Compositions and methods for treating infections

Abstract

Compositions and methods are provided for treating bacterial infections, including those that are challenging to treat by conventional medications, such as hospital acquired bacterial pneumonia (HABP), ventilator associated bacterial pneumonia (VABP), and bacteremia, caused by carbapenem-resistant bacteria such as Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa.

Description

COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING INFECTIONSBACKGROUND

[0001] Antimicrobial resistance is a major global health crisis. In particular, hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia caused by multidrug-resistant (MDR) Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, and Enterobacterales are major causes of morbidity and mortality. The US Centers for Disease Control (CDC) listed carbapenem-resistant Acinetobacter as an urgent threat and multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa as a serious threat. Consistent with the global nature of these resistant bacteria, the World Health Organization (WHO) has designated carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (A. baumannii) , and carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) as organisms with a critical need for new drugs.

[0002] Polymyxins were first isolated in 1947 from the Gram-positive soil bacterium Bacillus polymyxa of which polymyxin B and colistin (polymyxin E) became commonly used in clinical treatment until the 1980s, when the associated nephrotoxicity caused a decline in usage. However, with the increasing prevalence of multidrug-resistant gram-negative bacteria, in particular carbapenemase producing Enterobacterales, A. baumannii, and P. aeruginosa, the use of polymyxin antibiotics as salvage therapy began to again increase despite the known nephrotoxicity and neurotoxicity associated with polymyxins.

[0003] Polymyxins act by binding to lipopolysaccharides in the outer cell membrane of Gram-negative bacteria leading to disruption of the outer cell membrane, leakage of intracellular contents, and bacterial cell death.

[0004] The effective use of polymyxin B and colistin in the clinic is limited due to several major safety issues. The therapeutic window of polymyxin B and colistin is very narrow due to significant dose-limiting nephrotoxicity, which can occur in up to 60%of patients. Acute toxicity severely limits the maximal dose of intravenous administration. Also importantly, their limited exposure in the lungs following intravenous administration and binding to lung surfactant render them often inefficacious for pulmonary infections. Therefore, there is an urgent need to develop new therapies with a much-improved therapeutic window and efficacy.SUMMARY

[0005] The instant disclosure provides compositions and methods are provided for treating bacterial infections. The composition comprises BRII-693, a cyclic peptide, or the salts thereof.

[0006] In accordance with one embodiment of the present disclosure, provided is a method for treating a bacterial infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a daily amount of greater than 300 mg up to 800 mg of a compound of the structure or a pharmaceutically acceptable salt thereof for at least 5 days.

[0007] In some embodiments, the infection is a lung infection, a urinary tract infection, an intra-abdominal infection, or a blood infection. In some embodiments, the bacterial infection is bacteremia.

[0008] In some embodiments, the bacterial infection is bacterial pneumonia. In some embodiments, the bacterial pneumonia is hospital acquired bacterial pneumonia (HABP) , ventilator associated bacterial pneumonia (VABP) .

[0009] In some embodiments, the bacterial infection is caused by a Gram-negative bacterium. In some embodiments, the bacterium is from the Enterobacteriaceae family. In some embodiments, the bacterium is Acinetobacter baumannii or Pseudomonas aeruginosa. In some embodiments, the bacterium is carbapenem-resistant.

[0010] In some embodiments, the subject has HABP or VABP caused by Acinetobacter baumannii or Pseudomonas aeruginosa. In some embodiments, the subject has (a) fever or hypothermia; (b) peripheral white blood cell (WBC) count ≥ 10,000 cells / mm3 or ≤ 4,500 cells / mm3; or (c) a percentage of immature neutrophils among WBC ≥ 15%.

[0011] In some embodiments, the subject has (a) cough or expectorated sputum production; (b) dyspnea or tachypnea; (c) hypoxemia; (d) purulent respiratory secretion from the lungs or need for respiratory secretion  suctioning; or (e) worsening gas exchange.

[0012] In some embodiments, the subject has bacteremia caused by Acinetobacter baumannii or Pseudomonas aeruginosa. In some embodiments, the subject has (a) fever or hypothermia; (b) peripheral white blood cell (WBC) count ≥ 10,000 / mm3; (c) a percentage of immature neutrophils among WBC ≥ 15%or ≤ 4,500 cells / mm3; (d) tachycardia >100 bpm; (e) tachypnea >20 breaths / min; or (f) hypotension.

[0013] In some embodiments, the subject has renal impairment.

[0014] In some embodiments, 400 mg to 800 mg of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered daily. In some embodiments, 500 mg to 800 mg of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered daily. In some embodiments, 600 mg to 800 mg of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered daily. In some embodiments, 480 mg to 720 mg of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered daily.

[0015] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once every 4 hours, or once every 6 hours, 8 hours, or 12 hours. In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of 50 mg to 180 mg. In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of 130 mg to 170 mg. In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of 80 mg to 120 mg. In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of 130 mg to 170 mg, once every 6 hours, for at least 7 days. In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 14 days.

[0016] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered by intravenous infusion or inhalation. In some embodiments, the intravenous infusion is for 30 to 90 minutes.

[0017] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt is a sulfate salt.

[0018] Also provided, in one embodiment, is a method for treating a bacterial infection in a subject in need thereof, comprising administering a compound of the structure or a pharmaceutically acceptable salt thereof for at least 7 days, wherein the subject, following  the administration, has a fAUC24h / MIC between 48 and 140 for the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the fAUC24h denotes an average steady-state free AUC over a 24-hour period and the MIC denotes a minimal inhibitory concentration of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof to inhibit 90%isolates of the bacteria.

[0019] In some embodiments, the fAUC24h / MIC is between 50 and 130. In some embodiments, the fAUC24h / MIC between 55 and 125. In some embodiments, the fAUC24h / MIC is at day 7 following start of the administration.

[0020] Also provided are uses of the compounds or compositions of the instant disclosure for the manufacture of medicaments for the indicated treatments, as well as such compounds or compositions for the use in such indicated treatments, without limitation.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0021] FIG. 1A-C show the plasma concentrations of BRII-693 in healthy subjects after receiving IV infusions of BRII-693, at the indicated different single or multiple doses.

[0022] FIG. 2 compares the pharmacokinetics of single dose and multiple dose treatments with BRII-693.

[0023] FIG. 3 shows the population PK modeling results in which a 150 mg Q6H treatment regimen for BRI-693 achieved the desired steady state daily exposure. The bold solid line indicates medium steady state concentrations, and the shaded region indicates 5th-95th percentile concentrations.DETAILED DESCRIPTIONDefinitions

[0024] The following description sets forth exemplary embodiments of the present technology. It should be recognized, however, that such description is not intended as a limitation on the scope of the present disclosure but is instead provided as a description of exemplary embodiments.

[0025] As used in the present specification, the following words, phrases, and symbols are generally intended to have the meanings as set forth below, except to the extent that the context in which they are used indicates otherwise.

[0026] Any formula or structure given herein is also intended to represent unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds have structures depicted by the formulas given herein except that one or more atoms are replaced by an atom having a selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be incorporated into compounds of the disclosure include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, fluorine and chlorine, such as, but not limited to 2H (deuterium, D) , 3H (tritium) , 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl and 125I. Various isotopically labeled compounds of the present disclosure, for example those into which radioactive isotopes such as 3H, 13C and 14C are incorporated. Such isotopically labelled compounds may be useful in metabolic studies, reaction kinetic studies, detection, or imaging techniques, such as positron emission tomography (PET) or single-photon emission computed tomography (SPECT) including drug or substrate tissue distribution assays or in radioactive treatment of patients.

[0027] In many cases, the compounds of this disclosure are capable of forming acid and / or base salts by virtue of the presence of amino and / or carboxyl groups or groups similar thereto.

[0028] Provided are also pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, tautomeric forms, polymorphs, and prodrugs of the compounds described herein. “Pharmaceutically acceptable” or “physiologically acceptable” refer to compounds, salts, compositions, dosage forms and other materials which are useful in preparing a pharmaceutical composition that is suitable for veterinary or human pharmaceutical use.

