Novel antibodies specific for CD98 heavy chain and methods of uses thereof

Abstract

Disclosed herein are antibodies and antigen-binding domains that specifically bind to human CD98 heavy chain (CD98hc) and their use in, for example, transport across the blood brain barrier (BBB). Among others, bispecific antibodies targeting CD98hc and LILRB2 and their uses in, for example, treating neurological diseases are also provided.

Description

NOVEL ANTIBODIES SPECIFIC FOR CD98 HEAVY CHAIN AND METHODS OF USES THEREOF1. Reference to Sequence Listing Submitted Electronically

[0001] This application incorporates by reference a Sequence Listing entitled509A001WO02P_SL. XML created on December 25, 2024 and having a size of 186, 729 bytes.2. Field

[0002] The present invention relates to molecular biology and immunology. Provided herein include antibodies targeting CD98 heavy chain, as well as uses thereof in, for example, transport across blood brain barrier (BBB) .3. Background

[0003] The blood-brain barrier (BBB) is a highly selective permeability barrier that restricts the passage of substances from the bloodstream into the brain, thus posing a significant challenge for delivering therapeutic agents to treat central nervous system (CNS) disorders. Traditional methods of drug delivery are often ineffective, as they fail to cross the BBB in sufficient quantities to exert a therapeutic effect. Recent research has focused on identifying novel methods to enhance drug delivery across the BBB, with one promising approach involving the use of antibodies targeting specific transport mechanisms.

[0004] CD98 is a transmembrane protein expressed on the surface of various cell types, including those at the BBB. It plays a crucial role in amino acid transport and cellular signaling. Targeting CD98 with antibodies offers a potential pathway to facilitate the transport of therapeutic agents into the brain via receptor-mediated transcytosis. Despite the potential, therapeutics targeting CD98 in treating neurological diseases are currently lacking. The compositions and methods provided herein meet this unmet need and provide other relative advantages.4. Summary

[0005] Provided herein are antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human CD98 heavy chain (CD98hc) , comprising a heavy chain variable region (VH) comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 and a light chain variable region (VL) comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3; having the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 25, 26, 27, 28, 29, and 30, respectively; (2) SEQ ID NOs: 31, 32, 33, 34, 35, and 36; (3) SEQ ID NOs: 37, 38, 39, 40, 41, and 42, respectively; (4) SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, and 48, respectively; (5) SEQ ID NOs: 49, 50 (or 118) , 51, 52, 53, and 54, respectively; (6) SEQ ID NOs: 55, 56, 57, 58, 59, and 60, respectively; (7) SEQ ID NOs: 61, 62, 63, 64, 65, and 66, respectively; (8) SEQ ID NOs: 67, 68, 69, 70, 71, and 72, respectively; (9) SEQ ID NOs: 73, 74, 75 (or 119) , 76, 77, and 78, respectively; or (10) SEQ ID NOs: 79, 80, 81, 82, 83, and 84, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs and / or up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.

[0006] In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment described herein comprises a VH and a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequences of (1) SEQ ID NO: 5 and 6, respectively; (2) SEQ ID NOs: 7 and 8, respectively; (3) SEQ ID NOs: 9 and 10, respectively; (4) SEQ ID NOs: 11 and 12, respectively; (5) SEQ ID NOs: 13 and 14, respectively; (6) SEQ ID NOs: 15 and 16, respectively; (7) SEQ ID NOs: 17 and 18, respectively; (8) SEQ ID NOs: 19 and 20, respectively; (9) SEQ ID NOs: 21 and 22, respectively; or (10) SEQ ID NOs: 23 and 24, respectively.

[0007] In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment described herein is a chimeric antibody or antigen-binding fragment, a humanized antibody or antigen-binding fragment, or a human antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment described herein is a humanized antibody or antigen-binding fragment.

[0008] In some embodiments, the humanized antibody or antigen-binding fragment described herein comprises (a) a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 112, 114, and 116; and / or (b) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 113, 115, and 117. In some embodiments, the humanized antibody or antigen-binding fragment described herein comprises (a) a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 102, 104, 106, 108, 110 and 137; and / or (b) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 103, 105, 107, 109, and 111.

[0009] In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment described herein comprises a VL and a VH having the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 102 and 103, respectively; (2) SEQ ID NOs: 104 and 105, respectively; (3) SEQ ID NOs: 106 and 107, respectively; (4) SEQ ID NOs: 108 and 109, respectively; (5) SEQ ID NOs: 110 and 111, respectively; (6) SEQ ID NOs: 137 and 103, respectively; (7) SEQ ID NOs: 112 and 113, respectively; (8) SEQ ID NOs: 114 and 115, respectively; or (9) SEQ ID NOs: 116 and 117, respectively.

[0010] In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment described herein is selected from the group consisting of a Fab, a Fab’ , a F (ab’ ) 2, a Fv, a scFv, a (scFv) 2, a single domain antibody (sdAb) , and a heavy chain antibody (HCAb) .

[0011] In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment described herein is an scFv, wherein the scFv comprises from N terminus to C terminus, the VH, a linker, and the VL; or the VL, a linker, and the VH. In some embodiments, the linker has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 130-132.

[0012] In some embodiments, the antibody is an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody.

[0013] Provided herein are also an antibody or antigen-binding fragment thereof that competes with the antibody or antigen-binding fragment described herein for binding to human CD98hc. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment described herein is a bispecific antibody or a multispecific antibody. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment described herein is a monoclonal antibody or antigen-binding fragment.

[0014] The antibody or antigen-binding fragment described herein is an internalizing antibody or antigen binding fragment. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment described herein can cross the blood brain barrier (BBB) . In some embodiments, the antibody or antigen binding fragment does not inhibit leucine uptake.

[0015] Provided herein are also methods of making an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human CD98hc, comprising culturing the cell described herein under conditions that allow expression of the antibody or antibody fragment. In some embodiments, the method described herein that comprises isolating the antibody from the culture.

[0016] Provided herein are conjugates comprising the antibody or antigen-binding fragment described herein linked to an effector moiety. In some embodiments, the effector moiety is selected from the group consisting of drugs for neurological diseases or disorders, neurotrophic factors, growth factors, enzymes, cytotoxic agents and imaging agents.

[0017] Provided herein are also methods of delivering an effector moiety across BBB in a subject comprising administering to a subject a conjugate comprising the antibody or antigen-binding fragment described herein linked to the effector moiety.

[0018] Provided herein are also fusion proteins comprising the antibody or antigen-binding fragment described herein linked to a second antibody or antigen-binding fragment that specifically binds to a central nervous system (CNS) antigen. In some embodiments, the CNS antigen is selected from the group consisting of alpha-synuclein, amyloid precursor protein (APP) , amyloid-beta (Aβ) , apolipoprotein E (ApoE) , apolipoprotein E4 (ApoE4) , ATP-binding cassette sub-family A member 1 (ABCA1) , ATP-binding cassette sub-family A member 7 (ABCA7) , beta-secretase 1 (BACE1) , caspase 6, CD20, CD33 (Siglec3) , death receptor 6 (DR6) , disialoganglioside (GD2) , epidermal growth factor (EGF) , epidermal growth factor receptor (EGFR) , epidermal growth factor receptor 2 (EGFR2 / HER2) , gamma secretase, glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B (GPNMB) , HLA-DR1, HLA-DR5, huntingtin, IL-34, IL1RAP, interleukin-13 receptor alpha 2 (IL-13Rα2) , leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) , LILRB2, matrix metalloproteinases (MMPs) , membrane spanning 4-domains A4A (MS4A4A) , membrane spanning 4-domains A4E (MS4A4E) , membrane spanning 4-domains A 6A (MS4A6A) , p-glucocerebrosidase (GCase or GBA) , p75 neurotrophin receptor (p75NTR) , parkin, paired immunoglobin like type 2 receptor alpha (PILRA) , phosphorylated Tau, prion protein (PrP) , presenilin 1, presenilin 2, progranulin (PGRN) , prosaposin (PSAP) , sialic acid binding Ig-like lectin 11 (Siglec11) , sialic acid binding Ig-like lectin 5 (Siglec5) , sialic acid binding Ig-like lectin 7 (Siglec7) , sialic acid binding Ig-like lectin 9 (Siglec9) , sortilin (SORT) , sphingolipids, Tau protein, transmembrane protein 106B (TMEM106b) , triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) , TXNRD1, and ubiquitin protein ligase E3A (UBE3A) .

[0019] In some embodiments, the fusion protein described herein is a bispecific antibody. In some embodiments, the fusion protein described herein comprises an IgG that specifically binds to the CNS antigen and an scFv that specifically binds to CD98hc. In some embodiments, the scFv is linked to the C terminus of a heavy chain of the IgG. In some embodiments, the CNS antigen is LILRB2. In some embodiments, the antibody that specifically binds to LIBRB2 comprises a VH having VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 122, 123 and 124, respectively, and a VL having VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 125, 126, and 127 respectively. In some embodiments, the antibody that specifically binds to LIBRB2 comprises a VH and a VL having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 120 and 121, respectively.

[0020] Provided herein are bispecific antibodies for CD98hc and LILBR2, comprising (1) a first peptide chain (HC1) comprising, from N-terminus to C-terminus, VH1 and a first CH region, and a scFv; (2) a second peptide chain (HC2) comprising, from N-terminus to C-terminus, VH1 and a second CH region; and (3) a third peptide chain (LC) comprising, from N-terminus to C-terminus, VL1 and a CL region; wherein (i) the VH1 and VL1 have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 120 and 121, respectively; and (ii) the scFv comprises VH2 and VL2 having the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 5 and 6, respectively; (2) SEQ ID NOs: 7 and 8, respectively; (3) SEQ ID NOs: 9 and 10, respectively; (4) SEQ ID NOs: 11 and 12, respectively; (5) SEQ ID NOs: 13 and 14, respectively; (6) SEQ ID NOs: 15 and 16, respectively; (7) SEQ ID NOs: 17 and 18, respectively; (8) SEQ ID NOs: 19 and 20, respectively; (9) SEQ ID NOs: 21 and 22, respectively; or (10) SEQ ID NOs: 23 and 24, respectively; or humanized versions thereof.

[0021] In some embodiments, the VH2 and VL2 have amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 102 and 103, respectively; (2) SEQ ID NOs: 104 and 105, respectively; (3) SEQ ID NOs: 106 and 107, respectively; (4) SEQ ID NOs: 108 and 109, respectively; (5) SEQ ID NOs: 110 and 111, respectively; (6) SEQ ID NOs: 137 and 103, respectively; (7) SEQ ID NOs: 112 and 113, respectively; (8) SEQ ID NOs: 114 and 115, respectively; or (9) SEQ ID NOs: 116 and 117, respectively.

[0022] In some embodiments, the scFv has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 92-101 and 138.

[0023] In some embodiments, the CL region is Cκ. In some embodiments, the first CH region further has T350V, L351Y, F405A, and Y407V substitutions and the second CH region has T350V, T366L, K392L, and T394W substitutions. In some embodiments, the first CH region further has T366W substitution, and the second CH region further has T366S, L368A, and Y407V substitutions. In some embodiments, the first and second CH regions further have L234A, L235A, and D266S substitutions (AAS mutations) , or M252Y, S254T, and T256E (YTE mutations) , or both AAS mutations and YTE mutations. In some embodiments, the second CH region further has H435R and Y436F substitutions.

[0024] In some embodiments, the HC1, HC2, and LC of the bispecific antibodies described herein are at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 85, 86, and 87, respectively; (2) SEQ ID NOs: 88, 86, and 87, respectively; (3) SEQ ID NOs: 89, 86, and 87, respectively; (4) SEQ ID NOs: 90, 86, and 87, respectively; or (5) SEQ ID NOs: 91, 86, and 87, respectively.

[0025] In some embodiments, provided herein are polynucleotides encoding a polypeptide of the antibody or antigen-binding fragment described herein. Provided herein are polynucleotide or a plurality of polynucleotide that encodes or collectively encode the three peptide chains of the bispecific antibody described herein. In some embodiments, provided herein are vectors comprising the polynucleotide disclosed herein. In some embodiments, provided herein are host cells comprising the polynucleotide or plurality of nucleotide disclosed herein, or the vector described herein.

[0026] Provided herein are also methods of making a bispecific antibody that specifically binds human CD98hc, comprising culturing the cell described herein under conditions that allow expression of the bispecific antibody. In some embodiments, methods provided herein comprise isolating the antibody from the culture.

[0027] Provided herein are pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of the fusion protein (e.g., bispecific antibody) described herein and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0028] Provided herein are also methods of treating a neurological disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the fusion protein (e.g., bispecific antibody) described herein. In some embodiments, the neurological disease or disorder is a neurodegenerative disease. In some embodiments, methods provided herein further comprise administering an additional therapy to the subject. In some embodiments, the subject is a human.5. Brief Description of Drawings

[0029] FIGs. 1A-1C provides flow cytometry results showing the binding of ten candidate antibodies to HEK293 cells overexpressing huCD98c (FIG. 1A) , CHO cells overexpressing Cyno CD98hc (FIG. 1B) , and wildtype CHO cells (FIG. 1C) .

[0030] FIG. 2 provides results of pHrodo labeling based high-content imaging assay for measuring the internalizing activities of candidate antibodies.

[0031] FIG. 3 provides results of leucine uptake inhibition assay for the candidate antibodies.

[0032] FIG. 4 provides results of pHrodo labeling based high-content imaging assay for measuring the internalizing activities of candidate bispecific antibodies

[0033] FIG. 5 provides the plasma levels of candidate bispecific antibodies after administered into human CD98 knock-in mice over time.

[0034] FIG. 6 provides the relative levels of candidate bispecific antibodies in brain 24 hours after administered into human CD98 knock-in mice.

[0035] FIG. 7 provides the relative levels of candidate bispecific antibodies in brain parenchyma 24 hours after administered into human CD98 knock-in mice.

[0036] FIG. 8 provides the relative levels of candidate humanized bispecific antibodies in brain cells 24 hours and 72 hours after administered into human CD98 knock-in mice.

[0037] FIG. 9 provides the relative levels of candidate humanized bispecific antibodies in brain parenchyma 24 hours and 72 hours after administered into human CD98 knock-in mice.

[0038] FIG. 10 provides serum clearance in non-human primates (NHPs) for LILRB2-CD98hc (anti-LILRB2 / CD98hc bsAb) , LILRB2-TfR (anti-LILRB2 / TfR bsAb) , and LILRB2 (anti-LILRB2) .

[0039] FIG. 11 provides NHP CSF PK for LILRB2-CD98hc (anti-LILRB2 / CD98hc bsAb) , LILRB2-TfR (anti-LILRB2 / TfR bsAb) , and LILRB2 (anti-LILRB2) .6. Detailed Description

[0040] The present disclosure provides novel antibodies targeting human CD98 heavy chain (CD98hc) and their uses in transport across BBB. Conjugates (e.g., fusion proteins) comprising such antibodies, pharmaceutical compositions comprising such conjugates, and their uses in, for example, treating neurological diseases are also provided herein.

[0041] CD98, also known as 4F2hc or SLC3A2, is a transmembrane glycoprotein that plays a pivotal role in cellular processes including amino acid transport, cell proliferation, and integrin signaling. It is ubiquitously expressed in a variety of tissues, with particularly high expression in rapidly dividing cells and at the interfaces between tissues and the external environment, such as the BBB. CD98 forms a heterodimer with various light chains, such as LAT1 (SLC7A5) and LAT2 (SLC7A8) , which are essential for the transport of neutral amino acids across the plasma membrane.

[0042] Structurally, CD98 consists of a heavy chain (4F2hc) and a light chain, linked by a disulfide bond. The heavy chain is responsible for the protein's trafficking to the plasma membrane, while the light chain carries out the amino acid transport function. This heterodimeric configuration allows CD98 to participate in essential nutrient transport and cellular signaling pathways. Functionally, CD98 is involved in integrin signaling, which influences cell adhesion, migration, and proliferation, making it a critical player in both normal physiology and pathological conditions.

[0043] As used herein, the terms “CD98hc” and “CD98hc peptide” are used interchangeably to refer to any native CD98hc from any vertebrate source, including mammals such as primates (e.g., humans and cynomolgus monkeys (cynos) ) and rodents (e.g., mice and rats) , unless otherwise indicated. CD98hc is also referred to as 4F2 cell-surface antigen heavy chain, 4F2hc, 4F2 heavy chain antigen, lymphocyte activation antigen 4F2 large subunit, solute carrier family 3 member 2, and CD98. CD98hc protein is encoded by the SLC3A2 gene and is part of the large amino acid transporter (LAT) complex. The term encompasses both wild-type sequences and naturally occurring variant sequences, e.g., splice variants or allelic variants. The term encompasses full-length, unprocessed CD98hc, as well as any form of CD98hc that results from processing in the cell. In some embodiments, the CD98hc is human CD98hc. An exemplary full length human CD98hc sequence is provided below.

[0044] More information about human CD98hc can be found on public databases with the following IDs: HGNC: 11059; NCBI Entrez Gene: 6520; Ensembl: ENSG00000117399;  158070; UniProtKB / Swiss-Prot: P08195. Five (5) alternatively spliced transcript variants encoding different isoforms are described for the human CD98hc gene (Uniprot NOs: P08195-1 to P08195-5) .

[0045] Before the present disclosure is further described, it is to be understood that the disclosure is not limited to the particular embodiments set forth herein, and it is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments, and is not intended to be limiting. 6.1 Definitions

[0046] Unless otherwise defined herein, scientific and technical terms used in the present disclosures shall have the meanings that are commonly understood by those of ordinary skill in the art. Further, unless otherwise required by context, singular terms shall include pluralities and plural terms shall include the singular. Generally, nomenclatures used in connection with, and techniques of, cell and tissue culture, molecular biology, immunology, microbiology, genetics and protein and nucleic acid chemistry and hybridization described herein are those well-known and commonly used in the art.

[0047] The term “a” or “an” entity refers to one or more of that entity; for example, “an antibody, ” is understood to represent one or more antibodies.

[0048] The term “and / or” where used herein is to be taken as specific disclosure of each of the two specified features or components with or without the other. Thus, the term “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include “A and B, ” “A or B, ” “A” (alone) , and B” (alone) . Likewise, the term “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following aspects: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0049] As used herein, the term “about” is used to indicate that a value includes the inherent variation of error for the device, the method being employed to determine the value, or the variation that exists among the study subjects. The term “about” encompasses the exact number recited. In some embodiments, “about” means within plus or minus 10%of a given value or range. In certain embodiments, “about” means that the variation is ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%, ±0.5%, ±0.2%, or ±0.1%of the value to which “about” refers. In some embodiments, “about” means that the variation is ±1%, ±0.5%, ±0.2%, or ±0.1%of the value to which “about” refers.

