PTPN2 / PTP1b degraders and therapeutic method thereof

Abstract

The present disclosure generally relates to compounds (I) that bind to PTPN2 / PTP1B and act as degraders of PTPN2 / PTP1B, wherein each group is as defined in this disclosure.

Description

PTPN2 / PTP1B Degraders and Therapeutic Method Thereof

[0001] CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

[0002] The present disclosure claims the benefits of the Chinese patent application No. 202411774253.4 entitled “PTPN2 / PTP1B Degraders and Therapeutic Method Thereof” filed December 12, 2024, the Chinese patent application No. 202510637037.3 entitled “PTPN2 / PTP1B Degraders and Therapeutic Method Thereof” filed May 16, 2025, with the China National Intellectual Property Administration, and the PCT application No. PCT / CN2025100914 entitled “PTPN2 / PTP1B Degraders and Therapeutic Method Thereof” filed June 13, 2025, which are incorporated herein by their entireties.FIELD

[0003] The present disclosure generally relates to compounds that bind to and act as degraders of PTPN2 / PTP1B, as well as the use of such compounds for the treatment and / or prevention of PTPN2 / PTP1B-mediated diseases and conditions.BACKGROUND

[0004] Cancer immunotherapy regimens targeting immune evasion mechanisms, including checkpoint blockade (e.g., PD-1 / PD-L1 and CTLA-4 blocking antibodies) , have proven effective in treating a variety of cancers and have significantly improved outcomes in some populations that are refractory to conventional treatments. However, incomplete clinical responses and the development of intrinsic or acquired resistance continue to limit the subject population that may benefit from checkpoint blockade; Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2 (PTPN2) , also known as T-cell protein tyrosine phosphatase (TC-PTP) , is an intracellular member of a subfamily of tyrosine phosphatases that control multiple cellular regulatory processes by removing phosphate groups from tyrosine substrates.

[0005] Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 1 (PTPN1) , also known as protein tyrosine 5 phosphatase-1B (PTP1B) , has been shown to play a key role in insulin and leptin signaling and is a major mechanism for down-regulating insulin and leptin receptor signaling pathways. Animals lacking PTP1B improved glucose regulation and lipid profiles, and decreased body weight gain was observed in high-fat diet induced animal models.

[0006] Therefore, compounds that are involved in binding to PTPN2 / PTP1B and acting as degraders thereof may provide therapeutic benefit in the treatment of PTPN2 / PTP1B-mediated diseases.SUMMARY

[0007] One aspect of the present disclosure provides a compound of Formula (XVII) :

[0008] or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof;

[0009] wherein,

[0010] Rm and Rn are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, and C1-3 hydroxyalkyl;

[0011] R1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, R1a, and -OR1a;

[0012] R1a is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl, wherein C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and -S (O) 2R1b, and wherein C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl are optionally further substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, and -S (O) 2R1b;

[0013] R1b is selected from the group consisting of C1-3 alkyl, NH2, hydroxyl, C1-3 haloalkyl, cyano, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl;

[0014] X1a is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, and C1-3 hydroxyalkyl;

[0015] L is -V-W-X-;

[0016] V is selected from the group consisting of -NR15 (C=O) -, -NR15 (CRV1RV2) -, 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl;

[0017] W is selected from the group consisting of bond and C (RW1RW2) ;

[0018] X is selected from the group consisting of 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl;

[0019] wherein 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl in V and X are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy;

[0020] RV1 and RV2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl; or RV1 and RV2 together with the carbon atom to which they are attached form 3-6 membered cycloalkyl or 4-6 membered heterocycloalkyl;

[0021] RW1 and RW2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl;

[0022] R15 is each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl and C1-3 hydroxyalkyl;

[0023] Z is selected from the group consisting of:

[0024] and

[0025] Rc and Re are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl.

[0026] Another aspect of the present disclosure provides a compound of Formula (XVIII) :

[0027] or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof;

[0028] wherein,

[0029] R1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, R1a, and -OR1a;

[0030] R1a is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, and C2-6 alkynyl, wherein C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, and C2-6 alkynyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and -S (O) 2R1b, and wherein C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl are further optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, and -S (O) 2R1b;

[0031] R1b is selected from the group consisting of C1-3 alkyl, NH2, hydroxyl, and cyano;

[0032] L is -V-W-X-;

[0033] V is selected from the group consisting of -NR15 (C=O) -, -NR15 (CRV1RV2) -, 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl;

[0034] W is selected from the group consisting of bond and C (RW1RW2) ;

[0035] X is selected from the group consisting of 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl;

[0036] wherein 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl in V and X are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy;

[0037] RV1 and RV2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl; or RV1 and RV2 together with the carbon atom to which they are attached form 3-6 membered cycloalkyl or 4-6 membered heterocycloalkyl;

[0038] RW1 and RW2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl;

[0039] R15 is each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl and C1-3 hydroxyalkyl;

[0040] Z is selected from the group consisting of:

[0041] and

[0042] Rc and Re are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl.

[0043] Another aspect of the present disclosure provides a compound of Formula (I) ,

[0044] or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof,

[0045] wherein,

[0046] R1 is selected from the group consisting of H, halogen, R1a and -OR1a;

[0047] R1a is selected from the group consisting of:

[0048] R2 is selected from the group consisting of:

[0049] wherein R2a and R2b are independently selected from C1-18 alkyl; or R2a and R2b together with the atom to which they are attached form heterocyclyl;

[0050] X1 is selected from the group consisting of:

[0051] X1a is selected from the group consisting of halogen and CN;

[0052] A is selected from the group consisting of bond, N, NH, -CR3=, and CR4R4’;

[0053] B is selected from the group consisting of bond, N, NH, O, -CR5= and CR6R6’;

[0054] C is selected from the group consisting of bond, N, NH, -CR9=, CR10R10’ and N (C=O) -R11;

[0055] each of R3, R4, R4’, R5, R6, R6’, R9, R10, R10’ and R11 is independently selected from the group consisting of H, halogen, pseudohalogen, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl;

[0056] L is -U-V-W-X-Y-;

[0057] U is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-3 alkylene, C1-3 haloalkylene, C2-3 alkenylene, C2-3 alkynylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, - (C=O) NR12-, -NR12 (C=O) -, -O-R13-, -R13-O-, - (NR12) -R13-, -R13- (NR12) -, and - (NR12) (C=O) (NR12) -;

[0058] R12 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-5 cycloalkyl;

[0059] R13 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl, and 4-12 membered heterocyclyl;

[0060] V is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-6 alkylene, C1-6 haloalkylene, C2-6 alkenylene, - (C=O) (NR12) -, - (NR12) R13-, - (NR12) (C=O) -, -NH (C=O) NH-, -O-R13-, -R13-O-, -C= (NR12) -, 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, C6-10 aryl, and C3-6 cycloalkyl;

[0061] W is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, -O-, - (NR12) -, - (NR12) -R13-, -R13- (NR12) -, - (NR12) (C=O) -, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) (NR12) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) -, -R13 (C=O) -, - (C=O) R13-, - (C=O) -, - (S=O) -and -S (O2) -; wherein the C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, and 4-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, and C1-3 hydroxyalkyl;

[0062] X is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -R13(NR12) (C=O) -, - (C=O) R13 (NR12) -, -R13 (C=O) (NR12) -, - (NR12) (C=O) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) R13-, - (NR12) R13 (C=O) -, -R13 (C=O) (NR12) R13-, -R13 (NR12) (C=O) R13-, - (C=O) R13-and -R13 (C=O) -;

[0063] Y is selected from the group consisting of R14, -R14 (CRaRb) p-Q-and -Q- (CRaRb) pR14-;

[0064] Q is selected from the group consisting of - (NR12) -, -O-and - (CRaRb) p-;

[0065] p is selected from the group consisting of 0, 1, 2 and 3;

[0066] R14 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;

[0067] wherein each of heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl and cycloalkyl in U, V, W, X and R14 is independently optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of F atom, hydroxyl, C1-6 alkoxyl and C1-6 alkyl;

[0068] each of Ra and Rb is independently selected from the group consisting of H, F and C1-6 alkyl; or Ra and Rb together with the same carbon atom to which they are attached form C3-4 cycloalkyl; or Ra and Rb together form an oxo group;

[0069] Z is selected from the group consisting of:

[0070] wherein,

[0071] Rc is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl;

[0072] each Rd is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl and C3-5 cycloalkoxyl;

[0073] Re is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl;

[0074] q is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3 and 4;

[0075] each of Rf and Rg is independently selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of F, OH and N (CH3) 2; or Rf and Rg together with the same atom to which they are attached form cyclopropyl;

[0076] Rh is selected from the group consisting of H, halogen,

[0077] Ri is selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxyl; and

[0078] Rj is selected from the group consisting of ethyl, isopropyl, tertiary butyl, and C3-6 cycloalkyl.

[0079] Another aspect of the present disclosure provides a compound of Formula (II) , (III) ,

[0080] (IV) , or (V) ,

[0081] or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof;

[0082] wherein, R1a is selected from the group consisting of:

[0083] X1a is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, and CN;

[0084] L is -U-V-W-X-Y-;

[0085] U is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-3 alkylene, C1-3 haloalkylene, C2-3 alkenylene, C2-3 alkynylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, - (C=O) NR12-, -NR12 (C=O) -, -O-R13-, -R13-O-, - (NR12) R13-, -R13 (NR12) -, and - (NR12) (C=O) (NR12) -;

[0086] R12 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-5 cycloalkyl;

[0087] R13 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl and 4-12 membered heterocyclyl;

[0088] V is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-6 alkylene, C1-6 haloalkylene, C2-6 alkenylene, - (C=O) (NR12) -, - (NR12) R13-, - (NR12) (C=O) -, -NH (C=O) NH-, -O-R13-, -R13-O-, -C= (NR12) -, 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, C6-10 aryl and C3-6 cycloalkyl;

[0089] W is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, -O-, - (NR12) -, - (NR12) -R13-, -R13- (NR12) -, - (NR12) (C=O) -, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) (NR12) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) -, -R13 (C=O) -, - (C=O) R13-, - (C=O) -, - (S=O) -and -S (O2) -; wherein C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl and 4-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl;

[0090] X is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) R13 (NR12) -, -R13 (C=O) (NR12) -, - (NR12) (C=O) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) R13-, - (NR12) R13 (C=O) -, -R13 (C=O) (NR12) R13-, -R13 (NR12) (C=O) R13-, - (C=O) R13-and -R13 (C=O) -;

[0091] Y is selected from the group consisting of R14, -R14 (CRaRb) p-Q-and -Q- (CRaRb) pR14-;

[0092] Q is selected from the group consisting of - (NR12) -, -O-and - (CRaRb) p-;

[0093] p is selected from the group consisting of 0, 1, 2 and 3;

[0094] R14 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;

[0095] wherein each of heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl and cycloalkyl in U, V, W, X and R14 is independently optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of F, hydroxyl, C1-6 alkoxyl and C1-6 alkyl;

[0096] each of Ra and Rb is independently selected from the group consisting of H, F and C1-6 alkyl; or Ra and Rb together with the same carbon atom to which they are attached form C3-4 cycloalkyl; or Ra and Rb together form an oxo group;

[0097] Z is selected from the group consisting of:

[0098] wherein,

[0099] Rc is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl;

[0100] each Rd is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl and C3-5 cycloalkoxyl;

[0101] Re is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl;

[0102] q is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3 and 4;

[0103] each of Rf and Rg is independently selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of F, OH and N (CH3) 2; or Rf and Rg together with the same atom to which they are attached form cyclopropyl;

[0104] Rh is selected from the group consisting of H, halogen,

[0105] Ri is selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxyl; and

[0106] Rj is selected from the group consisting of ethyl, isopropyl, tertiary butyl, and C3-6 cycloalkyl.

[0107] Another aspect of the present disclosure provides a compound of Formula (VI) , (VII) , (VIII) , (IV) , (X) , (XI) , (XII) , (XIII) , (XIV) or (XV) :

[0108] or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof;

[0109] wherein,

[0110] L is -U-V-W-X-Y-;

[0111] U is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-3 alkylene, C1-3 haloalkylene, C2-3 alkenylene, C2-3 alkynylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, - (C=O) NR12-, -NR12 (C=O) -, -O-R13-, -R13-O-, - (NR12) R13-, -R13 (NR12) -, and - (NR12) (C=O) (NR12) -;

[0112] R12 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-5 cycloalkyl;

[0113] R13 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl and 4-12 membered heterocyclyl;

[0114] V is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-6 alkylene, C1-6 haloalkylene, C2-6 alkenylene, - (C=O) (NR12) -, - (NR12) R13-, - (NR12) (C=O) -, -NH (C=O) NH-, -O-R13-, -R13-O-, -C= (NR12) -, 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, C6-10 aryl and C3-6 cycloalkyl;

[0115] W is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, -O-, - (NR12) -, - (NR12) -R13-, -R13- (NR12) -, - (NR12) (C=O) -, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) (NR12) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) -, -R13 (C=O) -, - (C=O) R13-, - (C=O) -, - (S=O) -and -S (O2) -; wherein C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl and 4-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl;

[0116] X is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) R13 (NR12) -, -R13 (C=O) (NR12) -, - (NR12) (C=O) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) R13-, - (NR12) R13 (C=O) -, -R13 (C=O) (NR12) R13-, -R13 (NR12) (C=O) R13-, - (C=O) R13-and -R13 (C=O) -;

[0117] Y is selected from the group consisting of R14, -R14 (CRaRb) p-Q-and -Q- (CRaRb) pR14-;

[0118] Q is selected from the group consisting of - (NR12) -, -O-and - (CRaRb) p-;

[0119] p is selected from the group consisting of 0, 1, 2 and 3;

[0120] R14 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;

[0121] wherein each of heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl and cycloalkyl in U, V, W, X and R14 is independently optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of F, hydroxyl, C1-6 alkoxyl and C1-6 alkyl; and

[0122] each of Ra and Rb is independently selected from the group consisting of H, F and C1-6 alkyl; or Ra and Rb together with the same carbon atom to which they are attached form C3-4 cycloalkyl; or Ra and Rb together form an oxo group.

[0123] Another aspect of the present disclosure provides a compound of Formula (XVI) :

[0124] or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof;

[0125] wherein,

[0126] R1 is selected from the group consisting of H and halogen;

[0127] R2 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkoxyl, C3-6 cycloalkoxyl, C1-3 haloalkoxyl, C3-5 halogenated cycloalkoxy, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and -L-Z;

[0128] A is selected from the group consisting of bond, N, -CR3=, and CR4R4’;

[0129] B is selected from the group consisting of bond, N, O, -CR5= and CR6R6’;

[0130] C is selected from the group consisting of bond, H, -CR7= and CR8R8’;

[0131] D is selected from the group consisting of bond, N, -CR9= CR10R10’ and N (C=O) -R11;

[0132] each of R3, R5, R7 and R9 is independently selected from the group consisting of H, halogen, pseudohalogen, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and -L-Z;

[0133] each of R4, R4’, R6, R6’, R8, R8’, R10 and R10’ is independently selected from the group consisting of H, halogen, pseudohalogen, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and -L-Z;

[0134] R11 is selected from the group consisting of H, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and -L-Z;

[0135] aromatic ring Ar is Formula (A-1) or Formula (A-2) :

[0136] E, F, G, H, I, J, K, P, M and N are independently selected from the group consisting of N, C, and O;

[0137] R0 is independently selected from the group consisting of H, halogen, pseudohalogen, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C3-5 cycloalkoxyl and -L-Z;

[0138] x is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3 and 4;

[0139] y is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3, 4 and 5;

[0140] L is -U-V-W-X-Y-;

[0141] U is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-3 alkylene, C1-3 haloalkylene, C2-3 alkenylene, C2-3 alkynylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, - (C=O) NR12-, -NR12 (C=O) -, -O-R13-, -R13-O-, - (NR12) R13-, -R13 (NR12) -, and - (NR12) (C=O) (NR12) -;

[0142] R12 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-5 cycloalkyl;

[0143] R13 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl and 4-12 membered heterocyclyl;

[0144] V is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-6 alkylene, C1-6 haloalkylene, C2-6 alkenylene, - (C=O) (NR12) -, - (NR12) R13-, - (NR12) (C=O) -, -NH (C=O) NH-, -O-R13-, -R13-O-, -C= (NR12) -, 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, C6-10 aryl and C3-6 cycloalkyl;

[0145] W is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, -O-, - (NR12) -, - (NR12) -R13-, -R13- (NR12) -, - (NR12) (C=O) -, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) (NR12) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) -, -R13 (C=O) -, - (C=O) R13-, - (C=O) -, - (S=O) -and -S (O2) -; wherein C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl and 4-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl;

[0146] X is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) R13 (NR12) -, -R13 (C=O) (NR12) -, - (NR12) (C=O) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) R13-, - (NR12) R13 (C=O) -, -R13 (C=O) (NR12) R13-, -R13 (NR12) (C=O) R13-, - (C=O) R13-and -R13 (C=O) -;

[0147] Y is selected from the group consisting of R14, -R14 (CRaRb) p-Q-and -Q- (CRaRb) pR14-;

[0148] Q is selected from the group consisting of - (NR12) -, -O-and - (CRaRb) p-;

[0149] p is selected from the group consisting of 0, 1, 2 and 3;

[0150] R14 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;

[0151] wherein each of heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl and cycloalkyl in U, V, W, X and R14 is independently optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of F atom, hydroxyl, C1-6 alkoxyl and C1-6 alkyl;

[0152] each of Ra and Rb is independently selected from the group consisting of H, F and C1-6 alkyl; or Ra and Rb together with the same carbon atom to which they are attached form C3-4 cycloalkyl; or Ra and Rb together form an oxo group;

[0153] Z is selected from the group consisting of:

[0154] wherein,

[0155] Rc is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl is optionally substituted with C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl;

[0156] each Rd is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl and C3-5 cycloalkoxyl;

[0157] Re is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl;

[0158] q is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3 and 4;

[0159] Rf and Rg are each independently selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of F, OH and -N (CH3) 2; or Rf and Rg together with the same atom or bond they attached form cyclopropyl;

[0160] Rh is selected from the group consisting of H, halogen,

[0161] Ri is selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxyl; and

[0162] Rj is selected from the group consisting of ethyl, isopropyl, tertiary butyl, and C3-6 cycloalkyl.

[0163] Another aspect of the present disclosure provides a composition comprising the compound, the stereoisomer, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof of the present disclosure, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0164] Another aspect of the present disclosure provides for use of the compound, the stereoisomer, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof, or a pharmaceutical composition of the present disclosure, in preparation of a medicament for the treatment of PTPN2 / PTP1B-mediated disease or disorder.

[0165] Another aspect of the present disclosure provides a method for treating PTPN2 / PTP1B-mediated diseases or conditions, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound, the stereoisomer, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof, or the pharmaceutical composition of the present disclosure.

[0166] In some embodiments, the PTPN2 / PTP1B-mediated disease or condition is selected from the group consisting of solid tumors, brain tumors, non-small cell lung cancer, melanoma, cardiovascular diseases, immune system disorders, metabolic disorders, neurodegenerative disorders, T1D (type 1 diabetes) , T2DM (type 2 diabetes mellitus) , pre-diabetes, idiopathic T1D (idiopathic type 1 diabetes) , malnutrition-related diabetes, gestational diabetes, hyperglycemia, insulin resistance, hepatic insulin resistance, impaired glucose tolerance, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, nephropathy, diabetic retinopathy, adipocyte dysfunction, visceral fat deposition, sleep apnea, obesity, overweight, weight management, chronic weight management, eating disorders, weight gain induced by other medications, hyperglycemia, dyslipidemia, hyperinsulinemia, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) , NASH (non-alcoholic steatohepatitis) , obesity, and infectious diseases.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0167] Fig. 1 shows the degradation ability of compound 155, 158, 160 and 164 at different concentrations on PTPN2 and PTP1B proteins.DETAILED DESCRIPTION

[0168] In the following description, certain specific details are included to provide a comprehensive understanding of the various disclosed embodiments. However, those skilled in the art will recognize that embodiments may be achieved without the use of one or more of these specific details and with the use of other methods, components, materials, etc.

[0169] Unless otherwise required in this disclosure, throughout the specification and subsequent claims, the words “including” and “comprising” are to be interpreted in an open-ended, inclusive sense, i.e., “including, without limitation” .

[0170] As used in this disclosure and the appended claims, singular referents without indication of quantity include plural referents unless the context clearly indicates otherwise.

[0171] Throughout this specification, references to “an embodiment” or “embodiments” or “in another embodiment” or “in some embodiments” means to include in at least one embodiment a specific reference element, structure or feature related to that embodiment as described in that embodiment. Accordingly, the phrases “in an embodiment” or “in an embodiment” or “in another embodiment” or “in some embodiments” appearing at various places throughout the specification are intended to mean that at least one embodiment includes a specific reference element or feature related to that embodiment as described therein. “in some embodiments” need not all refer to the same embodiment. In addition, specific elements, structures, or features may be combined in one or more embodiments in any suitable manner.

[0172] It should be understood that the singular form of the article “one” (corresponding to the English words “a” , “an” , and “the” ) is used in the specification of the present disclosure and the appended claims. “the” ) is used in the claims in the singular form to include objects in the plural unless the context explicitly states otherwise. Thus, for example, reference to an extended-release tablet comprising “pharmaceutically acceptable excipients” includes one pharmaceutically acceptable excipient or two or more pharmaceutically acceptable excipients.

[0173] I. Definition

[0174] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art.

[0175] A “-” at the front or end of a chemical group is a matter of convenience to indicate the point of attachment to a parent moiety; chemical groups may be depicted with or without one or more dashes without losing their ordinary meaning.

[0176] A prefix such as “Cu-v” or “Cu-Cv” indicates that the following group has from u to v carbon atoms, where u and v are integers. For example, “C1-6 alkyl” or “C1-C6 alkyl” indicates that the alkyl group has from 1 to 6 carbon atoms. “C3-C10 cycloalkyl” or “C3-10 cycloalkyl” describes a cycloalkyl group having a total of 3 to 10 carbon atoms.

[0177] The terms “and / or” are used in this disclosure to denote “and” or “or” unless otherwise indicated.

[0178] refers to it can be either a single bond or a double bond, provided that the valency permits.

[0179] When the connecting groups listed do not specify their direction of connection, the direction of connection is arbitrary. For example, in A-L1-R1 where the connecting group L1 is -M-W-, the -M-W-can connect A and R1 as the left-to-right reading order to form A-M-W-R1, or it can connect ring A and R1 in the opposite direction to the left-to-right order to form A-W-M-R1. The combinations of the connecting groups, substituents, and / or their variants are only permitted if such combinations would result in stable compounds.

[0180] “Optional"or "optionally" means that the subsequently described event or circumstance may, but need not occur, and the description includes instances where the event or circumstance occurs and instances in which it does not.

[0181] The terms “optionally substituted” and “substituted or unsubstituted” are used interchangeably to indicate that the particular group being described may have no nonhydrogen substituents (i.e., unsubstituted) , or the group may have one or more non-hydrogen substituents (i.e., substituted) . If not otherwise specified, the total number of substituents that may be present is equal to the number of H atoms present on the unsubstituted form of the group being described. Where an optional substituent is attached via a double bond, such as an oxo (=O) substituent, the group occupies two available valences, so the total number of other substituents that are included is reduced by two. In the case where optional substituents are selected independently from a list of alternatives, the selected groups may be the same or different. Throughout the disclosure, it will be understood that the number and nature of optional substituent groups will be limited to the extent that such substitutions make chemical sense to one of ordinary skill in the art.

[0182] “Halogen” or “halo” refers to fluoro, chloro, bromo and iodo (F, Cl, Br, I) .

[0183] “Cyano” refers to a substituent having a carbon atom joined to a nitrogen atom by a triple bond, i.e., -CN.

[0184] “Hydroxy” refers to an “-OH” group.

[0185] “Amino” refers to an "NH2" group.

[0186] “Pseudohalogen” is polvatomic analogues of halogens, whose chemistry, resembling that of the true halogens, allows them to substitute for halogens in several classes of chemical compounds. Examples of Pseudohalogens include, but are not limited to cyano, isocyano, azide, -OCN, and -SCN.

