Aminoheteroaryl kinase inhibitors

Abstract

Provided herein are certain aminoheteroaryl compounds with tricyclic structure moiety, pharmaceutical compositions, and methods of use related to cyclin dependent kinases (CDKs). The compounds provided herein are typically CDK4 inhibitors, which can be used for treating a variety of diseases or disorders, such as cancer.

Description

AMINOHETEROARYL KINASE INHIBITORS1. CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

[0001] This application claims priority to International Patent Application Nos. PCT / CN2024 / 074116, filed on January 25, 2024, and PCT / CN2024 / 118474, filed on September 12, 2024, the entirety of each of which is incorporated herein by reference.2. FIELD

[0002] In some embodiments, provided herein are certain aminoheteroaryl compounds with tricyclic structure moiety, compositions comprising the same, methods of preparing and methods of using the same, e.g., for inhibiting cyclin-dependent kinases and / or for treating or preventing various diseases or disorders provided herein.3. BACKGROUND

[0003] Unrestrained cell growth is the hall mark of cancer and disrupted cell-cycle regulation is a common feature in malignant cells. Cyclin-dependent kinases (CDKs) are a family of serine / threonine protein kinases that regulate mammalian cell division and proliferation. At least 20 CDKs and 29 cyclins have been identified in human cells (Cao et. al., BMC Evol. Biol, 2014; 14: 10) . In addition to regulate cell cycle progression, these CDKs and cyclins also play important roles in regulating transcription, DNA repair, differentiation and apoptosis (Palmer and Kaldis, Semin Cell Dev Biol, 2020; 107: 54-62) .

[0004] CDK4 and CDK6 are key regulators for G1-Stransition. D type cyclins form complexes with CDK4 / 6 and phosphorylates the retinoblastoma (Rb) protein. This relieves the Rb-mediated inhibition of the transcription factor E2F and leads to S phase entrance. CDK4 / 6-CyclinD-Rb pathway is frequently perturbed in human cancers. Amplification of CDK4 / 6 and Cyclin D1, over-expression of D type cyclins, mutation, genetic deletion, or transcriptional silencing of endogenous CDK4 / 6 inhibitor p16 (CDKN2A) have all been reported as mechanisms which leads to pathway activation (Dickson, Mol Cancer Res. 2014; 20: 3379-3383) . In breast cancer, dysregulation of CDK4 / 6 pathway is associated with resistance to endocrine therapy (Ding et. al., Int J Mol Sci. 2020; 21: 1960) .

[0005] In recent years, targeted inhibition of CDKs has shown considerable therapeutic benefit in a variety of tumor types. The use of CDK4 / 6 inhibitors together with endocrine therapies were shown to be effective in treating human epidermal growth factor 2 (HER2) negative, estrogen receptor (ER) positive breast cancer. As a result, there different CDK4 / 6 inhibitors, palbociclib, ribociclib and abemaciclib were approved in combination with endocrine therapies in both first or second line setting (Cogliati, et. al., Life, 2022; 12: 378) . Most recently abemaciclib is also approved for adjuvant treatment of early breast cancer.

[0006] Despite the success of CDK4 / 6 inhibitors in clinic, treatment related adverse effects, especially hematologic toxicity such as neutropenia, prevented continued dosing of CDK4 / 6 inhibitors. Currently, both Palbociclib and Ribociclib are administrated on a three week on / one week off schedule. Mouse genetic and other emerging data suggest that the observed hematologic toxicity is likely linked to CDK6-cyclin D3 inhibition (Sicinska et. al., Mol Cell Biol, 2006; 26: 8052-8060; Cooper et. al., Nat Immunol, 2006; 5: 489-497) . On the other hand, CDK6-cyclin D3 is expressed at very low level in HR+ / HER2-breast cancer and CDK4 was identified as the oncogenic driver in this tumor type (Zhang et. al., Cancer Res, 2022; epub) .4. SUMMARY

[0007] Inhibitors specific to a particular CDK such as CDK4 may have the advantage of improved safety profile and may enable improved dosing schedule and higher dosing, and may lead to deeper target inhibition, better efficacy and potentially overcome drug resistance. There remains a need for CDK inhibitors, such as selective CDK4 inhibitors, such as those with improved efficacy and reduced side effects in clinic.

[0008] In some embodiments, provided herein are certain aminoheteroaryl compounds with tricyclic structure moiety, which can inhibit CDKs, such as selectively inhibit CDK4. The compounds and compositions provided herein are useful for treating various diseases or disorders associated with abnormal CDK4 activity, such as Hormonal receptor positive, HER2-negative breast cancer.

[0009] In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (I) : or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers, isotopologue, or pharmaceutically acceptable salt  thereof, wherein L1, R1, X, R3, R4, J1, J2, R20A, M1, M2, Ring B, and Ring C are as defined herein or elsewhere.

[0010] Also provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound provided herein, and one or more pharmaceutically acceptable excipients. The pharmaceutical composition can be typically formulated for oral administration.

[0011] Also provided herein are methods of inhibiting CDK activity such as CDK4 activity in a subject or biological sample. In some embodiments, the method comprises contacting the subject or biological sample with an effective amount of a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein.

[0012] Also provided herein are methods of treating or preventing a CDK-mediated disease or disorder in a subject in need thereof. In some embodiments, the method comprises administering to the subject an effective amount of a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein.

[0013] Also provided herein are methods of treating cancer in a subject in need thereof, which comprises administering to the subject an effective amount of a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein. Also provided herein are method of preventing cancer in a subject in need thereof, which comprises administering to the subject an effective amount of a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein. In some embodiments, the cancer is selected from breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, uterine cancer, prostate cancer, lung cancer (including NSCLC, SCLC, squamous cell carcinoma or adenocarcinoma) , esophageal cancer, head and neck cancer, colorectal cancer, kidney cancer (including RCC) , liver cancer (including HCC) , pancreatic cancer, stomach (i.e., gastric) cancer, thyroid cancer, and combinations thereof. In some embodiments, the cancer is breast cancer selected from ER-positive / HR-positive, HER2-negative breast cancer; ER-positive / HR-positive, HER2-positive breast cancer; triple negative breast cancer (TNBC) ; and inflammatory breast cancer. In some embodiments, the cancer is breast cancer. In some embodiments, the cancer is breast cancer selected from endocrine resistant breast cancer, trastuzumab resistant breast cancer, or breast cancer demonstrating primary or acquired resistance to CDK4 / CDK6 inhibition. In some embodiments, the cancer is advanced or metastatic breast cancer. In some embodiments, the cancer is ovarian cancer.

[0014] Also provided are uses of the compounds provided herein in the manufacture of a medicament for treating cancer, such as the cancers described herein. Also provided are uses of the compounds provided herein for treating cancer, such as the cancers described herein. Also provided are compounds provided herein for use in the treatment of cancer, such as the cancers described herein. Also provided are compounds provided herein for use in a method of treating cancer, such as the cancers described herein, wherein the method comprises administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound provided herein.5. DETAILED DESCRIPTION5.1 Definitions

[0015] It is meant to be understood that proper valences are maintained for all moieties and combinations thereof.

[0016] It is also meant to be understood that a specific embodiment of a variable moiety herein can be the same or different as another specific embodiment having the same identifier.

[0017] Suitable groups for the variables in compounds of Formula (I) , or a sub-formula thereof, as applicable, are independently selected. Non-limiting useful groups for the variables in compounds of Formula (I) , or a sub-formula thereof, as applicable, include any of the respective groups, individually or in any combination, as shown in the Examples or in the specific compounds described in Table 1 or Table 1A herein. Using variable R1 as an example, in some embodiments, compounds of Formula (I) can include a R1 group according to any of the R1 groups shown in the Examples or in the specific compounds described in Table 1 or Table 1A herein, without regard to the other variables shown in the specific compounds. In some embodiments, compounds of Formula (I) can include a R1 group according to any of the R1 groups shown in the Examples or in the specific compounds described in Table 1 or Table 1A herein in combination at least one other variable (e.g., L1) according to the Examples or the specific compounds described in Table 1 or Table 1A herein, wherein the R1 and at least one other variable can derive from the same compound or a different compound. Any of such combinations are contemplated and within the scope of the present disclosure. Unless otherwise specified, a description of a variable in connection with a formula also applies to any other overlapping formulas (e.g., sub-formulas) where said variable is present.

[0018] The described embodiments provided herein can be combined, as applicable. Such combination is contemplated and within the scope of the present disclosure. For example, it is contemplated that the definition (s) of any one or more of L1, R1, X, R3, R4, J1, J2, R20A, M1, M2, Ring B, and Ring C of Formula (I) (or a sub-formula thereof) can be combined with the definition of any one or more of the other (s) of L1, R1, X, R3, R4, J1, J2, R20A, M1, M2, Ring B, and Ring C, as applicable.

[0019] Headings and subheadings are used for convenience and / or formal compliance only, do not limit the subject technology, and are not referred to in connection with the interpretation of the description of the subject technology. Features described under one heading or one subheading may be combined, in some embodiments, with features described under other headings or subheadings. Further it is not necessarily the case that all features under a single heading or a single subheading are used together in embodiments.

[0020] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of ordinary skill in the art. All patents, applications, published applications and other publications are incorporated by reference in their entirety. In the event that there are a plurality of definitions for a term herein, those in this section prevail unless stated otherwise.

[0021] As used herein, the singular form “a” , “an” , and “the” , includes plural references unless it is expressly stated or is unambiguously clear from the context that such is not intended.

[0022] As used herein, the terms “comprising” and “including” can be used interchangeably. The terms “comprising” and “including” are to be interpreted as specifying the presence of the stated features or components as referred to, but does not preclude the presence or addition of one or more features, or components, or groups thereof. Additionally, the terms “comprising” and “including” are intended to include examples encompassed by the term “consisting of” . Consequently, the term “consisting of” can be used in place of the terms “comprising” and “including” to provide for more specific embodiments.

[0023] As used herein, the term “or” is to be interpreted as an inclusive “or” meaning any one or any combination. Therefore, “A, B or C” means any of the following: “A; B; C; A and B; A and C; B and C; A, B and C” . An exception to this definition will occur only when a combination of elements, functions, steps or acts are in some way inherently mutually exclusive.

[0024] The term “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include both A and B; A or B; A (alone) ; and B (alone) . Likewise, the term “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following embodiments: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0025] When a range of values is listed, it is intended to encompass each value and sub–range within the range. For example “C1–6” is intended to encompass, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1–6, C1–5, C1–4, C1–3, C1–2, C2–6, C2–5, C2–4, C2–3, C3–6, C3–5, C3–4, C4–6, C4–5, and C5–6.

[0026] It should be noted that if there is a discrepancy between a depicted structure and a name for that structure, the depicted structure is to be accorded more weight.

[0027] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. The chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. The disclosure is not intended to be limited in any manner by the exemplary listing of substituents provided herein.

[0028] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkyl” as used by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic saturated hydrocarbon. In some embodiments, the alkyl can include one to twelve carbon atoms (i.e., C1-12 alkyl) or the number of carbon atoms designated. In some embodiments, the alkyl group is a straight chain C1-10 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a branched chain C3-10 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-6 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a branched chain C3-6 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-4 alkyl group. For example, a C1-4 alkyl group includes methyl, ethyl, propyl (n-propyl) , isopropyl, butyl (n-butyl) , sec-butyl, tert-butyl, and iso-butyl. As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkylene” as used by itself or as part of another group refers to a multivalent (e.g., divalent) radical derived from an alkyl group. For example, non-limiting straight chain alkylene groups include -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-, and the like. Unless otherwise specified, an alkyl group is optionally substituted. In some embodiments, an alkyl group is unsubstituted. In some embodiments, an alkyl groups is substituted.

[0029] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkenyl” as used by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic hydrocarbon containing one or more (e.g., 1, 2, or 3) carbon-to-carbon double bonds. In some embodiments, the alkenyl group is a C2-6 alkenyl group. In another embodiment, the alkenyl group is a C2-4 alkenyl group. Non-limiting exemplary alkenyl groups include ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, sec-butenyl, pentenyl, and hexenyl. Unless otherwise specified, an alkenyl group is optionally substituted. In some embodiments, an alkenyl group is unsubstituted. In some embodiments, an alkenyl groups is substituted.

[0030] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkynyl” as used by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic hydrocarbon containing one or more (e.g., 1, 2, or 3) carbon-to-carbon triple bonds. In some embodiments, the alkynyl has one carbon-carbon triple bond. In some embodiments, the alkynyl group is a C2-6 alkynyl group. In another embodiment, the alkynyl group is a C2-4 alkynyl group. Non-limiting exemplary alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butynyl, 2-butynyl, pentynyl, and hexynyl groups. Unless otherwise specified, an alkynyl group is optionally substituted. In some embodiments, an alkynyl group is unsubstituted. In some embodiments, an alkynyl groups is substituted.

[0031] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkoxy” as used by itself or as part of another group refers to -O- (alkyl) , wherein alkyl is as described herein. As used herein, and unless otherwise specified, the term “cycloalkoxy” as used by itself or as part of another group refers to -O- (cycloalkyl) , wherein cycloalkyl as described herein.

[0032] As used herein, and unless otherwise specified, the term “haloalkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more fluorine, chlorine, bromine and / or iodine atoms. In some embodiments, the haloalkyl is an alkyl group substituted with one, two, or three fluorine atoms. In some embodiments, the haloalkyl group is a C1-10 haloalkyl group. In some embodiments, the haloalkyl group is a C1-6 haloalkyl group. In some embodiments, the haloalkyl group is a C1-4 haloalkyl group.

[0033] As used herein, and unless otherwise specified, the term “heteroalkyl” as used by itself or in combination with another term refers to a stable straight or branched-chain alkyl group, e.g., having from 2 to 14 carbons, such as 2 to 10 carbons in the chain, wherein one or more of the carbon (s) has been replaced by a heteroatom selected from S, O, P and N, and wherein the N, P, and S atoms can optionally be oxidized and the nitrogen heteroatom can optionally be quaternized. The heteroatom (s) S, O, P and N may be placed at any interior position of the heteroalkyl group or at the position at which the alkyl group is attached to the remainder of the molecule. When the heteroalkyl is said to be substituted, the substituent (s) can replace one or more hydrogen atoms attached to the carbon atom (s) and / or the heteroatom (s) of the heteroalkyl. In some embodiments, the heteroalkyl is a C1-4 heteroalkyl, which refers to the heteroalkyl defined herein having 1-4 carbon atoms. Examples of C1-4 heteroalkyl include, but are not limited to, C4 heteroalkyl such as -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, C3 heteroalkyl such as -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (O) -CH3, and -CH2-CH2-S (O) 2-CH3, C2 heteroalkyl such as -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH2, -CH2-NH (CH3) , -and O-CH2-CH3, and C1 heteroalkyl such as, -CH2-OH, -CH2-NH2, and -O-CH3. In some embodiments, the C1-4 heteroalkyl has 1 or 2 heteroatoms, such as those having one oxygen, one oxygen and one nitrogen, two oxygen atoms, or two nitrogen atoms. Similarly, the term “heteroalkylene” as used by itself or as part of another substituent means a multivalent (e.g., divalent) radical derived from heteroalkyl, as exemplified, but not limited by, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-and –O-CH2-CH2-NH-CH2-. For heteroalkylene groups, heteroatoms can also occupy either or both of the chain termini (e.g., alkyleneoxy, alkylenedioxy, alkyleneamino, alkylenediamino, and the like) . Still further, for alkylene and heteroalkylene linking groups, no orientation of the linking group is implied by the direction in which the formula of the linking group is written. Where “heteroalkyl” is recited, followed by recitations of specific heteroalkyl groups, such as -NR'R” or the like, it will be understood that the terms heteroalkyl and -NR'R” are not redundant or mutually exclusive. Rather, the specific heteroalkyl groups are recited to add clarity. Thus, the term “heteroalkyl” should not be interpreted herein as excluding specific heteroalkyl groups, such as -NR'R” or the like. Unless otherwise specified, a heteroalkyl group is optionally substituted. In some embodiments, a heteroalkyl group is unsubstituted. In some embodiments, a heteroalkyl groups is substituted.

[0034] As used herein, and unless otherwise specified, the term “carbocyclyl” or “carbocyclic” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a non–aromatic cyclic hydrocarbon group having at least 3 carbon atoms, e.g., from 3 to 10 ring carbon atoms (“C3–10 carbocyclyl” ) , and zero heteroatoms in the non–aromatic ring system. The carbocyclyl group can be either monocyclic ( “monocyclic carbocyclyl” ) or contain a fused, bridged or spiro ring system such as a bicyclic system ( “bicyclic carbocyclyl” ) and can be saturated or can be partially unsaturated. Non-limiting exemplary carbocyclyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, decalin, adamantyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl. As used herein, the term “carbocyclylene” as used by itself or as part of another group refers to a multivalent (e.g., divalent) radical derived from the carbocyclyl group defined herein. Unless otherwise specified, a carbocyclyl group is optionally substituted. In some embodiments, a carbocyclyl group is unsubstituted. In some embodiments, a carbocyclyl groups is substituted.

[0035] In some embodiments, “carbocyclyl” is fully saturated, which is also referred to as “cycloalkyl” . In some embodiments, the cycloalkyl can have from 3 to 10 ring carbon atoms (“C3–10 cycloalkyl” ) . In some embodiments, the cycloalkyl is a monocyclic ring. As used herein, the term “cycloalkylene” as used by itself or as part of another group refers to a multivalent (e.g., divalent) radical derived from a cycloalkyl group, for example,  etc.

[0036] As used herein, and unless otherwise specified, the term “heterocyclyl” or “heterocyclic” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a 3-membered or larger, such as 3–to 14–membered, non–aromatic ring system having ring carbon atoms and at least one ring heteroatom (e.g., 1, 2, 3, or 4) ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus, and silicon, wherein the N, P, and S atoms can optionally be oxidized and the nitrogen heteroatom can optionally be quaternized. In heterocyclyl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. A heterocyclyl group can either be monocyclic ( “monocyclic heterocyclyl” ) or a fused, bridged, or spiro ring system, such as a bicyclic system ( “bicyclic heterocyclyl” ) , and can be saturated or can be partially unsaturated. Heterocyclyl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings, and the point of attachment can be on any ring. As used herein, and unless otherwise specified, the term “heterocyclylene” as used by itself or as part of another group refers to a multivalent (e.g., divalent) radical derived from the heterocyclyl group defined herein. The heterocyclyl or heterocylylene can be optionally linked to the rest of the molecule through a carbon or nitrogen atom. Unless otherwise specified, a heterocyclyl group is optionally substituted. In some embodiments, a heterocyclyl group is unsubstituted. In some embodiments, a heterocyclyl groups is substituted.

[0037] Exemplary 3–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azirdinyl, oxiranyl, thiiranyl. Exemplary 4–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azetidinyl, oxetanyl and thietanyl. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, and pyrrolyl–2, 5–dione. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxazolidin-2-one. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridinyl, and thianyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl, and dioxanyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazinanyl. Exemplary 7–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepanyl, oxepanyl and thiepanyl. Exemplary 8–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azocanyl, oxecanyl and thiocanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused to a C6 aryl ring (also referred to herein as a 5, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, without limitation, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzoxazolinonyl, and the like. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused to an aryl ring (also referred to herein as a 6, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, without limitation, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.

[0038] As used herein, and unless otherwise specified, the term “aryl” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic) 4n+2 aromatic hydrocarbon ring system (e.g., having 6, 10, or 14 pi electrons shared in a cyclic array) . In some embodiments, an aryl group has 6–14 ring carbon atoms ( “C6–14 aryl” ) . In some embodiments, an aryl group has six ring carbon atoms ( “C6 aryl” ; e.g., phenyl) . In some embodiments, an aryl group has ten ring carbon atoms ( “C10 aryl” ; e.g., naphthyl such as 1–naphthyl and 2–naphthyl) . In some embodiments, an aryl group has fourteen ring carbon atoms (“C14 aryl” ; e.g., anthracyl) . As used herein, and unless otherwise specified, the term “arylene” as used by itself or as part of another group refers to a multivalent (e.g., divalent) radical derived from the aryl group defined herein. Unless otherwise specified, an aryl group is optionally substituted. In some embodiments, an aryl group is unsubstituted. In some embodiments, an aryl groups is substituted.

[0039] As used herein, and unless otherwise specified, the term “aralkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more aryl groups, e.g., substituted with one aryl group. Examples of aralkyl include benzyl, phenethyl, etc. Unless otherwise specified, an aralkyl group is optionally substituted. When an aralkyl is said to be optionally substituted, either the alkyl portion or the aryl portion of the aralkyl can be optionally substituted.

[0040] As used herein, and unless otherwise specified, the term “heteroaryl” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a monocyclic, bicyclic, or tricyclic 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6 or 10 pi electrons shared in a cyclic array) having ring carbon atoms and at least one (e.g., 1, 2, 3, or 4) ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, a heteroaryl group has 5–14 membered ring atoms ( “5–14 membered heteroaryl” ) . In heteroaryl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. Heteroaryl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. In bicyclic heteroaryl groups wherein one ring does not contain a heteroatom (e.g., indolyl, quinolinyl, and the like) , the point of attachment can be on either ring, i.e., either the ring bearing a heteroatom (e.g., 2–indolyl) or the ring that does not contain a heteroatom (e.g., 5–indolyl) . As used herein, and unless otherwise specified, the term “heteroarylene” as used by itself or as part of another group refers to a multivalent (e.g., divalent) radical derived from the heteroaryl group defined herein. Unless specified or otherwise contrary from context, when a heteroaryl group is fused to a non-aromatic ring, the resulted fused ring systems is referred to as a heterocyclyl group. Unless otherwise specified, a heteroaryl group is optionally substituted. In some embodiments, a heteroaryl group is unsubstituted. In some embodiments, a heteroaryl groups is substituted.

[0041] Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyrrolyl, furanyl, and thiophenyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, without limitation, tetrazolyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyridinyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, without limitation, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 5, 6–bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzthiadiazolyl, indolizinyl, and purinyl. Exemplary 6, 6–bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl.

[0042] As used herein, and unless otherwise specified, the term “heteroaralkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more heteroaryl groups, e.g., substituted with one heteroaryl group. Unless otherwise specified, a heteroaralkyl group is optionally substituted. When a heteroaralkyl is said to be optionally substituted, either the alkyl portion or the heteroaryl portion of the heteroaralkyl can be optionally substituted.

[0043] As used herein, and unless otherwise specified, the term “amino” refers to –N (R#) (R#) , wherein each R#independently can be, but is not limited to, hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined herein. When a -N (R#) (R#) group has two R#other than hydrogen, they can be combined with the nitrogen atom to form a ring. In some embodiments, the ring is a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered ring. In some embodiments, one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus, and silicon. The term “amino” also includes N-oxide (–N+ (R#) (R#) O-) . In certain embodiments, each R#or the ring formed by -N (R#) (R#) independently may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0044] As used herein, and unless otherwise specified, an “optionally substituted” group, such as an optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl groups, refers to the respective group that is unsubstituted or substituted. In general, the term “substituted” , whether preceded by the term “optionally” or not, means that at least one hydrogen present on a group (e.g., a carbon or nitrogen atom) is replaced with a permissible substituent, e.g., a substituent which upon substitution results in a stable compound, e.g., a compound which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, or other reaction. Unless otherwise indicated, a “substituted” group has a substituent at one or more substitutable positions of the group, and when more than one position in any given structure is substituted, the substituent can be the same or different at each position. In some embodiments, when substituted, the optionally substituted groups provided herein can be substituted with 1-5 substituents. Substituents can be a carbon atom substituent, a nitrogen atom substituent, an oxygen atom substituent or a sulfur atom substituent, as applicable, each of which can be optionally isotopically labeled, such as deuterated. Two of the optional substituents can join to form a ring structure, such as an optionally substituted cycloalkyl, heterocylyl, aryl, or heteroaryl ring. Substitution can occur on any available carbon, oxygen, or nitrogen atom, and can form a spirocycle.

[0045] As used herein, and unless otherwise specified, the permissible substituents provided herein include acyclic and cyclic, branched and unbranched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic substituents of organic compounds. The permissible substituents can be one or more and the same or different for appropriate organic compounds. The heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and / or any permissible substituents of organic compounds described herein which satisfy the valences of the heteroatoms. Substituents can include any substituents described herein, for example, a halogen, a hydroxyl, a carbonyl (such as a carboxyl, an alkoxycarbonyl, a formyl, or an acyl) , a thiocarbonyl (such as a thioester, a thioacetate, or a thioformate) , an alkoxy, a cycloalkoxy, a phosphoryl, a phosphate, a phosphonate, a phosphinate, an amino, an amido, an amidine, an imine, a cyano, a nitro, an azido, a sulfhydryl, an alkylthio, a sulfate, a sulfonate, a sulfamoyl, a sulfonamido, a sulfonyl, a heterocyclyl, an aralkyl, an aryl, or a heteroaryl, each of which can be substituted, if appropriate

[0046] Exemplary substituents include, but not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, -alkylene-aryl, -arylene-alkyl, -alkylene-heteroaryl, -alkenylene-heteroaryl, -alkynylene-heteroaryl, -OH, hydroxyalkyl, haloalkyl, -O-alkyl, -O-haloalkyl, -alkylene-O-alkyl, -O-aryl, -O-alkylene-aryl, acyl, -C (O) -aryl, halo, -NO2, -CN, -SF5, -C (O) OH, -C (O) O-alkyl, -C (O) O-aryl, -C (O) O-alkylene-aryl, -S (O) -alkyl, -S (O) 2-alkyl, -S (O) -aryl, -S (O) 2-aryl, -S (O) -heteroaryl, -S (O) 2-heteroaryl, -S-alkyl, -S-aryl, -S-heteroaryl, -S-alkylene-aryl, -S-alkylene-heteroaryl, -S (O) 2-alkylene-aryl, -S (O) 2-alkylene-heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -O-C (O) -alkyl, -O-C (O) -aryl, -O-C (O) -cycloalkyl, -C (═N-CN) -NH2, -C (═NH) -NH2, -C (═NH) -NH (alkyl) , -N (Y1) (Y2) , -alkylene-N (Y1) (Y2) , -C (O) N (Y1) (Y2) and -S (O) 2N (Y1) (Y2) , wherein Y1 and Y2 can be the same or different and are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, aryl, cycloalkyl, and -alkylene-aryl.

