Methods of treating subjects having diabetes and obesity

Abstract

Disclosed herein are methods of using GLP-1R and GCGR dual targeting agonist Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of subjects having both diabetes and obesity.

Description

METHODS OF TREATING SUBJECTS HAVING DIABETES AND OBESITY1. REFERENCE TO AN ELECTRONIC SEQUENCE LISTING

[0001] The contents of the electronic sequence listing (701672001840SEQLIST. xml; Size: 3, 077 bytes; and Date of Creation: November 21, 2024) is herein incorporated by reference in its entirety.2. Field

[0002] The present invention relates to methods of using Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of subjects having both diabetes and obesity.3. Background

[0003] The alarming escalation in the prevalence of overweight and obesity has become a critical concern worldwide. These conditions not only detrimentally affect physical health but also pose substantial risks to individuals’ overall well-being and quality of life. Despite efforts to address these issues through lifestyle interventions, many patients find them insufficient for effective weight control, necessitating therapeutic intervention. While early weight-loss drugs have shown some benefits, their usage is often limited due to accompanying side effects. Although there are currently various GLP-1 modulators available in the market that have demonstrated promising efficacy in weight loss, there still remains a significant unmet need for effective treatments for individuals with high BMI struggling with obesity.

[0004] Type 2 diabetes mellitus (T2D) is the most common form of diabetes accounting for approximately 90%of all diabetes. T2D is characterized by high blood glucose levels caused by insulin resistance. The current standard of care for T2D includes diet and exercise along with available oral and injectable glucose lowering drugs. Nonetheless, many patients with T2D still remain inadequately controlled. Uncontrolled diabetes leads to several conditions that impact morbidity and mortality of patients. One of the main risk factors for type 2 diabetes is obesity. The majority of T2D patients are overweight or obese.

[0005] As such, there remains significant unmet needs for safe and effective therapies for treatment of diabetes and obesity. The compositions and methods provided herein meet these needs and provide relative advantages.4. Summary

[0006] Provided herein in one aspect are methods for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly, and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly. In some embodiments, the Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt is subcutaneously administered. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2 and a baseline HbA1c of at least about 7.0%. In some embodiments, the baseline HbA1c of the subject no more than about 10.5%. In some embodiments, the baseline HbA1c of the subject is at least about 8.5%.

[0007] In some embodiments according to any of the methods described above, the baseline HbA1c of the subject is less than about 8.5%.

[0008] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject has a BMI of at least 24 kg / m2 after the last administration with the first maintenance dose and prior to the first administration with the second maintenance dose.

[0009] In some embodiments according to any of the methods described above, the first escalation dose is administered for at least 4 weeks, and the second escalation dose is administered for at least 4 weeks.

[0010] In some embodiments according to any of the methods described above, the first maintenance dose is administered for at least 4 to 48 weeks, e.g. at least 4 weeks, at least 8 weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 24 weeks at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, or at least 48 weeks.

[0011] In some embodiments according to any of the methods described above, the second maintenance dose is administered for at least 4 to 48 weeks, e.g. at least 4 weeks, at least 8 weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 24 weeks at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, or at least 48 weeks.

[0012] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject has the type 2 diabetes no more than about 10 years.

[0013] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject has a baseline BMI of at least about 32.5 kg / m2.

[0014] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject has a baseline BMI of less than about 32.5 kg / m2.

[0015] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject is at least 18 years old.

[0016] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject has had at least one failed attempt at glycemic control with lifestyle intervention.

[0017] In some embodiments according to any of the methods described above, the type 2 diabetes is refractory to a prior metformin therapy.

[0018] In some embodiments according to any of the methods described above, the type 2 diabetes is refractory to a prior combination treatment of metformin and a second agent, wherein the second agent is an oral antidiabetic agent. In some embodiments, the oral antidiabetic agent is selected from the group consisting of a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor, a thiazolidinedione, and a sulfonylurea. In some embodiments, the subject is further administered with the second agent.

[0019] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject is further administered with metformin. In some embodiments, metformin is administered with a dose of at least 1000 mg / day. In some embodiments, the metformin is administered with a dose of no more than 2550 mg / day. In some embodiments, metformin is administered with a dose ranging from at least 1000 mg / day to no more than 2550 mg / day. In some embodiments, the subject is further administered with both a metformin and the second agent.

[0020] In some embodiments according to any of the methods described above, the second agent is selected from the group consisting of a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor, a thiazolidinedione, and a sulfonylurea. In some embodiments, the sulfonylurea is amaryl, chlorpropamide, DiaBeta, Diabinese, glimepiride, glipizide, Glucotrol, Glucotrol XL, glyburide, Glynase, Glynase PresTab, Minodiab, Orinase, tolazamide, tolbutamide, or Tolinase. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, henagliflozin, ertugliflozin, or any combination thereof. In some embodiments, the thiazolidinedione is a rosiglitazone or a pioglitazone.5. Detailed Description

[0021] The present disclosure in one aspect provides methods for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly, and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly. The present disclosure in another aspect provides a method for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) . In some embodiments, there is provided a method for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) . In some embodiments, the Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt is subcutaneously administered. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline HbA1c of at least about 7.0%and no more than about 10.5%. In some embodiments, the subject has type 2 diabetes for no more than about 10 years. In some embodiments, the type 2 diabetes is refractory to a prior metformin therapy (e.g., a prior metformin monotherapy) .Type 2 diabetes

[0022] T2D is a disorder of glucose metabolism characterized by chronic elevation of blood glucose due to insulin resistance and progressive pancreatic β-cell function decline. Inadequately controlled hyperglycemia leads to irreversible microvascular and macrovascular complications, such as vision loss, blindness, renal insufficiency, peripheral neuropathy, myocardial infarction, stroke, and amputation. According to the global diabetes overview published by the International Diabetes Federation (IDF) in 2019, there are 463 million people aged 20-79 years with diabetes worldwide, and this number is expected to increase to 700 million in 2045. The high incidence, insidiousness, and serious complications of diabetes mellitus seriously threaten human health.

[0023] Currently, it is widely accepted that the pathogenesis of T2D primarily involves insulin resistance and pancreatic β-cell hypofunction. As the disease progresses, the β-cell function gradually declines each year, ultimately leading to failure. Current medications for glycemic control, such as thiazolidinediones, sulfonylureas, and insulin, primarily aim to ameliorate insulin resistance or address β-cell secretion defects in individuals. However, these treatments do not fundamentally halt the deterioration of β-cell function and are associated with side effects like hypoglycemia and weight gain. While insulin injections can provide some relief to pancreatic β-cells and indirectly contribute to their protection, they cannot reverse this process either.

[0024] The current treatment guidelines all recommend lifestyle management and metformin as first-line treatment for T2D patients with high blood sugar. If blood sugar levels do not meet the target when treated with metformin alone, then combination therapy should be considered. Drugs for combination therapy include secretagogues, alpha-glucosidase inhibitors, TZDs, DPP-4 inhibitors, SGLT2 inhibitors, or GLP-1 receptor agonists, among others.

[0025] Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists represent a highly promising class of novel hypoglycemic agents that have instilled new hope in patients with T2D. GLP-1 is a peptide hormone secreted by intestinal cells in response to dietary stimulation, exerting a range of metabolic effects. These effects encompass the inhibition of apoptosis in pancreatic islet β-cells, suppression of glucagon secretion, promotion of islet β-cell proliferation, stimulation of glucose-dependent insulin synthesis and secretion, enhancement of glucose utilization in peripheral tissues, and reduction of hepatic glucose output. However, endogenous GLP-1 is rapidly inactivated in the plasma through enzymatic cleavage by dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) and cleared by swift glomerular filtration, resulting in an exceedingly short half-life. GLP-1R agonists adopt a distinct approach to address the limitations of native GLP-1. These agents can concurrently lower blood glucose levels and reduce body weight in individuals with T2D while posing a lower risk of hypoglycemia. Short-acting GLP-1R agonists like exenatide and lixisenatide, as well as long-acting counterparts such as albiglutide, liraglutide, dulaglutide, and semaglutide, which find common use in clinical practice, have demonstrated good efficacy and safety profiles in terms of glycemic control, weight management, and the enhancement of lipid profiles and cardiovascular outcomes, making them appealing options for the treatment of T2D.Obesity

[0026] Obesity refers to the excessive accumulation and / or abnormal distribution of fat within the body, often accompanied by weight gain. In 2016, over 1.9 billion adults worldwide were overweight, with over 650 million of them being obese. Among adults aged 18 and older, 39%were overweight, and 13%were obese. Furthermore, obesity can lead to a series of complications or related diseases, significantly affecting life expectancy and reducing the quality of life. For example, being overweight or obese is closely associated with chronic non-communicable diseases such as cardiovascular diseases and T2D, as well as an increased risk of premature death. Studies indicate that individuals with a BMI ≥24 kg / m2 have a 3-4 times higher risk of developing hypertension compared to those with a normal weight (BMI 18.5-23.9 kg / m2) and a 2-3 times higher risk of developing T2D. Numerous studies have confirmed that a weight loss of 5%to 10%offers significant benefits in slowing the progression of T2D and improving obesity-related comorbidities, and weight loss also has a favorable impact on the cardiovascular risk and mortality rates of diabetes and obesity patients.

[0027] For individuals who are overweight or obese, lifestyle intervention is the preferred initial treatment. However, a significant portion of these patients may not achieve their desired weight loss goals due to various reasons. For such patients, considering the use of weight loss medications is recommended. For example, individuals with a BMI ≥28 kg / m2 and who have undergone 3 months of lifestyle intervention without achieving a 5%weight loss, or those with a BMI ≥24 kg / m2 and who have obesity-related complications such as hyperglycemia, hypertension, dyslipidemia, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , weight-bearing joint pain, or sleep apnea syndrome, are recommended to take medication in addition to lifestyle and behavioral interventions.

[0028] Currently, the FDA-approved long-term (≥12 weeks) obesity treatment drugs mainly include phentermine and topiramate extended-release capsules, bupropion hydrochloride-naltrexone hydrochloride, liraglutide, semaglutide and tirzepatide injections. Short-term weight loss medications (＜12 weeks) include diethylpropion, phendimetrazine, phentermine, benzphetamine, among others. Although current weight loss drugs have shown some effectiveness in reducing weight, their uses are limited by the side effects. For example, diethylpropion may cause tachycardia and insomnia, phentermine may lead to insomnia, dry mouth, and constipation, and the combination formulation of phentermine and fenfluramine may be associated with primary pulmonary hypertension and heart valve insufficiency. Orlistat may result in fat-soluble vitamin deficiencies, gastrointestinal bloating, urgency, and fatty stools, among other side effects.

[0029] Multiple preclinical and clinical studies have shown that co-administration of GLP-1 receptor agonists with other gastrointestinal hormones demonstrates a promoting or synergistic effect for treating for metabolic diseases such as T2D. Compared to the use of single-target agonists alone or in combination, single-molecule multi-receptor agonists with balanced activity across multiple receptors can further enhance efficacy, reduce side effects, and improve pharmacokinetics. Therefore, GLP-1-based single-molecule multi-receptor agonists have the potential for benefits such as synergistic effects, improved tolerability, and enhanced safety.Oxyntomodulin (OXM) and Mazdutide

[0030] Oxyntomodulin (OXM) is a peptide hormone released by human intestinal L-cells following nutrient intake, which functions as a dual agonist for both the GLP-1R and glucagon receptor (GCGR) . This unique combination of GLP-1R and GCGR activation harnesses the thermogenic and lipolytic effects of glucagon while also benefiting from the gastric emptying-delaying properties of GLP-1. As such, these dual agonists not only promote significant weight loss but also counteract the glucose-raising effects of glucagon through the insulinotropic effects of GLP-1, thereby achieving effective glycemic control. In human studies, the in vivo administration of OXM significantly reduces body weight and appetite while increasing energy expenditure. Mazdutide is a long-acting synthetic peptide that closely resembles OXM. As an analog of OXM, Mazdutide acts by the simultaneous activation of GLP-1R and GCGR. The fatty acyl side chain on Mazdutide enables it to be administered once weekly (QW) , enhances convenience and compliance for patients.

[0031] Before the present disclosure is further described, it is to be understood that the disclosure is not limited to the particular embodiments set forth herein, and it is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments and is not intended to be limiting. Definitions

[0032] Unless otherwise defined herein, scientific and technical terms used in the present disclosures shall have the meanings that are commonly understood by those of ordinary skill in the art. Further, unless otherwise required by context, singular terms shall include pluralities and plural terms shall include the singular. Generally, nomenclatures used in connection with, and techniques of, cell and tissue culture, molecular biology, immunology, microbiology, genetics and protein and nucleic acid chemistry and hybridization described herein are those well-known and commonly used in the art.

[0033] The term “a” or “an” entity refers to one or more of that entity; for example, “an antibody, ” is understood to represent one or more antibodies.

[0034] The term “and / or” where used herein is to be taken as specific disclosure of each of the two specified features or components with or without the other. Thus, the term “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include “A and B, ” “A or B, ” “A” (alone) , and B” (alone) . Likewise, the term “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following aspects: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0035] As used herein, the term “about” is used to indicate that a value includes the inherent variation of error for the device, the method being employed to determine the value, or the variation that exists among the study subjects. The term “about” encompasses the exact number recited. In some embodiments, “about” means within plus or minus 10%of a given value or range. In some embodiments, “about” means that the variation is ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%, ±0.5%, ±0.2%, or ±0.1%of the value to which “about” refers. In some embodiments, “about” means that the variation is ±1%, ±0.5%, ±0.2%, or ±0.1%of the value to which “about” refers.

[0036] The terms “polypeptide, ” “peptide, ” “protein, ” and their grammatical equivalents as used interchangeably herein refer to polymers of amino acids of any length, which can be linear or branched. It can include unnatural or modified amino acids or be interrupted by non-amino acids. A polypeptide, peptide, or protein can also be modified with, for example, disulfide bond formation, glycosylation, lipidation, acetylation, phosphorylation, or any other manipulation or modification.

[0037] The term “pharmaceutically acceptable” refers to a substance (e.g., an active ingredient or an excipient) that is suitable for use in contact with the tissues and organs of a subject without excessive irritation, allergic response, immunogenicity and toxicity, is commensurate with a reasonable benefit / risk ratio, and is effective for its intended use. The term “pharmaceutically acceptable carrier” or “pharmaceutically acceptable excipient” refers to a material that is suitable for drug administration to a subject along with an active agent without causing undesirable biological effects or interacting in a deleterious manner with any of the other components of the pharmaceutical composition.

[0038] The term “treat” and its grammatical equivalents as used herein in connection with a disease or a condition, or a subject having a disease or a condition refer to an action that suppresses, eliminates, reduces, and / or ameliorates a symptom, the severity of the symptom, and / or the frequency of the symptom associated with the disease or disorder being treated.