[0050] As used herein and consistent with its understanding in the art, the terms “central nervous system” and “CNS” refer to the complex of nerve tissues that control bodily function and includes the brain and spinal cord.

[0051] As used herein and consistent with its understanding in the art, the terms “central nervous system antigen” or “CNS antigen” refer to an antigen expressed in the CNS, including the brain, which can be targeted with an effect moiety, such as an antibody or small molecule. A “brain antigen” refers to a CNS antigen expressed in the brain.

[0052] As used herein and consistent with its understanding in the art, the term “neurological disease or disorder” refers to a disease or disorder which affects the nervous system, which includes the brain, spinal cord, and peripheral nerves. These diseases or disorders can arise from a variety of causes, including genetic mutations, developmental issues, infections, trauma, and degenerative diseases. Neurological diseases or disorders can manifest in a wide range of symptoms depending on the affected area and function of the nervous system. Common symptoms include seizures, muscle weakness, poor coordination, pain, altered levels of consciousness, and cognitive impairments.

[0053] As used herein and consistent with its understanding in the art, the term “neurodegenerative disease” is a type of neurological disease or disorder characterized by the progressive degeneration of the structure and function of the nervous system. These diseases primarily affect neurons, which are the building blocks of the nervous system, leading to their gradual loss and eventual death. Neurodegenerative diseases are often associated with aging and typically result in cognitive, motor, and functional impairments. The exact causes of many neurodegenerative diseases are still not fully understood, but they often involve genetic, environmental, and lifestyle factors.

[0054] As used herein and consistent with its understanding in the art, the terms “blood brain barrier” and “BBB” refer to a network of endothelial cells that are closely sealed by tight junctions and characterized by low levels of nonspecific paracellular and transcellular transport. The BBB separates the circulating blood from the brain and extracellular fluid in the CNS to protect the brain from pathogens and toxins, while allowing essential nutrients to pass through. A molecule can “cross” the BBB means that the molecule has the capability to traverse the BBB to reach and acting on CNS targets. A molecule can cross the BBB via a variety of mechanisms, including lipophilicity, transporter-mediated transcytosis, receptor-mediated transcytosis, or simply small size.

[0055] The terms “polypeptide, ” “peptide, ” “protein, ” “polypeptide chain, ” “peptide chain, ” and their grammatical equivalents as used interchangeably herein refer to polymers of amino acids of any length, which can be linear or branched. It can include unnatural or modified amino acids or be interrupted by non-amino acids. A polypeptide, peptide, polypeptide chain, peptide chain, or protein can also be modified with, for example, disulfide bond formation, glycosylation, lipidation, acetylation, phosphorylation, or any other manipulation or modification.

[0056] The terms “polynucleotide, ” “nucleic acid, ” and their grammatical equivalents as used interchangeably herein mean polymers of nucleotides of any length and include DNA and RNA. The nucleotides can be deoxyribonucleotides, ribonucleotides, modified nucleotides or bases, and / or their analogs, or any substrate that can be incorporated into a polymer by DNA or RNA polymerase.

[0057] As used herein and understood in the art, an “antibody” is an immunoglobulin molecule that recognizes and specifically binds a target (e.g., a protein) through at least one antigen-binding fragment which is typically within the variable region of the immunoglobulin molecule. An “antibody” can be of many different types and structures. For example, antibodies can be polyclonal antibodies, monoclonal antibodies, multispecific antibodies, bispecific antibodies, monospecific antibodies, monovalent antibodies, or any other modified immunoglobulin molecule comprising an antigen-binding site. Antibodies also include, but are not limited to, mouse antibodies, camel antibodies, chimeric antibodies, humanized antibodies, and human antibodies. An antibody can be any of the five major classes of immunoglobulins: IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, or subclasses (isotypes) thereof (e.g., IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 and IgA2) , based on the identity of their heavy-chain constant domains referred to as alpha, delta, epsilon, gamma, and mu, respectively. Unless expressly indicated otherwise, the term “antibody” as used herein include “antigen-binding fragment” of intact antibodies. The term “antigen-binding fragment” as used herein refers to a portion or fragment of an intact antibody that is the antigenic determining variable region of an intact antibody. Examples of antigen-binding fragments include, but are not limited to, Fab, Fab', F (ab’ ) 2, Fv, linear antibodies, single chain antibody molecules (e.g., scFv) , heavy chain antibodies (HCAbs) , light chain antibodies (LCAbs) , disulfide-linked scFv (dsscFv) , diabodies, tribodies, tetrabodies, minibodies, dual variable domain antibodies (DVD) , single variable domain antibodies (sdAbs; e.g., camelid antibodies, alpaca antibodies) , and single variable domain of heavy chain antibodies (VHH) .

[0058] The structure of immunoglobulins has been well characterized (see, e.g., FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989) ) . Typically, immunoglobulins comprise two pairs of polypeptide chains, one pair of light (L; low molecular weight) chains and one pair of heavy (H; high molecular weight) chains, all four inter-connected by disulfide bonds.

[0059] Each light chain of an immunoglobulin typically includes a light chain variable region ( “VL region” ) and a light chain constant region ( “CL region” ) . There are two distinct types of light chains, referred to as kappa (κ) of lambda (λ) based on the amino acid sequence of the CL region. The amino acid sequences of the CL regions are well known in the art.

[0060] Each heavy chain typically includes a heavy chain variable region (a “VH region” ) and a heavy chain constant region (a “CH region” ) . The VH region can be one of five distinct types, referred to as alpha (α) , delta (δ) , epsilon (ε) , gamma (γ) and mu (μ) , based on the amino acid sequence. When combined with a light chain, these distinct types of heavy chains give rise to five well known classes of antibodies, IgA, IgD, IgE, IgG and IgM, respectively. There are four subclasses of IgG, namely, IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4. The amino acid sequences of the CH regions of different classes of antibodies are well known in the art.

[0061] The CH region of immunoglobulins comprise more than one domain. For example, the CH region of an IgG antibody is comprised of three domains, heavy chain constant domain 1 (CH1) , heavy chain constant domain 2 (CH2) , and heavy chain constant domain 3 (CH3) . The highly flexible region between the CH1 and CH2 domains is referred to as the “hinge region. ” Disulfide bonds in the hinge region are part of the interactions between two heavy chains in an immunoglobulin. The “Fc region” refers to the C-terminal region of an immunoglobulin heavy chain that contains at least a portion of the constant region. In IgG, IgA and IgD isotypes, the Fc region is comprised of the hinge region, the CH2 domain and the CH3 domain; IgM and IgE Fc regions contain three heavy chain constant domains (CH domains 2–4) . The amino acid sequences of the Fc region of human IgG, IgA, IgD, IgM and IgE, and subtypes IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4 are known to those of ordinary skill in the art. In some embodiments, the Fc region of an IgG heavy chain can extend from the hinge region to the carboxyl-terminus of the heavy chain. The native Fc regions can be modified. Modification of the Fc regions are further described below. In some embodiments, a bispecific antibody provided herein can comprise paired Fc domains comprising paired different modifications that promote their association with each other, instead of forming homodimers.

[0062] Unless otherwise stated or contradicted by context, reference to amino acid positions in the constant regions is according to the EU-numbering (Edelman et al., PNAS. 1969; 63: 78-85, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. 1991 NIH Publication No. 91-3242) .

[0063] The term “variable region” refers to a portion of the light or heavy chains of an immunoglobulin that is generally located at the amino-terminal of the light or heavy chain and used in the binding and specificity of each particular antibody for its particular antigen. The variable region of a light chain is referred to as a “light chain variable region” or “VL region, ” which includes at least one, typically one, “light chain variable domain” or “VL. ” The variable region of a heavy chain is referred to as a “heavy chain variable region” or “VH region, ” which includes at least one, typically one, “heavy chain variable domain” or “VH. ” The variable domains differ extensively in sequence between different antibodies. A “pair of VL and VH” or “VH / VL pair” can associate with each other and form a binding site that specifically binds the target antigen or epitope.

[0064] The VH and VL regions can be further subdivided into regions of hypervariability (or hypervariable regions which may be hypervariable in sequence and / or form of structurally defined loops) , also termed complementarity determining regions (CDRs) , interspersed with regions that are more conserved, termed framework regions (FRs) . The variability in sequence is concentrated in the CDRs while the less variable portions in the variable domain are referred to as framework regions (FR) . The CDRs of the light and heavy chains are primarily responsible for the interaction of the antibody with antigen. Each VH and VL is typically composed of three CDRs and four FRs, arranged from amino-terminus to carboxy-terminus in the following order: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 (see also Chothia and Lesk, J Mol Biol. 1987; 196: 901-17) .

[0065] A CDR refers to one of three hypervariable regions (H1, H2 or H3) within the non-framework region of the immunoglobulin (Ig or antibody) VH β-sheet framework, or one of three hypervariable regions (L1, L2 or L3) within the non-framework region of the antibody VL β-sheet framework. CDR regions are well known to those skilled in the art and have been defined by a variety of methods / systems. These systems and / or definitions include, for example, Kabat, Chothia, IMGT, AbM, and Contact. For example, Kabat defines the regions of most hypervariability within the antibody variable (V) domains (Kabat et al., J. Biol. Chem. 252: 6609-6616 (1977) ; Kabat, Adv. Prot. Chem. 32: 1-75 (1978) ) . Software programs (e.g., abYsis) are available and known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs.

[0066] A CDR refers to one of three hypervariable regions (H1, H2 or H3) within the non-framework region of the immunoglobulin (Ig or antibody) VH β-sheet framework, or one of three hypervariable regions (L1, L2 or L3) within the non-framework region of the antibody VL β-sheet framework. Accordingly, CDRs are variable region sequences interspersed within the framework region sequences. CDR regions are well known to those skilled in the art and have been defined by a variety of methods / systems. These systems and / or definitions have been developed and refined over years and include Kabat, Chothia, IMGT, AbM, and Contact. For example, Kabat defines the regions of most hypervariability within the antibody variable (V) domains (Kabat et al, J. Biol. Chem. 252: 6609-6616 (1977) ; Kabat, Adv. Prot. Chem. 32: 1-75 (1978) ) . The Chothia definition is based on the location of the structural loop regions, which defines CDR region sequences as those residues that are not part of the conserved β-sheet framework, and thus are able to adapt different conformations (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987) ) . Both terminologies are well recognized in the art. Additionally, the IMGT system is based on sequence variability and location within the structure of the variable regions. The AbM definition is a compromise between Kabat and Chothia. The Contact definition is based on analyses of the available antibody crystal structures. Software programs (e.g., abYsis) are available and known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs. The positions of CDRs within a canonical antibody variable domain have been determined by comparison of numerous structures (Al-Lazikani et al, J. Mol. Biol. 273: 927-948 (1997) ; Morea et al, Methods 20: 267-279 (2000) ) . Because the number of residues within a hypervariable region varies in different antibodies, additional residues relative to the canonical positions are conventionally numbered with a, b, c and so forth next to the residue number in the canonical variable domain numbering scheme (Al-Lazikani et al., supra (1997) ) . Such nomenclature is similarly well known to those skilled in the art.

[0067] For example, CDRs defined according to either the Kabat (hypervariable) or Chothia (structural) designations, are set forth in the table below. 1Residue numbering follows the nomenclature of Kabat et al., supra2Residue numbering follows the nomenclature of Chothia et al., supra

[0068] A single chain Fv ( “scFv” ) polypeptide is a covalently linked VL / VH heterodimer which is usually expressed from a gene fusion including VL and VH-encoding genes linked by a peptide-encoding linker. The scFv fragment includes CDRs that are held in appropriate conformation, in particular by using gene recombination techniques. In some embodiments of scFvs, the N-terminus of VL is linked to the C-terminus of the VH via a linker. In some embodiments of scFvs, the N-terminus of VH is linked to the C-terminus of the VL via a linker.

[0069] As used herein and understood in the art, a “bispecific” antibody is an artificial hybrid antibody having two different antigen binding fragments. In some embodiments, the two different antigen binding fragments specifically bind two different target antigens. In some embodiments, the two different antigen binding fragments specifically bind two different epitopes on the same target antigen. In some embodiments, the bispecific antibodies provided herein comprise an antigen binding fragment that specifically binds to human CD98hc and an antigen binding fragment that that specifically binds to human LILRB2. Bispecific antibodies can be formed from antibody fragments.

[0070] As used herein and understood in the art, an “internalizing” antibody or an “internalization” antibody refers to an antibody that, upon binding to its target antigen on the surface of a cell, is actively transported into the interior of the cell. This process, known as internalization, involves the antibody-antigen complex being engulfed by the cell membrane and then transported into the cell via endocytosis or other cellular uptake mechanisms. Internalizing antibodies are particularly useful in therapeutic and diagnostic applications because they can deliver attached therapeutic agents, such as drugs or toxins, directly into the target cells. This targeted delivery can enhance the efficacy and specificity of the treatment while minimizing off-target effects. In contrast, non-internalizing antibodies bind to their target antigens on the cell surface but do not undergo endocytosis. Non-internalizing therapeutic antibodies exert their therapeutic effects extracellularly. Non-internalizing antibodies can be used for a variety of purposes, such as blocking receptor-ligand interactions, recruiting immune cells to destroy the target cell via mechanisms like antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) or complement-dependent cytotoxicity (CDC) , and neutralizing toxins or pathogens in the bloodstream.

[0071] The term “linker” as used herein refers to one or more amino acid residues inserted between domains (e.g., immunoglobulin domains) to provide sufficient mobility for the domains. A linker can be inserted at the transition between variable domains or between variable and constant domains, respectively, at the sequence level.

[0072] The term “humanized antibody” as used herein refers to forms of non-human (e.g., murine) antibodies that are specific immunoglobulin chains, chimeric immunoglobulins, or fragments thereof that contain minimal non-human sequences. Typically, humanized antibodies are human immunoglobulins. In some instances, the variable region residues of a human immunoglobulin are replaced with the corresponding residues in an antibody from a non-human species. In some instances, residues of the CDRs are replaced by residues from the CDRs of a non-human species (e.g., mouse, rat, hamster, camel) that have the desired specificity, affinity, and / or binding capability. The humanized antibody can be further modified by the substitution of additional residues either in the variable region and / or within the replaced non-human residues to refine and optimize antibody specificity, affinity, and / or binding capability.

[0073] The term “variant” as used herein in relation to a protein or a polypeptide with particular sequence features (the “reference protein” or “reference polypeptide” ) refers to a different protein or polypeptide having one or more (such as, for example, about 1 to about 25, about 1 to about 20, about 1 to about 15, about 1 to about 10, or about 1 to about 5) amino acid substitutions, deletions, and / or additions as compared to the reference protein or reference polypeptide. The changes to an amino acid sequence can be amino acid substitutions. The changes to an amino acid sequence can be conservative amino acid substitutions. A functional fragment or a functional variant of a protein or polypeptide maintains the basic structural and functional properties of the reference protein or polypeptide.

[0074] The term “specifically binds, ” as used herein, means that a polypeptide or molecule interacts more frequently, more rapidly, with greater duration, with greater affinity, or with some combination of the above to the epitope, protein, or target molecule than with alternative substances, including related and unrelated proteins. A binding moiety (e.g., antibody) that specifically binds a target molecule (e.g., antigen) can be identified, for example, by immunoassays, ELISAs, Bio-Layer Interferometry ( “BLI” ) , SPR (e.g., Biacore) , or other techniques known to those of skill in the art. Typically, a specific reaction will be at least twice background signal or noise and can be more than 10 times background. See, e.g., Paul, ed., 1989, FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY SECOND EDITION, Raven Press, New York at pages 332-336 for a discussion regarding antibody specificity. A binding moiety that specifically binds a target molecule can bind the target molecule at a higher affinity than its affinity for a different molecule. In some embodiments, a binding moiety that specifically binds a target molecule can bind the target molecule with an affinity that is at least 20 times greater, at least 30 times greater, at least 40 times greater, at least 50 times greater, at least 60 times greater, at least 70 times greater, at least 80 times greater, at least 90 times greater, or at least 100 times greater, than its affinity for a different molecule. In some embodiments, a binding moiety that specifically binds a particular target molecule binds a different molecule at such a low affinity that binding cannot be detected using an assay described herein or otherwise known in the art. In some embodiments, “specifically binds” means, for instance, that a binding moiety binds a molecule target with a KD of about 0.1 mM or less. In some embodiments, “specifically binds” means that a polypeptide or molecule binds a target with a KD of at about 10 μM or less or about 1 μM or less. In some embodiments, “specifically binds” means that a polypeptide or molecule binds a target with a KD of at about 0.1 μM or less, about 0.01 μM or less, or about 1 nM or less. Because of the sequence identity between homologous proteins in different species, specific binding can include a polypeptide or molecule that recognizes a protein or target in more than one species. Likewise, because of homology within certain regions of polypeptide sequences of different proteins, specific binding can include a polypeptide or molecule that recognizes more than one protein or target. It is understood that, in some embodiments, a binding moiety (e.g., antibody) that specifically binds a first target may or may not specifically bind a second target. As such, “specific binding” does not necessarily require (although it can include) exclusive binding, i.e., binding to a single target. Thus, a binding moiety (e.g., antibody) can, in some embodiments, specifically bind more than one target. For example, an antibody can, in certain instances, comprise two identical antigen-binding sites, each of which specifically binds the same epitope on two or more proteins. In certain alternative embodiments, an antibody can be bispecific and comprise at least two antigen-binding sites with differing specificities.

[0075] The term “binding affinity” as used herein generally refers to the strength of the sum total of noncovalent interactions between a binding moiety and a target molecule (e.g., antigen) . The binding of a binding moiety and a target molecule is a reversible process, and the affinity of the binding is typically reported as an equilibrium dissociation constant (KD) . KD is the ratio of a dissociation rate (koff or kd) to the association rate (kon or ka) . The lower the KD of a binding pair, the higher the affinity. A variety of methods of measuring binding affinity are known in the art, any of which can be used for purposes of the present disclosure. Specific illustrative embodiments include the following. In some embodiments, the “KD” or “KD value” can be measured by assays known in the art, for example by a binding assay. The KD may be measured in a radiolabeled antigen binding assay (RIA) (Chen, et al., (1999) J. Mol Biol 293: 865-881) . The KD or KD value can also be measured by using biolayer interferometry (BLI) using, for example, the Gator system (Probe Life) , or the Octet-96 system (Sartorius AG) . The KD or KD value can also be measured by using surface plasmon resonance assays (SPR) by Biacore, using, for example, a BIAcoreTM-2000 or a BIAcoreTM-3000 BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) .