[0187] “Alkyl” refers to a hydrocarbon chain that may be a monovalent or divalent, or straight chain or branched chain, containing the indicated number of carbon atoms. Examples of C1-C6 alkyl include, but are not limited to, methyl (Me, -CH3) , ethyl (Et, -CH2CH3) , 1-propyl (n-Pr, n-propyl, -CH2CH2CH3) , 2-propyl (i-Pr, i-Propyl, -CH (CH3) 2) , 1-butyl (n-Bu, n-butyl, -CH2CH2CH2CH3) , 2-methyl-1-propyl (i-Bu, i-butyl, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butyl (s-Bu, s-butyl, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-methyl-2-propyl (t-Bu, t-butyl, -C (CH3) 3) , 1-pentyl (n-pentyl, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentyl (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentyl (-CH (CH2CH3) 2) , 2-methyl-2-butyl (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-methyl-2-butyl (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-methyl-1-butyl (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-methyl-1-butyl (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexyl (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexyl (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-methyl-2-pentyl (-C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-methyl-2-pentyl (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-methyl-2-pentyl (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-methyl-3-pentyl (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-methyl-3-pentyl (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2, 3-dimethyl-2-butyl (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3, 3-dimethyl-2-butyl (-CH (CH3) C (CH3) 3, and octyl (- (CH2) 7CH3) . When alkyl is divalent, it is also kown as alkylene, Examples of "alkylene" groups include methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, 3-methypentylene, etc.

[0188] “Alkoxy” refers to an alkyl group, as defined herein, that is single bonded to an oxygen atom. The attachment point of an alkoxy radical to a molecule is through the oxygen atom. An alkoxy radical may be depicted as “alkyl-O-” . Alkoxy groups may contain, but are not limited to, 1 to 6 carbon atoms ( “C1-6 alkoxy” ) , 1 to 4 carbon atoms ( “C1-4 alkoxy” ) , or 1 to 3 carbon atoms ( “C1-3 alkoxy” ) . Alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isobutoxy, and the like. Alkoxy groups can be unsubstituted or substituted, as further defined herein.

[0189] “Haloalkyl” is an alkyl as defined herein, wherein one or more hydrogen atoms of the alkyl are independently replaced by a halogen, which may be the same or different, such that the alkyl is divalent. The alkyl group and the halogen can be any of those described above. In some embodiments, the haloalkyl defines the number of carbon atoms in the alkyl portion, e.g., C1-4 haloalkyl includes CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CCl2CH2CH2CH3, and C (CH3) 2 (CF2H) . Haloalkyl groups can be unsubstituted or substituted, as further defined herein.

[0190] “Haloalkoxy” is an alkoxy as defined herein, wherein one or more hydrogen atoms of the alkyl in the alkyoxy are independently replaced by a halogen, which may be the same or different. The alkoxy group and the halogen can be any of those described above. In some embodiments, the haloalkoxy defines the number of carbon atoms in the alkyl portion, e.g., C1-4 haloalkoxy includes OCF3, OCH2F, OCH2CF3, OCH2CH2CF3, OCCl2CH2CH2CH3, and OC (CH3) 2 (CF2H) . Haloalkoxy groups can be unsubstituted or substituted, as further defined herein.

[0191] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl group substituted by a hydroxyl group, where the alkyl is as defined herein.

[0192] “Alkenyl” refers to an alkyl group, as defined herein, consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. For example, as used herein, the term "C2-C6 alkenyl" means straight or branched chain unsaturated radicals of 2 to 6 carbon atoms, including, but not limited to, ethenyl, 1 -propenyl, 2-propenyl, 1-, 2-, or 3-butenyl, and the like. Alkenyl groups can be unsubstituted or substituted, as further defined herein.

[0193] “Alkynyl” refers to an alkyl group, as defined herein, consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond. Examples include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2-, or 3-butynyl, and the like. Alkynyl groups can be unsubstituted or substituted, as further defined herein.

[0194] “Cycloalkyl” refers to a fully saturated hydrocarbon ring system that has the specified number of carbon atoms, which may be a monocyclic, bridged or fused bicyclic, spirocyclic or polycyclic ring system that is connected to the base molecule through a carbon atom of the cycloalkyl ring. Cycloalkyl groups may contain, but are not limited to, 3 to 8 carbon atoms ( “C3-8 cycloalkyl” ) , 3 to 6 carbon atoms ( “C3-6 cycloalkyl” ) , 3 to 5 carbon atoms ( “C3-5 cycloalkyl” ) or 3 to 4 carbon atoms ( “C3-4 cycloalkyl” ) . Examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantanyl, and the like. Cycloalkyl groups may be optionally substituted or substituted, as further defined herein.

[0195] “cycloalkoxy” refers to the group “-O-cycloalkyl” .

[0196] “Heterocycloalkyl” refers to a fully saturated ring system containing the specified number of ring atoms and containing at least one heteroatom selected from N, O and S as a ring member, where ring S atoms are optionally substituted by one or two oxo groups (i.e., S (O) q, where q is 0, 1 or 2) and where the heterocycloalkyl ring is connected to the base molecule via a ring atom, which may be C or N. Heterocycloalkyl rings include rings which are spirocyclic, bridged, or fused to one or more other heterocycloalkyl or carbocyclic rings. Heterocycloalkyl rings may be optionally unsubstituted or substituted, as further defined herein. Such substituents may be present on the heterocyclic ring attached to the base molecule, or on a spirocyclic, bridged or fused ring attached thereto. Heterocycloalkyl rings may include, but are not limited to, 3-10 membered heterocyclyl groups, for example 4-10, 3-8 or 4-8 membered heterocycloalkyl groups, in accordance with the definition herein.

[0197] “Aryl” or “Aromatic” refers to monocyclic, bicyclic (e.g., biaryl, fused) or polycyclic ring systems that contain the specified number of ring atoms, in which all carbon atoms in the ring are of sp2hybridization and in which the pi electrons are in conjugation. Aryl groups may contain, but are not limited to, 6 to 10 carbon atoms ( “C6-C10 aryl” ) . Fused aryl groups may include an aryl ring (e.g., a phenyl ring) fused to another aryl ring. Examples include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, indanyl, and indenyl. Aryl groups may be optionally substituted, unsubstituted or substituted, as further defined herein.

[0198] The aromatic ring in this text includes the specific structures given and their chemically reasonable resonance formulas. For example:  comprises comprises

[0199] “Heteroaryl” or “Heteroaromatic” refer to monocyclic, bicyclic (e.g., heterobiaryl, fused) or polycyclic ring systems that contain the specified number of ring atoms and include at least one heteroatom selected from N, O and S as a ring member in a ring in which all carbon atoms in the ring are of sp2hybridization and in which the pi electrons are in conjugation. Heteroaryl groups may contain, but are not limited to, 5 to 10 ring atoms ( “5-to 10-membered heteroaryl” ) , 5 to 9 ring atoms ( “5-to 9-membered heteroaryl” ) , or 5 to 6 ring atoms ( “5-to 6-membered heteroaryl” ) . Heteroaryl rings are attached to the base molecule via a ring atom of the heteroaromatic ring. Thus, either 5-or 6-membered heteroaryl rings, alone or in a fused structure, may be attached to the base molecule via a ring C or N atom. Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyridizinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indolyl, benzamidazolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, purinyl, triazinyl, naphthyridinyl, cinnolinyl, quinazolinyl and quinoxalinyl. Examples of 5-or 6-membered heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl rings. Heteroaryl groups may be optionally unsubstituted or substituted, as further defined herein.

[0200] “Heterocyclyl” or “heterocycle” or “heterocyclic” or “heterocyclic ring” as used herein refers to a single saturated or partially unsaturated non-aromatic ring or a non-aromatic multiple ring system that has at least one heteroatom in the ring (i.e., at least one annular (i.e., ring-shaped) heteroatom selected from oxygen, nitrogen, and sulfur) . Unless otherwise specified, a heterocyclyl group has from 3 to about 20 annular atoms, for example from 3 to 15 annular atoms, for example from 5 to 15 annular atoms, 3 to 10 annular atoms, or 3 to 8 annular atoms, or 3 to 6 annular atoms, or 3 to 5 annular atoms, or 4 to 6 annular atoms, or 4 to 5 annular atoms. Thus, the term includes single saturated or partially unsaturated rings (e.g., 3, 4, 5, 6 or 7-membered rings) having from about 1 to 6 annular carbon atoms and from about 1 to 3 annular heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur in the ring. The rings of the multiple condensed ring (e.g. bicyclic heterocyclyl) system can be connected to each other via fused, spiro and bridged bonds when allowed by valency requirements. Heterocycles include, but are not limited to, azetidine, aziridine, imidazolidine, morpholine, oxirane (epoxide) , oxetane, thietane, piperazine, piperidine, pyrazolidine, piperidine, pyrrolidine, pyrrolidinone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dihydropyridine, tetrahydropyridine, quinuclidine, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl, 6-oxa-1-azaspiro [3.3] heptan-1-yl, 2-thia-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl, 2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl, 2-azabicyclo [3.1. 0]hexan-2-yl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 2-azabicyclo [2.1.1] hexanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl, 4-azaspiro [2.4] heptanyl, 5-azaspiro [2.4] heptanyl, and the like. Heterocyclyl groups can be unsubstituted or substituted, as further defined herein.

[0201] A “compound of the present disclosure” includes compound disclosed herein, for example a compound of the present disclosure includes the compound of Formula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VIII) , (IX) , (X) , (XI) , (XII) , (XIII) , (XIV) , (XV) , (XVI) , (XVII) and (XVIII) , but also includes the compound of the examples.

[0202] “Pharmaceutically acceptable excipient” includes without limitation any adjuvant, carrier, excipient, glidant, sweetening agent, diluent, preservative, dye / colorant, flavor enhancer, surfactant, wetting agent, dispersing agent, suspending agent, stabilizer, isotonic agent, solvent, or emulsifier which has been approved by the United States Food and Drug Administration as being acceptable for use in humans or domestic animals.

[0203] “Therapeutically effective amount” or “effective amount” as used herein refers to an amount that is effective to elicit the desired biological or medical response, including the amount of a compound that, when administered to a subject for treating a disease, is sufficient to affect such treatment for the disease. The effective amount will vary depending on the compound, the disease, and its severity and the age, weight, etc., of the subject to be treated. The effective amount can include a range of amounts. As is understood in the art, an effective amount may be in one or more doses, i.e., a single dose or multiple doses may be required to achieve the desired treatment endpoint. An effective amount may be considered in the context of administering one or more therapeutic agents, and a single agent may be considered to be given in an effective amount if, in conjunction with one or more other agents, a desirable or beneficial result may be or is achieved. Suitable doses of any co-administered compounds may optionally be lowered due to the combined action (e.g., additive or synergistic effects) of the compounds.

[0204] “Co-administration” as used herein refers to administration of unit dosages of the compounds disclosed herein before or after administration of unit dosages of one or more additional therapeutic agents, for example, administration of the compound disclosed herein within seconds, minutes, or hours of the administration of one or more additional therapeutic agents. For example, in some embodiments, a unit dose of a compound of the present disclosure is administered first, followed within seconds or minutes by administration of a unit dose of one or more additional therapeutic agents. Alternatively, in other embodiments, a unit dose of one or more additional therapeutic agents is administered first, followed by administration of a unit dose of a compound of the present disclosure within seconds or minutes. In some embodiments, a unit dose of a compound of the present disclosure is administered first, followed, after a period of hours (e.g., 1-12 hours) , by administration of a unit dose of one or more additional therapeutic agents. In other embodiments, a unit dose of one or more additional therapeutic agents is administered first, followed, after a period of hours (e.g., 1-12 hours) , by administration of a unit dose of a compound of the present disclosure. Co-administration of a compound disclosed herein with one or more additional therapeutic agents generally refers to simultaneous or sequential administration of a compound disclosed herein and one or more additional therapeutic agents, such that therapeutically effective amounts of each agent are present in the body of the subject.

[0205] Provided are also pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, tautomeric forms, polymorphs, and prodrugs of the compounds described herein.

[0206] “Pharmaceutically acceptable” refers to compounds, salts, compositions, dosage forms and other materials which are useful in preparing a pharmaceutical composition that is suitable for veterinary or human pharmaceutical use.

[0207] The compounds described herein may be prepared and / or formulated as pharmaceutically acceptable salts or when appropriate as a free base. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic salts of a free base form of a compound that possesses the desired pharmacological activity of the free base. These salts may be derived from inorganic or organic acids or bases. For example, a compound that contains a basic nitrogen may be prepared as a pharmaceutically acceptable salt by contacting the compound with an inorganic or organic acid. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts include sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogen-phosphates, dihydrogenphosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, propionates, decanoates, caprylates, acrylates, formates, isobutyrates, caproates, heptanoates, propiolates, oxalates, malonates, succinates, suberates, sebacates, fumarates, maleates, butyne-1, 4-dioates, hexyne-1, 6-dioates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, hydroxybenzoates, methoxybenzoates, phthalates, sulfonates, methylsulfonates, propylsulfonates, besylates, xylenesulfonates, naphthalene-1-sulfonates, naphthalene-2-sulfonates, phenylacetates, phenylpropionates, phenylbutyrates, citrates, lactates, γ-hydroxybutyrates, glycolates, tartrates, and mandelates. Lists of other suitable pharmaceutically acceptable salts are found in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006.

[0208] Examples of “pharmaceutically acceptable salts” of the compounds disclosed herein also include salts derived from an appropriate base, such as an alkali metal (for example, sodium, potassium) , an alkaline earth metal (for example, magnesium) , ammonium and N (C1-C4 alkyl) 4+. Also included are base addition salts, such as sodium or potassium salts.

[0209] Provided are also compounds described herein or pharmaceutically acceptable salts, isomers, or a mixture thereof, in which from 1 to n hydrogen atoms attached to a carbon atom may be replaced by a deuterium atom or D, in which n is the number of hydrogen atoms in the molecule. As known in the art, the deuterium atom is a non-radioactive isotope of the hydrogen atom. Such compounds may increase resistance to metabolism, and thus may be useful for increasing the half-life of the compounds described herein or pharmaceutically acceptable salts, isomer, or a mixture thereof when administered to a mammal. See, e.g., Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism” , Trends Pharmacol. Sci., 5 (12) : 524-527 (1984) . Such compounds are synthesized by means well known in the art, for example by employing starting materials in which one or more hydrogen atoms have been replaced by deuterium.

[0210] Examples of isotopes that can be incorporated into the disclosed compounds also include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, fluorine, chlorine, and iodine, such as 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, and 125I, respectively. Substitution with positron emitting isotopes, such as 11C, 18F, 15O and 13N, can be useful in Positron Emission Topography (PET) studies for examining substrate receptor occupancy. Isotopically-labeled compounds of Formula I can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described in the Examples as set out below using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent previously employed.

[0211] The compounds of the embodiments disclosed herein, or their pharmaceutically acceptable salts may contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to enantiomers, tautomer, diastereomers, and other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -or, as (D) -or (L) -for amino acids, as well as deuterated analogs thereof. The chemical formula shown in the present disclosure is meant to include all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms. Optically active (+) and (-) , (R) -and (S) -, or (D) -and (L) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques, for example, chromatography and fractional crystallization. Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or the racemate of a salt or derivative) using, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) . When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, it is intended that the compounds include both E and Z geometric isomers. Likewise, all tautomeric forms are also intended to be included. Where compounds are represented in their chiral form, it is understood that the embodiment encompasses, but is not limited to, the specific diastereomerically or enantiomerically enriched form. Where chirality is not specified but is present, it is understood that the embodiment is directed to either the specific diastereomerically or enantiomerically enriched form; or a racemic or scalemic mixture of such compound (s) . As used herein, “scalemic mixture” is a mixture of stereoisomers at a ratio other than 1: 1.

[0212] “Stereoisomer” as used herein refers to a compound made up of the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable. The present disclosure contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes “enantiomers” , which refers to two stereoisomers whose molecules are non-superimposable mirror images of one another.

[0213] “Tautomer” as used herein refers to a proton shift from one atom of a molecule to another atom of the same molecule. In some embodiments, the present disclosure includes tautomers of said compounds.

[0214] “Prevention” or “preventing” means any treatment of a disease or condition that causes the clinical symptoms of the disease or condition not to develop. Compounds may, in some embodiments, be administered to a subject (including a human) who is at risk or has a family history of the disease or condition.

[0215] “Treatment” or “treat” or “treating” as used herein refers to an approach for obtaining beneficial or desired results. For purposes of the present disclosure, beneficial or desired results include, but are not limited to, alleviation of a symptom and / or diminishment of the extent of a symptom and / or preventing a worsening of a symptom associated with a disease or condition. In one embodiment, “treatment” or “treating” includes one or more of the following: a) inhibiting the disease or condition (e.g., decreasing one or more symptoms resulting from the disease or condition, and / or diminishing the extent of the disease or condition) ; b) slowing or arresting the development of one or more symptoms associated with the disease or condition (e.g., stabilizing the disease or condition, delaying the worsening or progression of the disease or condition) ; and c) relieving the disease or condition, e.g., causing the regression of clinical symptoms, ameliorating the disease state, delaying the progression of the disease, increasing the quality of life, and / or prolonging survival. “At risk individual” as used herein refers to an individual who is at risk of developing a condition to be treated. An individual “at risk” may or may not have detectable disease or condition, and may or may not have displayed detectable disease prior to the treatment of methods described herein. “At risk” denotes that an individual has one or more so-called risk factors, which are measurable parameters that correlate with development of a disease or condition and are known in the art. An individual having one or more of these risk factors has a higher probability of developing the disease or condition than an individual without these risk factor (s) .

[0216] II. Compound

[0217] Another aspect of the present disclosure provides a compound of Formula (XVII) :

[0218] or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof;

[0219] wherein,

[0220] Rm and Rn are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, and C1-3 hydroxyalkyl;

[0221] R1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, R1a, and -OR1a;

[0222] R1a is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl, wherein C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and -S (O) 2R1b, and wherein C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl are optionally further substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, and -S (O) 2R1b;

[0223] R1b is selected from the group consisting of C1-3 alkyl, NH2, hydroxyl, C1-3 haloalkyl, cyano, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl;

[0224] X1a is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, and C1-3 hydroxyalkyl;

[0225] L is -V-W-X-;

[0226] V is selected from the group consisting of -NR15 (C=O) -, -NR15 (CRV1RV2) -, 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl;

[0227] W is selected from the group consisting of bond and C (RW1RW2) ;

[0228] X is selected from the group consisting of 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl;

[0229] wherein 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl in V and X are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy;

[0230] RV1 and RV2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl; or RV1 and RV2 together with the carbon atom to which they are attached form 3-6 membered cycloalkyl or 4-6 membered heterocycloalkyl;

[0231] RW1 and RW2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl;

[0232] R15 is each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl and C1-3 hydroxyalkyl;

[0233] Z is selected from the group consisting of:

[0234] and

[0235] Rc and Re are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl.

[0236] Another aspect of the present disclosure provides a compound of Formula (XVIII) :

[0237] or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof;

[0238] wherein,

[0239] R1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, R1a, and -OR1a;

[0240] R1a is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, and C2-6 alkynyl, wherein C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, and C2-6 alkynyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and -S (O) 2R1b, and wherein C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl are further optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, and -S (O) 2R1b;

[0241] R1b is selected from the group consisting of C1-3 alkyl, NH2, hydroxyl, and cyano;

[0242] L is -V-W-X-;

[0243] V is selected from the group consisting of -NR15 (C=O) -, -NR15 (CRV1RV2) -, 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl;

[0244] W is selected from the group consisting of bond and C (RW1RW2) ;

[0245] X is selected from the group consisting of 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl;

[0246] wherein 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl in V and X are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy;

[0247] RV1 and RV2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl; or RV1 and RV2 together with the carbon atom to which they are attached form 3-6 membered cycloalkyl or 4-6 membered heterocycloalkyl;

[0248] RW1 and RW2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl;

[0249] R15 is each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl and C1-3 hydroxyalkyl;

[0250] Z is selected from the group consisting of:

[0251] and

[0252] Rc and Re are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl.

[0253] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (XVII) or (XVIII) , wherein Rm and Rn are both fluorine.

[0254] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (XVII) or (XVIII) , wherein X1a is selected from the group consisting of halogen and cyano.

[0255] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (XVII) or (XVIII) , wherein R1a is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C0-3 alkyl-C3-6 cycloalkyl, C0-3 alkyl-phenyl-S (O) 2R1b, and C1-6 alkyl-S (O) 2R1b,

[0256] wherein C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C0-3 alkyl-C3-6 cycloalkyl, C0-3 alkyl-phenyl-S (O) 2R1b, and C1-6 alkyl-S (O) 2R1b are optionally further substituted with one or more halogen, and

[0257] R1b is selected from the group consisting of C1-3 alkyl, NH2, C1-3 haloalkyl and cyano.

[0258] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (XVII) or (XVIII) , wherein R1a is selected from the group consisting of:

[0259] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (XVII) or (XVIII) , wherein L is -V-W-X-,

[0260] V is selected from the group consisting of -NH (C=O) -, 3-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl;

[0261] W is selected from the group consisting of bond and -CH2-; and

[0262] X is selected from the group consisting of 3-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl;

[0263] wherein phenyl and 5-6 membered heteroaryl in V and X are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl.

[0264] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (XVII) or (XVIII) , wherein 5-6 membered heteroaryl in V and X comprises 1-3 nitrogen atoms.

[0265] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (XVII) or (XVIII) , wherein L is selected from the group consisting of

[0266] wherein L is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, and C1-3 hydroxyalkyl.

[0267] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (XVII) or (XVIII) , wherein L is selected from the group consisting of

[0268] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (XVII) or (XVIII) , wherein Z is selected from the group consisting of

[0269] Another aspect of the present disclosure provides a compound of Formula (I) ,

[0270] or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof,

[0271] wherein,

[0272] R1 is selected from the group consisting of H, halogen, R1a and -OR1a;

[0273] R1a is selected from the group consisting of:

[0274] R2 is selected from the group consisting of:

[0275] wherein R2a and R2b are independently selected from C1-18 alkyl; or R2a and R2b together with the atom to which they are attached form heterocyclyl;

[0276] X1 is selected from the group consisting of:

[0277] X1a is selected from the group consisting of halogen and CN;

[0278] A is selected from the group consisting of bond, N, NH, -CR3=, and CR4R4’;

[0279] B is selected from the group consisting of bond, N, NH, O, -CR5= and CR6R6’;

[0280] C is selected from the group consisting of bond, N, NH, -CR9=, CR10R10’ and N (C=O) -R11;

[0281] each of R3, R4, R4’, R5, R6, R6’, R9, R10, R10’ and R11 is independently selected from the group consisting of H, halogen, pseudohalogen, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl;

[0282] L is -U-V-W-X-Y-;

[0283] U is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-3 alkylene, C1-3 haloalkylene, C2-3 alkenylene, C2-3 alkynylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, - (C=O) NR12-, -NR12 (C=O) -, -O-R13-, -R13-O-, - (NR12) -R13-, -R13- (NR12) -, and - (NR12) (C=O) (NR12) -;

[0284] R12 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-5 cycloalkyl;

[0285] R13 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl, and 4-12 membered heterocyclyl;

[0286] V is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-6 alkylene, C1-6 haloalkylene, C2-6 alkenylene, - (C=O) (NR12) -, - (NR12) R13-, - (NR12) (C=O) -, -NH (C=O) NH-, -O-R13-, -R13-O-, -C= (NR12) -, 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, C6-10 aryl, and C3-6 cycloalkyl;

[0287] W is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, -O-, - (NR12) -, - (NR12) -R13-, -R13- (NR12) -, - (NR12) (C=O) -, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) (NR12) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) -, -R13 (C=O) -, - (C=O) R13-, - (C=O) -, - (S=O) -and -S (O2) -; wherein the C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, and 4-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, and C1-3 hydroxyalkyl;

[0288] X is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) R13 (NR12) -, -R13 (C=O) (NR12) -, - (NR12) (C=O) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) R13-, - (NR12) R13 (C=O) -, -R13 (C=O) (NR12) R13-, -R13 (NR12) (C=O) R13-, - (C=O) R13-and -R13 (C=O) -;

[0289] Y is selected from the group consisting of R14, -R14 (CRaRb) p-Q-and -Q- (CRaRb) pR14-;

[0290] Q is selected from the group consisting of - (NR12) -, -O-and - (CRaRb) p-;

[0291] p is selected from the group consisting of 0, 1, 2 and 3;

[0292] R14 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;

[0293] wherein each of heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl and cycloalkyl in U, V, W, X and R14 is independently optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of F atom, hydroxyl, C1-6 alkoxyl and C1-6 alkyl;

[0294] each of Ra and Rb is independently selected from the group consisting of H, F and C1-6 alkyl; or Ra and Rb together with the same carbon atom to which they are attached form C3-4 cycloalkyl; or Ra and Rb together form an oxo group;

[0295] Z is selected from the group consisting of:

[0296] wherein,

[0297] Rc is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl;

[0298] each Rd is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl and C3-5 cycloalkoxyl;

[0299] Re is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl;

[0300] q is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3 and 4;

[0301] each of Rf and Rg is independently selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of F, OH and N (CH3) 2; or Rf and Rg together with the same atom to which they are attached form cyclopropyl;

[0302] Rh is selected from the group consisting of H, halogen,

[0303]

[0304] Ri is selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxyl; and

[0305] Rj is selected from the group consisting of ethyl, isopropyl, tertiary butyl, and C3-6 cycloalkyl.

