disclosure encompasses the preparation and use of salts of Compounds of the Disclosure. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to salts or zwitterionic forms of Compounds of the Disclosure that are suitable for administration to a subject, e.g., a human. Salts of Compounds of the Disclosure can be prepared during the final isolation and purification of the compounds or separately by reacting the compound with a suitable acid. The pharmaceutically acceptable salts of Compounds of the Disclosure can be acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable acids. Examples of acids which can be employed to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic acids such as nitric, boric, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, and phosphoric, and organic acids such as oxalic, maleic, succinic, and citric. Non-limiting examples of salts of Compounds of the Disclosure include, but are not limited to, the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, bisulfate, 2-hydroxyethansulfonate, phosphate, hydrogen phosphate, acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, digluconate, glycerolphsphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, formate, succinate, fumarate, maleate, ascorbate, isethionate, salicylate, methanesulfonate, mesitylenesulfonate, naphthylenesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylproprionate, picrate, pivalate, propionate, trichloroacetate, trifluoroacetate, phosphate, glutamate, bicarbonate, paratoluenesulfonate, undecanoate, lactate, citrate, tartrate, gluconate, methanesulfonate, ethanedisulfonate, benzene sulfonate, and p-toluenesulfonate salts. In addition, available amino groups present in the compounds of the disclosure can be quaternized with methyl, ethyl, propyl, and butyl chlorides, bromides, and iodides; dimethyl, diethyl, dibutyl, and diamyl sulfates; decyl, lauryl, myristyl, and steryl chlorides, bromides, and iodides; and benzyl and phenethyl bromides. In light of the foregoing, any reference Compounds of the Disclosure appearing herein is intended to include compounds of Compounds of the Disclosure as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, or solvates thereof.

[0184] The present disclosure encompasses the preparation and use of solvates of Compounds of the Disclosure. Solvates typically do not significantly alter the physiological activity or toxicity of the compounds, and as such may function as pharmacological equivalents. The term "solvate" as used herein is a combination, physical association and / or solvation of a compound of the present disclosure with a solvent molecule such as, e.g. a disolvate, monosolvate or hemisolvate, where the ratio of solvent molecule to compound of the present disclosure is about 2: 1, about 1: 1 or about 1: 2, respectively. This physical association involves varying degrees of ionic and covalent bonding, including hydrogen bonding. In certain instances, the solvate can be isolated, such as when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of a crystalline solid. Thus, "solvate" encompasses both solution-phase and isolatable solvates. Compounds of the Disclosure can be present as solvated forms with a pharmaceutically acceptable solvent, such as water, methanol, and ethanol, and it is intended that the disclosure includes both solvated and unsolvated forms of Compounds of the Disclosure. One type of solvate is a hydrate. A "hydrate" relates to a particular subgroup of solvates where the solvent molecule is water. Solvates typically can function as pharmacological equivalents. Preparation of solvates is known in the art. See, for example, M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93 (3) : 601-611 (2004) , which describes the preparation of solvates of fluconazole with ethyl acetate and with water. Similar preparation of solvates, hemisolvates, hydrates, and the like are described by E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5 (1) : Article 12 (2004) , and A.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001) . A typical, non-limiting, process of preparing a solvate would involve dissolving a Compound of the Disclosure in a desired solvent (organic, water, or a mixture thereof) at temperatures above 20℃ to about 25℃, then cooling the solution at a rate sufficient to form crystals, and isolating the crystals by known methods, e.g., filtration. Analytical techniques such as infrared spectroscopy can be used to confirm the presence of the solvate in a crystal of the solvate.

[0185] III. Compositions

[0186] In one aspect, the present disclosure provides compositions comprising the compound of the disclsoure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0187] Pharmaceutical compositions for use in accordance with the present disclosure are formulated in a conventional manner using one or more physiologically acceptable carriers comprising excipients and / or auxiliaries that facilitate processing of Compound of the Disclosure.

[0188] These pharmaceutical compositions can be manufactured, for example, by conventional mixing, dissolving, granulating, dragee-making, emulsifying, encapsulating, entrapping, or lyophilizing processes. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. When a therapeutically effective amount of the Compound of the Disclosure is administered orally, the composition typically is in the form of a tablet, capsule, powder, solution, or elixir. When administered in tablet form, the composition additionally can contain a solid carrier, such as a gelatin or an adjuvant. The tablet, capsule, and powder contain about 0.01%to about 95%, and preferably from about 1%to about 50%, of a Compound of the Disclosure. When administered in liquid form, a liquid carrier, such as water, petroleum, or oils of animal or plant origin, can be added. The liquid form of the composition can further contain physiological saline solution, dextrose or other saccharide solutions, or glycols. When administered in liquid form, the composition contains about 0.1%to about 90%, and preferably about 1%to about 50%, by weight, of a Compound of the Disclosure.

[0189] When a therapeutically effective amount of a Compound of the Disclosure is administered by intravenous, cutaneous, or subcutaneous injection, the composition is in the form of a pyrogen-free, parenterally acceptable aqueous solution. The preparation of such parenterally acceptable solutions, having due regard to pH, isotonicity, stability, and the like, is within the skill in the art. A preferred composition for intravenous, cutaneous, or subcutaneous injection typically contains, an isotonic vehicle.

[0190] Compounds of the Disclosure can be readily combined with pharmaceutically acceptable carriers well-known in the art. Standard pharmaceutical carriers are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995. Such carriers enable the active agents to be formulated as tablets, pills, dragees, capsules, liquids, gels, syrups, slurries, suspensions and the like, for oral ingestion by a subject to be treated. Pharmaceutical preparations for oral use can be obtained by adding the Compound of the Disclosure to a solid excipient, optionally grinding the resulting mixture, and processing the mixture of granules, after adding suitable auxiliaries, if desired, to obtain tablets or dragee cores. Suitable excipients include, for example, fillers and cellulose preparations. If desired, disintegrating agents can be added.

[0191] Compound of the Disclosure can be formulated for parenteral administration by injection, e.g., by bolus injection or continuous infusion. Formulations for injection can be presented in unit dosage form, e.g., in ampules or in multidose containers, with an added preservative. The compositions can take such forms as suspensions, solutions, or emulsions in oily or aqueous vehicles, and can contain formulatory agents such as suspending, stabilizing, and / or dispersing agents.

[0192] Pharmaceutical compositions for parenteral administration include aqueous solutions of the active agent in water-soluble form. Additionally, suspensions of a Compound of the Disclosure can be prepared as appropriate oily injection suspensions. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils or synthetic fatty acid esters. Aqueous injection suspensions can contain substances which increase the viscosity of the suspension. Optionally, the suspension also can contain suitable stabilizers or agents that increase the solubility of the compounds and allow for the preparation of highly concentrated solutions. Alternatively, a present composition can be in powder form for constitution with a suitable vehicle, e.g., sterile pyrogen-free water, before use.

[0193] Compounds of the Disclosure also can be formulated in rectal compositions, such as suppositories or retention enemas, e.g., containing conventional suppository bases. In addition to the formulations described previously, the Compound of the Disclosure also can be formulated as a depot preparation. Such long-acting formulations can be administered by implantation (for example, subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Thus, for example, the Compound of the Disclosure can be formulated with suitable polymeric or hydrophobic materials (for example, as an emulsion in an acceptable oil) or ion exchange resins.

[0194] In particular, the Compounds of the Disclosure can be administered orally, buccally, or sublingually in the form of tablets containing excipients, such as starch or lactose, or in capsules or ovules, either alone or in admixture with excipients, or in the form of elixirs or suspensions containing flavoring or coloring agents. Such liquid preparations can be prepared with pharmaceutically acceptable additives, such as suspending agents. Compound of the Disclosure also can be injected parenterally, for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or intracoronarily. For parenteral administration, the Compound of the Disclosure are typically used in the form of a sterile aqueous solution which can contain other substances, for example, salts or monosaccharides, such as mannitol or glucose, to make the solution isotonic with blood.

[0195] IV. Methods and uses

[0196] In one aspect, the present disclosure provides a method for treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl, comprising administrating an effective amount of a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or the pharmaceutical composition of the disclosure.

[0197] Diseases mediated by Bcl-2 / Bcl-xl as described above can be cancers and diseases and lesions associated with the accumulation of senescent cells during aging. The diseases and lesions in question are aging, cancer, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , osteoarthritis, atherosclerosis, neurodegenerative diseases, diabetes, and many others.

[0198] Cancers as described above include, but are not limited to:

[0199] (1) cancer including bladder cancer (including accelerated and metastatic bladder cancer) , breast cancer, colon cancer (including colorectal cancer) , kidney cancer, liver cancer, lung cancer (including small cell and non-small cell lung cancer and lung adenocarcinoma) , ovarian cancer, prostate cancer, testicular cancer, urogenital tract cancer, lymphatic system cancer, rectal cancer, larynx cancer, pancreatic cancer (including exocrine pancreatic cancer) , esophageal cancer, and stomach cancer Carcinoma, gallbladder, cervix, thyroid, kidney and skin cancer (including squamous cell carcinoma) ;

[0200] (2) lymphoid hematopoietic tumors, including chronic lymphocytic leukemia acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hair cell lymphoma, histiocytic lymphoma, and Burkitt's lymphoma;

[0201] (3) hematopoietic tumors of the bone marrow line, including acute and chronic myelogenous leukemia, myelodysplastic syndrome, myelocytic leukemia, and promyelocytic leukemia;

[0202] (4) tumors of the central and peripheral nervous systems, including astrocytoma, neuroblastoma, glioma, and schwannoma;

[0203] (5) tumors of mesenchymal origin, including fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma and osteosarcoma; and

[0204] (6) other tumors, including melanoma, xenoderma pigmentosum, keratoactanthoma, seminoblastoma, thyroid follicular carcinoma, teratoma, renal cell carcinoma (RCC) , pancreatic cancer, myeloma, lymphoblastic leukemia, and glioblastoma.

[0205] In another aspect, the present disclosure provides a method for inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or a pharmaceutical composition of the disclosure.

[0206] A therapeutically effective amount of a Compound of the Disclosure required for use in therapy varies with the nature of the condition being treated, the length of time that activity is desired, and the age and the condition of the subject, and ultimately is determined by the attendant physician. Dosage amounts and intervals can be adjusted individually to provide plasma levels of the Compound of the Disclosure that are sufficient to maintain the desired therapeutic effects. The desired dose can be administered in a single dose, or as multiple doses administered at appropriate intervals, for example as one, two, three, four or more subdoses per day. Multiple doses often are desired, or required. For example, a Compound of the Disclosure can be administered at a frequency of: four doses delivered as one dose per day at four-day intervals (q4d x 4) ; four doses delivered as one dose per day at three-day intervals (q3d x 4) ; one dose delivered per day at five-day intervals (qd x 5) ; one dose per week for three weeks (qwk3) ; five daily doses, with two days rest, and another five daily doses (5 / 2 / 5) ; or, any dose regimen determined to be appropriate for the circumstance.

[0207] A Compound of the Disclosure used in a method of the present disclosure can be administered in an amount of about 0.005 to about 500 milligrams per dose, about 0.05 to about 250 milligrams per dose, or about 0.5 to about 100 milligrams per dose. For example, a Compound of the Disclosure can be administered, per dose, in an amount of about 0.005, about 0.05, about 0.5, about 5, about 10, about 20, about 30, about 40, about 50, about 100, about 150, about 200, about 250, about 300, about 350, about 400, about 450, or about 500 milligrams, including all doses between 0.005 and 500 milligrams.

[0208] The dosage of a composition containing a Compound of the Disclosure, or a composition containing the same, can be from about 1 ng / kg to about 200 mg / kg, about 1 μg / kg to about 100 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 50 mg / kg. The dosage of a composition can be at any dosage including, but not limited to, about 1 μg / kg. The dosage of a composition may be at any dosage including, but not limited to, about 1 μg / kg, about 10 μg / kg, about 25 μg / kg, about 50 μg / kg, about 75 μg / kg, about 100 μg / kg, about 125 μg / kg, about 150 μg / kg, about 175 μg / kg, about 200 μg / kg, about 225 μg / kg, about 250 μg / kg, about 275 μg / kg, about 300 μg / kg, about 325 μg / kg, about 350 μg / kg, about 375 μg / kg, about 400 μg / kg, about 425 μg / kg, about 450 μg / kg, about 475 μg / kg, about 500 μg / kg, about 525 μg / kg, about 550 μg / kg, about 575 μg / kg, about 600 μg / kg, about 625 μg / kg, about 650 μg / kg, about 675 μg / kg, about 700 μg / kg, about 725 μg / kg, about 750 μg / kg, about 775 μg / kg, about 800 μg / kg, about 825 μg / kg, about 850 μg / kg, about 875 μg / kg, about 900 μg / kg, about 925 μg / kg, about 950 μg / kg, about 975 μg / kg, about 1 mg / kg, about 5 mg / kg, about 10 mg / kg, about 15 mg / kg, about 20 mg / kg, about 25 mg / kg, about 30 mg / kg, about 35 mg / kg, about 40 mg / kg, about 45 mg / kg, about 50 mg / kg, about 60 mg / kg, about 70 mg / kg, about 80 mg / kg, about 90 mg / kg, about 100 mg / kg, about 125 mg / kg, about 150 mg / kg, about 175 mg / kg, about 200 mg / kg, or more. The above dosages are exemplary of the average case, but there can be individual instances in which higher or lower dosages are merited, and such are within the scope of this disclosure. In practice, the physician determines the actual dosing regimen that is most suitable for an individual subject, which can vary with the age, weight, and response of the particular subject.

[0209] In certain embodiments, the therapeutically effective amount of the compound is between about 0.01 to 100 mg / kg per day.

[0210] In another aspect, the present disclosure provides compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl.

[0211] In another aspect, the present disclosure provides compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in treating cancer.

[0212] In another aspect, the present disclosure provides compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein.

[0213] In another aspect, the present disclosure provides the use of the compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or the pharmaceutical composition of the disclosure, in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl.

[0214] In another aspect, the present disclosure provides the use of the compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or the pharmaceutical composition of the disclosure, in the manufacture of a medicament for inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein.

[0215] Examples

[0216] In order to make the objects and technical solutions of the present disclosure clearer, the present disclosure will be further described below in conjunction with specific example. It should be understood that the examples are not intended to limit the scope of the invention. Further, specific experimental methods not mentioned in the following examples were carried out in accordance with a conventional experimental method.