[0076] The terms “identical, ” percent “identity, ” and their grammatical equivalents as used herein in the context of two or more polynucleotides or polypeptides, refer to two or more sequences or subsequences that are the same or have a specified percentage of nucleotides or amino acid residues that are the same, when compared and aligned (introducing gaps, if necessary) for maximum correspondence, not considering any conservative amino acid substitutions as part of the sequence identity. The percent identity can be measured using sequence comparison software or algorithms or by visual inspection. Various algorithms and software that can be used to obtain alignments of amino acid or nucleotide sequences are well-known in the art. These include, but are not limited to, BLAST, ALIGN, Megalign, BestFit, GCG Wisconsin Package, and variants thereof. In some embodiments, two polynucleotides or polypeptides provided herein are substantially identical, meaning they have at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, and in some embodiments at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%nucleotide or amino acid residue identity, when compared and aligned for maximum correspondence, as measured using a sequence comparison algorithm or by visual inspection. In some embodiments, identity exists over a region of the amino acid sequences that is at least about 10 residues, at least about 20 residues, at least about 40-60 residues, at least about 60-80 residues in length or any integral value there between. In some embodiments, identity exists over a longer region than 60-80 residues, such as at least about 80-100 residues, and in some embodiments the sequences are substantially identical over the full length of the sequences being compared, such as the coding region of a target protein or an antibody. In some embodiments, identity exists over a region of the nucleotide sequences that is at least about 10 bases, at least about 20 bases, at least about 40-60 bases, at least about 60-80 bases in length or any integral value there between. In some embodiments, identity exists over a longer region than 60-80 bases, such as at least about 80-1000 bases or more, and in some embodiments the sequences are substantially identical over the full length of the sequences being compared, such as a nucleotide sequence encoding a protein of interest.

[0077] As used herein, the term “conjugate” refers to a complex formed by the covalent or non-covalent attachment of two or more distinct molecules or moieties. In some embodiments, the conjugate is formed by at least one molecule or moiety that possesses the ability to cross the BBB (e.g., an anti-CD98hc antibody disclosed herein) and another molecule or moiety (e.g., a drug, toxin, or imaging agent) that serves as an effector with therapeutic or diagnostic properties. This conjugation enables the combined entity to leverage the properties of each individual component to achieve a desired function, such as targeted delivery of a drug or imaging agent to the brain. In some embodiments, the two moieties are “linked” together, i.e., connected by covalent bond, such as peptide bond.

[0078] As used herein, the term “effector moiety” refers to the functional component of a conjugate molecule that is responsible for exerting the desired effect, such as the therapeutic or diagnostic effect. In some embodiments, the effector moiety can be a drug, toxin, enzyme, imaging agent, or other bioactive molecule that, when delivered to a specific target site within the body, performs its intended biological activity. The effector moiety can be therapeutic (e.g., chemotherapy drugs, neuroprotective agents) or diagnostic (e.g., contrast agents for imaging) .

[0079] A polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is “isolated” is a polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is in a form not found in nature. Isolated polypeptides, peptides, proteins, antibodies, polynucleotides, vectors, cells, or compositions include those which have been purified to a degree that they are no longer in a form in which they are found in nature. In some embodiments, a polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is isolated is substantially pure. In some embodiments, a material is “substantially pure” means that the material is at least 50%pure (i.e., free from contaminants) , at least 90%pure, at least 95%pure, at least 98%pure, or at least 99%pure.

[0080] The term “pharmaceutically acceptable carrier” or “pharmaceutically acceptable excipient” refers to a material that is suitable for drug administration to an individual along with an active agent without causing undesirable biological effects or interacting in a deleterious manner with any of the other components of the pharmaceutical composition. In some embodiments, the pharmaceutical compositions disclosed herein can comprise one or more of a buffer system, a preservative, a tonicity agent, a chelating agent, a stabilizer and / or a surfactant, as well as various combinations thereof. The use of preservatives, isotonic agents, chelating agents, stabilizers and surfactants in pharmaceutical compositions is well-known to the skilled person. Reference may be made to REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 19th edition, 1995.

[0081] The term “treat” and its grammatical equivalents as used herein in connection with a disease or a condition, or a subject having a disease or a condition refer to an action that suppresses, eliminates, reduces, and / or ameliorates a symptom, the severity of the symptom, and / or the frequency of the symptom associated with the disease or disorder being treated.

[0082] The term “administer” and its grammatical equivalents as used herein refer to the act of delivering, or causing to be delivered, a therapeutic or a pharmaceutical composition to the body of a subject by a method described herein or otherwise known in the art. The therapeutic can be a compound, a polypeptide, an antibody, a cell, or a population of cells. Administering a therapeutic or a pharmaceutical composition includes prescribing a therapeutic or a pharmaceutical composition to be delivered into the body of a subject. Exemplary forms of administration include oral dosage forms, such as tablets, capsules, syrups, suspensions; injectable dosage forms, such as intravenous (IV) , intramuscular (IM) , or intraperitoneal (IP) ; transdermal dosage forms, including creams, jellies, powders, or patches; buccal dosage forms; inhalation powders, sprays, suspensions, and rectal suppositories.

[0083] The terms “effective amount, ” “therapeutically effective amount, ” and their grammatical equivalents as used herein refer to the administration of an agent to a subject, either alone or as a part of a pharmaceutical composition and either in a single dose or as part of a series of doses, in an amount that is capable of having any detectable, positive effect on any symptom, aspect, or characteristics of a disease, disorder or condition when administered to the subject. The therapeutically effective amount can be ascertained by measuring relevant physiological effects. The exact amount required varies from subject to subject, depending on the age, weight, and general condition of the subject, the severity of the condition being treated, the judgment of the clinician, and the like. An appropriate “effective amount” in any individual case can be determined by one of ordinary skill in the art using routine experimentation.

[0084] The term “subject” as used herein refers to any animal (e.g., a mammal) , including, but not limited to, humans, non-human primates, canines, felines, rodents, and the like, which is to be the recipient of a particular agent (e.g., therapeutic agent or diagnostic agent) . A subject can be a human. A subject can have a particular disease or condition. A subject can be at risk of having a particular disease or condition.

[0085] Ranges: throughout this disclosure, various aspects of the invention can be presented in a range format. It should be understood that the description in range format is merely for convenience and brevity and should not be construed as an inflexible limitation on the scope of the invention. Accordingly, the description of a range should be considered to have specifically disclosed all the possible subranges as well as individual numerical values within that range. For example, description of a range such as from 1 to 6 should be considered to have specifically disclosed subranges such as from 1 to 3, from 1 to 4, from 1 to 5, from 2 to 4, from 2 to 6, from 3 to 6 etc., as well as individual numbers within that range, for example, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, and 6. This applies regardless of the breadth of the range.

[0086] Exemplary genes and polypeptides are described herein with reference to GenBank numbers, GI numbers and / or SEQ ID NOS. It is understood that one skilled in the art can readily identify homologous sequences by reference to sequence sources, including but not limited to Uniprot (https:  / / www. uniprot. org / ) , GenBank (ncbi. nlm. nih. gov / genbank / ) and EMBL (embl. org / ) .

[0087] The EU numbering is followed for numbering the amino acid residues in antibody sequences, specially in the variable regions of the immunoglobulins. Kabat et al. (1991) . SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST (5TH ED. ) . U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health. 6.2 Antibodies targeting CD98hc

[0088] Provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98 heavy chain (CD98hc, e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are anti-CD98hc antibodies. In some embodiments, the antibody is an IgA, IgD, IgE, IgG, or IgM antibody. In some embodiments, the antibody is an IgA antibody. In some embodiments, the antibody is an IgD antibody. In some embodiments, the antibody is an IgE antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG antibody. In some embodiments, the antibody is an IgM antibody. In some embodiments, the antibodies provided herein can be an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG1 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG2 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG3 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG4 antibody.

[0089] In some embodiments, provided herein are antigen-binding fragments of an anti-CD98hc antibody. In some embodiments, antigen-binding fragments provided herein can be a single domain antibody (sdAb) , a heavy chain antibody (HCAb) , a Fab, a Fab’ , a F (ab’ ) 2, a Fv, a single-chain variable fragment (scFv) , a disulfide-linked scFv [ (scFv) 2] , or a diabody (dAb) . In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-CD98hc antibody is a single domain antibody (sdAb) . In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-CD98hc antibody is a heavy chain antibody (HCAb) . In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-CD98hc antibody is a Fab. In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-CD98hc antibody is a Fab’ . In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-CD98hc antibody is a F (ab’ ) 2. In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-CD98hc antibody is a Fv. In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-CD98hc antibody is a scFv. In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-CD98hc antibody is a disulfide-linked scFv [ (scFv) 2] . In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-CD98hc antibody is a diabody (dAb) .

[0090] In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise recombinant antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise monoclonal antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise polyclonal antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise camelid (e.g., camels, dromedary and llamas) antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise chimeric antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise humanized antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise human antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein are humanized anti-CD98hc scFvs.

[0091] In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein are isolated. In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein are substantially pure.

[0092] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment provided herein comprises a multispecific antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment provided herein comprises a bispecific antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the bispecific antibody or antigen-binding fragment comprises an anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment provided herein. In some embodiments, the bispecific antibody or antigen-binding fragment comprises an anti-CD98hc scFv provided herein. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment provided herein comprises an internalizing antibody or antigen-binding fragment.

[0093] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment provided herein comprises a monovalent antigen-binding site. In some embodiments, an anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment comprises a monospecific binding site. In some embodiments, an anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment comprises a bivalent binding site.

[0094] In some embodiments, an anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment is a monoclonal antibody or antigen-binding fragment. Monoclonal antibodies can be prepared by any method known to those of skill in the art. One exemplary approach is screening protein expression libraries, e.g., phage or ribosome display libraries. Phage display is described, for example, in Ladner et al., U.S. Patent No. 5,223,409; Smith (1985) Science 228: 1315-1317; and WO 92 / 18619. In some embodiments, recombinant monoclonal antibodies are isolated from phage display libraries expressing variable regions or CDRs of a desired species. Screening of phage libraries can be accomplished by various techniques known in the art.

[0095] In some embodiments, a monoclonal antibody is modified by using recombinant DNA technology to generate alternative antibodies. In some embodiments, the constant domains of the light chain and heavy chain of a mouse monoclonal antibody are replaced with the constant regions of a human antibody to generate a chimeric antibody. In some embodiments, the constant regions are truncated or removed to generate a desired antibody fragment of a monoclonal antibody. In some embodiments, site-directed or high-density mutagenesis of the variable region (s) is used to optimize specificity and / or affinity of a monoclonal antibody.

[0096] In some embodiments, provided herein is the anti-CD98hc antibody clone SIR-BP-H001-H010, i.e., SIR-BP-H001, SIR-BP-H002, SIR-BP-H003, SIR-BP-H004, SIR-BP-H005, SIR-BP-H006, SIR-BP-H007, SIR-BP-H008, SIR-BP-H009 and SIR-BP-H010. The sequence features are described below. The specific CDR sequences defined herein are generally based on Kabat definition. However, it is understood that a general reference to a heavy chain CDR or CDRs and / or a light chain CDR or CDRs of a specific antibody encompasses all CDR definitions as known to those of skill in the art. In some embodiments, provided herein are anti-CD98hc antibodies having the VH CDRs and / or VL CDRs of antibody clone SIR-BP-H001-H010 disclosed herein, wherein the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as exemplified in detail below) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0097] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is the antibody designated as SIR-BP-H001. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH from SIR-BP-H001 (SEQ ID NO: 5) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL from SIR-BP-H001 (SEQ ID NO: 6) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have both the VH and the VL from SIR-BP-H001. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH that comprises VH CDRs 1, 2, and 3 from the VH from SIR-BP-H001 (SEQ ID NO: 5) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL that comprises VL CDRs 1, 2, and 3 from the VL from SIR-BP-H001 (SEQ ID NO: 6) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 and a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from the VH and VL of SIR-BP-H001, respectively. The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0098] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a variant of SIR-BP-H001. The SIR-BP-H001 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H001 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 5. The SIR-BP-H001 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H001 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 5. The SIR-BP-H001 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H001 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 6. The SIR-BP-H001 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H001 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 6. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the VH CDRs or VL CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H001 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H001 has up to 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a humanized antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H001. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a human antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H001.

[0099] In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, three, four, five, and / or six CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a heavy chain variable region (VH) comprising one, two, and / or three heavy chain variable region CDRs (VH CDRs) from Table 1a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a light chain variable region (VL) comprising one, two, and / or three light chain variable region CDRs (VL CDRs) from Table 1a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, and / or three VH CDRs and one, two, and / or three VL CDRs from Table 1a.

[0100] Table 1a Amino acid sequences of VH CDRs and VL CDRs of SIR-BP-H001

[0101] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and / or a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 28; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0102] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VH, wherein the VH comprises VH CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 25, 26 and 27, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs.

[0103] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 28; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VL, wherein the VL comprises VL CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28, 29 and 30, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0104] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 25, 26, 27, 28, 29 and 30, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0105] Table 1b Amino acid sequences of VH and VL of SIR-BP-H001

[0106] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5; and (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH and a VL, wherein the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 5 and 6, respectively.

[0107] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 5. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5.

[0108] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 6. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6.

[0109] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a variant of SIR-BP-H001. In some embodiments, provided herein are humanized SIR-BP-H001. In some embodiments, the SIR-BP-H001 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H001 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the variant can have up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the SIR-BP-H001 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H001 having about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the variant can have up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 6. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the VH CDRs or VL CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H001 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H001 has up to 3 conservative amino acid substitutions.

[0110] The anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments thereof can comprise a combination of any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv. In some embodiments, the VH and VL are connected by a linker. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv provided herein comprises (1) from N terminus to C terminus, the VH, a linker, and the VL; or (2) from N terminus to C terminus, the VL, a linker, and the VH. The linker can be a flexible linker or a rigid linker. In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (G4S) 3 (SEQ ID NO: 130) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GTEGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 131) .

[0111] In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv, comprising any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5 and / or a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises a VH and a VL having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 5 and 6, respectively.

[0112] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is the antibody designated as SIR-BP-H002. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH from SIR-BP-H002 (SEQ ID NO: 7) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL from SIR-BP-H002 (SEQ ID NO: 8) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have both the VH and the VL from SIR-BP-H002. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH that comprises VH CDRs 1, 2, and 3 from the VH from SIR-BP-H002 (SEQ ID NO: 7) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL that comprises VL CDRs 1, 2, and 3 from the VL from SIR-BP-H002 (SEQ ID NO: 8) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 and a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from the VH and VL of SIR-BP-H002, respectively. The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0113] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a variant of SIR-BP-H002. The SIR-BP-H002 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H002 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 7. The SIR-BP-H002 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H002 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 7. The SIR-BP-H002 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H002 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 8. The SIR-BP-H002 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H002 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 8. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the VH CDRs or VL CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H002 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H002 has up to 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a humanized antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H002. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a human antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H002.

[0114] In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, three, four, five, and / or six CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VH comprising one, two, and / or three VH CDRs from Table 2a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VL comprising one, two, and / or three VL CDRs from Table 2a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, and / or three VH CDRs and one, two, and / or three VL CDRs from Table 2a.

[0115] Table 2a Amino acid sequences of VH CDRs and VL CDRs of SIR-BP-H002

[0116] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and / or a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 34; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0117] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VH, wherein the VH comprises VH CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 31, 32 and 33, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs.

[0118] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 34; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VL, wherein the VL comprises VL CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 34, 35 and 36, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0119] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 31, 32, 33, 34, 35 and 36, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0120] Table 2b Amino acid sequences of VH and VL of SIR-BP-H002

[0121] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; and (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH and a VL, wherein the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 7 and 8, respectively.

[0122] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 7. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 7. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 7. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 7. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 7. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7.

[0123] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 8. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.

[0124] The anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments thereof can comprise a combination of any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv. In some embodiments, the VH and VL are connected by a linker. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv provided herein comprises (1) from N terminus to C terminus, the VH, a linker, and the VL; or (2) from N terminus to C terminus, the VL, a linker, and the VH. The linker can be a flexible linker or a rigid linker. In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (G4S) 3 (SEQ ID NO: 130) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GTEGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 131) .

[0125] In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv, comprising any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 and / or a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises a VH and a VL having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 7 and 8, respectively.

[0126] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is the antibody designated as SIR-BP-H003. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH from SIR-BP-H003 (SEQ ID NO: 9) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL from SIR-BP-H003 (SEQ ID NO: 10) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have both the VH and the VL from SIR-BP-H003. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH that comprises VH CDRs 1, 2, and 3 from the VH from SIR-BP-H003 (SEQ ID NO: 9) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL that comprises VL CDRs 1, 2, and 3 from the VL from SIR-BP-H003 (SEQ ID NO: 10) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 and a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from the VH and VL of SIR-BP-H003, respectively. The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0127] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a variant of SIR-BP-H003. The SIR-BP-H003 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H003 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 9. The SIR-BP-H003 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H003 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 9. The SIR-BP-H003 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H003 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 10. The SIR-BP-H003 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H003 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 10. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the VH CDRs or VL CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H003 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H003 has up to 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a humanized antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H003. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a human antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H003.

[0128] In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, three, four, five, and / or six CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VH comprising one, two, and / or three VH CDRs from Table 3a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VL comprising one, two, and / or three VL CDRs from Table 3a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, and / or three VH CDRs and one, two, and / or three VL CDRs from Table 3a.

[0129] Table 3a Amino acid sequences of VH CDRs and VL CDRs of SIR-BP-H003

[0130] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 39; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and / or a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 41; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0131] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 39; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VH, wherein the VH comprises VH CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 37, 38 and 39, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs.

[0132] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 41; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VL, wherein the VL comprises VL CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 40, 41 and 42, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0133] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 37, 38, 39, 40, 41 and 42, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0134] Table 3b Amino acid sequences of VH and VL of SIR-BP-H003

[0135] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9; and (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH and a VL, wherein the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 9 and 10, respectively.

[0136] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 9. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 9. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 9. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 9. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 9. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9.

[0137] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.

[0138] The anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments thereof can comprise a combination of any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv. In some embodiments, the VH and VL are connected by a linker. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv provided herein comprises (1) from N terminus to C terminus, the VH, a linker, and the VL; or (2) from N terminus to C terminus, the VL, a linker, and the VH. The linker can be a flexible linker or a rigid linker. In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (G4S) 3 (SEQ ID NO: 130) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GTEGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 131) .