[0029] The term “pharmaceutically acceptable salt” of a given compound refers to salts that retain the biological effectiveness and properties of the given compound, and which are not biologically or otherwise undesirable. “Pharmaceutically acceptable salts” or “physiologically acceptable salts” include, for example, salts with inorganic acids and salts with an organic acid. In addition, if the compounds described herein are obtained as an acid addition salt, the free base can be obtained by basifying a solution of the acid salt. Conversely, if the product is a free base, an addition salt, particularly a pharmaceutically acceptable addition salt, may be produced by dissolving the free base in a suitable organic solvent and treating the solution with an acid, in accordance with conventional procedures for preparing acid addition salts from base compounds. Those skilled in the art will recognize various synthetic methodologies that may be used to prepare nontoxic pharmaceutically acceptable addition salts. Pharmaceutically acceptable acid addition salts may be prepared from inorganic and organic acids. Salts derived from inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like. Salts derived from organic acids include acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluene-sulfonic acid, salicylic acid, and the like. Likewise, pharmaceutically acceptable base addition salts can be prepared from inorganic and organic bases. Salts derived from inorganic bases include, by way of example only, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium and magnesium salts. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary and tertiary amines, such as alkyl amines (i.e., NH2(alkyl) ) , dialkyl amines (i.e., HN (alkyl) 2) , trialkyl amines (i.e., N (alkyl) 3) , substituted alkyl amines (i.e., NH2 (substituted alkyl) ) , di (substituted alkyl) amines (i.e., HN (substituted alkyl) 2) , tri(substituted alkyl) amines (i.e., N (substituted alkyl) 3) , alkenyl amines (i.e., NH2 (alkenyl) ) , dialkenyl amines (i.e., HN (alkenyl) 2) , trialkenyl amines (i.e., N (alkenyl) 3) , substituted alkenyl amines (i.e., NH2 (substituted alkenyl) ) , di (substituted alkenyl) amines (i.e., HN (substituted alkenyl) 2) , tri (substituted alkenyl) amines (i.e., N (substituted alkenyl) 3, mono-, di-or tri-cycloalkyl amines (i.e., NH2 (cycloalkyl) , HN (cycloalkyl) 2, N (cycloalkyl) 3) , mono-, di-or tri-arylamines (i.e., NH2 (aryl) , HN (aryl) 2, N (aryl) 3) , or mixed amines, etc. Specific examples of suitable amines include, by way of example only, isopropylamine, trimethyl amine, diethyl amine, tri (iso-propyl) amine, tri (n-propyl) amine, ethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, piperazine, piperidine, morpholine, N-ethylpiperidine, and the like.

[0030] As used herein, “pharmaceutically acceptable carrier” or “pharmaceutically acceptable excipient” includes any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents and the like. The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is well known in the art. Except insofar as any conventional media or agent is incompatible with the active ingredient, its use in the therapeutic compositions is contemplated. Supplementary active ingredients can also be incorporated into the compositions.

[0031] “Treatment” or “treating” is an approach for obtaining beneficial or desired results including clinical results. Beneficial or desired clinical results may include one or more of the following: a) inhibiting the disease or condition (e.g., decreasing one or more symptoms resulting from the disease or condition, and / or diminishing the extent of the disease or condition) ; b) slowing or arresting the development of one or more clinical symptoms associated with the disease or condition (e.g., stabilizing the disease or condition, preventing or delaying the worsening or progression of the disease or condition, and / or preventing or delaying the spread (e.g., metastasis) of the disease or condition) ; and / or c) relieving the disease, that is, causing the regression of clinical symptoms (e.g., ameliorating the disease state, providing partial or total remission of the disease or condition, enhancing effect of another medication, delaying the progression of the disease, increasing the quality of life, and / or prolonging survival.

[0032] “Prevention” or “preventing” means any treatment of a disease or condition that causes the clinical symptoms of the disease or condition not to develop. Compounds may, in some embodiments, be administered to a subject (including a human) who is at risk or has a family history of the disease or condition.

[0033] “Subject” refers to an animal, such as a mammal (including a human) , that has been or will be the object of treatment, observation or experiment. The methods described herein may be useful in human therapy and / or veterinary applications. In some embodiments, the subject is a mammal. In one embodiment, the subject is a human. In certain embodiments, the subject is a human with an estimated glomerular filtration rate of at least 30 ml / min / 1.73m2, such as from 30 to 89 ml / min / 1.73m2, or 90 ml / min / 1.73m2 or higher. In certain embodiments, the subject is a human with an estimated glomerular filtration rate of at least 15 ml / min / 1.73m2. In certain embodiments, the subject is a human with an estimated glomerular filtration rate lower than 15ml / min / 1.73m2. Treatment of Bacterial Infections

[0034] In accordance with one embodiment of the present disclosure, provided is a method for treating a bacterial infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound of BRII-693 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0035] BRII-693 has a structure of:

[0036] In a linear manner, BRII-693 has a sequence of 2, 4-dichlorobenzoyl- (1 L-Dab) - (2 L-Thr) - (3-L-Dpr) - (4 L-Dab) - (5 L-Dab) - (6 D-Leu) - (7 L-Abu) - (8 L-Dab) - (9 L-Dab) - (10 L-Thr) . The L-Thr as the 10th position, in the cyclic BRII-693, forms a peptide bond with the γ-amino group of the L-Dab at the 4th position. A preferred salt of BRII-693 is a sulfate salt. Another example of the salt is a trifluoroacetic acid (TFA) salt.

[0037] L-Dab, L-Dpr, and L-Abu are non-standard amino acids. Their structures are shown below: (L-Dab; L-2, 4-diaminobutyric acid) (L-Dpr; L-2, 3-diaminoproprionic acid) (L-Abu; L-2-aminobutyric acid) .

[0038] In certain embodiments, the bacterial infection is a lung infection, a urinary tract infection, an intra-abdominal infection, or a blood infection.

[0039] In certain embodiments, the bacterial infection is bacteremia.

[0040] In some embodiments, the bacterial infection is bacterial pneumonia. The bacterial pneumonia can, for example, be hospital acquired bacterial pneumonia (HABP) or ventilator associated bacterial pneumonia (VABP) . In some embodiments, the bacterial pneumonia is HABP. In some embodiments, the bacterial pneumonia is VABP.

[0041] In certain embodiments, the bacterial infection is caused by a gram-negative bacterium. In some embodiments, the bacterial infection is caused by a bacterium from the Enterobacteriaceae family. In certain embodiments, the bacterial infection is caused by Acinetobacter baumannii (A. baumannii) or Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) . In some embodiments, the bacterial infection is caused by a carbapenem-resistant bacterium, e.g., carbapenem-resistant A. baumannii or carbapenem-resistant P. aeruginosa.

[0042] In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to the subject in a daily dose of from 300 mg to 800 mg, e.g., from 400 mg to 800 mg, from 400 mg to 700 mg, from 500 mg to 800 mg, from 500 mg to 700 mg, from 480 mg to 720 mg, or from 500 mg to 650 mg. In some embodiments, the daily dose of the BRII-693 or salt is at least 80 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 250 mg, 280 mg, 300 mg, 320 mg, 350 mg, 380 mg, 400 mg, 420 mg, 450 mg, 480 mg, or 500 mg. In some embodiments, the daily dose of the BRII-693 or salt is not greater than 1000 mg, 900 mg, 800 mg, 750 mg, 700 mg, 650 mg, 600, 550 or 500 mg. In some embodiments, the daily dose of the BRII-693 or salt thereof is 400 mg, 480 mg, 520 mg, or 600 mg.

[0043] The daily dose of the BRII-693 or salt thereof can, for example, be administered once, twice, three times, four times, six times, or twelve times per day. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered once every 24 hours, once every 12 hours, once every 8 hours, once every 6 hours, once every 4 hours, or once every 2 hours. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered 3 to 4 times per day. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered once every 6 hours. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered once every 8 hours.

[0044] The BRII-693 or salt thereof may be administered by, for instance, intravenous infusion. For example, in some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to the subject by intravenous infusion for 30 minutes to 60 minutes, every 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours or 12 hours.