[0217] I: Compound synthesis

[0218] The invention is further described by means of embodiments below but does not therefore limit the invention to the scope of the embodiments. Experimental methods not specified in the following embodiments shall be selected in accordance with the conventional methods and conditions or in accordance with the commodity specification.

[0219] General Information for Chemistry

[0220] Unless otherwise noted, all commercial materials were used as received. Starting materials that are sensitive to air and / or moisture are stored under protected gas and corresponding reactions are carried out under protective gas (nitrogen or argon) . NMR spectra were recorded on a Bruker Ascend 400 MHz spectrometer and calibrated using residual solvent peaks as an internal reference. In reported spectral data, the format (δ) chemical shift (multiplicity, J values in Hz, integration) was used with the following abbreviations: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, hept = heptet, dd = doublet of doublets and m = multiplet. Low-resolution mass spectrometric (MS) analysis was carried out with a Waters UPLC ACQUITY QDa mass spectrometer. High-resolution mass experiments were operated on an Agilent Technologies 6230 TOF LC / MS instrument with APCI ionization. Flash column chromatography was performed by Teledyne CombiFlash RF+ using RediSep Rf silica gel flash column. The final compounds were all purified by a C18 reverse phase preparative HPLC column (SunFire Prep C18 OBD 5 μm, 50 × 100 mm) . The purity of all the final compounds was measured and confirmed to be >95%by UPLCMS analysis (10-100%MeCN in H2O containing 0.1%formic acid in 5 min, 1.0 mL / min flow rate) with a C18 column (ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 × 50 mm) .

[0221] The preparative high pressure chromatography (RP HPLC) of the example compounds according to the invention is carried out on Agilent or Gilson systems with columns made by Waters (names: SunFire Prep C18, OBDTM 10 μm, 50 x 150 mm or SunFireTM Prep C18 OBDTM 5 μm, 30 x 50 mm or XBridgeTm Prep C18, OBDTM 10 μm, 50 x 150 mm or XBridgeTm Prep C18, OBDTM 5 μm, 30 x 150 mm or XBridgeTM Prep C18, OBDTMm 5 μm, 30 x 50 mm)

[0222] Different gradients of H2O / acetonitrile are used to elute the compounds, while for Agilent systems 5 %acidic modifier (20 mL HCOOH to 1 L H2O / acetonitrile (1 / 1) ) is added to the water (acidic conditions) . For Gilson systems the water is added 0.1 %HCOOH.

[0223] For the chromatography under basic conditions for Agilent systems H2O / acetonitrile gradients are used as well, while the water is made alkaline by addition of 5 %basic modifier (50 g NH4HCO3 + 50 mL NH3 (25 %in H2O) to 1 L with H2O) . For Gilson systems the water is made alkaline as follows: 5 mL NH4HCO3 solution (158 g in 1 L H2O) and 2 mL NH3 (28 %in H2O) are replenished to 1 L with H2O.

[0224] The supercritical fluid chromatography (SFC) of the intermediates and example compounds according to the invention is carried out on a Agilent 1260 SFC-system, JASCO SFC-system or Sepiatec SFC-system or Waters Thar SFC-System or Waters UPC2-MS SFC-System with the following colums: CHIRALPAK IE (2 cm x 25 cm, 5 μm) , CHIRALPAK IA (2 cm x 25 cm, 5 μm) , (S, S) -Whelk-O1 (3 cm x 25 cm, 5 μm) , CHIRALPAK IA (5 cm x 25 cm, 10 μm) , CHIRALPAK IG (3 cm x 25 cm, 10 μm) , (S, S) -Whelk-O1 (7 cm x 25 cm, 10 μm) , CHIRAL Cellulose‐SB (2 cm x 25 cm, 5 μm) , CHIRALPAK IG (2 cm x 25 cm, 5 μm) .

[0225] Detailed conditions are listed as below.

[0226] Condition A

[0227] Condition B

[0228] Condition C

[0229] Condition D

[0230] Condition E

[0231] Condition F

[0232] Condition G

[0233] Condition H

[0234] Condition I

[0235] Abbreviations and Definitions

[0236] If a compound is to be represented by a structural formula and by its nomenclature, in the event of a conflict the structural formula is decisive.

[0237] Key intermediates

[0238] Intermediate 1a and 1b: tert-butyl ( (R) -4- (4- (3- ( (5- ( (R) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate (Intermediate 1a) and tert-butyl ( (R) -4- (4- (3- ( (5- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate (Intermediate 1b)

[0239] Step1: tert-butyl 4- (3- ( (5- (1-methoxy-3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) propyl) piperazine-1-carboxylate

[0240] Methyl 2- (3-hydroxyisoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoate (1 g, 4.69 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl 4- (3-hydroxypropyl) piperazine-1-carboxylate (1.375 g, 5.63 mmol, 1.2 eq) , Ph3P (1.845 g, 7.03 mmol, 1.5 eq) , and DIAD (1.897 g, 9.38 mmol, 2.0 eq) were dissolved in THF (30 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 40%to give the title compound (1.64 g, 80 %) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 440.7 [M + H] +.

[0241] Step 2: methyl 3, 3-dimethyl-2- (3- (3- (piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) butanoate

[0242] Above obtained intermediate (1.7 g, 3.87 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 4M HCl / dioxane (20 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (1.3 g, 99 %) as a oil. MS (ESI) m / z 340.7 [M + H] +.

[0243] Step 3: methyl 2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoate

[0244] Tert-butyl (R) - (4-oxo-1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate (4.96 g, 16.79 mmol, 1.5 eq) , TEA (5.66 g, 56.0 mmol, 5.0 eq) , and above obtained intermediate (3.8 g, 11.20 mmol, 1.0 eq) were dissolved in DCM (100 mL) to give a solution. Sodium triacetoxyborohydride (7.12 g, 33.6 mmol, 3.0 eq) was added to the reaction mixture in one portion. H2O (100 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (100 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (6 g, 87 %) as a oil. MS (ESI) m / z 619.5 [M + H] +.

[0245] Step 4: methyl 2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoate

[0246] Above obtained intermediate (3.2 g, 5.17 mmol, 1.0 eq) and NaOH (0.620 g, 15.51 mmol, 3.0 eq) were dissolved in THF (10 mL) and H2O (10 mL) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. 1M HCl (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (60 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (3 g, 96 %) as a solid. MS (ESI) m / z 605.5 [M + H] +

[0247] Step 5: intermediate 1a and intermediate 1b

[0248] (2S, 4R) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (2.464 g, 7.09 mmol, 1.1 eq) , above obtained intermediate (3.9 g, 6.45 mmol, 1.0 eq) , and DIEA (4.17 g, 32.2 mmol, 5.0 eq) were dissolved in DMF (60 mL) to give a solution. HATU (3.19 g, 8.38 mmol, 1.3 eq) was added to the reaction mixture in one portion. H2O (60 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (60 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 8%to give the title compound (4.9 g, 81 %) as a solid. MS (ESI) m / z 934.7 [M + H] +. After chiral separation by SFC under condition A, intermediate 1a (the faster eluting isomer: 1.931 g, ee=98.76%) and intermediate 1b (the slower eluting isomer: 1.958 g, ee=96.58%) were obtained respectively.

[0249] Following the synthesis of intermediate 1a and 1b, the listed intermediates in the following table were synthesized in a similar manner.

[0250] Intermediate 3a and 3b: tert-butyl ( (R) -4- (4- (3- ( (5- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahyd robenzo [d] oxepin-1-yl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate (Intermediate 3a) and tert-butyl ( (R) -4- (4- (3- ( (5- ( (R) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahyd robenzo [d] oxepin-1-yl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate (Intermediate 3b)

[0251] Step 1: tert-butyl (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] oxepin-1-yl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0252] (R) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] oxepin-1-amine (1.55 g, 5.95 mmol, 1.0 eq) , (2S, 4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (1.514 g, 6.55 mmol, 1.1 eq) , and DIEA (3.85 g, 29.8 mmol, 5.0 eq) were dissolved in DMF (20 mL) to give a solution. T3P (2.84 g, 8.93 mmol, 1.5 eq) was added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (60 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (60 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (2.1 g, 74.5 %) as a liquid. MS (ESI) m / z 474.6 [M + H] +.

[0253] Step 2: (2S, 4R) -4-hydroxy-N- ( (R) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] oxepin-1-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0254] Above obtained intermediate (700 mg, 1.478 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 4M HCl / dioxane (20 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.55 g, 100%) as a oil. MS (ESI) m / z 374.6 [M + H] +.

[0255] Step 3: intermediate 3a and intermediate 3b

[0256] 2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoic acid (966 mg, 1.635 mmol, 1.0 eq) , (2S, 4R) -4-hydroxy-N- ( (R) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] oxepin-1-yl) pyrr olidine-2-carboxamide (550 mg, 1.472 mmol, 0.9 eq) , and DIEA (2113 mg, 16.35 mmol, 10) were dissolved in DMF (30 mL) to give a color solution. T3P (780 mg, 2.453 mmol, 1.5) was added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (60 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (60 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 8%to give the title compound (800 mg, 51.7 %) as a solid. MS (ESI) m / z 946.8 [M + H] +. After chiral separation by SFC under basic condition C, intermediate 3a (faster eluting isomer: 0.365 g, ee=100%) and intermediate 3b (slower eluting isomer: 0.287 g, ee=98.76%) were obtained respectively.

[0257] Following the synthesis of intermediate 3a and 3b, the listed intermediates in the following table were synthesized in a similar manner.

[0258] Intermediate 7: tert-butyl ( (2R) -4- (4- (1- (2- ( (5- (1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) ethyl) piperidin-4-yl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0259] Step 1: methyl 2- (3- (2-bromoethoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoate

[0260] 1,2-dibromoethane (6.60 g, 35.1 mmol, 2.0 eq) , methyl 2- (3-hydroxyisoxazol-5-yl) -3-methylbutanoate (3.5g, 17.57 mmol, 1.0 eq) , and K2CO3 (7.28 g, 52.7 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DMF (30 mL) to give a solution. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2h. H2O (50 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (80 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 5%to give the title compound (2.5 g, 46.5 %) as a oil. MS (ESI) m / z 306.4 [M + H] +.

[0261] Step 2: tert-butyl 4- (1- (2- ( (5- (1-methoxy-3-methyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) ethyl) piperidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate

[0262] Above obtained intermediate (3 g, 9.80 mmol, 1.0 eq) , K2CO3 (4.06 g, 29.4 mmol, 3 eq) , and tert-butyl 4- (piperidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate (2.64 g, 9.80 mmol, 1.0 eq) were dissolved in ACN (50 mL) to give a solution. NaI (1.469 g, 9.80 mmol, 1.0 eq) was added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2h. H2O (50 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (100 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (3 g, 61.9 %) as a oil. MS (ESI) m / z 495.6 [M + H] +.

[0263] Step 3: methyl 3-methyl-2- (3- (2- (4- (piperazin-1-yl) piperidin-1-yl) ethoxy) isoxazol-5-yl) butanoate

[0264] Above obtained intermediate (3 g, 6.07 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 4M HCl / dioxane (30 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (2.4 g, 100%) as a oil. MS (ESI) m / z 395.6 [M + H] +.

[0265] Step 4: methyl 2- (3- (2- (4- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) piperidin-1-yl) ethoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoate

[0266] tert-butyl (R) - (4-oxo-1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate (2.70 g, 9.13 mmol, 1.5 eq) , TEA (3.08 g, 30.4 mmol, 5 eq) , and above obtained intermediate (2.4 g, 6.08 mmol, 1.0 eq) were dissolved in DCM (200 mL) to give a solution. Sodium triacetoxyborohydride (3.87 g, 18.25 mmol, 3.0 eq) was added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (200 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (200 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (3.2 g, 78 %) as a oil. MS (ESI) m / z 674.8 [M + H] +.

[0267] Step 5: 2- (3- (2- (4- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) piperidin-1-yl) ethoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoic acid

[0268] Above obtained intermediate (3.2 g, 4.75 mmol, 1.0 eq) and NaOH (1.899 g, 47.5 mmol, 10 eq) were dissolved in THF (20 mL) and H2O (20 mL) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. 2 M HCl (25 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (100 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (3.1 g, 99 %) as a oil. MS (ESI) m / z 660.7 [M + H] +.

[0269] Step 6: intermediate 7 (racemic)

[0270] Above obtained intermediate (3.1 g, 4.70 mmol, 1.0 eq) , (2S, 4R) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-car boxamide (1.795 g, 5.17 mmol, 1.1 eq) , and DIEA (6.07 g, 47.0 mmol, 10 eq) were dissolved in DMF (30 mL) to give a solution. T3P (2.242 g, 7.05 mmol, 1.5) was added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (50 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 8%to give the title compound (2 g, 43.0 %) as a solid. MS (ESI) m / z 989.9 [M + H] +.

[0271] Intermediate 10: tert-butyl ( (2R) -4- (4- (3- ( (5- (1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -3-methyl-7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0272] Step 1: tert-butyl (R) -1- ( (2S, 4R) -1- ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamido) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-benzo [d] azepine-3-carboxylate

[0273] tert-butyl (R) -1-amino-7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-benzo [d] azepine-3-carboxylate (720 mg, 2.003 mmol, 1.0 eq) , (2S, 4R) -1- ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (849 mg, 2.403 mmol, 1.2 eq) , and DIEA (1294 mg, 10.01 mmol, 5 eq) were dissolved in DMF (20 mL) to give a solution. T3P (956 mg, 3.00 mmol, 1.5 eq) was added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (1.2 g, 86 %) as a oil. MS (ESI) m / z 695.4 [M + H] +.

[0274] Step 2: (9H-fluoren-9-yl) methyl (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0275] Above obtained intermediate (1.2 g, 1.73 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 4M HCl / dioxane (20 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (1 g, 97%) as a oil. MS (ESI) m / z 595.4 [M + H] +.

[0276] Step 3: (9H-fluoren-9-yl) methyl (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -3-methyl-7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0277] Above obtained intermediate (1 g, 1.681 mmol, 1.0 eq) , formaldehyde (0.101 g, 3.36 mmol, 2 eq) , and sodium triacetoxyborohydride (1.069 g, 5.04 mmol, 3 eq) were dissolved in DCM (30 mL) to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (890 mg, 87 %) as a oil. MS (ESI) m / z 609.5 [M + H] +.