[0306] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (I) , wherein

[0307] R1 is selected from the group consisting of F, R1a and -OR1a;

[0308] R1a is selected from the group consisting of:

[0309] at least one of A, B, and C is nitrogen, or

[0310] all of A, B, and C are carbon atom.

[0311] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (I) , wherein

[0312] A, B, C are not chemical bonds.

[0313] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (I) , wherein R2 is selected from the group consisting of:

[0314] wherein R2a and R2b are each linear C1-18 alkyl; and n is selected from any integer of 1 to 30.

[0315] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (I) , wherein X1 is selected from the group consisting of:

[0316] wherein “1” represents site connected to R1,

[0317] “2” represents site connected to R2,

[0318] “3” represents site connected to L,

[0319] at least one of A, B, and C is nitrogen atom, and the remainder is CH;

[0320] and A1, B1, and C1 are each independently selected from the group consisting of NH and CH2.

[0321] Another aspect of the present disclosure provides a compound of Formula (II) , (III) , (IV) , or (V) ,

[0322] or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof;

[0323] wherein, R1a is selected from the group consisting of:

[0324] X1a is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, and CN;

[0325] L is -U-V-W-X-Y-;

[0326] U is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-3 alkylene, C1-3 haloalkylene, C2-3 alkenylene, C2-3 alkynylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, - (C=O) NR12-, -NR12 (C=O) -, -O-R13-, -R13-O-, - (NR12) R13-, -R13 (NR12) -, and - (NR12) (C=O) (NR12) -;

[0327] R12 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-5 cycloalkyl;

[0328] R13 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl and 4-12 membered heterocyclyl;

[0329] V is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-6 alkylene, C1-6 haloalkylene, C2-6 alkenylene, - (C=O) (NR12) -, - (NR12) R13-, - (NR12) (C=O) -, -NH (C=O) NH-, -O-R13-, -R13-O-, -C= (NR12) -, 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, C6-10 aryl and C3-6 cycloalkyl;

[0330] W is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, -O-, - (NR12) -, - (NR12) -R13-, -R13- (NR12) -, - (NR12) (C=O) -, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) (NR12) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) -, -R13 (C=O) -, - (C=O) R13-, - (C=O) -, - (S=O) -and -S (O2) -; wherein C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl and 4-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl;

[0331] X is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) R13 (NR12) -, -R13 (C=O) (NR12) -, - (NR12) (C=O) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) R13-, - (NR12) R13 (C=O) -, -R13 (C=O) (NR12) R13-, -R13 (NR12) (C=O) R13-, - (C=O) R13-and -R13 (C=O) -;

[0332] Y is selected from the group consisting of R14, -R14 (CRaRb) p-Q-and -Q- (CRaRb) pR14-;

[0333] Q is selected from the group consisting of - (NR12) -, -O-and - (CRaRb) p-;

[0334] p is selected from the group consisting of 0, 1, 2 and 3;

[0335] R14 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;

[0336] wherein each of heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl and cycloalkyl in U, V, W, X and R14 is independently optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of F, hydroxyl, C1-6 alkoxyl and C1-6 alkyl;

[0337] each of Ra and Rb is independently selected from the group consisting of H, F and C1-6 alkyl; or Ra and Rb together with the same carbon atom to which they are attached form C3-4 cycloalkyl; or Ra and Rb together form an oxo group;

[0338] Z is selected from the group consisting of:

[0339] wherein,

[0340] Rc is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl;

[0341] each Rd is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl and C3-5 cycloalkoxyl;

[0342] Re is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl;

[0343] q is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3 and 4;

[0344] each of Rf and Rg is independently selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of F, OH and N (CH3) 2; or Rf and Rg together with the same atom to which they are attached form cyclopropyl;

[0345] Rh is selected from the group consisting of H, halogen,

[0346] Ri is selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxyl; and

[0347] Rj is selected from the group consisting of ethyl, isopropyl, tertiary butyl, and C3-6 cycloalkyl.

[0348] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (II) , (III) , (IV) , or (V) , wherein Z is selected from the group consisting of:

[0349] and

[0350] Rc and Re are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy.

[0351] In some embodiment, there is provided a compound of Formula (II) , (III) , (IV) , or (V) , wherein Z is selected from the group consisting of:

[0352] Another aspect of the present disclosure provides a compound of Formula (VI) , (VII) , (VIII) , (IV) , (X) , (XI) , (XII) , (XIII) , (XIV) or (XV) :

[0353] or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof;

[0354] wherein,

[0355] L is -U-V-W-X-Y-;

[0356] U is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-3 alkylene, C1-3 haloalkylene, C2-3 alkenylene, C2-3 alkynylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, - (C=O) NR12-, -NR12 (C=O) -, -O-R13-, -R13-O-, - (NR12) R13-, -R13 (NR12) -, and - (NR12) (C=O) (NR12) -;

[0357] R12 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-5 cycloalkyl;

[0358] R13 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl and 4-12 membered heterocyclyl;

[0359] V is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-6 alkylene, C1-6 haloalkylene, C2-6 alkenylene, - (C=O) (NR12) -, - (NR12) R13-, - (NR12) (C=O) -, -NH (C=O) NH-, -O-R13-, -R13-O-, -C= (NR12) -, 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, C6-10 aryl and C3-6 cycloalkyl;

[0360] W is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, -O-, - (NR12) -, - (NR12) -R13-, -R13- (NR12) -, - (NR12) (C=O) -, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) (NR12) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) -, -R13 (C=O) -, - (C=O) R13-, - (C=O) -, - (S=O) -and -S (O2) -; wherein C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl and 4-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl;

[0361] X is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) R13 (NR12) -, -R13 (C=O) (NR12) -, - (NR12) (C=O) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) R13-, - (NR12) R13 (C=O) -, -R13 (C=O) (NR12) R13-, -R13 (NR12) (C=O) R13-, - (C=O) R13-and -R13 (C=O) -;

[0362] Y is selected from the group consisting of R14, -R14 (CRaRb) p-Q-and -Q- (CRaRb) pR14-;

[0363] Q is selected from the group consisting of - (NR12) -, -O-and - (CRaRb) p-;

[0364] p is selected from the group consisting of 0, 1, 2 and 3;

[0365] R14 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;

[0366] wherein each of heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl and cycloalkyl in U, V, W, X and R14 is independently optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of F, hydroxyl, C1-6 alkoxyl and C1-6 alkyl; and

[0367] each of Ra and Rb is independently selected from the group consisting of H, F and C1-6 alkyl; or Ra and Rb together with the same carbon atom to which they are attached form C3-4 cycloalkyl; or Ra and Rb together form an oxo group.

[0368] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (VI) , (VII) , (VIII) , (IV) , (X) , (XI) , (XII) , (XIII) , (XIV) and (XV) , wherein L is -V-W-X-,

[0369] wherein V is selected from the group consisting of -NH (C=O) -, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl;

[0370] W is selected from the group consisting of bond and -CH2-; and

[0371] X is selected from the group consisting of 3-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl;

[0372] wherein phenyl and 5-6 membered heteroaryl in V and X are optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy.

[0373] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (VI) , (VII) , (VIII) , (IV) , (X) , (XI) , (XII) , (XIII) , (XIV) and (XV) , wherein L is selected from the group consisting of

[0374] wherein L is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, and C1-3 hydroxyalkyl.

[0375] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (VI) , (VII) , (VIII) , (IV) , (X) , (XI) , (XII) , (XIII) , (XIV) and (XV) , wherein L is selected from the group consisting of

[0376] Another aspect of the present disclosure provides a compound of Formula (XVI) :

[0377] or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof;

[0378] wherein,

[0379] R1 is selected from the group consisting of H and halogen;

[0380] R2 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkoxyl, C3-6 cycloalkoxyl, C1-3 haloalkoxyl, C3-5 halogenated cycloalkoxy, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and -L-Z;

[0381] A is selected from the group consisting of bond, N, -CR3=, and CR4R4’;

[0382] B is selected from the group consisting of bond, N, O, -CR5= and CR6R6’;

[0383] C is selected from the group consisting of bond, H, -CR7= and CR8R8’;

[0384] D is selected from the group consisting of bond, N, -CR9= CR10R10’ and N (C=O) -R11;

[0385] each of R3, R5, R7 and R9 is independently selected from the group consisting of H, halogen, pseudohalogen, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and -L-Z;

[0386] each of R4, R4’, R6, R6’, R8, R8’, R10 and R10’ is independently selected from the group consisting of H, halogen, pseudohalogen, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and -L-Z;

[0387] R11 is selected from the group consisting of H, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and -L-Z;

[0388] aromatic ring Ar is Formula (A-1) or Formula (A-2) :

[0389] E, F, G, H, I, J, K, P, M and N are independently selected from the group consisting of N, C, and O;

[0390] R0 is independently selected from the group consisting of H, halogen, pseudohalogen, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C3-5 cycloalkoxyl and -L-Z;

[0391] x is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3 and 4;

[0392] y is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3, 4 and 5;

[0393] L is -U-V-W-X-Y-;

[0394] U is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-3 alkylene, C1-3 haloalkylene, C2-3 alkenylene, C2-3 alkynylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, - (C=O) NR12-, -NR12 (C=O) -, -O-R13-, -R13-O-, - (NR12) R13-, -R13 (NR12) -, and - (NR12) (C=O) (NR12) -;

[0395] R12 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-5 cycloalkyl;

[0396] R13 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl and 4-12 membered heterocyclyl;

[0397] V is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-6 alkylene, C1-6 haloalkylene, C2-6 alkenylene, - (C=O) (NR12) -, - (NR12) R13-, - (NR12) (C=O) -, -NH (C=O) NH-, -O-R13-, -R13-O-, -C= (NR12) -, 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, C6-10 aryl and C3-6 cycloalkyl;

[0398] W is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, -O-, - (NR12) -, - (NR12) -R13-, -R13- (NR12) -, - (NR12) (C=O) -, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) (NR12) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) -, -R13 (C=O) -, - (C=O) R13-, - (C=O) -, - (S=O) -and -S (O2) -; wherein C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl and 4-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl;

[0399] X is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) R13 (NR12) -, -R13 (C=O) (NR12) -, - (NR12) (C=O) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) R13-, - (NR12) R13 (C=O) -, -R13 (C=O) (NR12) R13-, -R13 (NR12) (C=O) R13-, - (C=O) R13-and -R13 (C=O) -;

[0400] Y is selected from the group consisting of R14, -R14 (CRaRb) p-Q-and -Q- (CRaRb) pR14-;

[0401] Q is selected from the group consisting of - (NR12) -, -O-and - (CRaRb) p-;

[0402] p is selected from the group consisting of 0, 1, 2 and 3;

[0403] R14 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;

[0404] wherein each of heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl and cycloalkyl in U, V, W, X and R14 is independently optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of F atom, hydroxyl, C1-6 alkoxyl and C1-6 alkyl;

[0405] each of Ra and Rb is independently selected from the group consisting of H, F and C1-6 alkyl; or Ra and Rb together with the same carbon atom to which they are attached form C3-4 cycloalkyl; or Ra and Rb together form an oxo group;

[0406] Z is selected from the group consisting of:

[0407] wherein,

[0408] Rc is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl is optionally substituted with C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl;

[0409] each Rd is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl and C3-5 cycloalkoxyl;

[0410] Re is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl;

[0411] q is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3 and 4;

[0412] Rf and Rg are each independently selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of F, OH and -N (CH3) 2; or Rf and Rg together with the same atom or bond they attached form cyclopropyl;

[0413] Rh is selected from the group consisting of H, halogen,

[0414] Ri is selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxyl; and

[0415] Rj is selected from the group consisting of ethyl, isopropyl, tertiary butyl, and C3-6 cycloalkyl.

[0416] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (XVI) , wherein L is selected from the group consisting of

[0417] wherein L is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, and C1-3 hydroxyalkyl.

[0418] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (XVI) , wherein L is selected from the group consisting of

[0419] In some embodiment, there is provided the compound of Formula (XVI) , wherein Z is selected from the group consisting of

[0420] In some embodiment, there is provided the compound or the stereoisomer, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof, wherein the compound is selected from the group consisting of:

[0421] Another aspect of the present disclosure provides a compound of Formula (Ia) ,

[0422] or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof,

[0423] wherein,

[0424] R1 is selected from the group consisting of H, halogen and -OR1a;

[0425] R1a is selected from the group consisting of:

[0426] R2 is selected from the group consisting of:

[0427] wherein R2a and R2b are independently selected from C1-18 alkyl; or R2a and R2b together with the atom to which they are attached form heterocyclyl;

[0428] X1 is selected from the group consisting of:

[0429] X1a is selected from the group consisting of halogen and CN;

[0430] A is selected from the group consisting of bond, N, H, halogen, pseudohalogen, -CR3=, and CR4R4’;

[0431] B is selected from the group consisting of bond, N, O, -CR5= and CR6R6’;

[0432] C is selected from the group consisting of bond, N, -CR9=, CR10R10’ and N (C=O) -R11;

[0433] each of R3, R4, R4’, R5, R6, R6’, R9, R10, R10’ and R11 is independently selected from the group consisting of H, halogen, pseudohalogen, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and -L-Z;

[0434] L is -U-V-W-X-Y-;

[0435] U is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-3 alkylene, C1-3 haloalkylene, C2-3 alkenylene, C2-3 alkynylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, - (C=O) NR12-, -NR12 (C=O) -, -O-R13-, -R13-O-, - (NR12) -R13-, -R13- (NR12) -, and - (NR12) (C=O) (NR12) -;

[0436] each R12 is independently selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-5 cycloalkyl;

[0437] R13 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl and 4-12 membered heterocyclyl;

[0438] V is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-6 alkylene, C1-6 haloalkylene, C2-6 alkenylene, - (C=O) (NR12) -, - (NR12) R13-, - (NR12) (C=O) -, -NH (C=O) NH-, -O-R13-, -R13-O-, -C= (NR12) -, 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, C6-10 aryl and C3-6 cycloalkyl;

[0439] W is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, -O-, - (NR12) -, -NR12-R13-, -R13NR12-, - (NR12) (C=O) -, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) (NR12) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) -, -R13 (C=O) -, - (C=O) R13-, - (C=O) -, - (S=O) -and -S (O2) -; wherein the C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl and 4-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl;

[0440] X is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) R13 (NR12) -, -R13 (C=O) (NR12) -, - (NR12) (C=O) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) R13-, - (NR12) R13 (C=O) -, -R13 (C=O) (NR12) R13-, -R13 (NR12) (C=O) R13-, - (C=O) R13-and -R13 (C=O) -;

[0441] Y is selected from the group consisting of R14, -R14 (CRaRb) p-Q-and -Q- (CRaRb) pR14-;

[0442] Q is selected from the group consisting of - (NR12) -, -O-and - (CRaRb) p-;

[0443] p is selected from the group consisting of 0, 1, 2 and 3;

[0444] R14 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;

[0445] wherein each of heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl and cycloalkyl in U, V, W, X and R14 is independently optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of F atom, hydroxyl, C1-6 alkoxyl and C1-6 alkyl;

[0446] each of Ra and Rb is independently selected from the group consisting of H, F and C1-6 alkyl; or Ra and Rb together with the same carbon atom to which they are attached form C3-4 cycloalkyl; or Ra and Rb together form an oxo group;

[0447] Z is selected from the group consisting of:

[0448] wherein,

[0449] each Rc is independently selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl;

[0450] each Rd is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl and C3-5 cycloalkoxyl;

[0451] Re is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl;

[0452] q is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3 and 4;

[0453] each of Rf and Rg is independently selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of F, OH and N (CH3) 2; or Rf and Rg together with the same atom to which they are attached form cyclopropyl;

[0454] Rh is selected from the group consisting of H, halogen,

[0455] Ri is selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxyl; and

[0456] Rj is selected from the group consisting of ethyl, isopropyl, tertiary butyl, and C3-6 cycloalkyl.

[0457] III. Pharmaceutical composition

[0458] Another aspect of the present disclosure provides a pharmaceutical composition that comprises the compound, the stereoisomer, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof of the present disclosure, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0459] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprising the compound, the stereoisomer, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof of the present disclosure may be prepared with one or more pharmaceutically acceptable excipients, the excipients may be selected in accordance with conventional practice. Tablets may contain excipients, including flow aids, fillers, binders, and the like. Aqueous compositions may be prepared in a sterile form and may generally be isotonic when intended to be delivered by means other than oral administration.

[0460] In some embodiments, the compositions may comprise excipients, such as those set forth in Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, American Pharmacists Association, 2009. Excipients may include ascorbic acid and other antioxidants, chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid, carbohydrates such as dextrin, hydroxyalkylcellulose, hydroxyalkylmethylcellulose, stearic acid, and the like. In some embodiments, the compositions are provided in solid dosage forms, including solid oral dosage forms.

[0461] The pharmaceutical composition may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy, including oral administration. Such methods include the Step of bringing into association the active ingredient (e.g., a compound of the present disclosure or a pharmaceutical salt thereof) with one or more pharmaceutically acceptable excipients. In some embodiments, the pharmaceutical compositions are prepared by unifor mly and intimately bringing into association the active ingredient with liquid excipients or finely divided solid excipients or both, and then, if desired, shaping the product. Techniques and Formulations generally are found in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006.

[0462] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure are presented in unit dosage form, including but not limited to capsules, sachets, or tablets, each containing a predetermined amount of the active ingredient. In one embodiment, the pharmaceutical composition is a tablet.

[0463] The pharmaceutical composition disclosed herein comprises one or more of the compound, the stereoisomer, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof of the present disclosure, as well as pharmaceutically acceptable excipients and, optionally, other therapeutic agents. The pharmaceutical compositions containing the active ingredient may be in any form suitable for the intended method of administration. When intended for oral use, for example, tablets, lozenges, ingots, aqueous or oil suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, syrups, or elixirs may be prepared. Compositions for oral use may be prepared according to any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, and such compositions may contain one or more excipients, including sweeteners, flavoring agents, coloring agents, and preservatives, to provide palatable Formulations. Tablets containing the active ingredient with a non-toxic pharmaceutically acceptable excipient are acceptable and said excipient is suitable for the production of tablets. These excipients may be, for example, inert diluents, such as calcium or sodium carbonate, lactose, lactose monohydrate, croscarmellose sodium, povidone, calcium or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, such as maize starch, or alginic acid; binding agents, such as cellulose, microcrystalline cellulose, starch, gelatin or acacia; and lubricating agents, such as magnesium stearate, stearic acid or talc. Tablets may be uncoated or may be coated by known techniques including microencapsulation to delay disintegration and adsorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained action over a longer period. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate alone or with a wax may be employed.

[0464] The amount of active ingredients that may be combined with the inactive ingredients to produce a dosage form may vary depending upon the intended treatment subject and the mode of administration. For example, in some embodiments, a dosage form for oral administration to humans may contain approximately 1 to 1000 mg of active material Formulated with an appropriate and convenient amount of a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient varies from about 5%yield) to about 95%yield) of the total compositions (weight: weight) .

[0465] In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure does not contain an agent that affects the rate at which the active ingredient is metabolized. Thus, it is understood that pharmaceutical compositions comprising a compound of the present disclosure in one aspect do not comprise an agent that would affect (e.g., slow, hinder or retard) the metabolism of a compound of the present disclosure or any other active ingredient administered separately, sequentially or simultaneously with a compound of the present disclosure. It is also understood that any of the methods, kits, articles of manufacture, and the like detailed herein in one aspect do not comprise an agent that would affect (e.g., slow, hinder or retard) the metabolism of a compound of the present disclosure or any other active ingredient administered separately, sequentially or simultaneously with a compound of the present disclosure.

[0466] In some embodiments, the above-described pharmaceutical compositions are for use in humans or animals.

[0467] The present disclosure also includes compounds of the present disclosure which are administered as a single active ingredient of a pharmaceutically acceptable composition that may be prepared by conventional methods known in the art, for example, by combining the active ingredient to a pharmaceutically acceptable, therapeutically inert organic and / or inorganic carrier or excipient, or by mixing therewith.

[0468] The present disclosure provided herein are uses of the compounds of the present disclosure as a second or other active ingredient, said second or other active ingredient being synergistic with other active ingredients in known drugs, or the compounds of the present disclosure being administered with such drugs.

[0469] The compounds of the present disclosure may also be used in the form of a prodrug or other suitably modified form that releases the active ingredient in vivo.

[0470] IV. Method of treatment

[0471] Another aspect of the present disclosure provides a method for treating a PTPN2 / PTP1B-mediated disease or condition, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound, the stereoisomer, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof of the present disclosure, or a pharmaceutical composition of the present disclosure.

[0472] In some embodiments, the PTPN2 / PTP1B-mediated disease or condition is selected from the group consisting of solid tumors, brain tumors, non-small cell lung cancer, melanoma, cardiovascular diseases, immune system disorders, metabolic disorders, neuro ℃enerative disorders, T1D (type 1 diabetes) , T2DM (type 2 diabetes mellitus) , pre-diabetes, idiopathic T1D (idiopathic type 1 diabetes) , malnutrition-related diabetes, gestational diabetes, hyperglycemia, insulin resistance, hepatic insulin resistance, impaired glucose tolerance, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, nephropathy, diabetic retinopathy, adipocyte dysfunction, visceral fat deposition, sleep apnea, obesity, overweight, weight management, chronic weight management, eating disorders, weight gain induced by other medications, hyperglycemia, dyslipidemia, hyperinsulinemia, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) , NASH (non-alcoholic steatohepatitis) , obesity, infectious diseases.

[0473] The compound of the present disclosure (also referred to herein as the active ingredients) or the pharmaceutical composition of the present disclosure can be administered by any Route appropriate to the condition to be treated. Suitable Route s include oral, rectal, nasal, topical (including buccal and sublingual) , transdermal, vaginal and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, intradermal, intratumoral, intrathecal and epidural) , and the like. It will be appreciated that the preferred Route may vary with for example the condition of the recipient. An advantage of certain compound disclosed herein is that they are orally bioavailable and can be dosed orally.

[0474] A compound of the present disclosure may be administered to an individual in accordance with an effective dosing regimen for a desired period of time or duration, such as at least about one month, at least about 2 months, at least about 3 months, at least about 6 months, or at least about 12 months or longer. In one variation, the compound is administered on a daily or intermittent schedule for the duration of the individual’s life.

[0475] The dosage or dosing frequency of a compound of the present disclosure may be adjusted over the course of the treatment, based on the judgment of the administering physician.

[0476] The compound may be administered to an individual (e.g., a human) in an effective amount. In some embodiments, the compound is administered once daily.

[0477] The compound can be administered by any useful Route and means, such as by oral or parenteral (e.g., intravenous) administration. Therapeutically effective amounts of the compound may include from about 0.00001 mg / kg body weight per day to about 10 mg / kg body weight per day, such as from about 0.0001 mg / kg body weight per day to about 10 mg / kg body weight per day, or such as from about 0.001 mg / kg body weight per day to about 1 mg / kg body weight per day, or such as from about 0. 01 mg / kg body weight per day to about 1 mg / kg body weight per day, or such as from about 0.05 mg / kg body weight per day to about 0.5 mg / kg body weight per day, or such as from about 0.3 mg to about 30 mg per day, or such as from about 30 mg to about 300 mg per day.