[0045] In some embodiments, each single dose (e.g., of the 2, 3 or 4 doses each day) includes from 80 mg to 600 mg of the BRII-693 or salt thereof. In some embodiments, each dose includes at least 80 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 250 mg, 280 mg, 300 mg, 320 mg, 350 mg, 380 mg or 400 mg of the BRII-693 or salt thereof. In some embodiments, each dose includes not greater than 600 mg, 550 mg, 500 mg, 480 mg, 450 mg, 420 mg, 400 mg, 380 mg, 350 mg, 320 mg, 300 mg, 280 mg, 250 mg, 220 mg, 200 mg, 180 mg, 150 mg, 120 or 100 mg of the BRII-693 or salt thereof.

[0046] In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to the subject in a single dose each day. In some embodiments, the single dose is from 300 mg to 800 mg, e.g., from 400 mg to 800 mg, from 400 mg to 700 mg, from 500 mg to 800 mg, from 500 mg to 700 mg, from 480 mg to 720 mg, or from 500 mg to 650 mg. In some embodiments, the single dose of the BRII-693 or salt is at least 80 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 250 mg, 280 mg, 300 mg, 320 mg, 350 mg, 380 mg, 400 mg, 420 mg, 450 mg, 480 mg, or 500 mg. In some embodiments, the single dose of the BRII-693 or salt is not greater than 1000 mg, 900 mg, 800 mg, 750 mg, 700 mg, 650 mg, 600, 550 or 500 mg. In some embodiments, the daily dose of the BRII-693 or salt thereof is 400 mg, 480 mg, 520 mg, or 600 mg.

[0047] In some embodiments, the administration is carried out for 5 days to 4 weeks, or preferably for 7 to 14 days. For instance, in some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to the subject by intravenous infusion for 30 minutes to 60 minutes once per day for 7 to 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to the subject by intravenous infusion for 30 minutes to 60 minutes four times per day for 7 to 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to the subject by intravenous infusion for 30 minutes to 60 minutes once every 6 hours, for 7 to 14 days.

[0048] In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered at a dose of 80-220 mg, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 times a day, for at least 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered at a dose of 80-220 mg, 3, 4, or 5 times a day, for at least 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered at a dose of 80-220 mg, 4 times a day, for at least 7 or 14 days.

[0049] In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered at a dose of 120-180 mg, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 times a day, for at least 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered at a dose of 120-180 mg, 3, 4, or 5 times a day, for at least 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered at a dose of 120-180 mg, 4 times a day, for at least 7 or 14 days.

[0050] In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered at a dose of 140-160 mg, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 times a day, for at least 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered at a dose of 140-160 mg, 3, 4, or 5 times a day, for at least 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered at a dose of 140-160 mg, 4 times a day, for at least 7 or 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered at a dose of 140-160 mg, 4 times a day, for at least 7 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered at a dose of 140-160 mg, 4 times a day, for at least 14 days.

[0051] In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered at a dose of 200-400 mg, every 12 hours ( “200-400 mg Q12H” ) . In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered at a dose of 130-260 mg, every 8 hours ( “130-260 mg Q8H” ) . In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered at a dose of 100-200 mg, every 8 hours ( “100-200 mg Q6H” ) . In some embodiments, the administration is for at least 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 days.

[0052] In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered at a dose of 300 mg, every 12 hours ( “300 mg Q12H” ) . In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered at a dose of 200 mg, every 8 hours ( “200 mg Q8H” ) . In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered at a dose of 150 mg, every 8 hours ( “150 mg Q6H” ) . In some embodiments, the administration is for at least 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 days.

[0053] In some embodiments, the subject has cystitis. Cystitis is inflammation of the bladder, typically when there is a urinary tract infection (UTI) by bacteria. It is contemplated that the treatment for cystitis with the BRII-693 or salt thereof can be with a single dose, or with multiple doses for one, two, three, four or five days or longer. In some embodiments, the daily dose for BRII-693 or salt thereof is 300 mg to 800 mg. In some embodiments, the daily dose is administered as a single dose. In some embodiments, the daily dose is administered twice, every 12 hours. In some embodiments, the daily dose is administered three times, every 8 hours. In some embodiments, the daily dose is administered four times, every 6 hours.

[0054] It is believed, without intending to be bound by any theory or limitation, that BRII-693 has a reduced nephrotoxicity as compared to certain other polymyxins such as, e.g., colistin and polymyxin B. As such, the therapeutic window for BRII-693 is correspondingly wider as compared to, e.g., colistin and polymyxin B. In some embodiments of the methods provided herein, the daily dose of BRII-693 administered to a subject is greater than the daily dose of colistin or polymyxin B that would be administered to the subject to treat a bacterial infection. In certain embodiments, the subject has a renal impairment.

[0055] In some embodiments, the dosing for a renal impaired patient does not need adjustment as compared to a patient not having renal impairment. In some embodiments, renal functions are monitored following the administration, and adjustment can be determined accordingly.

[0056] In certain embodiments, a subject with renal impairment has an estimated glomerular filtration rate (eGFR) between 30 ml / min / 1.73m2 to 89 ml / min / 1.73m2. Typically, a normal eGFR will be equal to or greater than 90 ml / min / 1.73m2. An eGFR can be determined, for instance, using the CKD-EPI Creatinine Equation (2021) described in, e.g., Inker et al., N. Engl. J. Med. (2021) 385: 1737-1749, which equation is hereby incorporated by reference in its entirety for all purposes. In some embodiments, the subject with renal impairment has a mild reduction in eGFR of from 60 ml / min / 1.73m2 to 89 ml / min / 1.73m2. In some embodiments, the subject with renal impairment has a mild-moderate reduction in eGFR of from 45 ml / min / 1.73m2 to 59 ml / min / 1.73m2. In some embodiments, the subject with renal impairment has a moderate-severe reduction in eGFR of from 30 ml / min / 1.73m2 to 44 ml / min / 1.73m2.

[0057] In some embodiments, the subject with renal impairment has a severe reduction in eGFR of from 15 ml / min / 1.73m2 to 29 ml / min / 1.73m2.

[0058] In some embodiments, for a renal impaired patient, the BRII-693 or salt thereof is administered in a daily dose of from 300 mg to 800 mg, e.g., from 400 mg to 800 mg, from 400 mg to 700 mg, from 500 mg to 800 mg, from 500 mg to 700 mg, from 480 mg to 720 mg, or from 500 mg to 650 mg. In some embodiments, the daily dose of the BRII-693 or salt for a renal impaired patient is at least 80 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 250 mg, 280 mg, 300 mg, 320 mg, 350 mg, 380 mg, 400 mg, 420 mg, 450 mg, 480 mg, or 500 mg. In some embodiments, the daily dose of the BRII-693 or salt for a renal impaired patient is not greater than 1000 mg, 900 mg, 800 mg, 750 mg, 700 mg, 650 mg, 600, 550 or 500 mg. In some embodiments, the daily dose of the BRII-693 or salt thereof is 400 mg, 480 mg, 520 mg, or 600 mg.

[0059] The daily dose of the BRII-693 or salt thereof for a renal impaired patient can, for example, be administered once, twice, three times, four times, six times, or twelve times per day. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered once every 24 hours, once every 12 hours, once every 8 hours, once every 6 hours, once every 4 hours, or once every 2 hours. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered 3 to 4 times per day. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered once every 6 hours. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered once every 8 hours.

[0060] The BRII-693 or salt thereof may be administered to a renal impaired patient by, for instance, intravenous infusion. For example, in some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to the renal impaired patient by intravenous infusion for 30 minutes to 60 minutes, every 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours or 12 hours.

[0061] In some embodiments, each dose for a renal impaired patient includes from 80 mg to 600 mg of the BRII-693 or salt thereof. In some embodiments, each dose for a renal impaired patient includes at least 80 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 250 mg, 280 mg, 300 mg, 320 mg, 350 mg, 380 mg or 400 mg of the BRII-693 or salt thereof. In some embodiments, each dose for a renal impaired patient includes not greater than 600 mg, 550 mg, 500 mg, 480 mg, 450 mg, 420 mg, 400 mg, 380 mg, 350 mg, 320 mg, 300 mg, 280 mg, 250 mg, 220 mg, 200 mg, 180 mg, 150 mg, 120 or 100 mg of the BRII-693 or salt thereof.