[0047] Some examples of suitable substituents include, but not limited to, (C1-C8) alkyl groups, (C2-C8) alkenyl groups, (C2-C8) alkynyl groups, (C3-C10) cycloalkyl groups, halogen (F, Cl, Br or I) , halogenated (C1-C8) alkyl groups (for example but not limited to -CF3) , -O- (C1-C8) alkyl groups, -OH, -S- (C1-C8) alkyl groups, -SH, -NH (C1-C8) alkyl groups, -N ( (C1-C8) alkyl) 2 groups, -NH2, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C8) alkyl groups, -C (O) N ( (C1-C8) alkyl) 2, -NHC (O) H, -NHC (O) (C1-C8) alkyl groups, -NHC (O) (C3-C8) cycloalkyl groups, -N ( (C1-C8) alkyl) C (O) H, -N ( (C1-C8) alkyl) C (O) (C1-C8) alkyl groups, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NH (C1-C8) alkyl groups, -N ( (C1-C8) alkyl) C (O) NH2 groups, -NHC (O) N ( (C1-C8) alkyl) 2 groups, -N ( (C1-C8) alkyl) C (O) N ( (C1-C8) alkyl) 2 groups, -N ( (C1-C8) alkyl) C (O) NH ( (C1-C8) alkyl) , -C (O) H, -C (O) (C1-C8) alkyl groups, -CN, -NO2, -S (O) (C1-C8) alkyl groups, -S (O) 2 (C1-C8) alkyl groups, -S (O) 2N ( (C1-C8) alkyl) 2 groups, -S (O) 2NH (C1-C8) alkyl groups, -S (O) 2NH (C3-C8) cycloalkyl groups, -S (O) 2NH2 groups, -NHS (O) 2 (C1-C8) alkyl groups, -N ( (C1-C8) alkyl) S (O) 2 (C1-C8) alkyl groups, - (C1-C8) alkyl-O-(C1-C8) alkyl groups, -O- (C1-C8) alkyl-O- (C1-C8) alkyl groups, -C (O) OH, -C (O) O (C1-C8) alkyl groups, NHOH, NHO (C1-C8) alkyl groups, -O-halogenated (C1-C8) alkyl groups (for example but not limited to -OCF3) , -S (O) 2-halogenated (C1-C8) alkyl groups (for example but not limited to -S (O) 2CF3) , -S-halogenated (C1-C8) alkyl groups (for example but not limited to -SCF3) , - (C1-C6) heterocycle (for example but not limited to pyrrolidine, tetrahydrofuran, pyran or morpholine) , - (C1-C6) heteroaryl (for example but not limited to tetrazole, imidazole, furan, pyrazine or pyrazole) , -phenyl, -NHC (O) O- (C1-C6) alkyl groups, -N ( (C1-C6) alkyl) C (O) O- (C1-C6) alkyl groups, -C (═NH) - (C1-C6) alkyl groups, -C (═NOH) - (C1-C6) alkyl groups, or -C (═N-O- (C1-C6) alkyl) - (C1-C6) alkyl groups.

[0048] Exemplary carbon atom substituents include, but are not limited to, deuterium, halogen, –CN, –NO2, –N3, hydroxyl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, amino, monoalkyl amino, dialkyl amino, amide, sulfonamide, thiol, acyl, carboxylic acid, ester, sulfone, sulfoxide, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, C3–10 carbocyclyl, C6–10 aryl, 3–10 membered heterocyclyl, 5–10 membered heteroaryl, etc. For example, exemplary carbon atom substituents can include F, Cl, -CN, –SO2H, –SO3H, –OH, –OC1–6 alkyl, –NH2, –N (C1–6 alkyl) 2, –NH (C1–6 alkyl) , –SH, –SC1–6 alkyl, –C (=O) (C1–6 alkyl) , –CO2H, –CO2 (C1–6 alkyl) , –OC (=O) (C1–6 alkyl) , –OCO2 (C1–6 alkyl) , –C (=O) NH2, –C (=O) N (C1–6 alkyl) 2, –OC (=O) NH (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) (C1–6 alkyl) , –N (C1–6 alkyl) C (=O) (C1–6 alkyl) , –NHCO2 (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) N (C1–6 alkyl) 2, –NHC (=O) NH (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) NH2, –NHSO2 (C1–6 alkyl) , –SO2N (C1–6 alkyl) 2, –SO2NH (C1–6 alkyl) , –SO2NH2, –SO2C1–6 alkyl, –SO2OC1–6 alkyl, –OSO2C1–6 alkyl, –SOC1–6 alkyl, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, C6–10 aryl, 3–10 membered heterocyclyl, 5–10 membered heteroaryl; or two geminal substituents can be joined to form =O.

[0049] Nitrogen atoms can be substituted or unsubstituted as valency permits, and include primary, secondary, tertiary, and quaternary nitrogen atoms. Exemplary nitrogen atom substituents include, but are not limited to, hydrogen, acyl groups, esters, sulfone, sulfoxide, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two substituent groups attached to a nitrogen atom are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl can be further substituted as defined herein. In certain embodiments, the substituent present on a nitrogen atom is a nitrogen protecting group (also referred to as an amino protecting group) . Nitrogen protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley &Sons, 1999, incorporated by reference herein. Exemplary nitrogen protecting groups include, but not limited to, those forming carbamates, such as Carbobenzyloxy (Cbz) group, p-Methoxybenzyl carbonyl (Moz or MeOZ) group, tert-Butyloxycarbonyl (BOC) group, Troc, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) group, etc., those forming an amide, such as acetyl, benzoyl, etc., those forming a benzylic amine, such as benzyl, p-methoxybenzyl, 3, 4-dimethoxybenzyl, etc., those forming a sulfonamide, such as tosyl, Nosyl, etc., and others such as p-methoxyphenyl.

[0050] Exemplary oxygen atom substituents include, but are not limited to, acyl groups, esters, sulfonates, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl can be further substituted as defined herein. In certain embodiments, the oxygen atom substituent present on an oxygen atom is an oxygen protecting group (also referred to as a hydroxyl protecting group) . Oxygen protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley &Sons, 1999, incorporated herein by reference. Exemplary oxygen protecting groups include, but are not limited to, those forming alkyl ethers or substituted alkyl ethers, such as methyl, allyl, benzyl, substituted benzyls such as 4-methoxybenzyl, methoxylmethyl (MOM) , benzyloxymethyl (BOM) , 2–methoxyethoxymethyl (MEM) , etc., those forming silyl ethers, such as trymethylsilyl (TMS) , triethylsilyl (TES) , triisopropylsilyl (TIPS) , t-butyldimethylsilyl (TBDMS) , etc., those forming acetals or ketals, such as tetrahydropyranyl (THP) , those forming esters such as formate, acetate, chloroacetate, dichloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, etc., those forming carbonates or sulfonates such as methanesulfonate (mesylate) , benzylsulfonate, and tosylate (Ts) , etc.

[0051] Unless expressly stated to the contrary, combinations of substituents and / or variables are allowable only if such combinations are chemically allowed and result in a stable compound. A “stable” compound is a compound that can be prepared and isolated and whose structure and properties remain or can be caused to remain essentially unchanged for a period of time sufficient to allow use of the compound for the purposes described herein (e.g., therapeutic administration to a subject) .

[0052] In some embodiments, the “optionally substituted” alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkynyl, carbocyclic, carbocyclylene, cycloalkyl, cycloalkylene, alkoxy, cycloalkoxy, heterocyclyl, or heterocyclylene herein can each be independently unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from deuterium, F, Cl, -OH, oxo (as applicable) , NH2, NH (C1-4 alkyl) , N (C1-4 alkyl ( (C1-4 alkyl) , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkoxy, phenyl, 5 or 6 membered heteroaryl containing 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, 3-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from deuterium, F, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl (e.g., CF3) , C1-4 alkoxy and fluoro-substituted C1-4 alkoxy. In some embodiments, the “optionally substituted” aryl, arylene, heteroaryl or heteroarylene group herein can each be independently unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from deuterium, F, Cl, -OH, -CN, NH2, NH (C1-4 alkyl) , N (C1-4 alkyl ( (C1-4 alkyl) , –S (=O) (C1-4 alkyl) , –SO2 (C1-4 alkyl) , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkoxy, phenyl, 5 or 6 membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, 3-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy, phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from deuterium, F, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy and fluoro-substituted C1-4 alkoxy.

[0053] As used herein, and unless otherwise specified, the term “halo” or “halogen” refers to fluorine (fluoro, –F) , chlorine (chloro, –Cl) , bromine (bromo, –Br) , or iodine (iodo, –I) .

[0054] As used herein, and unless otherwise specified, the term “isomer” refers to different compounds that have the same molecular formula. “Stereoisomers” are isomers that differ only in the way the atoms are arranged in space. “Atropisomers” are stereoisomers from hindered rotation about single bonds. “Enantiomers” are a pair of stereoisomers that are non-superimposable mirror images of each other. A mixture of a pair of enantiomers in any proportion can be known as a “racemic” mixture. “Diastereoisomers” are stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror-images of each other. The absolute stereochemistry can be specified according to the Cahn-Ingold-Prelog R-Ssystem. When a compound is an enantiomer, the stereochemistry at each chiral carbon can be specified by either R or S. Resolved compounds whose absolute configuration is unknown can be designated (+) or (-) depending on the direction (dextro-or levorotatory) which they rotate plane polarized light at the wavelength of the sodium D line. However, the sign of optical rotation, (+) and (-) , is not related to the absolute configuration of the molecule, R and S. Certain compounds provided herein contain one or more asymmetric centers and can thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that can be defined, in terms of absolute stereochemistry at each asymmetric atom, as (R) -or (S) -. The present chemical entities, pharmaceutical compositions and methods are meant to include all such possible isomers, including racemic mixtures, optically substantially pure forms and intermediate mixtures. Optically active (R) -and (S) -isomers can be prepared, for example, using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques.

[0055] As used herein, and unless otherwise specified, the term “enantiomeric purity” or “enantiomer purity” refers to a qualitative or quantitative measure of a purified enantiomer. The enantiomeric purity of compounds provided herein may be described in terms of enantiomeric excess (ee) , which indicates the degree to which a sample contains one enantiomer in greater amounts than the other. A racemic mixture has an ee of 0%, while a single completely pure enantiomer has an ee of 100%. Examples of the enantiomeric purity include an ee of at least about 10%, at least about 12%, at least about 14%, at least about 16%, at least about 18%, at least about 20%, at least about 22%, at least about 24%, at least about 26%, at least about 28%, at least about 30%, at least about 32%, at least about 34%, at least about 36%, at least about 38%, at least about 40%, at least about 42%, at least about 44%, at least about 46%, at least about 48%, at least about 50%, at least about 52%, at least about 54%, at least about 56%, at least about 58%, at least about 60%, at least about 62%, at least about 64%, at least about 66%, at least about 68%, at least about 70%, at least about 72%, at least about 74%, at least about 76%, at least about 78%, at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about or at least about 99%. Similarly, “diastereomeric purity” may be described in terms of diasteriomeric excess (de) , which indicates the degree to which a sample contains one diastereoisomers in greater amounts than the other (s) .

[0056] As used herein, and unless otherwise specified, the term “substantially purified enantiomer” refers to a compound wherein one enantiomer has been enriched over the other, such as the other enantiomer represents less than about 20%, less than about 10%, less than about 5%, or less than about 2%of the enantiomer. In some embodiments, a substantially purified enantiomer has an enantiomeric excess of S enantiomer of at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99%, at least about 99.5%or at least about 99.9%. In some embodiments, a substantially purified enantiomer has an enantiomeric excess of R enantiomer of at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99%, at least about 99.5%or at least about 99.9%.

[0057] “Stereoisomers” can also include E and Z isomers, or a mixture thereof, and cis and trans isomers or a mixture thereof. In certain embodiments, a compound provided herein is isolated as either the E or Z isomer. In other embodiments, a compound provided herein is a mixture of the E and Z isomers.

[0058] “Tautomers” refers to isomeric forms of a compound that are in equilibrium with each other. The concentrations of the isomeric forms will depend on the environment the compound is found in and may be different depending upon, for example, whether the compound is a solid or is in an organic or aqueous solution. For example, in aqueous solution, pyrazoles may exhibit the following isomeric forms, which are referred to as tautomers of each other:

[0059] As used herein, and unless otherwise specified, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response, and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. As used herein, and unless otherwise specified, the term “pharmaceutically acceptable salt” includes both acid and base addition salts.

[0060] Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, and organic acids such as, but not limited to, acetic acid, 2, 2-dichloroacetic acid, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, camphoric acid, camphor-10-sulfonic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, carbonic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1, 2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, glutaric acid, 2-oxo-glutaric acid, glycerophosphoric acid, glycolic acid, hippuric acid, isobutyric acid, lactic acid, lactobionic acid, lauric acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucic acid, naphthalene-1, 5-disulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, nicotinic acid, oleic acid, orotic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid, propionic acid, pyroglutamic acid, pyruvic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, sebacic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid, thiocyanic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, undecylenic acid, and the like.

[0061] Examples of pharmaceutically acceptable base addition salt include, but are not limited to, salts prepared from addition of an inorganic base or an organic base to a free acid compound. Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, the sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum salts and the like. In some embodiments, the inorganic salts are the ammonium, sodium, potassium, calcium, and magnesium salts. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, such as ammonia, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, diethanolamine, ethanolamine, deanol, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, betaine, benethamine, benzathine, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, triethanolamine, tromethamine, purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resins and the like. In some embodiments, the organic bases are isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, choline and caffeine.

[0062] Compounds provided herein can exist in isotope-labeled or -enriched form containing one or more atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number most abundantly found in nature. Isotopes can be radioactive or non-radioactive isotopes. Isotopes of atoms such as hydrogen, carbon, phosphorous, sulfur, fluorine, chlorine, and iodine include, but are not limited to 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, and 125I. In some embodiments, compounds contain other isotopes of these and / or other atoms.

[0063] As used herein, and unless otherwise specified, the term “administration” of a compound, “administering” a compound, or other variants thereof means providing the compound to a subject in need of treatment.

[0064] As used herein, and unless otherwise specified, the term “subject” (alternatively referred to herein as “patient” ) refers to an animal, e.g., a mammal, e.g., a human, who has been the object of treatment, observation or experiment.

[0065] As used herein, and unless otherwise specified, the terms "treat, " "treating, " "treatment, " and the like refer to eliminating, reducing, or ameliorating a disease or condition, and / or symptoms associated therewith. Although not precluded, treating a disease or condition does not require that the disease, condition, or symptoms associated therewith be completely eliminated. The term "treat" and synonyms contemplate administering a therapeutically effective amount of a compound provided herein to a subject in need of such treatment.

[0066] As used herein, and unless otherwise specified, the terms “prevent, ” “preventing, ” “prevention, ” and the like refer to reducing the probability of the onset of a disease or condition, of redeveloping a disease or condition, or of a recurrence of a previously-controlled disease or condition, in a subject who does not have, but is at risk of or is susceptible to, developing or redeveloping a disease or condition or a recurrence of the disease or condition.

[0067] As used herein, and unless otherwise specified, the term “effective amount” refers to that amount of a compound or combination of compounds provided herein that is sufficient to effect the intended application including, but not limited to, prophylaxis or treatment of diseases. A therapeutically effective amount may vary depending upon the intended application (in vitro or in vivo) , or the subject and disease condition being treated (e.g., the weight, age and gender of the subject) , the severity of the disease condition, the manner of administration, etc. which can readily be determined by one of ordinary skill in the art. The term also applies to a dose that will induce a particular response in target cells and / or tissues. The specific dose will vary depending on the particular compounds chosen, the dosing regimen to be followed, whether the compound is administered in combination with other compounds, timing of administration, the tissue to which it is administered, and the physical delivery system in which the compound is carried.

[0068] As used herein, and unless otherwise specified, the term “about” or “approximately” means an acceptable error for a particular value as determined by one of ordinary skill in the art, which depends in part on how the value is measured or determined. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 1, 2, 3, or 4 standard deviations. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, or 0.05%of a given value or range. 5.2 Compounds

[0069] In some embodiments, provided herein are compounds and compositions that are useful for inhibiting CDKs such as CDK4 and / or treating or preventing various diseases or disorders provided herein, e.g., cancer. In some embodiments, the compounds are aminoheteroaryl (e.g., aminopyridine or aminopyrimidine) compounds with additional a tricyclic structure moiety. The compounds provided herein can typically inhibit CDKs, such as CDK4. In some embodiments, the compounds provided herein can selectively inhibit CDK4 over other CDKs.

[0070] In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (I) : or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers, isotopologue, or pharmaceutically acceptable salt  thereof, wherein: L1 is an optionally substituted phenylene, optionally substituted 5-or 6-membered  heteroarylene, optionally substituted 4-to 8-membered heterocyclylene, or optionally substituted C3-8 carbocyclylene; R1 is hydrogen, OH, NH2, NHCH3, or N (CH3) 2; X is N or CR10; R3 is hydrogen, deuterium, halogen, CN, OR11, NR12R13, C (O) NR12R13, COORA, CORB,  optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted C1-4 heteroalkyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, or optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; R4 is hydrogen, deuterium, halogen, optionally substituted C1-6 alkyl, or NR12R13; R10 is hydrogen, halogen, CN, -OH, an optionally substituted C1-4 alkyl, optionally  substituted C1-4 heteroalkyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl; R11 is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C3-8  carbocyclyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl; each of R12 and R13, at each occurrence, is independently hydrogen, an optionally  substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl; or R12 and R13 together with the nitrogen they are attached to form an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl or an optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl; RA is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C3-8  carbocyclyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl; RB is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C3-8  carbocyclyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, or optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl; J1 and J2 are independently N or CR30, wherein R30 at each occurrence is independently  hydrogen, halogen, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, or C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F; R20A is hydrogen, deuterium, halogen, CN, C1-4 alkyl optionally substituted with one or  more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, or an optionally substituted 3-6 membered ring structure; M1 is C or N; M2 is C or N; Ring B is an optionally substituted 5-7 membered ring that is fused to Ring A at the bond  formed by M1 and M2; Ring C is an optionally substituted 5-7 membered ring that is fused to Ring B.

[0071] In some embodiments, the compound is not a compound described in WO 2024 / 022487 (e.g., the compounds described in Table 1 and examples of WO 2024 / 022487) , the entirety of which is incorporated herein by reference.

[0072] In some embodiments, the compound is not a compound described in WO 2019 / 207463 (e.g., the compounds described in Preparation of Examples of WO 2019 / 207463) , the entirety of which is incorporated herein by reference.

[0073] In some embodiments, the compound is not a compound of Table X, or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers, isotopologue, or pharmaceutically acceptable salt thereof. For example, in some embodiments of Formula (I-A) , (I-I) , (I-J) , (I-K) , (I-V) , or (I-W) , or a sub-formula thereof, the compound is not a compound of Table X, or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers, isotopologue, or pharmaceutically acceptable salt thereof. Table X. List of Compounds

[0074] In some embodiments, the compound of Formula (I) (including any of the applicable sub-formulae as described herein) can comprise one or more asymmetric centers and / or axial chirality, and thus can exist in various stereoisomeric forms, e.g., enantiomers and / or diastereomers. In some embodiments, the compound can exist in the form of an individual enantiomer and / or diastereomer, as applicable, or a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomers. In some embodiments, when applicable, the compound can have an enantiomeric excess ( “ee” ) of greater than 60%, such as having greater than 80%ee, greater than 90%ee, greater than 95%ee, greater than 98%ee, greater than 99%ee, or with a non-detectable amount of the other enantiomer. In some embodiments, when applicable, the compound can also exist as a mixture of stereoisomers in any ratio, such as a racemic mixture.

[0075] In some embodiments, the compound of Formula (I) (including any of the applicable sub-formulae as described herein) can exist as an isotopically labeled compound, e.g., a deuterated analog, wherein one or more of the hydrogen atoms of the compound is / are substituted with a deuterium atom with an abundance above its natural abundance, e.g., a CD3 analog when the compound has a CH3 group. Without being bound by a particular theory, it is believed that deuterium substitution at certain positions (e.g., those explicitly specified herein) can lead to compounds with a better pharmacokinetic profile when compared with their hydrogen counterparts (i.e., at natural abundance) and thus can have a better pharmacodynamic outcome in vivo. Compounds with specific deuterium substitutions can be prepared by methods using commercially available deuterium enriched reagents, such as deuterium gas, deuterium oxide (D2O) , deuterated formic acid (DCOOD) , deuterated methyl iodide (CD3I) , deuterated methanol (CD3OD) , sodium deuteroxide (NaOD) , sodium borodeuteride (NaBD4) , lithium aluminum deuteride (LiAlD4) , etc.

[0076] It should be apparent to those skilled in the art that in certain cases, the compound of Formula (I) may exist as a mixture of tautomers. Unless otherwise specified, such compound is not limited to any specific tautomer. Rather, any and all of such tautomers are encompassed, whether or not explicitly drawn or referred to.

[0077] In some embodiments, Ring B is optionally substituted 5-membered ring (e.g., 5-membered heteroarylene) . In some embodiments, Ring B is optionally substituted 6-membered ring (e.g., 6-membered heteroarylene) . In some embodiments, Ring B is optionally substituted 7-membered ring (e.g., 7-membered heterocyclylene) .

[0078] In some embodiments, Ring C is optionally substituted 5-membered ring (e.g., 5-membered heteroarylene, or C5 carbocyclylene) . In some embodiments, Ring C is optionally substituted 6-membered ring (e.g., 6-membered heterocyclylene, or C6 carbocyclylene) . In some embodiments, Ring C is optionally substituted 7-membered ring (e.g., 7-membered heterocyclylene) . In some embodiments, Ring B is optionally substituted N-containing heterocyclylene. In some embodiments, Ring B is optionally substituted O-containing heterocyclylene. In some embodiments, Ring B is optionally substituted S-containing heterocyclylene. In some embodiments, Ring B is optionally substituted P-containing heterocyclylene.

[0079] In some embodiments, Ring B is optionally substituted 5-membered heteroarylene, and Ring C is optionally substituted 6-membered heterocyclylene.

[0080] In some embodiments, Ring B is optionally substituted 6-membered heteroarylene, and Ring C is optionally substituted 5-membered heterocyclylene. In some embodiments, Ring B is optionally substituted 6-membered heteroarylene, and Ring C is optionally substituted 6-membered heterocyclylene. In some embodiments, Ring B is optionally substituted 6-membered heteroarylene, and Ring C is optionally substituted 7-membered heterocyclylene. In some embodiments, Ring B is optionally substituted 6-membered heteroarylene, and Ring C is optionally substituted C5 carbocyclylene. In some embodiments, Ring B is optionally substituted 6-membered heteroarylene, and Ring C is optionally substituted C6 carbocyclylene.

[0081] In some embodiments, Ring B is optionally substituted 7-membered heterocyclylene, and Ring C is optionally substituted 5-membered heteroarylene. In some embodiments, Ring B is optionally substituted 7-membered heterocyclylene, and Ring C is optionally substituted 6-membered heteroarylene.

[0082] In some embodiments,  is in some embodiments,  is in some embodiments,  is  wherein *is the position of M1, and **is the position of M2; R21A is hydrogen, deuterium, halogen, CN, C1-4 alkyl optionally substituted with one or  more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, or an optionally substituted 3-6 membered ring structure; X1 is O, NR31, or CR32R33; X2 is O, NR31, or CR32R33; Ring D is an optionally substituted 5-7 membered ring, wherein all the ring atoms other  than X3 are carbon atoms, and X3 is -O-, -S (O) -, -S (O) 2-, -S (O) 2-NR31-, -NR31-S (O) 2-, -S (O) (NH) -, -P (O) (R34) -, -P (O) (R34) -NR31-, or -NR31-P (O) (R34) -; M3 is C or N; Ring E is an optionally substituted phenyl, or optionally substituted 5 or 6 membered  heteroaryl; R31 at each occurrence is independently hydrogen, C1-4 alkyl, O (C1-4 alkyl) , C (O) H,  C (O) (C1-4 alkyl) , C (O) O (C1-4 alkyl) , C (O) NH2, C (O) NH (C1-4 alkyl) , C (O) N (C1-4 alkyl) 2, C (O) (C3-6 carbocyclyl) , C (O) (phenyl) , C (O) (4-6 membered heterocyclyl) , C (O) (5-or 6-membered heteroaryl) , SO2 (C1-4 alkyl) , SO2NH2, SO2NH (C1-4 alkyl) , SO2N (C1-4 alkyl) 2, SO2 (C3-6 carbocyclyl) , SO2 (phenyl) , SO2 (4-6 membered heterocyclyl) , SO2 (5-or 6-membered heteroaryl) , C3-6 carbocyclyl, phenyl, 4-6 membered heterocyclyl, or 5-or 6-membered heteroaryl; wherein the alkyl moiety in R31 at each occurrence is independently optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) substituents each of which is independently deuterium, halo, OH, O (C1-4 alkyl) , SO2 (C1-4 alkyl) , NH2, NH (C1-4 alkyl) , N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , NH (C3-6 cycloalkyl) , N (C1-4 alkyl) (C3-6 cycloalkyl) , or N (C3-6 cycloalkyl) (C3-6 cycloalkyl) ; and wherein the carbocyclyl, phenyl, heterocyclyl, and heteroaryl moieties in R31 at each occurrence is independently optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) substituents each of which is independently oxo, halo, OH, NH2, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, or C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F; each of R32 and R33 at each occurrence is independently: (1) hydrogen or deuterium; (2) halogen or cyano; (3) OH, NH2, NH (C1-4 alkyl) , or N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) ; (4) C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3)  substituents each of which is independently deuterium, F, OH, NH2, NH (C1-4 alkyl) , N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , NH (C3-6 cycloalkyl) , N (C1-4 alkyl) (C3-6 cycloalkyl) , or N (C3-6 cycloalkyl) (C3-6 cycloalkyl) ; (in some embodiments, the independent optional substituent options also include SO2 (C1-4 alkyl) . )  (5) C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3)  deuterium or F, or C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F; (6) an optionally substituted C3-6 carbocyclyl, optionally substituted phenyl,  optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, or optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl; (7) R32 and R33, together with the carbon atom they are attached to, form a  carbonyl (CO) ; (8) R32 and R33, together with the carbon atom they are attached to, form a C3-6  carbocyclyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein the carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) substituents each of which is independently oxo, halo, OH, NH2, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, or C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F; or (9) two R32 are joined together with the intervening atom (s) to form an  optionally substituted 3-7 membered ring; or a R31 and an adjacent R32 are joined together with the intervening atom (s) to form an  optionally substituted 3-7 membered ring; R34 at each occurrence is independently hydrogen, C1-4 alkyl optionally substituted with  one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, optionally substituted C3-6 carbocyclyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, or optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl; or a R34 and a R32 are joined together with the intervening atom (s) to form an optionally  substituted 3-7 membered ring; and L2 is an optionally substituted C1-3 alkylene.