[0039] The term “administer” and its grammatical equivalents as used herein refer to the act of delivering, or causing to be delivered, a therapeutic or a pharmaceutical composition to the body of a subject by a method described herein or otherwise known in the art. Administering a therapeutic or a pharmaceutical composition includes prescribing a therapeutic or a pharmaceutical composition to be delivered into the body of a subject. Exemplary forms of administration include oral dosage forms, such as tablets, capsules, syrups, suspensions; injectable dosage forms, such as intravenous (IV) , intramuscular (IM) , or intraperitoneal (IP) ; transdermal dosage forms, including creams, jellies, powders, or patches; buccal dosage forms; inhalation powders, sprays, suspensions, and rectal suppositories.

[0040] The term “subject” as used herein refers to any animal (e.g., a mammal) , including, but not limited to, humans, non-human primates, canines, felines, rodents, and the like, which is to be the recipient of a particular treatment. A subject can be a human. A subject can have a particular disease or condition.

[0041] Ranges: throughout this disclosure, various aspects of the invention can be presented in a range format. The description in range format is merely for convenience and brevity and should not be construed as an inflexible limitation on the scope of the invention. Accordingly, the description of a range should be considered to have specifically disclosed all the possible subranges as well as individual numerical values within that range. For example, description of a range such as from 1 to 6 should be considered to have specifically disclosed subranges such as from 1 to 3, from 1 to 4, from 1 to 5, from 2 to 4, from 2 to 6, from 3 to 6 etc., as well as individual numbers within that range, for example, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, and 6. This applies regardless of the breadth of the range.

[0042] Exemplary genes and polypeptides are described herein with reference to GenBank numbers, GI numbers and / or SEQ ID NOS. It is understood that one skilled in the art can readily identify homologous sequences by reference to sequence sources, including but not limited to GenBank (ncbi. nlm. nih. gov / genbank / ) and EMBL (embl. org / ) . Methods of Treatment

[0043] Provided herein are methods for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also provided herein are methods for reducing body weight, reducing HbA1c, reducing BMI, reducing waist circumference, improving body composition (e.g., reducing total fat content, reducing local visceral fat content, increasing total lean body mass) , reducing liver fat content, reducing fasting plasma glucose (FPG) , and / or improving blood lipids profile (e.g., reducing total cholesterol (TC) , low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) , non-high density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) , increasing high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) ) comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0044] In some embodiments, the present application provides methods of improving at least one, two, three, four, five, six, seven, or more aspects including 1) achieving a better glycemic control (e.g., an HbA1c lower or no more than 7.0%, 6.5%, or 5.7%, e.g., reducing fasting and / or postprandial blood glucose) , 2) achieving a weight loss (e.g., achieving about 5%, 10%, or 15%body weight reduction, e.g., achieving a BMI between 24 kg / m2 to 28 kg / m2 or 18.5 kg / m2 to 24 kg / m2) , 3) achieving a better lipid profile (e.g., lower total cholesterol, lower triglyceride, lower LDL-C, and / or non-HDL-C, higher HDL-C) , 4) achieving a better fat content of visceral adipose tissue (e.g., a lower liver fat content measured by MRI-PDFF, e.g., a lower local visceral fat content by DEXA) , 5) achieving a better body composition (e.g., a lower total fat mass ,a relatively lower total fat mass proportion and higher total lean mass proportion by DEXA) 6) reduced serum uric acid, 7) better liver function (e.g., lower ALT, e.g., lower AST) , 8) an improved islet beta function (HOMA2-β) and / or insulin resistance (HOMA2-IR) , 9) better blood pressure control, and 10) a safer profile, wherein the individual has both T2D and obesity. In some embodiments, the methods described herein demonstrate advantageous effects than a reference therapy in at least one (e.g., one, two, three, four, five, six, seven, or more aspects) described above. In some embodiments, the reference therapy comprises administering an agent selected from the group consisting of dulaglutide, exenatide, liraglutide, lixisenatide, semaglutide, tirzepatide, cagrilintide, orforglipron, maritide, danuglipron, survotutide, and retatrutide.

[0045] In one aspect, the method comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly, and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly. In another aspect, the present disclosure provides a method for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) . In another aspect, there is provided a method for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) . In some embodiments, the Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt is subcutaneously administered. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline HbA1c of at least about 7.0%and no more than about 10.5%. In some embodiments, the subject has type 2 diabetes for no more than about 10 years. In some embodiments, the type 2 diabetes is refractory to a prior metformin therapy (e.g. a metformin monotherapy) .

[0046] The term “maintenance dose, ” as used herein, refers to the ongoing, regular, or recurrent dosage of a medication or treatment that is administered over an extended period to achieve or maintain a desired therapeutic effect. Maintenance doses can be administered after an initial course of treatment or induction phase has been completed. Maintenance doses can often be used for chronic conditions or to prevent the recurrence of a medical condition. In some embodiment, maintenance doses can be administered for a period of any of at least 4 weeks, at least 8 weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 24 weeks, at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, at least 48 weeks, at least 52 weeks, at least 56 weeks, or at least 60 weeks. The maintenance dose can be adjusted over time based on the patient’s response to treatment, changes in their health status, or other factors. Thus, in some embodiments, the maintenance dose received by a subject can be adjusted to a higher maintenance dose, or a lower maintenance dose. In some embodiments, the dosage regimens disclosed herein comprise administration of a first maintenance dose for at least four weeks and then a higher second maintenance dose for at least about four weeks. In some embodiments, the dosage regimens disclosed herein comprise administration of a first maintenance dose for at least four weeks and then a lower second maintenance dose for at least about four weeks. The second maintenance dose can be further adjusted as necessary and appropriate.

[0047] In some embodiments, provided herein are dosing regimens that include an escalation dose and a maintenance dose. As used herein, the term “escalation dose” as used herein refers to a temporary dose that is usually lower than the maintenance dose and administered earlier than the maintenance dose. Escalation doses are typically used as the initial or starting dose of the medication, which in itself may be insufficient to achieve the desired therapeutic effect but helps minimizing potential side effects or adverse reactions of the treatment. Escalation doses are typically administered gradually, with incremental increases in the medication dosage over a predetermined period. This approach allows the patient’s body to adjust to the higher dose and helps minimize the risk of adverse reactions. Accordingly, in some embodiments, dosing regimens provided herein include administering an escalation dose before administering the maintenance dose. In some embodiments, dosing regimens provided herein include administering sequentially a first escalation dose, a second escalation dose, optional a third escalation dose, and a maintenance dose, wherein the third escalation dose is higher than the second escalation dose and lower than the maintenance dose, and wherein the second escalation dose is higher than the first escalation dose and lower than the third escalation dose.

[0048] Provided herein are methods for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the method comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly, and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly. In some embodiments, the method comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) . In some embodiments, the method comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) . In some embodiments, the Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt is subcutaneously administered. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline HbA1c of at least about 7.0%and no more than about 10.5%. In some embodiments, the subject has type 2 diabetes for no more than about 10 years. In some embodiments, the type 2 diabetes is refractory to a prior metformin therapy (e.g., a prior metformin monotherapy) .

[0049] In some embodiments, there is provided a method of treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering (e.g., subcutaneously) to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) , wherein the individual has a baseline HbA1c of at least 8.5%. In some embodiments, the individual has a baseline HbA1c of at least any of about 9.0%, 9.5%, 10%, 10.5%, or 11%. In some embodiments, wherein the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2 (e.g., about any of 29 kg / m2, 29.5 kg / m2, 30 kg / m2, 30.5 kg / m2, 31 kg / m2, 31.5 kg / m2, 32 kg / m2, 32.5 kg / m2, 33 kg / m2, 33.5 kg / m2, 34 kg / m2, 34.5 kg / m2, 35 kg / m2, 35.5 kg / m2, 36 kg / m2, 36.5 kg / m2, 37 kg / m2, 37.5 kg / m2, 38 kg / m2, 38.5 kg / m2, 39 kg / m2, 39.5 kg / m2, 40 kg / m2, 40.5 kg / m2, 41 kg / m2, 41.5 kg / m2, 42 kg / m2, 42.5 kg / m2, 43 kg / m2, 43.5 kg / m2, 44 kg / m2, 44.5 kg / m2, 45 kg / m2, 45.5 kg / m2, 46 kg / m2, 46.5 kg / m2, 47 kg / m2, 47.5 kg / m2, 48 kg / m2, 48.5 kg / m2, 49 kg / m2, 49.5 kg / m2, or 50 kg / m2) . In some embodiments, wherein the subject has a baseline BMI of no more than about 50 kg / m2 (e.g., no more than about any of 28.5 kg / m2, about 29 kg / m2, 29.5 kg / m2, 30 kg / m2, 30.5 kg / m2, 31 kg / m2, 31.5 kg / m2, 32 kg / m2, 32.5 kg / m2, 33 kg / m2, 33.5 kg / m2, 34 kg / m2, 34.5 kg / m2, or 35 kg / m2) . In some embodiments, wherein the subject has a baseline BMI of about any of 28 kg / m2-28.5 kg / m2, 28.5 kg / m2-29 kg / m2, 29 kg / m2-29.5 kg / m2, 29.5 kg / m2-30 kg / m2, 30 kg / m2-30.5 kg / m2, 30.5 kg / m2-31 kg / m2, 31 kg / m2-31.5 kg / m2, 31.5 kg / m2-32 kg / m2, 32 kg / m2-32.5 kg / m2, 32.5 kg / m2-33 kg / m2, 33 kg / m2-33.5 kg / m2, 33.5 kg / m2-34 kg / m2, 34 kg / m2-34.5 kg / m2, 34 kg / m2-35 kg / m2, 35.5 kg / m2, 36 kg / m2, 36.5 kg / m2, 37 kg / m2, 37.5 kg / m2, 38 kg / m2, 38.5 kg / m2, 39 kg / m2, 39.5 kg / m2, 40 kg / m2, 40.5 kg / m2, 41 kg / m2, 41.5 kg / m2, 42 kg / m2, 42.5 kg / m2, 43 kg / m2, 43.5 kg / m2, 44 kg / m2, 44.5 kg / m2, 45 kg / m2, 45.5 kg / m2, 46 kg / m2, 46.5 kg / m2, 47 kg / m2, 47.5 kg / m2, 48 kg / m2, 48.5 kg / m2, 49 kg / m2, 49.5 kg / m2, or 50 kg / m2. In some embodiments, the subject has a BMI of at least about 32.5 kg / m2. In some embodiments, the subject has a BMI of no more than about 32.5 kg / m2. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least 8 weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 24 weeks at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, or at least 48 weeks. In some embodiments, the subject has the type 2 diabetes no more than about any of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 years. In some embodiments, the subject is at least about any of 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, or 80 years old. In some embodiments, the subject has had at least one failed attempt at glycemic control with lifestyle intervention. In some embodiments, wherein the type 2 diabetes is refractory to a prior metformin therapy (e.g., a prior metformin monotherapy) . In some embodiments, the type 2 diabetes is refractory to a prior combination treatment of metformin and a second agent, wherein the second agent is an oral antidiabetic agent. In some embodiments, the oral antidiabetic agent is selected from the group consisting of a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor, a thiazolidinedione, and a sulfonylurea. In some embodiments, the subject is further administered with metformin. In some embodiments, metformin is administered with a dose of about 1000 mg / day to about 2550 mg / day (e.g., about 1000 mg / day to about 1500 mg / day, about 1500 mg / day to about 2000 mg / day, about 2000 mg / day to about 2550 mg / day) . In some embodiments, the subject is further administered with an agent that is not metformin. In some embodiments, the subject is further administered with both a metformin (e.g., with a dose described herein) and the agent. In some embodiments, the agent is selected from the group consisting of a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor, a thiazolidinedione (e.g., a rosiglitazone or a pioglitazone) , and a sulfonylurea. In some embodiments, the sulfonylurea is amaryl, chlorpropamide, DiaBeta, Diabinese, glimepiride, glipizide, Glucotrol, Glucotrol XL, glyburide, Glynase, Glynase PresTab, Minodiab, Orinase, tolazamide, tolbutamide, or Tolinase. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, henagliflozin, ertugliflozin, or any combination thereof. In some embodiments, the subject has nephropathy. In some embodiments, the subject does not have nephropathy. In some embodiments, the subject has goal of achieving at least any of 5%, 10%, or 15%body weight loss. In some embodiments, the subject has goal of achieving no more than about any of 5%, 10%, or 15%body weight loss.