[0062] In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to the renal impaired patient in a single dose each day. In some embodiments, the single dose is from 300 mg to 800 mg, e.g., from 400 mg to 800 mg, from 400 mg to 700 mg, from 500 mg to 800 mg, from 500 mg to 700 mg, from 480 mg to 720 mg, or from 500 mg to 650 mg. In some embodiments, the single dose of the BRII-693 or salt is at least 80 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 250 mg, 280 mg, 300 mg, 320 mg, 350 mg, 380 mg, 400 mg, 420 mg, 450 mg, 480 mg, or 500 mg. In some embodiments, the single dose of the BRII-693 or salt is not greater than 1000 mg, 900 mg, 800 mg, 750 mg, 700 mg, 650 mg, 600, 550 or 500 mg. In some embodiments, the daily dose of the BRII-693 or salt thereof is 400 mg, 480 mg, 520 mg, or 600mg.

[0063] In some embodiments, the administration for a renal impaired patient is carried out for 5 days to 4 weeks, or preferably for 7 to 14 days. For instance, in some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to the renal impaired patient by intravenous infusion for 30 minutes to 60 minutes once per day for 7 to 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to the renal impaired patient by intravenous infusion for 30 minutes to 60 minutes four times per day for 7 to 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to the renal impaired patient by intravenous infusion for 30 minutes to 60 minutes once every 6 hours, for 7 to 14 days.

[0064] In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to a renal impaired patient at a dose of 80-220 mg, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 times a day, for at least 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to a renal impaired patient at a dose of 80-220 mg, 3, 4, or 5 times a day, for at least 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to a renal impaired patient at a dose of 80-220 mg, 4 times a day, for at least 7 or 14 days.

[0065] In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to a renal impaired patient at a dose of 120-180 mg, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 times a day, for at least 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to a renal impaired patient at a dose of 120-180 mg, 3, 4, or 5 times a day, for at least 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to a renal impaired patient at a dose of 120-180 mg, 4 times a day, for at least 7 or 14 days.

[0066] In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to a renal impaired patient at a dose of 140-160 mg, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 times a day, for at least 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to a renal impaired patient at a dose of 140-160 mg, 3, 4, or 5 times a day, for at least 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to a renal impaired patient at a dose of 140-160 mg, 4 times a day, for at least 7 or 14 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to a renal impaired patient at a dose of 140-160 mg, 4 times a day, for at least 7 days. In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered to a renal impaired patient at a dose of 140-160 mg, 4 times a day, for at least 14 days.

[0067] Also provided, in one embodiment, is a method for treating a bacterial infection in a subject in need thereof with the administration of BRII-693 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The administration, in some embodiments, leads to a desired average steady-state free AUC of BRII-693 or salt thereof in the subject. The desired average steady-state free AUC, in some embodiments, is enough to achieve therapeutic efficacy.

[0068] In some embodiments, the steady-state free AUC is over a 24-hour period ( “fAUC24h” or simply “AUC24h” ) . In some embodiments, the average steady-state free AUC24h is between 40 h·μg / L and 200 h·μg / mL. In some embodiments, the average steady-state free AUC24h is between 55 h·μg / mL and 181 h·μg / mL. In some embodiments, the average steady-state free AUC24h is between 55 h·μg / mL and 100 h·μg / mL. In some embodiments, the average steady-state free AUC24h is between 72 h·μg / mL and 100 h·μg / mL. In some embodiments, the average steady-state free AUC24h is between 55 h·μg / mL and 82 h·μg / mL. In some embodiments, the average steady-state free AUC24h is between 98 h·μg / mL and 181 h·μg / mL.

[0069] In some embodiments, the administration leads to a desired average steady-state free AUC24h (free AUC over a 24-hour period at steady state) over MIC90 (minimal inhibitory concentration to inhibit 90%isolates of the target species) , referred to herein as fAUC24h / MIC, of BRII-693 or salt thereof in the subject.

[0070] In some embodiments, the fAUC24h / MIC is between 48 and 140. In some embodiments, the fAUC24h / MIC is between 50 and 130. In some embodiments, the fAUC24h / MIC is between 55 and 125. In some embodiments, the fAUC24h / MIC is between 60 and 117.

[0071] In some embodiments, the AUC24h is measured at a day that is from day 3 to day 14 following the initial administration of BRII-693 or salt thereof. In some embodiments, the AUC24h is measured at a day that is from day 5 to day 12 following the initial administration of BRII-693 or salt thereof. In some embodiments, the AUC24h is measured at a day that is from day 7 to day 11 following the initial administration of BRII-693 or salt thereof. In some embodiments, the AUC24h is measured at a day that is day 7, day 8 or day 9 following the initial administration of BRII-693 or salt thereof. In some embodiments, the AUC24h is measured at a day that is day 9 following the initial administration of BRII-693 or salt thereof.

[0072] In certain embodiments, the subject has an estimated glomerular filtration rate (eGFR) between 30 ml / min / 1.73m2 to 89 ml / min / 1.73m2. In certain embodiments, the subject has an eGFR greater than 90 ml / min / 1.73m2. In some embodiments, the subject has renal impairment and the administration also leads to the desired average steady-state free AUC or fAUC24h / MIC as disclosed herein. In some embodiments, the subject with renal impairment has a mild reduction in eGFR of from 60 ml / min / 1.73m2 to 89 ml / min / 1.73m2. In some embodiments, the subject with renal impairment has a mild-moderate reduction in eGFR of from 45 ml / min / 1.73m2 to 59 ml / min / 1.73m2. In some embodiments, the subject with renal impairment has a moderate-severe reduction in eGFR of from 30 ml / min / 1.73m2 to 44 ml / min / 1.73m2. In some embodiments, the subject with renal impairment has a severe reduction in eGFR of from 15 ml / min / 1.73m2 to 29 ml / min / 1.73m2.

[0073] In some embodiments, the BRII-693 or salt thereof is administered by a method known in the art, such as intravenous infusion, intramuscular injection, intraperitoneal injection, subcutaneous injection, oral, intranasal spray, or inhalation without limitation. In a particular embodiment, the administration is by intravenous infusion. In a particular embodiment, the administration is by inhalation.

[0074] As noted above, the instantly disclosed compositions and methods are useful for treating bacterial infections, such as those by Gram-negative bacteria. In some embodiments, the infection causes Hospital acquired bacterial pneumonia (HABP) or ventilator associated bacterial pneumonia (VABP) . In some embodiments, the infection causes bacterial pneumonia.

[0075] Hospital acquired bacterial pneumonia (HABP) refers to any pneumonia contracted by a patient in a hospital at least 48 to 72 hours after being admitted. It is thus distinguished from community-acquired pneumonia. HABP typically lengthens a hospital stay by 1–2 weeks.

[0076] In some embodiments, a subject having HABP has one or more of the following characteristics. In one embodiment, the subject has fever (e.g., oral or tympanic temperature >38℃ [100.4°F] or rectal / core temperature >38.3℃ [100.9°F] ) OR hypothermia (rectal / core temperature <35℃ [<95°F] ) . In one embodiment, the subject has a peripheral white blood cell (WBC) count ≥ 10,000 cells / mm3 or ≤ 4, 500 cells / mm3 (leukopenia) . In one embodiment, the subject has a percentage of immature neutrophils among WBC ≥ 15%regardless of total WBC count.

[0077] In some embodiments, a subject having HABP also has one or more of the following: new onset of cough or expectorated sputum production (or worsening of baseline cough) ; dyspnea or tachypnea (i.e., respiratory rate greater than 25 breaths / min) ; or hypoxemia (O2 saturation ≤ 90%or pO2 ≤ 60 mmHg while breathing room air, or worsening of the O2 saturation / FiO2) .