[0139] In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv, comprising any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 and / or a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises a VH and a VL having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 9 and 10, respectively.

[0140] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is the antibody designated as SIR-BP-H004. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH from SIR-BP-H004 (SEQ ID NO: 11) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL from SIR-BP-H004 (SEQ ID NO: 12) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have both the VH and the VL from SIR-BP-H004. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH that comprises VH CDRs 1, 2, and 3 from the VH from SIR-BP-H004 (SEQ ID NO: 11) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL that comprises VL CDRs 1, 2, and 3 from the VL from SIR-BP-H004 (SEQ ID NO: 12) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 and a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from the VH and VL of SIR-BP-H004, respectively. The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0141] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a variant of SIR-BP-H004. The SIR-BP-H004 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H004 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 11. The SIR-BP-H004 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H004 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 11. The SIR-BP-H004 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H004 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 12. The SIR-BP-H004 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H004 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 12. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the VH CDRs or VL CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H004 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H004 has up to 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a humanized antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H004. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a human antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H004.

[0142] In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, three, four, five, and / or six CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VH comprising one, two, and / or three VH CDRs from Table 4a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VL comprising one, two, and / or three VL CDRs from Table 4a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, and / or three VH CDRs and one, two, and / or three VL CDRs from Table 4a.

[0143] Table 4a Amino acid sequences of VH CDRs and VL CDRs of SIR-BP-H004

[0144] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 43; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 45; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and / or a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0145] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 43; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 45; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs.

[0146] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VH, wherein the VH comprises VH CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 43, 44 and 45, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs.

[0147] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.

[0148] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VL, wherein the VL comprises VL CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 46, 47 and 48, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0149] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47 and 48, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0150] Table 4b Amino acid sequences of VH and VL of SIR-BP-H004

[0151] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11; and (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH and a VL, wherein the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 11 and 12, respectively.

[0152] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 11. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 11. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 11. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 11. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 11. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11.

[0153] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 12. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 12. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 12. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 12. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 12. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12.

[0154] The anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments thereof can comprise a combination of any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv. In some embodiments, the VH and VL are connected by a linker. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv provided herein comprises (1) from N terminus to C terminus, the VH, a linker, and the VL; or (2) from N terminus to C terminus, the VL, a linker, and the VH. The linker can be a flexible linker or a rigid linker. In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (G4S) 3 (SEQ ID NO: 130) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GTEGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 131) .

[0155] In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv, comprising any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11 and / or a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises a VH and a VL having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 11 and 12, respectively.

[0156] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is the antibody designated as SIR-BP-H005. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH from SIR-BP-H005 (SEQ ID NO: 13) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL from SIR-BP-H005 (SEQ ID NO: 14) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have both the VH and the VL from SIR-BP-H005. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH that comprises VH CDRs 1, 2, and 3 from the VH from SIR-BP-H005 (SEQ ID NO: 13) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL that comprises VL CDRs 1, 2, and 3 from the VL from SIR-BP-H005 (SEQ ID NO: 14) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 and a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from the VH and VL of SIR-BP-H005, respectively. The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0157] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a variant of SIR-BP-H005. The SIR-BP-H005 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H005 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 13. The SIR-BP-H005 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H005 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 13. The SIR-BP-H005 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H005 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 14. The SIR-BP-H005 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H005 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 14. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the VH CDRs or VL CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H005 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H005 has up to 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a humanized antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H005. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a human antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H005.

[0158] In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, three, four, five, and / or six CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VH comprising one, two, and / or three VH CDRs from Table 5a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VL comprising one, two, and / or three VL CDRs from Table 5a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, and / or three VH CDRs and one, two, and / or three VL CDRs from Table 5a.

[0159] Table 5a Amino acid sequences of VH CDRs and VL CDRs of SIR-BP-H005

[0160] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 51; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and / or a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 53; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 54; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0161] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 51; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VH, wherein the VH comprises VH CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 49, 50 and 51, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs.

[0162] In some embodiments, the VH CDR2 can have the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 with a substitution at G8 (which corresponds to G57 in the VH) . In some embodiments, the VH CDR2 can have the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 with a substitution of G8A. In some embodiments, the VH CDR2 has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 118.

[0163] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 53; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 54; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VL, wherein the VL comprises VL CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 52, 53 and 54, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0164] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 49, 50, 51, 52, 53 and 54, respectively, or (2) SEQ ID NOs: 49, 118, 51, 52, 53 and 54, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0165] Table 5b Amino acid sequences of VH and VL of SIR-BP-H005 and the humanized VHs and VLs of SIR-BP-H005

[0166] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13; and (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH and a VL, wherein the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 13 and 14, respectively.

[0167] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 13. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 13. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 13. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 13. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 13. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13.

[0168] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 14. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14.

[0169] In some embodiments, provided herein are humanized SIR-BP-H005. In some embodiments, provided herein are humanized anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments thereof comprising: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 102, 104, 106, 108, 110 and 137; and / or (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 103, 105, 107, 109, and 111.

[0170] In some embodiments, provided herein are humanized antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 102. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 102. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 102. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 102. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 102. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 102.

[0171] In some embodiments, the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 104. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 104. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 104. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 104. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 104. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 104.

[0172] In some embodiments, the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 106. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 106. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 106. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 106. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 106. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 106.

[0173] In some embodiments, the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 108. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 108. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 108. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 108. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 108. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108.

[0174] In some embodiments, the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 110. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 110. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 110. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 110. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 110. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 110.

[0175] In some embodiments, the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 137. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 137. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 137. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 137. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 137. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 137.

[0176] In some embodiments, provided herein are humanized antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 103. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 103. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 103. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 103. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 103. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 103.

[0177] In some embodiments, the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 105. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 105. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 105. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 105. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 105. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105.

[0178] In some embodiments, the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 107. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 107. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 107. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 107. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 107. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 107.

[0179] In some embodiments, the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 109. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 109. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 109. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 109. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 109. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 109.

[0180] In some embodiments, the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 111. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 111. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 111. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 111. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 111. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 111.

[0181] In some embodiments, provided herein are anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments thereof that comprise VH CDRs from a VH described herein (SEQ ID NO: 13, 102, 104, 106, 108, 110 or 137) , and / or VL CDRs from a VL described herein (SEQ ID NO: 14, 103, 105, 107, 109, or 111) . Methods to identify CDRs are well known in the art. For example, software programs (abYsis) on publicly available websites are known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs.

[0182] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising (a) a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 from a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 102, 104, 106, 108, 110 and 137; and / or (b) a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 103, 105, 107, 109, and 111.

[0183] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a variant of a humanized SIR-BP-H005 provided herein. The variant can have a VH that is a variant of the VH of a humanized SIR-BP-H005 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 102, 104, 106, 108, 110 and 137. The variant can have a VH that is a variant of the VH of a humanized SIR-BP-H005 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 102, 104, 106, 108, 110 and 137. The variant can have a VL that is a variant of the VL of a humanized SIR-BP-H005 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 103, 105, 107, 109, and 111. The variant can have a VL that is a variant of the VL of a humanized SIR-BP-H005 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 103, 105, 107, 109, and 111. In some embodiments, the variant of a humanized SIR-BP-H005 has up to about 5 conservative amino acid substitutions.

[0184] In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 102 and 103, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 102 and 105, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 102 and 107, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 102 and 109, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 102 and 111, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 104 and 103, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 104 and 105, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 104 and 107, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 104 and 109, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 104 and 111, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 106 and 103, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 106 and 105, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 106 and 107, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 106 and 109, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 106 and 111, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 108 and 103, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 108 and 105, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 108 and 107, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 108 and 109, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 108 and 111, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 110 and 103, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 110 and 105, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 110 and 107, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 110 and 109, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 110 and 111, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 137 and 103, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 137 and 105, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 137 and 107, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 137 and 109, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 137 and 111, respectively.

[0185] The anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments thereof can comprise a combination of any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv. In some embodiments, the VH and VL are connected by a linker. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv provided herein comprises (1) from N terminus to C terminus, the VH, a linker, and the VL; or (2) from N terminus to C terminus, the VL, a linker, and the VH. The linker can be a flexible linker or a rigid linker. In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (G4S) 3 (SEQ ID NO: 130) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GTEGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 131) .

[0186] Table 5c Amino acid sequences of SIR-BP-H005 scFv

[0187] In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv, comprising any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises (1) a VH selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 13, 102, 104, 106, 108, 110, and 137, and / or (2) a VL selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 14, 103, 105, 107, 109, and 111. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises a VH and a VL having the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 13 and 14, respectively; (2) SEQ ID NOs: 102 and 103, respectively; (3) SEQ ID NOs: 102 and 105, respectively; (4) SEQ ID NOs: 102 and 107, respectively; (5) SEQ ID NOs: 102 and 109, respectively; or (6) SEQ ID NOs: 102 and 111, respectively; (7) SEQ ID NOs: 104 and 103, respectively; (8) SEQ ID NOs: 104 and 105, respectively; (9) SEQ ID NOs: 104 and 107, respectively; (10) SEQ ID NOs: 104 and 109, respectively; (11) SEQ ID NOs: 104 and 111, respectively; (12) SEQ ID NOs: 106 and 103, respectively; (13) SEQ ID NOs: 106 and 105, respectively; (14) SEQ ID NOs: 106 and 107, respectively; (15) SEQ ID NOs: 106 and 109, respectively; (16) SEQ ID NOs: 106 and 111, respectively; (17) SEQ ID NOs: 108 and 103, respectively; (18) SEQ ID NOs: 108 and 105, respectively; (19) SEQ ID NOs: 108 and 107, respectively; (20) SEQ ID NOs: 108 and 109, respectively; (21) SEQ ID NOs: 108 and 111, respectively; (22) SEQ ID NOs: 110 and 103, respectively; (23) SEQ ID NOs: 110 and 105, respectively; (24) SEQ ID NOs: 110 and 107, respectively; (25) SEQ ID NOs: 110 and 109, respectively; (26) SEQ ID NOs: 110 and 111, respectively; (27) SEQ ID NOs: 137 and 103, respectively; (28) SEQ ID NOs: 137 and 105, respectively; (29) SEQ ID NOs: 137 and 107, respectively; (30) SEQ ID NOs: 137 and 109, respectively; or (31) SEQ ID NOs: 137 and 111, respectively.

[0188] In some embodiments, provided herein are anti-CD98hc scFv having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 92-97 and 138. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 92. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 92. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 93. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 93. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 94. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 94. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 95. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 95. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 96. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 96. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 97. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 97. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 138. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 138.

[0189] In some embodiments, the anti-CD98hc scFv provided herein is a variant of a SIR-BP-H005 scFv provided herein. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv provided herein is a variant of HZ01, HZ02, HZ03, HZ04, HZ05, or HZ09. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 92. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 93. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 94. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 95. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 96. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 97. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 138. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 92-97 and 138. In some embodiments, the variant can have up to about 5 conservative amino acid substitutions.

[0190] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is the antibody designated as SIR-BP-H006. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH from SIR-BP-H006 (SEQ ID NO: 15) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL from SIR-BP-H006 (SEQ ID NO: 16) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have both the VH and the VL from SIR-BP-H006. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH that comprises VH CDRs 1, 2, and 3 from the VH from SIR-BP-H006 (SEQ ID NO: 15) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL that comprises VL CDRs 1, 2, and 3 from the VL from SIR-BP-H006 (SEQ ID NO: 16) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 and a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from the VH and VL of SIR-BP-H006, respectively. The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0191] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a variant of SIR-BP-H006. The SIR-BP-H006 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H006 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 15. The SIR-BP-H006 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H006 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 15. The SIR-BP-H006 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H006 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 16. The SIR-BP-H006 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H006 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 16. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the VH CDRs or VL CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H006 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H006 has up to 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a humanized antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H006. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a human antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H006.

[0192] In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, three, four, five, and / or six CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VH comprising one, two, and / or three VH CDRs from Table 6a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VL comprising one, two, and / or three VL CDRs from Table 6a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, and / or three VH CDRs and one, two, and / or three VL CDRs from Table 6a.

[0193] Table 6a Amino acid sequences of VH CDRs and VL CDRs of SIR-BP-H006

[0194] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and / or a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 58; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 59; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0195] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VH, wherein the VH comprises VH CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 55, 56 and 57, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs.

[0196] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 58; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 59; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VL, wherein the VL comprises VL CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 58, 59 and 60, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0197] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 55, 56, 57, 58, 59 and 60, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0198] Table 6b Amino acid sequences of VH and VL of SIR-BP-H006

[0199] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15; and (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH and a VL, wherein the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15 and 16, respectively.

[0200] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 15. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 15. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 15. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 15. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 15. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15.

[0201] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 16. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.

[0202] The anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments thereof can comprise a combination of any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv. In some embodiments, the VH and VL are connected by a linker. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv provided herein comprises (1) from N terminus to C terminus, the VH, a linker, and the VL; or (2) from N terminus to C terminus, the VL, a linker, and the VH. The linker can be a flexible linker or a rigid linker. In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (G4S) 3 (SEQ ID NO: 130) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GTEGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 131) .

[0203] In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv, comprising any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15 and / or a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises a VH and a VL having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15 and 16, respectively.

[0204] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is the antibody designated as SIR-BP-H007. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH from SIR-BP-H007 (SEQ ID NO: 17) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL from SIR-BP-H007 (SEQ ID NO: 18) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have both the VH and the VL from SIR-BP-H007. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH that comprises VH CDRs 1, 2, and 3 from the VH from SIR-BP-H007 (SEQ ID NO: 17) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL that comprises VL CDRs 1, 2, and 3 from the VL from SIR-BP-H007 (SEQ ID NO: 18) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 and a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from the VH and VL of SIR-BP-H007, respectively. The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0205] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a variant of SIR-BP-H007. The SIR-BP-H007 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H007 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 17. The SIR-BP-H007 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H007 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 17. The SIR-BP-H007 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H007 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 18. The SIR-BP-H007 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H007 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 18. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the VH CDRs or VL CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H007 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H007 has up to 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a humanized antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H007. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a human antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H007.

[0206] In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, three, four, five, and / or six CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VH comprising one, two, and / or three VH CDRs from Table 7a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VL comprising one, two, and / or three VL CDRs from Table 7a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, and / or three VH CDRs and one, two, and / or three VL CDRs from Table 7a.

[0207] Table 7a Amino acid sequences of VH CDRs and VL CDRs of SIR-BP-H007

[0208] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 63; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and / or a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0209] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 63; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VH, wherein the VH comprises VH CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 61, 62 and 63, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs.

[0210] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VL, wherein the VL comprises VL CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 64, 65 and 66, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0211] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 61, 62, 63, 64, 65 and 66, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0212] Table 7b Amino acid sequences of VH and VL of SIR-BP-H007

[0213] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17; and (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH and a VL, wherein the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 17 and 18, respectively.

[0214] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 17. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 17. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 17. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 17. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 17. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17.

[0215] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 18. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 18. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 18. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 18. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 18. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18.

[0216] The anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments thereof can comprise a combination of any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv. In some embodiments, the VH and VL are connected by a linker. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv provided herein comprises (1) from N terminus to C terminus, the VH, a linker, and the VL; or (2) from N terminus to C terminus, the VL, a linker, and the VH. The linker can be a flexible linker or a rigid linker. In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (G4S) 3 (SEQ ID NO: 130) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GTEGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 131) .

[0217] In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv, comprising any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17 and / or a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises a VH and a VL having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 17 and 18, respectively.

[0218] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is the antibody designated as SIR-BP-H008. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH from SIR-BP-H008 (SEQ ID NO: 19) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL from SIR-BP-H008 (SEQ ID NO: 20) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have both the VH and the VL from SIR-BP-H008. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH that comprises VH CDRs 1, 2, and 3 from the VH from SIR-BP-H008 (SEQ ID NO: 19) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL that comprises VL CDRs 1, 2, and 3 from the VL from SIR-BP-H008 (SEQ ID NO: 20) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 and a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from the VH and VL of SIR-BP-H008, respectively. The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0219] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a variant of SIR-BP-H008. The SIR-BP-H008 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H008 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 19. The SIR-BP-H008 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H008 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 19. The SIR-BP-H008 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H008 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 20. The SIR-BP-H008 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H008 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 20. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the VH CDRs or VL CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H008 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H008 has up to 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a humanized antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H008. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a human antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H008.

[0220] In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, three, four, five, and / or six CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VH comprising one, two, and / or three VH CDRs from Table 8a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VL comprising one, two, and / or three VL CDRs from Table 8a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, and / or three VH CDRs and one, two, and / or three VL CDRs from Table 8a.

[0221] Table 8a Amino acid sequences of VH CDRs and VL CDRs of SIR-BP-H008

[0222] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 67; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 69; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and / or a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 71; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0223] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 67; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 69; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VH, wherein the VH comprises VH CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 67, 68 and 69, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs.

[0224] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 71; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VL, wherein the VL comprises VL CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 70, 71 and 72, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0225] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 67, 68, 69, 70, 71 and 72, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. . In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0226] Table 8b Amino acid sequences of VH and VL of SIR-BP-H008

[0227] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19; and (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH and a VL, wherein the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 19 and 20, respectively.

[0228] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 19. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 19. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 19. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 19. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 19. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19.

[0229] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 20. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 20. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 20. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 20. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 20. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20.

[0230] The anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments thereof can comprise a combination of any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv. In some embodiments, the VH and VL are connected by a linker. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv provided herein comprises (1) from N terminus to C terminus, the VH, a linker, and the VL; or (2) from N terminus to C terminus, the VL, a linker, and the VH. The linker can be a flexible linker or a rigid linker. In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (G4S) 3 (SEQ ID NO: 130) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GTEGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 131) .

[0231] In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv, comprising any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 and / or a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises a VH and a VL having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 19 and 20, respectively.

[0232] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is the antibody designated as SIR-BP-H009. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH from SIR-BP-H009 (SEQ ID NO: 21) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL from SIR-BP-H009 (SEQ ID NO: 22) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have both the VH and the VL from SIR-BP-H009. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH that comprises VH CDRs 1, 2, and 3 from the VH from SIR-BP-H009 (SEQ ID NO: 21) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL that comprises VL CDRs 1, 2, and 3 from the VL from SIR-BP-H009 (SEQ ID NO: 22) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 and a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from the VH and VL of SIR-BP-H009, respectively. The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0233] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a variant of SIR-BP-H009. The SIR-BP-H009 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H009 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 21. The SIR-BP-H009 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H009 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 21. The SIR-BP-H009 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H009 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 22. The SIR-BP-H009 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H009 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 22. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the VH CDRs or VL CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H009 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H009 has up to 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a humanized antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H009. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a human antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H009.