[0278] Step 4: (2S, 4R) -4-hydroxy-N- ( (R) -3-methyl-7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0279] Above obtained intermediate (890 mg, 1.462 mmol, 1.0 eq) and piperidine (373 mg, 4.39 mmol, 3 eq) were dissolved in DCM (10 mL) to give a suspension. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (340 mg, 60.2 %) as a liquid. MS (ESI) m / z 387.4 [M + H] +.

[0280] Step 5: intermediate 10 (racemic)

[0281] 2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoic acid (572 mg, 0.968 mmol, 1.1 eq) , above obtained intermediate (340 mg, 0.880 mmol, 1.0 eq) , and DIEA (568 mg, 4.40 mmol, 5 eq) were dissolved in DMF (10 mL) to give a solution. T3P (420 mg, 1.319 mmol, 1.5 eq) was added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL ) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 8%to give the title compound (260 mg, 30.8 %) as a solid. MS (ESI) m / z 959.7 [M + H] +.

[0282] Intermediate 11: tert-butyl ( (2R) -4- (4- (3- ( (5- (1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -2-methyl-8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c] azepin-5-yl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0283] Following the synthesis of Intermediate 10, Intermediate 11 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 959.8 [M + H] +.

[0284] Intermediate 14: tert-butyl ( (2R) -4- (4- (4- ( (5- (1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) butanoyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0285] Step 1: methyl 2- (3- (4- (tert-butoxy) -4-oxobutoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoate

[0286] methyl 2- (3-hydroxyisoxazol-5-yl) -3-methylbutanoate (0.5 g, 2.510 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl 4-bromobutanoate (0.672 g, 3.01 mmol, 1.2 eq) , and K2CO3 (0.694 g, 5.02 mmol, 2 eq) were dissolved in DMF (15 mL) to give a color suspension. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 10%to give the title compound (0.65g, 76 %) as a oil. MS (ESI) m / z 342.3 [M + H] +.

[0287] Step 2: 4- ( (5- (1-methoxy-3-methyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) butanoic acid

[0288] Above obtained intermediate (0.65 g, 1.904 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (5 mL) and TFA (5 mL) to give a color solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.54 g, 99 %) as a solid. MS (ESI) m / z 286.3 [M + H] +.

[0289] Step 3: tert-butyl 4- (4- ( (5- (1-methoxy-3-methyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) butanoyl) piperazine-1-carboxylate

[0290] Above obtained intermediate (0.54 g, 1.893 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl piperazine-1-carboxylate (0.529 g, 2.84 mmol, 1.5 eq) , DIEA (0.734 g, 5.68 mmol, 3) , and HATU (1.439 g, 3.79 mmol, 2 eq) were dissolved in DCM (20 mL) to give a color solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (0.6 g, 69.9 %) as a color oil. MS (ESI) m / z 454.4 [M + H] +.

[0291] Step 4: methyl 3-methyl-2- (3- (4-oxo-4- (piperazin-1-yl) butoxy) isoxazol-5-yl) butanoate

[0292] Above obtained intermediate (0.6 g, 1.323 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 4M HCl / dioxane (10 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.47 g, 100%) as a oil. MS (ESI) m / z 354.4 [M + H] +.

[0293] Step 5: methyl 2- (3- (4- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -4-oxobutoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoate

[0294] Above obtained intermediate (0.47 g, 1.330 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (R) - (4-oxo-1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate (0.471 g, 1.596 mmol, 1.2 eq) , and TEA (0.404 g, 3.99 mmol, 3 eq) were dissolved in DCM (20 mL) to give a solution. Sodium triacetoxyborohydride (0.564 g, 2.66 mmol, 2 eq) was added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (0.66 g, 78 %) as a color solid. MS (ESI) m / z 633.5 [M + H] +.

[0295] Step 6: 2- (3- (4- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -4-oxobutoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoic acid

[0296] Above obtained intermediate (120 mg, 0.190 mmol, 1.0 eq) and NaOH (22.8 mg, 0.57 mmol, 3 eq) were dissolved in THF (5 mL) and H2O (5 mL) to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. 1M HCl (1 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (0.1 g, 85 %) . MS (ESI) m / z 619.6 [M +H] +.

[0297] Step 7: intermediate 14 (racemic)

[0298] 2- (3- (4- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -4-oxobutoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoic acid (100 mg, 0.162 mmol, 1.0 eq) , (2S, 4R) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-car boxamide (56.1 mg, 0.162 mmol, 1.0 eq) , and DIEA (104 mg, 0.808 mmol, 5 eq) were dissolved in DMF (10 mL) to give a color solution. T3P (77 mg, 0.242 mmol, 1.5 eq) was added to the reaction mixture in one portion. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 8%to give the title compound (130 mg, 85 %) as a solid. MS (ESI) m / z 948.8 [M + H] +.

[0299] Following the synthesis of intermediate 14, the listed intermediates in the following table were synthesized in a similar manner.

[0300] Intermediate 18: tert-butyl ( (R) -4- (4- (4- (1- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) butyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0301] Step 1: (2S, 4R) -1- ( (S) -2-azido-3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0302] (2S, 4R) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (440 mg, 1.146 mmol, 1.0 eq) , DIEA (444 mg, 3.44 mmol, 3 eq) , (S) -2-azido-3, 3-dimethylbutanoic acid (198 mg, 1.261 mmol, 1.1 eq) and HATU (479 mg, 1.261 mmol, 1.1 eq) were dissolved in DCM (10 mL) . The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (360 mg, 64.5 %) as a color oil. MS (ESI) m / z 487.4 [M + H] +.

[0303] Step 2: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4- (4-bromobutyl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N-( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0304] 6-bromohex-1-yne (59.6 mg, 0.370 mmol, 1.0 eq) , above obtained intermediate (180 mg, 0.370 mmol, 1.0 eq) , copper (II) sulfate pentahydrate (18.47 mg, 0.074 mmol, 0.2 eq) and sodium (R) -2- ( (S) -1, 2-dihydroxyethyl) -4-hydroxy-5-oxo-2, 5-dihydrofuran-3-olate (29.3 mg, 0.148 mmol, 0.4 eq) were dissolved in 2-Propanol (4 mL) and H2O (4 mL) . The reaction was stirred at rt for 4h and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5 %to give the title compound (140 mg, 58.4 %) as a oil. MS (ESI) m / z 647.3 [M + H] +.

[0305] Step 3: tert-butyl 4- (4- (1- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) butyl) piperazine-1-carboxylate

[0306] tert-butyl piperazine-1-carboxylate (48.3 mg, 0.259 mmol, 1.2 eq) , above obtained intermediate (140 mg, 0.216 mmol, 1.0 eq) , K2CO3 (59.8 mg, 0.432 mmol, 2 eq) and NaI (32.4 mg, 0.216 mmol, 1.0 eq) were dissolved in Acetonitrile (15 mL) under nitrogen to give a solution. The mixture was stirred at 70 ℃ for 16 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (110 mg, 67.6 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 753.6 [M + H] +.

[0307] Step 4: (2S, 4R) -1- ( (S) -3, 3-dimethyl-2- (4- (4- (piperazin-1-yl) butyl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) butanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0308] Above obtained intermediate (110 mg, 0.146 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 4M HCl / dioxane (5 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (101 mg, 100%) as a solid. MS (ESI) m / z 653.6 [M + H] +.

[0309] Step 5: intermediate 18

[0310] Above obtained intermediate (100 mg, 0.145 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (R) - (4-oxo-1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate (47.0 mg, 0.159 mmol, 1.1 eq) , TEA (43.9 mg, 0.434 mmol, 3 eq) , and sodium triacetoxyborohydride (46.0 mg, 0.217 mmol, 1.5 eq) were dissolved in DCM (10 mL) . The reaction mixture was stirred at rt for 12 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 10%to give the title compound (60 mg, 44.5 %) as a oil. MS (ESI) m / z 932.7 [M + H] +.

[0311] Intermediate 19: N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) -4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonamide

[0312] Step 1: tert-butyl 2- (3-bromo-5-fluorobenzylidene) -3-oxobutanoate

[0313] 3-bromo-5-fluorobenzaldehyde (50 g, 246 mmol, 1.0 eq) and 6, 6-dimethylheptane-2, 4-dione (42.3 g, 271 mmol, 1.1 eq) were dissolved in Toluene (300 mL) to give a solution. Piperidine (1.258 g, 14.78 mmol, 0.06 eq) and AcOH (5.32 g, 89 mmol, 0.36 eq) were added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at 130 ℃ for 24 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and then washed with 1M HCl , saturated NaHCO3 , and saturated NaCl. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (85 g, 100 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 343.3 [M + H] +.

[0314] Step 2: tert-butyl 2-acetyl-3- (3-bromo-5-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -4-oxobutanoate

[0315] tert-butyl 2- (3-bromo-5-fluorobenzylidene) -3-oxobutanoate (30 g, 87 mmol, 1.0 eq) and 4-fluorobenzaldehyde (10.85 g, 87 mmol, 1.0 eq) were dissolved in EtOH (500 mL) to give a solution. TEA (17.69 g, 175 mmol, 2.0 eq) and 3-ethy-5- (2-hydroxyethyl) -4-methylthiazolium Bromide (3.31 g, 13.11 mmol, 0.15 eq) were added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 24 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and then washed with 1M HCl, saturated NaHCO3, and saturated NaCl. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (40 g, 98 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 467.2 [M + H] +.

[0316] Step 3: tert-butyl 4- (3-bromo-5-fluorophenyl) -1-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate

[0317] tert-butyl 2-acetyl-3- (3-bromo-5-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -4-oxobutanoate (40 g, 86 mmol, 1.0 eq) was dissolved in MeOH (200 mL) to give a solution. Ethanamine (38.6 g, 856 mmol, 10 eq) was added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at rt for 20 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and then washed with 1M HCl, saturated NaHCO3, and saturated NaCl. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 10%to 15%to give the title compound (30 g, 73.6 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 476.3 [M + H] +.

[0318] Step 4: 3- (3-bromo-5-fluorophenyl) -1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrole

[0319] Above obtained intermediate (96 g, 202 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (300mL) and TFA (100 mL) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was concentrated and added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 10%to give the title compound (55.9 g, 73.7 %) as a light brown oil. MS (ESI) m / z 376.2 [M + H] +.

[0320] Step 5: tert-butyl 4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0321] Above obtained intermediate (15 g, 39.9 mmol, 1.0 eq) , 2- ( (2, 6-dimethylphenyl) amino) -2-oxoacetic acid (3.85 g, 19.93 mmol, 0.5 eq) , copper (I) iodide (3.80 g, 19.93 mmol, 0.5 eq) , K2CO3 (16.53 g, 120 mmol, 3.0 eq) , and tert-butyl piperazine-1-carboxylate (14.85 g, 80 mmol, 2.0 eq) were dissolved in DMSO (30 mL) under argon to give a brown suspension. The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 24 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 50%to give the title compound (7.5 g, 39.1 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 482.4 [M + H] +.

[0322] Step 6: tert-butyl 4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4-iodo-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0323] Above obtained intermediate (7.5 g, 15.57 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DMF (15 mL) under nitrogen to give a solution. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ with an ice / water bath. NIS (3.50 g, 15.57 mmol, 1.0 eq) was added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stired at rt for 4 h. Saturated NH4Cl (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0 %to 50 %to give the title compound (9 g, 95 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 608.3 [M + H] +.

[0324] Step 7: tert-butyl 4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0325] Above obtained intermediate (3g, 4.94 mmol, 1.0 eq) , 2- ( (2, 6-dimethylphenyl) amino) -2-oxoacetic acid (0.954 g, 4.94 mmol, 1.0 eq) , copper (I) iodide (0.941 g, 4.94 mmol, 1.0 eq) , NaOH (0.395 g, 9.88 mmol, 2 eq) , and sodium methanesulfinate (5.04 g, 49.4 mmol, 10 eq) were dissolved in DMSO (30 mL) under argon to give a brown suspension. The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 24 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0 %to 50 %to the title compound (2g, 72.4 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 560.4 [M + H] +.

[0326] Step 8: 1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazine

[0327] Above obtained intermediate (2.5 g, 4.47 mmol, 1.0 eq) was dissolved in TFA (10 mL) and DCM (30 mL) to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. Saturated NaHCO3 (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (2 g, 97 %) . MS (ESI) m / z 460.4 [M + H] +.

[0328] Step 9: 2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) -5-nitropyrimidine

[0329] Above obtained intermediate (0.5 g, 1.088 mmol, 1.0 eq) , 2-chloro-5-nitropyrimidine (0.226 g, 1.414 mmol, 1.3 eq) , and K2CO3 (0.226 g, 1.632 mmol, 1.5 eq) were dissolved in DMF (10 mL) under argon to give a yellow suspension. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 40%to give the title compound (0.577 g, 91 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 583.4 [M + H] +.

[0330] Step 10: 2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-amine

[0331] Above obtained intermediate (0.577 g, 0.990 mmol, 1.0 eq) and Pd / C (0.211 g, 0.990 mmol, 1.0 eq) were dissolved in MeOH (10 mL) and Ethyl acetate (10 mL) under H2 to give a suspension. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was filtered through a celite and the filter cake was rinsed with ethyl acetate. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.547 g, 100 %) . MS (ESI) m / z 553.3 [M + H] +.

[0332] Step 11: intermediate 19

[0333] Above obtained intermediate (0.547 g, 0.990 mmol, 1.0 eq) , 4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonyl chloride (0.647 g, 1.980 mmol, 2.0 eq) , and triethylamine hydrochloride (0.409 g, 2.97 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DCM (30 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 40%to give the title compound (0.656 g, 79 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 843.4 [M + H] +.

[0334] Following the synthesis of intermediate 19, the listed intermediates in the following table were synthesized in a similar manner.

[0335] Intermediate 21: N- (6- (4- (5- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonamide

[0336] Step 1: 3-bromo-5-ethynylpyridine

[0337] 5-bromonicotinaldehyde (5 g, 26.9 mmol, 1.0 eq) , dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate (6.20 g, 32.3 mmol, 1.2 eq) , K2CO3 (4.83 g, 34.9 mmol, 1.3 eq) were dissolved in MeOH (30 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h, H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 35%to give the title compound (4g, 82 %) as a solid. MS (ESI) m / z 182.2 [M + H] +.

[0338] Step 2: 3-bromo-5- (1-iodo-2- (methylsulfonyl) vinyl) pyridine

[0339] 3-bromo-5-ethynylpyridine (0.5 g, 2.75 mmol, 1.0 eq) , sodium methanesulfinate (0.421 g, 4.12 mmol, 1.5 eq) , sodium iodide (0.494 g, 3.30 mmol, 1.2 eq) , and CAN (3.76 g, 6.87 mmol, 2.5 eq) were dissolved in Acetonitrile (30 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h, H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 35%to give the title compound (0.57 g, 53.5 %) as a solid. MS (ESI) m / z 387.9 [M + H] +.