[0078] Ventilator associated bacterial pneumonia (VABP) is a lung infection that occurs in people who are on mechanical ventilation breathing machines in hospitals. As such, VABP typically affects critically ill persons that are in an intensive care unit (ICU) and have been on a mechanical ventilator for at least 48 hours. VABP is a major source of increased illness and death. Persons with VAP have increased lengths of ICU hospitalization and have up to a 20-30%death rate.

[0079] In some embodiments, a subject having VABP has one or more of the following characteristics. In one embodiment, the subject has fever (e.g., oral or tympanic temperature >38℃ [100.4°F] or rectal / core temperature >38.3℃ [100.9°F] ) . In one embodiment, the subject has hypothermia (rectal / core temperature <35℃ [<95°F] ) . In one embodiment, the subject has a peripheral WBC count ≥ 10,000 cells / mm3 or ≤ 4,500 cells / mm3. In one embodiment, the subject has ≥ 15%immature neutrophils (band forms) regardless of total WBC count.

[0080] In some embodiments, a subject having VABP also has one or more of the following: new onset of purulent respiratory secretions from the lungs or new onset of or increased need for respiratory secretion suctioning; worsening gas exchange (ratio of partial pressure of arterial oxygen to fraction of inspired oxygen [PaO2 / FiO2] ≤ 240, or PaO2 ≤ 60 mmHg) leading to acute changes to the ventilator support system (minimum daily FiO2 values increased by at least 0.20 over the daily minimum FiO2 in the preceding 48 hours, or minimum daily positive end-expiratory pressure (PEEP) values increased by at least 3 cm H2O over the daily minimum PEEP in the preceding 48 hours) .

[0081] In some embodiments, the infectious disease is bacteremia caused by Acinetobacter baumannii and / or Pseudomonas aeruginosa.

[0082] Bacteremia is a medical condition characterized by the presence of bacteria in the bloodstream. It can be caused by infections in any part of the body, such as pneumonia, gastrointestinal tract infections, urinary tract infections, or skin infections.

[0083] In some embodiments, a subject having bacteremia has one or more of the following characteristics. In one embodiment, the subject has a fever (e.g., oral or tympanic temperature >38℃ [100.4°F] or rectal / core temperature >38.3℃ [100.9°F] ) or hypothermia (rectal / core temperature <35℃ [<95°F] ) . In one embodiment, the subject has elevated total peripheral WBC count (>10,000 / mm3) . In one embodiment, the subject has >15%immature neutrophils (bands) regardless of total peripheral WBC count (>10,000 / mm3) . In one embodiment, the subject has leukopenia (total WBC <4,500 / mm3) . In one embodiment, the subject has tachycardia >100 bpm. In one embodiment, the subject has tachypnea >20 breaths / min. In one embodiment, the subject has hypotension, e.g., with systolic pressure <90 mmHg.

[0084] Also provided are uses of the compounds or compositions of the instant disclosure for the manufacture of medicaments for the indicated treatments, as well as such compounds or compositions for the use in such indicated treatments, without limitation. Pharmaceutical compositions

[0085] The compound and salts of the present disclosure can be prepared with methods known in the art. For instance, methods of preparing BRII-693 and salts thereof are described in Roberts, et al. (2022) Nature Communications, 13 (1) , 1625; and WO 2015 / 149131 A1, incorporated herein by reference in their entireties, and as exemplified in Example 1.

[0086] Pharmaceutical compositions such as lyophilized formulations and sterile injectable forms for BRII-693 and salts are also provided. The pharmaceutical compositions may be administered in either single or multiple doses a day (e.g., four times a day) . The pharmaceutical composition may be administered by various methods including, for example, intravenous infusion, intramuscular injection, intraperitoneal injection, subcutaneous injection, oral, intranasal spray, or inhalation.

[0087] The pharmaceutical compositions may include one or more excipients. Some examples of suitable excipients include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, trehalose, starches, gum acacia, calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, sterile water, syrup, and methyl cellulose.

[0088] In some embodiments, the pharmaceutical composition is a lyophilized formulation. In some embodiments, the lyophilized formulation comprises lyophilized BRII-693 or a salt thereof (such as a sulfate salt) , sucrose and mannitol. In some embodiments, the lyophilized formulation is provided in a single use vial which contains 50-200 mg BRII-693 sulfate salt, 50-150 mg BRII-693 sulfate salt, 50-100 mg BRII-693 sulfate salt, 100-200 mg BRII-693 sulfate salt, 100-150 mg BRII-693 sulfate salt, or about 50 mg, 100 mg, 150 mg, or 200 mg BRII-693 sulfate salt. In some embodiments, the single use vial contains 5-25 mg sucrose, 5-20 mg sucrose, 5-15 mg sucrose, 10-25 mg sucrose, 10-20 mg sucrose, or 10-15 mg sucrose. In some embodiments, the single use vial contains 5, 10, 14, 15, 16, 18 or 20 mg sucrose. In some embodiments, the single use vial contains 20-80 mg mannitol, 30-80 mg mannitol, 40-80 mg mannitol, 50-80 mg mannitol, 40-70 mg mannitol, 50-70 mg mannitol, or 50-60 mg mannitol. In some embodiments, the single use vial contains 20, 30, 40, 50, 56, 70 or 75 mg mannitol.

[0089] In certain embodiments, a pharmaceutical composition comprises lyophilized BRII-693 sulfate salt in a single use vial containing 100 mg BRII-693 sulfate salt, 14 mg sucrose, and 56 mg mannitol. EXAMPLES

[0090] The following examples are included to demonstrate specific embodiments of the disclosure. It should be appreciated by those of skill in the art that the techniques disclosed in the examples which follow represent techniques to function well in the practice of the disclosure, and thus can be considered to constitute specific modes for its practice. However, those of skill in the art should, in light of the present disclosure, appreciate that many changes can be made in the specific embodiments which are disclosed and still obtain a like or similar result without departing from the spirit and scope of the disclosure. Example 1. Synthesis of BRII-693

[0091] This example describes an example synthesis process for the cyclic peptide BRII-693, at a 0.1 mmol scale, which started from the synthesis of its linear precursor.

[0092] Synthesis of the protected linear peptide was conducted using Fmoc solid-phase peptide chemistry. The synthesis was carried out using TCP-Resin, pre-loaded with Fmoc-Thr (tBu) -OH. Coupling of each Fmoc-amino acid was performed using coupling reagent HCTU (O- (1H-6-Chlorobenzotriazole-1-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethyluronium hexafluorophosphate) in DMF (dimethylformamide) with activation in situ, using 6 molar equivalents of DIPEA (N, N-Diisopropylethylamine) .

[0093] The reaction was left to proceed for 50 min at room temperature, followed by washing of the resin with DMF. Fmoc deprotection was conducted using the protocol 20%piperidine in DMF, followed by washing of the resin with DMF at room temperature.

[0094] Removal of the ivDde protecting group was achieved with 3%hydrazine in DMF, followed by washing of the resin with DMF. The protected linear peptide was then cleaved from the resin by treating the resin with 10%hexafluoroisopropanol (HFIP) in DCM. This solution was concentrated in vacuo to give the crude protected linear peptide.

[0095] The protected linear peptide was dissolved in DMF to which DIPEA and DPPA were added. The resulting solution was then stirred for 6 h at room temperature. The cyclization solution was concentrated under vacuum overnight and the resulting residue taken up in a solution of 2.5%EDT, 5%TIPS in TFA and stirred for 2 h at room temperature. To this solution 40 mL of diethyl ether was added to precipitate the crude peptide. The resulting precipitate was collected by centrifugation and washed twice with diethyl ether then dried to give the crude cyclic peptide product as a white solid.

[0096] The crude peptide was dissolved in Milli-Q water and de-salted using a Vari-Pure IPE SAX column then purified by RP-HPLC. Peptides were eluted from the column. The purity of the fractions collected was determined by LC-MS analysis on a Shimadzu 2020 LC-MS system, incorporating a photodiode array detector (214 nm) coupled to an electrospray ionization source and a single quadrupole mass analyzer. Fractions with the desired purity were combined and lyophilized for two days to give the peptide product as its corresponding TFA salt which can be converted to other suitable salts with salt exchange. Example 2. Clinical Evaluation of BRII-693

[0097] This example describes the results of a Phase 1 Study of the safety, tolerability, and pharmacokinetics of the BRII-693 (as a sulfate salt) in healthy adult subjects. The study design included a single ascending dose (SAD) phase and a multiple ascending dose (MAD) phase.