[0234] In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, three, four, five, and / or six CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VH comprising one, two, and / or three VH CDRs from Table 9a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VL comprising one, two, and / or three VL CDRs from Table 9a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, and / or three VH CDRs and one, two, and / or three VL CDRs from Table 9a.

[0235] Table 9a Amino acid sequences of VH CDRs and VL CDRs of SIR-BP-H009

[0236] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 73; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 75; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and / or a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 76; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 77; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 78; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0237] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 73; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 75; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VH, wherein the VH comprises VH CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 73, 74 and 75, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs.

[0238] In some embodiments, the VH CDR3 can have the amino acid sequence of SEQ ID NO: 75 with a substitution at G2 (which corresponds to G102 in the VH) . In some embodiments, the VH CDR3 can have the amino acid sequence of SEQ ID NO: 75 with a substitution of G2A. In some embodiments, the VH CDR3 can have the amino acid sequence of SEQ ID NO: 119.

[0239] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 76; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 77; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 78; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VL, wherein the VL comprises VL CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 76, 77 and 78, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0240] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 73, 74, 75, 76, 77 and 78, respectively, or (2) SEQ ID NOs: 73, 74, 119, 76, 77 and 78, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0241] Table 9b Amino acid sequences of VH and VL of SIR-BP-H009 and the humanized VHs and VLs of SIR-BP-H009

[0242] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; and (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH and a VL, wherein the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 21 and 22, respectively.

[0243] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 21. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21.

[0244] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 22. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 22. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 22. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 22. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 22. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22.

[0245] In some embodiments, provided herein are humanized SIR-BP-H009. In some embodiments, provided herein are humanized anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments thereof comprising: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 112, 114, and 116; and / or (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 113, 115, and 117.

[0246] In some embodiments, provided herein are humanized antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 112. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 112. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 112. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 112. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 112. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 112.

[0247] In some embodiments, provided herein are humanized antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 114. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 114. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 114. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 114. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 114. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 114.

[0248] In some embodiments, provided herein are humanized antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 116. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 116. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 116. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 116. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 116. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 116.

[0249] In some embodiments, provided herein are humanized antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 113. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 113. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 113. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 113. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 113. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 113.

[0250] In some embodiments, the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 115. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 115. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 115. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 115. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 115. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 115.

[0251] In some embodiments, the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 117. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 117. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 117. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 117. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 117. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 117.

[0252] In some embodiments, provided herein are anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments thereof that comprise VH CDRs from a VH described herein (SEQ ID NO: 21, 112, 114, or 116) , and / or VL CDRs from a VL described herein (SEQ ID NO: 22, 113, 115, or 117) . Methods to identify CDRs are well known in the art. For example, software programs (abYsis) on publicly available websites are known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs.

[0253] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising (a) a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 from a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 112, 114, and 116; and / or (b) a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 113, 115, and 117.

[0254] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a variant of a humanized SIR-BP-H009 provided herein. The variant can have a VH that is a variant of the VH of a humanized SIR-BP-H009 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 112, 114, and 116. The variant can have a VH that is a variant of the VH of a humanized SIR-BP-H009 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 112, 114, and 116. The variant can have a VL that is a variant of the VL of a humanized SIR-BP-H009 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 113, 115, and 117. The variant can have a VL that is a variant of the VL of a humanized SIR-BP-H009 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 113, 115, and 117. In some embodiments, the variant of a humanized SIR-BP-H009 has up to about 5 conservative amino acid substitutions.

[0255] In some embodiments, provided herein are anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments thereof comprising a VH and a VL, wherein the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 21 and 22, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 112 and 113, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 112 and 115, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 112 and 117, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 114 and 113, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 114 and 115, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 114 and 117, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 116 and 113, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 116 and 115, respectively. In some embodiments, the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 116 and 117, respectively.

[0256] The anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments thereof can comprise a combination of any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv. In some embodiments, the VH and VL are connected by a linker. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv provided herein comprises (1) from N terminus to C terminus, the VH, a linker, and the VL; or (2) from N terminus to C terminus, the VL, a linker, and the VH. The linker can be a flexible linker or a rigid linker. In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (G4S) 3 (SEQ ID NO: 130) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GTEGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 131) .

[0257] Table 9c Amino acid sequences of SIR-BP-H009 scFv

[0258] In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv, comprising any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv comprises (1) a VH selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 21, 112, 114, and 116, and / or (2) a VL selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 22, 113, 115, and 117. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv comprises a VH and a VL having the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 21 and 22, respectively; (2) SEQ ID NOs: 112 and 115, respectively; (3) SEQ ID NOs: 112 and 117, respectively; (4) SEQ ID NOs: 114 and 113, respectively; (5) SEQ ID NOs: 114 and 115, respectively; (6) SEQ ID NOs: 114 and 117, respectively; (7) SEQ ID NOs: 116 and 113, respectively; (8) SEQ ID NOs: 116 and 115, respectively; or (9) SEQ ID NOs: 116 and 117, respectively.

[0259] In some embodiments, provided herein are anti-CD98hc scFv having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 98-101. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 98. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 99. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 99. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 100. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 100. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 101. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 101.

[0260] In some embodiments, the anti-CD98hc scFv provided herein is a variant of a SIR-BP-H009 scFv provided herein. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv provided herein is a variant of HZ06, HZ07, or HZ08. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 99. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 100. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 101. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 98-101. The variant can have up to about 5 conservative amino acid substitutions in an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 98-101.

[0261] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is the antibody designated as SIR-BP-H010. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH from SIR-BP-H010 (SEQ ID NO: 23) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL from SIR-BP-H010 (SEQ ID NO: 24) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have both the VH and the VL from SIR-BP-H010. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH that comprises VH CDRs 1, 2, and 3 from the VH from SIR-BP-H010 (SEQ ID NO: 23) . In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL that comprises VL CDRs 1, 2, and 3 from the VL from SIR-BP-H010 (SEQ ID NO: 24) . The anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 and a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from the VH and VL of SIR-BP-H010, respectively. The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0262] In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a variant of SIR-BP-H010. The SIR-BP-H010 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H010 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 23. The SIR-BP-H010 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H010 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 23. The SIR-BP-H010 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H010 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 24. The SIR-BP-H010 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H010 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 24. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the VH CDRs or VL CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H010 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H010 has up to 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a humanized antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H010. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a human antibody or antigen-binding fragment derived from SIR-BP-H010.

[0263] In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, three, four, five, and / or six CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VH comprising one, two, and / or three VH CDRs from Table 10a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VL comprising one, two, and / or three VL CDRs from Table 10a. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, and / or three VH CDRs and one, two, and / or three VL CDRs from Table 10a.

[0264] Table 10a Amino acid sequences of VH CDRs and VL CDRs of SIR-BP-H010

[0265] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 79; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 81; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and / or a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 83; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0266] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 79; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 81; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VH, wherein the VH comprises VH CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 79, 80 and 81, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs.

[0267] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc, comprising a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 83; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc having a VL, wherein the VL comprises VL CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 82, 83 and 84, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0268] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 79, 80, 81, 82, 83 and 84, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0269] Table 10b Amino acid sequences of VH and VL of SIR-BP-H010

[0270] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; and (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH and a VL, wherein the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 23 and 24, respectively.

[0271] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 23. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23.

[0272] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 24. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 24. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 24. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 24. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 24. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind CD98hc comprising a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24.

[0273] The anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments thereof can comprise a combination of any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv. In some embodiments, the VH and VL are connected by a linker. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv provided herein comprises (1) from N terminus to C terminus, the VH, a linker, and the VL; or (2) from N terminus to C terminus, the VL, a linker, and the VH. The linker can be a flexible linker or a rigid linker. In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (G4S) 3 (SEQ ID NO: 130) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GTEGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 131) .

[0274] In some embodiments, the anti-CD98hc antigen-binding fragment provided herein is an scFv, comprising any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23 and / or a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24. In some embodiments, the anti-CD98hc scFV comprises a VH and a VL having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 23 and 24, respectively.

[0275] In some embodiments, provided herein are also antibodies or antigen-binding fragments that compete with the antibody or antigen-binding fragment provided above for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . Antibodies that “compete with another antibody for binding to a target” refer to antibodies that inhibit (partially or completely) the binding of the other antibody to the target. Whether two antibodies compete with each other for binding to a target, i.e., whether and to what extent one antibody inhibits the binding of the other antibody to a target, can be determined using known competition experiments, e.g.,  surface plasmon resonance (SPR) analysis. In some embodiments, an anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment competes with, and inhibits binding of another antibody or antigen-binding fragment to CD98hc by at least 50%, 60%, 70%, 80%, 90%or 100%. Competition assays can be conducted as described, for example, in Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harb Protoc; 2006; doi: l0. H0l / pdb. prot4277 or in Chapter 11 of “Using Antibodies” by Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, USA 1999.

[0276] The present disclosure further contemplates additional variants and equivalents that are substantially homologous to the recombinant, monoclonal, chimeric, humanized, and human antibodies, or antibody fragments thereof, described herein. In some embodiments, it is desirable to improve the binding affinity of the antibody. In some embodiments, it is desirable to modulate biological properties of the antibody, including but not limited to, specificity, thermostability, expression level, effector function (s) , glycosylation, immunogenicity, and / or solubility. Those skilled in the art will appreciate that amino acid changes may alter post-translational processes of an antibody, such as changing the number or position of glycosylation sites or altering membrane anchoring characteristics.

[0277] Antibodies comprising functional variants of the heavy chain, light chains, VL regions, VH regions, or one or more CDRs of the antibodies of the examples as also provided herein. A functional variant of a heavy chain, a light chain, VL, VH, or CDRs used in the context of an antibody still allows the antibody to retain at least a substantial proportion (at least about 90%, 95%or more) of functional features of the “reference” and / or “parent” antibody, including affinity and / or the specificity / selectivity, Fc inertness and PK parameters such as half-life, Tmax, Cmax. Such functional variants typically retain significant sequence identity to the parent antibody and / or have substantially similar length of heavy and light chains. Exemplary variants include those which differ from heavy and / or light chains, VH and / or VL, and / or CDR regions of the parent antibody sequences mainly by conservative substitutions, e.g., 10, such as 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 or 1 of the substitutions in the variant cam be conservative amino acid residue replacements.

[0278] Variations can be a substitution, deletion, or insertion of one or more nucleotides encoding the antibody or polypeptide that results in a change in the amino acid sequence as compared with the native antibody or polypeptide sequence. In some embodiments, amino acid substitutions are the result of replacing one amino acid with another amino acid having similar structural and / or chemical properties, such as the replacement of a leucine with a serine, e.g., conservative amino acid replacements. Insertions or deletions can be in the range of about 1 to 5 amino acids. In some embodiments, the substitution, deletion, or insertion includes less than 25 amino acid substitutions, less than 20 amino acid substitutions, less than 15 amino acid substitutions, less than 10 amino acid substitutions, less than 5 amino acid substitutions, less than 4 amino acid substitutions, less than 3 amino acid substitutions, or less than 2 amino acid substitutions relative to the parent molecule. In some embodiments, variations in the amino acid sequence that are biologically useful and / or relevant can be determined by systematically making insertions, deletions, or substitutions in the sequence and testing the resulting variant proteins for activity as compared to the parent protein.

[0279] In some embodiments, provided herein are variants of anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments described herein. In some embodiments, a variant comprises one to 30 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, a variant comprises one to 25 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, a variant comprises one to 20 substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, a variant comprises one to 15 substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, a variant comprises one to 10 substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, a variant comprises one to five amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, a variant comprises one to three amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the amino acid substitution (s) is in a CDR of the antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the amino acid substitution (s) is not in a CDR of the antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the amino acid substitution (s) is in a framework region of the antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are conservative amino acid substitutions.

[0280] The variant antibodies or antigen-binding fragments described herein can be generated using methods known in the art, including but not limited to, site-directed mutagenesis, alanine scanning mutagenesis, and PCR mutagenesis. Methods for mutagenesis and nucleotide sequence alterations are well known in the art. See, for example, Walker and Gaastra, eds. (1983) TECHNIQUES IN MOLECULAR BIOLOGY (MacMillan Publishing Company, New York) ; Kunkel, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 488-492 (1985) ; Kunkel et al., Methods Enzymol. 54: 367-382 (1987) ; Sambrook et al. (1989) MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL (Cold Spring Harbor, N.Y. ) ; U.S. Pat. No. 4,873,192; and the references cited therein; herein incorporated by reference. Guidance as to appropriate amino acid substitutions that do not affect biological activity of the polypeptide of interest can be found in the model of Dayhoff et al. (1978) in Atlas of Protein Sequence and Structure (Natl. Biomed. Res. Found., Washington, D. C. ) , pp. 345-352, herein incorporated by reference in its entirety. The model of Dayhoff et al. uses the Point Accepted Mutation (PAM) amino acid similarity matrix (PAM 250 matrix) to determine suitable conservative amino acid substitutions. Conservative substitutions, such as exchanging one amino acid with another having similar properties, can be beneficial.

[0281] In some embodiments, variants can include addition of amino acid residues at the amino-and / or carboxyl-terminal end of the antibody or polypeptide. The length of additional amino acids residues can range from one residue to a hundred or more residues. In some embodiments, a variant comprises an N-terminal methionyl residue. In some embodiments, the variant comprises an additional polypeptide / protein (e.g., Fc region) to create a fusion protein. In some embodiments, a variant is engineered to be detectable and can comprise a detectable label and / or protein (e.g., a fluorescent tag or an enzyme) .

[0282] In some embodiments, bispecific antibodies disclosed herein can be chemically modified naturally or by intervention. In some embodiments, the bispecific antibodies are chemically modified by glycosylation, acetylation, pegylation, phosphorylation, amidation, derivatization by known protecting / blocking groups, proteolytic cleavage, and / or linkage to a cellular ligand or other protein. Any of numerous chemical modifications can be carried out by known techniques. The bispecific antibodies provided herein can comprise one or more analogs of an amino acid (including, for example, unnatural amino acids) , as well as other modifications known in the art.

[0283] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with an anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment disclosed herein for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with chimeric SIR-BP-H001 for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with a humanized SIR-BP-H001 disclosed herein for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with chimeric SIR-BP-H002 for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with a humanized SIR-BP-H002 disclosed herein for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with chimeric SIR-BP-H003 for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with a humanized SIR-BP-H003 disclosed herein for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with chimeric SIR-BP-H004 for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with a humanized SIR-BP-H004 disclosed herein for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with chimeric SIR-BP-H005 for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with a humanized SIR-BP-H005 disclosed herein for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with chimeric SIR-BP-H006 for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with a humanized SIR-BP-H006 disclosed herein for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with chimeric SIR-BP-H007 for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with a humanized SIR-BP-H007 disclosed herein for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with chimeric SIR-BP-H008 for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with a humanized SIR-BP-H008 disclosed herein for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with chimeric SIR-BP-H009 for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with a humanized SIR-BP-H009 disclosed herein for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with chimeric SIR-BP-H010 for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with a humanized SIR-BP-H010 disclosed herein for binding to CD98hc (e.g., human CD98hc) .

[0284] Epitope mapping is a method of identifying the binding site, region, or epitope on a target protein where an antibody binds. A variety of methods are known in the art for mapping epitopes on target proteins. These methods include mutagenesis, including but not limited to, shotgun mutagenesis, site-directed mutagenesis, and alanine scanning; domain or fragment scanning; peptide scanning (e.g., Pepscan technology) ; display methods (e.g., phage display, microbial display, and ribosome / mRNA display) ; methods involving proteolysis and mass spectroscopy; and structural determination (e.g., X-ray crystallography and NMR) . In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments described herein are characterized by assays including, but not limited to, N-terminal sequencing, amino acid analysis, HPLC, mass spectrometry, ion exchange chromatography, and papain digestion.

[0285] The anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments of the present disclosure can be analyzed for their physical, chemical and / or biological properties by various methods known in the art. In some embodiments, an anti-CD98hc antibody is tested for its ability to bind CD98hc (e.g., human CD98hc or cyno CD98hc) . Binding assays include, but are not limited to, BLI, SPR (e.g., Biacore) , ELISA, and FACS. In addition, antibodies can be evaluated for solubility, stability, thermostability, viscosity, expression levels, expression quality, and / or purification efficiency.

[0286] In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments described herein bind to human CD98hc with high affinity, for example, with a KD of 10-7 M or less, 5×10-8 M or less, 10-8 M or less, 5×10-9 M or less, 10-9 M or less, 5×10-10 M or less, or 10-10 M or less. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments described herein bind to human CD98hc with high affinity, for example, with a KD of about 10-7 M, about 5×10-8 M, about 10-8 M, about 5×10-9 M, about 10-9 M, about 5×10-10 M, or about 10-10 M. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments described herein bind to human CD98hc with a KD of about 10-7 M. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments described herein bind to human CD98hc with a KD of about 10-8 M. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments described herein bind to human CD98hc with a KD of about 10-9 M. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments described herein bind to human CD98hc with a KD ranging from 10-10 M to 10-7 M, from 10-9 M to 10-7 M, from 10-8 M to 10-7 M, from 10-10 M to 5×10-8 M, from 10-9 M to 5×10-8 M, from 10-8 M to 5×10-8 M, from 10-10 M to 10-8 M, from 10-9 M to 10-8 M, from 10-10 M to 5×10-9 M, from 10-9 M to 5×10-9 M, or from 10-10 M to 10-9 M. In some embodiments, anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments described herein bind to human CD98hc with high affinity, for example, with a KD from 10-9 M to 10-7 M. In some embodiments, the KD is determined by BLI. In some embodiments, the KD is determined by SPR.

[0287] In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments described herein bind to both human CD98hc and cynomolgus CD98hc. In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments described herein bind to human CD98hc but not cynomolgus CD98hc.

[0288] In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments described herein can cross the BBB.

[0289] In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments described herein are internalizing antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein can be internalized in BBB epithelial cells greater than 10-fold as compared to internalization by an isotype control.

[0290] In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein accumulate at least 2-fold more than an isotype control in the brain. In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein accumulates at least 3, at least 4, or at least 5-fold more than an isotype control in the brain. In some embodiments, the accumulation is measured in a hCD98 knock-in mouse.