[0340] Step 3: 3-bromo-5- ( (methylsulfonyl) ethynyl) pyridine

[0341] 3-bromo-5- (1-iodo-2- (methylsulfonyl) vinyl) pyridine (500 mg, 1.289 mmol, 1.0 eq) and NaOH (61.8 mg, 1.546 mmol, 1.2 eq) were dissolved in acetone (15 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 2h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 25%to give the title compound (180 mg, 53.7 %) as a solid. MS (ESI) m / z 260.2 [M + H] +.

[0342] Step 4: methyl 2- (4-chlorophenyl) -2- (isopropylamino) acetate

[0343] methyl 2-amino-2- (4-chlorophenyl) acetate (3 g, 15.03 mmol, 1.0 eq) , propan-2-one (0.873 g, 15.03 mmol, 1.0 eq) , and sodium triacetoxyborohydride (3.18 g, 15.03 mmol, 1.0 eq) were dissolved in DCM (30 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 30%to give the title compound (3 g, 83 %) as a oil. MS (ESI) m / z 242.2 [M + H] +.

[0344] Step 5: methyl 2- (4-chlorophenyl) -2- (N-isopropylacetamido) acetate

[0345] Above obtained intermediate (3 g, 12.41 mmol, 1.0 eq) , DIEA (3.21 g, 24.82 mmol, 2.0 eq) , and AcCl (1.461 g, 18.62 mmol, 1.5 eq) were dissolved in DCM (30 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 30%to give the title compound (2.5 g, 71.0 %) as a oil. MS (ESI) m / z 284.3 [M + H] +.

[0346] Step 6: 2- (4-chlorophenyl) -2- (N-isopropylacetamido) acetic acid

[0347] Above obtained intermediate (2.5 g, 8.81 mmol, 1.0 eq) and LiOH (0.633 g, 26.4 mmol, 3 eq) were dissolved in THF (15 mL) and H2O (15 mL) to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. 2 M HCl (15 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (2 g, 84 %) as a solid. MS (ESI) m / z 270.2 [M + H] +.

[0348] Step 7: 3-bromo-5- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyridine

[0349] Above obtained intermediate (1.244 g, 4.61 mmol, 1.2 eq) and 3-bromo-5- ( (methylsulfonyl) ethynyl) pyridine (1 g, 3.84 mmol, 1.0 eq) were dissolved in Ac2O (20 ml) to give a solution. The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 3 h. The reactin mixture was concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 40%to give the title compound (1.2 g, 66.7 %) as a solid. MS (ESI) m / z 467.2 [M + H] +.

[0350] Step 8: tert-butyl 4- (5- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate

[0351] Above obtained intermediate (1.2 g, 2.57 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl piperazine-1-carboxylate (0.956 g, 5.13 mmol, 2.0 eq) , Pd2 (dba) 3 (0.235 g, 0.257 mmol, 0.1 eq) , Xantphos (0.297 g, 0.513 mmol, 0.2 eq) , and Cs2CO3 (2.089 g, 6.41 mmol, 2.5 eq) were dissolved in 1, 4-dioxane (50 mL) under argon to give a suspension. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. H2O (50 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (60 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 80%to give the title compound (1.1 g, 74.8 %) as a solid. MS (ESI) m / z 573.4 [M + H] +.

[0352] Step 9: 1- (5- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyridin-3-yl) piperazine

[0353] Above obtained intermediate (1.1 g, 1.919 mmol, 1.0 eq) was dissolved in TFA (5 mL) and DCM (15 mL) to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concnetrated. Saturated NaHCO3 (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (0.9 g, 99 %) as a solid. MS (ESI) m / z 473.4 [M + H] +.

[0354] Step 10: 1- (5- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyridin-3-yl) -4- (5-nitropyridin-2-yl) piperazine

[0355] Above obtained intermediate (0.5 g, 1.057 mmol, 1.0 eq) , 2-fluoro-5-nitropyridine (0.225 g, 1.586 mmol, 1.5 eq) , and K2CO3 (0.292 g, 2.114 mmol, 2.0 eq) were dissolved in acetonitrile (20 mL) under argon to give a suspension. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 90%to give the title compound (0.54 g, 86 %) as a solid. MS (ESI) m / z 595.5 [M + H] +.

[0356] Step 11: 6- (4- (5- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) pyridin-3-amine

[0357] Above obtained intermediate (0.54 g, 0.907 mmol, 1.0 eq) and Fe (0.507 g, 9.07 mmol, 10 eq) were dissolved in EtOH (10 mL) and saturated NH4Cl (5 mL) under argon to give a suspension. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. Saturated NaCl (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (0.51 g, 99 %) as a solid. MS (ESI) m / z 565.6 [M + H] +.

[0358] Step 12: intermediate 21

[0359] Above obtained intermediate (0.51 g, 0.902 mmol, 1.0 eq) , 4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonyl chloride (0.590 g, 1.805 mmol, 2.0 eq) , and triethylamine hydrochloride (0.373 g, 2.71 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DCM (20 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (0.4 g, 51.8 %) as a color solid. MS (ESI) m / z 855.3 [M + H] +.

[0360] Following the synthesis of intermediate 21, the listed intermediates in the following table were synthesized in a similar manner.

[0361] Intermediate 22: N- ( (1r, 4r) -4- (4- (5- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonamide

[0362] Step 1: tert-butyl (4- (4- (5- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) carbamate

[0363] 1- (5- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyridin-3 -yl) piperazine (1.5 g, 3.17 mmol, 1.0 eq) , sodium triacetoxyborohydride (1.344 g, 6.34 mmol, 2.0 eq) , and tert-butyl (4-oxocyclohexyl) carbamate (1.014 g, 4.76 mmol, 1.5 eq) were dissolved in DCE (30 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 48 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (2.12 g, 100 %) as a color solid. MS (ESI) m / z 670.7 [M + H] +.

[0364] Step 2: 4- (4- (5- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) cyclohexan-1-amine

[0365] Above obtained intermediate (2.12 g, 3.16 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 4M HCl / dioxane (20 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (1.74 g, 96 %) as a solid. MS (ESI) m / z 570.7 [M + H] +.

[0366] Step 3: intermediate 22

[0367] Above obtained intermediate (1.74 g, 3.05 mmol, 1.0 eq) , DIEA (0.986 g, 7.63 mmol, 2.5 eq) , and 4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonyl chloride (1.994 g, 6.10 mmol, 2.0 eq) were dissolved in acetonitrile (50 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (0.85 g, 32.4 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 860.4 [M + H] +.

[0368] Following the synthesis of intermediate 22, the listed intermediates in the following table were synthesized in a similar manner.

[0369] Intermediate 44: N- (4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-f luorophenyl) piperazin-1-yl) bicyclo [2.2.2] octan-1-yl) -4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonamide

[0370] Step 1: tert-butyl (4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) bicyclo [2.2.2] octan-1-yl) carbamate

[0371] 3- (3-bromo-5-fluorophenyl) -2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-1H-pyrrole (1 g, 2.459 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (4- (piperazin-1-yl) bicyclo [2.2.2] octan-1-yl) carbamate (0.837 g, 2.70 mmol, 1.1 eq) , Pd2 (dba) 3 (0.225 g, 0.246 mmol, 0.1 eq) , Xantphos (0.285 g, 0.492 mmol, 0.2 eq) , and Cs2CO3 (1.602 g, 4.92 mmol, 2 eq) were dissolved in 1, 4-dioxane (50 mL) under argon to give a suspension. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 50%to give the title compound (1.1 g, 70.4 %) as a solid. MS (ESI) m / z 635.6 [M + H] +.

[0372] Step 2: tert-butyl (4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -4-iodo-1-isopropyl-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) bicyclo [2.2.2] octan-1-yl) carbamate

[0373] Above obtained intermediate (1.1 g, 1.732 mmol, 1.0 eq) and NIS (0.390 g, 1.732 mmol, 1.0 eq) were dissolved in DMF (15 mL) to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. Saturated NaCl (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 50%to give the title compound (1.2 g, 91 %) as a solid. MS (ESI) m / z 761.4 [M + H] +.

[0374] Step 3: tert-butyl (4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) bicyclo [2.2.2] octan-1-yl) carbamate

[0375] Above obtained intermediate (1.2 g, 1.577 mmol, 1.0 eq) , sodium methanesulfinate (1.609 g, 15.77 mmol, 10 eq) , copper (I) iodide (0.180 g, 0.946 mmol, 0.6 eq) , NaOH (0.095 g, 2.365 mmol, 1.5 eq) , and 2- ( (2, 6-dimethylphenyl) amino) -2-oxoacetic acid (0.183 g, 0.946 mmol, 0.6 eq) were dissolved in DMSO (30 mL) under argon to give a suspension. The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 24 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 80%to give the title compound (0.81g, 72.0 %) as a solid. MS (ESI) m / z 713.6 [M + H] +.

[0376] Step 4: 4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) bicyclo [2.2.2] octan-1-amine

[0377] Above obtained intermediate (0.81 g, 1.135 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 4M HCl / dioxane (20 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.69 g, 99 %) as a solid. MS (ESI) m / z 613.4 [M + H] +.

[0378] Step 5: intermediate 44

[0379] Above obtained intermediate (0.69 g, 1.125 mmol, 1.0 eq) , DIEA (0.582 g, 4.50 mmol, 4 eq) , and 4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonyl chloride (0.735 g, 2.250 mmol, 2 eq) were dissolved in acetonitrile (30 mL) to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 6%to give the title compound (0.84 g, 83 %) as a solid. MS (ESI) m / z 903.6 [M + H] +.

[0380] Following the synthesis of intermediate 44, the listed intermediates in the following table were synthesized in a similar manner.

[0381] Intermediate 54: N- ( (1r, 4r) -4- (4- (3- (2- (5-chloropyridin-2-yl) -4- (dimethylphosphoryl) -1-isopropyl-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonamide

[0382] Step 1: tert-butyl 4- (3- (2- (5-chloropyridin-2-yl) -4- (dimethylphosphoryl) -1-isopropyl-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0383] tert-butyl 4- (3- (2- (5-chloropyridin-2-yl) -4-iodo-1-isopropyl-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazine-1-carboxylate (3.7 g, 5.79 mmol, 1.0 eq) , dimethylphosphine oxide (4.52 g, 57.9 mmol, 10 eq) , Pd (OAc) 2 (0.650 g, 2.90 mmol, 0.5 eq) , Cs2CO3 (3.77 g, 11.58 mmol, 2 eq) , and Xantphos (1.005 g, 1.737 mmol, 0.3 eq) were dissolved in 1, 4-Dioxane (30 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 24 h. Saturated NH4Cl (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 30 %to give the title compound (3.3 g, 97 %) as a oil. MS (ESI) m / z 589.5 [M + H] +.

[0384] Step 2: (5- (5-chloropyridin-2-yl) -4- (3-fluoro-5- (piperazin-1-yl) phenyl) -1-isopropyl-2-methyl-1H-pyrrol-3-yl) dimethylphosphine oxide

[0385] Above obtained intermediate (2 g, 3.40 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 4M HCl / dioxane (20 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (1.66 g, 99 %) as a oil. MS (ESI) m / z 489.4 [M + H] +

[0386] Step 3: tert-butyl (4- (4- (3- (2- (5-chloropyridin-2-yl) -4- (dimethylphosphoryl) -1-isopropyl-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) carbamate

[0387] Above obtained intermediate (1.66 g, 3.39 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (4-oxocyclohexyl) carbamate (1.086 g, 5.09 mmol, 1.5 eq) were dissolved in DCM (50 mL) to give a solution. Sodium triacetoxyborohydride (2.159 g, 10.18 mmol, 3 eq) was added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (1.85 g, 77 %) as a oil. MS (ESI) m / z 686.6 [M + H] +.

[0388] Step 4: (4- (3- (4- (4-aminocyclohexyl) piperazin-1-yl) -5-fluorophenyl) -5- (5-chloropyridin-2-yl) -1-isopropyl-2-methyl-1H-pyrrol-3-yl) dimethylphosphine oxide

[0389] Above obtained intermediate (1.85 g, 2.7 mmol, 1 eq) was dissolved in 4M HCl / dioxane (20 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (1.58 g, 99 %) as a oil. MS (ESI) m / z 586.6 [M + H] +.

[0390] Step 5: intermediate 54

[0391] Above obtained intermediate (0.95 g, 1.621 mmol, 1.0 eq) , DIEA (0.838 g, 6.48 mmol, 4 eq) , and 4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonyl chloride (1.059 g, 3.24 mmol, 2 eq) were dissolved in acetonitrile (30 mL) to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (0.52g, 36.6 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 876.4 [M + H] +.

[0392] Following the synthesis of intermediate 54, the listed intermediates in the following table were synthesized in a similar manner.

[0393] Intermediate 66: tert-butyl ( (R) -4- (4- (3- ( (1- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0394] Step 1: (S) -2- (4- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoic acid

[0395] (S) -2-azido-3, 3-dimethylbutanoic acid (400 mg, 2.54 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (3- (ethynyloxy) propoxy) dimethylsilane (546 mg, 2.54 mmol, 1.0 eq) , copper (II) sulfate pentahydrate (127 mg, 0.509 mmol, 0.2 eq) and sodium (R) -2- ( (S) -1, 2-dihydroxyethyl) -4-hydroxy-5-oxo-2, 5-dihydrofuran-3-olate (202 mg, 1.018 mmol, 0.4 eq) were dissolved in 2-propanol (4mL) and H2O (4mL) . The reaction was stirred at rt for 16 h and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (400 mg, 42.3 %) as a oil. MS (ESI) m / z 372.4 [M + H] +.

[0396] Step 2: methyl (S) -2- (4- (3-hydroxypropoxy) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoate

[0397] Above obtained intermediate (400 mg, 1.077 mmol, 1.0 eq) was dissolved in MeOH (10mL) and H2SO4 (1mL) . The reaction mixture was stirred at 75 ℃ for 4 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (170 mg, 58.2 %) as a oil. MS (ESI) m / z 272.5 [M + H] +.