[0083] In some embodiments, the compound is a compound of Formula (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (I-F) , (I-G) , (I-H) , (I-I) , (I-J) , (I-K) , (I-L) , (I-M) , (I-N) , (I-O) , (I-P) , (I-Q) , (I-R) , (I-S) , (I-T) , (I-U) , (I-V) , (I-W) , (I-X) , (I-Y) , (I-Z) , (I-AA) , (I-AB) , (I-AC) , (I-AD) , (I-AE) , or (I-AF) : or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers, isotopologue, or pharmaceutically acceptable salt  thereof.

[0084] In some embodiments, L1 is an optionally substituted phenylene. In some embodiments, L1 is an optionally substituted 5-or 6-membered heteroarylene, e.g., those having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S, such as pyridylene, e.g.,  which is optionally substituted. In some embodiments, L1 is wherein the pyridylene is optionally substituted with a 5-membered heteroaryl, such as a pyrazole or imidazole. In some embodiments, L1 is selected from: typically, in such embodiment, R1 is  hydrogen (i.e., -L1-R1 is ) . In some embodiments, L1 is an optionally substituted 4-to 8-membered heterocyclylene, e.g., a monocyclic or bicyclic (e.g., fused, bridged, or spiro bicyclic) 4-to 8-membered heterocyclylene having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S. In some embodiments, L1 is an optionally substituted C3-8 carbocyclylene, e.g., a monocyclic or bicyclic (e.g., fused, bridged, or spiro bicyclic) carbocyclylene.

[0085] In some embodiments, -L1-R1 has a structure of Formula (A) : wherein: Q is (1) O; (2) NR14, wherein R14 is hydrogen, GA, SO2GA, SO2NGBGC, S (O) (NH) GA,  COGA, COOGA, or C (O) NGBGC; (3) CR15R16, wherein R15 and R16 are joined with the carbon atom they are  attached to form an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from O and N; or (4) absent; r1 is 1, 2, or 3; and r2 is 0, 1, or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4, as valency permits; and (i) R100 at each occurrence is independently selected from halogen (e.g., F or  Cl) , CN, OH, COOH, GA, OGA, NGBGC, NGBGCSO2GA, NGBGCSO2NGBGC, NGBGCS (O) (NH) GA, NGBGCCOGA, NGBGCCOOGA, NGBGCC (O) NGBGC, SO2GA, SO2NGBGC, S (O) (NH) GA, COGA, COOGA, or C (O) NGBGC; or (ii) two instances of R100 are joined together with the intervening atom (s) to  form an optionally substituted ring, such as an optionally substituted 3-6 membered ring, and any remaining R100 at each occurrence is as defined in (i) ; wherein: GA at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, optionally  substituted C3-8 carbocyclyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted heteroaryl (e.g., 5-or 6-membered heteroaryl) , or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl; and each of GB and GC, at each occurrence, is independently hydrogen, an optionally  substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted heteroaryl (e.g., 5-or 6-membered heteroaryl) , optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl; or GB and GC can be joined to form an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl or 5-or 6-membered heteroaryl.

[0086] In some embodiments, the structure of Formula (A) has a stereochemistry as shown in Formula (A-S1) or (A-S2) :

[0087] In some embodiments, the compound can exist as the stereoisomer of Formula (A-S1) , such as having an ee of greater than about 60%, greater than about 80%, greater than about 90%, greater than about 95%, greater than about 98%, greater than about 99%ee, or with a non-detectable amount of the enantiomer according to Formula (A-S2) .

[0088] In some embodiments, the structure of Formula (A) has a stereochemistry as shown in Formula (A-S3) or (A-S4) :

[0089] In some embodiments, Q is absent (i.e., Q is a bond connecting the two carbon atoms adjacent to Q in Formula A) . In some embodiments, Q is O. In some embodiments, Q is NR14. In some embodiments, Q is CR15R16.

[0090] In some embodiments, r1 is 1 and r2 is 1. In some embodiments, r1 is 2 and r2 is 1. In some embodiments, r1 is 1 and r2 is 2. In some embodiments, r1 is 2 and r2 is 2. In some embodiments, r1 is 1, r2 is 1, and Q is O. In some embodiments, r1 is 2, r2 is 1, and Q is O.

[0091] In some embodiments, n is 0. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 2. In some embodiments, n is 3. In some embodiments, n is 4.

[0092] In some embodiments, -L1-R1 is In some embodiments, -L1-R1 is In some embodiments, -L1-R1 is In some embodiments, -L1-R1 is In some embodiments, -L1-R1 is In some embodiments, -L1-R1 is In some embodiments, -L1-R1 is

[0093] In some embodiments, n is 1 or 2, and R100 at each occurrence is independently selected from F, Cl, CN, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium, F or OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, and C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F. In some embodiments, n is 1, and R100 is F, Cl, CN, OH, methyl, -CH2OH, fluorine-substituted methyl such as CF3, methoxy, or fluorine-substituted methoxy.

[0094] In some embodiments, -L1-R1 is In some embodiments, -L1-R1 is  In some embodiments, -L1-R1 is In some embodiments, -L1-R1 is

[0095] In some embodiments, n is 2, and two geminal R100 are joined together with the carbon atom they are attached to form an optionally substituted 3-6 membered ring. In some embodiments, the ring (formed by the two geminal R100 together with the carbon atom they are attached to) is a C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl) . In some embodiments, the ring is a 4-6 membered heterocyclyl (e.g., oxetanyl) . In some embodiments, the ring is unsubstituted. In some embodiments, the ring is substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium, halogen, CN, OH, or C1-3 alkyl (e.g., methyl) .

[0096] In some embodiments, -L1-R1 is In some embodiments, -L1-R1 is  In some embodiments, -L1-R1 is In some embodiments, -L1-R1 is

[0097] In some embodiments, n is 2, and two non-geminal R100 are joined together with the intervening atom (s) to form an optionally substituted 4-6 membered ring. In some embodiments, the ring (formed by the two non-geminal R100 together with the intervening atoms) is a C4-6 cycloalkyl (e.g., cyclobutyl, or cyclopentyl) . In some embodiments, the ring is a 4-6 membered heterocyclyl. In some embodiments, the ring is unsubstituted. In some embodiments, the ring is substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium, halogen, CN, OH, or C1-3 alkyl (e.g., methyl) .

[0098] In some embodiments, -L1-R1 has a structure of Formula (A-1) or (A-2) : wherein Z is C1-3 alkylene, wherein the non-terminal CH2 is optionally replaced by O or NH, and  wherein Z is optionally substituted with one or more (e.g., 1 or 2) substituents each of which is independently halogen, OH, or C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F.

[0099] In some embodiments, Q is O, NH, NHR17, NHC (O) R17, or NHS (O) 2R17.

[0100] In some embodiments, Z is -CH2-. In some embodiments, Z is -CH2CH2-. In some embodiments, Z is -CH2CH2CH2-. In some embodiments, Z is -CH2OCH2-. In some embodiments, Z is -CH2NHCH2-.

[0101] In some embodiments, Z is unsubstituted. In some embodiments, Z is substituted with one or more (e.g., 1 or 2) substituents each of which is independently OH or C1-4 alkyl. In some embodiments, Z is -CH2C (OH) (CH3) CH2-.

[0102] In some embodiments, -L1-R1 is In some embodiments, -L1-R1 is

[0103] In some embodiments, -L1-R1 is In some embodiments, -L1-R1 is  In some embodiments, -L1-R1 is In some embodiments, R17 is an optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-8 membered heterocyclic ring, or optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl.

[0104] In some embodiments, R17 is: (1) C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from deuterium, F, and OH, such as CHF2, CF3, etc. ; (2) phenyl, pyridyl, or pyrimidyl, each of which is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from deuterium, halogen, CN, OH, C1-3 alkyl optionally substituted with F, or C1-3 alkoxy optionally substituted with F; or (3) 5-membered heteroaryl optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from deuterium, halogen, CN, OH, C1-3 alkyl optionally substituted with F, or C1-3 alkoxy optionally substituted with F.

[0105] In some embodiments, R17 is C1-4 alkyl, (C1-4 alkylene) j-C3-6 cycloalkyl, (C1-4 alkylene) j- (4-8 membered monocyclic heterocyclyl having one or two ring heteroatoms independently selected from N, O, and S) , or (C1-4 alkylene) j- (5 or 6 membered heteroaryl having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S) , wherein j is 0 or 1, and the C1-4 alkylene is straight or branched alkyelene chain optionally  substituted with F; and wherein each of the C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, 5 or 6 membered heteroaryl and 4-8  membered monocyclic heterocyclyl is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) substituents independently selected from oxo (as valency permits) , halo (e.g., F) , G1, OH, O-G1, NH2, NH (G1) , and N (G1) (G1) , wherein G1 at each occurrence is independently (1) a C1-4 alkyl optionally substituted with  1-3 substituents independently selected from F, CN, OH, and C1-4 heteroalkyl, or (2) a C3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from F, CN, OH, and C1-4 heteroalkyl; when substituted, the C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, 5 or 6 membered heteroaryl, or 4-8  membered monocyclic heterocyclyl is, e.g., substituted with 1, 2, or 3 substituents each independently F, Cl, CN, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with F, or C1-4 alkoxy optionally substituted with F, e.g., with 1, 2, or 3 substituents each independently F, OH, methyl, fluorine-substituted methyl such as CF3, methoxy, or fluorine-substituted methoxy.

[0106] In some embodiments, j is 0. In some embodiments, j is 1, and the C1-4 alkylene is straight or branched alkyelene chain, such as CH2.

[0107] In some embodiments, R17 is C1-4 alkyl, such as methyl, ethyl, isopropyl, etc. In some embodiments, R17 is C1-4 alkyl optionally substituted with F. In some embodiments, R17 is C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted, e.g., with a substituent described herein. In some embodiments, R17 is 4-8 membered monocyclic heterocyclyl having one or two ring heteroatoms independently selected from N, O, and S, which is optionally substituted, e.g., with a substituent described herein. In some embodiments, R17 is a 5-membered heteroaryl, which is optionally substituted, such as with a C1-4 alkyl, for example, R17 can be selected from:

[0108] In some embodiments, R17 is a phenyl or 6-membered heteroaryl having 1-3 ring nitrogen atoms, wherein the phenyl or 6-membered heteroaryl is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) substituents independently selected from halo (e.g., F) , G1, OH, O-G1, NH2, NH (G1) , and N (G1) (G1) , wherein G1 at each occurrence is independently (1) a C1-4 alkyl optionally substituted with  1-3 substituents independently selected from F, CN, OH, and C1-4 heteroalkyl, or (2) a C3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from F, CN, OH, and C1-4 heteroalkyl, when substituted, the phenyl or 6-membered heteroaryl is, e.g., substituted with 1, 2, or 3  substituents each independently F, Cl, CN, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with F, C1-4 alkoxy optionally substituted with F, e.g., with 1 or 2 substituents each independently F or methyl.

[0109] In some embodiments, R17 is

[0110] In some embodiments, -L1-R1 is In some embodiments, -L1-R1 is  In some embodiments, -L1-R1 is In some embodiments, -L1-R1 is

[0111] In some embodiments, when Ring C is a saturated ring directly substituted with -OH (e.g., Formulas (I-V) , (I-M) , (I-N) , (I-V) , (I-W) , (I-X) , (I-Y) , (I-Z) , or (I-AA) , or a sub-formula thereof) , also provided herein are compounds where a L2 is inserted between the -OH and the saturated ring. For example, for a compound of Formula (I-V) or a sub-formula thereof, the corresponding compound of Formula (I-AB) or a sub-formula is also provided, even if Formula (I-AB) is not specifically displayed herein.

[0112] In some embodiments, L2 is - (CR32R33) 1-3-. In some embodiments, L2 is -CR32R33-. In some embodiments, L2 is CH2. In some embodiments, L2 is CH (C1-4 alkyl) . In some embodiments, L2 is CH (CH3) . In some embodiments, L2 is C (C1-4 alkyl) 2. In some embodiments, L2 is C (CH3) 2. In some embodiments, L2 is -CR32R33-, wherein R32 and R33, together with the carbon atom they are attached to, form a 3-4 membered ring (e.g., cyclopropyl) .

[0113] In some embodiments, R1 is OH. In some embodiments, R1 is NH2. In some embodiments, R1 is NHCH3. In some embodiments, R1 is N (CH3) 2. In some embodiments, R1 is hydrogen.

[0114] In some embodiments, X is N. In some embodiments, X is CR10. In some embodiments, R10 is hydrogen (i.e., X is CH) . In some embodiments, R10 is halogen (e.g., F) , CN, or -OH.

[0115] In some embodiments, J1 is N. In some embodiments, J1 is CR30. In some embodiments, R30 is hydrogen (i.e., J1 is CH) . In some embodiments, R30 is halogen (e.g., F) . In some embodiments, R30 is C1-4 alkyl (e.g., methyl) .

[0116] In some embodiments, J2 is N. In some embodiments, J2 is CR30. In some embodiments, R30 is hydrogen (i.e., J2 is CH) . In some embodiments, R30 is halogen (e.g., F) . In some embodiments, R30 is C1-4 alkyl (e.g., methyl) .

[0117] In some embodiments, J1 is CR30 and J2 is CR30. In some embodiments, J1 is CH and J2 is CH. In some embodiments, J1 and J2 are not both N. In some embodiments, J1 is N and J2 is CR30. In some embodiments, J1 is CR30 and J2 is N. In some embodiments, J1 is N and J2 is N.

[0118] In some embodiments, the compound is a compound of Formula (II-A) , (II-B) , (II-C) , (II-D) , (II-E) , (II-F) , (II-G) , (II-H) , (II-I) , (II-J) , (II-K) , (II-L) , (II-M) , (II-N) , (II-O) , (II-P) , (II-Q) , (II-R) , (II-S) , (II-T) , (II-U) , (II-V) , (II-W) , (II-X) , (II-Y) , (II-Z) , (II-AA) , (II-AB) , (II-AC) , (II-AD) , (II-AE) , (II-AF) , or (III-A) : or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers, isotopologue, or pharmaceutically acceptable salt  thereof.

[0119] In some embodiments, R20A is hydrogen. In some embodiments, R20A is halogen. In some embodiments, R20A is F. In some embodiments, R20A is Cl. In some embodiments, R20A is CN. In some embodiments, R20A is C1-4 alkyl optionally substituted with F. In some embodiments, R20A is C1-4 alkyl. In some embodiments, R20A is methyl. In some embodiments, R20A is C1-4 heteroalkyl optionally substituted with F. In some embodiments, the C1-4 heteroalkyl has 1 or 2 heteroatoms independently N or O. In some embodiments, R20A is an optionally substituted 3-6 membered ring structure (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, 4-6 membered heterocyclic ring, or 5 membered heteroaryl) . In some embodiments, R20A is hydrogen, halogen (e.g., F or Cl) , or C1-4 alkyl (e.g., methyl or ethyl) .

[0120] In some embodiments, R21A is hydrogen. In some embodiments, R21A is deuterium. In some embodiments, R21A is halogen. In some embodiments, R21A is F. In some embodiments, R21A is Cl. In some embodiments, R21A is CN. In some embodiments, R21A is OH. In some embodiments, R21A is C1-4 alkyl optionally substituted with F. In some embodiments, R21A is C1-4 alkyl. In some embodiments, R21A is methyl. In some embodiments, R21A is ethyl. In some embodiments, R21A is n-propyl. In some embodiments, R21A is isopropyl. In some embodiments, R21A is C1-4 heteroalkyl optionally substituted with F. In some embodiments, the C1-4 heteroalkyl has 1 or 2 heteroatoms independently N or O. In some embodiments, R21A is C1-4 alkoxy optionally substituted with F. In some embodiments, R21A is an optionally substituted 3-6 membered ring structure (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, 4-6 membered heterocyclic ring, or 5 membered heteroaryl) . In some embodiments, R21A is cyclopropyl. In some embodiments, R21A is hydrogen, halogen (e.g., F or Cl) , or C1-4 alkyl (e.g., methyl or ethyl) . In some embodiments, R21A is hydrogen, deuterium, or methyl.

[0121] In some embodiments, X1 is O. In some embodiments, X1 is NR31. In some embodiments, X1 is CR32R33. In some embodiments, X1 is C=O.

[0122] In some embodiments, X2 is O. In some embodiments, X2 is NR31. In some embodiments, X2 is CR32R33. In some embodiments, X2 is C=O.

[0123] In some embodiments, R31 is hydrogen. In some embodiments, R31 is C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F. In some embodiments, R31 is methyl. In some embodiments, R31 is CF3. In some embodiments, R31 is CD3. In some embodiments, R31 is optionally substituted C3-6 carbocyclyl (e.g., C3-6 cycloalkyl, e.g., cyclopropyl) . In some embodiments, R31 is optionally substituted phenyl. In some embodiments, R31 is optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl (e.g., oxetanyl) . In some embodiments, R31 is optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl. In some embodiments, R31 is SO2 (C1-4 alkyl) . In some embodiments, R31 is SO2Me.

[0124] In some embodiments, R31 at each occurrence is independently hydrogen or C1-4 alkyl. In some embodiments, R31 at each occurrence is independently hydrogen or methyl. In some embodiments, the R31 on the nitrogen that is not X1 or X2 is hydrogen. In some embodiments, the R31 on the nitrogen that is X1 or X2 is hydrogen. In some embodiments, the R31 on the nitrogen that is X1 or X2 is C1-3 alkyl (e.g., methyl) .

[0125] In some embodiments, a R31 and an adjacent R32 are joined together with the intervening atom (s) to form an optionally substituted 3-7 membered ring. In this situation, Ring C becomes a fused bicyclic ring. In some embodiments, the ring is a 4-membered heterocyclyl. In some embodiments, the ring is a 5-membered heterocyclyl. In some embodiments, the ring is a 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, Ring C is each of which is optionally substituted (e.g., with one or more (e.g., 1, 2, or 3) substituents each of which is independently oxo, halo, OH, NH2, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, or C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F) .

[0126] In some embodiments, Ring C is wherein #is the bond fused to Ring B. In some embodiments, Ring C is In some embodiments, Ring C is  In some embodiments, Ring C is

[0127] In some embodiments, Ring C-Ring B together, i.e.,  is wherein *is the position of M1, and **is the position of M2. In some embodiments, Ring C-Ring B together is In some embodiments, Ring C-Ring B together is  In some embodiments, Ring C-Ring B together is

[0128] In some embodiments, when a ring carbon atom of Ring C is substituted with a hydroxy, an adjacent ring caron atom of Ring C is substituted with non-hydrogen R32 (e.g., C1-4 alkyl, e.g., methyl) , and non-hydrogen R33 (e.g., C1-4 alkyl, e.g., methyl, ethyl, or isopropyl) . In some embodiments, when a ring carbon atom of Ring C is substituted with a hydroxy, R21A is not hydrogen (e.g., R21A is C1-4 alkyl, e.g., methyl, ethyl, or isopropyl) .

[0129] In some embodiments, Ring D is an optionally substituted 5-membered ring (e.g., 5-membered heterocyclyl) . In some embodiments, Ring D is an optionally substituted 6-membered ring (e.g., 6-membered heterocyclyl) .

[0130] In some embodiments, X3 is -O-. In some embodiments, X3 is -S (O) -. In some embodiments, X3 is -S (O) 2-. In some embodiments, X3 is -S (O) 2-NR31-. In some embodiments, X3 is -NR31-S (O) 2-. In some embodiments, X3 is -S (O) (NH) -. In some embodiments, X3 is -P (O) (R34) -. In some embodiments, X3 is -P (O) (R34) -NR31-. In some embodiments, X3 is -NR31-P (O) (R34) -. Unless otherwise specified, the left side of the X3 group provided here is to the direction that is further away from M1, and the right side of the X3 group provided here is to the direction that is closer to M1.

[0131] In some embodiments, M3 is C. In some embodiments, M3 is N.

[0132] In some embodiments, Ring E is optionally substituted phenyl. In some embodiments, Ring E is optionally substituted 5-membered heteroaryl (e.g., imidazolyl or pyrazolyl) . In some embodiments, Ring E is optionally substituted 6-membered heteroaryl (e.g., pyridinyl or pyrimidinyl) .

[0133] In some embodiments, the compound is a compound of Formula (II-A-1) , (II-A-2) , (II-A-3) , (II-A-4) , (II-A-5) , (II-A-6) , (II-A-7) , (II-A-8) , (II-A-9) , (II-B-1) , (II-B-2) , (II-B-3) , (II-B-4) , (II-B-5) , (II-B-6) , (II-B-7) , (II-B-8) , (II-B-9) , (II-C-1) , (II-C-2) , (II-C-3) , (II-C-4) , (II-C-5) , (II-C-6) , (II-C-7) , (II-C-8) , (II-C-9) , (II-D-1) , (II-D-2) , (II-D-3) , (II-E-1) , (II-F-1) , (II-G-1) , (II-H-1) , (II-I-1) , (II-J-1) , (II-K-1) , (II-L-1) , (II-M-1) , (II-M-2) , (II-M-3) , (II-N-1) , (II-N-2) , (II-N-3) , (II-O-1) , (II-O-2) , (II-O-3) , (II-O-4) , (II-P-1) , (II-P-2) , (II-P-3) , (II-P-4) , (II-Q-1) , (II-R-1) , (II-R-2) , (II-R-3) , (II-R-4) , (II-R-5) , (II-R-6) , (II-R-7) , (II-R-8) , (II-R-9) , (II-R-10) , (II-S-1) , (II-U-1) , (II-U-2) , (II-U-3) , (II-U-4) , (II-U-5) , (II-U-6) , (II-U-7) , (II-V-1) , (II-V-2) , (II-V-3) , (II-W-1) , (II-W-2) , (II-W-3) , (II-X-1) , (II-X-2) , (II-X-3) , (II-X-4) , (II-Y-1) , (II-Y-2) , (II-Y-3) , (II-Z-1) , (II-AA-1) , (II-AB-1) , (II-AC-1) , (II-AD-1) , (II-AE-1) , or (III-A-1) : or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers, isotopologue, or pharmaceutically acceptable salt  thereof, wherein: X4 is -S (O) -, -S (O) 2-, -S (O) (NH) -, or -P (O) (R34) -.

[0134] In some embodiments, X4 is -S (O) -. In some embodiments, X4 is -S (O) 2-. In some embodiments, X4 is -S (O) (NH) -. In some embodiments, X4 is -P (O) (R34) -.

[0135] In some embodiments, when a ring carbon atom of Ring C is substituted with a hydroxy (e.g., Formula (II-V-1) , (II-V-2) , (II-V-3) , (II-W-1) , (II-W-2) , (II-W-3) , (II-X-1) , (II-X-2) , (II-X-3) , (II-X-4) , (II-Y-1) , (II-Y-2) , (II-Y-3) , (II-Z-1) , or (II-AA-1) ) , the R32 and R33 on the adjacent ring caron atom of Ring C are both not hydrogen (e.g., said R32 and R33 are independently C1-4 alkyl, e.g., methyl, ethyl, or isopropyl) . In some embodiments, when a ring carbon atom of Ring C is substituted with a hydroxy (e.g., Formula (II-V-1) , (II-V-2) , (II-V-3) , (II-W-1) , (II-W-2) , (II-W-3) , (II-X-1) , (II-X-2) , (II-X-3) , (II-X-4) , (II-Y-1) , (II-Y-2) , (II-Y-3) , (II-Z-1) , or (II-AA-1) ) , R21A is not hydrogen (e.g., R21A is C1-4 alkyl, e.g., methyl, ethyl, or isopropyl) .

[0136] In some embodiments, each of R32 and R33 at each occurrence is independently (1) hydrogen or deuterium; (2) halogen (e.g., F or Cl) or cyano; (3) OH, NH2, NH (C1-4 alkyl) , or N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) ; (4) C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) substituents each of which is independently deuterium, F, OH, NH2, NH (C1-4 alkyl) , N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , NH (C3-6 cycloalkyl) , N (C1-4 alkyl) (C3-6 cycloalkyl) , N (C3-6 cycloalkyl) (C3-6 cycloalkyl) , or SO2 (C1-4 alkyl) ; (5) C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, or C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F; (6) an optionally substituted C3-6 carbocyclyl (e.g., C3-6 cycloalkyl, e.g., cyclopropyl or cyclobutyl) , optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, or optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl; (7) R32 and R33, together with the carbon atom they are attached to, form a carbonyl (CO) ; or (8) R32 and R33, together with the carbon atom they are attached to, form a C3-6 carbocyclyl (e.g., C3-6 cycloalkyl, e.g., cyclopropyl or cyclobutyl) or 4-6 membered heterocyclyl, wherein the carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) substituents each of which is independently oxo, halo, OH, NH2, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, or C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F. In some embodiments, two R32 are joined together with the intervening atom (s) to form an optionally substituted 3-7 membered ring. In some embodiments, the ring (formed by the two R32 together with the intervening atoms) is a 4-6 membered heterocyclyl (including the nitrogen that is not X1 or X2) . In some embodiments, the ring is unsubstituted (not counting the R31 on the nitrogen that is not X1 or X2) . In some embodiments, the ring is substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium, halogen, CN, OH, or C1-3 alkyl (e.g., methyl) (not counting the R31 on the nitrogen that is not X1 or X2) .

[0137] In some embodiments, R32 at each occurrence is independently hydrogen, halogen, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, or C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, and R33 at each occurrence is independently hydrogen, halogen, or C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F. In some embodiments, R32 at each occurrence is independently hydrogen or methyl, and R33 at each occurrence is independently hydrogen or methyl. In some embodiments, R32 and R33 together with the carbon atom they are attached to form a carbonyl (CO) . In some embodiments, R32 and R33 together with the carbon atom they are attached to form a C3-6 carbocyclyl (e.g., C3-6 cycloalkyl, e.g., cyclopropyl) or 4-6 membered heterocyclyl (e.g., oxetanyl) . In some embodiments, R32 and R33 together with the carbon atom they are attached to form a cyclopropyl.

[0138] When more than one CR32R33 exist, the definition of each instant of CR32R33 is independently from each other. In some embodiments, for one instance of CR32R33, R32 is hydrogen or C1-4 alkyl (e.g., methyl or ethyl) and R33 is hydrogen or C1-4 alkyl (e.g., methyl or ethyl) . In some embodiments, one instance of CR32R33 is CH2. In some embodiments, one instance of CR32R33 is CH (CH3) . In some embodiments, one instance of CR32R33 is or C (CH3) 2. In some embodiments, for one instance of CR32R33, R32 and R33, together with the carbon atom they are attached to, form a carbonyl (CO) . In some embodiments, for one instance of CR32R33, R32 and R33, together with the carbon atom they are attached to, form a 3-4 membered ring (e.g., cyclopropyl) .

[0139] In some embodiments, for the CR32R33 that is not X1 or X2, R32 and R33 are both C1-4 alkyl, or R32 and R33 together with the carbon atom they are attached to form a C3-6 carbocyclyl or 4-6 membered heterocyclyl. In some embodiments, for the CR32R33 that is not X1 or X2, R32 and R33 are both methyl. In some embodiments, for the CR32R33 that is not X1 or X2, R32 and R33 together with the carbon atom they are attached to form a cyclopropyl.