[0478] A compound of the present disclosure may be combined with one or more additional therapeutic agents in any dosage amount of the compound of the present disclosure (e.g., from 1 mg to 1000 mg of the compound) . Therapeutically effective amounts may include from about 1 mg per dose to about 1000 mg per dose, such as from about 50 mg per dose to about 500 mg per dose, or such as from about 100 mg per dose to about 400 mg per dose, or such as from about 150 mg per dose to about 350 mg per dose, or such as from about 200 mg per dose to about 300 mg per dose. Other therapeutically effective amounts of the compound of the present disclosure are about 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, or about 500 mg per dose. Other therapeutically effective amounts of the compound of the present disclosure are about 100 mg per dose, or about 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, or about 500 mg per dose. A single dose can be administered hourly, daily, or weekly. For example, a single dose can be administered once every 1 hour, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 or once every 24 hours. A single dose can also be administered once every 1 day, 2, 3, 4, 5, 6, or once every 7 days. A single dose can also be administered once every 1 week, 2, 3, or once every 4 weeks. In some embodiments, a single dose can be administered once every week. A single dose can also be administered once every month.

[0479] Kits that comprise the compound, the stereoisomers, the pharmaceutically acceptable salts, or the deuterated compound thereof, are also included in the present disclosur

[0480] In some embodiments, a kit further includes a label and / or instructions for the use of the compounds in the treatment of the indications, such as the diseases or conditions described herein.

[0481] In some embodiments, the kit comprises a compound of the present disclosure, or pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with one or more (e.g., one, two, three, four, one or two, or one to three, or one to four) additional therapeutic agents.

[0482] EXAMPLES

[0483] Example 1 Synthesis

[0484] The compounds of the disclosure may be prepared using methods disclosed herein and routine modifications thereof which will be apparent given the disclosure herein and methods well known in the art. Conventional and well-known synthetic methods may be used in addition to the teachings herein.

[0485] The synthesis of typical compounds of the present disclosure, e.g., compounds having structures described by one or more of Formula (I) , or other Formulas or compounds disclosed herein, may be accomplished as described in the following examples.

[0486] General Syntheses

[0487] Typical embodiments of compounds in accordance with the present disclosure may be synthesized using the general reaction schemes and / or examples described below. It will be apparent, given the description herein that the general schemes may be altered by substituting the starting materials with other materials having similar structures to result in products that are correspondingly different. Descriptions of syntheses follow to provide numerous examples of how the starting materials may vary to provide corresponding products. Starting materials are typically obtained from commercial sources or synthesized using published methods for synthesizing compounds that are embodiments of the present disclosure, inspection of the structure of the compound to be synthesized will provide the identity of each substituent group, the identity of the final product will generally render apparent the identity of the necessary starting materials by a simple process of inspection, given the examples herein. Group labels (e.g., R1, R2) used in the reaction schemes herein are for illustrative purposes only and unless otherwise specified, do not necessarily match by name or function the labels used elsewhere to describe compounds of Formula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VIII) , (IX) (X) (XI) (XII) (XIII) (XIV) (XV) (XVI) (XVI) (XVII) and (XVIII) , or aspects or fragments thereof.

[0488] Synthetic Reaction Parameters

[0489] The compounds of this disclosure can be prepared from readily available starting materials using, for example, the following general methods and procedures. It will be appreciated that where typical or preferred process conditions (i.e., reaction temperatures, times, mole ratios of reactants, solvents, pressures, etc. ) are given; other process conditions can also be used unless otherwise stated. Optimum reaction conditions may vary with the particular reactants or solvent used, but such conditions can be determined by one skilled in the art by routine optimization procedures.

[0490] Additionally, as will be apparent to those skilled in the art, conventional protecting groups may be necessary to prevent certain functional groups from undergoing undesired reactions. Suitable protecting groups for various functional groups as well as suitable conditions for protecting and deprotecting particular functional groups are well known in the art. For example, numerous protecting groups are described in T.W. Greene and G.M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York, and references cited therein.

[0491] Furthermore, the compounds of the present disclosure may contain one or more chiral centers. Accordingly, if desired, such compounds can be prepared or isolated as pure stereoisomers, i.e., as individual enantiomers or diastereomers or as stereoisomer-enriched mixtures. All such stereoisomers (and enriched mixtures) are included within the scope of this disclosure unless otherwise indicated. Pure stereoisomers (or enriched mixtures) may be prepared using, for example, optically active starting materials or stereoselective reagents well-known in the art. Alternatively, racemic mixtures of such compounds can be separated using, for example, chiral column chromatography, chiral resolving agents, and the like.

[0492] The starting materials for the following reactions are generally known compounds or can be prepared by known procedures or obvious modifications thereof. For example, many of the starting materials are available from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) . Others may be prepared by procedures or obvious modifications thereof, described in standard reference texts such as Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991) , Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991) , March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5thEdition, 2001) , and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) .

[0493] The terms “solvent” , “inert organic solvent” , or “inert solvent” refer to a solvent inert under the conditions of the reaction being described in conjunction therewith (including, for example, benzene, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran ( “tetrahydrofuran” ) , N, N-dimethylformamide ( “N, N-dimethylformamide” ) , chloroform, methylene chloride (or dichloromethane) , diethyl ether, methanol, pyridine and the like) . Unless specified to the contrary, the solvents used in the reactions of the present disclosure are inert organic solvents, and the reactions are carried out under an inert gas, preferably nitrogen.

[0494] The term “q. s. ” means adding a quantity sufficient to achieve a stated function, e.g., to bring a solution to the desired volume (i.e., 100%yield) .

[0495] Compounds as provided herein may be synthesized according to the general schemes provided below. In the Schemes below, it should be appreciated that each of the compounds shown therein may have protecting groups as required present at any Step. Standard protecting groups are well within the prevue of one skilled in the art.

[0496] Synthesis experiment

[0497] Route 1: Synthesis of intermediate A13

[0498] Step 1: Synthesis of A2

[0499] To a solution of A1 (9.5 g, 49.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (60 mL) were added benzyl alcohol (5.31 g, 49 mmol) and potassium carbonate (13.5 g, 98.1 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h before it was poured into water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL x 4) . The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate=5: 1) to afford A2 as a white solid (3 g, 10.7 mmol, 18%yield)

[0500] Step 2: Synthesis of A3

[0501] To a solution of A2 (3.00 g, 10.6 mmol) in dichloromethane (30 mL) was added boron tribromide (5.34 g, 21.3 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h before it was treated with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate until pH = 7. The resultant mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite, and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (SiO2, petroleum ether : ethyl acetate=5: 1) to afford A3 as a yellow powder (900 mg, 4.71 mmol, 35%yield) .

[0502] Step 3: Synthesis of A4

[0503] To a solution of A3 (200 mg, 1.04 mmol) and potassium carbonate (721.5 mg, 5.22 mmol) in acetone (5.0 mL) was added iodomethane (741 mg, 5.22 mmol, 325 μL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h before it was poured into water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite, and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure to afford A4 as a yellow powder (200 mg, 0.98 mmol, 74%yield) .

[0504] Step 4: Synthesis of A5

[0505] To a solution of A4 (200 mg, 972 μmol) in methanol (2.0 mL) and water (2.0 mL) were added iron dust (472 mg, 8.46 mmol) and ammonium chloride (572 mg, 10.7 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h before it was poured into water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite, and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure to afford A5 as a yellow powder (180 mg, 1.02 mmol, 94%yield) .

[0506] Step 5: Synthesis of A6

[0507] To a solution of 2, 2, 3-tribromopropanal (1.83 g, 6.21 mmol) in acetic acid (20 mL) was added A5 (1 g, 5.65 mmol) , and the reaction mixture was stirred at a steam bath for 12 h before it was cooled to room temperature. The resulting precipitate was isolated and washed with acetic acid and dried under air. The precipitate was dissolved in ethanol, filtered through celite, and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure to afford A6 as a pale brown solid (300 mg, 1.03 mmol, 18%yield) .

[0508] Step 6: Synthesis of A7

[0509] To a reaction tube equipped with a magnetic stir bar were added palladium (II) acetate (54.5 mg, 0.24 mmol) , XPhos (115 mg, 0.24 mmol) , cesium carbonate (1.57 g, 4.82 mmol) , tert-Butyl carbamate (338.8 mg, 2.89 mmol) and A6 (0.7 g, 2.41 mmol) . The flask was evacuated and back-filled with argon after 1, 4-dioxane (7.0 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h before it was cooled to room temperature. The cool mixture was treated with water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered with diatomaceous earth. The combined filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford A7 (0.6 g, 1.83 mmol, 76%yield) .

[0510] Step 7: Synthesis of A8

[0511] To a solution of A7 (1 g, 3.07 mmol) in tetrahydrofuran (1.0 L) was added LiHMDS (1 M in tetrahydrofuran, 6.75 mL) at 0 ℃, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. Di-tert-butyl dicarbonate (1.47 g, 6.75 mmol) was added to the above-mentioned mixture, and it was stirred at room temperature for the next 15 h to reach maximum conversion (determined by LCMS of crude mixture) . The reaction was quenched with saturated ammonium chloride solution and the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford A8 as a yellow powder (1.2 g, 2.81 mmol, 92%yield) .

[0512] Step 8: Synthesis of A9

[0513] To a reaction tube equipped with a magnetic stir bar were added Ruphos-Pd-G3 (117.2 mg, 0.14 mmol) , cesium carbonate (788 mg, 2.42 mmol) , glycine methyl ester (187.8 mg, 2.11 mmol) , and intermediate A8 (0.6 g, 1.41 mmol) . The flask was evacuated and back-filled with argon after 1, 4-dioxane (7.0 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h before it was cooled to room temperature. The cool mixture was treated with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered with diatomaceous earth. The combined filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford A9 (0.57 g, 1.15 mmol, 85%yield) .

[0514] Step 9: Synthesis of A10

[0515] To a solution of chlorosulfonyl isocyanate (603 mg, 4.18 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added benzyl alcohol (444 mg, 4.18 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h under nitrogen before intermediate A9 (200 mg, 0.418 mmol) and triethylamine (844 mg, 8.36 mmol) in dichloromethane (3 mL) were added to it. The resulting mixture was stirred for the next 16 h at room temperature before it was diluted with dichloromethane (20 mL) , washed with water (2 × 20 mL) , and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford A10 as a yellow powder (0.22 g, 0.32 mmol, 76%yield) .

[0516] Step 10: Synthesis of A11

[0517] To a solution of intermediate A10 (110 mg, 0.16 mmol) in methanol (5 mL) was added Pd / C (30 mg, 10 wt%) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h under hydrogen (30 psi) . The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to afford A11 (88 mg, 0.157 mmol, 99%yield) , wiut further purification.

[0518] Step 11: Synthesis of A12

[0519] To a solution of intermediate A11 (1.0 equiv. ) in tetrahydrofuran (5 mL) was added sodium methoxide (5.0 equiv. ) under nitrogen. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h before it was filtered to afford the crude. And the crude was purified using preparative HPLC to afford intermediate A12 (40%yield) .

[0520] Step 12: Synthesis of A13

[0521] To a solution of intermediate A12 (1.0 equiv. ) in dichloromethane (2 mL) was added boron tribromide (0.5 mL) at -78 ℃, and the reaction mixture was stirred for 4 h at 35 ℃ under nitrogen gas. The resulting mixture was added ammonium hydroxide at -78 ℃ until pH = 8. The mixture was concentrated under reduced pressure. And the residue was purified using preparative HPLC to afford intermediate A13 (67%yield) .

[0522] Route 2: Synthesis of intermediate B11

[0523] Step 1: Synthesis of B2

[0524] To a solution of B1 (20 g, 125 mmol) in tetrachloromethane (800 mL) was added bromine (20.7 g, 130 mmol) at 0 ℃, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. The precipitate was washed with water (50 mL) and recrystallized to afford B2 (26 g, 73.0%yield) .

[0525] Step 2: Synthesis of B3

[0526] To a solution of B2 (20 g, 84 mmol) in methanol (150 mL) was added 2, 2-diethoxy-ethanimidic acid methyl ester (15 g, 90 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h. The mixture was purified using flash chromatography to afford N- (4-bromo-3-chloro-2-fluorobenzyl) -2, 2-diethoxyacetimidamide (20 g, 54 mmol, 65%yield) .

[0527] A solution of N- (4-bromo-3-chloro-2-fluorobenzyl) -2, 2-diethoxyacetimidamide (20 g, 54 mmol) in sulfuric acid (60 mL) was stirred at 40 ℃ for 28 h before it was cooled to room temperature and treated with sodium hydroxide (aq., 15M) , until pH = 7. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 150 mL) and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered through celite, and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified using flash chromatography to afford B3 (15 g, 54 mmol, 99%yield) .

[0528] Step 3: Synthesis of B4

[0529] To a solution of B3 (15 g, 54 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) were added di-tert-butyl dicarbonate (25.9 g, 120 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (14.6 g, 120 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h and purified using flash chromatography to afford B4 (25.5 g, 54 mmol, 99%yield) .

[0530] Step 4: Synthesis of B5

[0531] To a solution of B4 (25 g, 53 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) and water (5 mL) were added bis (pinacolato) diboron (13.9 g, 55 mmol) , tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (5.78 g, 5 mmol) and sodium carbonate (6.36 g, 60 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h. Hydrogen peroxide (11 g, 100 mmol) was added to the abovementioned mixture, and the mixture was stirred for the next 2 h. The resulting mixture was purified using flash chromatography to afford B5 (16.5 g, 40 mmol, 80%yield) .

[0532] Step 4: Synthesis of B6.

[0533] To a solution of B5 (16.5 g, 40 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) were added iodomethane (7.8 g, 55 mmol) and sodium carbonate (6.36 g, 60 mmol) . The reaction mixture was stirred at 35 ℃ for 2 h and purified using flash chromatography to afford B5 (17 g, 40 mmol, 99%yield) .

[0534] Synthesis of B11 from B6: Follow the synthesis of A13 from A8. B11 is a brown solid.

[0535] Route 3: Synthesis of intermediate C: Follow the synthesis of A13.

[0536] Route 4: Synthesis of intermediate D12

[0537] Step 1: Synthesis of D2

[0538] To a solution of D1 (1.23 g, 4.93 mmol) in dimethyl sulfoxide (20 mL) were added potassium carbonate (1.36 g, 9.86 mmol) and hydrogen peroxide (1.8 mL, 17.62 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was then added 10%aqueous sodium thiosulfate solution (10 mL) and water (200 mL) and it was stirred for the next 1 h. The precipitate was isolated, washed with water. The light brown solid 6-amino-4-bromo-3-chloro-2-fluorobenzamide (D2) was obtained (1.13 g, 85%yield) and used directly without further purification.

[0539] Step 2: Synthesis of D3

[0540] To a solution of D2 (170 mg, 0.64 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) , was added thiophosgene (0.102 mL, 1.33 mmol) (precipitate formed) , and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, and at 105 ℃ for the next 1 h. The mixture was cooled and the solvent was removed. The residue was suspended and dispersed in dichloromethane (10 mL) before it was treated with ammonium hydroxide (3.9 mmol) and stirred at 40 ℃ for 4 h. Acetonitrile (2 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ℃ for 23 h. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was mixed with water, filtered through celite, and the filtrate was washed with brine before it was dried and concentrated to afford D3 as a white solid (212 mg, 96%yield) .

[0541] Step 3: Synthesis of D4

[0542] To a solution of D3 (212 mg, 0.72 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL) was added borane dimethyl sulfide (1.33 mL, 1.33 mmol) , and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, and at 45 ℃ for 1 h. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was mixed with water, filtered through celite, and the filtrate was washed with brine before it was dried and concentrated to afford D4 as a white solid (200 mg, 99%yield) .

[0543] Synthesis of D12 from D4: Follow the synthesis of B4 and A13. D12 was obtained as a brown solid.

[0544] Route 5: Synthesis of intermediate E9

[0545] Step 1: Synthesis of E2

[0546] To a solution of E1 (20 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) was added sodium hydride (30 mmol) portionwise at 0 ℃, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. The above-mentioned mixture was added ethyl cyclopropanecarboxylate and stirred at 60 ℃ for 3 h to reach full conversion before it was quenched with ice-water. The reaction mixture was added hydrochloric acid (aq., 1 M) until pH = 6, and it was extracted with 50 mL ethyl acetate 3 times. The combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to afford E2 as a colorless oil (73.0%yield) .

[0547] Step 2: Synthesis of E3

[0548] To a solution of E2 (10 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added NH2NHBoc (10 mmol) portionwise at 0 ℃, and the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h to reach full conversion before it was quenched with ice-water. The reaction mixture was added hydrochloric acid (aq., 1 M) until pH = 6, and it was extracted with 50 mL ethyl acetate 3 times. The combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to afford E3 as a colorless oil (73.0%yield) .

[0549] Synthesis of E9 from E3: Follow the synthesis of B4 and A13. E9 was obtained as a white solid.

[0550] Route 6: Synthesis of intermediate F: Follow route 1 procedure.

[0551] Route 7: Synthesis of intermediate G.

[0552] Step 1: Synthesis of G2: B2 synthesis procedure was employed.

[0553] Step 2: Synthesis of G3: B5 synthesis procedure was employed.

[0554] Step 3: Synthesis of G4

[0555] To a solution of G3 (1.0 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (1 M) were added HATU (1.5 equiv. ) and ammonium hydroxide (3.0 equiv. ) . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford G4 (99%yield) .

[0556] Step 4: Synthesis of G5: B6 synthesis procedure was employed.

[0557] Step 5: Synthesis of G6

[0558] G5 was concerted to G6 in the presence of trifluoroacetic anhydride.

[0559] Step 6: Synthesis of G7.

[0560] To a solution of G6 (1.0 equiv. ) in ethanol (1 M) was added pyridine hydrochloride (2 equiv. ) . The reaction mixture was heated to reflux overnight. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford G7 (69%yield) .

[0561] Synthesis of G from intermediate G7: Route 1 procedure was followed.

[0562] Route 8: Synthesis of Compound 1.

[0563] Synthesis of 1-2:

[0564] To an oven-dried reaction tube equipped with a magnetic stir bar were added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.1 equiv. ) , potassium carbonate (2.0 equiv. ) , 4- (ethoxycarbonylmethyl) phenylboronic acid pinacol ester (1.1 equiv. ) and intermediate 1-1 (1.0 equiv. ) in anhydrous 1, 4-dioxane (1 M) . The reaction tube was evacuated and backfilled with nitrogen 3 times. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h before it was cooled to room temperature and pulled into water. The mixture was extracted with ethyl acetate and the combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 1-2 as a white solid (43%yield) .

[0565] Synthesis of 1-3:

[0566] Under nitrogen atmosphere, to a solution of intermediate 1-2 (1.0 equiv. ) in methanol (1 M) was added lithium hydroxide (3.0 equiv. ) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h before it was cooled to 0 ℃ immediately and added hydrochloric acid (1 M) until pH = 7. The reaction mixture was filtered to afford intermediate 1-3 (92%yield) .

[0567] Synthesis of Compound 1:

[0568] To a solution of intermediate 1-3 (1.0 equiv. ) and intermediate A13 (1.1 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (1 M) were added HATU (1.5 equiv. ) and ethyl acetate (3.0 equiv. ) . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to afford Compound 1 (52%yield) .

[0569] Route 9: Synthesis of Compound 2.

[0570] Synthesis of 2-2:

[0571] A mixture of intermediate 2-1 (1.0 equiv. ) , acetonitrile (1 M) , potassium carbonate (1.5 equiv. ) and tert-butyl bromoacetate (1.1 equiv. ) was stirred at 90 ℃ for 20 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and mixed with water and dichloromethane. The resulting mixture was extracted with dichloromethane and the combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to afford intermediate 2-2 as a yellow gum (76%yield) .

[0572] Synthesis of 2-3:

[0573] To an oven-dried reaction tube equipped with a magnetic stir bar were added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.1 equiv. ) , potassium carbonate (2.0 equiv. ) , intermediate 2-2 (1.1 equiv. ) and intermediate 1-1 (1.0 equiv. ) in anhydrous 1, 4-dioxane (1 M) . The reaction tube was evacuated and backfilled with nitrogen 3 times. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h before it was cooled to room temperature. The reaction mixture was pulled into water, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 2-3 as a yellow solid (41%yield) .

[0574] Synthesis of 2-4:

[0575] To a solution of intermediate 2-3 (1.0 equiv. ) in methanol was added Pd / C (10 mol%yield) . The reaction flask was evacuated and backfilled with hydrogen gas and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. After intermediate 2-3 was converted to the desired product (determined by LCMS) . The reaction mixture was filtered and concentrated to afford intermediate 2-4 (92%yield) , and it was used directly without further purification.

[0576] Synthesis of 2-5:

[0577] To a solution of intermediate 2-4 (1.0 equiv. ) in anhydrous dichloromethane (1 M) was added trifluoroacetic acid (60 equiv. ) . The reaction mixture was stirred for 3 h, and concentrated under reduced pressure to afford intermediate 2-5 as a pale solid (89%yield) .

[0578] Synthesis of Compound 2:

[0579] To a solution of intermediate 2-5 (1.0 equiv. ) and intermediate 13 (1.1 equiv. ) in N,N-dimethylformamide (1 M) were added HATU (1.5 equiv. ) and ethyl acetate (3.0 equiv. ) and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was concentrated and purified by preparative HPLC to afford Compound 2 (46%yield) .

[0580] Route 10: Synthesis of Compound 3.

[0581] Synthesis of 3-2:

[0582] To a solution of intermediate 3-1 (1.0 equiv. ) , bis (pinacolato) diboron (2.2 equiv. ) and 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride dichloromethane complex (0.2 equiv. ) in 1, 4-dioxane (1 M) was added potassium acetate (3.0 equiv. ) , and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 20 h. After it was cooled to room temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate (25 mL) and the organic layer was filtered through celite. The residue was washed with ethyl acetate (50 mL) , and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 3-2 as a brown oil (63%yield) .

[0583] Synthesis of 3-3:

[0584] A mixture of intermediate 3-2 (1.0 equiv. ) , acetonitrile (1 M) , potassium carbonate (1.5 equiv. ) and tert-butyl bromoacetate (1.1 equiv. ) was stirred at 90 ℃ for 20 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water and dichloromethane. The resulting mixture was extracted with dichloromethane and the combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to afford intermediate 3-3 as a yellow powder (73%yield) .

[0585] Synthesis of 3-4:

[0586] To an oven-dried reaction tube equipped with a magnetic stir bar were added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.1 equiv. ) , potassium carbonate (2.0 equiv. ) , intermediate 3-3 (1.1 equiv. ) and intermediate 1-1 (1.0 equiv. ) in anhydrous 1, 4-dioxane (1 M) . The reaction tube was evacuated and backfilled with nitrogen 3 times. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h before it was cooled to room temperature. The reaction mixture was pulled into water, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 3-4 as a yellow solid (36%yield) .

[0587] Synthesis of 3-5:

[0588] To a solution of intermediate 3-4 (1.0 equiv. ) in anhydrous dichloromethane (1 M) was added trifluoroacetic acid (60 equiv. ) . The reaction mixture was stirred for 3 h, and concentrated under reduced pressure to afford intermediate 3-5 as a pale solid (91%yield) .

[0589] Synthesis of Compound 3:

[0590] To a solution of intermediate 3-5 (1.0 equiv. ) and intermediate 13 (1.1 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (1 M) were added HATU (1.5 equiv. ) and ethyl acetate (3.0 equiv. ) and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was concentrated and purified by preparative HPLC to afford Compound 3 (41%yield) .

[0591] Route 11: Synthesis of Compound 4.

[0592] Synthesis of 4-2:

[0593] A mixture of intermediate 4-1 (1.0 equiv. ) , acetonitrile (1 M) , cesium carbonate (1.5 equiv. ) and ethyl bromoacetate (1.1 equiv. ) was stirred at 55 ℃ for 7 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and added water and dichloromethane. The resulting mixture was extracted with dichloromethane and the combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to afford intermediate 4-2 as a yellow solid (82%yield) .