[0050] In some embodiments, there is provided a method of treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering (e.g., subcutaneously) to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) , wherein the individual has a baseline HbA1c of no more than 8.5%. In some embodiments, the individual has a baseline HbA1c of no more than about any of 8.0%or 7.5%. In some embodiments, wherein the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2 (e.g., about any of 29 kg / m2, 29.5 kg / m2, 30 kg / m2, 30.5 kg / m2, 31 kg / m2, 31.5 kg / m2, 32 kg / m2, 32.5 kg / m2, 33 kg / m2, 33.5 kg / m2, 34 kg / m2, 34.5 kg / m2, 35 kg / m2, 35.5 kg / m2, 36 kg / m2, 36.5 kg / m2, 37 kg / m2, 37.5 kg / m2, 38 kg / m2, 38.5 kg / m2, 39 kg / m2, 39.5 kg / m2, 40 kg / m2, 40.5 kg / m2, 41 kg / m2, 41.5 kg / m2, 42 kg / m2, 42.5 kg / m2, 43 kg / m2, 43.5 kg / m2, 44 kg / m2, 44.5 kg / m2, 45 kg / m2, 45.5 kg / m2, 46 kg / m2, 46.5 kg / m2, 47 kg / m2, 47.5 kg / m2, 48 kg / m2, 48.5 kg / m2, 49 kg / m2, 49.5 kg / m2, or 50 kg / m2) . In some embodiments, wherein the subject has a baseline BMI of no more than about 50 kg / m2 (e.g., no more than about any of 28.5 kg / m2, about 29 kg / m2, 29.5 kg / m2, 30 kg / m2, 30.5 kg / m2, 31 kg / m2, 31.5 kg / m2, 32 kg / m2, 32.5 kg / m2, 33 kg / m2, 33.5 kg / m2, 34 kg / m2, 34.5 kg / m2, or 35 kg / m2) . In some embodiments, wherein the subject has a baseline BMI of about any of 28 kg / m2-28.5 kg / m2, 28.5 kg / m2-29 kg / m2, 29 kg / m2-29.5 kg / m2, 29.5 kg / m2-30 kg / m2, 30 kg / m2-30.5 kg / m2, 30.5 kg / m2-31 kg / m2, 31 kg / m2-31.5 kg / m2, 31.5 kg / m2-32 kg / m2, 32 kg / m2-32.5 kg / m2, 32.5 kg / m2-33 kg / m2, 33 kg / m2-33.5 kg / m2, 33.5 kg / m2-34 kg / m2, 34 kg / m2-34.5 kg / m2, 34 kg / m2-35 kg / m2, 35.5 kg / m2, 36 kg / m2, 36.5 kg / m2, 37 kg / m2, 37.5 kg / m2, 38 kg / m2, 38.5 kg / m2, 39 kg / m2, 39.5 kg / m2, 40 kg / m2, 40.5 kg / m2, 41 kg / m2, 41.5 kg / m2, 42 kg / m2, 42.5 kg / m2, 43 kg / m2, 43.5 kg / m2, 44 kg / m2, 44.5 kg / m2, 45 kg / m2, 45.5 kg / m2, 46 kg / m2, 46.5 kg / m2, 47 kg / m2, 47.5 kg / m2, 48 kg / m2, 48.5 kg / m2, 49 kg / m2, 49.5 kg / m2, or 50 kg / m2. In some embodiments, the subject has a BMI of at least about 32.5 kg / m2. In some embodiments, the subject has a BMI of no more than about 32.5 kg / m2. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least 8 weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 24 weeks at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, or at least 48 weeks. In some embodiments, the subject has the type 2 diabetes no more than about any of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 years. In some embodiments, the subject is at least about any of 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, or 80 years old. In some embodiments, the subject has had at least one failed attempt at glycemic control with lifestyle intervention. In some embodiments, wherein the type 2 diabetes is refractory to a prior metformin therapy (e.g., a prior metformin monotherapy) . In some embodiments, the type 2 diabetes is refractory to a prior combination treatment of metformin and a second agent, wherein the second agent is an oral antidiabetic agent. In some embodiments, the oral antidiabetic agent is selected from the group consisting of a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor, a thiazolidinedione, and a sulfonylurea. In some embodiments, the subject is further administered with metformin. In some embodiments, metformin is administered with a dose of about 1000 mg / day to about 2550 mg / day (e.g., about 1000 mg / day to about 1500 mg / day, about 1500 mg / day to about 2000 mg / day, about 2000 mg / day to about 2550 mg / day) . In some embodiments, the subject is further administered with an agent that is not metformin. In some embodiments, the subject is further administered with both a metformin (e.g., with a dose described herein) and the agent. In some embodiments, the agent is selected from the group consisting of a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor, a thiazolidinedione (e.g., a rosiglitazone or a pioglitazone) , and a sulfonylurea. In some embodiments, the sulfonylurea is amaryl, chlorpropamide, DiaBeta, Diabinese, glimepiride, glipizide, Glucotrol, Glucotrol XL, glyburide, Glynase, Glynase PresTab, Minodiab, Orinase, tolazamide, tolbutamide, or Tolinase. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, henagliflozin, ertugliflozin, or any combination thereof. In some embodiments, the subject has nephropathy. In some embodiments, the subject does not have nephropathy. In some embodiments, the subject has goal of achieving at least any of 5%, 10%, or 15%body weight loss. In some embodiments, the subject has goal of achieving no more than about any of 5%, 10%, or 15%body weight loss.

[0051] In some embodiments, there is provided a method of treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering (e.g., subcutaneously) to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) , wherein the individual has a baseline HbA1c of at least 8.5%. In some embodiments, the individual has a baseline HbA1c of at least any of about 9.0%, 9.5%, 10%, 10.5%, or 11%. In some embodiments, wherein the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2 (e.g., about any of 29 kg / m2, 29.5 kg / m2, 30 kg / m2, 30.5 kg / m2, 31 kg / m2, 31.5 kg / m2, 32 kg / m2, 32.5 kg / m2, 33 kg / m2, 33.5 kg / m2, 34 kg / m2, 34.5 kg / m2, 35 kg / m2, 35.5 kg / m2, 36 kg / m2, 36.5 kg / m2, 37 kg / m2, 37.5 kg / m2, 38 kg / m2, 38.5 kg / m2, 39 kg / m2, 39.5 kg / m2, 40 kg / m2, 40.5 kg / m2, 41 kg / m2, 41.5 kg / m2, 42 kg / m2, 42.5 kg / m2, 43 kg / m2, 43.5 kg / m2, 44 kg / m2, 44.5 kg / m2, 45 kg / m2, 45.5 kg / m2, 46 kg / m2, 46.5 kg / m2, 47 kg / m2, 47.5 kg / m2, 48 kg / m2, 48.5 kg / m2, 49 kg / m2, 49.5 kg / m2, or 50 kg / m2) . In some embodiments, wherein the subject has a baseline BMI of no more than about 50 kg / m2 (e.g., no more than about any of 28.5 kg / m2, about 29 kg / m2, 29.5 kg / m2, 30 kg / m2, 30.5 kg / m2, 31 kg / m2, 31.5 kg / m2, 32 kg / m2, 32.5 kg / m2, 33 kg / m2, 33.5 kg / m2, 34 kg / m2, 34.5 kg / m2, or 35 kg / m2) . In some embodiments, wherein the subject has a baseline BMI of about any of 28 kg / m2-28.5 kg / m2, 28.5 kg / m2-29 kg / m2, 29 kg / m2-29.5 kg / m2, 29.5 kg / m2-30 kg / m2, 30 kg / m2-30.5 kg / m2, 30.5 kg / m2-31 kg / m2, 31 kg / m2-31.5 kg / m2, 31.5 kg / m2-32 kg / m2, 32 kg / m2-32.5 kg / m2, 32.5 kg / m2-33 kg / m2, 33 kg / m2-33.5 kg / m2, 33.5 kg / m2-34 kg / m2, 34 kg / m2-34.5 kg / m2, 34 kg / m2-35 kg / m2, 35.5 kg / m2, 36 kg / m2, 36.5 kg / m2, 37 kg / m2, 37.5 kg / m2, 38 kg / m2, 38.5 kg / m2, 39 kg / m2, 39.5 kg / m2, 40 kg / m2, 40.5 kg / m2, 41 kg / m2, 41.5 kg / m2, 42 kg / m2, 42.5 kg / m2, 43 kg / m2, 43.5 kg / m2, 44 kg / m2, 44.5 kg / m2, 45 kg / m2, 45.5 kg / m2, 46 kg / m2, 46.5 kg / m2, 47 kg / m2, 47.5 kg / m2, 48 kg / m2, 48.5 kg / m2, 49 kg / m2, 49.5 kg / m2, or 50 kg / m2. In some embodiments, the subject has a BMI of at least about 32.5 kg / m2. In some embodiments, the subject has a BMI of no more than about 32.5 kg / m2. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for at least 4 to 24 weeks, e.g. at least 4 weeks, at least 8 weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, or at least 24 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least 4 to 48 weeks, e.g. at least 4 weeks, at least 8 weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 24 weeks at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, or at least 48 weeks. In some embodiments, the subject has the type 2 diabetes no more than about any of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 years. In some embodiments, the subject is at least about any of 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, or 80 years old. In some embodiments, the subject has had at least one failed attempt at glycemic control with lifestyle intervention. In some embodiments, wherein the type 2 diabetes is refractory to a prior metformin therapy (e.g., a prior metformin monotherapy) . In some embodiments, the type 2 diabetes is refractory to a prior combination treatment of metformin and a second agent, wherein the second agent is an oral antidiabetic agent. In some embodiments, the oral antidiabetic agent is selected from the group consisting of a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor, a thiazolidinedione, and a sulfonylurea. In some embodiments, the subject is further administered with metformin. In some embodiments, metformin is administered with a dose of about 1000 mg / day to about 2550 mg / day (e.g., about 1000 mg / day to about 1500 mg / day, about 1500 mg / day to about 2000 mg / day, about 2000 mg / day to about 2550 mg / day) . In some embodiments, the subject is further administered with an agent that is not metformin. In some embodiments, the subject is further administered with both a metformin (e.g., with a dose described herein) and the agent. In some embodiments, the agent is selected from the group consisting of a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor, a thiazolidinedione (e.g., a rosiglitazone or a pioglitazone) , and a sulfonylurea. In some embodiments, the sulfonylurea is amaryl, chlorpropamide, DiaBeta, Diabinese, glimepiride, glipizide, Glucotrol, Glucotrol XL, glyburide, Glynase, Glynase PresTab, Minodiab, Orinase, tolazamide, tolbutamide, or Tolinase. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, henagliflozin, ertugliflozin, or any combination thereof. In some embodiments, the subject has nephropathy. In some embodiments, the subject does not have nephropathy. In some embodiments, the subject has goal of achieving at least any of 5%, 10%, or 15%body weight loss. In some embodiments, the subject has goal of achieving no more than about any of 5%, 10%, or 15%body weight loss.

[0052] In some embodiments, there is provided a method of treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering (e.g., subcutaneously) to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) , wherein the individual has a baseline HbA1c of no more than 8.5%. In some embodiments, the individual has a baseline HbA1c of no more than about any of 8.0%or 7.5%. In some embodiments, wherein the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2 (e.g., about any of 29 kg / m2, 29.5 kg / m2, 30 kg / m2, 30.5 kg / m2, 31 kg / m2, 31.5 kg / m2, 32 kg / m2, 32.5 kg / m2, 33 kg / m2, 33.5 kg / m2, 34 kg / m2, 34.5 kg / m2, 35 kg / m2, 35.5 kg / m2, 36 kg / m2, 36.5 kg / m2, 37 kg / m2, 37.5 kg / m2, 38 kg / m2, 38.5 kg / m2, 39 kg / m2, 39.5 kg / m2, 40 kg / m2, 40.5 kg / m2, 41 kg / m2, 41.5 kg / m2, 42 kg / m2, 42.5 kg / m2, 43 kg / m2, 43.5 kg / m2, 44 kg / m2, 44.5 kg / m2, 45 kg / m2, 45.5 kg / m2, 46 kg / m2, 46.5 kg / m2, 47 kg / m2, 47.5 kg / m2, 48 kg / m2, 48.5 kg / m2, 49 kg / m2, 49.5 kg / m2, or 50 kg / m2) . In some embodiments, wherein the subject has a baseline BMI of no more than about 50 kg / m2 (e.g., no more than about any of 28.5 kg / m2, about 29 kg / m2, 29.5 kg / m2, 30 kg / m2, 30.5 kg / m2, 31 kg / m2, 31.5 kg / m2, 32 kg / m2, 32.5 kg / m2, 33 kg / m2, 33.5 kg / m2, 34 kg / m2, 34.5 kg / m2, or 35 kg / m2) . In some embodiments, wherein the subject has a baseline BMI of about any of 28 kg / m2-28.5 kg / m2, 28.5 kg / m2-29 kg / m2, 29 kg / m2-29.5 kg / m2, 29.5 kg / m2-30 kg / m2, 30 kg / m2-30.5 kg / m2, 30.5 kg / m2-31 kg / m2, 31 kg / m2-31.5 kg / m2, 31.5 kg / m2-32 kg / m2, 32 kg / m2-32.5 kg / m2, 32.5 kg / m2-33 kg / m2, 33 kg / m2-33.5 kg / m2, 33.5 kg / m2-34 kg / m2, 34 kg / m2-34.5 kg / m2, 34 kg / m2-35 kg / m2, 35.5 kg / m2, 36 kg / m2, 36.5 kg / m2, 37 kg / m2, 37.5 kg / m2, 38 kg / m2, 38.5 kg / m2, 39 kg / m2, 39.5 kg / m2, 40 kg / m2, 40.5 kg / m2, 41 kg / m2, 41.5 kg / m2, 42 kg / m2, 42.5 kg / m2, 43 kg / m2, 43.5 kg / m2, 44 kg / m2, 44.5 kg / m2, 45 kg / m2, 45.5 kg / m2, 46 kg / m2, 46.5 kg / m2, 47 kg / m2, 47.5 kg / m2, 48 kg / m2, 48.5 kg / m2, 49 kg / m2, 49.5 kg / m2, or 50 kg / m2. In some embodiments, the subject has a BMI of at least about 32.5 kg / m2. In some embodiments, the subject has a BMI of no more than about 32.5 kg / m2. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for at least 4 to 24 weeks, e.g. at least 4 weeks, at least 8 weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, or at least 24 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least 4 to 48 weeks, e.g. at least 4 weeks, at least 8 weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 24 weeks at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, or at least 48 weeks. In some embodiments, the subject has the type 2 diabetes no more than about any of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 years. In some embodiments, the subject is at least about any of 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, or 80 years old. In some embodiments, the subject has had at least one failed attempt at glycemic control with lifestyle intervention. In some embodiments, wherein the type 2 diabetes is refractory to a prior metformin therapy (e.g., a prior metformin monotherapy) . In some embodiments, the type 2 diabetes is refractory to a prior combination treatment of metformin and a second agent, wherein the second agent is an oral antidiabetic agent. In some embodiments, the oral antidiabetic agent is selected from the group consisting of a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor, a thiazolidinedione, and a sulfonylurea. In some embodiments, the subject is further administered with metformin. In some embodiments, metformin is administered with a dose of about 1000 mg / day to about 2550 mg / day (e.g., about 1000 mg / day to about 1500 mg / day, about 1500 mg / day to about 2000 mg / day, about 2000 mg / day to about 2550 mg / day) . In some embodiments, the subject is further administered with an agent that is not metformin. In some embodiments, the subject is further administered with both a metformin (e.g., with a dose described herein) and the agent. In some embodiments, the agent is selected from the group consisting of a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor, a thiazolidinedione (e.g., a rosiglitazone or a pioglitazone) , and a sulfonylurea. In some embodiments, the sulfonylurea is amaryl, chlorpropamide, DiaBeta, Diabinese, glimepiride, glipizide, Glucotrol, Glucotrol XL, glyburide, Glynase, Glynase PresTab, Minodiab, Orinase, tolazamide, tolbutamide, or Tolinase. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, henagliflozin, ertugliflozin, or any combination thereof. In some embodiments, the subject has nephropathy. In some embodiments, the subject does not have nephropathy. In some embodiments, the subject has goal of achieving at least any of 5%, 10%, or 15%body weight loss. In some embodiments, the subject has goal of achieving no more than about any of 5%, 10%, or 15%body weight loss.

[0053] In some embodiments, the method for treating a human subject having type 2 diabetes and obesity comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) , wherein the subject (a) has baseline HbA1c of at least about 7.0%.; and (b) has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2. In some embodiments, the method for treating a human subject having type 2 diabetes and obesity comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) , wherein the subject (a) has baseline HbA1c of at least about 7.0%.; and (b) has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2. In some embodiments, the subject has a BMI of at least 24 kg / m2 after the last administration with the first maintenance dose and prior to the first administration with the second maintenance dose. In some embodiments, the subject does not have nephropathy. In some embodiments, the subject has goal of achieving at least any of 5%, 10%, or 15%body weight loss. In some embodiments, the subject has goal of achieving no more than about any of 5%, 10%, or 15%body weight loss.