[0398] Step 3: methyl (S) -3, 3-dimethyl-2- (4- (3- ( (methylsulfonyl) oxy) propoxy) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) butanoate

[0399] Above obtained intermediate (170 mg, 0.627 mmol, 1.0 eq) , DIEA (243 mg, 1.880 mmol, 3 eq) , and MsCl (93 mg, 0.815 mmol, 1.3 eq) was dissolved in DCM (10 mL) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 3%to give the title compound (200 mg, 91 %) as a oil. MS (ESI) m / z 350.4 [M + H] +.

[0400] Step 4: tert-butyl (S) -4- (3- ( (1- (1-methoxy-3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) oxy) propyl) piperazine-1-carboxylate

[0401] Above obtained intermediate (200 mg, 0.572 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl piperazine-1-carboxylate (160 mg, 0.859 mmol, 1.5 eq) , K2CO3 (158 mg, 1.145 mmol, 2 eq) and sodium iodide (86 mg, 0.572 mmol, 1.0 eq) were dissolved in acetonitrile (15 ml) to give a solution. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (140 mg, 55.6 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 440.6 [M + H] +.

[0402] Steps 5 - 8: intermediate 66

[0403] Following the synthesis of Intermediate 1, Intermediate 66 was obtained as a yellow solid. MS (ESI) m / z 934.8 [M + H] +.

[0404] Intermediate 67: tert-butyl ( (2R) -4- (4- (1- (3- (5- (1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) propyl) piperidin-4-yl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0405] Step 1: methyl 2- (5- (3- (benzyloxy) propyl) isoxazol-3-yl) -3-methylbutanoate

[0406] Methyl 2- (3- (3- (benzyloxy) propyl) isoxazol-5-yl) acetate (1.5 g, 5.18 mmol, 1.0 eq) and potassium 2-methylpropan-2-olate (0.873 g, 7.78 mmol, 1.5 eq) were dissolved in THF (15 mL) under nitrogen to give a solution. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min, then 2-iodopropane (1.322 g, 7.78 mmol, 1.5 eq) was added at 0 ℃ and stirred at rt for 5 h. NH4Cl aq (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with EA (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 3%to give the title compound (904mg, 52.6 %) as a oil. MS (ESI) m / z 332.3 [M + H] +.

[0407] Step 2: methyl 2- (5- (3-hydroxypropyl) isoxazol-3-yl) -3-methylbutanoate

[0408] Above obtained intermediate (904 mg, 2.73 mmol, 1.0 eq) and tribromoborane (683 mg, 2.73 mmol, 1.0 eq) were dissolved in DCM (15 mL) under nitrogen to give a solution. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min, then the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with EA (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 3%to give the title compound (658 mg, 100 %) as a oil. MS (ESI) m / z 242.3 [M + H] +.

[0409] Step 3: methyl 3-methyl-2- (5- (3-oxopropyl) isoxazol-3-yl) butanoate

[0410] Above obtained intermediate (658 mg, 2.73 mmol, 1.0 eq) and DMP (1388 mg, 3.27 mmol, 1.2 eq) were dissolved in DCM (30 mL) under nitrogen to give a solution. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with EA (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 3%to give the title compound (287 mg, 44.0 %) as a oil. MS (ESI) m / z 240.5 [M + H] +.

[0411] Step 4: tert-butyl 4- (1- (3- (5- (1-methoxy-3-methyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) propyl) piperidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate

[0412] tert-butyl 4- (piperidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate (323 mg, 1.199 mmol, 1.0 eq) , above obtained intermediate (287 mg, 1.199 mmol, 1.0 eq) and TEA (486 mg, 4.80 mmol, 4.0 eq) were dissolved in DCM (25 mL) under nitrogen to give a solution. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h, then NaBH (OAc) 3 (381 mg, 1.799 mmol, 1.5 eq) was added and stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with DCM (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with from 0%to 4%to give the title compound (580 mg, 98 %) as an off-white solid. MS (ESI) m / z 493.4 [M + H] +.

[0413] Steps 5-8: intermediate 67

[0414] Following the synthesis of Intermediate 1, Intermediate 67 was obtained as a yellow solid. MS (ESI) m / z 987.8 [M + H] +.

[0415] Following the synthesis of intermediate 67, the listed intermediates in the following table were synthesized in a similar manner.

[0416] Intermediate 69: tert-butyl ( (2R) -4- (4- (3- ( (5- (1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl-4-d) oxy) propyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0417] Step 1: tert-butyl 4- (3- ( (5- (1-methoxy-3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl-4-d) oxy) propyl) piperazine-1-carboxylate

[0418] tert-butyl 4- (3- ( (5- (1-methoxy-3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) propyl) piperazine-1-carbo xylate (0.2 g, 0.455 mmol, 1.0 eq) was dissolved in THF (15 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was cooled to -78 ℃ with a dry ice / acetone bath. LDA (2.275 mmol, 5 eq) was added to the reaction mixture dropwise. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h. CD3OD was added to the reaction mixture in one portion. Saturated NH4Cl (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (0.19 g, 95 %) as a oil. MS (ESI) m / z 441.4 [M + H] +.

[0419] Steps 2 - 5: intermediate 69

[0420] Following the synthesis of Intermediate 1, Intermediate 69 was obtained as a yellow solid. MS (ESI) m / z 935.7 [M + H] +.

[0421] Intermediate 70: tert-butyl ( (2R) -4- (4- ( (1S, 4R) -4- ( (5- (1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy)cyclohexyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0422] Step 1: tert-butyl 4- ( (1r, 4r) -4- ( (5- (1-methoxy-3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) cyclohexyl) piperazine-1-carboxylate

[0423] A mixture of methyl 2- (3-hydroxyisoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoate (300 mg, 1.407 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl 4- ( (1s, 4s) -4-hydroxycyclohexyl) piperazine-1-carboxylate (400 mg, 1.407 mmol, 1.0 eq) , triphenylphosphine (738 mg, 2.81 mmol, 2.0 eq) in anhydrous THF (10 mL) was added DIAD (569 mg, 2.81 mmol, 2.0 eq) at 0 ℃, the mixture was then slowly warmed to room temperature and stirred for 16h. H2O (10 mL) was added to reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 20%to give the title compound (300 mg. 45 %) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 480.3 [M + H] +.

[0424] Step 2: methyl 3, 3-dimethyl-2- (3- ( ( (1r, 4r) -4- (piperazin-1-yl) cyclohexyl) oxy) isoxazol-5-yl) butanoate

[0425] A solution of above obtained intermediate (300 mg, 0.625 mmol, 1.0 eq) in HCl / 1, 4-dioxane (4 mL, 4.0 M) was stirred at rt for 1h. After the starting material was consumed completely, the mixture was concentrated to give the title compound (237 mg. 100 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 380.3 [M + H] +.

[0426] Step 3: methyl 2- (3- ( ( (1R, 4r) -4- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) oxy) isoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoate

[0427] A mixture of above obtained intermediate (237 mg, 0.625 mmol, 1.0 eq) and tert-butyl (R) - (4-oxo-1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate (369 mg, 1.249 mmol, 2.0 eq) in 1, 2-dichloroethane (5 mL) . TEA (316 mg, 3.12 mmol, 5.0 eq) was then added, the mixture was stirred at rt for 10 min. Subsequently, sodium triacetoxyborohydride (265 mg, 1.249 mmol, 2.0 eq) was added. After the starting material was consumed completely, H2O (10 mL) was added to reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0%to 5%to give the title compound (300 mg. 73 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 659.4 [M + H] +.

[0428] Step 4-5: intermediate 70

[0429] Following the synthesis of intermediate 1, the title compound (180 mg. 41 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 974.5 [M + H] +.

[0430] Intermediate 71: tert-butyl ( (2R) -4- (4- (3- ( (4-chloro-5- (1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0431] Step 1: methyl 2- (4-chloro-3-hydroxyisoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoate

[0432] A mixture of methyl 2- (3-hydroxyisoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoate (300 mg, 1.407 mmol, 1.0 eq) in DMF (10 mL) was added NCS (282 mg, 2.110 mmol, 1.5 eq) , the mixture was stirred at 60 ℃ for 2h. After the starting material was consumed completely, H2O (10 mL) was added to reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0%to 5%to give the title compound (226 mg. 65 %) as a light yellow solid. MS (ESI) m / z 248.1 [M + H] +.

[0433] Step 2: tert-butyl 4- (3- ( (4-chloro-5- (1-methoxy-3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) propyl) piperazine-1-carboxylate

[0434] A mixture of methyl 2- (4-chloro-3-hydroxyisoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoate (370 mg, 1.494 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl 4- (3-hydroxypropyl) piperazine-1-carboxylate (438 mg, 1.793 mmol, 1.2 eq) , triphenylphosphine (784 mg, 2.99 mmol, 2.0 eq) in THF (10 mL) was added DIAD (604 mg, 2.99 mmol, 2.0 eq) at 0 ℃, then slowly warmed to rt. The mixture was stirred at rt for 2h. H2O (10 mL) was added to reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 50%to give the title compound (402 mg. 57 %) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 474.2 [M + H] +.

[0435] Following steps: intermediate 71

[0436] Following the synthesis of intermediate 1, the title compound (229 mg. 52 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 968.4 [M + H] +.

[0437] Intermediate 72: tert-butyl ( (2R) -4- (4- (3- ( (5- (1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) cyclobutyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0438] Step 1: benzyl 4- (3-hydroxycyclobutyl) piperazine-1-carboxylate

[0439] A mixture of benzyl piperazine-1-carboxylate (3.84 g, 17.42 mmol, 1.5 eq) and 3-hydroxycyclobutan-1-one (1 g, 11.62 mmol, 1.0 eq) in 1, 2-Dichloroethane (30 mL) , was added sodium triacetoxyborohydride (4.92 g, 23.23 mmol, 2.0 eq) . The mixture was stirred at rt for 18 h. After the starting material was consumed completely, H2O (30 mL) was added to reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0%to 5%to give the title compound (1.2 g. 36 %) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 291.2 [M + H] +.

[0440] Step 2: 3- (piperazin-1-yl) cyclobutan-1-ol

[0441] A mixture of above obtained intermediate l (20 mL) was added Pd / C (0.440 g, 4.13 mmol, 1.0 eq) , then the mixture was degassed with H2 ballon three times and stirred at 45 ℃ for 16 h. After the starting material was consumed completely, the mixture was filtered through a pad of Celite, and then concentrated to give the title compound (646 mg. 100 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 157.1 [M + H] +.

[0442] Step 3: tert-butyl (R) - (4- (4- (3-hydroxycyclobutyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0443] A mixture of tert-butyl (R) - (4-oxo-1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate (1.1 g, 3.72 mmol, 1.0 eq) and 3- (piperazin-1-yl) cyclobutan-1-ol (0.640 g, 4.10 mmol, 1.1 eq) in 1, 2-Dichloroethane (30 mL) was added TEA (0.754 g, 7.45 mmol, 2.0 eq) , the mixture was stirred at rt for 10 min. Then sodium triacetoxyhydroborate (1.578 g, 7.45 mmol, 2.0 eq) was added. The mixture was stirred at rt for 3 h. After the starting material was consumed completely, H2O (30 mL) was added to reaction mixture followed by extraction with DCM (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0%to 5%to give the title compound (1.58 g. 97 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 436.3 [M + H] +.

[0444] Step 4: methyl 2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) cyclobutoxy) isoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoate

[0445] A mixture of above obtained intermediate (1 g, 2.296 mmol, 1.0 eq) and methyl 2- (3-hydroxyisoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoate (0.587 g, 2.75 mmol, 1.2 eq) , triphenylphosphine (1.204 g, 4.59 mmol, 2.0 eq) in THF (11 mL) was added DIAD (1.393 g, 6.89 mmol, 3.0 eq) at 0 ℃, then the mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (20 mL) was added to reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0%to 5%to give the title compound (900 mg. 62 %) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 631.3 [M + H] +.

[0446] Steps: intermediate 72

[0447] Following the synthesis of intermediate 1, the title compound (600 mg. 46 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 946.4 [M + H] +.

[0448] Following the synthesis of intermediate 72, the listed intermediates in the following table were synthesized in a similar manner.

[0449] Intermediate 74: tert-butyl ( (2R) -4- (4- (3- ( (5- (1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) -4-methylisoxazol-3-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0450] Step 1: methyl 2- (4-bromo-3-hydroxyisoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoate

[0451] A mixture of methyl 2- (3-hydroxyisoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoate (1g, 4.69 mmol, 1.0 eq) in DMF (10 mL) was added NBS (1.252 g, 7.03 mmol, 1.5 eq) , the mixture was stirred at 50 ℃ for 2 h. After the starting material was consumed completely, H2O (10 mL) was added to reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with EA / PE from 0%to 10%to give the title compound (670 mg. 49 %) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 292.0 [M + H] +.

[0452] Step 2: tert-butyl 4- (3- ( (4-chloro-5- (1-methoxy-3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) propyl) piperazine-1-carboxylate

[0453] A mixture of methyl 2- (4-bromo-3-hydroxyisoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoate (670 mg, 2.294 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl 4- (3-hydroxypropyl) piperazine-1-carboxylate (672 mg, 2.75 mmol, 1.2 eq) , and triphenylphosphine (1203 mg, 4.59 mmol, 2.0 eq) in THF (40 mL) was added DIAD (928 mg, 4.59 mmol, 2.0 eq) at 0 ℃, then the mixture slowly warmed to rt. The mixture was stirred at rt for 2 h. H2O (40 mL) was added to reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (40 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 30%to give the title compound (1.1 g. 93 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 518.2 [M + H] +.

[0454] Step 3: tert-butyl 4- (3- ( (5- (1-methoxy-3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) -4-methylisoxazol-3-yl) oxy) propyl) piperazine-1-carboxylate

[0455] A mixture of tert-butyl 4- (3- ( (4-bromo-5- (1-methoxy-3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) propyl) piperazin e-1-carboxylate (1.1 g, 2.122 mmol, 1.0 eq) , methylboronic acid (0.254 g, 4.24 mmol, 2.0 eq) and K2CO3 (0.880 g, 6.37 mmol, 3.0 eq) in DMF (20 ml) was degassed with Ar ballon three times, then PdCl2 (dppf) (0.310 g, 0.424 mmol, 0.2 eq) was added. The mixture was stirred at 120 ℃ for 16 h. H2O (20 mL) was added to reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 50%to give the title compound (220 mg. 23 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 454.3 [M + H] +.

[0456] Following steps: intermediate 74

[0457] Following the synthesis of intermediate 1, the title compound (94 mg. 63 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 948.5 [M + H] +.