[0140] In some embodiments, R34 is hydrogen. In some embodiments, R34 is C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F. In some embodiments, R34 is methyl. In some embodiments, R34 is ethyl. In some embodiments, R34 is cyclopropyl.

[0141] In some embodiments, R3 is hydrogen. In some embodiments, R3 is halogen. In some embodiments, R3 is F. In some embodiments, R3 is Cl. In some embodiments, R3 is Br. In some embodiments, R3 is CN. In some embodiments, R3 is C (O) NR11R12. In some embodiments, R3 is C (O) NH2. In some embodiments, R3 is C1-6 alkyl (e.g., C1-4 alkyl) optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F. In some embodiments, R3 is an optionally substituted C3-8 carbocyclyl. In some embodiments, R3 is an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S. In some embodiments, R3 is an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl having 1-4 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S.

[0142] In some embodiments, R3 is hydrogen, F, Cl, Br, CN, or C1-4 alkyl optionally substituted with F.

[0143] In some embodiments, R3 is an optionally substituted C1-4 alkyl. In some embodiments, R3 is C1-4 alkyl optionally substituted with one or more, such as 1-3 substituents independently selected from deuterium, F, CN, or ORC, wherein RC at each occurrence is independently hydrogen, C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from deuterium, F, CN, OH, and C1-4 heteroalkyl, or a C3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from deuterium, F, CN, OH, and C1-4 heteroalkyl. In some embodiments, R3 is methyl, CD3, CH2-OMe, CH2-OCD3, ethyl, CHF2, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CF2H, or CF3. In some embodiments, R3 is CF2CF3.

[0144] In some embodiments, R3 is an optionally substituted C2-4 alkenyl, such as In some embodiments, R3 is an optionally substituted C2-4 alkynyl, such as

[0145] In some embodiments, R3 is ORA. In some embodiments, R3 is ORA, and RA is hydrogen, C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from deuterium, F, CN, OH, and C1-4 heteroalkyl, or a C3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from deuterium, F, CN, OH, and C1-4 heteroalkyl.

[0146] In some embodiments, R3 is C (O) RB. In some embodiments, R3 is C (O) RB and RB is hydrogen, C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from deuterium, F, CN, OH, and C1-4 heteroalkyl, or a C3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from deuterium, F, CN, OH, and C1-4 heteroalkyl.

[0147] In some embodiments, R3 is a C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, etc. ) , 4-6 membered heterocyclyl having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S, such as oxetanyl, tetrahydrofuranyl, or 5-6 membered heteroaryl having 1-4 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S, such as thiazolyl, each of which is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from oxo (as applicable) , deuterium, F, CN, G1, OH, O-G1, NH2, NH (G1) , N (G1) (G1) , C (O) -NH2, C (O) -NH (G1) , and C (O) -N (G1) (G1) , wherein G1 at each occurrence is independently a C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from deuterium, F, CN, OH, and C1-4 heteroalkyl, or a C3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from deuterium, F, CN, OH, and C1-4 heteroalkyl.

[0148] In some embodiments, R3 is selected from:

[0149] In some embodiments, R4 is hydrogen. In some embodiments, R4 is deuterium. In some embodiments, R4 is halogen (e.g., F) , optionally substituted C1-6 alkyl, or NR11R12. In some embodiments, R4 is NH2.

[0150] In some embodiments, provided herein is a compound of Table 1, or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers, isotopologue, or pharmaceutically acceptable salt thereof. Table 1. List of Compounds

[0151] In some embodiments, provided herein is a compound of Table 1A, or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers, isotopologue, or pharmaceutically acceptable salt thereof. Table 1A. List of Compounds

[0152] Compounds of Table 1 or Table 1A can exist in various stereoisomeric forms, such as individual isomer, an individual enantiomer and / or diastereomer, as applicable, or a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomers. In some embodiments, when applicable, a compound shown Table 1 or Table 1A can have an enantiomeric excess ( “ee” ) of greater than about 60%, such as having greater than about 80%ee, greater than about 90%ee, greater than about 90%ee, greater than about 95%ee, greater than about 98%ee, greater than about 99%ee, or with the other enantiomer in a non-detectable amount. In some embodiments, when applicable, a compound shown Table 1 or Table 1A can also exist as a mixture of stereoisomers in any ratio, such as a racemic mixture.

[0153] In some embodiments, to the extent applicable, the genus of compounds provided herein also excludes any specifically known single compounds prior to this disclosure. In some embodiments, to the extent applicable, any sub-genus or species of compounds prior to this disclosure that are entirely within a genus of compounds provided herein can also be excluded from such genus provided herein.

[0154] The compounds provided herein can be readily synthesized by those skilled in the art in view of the information provided herein and synthetic knowledge in the art. Exemplified synthesis are also shown in the Examples section.

[0155] As will be apparent to those skilled in the art, conventional protecting groups may be necessary to prevent certain functional groups from undergoing undesired reactions. Suitable protecting groups for various functional groups as well as suitable conditions for protecting and deprotecting particular functional groups are well known in the art. For example, numerous protecting groups are described in “Protective Groups in Organic Synthesis” , 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007, and references cited therein. The reagents for the reactions described herein are generally known compounds or can be prepared by known procedures or obvious modifications thereof. For example, many of the reagents are available from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) , Sigma (St. Louis, Missouri, USA) . Others may be prepared by procedures, or obvious modifications thereof, described in standard reference texts such as Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991) , Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989) , Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991) , March's Advanced Organic Chemistry, (Wiley, 7th Edition) , and Larock's Comprehensive Organic Transformations (Wiley-VCH, 1999) , and any of available updates as of this filing. 5.3 Pharmaceutical Compositions

[0156] Also provided herein is a pharmaceutical composition comprising one or more compounds provided herein.

[0157] The pharmaceutical composition can optionally contain one or more pharmaceutically acceptable excipients. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound provided herein and one or more pharmaceutically acceptable excipients. Pharmaceutically acceptable excipients are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, encapsulating materials or additives such as antioxidants, binders, buffers, carriers, coating agents, coloring agents, diluents, disintegrating agents, emulsifiers, extenders, fillers, flavoring agents, humectants, lubricants, perfumes, preservatives, propellants, releasing agents, sterilizing agents, sweeteners, solubilizers, wetting agents and mixtures thereof. See also Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A.R. Gennaro (Lippincott, Williams &Wilkins, Baltimore, Md., 2005; incorporated herein by reference) , which describes various excipients used in formulating pharmaceutical compositions and known techniques for the preparation thereof.

[0158] The pharmaceutical composition can include any one or more of the compounds provided herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound provided herein in a therapeutically effective amount. In any of the embodiments described herein, the pharmaceutical composition can comprise a therapeutically effective amount (e.g., for treating breast cancer or ovarian cancer) of a compound provided herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition can comprise a compound selected from the compounds provided herein that have a CDK4 / CyclinD1 IC50 level designated as "A" or "B" , in some embodiments, "A" in Table 2 provided herein.

[0159] The pharmaceutical composition herein can be formulated for delivery via any of the known routes of delivery, which include but not limited to administering orally, nasally, transdermally, pulmonary, inhalationally, buccally, sublingually, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, rectally, intrapleurally, intrathecally or parenterally.

[0160] In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for oral administration. The oral formulations can be presented in discrete units, such as capsules, pills, cachets, lozenges, or tablets, each containing a predetermined amount of the active compound; as a powder or granules; as a solution or a suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion. Excipients for the preparation of compositions for oral administration are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, agar, alginic acid, aluminum hydroxide, benzyl alcohol, benzyl benzoate, 1, 3-butylene glycol, carbomers, castor oil, cellulose, cellulose acetate, cocoa butter, corn starch, corn oil, cottonseed oil, cross-povidone, diglycerides, ethanol, ethyl cellulose, ethyl laureate, ethyl oleate, fatty acid esters, gelatin, germ oil, glucose, glycerol, groundnut oil, hydroxypropylmethyl cellulose, isopropanol, isotonic saline, lactose, magnesium hydroxide, magnesium stearate, malt, mannitol, monoglycerides, olive oil, peanut oil, potassium phosphate salts, potato starch, povidone, propylene glycol, Ringer's solution, safflower oil, sesame oil, sodium carboxymethyl cellulose, sodium phosphate salts, sodium lauryl sulfate, sodium sorbitol, soybean oil, stearic acids, stearyl fumarate, sucrose, surfactants, talc, tragacanth, tetrahydrofurfuryl alcohol, triglycerides, water, and mixtures thereof.

[0161] In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for parenteral administration (such as intravenous injection or infusion, subcutaneous or intramuscular injection) . The parenteral formulations can be, for example, an aqueous solution, a suspension, or an emulsion. Excipients for the preparation of parenteral formulations are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, 1, 3-butanediol, castor oil, corn oil, cottonseed oil, dextrose, germ oil, groundnut oil, liposomes, oleic acid, olive oil, peanut oil, Ringer's solution, safflower oil, sesame oil, soybean oil, U.S.P. or isotonic sodium chloride solution, water and mixtures thereof.

[0162] Compounds provided herein can be used alone, in combination with each other, or in combination with one or more additional therapeutic agents, e.g., in combination with an additional anticancer therapeutic agent, such as mitotic inhibitors, alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, anti-angiogenesis agents, topoisomerase I and II inhibitors, plant alkaloids, hormonal agents and antagonists, growth factor inhibitors, radiation, signal transduction inhibitors, such as inhibitors of protein tyrosine kinases and / or serine / threonine kinases, cell cycle inhibitors, biological response modifiers, enzyme inhibitors, antisense oligonucleotides or oligonucleotide derivatives, cytotoxics, immuno-oncology agents, and the like. In some embodiments, one or more compounds provided herein can be used in combination with one or more targeted agents, such as inhibitors of PI3 kinase, mTOR, PARP, IDO, TDO, ALK, ROS, MEK, VEGF, FLT3, AXL, ROR2, EGFR, FGFR, Src / Abl, RTK / Ras, Myc, Raf, PDGF, AKT, c-Kit, erbB, CDK2, CDK5, CDK7, CDK9, SMO, CXCR4, HER2, GLS1, EZH2 or Hsp90, or immunomodulatory agents, such as PD-1 or PD-L1 antagonists, OX40 agonists or 4-1BB agonists. In some embodiments, one or more compounds provided herein can be used in combination with a standard of care agent, such as tamoxifen, docetaxel, paclitaxel, cisplatin, capecitabine, gemcitabine, vinorelbine, exemestane, letrozole, fulvestrant, anastrozole or trastuzumab. Suitable additional anticancer therapeutic agent include any of those known in the art, such as those approved for the appropriate cancer by a regulatory agency such as the U.S. Food and Drug Administration. Some examples of suitable additional anticancer therapeutic agents also include those described as suitable for combined use with a CDK inhibitor in WO2019 / 207463, WO2020 / 224568, etc., the content of each of which is herein incorporated by reference in its entireties.

[0163] When used in combination with one or more additional therapeutic agents, compounds provided herein or pharmaceutical compositions provided herein can be administered to the subject either concurrently or sequentially in any order with such additional therapeutic agents. In some embodiments, the pharmaceutical composition can comprise one or more compounds provided herein and the one or more additional therapeutic agents in a single composition. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprising one or more compounds provided herein can be included in a kit which also comprises a separate pharmaceutical composition comprising the one or more additional therapeutic agents.

[0164] The pharmaceutical composition can include various amounts of the compounds provided herein, depending on various factors such as the intended use and potency and selectivity of the compounds. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of a compound provided herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of the compound provided herein and one or more pharmaceutically acceptable excipients. As used herein, a therapeutically effective amount of a compound provided herein is an amount effective to treat a disease or disorder provided herein, such as breast cancer or ovarian cancer, which can depend on the recipient of the treatment, the disorder, condition or disease being treated and the severity thereof, the composition containing the compound, the time of administration, the route of administration, the duration of treatment, the compound potency, its rate of clearance and whether or not another drug is co-administered. 5.4 Method of Use

[0165] Without being limited by a particular theory, compounds provided herein have various utilities. For example, compounds provided herein can be used as therapeutic active substances for the treatment and / or prophylaxis of a CDK4-mediated disease or disorder. Accordingly, also provided herein are methods of using one or more compounds provided herein or pharmaceutical compositions provided herein for treating or preventing a CDK4-mediated disease or disorder in a subject in need thereof, such as for treating cancer in a subject in need thereof.

[0166] In some embodiments, provided herein is a method of inhibiting abnormal cell growth in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of provided herein or a pharmaceutical composition provided herein. In some embodiments, the abnormal cell growth is cancer associated with CDK4.

[0167] In some embodiments, provided herein is a method of inhibiting CDK activity in a subject or biological sample. In some embodiments, provided herein is a method of inhibiting CDK4 activity in a subject or biological sample, which comprises contacting the subject or biological sample with an effective amount of the compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein.

[0168] In some embodiments, provided herein is a method of treating or preventing a CDK mediated, in particular CDK4-mediated disease or disorder in a subject in need thereof. In some embodiments, the method comprises administering to the subject an effective amount of a compound provided herein or an effective amount of a pharmaceutical composition provided herein. In some embodiments, the CDK4-mediated disease or disorder is cancer.

[0169] In some embodiments, provided herein is a method of treating or preventing cancer in a subject in need thereof, which comprises administering to the subject an effective amount of a compound provided herein or an effective amount of a pharmaceutical composition provided herein.

[0170] In some embodiments, provided herein is use of a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein in the manufacture of a medicament for treating cancer. In some embodiments, provided herein is use of a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein for treating cancer. In some embodiments, provided herein is a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein for use in the treatment of cancer. In some embodiments, provided herein is a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein for use in a method of treating cancer, wherein the method comprises administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein.

[0171] In some embodiments, the cancer is selected from breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, uterine cancer, prostate cancer, lung cancer (including NSCLC, SCLC, squamous cell carcinoma or adenocarcinoma) , esophageal cancer, head and neck cancer, colorectal cancer, kidney cancer (including RCC) , liver cancer (including HCC) , pancreatic cancer, stomach (i.e., gastric) cancer, thyroid cancer, and combinations thereof. In some embodiments of the methods provided herein, the cancer is breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, uterine cancer, prostate cancer, lung cancer, esophageal cancer, liver cancer, pancreatic cancer and / or stomach cancer.

[0172] In some embodiments, the cancer is breast cancer, such as ER-positive / HR-positive, HER2-negative breast cancer; ER-positive / HR-positive, HER2-positive breast cancer; triple negative breast cancer (TNBC) ; or inflammatory breast cancer. In some embodiments, the breast cancer can be endocrine resistant breast cancer, trastuzumab resistant breast cancer, or breast cancer demonstrating primary or acquired resistance to CDK4 / CDK6 inhibition. In some embodiments, the breast cancer can be advanced or metastatic breast cancer.

[0173] In some embodiments, the cancer is ovarian cancer.

[0174] In some embodiments, the compound provided herein is administered as first line therapy. In other embodiments, the compound provided herein is administered as second (or later) line therapy. In some embodiments, the compound provided herein is administered as second (or later) line therapy following treatment with an endocrine therapeutic agent and / or a CDK4 / CDK6 inhibitor. In some embodiments, the compound provided herein is administered as second (or later) line therapy following treatment with an endocrine therapeutic agent, e.g., an aromatase inhibitor, a SERM or a SERD. In some embodiments, the compound provided herein is administered as second (or later) line therapy following treatment with a CDK4 / CDK6 inhibitor. In some embodiments, the compound provided herein is administered as second (or later) line therapy following treatment with one or more chemotherapy regimens, e.g., including taxanes or platinum agents. In some embodiments, the compound provided herein is administered as second (or later) line therapy following treatment with HER2 targeted agents, e.g., trastuzumab.

[0175] In some embodiments, provided herein is a method of treating breast cancer in a subject in need thereof, which comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound provided herein or an effective amount of a pharmaceutical composition provided herein. In some embodiments, the breast cancer is selected from ER-positive / HR-positive, HER2-negative breast cancer; ER-positive / HR-positive, HER2-positive breast cancer; triple negative breast cancer (TNBC) ; and inflammatory breast cancer. In some embodiments, the breast cancer is selected from endocrine resistant breast cancer, trastuzumab resistant breast cancer, or breast cancer demonstrating primary or acquired resistance to CDK4 / CDK6 inhibition. In some embodiments, the breast cancer is advanced or metastatic breast cancer.

[0176] In some embodiments, the compound provided herein for the methods provided herein has a CDK4 / CyclinD1 IC50 of less than 100 nM, or less than 10 nM, measured / calculated according to the Biological Example 1 herein. In some embodiments, the compound provided herein for the methods provided herein is selected from the compounds provided herein that have a CDK4 / CyclinD1 IC50 level designated as "A" or "B" , in some embodiments, "A" , in Table 2 herein.

[0177] In some embodiments, the compound provided herein for the methods provided herein are selective for CDK4 over CDK6. In some embodiments, the compound provided herein for the methods provided herein can also be selective for CDK4 over other CDKs. By way of non-limiting example, the ratio of selectivity can be greater than a factor of about 5, greater than a factor of about 10, greater than a factor of about 25, greater than a factor of about 50, greater than a factor of about 100, greater than a factor of about 200, greater than a factor of about 300, greater than a factor of about 400, greater than a factor of about 500, greater than a factor of about 600, greater than a factor of about 800, or greater than a factor of about 1000, where selectivity can be measured by ratio of IC50 values, among other means. In some embodiments, the selectivity of CDK4 over CDK6 (or other CDKs) is measured by the ratio of the IC50 value against CDK6 (or other CDKs) to the IC50 value against CDK4.

[0178] In some embodiments, provided herein is a method of inhibiting cancer cell proliferation in a subject, comprising administering to the subject a compound provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount effective to inhibit cell proliferation.

[0179] In some embodiments, provided herein is a method of inhibiting cancer cell invasiveness in a subject, comprising administering to the subject a compound provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount effective to inhibit cell invasiveness.

[0180] In some embodiments, provided herein is a method of inducing apoptosis in cancer cells in a subject, comprising administering to the subject a compound provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount effective to induce apoptosis.

[0181] In some embodiments, provided herein is a method of inhibiting cancer cell metastasis in a subject, comprising administering to the subject a compound provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount effective to inhibit cell metastasis.

[0182] The administering in the methods provided herein is not limited to any particular route of administration. For example, in some embodiments, the administering can be orally, nasally, transdermally, pulmonary, inhalationally, buccally, sublingually, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, rectally, intrapleurally, intrathecally and parenterally. In some embodiments, the administering is orally. In some embodiments, the administering is a parenteral injection, such as an intraveneous injection.

[0183] Compounds provided herein can be used as a monotherapy or in a combination therapy. In some embodiments according to the methods provided herein, one or more compounds provided herein can be administered as the only active ingredient (s) . In some embodiments according to the methods provided herein, one or more compounds provided herein can also be co-administered with an additional therapeutic agent, either concurrently or sequentially in any order, to the subject in need thereof. The additional therapeutic agent can typically be an additional anticancer therapeutic agent, such as mitotic inhibitors, alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, anti-angiogenesis agents, topoisomerase I and II inhibitors, plant alkaloids, hormonal agents and antagonists, growth factor inhibitors, radiation, signal transduction inhibitors, such as inhibitors of protein tyrosine kinases and / or serine / threonine kinases, cell cycle inhibitors, biological response modifiers, enzyme inhibitors, antisense oligonucleotides or oligonucleotide derivatives, cytotoxics, immuno-oncology agents, and the like. In some embodiments, the additional anticancer agent is an endocrine agent, such as an aromatase inhibitor, a SERD or a SERM. In some embodiments, one or more compounds provided herein can be administered in combination with one or more targeted agents, such as inhibitors of PI3 kinase, mTOR, PARP, IDO, TDO, ALK, ROS, MEK, VEGF, FLT3, AXL, ROR2, EGFR, FGFR, Src / Abl, RTK / Ras, Myc, Raf, PDGF, AKT, c-Kit, erbB, CDK2, CDK5, CDK7, CDK9, SMO, CXCR4, HER2, GLS1, EZH2 or Hsp90, or immunomodulatory agents, such as PD-1 or PD-L1 antagonists, OX40 agonists or 4-1BB agonists. In some embodiments, one or more compounds provided herein can be administered in combination with a standard of care agent, such as tamoxifen, docetaxel, paclitaxel, cisplatin, capecitabine, gemcitabine, vinorelbine, exemestane, letrozole, fulvestrant, anastrozole or trastuzumab. Suitable additional anticancer therapeutic agent include any of those known in the art, such as those approved for the appropriate cancer by a regulatory agency such as the U.S. Food and Drug Administration. Some examples of suitable additional anticancer therapeutic agents also include those described as suitable for combined use with a CDK inhibitor in WO2019 / 207463, WO2020 / 224568, etc., the contents of each of which is incorporated by reference herein in their entirety.

[0184] Dosing regimen including doses for the methods provided herein can vary and be adjusted, which can depend on the recipient of the treatment, the disorder, condition or disease being treated and the severity thereof, the composition containing the compound, the time of administration, the route of administration, the duration of treatment, the compound potency, its rate of clearance and whether or not another drug is co-administered. 6. EXAMPLES

[0185] The various starting materials, intermediates, and compounds provided herein can be isolated and purified where appropriate using conventional techniques such as precipitation, filtration, crystallization, evaporation, distillation, and chromatography. Characterization of these compounds can be performed using conventional methods such as by melting point, mass spectrum, nuclear magnetic resonance, and various other spectroscopic analyses. The abbreviations used in the Examples section should be understood as having their ordinary meanings in the art unless specifically indicated otherwise or obviously contrary from context. The examples are illustrative only and do not limit the claimed invention in any way.

[0186] Exemplary embodiments of steps for performing the synthesis of products provided herein are described in greater detail infra. Some of the Examples discussed herein can be prepared by separating from the corresponding racemic mixtures. As would be understood by a person of ordinary skill in the art, the compounds described in the Examples section immmmediately prior to the chiral separation step, e.g., by supercritical fluid chromatography (SFC) , exist in racemic and / or stereoisomeric mixture forms, the bolded but not wedged bonds are used in the chemical structure drawings to indicate relative stereochemistry. It should be understood that the enantiomeric excesses ( "ee" ) and / or diastereomeric excesses ( “de” ) reported for these examples are only representative from the exemplified procedures provided herein and not limiting; those skilled in the art would understand that such enantiomers with a different ee and / or de, such as a higher ee and / or higher de, can be obtained in view of the information provided herein.

[0187] In some illustrative examples, the synthesis of a deuterated compound is shown. To the extent applicable, it should be understood that the corresponding non-deuterated (i.e., with natural abundance) compound was prepared through the same method except by using a corresponding non-deuterated starting material or intermediate. Example 1. (3S, 4R) -4- ( (5-chloro-4- (7-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3- c] cinnolin-9-yl) pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol (1)

[0188] To a solution of 2, 2-dimethylpent-4-ynoic acid (1.1, 4.00 g, 31.7 mmol) in toluene (40 mL) at 0 ℃ were added triethylamine (4.81 g, 47.5 mmol, 6.62 mL) and diphenylphosphoryl azide (17.4 g, 63.4 mmol, 13.7 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hrs followed by addition of benzyl alcohol (13.7 g, 126 mmol, 13.1 mL) , and the resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford benzyl (2-methylpent-4-yn-2-yl) carbamate (1.2, 5.00 g, 68.2%) as a colourless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 7.37 -7.32 (m, 5H) , 5.08 (s, 2H) , 4.88 (br s, 1H) , 2.63 (d, J = 1.5 Hz, 2H) , 2.03 (s, 1H) , 1.41 (s, 6H) .

[0189] To a solution of benzyl (2-methylpent-4-yn-2-yl) carbamate (1.2, 5.00 g, 21.6 mmol) and 4-chloro-2-fluoro-6-iodo-aniline (5.10 g, 18.8 mmol) in acetonitrile (24 mL) were added bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (659 mg, 940 μmol) , cuprous iodide (322 mg, 1.69 mmol) and triethylamine (19.0 g, 188 mmol, 26.2 mL) . The resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 4 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (40 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford benzyl (5- (2-amino-5-chloro-3-fluorophenyl) -2-methylpent-4-yn-2-yl) carbamate (1.3, 6.10 g, 86.6%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 7.38 -7.31 (m, 5H) , 7.03 -6.93 (m, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 4.88 (br s, 1H) , 2.94 (s, 2H) , 1.45 (s, 6H) .

[0190] To a solution of benzyl (5- (2-amino-5-chloro-3-fluorophenyl) -2-methylpent-4-yn-2-yl) carbamate (1.3, 5.90 g, 15.7 mmol) in acetone (130 mL) were added HBr (109 g, 215 mmol, 73 mL, 16 wt. %) and NaNO2 (1.19 g, 17.3 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 10 mins followed by addition of NaBr (32.4 g, 314 mmol, 10 mL) in water (50 mL) . The resulting mixture was stirred at 45 ℃ for 1 hr. The mixture was concentrated in vacuum and extracted with dichloromethane (60 mL × 2) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford benzyl (1- (4-bromo-6-chloro-8-fluorocinnolin-3-yl) -2-methylpropan-2-yl) carbamate (1.4, 4.60 g, 62.6%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z 466.1 [M+H] +.

[0191] To a solution of benzyl (1- (4-bromo-6-chloro-8-fluorocinnolin-3-yl) -2-methylpropan-2-yl) carbamate (1.4, 2.00 g, 4.29 mmol) in THF (20 mL) and H2O (2 mL) were added NaHCO3 (720 mg, 8.57 mmol, 333 μL) , 1, 1'-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene palladium dichloride (279 mg, 428 μmol) and potassium vinyltrifluoroborate (574 mg, 4.29 mmol) . The mixture was stirrred at 80 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with water (100 mL) and then extracted with ethyl acetate (60 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford benzyl (1- (6-chloro-8-fluoro-4-vinylcinnolin-3-yl) -2-methylpropan-2-yl) carbamate (1.5, 970 mg, 54.7%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z 414.1 [M+H] +.

[0192] To a solution of benzyl (1- (6-chloro-8-fluoro-4-vinylcinnolin-3-yl) -2-methylpropan-2-yl) carbamate (1.5, 1.30 g, 3.14 mmol) in THF (100 mL) and H2O (20 mL) were added NaIO4 (3.36 g, 15.7 mmol) and K2OsO4·2H2O (115 mg, 314 μmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 12 hrs followed by addition of NaIO4 (3.36 g, 15.7 mmol) and K2OsO4·2H2O (57.8 mg, 157 μmol) at 0 ℃, and the resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 4 hrs. The reaction mixture was quenched with water (150 mL) and then extracted with ethyl acetate (50 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with dichloromethane / ethyl acetate / methyl tert-butyl ether (1 / 1 / 8) at 20 ℃ for 20 mins to afford benzyl 9-chloro-7-fluoro-1-hydroxy-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydropyrido [4, 3-c] cinnoline-2 (1H) -carboxylate (1.6, 920 mg, 70.4%) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z 416.0 [M+H] +.