[0098] In the SAD phase, cohorts 1-7 were administered respectively with 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg or 400 mg BRII-693 sulfate salt as a single IV dose or placebo (each cohort included 8 subjects with 6 subjects receiving BRII-693 sulfate salt and 2 receiving placebo) . All infusions were administered over 1 hour. Intensive plasma sampling was obtained after dosing and assayed for BRII-693 content using validated LC / MS / MS methods.

[0099] The measured pharmacokinetic parameters (mean + / -SD) for the SAD cohorts are shown in FIG 1A and Table 1A. As shown in the data, the mean PK exposure (Cmax and AUC0-inf) increased near dose-proportionally over 10 to 400 mg single doses. The mean terminal half-life was 2.6 to 4.4 hours, and the mean urinary recovery ranged from approximately 42%to 68%at doses ≥100 mg. There was generally low PK variability. Table 1A. SAD pharmacokinetic summary

[0100] In the MAD phase, cohorts 8-10 (N=8 subjects per cohort, with 6 receiving BRII-693 sulfate salt and 2 receiving placebo) were administered with single IV dose on day 1, and on days 3 to 9 where administered with an IV dose every 6 hours with the last dose on the morning of day 9 as follows: cohort 8 (100 mg Q6H x 7days) , cohort 9 (150 mg Q6H x 7days) , and cohort 10 (200 mg Q6H x 7days) . The pharmacokinetic results for the MAD cohorts 8-10 are shown in FIG. 1B and Table 1B. The PK exposure increased near dose proportionally over multiple doses of 100-200 mg for 7 days. The mean terminal half-life was 3.6 to 4.5 hours after the first dose and 5.1 to 7.6 hours after the last dose. BRII-693 accumulated in plasma following multiple Q6H doses for 7 days. The mean AUC0-6h after the last dose were ～50%to 70%higher than those after the first dose. The mean urinary recovery ranged from 34-60%. Also, there was generally low PK variability. Table 1B. 7-Day MAD pharmacokinetic summary

[0101] The MAD phase also included cohorts 11 (non-Chinese) and 12 (Chinese) in which each cohort (N = 12) included 10 subjects administered with 150 mg BRII-693 sulfate salt Q6H x 14 days and 2 subjects administered with placebo. The PK results for the 14-day MAD cohorts are shown in FIG. 1C and Table 1C. The mean terminal half-life at steady-state was 6.3-6.5 hours between cohorts. BRII-693 accumulated in plasma following multiple q6h doses for 14 days. The mean AUC0-6h after the last dose were ～55%to 57%higher than those after the 1st dose. The mean urinary recovery at steady-state ranged from 60-65%. There was also generally low PK variability. Table 1C. 14-Day MAD pharmacokinetic summary

[0102] The PK of 100 mg BRII-693 in SAD phase (Cohort 4, 100 mg) and MAD phase (Cohort 8, 100 mg Q6H×7 days) were compared. As shown in FIG. 2 and Table 2, the single-dose PK (at Day 1 and Day 3 for Cohort 8) were similar, while the multiple doses (at Day 9 for Cohort 8) had an increase of about 64%in AUC as compared to the single dose. Table 2. Comparison of single dose and multiple doses

[0103] In general, the above results indicate that exposure (Cmax and AUCs) increased near dose proportionally over multiple doses of 100-200 mg BRII-693 for 7 days. Mean terminal half-life was 3.6 to 4.5 hours after the first dose and 5.1 to 7.6 hours after the last dose. BRII-693 accumulated in plasma following multiple Q6H doses for 7 days. Mean AUC0-6h after the last dose were ～50%to 70%higher than those after the first dose. Mean urinary recovery of BRII-693 ranged from 34-60%. Generally, low pharmacokinetic variability between subjects was observed.

[0104] In a MAD study, the steady state mean AUC24h, ss were measured, from which the free AUC was calculated. The free AUC data are summarized in Table 3 for Cohort 8-10 (100 mg q6h to 200 mg q6h) . The free AUC24h, ss (fAUC24h, ss) ranged from 55 h*μg / mL to 181 h*μg / mL. Table 3. Free AUC24h at Steady State

[0105] Adverse events observed for the 14-day multiple dose subjects are shown in Table 4. Table 4. Adverse events observed in 14-day studies

[0106] No subjects discontinued due to adverse events (AEs) and no serious AEs were observed. There was no evidence of increasing numbers or severity of AEs with increasing doses, and all AEs were mild or moderate in severity. Therefore, BRII-693 was safe and well tolerated at all doses tested.

[0107] The above data demonstrate that BRII-693 was well tolerated and demonstrated favorable safety profiles in healthy human subjects. These data strongly suggest safety advantage over marketed polymyxins, especially with less renal toxicity. Other than the increases in serum creatinine, no clinically significant changes related to laboratory tests, vital signs, ECG or physical examination findings were reported. In 7-day MAD, 2 subjects in the 200 mg cohort had creatinine increase >1.5 times from baseline (RIFLE Risk Category) compared to none in the 150 mg cohort. In 14-day MAD, 1 of 20 subjects had creatinine increase >1.5x from baseline. No subjects met RIFLE Injury criteria (creatinine increase >2x) . Example 3. Clinical Therapeutic Dose Prediction

[0108] This example describes the determination of the clinical therapeutic doses based on modeling and simulation with the Phase I pharmacokinetic information, non-clinical pharmacokinetics (PK)  / pharmacodynamic (PD) data, preclinical toxicity study results, and Phase I safety and tolerability data. To predict the human therapeutic doses of BRII-693, a series of simulations were carried out using the software program.

[0109] First, the PK / PD target for clinical efficacy was determined based on BRII-693 in vitro activities and in vivo preclinical PK / PD models of infection. In vitro testing showed that BRII-693 had an MIC90 (minimal inhibitory concentration to inhibit 90%isolates of the target species) of 1 mg / L for A. baumannii and 0.25 mg / L for P. aeruginosa (world-wide) , or 0.25 mg / L for A. baumannii and 0.5 mg / L for P. aeruginosa (China hospitals) .

[0110] In preclinical PK / PD animal models, the fAUC24h / MIC indices (free area under curve for 24 hours over MIC) were measured. In a neutropenic mouse thigh infection model, BRII-693 had an fAUC24h / MIC of 67.1 (range: 48-90) against A. baumannii and 117 (range: 87-140) against P. aeruginosa. In a rat lung infection model, the fAUC24h / MIC was 60.0 against A. baumannii.

[0111] Then, based on the above data, the PK / PD target range for clinical efficacy of BRII-693 was determined to be fAUC24h / MIC = 48-140, preferably 60-117.

[0112] As shown before, in the Phase I clinical study, BRII-693 demonstrated acceptable safety for SAD up to 400 mg and for MAD at 100, 150, 200 mg q6h for 7-14 days.

[0113] The modeling showed that a 150 mg Q6H dosing regimen (for at least up to 14 days) achieved a desired steady state AUC (e.g., FIG. 3) . At the steady state, the following parameters were achieved: -Plasma protein binding: 41.1% -Median fAUC24h, ss = 91.5 h*μg / mL (Range: 51.4 –159 h*μg / mL)  -MIC90 from both worldwide and China hospitals A. baumannii: 0.25-1 mg / L P. aeruginosa: 0.25-0.5 mg / mL -Estimated median fAUC24h, ss / MIC90 was sufficient for at least 1-log of bacterial killing A. baumannii: 91.5-366 P. aeruginosa: 183-366.