[0458] Intermediate 75: tert-butyl ( (2R) -4- (4- (3- ( (5- (1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0459] Step 1: tert-butyl (1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate

[0460] A mixture of tert-butyl (1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate (1g, 2.78 mmol, 1.0 eq) and 5-bromo-4-methylthiazole (0.595 g, 3.34 mmol, 1.2 eq) , Na2CO3 (0.590 g, 5.57 mmol, 2.0 eq) in 1, 2-Dimethoxyethane (18 mL) and Water (4.5 mL) was degassed with Ar ballon three times, then Pd (Ph3P) 4 (0.322 g, 0.278 mmol, 0.1 eq) was added. The mixture was heated to 80 ℃ for 12 h. After the starting material was consumed completely, H2O (20 mL) was added to reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with EA / PE from 0%to 15%to give the title compound (480 mg. 52%) as a white solid. MS (ESI) m / z 331.1 [M + H] +.

[0461] Step 2: 1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) cyclopropan-1-amine

[0462] A mixture of above obtained intermediate (480 mg, 1.453 mmol, 1.0 eq) in HCl / 1, 4-dioxane (4 mL, 4.0 M) was stirred at rt for 1h. After the starting material was consumed completely, the mixture was concentrated to give the title compound (335 mg. 100 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 231.1 [M + H] +.

[0463] Step 3: tert-butyl (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0464] A mixture of 1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) cyclopropan-1-amine (335mg, 1.454 mmol, 1.0 eq) and (2S, 4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (370 mg, 1.600 mmol, 1.1 eq) , HATU (1106 mg, 2.91 mmol, 2.0 eq) in DCM (10 mL) was added DIEA (940 mg, 7.27 mmol, 5.0 eq) . The mixture was stirred at rt for 1 h. After the starting material was consumed completely, H2O (10 mL) was added to reaction mixture followed by extraction with DCM (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0%to 10%to give the title compound (480 mg. 74 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 444.2 [M + H] +.

[0465] Step 4: m (2S, 4R) -4-hydroxy-N- (1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) cyclopropyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0466] A mixture of tert-butyl (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylate (480mg, 1.082 mmol, 1.0 eq) in HCl / 1, 4-dioxane (4 mL, 4.0 M) was stirred at rt for 1 h. After the starting material was consumed completely, the mixture was concentrated to give the title compound (372 mg. 100 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 344.1 [M + H] +.

[0467] Step 5: intermediate 75

[0468] A mixture of 2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isox azol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoic acid (100 mg, 0.165 mmol, 1.0 eq) and (2S, 4R) -4-hydroxy-N- (1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) cyclopropyl) pyrrolidine-2-carboxamid e hydrochloride (94 mg, 0.248 mmol, 1.5 eq) in DMF (10 mL) was added HATU (126 mg, 0.331 mmol, 2.0 eq) , DIEA (107 mg, 0.827 mmol, 5.0 eq) , the mixture was stirred at rt for 2 h. After the starting material was consumed completely, H2O (10 mL) was added to reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0%to 10%to give the title compound (120 mg. 78 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 930.5 [M + H] +.

[0469] Following the synthesis of intermediate 75, the listed intermediates in the following table were synthesized in a similar manner.

[0470] Intermediate 82: 5- (4-chlorophenyl) -N-ethyl-4- (5- (4- (4- ( (4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) sulfonamido) cyclohexyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -1-isopropyl-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide

[0471] Step 1: tert-butyl 4- (5- (2- (4-chlorophenyl) -4- (ethoxycarbonyl) -1-isopropyl-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate

[0472]

[0473] ethyl 5- (4-chlorophenyl) -4- (5-iodopyridin-3-yl) -1-isopropyl-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (1 g, 1.965 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl piperazine-1-carboxylate (0.732 g, 3.93 mmol, 2 eq) , Pd2 (dba) 3 (0.180 g, 0.197 mmol, 0.1 eq) , Cs2CO3 (1.921 g, 5.90 mmol, 3 eq) , and Xantphos (0.227 g, 0.393 mmol, 0.2 eq) were dissolved in 1, 4-Dioxane (30 mL) under argon to give a color suspension. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 50%to give the title compound (0.35 g, 31.4 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 567.4 [M + H] +.

[0474] Step 2: ethyl 5- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-2-methyl-4- (5- (piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylate

[0475] Above obtained intermediate (0.35 g, 0.617 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 4 M HCl / dioxane (20 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.288 g, 100 %) as a oil. MS (ESI) m / z 467.4 [M + H] +.

[0476] Step 3: ethyl 4- (5- (4- (4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) cyclohexyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -5- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate

[0477] Above obtained intermediate (0.288 g, 0.617 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (4-oxocyclohexyl) carbamate (0.197 g, 0.925 mmol, 1.5 eq) , and sodium triacetoxyborohydride (0.261 g, 1.233 mmol, 2 eq) were dissolved in DCM (20 mL) under argon to give a color solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 80%to give the titlt compound (0.36 g, 88 %) as a solid. MS (ESI) m / z 664.5 [M + H] +.

[0478] Step 4: 4- (5- (4- (4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) cyclohexyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -5- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid

[0479] Above obtained intermediate (0.36 g, 0.542 mmol, 1.0 eq) and potassium hydroxide (0.304 g, 5.42 mmol, 10 eq) were dissolved in THF (5 mL) and H2O (5 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h. 1M HCl (8 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (0.34 g, 99 %) as a solid. MS (ESI) m / z 636.6 [M + H] +.

[0480] Step 5: tert-butyl (4- (4- (5- (2- (4-chlorophenyl) -4- (ethylcarbamoyl) -1-isopropyl-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) carbamate

[0481] Above obtained intermediate (0.2 g, 0.314 mmol, 1.0 eq) , ethanamine hydrochloride (0.051 g, 0.629 mmol, 2 eq) , HATU (0.239 g, 0.629 mmol, 2 eq) , and DIEA (0.203 g, 1.572 mmol, 5 eq) were dissolved in DMF (10 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. Saturated NaCl (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (0.15 g, 71.9 %) as a color solid. MS (ESI) m / z 663.6 [M + H] +.

[0482] Step 6: 4- (5- (4- (4-aminocyclohexyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -5- (4-chlorophenyl) -N-ethyl-1-isopropy l-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide

[0483] Above obtained intermediate (0.15 g, 0.226 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 4 M HCl / dioxane (20 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.127 g, 100 %) as a oil. MS (ESI) m / z 563.6 [M + H] +.

[0484] Step 7: intermediate 82

[0485] Above obtained intermediate (0.127 g, 0.226 mmol, 1.0 eq) , 4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonyl chloride (0.147 g, 0.451 mmol, 2 eq) , and DIEA (0.117 g, 0.902 mmol, 4 eq) were dissolved in acetonitrile (20 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (0.1 g, 52.0 %) as a solid. MS (ESI) m / z 853.4 [M + H] +.

[0486] Following the synthesis of intermediate 82, the listed intermediates in the following table were synthesized in a similar manner.

[0487] Intermediate 112: tert-butyl ( (2R) -4- (4- (2- ( (2- (1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) -3-oxoisoindolin-5-yl) oxy) ethyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0488] Step 1: tert-butyl 4- (2- ( (3-oxoisoindolin-5-yl) oxy) ethyl) piperazine-1-carboxylate

[0489] A mixture of 6-hydroxyisoindolin-1-one (1.1 g, 7.38 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl 4- (2-bromoethyl) piperazine-1-carboxylate (2.379 g, 8.11 mmol, 1.1 eq) , K2CO3 (2.039 g, 14.75 mmol, 2) , KI (0.122 g, 0.738 mmol, 0.1 eq) in DMF (40 mL) was heated to 60 ℃ for 4 h. H2O(20 mL) was added to reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0%to 5%to give the title compound (1.34 g. 50 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 362.2 [M + H] +.

[0490] Step 2: tert-butyl

[0491] 4- (2- ( (2- (1-ethoxy-3-methyl-1-oxobutan-2-yl) -3-oxoisoindolin-5-yl) oxy) ethyl) piperazine-1-carboxylate

[0492] A mixture of tert-butyl 4- (2- ( (3-oxoisoindolin-5-yl) oxy) ethyl) piperazine-1-carboxylate (1.342 g, 3.71 mmol, 1.0 eq) in DMF (15 mL) was added NaH (0.178 g, 4.46 mmol, 1.2 eq, 60%w / w) at 0 ℃, the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. Then ethyl 2-bromo-3-methylbutanoate (0.854 g, 4.08 mmol, 1.1 eq) was added. The mixture was slowly heated to 70 ℃ for 18 h. H2O (20 mL) was added to reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0%to 5%to give the title compound (0.8 g. 44 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 490.3 [M + H] +.

[0493] Step 3: ethyl 3-methyl-2- (1-oxo-6- (2- (piperazin-1-yl) ethoxy) isoindolin-2-yl) butanoate

[0494] A mixture of tert-butyl 4- (2- ( (2- (1-ethoxy-3-methyl-1-oxobutan-2-yl) -3-oxoisoindolin-5-yl) oxy) ethyl) piperazine-1-carb oxylate (800mg, 1.634 mmol, 1.0 eq) in 4 M HCl / dioxane (4 mL) was stirred at rt for 1h. After the starting material was consumed completely, the mixture was concentrated to give the title compound (636 mg. 100 %) as a light yellow solid. MS (ESI) m / z 390.2 [M + H] +.

[0495] Step 4: ethyl 2- (6- (2- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) ethoxy) -1-oxoisoindolin-2-yl) -3-methylbutanoate

[0496] A mixture of ethyl 3-methyl-2- (1-oxo-6- (2- (piperazin-1-yl) ethoxy) isoindolin-2-yl) butanoate (636 mg, 1.633 mmol, 1.0 eq) and tert-butyl (R) - (4-oxo-1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate (579 mg, 1.959 mmol, 1.2 eq) was dissolved in 1, 2-Dichloroethane (15 mL) , TEA (826 mg, 8.16 mmol, 5 eq) was then added, the mixture was stirred at rt for 10 min. Then sodium triacetoxyborohydride (692 mg, 3.27 mmol, 2 eq) was added subsequently. After the starting material was consumed completely, H2O (10 mL) was added to reaction mixture followed by extraction with DCM. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0%to 5%to give the title compound (985 mg, 90 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 669.4 [M + H] +.

[0497] Step 5: 2- (6- (2- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) ethoxy) -1-oxoisoindolin-2-yl) -3-methylbutanoic acid

[0498] A mixture of ethyl 2- (6- (2- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) ethoxy) -1-ox oisoindolin-2-yl) -3-methylbutanoate (985mg, 1.473 mmol, 1.0 eq) in co-solvent (THF: MeOH: H2O=5: 1: 1, 14 mL) , was added NaOH (589 mg, 14.73 mmol, 10 eq) , the mixture was stirred at 60 ℃ for 2 h. After the starting material was consumed completely, the mixture was adjusted pH < 3 with 4 M HCl / H2O, then extracted with ethyl acetate, the combined organic layers were dried over Na2SO4 , filtered and concentrated to give the title compound (231 mg. 24 %) as a light yellow solid. MS (ESI) m / z 641.3 [M + H] +

[0499] Step 6: intermediate 112 (racemic)

[0500] A mixture of 2- (6- (2- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) ethoxy) -1-ox oisoindolin-2-yl) -3-methylbutanoic acid (150 mg, 0.234 mmol, 1.0 eq) and (2S, 4R) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-car boxamide hydrochloride (135 mg, 0.351 mmol, 1.5 eq) in DMF (10 mL) was added HATU (178 mg, 0.468 mmol, 2 eq) , DIEA (151 mg, 1.170 mmol, 5 eq) , the mixture was stirred at rt for 2 h. After the starting material was consumed completely, H2O (10 mL) was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0%to 10%to give the title compound (150 mg. 66 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 970.5 [M + H] +.

[0501] Following the synthesis of intermediate 112, the listed intermediates in the following table were synthesized in a similar manner.

[0502] Intermediate 114: tert-butyl ( (2R) -4- (4- (4- (5- (1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) piperazin-1-yl) piperidin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0503] Step 1: methyl 3, 3-dimethyl-2- (3- ( ( (perfluorobutyl) sulfonyl) oxy) isoxazol-5-yl) butanoate

[0504] methyl 2- (3-hydroxyisoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoate (3.0 g, 14.07 mmol, 1.0 eq) was dissolved in acetonitrile (15 mL) under nitrogen to give a solution. K2CO3 (5.83 g, 42.2 mmol, 3.0 eq) and 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4-nonafluorobutane-1-sulfonyl fluoride (8.50 g, 28.1 mmol, 2.0 eq) were added at 0 ℃, then the mixture was stirred at rt for 16 h, water (60 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with DCM (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with PE / EA = 1: 10 to give the title compound (6.8 g, 98 %) as a light oil. MS (ESI) m / z 496.2 [M + H] +.

[0505] Step 2: tert-butyl 4- (4- (5- (1-methoxy-3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) piperazin-1-yl) piperidine-1-carboxylate

[0506] methyl 3, 3-dimethyl-2- (3- ( ( (perfluorobutyl) sulfonyl) oxy) isoxazol-5-yl) butanoate (500 mg, 1.009 mmol, 1.0eq) was dissolved in DMF (25 mL) under nitrogen to give a solution. tert-butyl 4- (piperazin-1-yl) piperidine-1-carboxylate (408 mg, 1.514 mmol, 1.5 eq) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (391 mg, 3.03 mmol, 3.0 eq) were added at rt, then the mixture was stirred at 130 ℃ for 5 h, the reaction mixture was concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with PE / EA = 1: 10 to give the title compound (174 mg, 37.1 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 465.5 [M + H] +.

[0507] Step 3: methyl 3, 3-dimethyl-2- (3- (4- (piperidin-4-yl) piperazin-1-yl) isoxazol-5-yl) butanoate

[0508] a solution of tert-butyl 4- (4- (5- (1-methoxy-3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) piperazin-1-yl) piperidine-1-car boxylate (174 mg, 0.375 mmol, 1.0 eq) in CH2Cl2 (3 mL) was added 4 M HCl / dioxane (5mL) at rt.The mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min , the reaction mixture was concentrate to give the title compound (137 mg, 100 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 365.5 [M + H] +.