[0193] To a solution of benzyl 9-chloro-7-fluoro-1-hydroxy-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydropyrido [4, 3-c] cinnoline-2 (1H) -carboxylate (1.6, 600 mg, 1.44 mmol) and bis(pinacolato) diboron (476 mg, 1.88 mmol) in dioxane (10 mL) were added XPhos (137 mg, 288 μmol) , Pd2 (dba) 3 (132 mg, 144 μmol) and KOAc (424 mg, 4.33 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 1.5 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to afford (2- ( (benzyloxy) carbonyl) -7-fluoro-1-hydroxy-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-c] cinnolin-9-yl) boronic acid (1.7, 1.92 g, crude) . LC-MS (ESI) m / z 426.0 [M+H] +.

[0194] To a solution of (2- ( (benzyloxy) carbonyl) -7-fluoro-1-hydroxy-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-c] cinnolin-9-yl) boronic acid (1.7, 1.92 g, crude) and 2, 4, 5-trichloropyrimidine (423 mg, 2.31 mmol) in dioxane (15 mL) and H2O (3 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (105 mg, 144 μmol) and K2CO3 (398 mg, 2.88 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 1 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and then extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford benzyl 9- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -7-fluoro-1-hydroxy-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydropyrido [4, 3-c] cinnoline-2 (1H) -carboxylate (1.8, 460 mg) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z 528.2 [M+H] +.

[0195] To a solution of benzyl 9- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -7-fluoro-1-hydroxy-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydropyrido [4, 3-c] cinnoline-2 (1H) -carboxylate (1.8, 100 mg, 189 μmol) in dichloromethane (2 mL) were added trifluoroacetic acid (767 mg, 6.73 mmol, 0.5 mL) and Et3SiH (182 mg, 1.57 mmol, 0.25 mL) , and the mixture was stirred at 0 ℃ for 15 mins. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water (10 mL) and then extracted with ethyl acetate (5 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give benzyl 9- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydropyrido [4, 3-c] cinnoline-2 (1H) -carboxylate (1.9, 90.0 mg, crude) as a brown oil. LC-MS (ESI) m / z 512.2 [M+H] +.

[0196] To a solution of benzyl 9- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydropyrido [4, 3-c] cinnoline-2 (1H) -carboxylate (1.9, 90.0 mg, crude) in dichloromethane (5 mL) was added BBr3 (263 μL, 2 M) dropwise at -70 ℃, and the mixture was stirred at -70 ℃ for 1 hr under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with water (5 mL) at -70 ℃and then extracted with dichloromethane (5 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 9- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-c] cinnoline (1.10, 66.0 mg, crude) as a brown oil. LC-MS (ESI) m / z 378.1 [M+H] +.

[0197] To a solution of 9- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-c] cinnoline (1.10, 66.0 mg, crude) and (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (80.4 mg, 523 μmol) in DMSO (2 mL) were added K2CO3 (144 mg, 1.05 mmol) , KF (60.8 mg, 1.05 mmol) and 18-crown-6 (18.4 mg, 69.8 μmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 45 mins. The reaction mixture was cooled to room temperature followed by addition of NaBH4 (9.94 mg, 262 μmol) and stirred at 20 ℃ for 10 mins. The resulting mixture was filtered and the filtrate was subjected to prep-HPLC to afford (3S, 4R) -4- ( (5-chloro-4- (7-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-c] cinnolin-9-yl) pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol (1, 13.0 mg) as a light-yellow solid. LC-MS (ESI) m / z 459.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3CN-d3) δ = 8.42 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.88 (br d, J = 10.8 Hz, 1H) , 6.06 (br d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.44 (s, 2H) , 3.94 -3.84 (m, 3H) , 3.55 (br d, J = 6.6 Hz, 1H) , 3.42 (br d, J = 2.2 Hz, 1H) , 3.21 (s, 2H) , 3.16 -3.09 (m, 1H) , 2.06 -2.02 (m, 1H) , 1.65 -1.56 (m, 1H) , 1.23 (s, 6H) . Example 2. (3S, 4R) -4- ( (5-chloro-4- (6-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroimidazo [1, 2-a: 5, 4- c'] dipyridin-8-yl) pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol (2)

[0198] A mixture of 5-bromo-3-fluoropyridin-2-amine (2.1, 3.20 g, 16.8 mmol) , tert-butyl 2, 2-dimethyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate (5.70 g, 25.2 mmol) and elemental sulfur (2.70 g, 84.0 mmol) in DMSO (4.20 g) was stirred in a sealed tube at 120 ℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure, subjected to silica gel column chromatography and further purified by Prep-TLC (PE: EA = 3: 1) to afford tert-butyl 8-bromo-6-fluoro-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydroimidazo [1, 2-a: 5, 4-c'] dipyridine-2 (1H) -carboxylate (2.2, 135 mg, 1.8%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z 398.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H) , 7.02 (d, J =9.6 Hz, 1H) , 4.72 (s, 2H) , 2.95 (s, 2H) , 1.55 (s, 6H) , 1.49 (s, 9H) .

[0199] To a mixture of tert-butyl 8-bromo-6-fluoro-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydroimidazo [1, 2-a: 5, 4-c'] dipyridine-2 (1H) -carboxylate (2.2, 135 mg, 0.34 mmol) , (4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (172 mg, 0.68 mmol) and potassium acetate (66.5 mg, 0.68 mmol) in 1, 4-dioxane (12 mL) were added Pd2 (dba) 3 (15.0 mg, 0.034 mmol) and Xphos (32.0 mg, 0.068 mmol) . The resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 4 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrate were concentrated under reduced pressure to afford (2- (tert-butoxycarbonyl) -6-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroimidazo [1, 2-a: 5, 4-c'] dipyridin-8-yl) boronic acid (2.3, 360 mg, crude) as a brown oil. LC-MS (ESI) m / z 364.1 (M+H) +.

[0200] A mixture of (2- (tert-butoxycarbonyl) -6-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroimidazo [1, 2-a: 5, 4-c'] dipyridin-8-yl) boronic acid (2.3, 360 mg, crude) , 2, 4, 5-trichloropyrimidine (75.0 mg, 0.41 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (26.0 mg, 0.034 mmol) and Na2CO3 (73.0 mg, 0.68 mmol) in 1, 4-dioxane (8 mL) and H2O (1 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford tert-butyl 8- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydroimidazo [1, 2-a: 5, 4-c'] dipyridine-2 (1H) -carboxylate (2.4, 55.0 mg, 35%for two steps) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z 466.2 (M+H) +.

[0201] A mixture of tert-butyl 8- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydroimidazo [1, 2-a: 5, 4-c'] dipyridine-2 (1H) -carboxylate (2.4, 55.0 mg, 0.12 mmol) , (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (7, 21.4 mg, 0.14 mmol) , 18-crown-6 (6.20 mg, 0.024 mmol) , potassium fluoride (21.0 mg, 0.36 mmol) and potassium carbonate (16 mg, 0.12 mmol) in DMSO (2 mL) was stirred at 105 ℃ for 1 hr under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with water (10 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to Prep-TLC to afford tert-butyl 8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydroimidazo [1, 2-a: 5, 4-c'] dipyridine-2 (1H) -carboxylate (2.5, 60.0 mg, 93%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z 547.0 (M+H) +.

[0202] To a solution of tert-butyl 8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydroimidazo [1, 2-a: 5, 4-c'] dipyridine-2 (1H) -carboxylate (2.5, 60.0 mg, 0.11 mmol) in methanol (3 mL) was added hydrochloric acid (3 mL, 4 M in dioxane) , and the mixture was stirred at room temperature for 3 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, adjusted to pH 7 with saturated sodium bicarbonate solution and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (2 mL) followed by addition of NaBH4 (4 mg, 0.11 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 10 mins and filtered. the filtrate was subjected to Prep-HPLC to afford (3S, 4R) -4- ( (5-chloro-4- (6-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroimidazo [1, 2-a: 5, 4-c'] dipyridin-8-yl) pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol (2, 10.9 mg, 22%) as white solid. LC-MS (ESI) m / z 447.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.66 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 4.08 -3.84 (m, 3H) , 3.65-3.55 (m, 1H) , 3.53 -3.43 (m, 1H) , 3.21 (t, J = 11.2, 1H) , 2.95 (s, 2H) , 2.18 -2.02 (m, 1H) , 1.70-1.55 (m, 1H) , 1.42 (s, 6H) . Example 3.9- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) - 7-fluoro-3, 3, 5-trimethyl-1, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] [1, 6] naphthyridin-6 (2H) -one (3)

[0203] To a solution of 4-chloro-2-fluorobenzoic acid (3.1, 4.00 g, 22.9 mmol) in DMF (60 mL) were added (diacetoxyiodo) benzene (8.10 g, 25.2 mmol) , I2 (6.40 g, 25.2 mmol) and Pd (OAc) 2 (0.26 g, 1.14 mmol) . The resulting mixture was stirred at 120 ℃ for 48 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc (300 mL) and washed with sat. aq. Na2S2O3 (30 mL × 3) , 1 N aq. HCl (30 mL × 3) and brine (50 mL) . The organic layers were combined, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to 4-chloro-2-fluoro-6-iodobenzoic acid (3.2, 3.80 g, 44%) as a dark brown oil. LC-MS (ESI) m / z 298.7 (M-H) +.

[0204] To a solution of 4-chloro-2-fluoro-6-iodobenzoic acid (3.2, 2.50 g, 8.30 mmol) in DCM (30 mL) were added oxalyl chloride (3.20 g, 24.9 mmol) and DMF (5 drops) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in THF (40 mL) followed by addition of ammonium hydroxide (15 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hr under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated in vacuum and diluted with brine (50 mL) . The mixture was then adjust to pH 3 ～ 4 with 1 N aq. HCl and extracted with ethyl acetate (200 mL × 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 4-chloro-2-fluoro-6-iodobenzamide (3.3, 1.60 g, 64%) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z 299.8 (M+H) +.

[0205] A mixture of 4-chloro-2-fluoro-6-iodobenzamide (3.3, 1.20 g, 4.00 mmol) , tert-butyl 2, 2-dimethyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate (1.40 g, 6.00 mmol) , CuBr (57.0 mg, 0.40 mmol) and Cs2CO3 (2.60 g, 8.00 mmol) in DMSO (25 mL) was stirred at 80 ℃ for 24 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 mL) and washed with brine (30 mL × 4) . The organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford tert-butyl 9-chloro-7-fluoro-3, 3-dimethyl-6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahydrobenzo [c] [1, 6] naphthyridine-2 (1H) -carboxylate (3.4, 240 mg, 16%) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z 381.0 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.31 (brs, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 2.76 (s, 2H) , 1.52 (s, 9H) , 1.25 (s, 6H) .

[0206] To a mixture of tert-butyl 9-chloro-7-fluoro-3, 3-dimethyl-6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahydrobenzo [c] [1, 6] naphthyridine-2 (1H) -carboxylate (3.4, 320 mg, 0.84 mmol) and Cs2CO3 (547 mg, 1.68 mmol, 2.0 equiv. ) in DMF (10 mL) was added iodomethane (179 mg, 1.26 mmol) at 0 ℃, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hr under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL) and washed with brine (10 mL × 4) . The organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford tert-butyl 9-chloro-7-fluoro-3, 3, 5-trimethyl-6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahydrobenzo [c] [1, 6] naphthyridine-2 (1H) -carboxylate (3.5, 201 mg, 60%) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z 395.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 2.82 (s, 2H) , 1.51 (s, 9H) , 1.49 (s, 6H) .

[0207] To a mixture of tert-butyl 9-chloro-7-fluoro-3, 3, 5-trimethyl-6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahydrobenzo [c] [1, 6] naphthyridine-2 (1H) -carboxylate (3.5, 170 mg, 0.43 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (164 mg, 0.64 mmol) and potassium acetate (85.0 mg, 0.86 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) were added Pd2 (dba) 3 (40.0 mg, 0.043 mmol) and Xphos (42.0 mg, 0.086 mmol) . The resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrates were concentrated under reduced pressure to afford (2-(tert-butoxycarbonyl) -7-fluoro-3, 3, 5-trimethyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydrobenzo [c] [1, 6] naphthyridin-9-yl) boronic acid (3.6, 220 mg, crude) as a brown oil. LC-MS (ESI) m / z 405.0 (M+H) +.

[0208] A mixture of crude (2- (tert-butoxycarbonyl) -7-fluoro-3, 3, 5-trimethyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydrobenzo [c] [1, 6] naphthyridin-9-yl) boronic acid (3.6, 220 mg, crude) , 2, 4, 5-trichloropyrimidine (95.0 mg, 0.52 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (33.0 mg, 0.044 mmol) and Na2CO3 (95.0 mg, 0.88 mmol) in 1, 4-dioxane (8 mL) and water (1 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford tert-butyl 9- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3, 5-trimethyl-6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahydrobenzo [c] [1, 6] naphthyridine-2 (1H) -carboxylate (3.7, 210 mg) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z 507.0 (M+H) +.

[0209] A mixture of tert-butyl 9- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3, 5-trimethyl-6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahydrobenzo [c] [1, 6] naphthyridine-2 (1H) -carboxylate (3.7, 175 mg, 0.34 mmol) , (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (48.0 mg, 0.41 mmol) 18-crown-6 (18.0 mg, 0.068 mmol) , potassium carbonate (48.0 mg, 0.34 mmol) and potassium fluoride (60.0 mg, 1.02 mmol) in DMSO (4 mL) was stirred at 110 ℃ for 1 hr under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with water (10 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to Prep-TLC to afford tert-butyl 9- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3, 5-trimethyl-6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahydrobenzo [c] [1, 6] naphthyridine-2 (1H) -carboxylate (3.8, 163 mg, 82%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z 588.0 (M+H) +.

[0210] To a solution of tert-butyl 9- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3, 5-trimethyl-6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahydrobenzo [c] [1, 6] naphthyridine-2 (1H) -carboxylate (3.8, 163 mg, 0.28 mmol) in methanol (5 mL) was added hydrochloric acid (5 mL, 4 M in dioxane) , and the mixture was stirred at room temperature for 3 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in methanol (5 mL) and then adjusted to pH 8 with saturated sodium bicarbonate solution (0.3 mL) . The resulting mixture was filtered and the filtrates were subjected to Prep-HPLC to afford 9- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3, 5-trimethyl-1, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] [1, 6] naphthyridin-6 (2H) -one (3, 37.9 mg, 28%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z 488.0 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.38 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 4.02 (s, 2H) , 3.99 -3.87 (m, 3H) , 3.61 (dt, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H) , 3.56 (s, 3H) , 3.48 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.21 (t, J = 11.6 Hz, , 1H) , 2.69 (s, 2H) , 2.15 -2.07 (m, 1H) , 1.70 -1.54 (m, 1H) , 1.27 (s, 6H) . Example 4.9- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) - 7-fluoro-3, 3-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-4 (1H) -one (4)

[0211] To a mixture of 4-chloro-2-fluoroaniline (4.1, 500 g, 3.44 mol) and K2CO3 (523 g, 3.79 mol) in acetone (5 L) was added 1-bromobut-2-yne (455 g, 3.44 mol) , and the resulting mixture was stirred for 16 hrs at 70 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrates were concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford N- (but-2-yn-1-yl) -4-chloro-2-fluoroaniline (4.2, 550 g, 81%) as a yellow oil. LC-MS (ESI) m / z 198.2 (M+H) +.

[0212] To a mixture of N- (but-2-yn-1-yl) -4-chloro-2-fluoroaniline (4.2, 550 g, 2.79 mol, ) and NaHCO3 (469 g, 5.58 mol) in acetone (5 L) was added iodine (1417 g, 5.58 mol) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with sat. aq. Na2S2O3 (1 L) and extracted with ethyl acetate (4 L × 3) . The organic layers were washed with brine (2 L) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 6-chloro-8-fluoro-3-iodo-4-methylquinoline (4.3, 130 g, 14%) as a brown solid. LC-MS (ESI) m / z 322.5 (M+H) +.

[0213] To a solution of 6-chloro-8-fluoro-3-iodo-4-methylquinoline (4.3, 20.0 g, 62.3 mmol) in CCl4 (250 mL) were added N-bromosuccinimide (22.1 g, 124 mmol) and benzoyl peroxide (3.00 g, 12.4 mmol) . The resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and then subjected to silica gel column chromatography to afford 4- (bromomethyl) -6-chloro-8-fluoro-3-iodoquinoline (4.4, 11.5 g, 46%) as a brown solid. LC-MS (ESI) m / z 400.1 (M+H) +.

[0214] To a solution of 4- (bromomethyl) -6-chloro-8-fluoro-3-iodoquinoline (4.4, 11.5 g, 28.7 mmol) and ethyl 2-amino-2-methylpropanoate hydrochloride (7.20 g, 43.1 mmol) in acetonitrile (120 mL) were added K2CO3 (9.90 g, 71.9 mmol) and TBAI (1.00 g, 2.87 mmol) . The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and then subjected to silica gel column chromatography to afford ethyl 2- ( ( (6-chloro-8-fluoro-3-iodoquinolin-4-yl) methyl) amino) -2-methylpropanoate (4.5, 6.20 g, 48%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z 451.2 (M+H) +.

[0215] To a solution of ethyl 2- ( ( (6-chloro-8-fluoro-3-iodoquinolin-4-yl) methyl) amino) -2-methylpropanoate (4.5, 6.20 g, 13.8 mmol) in THF (60 mL) was added i-PrMgCl·LiCl (21.2 mL, 27.5 mmol, 1.30 N) dropwise at -70 ℃, and the resulting mixture was stirred at -70 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NH4Cl (50 mL) and extracted with ethyl acetate (150 mL × 3) . The organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 9-chloro-7-fluoro-3, 3-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-4 (1H) -one (4.6, 2.20 g, 57%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z 279.3 (M+H) +.

[0216] To a mixture of 9-chloro-7-fluoro-3, 3-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-4 (1H) -one (4.6, 600 mg, 2.15 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2-(4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (600 mg, 2.37 mmol) and potassium acetate (423 mg, 4.31 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) were added Pd2 (dba) 3 (197 mg, 0.21 mmol) and Xphos (205 mg, 0.43 mmol) . The resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrates were concentrated under reduced pressure to afford (7-fluoro-3, 3-dimethyl-4-oxo-3, 4-dihydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-9-yl) boronic acid (4.7, 800 mg, crude) as a brown oil. LC-MS (ESI) m / z 287.3 (M+H) +.

[0217] A mixture of (7-fluoro-3, 3-dimethyl-4-oxo-3, 4-dihydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-9-yl) boronic acid (4.7, 800 mg, crude ) , 2, 4, 5-trichloropyrimidine (468 mg, 2.58 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (157 mg, 0.21 mmol) and Na2CO3 (457 mg, 4.31 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) and H2O (2 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 9- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3-dimethylbenzo [c] [2, 6] naphthyridin -4 (3H) -one (4.8, 150 mg, 18%for two steps) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z 389.2 (M+H) +.

[0218] A mixture of 9- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3-dimethylbenzo [c] [2, 6] naphthyridin -4 (3H) -one (4.8, 150 mg, 0.38 mmol) , (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (70.0 mg, 0.46 mmol) , 18-crown-6 (20.0 mg, 0.07 mmol) , potassium carbonate (48.0 mg, 0.34 mmol) and potassium fluoride (66.0 mg, 1.14 mmol) in DMSO (4 mL) was stirred at 110 ℃ for 1 hr under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to prep-TLC (DCM / MeOH =10 / 1) to afford 9- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3-dimethylbenzo [c] [2, 6] naphthyridin-4 (3H) -one (4.9, 80.0 mg, 44%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z 470.1 (M+H) +.

[0219] To a solution of 9- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3-dimethylbenzo [c] [2, 6] naphthyridin-4 (3H) -one (4.9, 80.0 mg, 0.17 mmol) in DCM (3 mL) was added NaBH3CN (11.0 mg, 0.17 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 hr under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was subjected to prep-HPLC to afford 9- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-4 (1H) -one (4, 10.8 mg, 13%) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z 472.0 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.34 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.66 (s, 2H) , 4.06 -3.83 (m, 3H) , 3.66 -3.56 (m, 1H) , 3.47 (t, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.20 (t, J = 10.4 Hz, 1H) , 2.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 1.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 1.38 (s, 6H) . Example 5.9- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) - 7-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-4-ol (5a) and 9- (5-chloro-2-( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3-dimethyl-1,2, 3, 4-tetrahydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-4-ol (5b)

[0220] To a solution of 9- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-4 (1H) -one (4, 90.0 mg, 0.19 mmol) in methanol (4 mL) was added NaBH4 (14.4 mg, 0.38 mmol) , and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to prep-HPLC to give 9- (5-chloro-2-( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-4-ol (5, 45.9 mg, 51%) as a white solid, which was further separated by chiral SFC to afford:

[0221] Isomer 1: (5a, 100%de) ; Retention time: 1.445 min; LC-MS (ESI) : m / z 474.1 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.26 -8.11 (m, 1H) , 7.97 -7.79 (m, 1H) , 7.67 -7.44 (m, 1H) , 5.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.38 (d, J =6.0 Hz, 1H) , 4.35 -4.14 (m, 2H) , 3.92 -3.70 (m, 4H) , 3.53 -3.37 (m, 2H) , 3.05 (t, J = 10.4 Hz, 1H) , 2.07 -1.83 (m, 1H) , 1.58 -1.40 (m, 1H) , 1.11 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) .

[0222] Isomer 2: (5b, 99%de) ; Retention time: 1.570 min; LC-MS (ESI) : m / z 474.1 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.26 -8.10 (m, 1H) , 7.93 -7.80 (m, 1H) , 7.71 -7.46 (m, 1H) , 5.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.39 (d, J =6.6 Hz, 1H) , 4.34 -4.17 (m, 2H) , 3.91 -3.74 (m, 3H) , 3.59 -3.36 (m, 3H) , 3.05 (t, J = 10.4 Hz, 1H) , 2.07 -1.84 (m, 1H) , 1.60 -1.39 (m, 1H) , 1.11 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) .

[0223] Analytical method: column: ChiralPak IG, 250 × 4.6 mm I.D., 5 um; mobile phase: A for CO2 and B for MeOH (0.05%DEA) ; gradient: 8 min @B 40%; flow rate: 2.0 mL / min; back pressure: 100 bar; column temperature: 40 ℃.

[0224] Preparative separation method: Instrument: Waters SFC150AP preparative SFC; Column: DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm *30 mm, 10 um) ; Mobile phase: A for CO2 and B for IPA (0.1%NH3·H2O) ; gradient: B%= 50%isocratic elution mode; flow rate: 70 g / min; Wavelength: 220 nm; column temperature: 35 degrees centigrade; system back pressure: 120 bar. Example 6. (3S, 4R) -4- ( (5-chloro-4- (4, 4, 7-trifluoro-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4- tetrahydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-9-yl) pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol (13)

[0225] A mixture of 9- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3, 3-dimethylbenzo [c] [2, 6] naphthyridin-4 (3H) -one (4.8, 30.0 mg, 0.10 mmol) and diethylaminosulphur trifluoride (1 mL) was stirred at 70 ℃ for 16 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NaHCO3 (20 mL) and extracted with dichloromethane (20 mL × 3) . The organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to prep-TLC (EtOAc / PE = 1 / 1) to afford 9- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -4, 4, 7-trifluoro-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridine (13.1, 15.0 mg, 47%) as a white solid. LC-MS (ESI) : m / z 411.3 (M+H) +.

[0226] A mixture of 9- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -4, 4, 7-trifluoro-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridine (13.1, 15.0 mg, 0.04 mmol) , (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (14.0 mg, 0.09 mmol) , 18-crown-6 (1.00 mg, 0.01 mmol) , potassium carbonate (12.6 mg, 0.09 mmol) and potassium fluoride (5.30 mg, 0.09 mmol) in DMSO (3 mL) was stirred at 110 ℃ for 1 hr under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford (3S, 4R) -4- ( (5-chloro-4- (4, 4, 7-trifluoro-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-9-yl) pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol (13.2, 30.0 mg, crude) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 492.1 (M+H) +.

[0227] To a solution of (3S, 4R) -4- ( (5-chloro-4- (4, 4, 7-trifluoro-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-9-yl) pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol (13.2, 30.0 mg, crude) in dichloromethane (3 mL) was added NaBH3CN (1.9 mg, 0.03 mmol) , and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hr. The reaction mixture was subjected to prep-HPLC to afford (3S, 4R) -4- ( (5-chloro-4- (4, 4, 7-trifluoro-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-9-yl) pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol (13, 6.40 mg, 35%for two steps) as a white solid. LC-MS (ESI) : m / z 494.0 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.13 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 8.05 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 4.04 -3.86 (m, 3H) , 3.65 -3.55 (m, 1H) , 3.47 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.19 (t, J = 10.4 Hz, 1H) , 2.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 1.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 1.31 (s, 6H) . Example 7.7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) - 5-fluoro-1, 9-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (14)

[0228] To a solution of 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzoic acid (14.1, 10.0 g, 42.7 mmol) in THF (60 mL) was added CH3Li (107 mL, 1.6 mol / L in diethyl ether) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 3 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NH4Cl, diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 1- (2-amino-5-bromo-3-fluorophenyl) ethan-1-one (14.2, 8.60 g, 86.7%) . LC-MS (ESI) : m / z 232.1 [M+H] +.

[0229] A mixture of 1- (2-amino-5-bromo-3-fluorophenyl) ethan-1-one (14.2, 1.00 g, 4.31 mmol) and cyclopentane-1, 3-dione (507 mg, 5.17 mmol) in acetic acid (6 mL) was stirred at 110 ℃ for 10 hrs. The mixture was concentrated in vacuum to remove acetic acid, redissolved with ethyl acetate (30 mL) and washed with brine (15 mL × 3) . The organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7-bromo-5-fluoro-9-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-one (14.3, 178 mg, 14%) . LC-MS (ESI) : m / z 294.1 [M+H] +.

[0230] To a solution of 7-bromo-5-fluoro-9-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-one (14.3, 178 mg, 0.60 mmol) in THF (5 mL) was added CH3MgBr (1.21 mL, 1 mol / L in THF ) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 3 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NH4Cl, extracted with ethyl acetate (10 mL × 3) and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7-bromo-5-fluoro-1, 9-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (14.4, 85.0 mg, 45.3%) . LC-MS (ESI) : m / z 310.0 [M+H] +.