[0054] In some embodiments, the method for treating a human subject having type 2 diabetes and obesity comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) , wherein the subject (a) has been diagnosed with T2D for no more than 10 years; (b) has type 2 diabetes that is refractory to prior metformin monotherapy (e.g., ≥1000mg / day, no more than 2550mg / day) for 2 months and has had at least one failed attempt at glycemic control with lifestyle intervention; (c) has baseline HbA1c of at least about 7.0%.; and (d) has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2. In some embodiments, the method for treating a human subject having type 2 diabetes and obesity comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) , wherein the subject (a) has been diagnosed with T2D for no more than 10 years; (b) has type 2 diabetes that is refractory to prior metformin monotherapy (e.g., at least 1000mg / day, no more than 2550mg / day) for 2 months and has had at least one failed attempt at glycemic control with lifestyle intervention; (c) has baseline HbA1c of at least about 7.0%.; and (d) has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2. In some embodiments, the subject has a BMI of at least 24 kg / m2 after the last administration with the first maintenance dose and prior to the first administration with the second maintenance dose. In some embodiments, the subject does not have nephropathy. In some embodiments, the subject has goal of achieving at least any of 5%, 10%, or 15%body weight loss. In some embodiments, the subject has goal of achieving no more than about any of 5%, 10%, or 15%body weight loss.

[0055] In some embodiments, the method for treating a human subject having type 2 diabetes and obesity comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) , wherein the subject (a) has been diagnosed with T2D for no more than 10 years; (b) has type 2 diabetes that is refractory to prior metformin monotherapy (e.g., ≥1000mg / day, no more than 2550mg / day) for 2 months; (c) has baseline HbA1c of at least about 7.0%.; and (d) has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2. In some embodiments, the method for treating a human subject having type 2 diabetes and obesity comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) , wherein the subject (a) has been diagnosed with T2D for no more than 10 years; (b) has type 2 diabetes that is refractory to prior metformin monotherapy (e.g., ≥ 1000mg / day, no more than 2550mg / day) for 2 months; (c) has baseline HbA1c of at least about 7.0%.; and (d) has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2. In some embodiments, the subject has a BMI of at least 24 kg / m2 after the last administration with the first maintenance dose and prior to the first administration with the second maintenance dose. In some embodiments, the subject does not have nephropathy. In some embodiments, the subject has goal of achieving at least any of 5%, 10%, or 15%body weight loss. In some embodiments, the subject has goal of achieving no more than about any of 5%, 10%, or 15%body weight loss.

[0056] In some embodiments, the method for treating a human subject having type 2 diabetes and obesity comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) , wherein the subject (a) has been diagnosed with T2D for no more than 10 years; (b) has had at least one failed attempt at glycemic control with lifestyle intervention; (c) has baseline HbA1c of at least about 7.0%.; and (d) has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2. In some embodiments, the method for treating a human subject having type 2 diabetes and obesity comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) , wherein the subject (a) has been diagnosed with T2D for no more than 10 years; (b) has had at least one failed attempt at glycemic control with lifestyle intervention; (c) has baseline HbA1c of at least about 7.0%.; and (d) has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2. In some embodiments, the subject has a BMI of at least 24 kg / m2 after the last administration with the first maintenance dose and prior to the first administration with the second maintenance dose. In some embodiments, the subject does not have nephropathy. In some embodiments, the subject has goal of achieving at least any of 5%, 10%, or 15%body weight loss. In some embodiments, the subject has goal of achieving no more than about any of 5%, 10%, or 15%body weight loss.

[0057] In some embodiments, the method improves at least two, three, four, five, six, seven, or more aspects including 1) achieving a better glycemic control (e.g., an HbA1c lower or no more than 7.0%, 6.5%, or 5.7%, e.g., reducing fasting and / or postprandial blood glucose) , 2) achieving a weight loss (e.g., achieving about 5%, 10%, or 15%body weight reduction, e.g., achieving a BMI between 24 kg / m2 to 28 kg / m2 or 18.5 kg / m2 to 24 kg / m2) , 3) achieving a better lipid profile (e.g., lower total cholesterol, lower triglyceride, lower LDL-C, and / or non-HDL-C, higher HDL-C) , 4) achieving a better fat content of visceral adipose tissue (e.g., a lower liver fat content measured by MRI-PDFF, e.g., a lower local visceral fat content by DEXA) , 5) achieving a better body composition (e.g., a lower total fat mass ,a relatively lower total fat mass proportion and higher total lean mass proportion by DEXA) 6) reduced serum uric acid, 7) better liver function (e.g., lower ALT, e.g., lower AST) , 8) an improved islet beta function (HOMA2-β) and / or insulin resistance (HOMA2-IR) , 9) better blood pressure control, and 10) a safer profile, wherein the individual has both T2D and obesity.

[0058] Diabetes mellitus is a chronic disorder characterized by hyperglycemia resulting from defects in insulin secretion, insulin action, or both. In T2D, the combined effects of impaired insulin secretion and insulin resistance are associated with elevated blood glucose levels. The 1999 WHO Standard (Supplemented Version) provides the following diagnostic criteria for T2D:

[0059] Note: *Can be replaced with fasting serum glucose if this test is not available. OGTT: oral glucose tolerance test; HbA1c: glycated hemoglobin.

[0060] As known in the art, typical symptoms of diabetes mellitus include excessive thirst, polydipsia, polyuria, overeating and unexplained weight loss. Random glucose level refers to the blood glucose at any time of the day regardless of the time of the last meal. Random glucose level cannot be used to diagnose impaired fasting glucose or abnormal glucose tolerance. “Fasting” status means that the subjects have not had any calorie for at least 8 hours.

[0061] As understood in the art, “HbA1c” refers to glycated hemoglobin levels, which develop when hemoglobin joins with glucose in the blood. HbA1c levels are a commonly used measure of glycemic control in patients with diabetes, with decreased HbA1c levels generally indicating improved glycemic control. HbA1c is also considered a key marker of glycemic control in diabetology. HbA1c less than or equal to 5.7%is considered normal glycemia. T2D treatment goals for HbA1c can vary by patient; however, persistently inadequate control of HbA1c contributes disproportionately to the development of complications associated with diabetes. Patients with T2D often fail to achieve normal glycemia despite standard treatment. Despite not being within normal range, HbA1c of less than or equal to 7%is considered a reasonable treatment goal following current treatment options of diet, exercise, metformin, and oral diabetes treatments. As used herein, “HbA1c goal” means the desired average HbA1c level to be achieved by the patient, as determined by the patient’s clinical treatment plan, and as measured using clinically accepted methods. In some embodiments, the HbA1c goal is 7%or less. In some embodiments, the HbA1c goal is 6.5%or less. In some embodiments, the HbA1c goal is 6.0%or less. In some embodiments, the HbA1c goal is 5.9%or less. In some embodiments, the HbA1c goal is 5.7%or less. As used herein and understood in the art, “glycemic control” refers to interventions aimed at the maintenance or reduction of a subject’s HbA1c levels to achieve the HbA1c goal. “Inadequate” glycemic control means failure to achieve the HbA1c goal; and “improving” glycemic control or “improved” glycemic control refers to reductions in HbA1c and progress in achieving the HbA1c goal. Methods disclosed herein result in a decrease in HbA1c and improved glycemic control.

[0062] However, many patients still fail to reach their HbA1c goals despite other clinical treatment and are considered to have refractory T2D. There is an urgent unmet need for a treatment method providing normal, or near normal glycemia, in a patient with refractory T2D. As used herein and understood in the art, a patient has “refractory T2D” means that the T2D patient is unable to achieve the HbA1c goal using diet, exercise, metformin, and oral diabetes treatments. In some embodiments, the patient fails to reach HbA1c of 7%or less after the aforementioned treatment. Refractory T2D is generally explained by an insulin secretory defect, or beta cell damage, becoming more and more profound with time, against a background of (relatively stable) insulin resistance. Patients living with T2D for at least 8 years are more is likely to suffer from refractory T2D. In some embodiments according to any of the methods described herein for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject, the subject has the type 2 diabetes no more than about 10 years. In some embodiments, the type 2 diabetes is refractory to a prior metformin therapy (e.g., a prior metformin monotherapy) (e.g., at least about 1000mg / day, e.g., no more than 2550mg / day) for an extended period, e.g., at least two months. In some embodiments, the type 2 diabetes is refractory to a prior combination treatment of metformin and a second agent, wherein the second agent is an oral antidiabetic agent.

[0063] Mazdutide or pharmaceutically acceptable salts thereof can also be used in promoting weight loss. Overweight and obesity can disrupt the body’s normal metabolic processes and contribute to the development of various metabolic conditions, such as insulin resistance, type 2 diabetes, dyslipidemia, hypertension, etc. Overweight and obesity can also result in musculoskeletal disorders. Methods provided herein can treat overweight and obesity and address various metabolic and musculoskeletal conditions and disorders that the subject might suffer secondary to the weight issue.

[0064] In some embodiments, provided herein are methods for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) .

[0065] In some embodiments, provided herein are methods for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) .

[0066] In some embodiments, provided herein are uses of compositions described herein comprising Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for a method for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) . In some embodiments, provided herein are uses of compositions described herein comprising Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for a method for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) . In some embodiments, provided herein are uses of compositions described herein comprising Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, formulated for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) . In some embodiments, provided herein are uses of compositions described herein comprising Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, formulated for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) .

[0067] In some embodiments, provided herein are uses of compositions described herein comprising Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of medicament for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) . In some embodiments, provided herein are uses of compositions described herein comprising Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of medicament for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) . Dosing regimen

[0068] Provided herein are methods for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly, and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly.

[0069] In some embodiments, Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered via any accepted mode of administration for therapeutic agents including, but not limited to, oral, sublingual, subcutaneous, parenteral, intravenous, intranasal, topical, transdermal, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonary, vaginal, rectal, or intraocular administration. In some embodiments, Mazdutide or composition is administered via subcutaneous injection.

[0070] In one aspect, the present disclosure provides a method for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) . In some embodiments, the maintenance dose is administered for any of at least about 4 weeks to about 48 weeks, e.g., at least about 4 weeks, at least about 8 weeks, at least about 12 weeks, at least about 16 weeks, at least about 20 weeks, at least about 24 weeks, at least about 28 weeks, at least about 32 weeks, at least about 36 weeks, at least about 40 weeks, at least about 44 weeks, or at least about 48 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 4 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 6 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 8 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 10 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 12 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 14 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 16 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 18 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 20 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 22 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 24 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 28 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 32 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 36 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 40 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 44 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 48 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for at least about 52 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for any of at least about 4 weeks to 24 weeks, at least about 24 weeks to about 48 weeks, at least about 4 weeks to about 8 weeks, at least about 8 weeks to about 12 weeks, at least about 12 weeks to about 16 weeks, at least about 16 weeks to about 20 weeks, at least about 20 weeks to about 24 weeks, at least about 24 weeks to about 28 weeks, at least about 28 weeks to about 32 weeks, at least about 32 weeks to about 36 weeks, at least about 36 weeks to about 40 weeks, at least about 40 weeks to about 44 weeks, or at least about 44 weeks to about 48 weeks, or at least about 48 week to about 52 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for any of about 4 weeks to about 8 weeks, about 8 weeks to about 12 weeks, about 12 weeks to about 16 weeks, about 16 weeks to about 20 weeks, about 20 weeks to about 24 weeks, about 24 weeks to about 28 weeks, about 28 weeks to about 32 weeks, about 32 weeks to about 36 weeks, about 36 weeks to about 40 weeks, about 40 weeks to about 44 weeks, or about 44 weeks to about 48 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered for any of about 4 weeks, about 8 weeks, about 12 weeks, about 16 weeks, about 20 weeks, about 24 weeks, about 28 weeks, about 32 weeks, about 36 weeks, about 40 weeks, about 44 weeks, about 48 weeks, or more than 48 weeks. In some embodiments, the maintenance dose is administered about once weekly for at least four weeks, at least eight weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 24 weeks, at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, or at least 48 weeks. In some embodiments, the Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt is subcutaneously administered. In some embodiments, a further maintenance dose of about 9.0 mg once weekly is administered after administration of the maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks.

[0071] In another aspect, there is provided a method for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) . In some embodiments, the first maintenance dose is administered for any of at least about 4 weeks to about 24 weeks, e.g., at least about 4 weeks, at least about 8 weeks, at least about 12 weeks, at least about 16 weeks, at least about 20 weeks, or at least about 24 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for at least about 4 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for at least about 6 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for at least about 8 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for at least about 10 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for at least about 12 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for at least about 14 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for at least about 16 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for at least about 18 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for at least about 20 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for at least about 22 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for at least about 24 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for any of at least about 28 weeks, at least about 32 weeks, at least about 36 weeks, at least about 40 weeks, at least about 44 weeks, or at least about 48 weeks, or at least about 2 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for at least about 32 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for at least about 48 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for at least about 52 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for any of about 4 weeks to about 8 weeks, about 8 weeks to about 12 weeks, about 12 weeks to about 16 weeks, about 16 weeks to about 20 weeks, about 20 weeks to about 24 weeks, about 28 weeks to about 32 weeks, about 32 weeks to about 36 weeks, about 36 weeks to about 40 weeks, about 40 weeks to about 44 weeks, about 44 weeks to about 48 weeks, or about 48 weeks to about 52 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered for any of about 4 weeks, about 8 weeks, about 12 weeks, about 16 weeks, about 20 weeks, or about 24 weeks. In some embodiments, the first maintenance dose is administered about once weekly for at least four weeks, at least eight weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, or at least 24 weeks.

[0072] In some embodiments, the second maintenance dose is administered for any of at least about 4 weeks to about 48 weeks, e.g., at least about 4 weeks, at least about 8 weeks, at least about 12 weeks, at least about 16 weeks, at least about 20 weeks, at least about 24 weeks, at least about 28 weeks, at least about 32 weeks, at least about 36 weeks, at least about 40 weeks, at least about 44 weeks, or at least about 48 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 4 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 6 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 8 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 10 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 12 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 14 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 16 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 18 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 20 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 22 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 24 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 28 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 32 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 36 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 40 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 44 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 48 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for any of at least about 4 weeks to 24 weeks, at least about 24 weeks to about 48 weeks, at least about 4 weeks to about 8 weeks, at least about 8 weeks to about 12 weeks, at least about 12 weeks to about 16 weeks, at least about 16 weeks to about 20 weeks, at least about 20 weeks to about 24 weeks, at least about 24 weeks to about 28 weeks, at least about 28 weeks to about 32 weeks, at least about 32 weeks to about 36 weeks, at least about 36 weeks to about 40 weeks, at least about 40 weeks to about 44 weeks, or at least about 44 weeks to about 48 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for any of about 4 weeks to about 8 weeks, about 8 weeks to about 12 weeks, about 12 weeks to about 16 weeks, about 16 weeks to about 20 weeks, about 20 weeks to about 24 weeks, about 24 weeks to about 28 weeks, about 28 weeks to about 32 weeks, about 32 weeks to about 36 weeks, about 36 weeks to about 40 weeks, about 40 weeks to about 44 weeks, or about 44 weeks to about 48 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for any of about 4 weeks, about 8 weeks, about 12 weeks, about 16 weeks, about 20 weeks, about 24 weeks, about 28 weeks, about 32 weeks, about 36 weeks, about 40 weeks, about 44 weeks, about 48 weeks, or more than 48 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered about once weekly for at least four weeks, at least eight weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 24 weeks, at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, or at least 48 weeks.