[0594] Synthesis of 4-3:

[0595] To an oven-dried reaction tube equipped with a magnetic stir bar were added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.1 equiv. ) , potassium carbonate (2.0 equiv. ) , intermediate 4-2 (1.1 equiv. ) and intermediate 1-1 (1.0 equiv. ) in anhydrous 1, 4-dioxane (1 M) . The reaction tube was evacuated and backfilled with nitrogen 3 times. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h before it was cooled to room temperature. The reaction mixture was pulled into water, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 4-3 as a yellow solid (33%yield) .

[0596] Synthesis of 4-4:

[0597] Under nitrogen atmosphere, to a solution of intermediate 1-2 (1.0 equiv. ) in methanol (1 M) was added lithium hydroxide (3.0 equiv. ) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h before it was cooled to 0 ℃ immediately and added hydrochloric acid (1 M) until pH = 7. The reaction mixture was filtered to afford intermediate 4-4 (87%yield) .

[0598] Synthesis of Compound 4:

[0599] To a solution of intermediate 1-3 (1.0 equiv. ) and intermediate A13 (1.1 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (1 M) were added HATU (1.5 equiv. ) and ethyl acetate (3.0 equiv. ) . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to afford Compound 4 (43%yield) .

[0600] Route 12: Synthesis of Compound 5.

[0601] Synthesis of 5-2:

[0602] To a solution of 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine (3.0 equiv. ) in anhydrous tetrahydrofuran (0.15 M) was added n-butyllithium (3.0 equiv. ) dropwise at -10 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. A solution of intermediate 5-1 (1.0 equiv. ) in tetrahydrofuran (4 mL) was added to the resulting mixture, and the reaction mixture was stirred for the next 1 h. A solution of 1H-Benzotriazole-1-methanol (2.0 equiv. ) in anhydrous tetrahydrofuran (30 mL) was added to the above-mentioned mixture dropwise for 30 min, and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h. The reaction mixture was extracted with diethyl ether and the combined organic layer was washed with 4 M sodium hydroxide and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate before it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 5-2 as a yellow solid (80%yield) .

[0603] Synthesis of 5-3:

[0604] To an oven-dried reaction tube equipped with a magnetic stir bar were added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.1 equiv. ) , potassium carbonate (2.0 equiv. ) , intermediate 5-2 (1.1 equiv. ) and intermediate 1-1 (1.0 equiv. ) in anhydrous 1, 4-dioxane (1 M) . The reaction tube was evacuated and backfilled with nitrogen 3 times. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h before it was cooled to room temperature. The reaction mixture was pulled into water, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 5-3 as a yellow solid (39%yield) .

[0605] Synthesis of 5-4:

[0606] To a solution of intermediate 5-3 (1.0 equiv. ) in methanol (1 M) was added lithium hydroxide (3.0 equiv. ) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h before it was added hydrochloric acid (1 M) until pH = 7 at 0 ℃. The reaction mixture was filtered to afford intermediate 5-4 (90%yield) .

[0607] Synthesis of Compound 5:

[0608] To a solution of intermediate 5-4 (1.0 equiv. ) and intermediate A13 (1.1 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (1 M) were added HATU (1.5 equiv. ) and ethyl acetate (3.0 equiv. ) . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and purified by preparative HPLC to afford Compound 5 (35%yield) .

[0609] Synthesis of Compound 6: Compound 2 synthesis procedure was followed.

[0610] Synthesis of Compound 7: Compound 3 synthesis procedure was followed.

[0611] Route 13: Synthesis of Compound 8

[0612] Synthesis of intermediate 8-2:

[0613] To a solution of 8-1 (20 g, 118 mmol) in tetrachloromethane (800 mL) was added bromine at 0 ℃ (20.7 g, 130 mmol) , and the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. The resulting mixture was filtered and the residue was dispersed in water (50 mL) and stirred thoroughly. The solid was isolated to afford 8-2 (26 g, 72.7%yield) .

[0614] Synthesis of intermediate 8-3:

[0615] To a solution of 8-2 (4 g, 11.4 mmol) in tetrahydrofuran (40 mL) , was added sodium hydride (4.60 g, 114 mmol) portionwise at 0 ℃, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. To the reaction mixture was added 3-bromopiperidine-2, 6-dione (10.9 g, 57.0 mmol) dropwise at 0 ℃, and the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 5 h. After cooled to room temperature, the reaction mixture was mixed with ice-water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (120 mL) 3 times. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The yellow residue was purified by silica gel column chromatography to afford 8-3 (3.62 g, 90.0%yield) .

[0616] Synthesis of intermediate 8-4:

[0617] To a solution of intermediate 8-3 (1.0 equiv. ) , bis (pinacolato) diboron (2.2 equiv. ) and 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride dichloromethane complex (0.2 equiv. ) in 1, 4-dioxane (1 M) was added potassium acetate (3.0 equiv. ) , and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 20 h. After it was cooled to room temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate (25 mL) and the organic layer was filtered through celite. The residue was washed with ethyl acetate (50 mL) , and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 8-4 as a brown oil (63%yield) .

[0618] Synthesis of intermediate 8-5:

[0619] To a reaction flask equipped with a oxygen ballon were added intermediate 8-4 (1.0 equiv. ) , 8-0 (2.2 equiv. ) , Cu (OAc) 2 (1.2 equiv. ) and pyridine (1 M) , and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 20 h. After cooled to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (25 mL) and filtered through celite. The combined filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 8-5 as a brown oil (63%yield) .

[0620] Synthesis of intermediate 8-6:

[0621] Intermediate 8-5 was converted to 8-6 in the presence of trifluoroacetic acid.

[0622] Synthesis of Compound 8:

[0623] To a solution of intermediate A13 (1.2 equiv. ) in dichloromethane, were added triphosgene (1.2 equiv. ) , and triethyl amine. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min after intermediate 8-6 was added to it. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford Compound 8 (45%yield) .

[0624] Synthesis of Compound 9

[0625] Route 14: Synthesis of intermediate H7

[0626] Synthesis of H2:

[0627] To a solution of H1 (20 g, 118 mmol) in tetrachloromethane (800 mL) was added bromine at 0 ℃ (20.7 g, 130 mmol) , and the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was filtered and the residue was dispersed in water (50 mL) and stirred thoroughly. The solid was isolated to afford 26 g H2, with 72.7%yield.

[0628] Synthesis of H4:

[0629] To a solution of H2 (20 g, 80.6 mmol) , H3 (27.4 g, 88.6 mmol) and cesium fluoride (24.5 g, 161.3 mmol) in N, N-dimethylformamide (200 mL) was added 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride dichloromethane complex (7.50 g, 10.3 mmol) . The reaction flask was evacuated and backfilled with nitrogen and the reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 12 h. After cooled to room temperature, the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue oil was purified by silica gel column chromatography to afford H4 (6.21 g, 54.3%yield) .

[0630] Synthesis of H5:

[0631] A reaction flask was added H4 (6 g, 17.1 mmol) , palladium 10 wt%in carbon (3.65 g, 3.43 mmol) and 1, 4-dioxane (100 mL) . The flask was evacuated and backfilled with hydrogen. The mixture was stirred at room temperature for 12 h, filtered through celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford H5 (5.61 g, 93.0%yield) .

[0632] Synthesis of H6:

[0633] To a solution of H5 (4 g, 11.4 mmol) in tetrahydrofuran (40 mL) , was added sodium hydride (4.60 g, 114 mmol) portionwise at 0 ℃, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. To the reaction mixture was added 3-bromopiperidine-2, 6-dione (10.9 g, 57.0 mmol) dropwised after it was cooled to 0 ℃, and the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 5 h. After cooled to room temperature, the reaction mixture was mixed with ice-water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (120 mL) 3 times. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The yellow residue was purified by silica gel column chromatography to afford H6 (2.42 g, 46.0%yield) .

[0634] Synthesis of H7:

[0635] To a solution of H6 (2.4 g, 5.18 mmol) in dichloromethane (30 mL) was added trifluoroacetic acid (17.7 g, 155.4 mmol) , and the reaction mixture was stirred at room temperature for 6 h and concentrated under reduced pressure to afford H7 as a yellow solid (74.5%yield) .

[0636] Route 15: Synthesis of intermediate I7

[0637] Synthesis of I2:

[0638] To a solution of I1 (176 mmol, 1.0 equiv. ) and benzyl alcohol (1.1 equiv. ) in 1, 4-dioxane (200 mL) was added sodium tert-butoxide (1.0 equiv., 1 M in tetrahydrofuran) , N, N’-diphenethyloxalamide (1.032 g, 3.48 mmol) and copper (I) iodide (0.663 g, 3.48 mmol) . The reaction flask was evacuated and backfilled with nitrogen and the reaction mixture then heated to 80 ℃. After 48 hours, water (1 L) was added, and the resulting mixture was cooled to room temperature. The mixture was filtered, and the solid was washed with water (200 mL) . The combined filtrate was extracted with ethyl acetate (3 x 500 mL) and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford I2 (47.5 g, 87%yield)

[0639] Synthesis of I3:

[0640] To a solution of 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine (16.4 mL, 96.4 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) was added a solution of n-butyllithium. (36 mL, 2.5 M in hexane) slowly at 0 ℃. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was diluted with tetrahydrofuran (500 mL) and cooled to -78 ℃. A solution of I2 (20.2 g, 64.3 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) was added slowly over 30 minutes so that the internal temperature remained below -70 ℃. After 2 hours, 1, 2-dibromo-l, 1, 2, 2-tetrafluoroethane (9.2 mL, 77.2 mmol) was added slowly so that the internal temperature remained below -60 ℃. Upon complete addition the reaction mixture was warmed to 0 ℃, and quenched with saturated aqueous ammonium chloride (50 mL) and diluted with water (150 mL) and ethyl acetate (200 mL) . The layers were separated, and the organic layer was washed with 1 M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and brine (50 mL) , then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was diluted with isopropanol (50 mL) , and then heated to 50 ℃ and slowly cooled to ambient temperature. The resulting solid was collected by filtration to afford I3 (13g, 52%yield) .

[0641] Synthesis of I4:

[0642] To a solution of I3 (12.1 g, 42.2 mmol) , water (3.8 mL, 210 mmol) and cesium carbonate (28 g, 84 mmol) in N, N-dimethylacetamide (100 mL) was added t-Bu-BrettPhos Pd G3 (1.4 g, 1.7 mmol) at room temperature. The reaction flask was evacuated and backfilled with nitrogen 3 times, and the reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 90 min. The mixture was cooled to room temperature, and transfer to a separatory funnel with water (200 mL) and ethyl acetate (600 mL) . The resulting mixture was added 500 mL hydrochloric acid (aq., 1 M) until pH = 3. The organic layer was separated and washed by water (3 x 400 mL) and brine (1 x 400 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford I4 (9.34 g, 49%yield) .

[0643] Synthesis of I5:

[0644] To a solution of chlorosulfonyl isocyanate (1.985 mL, 22.86 mmol) in dichloromethane (3 mL) was added allyl alcohol (1.555 mL, 22.86 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ under nitrogen protection for 30 min before it was added to a mixture of I4 (6 g, 11.43 mmol) and triethyl amine (4.78 mL, 34.3 mol) in dichloromethane (60 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h under nitrogen protection and diluted with water (30 mL) , extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to afford I5.

[0645] Synthesis of I6:

[0646] To a solution of I5 (2.2 g, 3.32 mmol) in anhydrous methanol (22 mL) was added 4A molecule sieves (2.2g) and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 10 min. And then tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (150 mg, 0.130 mmol) and sodium methoxide (4.31 g, 19.95 mmol) were added to the above-mentioned mixture at 25 ℃under nitrogen protection. The resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 2 h and filtered through celite. The filtrate was added hydrochloric acid (aq., 1 M) until pH = 4, and extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL) . The combined organic layer was washed with brine and hydrochloric acid (aq., 1 M) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford I6.

[0647] Synthesis of I7:

[0648] I6 was converted to I7 in the presence of acid.

[0649] Route 16: Synthesis of Compound 9

[0650] Synthesis of 9-3:

[0651] To a solution of 9-1 (34 mmol, 1.0 equiv. ) , N, N-diisopropylethylamine (13.3 g, 102 mmol) , 4-dimethylaminopyridine (414 mg, 3.41 mmol) in N, N-dimethylformamide (60 mL) was added 3-nitro-α-toluenesulfonyl chloride (9.66 g, 41.0 mmol) dropwise at 0 ℃, and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The resulting mixture was cooled with ice-water (180 mL) immediately, and extracted with ethyl acetate (300 mL x 3) . The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue oil was purified by silica gel column chromatography to afford 9-3 (4.66 g, 42.2%yield) .

[0652] Synthesis of 9-4:

[0653] To a solution of 9-3 (1.0 equiv. ) in tetrahydrofuran (0.2 M) were added water (0.2 M) and zinc dust (9.0 equiv. ) at 0 ℃. The reaction mixture was added ammonium chloride (9.0 equiv. ) portionwise, and stirred at room temperature for 5 h. The resulting mixture was diluted with tetrahydrofuran, filtered through celite and concentrated under reduced pressure to afford 9-4 (66.1%yield) .

[0654] Synthesis of 9-5:

[0655] To a solution of 9-4 (1.2 equiv. ) in dichloromethane were added triphosgene (1.2 equiv. ) and ethyl acetate (1.2 equiv. ) , and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min before H7 (1.0 equiv. ) and triethyl amine (6.0 equiv. ) were added. The resulting mixture was stirred for the next 30 min. The reaction was quenched with sodium bicarbonate until pH = 7, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford 9-5 (45%yield) .

[0656] Synthesis of 9-6:

[0657] 9-5 was converted to 9-6 in the presence of hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (4 M) .

[0658] Synthesis of Compound 9:

[0659] To a solution of 9-6 (2.60 mmol) and intermediate C (3.12 mmol) in ethanol (10 mL) , was added acetic acid (13.0 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 3 h. After cooled to 25 ℃, the reaction mixture was added sodium cyanoborohydride portionwise (13.0 mmol) and stirred at 80 ℃ for 5 h. The resulting mixture was pulled into ice-water slowly and extracted with dichloromethane (90 mL) 3 times. The combined organic layer was washed with brine 3 times, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue oil was purified by silica gel column chromatography to afford Compound 9 (35.47%yield) .

[0660] Compound 10 was synthesized in the same procedure.

[0661] Synthesis of Compound 11: Compound 4 procedure was employed.

[0662] Synthesis of Compound 12: Compound 1 procedure was employed.

[0663] Synthesis of Compound 13: Compound 2 procedure was employed.

[0664] Synthesis of Compound 14: Compound 8 procedure was employed.

[0665] Synthesis of Compound 15: Compound 8 procedure was employed.

[0666] Synthesis of Compound 16: Compound 7 procedure was employed.

[0667] Synthesis of intermediate J: J1, J2 and J3 were synthesized based on published literature (WO 2021 / 127586)

[0668] Route 17: Synthesis of Compound 17:

[0669] Synthesis of 17-2:

[0670] To a solution of intermediate 1-3 (1.0 equiv. ) and 2, 2, 2-trifluoroethylamine (1.1 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (1 M) were added HATU (1.5 equiv. ) and ethyl acetate (3.0 equiv. ) . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 17-2 (92%yield) .

[0671] Synthesis of Compound 17:

[0672] To a solution of intermediate 17-2 (1.0 equiv. ) and oxalyl chloride (1.1 equiv. ) in dichloromethane (1 M) was added 1 drop of N, N-dimethylformamide, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. A solution of J2 (1.1 equiv. ) and 2,6-dimethylaniline (1.1 equiv. ) with minimal amount of dichloromethane was added to the above-mentioned mixture at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to afford Compound 17 (52%yield) .

[0673] Compound 20, 23, 26, 29, 32, 35, 40, 43 were synthesized in the same procedure.

[0674] Synthesis of Compound 38:

[0675] Compound 38 was synthesized in the same procedure.

[0676] Route 18: Synthesis of Compound 18:

[0677] Synthesis of 18-2:

[0678] To an oven-dried reaction tube equipped with a magnetic stir bar were added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.1 equiv. ) , potassium carbonate (2.0 equiv. ) , intermediate 18-1 (1.1 equiv. ) and intermediate 1-1 (1.0 equiv. ) in anhydrous 1, 4-dioxane (1 M) . The reaction tube was evacuated and backfilled with nitrogen 3 times. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h before it was cooled to room temperature. The reaction mixture was pulled into water, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 18-2 (43%yield) .

[0679] Synthesis of Compound 18:

[0680] To a solution of J2 (2.60 mmol) and 18-2 (3.12 mmol) in ethanol (10 mL) , was added acetic acid (13.0 mmol) , and the mixture was stirred at 80 ℃ for 3 h. After cooled to 25 ℃, the reaction mixture was added sodium cyanoborohydride portionwise (13.0 mmol) and stirred at 80 ℃ for 5 h. The resulting mixture was pulled into ice-water and extracted with dichloromethane (90 mL) 3 times. The combined organic layer was washed with brine 3 times, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue oil was purified by silica gel column chromatography to afford 18 (45.47%yield) .

[0681] Synthesis of Compound 24: Compound 18 procedure was followed.

[0682] Route 19: Synthesis of Compound 21:

[0683] Synthesis of intermediate 21-2:

[0684] To a solution of intermediate 3-2 (1.0 equiv. ) in acetonitrile (1 M) , were added potassium carbonate (1.5 equiv. ) and 3-bromo-1, 1, 1-trifluoroacetone (1.1 equiv. ) , and the reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 20 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and mixed with water and dichloromethane. The resulting mixture was extracted with dichloromethane and the combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to afford intermediate 21-2 as a yellow solid (73%yield) .

[0685] Synthesis of intermediate 21-3:

[0686] To an oven-dried reaction tube equipped with a magnetic stir bar were added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.1 equiv. ) , potassium carbonate (2.0 equiv. ) , intermediate 21-2 (1.1 equiv. ) and intermediate 1-1 (1.0 equiv. ) in anhydrous 1, 4-dioxane (1 M) . The reaction tube was evacuated and backfilled with nitrogen 3 times. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h before it was cooled to room temperature. The reaction mixture was pulled into water, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 21-3 (43%yield) .

[0687] Synthesis of Compound 21:

[0688] To a solution of J2 (2.60 mmol) and 21-3 (3.12 mmol) in ethanol (10 mL) , was added acetic acid (13.0 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 3 h. After cooled to 25 ℃, the reaction mixture was added sodium cyanoborohydride portionwise (13.0 mmol) and stirred at 80 ℃ for 5 h. The resulting mixture was pulled into ice-water and extracted with dichloromethane (90 mL) 3 times. The combined organic layer was washed with brine 3 times, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue oil was purified by silica gel column chromatography to afford 21 (45%yield) .

[0689] Synthesis of Compound 27, 30, 33, 36: Compound 21 procedure was followed.

[0690] Route 20: Synthesis of Compound 19:

[0691] Synthesis of intermediate 19-2:

[0692] To a solution of 19-1 (1.0 equiv. ) in tetrahydrofuran (1 M) was added zinc dust (5.0 equiv. ) , and the reaction mixture was heated to reflux for 30 min. A solution of 19-2 was obtained and cooled to room temperature.

[0693] Synthesis of intermediate 19-3:

[0694] To the above-mentioned 19-2 solution was added 19-0 (1.1 equiv. ) , and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was treated with an aqueous solution of ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford 19-3 (76%yield) .

[0695] Synthesis of intermediate 19-5:

[0696] To an oven-dried reaction tube equipped with a magnetic stir bar were added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.1 equiv. ) , potassium carbonate (2.0 equiv. ) , intermediate 19-3 (1.1 equiv. ) and intermediate 1-1 (1.0 equiv. ) in anhydrous 1, 4-dioxane (1 M) . The reaction tube was evacuated and backfilled with nitrogen 3 times. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h before it was cooled to room temperature. The reaction mixture was pulled into water, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 19-4 (66%yield) . 19-4 was converted to intermediate 19-5 in the presence of hydrochloric acid.

[0697] Synthesis of Compound 19:

[0698] To an oven-dried reaction tube equipped with a magnetic stir bar were added Pd (dba) 2 (0.1 equiv. ) , BINAP (0.11 equiv. ) , potassium carbonate (2.0 equiv. ) , intermediate 19-5 (1.1 equiv. ) and J1 (1.0 equiv. ) in anhydrous 1, 4-dioxane (1 M) . The reaction tube was evacuated and backfilled with nitrogen 3 times and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h before cooled to room temperature with water. The reaction mixture was pulled into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford Compound 19 as a white solid (66%yield) .

[0699] Synthesis of Compound 25: Compound 19 procedure was followed.

[0700] Route 21: Synthesis of Compound 22:

[0701] Synthesis of intermediate 22-2:

[0702] To a solution of 3-2 (1.0 equiv. ) in 1, 4-dioxane (1 M) was added 22-1 (1.1 equiv. ) , and the reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 8 h and concentrated to a residue which was purified by silica gel column chromatography to afford 22-2 as a white solid (76%yield) .

[0703] Synthesis of intermediate 22-3:

[0704] To an oven-dried reaction tube equipped with a magnetic stir bar were added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.1 equiv. ) , potassium carbonate (2.0 equiv. ) , intermediate 22-2 (1.1 equiv. ) and intermediate 1-1 (1.0 equiv. ) in anhydrous 1, 4-dioxane (1 M) . The reaction tube was evacuated and backfilled with nitrogen 3 times. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h before it was cooled to room temperature. The reaction mixture was pulled into water, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was treated with hydrochloric acid and purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 22-3 as a brown solid.

[0705] Synthesis of Compound 22:

[0706] To an oven-dried reaction tube equipped with a magnetic stir bar were added Pd (dba) 2 (0.1 equiv. ) , BINAP (0.11 equiv. ) , potassium carbonate (2.0 equiv. ) , intermediate 22-3 (1.1 equiv. ) and J1 (1.0 equiv. ) in anhydrous 1, 4-dioxane (1 M) . The reaction tube was evacuated and backfilled with nitrogen 3 times and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h before it was cooled to room temperature with water. The reaction mixture was pulled into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford Compound 22 (66%yield) .

[0707] Synthesis of Compound 28, 31, 34, 37: Compound 22 procedure was followed.

[0708] Synthesis of intermediate 39-2:

[0709] Synthesis of 39-1:

[0710] To a well-stirred solution of 39-0 (3.21 mmol) and 6-Bromo-3-iodo-1-methyl-1H-indazole (3.21 mmol) in 1, 4-dioxane (30 mL) and water (5 mL) were added cesium carbonate (6.42 mmol) and 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride dichloromethane complex (0.16 mmol) . The reaction flask was evacuated and backfilled with nitrogen 3 times. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 8 h and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford 39-1 (67%yield) .

[0711] Synthesis of 39-2:

[0712] To an oven-dried reaction tube equipped with a magnetic stir bar were added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.1 equiv. ) , potassium carbonate (2.0 equiv. ) , 39-1 (1.1 equiv. ) and 3, 5-dimethylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester (1.0 equiv. ) in anhydrous 1, 4-dioxane (1 M) . The reaction tube was evacuated and backfilled with nitrogen 3 times. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h before it was cooled to room temperature. The reaction mixture was pulled into water, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 39-2 as a white solid (43%yield) .

[0713] Route 22: Synthesis of Compound 39:

[0714] Synthesis of 39-3:

[0715] To a solution of J2 (34 mmol, 1.0 equiv. ) N, N-diisopropylethylamine (102 mmol, 3.0 equiv. ) and 4-dimethylaminopyridine (3.4 mmol, 0.1 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (60 mL) was added chloromethanesulfonyl chloride (38 mmol, 1.1 equiv. ) at 0 ℃, and stirred at 25 ℃ for 12 h. The reaction mixture was cooled with ice-water (180 mL) immediately, and extracted with ethyl acetate (300 mL) 3 times. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford 39-3 (42.2%yield) .

[0716] Synthesis of 39-4:

[0717] To a solution of 39-3 (15 mmol, 1.0 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (30 mL) , were added cesium carbonate (102 mmol, 3.0 equiv. ) and intermediate 39-2 (15 mmol, 1.0 equiv. ) , and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The resulting mixture was treated with deionized water (50 mL) , and extracted with ethyl acetate (50 mL) 3 times. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford 39-4 (92.2%yield) .