[0231] To a mixture of 7-bromo-5-fluoro-1, 9-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (14.4, 85.0 mg, 0.27 mmol) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (83.5 mg, 0.33 mmol) in dioxane (5 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (20.3 mg, 0.03 mmol) and KOAc (80.6 mg, 0.82 mmol) , and the resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrates were concentrated under reduced pressure to give 5-fluoro-1, 9-dimethyl-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (14.5, 120 mg, crude) . LC-MS (ESI) : m / z 358.2 [M+H] +.

[0232] To a mixture of 2, 4, 5-trichloropyrimidine (0.031 mL, 0.27 mmol) and 5-fluoro-1, 9-dimethyl-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (14.5, 97.9 mg, crude) in dioxane (6 mL) and H2O (1 mL) were added Pd (PPh3) 4 (31.6 mg, 0.027 mmol) and K2CO3 (75.7 mg, 0.55 mmol) , and the resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with brine (10 mL) , extracted with ethyl acetate (10 mL × 3) and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-1, 9-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (14.6, 69.0 mg) . LC-MS (ESI) : m / z 378.1 [M+H] +.

[0233] To a mixture of 7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-1, 9-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (14.6, 69.0 mg, 0.18 mmol) and (3S, 4R) -4-aminotetrahydropyran-3-ol hydrochloride (42.0 mg, 0.24 mmol) in DMSO (3 mL) were added KF (21.1 mg, 0.36 mmol) and K2CO3 (50.4 mg, 0.36 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was filtered and the filtrates were subjected to prep-HPLC to afford 7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -5-fluoro-1, 9-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (14, 22.0 mg, 26.3%) as a white solid. LC-MS (ESI) : m / z 459.2 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H) , 8.41 -8.29 (m, 1H) , 7.90 -7.79 (m, 1H) , 7.63 -7.48 (m, 1H) , 5.56 (s, 1H) , 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.87 -3.80 (m, 3H) , 3.53 -3.46 (m, 1H) , 3.37 -3.30 (m, 1H) , 3.08 -3.01 (m, 3H) , 2.83 (s, 3H) , 2.27 -2.17 (m, 2H) , 2.05 -1.90 (m, 1H) , 1.56 -1.44 (m, 4H) . Example 8.7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) - 5-fluoro-1, 9-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroacridin-1-ol (15)

[0234] To a solution of 1- (2-amino-5-bromo-3-fluorophenyl) ethan-1-one (14.2, 1.00 g, 4.31 mmol) in acetic acid (6 mL) was added cyclohexane-1, 3-dione (579 mg, 5.17 mmol) , and the mixture was stirred at 110 ℃ for 10 hrs. The mixture was concentrated in vacuum to remove acetic acid, redissolved with ethyl acetate (30 mL) and washed with brine (15 mL × 3) . The organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7-bromo-5-fluoro-9-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroacridin-1-one (15.1, 352 mg, 26.5%) . LC-MS (ESI) : m / z 308.0 [M+H] +.

[0235] To a solution of 7-bromo-5-fluoro-9-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroacridin-1-one (15.1, 352 mg, 1.14 mmol) in THF (5 mL) was added CH3MgBr (2.28 mL, 1 mol / L in THF) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 3 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NH4Cl, extracted with ethyl acetate (10 mL × 3) and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7-bromo-5-fluoro-1, 9-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroacridin-1-ol (15.2, 189 mg, 51%) . LC-MS (ESI) : m / z 324.1 [M+H] +.

[0236] To a mixture of 7-bromo-5-fluoro-1, 9-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroacridin-1-ol (15.2, 189 mg, 0.583 mmol) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (177 mg, 0.70 mmol) in dioxane (10 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (43.2 mg, 0.058 mmol) and KOAc (171 mg, 1.75 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrates were concentrated under reduced pressure to give 5-fluoro-1, 9-dimethyl-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroacridin-1-ol (15.3, 250 mg, crude) . LC-MS (ESI) : m / z 372.2 [M+H] +.

[0237] To a mixture of 2, 4, 5-trichloropyrimidine (0.033 mL, 0.29 mmol) and 5-fluoro-1, 9-dimethyl-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroacridin-1-ol (15.3, 107 mg, crude) in dioxane (6 mL) and H2O (1 mL) were added Pd (PPh3) 4 (33.5 mg, 0.03 mmol) and K2CO3 (80.1 mg, 0.58 mmol) , and the resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with brine (10 mL) , extracted with ethyl acetate (10 mL × 3) and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-1, 9-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroacridin-1-ol (15.4, 70.0 mg) . LC-MS (ESI) : m / z 392.1 [M+H] +.

[0238] To a mixture of 7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-1, 9-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroacridin-1-ol (15.4, 70.0 mg, 0.18 mmol) and (3S, 4R) -4-aminotetrahydropyran-3-ol hydrochloride (42.0 mg, 0.24 mmol) in DMSO (3 mL) were added KF (20.7 mg, 0.36 mmol) and K2CO3 (49.3 mg, 0.36 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was filtered and the filtrates were subjected to prep-HPLC to afford 7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -5-fluoro-1, 9-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroacridin-1-ol (15, 26.0 mg, 30.8%) as a white solid. LC-MS (ESI) : m / z 473.2 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H) , 8.43 -8.32 (m, 1H) , 7.88 -7.76 (m, 1H) , 7.62 -7.49 (m, 1H) , 5.28 (s, 1H) , 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.92 -3.77 (m, 3H) , 3.56 -3.47 (m, 1H) , 3.33 -3.29 (m, 1H) , 3.10 -3.01 (m, 3H) , 3.03 (s, 3H) , 2.05 -1.84 (m, 5H) , 1.57 (s, 3H) , 1.55 -1.45 (m, 1H) . Example 9.5-fluoro-7- (5-fluoro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4- yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1, 9-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroacridin-1-ol (16)

[0239] To a mixture of 2, 4-dichloro-5-fluoropyrimidine (40.4 mg, 0.24 mmol) and 5-fluoro-1, 9-dimethyl-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroacridin-1-ol (15.3, 90.0 mg, crude) in dioxane (6 mL) and H2O (1 mL) were added Pd (PPh3) 4 (27.9 mg, 0.024 mmol) and K2CO3 (66.9 mg, 0.48 mmol) , and the resulting mixture was stirred at 100℃ for 3 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with brine (10 mL) , extracted with ethyl acetate (10 mL × 3) and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-1, 9-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroacridin-1-ol (16.1, 65.0 mg) . LC-MS (ESI) : m / z 392.1 [M+H] +.

[0240] To a mixture of 7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-1, 9-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroacridin-1-ol (16.1, 70.0 mg, 0.178 mmol) and (3S, 4R) -4-aminotetrahydropyran-3-ol hydrochloride (42 mg, 0.24 mmol) in DMSO (3 mL) were added KF (23.1 mg, 0.40 mmol) and K2CO3 (55.1 mg, 0.40 mmol) , and the resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was filtered and the filtrates were subjected to prep-HPLC to afford 5-fluoro-7- (5-fluoro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1, 9-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroacridin-1-ol (16, 20.0 mg, 22%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 457.1 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 4.94 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 3.85 -3.82 (m, 3H) , 3.55 -3.48 (m, 1H) , 3.42 -3.28 (m, 2H) , 3.11 -3.07 (m, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 2.05 -1.92 (m, 4H) , 1.91 -1.81 (m, 1H) , 1.57 (s, 3H) , 1.55 -1.50 (m, 1H) . Example 10. (R) -8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin- 4-yl) -6-fluoro-3-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol and (S) -8- (5-chloro-2-( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol

[0241] To a mixture of 4-chloro-2-fluoroaniline (17.1, 500 g, 3.44 mol) and K2CO3 (523 g, 3.79 mol) in acetone (5 L) was added 1-bromobut-2-yne (455 g, 3.44 mol) , and the resulting mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford N- (but-2-yn-1-yl) -4-chloro-2-fluoroaniline (17.2, 550 g, 81%) as a yellow oil. LC-MS (ESI) m / z 198.2 [M+H] +.

[0242] To a mixture of N- (but-2-yn-1-yl) -4-chloro-2-fluoroaniline (17.2, 550 g, 2.79 mol, ) and NaHCO3 (469 g, 5.58 mol) in acetone (5 L) was added iodine (1417 g, 5.58 mol) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with sat. aq. Na2S2O3 (1 L) and extracted with ethyl acetate (4 L × 3) . The organic layers were washed with brine (2 L) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 6-chloro-8-fluoro-3-iodo-4-methylquinoline (17.3, 130 g, 14%) as a brown solid. LC-MS (ESI) m / z 322.5 [M+H] +.

[0243] To a solution of 6-chloro-8-fluoro-3-iodo-4-methylquinoline (17.3, 20.0 g, 62.3 mmol) in CCl4 (250 mL) were added N-chlorosuccinimide (16.6 g, 124 mmol) and benzoyl peroxide (3.01 g, 12.4 mmol) . The resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and subjected to silica gel column chromatography to afford 6-chloro-4- (chloromethyl) -8-fluoro-3-iodoquinoline (17.4, 11.5 g, 46%) as a brown solid. LC-MS (ESI) m / z 355.9 [M+H] +.

[0244] To a solution of ethyl 3-ethoxy-3-oxopropanoate (3.50 mL, 23.0 mmol) in anhydrous DMF (40.0 mL) was added sodium hydride (640 mg, 16.0 mmol, 60%w. t. in mineral oil) slowly at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 10 mins followed by addition of 6-chloro-4- (chloromethyl) -8-fluoro-3-iodoquinoline (17.4, 3.56 g, 10.0 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL) and washed with water (50 mL x 3) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuum to get a residue, which was subjected to silica gel column chromatography to afford diethyl 2- ( (6-chloro-8-fluoro-3-iodoquinolin-4-yl) methyl) malonate (17.5, 4.10 g, 85%) as a yellow oil. LCMS (ESI) : m / z 480.0 [M+H] +.

[0245] To a solution of diethyl 2- ( (6-chloro-8-fluoro-3-iodoquinolin-4-yl) methyl) malonate (17.5, 4.79 g, 10.0 mmol) in anhydrous THF (600 mL) was added n-butyllithium (10.0 mL, 22.0 mmol, 2.2 mol / L in hexane) dropwise at -78 ℃ under nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at -78 ℃ for 10 mins. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl (50.0 mL) and concentrated in vacuum to remove most of tetrahydrofuran. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with water and dried in vacuum to give ethyl 8-chloro-6-fluoro-3-oxo-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinoline-2-carboxylate (17.6, 2.38 g, 77%) as a yellow solid. LCMS (ESI) : m / z 308.0 [M+H] +.

[0246] To a suspension of ethyl 8-chloro-6-fluoro-3-oxo-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinoline-2-carboxylate (17.6, 1.33 g, 4.32 mmol) in DMSO / H2O (15 mL / 2 mL) was added p-TsOH (294 mg, 2.16 mmol) , and the mixture was stirred at 120 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water (20 mL) and then extracted with ethyl acetate (60 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhy. Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8-chloro-6-fluoro-1, 2-dihydro-3H-cyclopenta [c] quinolin-3-one (17.7, 449 mg, 44%) as a grey solid. LCMS (ESI) : m / z 236.0 [M+H] +.

[0247] To a solution of 8-chloro-6-fluoro-1, 2-dihydro-3H-cyclopenta [c] quinolin-3-one (17.7, 600 mg, 2.54 mmol) in anhydrous DCM (12 mL) was added methylmagnesium bromide (8.40 mL, 3 M in diethyl ether) quickly at -78 ℃ under nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at -78 ℃ for 10 mins. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl (5 mL) and extracted with DCM (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhy. Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8-chloro-6-fluoro-3-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (17.8, 456 mg, 71%) as a yellow solid. LCMS (ESI) : m / z 252.0 [M+H] +.

[0248] To a mixture of 8-chloro-6-fluoro-3-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (17.8, 278 mg, 1.10 mmol) and bis (pinacolate) diboron (420 mg, 1.65 mmol) in dioxane (20 mL) were added Xphos (105 mg, 0.22 mmol) , Pd2 (dba) 3 (100 mg, 0.11 mmol) and KOAc (325 mg, 3.30 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hr under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 6-fluoro-3-methyl-8-(4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (17.9, 350 mg, 73%) as a brown oil. LCMS (ESI) : m / z 344.2 [M+H] +.

[0249] To a mixture of 6-fluoro-3-methyl-8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (17.9, 350 mg, 1.02 mmol) and 2, 4, 5-trichloropyrimidine (280 mg, 1.53 mmol) in dioxane (6 mL)  / water (0.6 mL) were added Pd (PPh3) 4 (118 mg, 0.102 mmol) and K2CO3 (423 mg, 3.06 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hr under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8-(2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (17.10, 141 mg, 38%) as a yellow solid. LCMS (ESI) : m / z 364.0 [M+H] +.

[0250] To a mixture of 8- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (17.10, 140 mg, 0.384 mmol) and (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (118 mg, 0.769 mmol) in anhydrous DMSO (4 mL) was added N, N-diisopropylethylamine (1.54 mmol, 0.25 mL) , and the resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 1.5 hrs. The reaction mixture was filtered and the filtrate was subjected to prep-HPLC to afford 8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (17, 62.0 mg, 38%) as a white solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0251] Isomer 1: (17a, 100%de) ; Retention time: 1.035 min; LCMS (ESI) : m / z 445.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.89 (d, J =11.6 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 5.48 (s, 1H) , 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.88 -3.75 (m, 4H) , 3.55 -3.44 (m, 1H) , 3.40 -3.36 (m, 1H) , 3.23 -3.12 (m, 1H) , 3.05 (t, J = 10.4 Hz, 1H) , 2.32 -2.23 (m, 2H) , 2.00 -1.91 (m, 1H) , 1.58 (s, 3H) , 1.56 -1.44 (m, 1H) .

[0252] Isomer 2: (17b, 100%de) ; Retention time: 1.768 min; LCMS (ESI) : m / z 445.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.89 (d, J =11.7 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 5.48 (s, 1H) , 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.91 -3.77 (m, 4H) , 3.53 -3.46 (m, 1H) , 3.40 -3.35 (m, 1H) , 3.24 -3.12 (m, 1H) , 3.10 -3.00 (m, 1H) , 2.34 -2.20 (m, 2H) , 2.01 -1.88 (m, 1H) , 1.58 (s, 3H) , 1.55 -1.45 (m, 1H) .

[0253] Analytical method: Instrument: SHIMADZU-20AD-XR; Column: Cellulose SZ, 4.6 *50 mm, 3.0 um; Mobile phase: A for Hex (0.1%DEA) and B for EtOH; Gradient: B 50%; Flow rate: 1.67 mL / min; High pressure: 110 bar; Column temperature: 25 ℃; Wavelength: 254 nm. SFC method: Instrument: GILSON-LC06; Column: Cellulose SZ, 30 *250 mm, 5 um; Mobile phase: A for Hex (10 mM NH3) and B for EtOH; Gradient: B 50%; Flow rate: 40 mL / min; High pressure: 70 bar; Column temperature: 25 ℃; Wavelength: 253 nm / 230 nm; Cycle time: ～13 min. Example 11. (3S, 4R) -4- ( (5-chloro-4- ( (S) -5-fluoro-9-methyl-1- (methylamino) -2, 3-dihydro-1H- cyclopenta [b] quinolin-7-yl) pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol and (3S, 4R) -4- ( (5-chloro-4- ( (R) -5-fluoro-9-methyl-1- (methylamino) -2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-7-yl) pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol

[0254] To a solution of 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzoic acid (18.1, 5.00 g, 21.3 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) was added methyllithium (53.4 mL, 85.5 mmol 1.6 M in diethyl ether) dropwise at -20 ℃ under nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (50 mL) , diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 1- (2-amino-5-bromo-3-fluorophenyl) ethan-1-one (18.2, 6.70 g, 89%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 232.0 [M+H] +.

[0255] A mixture of 1- (2-amino-5-bromo-3-fluorophenyl) ethan-1-one (18.2, 2.40 g, 10.3 mmol) , cyclopentane-1, 3-dione (2.03 g, 20.7 mmol) and p-toluenesulfonic acid (0.79 g, 4.13 mmol) in toluene (20 mL) was stirred at 130 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7-bromo-5-fluoro-9-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-one (18.3, 1.10 g, 36%) as a gray solid. LC-MS (ESI) : m / z 294.0 [M+H] +.

[0256] A mixture of 7-bromo-5-fluoro-9-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-one (18.3, 320 mg, 1.09 mmol) , methanamine hydrochloride (735 mg, 10.9 mmol) and sodium cyanoborohydride (205 mg, 3.26 mmol) in methonal (10.0 mL) was stirred at 80 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7-bromo-5-fluoro-N, 9-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-amine (18.4, 280 mg, 83%) as a yellow oil. LC-MS (ESI) : m / z 309.0 [M+H] +.

[0257] To a mixture of 7-bromo-5-fluoro-N, 9-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-amine (18.4, 260 mg, 0.84 mmol) and triethylamine (0.35 mL, 2.52 mmol) in dichloromethane (3.0 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (459 mg, 2.10 mmol) at 25 ℃ for 12 hrs. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford tert-butyl (7-bromo-5-fluoro-9-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-yl) (methyl) carbamate (18.5, 100 mg, 29%) as a yellow oil. LC-MS (ESI) : m / z 409.1 [M+H] +.

[0258] A mixture of tert-butyl (7-bromo-5-fluoro-9-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-yl) (methyl) carbamate (18.5, 90.0 mg, 0.220 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (72.6 mg, 0.286 mmol) , 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride (18.0 mg, 0.022 mmol) and potassium acetate (43.2 mg, 0.44 mmol) in dioxane (1.0 mL) was stirred at 90 ℃ for 4 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature. To the mixture were added water (0.2 mL) , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (25.3 mg, 0.022 mmol) , potassium carbonate (60.6 mg, 0.44 mmol) and 2, 4, 5-trichloropyrimidine (44.2 mg, 0.241 mmol) at room temperature, and the resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford tert-butyl (7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-yl) (methyl) carbamate (18.6, 110 mg, crude) as a yellow oil. LC-MS (ESI) : m / z 477.1 [M+H] +.

[0259] A mixture of tert-butyl (7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-yl) (methyl) carbamate (18.6, 110 mg, crude) , (3S, 4R) -4-aminotetrahydropyran-3-ol hydrochloride (48.2 mg, 0.31 mmol) , potassium fluoride (48.7 mg, 0.84 mmol) and potassium carbonate (57.9 mg, 0.42 mmol) in dimethyl sulfoxide (1.0 mL) was stirred at 120 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl (7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-yl) (methyl) carbamate (18.7, 100 mg, crude) . LC-MS (ESI) : m / z 558.2 [M+H] +.

[0260] A mixture of tert-butyl (7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-yl) (methyl) carbamate (18.7, 100 mg, crude) and hydrochloric acid (1.0 mL, 4 mol / L in dioxane) in ethyl acetate (1 mL) was stirred at 25 ℃ for 4 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure and neutralized with saturated NaHCO3 solution to pH 7. The resulting mixture was subjected to prep-HPLC to afford (3S, 4R) -4- ( (5-chloro-4- (5-fluoro-9-methyl-1-(methylamino) -2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-7-yl) pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol (18, 43.6 mg) as a white solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0261] Isomer 1: (18a, 99.7%de) ; Retention time: 3.105 min. LC-MS (ESI) : m / z 458.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H) , 8.45 -8.2 (m, 1H) , 7.97 -7.76 (m, 1H) , 7.68 -7.45 (m, 1H) , 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.37 -4.3 (m, 1H) , 3.92 -3.76 (m, 3H) , 3.55 -3.44 (m, 1H) , 3.40 -3.20 (m, 2H) , 3.09 -3.01 (m, 1H) , 3.0 -2.90 (m, 1H) , 2.72 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.20 -2.10 (m, 2H) , 2.05 -1.85 (m, 1H) , 1.59 -1.42 (m, 1H) .

[0262] Isomer 2: (18b, 100%de) ; Retention time: 5.633 min; LC-MS (ESI) : m / z 458.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H) , 8.45 -8.2 (m, 1H) , 7.97 -7.76 (m, 1H) , 7.68 -7.45 (m, 1H) , 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.42 -4.3 (m, 1H) , 3.92 -3.76 (m, 3H) , 3.55 -3.44 (m, 1H) , 3.40 -3.20 (m, 2H) , 3.09 -3.01 (m, 1H) , 3.0 -2.90 (m, 1H) , 2.73 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.20 -2.10 (m, 2H) , 2.05 -1.88 (m, 1H) , 1.59 -1.42 (m, 1H) .

[0263] Analytical method: Instrument: SHIMADZU-20AD-XR; Column: CHIRALPAK IK-3, 4.6 *50 mm, 3.0 um; Mobile phase: A for Hex (0.1%DEA) and B for EtOH; Gradient: B 50%; Flow rate: 1.67mL / min; High pressure: 110 bar; Column; temperature: 25 ℃; Wavelength: 254 nm. SFC Method: Instrument: GILSON-03; Column: CHIRALPAK IH-3, 20 *250 mm, 5 um; Mobile phase: A for Hex (0.1%NH3) and B for EtOH; Gradient: B 50%; Flow rate: 40 mL  / min; high pressure: 135 bar; Column temperature: 25 ℃; Wavelength: 257 nm / 232 nm. Example 12. (R) -7- (5-chloro-2- ( ( (3R, 4R) -3-hydroxy-1- (methylsulfonyl) piperidin-4- yl) amino) pyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol and (S) -7- (5-chloro-2- ( ( (3R, 4R) -3-hydroxy-1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol

[0264] To a solution of 2-amino-3-fluorobenzene-1-carbonitrile (19.1, 15.0 g, 110 mmol) in dichloromethane (150 mL) was added N-bromosuccinimide (21.6 g, 121 mmol) at 25 ℃, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated sodium sulfite (200 mL) and extracted with dichloromethane (150 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to afford 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzene-1-carbonitrile (19.2, 23.0 g, 97%) as a purple solid. LC-MS (ESI) : m / z 215.0 [M+H] +.

[0265] To a solution of 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzene-1-carbonitrile (19.2, 5.00 g, 23.3 mmol) in tetrahydrofuran (50.0 mL) was added bromo (prop-2-yl) magnesium (41.5 mL, 116 mmol) dropwise under nitrogen atmosphere at 0 ℃, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (20 mL) , diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 1- (2-amino-5-bromo-3-fluorophenyl) -2-methylpropan-1-one (19.3, 4.10 g, 68%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 260.0 [M+H] +.

[0266] A mixture of 1- (2-amino-5-bromo-3-fluorophenyl) -2-methylpropan-1-one (19.3, 4.10 g, 15.8 mmol) and cyclopentane-1, 3-dione (1.86 g, 18.9 mmol) in hydrochloride solution (40 ml, 2 mol / L in ethyl alcohol) was stirred at 90 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and diluted with water (100 mL) . The resulting mixture was adjusted to pH 8 with saturated sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate (100 mL× 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentration under reduced pressure. The residue was triturated with petroleum ether: ethyl acetate =5: 1 (20 mL) to give 7-bromo-5-fluoro-9-isopropyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-one (19.4, 2.30 g, 45%) as a gray solid. LC-MS (ESI) : m / z 322.0 [M+H] +.

[0267] To a solution of 7-bromo-5-fluoro-9-isopropyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-one (19.4, 1.30 g, 4.04 mmol) in dichloromethane (13 mL) was added methylmagnesium bromide (13.5 mL, 40.4 mmol) at -78 ℃ under nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride (10 mL) , diluted with water (50 mL) and then extracted with ethyl acetate (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7-bromo-5-fluoro-9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (19.5, 10 g, 73%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 338.1 [M+H] +.

[0268] To a mixture of 7-bromo-5-fluoro-9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (19.5, 100 mg, 0.30 mmol) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (97.6 mg, 0.38 mmol) in dioxane (2 mL) were added [1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (24.2 mg, 0.030 mmol) and potassium acetate (58.0 mg, 0.59 mmol) . The resulting mixture was stirred at 90 ℃for 2 hrs under nitrogen atmosphere and then cooled to room temperature. To the mixture were added water (0.4 mL) , potassium carbonate (71.7 mg, 0.52 mmol) , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (30.0 mg, 0.026 mmol) and 2, 4, 5-trichloropyrimidine (61.9 mg, 0.34 mmol) , and the mixture was stirred at 90 ℃ under nitrogen atmosphere for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (19.6, 150 mg, crude) as a yellow oil. LC-MS (ESI) : m / z 406.1 [M+H] +.

[0269] A mixture of 7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (19.6, 100 mg, crude) , (3R, 4R) -4-amino-1- (methyl sulfonyl) piperidin-3-ol (72 mg, 0.37 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (95.4 mg, 0.74 mmol) in anhydrous dimethyl sulfoxide (1 mL) was stirred at 90 ℃ for 5 hrs. The reaction mixture was filtered and subjected to prep-HPLC to give 7- (5-chloro-2- ( ( (3R, 4R) -3-hydroxy-1-(methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (19, 62.3 mg) as a white solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0270] Isomer 1: (19a, 100%de) ; Retention time: 1.371 min. LC-MS (ESI) : m / z 564.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 -8.50 (m, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 7.95 -7.75 (m, 1H) , 7.65 -7.50 (m, 1H) , 5.63 (s, 1H) , 5.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 4.56 -4.45 (m, 1H) , 3.90 -3.75 (m, 1H) , 3.69 -3.56 (m, 2H) , 3.54 -3.45 (m, 1H) , 3.10 -2.95 (m, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 2.88 -2.75 (m, 1H) , 2.70 -2.60 (m, 1H) , 2.3 -2.17 (m, 2H) , 2.15 -1.97 (m, 1H) , 1.61 -1.46 (m, 10H) .

[0271] Isomer 2: (19b, 99.9%de) ; Retention time: 1.870 min; LC-MS (ESI) : m / z 564.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 -8.50 (m, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 7.95 -7.75 (m, 1H) , 7.65 -7.50 (m, 1H) , 5.63 (s, 1H) , 5.33 -5.13 (m, 1H) , 4.56 -4.45 (m, 1H) , 3.90 -3.75 (m, 1H) , 3.67 -3.56 (m, 2H) , 3.54 -3.45 (m, 1H) , 3.1 -2.95 (m, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 2.88 -2.75 (m, 1H) , 2.70 -2.57 (m, 1H) , 2.3 -2.17 (m, 2H) , 2.15 -1.97 (m, 1H) , 1.61 -1.46 (m, 10H) .