[0073] One advantage of the present invention is that the method as described herein comprises shorter total duration that the escalation doses are administered compared to that of reference therapies, e.g., semaglutide or tirzepatide. In some embodiments, the total duration that the escalation doses are administered is 8 weeks. In some embodiments, the total duration that the escalation doses are administered is 12 weeks. It is contemplated that the simplified dose-escalation regimen described herein for administering Mazdutide or a pharmaceutical salt thereof has the advantage of improving patient compliance and adherence to the dosing regimen.

[0074] In some embodiments, the maintenance dose (e.g., both the first and the second maintenance dose) is administered for at least about any of 52 weeks, 56 weeks, 60 weeks, 64 weeks, 68 weeks, 72 weeks, 76 weeks, 80 weeks, or 84 weeks. In some embodiments, the maintenance dose (e.g., both the first and the second maintenance dose) is administered for at least 1 year, 15 months, 18 months, 21 months or 24 months. Individuals / subjects

[0075] The individuals or subjects described herein are treated with the methods described in this application. In some embodiments, the subject is a human. In some embodiments, the subject is a human subject having type 2 diabetes and obesity.

[0076] In some embodiments, the subject has the type 2 diabetes no more than about 10 years.

[0077] In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2.

[0078] In some embodiments, the subject has a baseline HbA1c of at least about 7.0%.

[0079] In some embodiments, the subject the subject has had at least one failed attempt at glycemic control with lifestyle intervention.

[0080] In some embodiments, the subject has type 2 diabetes that is refractory to a prior metformin therapy (e.g., a prior metformin monotherapy) .

[0081] In some embodiments, the subject is Asian. In some embodiments, the subject is Chinese.

[0082] In some embodiments, the subject has nephropathy.

[0083] In some embodiments, the subject does not have nephropathy.

[0084] In some embodiments, the subject has goal of achieving at least any of 5%, 10%, or 15%body weight loss.

[0085] In some embodiments, the subject has goal of achieving no more than about any of 5%, 10%, or 15%body weight loss.

[0086] In some embodiments, subject has BMI ≥ 28.0 kg / m2. As used herein and understood in the art, an adult human having a BMI of about 24 kg / m2 or higher is considered “overweight” ; and an adult human having a BMI of about 28 kg / m2 or higher is considered “obese. ” As used herein and understood in the art, “body mass index” or BMI is a measure of body fat based on height and weight. The formula for calculation is BMI = weight (kilograms)  / height2 (m2) . The subjects to be treated with methods disclosed herein can be obese to different degrees. In some embodiments, the subject is obese (BMI ≥ 28.0 kg / m2) . In some embodiments, the subject in need of treatment has baseline BMI of at least 28 kg / m2, at least 29 kg / m2, at least 30 kg / m2, at least 31 kg / m2, at least 32 kg / m2, at least 33 kg / m2, at least 34 kg / m2, at least 35 kg / m2, at least 36 kg / m2, at least 37 kg / m2, at least 38 kg / m2, or at least 39 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 28 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 29 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 30 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 31 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 32 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 32.5 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 33 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 34 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 35 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 36 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 37 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 38 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 39 kg / m2. In some embodiments, the subject in need of treatment has baseline BMI of less than 29 kg / m2, less than 30 kg / m2, less than 31 kg / m2, less than 32 kg / m2, less than 33 kg / m2, less than 34 kg / m2, less than 35 kg / m2, less than 36 kg / m2, less than 37 kg / m2, less than 38 kg / m2, or less than 39 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 29 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 30 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 31 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 32 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 32.5 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 33 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 34 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 35 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 36 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 37 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 38 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 39 kg / m2. In some embodiments, the baseline BMI of the subject in need of treatment is the baseline BMI of the subject prior to treatment with Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the methods described herein. In some embodiments, the subject with obesity also has type 2 diabetes. In some embodiments, the method for treating a human subject having type 2 diabetes and obesity comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) . In some embodiments, the method for treating a human subject having type 2 diabetes and obesity comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) . In some embodiments, the subject has a baseline HbA1c of at least about 7.0%and no more than about 10.5%. In some embodiments, the subject has type 2 diabetes for no more than about 10 years. In some embodiments, the type 2 diabetes is refractory to a prior metformin therapy (e.g., a prior metformin monotherapy) .

[0087] In some embodiments, the subject has had type 2 diabetes for no more than about 10 years. In some embodiments, the subject has been diagnosed with T2D for no more than two months, no more than three months, no more than four months, no more than five months, no more than six months, no more than seven months, no more than eight months, no more than nine months, no more than ten months, no more than eleven months, no more than twelve months, no more than two years, no more than three years, no more than four years, no more than five years, no more than six years, no more than seven years, no more than eight years, no more than nine years, or no more than ten years. In some embodiments, the subject has been diagnosed with T2D for at least two months, at least three months, at least four months, at least five months, at least six months, at least seven months, at least eight months, at least nine months, at least ten months, at least eleven months, at least twelve months, at least two years, at least three years, at least four years, at least five years, at least six years, at least seven years, at least eight years, or at least nine years; but in each case no more than ten years. In some embodiments, the subject has been diagnosed with T2D for at least two months. In some embodiments, the subject has been diagnosed with T2D for at least three months. In some embodiments, the subject has been diagnosed with T2D for at least six months. In some embodiments, the subject has been diagnosed with T2D for at least nine months. In some embodiments, the subject has been diagnosed with T2D for at least one year. In some embodiments, the subject has been diagnosed with T2D for at least two years. In some embodiments, the subject has been diagnosed with T2D for at least three years. In some embodiments, the subject has been diagnosed with T2D for at least five years. In some embodiments, the subject has been diagnosed with T2D for at least eight years. In some embodiments, the subject has been diagnosed with T2D for no more than one year. In some embodiments, the subject has been diagnosed with T2D for no more than two years. In some embodiments, the subject has been diagnosed with T2D for no more than three years. In some embodiments, the subject has been diagnosed with T2D for no more than five years. In some embodiments, the subject has been diagnosed with T2D for no more than eight years. In some embodiments, the subject has been diagnosed with T2D for no more than about ten years. In some embodiments, the diagnosis is made according to the 1999 WHO standard. In some embodiments, the subject with type 2 diabetes also has obesity. In some embodiments, the method for treating a human subject having type 2 diabetes and obesity comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) . In some embodiments, the method for treating a human subject having type 2 diabetes and obesity comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) . In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline HbA1c of at least about 7.0%and no more than about 10.5%. In some embodiments, the type 2 diabetes is refractory to a prior metformin therapy (e.g., a prior metformin monotherapy) .

[0088] In some embodiments, the subject has a baseline HbA1c of at least 7.0%, at least 7.5%, at least 8.0%, at least 8.5%, at least 9.0%, at least 9.5%, at least 10.0%, or at least 10.5%. In some embodiments, the subject has a baseline HbA1c of at least 7.0%. In some embodiments, the subject has HbA1c of at least 7.5%. In some embodiments, the subject has HbA1c of at least 8.0%. In some embodiments, the subject has HbA1c of at least 8.5%. In some embodiments, the subject has HbA1c of at least 9.0%. In some embodiments, the subject has HbA1c of at least 9.5%. In some embodiments, the subject has HbA1c of at least 10.0%. In some embodiments, the subject has HbA1c of at least 10.5%. In some embodiments, the subject has HbA1c of no more than 7.0%, no more than 7.5%, no more than 8.0%, no more than 8.5%, no more than 9.0%, no more than 9.5%, no more than 10.0%, or no more than 10.5%. In some embodiments, the subject has HbA1c of no more than 7.0%. In some embodiments, the subject has HbA1c of no more than 7.5%. In some embodiments, the subject has HbA1c of no more than 8.0%. In some embodiments, the subject has HbA1c of no more than 8.5%. In some embodiments, the subject has HbA1c of no more than 9.0%. In some embodiments, the subject has HbA1c of no more than 9.5%. In some embodiments, the subject has HbA1c of no more than 10.0%. In some embodiments, the subject has HbA1c of any of about 7.0%, about 7.5%, about 8.0%, about 8.5%, about 9.0%, about 9.5%, about 10%, or about 10.5%. In some embodiments, the subject has HbA1c of about 10.5%. In some embodiments, the subject has HbA1c ranging 7.0%-10.5%. In some embodiments, the subject has HbA1c ranging 7.5%-10.5. In some embodiments, the subject has HbA1c ranging 7.0%-8.5%. In some embodiments, the subject has HbA1c ranging 7.5%-8.5%. In some embodiments, the subject has HbA1c ranging 8.5%-10.5%. In some embodiments, the HbA1c of the subject is the baseline HbA1c of the subject prior to treatment with Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the subject with type 2 diabetes also has obesity. In some embodiments, the method for treating a human subject having type 2 diabetes and obesity comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) . In some embodiments, the method for treating a human subject having type 2 diabetes and obesity comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) . In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2. In some embodiments, the subject has type 2 diabetes for no more than about 10 years. In some embodiments, the type 2 diabetes is refractory to a prior metformin therapy (e.g., a prior metformin monotherapy) .

[0089] In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2 and a baseline HbA1c of at least about 7.0%. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2 and a baseline HbA1c of at least about 7.5%. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2 and a baseline HbA1c of at least about 8.0%. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2 and a baseline HbA1c of at least about 8.5%. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2 and a baseline HbA1c of at least about 9.0%. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2 and a baseline HbA1c of at least about 9.5%. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2 and a baseline HbA1c of at least about 10.0%. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2 and a baseline HbA1c of no more than about 10.5%. In some embodiments, the method for treating a human subject having type 2 diabetes and obesity comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) . In some embodiments, the method for treating a human subject having type 2 diabetes and obesity comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) . In some embodiments, the subject has type 2 diabetes for no more than about 10 years. In some embodiments, the type 2 diabetes is refractory to a prior metformin therapy (e.g., a prior metformin monotherapy) .

[0090] In some embodiments, the subject has previously undergone lifestyle intervention. In some embodiments, the lifestyle intervention has lasted at least one month, at least two months, at least three months, at least four months, at least five months, at least six months, at least seven months, at least eight months, at least nine months, at least ten months, at least eleven months, or at least twelve months. In some embodiments, the lifestyle intervention has lasted at least two months. In some embodiments, the lifestyle intervention has lasted at least three months. In some embodiments, the lifestyle intervention has lasted at least six months. The lifestyle intervention can be diet, exercise, or a combination thereof. In some embodiments, the subject has had at least one failed attempt at glycemic control with lifestyle intervention (i.e., diet and exercise) . In some embodiments, the subject has had at least one failed attempt at glycemic control with lifestyle adjustment (i.e., diet and exercise) for an extended period (e.g., at least two months) . In some embodiments, the subject to be administered Mazdutide or pharmaceutically acceptable salt thereof has previously been administered metformin with lifestyle intervention (i.e., diet and exercise) . In some embodiments, the subject to be administered Mazdutide or pharmaceutically acceptable salt thereof has previously been administered metformin without lifestyle intervention (i.e., diet and exercise) . In some embodiments, the subject to be administered Mazdutide or pharmaceutically acceptable salt thereof has previously been administered metformin with or without lifestyle intervention (i.e., diet and exercise) within 2 months before starting administration of Mazdutide or pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0091] In some embodiments, the subject has previously been administered at least one therapeutic agent or therapy for the treatment of T2D. In some embodiments, therapeutic agent for T2D can be metformin, an SGLT inhibitor, or sulfonylurea, or any combination thereof. In some embodiments, the subject has previously been administered metformin. In some embodiments, the T2D is refractory to a prior metformin therapy (e.g., a prior metformin monotherapy) . In some embodiments, the subject has been administered metformin at a dose of any of at least 1000 mg / day, at least 1500 mg / day, at least 2000 mg / day, or at least 2250 mg / day. In some embodiments, the subject has been administered metformin at a dose of no more than any of 1000 mg / day, no more than 1500 mg / day, no more than 2000 mg / day, or no more than 2250 mg / day.

[0092] In some embodiments, the subject has T2D that is refractory to a prior combination treatment of metformin and a second agent. In some embodiments, the second agent is an oral antidiabetic agent. In some embodiments, the oral antidiabetic agent is selected from the group consisting of a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor, a thiazolidinedione, and a sulfonylurea. In some embodiments, the subject has previously been administered an SGLT inhibitor. In some embodiments, the subject has been administered metformin at a dose of at least 1000 mg / day. The SGLT inhibitor can be, for example, empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, henagliflozin, or ertugliflozin, or any combination thereof. Empagliflozin can be administered at a dose of about 10 mg / day. Dapagliflozin can be administered at a dose of about 5 mg / day. Canagliflozin can be administered at a dose of about 100 mg / day. Henagliflozin can be administered at a dose of about 5 mg / day. Ertugliflozin can be administered at a dose of about 5 mg / day. In some embodiments, the subject has previously been administered sulfonylurea. Sulfonylurea can be administered at a dose that is at least half of the maximum dose indicated on the drug information sheet. In some embodiments, the subject has been administered metformin (e.g., at least 1000 mg / day) . In some embodiments, the subject has been administered metformin (e.g., at least 1000 mg / day) and an SGLT inhibitor, wherein the SGLT inhibitor is empagliflozin (e.g., 10 mg / day) , dapagliflozin (e.g., 5 mg / day) , canagliflozin (e.g., 100 mg / day) , henagliflozin (e.g., 5 mg / day) , or ertugliflozin (e.g., 5 mg / day) . In some embodiments, the subject has been administered metformin (e.g., at least 1000 mg / day) and sulfonylurea (e.g., at a dose that is at least half of the maximum dose indicated on the drug information sheet) .

[0093] In some embodiments, the therapeutic agent or therapy for the treatment of T2D has been administered to the subject for an extended period, e.g., at least one month, at least two months, at least three months, at least four months, at least five months, at least six months, at least seven months, at least eight months, at least nine months, at least ten months, at least eleven months, or at least twelve months. In some embodiments, the therapeutic agent or therapy for the treatment of T2D has been administered to the subject for at least two months. In some embodiments, the therapeutic agent or therapy for the treatment of T2D has been administered to the subject for at least three months. In some embodiments, the therapeutic agent or therapy for the treatment of T2D has been administered to the subject for at least six months. In some embodiments, the subject has refractory T2D. In some embodiments, the subject has had at least one failed attempt at glycemic control with such treatment. In some embodiments, the subject has had at least one failed attempt at glycemic control with such treatment for an extended period, e.g., at least two months. In some embodiments, such therapeutic agent or therapy for the treatment of T2D was administered in combination with lifestyle intervention for an extended period, e.g., at least two months. In some embodiments, such therapeutic agent or therapy for the treatment of T2D was administered in combination without lifestyle intervention for an extended period, e.g., at least two months.