[0718] 39-4 was stirred with Pd / C in the presence of hydrogen to afford Compound 39. Synthesis of Compound 42

[0719] Synthesis of Compound 42-0:

[0720] Compound 1 synthesis procedure was followed.

[0721] To a solution of 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine (3.0 equiv. ) in anhydrous tetrahydrofuran (0.15 M) was added n-butyllithium (3.0 equiv. ) dropwise at -10 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. A solution of intermediate 42-0 (1.0 equiv. ) in tetrahydrofuran (4 mL) was added to the reaction mixture, and the reaction mixture was stirred for 1 h. A solution of 1H-Benzotriazole-1-methanol (2.0 equiv. ) in anhydrous tetrahydrofuran (30 mL) was added to the above-mentioned mixture dropwise for 30 min, and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h. The resulting mixture was cooled immediately with water and extracted with diethyl ether. The combined orgainic layer was washed with 4 M sodium hydroxide and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate before it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford Compound 42 as a yellow solid (78%yield) .

[0722] Route 23: Synthesis of Compound 41

[0723] Synthesis of 41-1:

[0724] To a solution of intermediate 41-0 (1.0 equiv. ) in tetrahydrofuran (1 M) were added 3-bromopyruvic acid (1.1 equiv. ) and Eaton’s reagent (1.1 equiv. ) . The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with brine 3 times and saturated sodium bicarbonate aqueous solution 3 times, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to afford Compound 41-1 (43%yield) .

[0725] Synthesis of 41-2:

[0726] To a solution of intermediate 41-1 (1.0 equiv. ) in dichloromethane (1 M) was added deoxofluor (1.1 equiv. ) . The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with brine 3 times and saturated sodium bicarbonate aqueous solution 3 times, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to afford Compound 41-2 (33%yield) .

[0727] Synthesis of 41-3:

[0728] To a solution of 41-2 (15 mmol, 1.0 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (30 mL) , were added cesium carbonate (102 mmol, 3.0 equiv. ) and intermediate 39-2 (15 mmol, 1.0 equiv. ) , and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The resulting mixture was treated with deionized water (50 mL) , and extracted with ethyl acetate (50 mL) 3 times. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford 41-3 (92.2%yield) .

[0729] Synthesis of Compound 41:

[0730] 41-3 was stirred with Pd / C in the presence of hydrogen to afford Compound 41.

[0731] Route 24: Synthesis of Compound 44

[0732] Synthesis of Compound 44-0: :

[0733] Compound 1-2 synthesis procedure was followed.

[0734] Synthesis of Compound 44-2:

[0735] To a solution of Compound 44-1 (1.0 equiv. ) in anhydrous tetrahydrofuran (1 M) was added n-butyllithium (1.0 equiv. ) dropwise at -78 ℃, and the mixture was stirred for 1.5 h before Compound 44-0 (1.0 equiv. ) was added and the mixture was stirred for the next 1.5 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (1.2 equiv. ) and stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was added hydrochloric acid (aq., 1 M) and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford 44-2 (72.2%yield) .

[0736] Synthesis of Compound 44-3:

[0737] To an oven-dried reaction tube equipped with a magnetic stir bar were added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.1 equiv. ) , potassium carbonate (2.0 equiv. ) , 44-2 (1.1 equiv. ) and intermediate J3 (1.0 equiv. ) in anhydrous 1, 4-dioxane (1 M) . The reaction tube was evacuated and backfilled with nitrogen 3 times. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h before it was cooled to room temperature and pulled into water. The mixture was extracted with ethyl acetate and the combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 44-3 (73%yield) .

[0738] Synthesis of Compound 44-4:

[0739] To a solution of 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine (3.0 equiv. ) in anhydrous tetrahydrofuran (0.15 M) was added n-butyllithium (3.0 equiv. ) dropwise at -10 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. A solution of intermediate 44-3 (1.0 equiv. ) in tetrahydrofuran (4 mL) was added to the reaction mixture, and the reaction mixture was stirred for 1 h. A solution of 1H-Benzotriazole-1-methanol (2.0 equiv. ) in anhydrous tetrahydrofuran (30 mL) was added to the above-mentioned mixture dropwise for 30 min, and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h. The resulting mixture was cooled immediately with water and extracted with diethyl ether. The combined orgainic layer was washed with 4 M sodium hydroxide and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate before it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 44-4 (78%yield) .

[0740] Synthesis of Compound 44:

[0741] Intermediate 44-4 was stirred with Pd / C in the presence of hydrogen to afford Compound 44 (quantitative) .

[0742] Route 25: Synthesis of Compound 45

[0743] Synthesis of intermediate 45-1:

[0744] To a solution of intermediate J1 (1.0 equiv. ) , bis (pinacolato) diboron (2.2 equiv. ) and 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride dichloromethane complex (0.2 equiv. ) in 1, 4-dioxane (1 M) was added potassium acetate (3.0 equiv. ) , and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 20 h. After it was cooled to room temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate (25 mL) and the organic layer was filtered through celite. The residue was washed with ethyl acetate (50 mL) , and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 45-1 as a brown oil (63%yield) .

[0745] Synthesis of intermediate 45-2:

[0746] To an oven-dried flask was added (3, 5- (CF3) 2-MeOBIPHEP) (0.2 equiv. ) , [RhOH (cod) ] 2 (0.1 equiv. ) and dichloromethane (1 M) , and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was added to a solution of 45-1 (1.0 equiv. ) , 1, 4-cyclohexanedione (1.0 equiv. ) , toluene (1 M) and water (0.4 M) . The above-mentioned mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. The reaction mixture was treated with saturated sodium bicarbonate aqueous solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to afford intermediate 45-2 (89%yield) .

[0747] Synthesis of intermediate 45-3:

[0748] To a solution of 45-2 (1.0 equiv. ) in tetrahydrofuran (2 M) were added tert-butanesulfinamide (1.0 equiv. ) and titanium ethoxide (3.0 equiv. ) , and the mixture was stirred at 65 ℃ for 2 h. The resulting mixture was treated with deionized water (50 mL) , and extracted with ethyl acetate (50 mL) 3 times. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford 45-3 (92.2%yield) .

[0749] Synthesis of intermediate 45-4:

[0750] To an oven-dried flask was added (3, 5- (CF3) 2-MeOBIPHEP) (0.2 equiv. ) , [RhOH (cod) ] 2 (0.1 equiv. ) and dichloromethane (1 M) , and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was added to a solution of 45-3 (1.0 equiv. ) , 1, 4-benzenediboronic acid bis (pinacol) ester (1.0 equiv. ) , toluene (1 M) and water (0.4 M) . The above-mentioned mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. The reaction mixture was treated with saturated sodium bicarbonate aqueous solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to afford intermediate 45-4 (89%yield) .

[0751] Synthesis of intermediate 45-5:

[0752] To a solution of 45-4 (1.0 equiv. ) , methanesulfonic anhydride (1.0 equiv. ) in dichloromethane (1 M) was added triethylamine (1.0 equiv. ) and the mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. The resulting mixture was added saturated sodium carbonate aqueous solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered through celite and concentrated under reduced pressure to afford intermediate 45-5 (99%yield) .

[0753] Synthesis of intermediate 45-6:

[0754] A solution of 45-5 (1.0 equiv. ) , cesium carbonate (3.0 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (1 M) was stirred at 60 ℃ for 12 h. The reaction mixture was treated with saturated ammonium chloride aqueous solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford 45-6 (42%yield) .

[0755] Synthesis of Compound 45:

[0756] To a solution of 45-6 (1.0 equiv. ) and 1-1 (1.0 equiv. ) in 1, 4-dioxane (1 M) and water (0.2 M) , were added cesium carbonate (3.0 equiv. ) and tetrakis (triphenylpho-sphine) palladium (0.1 equiv. ) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 8 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford Compound 45 as a yellow powder (67.34%yield) .

[0757] Route 26: Synthesis of Compound 46:

[0758] Synthesis of intermediate 46-1:

[0759] To a solution of 46-0 (1.0 equiv. ) and 1, 4-benzenediboronic acid bis (pinacol) ester (1.0 equiv. ) in 1, 4-dioxane (1 M) and water (0.2 M) were added cesium carbonate (3.0 equiv. ) and tetrakis (triphenylpho-sphine) palladium (0.1 equiv. ) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 8 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford Compound 46-1 was a white solid (67.34%yield) .

[0760] Synthesis of intermediate 46-2:

[0761] To a solution of 46-1 (1.0 equiv. ) , (3-amino-3-oxetanyl) methanol (1.5 equiv. ) , and cesium carbonate (3.0 equiv. ) in 1, 4-dioxane (0.1 M) was added BrettPhos-G3-Pd (0.1 equiv. ) , and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 3 h. The resulting mixture was diluted with dichloromethane  / methanol (10: 1) , filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The residue was treated with hydrochloric acid and purified by silica gel column chromatography to afford 46-2 as a yellow powder (53%yield) .

[0762] Synthesis of intermediate 46-3:

[0763] To a solution of 46-2 in dichloromethane was added Dess-Martin periodinane (1 equiv. ) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. The resulting mixture was purified to afford intermediate 46-3 (quantitative) .

[0764] Synthesis of intermediate 46-4:

[0765] To an oven-dried flask was added (3, 5- (CF3) 2-MeOBIPHEP) (0.2 equiv. ) , [RhOH (cod) ] 2 (0.1 equiv. ) and dichloromethane (1 M) , and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was added to a solution of 46-1 (1.0 equiv. ) , 46-3 (1.0 equiv. ) , toluene (1 M) and water (0.4 M) . The above-mentioned mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. The reaction mixture was treated with saturated sodium bicarbonate aqueous solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to afford intermediate 46-4 (89%yield) .

[0766] Synthesis of Compound 46:

[0767] To a solution of 46-2 in tetrahydrofuran, were added trifluoroacetic acid (0.1 equiv. ) and triethylsilane (1.0 equiv. ) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min and purified by silica gel column chromatography to afford 46 (quantitative) .

[0768] Synthesis of Compound 49, 52, 55, 58, 61: Compound 46 procedure was followed.

[0769] Route 27: Synthesis of Compound 47:

[0770] Synthesis of intermediate 47-1:

[0771] To a solution of 46-4 in dichloromethane was added Dess-Martin periodinane (1 equiv. ) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. The resulting mixture was purified to afford intermediate 47-1 (quantitative) .

[0772] Synthesis of Compound 47:

[0773] To a solution of 47-1 in dichloromethane was added DAST (1.0 equiv. ) , and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. The resulting mixture was purified to afford 47 (47%yield) .

[0774] Synthesis of Compound 50, 53, 56, 59, 62, 66: Compound 47 procedure was followed.

[0775] Synthesis of Compound 48

[0776] To a solution of 47-1 in tetrahydrofuran was added NaBD4 (1.0 equiv. ) , and the mixture was stirred at room temperature for 2 h before deionized water (5.0 equiv. ) was added to it and stirred for the next 30 min. Pd / C (0.1 equiv. ) was then added to the resulting mixture and the reaction flask was evacuated and backfilled with D2. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 2 h. The resulting mixture was purified to afford 48 (87%yield) .

[0777] Synthesis of Compound 51, 54, 57, 60, 63, 67: Compound 48 procedure was followed.

[0778] Route 28: Synthesis of Compound 64:

[0779] Synthesis of intermediate 64-1:

[0780] To a solution of 3- ( (tert-Butoxycarbonyl) amino) oxetane-3-carboxylic acid (1.0 equiv. ) in dichloromethane (0.2 M) were added HATU (1.1 equiv. ) , 64-0 (1.0 equiv. ) and triethylamine (1.1 equiv. ) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, saturated ammonium chloride solution and sodium bicarbonate solution. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to afford 64-1 (87%yield) .

[0781] Synthesis of intermediate 64-2:

[0782] A two-necked flask equipped with a condenser was added 64-1 (1.0 equiv. ) in dichloromethane (1 M) . To the above-mentioned reaction mixture was added oxalyl chloride (1.1 equiv. ) and the reaction mixture was heated to reflux for 1 h and then cooled to room temperature. To the cooled mixture was added DAST (0.75 equiv. ) and triethylamine (1.5 equiv. ) in dichloromethane (1 M) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. The resulting mixture was purified by silica gel column chromatography to afford 64-2 (64%yield) .

[0783] Synthesis of intermediate 64-3:

[0784] To a solution of 64-2 (1.0 equiv. ) , J1 (1.5 equiv. ) and cesium carbonate (3.0 equiv. ) in 1, 4-dioxane (0.1 M) was added BrettPhos-G3-Pd (0.1 equiv. ) , and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 3 h. The resulting mixture was diluted with dichloromethane : methanol (10: 1) and filtered through celite. The filtrated was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford 64-3 as a yellow powder (53%yield) .

[0785] Synthesis of Compound 64:

[0786] To a solution of 64-3 (1.0 equiv. ) in ethanol (1 M) , was added Pd / C (10 mol%) . The reaction flask was evacuated and backfilled with hydrogen gas and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was filtered and concentrated to afford 64 (quantitative) .

[0787] Synthesis of Compound 68, 70, 72, 74: Compound 64 procedure was followed.

[0788] Route 29: Synthesis of Compound 65:

[0789] Synthesis of intermediate 65-1:

[0790] To a solution of 46-2 (1.0 equiv. ) in acetone (1 M) was added Jones’ reagent (1.0 equiv. ) , and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate and the organic layer was washed with brine and sodium bicarbonate aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to afford intermediate 65-1 (quantitative) .

[0791] Synthesis of intermediate 65-3:

[0792] To a solution of 65-1 (1.0 equiv. ) in tetrahydrofuran (1 M) , was added cyanuric chloride (1.0 equiv. ) , and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. To the above-mentioned mixture was added NaBD4 (1.0 equiv. ) and stirred at room temperature for 3 h. The resulting mixture was treated with an ammonium chloride aqueous solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 65-3 (68%yield) .

[0793] Synthesis of intermediate 65-4:

[0794] To a solution of intermediate 65-3 (1.0 equiv., 15 mmol) , Ph3P (1.3 equiv. ) , imidazole (1.4 equiv. ) in acetonitrile (1.2 M) and ethyl ether (0.8 M) was added iodine (1.4 equiv. ) portionwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The resulting mixture was diluted with diethyl ethter and washed with brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 65-4 (89%yield) .

[0795] Synthesis of Compound 65:

[0796] To a solution of 65-4 (1.0 equiv. ) and 65-5 in N, N-dimethylformamide (1 M) , was added cesium carbonate (3.0 equiv. ) and the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 3 h. The resulting mixture was treated with an ammonium chloride aqueous solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford 65 (68%yield) .

[0797] Synthesis of Compound 69, 71, 73 and 75: Compound 65 procedure was followed.

[0798] Route 30: Synthesis of intermediate K11:

[0799] Synthesis of intermediate K0: K0 was synthesized based on published literature (WO 2021 / 127586)

[0800] Synthesis of intermediate K1:

[0801] To a solution of intermediate K0 (1.0 equiv. ) and triethylamine (1.2 equiv. ) in dichloromethane (0.1 M) , and the mixture was stirred at 0 ℃ for 5 min. FmocCl (1.2 equiv. ) was added to the resulting mixture dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The above-mentioned mixture was diluted with ethyl acetate and washed with brine, hydrochloric acid (3 M) , and aqueous sodium hydroxide (2 M) . The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to afford intermediate K1. (87%yield) .

[0802] Synthesis of intermediate K2:

[0803] Intermediate K1 (1.0 equiv. ) was stirred with Pd / C in the presence of hydrogen, and the reaction mixture was purified by preparative HPLC to afford intermediate K2 (94%yield) .

[0804] Synthesis of intermediate K3:

[0805] A solution of phosphorus oxychloride (1.25 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (5.0 equiv. ) was stirred at 0 ℃ for 30 min. K2 (1.0 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (1 M) was added to the above-mentioned mixture dropwise, and the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 6 h. The resulting mixture was cooled to 0 ℃, basified with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine 5 times, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate K3 (74%yield) .

[0806] Synthesis of intermediate K4:

[0807] To a solution of K3 (1.0 equiv. ) in ethanol (1.0 M) , was added hydrazine monohydrochloride (1.2 equiv. ) , and the mixture was stirred at 90 ℃ for 4 h. The resulting mixture was purified by preparative HPLC to afford intermediate K4 (69%yield) .

[0808] Synthesis of intermediate K5:

[0809] To a solution of K4 (1.0 equiv. ) in dichloromethane (0.1 M) were added 2, 2, 2-trichloroacetimidic acid 4-methoxybenzyl ester (1.25 equiv. ) and p-toluenesulfonic acid (0.2 equiv. ) at room temperature and the mixture was stirred overnight until K4 was fully converted (monitored by LCMS) . The resulting mixture was diluted with dichloromethane, washed with sodium bicarbonate aqueous solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford K5 as a yellow powder (89.6%yield) .

[0810] Synthesis of intermediate K6:

[0811] To a solution of K5 (1.0 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (1.0 M) was added piperidine (4 equiv. ) , and the mixture was stirred at 90 ℃ for 4 h. The resulting mixture was purified by preparative HPLC to afford intermediate K6 (96%yield) .

[0812] Synthesis of intermediate K7:

[0813] To a solution of K6 (1.0 equiv. ) and ethyl glyoxalate (1.5 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (0.2 M) , was added chlorotrimethylsilane (2.5 equiv. ) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 40 min before it was cooled to 0 ℃. NaBH3CN (2.5 equiv. ) was added to the cooled mixture, it was stirred at room temperature for 3 h. The resulting mixture was treated with ammonium chloride aqueous solution at 0 ℃ and extracted with ethyl acetate two times. The combined organic layer was washed with brine 3 times, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford K7 as a pale yellow oil (58.9%yield) .

[0814] Synthesis of intermediate K8:

[0815] To a solution of K7 (1.0 equiv. ) in N, N-dimethylacetamide (0.25 M) , was added sulfamoyl chloride (7.0 equiv. ) in N, N-dimethylacetamide (0.5 M) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was washed with brine 7 times. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure to afford 6.7g K8 as a pale brown oily mass which was used directly with further purification.

[0816] Synthesis of intermediate K9:

[0817] To a solution of K8 (1.0 equiv. ) in methanol (0.2 equiv. ) was added sodium methoxide (6.0 equiv., 30%in methanol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ to reach full conversion. The resulting mixture was pulled in to ice-water, acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate 3 times. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to afford K9 as a yellow solid (65.6%yield) .

[0818] Synthesis of intermediate K10:

[0819] To a solution of K9 (1.0 equiv. ) in N, N-dimethylacetamide (0.2 M) was added Pd2 (dba) 3 (0.1 equiv. ) and P (t-Bu) 3HBF4 (0.2 equiv. ) . The reaction flask was evacuated and backfilled with nitrogen and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ overnight. The resulting mixture was purified by preparative HPLC (0.05%ammonium bicarbonate aqueous solution and acetonitrile) , to afford K10 (62%yield) .

[0820] Synthesis of intermediate K11:

[0821] To a solution of K10 (1.0 equiv. ) in dichloromethane (1.0 M) and trifluoroacetic acid (3.0 M) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h and concentrated under reduced pressure to afford K11.

[0822] Route 31: Synthesis of intermediate K28:

[0823] Synthesis of K13:

[0824] To a solution of K12 (15 g, 73.17 mmol) in N, N-dimethylformamide (100 mL) was added potassium carbonate (15.17 g, 109.75 mmol) and 4-methoxybenzylchloride (12.61 g, 80.49 mmol) . And the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL x 3) . Combined organic layer was washed with brine (60 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to afford K13 (16.46 g, 69%yield) .

[0825] Synthesis of K14:

[0826] To a solution of K13 (16.46 g, 50.62 mmol) in tetrahydrofuran (160 mL) was added diisobutylaluminium hydride (1.0 M solution, 152 mL, 152 mmol) dropwise under nitrogen protection at 0 ℃. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 3 h. Once completed, the mixture was cooled in an ice-bath again and quenched with water. Then the caused slurry mixture was filtetered through celite. The filter pad was washed with ethyl acetate three times. The combined extracts were washed with 1 M hydrochloric acid, brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvents were evaporated under reduced pressure to afford crude product K14 as a white solid which was used for next step without further purification.

[0827] Synthesis of K15:

[0828] To a solution of K14 (6.30 g, 21.20 mmol) in dichloromethane (120 mL) was added sodium bicarbonate (5.34 g, 63.60 mmol) , followed by addition of Dess-Martin periodinane (10.79 g, 25.44 mmol) portionwise at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was washed with aqueous sodium bicarbonate, brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Then the solvents were concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 3 / 1) to afford K15 (5.5 g, 87.90 %yield) .

[0829] Synthesis of K16:

[0830] To a suspension of (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride (1.51 g, 4.41 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was cooled to -50 ℃, and potassium tert-butoxide (1.0 M, 5.1 mL, 5.1 mmol) was added dropwise, and the resulting mixture was stirred for addtional 30 min. K15 (1.0 g, 3.4 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) was added dropwise at -50 ℃. The reaction mixture was stirred overnight and warmed to room temperature. After the addition of water (20 mL) , the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 4 / 1 to 3 / 1) to afford K16 (0.79 g, 72%yield) .

[0831] Synthesis of K17:

[0832] To a solution of K16 (223 mg, 0.7 mmol) and isopropoxyboronic acid pinacol ester (167 mg, 0.9 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (5 mL) was added n-butyllithium (2.5 M, 0.4 mL, 1 mmol) dropwise at -78 ℃, and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h, at room temperature for the next 1 h. The reaction mixture was neutralized by saturated ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford K17 (140 mg, 55%yield) .

[0833] Synthesis of K19:

[0834] To a mixture of K17 (800 mg, 2.16 mmol) , K18 (650 mg, 2.38 mmol) , bis (triphenylphosphine) palladium chloride (150 mg, 0.22 mmol) and potassium carbonate (900 mg, 6.5 mmol) was added 1, 4-dioxane (30 mL) , and the reaction mixture was stirred for 6 h at 90 ℃. The resulting mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (50 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL x 3) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 1 / 1 to 1 / 3) to afford compound 7 (868 mg, 92%yield) .

[0835] Synthesis of K20:

[0836] To a solution of K19 (1.1 g, 2.5 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) was added hydrochloric acid (4.0 M in dioxane, 2 mL) and water (3 mL) , and the mixture was stirred for 4 h at 80 ℃ before it was cooled to room temperature. Methanol (50 mL) was added to the cooled mixture, and the mixture was filtered through Hirsch funnel. The residue (502 mg) was used in next step without further purification.

[0837] Synthesis of K21:

[0838] To a solution of K20 (502 mg, 1.39 mmol) in N, N-dimethylformamide (30 mL) was added oxone (1.71 g, 2.78 mmol) portionwise, and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Methanol (50 mL) was added to dilute the reaction mixture, and the precipitate was washed with methanol (5 mL x 3) , water (10 mL x 3) and extra methanol (5 mL x 2) . The residue crude K21 was used in next step without further purification.

[0839] Synthesis of K22:

[0840] To a solution of crude K21 (522 mg, 1.38 mmol) in N, N-dimethylformamide (15 mL) were added triethylamine (307 mg, 3.04 mmol) and diphenylphosphoryl azide (456 mg, 1.66 mmol) , and the reaction mixture was stirred for 30 min at 80 ℃. The reaction mixture was treated with water (2 mL) , and stirred for the next 1 h. The resulting mixture was cooled to room temperature before ethyl acetate (300 mL) was added to it, and washed with brine (30 mL x 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 1 / 1 to 1 / 2) to afford K22 (312 mg, 65%yield) .

[0841] Synthesis of K23:

[0842] To a solution of K22 (114 mg, 0.33 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (48.4 mg, 0.4 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added trifluoroacetic anhydride (83 mg, 0.4 mmol) , and the reaction mixture was stirred for 30 min at room temperature. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (30 mL) and brine (10 mL) , and the organic layer was washed with brine (10 mL x 2) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was used in next step without further purification.