[0291] In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein accumulate at least 2-fold more than an isotype control in the brain parenchyma. In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments provided herein accumulate at least 3, at least 4, or at least 5-fold more than an isotype control in the brain parenchyma. In some embodiments, the accumulation is measured in a hCD98 knock-in mouse.

[0292] In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments described herein do not affect BBB integrity or function. Leucine transported into the brain parenchyma serves several functions, including but not limited to, providing a metabolic precursor of fuel molecules, participating in the maintenance of the nitrogen balance, and regulating the activity of some enzymes important for brain energy metabolism. In some embodiments, the anti-CD98hc antibodies or antigen-binding fragments described herein do not affect leucine uptake by CD98-expressing cells. 6.3 Conjugates

[0293] Provided herein are conjugates comprising an antibody or antigen-binding fragment disclosed herein that specifically binds to human CD98hc. Conjugates provided herein comprise the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment and an effector moiety. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment and the effector moiety form a complex by non-covalent interaction. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment is linked to the effector moiety.

[0294] By being conjugated to the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment, the effector moiety can cross the BBB and be delivered to the CNS, such as the brain. In some embodiments, the effector moiety is selected from the group consisting of drugs for neurological diseases or disorders, neurotrophic factors, growth factors, enzymes, cytotoxic agents and imaging agents. In some embodiments, the effector moiety is a therapeutic agent, such as a small molecule drug or a biologic drug. In some embodiments, the effector moiety is a small molecule drug for neurological condition (e.g., temozolomide) . In some embodiments, the effector moiety is a peptide (e.g., an IGF-1 peptide) . In some embodiments, the effector moiety is an antibody (e.g., aducanumab) . In some embodiments, the effector moiety can be a gene therapy vector, such as a viral vector. In some embodiments, the effector moiety can be a neuroprotective agent, such as an antioxidant (e.g., Coenzyme Q10) or an anti-inflammatory agent (e.g., minocycline) .

[0295] In some embodiments, the effector moiety is a diagnostic agent, such as an imaging agent that helps visualize brain structure or pathology. The imaging agent can be a radioactive isotope, a contrast agent, or a fluorescent dye. In some embodiments, the imaging agent can be fluorodeoxyglucose (FDG) . In some embodiments, the imaging agent can be MRI contrast agent such as gadolinium-based agents.

[0296] In some embodiments, the effector moiety is a peptide. In some embodiments, provided herein are fusion proteins comprising the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment and the peptide effector moiety, connected by a linker, such as a peptide linker. The linker can be e.g., a glycine linker, a glycine-rich linker, or a glycine-serine linker. The linker can be, for example, 1 to 20 amino acids in length. The linker can comprise the amino acid sequence (GGGS) n, n=1, 2, 3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 128) . The linker can comprise the amino acid sequence (GGGGS) n, n=1, 2, 3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 129) . The linker can comprise the amino acid sequence (GGGGS) 3 (SEQ ID NO: 130) . The linker can comprise the amino acid sequence GTEGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 131) . The linker can comprise the amino acid sequence GGAGGA (SEQ ID NO: 132) . A person of ordinary skill in the art would understand that the fusion proteins disclosed herein are not limited by the specific linkers exemplified herein. Any peptide linker with the appropriate length and flexibility that allows both the anti-CD98hc and the peptide effector moiety to properly function can be used.

[0297] In some embodiments, a fusion protein provided herein comprises an anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment and a peptide effector moiety. In some embodiments, the peptide effector moiety is a peptide useful in protein replacement therapy (PRT) . In some embodiments, the peptide effector moiety is an enzyme (e.g., an enzyme for use in enzyme replacement therapy (ERT) ) or a catalytically active fragment thereof. In some embodiments, the peptide effector moiety is a growth factor. In some embodiments, the peptide effector moiety is a decoy receptor. In some embodiments, the peptide effector moiety is progranulin (PGRN) , prosaposin (PSAP) , or survival motor neuron protein (SMN) . In some embodiments, the peptide effector moiety can be an enzyme that is ubiquitin protein ligase E3A (UBE3A) , α-L-Iduronidase (IDUA) , Iduronate-2-sulphatase (IDS) , N-acetylgalactosamine-6-sulphatase (GALNS) , N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH) , N-acetylgalactosamine-4-sulphatase (arylsulfatase B; ARSB) , acid sphingomyelinase (ASM) , β-glucocerebrosidase (GCase or GBA) , galactosylceramide beta-galactosidase, glucosylceramidase, beta-hexosaminidase A, beta-hexosaminidase B, arylsulfatase A, beta-galactosidase, acid ceramidase, alpha-glucosidase, lysosomal acid lipase, lysosomal protease, or a synthetic enzyme replacement thereof, such as laronidase, idursulfase, elosulfase alpha, or galsulfase, or a variant thereof, or a catalytically active fragment thereof. In some embodiments, the peptide effector moiety can be clusterin (APOJ) , Reelin, Tripeptidyl Peptidase 1 (CLN2 / TPP1) , glucosamine (N-acetyl) -6-sulfatase (GNS) , heparan-α-glucosaminide N-acetyltransferase (HGSNAT) , or N-acetyl-α-glucosaminidase (NAGLU) .

[0298] In some embodiments, the fusion protein comprises an anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment and a peptide effector moiety, and an Fc portion. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment and the peptide effector moiety or polypeptide are linked to the N-terminus of the Fc portion of the fusion protein. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment is linked to the N-terminus of the Fc portion and the peptide effector moiety is linked to the C-terminus of the Fc portion of the fusion protein. In some embodiments, the anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment is linked to the C-terminus of the Fc portion and the peptide effector moiety is linked to the N-terminus of the Fc portion of the fusion protein.

[0299] In some embodiments, provided herein are fusion proteins comprising anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment linked to a second antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the fusion protein is a multispecific antibody. In some embodiments, the fusion protein is a bispecific antibody. In some embodiments, the second antibody or antigen specifically binds to a CNS antigen. In some embodiments, the second antibody or antigen specifically binds to a brain antigen.

[0300] In some embodiments, the CNS antigen is selected from the group consisting of alpha-synuclein, amyloid precursor protein (APP) , amyloid-beta (Aβ) , apolipoprotein E (ApoE) , apolipoprotein E4 (ApoE4) , ATP-binding cassette sub-family A member 1 (ABCA1) , ATP-binding cassette sub-family A member 7 (ABCA7) , beta-secretase 1 (BACE1) , caspase 6, CD20, CD33 (Siglec3) , death receptor 6 (DR6) , disialoganglioside (GD2) , epidermal growth factor (EGF) , epidermal growth factor receptor (EGFR) , epidermal growth factor receptor 2 (EGFR2 / HER2) , gamma secretase, glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B (GPNMB) , GLP-1, HLA-DR1, HLA-DR5, huntingtin, IL-34, IL1RAP, interleukin-13 receptor alpha 2 (IL-13Rα2) , leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) , LILRB2, matrix metalloproteinases (MMPs) , membrane spanning 4-domains A4A (MS4A4A) , membrane spanning 4-domains A4E (MS4A4E) , membrane spanning 4-domains A 6A (MS4A6A) , p-glucocerebrosidase (GCase or GBA) , p75 neurotrophin receptor (p75NTR) , parkin, paired immunoglobin like type 2 receptor alpha (PILRA) , phosphorylated Tau, prion protein (PrP) , presenilin 1, presenilin 2, progranulin (PGRN) , prosaposin (PSAP) , sialic acid binding Ig-like lectin 11 (Siglec11) , sialic acid binding Ig-like lectin 5 (Siglec5) , sialic acid binding Ig-like lectin 7 (Siglec7) , sialic acid binding Ig-like lectin 9 (Siglec9) , sortilin (SORT) , sphingolipids, Tau protein, transmembrane protein 106B (TMEM106b) , triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) , TXNRD1, and ubiquitin protein ligase E3A (UBE3A) .

[0301] The fusion proteins or multispecific antibodies (e.g., bispecific antibodies) provided herein can comprise a constant region. In some embodiments, a constant region is a human constant region. The constant region can be a light chain constant region. The constant region can be a human light chain constant region. The constant region can be a heavy chain constant region. The constant region can be a human heavy chain constant region. The constant region can be an IgG constant region. The constant region can be an IgG1 constant region. The constant region can be an IgG2 constant region. The constant region can be an IgG4 constant region. The constant region can be a human IgG constant region. The constant region can be a human IgG1 constant region. The constant region can be a human IgG2 constant region. The constant region can be a human IgG4 constant region.

[0302] In some embodiments, the fusion proteins or multispecific antibodies (e.g., bispecific antibodies) provided herein comprise a heavy chain and a light chain. With respect to the heavy chain, in some embodiments, the heavy chain of an antigen-binding protein described herein can be an alpha (α) , delta (δ) , epsilon (ε) , gamma (γ) , and mu (μ) . heavy chain. In some embodiments, the heavy chain can comprise a human alpha (α) , delta (δ) , epsilon (ε) , gamma (γ) , and mu (μ) heavy chain. In some embodiments, the heavy chain comprises a human gamma (γ) heavy chain constant region. In some embodiments, the heavy chain of comprises the amino acid sequence of an IgG1 heavy chain constant region. In some embodiments, the heavy chain comprises the amino acid sequence of an IgG2 (e.g., IgG2a or IgG2b) heavy chain constant region. In some embodiments, the heavy chain comprises the amino acid sequence of an IgG4 heavy chain constant region. With respect to the light chain, in some embodiments, the light chain is a kappa light chain. In some embodiments, the light chain is a lambda light chain. In some embodiments, the light chain is a human kappa light chain or a human lambda light chain.

[0303] In some embodiments, the fusion proteins or multispecific antibodies (e.g., bispecific antibodies) provided herein comprise constant regions comprising the amino acid sequences of the constant regions of an IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, or IgY immunoglobulin molecule, or a human IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, or IgY immunoglobulin molecule. In some embodiments, the fusion proteins or multispecific antibodies (e.g., bispecific antibodies) provided herein comprise constant regions comprising the amino acid sequences of the constant regions of an IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, or IgY immunoglobulin molecule, any class (e.g., IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl, and IgA2) , or any subclass (e.g., IgG2a and IgG2b) of immunoglobulin molecule. In some embodiments, the constant regions comprise the amino acid sequences of the constant regions of a human IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, or IgY immunoglobulin molecule, any class (e.g., IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl, and IgA2) , or any subclass (e.g., IgG2a and IgG2b) of immunoglobulin molecule. Non-limiting examples of human constant region sequences have been described in e.g., U.S. Patent No. 5,693,780 and Kabat EA et al., (1991) SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242) .

[0304] It is known in the art that the constant regions of an antibody mediate several effector functions and these effector functions can vary depending on the isotype of the antibody. For example, binding of the C1 component of complement to the Fc region of IgG or IgM antibodies (bound to antigen) activates the complement system. Activation of complement is important in the opsonization and lysis of cell pathogens. The activation of complement also stimulates the inflammatory response and can be involved in autoimmune hypersensitivity. In addition, the Fc region of an antibody can bind a cell expressing a Fc receptor (FcR) . There are a number of Fc receptors which are specific for different classes of antibody, including IgG (gamma receptors) , IgE (epsilon receptors) , IgA (alpha receptors) and IgM (mu receptors) . Binding of antibody to Fc receptors on cell surfaces triggers a number of important and diverse biological responses including engulfment and destruction of antibody-coated particles, clearance of immune complexes, lysis of antibody-coated target cells by killer cells (called antibody-dependent cell cytotoxicity or ADCC) , release of inflammatory mediators, placental transfer, and control of immunoglobulin production.

[0305] In some embodiments, at least one or more of the constant regions has been modified or deleted in the fusion proteins or multispecific antibodies (e.g., bispecific antibodies) provided herein. In some embodiments, the antibodies comprise modifications to one or more of the three heavy chain constant regions (CH1, CH2 or CH3) and / or to the light chain constant region (CL) .

[0306] In some embodiments, the heavy chain constant region of the modified antibodies comprises at least one human constant region. In some embodiments, the heavy chain constant region of the modified antibodies comprises more than one human constant region. In some embodiments, modifications to the constant region comprise additions, deletions, or substitutions of one or more amino acids in one or more regions. In some embodiments, one or more regions are partially or entirely deleted from the constant regions of the modified antibodies. In some embodiments, the entire CH2 domain has been removed from an antibody (ΔCH2 constructs) . In some embodiments, a deleted constant region is replaced by a short amino acid spacer that provides some of the molecular flexibility typically imparted by the absent constant region. In some embodiments, a modified antibody comprises a CH3 domain directly fused to the hinge region of the antibody. In some embodiments, a modified antibody comprises a peptide spacer inserted between the hinge region and modified CH2 and / or CH3 domains.

[0307] In some embodiments, the fusion proteins or multispecific antibodies (e.g., bispecific antibodies) provided herein can comprise an Fc domain or fragment thereof. In some embodiments, an Fc domain is of IgG class, the IgM class, or the IgA class. In some embodiments, an Fc domain or fragment thereof is an IgG Fc domain or fragment thereof. In some embodiments, an Fc domain or fragment thereof is a human IgG Fc domain or fragment thereof. In some embodiments, an Fc domain or fragment thereof is a human IgG1 Fc domain or fragment thereof. In some embodiments, an Fc domain or fragment thereof is a human IgG2 Fc domain or fragment thereof. In some embodiments, an Fc domain or fragment thereof is a human IgG4 Fc domain or fragment thereof.

[0308] In some embodiments, the modified antibodies (e.g., modified Fc region) provide altered effector functions that, in turn, affect the biological profile of the antibody. For example, in some embodiments, the deletion or inactivation (through point mutations or other means) of a constant region reduces Fc receptor binding of the modified antibody as it circulates. In some embodiments, the constant region modifications reduce the immunogenicity of the antibody. In some embodiments, the constant region modifications increase the serum half-life of the antibody. In some embodiments, the constant region modifications reduce the serum half-life of the antibody. In some embodiments, the constant region modifications decrease or remove ADCC and / or CDC of the antibody. In some embodiments, specific amino acid substitutions in a human IgG1 Fc region with corresponding IgG2 or IgG4 residues reduce effector functions (e.g., ADCC and CDC) in the modified antibody. In some embodiments, an antibody does not have one or more effector functions (e.g., “effectorless” antibodies) . In some embodiments, the antibody does not bind an Fc receptor and / or complement factors. In some embodiments, the antibody has no effector function (s) . In some embodiments, the constant region is modified to eliminate disulfide linkages or oligosaccharide moieties. In some embodiments, the constant region is modified to add / substitute one or more amino acids to provide one or more oligosaccharide, or carbohydrate attachment sites. In some embodiments, the fusion proteins or multispecific antibodies (e.g., bispecific antibodies) provided herein can comprise a modified Fc domain as compared to a native Fc region.

[0309] In some embodiments of the fusion proteins or antibodies provided herein, the Fc domain comprises one or more amino acid substitution that reduces binding to an Fc receptor. The Fc receptor can be a human Fc receptor. The Fc receptor can be an Fcγ receptor. The Fc receptor can be an activating Fc receptor. The Fc receptor can be an activating human Fcγ receptor, such as a human Fcγ RIIIa, Fcγ RI or Fcγ RIIa. In some embodiments of the antibodies provided herein, the Fc domain comprises one or more amino acid substitution that reduces the effector function. In some embodiments of the antibodies provided herein, the same one or more amino acid substitution is present in each of the two subunits of the Fc region. In one aspect, the one or more amino acid substitution reduces the binding affinity of the Fc region to an Fc receptor. In one aspect, the one or more amino acid substitution reduces the binding affinity of the Fc region to an Fc receptor by at least 2-fold, at least 5-fold, or at least 10-fold.

[0310] Variants with reduced effector functions are known in the art and can be incorporated in the antibodies disclosed herein. For example, amino acid substitutions are known to reduce effector function. hIgG1 L235A / G237A / E318A antibody is unable to bind to human cell lines expressing FcγRs, resulting in reduced ADCC. hIgG1 and hIgG4 antibodies with L234A / L235A Fc domains have no detectable binding to the low affinity FcγRs and C1q and significantly reduced ADCC and CDC. The D266S mutation also reduces binding to FcγRs and C1q, similar to L234A and L235A. Mutations at specific residues in hIgG1 known to interact with both FcγRs and C1q, such as amino acid substitutions L234F / L235E / P331S, can reduce binding to the low affinity FcγRs and result in no detectable binding to FcγRI. The G236R / L328R mutation pair reduces or completely abrogates binding to the FcγRs. S267E substitution also reduces binding for all low affinity hFcγRs. S267K substitution combined with a series of mutations in the lower hinge of hIgG2 (E233P / L234V / L235A mutations and a deletion of residue G236) and incorporated into a hIgG1 background result in a lack of binding to all hFcγR. P329G disrupts the interaction between hIgG and hFcγR. The triple mutant L234A / L235A / P329G has no detectable binding to C1q or FcγRs, resulting in abrogated ADCC when introduced into a hIgG1. Combined point mutations of N297Q, L234F, L235E, D265A, P331S ablate Fc function. The combination of L234F / L235E / D265A potently silences the Fc region, resulting in no detectable binding to FcyRI, reduced binding to the low affinity FcyRs and reduced binding to C1q. From the site saturation mutagenesis libraries centered about the Fc C′ / E loop, the S298G / T299A mutations are found to abolish or significantly reduce binding to C1q and most FcγRs except for FcγRIIA-R131 and FcγRIIB.

[0311] Additionally, glycoengineering techniques can be used to generate antibodies with reduced effector functions. The N297 glycan is central to the binding between hIgG1 and FcγRs and C1q. As such, amino acid mutations at this site which remove this glycan, including N297A, N297Q and N297G, can reduce binding to all FcγRs and C1q, resulting in reduction of ADCC and CDC.