[0094] It is expressly contemplated herein that the subjects to be treated with methods disclosed can have any combination or permutation of the above-mentioned criteria.

[0095] In some embodiments, the subject is refractory to a prior metformin therapy (e.g., a prior metformin monotherapy) . In some embodiments, the second agent is metformin. In some embodiments, the metformin is administered with a dose of between about 1000 mg / day to about 2550 mg / day. In some embodiments, the metformin is administered with a dose of at least about 1000 mg / day. In some embodiments, the metformin is administered with a dose of at least about 1500 mg / day. In some embodiments, the metformin is administered with a dose of at least about 2000 mg / day. In some embodiments, the metformin is administered with a dose of no more than about 2550 mg / day. In some embodiments, the metformin is administered with a dose of between about 1000 mg / day. In some embodiments, the metformin is administered with a dose of between about 1500 mg / day. In some embodiments, the metformin is administered with a dose of between about 2000 mg / day. In some embodiments, the metformin is administered with a dose of between about 2550 mg / day.

[0096] In some embodiments, the subject with the type 2 diabetes is refractory to a prior combination treatment of metformin and a second agent, wherein the second agent is an oral antidiabetic agent, is further administered with a second agent. In some embodiments, the second agent is selected from the group consisting of a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor, a thiazolidinedione, and a sulfonylurea. In some embodiments, the second agent is a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, henagliflozin, ertugliflozin, or any combination thereof. In some embodiments, the second agent is a thiazolidinedione. In some embodiments, the thiazolidinedione is a rosiglitazone or a pioglitazone. In some embodiments, is a sulfonylurea. In some embodiments, the sulfonylurea is Amaryl, chlorpropamide, DiaBeta, Diabinese, glimepiride, glipizide, Glucotrol, Glucotrol XL, glyburide, Glynase, Glynase PresTab, Minodiab, Orinase, tolazamide, tolbutamide, or Tolinase. Endpoints

[0097] In some embodiments, the method as described result in improvement of one or more parameters of obesity and one or more parameters of T2D. In some embodiments, the parameter of obesity or T2D is any one or more of: change of HbA1c from baseline, change of fasting plasma glucose (FPG) from baseline, change of seven points fingertip blood sugar from baseline, change of body weight from baseline, percent change of body weight from baseline, change of waist circumference and BMI from baseline, change in systolic and diastolic blood pressure from baseline, change in blood lipids (total cholesterol (TC) , low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) , non-high density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) , high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and triglyceride (TG) ) levels from baseline, change in alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) from baseline, change in serum uric acid level from baseline, change in quality of life (IWQoL-Lite-CT questionnaire) and SF-36 v2 questionnaire scores from baseline, change in islet beta function (HOMA2-β) and insulin resistance (HOMA2-IR) from baseline, changes in total fat content, local visceral fat content, and total lean body mass compared with baseline assessed by dual energy X-ray absorptiometry (DEXA) , or change in liver fat content from baseline assessed by magnetic resonance imaging derived proton density fat fraction (MRI-PDFF) . In some embodiments, the method described herein results in the improvement of one or more parameters of obesity or T2D compared to placebo. In some embodiments, the method described herein results in the improvement of one or more parameters of obesity or T2D compared to a reference therapy for obesity and / or T2D. In some embodiments, the reference therapy is any one or more of: semglutide, liraglutide, tirzepatide, dulaglutide, lixisenatide, exenatide, retatrutide, ecnoglutide, abliglutide, cotadutide, efinopegdutide, cagrilintide, orforglipron, maritide, danuglipron, and pemvidutide. In some embodiments, the method described herein results in the improvement of one or more parameters of obesity or T2D compared to semaglutide.

[0098] In some embodiments, the therapeutic effect is observed in four weeks or less, five weeks or less, six weeks or less, seven weeks or less, eight weeks or less, ten weeks or less, twelve weeks or less, 16 weeks or less, 20 weeks or less, 24 weeks or less, 28 weeks or less, 32 weeks or less, 36 weeks or less, 40 weeks or less, 44 weeks or less, 48 weeks or less, 52 weeks or less, 56 weeks or less, 60 weeks or less of initiating treatment. In some embodiments, the therapeutic effect is observed in about four weeks, about five weeks, about six weeks, about seven weeks, about eight weeks, about ten weeks, about twelve weeks, about 16 weeks, about 20 weeks, about 24 weeks, about 28 weeks, about 32 weeks, about 36 weeks, about 40 weeks, about 44 weeks about 48 weeks, about 52 weeks, 56 weeks or less, or about 60 weeks of initiating treatment. In some embodiments, initiating treatment refers to the first dosing of the maintenance dose of Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described herein. Mazdutide, or a pharmaceutical salt thereof

[0099] The compositions described herein comprise Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, provided herein are pharmaceutical compositions comprising Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject, wherein the composition is formulated for administration according to the dosing regimen: a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) . In some embodiments, provided herein are pharmaceutical compositions comprising Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject, wherein the composition is formulated for administration according to the dosing regimen: a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) .

[0100] Mazdutide is a dual glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucagon receptor (GCGR) agonist that binds to and activates GLP-1R and GCGR. Mazdutide is also described in patent CN201680036771.3, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

[0101] Mazdutide has the sequence shown in SEQ ID NO. 1: His-Xaa-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly; wherein Xaa is alpha amino isobutyric acid (Aib) ; Lys at position 20 is chemically modified through conjugation to the epsilon-amino group of the K side-chain with ( [2- (2-Amino-ethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2-γGlu-CO- (CH2) 18-CO2H; and the carboxyl group of the C-terminal Gly is amidated to the C-terminal primary amide.

[0102] The chemical structure of Mazdutide is shown below:

[0103] As understood by a person of ordinary skill in the art, Mazdutide can be reacted with any number of inorganic and organic bases to form pharmaceutically acceptable salts. Pharmaceutically acceptable salts and conventional methodologies for their preparation are well known in the art. See, for example, P. Stahl et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, 2nd Revision (Wiley-VCH, 2011) .

[0104] A salt of Mazdutide can be formed between an acid and a basic group of Mazdutide, such as an amino functional group, or a base and an acidic group of Mazdutide, such as a carboxyl functional group.

[0105] Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to, mono, bis, tris, tetrakis, and so on. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in the amounts and concentrations at which they are administered. The preparation of such salts can facilitate the pharmacological use by altering the physical characteristics of a compound without preventing it from exerting its physiological effect. Useful alterations in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing the solubility to facilitate administering higher concentrations of the drug.

[0106] Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate. Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.

[0107] Pharmaceutically acceptable salts also include basic addition salts such as those containing benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, ammonium, alkylamine, and zinc, when acidic functional groups, such as carboxylic acid or phenol are present. For example, see Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19thed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002. Such salts can be prepared using the appropriate corresponding bases.

[0108] Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by standard techniques. For example, the free-base form of a compound can be dissolved in a suitable solvent, such as an aqueous or aqueous-alcohol solution containing the appropriate acid and then isolated by evaporating the solution. Thus, if the particular compound is a base, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.

[0109] Similarly, if the particular compound is an acid, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like. Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines, such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.

[0110] It is also to be understood that Mazdutide can exist in unsolvated forms, solvated forms (e.g., hydrated forms) , and solid forms (e.g., crystal or polymorphic forms) , and the present disclosure is intended to encompass all such forms.

[0111] As used herein, the term “solvate” or “solvated form” refers to solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water, the solvate formed is a hydrate; and if the solvent is alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water with one molecule of the substance in which the water retains its molecular state as H2O. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.

[0112] As used herein, the terms “crystal form” , “crystalline form” , “polymorphic forms” and “polymorphs” can be used interchangeably, and mean crystal structures in which Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof can crystallize in different crystal packing arrangements, all of which have the same elemental composition. Different crystal forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectral, melting points, density hardness, crystal shape, optical and electrical properties, stability and solubility. Recrystallization solvent, rate of crystallization, storage temperature, and other factors may cause one crystal form to dominate. Crystal polymorphs of Mazdutide can be prepared by crystallization under different conditions.

[0113] Those of skill in the art will appreciate that Mazdutide may exist in different tautomeric forms, and all such forms are embraced within the scope of the present disclosure. The term “tautomer” or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. The presence and concentrations of the isomeric forms will depend on the environment Mazdutide is found in and may be different depending upon, for example, whether Mazdutide is a solid or is in an organic or aqueous solution. By way of examples, proton tautomers (also known as prototropic tautomers) include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol, amide-imidic acid, lactam-lactim, imine-enamine isomerizations and annular forms where a proton can occupy two or more positions of a heterocyclic system. Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons. Tautomers can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution. Mazdutide identified by name or structure as one particular tautomeric form are intended to include other tautomeric forms unless otherwise specified.

[0114] Synthesis of Mazdutide provided herein, including pharmaceutically acceptable salts thereof, are provided in Examples 1, 2, 3 and 4 of WO 2016 / 209707, the content of which is incorporated herein by reference. Preparation of the compounds provided herein may also be found in WO2021252829A1 and WO2023196765A1, the content of which is incorporated herein by reference in their entirety. Mazdutide provided herein may also be prepared using any known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any possible synthetic routes.

[0115] In some embodiments, the method provided herein comprises administering a composition (e.g., a pharmaceutical composition) comprising Mazdutide or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises one or more additional medicinal agents, pharmaceutical agents, adjuvants, carriers, excipients, and the like. Suitable medicinal and pharmaceutical agents include those described herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes a pharmaceutically acceptable excipient or adjuvant and at least one compound as described herein. Examples of pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to, mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharine, talcum, cellulose, sodium croscarmellose, glucose, gelatin, sucrose, and magnesium carbonate.

[0116] Pharmaceutically acceptable compositions include solid, semi-solid, liquid and aerosol dosage forms, such as tablet, capsule, powder, liquid, suspension, suppository, and aerosol forms. The pharmaceutical composition may be administered in sustained or controlled release dosage forms (e.g., controlled / sustained release pill, depot injection, osmotic pump, or transdermal (including electrotransport patch forms) for prolonged timed, and / or pulsed administration at a predetermined rate. In some embodiments, the pharmaceutical composition may be administered in unit dosage forms suitable for single administration of a precise dose.

[0117] Liquid pharmaceutically administrable compositions can, for example, be prepared by dissolving, dispersing or suspending etc. a compound or a pharmaceutical salt thereof, and optional pharmaceutical additives in a carrier (e.g., water, saline, aqueous dextrose, glycerol, glycols, ethanol or the like) to form a solution or suspension. Injectables can be prepared in conventional forms, either as liquid solutions or suspensions, as emulsions, or in solid forms suitable for dissolution or suspension in liquid prior to injection. The percentage of Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in such parenteral compositions depends, for example, on the physical nature of Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the activity of Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the needs of the subject (e.g., human) .

[0118] In some embodiments, provided herein are pharmaceutical compositions comprising Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject, wherein the composition is formulated for administration according to the dosing regimen: a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks, e.g., at least forty-eight weeks) . In some embodiments, provided herein are pharmaceutical compositions comprising Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject, wherein the composition is formulated for administration according to the dosing regimen: a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least four weeks (e.g., at least twenty-four weeks) . In some embodiments, Mazdutide or the pharmaceutically acceptable salt thereof is in a formulation (e.g., a liquid formulation) comprising tromethamine (e.g., 0.5-5 mg / mL tromethamine) , a stabilizer, a chelating agent and a solvent. In some embodiments, the stabilizer comprises one or more of mannitol, propylene glycol, arginine, arginine hydrochloride, histidine and histidine hydrochloride. In some embodiments, the stabilizer comprises mannitol and propylene glycol (e.g., at a concentration of 0.1-100 mg / mL) . In some embodiments, the chelating agent comprises edetate disodium (e.g., 0.01-5 mg / mL edetate disodium) . In some embodiments, the solvent comprises water.

[0119] In some embodiments, the formulation comprises 1-3 mg / mL tromethamine, 10-66 mg / mL stabilizer, 0.03-1 mg / mL chelating agent and a solvent. In some embodiments, the formulation comprises 1.21 mg / mL tromethamine, 20-46 mg / mL stabilizer, 0.05-0.5 mg / mL chelating agent and a solvent.

[0120] In some embodiments, the formulation comprises 1.21 mg / mL tromethamine, 46 mg / mL mannitol, 0.5 mg / mL edetate disodium and water as a solvent.

[0121] In some embodiments, the formulation comprises 1.21 mg / mL tromethamine, 20 mg / mL propylene glycol, 0.5 mg / mL edetate disodium and water as a solvent.

[0122] In some embodiments, the formulation comprises 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent.

[0123] In some embodiments, the formulation further comprises a surfactant. In some embodiments, the surfactant is tween 80.

[0124] In some embodiments, the formulation comprises Mazdutide, and the concentration of Mazdutide is about at a concentration of about 1-100 mg / mL. In some embodiments, Mazdutide has a concentration of 3-50 mg / mL. In some embodiments, Mazdutide has a concentration of 6-20 mg / mL. In some embodiments, Mazdutide has a concentration of 15-20 mg / mL. In some embodiments, Mazdutide has a concentration of 3mg / ml, 4mg / ml, 6 mg / ml, 8.37 mg / ml, 12 mg / ml, 15 mg / ml, 18 mg / ml or 20 mg / ml. In some embodiments, Mazdutide has a concentration of 18 mg / mL.

[0125] In some embodiments, the formulation has a pH of 7-9. In some embodiments, the formulation has a pH of 7.5-8.5. In some embodiments, the formulation has a pH of 7.7.

[0126] In some embodiments, the formulation comprises 8.37 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 46 mg / mL mannitol, 0.5 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7.

[0127] In some embodiments, the formulation comprises 8.37 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 20 mg / mL propylene glycol, 0.5 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7.

[0128] In some embodiments, the formulation comprises 3 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7. In some embodiments, the formulation further comprises 5.5 mg / mL phenol.

[0129] In some embodiments, the formulation comprises 4 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7. In some embodiments, the formulation further comprises 5.5 mg / mL phenol.

[0130] In some embodiments, the formulation comprises 8mg / ml Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7. In some embodiments, the formulation further comprises 5.5 mg / mL phenol.

[0131] In some embodiments, the formulation comprises 6 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7. In some embodiments, the formulation further comprises 5.5 mg / mL phenol.

[0132] In some embodiments, the formulation comprises 12 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7. In some embodiments, the formulation further comprises 5.5 mg / mL phenol.

[0133] In some embodiments, the formulation comprises 15 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7. In some embodiments, the formulation further comprises 5.5 mg / mL phenol. In some embodiments, the formulation comprises 18 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7. In some embodiments, the formulation further comprises 5.5 mg / mL phenol.