[0843] Synthesis of K24:

[0844] To a solution of K23 (302 mg, 0.68 mmol) and potassium carbonate (235 mg, 1.7 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (30 mL) was added methyl bromoacetate (125 mg, 0.82 mmol) , and the reaction mixture was stirred for 4 h at 60 ℃ before it was cooled to room temperature. Methanol (1 mL) was added to the reaction mixture, and it was stirred overnight. Ethyl acetate (150 mL) was added to dilute the reaction mixture, then it was washed with brine (20 mL) . The aqueous phase was extracted by ethyl acetate (10 mL x 2) and the combined organic layer was washed with brine (20 mL x 5) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 1 / 1 to 1 / 2) to afford K24 (156 mg, 55%yield) .

[0845] Synthesis of K25:

[0846] To a solution of K24 (150 mg, 0.36 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL) was added N-fluorobenzenesulfonimide (125 mg, 0.40 mmol) , and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was quenched by sodium thiosulfate (60 mg in 5 mL water) and the mixture was stirred for 30 min. Then the mixture resulting was extracted with ethyl acetate (50 mL) , and washed with brine (15 mL x 3) . The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 1 / 1) to afford K25 (94 mg, 60%yield) .

[0847] Synthesis of K26:

[0848] To a solution of chlorosulfonyl isocyanate (44.6 mg, 0.32 mmol) in anhydrous dichloromethane (2 mL) was added tert-butanol (23.4 mg, 0.32 mmol) dropwise at 0 ℃, and the mixture was stirred for 1 h. K25 (94 mg, 0.21 mmol) and triethylamine (42.5 mg, 0.42 mmol) dissolved in dichloromethane (2 mL) was added dropwise in ice-bath, and the mixture was allowed to warm to room temperature slowly with stirring for 1.5 h. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (10 mL) , and treated with water (5 mL) , neutralized with sodium bicarbonate solution (5 mL) . The aqueous phase was extracted by dichloromethane (5 mL) . The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in hydrochloric acid (4.0 M in 1, 4-dioxane, 2 mL) and stirred for 30 min at room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL) and neutralized with aqueous sodium bicarbonate (10 mL) and washed with brine (10 mL x 3) . The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue crude K26 was used in next step without further purification.

[0849] Synthesis of K27:

[0850] To a solution of K26 (23 mg, 0.044 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) was added lithium hydroxide (1.58 mg, 0.066 mmol) and water (0.5 mL) , then the reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature. ESI-MS showed that the substrate was fully concerted. Aqueous ammonium chloride (10 mL) was added to neutralize the mixture, and it was extracted with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (5 mL) , and 1, 1'-carbonyldiimidazole (10.7 mg, 0.072 mmol) was added the dichloromethane solution. Then the reaction mixture was stirred for 30 min at room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL) , then washed with aqueous citric acid (0.1 M, 10 mL x 3) and brine (10 mL x 3) . The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue K27 crude was used in next step without further purification.

[0851] Synthesis of K28:

[0852] To a solution of K27 (20 mg, 0.041 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) was added 4, 4’ -bipyridine (0.64 mg, 10 mol%yield) and tetrahydroxydiboron (14.7 mg, 0.16 mmol) , and the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 min. The reaction mixture was purified by preparative HPLC to afford K28 (16 mg, 85%yield) .

[0853] Synthesis of intermediate L1, L2 and L3: Synthesized based on published literature WO 2023 / 121939

[0854] Synthesis of Compound 76, 94: Compound 1 procedure was followed.

[0855] Synthesis of Compound 85, 103: Compound 3 procedure was followed.

[0856] Synthesis of Compound 77, 95: Compound 22 procedure was followed.

[0857] Synthesis of Compound 86, 104: Compound 22 procedure was followed.

[0858] Synthesis of Compound 78, 96: Compound 22 procedure was followed.

[0859] Synthesis of Compound 87, 105: Compound 22 procedure was followed.

[0860] Synthesis of Compound 79, 97: Compound 39 procedure was followed.

[0861] Synthesis of Compound 88, 106: Compound 39 procedure was followed.

[0862] Route 32: Synthesis of Compound 80:

[0863] Synthesis of intermediate K29:

[0864] To a solution of K9 (1.0 equiv. ) , methanol (5.0 equiv. ) and triethylamine (2.0 equiv. ) in acetonitrile (0.4 M) , was added 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride dichloromethane complex (0.12 equiv. ) . The reaction flask was evacuated and backfilled with carbon monoxide and the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered through celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue oil was purified by silica gel column chromatography to afford K29 (54.3%yield) .

[0865] Synthesis of intermediate K30:

[0866] To a solution of K29 (1.0 equiv. ) in dichloromethane (1.0 M) and trifluoroacetic acid (3.0 M) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h and concentrated under reduced pressure to afford K30 (91%yield) .

[0867] Synthesis of Compound 80:

[0868] To a solution of intermediate K30 (1.0 equiv. ) , intermediate 1-3 (1.0 equiv. ) and hydrazine hydrate (0.5 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (1 M) were added HATU (1.5 equiv. ) and triethylamine (3.0 equiv. ) . The mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to afford Compound 80 (72%yield) .

[0869] Synthesis of Compound 89, 98, 107, 112, 121: Compound 80 procedure was followed.

[0870] Synthesis of intermediate K32:

[0871] Synthesis of intermediate K31

[0872] To a solution of K9 (1.0 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (0.6 M) were added Palladium (II) chloride (0.1 equiv. ) , triphenylphosphine (0.1 equiv. ) , trimethylsilylacetylene (1.3 equiv. ) and triethylamine (0.6 M) . The mixture was stirred at 70 ℃ overnight and cooled to room temperature. The cooled mixture was diluted with 60 mL diethyl ether and filtered through celite. The filtrate was washed with water (4 x 60 mL) and brine (2 x 50 mL) . The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford K31.

[0873] Synthesis of intermediate K32

[0874] To a solution of K31 (1.0 equiv. ) in dichloromethane (1.0 M) and trifluoroacetic acid (3.0 M) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h and concentrated under reduced pressure to afford K32 (94%yield) .

[0875] Route 33: Synthesis of Compound 81:

[0876] Synthesis of intermediate 81-1:

[0877] To a solution of 1-3 (1.0 equiv., 10.6 mmol) in thionyl chloride (0.66 M) was added N, N-dimethylformamide (0.01 equiv. ) and the reaction mixture was heated to reflux for 2 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in acetone (2.0 M) . To the above-mentioned acetone solution was added sodium azide in water (1.5 equiv. ) at room temperature, and the mixture was stirred for 30 min. The reaction mixture was then diluted with water (5 vol. ) and extracted with toluene. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and heated to reflux for 30 min. 10 mL sodium hydroxide (aq., 45%) was added to the reaction mixture and it was stirred for 30 min. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford intermediate 81-1 (39%yield) .

[0878] Synthesis of intermediate 81-2:

[0879] To a solution of sulfuryl azide fluoride (1.0 equiv. ) in mixed solvent N, N-dimethylformamide / tert-butyl methyl ether (1: 1, 200 mM) was added 81-1 (1.0 equiv. ) , N, N-dimethylformamide (1.0 vol. ) and 3 M potassium bicarbonate aqueous solution (1.0 vol. ) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 min, monitored by LCMS. After complete conversion, the resulting mixture was added ethyl acetate (40 ml) and washed with brine (60 ml × 6) and water (60 ml x 2) . The organic layer was concentrated under reduced pressure to afford 81-2.

[0880] Synthesis of Compound 81:

[0881] To a solution of 81-2 (1.0 equiv. ) and intermediate K32 (1.0 equiv. ) in a mixed solvent of methanol : water (1: 1, 0.2 M) , were added potassium carbonate (1.2 equiv. ) , copper (II) sulfate (0.2 equiv. ) and sodium ascorbate (0.4 equiv. ) . The mixture was stirred vigorously at room temperature for 24 h. The reaction mixture was treated with ammonium hydroxide (aq. ) and extracted with ethyl acetate 3 times. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford 81.

[0882] Synthesis of Compound 90, 99, 108, 122-123, 130-132: Compound 81 procedure was followed.

[0883] Route 34: Synthesis of Compound 82:

[0884] Synthesis of intermediate K33

[0885] To a solution of K9 (1.0 equiv., 7.53mol) in N-methyl-2-pyrrolidone (0.24 M) were added Pd (dppf) Cl2 (0.3 equiv. ) , zinc dust (0.2 equiv. ) , zinc cyanide (0.6 equiv. ) , zinc acetate (0.1 equiv. ) . The reaction flask was evacuated and backfilled with nitrogen, and the reaction mixture was stirred at 95～100 ℃ for 16 h. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography to afford K33.

[0886] Synthesis of intermediate K34

[0887] To a solution of K33 (1.0 equiv. ) in dichloromethane (1.0 M) and trifluoroacetic acid (3.0 M) . The mixture was stirred at room temperature for 6 h and concentrated under reduced pressure to afford K34 (94%yield) .

[0888] Synthesis of intermediate K35

[0889] To a solution of sodium azide (1.5 equiv. ) and K34 (50 mmol, 1.0 equiv. ) in anhydrous N, N-dimethylformamide (1.6 M) was added ammonium chloride (0.1 equiv. ) portionwise. The reaction mixture was stirred vigorously at 110 ℃ for 24 h. The resulting mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (2 x 100 mL) and washed with 4 M hydrochloric acid (2 x 100 mL) . The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to afford intermediate K35.

[0890] Synthesis of intermediate 82-0: intermediate 1-3 synthesis procedure was followed.

[0891] Synthesis of Compound 82:

[0892] To a solution of intermediate K35 (1.0 equiv. ) and intermediate 82-0 (1.0 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (1.0 M) was added saturated sodium bicarbonate (aq., 3.0 equiv. ) and the mixture was stirred at 60 ℃ for 4 h. The resulting mixture was purified by preparative HPLC to afford Compound 82.

[0893] Synthesis of Compound 91, 100, 109: Compound 82 procedure was followed.

[0894] Route 35: Synthesis of Compound 83:

[0895] Synthesis of intermediate 83-0: intermediate G6 synthesis procedure was followed.

[0896] Synthesis of Compound 83:

[0897] To an oven-dried reaction tube equipped with a magnetic stir bar were added 83-0 (1.0 equiv. ) , hydroxylamine (1.0 equiv. ) and K29 (1.0 equiv. ) . The reaction mixture was stirred vigorously at 100 ℃ for 6 h and cooled to room temperature. The resulting mixture was dissolved in ethanol (1 M) and stirred for 30 min and diluted with water (5.0 vol. ) . The precipitate was isolated, washed with cooled water and recrystallized from ethanol to afford Compound 83.

[0898] Synthesis of Compound 92, 101, 110, 113: Compound 83 procedure was followed.

[0899] Route 36: Synthesis of Compound 84:

[0900] Synthesis of intermediate 84-0: G4 synthesis procedure was followed.

[0901] Synthesis of Compound 84-1

[0902] To a solution of 84-0 (1.0 equiv. ) in tetrahydrofuran (0.4 M) were added bromoacetonitrile (1.1 equiv. ) and sodium carbonate (1.5 equiv. ) . The reaction mixture was stirred at 35 ℃ for 2 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford 84-1 as a white solid (69%yield) .

[0903] Synthesis of Compound 84-2: B5 synthesis procedure was followed.

[0904] Synthesis of Compound 84 (Adv. Syn. Catal. 2019, 361, 3312-3317)

[0905] To a solution of 84-1 (1.0 equiv. ) and 84-2 (2.0 equiv. ) in anhydrous toluene (0.2 M) were added Ni (PPh3) 2Br2 (0.2 equiv. ) , 4, 4'-di-tert-butyl-2, 2'-dipyridyl (0.2 equiv. ) and anhydrous sodium sulfate (5.0 equiv. ) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 24 h and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate and washed with brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford 84.

[0906] Synthesis of Compound 93, 102, 111, 114 and 129, 138: Compound 84 synthesis procedure was followed.

[0907] Synthesis of Compound 95 and 104: Compound 22 synthesis procedure was followed.

[0908] Route 37: Synthesis of Compound 105:

[0909] Synthesis of intermediate 105-1:

[0910] To a solution of 3-2 (1.0 equiv. ) and chloroacetyl chloride (1.0 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (0.2 M) was added triethylamine (1.2 equiv. ) , and the mixture was stirred at 60 ℃ for 4 h. The resulting mixture was concentrated to minimal amount and diluted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford 105-1.

[0911] Synthesis of intermediate 105-2:

[0912] To a solution of 105-1 (1.0 equiv. ) , L2 (1.0 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (0.2 M) was added triethylamine (1.2 equiv. ) , the mixture was stirred at 60 ℃ for 4 h. The reaction mixture was concentrated to a minimal amount and diluted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford 105-2.

[0913] Synthesis of intermediate 105-3:

[0914] To a solution of 105-2 (1.0 equiv. ) in dichloromethane (0.5 M) , was added DBU (2.0 equiv. ) at 0 ℃ under nitrogen protection and mixture was allowed to stand for 5 min. Diphenylvinylsulfonium triflate (1.2 equiv. ) in dichloromethane (0.24 M) was added dropwise to above-mentioned mixture and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The resulting mixture was treated with ammonium chloride aqueous solution (10 mL) and extracted with dichloromethane (0.5-2.0 vol. ) . The organic layer was washed with brine (4 vol. ) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford 105-3.

[0915] Synthesis of intermediate 105-4:

[0916] To a solution of 105-3 (1.0 equiv. ) in tetrahydrofuran (0.3 M) was added borane-methyl sulfide complex (1.2 equiv. ) , and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and dissolved in dichloromethane (0.06 M) . The dichloromethane solution was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford 105-4.

[0917] Synthesis of 105-5: Follow the synthesis of intermediate 3-3 to 3-4.

[0918] Synthesis of Compound 105:

[0919] To a solution of 105-5 (0.02 mmol, 1.0 equiv. ) in dichloromethane (0.3 mL, 0.067 M) was added iodotrimethylsilane (0.2 mL) , and the reaction mixture was stirred at room temperature for 10 h under argon protection. The resulting mixture was treated with ethanol (0.3 mL) , and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to afford Compound 105.

[0920] Route 38: Synthesis of Compound 117:

[0921] Synthesis of intermediate 117-1:

[0922] To a solution of 117-0 (2.0 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (0.032 M) were added intermediate L1 (0.16 mmol, 1.0 equiv. ) , EDCI (1.5 equiv. ) and HOBT (1.5 equiv. ) , and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL) and water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (25 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to afford 117-1 (quantitative) .

[0923] Synthesis of intermediate 117-2:

[0924] A solution of 117-1 in acetic acid (0.032 M) was stirred at 100 ℃ for 10 min. The resulting mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford 117-2.

[0925] Synthesis of intermediate 117-3: intermediate 3-2 synthesis procedure was followed.

[0926] Synthesis of intermediate 117-4:

[0927] To a solution of 117-2 (1.0 equiv. ) and 117-3 (1.0 equiv. ) in 1, 4-dioxane (0.16 M) were added (dpppf) PdCl2 (0.1 equiv. ) , potassium carbonate (2.0 equiv. ) and deionized water (30 equiv. ) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford 117-4, as a white solid (60%yield) .

[0928] Synthesis of Compound 117:

[0929] To a solution of 117-4 (0.02 mmol, 1.0 equiv. ) in dichloromethane (0.3 mL, 0.067 M) was added iodotrimethylsilane (0.2 mL) , and the reaction mixture was stirred at room temperature for 10 h under argon protection. The resulting mixture was treated with ethanol (0.3 mL) , and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to afford Compound 117.

[0930] Synthesis of Compound 115-116, 118-120, 125-128, 133-161, 169: Compound 117 synthesis procedure was followed.

[0931] Route 39: Synthesis of Compound 124:

[0932] Synthesis of 124-1:

[0933] To a 250 mL flask containing a well-stirred solution of 39-1 (19 g, 37.97 mmol) and tert-butyl carbamate (6.67 g, 56.95 mmol) in 1, 4-dioxane (300 mL) was added cesium carbonate (24.74 g, 75.94 mmol) and the resulting mixture was degassed by purging nitrogen gas for 5 min. To the resulting mixture was added BrettPhos-G3-Pd (6.88g, 7.59 mmol) and the mixture was heated at 90 ℃ for 10 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford the residue crude that was purified by silica gel column chromatography (230-400 mesh silica gel; 16%ethyl acetate in petroleum ether) to afford a precursor of 124-1 (18.4g, 85.79%yield) , which was treated with HCl·dioxane to afford 124-1.

[0934] Synthesis of 124-2:

[0935] To a 500 mL flask containing a well-stirred solution of bromoacetone (9.68g, 70.66mmol) and 3-oxobutanenitrile (5.87 g, 70.66 mmol) in ethanol (180 mL) was added potassium carbonate (14.65 g, 105.99 mmol) under 0 ℃, then the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min before 124-1 (18 g, 35.33 mmol) was added. Then acetic acid (360 mL) was added to the mixture and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography (230-400 mesh silica gel; 16～50%ethyl acetate in petroleum ether) to afford 124-2 (8 g, 85%yield) as a yellow solid.

[0936] Synthesis of 124-3:

[0937] To a solution of 124-2 (4.8 g, 8.89 mmol) in ethanol (40 mL) was added acetyl chloride (20 mL, 281.27 mmol) under 0 ℃, and the mixture was stirred at 60 ℃ for 60 h. When the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate to afford 124-3 (4.7g, 100%yield) .

[0938] Synthesis of 124-4:

[0939] To a solution of 124-3 (4.7g, 6.58 mmol) in ethanol (160 mL) was added hydrazinium hydroxide (1.5 mL, 30.86 mmol) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1.5 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The solid was isolated and washed with ethanol twice to afford 124-4 (5g, 100%yield) .

[0940] Synthesis of 124-5:

[0941] To a solution of 124-4 (215.29 mg, 0.55 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) and N, N-dimethylformamide (10 mL) was added palladium (100 mg, 0.94 mmol) and palladium hydroxide (100 mg, 0.71 mmol) , and the resulting mixture was stirred at room temperature under hydrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. The mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC [Column: C18 column; Mobile phase A: 0.1%) trifluoroacetic acid in water and Mobile phase B: acetonitrile] to afford 124-5 (35.5mg, 16.41%yield) as a brown solid.

[0942] Synthesis of 124-6:

[0943] To a solution of L1 (48 mg, 0.075 mmol) in dichloromethane (2 mL) were added thionyl chloride (1.5 equiv. ) and 1 drop of N, N-dimethylformamide and the mixture was stirred at 40 ℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in dichloromethane (2 mL) . To a solution of 124-5 (32 mg, 0.083 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 mL) were added triethylamine (12 μL, 0.09 mmol) and the above-mentioned residue in dichloromethane (2 mL) at 0 ℃. Then, the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL) , and washed with water (2 x 20 mL) . The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite, and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel chromatography to provide 124-6 (75 mg, quantitative) .

[0944] Synthesis of 124-7:

[0945] To a solution of 124-6 (75 mg) in acetic acid (5 mL) , and stirred at 110 ℃ for 0.5 h.The mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to afford 124-7 (60 mg, 80%yield) .

[0946] Synthesis of 124:

[0947] To a stirred solution of 124-7 (60 mg) in dichloromethane (2 mL) was added iodotrimethylsilane at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h before it was quenched with ethanol (1 mL) . The resulting mixture was concentrated and purified by preparative HPLC to afford 124 (90%yield) .

[0948] Route 41: Synthesis of Compound 162:

[0949] Synthesis of Compound 162-163: Compound 84 and 124 synthesis procedures were followed.

[0950] Route 42: Synthesis of Compound 164:

[0951] Synthesis of 164-1:

[0952] To a stirred solution of L3 (1 g, 1.94 mmol) in dichloromethane (20 mL) were added trifluoromethanesulfonic anhydride (0.49 mL, 2.91 mmol) and triethylamine (0.81 mL, 5.82 mmol) at 0 ℃, and the reaction mixture was stirred for 20 min before it was poured into ice-water. The resulting mixture was extracted with dichloromethane and the combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to afford 164-1 (1.26g, quantitative)

[0953] Synthesis of 164-3:

[0954] To a stirred mixture of 164-1 (940 mg, 1.45 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added 164-2 (244 mg, 2.9 mmol) . The reaction flask was evacuated and backfilled with nitrogen. To the above-mentioned mixture were added copper (I) iodide (27.6 mg, 0.14 mmol) , bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (203 mg, 0.29 mmol) , and triethylamine (0.4 mL, 2.9 mmol) and the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hours. The mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered through celite, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using silica gel chromatography to afford 164-3 (675mg, 80%yield) .

[0955] Synthesis of 164-4:

[0956] To a stirred mixture of 164-3 (740 mg, 1.27 mmol) in dichloromethane (30 mL) was added trifluoroacetic acid (3 mL, 40 mmol) at room temperature. The mixture was heated to reflux for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford 164-4, which was used without purification in the next step.

[0957] Synthesis of 164-5:

[0958] A stirred mixture of 164-4 in thionyl dichloride (2 mL) was heated to reflux for 0.5 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford 164-5, which was used in the next step without purification.

[0959] Synthesis of 164-6:

[0960] To a solution of 164-5 (205 mg, 0.39 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) were added N-amino-4-iodobenzene-1-carboximidamide (152 mg, 0.58 mmol) and triethylamine (152 mg, 0.58 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL) , and washed with water (2 x 20 mL) . The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite, and concentrated under reduced pressure, and the residue 164-6 (95 mg, 32%yield) was used in the next step without purification.

[0961] Synthesis of 164-7: A solution of 164-6 (95 mg) in acetic acid (5 mL) was stirred at 110 ℃ for 1 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford 164-7 (75 mg, 80%yield) .

[0962] Synthesis of 164-9:

[0963] To a mixture of 164-7 (195 mg, 0.27 mmol) , 164-8 (156 mg, 0.41 mmol) , and [1, 1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (59 mg, 0.08 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) and water (1 mL) was added potassium carbonate (74 mg, 0.54 mmol) . The reaction flask was evacuated and backfilled with nitrogen. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ overnight. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford 164-9 (23 mg, 10%yield) .

[0964] Synthesis of 164:

[0965] To a mixture of 164-9 (11 mg, 0.013 mmol) in N, N-dimethylformamide (1.5 mL) was added bromotrimethylsilane (0.10 mL, 0.76 mmol) dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 2 h. The reaction was then quenched with ethanol (0.5 mL) and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified using preparative HPLC to afford 164 (8.5 mg, 82%yield) .

[0966] Synthesis of Compound 165: Compound 164 and 124 procedures were followed.

[0967] Synthesis of Compound 166: Compound 84 procedure was followed.

[0968] Synthesis of Compound 167: Compound 124 and 84 procedures were followed.

[0969] Synthesis of Compound 168:

[0970] Synthesis of 168-1:

[0971] To a solution of Compound K28 (7.3 mg, 0.016 mmol) and 4-4 (17.8 mg, 0.045 mmol) in N, N-dimethylformamide (3 mL) was added HATU (18 mg, 0.048 mmol) , n-propanephosphonic acid anhydride (50 wt%in ethyl acetate, 30.6 mg, 0.048 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (16.5 mg, 0.13 mmol) , and the reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature. The reaction mixture was purified by preparative HPLC to afford 168-1 (5 mg, 37%yield) .

[0972] Synthesis of 168:

[0973] 168-1 (4.5 mg) was dissolved in trifluoroacetic acid (1 mL) , and the reaction mixture was stirred for 1 h at 70 ℃. Then the reaction mixture was lyophilized directly to afford the product 168 (2.43 mg, 63%yield) .

[0974] According to the preparation method described in this article, the following compounds were prepared using appropriate starting materials and intermediates, and if necessary, appropriate protective chemical methods. The structures were confirmed by MS and 1H-NMR.

[0975] Biological experiment

[0976] Example 2: Luciferase reporter assay

[0977] HEK293 / Luc (IFN-γ) stable cell line (Cat: M00953) and Fire-Lumi luciferase detection kit (Cat: L00877C) were purchased from GenScript. The complete culture medium formulation was DMEM containing 10%FBS and 1%Penicillin-Streptomycin. For EC50 detection, 40 μL HEK293 / Luc (IFN-γ) cells were seeded at the density of 5,000 cells / well into 384 well assay plates (761601, NEST) using the medium above mentioned.