[0509] Step 4: methyl 2- (3- (4- (1- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperidin-4-yl) piperazin-1-yl) isoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoate

[0510] methyl 3, 3-dimethyl-2- (3- (4- (piperidin-4-yl) piperazin-1-yl) isoxazol-5-yl) butanoate (137 mg, 0.376 mmol, 1.0 eq) , triethylamine (190 mg, 1.879 mmol, 5.0 eq) and tert-butyl (R) - (4-oxo-1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate (133 mg, 0.451 mmol, 1.2 eq) were dissolved in CH2Cl2 (25 mL) under nitrogen to give a solution. The mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min, then NaBH (OAc) 3 (159 mg, 0.752 mmol, 2.0 eq) was added at 25 ℃ and stirred at 25 ℃ for 16 h, water (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with DCM (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with DCM / CH3OH = 20: 1 to give the title compound (250mg, 95 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 644.5 [M + H] +.

[0511] Step 5: 2- (3- (4- (1- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperidin-4-yl) piperazin-1-yl) isoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoic acid

[0512] methyl 2- (3- (4- (1- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperidin-4-yl) piperazin-1-y l)isoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoate (259 mg, 0.402 mmol, 1.0 eq) and lithium hydroxide hydrate (169 mg, 4.02 mmol, 10 eq) were dissolved in MeOH (5 mL) , THF (5 mL) , and Water (5 mL) to give a solution. the mixture was stirred at 40 ℃ for 16 h, 1M HCl / H2O was added to the reaction mixture (PH = 5) followed by add sat NaHCO3 aq. The mixture solution was concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with DCM / CH3OH = 4: 1 to give the title compound (190 mg, 75.0 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 630.5 [M + H] +.

[0513] Step 6: intermediate 114 (racemic)

[0514] 2- (3- (4- (1- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperidin-4-yl) piperazi n-1-yl) isoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoic acid (190 mg, 0.302 mmol, 1.0 eq) , (2S, 4R) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-car boxamide hydrochloride (139 mg, 0.362 mmol, 1.2 eq) , N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (195 mg, 1.508 mmol, 5.0 eq) and HATU (172 mg, 0.452 mmol, 1.5 eq) were dissolved in DMF (10 mL) to give a solution. The mixture was stirred at 30 ℃ for 16 h, water (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with EA (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with DCM / CH3OH = 25: 1 to give the title compound (98 mg, 33.9 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 959.5 [M + H] +.

[0515] Following the synthesis of intermediate 114, the listed intermediates in the following table were synthesized in a similar manner.

[0516] Intermediate 122: tert-butyl ( (2R) -4- (4- (3- ( (5- (1- ( (2S, 4R) -2- ( ( (R) -2- (dimethylamino) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl ) phenyl) ethyl) carbamoyl) -4-hydroxypyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) propyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0517] Step 1: 4-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiazole

[0518] A mixture of 5-bromo-4-methylthiazole (9 g, 50.5 mmol, 1.0 eq) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (19.25 g, 76 mmol, 1.5 eq) , PdCl2 (dppf) (0.74 g, 1.01 mmol, 0.02 eq) and potassium acetate (9.92 g, 101 mmol, 2.0 eq) in 1,2-Dimethoxyethane (150 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 h under Ar. Water was added to the reaction mixture followed by extraction with EA for 3 times. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography eluted with Hex / EA = 5: 1 to give the title compound (10 g, 88 %) as colorless oil. MS (ESI) m / z 226.6 [M + H] +.

[0519] Step 2: tert-butyl (R) - (2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamate

[0520] A mixture of above intermediate (8.97 g, 39.8 mmol, 1.4 eq) , tert-butyl (R) - (1- (4-bromophenyl) -2-hydroxyethyl) carbamate (9 g, 28.5 mmol, 1.0 eq) , PdCl2 (dppf) (2.08 g, 2.85 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (15.74 g, 114 mmol, 4.0 eq) in Dioxane / Water (120 mL / 30 mL) was stirred at 90 ℃ for 6 h under Ar. Water was added to the reaction mixture followed by extraction with EA for 3 times. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography eluted with Hex / EA = 5: 1 to give the title compound (6 g, 63 %) as yellow oil. MS (ESI) m / z 335.2 [M + H] +.

[0521] Step 3: tert-butyl (R) - (2- (dimethylamino) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamate

[0522] A mixture of above intermediate (1.0 g, 2.99 mmol, 1.0 eq) , DIEA 1.93 g, 14.95 mmol, 5.0 eq) and BEHT Triflate (0.488 g, 5.98 mmol, 2.0 eq) in DCE (20 mL) was stirred at rt for 2 h. Concentrated in vacuo, the residue was purified by flash chromatography eluted with DCM / MeOH=10: 1 to give the title compound (0.13 g, 12 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 362.3 [M + H] +.

[0523] Step 4: (R) -N1, N1-dimethyl-2- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethane-1, 2-diamine hydrochloride

[0524] A mixture of above intermediate (0.2 g, 0.55 mmol, 1.0 eq) and HCl / Dioxane (4 M, 1 mL) in dry DCM (3 mL) was stirred at rt for 3h. Concentrated in vacuo to give the title compound (0.16 g, 97 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 262.4 [M + H] +.

[0525] Step 5: tert-butyl (2S, 4R) -2- ( ( (R) -2- (dimethylamino) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) -4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate

[0526] A mixture of above intermediate (0.16 g, 0.537 mmol, 1.0 eq) , (2S, 4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (0.15 g, 0.645 mmol, 1.2 eq) , HATU (306 m g, 0.806 mmol, 1.5 eq) and DIEA (347 mg, 2.69 mmol, 5.0 eq) in dry DMF (3 mL) was stirred at rt for 3h under Ar. Diluted with EA, washed with water, brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography eluted with DCM / MeOH=10: 1 to give the title compound (0.12 g, 47 %) as colorless oil. MS (ESI) m / z 475.3 [M + H] +.

[0527] Step 6: (2S, 4R) -N- ( (R) -2- (dimethylamino) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride

[0528] A mixture of above intermediate (0.12 g, 0.253 mmol, 1.0 eq) and HCl / Dioxane (4 M, 1 mL) in dry DCM (3 mL) was stirred at rt for 3h. Concentrated in vacuo to give the title compound (0.1 g, 96 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 375.4 [M + H] +.

[0529] Step 7: intermediate 122 (racemic)

[0530] A mixture of 2- (3- (3- (9- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] u ndecan-4-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoic acid (0.18 g, 0.268 mmol, 1.0 eq) , above intermediate (0.1 g, 0.243 mmol, 1.0 eq) , HATU (0.15 g, 0.39 mmol, 1.6 eq) and DIEA (0.16 g, 1.22 mmol, 5.0 eq) in dry DMF (2 mL) was stirred at rt for 3h. Diluted with EA, washed with water, brine, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography eluted with DCM / MeOH=5: 1 to give the title compound (80 mg, 32 %) as colorless oil. MS (ESI) m / z 1031.5 [M + H] +.

[0531] Following the synthesis of intermediate 122, the listed intermediates in the following table were synthesized in a similar manner.

[0532] Example 1: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo[b] oxepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide and (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo[b] oxepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 1 and No. 2)

[0533] Step 1: (2S, 4R) -1- (2- (3- (3- (4- ( (R) -3-amino-4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0534] Intermediate 5 (0.12 g, 0.127 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 4M HCl / dioxane (10 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.107 g, 100 %) as a solid. MS (ESI) m / z 846.8 [M + H] +.

[0535] Step 2: compound No. 1 and compound No. 2

[0536] Above obtained intermediate (0.107 g, 0.126 mmol, 1.0 eq) , intermediate 19 (0.107 g, 0.126 mmol, 1.0 eq) , and DIEA (0.082 g, 0.632 mmol, 5 eq) were dissolved in acetonitrile (20 mL) to give a color solution. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. The reaction mixuture was concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 10 to give the title compound (0.12 g, 56.9 %) as a solid. MS (ESI) m / z 1668.9 [M + H] +. After chiral separation by SFC under basic condition D, compound No. 1 (faster eluting isomer, 0.045 g, ee=100%) and compound No. 2 (slower eluting isomer, 0.04 g, ee=99.85%) were obtained respectively. The absolute stereochemistry for the chiral center was arbitrarily assigned based on the literature reported conclusions and degrader cellular potency results.

[0537] Following the methods of the synthesis of compound No. 1 and compound No. 2, the listed final compounds in the following table were synthesized in a similar manner by using appropriate intermediates (used as Int. in the table) .

[0538] II. Biological evaluation

[0539] Cell viability assays

[0540] Human T-ALL cell MOLT-4 or SCLC NCI-H146 was cultured using standard cell culture conditions in RPMI-1640 supplemented with 10%FBS in humidified incubator at 37 ℃, 5%CO2. To assess the effect of BCL-XL PROTAC degraders on cell viability, exponentially growing cells were seeded at a density of 10,000 cells / well in 96-well plates. After cell seeding, serially-diluted compound or DMSO was added to the cells (in concentration ranging from 0 to 1.0 μM, 3-fold dilution) , and plates were incubated for 72 hours. Cell viability was measured using a CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay kit (Promega) according to the manufacturer’s protocol. The luminescence signal of treated cells was normalized to DMSO control. The dose response curves and IC50 values were generated using Prism.

[0541] The MOLT-4 cell growth inhibition activity of some Example compounds are shown in Table 2 below.

[0542] Table 2

[0543] The NCI-H146 cell growth inhibition activity of some Example compounds are shown in Table 3 below.

[0544] Table 3

[0545] Kinetic solubility determination

[0546] Preparation of PBS pH 3.0: add 234 mL of concentrated hydrochloric acid into one 1000 mL volumetric flask, and diluted with ultrapure water to 1000 mL. Add 1.20 g NaH2PO4 into 100 mL deionized water to prepare 100 mM NaH2PO4 solution. Mix diluted hydrochloric acid and 100 mM NaH2PO4 and adjust the mixed solution to pH 3.0 with diluted hydrochloric acid / 100 mM NaH2PO4 solution.

[0547] Preparation of stock solutions: The stock solutions of test compound (s) and control compounds (progesterone and diclofenac) were prepared in DMSO at the concentrations of 10 mM.

[0548] Procedure for solubility determination: 15 μL of stock solution (10 mM) of each sample was placed in order into their proper 96-well rack. 485 μL of buffer was added into each vial of the cap-less Solubility Sample plate. The assay was performed in duplicate. Add one stir stick to each vial and seal using a molded PTFE / Silicone plug. Then the solubility sample plate was transferred to the Eppendorf Thermomixer Comfort plate shaker and shaked at 25℃ at 1100 rpm for 2 hours. After completion of the 2 hours, plugs were removed and the stir sticks were removed using a big magnet, the samples from the Solubility Sample plate were transferred into the filter plate. Using the Vacuum Manifold, all the samples were filtered. Aliquot 5 μL filtrate and 5 μL DMSO followed by addition of 490 μL of a mixture of H2O and acetonitrile containing internal standard (1: 1) (100 nM alprazolam, 200 nM caffeine and 100 nM tolbutamide) as 100 fold diluted samples. Then 20 μL of 100 fold diluted samples are further diluted by addition of 180 μL of a mixture of H2O and acetonitrile containing internal standard (1: 1) as 1000 fold diluted samples. A certain proportion of a mixture of H2O and acetonitrile containing internal standard (1: 1) was used to dilute the diluent according to the peak shape. The dilution factor was changed according to the solubility values and the LC-MS signal response.

[0549] Preparation of 300 μM standards (STD) : From the 10 mM DMSO STD plate, 6 μL was transferred into the remaining empty plate, and then 194 μL of DMSO was added to that plate to have a STD concentration of 300 μM. From the 300 μM DMSO STD plate, Aliquot 5 μL 300 μM STD and 5 μL buffer followed by addition of 490 μL of a mixture of H2O and acetonitrile containing internal standard (1: 1) as 100 fold diluted STD concentration of 3 μM. Then 20 μL of 100 fold diluted STD samples are further diluted by addition of 180 μL of a mixture of H2O and acetonitrile containing internal standard (1: 1) as 1000 fold diluted STD to have a final STD concentration of 0.3 μM. A certain proportion of a mixture of H2O and acetonitrile containing internal standard (1: 1) was used to dilute the diluent according to the peak shape. The concentrations of the standard samples were changed according to the LC-MS signal response

[0550] Procedure for sample analysis: The plate was placed into the well plate autosampler. The samples were evaluated by LC-MS / MS analysis.

[0551] Data analysis: All calculations were carried out using Microsoft Excel. The filtrate was analyzed and quantified against a standard of known concentration using LC coupled with mass spectral peak identification and quantitation. Solubility values of the test compound and control compound were calculated as follows:

[0552] The kinetic solubility of some Example compounds are shown in Table 4 below.

[0553] Table 4

[0554] In vivo single dose pharmacokinetic study in ICR mice and SD rats

[0555] All procedures related to animal handling, care, and treatment in the study were performed according to the guidelines approved by the Institutional Animal Care and Use Committee. PK studies were performed in 3D BioOptima. Suzhou, China. The animals (N=9 for each group) received an intravenous (IV) dose of 2 mg / kg after fasting. The drug solution was freshly prepared before administration, and the iv group of compounds were formulated in 5%DMSO +5%solutol +90%saline as a clear solution and the blood samples were collected at the following time points: 5 min, 1 h, 8h for three mice, 15min, 2h, 10h for three mice and 30min, 4h, 24 h for three mice post-dose administration. 0.10 mL of blood was collected and the samples were placed in tubes containing heparin sodium and stored on ice. The samples were centrifuged at ～6800 G for 6 min at 2-8 ℃ and the resulting plasma was transferred to appropriately labeled tubes within 1 h of blood collection / centrifugation and then stored frozen at -80 ℃. Method development and biological sample analysis for the test articles (Sodium heparin anticoagulant) were performed by the testing facility by means of LC-MS / MS. The analytical results were confirmed using quality control samples for intra-assay variation. The accuracy of >66.7%of the quality control samples was between 80 and 120%of the known value (s) . Standard set of parameters including T1 / 2 (elimination half-life) , AUC0-24h (area-under-the-curve) , Vss (volume of distribution at steady state) , Cl (clearance) , Cmax (maximum drug concentration) , F (oral bioavailability) were calculated using Phoenix WinNonlin 7.0 (Pharsight, USA) by the Study Director. The AUC0-24h parameter for selected compounds were listed in the following Tables 5-6.