[0114] With this proposed 150 mg Q6H dosing regimen, BRII-693 was determined to be able to achieve a fAUC24h, ss / MIC90 of 50-90 (mean: 70) in patients against A. baumannii, and a fAUC24h, ss / MIC90 of 90-140 (mean: 120) in patients against P. aeruginosa, which met the efficacy target. Example 4. Phase 3 Clinical Trial

[0115] This example describes a phase 3 study to demonstrate safety, efficacy and pharmacokinetics of intravenous BRII-693 sulfate salt versus a comparator regimen in the treatment of adult subjects with hospital acquired and ventilator associated bacterial pneumonia secondary to carbapenem resistant Acinetobacter baumannii (CRAB) , carbapenem susceptible Acinetobacter baumannii (CSAB) , carbapenem resistant Pseudomonas aeruginosa (CRPA) , and / or carbapenem susceptible Pseudomonas aeruginosa (CSPA) . This study will be divided into Part A and Part B. Part A:

[0116] This is a multicenter, randomized, open-label, active comparator study to determine the efficacy, safety, tolerability, and PK of BRII-693 / placebo compared to colistin / imipenem or imipenem-relebactam / ampicillin-sulbactam (comparator regimen) for 7 to 14 days in the treatment of hospitalized adults who meet clinical, radiographic, and microbiological criteria for HABP, ventilator requiring HABP or VABP secondary to A. baumannii and / or P. aeruginosa.

[0117] Primary objectives of Part A are (1) to assess the efficacy of IV BRII-693 compared with comparator regimen in the treatment of adult subjects with hospital acquired and ventilator associated bacterial pneumonia (HABP / VABP) secondary to carbapenem resistant A. baumannii and / or P. aeruginosa; (2) to assess the safety, in particular the renal safety, of IV BRII-693 compared with comparator regimen in the treatment of adult subjects with HABP / VABP; and (3) to assess the PK of IV BRII-693 when administered to adult subjects with hospital acquired and ventilator associated bacterial pneumonia.

[0118] Approximately 318 subjects with a clinical diagnosis of HABP, ventilator requiring HABP or VABP who meet all inclusion / exclusion criteria, have clinical severity of illness sufficient to warrant the use of IV antibiotics for at least 7 days, and have a respiratory sample positive for A. baumannii and / or P. aeruginosa based on culture or a baseline rapid diagnostic test, will be enrolled. Subjects will be assigned randomly in a 2: 1 ratio to BRII-693 or comparator regimen. Subjects will be treated with intravenous study drug (defined as BRII-693 or a comparator regimen) for a minimum of 7 days to a maximum of 14 days. Based on susceptibility data from the local laboratory the comparator regimen will be adjusted as follows: Table 5. Part A Study Design Part B:

[0119] Part B will be a randomized 3: 1 (BRII-693: comparator regimen) , open label, active-comparator study of BRII-693 alone vs. comparator regimen and will enroll subjects who do not meet the inclusion / exclusion criteria for Part A (e.g., received more than 48 hours of potentially effective antibiotics) and will also allow subjects with bacteremia from any source. An objective of Part B is to gain additional efficacy and safety data in the use of BRII-693 in the treatment of adult subjects with bacteremia secondary to A. baumannii and / or P. aeruginosa.

[0120] Safety assessments include adverse events (AEs) , clinical laboratory evaluations, physical exams and ECGs. An independent Data Safety Monitoring Board (DSMB) will review accumulated safety data for this study when enrollment in Part A reaches approximately 25% (79 subjects) and 50% (158 subjects) . The DSMB will review blinded listings of serious adverse events (SAEs) on a monthly basis. Further details regarding data safety monitoring guidelines will be included in the DSMB Charter. Parts A and B doses and regimens:

[0121] BRII-693 150 mg will be provided ready for IV administration in a 100 mL volume for infusion over 1 hour, every 6 hours, for 7-14 days.

[0122] Changes in dose for BRII-693 in subjects with renal insufficiency will be made based on the planned renal insufficiency study which will be conducted prior to this Phase 3 study.

[0123] Colistin (5 mg / kg loading dose followed by 2.5 mg / kg maintenance dose) will be provided ready for IV administration in a 100 mL volume for infusion over 1 hour, every 12 hours, for 7-14 days. Subjects randomized to IV colistin will also receive either imipenem (1g) or imipenem-relebactam (1.25g) for IV administration in a 100 ml volume and infused over 30 minutes, every 6 hours, for 7-14 days. Subjects randomized to IV colistin will also receive ampicillin-sulbactam. Changes to the comparator regimen will be made based on local lab susceptibility data, as outlined above. Changes in dose for the comparator regimen in subjects with renal insufficiency will be made based on the label guidelines.

[0124] The patient selection criteria for Part A and Part B are shown in the following tables. Table 6. HABP Criteria for Part A Table 7. VABP Criteria for Part A Table 8. General Exclusion Criteria for Part A Table 9. HABP Criteria for Part B Table 10. VABP Criteria for Part B Table 11. Bacteremia Criteria for Part B Table 12. General Exclusion Criteria for Part B Table 13. Analysis of Results Example 5. Regimen for Treating a Patient with HABP / VABP

[0125] This example describes a regimen for treating hospital-acquired bacterial pneumonia and ventilator-associated bacterial pneumonia (HABP / VABP) with BRII-693.

[0126] In a first regimen, BRII-693 is administered by intravenous infusion. Patients with HABP / VABP are administered 150 mg of BRII-693 by intravenous (IV) infusion over 30 minutes every 6 hours. Patients with renal impairment can start with the 150 mg Q6H dosing while the kidney function is monitored daily. Dose adjustment can be made based on clinical evaluation, to 120 mg Q6H or 100 mg Q6H.

[0127] In a second regimen, BRII-693 is administered as a single daily dosage by intravenous infusion. Patients with HABP / VABP are administered 400 mg of BRII-693 by intravenous (IV) infusion over 30 minutes daily. Patients with renal impairment can start with the 400 mg daily dosing while the kidney function is monitored daily. Dose adjustment can be made based on clinical evaluation, to 300 mg daily or 200 mg daily.

[0128] In a third regimen, BRII-693 is administered by inhalation. Patients with HABP / VABP are administered, through intranasal spray, 150 mg of BRII-693, every 6 hours. Patients with renal impairment can start with the 150 mg Q6H dosing while the kidney function is monitored daily. Dose adjustment can be made based on clinical evaluation, to 120 mg Q6H or 100 mg Q6H. Example 6. In vitro assessment of BRII-693 against carbapenem-resistant A. baumannii and  P. aeruginosa isolates

[0129] A total of 112 carbapenem-resistant A. baumannii (CRAB) and 21 carbapenem-resistant P. aeruginosa (CRPA) clinical isolates were collected through the CHINET program from 26 provinces between 2018 and 2019 in China; 100 CRAB and 100 CRPA clinical isolates were collected through PUMCH from 28 provinces between 2018 and 2022. Carbapenem resistance was defined by a minimum inhibitory concentration (MIC) value of meropenem or imipenem ≥8mg / L. No overlapping isolates were collected from the same hospital in the same year. Susceptibility testing was blinded to drug identity and conducted using the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) reference of broth microdilution method. Commercially available antibiotics, including colistin and newly marketed β-lactam / β-lactamase inhibitors (BL / BLIs) , were used as comparators.