[0134] In some embodiments, the formulation comprises 20 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7. In some embodiments, the formulation further comprises 5.5 mg / mL phenol.

[0135] In some embodiments, Mazdutide and pharmaceutically acceptable salts thereof can be formulated as pharmaceutical compositions to be used in methods disclosed herein. Exemplary pharmaceutical compositions or formulations are described in, e.g., WO2022228498A1 and WO2022140373A1, the content of which is incorporated herein by reference in their entirety. Mazdutide and pharmaceutically acceptable salts thereof can be present at various concentrations. In some embodiments, the pharmaceutical compositions provided herein comprise Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof at 1-100 mg / mL (e.g., 1 mg / ml, 2 mg / ml, 3 mg / ml, 4 mg / ml, 5 mg / ml, 6 mg / ml, 8 mg / ml, 9 mg / ml, 10 mg / ml, 12 mg / ml, 14 mg / ml, 15 mg / ml, 16 mg / ml, 18 mg / ml, 20 mg / ml, 30 mg / ml, 40 mg / ml, 50 mg / ml, 60 mg / ml, 70 mg / ml, 80 mg / ml, 90 mg / ml, or 100 mg / ml) .

[0136] Pharmaceutically acceptable carriers that can be included in compositions to be used in methods provided herein include any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and the like that are physiologically compatible. In some embodiments, the carrier is suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous, parenteral, spinal or epidermal administration (e.g., by injection or infusion) .

[0137] In certain embodiments, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of Mazdutide and a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier comprises tromethamine, mannitol, propylene glycol (for injection) , disodium edetate, diluted hydrochloric acid, sodium hydroxide and water for injection.

[0138] In some embodiments, methods provided herein comprise administering a pharmaceutical composition having Mazdutide and pharmaceutically acceptable salt described herein that is suitable for local administration. In certain embodiments, the pharmaceutical compositions provided herein are suited for subcutaneous administration. In some embodiments, the pharmaceutical compositions are suitable for systemic administration. In certain embodiments, the pharmaceutical compositions are suitable for intravenous administration.

[0139] In some embodiments, the Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is stored in pre-filled injection pens. The injectable formulation includes Mazdutide and tromethamine, mannitol, propylene glycol (for injection) , disodium edetate, dilute hydrochloric acid, sodium hydroxide, and water for injection as excipients. In some embodiments, Mazdutide is provided in the following dosage forms: 0.5 ml: 3 mg, 0.5 ml: 6 mg, 0.5 ml: 9 mg, 2 ml: 16 mg, and 2 ml: 24 mg. In some embodiments, Mazdutide is provided in the following dosage forms: 0.5 ml: 2 mg, 0.5 ml: 4 mg, and 0.5 ml: 6 mg, 2 ml: 16 mg, and 2 ml: 24 mg.

[0140] Pharmaceutical compositions disclosed herein can be delivered subcutaneously with a standard needle and syringe. In addition, with respect to subcutaneous delivery, a pen delivery device readily has applications in delivering a pharmaceutical composition of the present invention. Such a pen delivery device can be reusable or disposable. A reusable pen delivery device generally utilizes a replaceable cartridge that contains a pharmaceutical composition. Once all of the pharmaceutical composition within the cartridge has been administered and the cartridge is empty, the empty cartridge can readily be discarded and replaced with a new cartridge that contains the pharmaceutical composition. The pen delivery device can then be reused. In a disposable pen delivery device, there is no replaceable cartridge. Rather, the disposable pen delivery device comes prefilled with the pharmaceutical composition held in a reservoir within the device. Once the reservoir is emptied of the pharmaceutical composition, the entire device is discarded. Methods of measurements

[0141] Methods of treatment provided herein reference certain methods of diagnosis, methods of evaluation (e.g., of severity of condition, progress of condition, or of improvement of condition) . Standard procedures of such methods are well known by and available to persons of ordinary skill in the art. For exemplary purposes, some representative methods and procedures are described here.HbA1c

[0142] To measure HbA1c, blood samples are collected when the subject is in fasting state.Seven-point finger blood glucose

[0143] Finger blood glucose is collected at seven different time points: fasting, 2 h ± 30 min after breakfast, before lunch, 2 h ± 30 min after lunch, before dinner, 2 h ± 30 min after dinner, and at bedtime. For better accuracy, each measurement can include collection of data from two non-consecutive days.Four-point finger blood glucose

[0144] Finger blood glucose can be collected at four different time points: before three meals and at bedtime.Weight

[0145] Standard protocol for weight measurement: weight measurement should be conducted in a standardized manner using a calibrated scale (either mechanical or electronic) . When measuring weight, participants should have urinated, and should remove any clothing or accessories that could add extra weight, such as coats, pants, hats, scarves, necklaces, belts, etc. They should be dressed in a single layer of clothing (limited to one upper garment and one lower garment) and should remove their shoes. Ensure that the weight scale is zeroed before weighing. Participant should step onto the weight scale and stand still on both feet with their arms at their sides.Waist circumference

[0146] When measuring wait circumference, participants should take standing position, relax shoulders and abdomen, breathe steadily, and keep feet apart by 25～30 cm. Horizontal measurement is taken at the midpoint of the line connecting the anterior superior iliac spine (ASIS) and the lower edge of the 12th rib on the midaxillary line. A tape is used which wraps around the waist at the above-mentioned horizontal position. When measuring, the tape measure should be snug against the skin but not tight. During the measurement, participants should not consciously pull in or push out abdomen. The measurement should be taken at the end of a calm exhalation.Neck circumference

[0147] When measuring neck circumference, participants should stand upright, gaze straight ahead, and shoulders down. The tape measure should be snug against the skin but not tight. Horizontal measurement of the neck (one full circle) is taken just below the Adam’s apple (thyroid cartilage) and around the middle of the neck.Hip circumference

[0148] When measuring hip circumstance, the subject should stand naturally with relaxed shoulders, arms hanging naturally and slightly apart, legs together, weight evenly distributed on both legs, and hips relaxed while looking straight ahead. The horizontal measurement position is as follows: in front, it corresponds to the pubic symphysis, and in the back, it corresponds to the greater trochanter of the femur. Typically, this measurement is taken at the most prominent part of the hips. Patient report outcome (PRO) questionnaires

[0149] The Patient Reported Outcome (PRO) Questionnaires should be completed by patients without external interference. This study utilizes the IWQoL-Lite-CT questionnaire and the SF-36v2 questionnaire to assess the subjects’ quality of life.

[0150] The IWQOL-Lite-CT questionnaire consists of 20 questions aimed at evaluating the impact of weight changes on the physical and psychosocial functioning of patients. It includes three composite scores (physical function, physical and psychosocial) as well as a total score.

[0151] The SF-36v2 questionnaire comprises 36 questions designed to assess the overall health-related quality of life of patients. It is divided into 8 domains: physical functioning, bodily pain, role-physical, general health, vitality, social functioning, role-emotional, and mental health. These questions can also be combined to provide two summary component scores (overall mental and physical health) . Experimental

[0152] The examples provided below are for purposes of illustration only, which are not intended to be limiting unless otherwise specified. Thus, the invention should in no way be construed as being limited to the following examples, but rather, should be construed to encompass any and all variations which become evident as a result of the teaching provided herein.

[0153] The active pharmaceutical ingredient under investigation of the studies described below is Mazdutide. Briefly, results from the studies described below demonstrate at the specified regimens, Mazdutide is safe and effective in treating T2D, including refractory T2D and T2D in obese subjects; further, at the specified regimens, Mazdutide is safe and effective in treating obesity. Example 1: Multicenter, randomized, open-label clinical study (DREAMS-3)  study to evaluate the efficacy and safety of Mazdutide and semaglutide in Chinese obese subjects with early-stage type 2 diabetes who underwent diet and exercise intervention with / without metformin monotherapy for poor blood glucose and weight control

[0154] This was a multicenter, randomized, open-label clinical study (DREAMS-3) study to evaluate the efficacy and safety of Mazdutide and semaglutide in Chinese obese subjects with early-stage type 2 diabetes who underwent diet and exercise intervention with / without metformin monotherapy for poor blood glucose and weight control.

[0155] The primary goal was to verify that the efficacy of blood sugar reduction and weight loss in the Mazdutide group at week 32 is better than that of the semaglutide group.

[0156] The secondary goals were to: a) evaluate the effect of Mazdutide on subjects’ glycemic control, weight loss efficacy and other weight-related indicators compared with semaglutide; b) evaluate the effect of Mazdutide on subjects’ cardiometabolic indicators compared with semaglutide; c) evaluate the effect of Mazdutide on subject-reported outcomes compared with semaglutide; and d) valuate the safety of Mazdutide compared with semaglutide

[0157] The exploratory goals were to: a) evaluate the effect of Mazdutide on body composition in subjects compared with semaglutide; and b) evaluate the effect of Mazdutide on liver fat content in subjects compared with semaglutide.

[0158] The exploratory goals at the research extension period were to: evaluate the impact on the blood sugar control, weight loss efficacy, body mass index (BMI) , waist circumference, cardiometabolic indicators, body composition, liver fat content, patient-reported outcomes and safety of Mazdutide sequential treatment group and Mazdutide maintenance treatment group.

[0159] The primary endpoint was at week 32, the proportion of subjects with glycated hemoglobin A1C (HbA1c) <7.0%and a weight loss of ≥10%from baseline.

[0160] The secondary endpoints (efficacy) were: At week 32, 1) the proportion of subjects with HbA1c <7.0%and a weight loss of ≥15%from baseline 2) the proportion of subjects with HbA1c <7.0%and a weight loss of ≥5%from baseline 3) the proportion of subjects with HbA1c ≤6.5%and a weight loss of ≥15%from baseline 4) the proportion of subjects with HbA1c ≤6.5%and a weight loss of ≥10%from baseline 5) the proportion of subjects with HbA1c ≤6.5%and a weight loss of ≥5%from baseline 6) change of HbA1c from baseline 7) change of fasting plasma glucose (FPG) from baseline 8) change of seven points fingertip blood sugar from baseline 9) the proportion of subjects with HbA1c <7.0%, HbA1c ≤6.5%, or <5.7% 10) change of body weight from baseline 11) percent change of body weight from baseline 12) change of waist circumference and BMI from baseline 13) the proportion of subjects with a weight loss of ≥5%, ≥10%, or ≥15%from baseline 14) the proportion of subjects with 24kg / m2≤BMI＜28kg / m2or 18kg / m2≤BMI＜24kg / m2 15) change in systolic and diastolic blood pressure from baseline 16) change in blood lipids (total cholesterol (TC) , low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) ,  non-high density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) , high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and triglyceride (TG) ) levels from baseline 17) change in alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) from  baseline 18) change in serum uric acid level from baseline 19) change in quality of life (IWQoL-Lite-CT questionnaire) and SF-36 v2 questionnaire scores`  from baseline 20) change in islet beta function (HOMA2-β) and insulin resistance (HOMA2-IR) from baseline

[0161] The secondary endpoints (safety) were: 1) incidence of treatment emergent adverse event (TEAE) 2) incidence of serious adverse event (SAE) 3) incidence of adverse event of special interest (AESI) 4) incidence of severe hypoglycemic events 5) changes in lipase, amylase and calcitonin from baseline 6) changes in vital signs, ECG parameters, and other safety assessment laboratory indicators  from baseline 7) subject’s mental health status (PHQ-9 questionnaire and C-SSRS questionnaire)

[0162] Exploratory endpoints were: At week 32, 1) changes in total fat content, local visceral fat content, and total lean body mass compared  with baseline assessed by dual energy X-ray absorptiometry (DEXA) 2) change in liver fat content from baseline assessed by magnetic resonance imaging derived  proton density fat fraction (MRI-PDFF)

[0163] Exploratory endpoints during the research extension period were: At week 56: 1) change of HbA1c from baseline 2) change of body weight from baseline 3) change of waist circumference and BMI from baseline 4) change of fasting plasma glucose (FPG) from baseline 5) change of seven points fingertip blood sugar from baseline 6) the proportion of subjects with HbA1c <7.0%, HbA1c ≤6.5%, or <5.7% 7) the proportion of subjects with a weight loss of ≥5%, ≥10%, or ≥15%from baseline 8) the proportion of subjects with HbA1c <7.0%and a weight loss of ≥15%from baseline 9) the proportion of subjects with HbA1c <7.0%and a weight loss of ≥10%from baseline 10) the proportion of subjects with HbA1c <7.0%and a weight loss of ≥5%from baseline 11) the proportion of subjects with HbA1c ≤6.5%and a weight loss of ≥15%from baseline 12) the proportion of subjects with HbA1c ≤6.5%and a weight loss of ≥10%from baseline 13) the proportion of subjects with HbA1c ≤6.5%and a weight loss of ≥5%from baseline 14) the proportion of subjects with 24kg / m2≤BMI＜28kg / m2or 18kg / m2≤BMI＜24kg / m2 15) change in blood lipids (total cholesterol (TC) , low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) ,  non-high density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) , high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and triglyceride (TG) ) levels from baseline 16) change in systolic and diastolic blood pressure from baseline 17) change in alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) from  baseline 18) change in serum uric acid level from baseline 19) change in quality of life (IWQoL-Lite-CT questionnaire) and SF-36 v2 questionnaire scores`  from baseline 20) changes in total fat content, local visceral fat content, and total lean body mass compared  with baseline assessed by dual energy X-ray absorptiometry (DEXA)  21) change in liver fat content from baseline assessed by magnetic resonance imaging derived  proton density fat fraction (MRI-PDFF) 22) safety to the subjects (adverse events, hypoglycemic events, changes in vital signs, PHQ-9  questionnaire and C-SSRS questionnaire, etc) .

[0164] This study was a multicenter, randomized, open-label clinical study on Chinese patients with early-stage type 2 diabetes (T2D) and obesity (BMI≥28kg / m2) who had poor blood sugar and weight control after simple diet and exercise intervention with or without metformin monotherapy to compare the efficacy and safety of Mazdutide 6.0 mg and semaglutide 1.0 mg. This study planned to enroll 340 subjects with early T2D and obesity who have poor blood sugar and weight control after at least 2 months of simple diet and exercise with / without stable dose of metformin (≥1000mg / day, not exceeding 2550mg / day) monotherapy. Qualified subjects were / are randomly assigned to the Mazdutide 6.0 mg group or the semaglutide 1.0 mg group in a 1: 1 ratio. The stratification factor was BMI <32.5 kg / m2 and BMI ≥32.5 kg / m2 at screening. During the entire study period, subjects were required to maintain diet and exercise control.

[0165] The entire trial period included a 2-week screening period, a 32-week routine treatment period, a 24-week study extension period, and a 4-week safety follow-up period.

[0166] Mazdutide 6.0 mg group: QW (once weekly) subcutaneous injection administration; Mazdutide 2.0 mg for 4 weeks, Mazdutide 4.0 mg for 4 weeks; Mazdutide 6.0 mg for 24 weeks.