[0312] For hIgG4, which has low affinity for all FcγR, the serine at position 228 plays a pivotal role in F (ab) arm exchange. The S228P substitution can provide homogeneous hIgG4, and is commonly introduced in therapeutic hIgG4 antibodies. Based upon its inherent lack of effector function, the human γ4 constant region can be used in Fc-silencing approaches. For example, exchanging the human γ1 region with that of human γ4 can reduce effector functionality. Murine IgG2b isotype, which also has low FcγR binding activity, differs from hIgG4 at position 235. Incorporating the mouse IgG2b residue (glutamic acid) into the hIgG4 antibody at this position can further minimize Fc effector function, resulting in an antibody (with the S228P / L235E mutations) with substantially reduced, if any, binding to all FcγRs and C1q, and no measurable ADCC. Additionally, rather than replacing the whole constant region of hIgG1 with hIgG4, specific amino acids from human γ4 can be introduced into antibodies of other IgG isotypes. For example, a combination of amino acid mutations-H268Q / V309L / A330S / P331S (IgG2m4) , when introduced into a hIgG2 backbone, can lead to no detectable binding to hFcγRI, hFcγRIIIA or C1q, reduced binding to hFcγRIIB and no change in binding to FcγRIIA-H131 when compared to the WT hIgG2 antibody. For another example, the V234A / G237A / P238S / H268A / V309L / A330S / P331S (IgG2c4d) mutations, where multiple residues within the hIgG2 constant region are replaced with IgG4 residues, can result in no detectable binding to any FcγRs or C1q and no measurable ADCC, ADCP or CDC when compared to the WT hIgG2 counterpart.

[0313] Accordingly, for illustrative purposes, such variants include: aglycosylation (N297A / Q / G; or “NA” ) , L235A / G237A / E318A ( “AAA” ) , L234A / L235A ( “LALA” ) , L234A / L235A / D266S ( “AAS” ) , S228P / L235E ( “IgG4 PE” ) , G236R / L328R ( “RR” ) , S298G / T299A ( “GA” ) , L234F / L235E / P331S ( “FES” ) , H268Q / V309L / A330S / P331S ( “IgG2m4” ) , E233P / L234V / L235A / deletion of G236 / S267K, L234A / L235A / P329G ( “LALAPG” ) , V234A / G237A / P238S / H268A / V309L / A330S / P331S ( “IgG2c4d” ) , and L234F / L235E / D265A ( “FEA” ) . (See Liu et al., Antibodies 9.4 (2020) : 64; Delidakis et al., Annual review of biomedical engineering 24 (2022) : 249-274, both incorporated herein by reference in their entireties) . As a person of ordinary skill in the art would understand, the fusion proteins and antibodies disclosed herein are not limited by specific Fc modifications, and any combination and permutations of the Fc modifications disclosed herein or otherwise known in the art that reduce the effector function or binding affinity to FcγR can be adopted.

[0314] In some embodiments, Fc mutations are incorporated to improve serum half-life. Exemplary mutations include, for example, M252Y / S254T / T256E (YTE) substitutions, M428L / N434S (LS) substitutions, T307A / E380A / N434A (TM) substitutions, and H433K / N434F (HS) substations. These mutations are specifically designed to enhance the interaction of the antibody with the FcRn receptor, thereby reducing lysosomal degradation and prolonging the antibody's circulation time in the bloodstream.

[0315] In some embodiments, fusion proteins or multispecific antibodies (e.g., bispecific antibodies) disclosed herein comprise an anti-CD98 antigen-binding fragment disclosed herein, a second antibody or antigen-binding fragment that targets a CNS antigen or a brain antigen, and a modified Fc domain. In some embodiments, the modified Fc domain has reduced effector function. In some embodiments, the modified domain has improved half-life. In some embodiments, the modified Fc domain has L234A / L235A / D266S ( “AAS” ) substitutions. In some embodiments, the modified Fc domain has M252Y / S254T / T256E (YTE) substitutions. In some embodiments, the modified Fc domain has L234A / L235A / D266S ( “AAS” ) substitutions and M252Y / S254T / T256E (YTE) substitutions.

[0316] In some embodiments, provided herein are bispecific antibodies comprising an anti-CD98hc antibody or antigen-binding fragment described herein and a second antibody or antigen-binding fragment that specifically binds to a CNS antigen. Various formats of bispecific antibodies have been developed and are known in the art. As a person of ordinary skill would understand, the bispecific antibodies of present disclosure are not limited by any specific format (e.g., Brinkmann and Kontermann. MAbs. 9: 2 (2017) ; Kontermann and Brinkmann, Drug Discov Today, (2015) 20 (7) : 838-47) . Accordingly, bispecific proteins of the present disclosure can include various configurations having a first antigen-binding domain that binds to human CD98hc and a second antigen-binding domain, e.g., that binds to a CNS antigen or a brain antigen.

[0317] Examples of bispecific molecules that can be used in the present disclosure include, IgG-like bispecific antibodies and non-IgG-like bispecific antibodies. In some embodiments, the bispecific antibodies provided herein can be IgG-like bispecific antibodies. These antibodies have been engineered to promote heterologous Fc matching and include several platforms, including (1) Knobs-into-Holes, which involves modifying the CH3 region of one antibody chain to form a “knob” and the other to form a “hole, ” promoting efficient heterodimerization; (2) SEED, which alternates sequences from IgA and IgG to create complementary domains, enhancing heterodimer formation; (3) DEKK, which uses mutations to form salt bridges, stabilizing the interaction between the heavy chains; (4) ART-Ig, which promotes recombination by introducing different charges in the Fc region; (5) Orthogonal Fab, which introduces mutations to generate an orthogonal interface, allowing correct assembly of different Fab domains; (6) DuoBody, which utilizes controlled Fab-arm exchange (cFAE) technology; (7) DVD-Ig and FIT-Ig, which feature symmetrical structures with four antigen-binding sites, allowing simultaneous targeting of two different antigens; (8) two-in-one platform or dual action fab (DAF) , which uses phage display technology to optimize the original antibody with changes to residues in VL CDRs to specifically bind to the second target while retaining the ability to bind to the first target; (9) CrossMab and Wuxibody, which are both used for resolving the BsAb light chain mismatch. In some embodiments, the bispecific antibodies provided herein can be non-IgG-like bispecific antibodies. These formats lack the Fc segment, making them easier to produce with lower immunogenicity, including (1) Bispecific T-cell engagers (BiTEs) , which use linkers to connect two scFvs, redirecting T cells to cancer cells; (2) Dual-affinity retargeting molecules (DARTs) , which involve linking VH and VL sequences with interchain disulfide bonds; (3) TandAbs, which are tetravalent antibodies having two binding sites for each of the two antigens; (4) Bi-Nanobody, which onnects the VH regions of two or more antibodies, creating stable and permeable molecules. Ma et al. (2021) . Front Immunol. 12: 626616.

[0318] In some embodiments, bispecific antibodies provided herein can be in IgG-scFv format. Specifically, bispecific antibodies provided herein can comprise an IgG that specifically binds to a CNS antigen or a brain antigen, and an anti-CD98 antibody scFv disclosed herein. The anti-CD98hc scFv can comprise any VH / VL pair disclosed herein. In some embodiments, one anti-CD98hc scFv is linked to the C-terminus of one of the two heavy chains of the IgG (2+1 format) . In some embodiments, two anti-CD98hc scFvs are linked to the C-terminus of both heavy chains of the IgG (2+2 format) . The two CD98hc scFvs can have the same sequence or different sequences. In some embodiments, the anti-CD98 scFv is linked to the IgG via a peptide linker. The linker can be, for example, 1 to 20 amino acids in length. The linker can comprise the amino acid sequence (GGGS) n, n=1, 2, 3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 128) . The linker can comprise the amino acid sequence (GGGGS) n, n=1, 2, 3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 129) . The linker can comprise the amino acid sequence (GGGGS) 3 (SEQ ID NO: 130) . The linker can comprise the amino acid sequence GTEGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 131) . The linker can comprise the amino acid sequence GGAGGA (SEQ ID NO: 132) . A person of ordinary skill in the art would understand that the bispecific antibodies disclosed herein are not limited by the specific linkers exemplified herein. Any peptide linker with the appropriate length and flexibility that allows both the IgG and the scFv to properly bind their targets can be used. 6.4 Bispecific antibodies targeting LILRB2

[0319] Leukocyte Immunoglobulin-Like Receptor Subfamily B Member 2 (LILRB2) , also known as CD85j or ILT4, is a transmembrane protein that plays a significant role in the regulation of immune responses. This receptor is part of the larger immunoglobulin superfamily and is predominantly expressed on myeloid cells, including monocytes, macrophages, dendritic cells, and certain subsets of lymphocytes. LILRB2 consists of an extracellular domain with multiple immunoglobulin-like domains, a transmembrane region, and a cytoplasmic tail containing immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs (ITIMs) . These ITIMs are crucial for the receptor's inhibitory signaling function, as they recruit phosphatases like SHP-1 and SHP-2 upon activation, leading to downstream signaling events that dampen immune responses.

[0320] LILRB2 functions primarily as an inhibitory receptor. Its main role is to modulate the immune response by delivering negative signals that inhibit the activation and proliferation of immune cells. This regulatory mechanism is essential for maintaining immune homeostasis and preventing excessive inflammation or autoimmunity. LILRB2 interacts with various ligands, including major histocompatibility complex (MHC) class I molecules and beta-amyloid plaques, to exert its effects. The interaction between LILRB2 and beta-amyloid influences microglial activity, leading to altered immune responses in the brain. By modulating the activation and phagocytic activity of microglia, LILRB2 affects the clearance of beta-amyloid and the overall inflammatory environment in the brain. By regulating microglial activity, LILRB2 plays a role in various neurological conditions where inflammation is a key component.

[0321] An exemplary sequence of human LILRB2 is provided below (Uniprot Accession No. Q8N423-2, SEQ ID NO: 133) . More information about human LILRB2 can be found on public databases with the following IDs: HGNC: 6711; NCBI Gene: 10288; Ensembl: ENSG00000151067;  604821; UniProtKB / Swiss-Prot: Q8N423.

[0322] In some embodiments, provided herein are bispecific antibodies that specifically bind to LILRB2 and CD98hc. In some embodiments, the bispecific antibodies are chimeric antibodies. In some embodiments, the bispecific antibodies are humanized antibodies. In some embodiments, the bispecific antibodies are human antibodies. In some embodiments, the bispecific antibodies are monoclonal antibodies.

[0323] In some embodiments, the bispecific antibodies comprise a VH1 / VL1 pair that specifically targets LILRB2. In some embodiments, the bispecific antibodies comprise a VH2 / VL2 pair that specifically targets CD98hc. The VH2 / VL2 pair that specifically targets CD98hc can be any VH / VL pair described in present disclosure. In some embodiments, the VH2 / VL2 pair can have the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 5 and 6, respectively; (2) SEQ ID NOs: 7 and 8, respectively; (3) SEQ ID NOs: 9 and 10, respectively; (4) SEQ ID NOs: 11 and 12, respectively; (5) SEQ ID NOs: 13 and 14, respectively; (6) SEQ ID NOs: 15 and 16, respectively; (7) SEQ ID NOs: 17 and 18, respectively; (8) SEQ ID NOs: 19 and 20, respectively; (9) SEQ ID NOs: 21 and 22, respectively; or (10) SEQ ID NOs: 23 and 24, respectively; or humanized versions thereof. In some embodiments, the VH2 / VL2 pair can have the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 102 and 103, respectively; (2) SEQ ID NOs: 104 and 105, respectively; (3) SEQ ID NOs: 106 and 107, respectively; (4) SEQ ID NOs: 108 and 109, respectively; (5) SEQ ID NOs: 110 and 111, respectively; (6) SEQ ID NOs: 137 and 103, respectively; (7) SEQ ID NOs: 112 and 113, respectively; (8) SEQ ID NOs: 114 and 115, respectively; or (9) SEQ ID NOs: 116 and 117, respectively.

[0324] In some embodiments, the bispecific antibodies comprise a VH1 / VL1 pair that specifically targets LILRB2, wherein the VH1 has VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 122, 123 and 124, respectively, and the VL1 having VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 125, 126, and 127 respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs and / or VL CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind LILRB2 comprising: (a) a VH1 having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 120; and (b) a VL1 having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 121. In some embodiments, the VH1 and VL1 have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 120 and 121, respectively.

[0325] The anti-LILRB2 / CD98hc bispecific antibodies disclosed herein can be in any format known in the art. In some embodiments, the anti-LILRB2 / CD98hc bispecific antibodies provided herein can be IgG-like bispecific antibodies. These antibodies have been engineered to promote heterologous Fc matching and include several platforms, including (1) Knobs-into-Holes, which involves modifying the CH3 region of one antibody chain to form a “knob” and the other to form a “hole, ” promoting efficient heterodimerization; (2) SEED, which alternates sequences from IgA and IgG to create complementary domains, enhancing heterodimer formation; (3) DEKK, which uses mutations to form salt bridges, stabilizing the interaction between the heavy chains; (4) ART-Ig, which promotes recombination by introducing different charges in the Fc region; (5) Orthogonal Fab, which introduces mutations to generate an orthogonal interface, allowing correct assembly of different Fab domains; (6) DuoBody, which utilizes controlled Fab-arm exchange (cFAE) technology; (7) DVD-Ig and FIT-Ig, which feature symmetrical structures with four antigen-binding sites, allowing simultaneous targeting of two different antigens; (8) two-in-one platform or dual action fab (DAF) , which uses phage display technology to optimize the original antibody with changes to residues in VL CDRs to specifically bind to the second target while retaining the ability to bind to the first target; (9) CrossMab and Wuxibody, which are both used for resolving the BsAb light chain mismatch. In some embodiments, the anti-LILRB2 / CD98hc bispecific antibodies provided herein can be non-IgG-like bispecific antibodies. These formats lack the Fc segment, making them easier to produce with lower immunogenicity, including (1) Bispecific T-cell engagers (BiTEs) , which use linkers to connect two scFvs, redirecting T cells to cancer cells; (2) Dual-affinity retargeting molecules (DARTs) , which involve linking VH and VL sequences with interchain disulfide bonds; (3) TandAbs, which are tetravalent antibodies having two binding sites for each of the two antigens; (4) Bi-Nanobody, which onnects the VH regions of two or more antibodies, creating stable and permeable molecules. Ma et al. (2021) . Front Immunol. 12: 626616.

[0326] Table 11: Sequences for exemplary anti-LILRB2 antibody

[0327] In some embodiments, bispecific antibodies provided herein can be in IgG-scFv format. Specifically, bispecific antibodies provided herein can comprise an IgG that specifically binds to a LILRB2, and an anti-CD98 antibody scFv disclosed herein. The anti-CD98hc scFv can comprise any VH / VL pair disclosed herein. In some embodiments, one anti-CD98hc scFv is linked to the C-terminus of one of the two heavy chains of the anti-LILRB2 IgG (2+1 format) . In some embodiments, two anti-CD98hc scFvs are linked to the C-terminus of both heavy chains of the anti-LILRB2 IgG (2+2 format) . The two CD98hc scFvs can have the same sequence or different sequences. In some embodiments, the anti-CD98 scFv is linked to the IgG via a peptide linker. The linker can be, for example, 1 to 20 amino acids in length. The linker can comprise the amino acid sequence (GGGS) n, n=1, 2, 3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 128) . The linker can comprise the amino acid sequence (GGGGS) n, n=1, 2, 3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 129) . The linker can comprise the amino acid sequence (GGGGS) 3 (SEQ ID NO: 130) . The linker can comprise the amino acid sequence GTEGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 131) . The linker can comprise the amino acid sequence GGAGGA (SEQ ID NO: 132) . A person of ordinary skill in the art would understand that the bispecific antibodies disclosed herein are not limited by the specific linkers exemplified herein. Any peptide linker with the appropriate length and flexibility that allows both the IgG and the scFv to properly bind their targets can be used.

[0328] Provided herein are bispecific antibody for CD98hc and LILBR2, comprising (1) a first peptide chain (HC1) comprising, from N-terminus to C-terminus, VH1 and a first CH region, and a scFv; (2) a second peptide chain (HC2) comprising, from N-terminus to C-terminus, VH1 and a second CH region; and (3) a third peptide chain (LC) comprising, from N-terminus to C-terminus, VL1 and a CL region. In some embodiments, the VH1 and VL1 have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 120 and 121, respectively. In some embodiments, the scFv comprises VH2 and VL2, wherein the VH2 / VL2 pair can be any VH / VL pair that specifically targets CD98 disclosed herein. In some embodiments, the scFv comprises VH2 and VL2 having the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 5 and 6, respectively; (2) SEQ ID NOs: 7 and 8, respectively; (3) SEQ ID NOs: 9 and 10, respectively; (4) SEQ ID NOs: 11 and 12, respectively; (5) SEQ ID NOs: 13 and 14, respectively; (6) SEQ ID NOs: 15 and 16, respectively; (7) SEQ ID NOs: 17 and 18, respectively; (8) SEQ ID NOs: 19 and 20, respectively; (9) SEQ ID NOs: 21 and 22, respectively; or (10) SEQ ID NOs: 23 and 24, respectively; or humanized versions thereof. In some embodiments, the VH2 and VL2 have amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 102 and 103, respectively; (2) SEQ ID NOs: 104 and 105, respectively; (3) SEQ ID NOs: 106 and 107, respectively; (4) SEQ ID NOs: 108 and 109, respectively; (5) SEQ ID NOs: 110 and 111, respectively; (6) SEQ ID NOs: 137 and 103, respectively; (7) SEQ ID NOs: 112 and 113, respectively; (8) SEQ ID NOs: 114 and 115, respectively; or (9) SEQ ID NOs: 116 and 117, respectively.

[0329] In some embodiments of the anti-LILRB2 / CD98hc bispecific antibodies disclosed herein, the anti-CD98hc scFv has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 92-101 and 138. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 92. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 93. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 94. In some embodiments, the anti-CD98hc scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 95.

[0330] The amino acid sequences of the CL region and the CH region of the bispecific antibodies disclosed herein can be derived from any appropriate source, e.g., a constant region of an antibody such as an IgG1, IgG2, IgG3, or IgG4. In some embodiments, the constant regions of the bispecific antibodies provided herein are derived from human IgG. In some embodiments, the constant regions of the bispecific antibodies provided herein are derived from human IgG1. In some embodiments, the constant regions of the bispecific antibodies provided herein are derived from human IgG2. In some embodiments, the constant regions of the bispecific antibodies provided herein are derived from human IgG3. In some embodiments, the constant regions of the bispecific antibodies provided herein are derived from human IgG4. In some embodiments, the amino acid sequences of the CL region and the CH of the bispecific antibodies disclosed herein can comprise one or more amino acid substitutions, additions, or deletions that differ from the wildtype immunoglobulin, e.g., one or more amino acid substitutions in a wild type IgG1 or IgG4. Such mutations are known in the art (see, e.g., US7704497, US7083784, US6821505, US 8323962, US6737056, and US7416727) .

[0331] The bispecific antibodies provided herein comprise a first CH region, a second CH region, and a CL region. In some embodiments, the CL region is Cκ (SEQ ID NO: 134) or Cλ (SEQ ID NO: 135) , or a variant thereof having up to ten amino acids substitutions, additions, and / or deletions. In some embodiments, the VL region is Cκ (SEQ ID NO: 134) . In some embodiments, the VL region is Cλ (SEQ ID NO: 135) .