[0272] Analytical method: Instrument: SHIMADZU-20AD-XR; Column: Cellulose SZ, 4.6 *50 mm, 3.0 um; Mobile phase: A for Hex (0.1%DEA) and B for EtOH; Gradient: B 50%; Flow rate: 1.67 mL / min; High pressure: 110 bar; Column temperature: 25 ℃; Wavelength: 254 nm. SFC Method: Instrument: GILSON-LC06; Column: Cellulose SZ, 30 *250mm, 5 um; Mobile phase: A for Hex (10 mM NH3) and B for EtOH; Gradient: B 50%; Flow rate: 40 mL / min; High pressure: 66 bar; Column temperature: 25 ℃; Wavelength: 257 nm / 234 nm. Example 13. (R) -5-fluoro-7- (5-fluoro-2- ( ( (3R, 4R) -3-hydroxy-1- (methylsulfonyl) piperidin-4- yl) amino) pyrimidin-4-yl) -9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol and (S) -5-fluoro-7- (5-fluoro-2- ( ( (3R, 4R) -3-hydroxy-1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol

[0273] To a mixture of 7-bromo-5-fluoro-9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (19.5, 100 mg, 0.30 mmol) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (97.6 mg, 0.38 mmol) in dioxane (2 mL) were added [1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (24.2 mg, 0.030 mmol) and potassium acetate (58.0 mg, 0.59 mmol) . The resulting mixture was stirred at 90 ℃for 1 hr under nitrogen atmosphere and then cooled to room temperature. To the mixture were added water (0.4 mL) , potassium carbonate (71.7 mg, 0.52 mmol) , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (30.0 mg, 0.026 mmol) and 2, 4-dichloro-5-fluoropyrimidine (63.60 mg, 0.38 mmol) , and the resulting mixture was stirred at 90 ℃ under nitrogen atmosphere for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (20.1, 120 mg, crude) as a yellow oil. LC-MS (ESI) : m / z 390.1 [M+H] +.

[0274] A mixture of 7- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (20.1, 120 mg, crude) , (3R, 4R) -4-amino-1-(methylsulfonyl) piperidin-3-ol (89.7 mg, 0.46 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.149 mL, 0.923 mmol) in dimethyl sulfoxide (1 mL) was stirred at 90 ℃ for 5 hrs. The reaction mixture was filtered and subjected to prep-HPLC to afford 5-fluoro-7- (5-fluoro-2- ( ( (3R, 4R) -3-hydroxy-1-(methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (20, 56.4 mg) as a yellow solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0275] Isomer 1: (20a, 100%de) ; Retention time: 1.285 min. LC-MS (ESI) : m / z 548.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 8.04 (d, J =11.8 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.65 (s, 1H) , 5.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 4.61 -4.40 (m, 1H) , 3.95 -3.75 (m, 1H) , 3.70 -3.59 (m, 2H) , 3.56 -3.47 (m, 1H) , 3.10 -2.96 (m, 2H) , 2.95 -2.82 (m, 4H) , 2.71 -2.62 (m, 1H) , 2.30 -2.17 (m, 2H) , 2.16 -2.05 (m, 1H) , 1.62 -1.50 (m, 10H) .

[0276] Isomer 2: (20b, 100%de) ; Retention time: 1.798 min; LC-MS (ESI) : m / z 548.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 8.04 (d, J =11.8 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.64 (s, 1H) , 5.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 4.61 -4.40 (m, 1H) , 3.95 -3.75 (m, 1H) , 3.70 -3.58 (m, 2H) , 3.56 -3.47 (m, 1H) , 3.10 -2.96 (m, 2H) , 2.95 -2.82 (m, 4H) , 2.71 -2.62 (m, 1H) , 2.30 -2.17 (m, 2H) , 2.16 -2.05 (m, 1H) , 1.62 -1.50 (m, 10H) .

[0277] Analytical method: Instrument: SHIMADZU-20AD-XR; Column: Cellulose SZ, 4.6 *50 mm, 3.0 um; Mobile phase: A for Hex (0.1%DEA) and B for EtOH; Gradient: B 50%; Flow rate: 1.67 mL / min; High pressure: 110 bar; Column temperature: 25℃; Wavelength: 254 nm. SFC Method: Instrument: GILSON-LC06; Column: Cellulose SZ, 30 *250 mm, 5 um; Mobile phase: A for Hex (10 mM NH3) and B for EtOH; Gradient: B 50%; Flow rate: 40 mL / min; High pressure: 112 bar; Column temperature: 25 ℃; Wavelength: 254 nm / 227 nm. Example 14. (R) -6- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin- 4-yl) -8-fluoro-4-isopropyl-3-methyl-2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinolin-3-ol and (S) -6- (5-chloro-2-( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -8-fluoro-4-isopropyl-3-methyl-2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinolin-3-ol

[0278] A mixture of 1- (2-amino-5-bromo-3-fluorophenyl) -2-methylpropan-1-one (19.3, 32.0 g, crude) , ethyl 3-ethoxy-3-oxopropanoate (56.0 mL, 369 mmol) and DBU (18.4 mL, 123 mmol) was stirred at 150 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was cooled to room temperature and then triturated with a mixture of 2 N HCl aqueous solution (50 mL) , water (100 mL) and petroleum ether (50 mL) . The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with PE / EA (3 / 1, 50 mL) . The solid was collected and dried in vacuum to afford ethyl 6-bromo-8-fluoro-2-oxo-4- (prop-2-yl) -1H-quinoline-3-carboxylate (21.1, 30.0 g) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 356.3 [M+H] +.

[0279] A mixture of ethyl 6-bromo-8-fluoro-2-oxo-4- (prop-2-yl) -1H-quinoline-3-carboxylate (21.1, 25.0 g, 70.2 mmol) and ethyl hydroxyacetate (8.77 g, 84.2 mmol) in toluene (250 mL) was added (tributyl-λ5-phosphanylidene) acetonitrile (23.7 g, 98.2 mmol) , and the mixture was stirred at 100 ℃ for 4 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford ethyl 6-bromo-2- [ (2-ethoxy-2-oxoethyl) oxy] -8-fluoro-4- (prop-2-yl) quinoline-3-carboxylate (21.2, 28.0 g, 90%) as a yellow oil. LC-MS (ESI) : m / z 442.1 [M+H] +.

[0280] To a solution of ethyl 6-bromo-2- [ (2-ethoxy-2-oxoethyl) oxy] -8-fluoro-4- (prop-2-yl) quinoline-3-carboxylate (21.2, 1.00 g, 2.26 mmol) in THF (10 mL) was added t-BuOK (4.52 mL, 4.52 mmol, 1 mol / L in THF) dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hrs. The reaction mixture was quenched with 2 N HCl (3 mL) , diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give ethyl 6-bromo-8-fluoro-3-oxo-4- (prop-2-yl) -2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinoline-2-carboxylate (21.3, 400 mg, crude) . LC-MS (ESI) : m / z 396.1 [M+H] +.

[0281] A solution of ethyl 6-bromo-8-fluoro-3-oxo-4- (prop-2-yl) -2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinoline-2-carboxylate (21.3, 400 mg, crude) in ethanol (3 mL) was added 6 N H2SO4 (1 mL) slowly at 0 ℃, and the mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with saturated NaHCO3 solution (15 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 6-bromo-8-fluoro-4- (prop-2-yl) -2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinolin-3-one (21.4, 320 mg, two steps yield 44%) as a colorless oil. LC-MS (ESI) : m / z 324.1 [M+H] +.

[0282] To a solution of 6-bromo-8-fluoro-4- (prop-2-yl) -2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinolin-3-one (21.4, 360 mg, 1.14 mmol) in DCM (6 mL) was added CH3MgBr (4.93 mL, 3 mol / L in THF) at -60 ℃, and the mixture was stirred at -60 ℃ for 30 mins. The reaction mixture was quenched with 2 N HCl (3 mL) and extracted with DCM (10 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 6-bromo-8-fluoro-3-methyl-4-(prop-2-yl) -2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinolin-3-ol (21.5, 140 mg, 41.7%) as a colorless oil. LC-MS (ESI) : m / z 340.0 [M+H] +.

[0283] To a mixture of 6-bromo-8-fluoro-3-methyl-4- (prop-2-yl) -2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinolin-3-ol (21.5, 140 mg, 0.41 mmol) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (156 mg, 0.62 mmol) in dioxane (3 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (30.5 mg, 0.041 mmol) and KOAc (121 mg, 1.23 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hr under nitrogen atmosphere and then cooled to room temperature. To the mixture were added water (1 mL) , 2, 4, 5-trichloropyrimidine (94 μL, 0.82 mmol) , K2CO3 (171 mg, 1.24 mmol) , Pd (PPh3) 4 (47.7 mg, 0.041 mmol) and PPh3 (43.35 mg, 0.165 mmol) , and the resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (10 mL × 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 6- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -8-fluoro-4-isopropyl-3-methyl-2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinolin-3-ol (21.7, 130 mg, two steps yield 77.1%) as a brown oil. LC-MS (ESI) : m / z 408.1 [M+H] +.

[0284] A mixture of 6- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -8-fluoro-3-methyl-4- (prop-2-yl) -2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinolin-3-ol (21.7, 130 mg, 0.32 mmol) , (3S, 4R) -4-aminotetrahydropyran-3-ol hydrochloride (146 mg, 0.95 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (166 μL, 0.95 mmol) in DMSO (2 mL) was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was filtered and subjected to prep-HPLC to give 6- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -8-fluoro-4-isopropyl-3-methyl-2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinolin-3-ol (21, 78.3 mg, 50%) as a white solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0285] Isomer 1: (21a, 100%de) ; Retention time: 0.920 min; LC-MS (ESI) : m / z 489.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.02 -7.72 (m, 1H) , 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 4.96 (s, 1H) , 4.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.23 -4.14 (m, 1H) , 3.92 -3.76 (m, 3H) , 3.55 -3.46 (m, 1H) , 3.29 -3.25 (m, 1H) , 3.02 (t, J =10.4 Hz, 1H) , 2.03 -1.88 (m, 1H) , 1.63 (s, 3H) , 1.60 -1.44 (m, 7H) .

[0286] Isomer 2: (21b, 100%de) ; Retention time: 1.359 min; LC-MS (ESI) : m / z 489.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.99 -7.72 (m, 1H) , 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 4.95 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.40 (d, J =9.3 Hz, 1H) , 4.24 -4.13 (m, 1H) , 3.91 -3.77 (m, 3H) , 3.54 -3.47 (m, 1H) , 3.31 -3.22 (m, 1H) , 3.02 (t, J = 10.8 Hz, 1H) , 2.06 -1.89 (m, 1H) , 1.64 (s, 3H) , 1.59 -1.45 (m, 7H) .

[0287] Analytical method: Instrument: SHIMADZU-20AD-XR; Column: CHIRALPAK IK-3, 4.6 *50 mm, 3.0 um; Mobile phase: A for Hex (0.1%DEA) and B for IPA; Gradient: B 50%; Flow rate: 1.67 mL / min; High pressure: 110 bar; Column temperature: 25 ℃; Wavelength: 254 nm. SFC Method: Instrument: GILSON-LC07; Column: CHIRALPAK IK, 30 *250 mm, 5 um; Mobile phase: A for Hex (10 mM NH3) and B for IPA; Gradient: B 50%; Flow rate: 40 mL / min; High pressure: 121 bar; Column temperature: 25 ℃; Wavelength: 202 nm / 260 nm; Cycle time: ～15 min. Example 15. (R) -7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin- 4-yl) -9- (dimethylamino) -5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol and (S) -7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -9-(dimethylamino) -5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol

[0288] A mixture of 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzoic acid (18.1, 10.0 g, 42.7 mmol) and cyclopentane-1, 3-dione (5.03 g, 51.3 mmol) in Eaton's Reagent (50 mL) was stirred at 135 ℃ for 1.5 hrs. The mixture was cooled to room temperature and diluted with water (100 mL) . The resulting mixture was adjusted to pH 7 with NaOH solid slowly at 0 ℃ and then filtered. The filter cake was collected and subjected to silica gel column chromatography to afford 7-bromo-5-fluoro-9-hydroxy-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-one (22.1, 1.50 g, 11.8%) as a brown solid. LC-MS (ESI) : m / z 296.0 [M+H] +.

[0289] A mixture of 7-bromo-5-fluoro-9-hydroxy-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-one (22.1, 1.50 g, 5.06 mmol) and POCl3 (7 mL) was stirred at 60 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was cooled to room temperature and slowly quenched with water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) and the combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7-bromo-9-chloro-5-fluoro-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-one (22.2, 540 mg, 33.9%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 314.0 [M+H] +.

[0290] To a solution of 7-bromo-9-chloro-5-fluoro-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-one (22.2, 1.00 g, 3.18 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added dimethylamine (7.9 mL, 15.9 mmol, 2 mol / L in THF) , and the mixture was stirred 25 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7-bromo-9- (dimethylamino) -5-fluoro-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-one (22.3, 710 mg, 69.1%) . LC-MS (ESI) : m / z 323.2 [M+H] +.

[0291] To a solution of 7-bromo-9- (dimethylamino) -5-fluoro-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-one (22.3, 710 mg, 2.19 mmol) in DCM (7 mL) was added methylmagnesium bromide (3.66 mL, 10.9 mmol, 3 mol / L) quickly at 0 ℃, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7-bromo-9-(dimethylamino) -5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (22.4, 700 mg, 93.9%) . LC-MS (ESI) : m / z 339.1 [M+H] +.

[0292] A mixture of 7-bromo-9- (dimethylamino) -5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (22.4, 700 mg, 2.06 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (1.05 g, 4.13 mmol) , potassium acetate (405 mg, 4.13 mmol) and 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride dichloromethane complex (153 mg, 0.206 mmol) in dioxane (10 mL) was stirred at 90 ℃ for 4 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature. To the mixture were added water (4 mL) , 2, 4, 5-trichloropyrimidine (0.46 mL, 4.00 mmol) , Pd (PPh3) 4 (231 mg, 0.20 mmol) and K2CO3 (552 mg, 4.00 mmol) , and the resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 3 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -9- (dimethylamino) -5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (22.6, 170 mg, two steps yield 20.8%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 407.3 [M+H] +.

[0293] A mixture of 7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -9- (dimethylamino) -5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (22.6, 170 mg, 0.417 mmol) , (3S, 4R) -4-aminotetrahydropyran-3-ol hydrogen chloride (96.2 mg, 0.63 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (162 mg, 1.25 mmol) in DMSO (2 mL) was stirred at 120 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was filtered and the filtrate was subjected to prep-HPLC to afford 7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -9-(dimethylamino) -5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (22, 72.0 mg, 35.4%) as a white solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0294] Isomer 1: (22a, 100%de) ; Retention time: 2.18 min, LC-MS (ESI) : m / z 488.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 -8.30 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 5.41 (s, 1H) , 4.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.95 -3.71 (m, 3H) , 3.58 -3.49 (m, 1H) , 3.42 -3.35 (m, 1H) , 3.25 -2.92 (m, 10H) , 2.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.98 (s, 1H) , 1.65 (d, J = 1.7 Hz, 3H) .

[0295] Isomer 2: (22b, 100%de) ; Retention time: 3.88 min, LC-MS (ESI) : m / z 488.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 -8.35 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 5.42 (s, 1H) , 4.97 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 3.95 -3.72 (m, 3H) , 3.56 -3.47 (m, 1H) , 3.42 -3.35 (m, 1H) , 3.21 -2.94 (m, 10H) , 2.23 -2.15 (m, 2H) , 1.97 (s, 1H) , 1.65 (s, 3H) .

[0296] Analytical separation method: Instrument: SHIMADZU-20AD-XR; Column: CHIRALPAK IK-3, 4.6 *50 mm, 3.0 um; Mobile phase: A for Hex (0.1%DEA) and B for IPA; Gradient: B 50%; Flow rate: 1.67 mL / min; High pressure: 110 bar; Column temperature: 25 ℃; Wavelength: 254 nm. SFC method: Instrument: GILSON-LC07; Column: CHIRALPAK IK, 30 *250 mm, 5 um; Mobile phase: A for Hex (10 mM NH3) and B for IPA; Gradient: B 50%; Flow rate: 40 mL / min; High pressure: 128 bar; Column temperature: 25 ℃; Wavelength: 250 nm / 202 nm;Cycle time: ～48 min; Sample preparation: compound was dissolved in ～3 mL for EtOH / DCM; Injection: 2 mL per injection. Example 16. (R) -8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin- 4-yl) -6-fluoro-2, 2, 3-trimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol and (S) -8- (5-chloro-2-( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-fluoro-2, 2, 3-trimethyl-2,3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol

[0297] To a solution of methyl isobutyrate (6.28 mL, 54.8 mmol) in THF (120 mL) was added lithium diisopropylamide (29.5 mL, 59.0 mmol, 2 mol / L in THF) dropwise at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at -78 ℃ for 30 mins followed by addition of a solution of 6-chloro-4- (chloromethyl) -8-fluoro-3-iodoquinoline (17.4, 15.0 g, 42.14 mmol) in THF (80 mL) dropwise at the same temperature. The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl solution (30 mL) , diluted with water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford methyl 3- (6-chloro-8-fluoro-3-iodoquinolin-4-yl) -2, 2-dimethylpropanoate (23.1, 12.0 g, 67.5%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) m / z 422.0 [M+H] +.

[0298] To a solution of methyl 3- (6-chloro-8-fluoro-3-iodoquinolin-4-yl) -2, 2-dimethylpropanoate (23.1, 33.0 g, 78.3 mmol) in THF (200 mL) was added n-butyllithium (37.6 mL, 93.9 mmol, 2.5 mol / L in THF) dropwise at -78 ℃ under nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl solution (20 mL) , diluted with water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (80 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8-chloro-6-fluoro-2, 2-dimethyl-1, 2-dihydro-3H-cyclopenta [c] quinolin-3-one (23.2, 10.3 g, 49.9%) as a pale yellow solid. LC-MS (ESI) m / z 264.1 [M+H] +.

[0299] To a solution of 8-chloro-6-fluoro-2, 2-dimethyl-1, 2-dihydro-3H-cyclopenta [c] quinolin-3-one (23.2, 2.50 g, 9.48 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added methylmagnesium bromide (15.8 mL, 47.4 mmol, 3 mol / L in THF) dropwise at -78 ℃ under nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl solution (8 mL) , diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8-chloro-6-fluoro-2, 2, 3-trimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (23.3, 2.10 g, 79.2%) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z 280.1 [M+H] +.

[0300] A mixture of 8-chloro-6-fluoro-2, 2, 3-trimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (23.3, 2.10 g, 7.51 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (2.86 g, 11.3 mmol) , tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (1.37 g, 1.50 mmol) , potassium acetate (2.21 g, 22.5 mmol) and 2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-tri-i-propyl-1, 1'-biphenyl (716 mg, 1.50 mmol) in dioxane (15 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL) and filtered. The filtrates were concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 6-fluoro-2, 2, 3-trimethyl-8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (23.4, 2.54 g, 91.1%) as a brown solid. LC-MS (ESI) : m / z 372.2 [M+H] +.

[0301] A mixture of 6-fluoro-2, 2, 3-trimethyl-8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (23.4, 2.00 g, 5.38 mmol) , 2, 4, 5-trichloropyrimidine (1.58 g, 8.62 mmol) , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (934 mg, 0.81 mmol) and potassium carbonate (1.49 g, 10.8 mmol) in dioxane / water (10 mL / 2.5 mL) was stirred at 90 ℃ for 1.5 hrs under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -6-fluoro-2, 2, 3-trimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (23.5, 1.70 g, 80.4%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 392.1 [M+H] +.

[0302] A mixture of 8- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -6-fluoro-2, 2, 3-trimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (23.5, 1.70 g, 4.33 mmol) , (3S, 4R) -4-aminotetrahydropyran-3-ol hydrogen chloride (812 mg, 6.93 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (2.86 mL, 17.3 mmol) in dimethyl sulfoxide (8 mL) was stirred at 110 ℃ for 2.5 hrs. The reaction mixture was filtered and the filtrate was subjected to silica gel column chromatography to afford 8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-fluoro-2, 2, 3-trimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (23, 1.40 g, 68.3%) as a white solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0303] Isomer 1: (23a, 100%de) ; Retention time: 1.387 min. LCMS (ESI) : m / z 473.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.89 (d, J =11.2 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.86 -3.75 (m, 3H) , 3.58 -3.42 (m, 1H) , 3.36 -3.33 (m, 1H) , 3.19 -2.96 (m, 3H) , 1.97 -1.91 (m, 1H) , 1.55 -1.45 (m, 1H) , 1.43 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H) .

[0304] Isomer 2: (23b, 100%de) ; Retention time: 3.841 min. LCMS (ESI) : m / z 473.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.88 (d, J =11.9 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.86 -3.75 (m, 3H) , 3.59 -3.39 (m, 1H) , 3.36 -3.33 (m, 1H) , 3.19 -2.96 (m, 3H) , 1.97 -1.91 (m, 1H) , 1.59 -1.47 (m, 1H) , 1.43 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H) .

[0305] Analytical method: Column: ChiralPak IH, 100 × 4.6 mm I.D., 5 um, Mobile phase: A for CO2 and B for Methanol (0.05%DEA) , Gradient: 8 min @B 40%, Flow rate: 2.0 mL / min, Back pressure: 100 bar, Column temperature: 40 ℃. SFC separation method: SHIMADZU PREP SOLUTION SFC; ChiralPak IH, 150 × 20 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH + 0.1%NH4OH; Gradient: B 40 %; Flow rate: 40 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35 ℃; Wavelength: 220 nm; Cycle-time: 15 min. Example 17. (3S, 4R) -4- ( (5-chloro-4- (3, 3-diethyl-7-fluoro-1, 2, 3, 4- tetrahydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-9-yl) pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol

[0306] A mixture of 6-chloro-4- (chloromethyl) -8-fluoro-3-iodoquinoline (17.4, 18.0 g, 50.5 mmol) , methyl 2-amino-2-ethylbutanoate (1.35 g, 9.27 mmol) , K2CO3 (27.9 g, 202 mmol) and KI (0.84 g, 5.05 mmol) in MeCN (200 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. The mixture was cooled to room temperature and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with water (100 mL) and extracted with DCM (100 mL × 2) . The combined organic layers were washed with water (100 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with PE / EtOAc (～5 / 1, 50 mL) and filtered. The filtrate was concentrated in vacuum to afford methyl 2- ( ( (6-chloro-8-fluoro-3-iodoquinolin-4-yl) methyl) amino) -2-ethylbutanoate (24.1, 16.0 g, 68.1%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 465.0 [M+H] +.

[0307] To a solution of lithium magnesium dichloride propan-2-ide (74.5 mL, 96.8 mmol) in THF (200 mL) was added a solution of methyl 2- ( ( (6-chloro-8-fluoro-3-iodoquinolin-4-yl) methyl) amino) -2-ethylbutanoate (24.1, 15.0 g, 32.2 mmol) in THF (100 mL) dropwise at -78 ℃, and the mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with 2 N HCl (40 mL) , neutralized with NaHCO3 (20 mL) and extracted with ethyl acetate (250 mL × 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography and then triturated with PE / EtOAc (5 / 1) to afford 9-chloro-3, 3-diethyl-7-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-c] quinolin-4-one (24.2, 5.00 g, 50.5%) as a white solid. LC-MS (ESI) : m / z 307.1 [M+H] +.

[0308] To a solution of 9-chloro-3, 3-diethyl-7-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-c] quinolin-4-one (24.2, 1.50 g, 4.89 mmol) in MeOH (20 mL) was added NaBH4 (0.18 g, 4.89 mmol) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 10 mins. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 9-chloro-3, 3-diethyl-7-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-4-ol (24.3, 500 mg, 33.1%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 309.1 [M+H] +.

[0309] To a mixture of 9-chloro-3, 3-diethyl-7-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-c] quinolin-4-ol (24.3, 400 mg, 1.29 mmol) and Et3SiH (827 μL, 5.18 mmol) was added TFA (793 μL, 10.3 mmol) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 90 ℃ for 4 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water (3 mL) and then extracted with petroleum ether (5 mL × 3) . The aqueous phase was adjusted to pH 8 with saturated NaHCO3 solution and extracted with ethyl acetate (10 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 9-chloro-3, 3-diethyl-7-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-c] quinoline (24.4, 370 mg, 97.3%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 293.1 [M+H] +.

[0310] To a mixture of 9-chloro-3, 3-diethyl-7-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-c] quinoline (24.4, 185 mg, 0.63 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (240 mg, 0.95 mmol) in dioxane (5 mL) were added Pd2 (dba) 3 (28.9 mg, 0.032 mmol) , Xphos (30.1 mg, 0.063 mmol) and KOAc (186 mg, 1.90 mmol) . The resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere and then cooled to room temperature. To the mixture were added water (0.6 mL) , 2, 4, 5-trichloropyrimidine (215 μL, 1.87 mmol) , K2CO3 (259 mg, 1.87 mmol) and Pd (PPh3) 4 (72.2 mg, 0.062 mmol) , and the resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (5 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 9- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -3, 3-diethyl-7-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-c] quinoline (24.6, 250 mg, crude) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 405.1 [M+H] +.

[0311] A mixture of 9- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -3, 3-diethyl-7-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-c] quinoline (24.6, 250 mg, crude) , (3S, 4R) -4-aminotetrahydropyran-3-ol hydrochloride (189 mg, 1.23 mmol) and DIEA (305 μL, 1.85 mmol) in DMSO (1.5 mL) was stirred at 100 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was filtered and subjected to prep-HPLC to afford (3S, 4R) -4- ( (5-chloro-4- (3, 3-diethyl-7-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-9-yl) pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol (24, 64.0 mg, three steps yield 21%) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z 486.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 7.68 -7.44 (m, 1H) , 5.05 -4.85 (m, 1H) , 4.28 (s, 2H) , 3.91 -3.75 (m, 3H) , 3.34 -3.29 (m, 2H) , 3.08 -3.01 (m, 1H) , 2.76 (s, 2H) , 2.07 -1.87 (m, 1H) , 1.56 -1.29 (m, 5H) , 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H) . Example 18. (R) -6- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin- 4-yl) -4-ethyl-8-fluoro-3-methyl-2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinolin-3-ol and (S) -6- (5-chloro-2-( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-ethyl-8-fluoro-3-methyl-2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinolin-3-ol

[0312] To a solution of 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzene-1-carbonitrile (19.2, 10.0 g, 46.5 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) was added ethylmagnesium bromide (232 mL, 232 mmol, 1 mol / L) at -10 ℃, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (50 mL) , diluted with water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 1- (2-amino-5-bromo-3-fluorophenyl) propan-1-one (25.1, 11.0 g, 96%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 246.0 [M+H] +.