[0978] The working solutions for each sample were prepared triplicated at 8 gradient doses, starting from 10 μM and diluted by 4 folds. 10 μL / well of gradient working solutions were added into each well and incubated with cell at 37℃ / 5%CO2 for 48h. The IFN-γ working solution was prepared at 1 ng / mL concentration. Then 10 μl / well of the IFN-γ working solution was added into the 384-well plate and cells were incubated at 37℃ / 5%CO2 for another 24 h. 20 μL / well prewarmed detection reagents were added into the cells.

[0979] Luminescent signals could be determined after 5-minute incubation. The data were plotted and four-parameter fitting was performed on the test data to obtain the relative EC50 value of the curve by Prism GraphPad 9 software (Table 1) .

[0980] Table 1: Response of compounds stimulated with 1 ng / mL IFN-γ in HEK293 / Luc (IFN-γ) cells

[0981] Example 3: Western blot

[0982] Sample preparation: 100,000 HCT116 cells per well were seeded in a 24-well plate and incubated overnight. Compounds were added to the wells at the final concentrations of 20 μM, 10 μM, 5 μM, 2 μM, 1 μM, 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 20 nM, 5 nM, 0 nM (solvent control) and medium (negative control) and incubated for 48 hours. After incubation, the supernatants were discarded. Cells were washed with pre-chilled PBS once, 40 μL cell lysis buffer were added to lyse the cells and then centrifuged at 13500 rpm, 4 ℃ for 20 mins. The supernatant was aspirated and the protein concentration were quantified. 4X loading buffer was added into the samples, and the samples were heated at 70 ℃ for 10 minutes.

[0983] Experimental procedure: 20 μg protein was added to each well then start SDS-PAGE electrophoresis. The protein was transferred to the PVDF membrane. The blotting current was set at 300 mA for 70 min. 5%BSA in TBST was used to block the membrane for 1 h at room temperature. After diluting the primary antibody according to Table 2, the membrane was hybridized overnight at 4 ℃. The membrane was washed three times with TBST, 7 minutes each time. After diluting the secondary antibody, the membrane was incubated for 2 h at room temperature. The membrane was washed three times with TBST for 7 min each time.

[0984] Table 2: Antibody dilution ratio and corresponding secondary antibody species information

[0985] Image J software was used to detect the gray value of each band and enter it into the following Formula as the degradation rate (D) :

[0986] D is the degradation rate, V refers to the gray value; target refers to the name of the protein targeted for degradation, housekeeping refers to housekeeping proteins such as GAPDH and beta-actin; DMSO refers to the solvent DMSO added only to dissolve PROTAC and incubate cells; Lane X refers to a lane with a specific incubation concentration; Lane Y refers to a lane where only the solvent DMSO is added to incubate cells.

[0987] After incubation with compound 116, 117, 120, 124, 152-155, 157, 158, 160, 161, 164, 165, 168, 169 for 48 hours, the PTPN2 protein was completely degraded at high concentrations, and the protein degradation ability gradually weakened as the compound concentration decreased, showing a good dose-dependent effect (Fig. 1) . Meanwhile, the compound 120, 124, 152, 154, 158, 161, 164, 165 and 169 showed good selectivity (Table 4) . A graph was drawn with degradation rate as the vertical axis and drug incubation concentration as the horizontal axis, and DC50 and Dmax were read and recorded in Table 3.

[0988] Table 3 Summary of DC50 and Dmax of compounds on PTPN2 and PTP1B degradation

[0989] Table 4 Summary of DC50 and Dmax of compounds on PTPN2 and PTP1B degradation

[0990] Example 4: PK studies in SD rats

[0991] A PK study of the compounds after a single intravenous administration.

[0992] The scheme was as follows:

[0993] 3 SD rats were randomly assigned to 3 groups (1 rat / group) . Blood samples were collected from animals at 0.083 h, 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 10 h, and 24 h after administration. Blood samples were collected in an anticoagulant tube containing EDTA-K2. The concentration of compounds in plasma was determined by an LC-MS / MS method with the lower limit of quantitation (LLOQ) of 0.50 ng / mL. Pharmacokinetic parameters were calculated with WinNonlin to assess the PK characteristics in SD rats. The Formulation prescription was DMSO: Solutol HS15: Saline= 5: 5: 90 (v / v / v) %) . The blood collection time points and plasma drug concentrations were shown in Table 5.

[0994] Table 5: Plasma concentrations of different compounds after intravenous injection.

[0995] Example 5: PK studies in cynomolgus monkey

[0996] A PK study of the compounds after a single intravenous administration.

[0997] The scheme was as follows:

[0998] A total of 6 cynomolgus monkeys were randomly assigned to 2 groups (3 monkeys / group) . The intravenous administration dose was 0.5 mg / kg for all the test articles. Blood samples were collected from animals at 0.083 h, 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 10 h and 24 h after administration. Blood samples were collected in an anticoagulant tube containing EDTA-K2. Samples were centrifuged at 1500 g for 10 minutes. The concentration of compounds in plasma were determined by an LC-MS / MS method with the lower limit of quantitation (LLOQ) of 10 ng / mL for Compound 158 and 20 ng / mL for Compound 155 , respectively. Pharmacokinetic parameters were calculated with WinNonlin to assess the PK characteristics in cynomolgus monkeys. The formulation prescription was DMSO : Solutol HS15 : Saline = 5: 5: 90 (v / v / v) . The blood collection time points and plasma drug concentrations were shown in Table 6.

[0999] Table 6: Plasma concentrations of different compounds after intravenous injection

Claims

1.A compound of Formula (XVII) : or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof;wherein,Rm and Rn are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, and C1-3 hydroxyalkyl;R1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, R1a, and -OR1a;R1a is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl, wherein C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and -S (O) 2R1b, and wherein C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl are optionally further substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, and -S (O) 2R1b;R1b is selected from the group consisting of C1-3 alkyl, NH2, hydroxyl, C1-3 haloalkyl, cyano, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl;X1a is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, and C1-3 hydroxyalkyl;L is -V-W-X-;V is selected from the group consisting of -NR15 (C=O) -, -NR15 (CRV1RV2) -, 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl;W is selected from the group consisting of bond and C (RW1RW2) ;X is selected from the group consisting of 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl;wherein 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl in V and X are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy;RV1 and RV2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl; or RV1 and RV2 together with the carbon atom to which they are attached form 3-6 membered cycloalkyl or 4-6 membered heterocycloalkyl;RW1 and RW2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl;R15 is each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl and C1-3 hydroxyalkyl;Z is selected from the group consisting of:andRc and Re are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl.2.A compound of Formula (XVIII) : or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof;wherein,R1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, R1a, and -OR1a;R1a is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, and C2-6 alkynyl, wherein C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, and C2-6 alkynyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and -S (O) 2R1b, and wherein C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl are further optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, and -S (O) 2R1b;R1b is selected from the group consisting of C1-3 alkyl, NH2, hydroxyl, and cyano;L is -V-W-X-;V is selected from the group consisting of -NR15 (C=O) -, -NR15 (CRV1RV2) -, 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl;W is selected from the group consisting of bond and C (RW1RW2) ;X is selected from the group consisting of 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl;wherein 3-6 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl in V and X are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy;RV1 and RV2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl; or RV1 and RV2 together with the carbon atom to which they are attached form 3-6 membered cycloalkyl or 4-6 membered heterocycloalkyl;RW1 and RW2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl;R15 is each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl and C1-3 hydroxyalkyl;Z is selected from the group consisting of:andRc and Re are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl.3.The compound of any one of claims 1, wherein Rm and Rn are both fluorine.4.The compound of claim 1, wherein X1a is selected from the group consisting of halogen and cyano.5.The compound of any one of claims 1-4, wherein R1a is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C0-3 alkyl-C3-6 cycloalkyl, C0-3 alkyl-phenyl-S (O) 2R1b, and C1-6 alkyl-S (O) 2R1b,wherein C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C0-3 alkyl-C3-6 cycloalkyl, C0-3 alkyl-phenyl-S (O) 2R1b, and C1-6 alkyl-S (O) 2R1b are optionally further substituted with one or more halogen, andR1b is selected from the group consisting of C1-3 alkyl, NH2, C1-3 haloalkyl and cyano.6.The compound of any one of claims 1-4, wherein R1a is selected from the group consisting of: 7.The compound of any one of claims 1-6, wherein L is -V-W-X-,V is selected from the group consisting of -NH (C=O) -, 3-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl;W is selected from the group consisting of bond and -CH2-; andX is selected from the group consisting of 3-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl;wherein phenyl and 5-6 membered heteroaryl in V and X are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl.8.The compound of claim 7, wherein 5-6 membered heteroaryl in V and X comprises 1-3 nitrogen atoms.9.The compound of any one of claims 1-6, wherein L is selected from the group consisting of wherein L is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, and C1-3 hydroxyalkyl.10.The compound of claim 9, wherein L is selected from the group consisting of 11.The compound of any one of claims 1-10, wherein Z is selected from the group consisting of 12.A compound of Formula (I) , or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof,wherein,R1 is selected from the group consisting of H, halogen, R1a and -OR1a;R1a is selected from the group consisting of:R2 is selected from the group consisting of:wherein R2a and R2b are independently selected from C1-18 alkyl; or R2a and R2b together with the atom to which they are attached form heterocyclyl;X1 is selected from the group consisting of:X1a is selected from the group consisting of halogen and CN;A is selected from the group consisting of bond, N, NH, -CR3=, and CR4R4’;B is selected from the group consisting of bond, N, NH, O, -CR5= and CR6R6’;C is selected from the group consisting of bond, N, NH, -CR9=, CR10R10’ and N (C=O) -R11;each of R3, R4, R4’, R5, R6, R6’, R9, R10, R10’ and R11 is independently selected from the group consisting of H, halogen, pseudohalogen, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl;L is -U-V-W-X-Y-;U is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-3 alkylene, C1-3 haloalkylene, C2-3 alkenylene, C2-3 alkynylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, - (C=O) NR12-, -NR12 (C=O) -, -O-R13-, -R13-O-, - (NR12) -R13-, -R13- (NR12) -, and - (NR12) (C=O) (NR12) -;R12 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-5 cycloalkyl;R13 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl, and 4-12 membered heterocyclyl;V is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-6 alkylene, C1-6 haloalkylene, C2-6 alkenylene, - (C=O) (NR12) -, - (NR12) R13-, - (NR12) (C=O) -, -NH (C=O) NH-, -O-R13-, -R13-O-, -C= (NR12) -, 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, C6-10 aryl, and C3-6 cycloalkyl;W is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, -O-, - (NR12) -, - (NR12) -R13-, -R13- (NR12) -, - (NR12) (C=O) -, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) (NR12) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) -, -R13 (C=O) -, - (C=O) R13-, - (C=O) -, - (S=O) -and -S (O2) -; wherein the C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, and 4-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, and C1-3 hydroxyalkyl;X is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) R13 (NR12) -, -R13 (C=O) (NR12) -, - (NR12) (C=O) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) R13-, - (NR12) R13 (C=O) -, -R13 (C=O) (NR12) R13-, -R13 (NR12) (C=O) R13-, - (C=O) R13-and -R13 (C=O) -;Y is selected from the group consisting of R14, -R14 (CRaRb) p-Q-and -Q- (CRaRb) pR14-;Q is selected from the group consisting of - (NR12) -, -O-and - (CRaRb) p-;p is selected from the group consisting of 0, 1, 2 and 3;R14 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;wherein each of heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl and cycloalkyl in U, V, W, X and R14 is independently optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of F atom, hydroxyl, C1-6 alkoxyl and C1-6 alkyl;each of Ra and Rb is independently selected from the group consisting of H, F and C1-6 alkyl; or Ra and Rb together with the same carbon atom to which they are attached form C3-4 cycloalkyl; or Ra and Rb together form an oxo group;Z is selected from the group consisting of:wherein,Rc is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl;each Rd is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl and C3-5 cycloalkoxyl;Re is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl;q is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3 and 4;each of Rf and Rg is independently selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of F, OH and N (CH3) 2; or Rf and Rg together with the same atom to which they are attached form cyclopropyl;Rh is selected from the group consisting of H, halogen,Ri is selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxyl; andRj is selected from the group consisting of ethyl, isopropyl, tertiary butyl, and C3-6 cycloalkyl.13.The compound of claim 12, whereinR1 is selected from the group consisting of F, R1a and -OR1a;R1a is selected from the group consisting of:at least one of A, B, and C is nitrogen, orall of A, B, and C are carbon atom.14.The compound of any one of claims 12-13, whereinA, B, C are not chemical bonds.15.The compound of any one of claims 12-14, wherein R2 is selected from the group consisting of: wherein R2a and R2b are each linear C1-18 alkyl; and n is selected from any integer of 1 to 30.16.The compound of any one of claim 12-15, wherein X1 is selected from the group consisting of: wherein “1” represents site connected to R1,“2” represents site connected to R2,“3” represents site connected to L,at least one of A, B, and C is nitrogen atom, and the remainder is CH;and A1, B1, and C1 are each independently selected from the group consisting of NH and CH2.17.A compound of Formula (II) , (III) , (IV) , or (V) , or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof;wherein, R1a is selected from the group consisting of:X1a is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, and CN;L is -U-V-W-X-Y-;U is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-3 alkylene, C1-3 haloalkylene, C2-3 alkenylene, C2-3 alkynylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, - (C=O) NR12-, -NR12 (C=O) -, -O-R13-, -R13-O-, - (NR12) R13-, -R13 (NR12) -, and - (NR12) (C=O) (NR12) -;R12 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-5 cycloalkyl;R13 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl and 4-12 membered heterocyclyl;V is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-6 alkylene, C1-6 haloalkylene, C2-6 alkenylene, - (C=O) (NR12) -, - (NR12) R13-, - (NR12) (C=O) -, -NH (C=O) NH-, -O-R13-, -R13-O-, -C= (NR12) -, 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, C6-10 aryl and C3-6 cycloalkyl;W is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, -O-, - (NR12) -, - (NR12) -R13-, -R13- (NR12) -, - (NR12) (C=O) -, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) (NR12) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) -, -R13 (C=O) -, - (C=O) R13-, - (C=O) -, - (S=O) -and -S (O2) -; wherein C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl and 4-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl;X is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) R13 (NR12) -, -R13 (C=O) (NR12) -, - (NR12) (C=O) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) R13-, - (NR12) R13 (C=O) -, -R13 (C=O) (NR12) R13-, -R13 (NR12) (C=O) R13-, - (C=O) R13-and -R13 (C=O) -;Y is selected from the group consisting of R14, -R14 (CRaRb) p-Q-and -Q- (CRaRb) pR14-;Q is selected from the group consisting of - (NR12) -, -O-and - (CRaRb) p-;p is selected from the group consisting of 0, 1, 2 and 3;R14 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;wherein each of heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl and cycloalkyl in U, V, W, X and R14 is independently optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of F, hydroxyl, C1-6 alkoxyl and C1-6 alkyl;each of Ra and Rb is independently selected from the group consisting of H, F and C1-6 alkyl; or Ra and Rb together with the same carbon atom to which they are attached form C3-4 cycloalkyl; or Ra and Rb together form an oxo group;Z is selected from the group consisting of:wherein,Rc is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl;each Rd is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl and C3-5 cycloalkoxyl;Re is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl;q is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3 and 4;each of Rf and Rg is independently selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of F, OH and N (CH3) 2; or Rf and Rg together with the same atom to which they are attached form cyclopropyl;Rh is selected from the group consisting of H, halogen,Ri is selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with hydroxyl; andRj is selected from the group consisting of ethyl, isopropyl, tertiary butyl, and C3-6 cycloalkyl.18.The compound of any one of claims 12-17, wherein Z is selected from the group consisting of: andRc and Re are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy.19.The compound of claim 18, wherein Z is selected from the group consisting of: 20.A compound of Formula (VI) , (VII) , (VIII) , (IV) , (X) , (XI) , (XII) , (XIII) , (XIV) or (XV) : or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof;wherein,L is -U-V-W-X-Y-;U is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-3 alkylene, C1-3 haloalkylene, C2-3 alkenylene, C2-3 alkynylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, - (C=O) NR12-, -NR12 (C=O) -, -O-R13-, -R13-O-, - (NR12) R13-, -R13 (NR12) -, and - (NR12) (C=O) (NR12) -;R12 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-5 cycloalkyl;R13 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl and 4-12 membered heterocyclyl;V is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-6 alkylene, C1-6 haloalkylene, C2-6 alkenylene, - (C=O) (NR12) -, - (NR12) R13-, - (NR12) (C=O) -, -NH (C=O) NH-, -O-R13-, -R13-O-, -C= (NR12) -, 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, C6-10 aryl and C3-6 cycloalkyl;W is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, -O-, - (NR12) -, - (NR12) -R13-, -R13- (NR12) -, - (NR12) (C=O) -, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) (NR12) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) -, -R13 (C=O) -, - (C=O) R13-, - (C=O) -, - (S=O) -and -S (O2) -; wherein C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl and 4-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl;X is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -R13(NR12) (C=O) -, - (C=O) R13 (NR12) -, -R13 (C=O) (NR12) -, - (NR12) (C=O) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) R13-, - (NR12) R13 (C=O) -, -R13 (C=O) (NR12) R13-, -R13 (NR12) (C=O) R13-, - (C=O) R13-and -R13 (C=O) -;Y is selected from the group consisting of R14, -R14 (CRaRb) p-Q-and -Q- (CRaRb) pR14-;Q is selected from the group consisting of - (NR12) -, -O-and - (CRaRb) p-;p is selected from the group consisting of 0, 1, 2 and 3;R14 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;wherein each of heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl and cycloalkyl in U, V, W, X and R14 is independently optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of F, hydroxyl, C1-6 alkoxyl and C1-6 alkyl; andeach of Ra and Rb is independently selected from the group consisting of H, F and C1-6 alkyl; or Ra and Rb together with the same carbon atom to which they are attached form C3-4 cycloalkyl; or Ra and Rb together form an oxo group.21.The compound of any one of claims 12-20, wherein L is -V-W-X-,wherein V is selected from the group consisting of -NH (C=O) -, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl;W is selected from the group consisting of bond and -CH2-; andX is selected from the group consisting of 3-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl;wherein phenyl and 5-6 membered heteroaryl in V and X are optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy.22.The compound of any one of claims 12-20, wherein L is selected from the group consisting of wherein L is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, and C1-3 hydroxyalkyl.23.The compound of any one of claims 12-20, wherein L is selected from the group consisting of 24.A compound of Formula (XVI) : or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof;wherein,R1 is selected from the group consisting of H and halogen;R2 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkoxyl, C3-6 cycloalkoxyl, C1-3 haloalkoxyl, C3-5 halogenated cycloalkoxy, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and -L-Z;A is selected from the group consisting of bond, N, -CR3=, and CR4R4’;B is selected from the group consisting of bond, N, O, -CR5= and CR6R6’;C is selected from the group consisting of bond, H, -CR7= and CR8R8’;D is selected from the group consisting of bond, N, -CR9= CR10R10’ and N (C=O) -R11;each of R3, R5, R7 and R9 is independently selected from the group consisting of H, halogen, pseudohalogen, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and -L-Z;each of R4, R4’, R6, R6’, R8, R8’, R10 and R10’ is independently selected from the group consisting of H, halogen, pseudohalogen, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and -L-Z;R11 is selected from the group consisting of H, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and -L-Z;aromatic ring Ar is Formula (A-1) or Formula (A-2) :E, F, G, H, I, J, K, P, M and N are independently selected from the group consisting of N, C, and O;R0 is independently selected from the group consisting of H, halogen, pseudohalogen, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C3-5 cycloalkoxyl and -L-Z;x is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3 and 4;y is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3, 4 and 5;L is -U-V-W-X-Y-;U is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-3 alkylene, C1-3 haloalkylene, C2-3 alkenylene, C2-3 alkynylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, - (C=O) NR12-, -NR12 (C=O) -, -O-R13-, -R13-O-, - (NR12) R13-, -R13 (NR12) -, and - (NR12) (C=O) (NR12) -;R12 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-5 cycloalkyl;R13 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl and 4-12 membered heterocyclyl;V is selected from the group consisting of bond, - (NR12) -, -O-, C1-6 alkylene, C1-6 haloalkylene, C2-6 alkenylene, - (C=O) (NR12) -, - (NR12) R13-, - (NR12) (C=O) -, -NH (C=O) NH-, -O-R13-, -R13-O-, -C= (NR12) -, 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, C6-10 aryl and C3-6 cycloalkyl;W is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, -O-, - (NR12) -, - (NR12) -R13-, -R13- (NR12) -, - (NR12) (C=O) -, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) (NR12) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) -, -R13 (C=O) -, - (C=O) R13-, - (C=O) -, - (S=O) -and -S (O2) -; wherein C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl and 4-12 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl, deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 hydroxyalkyl;X is selected from the group consisting of bond, C1-3 alkylene, C3-6 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -R13 (NR12) (C=O) -, - (C=O) R13 (NR12) -, -R13 (C=O) (NR12) -, - (NR12) (C=O) R13-, -R13 (C=O) (NR12) -, - (C=O) (NR12) R13-, - (NR12) R13 (C=O) -, -R13 (C=O) (NR12) R13-, -R13 (NR12) (C=O) R13-, - (C=O) R13-and -R13 (C=O) -;Y is selected from the group consisting of R14, -R14 (CRaRb) p-Q-and -Q- (CRaRb) pR14-;Q is selected from the group consisting of - (NR12) -, -O-and - (CRaRb) p-;p is selected from the group consisting of 0, 1, 2 and 3;R14 is selected from the group consisting of C1-3 alkylene, C3-7 cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;wherein each of heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl and cycloalkyl in U, V, W, X and R14 is independently optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of F atom, hydroxyl, C1-6 alkoxyl and C1-6 alkyl;each of Ra and Rb is independently selected from the group consisting of H, F and C1-6 alkyl; or Ra and Rb together with the same carbon atom to which they are attached form C3-4 cycloalkyl; or Ra and Rb together form an oxo group;Z is selected from the group consisting of:wherein,Rc is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl, wherein C1-6 alkyl is optionally substituted with C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl;each Rd is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl and C3-5 cycloalkoxyl;Re is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl;q is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3 and 4;Rf and Rg are each independently selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of F, OH and -N (CH3) 2; or Rf and Rg together with the same atom or bond they attached form cyclopropyl;Rh is selected from the group consisting of H, halogen,Ri is selected from the group consisting of H and C1-3 alkyl, wherein C1-3 alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxyl; andRj is selected from the group consisting of ethyl, isopropyl, tertiary butyl, and C3-6 cycloalkyl.25.The compound of claim 24, wherein L is selected from the group consisting of wherein L is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkyl, and C1-3 hydroxyalkyl.26.The compound of any one of claim 24-25, wherein L is selected from the group consisting of 27.The compound of any one of claims 24-26, wherein Z is selected from the group consisting of 28.A compound, or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof, wherein the compound is selected from the group consisting of: 29.A pharmaceutical composition, comprising the compound, the stereoisomer, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof of any one of claims 1-28, and a pharmaceutically acceptable excipient.30.A method for treating a PTPN2 / PTP1B-mediated disease or condition, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound, the stereoisomer, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof of any one of claims 1-28, or the pharmaceutical composition of claim 29.31.Uses of the compound, the stereoisomer, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof of claims 1-28, or the pharmaceutical composition of claim 29, in preparation of a medicament for the treatment of PTPN2 / PTP1B-mediated disease or condition.31.The method of claim 30 or use of claim 31, wherein the PTPN2 / PTP1B-mediated disease or condition is selected from the group consisting of solid tumors, brain tumors, non-small cell lung cancer, melanoma, cardiovascular diseases, immune system disorders, metabolic disorders, neurodegenerative disorders, T1D (type 1 diabetes) , T2DM (type 2 diabetes mellitus) , pre-diabetes, idiopathic T1D (idiopathic type 1 diabetes) , malnutrition-related diabetes, gestational diabetes, hyperglycemia, insulin resistance, hepatic insulin resistance, impaired glucose tolerance, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, nephropathy, diabetic retinopathy, adipocyte dysfunction, visceral fat deposition, sleep apnea, obesity, overweight, weight management, chronic weight management, eating disorders, weight gain induced by other medications, hyperglycemia, dyslipidemia, hyperinsulinemia, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) , NASH (non-alcoholic steatohepatitis) , obesity, and infectious diseases.

Images