[0130] The isolate collections were generally resistant to the commonly used antibiotics tested, including newly marketed BL / BLIs. The MIC50 / 90 for BRII-693 against CRAB isolates from CHINET and PUMCH was 0.125  / 0.25 mg / L and 0.25  / 0.25 mg / L, respectively (Table 14) . The MIC90 for BRII-693 was 4-fold lower than the colistin MIC90 (1 mg / L) against CRAB isolates. The MIC50 / 90 for BRII-693 against CRPA isolates from CHINET and PUMCH was 0.25 / 0.5 mg / L and 0.25 / 0.25 mg / L, respectively (Table 15) . The MIC90 for BRII-693 was 4-fold lower than the colistin MIC90 (1 and 2 mg / L from CHINET and PUMCH, respectively) against CRPA isolates. Table 14. MIC50 / 90 of BRII-693 and comparator antibiotics against clinical isolates of CRAB MER, meropenem; SUL, sulbactam; TIG, tigecycline; BIA, biapenem; MIN, minocycline; IMI-REL, imipenem- relebactam; CPZ-SUL, cefoperazone-sulbactam; CAZ-AVI, ceftazidime-avibactam Colistin-MIN: minocycline was test ed with fixed concentration of 4mg / L; IMI-REL: relebactam was tested with  fixed concentration of 4mg / L; CPZ-SUL: was tested with 2: 1 ratio; CAZ-AVI: avibactam was tested with fixed concentration of 4mg / L. MI Cs were performed according to the CLSI standard reference broth microdilution method Table 15. MIC50 / 90 of BRII-693 and comparator antibiotics against clinical isolates of CRPA MER, meropenem; FEP, cefepime; IMP, imipenem; CPZ-SUL, cefoperazone-sulbactam; PIP-TAZ, piperacillin- tazobactam; CAZ-AVI, ceftazidime-avibactam; IMI-REL, imipenem-relebactam; LEVO, levofloxacin; AMK, amikacin CPZ-SUL: was tested with 2: 1 ratio; PIP-TAZ: tazobactam was tested with fixed concentration of 4mg / L; CAZ- AVI: avibactam was tested with fixed concentration of 4mg / L; IMI-REL: relebactam was tested with fixed concentration of 4mg / L; MICs were performed according to the CLSI standard reference broth microdilution method

[0131] These results show that BRII-693 was more active against CRAB and CRPA clinical isolates than colistin. ***

[0132] Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.

[0133] The inventions illustratively described herein may suitably be practiced in the absence of any element or elements, limitation or limitations, not specifically disclosed herein. Thus, for example, the terms “comprising” , “including, ” “containing” , etc. shall be read expansively and without limitation. Additionally, the terms and expressions employed herein have been used as terms of description and not of limitation, and there is no intention in the use of such terms and expressions of excluding any equivalents of the features shown and described or portions thereof, but it is recognized that various modifications are possible within the scope of the invention claimed.

[0134] Thus, it should be understood that although the present invention has been specifically disclosed by preferred embodiments and optional features, modification, improvement and variation of the inventions embodied therein herein disclosed may be resorted to by those skilled in the art, and that such modifications, improvements and variations are considered to be within the scope of this invention. The materials, methods, and examples provided here are representative of preferred embodiments, are exemplary, and are not intended as limitations on the scope of the invention.

[0135] The invention has been described broadly and generically herein. Each of the narrower species and subgeneric groupings falling within the generic disclosure also form part of the invention. This includes the generic description of the invention with a proviso or negative limitation removing any subject matter from the genus, regardless of whether or not the excised material is specifically recited herein.

[0136] In addition, where features or aspects of the invention are described in terms of Markush groups, those skilled in the art will recognize that the invention is also thereby described in terms of any individual member or subgroup of members of the Markush group.

[0137] All publications, patent applications, patents, and other references mentioned herein are expressly incorporated by reference in their entirety, to the same extent as if each were incorporated by reference individually. In case of conflict, the present specification, including definitions, will control.

[0138] It is to be understood that while the disclosure has been described in conjunction with the above embodiments, that the foregoing description and examples are intended to illustrate and not limit the scope of the disclosure. Other aspects, advantages and modifications within the scope of the disclosure will be apparent to those skilled in the art to which the disclosure pertains.

Claims

1.A method for treating a bacterial infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a daily amount of greater than 300 mg up to 800 mg of a compound of the structure or a pharmaceutically acceptable salt thereof for at least 5 days.2.Use of a compound of the structure or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating a bacterial infection in a subject in need thereof, wherein the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a daily amount of greater than 300 mg up to 800 mg for at least 5 days.3.The method of claim 1 or the use of claim 2, wherein the infection is a lung infection, a urinary tract infection, an intra-abdominal infection, or a blood infection.4.The method or use of claim 3, wherein the bacterial infection is bacteremia.5.The method or use of claim 3, wherein the bacterial infection is bacterial pneumonia.6.The method or use of claim 4, wherein the bacterial pneumonia is hospital acquired bacterial pneumonia (HABP) , ventilator associated bacterial pneumonia (VABP) .7.The method or use of any one of claims 3-6, wherein the bacterial infection is caused by a Gram-negative bacterium.8.The method or use of claim 7, wherein the bacterium is from the Enterobacteriaceae family.9.The method or use of claim 7, wherein the bacterium is Acinetobacter baumannii or Pseudomonas aeruginosa.10.The method or use of any one of claims 7-9, wherein the bacterium is carbapenem-resistant.11.The method or use of claim 8, wherein the subject has HABP or VABP caused by Acinetobacter baumannii or Pseudomonas aeruginosa.12.The method or use of claim 11, wherein the subject has(a) fever or hypothermia;(b) peripheral white blood cell (WBC) count ≥ 10,000 cells / mm3 or ≤ 4,500 cells / mm3; or(c) a percentage of immature neutrophils among WBC ≥ 15%.13.The method or use of claim 11 or 12, wherein the subject has(a) cough or expectorated sputum production;(b) dyspnea or tachypnea;(c) hypoxemia;(d) purulent respiratory secretion from the lungs or need for respiratory secretion suctioning; or(e) worsening gas exchange.14.The method or use of claim 8, wherein the subject has bacteremia caused by Acinetobacter baumannii or Pseudomonas aeruginosa.15.The method or use of claim 14, wherein the subject has(a) fever or hypothermia;(b) peripheral white blood cell (WBC) count ≥ 10,000 / mm3;(c) a percentage of immature neutrophils among WBC ≥ 15%or ≤ 4,500 cells / mm3;(d) tachycardia >100 bpm;(e) tachypnea >20 breaths / min; or(f) hypotension.16.The method of any one of claims 1 and 3-15 or the use of any one of claims 2-15, wherein the subject has renal impairment.17.The method of any one of claims 1 and 3-16 or the use of any one of claims 2-16, wherein 400 mg to 800 mg of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered daily.18.The method or use of claim 17, wherein 500 mg to 800 mg of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered daily.19.The method or use of claim 17, wherein 600 mg to 800 mg of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered daily.20.The method or use of claim 17, wherein 480 mg to 720 mg of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered daily.21.The method of any one of claims 1 and 3-20 or the use of any one of claims 2-20, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once every 4 hours, or once every 6 hours, 8 hours, or 12 hours.22.The method or use of claim 21, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of 50 mg to 180 mg.23.The method or use of claim 22, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of 130 mg to 170 mg.24.The method or use of claim 22, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of 80 mg to 120 mg.25.The method or use of claim 17, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of 130 mg to 170 mg, once every 6 hours, for at least 7 days.26.The method or use of claim 25, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 14 days.27.The method of any one of claims 1 and 3-26 or the use of any one of claims 2-26, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered by intravenous infusion or inhalation.28.The method or use of claim 27, wherein the intravenous infusion is for 30 to 90 minutes.29.The method of any one of claims 1 and 3-28 or the use of any one of claims 2-28, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a sulfate salt.30.A method for treating a bacterial infection in a subject in need thereof, comprising administering a compound of the structure or a pharmaceutically acceptable salt thereof for at least 7 days, wherein the subject, following the administration, has a fAUC24h / MIC between 48 and 140 for the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the fAUC24h denotes an average steady-state free AUC over a 24-hour period and the MIC denotes a minimal inhibitory concentration of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof to inhibit 90%isolates of the bacteria.31.Use of a compound of the structure or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating a bacterial infection in a subject in need thereof, wherein the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the subject for at least 7 days, wherein the subject, following the administration, has a fAUC24h / MIC between 48 and 140 for the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the fAUC24h denotes an average steady-state free AUC over a 24-hour period and the MIC denotes a minimal inhibitory concentration of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof to inhibit 90%isolates of the bacteria.32.The method of claim 30 or the use of claim 31, wherein the fAUC24h / MIC is between 50 and 130.33.The method or use of claim 32, wherein the fAUC24h / MIC is between 55 and 125.34.The method of any one of claims 30 and 32-33 or the use of any one of claims 31-33, wherein the fAUC24h / MIC is at day 7 following start of the administration.

Images