[0332] The bispecific antibodies provided herein comprise a first CH region and a second region, which can be human IgG1 CH region, human IgG2 CH region, human IgG3 CH region, or human IgG4 CH region, or a variant thereof having up to ten amino acids substitutions, additions, and / or deletions. In some embodiments, bispecific antibodies provided herein comprise

[0333] In some embodiments, the first and second CH regions of the bispecific antibodies provided herein are human IgG1 CH regions having up to three, up to five, up to eight, up to ten, and up to twenty amino acid substitutions, additions, and / or deletions.

[0334] In some embodiments, the first and second CH regions of the bispecific antibodies provided herein are human IgG1 CH regions with mutations to reduce the effector function. In some embodiments, the modification can be aglycosylation (N297A / Q / G; or “NA” ) , L235A / G237A / E318A ( “AAA” ) , L234A / L235A ( “LALA” ) , L234A / L235A / D266S ( “AAS” ) , S228P / L235E ( “IgG4 PE” ) , G236R / L328R ( “RR” ) , S298G / T299A ( “GA” ) , L234F / L235E / P331S ( “FES” ) , H268Q / V309L / A330S / P331S ( “IgG2m4” ) , E233P / L234V / L235A / deletion of G236 / S267K, L234A / L235A / P329G ( “LALAPG” ) , V234A / G237A / P238S / H268A / V309L / A330S / P331S ( “IgG2c4d” ) , and L234F / L235E / D265A ( “FEA” ) . In some embodiments, the first and second CH r...

Claims

1.An antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human CD98 heavy chain (CD98hc) , comprising(a) a heavy chain variable region (VH) comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 25, 26 and 27, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs and(b) a light chain variable region (VL) comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28, 29, and 30, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.2.The antibody or antigen-binding fragment of claim 1, comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 25, 26, 27, 28, 29, and 30, respectively.3.The antibody or antigen-binding fragment of claim 1, comprising:(a) a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5; and / or(b) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6.4.The antibody or antigen-binding fragment of claim 3 wherein the VH and the VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 5 and 6, respectively.5.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 4 that is a chimeric antibody or antigen-binding fragment, a humanized antibody or antigen-binding fragment, or a human antibody or antigen-binding fragment.6.An antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human CD98hc, comprising(a) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 31, 32 and 33, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs and(b) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 34, 35, and 36, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.7.The antibody or antigen-binding fragment of claim 6, comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 31, 32, 33, 34, 35, and 36, respectively.8.The antibody or antigen-binding fragment of claim 6, comprising:(a) a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; and / or(b) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.9.The antibody or antigen-binding fragment of claim 8 wherein the VH and the VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 7 and 8, respectively.10.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 6 to 9 that is a chimeric antibody or antigen-binding fragment, a humanized antibody or antigen-binding fragment, or a human antibody or antigen-binding fragment.11.An antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human CD98hc, comprising(a) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 37, 38 and 39, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs and(b) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 40, 41, and 42, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.12.The antibody or antigen-binding fragment of claim 11, comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 37, 38, 39, 40, 41, and 42, respectively.13.The antibody or antigen-binding fragment of claim 11, comprising:(a) a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9; and / or(b) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.14.The antibody or antigen-binding fragment of claim 13 wherein the VH and the VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 9 and 10, respectively.15.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 11 to 14 that is a chimeric antibody or antigen-binding fragment, a humanized antibody or antigen-binding fragment, or a human antibody or antigen-binding fragment.16.An antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human CD98hc, comprising(a) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 43, 44 and 45, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs and(b) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 46, 47, and 48, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.17.The antibody or antigen-binding fragment of claim 16, comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, and 48, respectively.18.The antibody or antigen-binding fragment of claim 16, comprising:(a) a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11; and / or(b) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12.19.The antibody or antigen-binding fragment of claim 18 wherein the VH and the VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 11 and 12, respectively.20.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 16 to 19 that is a chimeric antibody or antigen-binding fragment, a humanized antibody or antigen-binding fragment, or a human antibody or antigen-binding fragment.21.An antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human CD98hc, comprising(a) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 49, 50 and 51, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs and(b) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 52, 53, and 54, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.22.The antibody or antigen-binding fragment of claim 21, comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 49, 50, 51, 52, 53, and 54, respectively.23.The antibody or antigen-binding fragment of claim 21, comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 49, 118, 51, 52, 53, and 54, respectively.24.The antibody or antigen-binding fragment of claim 21, comprising:(a) a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13 and / or(b) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14.25.The antibody or antigen-binding fragment of claim 24 wherein the VH and the VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 13 and 14, respectively.26.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 21 to 25 that is a chimeric antibody or antigen-binding fragment, a humanized antibody or antigen-binding fragment, or a human antibody or antigen-binding fragment.27.The antibody or antigen-binding fragment of claim 26 that is a humanized antibody or antigen-binding fragment.28.The antibody or antigen-binding fragment of claim 27, comprising:(a) a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 102, 104, 106, 108, 110, and 137; and / or(b) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 103, 105, 107, 109, and 111.29.The antibody or antigen-binding fragment of claim 28 comprising a VL and a VH having the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 102 and 103, respectively; (2) SEQ ID NOs: 104 and 105, respectively; (3) SEQ ID NOs: 106 and 107, respectively; (4) SEQ ID NOs: 108 and 109, respectively; (5) SEQ ID NOs: 110 and 111, respectively; or (6) SEQ ID NOs: 137 and 103, respectively.30.An antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human CD98hc, comprising(a) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 55, 56 and 57, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs and(b) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 58, 59, and 60, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.31.The antibody or antigen-binding fragment of claim 30, comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 55, 56, 57, 58, 59, and 60, respectively.32.The antibody or antigen-binding fragment of claim 30, comprising:(a) a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15; and / or(b) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.33.The antibody or antigen-binding fragment of claim 32 wherein the VH and the VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15 and 16, respectively.34.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claim 30 to 33 that is a chimeric antibody or antigen-binding fragment, a humanized antibody or antigen-binding fragment, or a human antibody or antigen-binding fragment.35.An antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human CD98hc, comprising(a) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 61, 62 and 63, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs and(b) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 64, 65, and 66, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.36.The antibody or antigen-binding fragment of claim 35, comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 61, 62, 63, 64, 65, and 66, respectively.37.The antibody or antigen-binding fragment of claim 35, comprising:(a) a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17; and / or(b) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18.38.The antibody or antigen-binding fragment of claim 37 wherein the VH and the VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 17 and 18, respectively.39.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 35 to 38 that is a chimeric antibody or antigen-binding fragment, a humanized antibody or antigen-binding fragment, or a human antibody or antigen-binding fragment.40.An antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human CD98hc, comprising(a) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 67, 68 and 69, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs and(b) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 70, 71, and 72, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.41.The antibody or antigen-binding fragment of claim 40, comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 67, 68, 69, 70, 71, and 72, respectively.42.The antibody or antigen-binding fragment of claim 40, comprising:(a) a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19; and / or(b) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20.43.The antibody or antigen-binding fragment of claim 42 wherein the VH and the VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 19 and 20, respectively.44.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 40 to 43 that is a chimeric antibody or antigen-binding fragment, a humanized antibody or antigen-binding fragment, or a human antibody or antigen-binding fragment.45.An antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human CD98hc, comprising(a) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 73, 74 and 75, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs and(b) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 76, 77, and 78, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.46.The antibody or antigen-binding fragment of claim 45, comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 73, 74, 75, 76, 77, and 78, respectively, or SEQ ID NOs: 73, 74, 119, 76, 77, and 78, respectively.47.The antibody or antigen-binding fragment of claim 45, comprising:(a) a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; and / or(b) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22.48.The antibody or antigen-binding fragment of claim 47 wherein the VH and the VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 21 and 22, respectively.49.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 45 to 48 that is a chimeric antibody or antigen-binding fragment, a humanized antibody or antigen-binding fragment, or a human antibody or antigen-binding fragment.50.The antibody or antigen-binding fragment of claim 49 that is a humanized antibody or antigen-binding fragment.51.The antibody or antigen-binding fragment of claim 50, comprising:(a) a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 112, 114, and 116; and / or(b) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 113, 115, and 117.52.The antibody or antigen-binding fragment of claim 51 comprising a VL and a VH having the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 112 and 113, respectively; (2) SEQ ID NOs: 114 and 115, respectively; or (3) SEQ ID NOs: 116 and 117, respectively.53.An antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human CD98hc, comprising(a) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 79, 80 and 81, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs and(b) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 82, 83, and 84, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.54.The antibody or antigen-binding fragment of claim 53, comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 79, 80, 81, 82, 83, and 84, respectively.55.The antibody or antigen-binding fragment of claim 53, comprising:(a) a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; and / or(b) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24.56.The antibody or antigen-binding fragment of claim 55 wherein the VH and the VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 23 and 24, respectively.57.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 53 to 56 that is a chimeric antibody or antigen-binding fragment, a humanized antibody or antigen-binding fragment, or a human antibody or antigen-binding fragment.58.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 57 that is selected from the group consisting of a Fab, a Fab’, a F (ab’) 2, a Fv, a scFv, a (scFv) 2, a single domain antibody (sdAb) , and a heavy chain antibody (HCAb) .59.The antibody or antigen-binding fragment of claim 58 that is an scFv.60.The antibody or antigen-binding fragment of claim 59, wherein the scFv comprises from N terminus to C terminus, the VH, a linker, and the VL.61.The antibody or antigen-binding fragment of claim 59, wherein the scFv comprises from N terminus to C terminus, the VL, a linker, and the VH.62.The antibody or antigen-binding fragment of claim 60 or 61, wherein the linker has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 130-132.63.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 57 that is an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody.64.An antibody or antigen-binding fragment thereof that competes with the antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 63 for binding to human CD98hc.65.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 64 that is a bispecific antibody or a multispecific antibody.66.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 65 that is a monoclonal antibody or antigen-binding fragment.67.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 66, wherein the antibody or antigen binding fragment is an internalizing antibody or antigen binding fragment.68.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 67, wherein the antibody or antigen binding fragment can cross the blood brain barrier (BBB) .69.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 68, wherein the antibody or antigen binding fragment does not inhibit leucine uptake.70.A polynucleotide encoding a polypeptide of the antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 68.71.A vector comprising the polynucleotide of claim 70.72.A host cell comprising the polynucleotide of claim 70, or the vector of claim 71.73.A method of making an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human CD98hc, comprising culturing the cell of claim 72 under conditions that allow expression of the antibody or antibody fragment.74.The method of claim 73 that comprises isolating the antibody from the culture.75.A conjugate comprising the antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 69 linked to an effector moiety.76.The conjugate of claim 75, wherein the effector moiety is selected from the group consisting of drugs for neurological diseases or disorders, neurotrophic factors, growth factors, enzymes, cytotoxic agents and imaging agents.77.A method of delivering an effector moiety across BBB in a subject comprising administering to a subject a conjugate comprising the antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 69 linked to the effector moiety.78.A fusion protein comprising the antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 69 linked to a second antibody or antigen-binding fragment that specifically binds to a central nervous system (CNS) antigen.79.The fusion protein of claim 78, wherein the CNS antigen is selected from the group consisting of alpha-synuclein, amyloid precursor protein (APP) , amyloid-beta (Aβ) , apolipoprotein E (ApoE) , apolipoprotein E4 (ApoE4) , ATP-binding cassette sub-family A member 1 (ABCA1) , ATP-binding cassette sub-family A member 7 (ABCA7) , beta-secretase 1 (BACE1) , caspase 6, CD20, CD33 (Siglec3) , death receptor 6 (DR6) , disialoganglioside (GD2) , epidermal growth factor (EGF) , epidermal growth factor receptor (EGFR) , epidermal growth factor receptor 2 (EGFR2 / HER2) , gamma secretase, glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B (GPNMB) , HLA-DR1, HLA-DR5, huntingtin, IL-34, IL1RAP, interleukin-13 receptor alpha 2 (IL-13Rα2) , leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) , LILRB2, matrix metalloproteinases (MMPs) , membrane spanning 4-domains A4A (MS4A4A) , membrane spanning 4-domains A4E (MS4A4E) , membrane spanning 4-domains A 6A (MS4A6A) , p-glucocerebrosidase (GCase or GBA) , p75 neurotrophin receptor (p75NTR) , parkin, paired immunoglobin like type 2 receptor alpha (PILRA) , phosphorylated Tau, prion protein (PrP) , presenilin 1, presenilin 2, progranulin (PGRN) , prosaposin (PSAP) , sialic acid binding Ig-like lectin 11 (Siglec11) , sialic acid binding Ig-like lectin 5 (Siglec5) , sialic acid binding Ig-like lectin 7 (Siglec7) , sialic acid binding Ig-like lectin 9 (Siglec9) , sortilin (SORT) , sphingolipids, Tau protein, transmembrane protein 106B (TMEM106b) , triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) , TXNRD1, and ubiquitin protein ligase E3A (UBE3A) .80.The fusion protein of claim 78 or 79, that is a bispecific antibody.81.The fusion protein of claim 80 wherein the bispecific antibody comprises an IgG that specifically binds to the CNS antigen and an scFv that specifically binds to CD98hc.82.The fusion protein of claim 81, wherein the scFv is linked to the C terminus of a heavy chain of the IgG.83.The fusion protein of any one of claims 80 to 82, wherein the CNS antigen is LILRB2.84.The fusion protein of claim 83, wherein the antibody that specifically binds to LIBRB2 comprises a VH having VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 122, 123 and 124, respectively, and a VL having VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 125, 126, and 127 respectively.85.The fusion protein of claim 83, wherein the antibody that specifically binds to LIBRB2 comprises a VH and a VL having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 120 and 121, respectively.86.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the fusion protein of any one of claims 78 to 85, and a pharmaceutically acceptable carrier.87.A method of treating a neurological disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the fusion protein of any one of claims 78 to 85.88.The method of claim 87, wherein the neurological disease or disorder is a neurodegenerative disease.89.The method of claim 87 or 88, further comprising administering an additional therapy to the subject.90.The method of any one of claims 87 to 89, wherein the subject is a human.91.Use of fusion protein of any one of claims 78 to 85 for treating a neurological disease or disorder.92.Use of fusion protein of any one of claims 78 to 85 for manufacture of a medicament for a neurological disease or disorder.93.Use of claim 91 or 92, wherein the neurological disease is a neurodegenerative disease.94.A bispecific antibody for CD98hc and LILBR2, comprising(1) a first peptide chain (HC1) comprising, from N-terminus to C-terminus, VH1 and a first CH region, and a scFv;(2) a second peptide chain (HC2) comprising, from N-terminus to C-terminus, VH1 and a second CH region; and(3) a third peptide chain (LC) comprising, from N-terminus to C-terminus, VL1 and a CL region; wherein(i) the VH1 and VL1 have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 120 and 121, respectively; and(ii) the scFv comprises VH2 and VL2 having the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 5 and 6, respectively; (2) SEQ ID NOs: 7 and 8, respectively; (3) SEQ ID NOs: 9 and 10, respectively; (4) SEQ ID NOs: 11 and 12, respectively; (5) SEQ ID NOs: 13 and 14, respectively; (6) SEQ ID NOs: 15 and 16, respectively; (7) SEQ ID NOs: 17 and 18, respectively; (8) SEQ ID NOs: 19 and 20, respectively; (9) SEQ ID NOs: 21 and 22, respectively; or (10) SEQ ID NOs: 23 and 24, respectively; or humanized versions thereof.95.The bispecific antibody of claim 94, wherein the VH2 and VL2 have amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 102 and 103, respectively; (2) SEQ ID NOs: 104 and 105, respectively; (3) SEQ ID NOs: 106 and 107, respectively; (4) SEQ ID NOs: 108 and 109, respectively; (5) SEQ ID NOs: 110 and 111, respectively; (6) SEQ ID NOs: 137 and 103, respectively; (7) SEQ ID NOs: 112 and 113, respectively; (8) SEQ ID NOs: 114 and 115, respectively; or (9) SEQ ID NOs: 116 and 117, respectively.96.The bispecific antibody of claim 94, wherein the scFv has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 92-101 and 138.97.The bispecific antibody of any one of claims 94 to 96, wherein the CL region is Cκ.98.The bispecific antibody of any one of claims 94 to 97, wherein the first CH region further has T350V, L351Y, F405A, and Y407V substitutions and the second CH region has T350V, T366L, K392L, and T394W substitutions.99.The bispecific antibody of any one of claims 94 to 97, wherein the first CH region further has T366W substitution, and the second CH region further has T366S, L368A, and Y407V substitutions.100.The bispecific antibody of claim 98 or 99, wherein the first and second CH regions further have L234A, L235A, and D266S substitutions (AAS mutations) , or M252Y, S254T, and T256E (YTE mutations) , or both AAS mutations and YTE mutations.101.The bispecific antibody of claim 98 or 99, wherein the second CH region further has H435R and Y436F substitutions.102.The bispecific antibody of claim 94, wherein the HC1, HC2, and LC are at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 85, 86, and 87, respectively; (2) SEQ ID NOs: 88, 86, and 87, respectively; (3) SEQ ID NOs: 89, 86, and 87, respectively; (4) SEQ ID NOs: 90, 86, and 87, respectively; or (5) SEQ ID NOs: 91, 86, and 87, respectively.103.A polynucleotide or a plurality of polynucleotide that encodes or collectively encode the three peptide chains of the bispecific antibody of any one of claims 94 to 102.104.A host cell comprising the polynucleotide or plurality of nucleotide of claim 103.105.A method of making a bispecific antibody that specifically binds human CD98hc, comprising culturing the cell of claim 104 under conditions that allow expression of the bispecific antibody.106.The method of claim 105 that comprises isolating the antibody from the culture.107.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the bispecific antibody of any one of claims 94 to 102, and a pharmaceutically acceptable carrier.108.A method of treating a neurological disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the bispecific antibody of any one of claims 94 to 102.109.The method of claim 108, wherein the neurological disease or disorder is a neurodegenerative disease.110.The method of claim 108 or 109, further comprising administering an additional therapy to the subject.111.The method of any one of claims 108 to 110, wherein the subject is a human.112.Use of conjugate of any one of claims 94 to 102 for treating a neurological disease or disorder.113.Use of conjugate of any one of claims 94 to 102 for manufacture of a medicament for a neurological disease or disorder.114.Use of claim 112 or 113, wherein the neurological disease or disorder is a neurodegenerative disease.

Images