[0167] Semaglutide 1.0 mg group: QW subcutaneous injection administration; semaglutide 0.25 mg for 4 weeks, semaglutide 0.5 mg for 4 weeks; semaglutide 1.0 mg for 24 weeks.

[0168] For the study extension period: after completing 32 weeks of routine treatment as described above, subjects in the Mazdutide 6.0mg group were regrouped according to weight control and drug tolerance.

[0169] At week 32, subjects whose BMI is still ≥24kg / m2 in the Mazdutide 6.0mg group and who currently maintain 6mg continuous treatment for at least 4 weeks need to increase Mazdutide to 9mg, subcutaneously injected once a week for 24 weeks. The subjects were or are entered into the Mazdutide sequential treatment group (Mazdutide 9.0mg) .

[0170] At week 32, subjects in the Mazdutide 6.0mg group who do not meet the above criteria will continue to receive Mazdutide 6.0mg, subcutaneously injected once a week, for 24 weeks. The subjects were or are entered into the Mazdutide maintenance treatment group (Mazdutide 6.0mg)

[0171] For the Mazdutide sequential treatment group: QW subcutaneous injection administration; Mazdutide 9.0 mg, continuous administration for 24 weeks

[0172] For the Mazdutide maintenance treatment group: QW subcutaneous injection administration; Mazdutide 6.0 mg, continuous administration for 24 weeks

[0173] Inclusion criteria: 1. T2D diagnosed according to the 1999 WHO standards, with disease duration ≤10 years; 2. Poor blood sugar control after treatment with a stable dose of metformin (≥1000mg / day, no more  than 2550mg / day) with or without simple diet and exercise within 2 months before screening, and 7.0%≤ HbA1c ≤ 10.5%at the time of screening; 3. BMI ≥ 28kg / m2 at the time of screening.

[0174] Exclusion criteria: 1. Subjects who the researcher believes may be allergic to ingredients in the study drug or similar  drugs; 2. Body weight change >5%within 12 weeks before screening; 3. Use any of the following medications or treatments before screening: 1) use of GLP-1R agonist or GLP-1R / GCGR (glucagon receptor) agonist or GIPR (glucose- dependent insulinotropic polypeptide receptor)  / GLP-1R agonist or GIPR / GLP-1R / GCGR agonists within 2 months before screening; subjects who terminated use of above drugs due to lack of efficacy or intolerance more than 2 months before screening must also be excluded. 2) use of oral hypoglycemic drugs other than background treatment drugs within 2 months  before screening. 3) use of insulin to control diabetes within 3 months before screening, except for short-term  (cumulative ≤14 days) use of insulin in acute conditions, such as acute illness, hospitalization or elective surgery. The last insulin treatment was <14 days from the screening day. 4) use of drugs that may cause significant weight gain within 2 months before screening or  currently, including but not limited to: tricyclic antidepressants, psychiatric drugs, or sedative drugs (such as imipramine, amitriptyline, mirtazapine, paroxetine, phenelzine, chlorpromazine, thioridazine, clozapine, olanzapine, valproic acid, valproic acid derivatives, lithium salts) . 5) use of drugs with weight loss effect within 2 months before screening or plan to use  during the trial, such as tilpotide, benaglutide, liraglutide, orlistat, sibutramine hydrochloride, phenylpropanol Alcoholamine, chlorpheniramine, phentermine, lorcaserin hydrochloride, phentermine, phentermine / topiramate, bupropion and naltrexone / bupropion, etc. 6) use of Chinese herbal medicines, other traditional medicines and health care products with  hypoglycemic effects within 2 months before screening. 7) use of chronic (>2 weeks) systemic glucocorticoid treatment currently, or use of  glucocorticoids within 4 weeks before screening (excluding topical, intraocular, intranasal, and inhaled administration) . 8) current use of central nervous system stimulants at the time of screening, excluding  caffeinated beverages. 9) participation in other clinical trials and received experimental drug treatment within 3  months before screening. 10) history of alcohol and drug abuse present at screening. Average weekly alcohol intake:  more than 21 units for men and 14 units for women (1 unit = 360 ml of beer, or 150 ml of red wine, or 45 ml of distilled spirits / liquor) . 4. History of any one of the diseases or conditions below: 1) Previously diagnosed with type 1 diabetes (including latent autoimmune diabetes in adults  (LADA) ) 2) Obesity caused by endocrine diseases (such as Cushing's syndrome) or monogenic  obesity. 3) Ketoacidosis, diabetic hyperosmolar state, or lactic acidosis occurred 2 or more times  within 6 months before screening. 4) Grade 2 or 3 (severe) hypoglycemia as defined by the American Diabetes Association  (ADA) hypoglycemia grading standards, or 3 or more symptomatic hypoglycemia within 6 months before screening. The subject should also be excluded if the researcher believes that the subject is unable to communicate and understand the symptoms of hypoglycemia, which may interfere with receiving appropriate treatment. 5) having undergone or plan to undergo bariatric surgery during the study period (except for  acupuncture weight loss, liposuction or abdominal fat removal performed more than 1 year before screening) . 6) history of acute or chronic pancreatitis, gallbladder or bile duct disease (except those who  have undergone cholecystectomy due to gallbladder stones or cholecystitis) , or blood amylase or lipase during the screening period >2.0×upper limit of normal value, ULN) , or fasting triglycerides ≥5.64 mmol / L (500 mg / dl) . 7) clinically significant gastric emptying abnormalities (such as severe diabetic gastroparesis,  gastric pyloric obstruction, etc. ) . 8) history of proliferative diabetic retinopathy or diabetic macular edema, or non- proliferative diabetic retinopathy progresses rapidly or requires emergency treatment. 9) Acute and chronic hepatitis (except chronic hepatitis B) , symptoms and signs of other  liver diseases, or ALT>3.0hULN (non-alcoholic fatty liver disease ALT>5.0hULN) , or AST>3.0 hULN, or total bilirubin Total bilirubin (TBIL) ＞2.0hULN. 10) history of medullary thyroid cancer, multiple endocrine neoplasia (MEN) 2A or 2B, or  family history thereof. 11) Thyroid stimulating hormone (TSH) >6.0 mIU / L or <0.4 mIU / L during screening.  Hypothyroid patients who have been on stable doses of thyroid hormone replacement therapy for at least 3 months, have euthyroid function at screening, and are expected to have a dose that remains unchanged throughout the study can be enrolled. 12) Previously diagnosed with autonomic neuropathy, manifested by: urinary retention,  resting tachycardia, orthostatic hypotension or diabetic diarrhea. 13) Acute myocardial infarction, unstable angina, coronary artery bypass grafting,  percutaneous coronary intervention (except diagnostic angiography) , transient ischemic attack (TIA) within 6 months before screening; cerebrovascular accident, severe arrhythmia (such as ventricular fibrillation, ventricular flutter, atrial fibrillation, atrial flutter, II or III degree atrioventricular block, etc. ) , pre-excitation syndrome; or previously diagnosed decompensation heart failure or class III or IV heart failure as determined by the New York Heart Association (NYHA) . 14) The 12-lead ECG during screening shows a heart rate of <50 beats / min or >100  beats / min, the ECG indicates active heart disease, or the researcher believes that the abnormal ECG at screening will interfere with the interpretation of the ECG results during follow-up. In particular, QTcF>500 ms should be excluded. 15) Poorly controlled hypertension at the time of screening, systolic blood pressure ≥160  mmHg or diastolic blood pressure ≥100 mmHg; or antihypertensive drugs (dose or drug type) have been adjusted within 30 days before screening; renal artery stenosis, or unstable blood pressure (including orthostatic hypotension, etc. ) . 16) Active or untreated malignant tumors within 5 years before screening, or in remission of  clinical malignancies (Except for basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma of the skin, carcinoma in situ of the cervix, carcinoma in situ of the prostate, or papillary thyroid carcinoma without recurrence after surgery) . 17) Serum calcitonin ≥35 ng / L (pg / mL) at screening. 18) Glomerular filtration rate eGFR <45 mL / min / 1.73 m2 during screening, estimated using  the CKD-EPI formula. 19) History of atopy (clinical manifestations of severe or multiple allergies) or clinically  significant multiple or severe drug allergies, or intolerance to topical glucocorticoids, or severe post-treatment hypersensitivity reactions (including but not limited to erythema multiforme, linear immunoglobulin A dermatitis, toxic epidermal necrolysis, anaphylaxis, angioedema or exfoliative dermatitis) . 20) Evidence of human immunodeficiency virus (HIV) infection or positive HIV antibody,  or hepatitis C (HCV) antibody, or syphilis antibody positive in the past or during screening. 21) Hepatitis B surface antigen (HBsAg) positive and hepatitis B virus DNA copy number  ≥1000 IU / ml (subjects not receiving drug treatment) during screening, or are receiving anti-hepatitis B virus (HBV) treatment. 22) History of organ transplantation (excluding corneal transplantation and autologous skin  transplantation) , or being prepared to receive organ transplantation. 23) At the time of screening, the researcher believes that there is a serious active and  uncontrolled physical condition or medical history that may be in a dangerous state during the use of the study drug or interfere with the interpretation of the efficacy and safety data of this study. 24) mental illness in the past or at the time of screening, and the researcher believes that they  are not suitable to participate in this study. Moderate or severe depression or severe mental illness (such as schizophrenia, bipolar disorder, or other severe mood or anxiety disorders) , or other mental illness that the investigator considers inappropriate for participation in this study. 25) Previous suicidal tendencies or behaviors. 26) PHQ-9 questionnaire (depression screening scale) ≥15 points at screening or  randomization. 27) Answer "yes" to question 4 or 5 of the "Suicidal ideation" section of the C-SSRS  questionnaire (Columbia Suicide Severity Scale) at screening or randomization, or answer of any suicide-related behavior in the "Suicidal Behavior" section being “yes” and suicidal ideation or behavior within 1 month before screening. 28) Blood donation and / or blood loss ≥450 mL within 3 months before screening, or bone  marrow donation, blood transfusion or severe blood loss, or the presence of hemoglobinopathy, hemolytic anemia, sickle cell anemia, or hemoglobin <110g at the time of screening  / L (men) or hemoglobin <100g / L (women) , or there are any other known factors that may interfere with HbA1c test results. 5. The researcher believes that the subject has any other factors that may affect the efficacy or safety  evaluation of this study and is not suitable to participate in this study.

[0175] Efficacy estimand represents efficacy before premature discontinuation of study medication or initiation of rescue therapy for persistent hyperglycemia.

[0176] Treatment estimand represents efficacy regardless of completion of protocol-required prescribed treatment and whether rescue therapy for persistent hyperglycemia is administered.

[0177] The efficacy estimand was the main estimand. This study were or are to be analyzed mainly based on the efficacy estimand. If the primary endpoint is achieved under the efficacy estimand, this study will be considered to have obtained positive results. Analyses based on treatment estimand will serve as supporting evidence. There will be no multiplicity adjustment between the two estimands. Example 2. Comparing the efficacy and / or safety of Mazdutide with a reference  therapy in obese patients with have type 2 diabetes

[0178] This example relates to a study to evaluate the efficacy and safety of Mazdutide as compared to one or more reference therapies in obese subjects with type 2 diabetes. At least some of the patients undergoes diet and exercise intervention with / without metformin monotherapy for poor blood glucose and weight control. At least some of the patients who have a history of T2D of no more than 10 years.

[0179] Exemplary reference therapies include dulaglutide (1.5 mg weekly) , exenatide, liraglutide (1.8 mg daily) , lixisenatide, semaglutide, tirzepatide (5-15 mg weekly) , survotutide, and retatrutide.

[0180] Dosing regimen for Mazdutide is same as in Example 1.

[0181] Endpoints tested include those described in Example 1.

Claims

1.A method for treating type 2 diabetes and obesity in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly, and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly.2.The method of claim 1, wherein the Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt is subcutaneously administered.3.The method of claim 1 or claim 2, wherein the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2 and a baseline HbA1c of at least about 7.0%.4.The method of any one of claims 1 to 3, wherein the subject has a BMI of at least 24 kg / m2 after the last administration with the first maintenance dose and prior to the first administration with the second maintenance dose.5.The method of any one of claims 1 to 4, wherein the first escalation dose is administered for at least 4 weeks, and the second escalation dose is administered for at least 4 weeks.6.The method of any one of claims 1 to 5, wherein the first maintenance dose is administered for at least 4 to 24 weeks, e.g. at least 4 weeks, at least 8 weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, or at least 24 weeks.7.The method of any one of claims 1 to 6, wherein the second maintenance dose is administered for at least 4 to 48 weeks, e.g. at least 4 weeks, at least 8 weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 24 weeks at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, or at least 48 weeks.8.The method of any one of claims 1 to 7, wherein the subject has the type 2 diabetes no more than about 10 years.9.The method of any one of claims 1 to 8, wherein the baseline HbA1c of the subject no more than about 10.5%.10.The method of claim 9, wherein the baseline HbA1c of the subject is at least about 8.5%.11.The method of any one of claims 1 to 8, wherein the baseline HbA1c of the subject is less than about 8.5%.12.The method of any one of claims 1 to 11, wherein the subject has a baseline BMI of at least about 32.5 kg / m2.13.The method of any one of claims 1 to 11, wherein the subject has a baseline BMI of less than about 32.5 kg / m2.14.The method of any one of claims 1 to 13, wherein the subject is at least 18 years old.15.The method of any one of claims 1 to 14, wherein the subject has had at least one failed attempt at glycemic control with lifestyle intervention.16.The method of any one of claims 1 to 15, wherein the type 2 diabetes is refractory to a prior metformin therapy.17.The method of any one of claims 1 to 16, wherein the type 2 diabetes is refractory to a prior combination treatment of metformin and a second agent, wherein the second agent is an oral antidiabetic agent.18.The method of claim 16 or claim 17, wherein the subject is further administered with metformin.19.The method of claim 16 or claim 17, wherein the subject is further administered with the second agent.20.The method of claim 16 or claim 17, wherein the subject is further administered with both a metformin and the second agent.21.The method of any one of claims 16 to 20, wherein metformin is administered with a dose of at least 1000 mg / day, optionally wherein the metformin is administered with a dose of no more than 2550 mg / day.22.The method of any one of claims 17 to 21, wherein the second agent is selected from the group consisting of a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor, a thiazolidinedione, and a sulfonylurea.23.The method of claim 22, wherein the sulfonylurea is amaryl, chlorpropamide, DiaBeta, Diabinese, glimepiride, glipizide, Glucotrol, Glucotrol XL, glyburide, Glynase, Glynase PresTab, Minodiab, Orinase, tolazamide, tolbutamide, or Tolinase.24.The method of claim 23, wherein the SGLT2 inhibitor is empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, henagliflozin, ertugliflozin, or any combination thereof.25.The method of claim 22, wherein the thiazolidinedione is a rosiglitazone or a pioglitazone.

Images