[0556] Table 5 (Single dose pharmacokinetic parameter in ICR mice (N = 9) , iv, 2mpk)

[0557] Table 6 (Single dose pharmacokinetic parameter in SD rats (N = 3) , iv, 2mpk)

[0558] BCL-XL protein degradation in MOLT-4 cells

[0559] Compounds treatment: compounds were reconstituted in DMSO to make a stock concentration of 10 mM. MOLT-4 cells were maintained in RPMI-1640+10%FBS+1%Penicillin-Streptomycin. Cancer cells were seeded in 12-well plates in 2 mL at the seeding density of 2ⅹ106 cells / mL. Compounds were added to the cells to a final concentration ranging 0.03-3.0 μM. After 16 hours incubation at 37℃ in a CO2 incubator, cells were collected in an Eppendorf tube and centrifuged at 4℃ for 20 min. The supernatant was removed and pellets was washed with ice-cold PBS, centrifuged and supernatant removed again. The cells were collected and lysed in a lysis buffer containing protease and phosphatase inhibitor cocktails. After full grinding, the sample was placed on ice for 30 min. Cell lysates were spinned at 13000 rpm for 10 minutes. Supernatants were collected and protein concentration was measured by BCA assay kit following the manufacturer’s protocol. Samples’ final protein concentration was normalized with lysis buffer based on BCA assay results. Loading buffer was added into the sample and samples were heated to 70℃ for 10 min. 5 μg Protein samples were loaded onto a 4-12%Bis-Tris precast gel and run electrophoresis at 120 V for 10 minutes, followed by 150 V for 50 minutes. Gel was transferred at 300 mA for 60 minutes. The membrane was then blocked by using rapid blocking buffer solution for 1 hour at RT, then incubated with primary antibody solution overnight at 4 ℃. The primary antibodies were anti-BCL-XL antibody (CST, 2762S) , anti-GAPDH (CST, 5174S) . Membranes were then washed three times with TBS-T for 5 minutes each time at RT. The membrane was incubated in the secondary antibody solution at room temperature for 1 hour. Then the membrane was washed with TBS-T for three times with 5 minutes each time. The western blot images were obtained using Bio-rad ChemiDox Imaging System and quantified using ImageJ software.

[0560] BCL-XL level was calculated by normalizing BCL-XL values to GAPDH and expressed as a percentage of the normalized value of the untreated cells. DC50 were calculated from nonlinear regression curve fitting using GraphPad Prism 10. DC50 is defined as the compound concentration at which BCL-XL is reduced to 50%of the measured for the control. BCL-XL degradation results in MOLT-4 cells for compounds of the invention are presented in the following Table 7.

[0561] Table 7

[0562] Having now fully described the methods, compounds, and compositions herein, it will be understood by those of skill in the art that the same can be performed within a wide and equivalent range of conditions, formulations, and other parameters without affecting the scope of the methods, compounds, and compositions provided herein or any embodiment thereof.

[0563] All patents, patent applications, and publications cited herein are fully incorporated by reference herein in their entirety.

Claims

1.A compound of Formula I:A-L--B(I)wherein:A is a protein targeting ligand which binds to BCL-XL target protein;L is a linker which covalently links moieties A and B;B is an E3 ubiquitin ligase ligand which binds to VHL (Von Hippel–Lindau) E3 ubiquitin ligase; wherein A is a moiety of Formula II:wherein:R1 is a monocyclic aryl or heteroaryl optionally substituted with one or two halogens;R2 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and C3-C6 cycloalkyl;R3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and halogen;or R2 and R3 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered heterocyclic group optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and halogen;R4 is selected from the group consisting of CN, -S (O) 2-R7, -P (O) (R7) 2, and -C (O) -N (R7) 2-, wherein each R7 is independent selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy and C3-C6 cycloalkyl;C is a benzene ring or pyridine ring optionally substituted with one or two halogens, e.g. F or Cl;B1 is a 4-8 membered N-containing heterocyclyl optionally substituted with one or more R8, wherein each R8 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R8 groups on the same or different carbon atoms may be linked together to form a - (CH2) n1-module, and n1 is selected from 1, 2 or 3;B2 is a C1-C6 alkylene, a benzene ring, a 5-8-membered N-containing aromatic or non-aromatic heterocyclic ring or a 4-8-membered carbocyclic ring optionally substituted with one or more R9, wherein each R9 is independently selected from the group consisting of H, D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R8 groups on the same or different carbon atoms may be linked together to form a - (CH2) n2-module, and n2 is selected from 1, 2 or 3;R5 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, or C1-C6 haloalkyl;M is S or P, wherein when M is S, is a double bond and R6 is absent; M is P, is a single bond and R6 is C1-C6 alkyl, or R5 and R6 may be linked together to form a - (CH2) n3-module, and n3 is selected from 1, 2 or 3;B3 is a moiety of Formula III:wherein A1 and A2 are each independently selected from CH and N; R10 is –NO2 or –S (O) 2CF3, and R11 is selected from the group consisting of H, D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen; B4 is absent or a 4-11 membered N-containing heterocyclyl optionally substituted with one or more R12, wherein each R12 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R12 groups on the same or different carbon atoms may be linked together to form a - (CH2) n4-module, and n4 is selected from 1, 2 or 3;L is absent or a – (X1) p1- (Cy) p2- (AK) p3- (X2) p4-*module, wherein:X1 is selected from the group consisting of –CO-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, –CH2-, and –O-; and p1 is 0 or 1;Cy is a 4-11 membered monocyclic or bicyclic carbocycle or N-containing heterocycle optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, and halogen; p2 is 0 or 1;AK is - (CH2) p5-optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl or halogen; and optionally, one or more CH2 unit therein may be replaced with –O-; p3 is 0 or 1; and p5 is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;X2 is selected from the group consisting of –CO-, -NH-, –C≡C-and –O-; and p4 is 0 or 1;provided that p1+p2+p3+p4≧1, preferably≧2 or ≧3;and the point of bonding to B moiety is indicated by the asterisk;B is a moiety of Formula IVa:B5 is a moiety selected from the group consisting of:R13 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl and C3-C6 cycloalkyl;R14 and R15 are each independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, C1-C6 alkylene-N (C1-C6 alkyl) 2, C1-C6 alkylene-4-6 membered N-containing heterocyclyl optionally substituted with one or more C1-C6 alkyl, and -C1-C6 hydroxyalkyl; or R14 and R15 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl or C3-C6 heterocyclyl;A3 and A4 are each independently selected from CH and N;R16 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy and halogen; or R16 and R14 may be linked together to form a - (CH2) n5-module, and n5 is selected from 2, 3, 4 or 5; wherein one of the CH2 unit may be optionally replaced by -O-or -NR18-, and R18 is selected from the group consisting of H and C1-C6 alkyl;R17 is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl or ethynyl optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, or halogen; or R16 and R17 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered heteroaryl group optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl and halogen;the wavy linerepresents the site of attachment to the rest of the compound;or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.2.A compound of Formula I:A-L--B(I)wherein:A is a protein targeting ligand which binds to BCL-XL target protein;L is a linker which covalently links moieties A and B;B is an E3 ubiquitin ligase ligand which binds to VHL (Von Hippel–Lindau) E3 ubiquitin ligase;wherein A is a moiety of Formula II:wherein:R1 is a monocyclic aryl or heteroaryl optionally substituted with one or two halogens;R2 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and C3-C6 cycloalkyl;R3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and halogen;or R2 and R3 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered heterocyclic group optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and halogen;R4 is selected from the group consisting of -S (O) 2-R7, -P (O) (R7) 2, and -C (O) -N (R7) 2-, wherein each R7 is independent selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy and C3-C6 cycloalkyl;C is a benzene ring or pyridine ring optionally substituted with one or two halogens, e.g. F or Cl; B1 is a 4-8 membered N-containing heterocyclyl optionally substituted with one or more R8, wherein each R8 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R8 groups on the same or different carbon atoms may be linked together to form a - (CH2) n1-module, and n1 is selected from 1, 2 or 3;B2 is a benzene ring, a 5-8-membered N-containing aromatic heterocyclic ring or a 5-8-membered carbocyclic ring optionally substituted with one or more R9, wherein each R9 is independently selected from the group consisting of H, D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R8 groups on the same or different carbon atoms may be linked together to form a - (CH2) n2-module, and n2 is selected from 1, 2 or 3;R5 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, or C1-C6 haloalkyl;M is S or P, wherein when M is S, is a double bond and R6 is absent; M is P, is a single bond and R6 is C1-C6 alkyl, or R5 and R6 may be linked together to form a - (CH2) n3-module, and n3 is selected from 1, 2 or 3;B3 is a moiety of Formula III:wherein A1 and A2 are each independently selected from CH and N; R10 is –NO2 or –S (O) 2CF3, and R11 is selected from the group consisting of H, D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen; B4 is a 4-11 membered N-containing heterocyclyl optionally substituted with one or more R12, wherein each R12 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R12 groups on the same or different carbon atoms may be linked together to form a - (CH2) n4-module, and n4 is selected from 1, 2 or 3;L is a – (X1) p1- (Cy) p2- (AK) p3- (X2) p4-*module, wherein:X1 is selected from the group consisting of –CO-, -NH-, –CH2-, and –O-; and p1 is 0 or 1;Cy is a 4-8 membered monocyclic or bicyclic carbocycle or N-containing heterocycle optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, and halogen; p2 is 0 or 1;AK is - (CH2) p5-optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl or halogen; and optionally, one or more CH2 unit therein may be replaced with –O-; p3 is 0 or 1; and p5 is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;X2 is selected from the group consisting of –CO-, -NH-, –C≡C-and –O-; and p4 is 0 or 1; provided that p1+p2+p3+p4≧1, preferably≧2 or ≧3;and the point of bonding to B moiety is indicated by the asterisk;B is a moiety of Formula IVa:B5 is a moiety selected from the group consisting of:R13 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl and C3-C6 cycloalkyl;R14 and R15 are each independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, and -C1-C6 hydroxyalkyl; or R14 and R15 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl or C3-C6 heterocyclyl;A3 and A4 are each independently selected from CH and N;R16 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy and halogen; or R16 and R14 may be linked together to form a - (CH2) n5-module, and n5 is selected from 2, 3, 4 or 5; wherein one of the CH2 unit may be optionally replaced by -O-or -NR18-, and R18 is selected from the group consisting of H and C1-C6 alkyl;R17 is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl or ethynyl optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl, CN, or halogen; or R16 and R17 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered heteroaryl group optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl and halogen;the wavy line represents the site of attachment to the rest of the compound;or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.3.The compound of claim 1 or 2, wherein R1 is a phenyl or pyridyl optionally substituted with one or two halogens.4.The compound of any one of claims 1-3, wherein R1 is a phenyl or pyridyl substituted with one halogen in the para position.5.The compound of any one of claims 1-4, wherein R1 is 6.The compound of any one of claims 1-5, wherein R1 is 7.The compound of any one of claims 1-6, wherein R2 is ethyl, or isopropyl.8.The compound of any one of claims 1-7, wherein R2 is isopropyl.9.The compound of any one of claims 1-8, wherein R3 is methyl.10.The compound of any one of claims 1-9, wherein R4 is selected from -S (O) 2-R7 and -P (O) (R7) 2.11.The compound of any one of claims 1-10, wherein each R7 is independent selected from C1-C6 alkyl.12.The compound of any one of claims 1-11, wherein R4 is -S (O) 2-methyl.13.The compound of any one of claims 1-12, wherein C is a pyridine ring optionally substituted with one or two halogens.14.The compound of any one of claims 1-13, wherein B1 is selected from: 15.The compound of any one of claims 1-13, wherein B1 is optionally substituted with one or more R8.16.The compound of any one of claims 1-15, wherein B2 is selected from the following optionally substituted with one or more R9: 17.The compound of any one of claims 1-15, wherein B2 is a 5-8-membered carbocyclic ring optionally substituted with one or more R9.18.The compound of claim 17, wherein B2 is a cyclohexane ring optionally substituted with one or more R9.19.The compound of any one of claims 1-15, wherein B2 is 20.The compound of any one of claims 1-19, wherein R5 is H.21.The compound of any one of claims 1-20, wherein M is S,  is a double bond and R6 is absent.22.The compound of any one of claims 1-21, wherein B3 is selected from: 23.The compound of any one of claims 1-22, wherein B3 is 24.The compound of any one of claims 1-23, wherein B4 is selected from: 25.The compound of any one of claims 1-23, wherein B4 is 26.The compound of any one of claims 1-23, wherein B4 is optionally substituted with one or more R12.27.The compound of any one of claims 1-26, wherein the 4-8 membered monocyclic or bicyclic carbocycle or N-containing heterocycle in the definition of Cy is selected from: 28.The compound of any one of claims 1-27, wherein the 4-8 membered monocyclic or bicyclic carbocycle or N-containing heterocycle in the definition of Cy is selected from: 29.The compound of any one of claims 1-28, wherein p1 is 0; and p2 is 0.30.The compound of any one of claims 1-26, wherein L is selected from: 31.The compound of claim 30, wherein L is 32.The compound of any one of claims 1-26, wherein L is selected from: 33.The compound of any one of claims 1-26, wherein L is selected from: 34.The compound of any one of claims 1-33, wherein B is a moiety of Formula IVb: 35.The compound of any one of claims 1-34, wherein B5 is 36.The compound of any one of claims 1-35, wherein R13 is isopropyl or tert-butyl.37.The compound of any one of claims 1-36, wherein R14 is H, methyl, or CH2OH; and R15 is H.38.The compound of any one of claims 1-37, wherein R15 is H; and R16 and R14 are linked together to form a - (CH2) n5-module, and n5 is selected from 2, 3, 4 or 5; wherein one of the CH2 unit may be optionally replaced by -O-or -NR18-, and R18 is selected from the group consisting of H and C1-C6 alkyl.39.The compound of any one of claims 1-38, wherein A3 and A4 are CH.40.The compound of any one of claims 1-39, wherein R17 is a thiazolyl substituted with one C1-C4 alkyl.41.The compound of any one of claims 1-40, wherein A is a moiety of Formula IIa: 42.A compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.43.A compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.44.A compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.45.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-44, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.46.A method for treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-44, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or the pharmaceutical composition of claim 45.47.The method of claim 46, wherein the disease is cancer.48.A method for inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-44, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or the pharmaceutical composition of claim 45.49.The method of any one of claims 46-48, wherein the therapeutically effective amount of the compound is between about 0.01 and about 100 mg / kg per day.50.A compound of any one of claims 1-44, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl.51.A compound of any one of claims 1-44, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein.52.Use of a compound of any one of claims 1-44, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a pharmaceutical composition of claim 45, in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl.53.Use of a compound of any one of claims 1-44, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a pharmaceutical composition of claim 45, in the manufacture of a medicament for inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein.

Images