[0313] A mixture of 1- (2-amino-5-bromo-3-fluorophenyl) propan-1-one (25.1, 9.70 g, 39.4 mmol) , ethyl 3-ethoxy-3-oxopropanoate (30 mL, 197 mmol) and 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (6.00 g, 39.4 mmol) was stirred at 120 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford ethyl 6-bromo-4-ethyl-8-fluoro-2-oxo-1, 2-dihydroquinoline-3-carboxylate (25.2, 6.30 g, 47 %) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 342.0 [M+H] +.

[0314] A mixture of ethyl 6-bromo-4-ethyl-8-fluoro-2-oxo-1, 2-dihydroquinoline-3-carboxylate (25.2, 3.00 g, 8.77 mmol) , ethyl 2-hydroxyacetate (1.19 g, 11.4 mmol) and 2-(tributyl-l5-phosphaneylidene) acetonitrile (3.17 g, 13.2 mmol) in toluene (30 mL) was stirred at 100 ℃ for 12 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford ethyl 6-bromo-2- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) -4-ethyl-8-fluoroquinoline-3-carboxylate (25.3, 2.70 g, 72%) as a yellow oil. LC-MS (ESI) : m / z 428.0 [M+H] +.

[0315] To a solution of ethyl 6-bromo-2- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) -4-ethyl-8-fluoroquinoline-3-carboxylate (25.3, 2.6 g, 6.07 mmol) in tetrahydrofuran (260 mL) was added potassium t-butoxide (7.9 mL, 7.9 mmol) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. The reaction mixture was quenched with hydrochloric acid aqueous solution (3.1 mL, 6.2 mmol, 2 mol / L) at 0 ℃. The mixture was diluted with water (400 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford ethyl 6-bromo-4-ethyl-8-fluoro-3-hydroxyfuro [2, 3-b] quinoline-2-carboxylate (25.4, 2.60 g, crude) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 382.0 [M+H] +.

[0316] To a mixture of ethyl 6-bromo-4-ethyl-8-fluoro-3-hydroxyfuro [2, 3-b] quinoline-2-carboxylate (25.4, 2.60 g, crude) and sulfuric acid (7.8 mL, 46.8 mmol) in ethyl alcohol (20 mL, 342 mmol) was stirred at 100 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with dichloromethane (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 6-bromo-4-ethyl-8-fluorofuro [2, 3-b] quinolin-3 (2H) -one (25.5, 900 mg) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 310.0 [M+H] +.

[0317] To a solution of 6-bromo-4-ethyl-8-fluorofuro [2, 3-b] quinolin-3 (2H) -one (25.5, 800 mg, 2.58 mmol) in dichloromethane (8 mL) was added methylmagnesium bromide (8.6 mL, 25.8 mmol) at -78 ℃, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (10 mL) , diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 6-bromo-4-ethyl-8-fluoro-3-methyl-2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinolin-3-ol (25.6, 620 mg, 74%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 326.0 [M+H] +.

[0318] A mixture of 6-bromo-4-ethyl-8-fluoro-3-methyl-2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinolin-3-ol (25.6, 300 mg, 0.92 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (467 mg, 1.84 mmol) , 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride (75.3 mg, 0.092 mmol) and potassium acetate (181 mg, 1.84 mmol) in dioxane (3 mL) was stirred at 90 ℃ under nitrogen atmosphere for 3 hrs. The reaction mixture was cooled to room temperature. To the mixture were added water (0.6 mL) , potassium carbonate (254 mg, 1.84 mmol) , 2, 4, 5-trichloropyrimidine (506 mg, 2.76 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (106 mg, 0.092 mmol) , and the mixture was stirred at 100 ℃ under nitrogen atmosphere for 3 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 6- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -4-ethyl-8-fluoro-3-methyl-2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinolin-3-ol (25.7, 350 mg, two steps yield 97%) as a yellow oil. LC-MS (ESI) : m / z 394.0 [M+H] +.

[0319] A mixture of 6- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -4-ethyl-8-fluoro-3-methyl-2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinolin-3-ol (25.7, 430 mg, 1.09 mmol) , (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (419 mg, 2.73 mmol) , potassium fluoride (253 mg, 4.36 mmol) and potassium carbonate (452 mg, 3.27 mmol) in dimethyl sulfoxide (4 mL) was stirred at 120 ℃ for 4 hrs. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 6- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-ethyl-8-fluoro-3-methyl-2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] quinolin-3-ol (25, 303 mg, 58%) as a yellow solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0320] Isomer 1: (25a, 99.98%de) ; Retention time: 0.577 min. LC-MS (ESI) : m / z 475.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H) , 8.41 -8.2 (m, 1H) , 8.01 -7.72 (m, 1H) , 7.66 -7.46 (m, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.52 -4.38 (m, 2 H) , 3.92 -3.74 (m, 3H) , 3.58 -3.43 (m, 1H) , 3.33 -3.16 (m, 3 H) , 3.10 -2.97 (m, 1H) , 2.06 -1.85 (m, 1H) , 1.68 (s, 3H) , 1.57 -1.46 (m, 1H) , 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .

[0321] Isomer 2: (25b, 99.88%de) ; Retention time: 0.867 min; LC-MS (ESI) : m / z 475.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H) , 8.41 -8.2 (m, 1H) , 8.01 -7.72 (m, 1H) , 7.66 -7.46 (m, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.52 -4.38 (m, 2 H) , 3.92 -3.74 (m, 3H) , 3.58 -3.43 (m, 1H) , 3.33 -3.16 (m, 3 H) , 3.10 -2.97 (m, 1H) , 2.06 -1.85 (m, 1H) , 1.68 (s, 3H) , 1.57 -1.46 (m, 1H) , 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .

[0322] Analytical method: Instrument: Agilent 1260; Column: CHIRALPAK IG-3, 4.6 *50 mm, 3.0 um; Mobile phase: A for Hex (0.1%DEA) and B for EtOH; Gradient: B 30%; Flow rate: 1.67 mL / min; High pressure: 110 bar; Column temperature: 25 ℃; Wavelength: 254 nm. SFC Method: Instrument: GILSON-LC03; Column: CHIRALPAK IG, 30 *250 mm, 5 um; Mobile phase: A for MtBE (10 mMNH3) and B for MeOH; Gradient: B 30%; Flow rate: 40 mL / min; High pressure: 112 bar; Column temperature: 25 ℃; Wavelength: 259 nm / 206 nm. Example 19. (R) -9-chloro-7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4- yl) amino) pyrimidin-4-yl) -5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol and (S) -9-chloro-7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol

[0323] To a solution of 7-bromo-9-chloro-5-fluoro-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-one (22.2, 180 mg, 0.57 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added CH3MgBr (0.95 mL, 3 mol / L in THF) at -60 ℃, and the mixture was stirred at -60 ℃ for 30 mins. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7-bromo-9-chloro-5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (26.1, 130 mg, 68.7%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 330.0 [M+H] +.

[0324] A mixture of 7-bromo-9-chloro-5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (26.1, 370 mg, 1.12 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (426 mg, 1.68 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (83.0 mg, 0.11 mmol) and KOAc (329 mg, 3.36 mmol) in dioxane (7 mL) was stirred at 100 ℃for 1 hr under nitrogen atmosphere. Then, to the mixture were added water (2 mL) , 2, 4, 5-trichloropyrimidine (256 μL, 2.23 mmol) , K2CO3 (463 mg, 3.35 mmol) , Pd (PPh3) 4 (129 mg, 0.11 mmol) and PPh3 (117 mg, 0.45 mmol) , and the resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (2 mL) and extracted with ethyl acetate (5 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 9-chloro-7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (26.3, 600 mg, crude) as a brown oil. LC-MS (ESI) : m / z 398.0 [M+H] +.

[0325] A mixture of 9-chloro-7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (26.3, 550 mg, crude) , (3S, 4R) -4-aminotetrahydropyran-3-ol hydrochloride (423 mg, 2.76 mmol) and DIEA (698 μL, 4.14 mmol) in MeCN (7 mL) was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was filtered and subjected to prep-HPLC to afford 9-chloro-7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (26, 293 mg) as a white solid, which was separated by chiral SFC to give:

[0326] Isomer 1: (26a, 100%de) ; Retention time: 1.641 min. LCMS (ESI) : m / z 479.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 2H) , 8.01 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 5.65 (s, 1H) , 4.95 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 3.86 -3.77 (m, 3H) , 3.55 -3.49 (m, 1H) , 3.31 -3.28 (m, 1H) , 3.22 -2.99 (m, 3H) , 2.34 -2.19 (m, 2H) , 1.99 -1.85 (m, 1H) , 1.63 (s, 3H) , 1.56 -1.45 (m, 1H) .

[0327] Isomer 2: (26b, 100%de) ; Retention time: 2.653 min. LCMS (ESI) : m / z 479.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 2H) , 8.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 5.65 (s, 1H) , 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.90 -3.76 (m, 3H) , 3.54 -3.48 (m, 1H) , 3.31 -3.27 (m, 1H) , 3.23 -3.00 (m, 3H) , 2.34 -2.18 (m, 2H) , 1.99 -1.84 (m, 1H) , 1.63 (s, 3H) , 1.57 -1.43 (m, 1H) .

[0328] Analytical method: Column: ChiralPak AS, 100×4.6mm I.D., 3 um, Mobile phase: A for CO2 and B for Methanol (0.05%DEA) , Gradient: 8 min @B 30%, Flow rate: 2.0 mL / min, Back pressure: 100 bar, Column temperature: 40 ℃. SFC separation method: Waters Thar 80 preparative SFC; Column: ChiralPak AS, 250 × 30 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MEOH (0.1%2 mol / L NH3 in MeOH) ; Gradient: B 50 %; Flow rate: 60 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35 ℃; Wavelength: 220 nm; Cycle-time: 10 min. Example 20. (R) -5-fluoro-7- (5-fluoro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4- yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1, 9-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol and (S) -5-fluoro-7- (5-fluoro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1, 9-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol

[0329] To a solution of 7-bromo-5-fluoro-9-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-one (18.3, 1.50 g, 5.10 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was added methylmagnesium bromide (17.0 mL, 51.0 mmol) at -78 ℃ under nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (10 mL) , diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7-bromo-5-fluoro-1, 9-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (27.1, 1.40 g, 89%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 310.0 [M+H] +.

[0330] A mixture of 7-bromo-5-fluoro-1, 9-dimethyl-2, 3-dihydro-1H -cyclopenta [b] quinolin-1-ol (27.1, 700 mg, 2.25 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (802 mg, 3.16 mmol) , [1, 1'-bis(diphenylphosphino) ferrocene] dichloro palladium (II) (185 mg, 0.226 mmol) and potassium acetate (443 mg, 4.51 mmol) in dioxane (7 mL) was stirred at 90 ℃ under nitrogen atmosphere for 3 hrs. The reaction mixture was cooled to room temperature. To the mixture were added water (1.5 mL) , potassium carbonate (623 mg, 4.51 mmol) , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (261 mg, 0.226 mmol) and 2, 4-dichloro-5-fluoropyrimidine (753 mg, 4.51 mmol) , and the resulting mixture was stirred at 100 ℃ under nitrogen atmosphere for 3 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (27.2, 640 mg, two steps yield 78%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 348.1 [M+H] +.

[0331] A mixture of 7- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (27.2, 640 mg, 1.77 mmol) , (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (679 mg, 4.42 mmol) , potassium fluoride (411 mg, 7.08 mmol) and potassium carbonate (733 mg, 5.31 mmol) in dimethyl sulfoxide (6 mL) was stirred at 120 ℃ for 4 hrs. The mixture was quenched with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL ×3) .The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 5-fluoro-7- (5-fluoro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1, 9-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (27, 473 mg, 61%) as a yellow solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0332] Isomer 1: (27a, 100%de) ; Retention time: 1.300 min. LCMS (ESI) : m / z 443.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 8.04 (d, J =11.9 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.58 (s, 1H) , 4.95 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 3.87 -3.79 (m, 3H) , 3.59 -3.48 (m, 1H) , 3.39 -3.34 (m, 1H) , 3.09 -3.00 (m, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 2.28 -2.16 (m, 2H) , 2.06 -1.98 (m, 1H) , 1.57 -1.46 (m, 4H) .

[0333] Isomer 2: (27b, 100%de) ; Retention time: 2.225 min. LCMS (ESI) : m / z 443.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 8.05 (d, J =12.1 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.58 (s, 1H) , 4.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.88 -3.79 (m, 3H) , 3.58 -3.47 (m, 1H) , 3.39 -3.34 (m, 1H) , 3.09 -3.00 (m, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 2.28 -2.15 (m, 2H) , 2.06 -1.98 (m, 1H) , 1.56 -1.45 (m, 4H) .

[0334] Analytical method: Column: ChiralPak IH, 100 × 4.6mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for methanol (0.05%DEA) ; Gradient: 8 min @30%B; Flow rate: 2.5 mL / min; Back pressure: 100 bar, Column temperature: 40 ℃. SFC separation method: Waters Thar 80 preparative SFC; ChiralPak IH, 150 × 20 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH (0.1%7 mol / L NH3 in MeOH) ; Gradient: B 30 %; Flow rate: 40 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35 ℃; Wavelength: 220 nm; Cycle-time: 8 min. Example 21. (R) -8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin- 4-yl) -6-fluoro-3, 4-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol and (S) -8- (5-chloro-2-( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3, 4-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol

[0335] To a solution of 2-acetylcyclopentan-1-one (28.1, 5.00 g, 39.6 mmol) in dichloromethane (100 mL) were added N, N-diisopropylethylamine (13.8 mL, 79.3 mmol) and trifluoromethanesulfonic anhydride (7.3 mL, 43.6 mmol) at -78 ℃, and the mixture was stirred at -78 ℃ for 30 mins. The reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL × 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 2-acetylcyclopent-1-en-1-yl trifluoromethanesulfonate (28.2, 9.10 g, 89%yield) as a yellow oil. LC-MS (ESI) : m / z 259.1 [M+H] +.

[0336] To a mixture of 2-acetylcyclopent-1-en-1-yl trifluoromethanesulfonate (28.2, 9.10 g, 35.2 mmol) and 4-chloro-2-fluoro-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline (9.56 g, 35.2 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) and water (10 mL) were added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (4.07 g, 3.52 mmol) and potassium carbonate (14.6 g, 105.6 mmol) , and the mixture was stirred at 100 ℃ for 6 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water (50 mL) and then extracted with ethyl acetate (50 mL × 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8-chloro-6-fluoro-4-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinoline (28.3, 5, 42 g, 66%yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 236.1 [M+H] +.

[0337] To a mixture of 8-chloro-6-fluoro-4-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinoline (28.3, 5.42 g, 23.0 mmol) , 2-hydroperoxy-2-methylpropane (27.6 mL, 138 mmol, 5 mol / L) and sodium bicarbonate (3.86 g, 46.0 mmol) in dichloromethane (100 mL) was added dirhodium (II) tetrakis (caprolactam) dirhodium (440 mg, 0.67 mmol ) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hrs followed by addition of 2-hydroperoxy-2-methylpropane (27.6 mL, 138 mmol, 5 mol / L) , sodium bicarbonate (3.86 g, 46.0 mmol) and dirhodium (II) tetrakis (caprolactam) dirhodium (250 mg, 0.38 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 48 hrs. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL × 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8-chloro-6-fluoro-4-methyl-1, 2-dihydro-3H-cyclopenta [c] quinolin-3-one (28.4, 2.58 g, 45%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 250.1 [M+H] +.

[0338] To a solution of 8-chloro-6-fluoro-4-methyl-1, 2-dihydro-3H-cyclopenta [c] quinolin-3-one (28.4, 0.96 g, 3.85 mmol) in dichloromethane (50 mL) was added methylmagnesium bromide (6.4 mL, 19.2 mmol, 3 mol / L) quickly at -78 ℃ under nitrogen atmosphere, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hr. The mixture was poured into saturated aqueous ammonium chloride (20 mL) and extracted with dichloromethane (20 mL × 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8-chloro-6-fluoro-3, 4-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (28.5, 0.96 g, 94%yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 266.1 [M+H] +.

[0339] To a mixture of 8-chloro-6-fluoro-3, 4-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (28.5, 1.43 g, 5.38 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (2.05 g, 8.07 mmol) and potassium acetate (1.58 g, 16.15 mmol) in 1, 4-dioxane (35 mL) were added 2- (dicyclohexylphosphino) -2', 4', 6'-tri-i-propyl-1, 1'-biphenyl (515 mg, 1.08 mmol) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (494 mg, 0.54 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere and then cooled to room temperature. To the mixture were added 2, 4, 5-trichloropyrimidine (2.63 g, 16.14 mmol) , water (3.5 mL) , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (624 mg, 0.54 mmol) and potassium carbonate (1.49 g, 10.8 mmol) , and the resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3, 4-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (28.7, 1.44 g, two steps yield 71%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 378.1 [M+H] +.

[0340] A mixture of 8- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3, 4-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (28.7, 1.44 g, 3.81 mmol) , potassium carbonate (1.05 g, 7.62 mmol) , potassium fluoride (664 mg, 11.43 mmol) and (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (877 mg, 5.71 mmol) in dimethylsulfoxide (15 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 2) . The combined organic layers were washed with water (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3, 4-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (28, 1.02 g, 58%yield) as a yellow solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0341] Isomer 1: (28a, 100%de) ; Retention time: 2.960 min. LCMS (ESI) : m / z 459.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 5.47 (s, 1H) , 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.89 -3.76 (m, 3H) , 3.54 -3.45 (m, 1H) , 3.36 -3.32 (m, 1H) , 3.27 -3.25 (m, 1H) , 3.09 -3.03 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.37 -2.21 (m, 2H) , 1.94 (s, 1H) , 1.55 -1.45 (m, 4H) .

[0342] Isomer 2: (28b, 99.24%de) ; Retention time: 4.170 min. LCMS (ESI) : m / z 459.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 5.47 (s, 1H) , 4.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.90 -3.76 (m, 3H) , 3.55 -3.45 (m, 1H) , 3.36 -3.32 (m, 1H) , 3.31 -3.25 (m, 1H) , 3.09 -3.02 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.38 -2.19 (m, 2H) , 1.98 -1.92 (m, 1H) , 1.56 -1.44 (m, 4H) .

[0343] Analytical method: Column: ChiralPak AD, 100 × 4.6 mm I.D., 3 um, Mobile phase: A for CO2 and B for Methanol (0.05%DEA) , Gradient: 8 min @B 50%, Flow rate: 2.0 mL / min, Back pressure: 100 bar, Column temperature: 40 ℃. SFC separation method: Waters Thar 80 preparative SFC; ChiralPak AD, 250 × 30 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH (0.1%7 mol / L NH3 in MeOH) ; Gradient: B 50 %; Flow rate: 60mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35 ℃; Wavelength: 220 nm; Cycle-time: 20 min.  Example 22. (R) -8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin- 4-yl) -6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol and (S) -8- (5-chloro-2-( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol

[0344] To a solution of 8-chloro-6-fluoro-2, 2-dimethyl-1, 2-dihydro-3H-cyclopenta [c] quinolin-3-one (23.2, 660 mg, 2.50 mmol) in MeOH (3 mL) and THF (3 mL) was added NaBH4 (189 mg, 5.00 mmol) slowly, and the mixture was stirred at room temperature for 20 mins. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8-chloro-6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (29.1, 634 mg, 95.3%) as a white solid. LC-MS (ESI) : m / z 266.1 [M+H] +.

[0345] A mixture of 8-chloro-6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (29.1, 2.00 g, 7.53 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (2.87 g, 11.3 mmol) , tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (1.38 g, 1.51 mmol) , potassium acetate (2.22 g, 22.6 mmol) and 2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-tri-i-propyl-1, 1'-biphenyl (718 mg, 1.51 mmol) in dioxane (15 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL) and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 6-fluoro-2, 2-dimethyl-8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (29.2, 2.31 g, 85.9%) as a brown solid. LC-MS (ESI) : m / z 358.2 [M+H] +.

[0346] A mixture of 6-fluoro-2, 2-dimethyl-8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (29.2, 2.31 g, 6.46 mmol) , 2, 4, 5-trichloropyrimidine (1.90 g, 10.4 mmol) , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (1.12 g, 0.97 mmol) and potassium carbonate (1.79 g, 13.0 mmol) in dioxane / water (12 mL / 3 mL) was stirred at 90 ℃ for 1.5 hrs under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8-(2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (29.3, 1.82 g, 74.4%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 378.1 [M+H] +.

[0347] A mixture of 8- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (29.3, 1.82 g, 4.81 mmol) , (3S, 4R) -4-aminotetrahydropyran-3-ol hydrogen chloride (1.33 g, 8.66 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (3.18 mL, 19.2 mmol) in dimethyl sulfoxide (12 mL) was stirred at 110 ℃ for 2.5 hrs. The reaction mixture was filtered and the filtrate was subjected to silica gel column chromatography to afford 8- (5-chloro-2-( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (29, 1.46 g, 66.1%) as a white solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0348] Isomer 1: (29a, 100%de) ; Retention time: 1.531 min. LCMS (ESI) : m / z 459.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.89 (d, J =11.6 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 5.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.87 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 3.85 -3.77 (m, 3H) , 3.55 -3.48 (m, 1H) , 3.38 -3.31 (m, 1H) , 3.18 -2.93 (m, 3H) , 2.01 -1.95 (m, 1H) , 1.57 -1.43 (m, 1H) , 1.21 (s, 3H) , 1.01 (s, 3H) .

[0349] Isomer 2: (29b, 100%de) ; Retention time: 3.436 min. LCMS (ESI) : m / z 459.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.89 (d, J =11.8 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 5.61 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.87 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 3.85 -3.76 (m, 3H) , 3.51 -3.33 (m, 2H) , 3.18 -2.95 (m, 3H) , 2.01 -1.95 (m, 1H) , 1.57 -1.43 (m, J = 9.2 Hz, 1H) , 1.21 (s, 3H) , 1.01 (s, 3H) .

[0350] Analytical method: Column: ChiralPak IH, 100 × 4.6 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for methanol (0.05%DEA) ; Gradient: 8 min @40%B; Flow rate: 2 mL / min; Column temperature: 40 ℃. SFC separation method: Instrument: Waters Thar 80 preparative SFC; Column: ChiralPak IH, 250 × 20 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH (0.1%7mol / L NH3 in MeOH) ; Gradient: B 50 %; Flow rate: 40 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35 ℃; Wavelength: 220 nm; Cycle-time: 7 min. Example 23. (R) -8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin- 4-yl) -6-fluoro-3, 4-dimethyl-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] quinolin-3-ol and (S) -8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3, 4-dimethyl-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] quinolin-3-ol

[0351] To a solution of 4-chloro-2-fluoroaniline (30.1, 10.0 g, 68.7 mmol) in toluene (40 mL) was added 3-acetyldihydrofuran-2 (3H) -one (17.6 g, 137 mmol) , and the mixture was stirred at 120 ℃ for 24 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give (Z) -3- (1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) imino) ethyl) dihydrofuran-2 (3H) -one (30.2, 17.6 g, crude) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 256.2 [M+H] +.

[0352] A mixture of phosphorus oxychloride (70 mL) and (Z) -3- (1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) imino) ethyl) dihydrofuran-2 (3H) -one (30.2, 17.6 g, crude) was stirred at 110 ℃ for 4 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with water (50 mL) . The resulting mixture was adjusted to pH 7 with saturated sodium carbonate solution and then extracted with dichloromethane (50 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 4, 6-dichloro-3- (2-chloroethyl) -8-fluoro-2-methylquinoline (30.3, 10.8 g) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 292.0 [M+H] +.

[0353] A mixture of acetic acid (60 mL) and 4, 6-dichloro-3- (2-chloroethyl) -8-fluoro-2-methylquinoline (30.3, 7.2 g, 24.6 mmol) was stirred at 120 ℃ for 5 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with water (50 mL) . The resulting mixture was adjusted to pH 7 with saturated sodium carbonate solution and then extracted with dichloromethane (50 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8-chloro-6-fluoro-4-methyl-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] quinoline (30.4, 2.42 g, 41%yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 238.1 [M+H] +.

[0354] To a mixture of 8-chloro-6-fluoro-4-methyl-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] quinoline (30.4, 2.42 g, 10.2 mmol) , 2-hydroperoxy-2-methylpropane (12 mL, 60.0 mmol, 5 mol / L) and sodium bicarbonate (1.71 g, 20.4 mmol) in dichloromethane (40 mL) and tert-butanol (10 mL) was added dirhodium (II) tetrakis (caprolactam) dirhodium (336 mg, 0.51 mmol ) . The mixture was stirred at room temperature for 24 hrs followed by the addition of 2-hydroperoxy-2-methylpropane (12 mL, 60.0 mmol, 5 mol / L) , sodium bicarbonate (1.71 g, 20.4 mmol) and dirhodium (II) tetrakis (caprolactam) dirhodium (336 mg, 0.51 mmol ) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hrs. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL × 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8-chloro-6-fluoro-4-methylfuro [3, 2-c] quinolin-3 (2H) -one (30.5, 240 mg, 9%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 252.1 [M+H] +.

[0355] To a solution of 8-chloro-6-fluoro-4-methylfuro [3, 2-c] quinolin-3 (2H) -one (30.5, 170 mg, 3.85 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added methylmagnesium bromide (1.10 mL, 3.30 mmol, 3 mol / L) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was poured into saturated aqueous ammonium chloride (10 mL) and extracted with dichloromethane (10 mL × 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8-chloro-6-fluoro-3, 4-dimethyl-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] quinolin-3-ol (30.6, 170 mg, 93%yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 268.2 [M+H] +.

[0356] To a mixture of 8-chloro-6-fluoro-3, 4-dimethyl-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] quinolin-3-ol (30.6, 210 mg, 0.78 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (297 mg, 1.17 mmol) and potassium acetate (230 mg, 2.34 mmol) in 1, 4-dioxane (7 mL) were added 2- (dicyclohexylphosphino) -2', 4', 6'-tri-i-propyl-1, 1'-biphenyl (76.0 mg, 0.16 mmol) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (73.0 mg, 0.08 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere and then cooled to room temperature. To the mixture were added 2, 4, 5-trichloropyrimidine (428 mg, 2.34 mmol) , water (1 mL) , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (92.0 mg, 0.08 mmol) and potassium carbonate (216 mg, 1.56 mmol) , and the resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (15 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL ×2) .The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8-(2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3, 4-dimethyl-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] quinolin-3-ol (30.8, 150 mg, two steps yield 51%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 380.0 [M+H] +.

[0357] A mixture of 8- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3, 4-dimethyl-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] quinolin-3-ol (30.8, 150 mg, 0.39 mmol) , potassium carbonate (108 mg, 0.78 mmol) , potassium fluoride (69.0 mg, 1.18 mmol) and (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (91.0 mg, 0.59 mmol) in dimethylsulfoxide (3 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with water (15 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL × 2) . The combined organic layers were washed with water (5 mL × 3) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3, 4-dimethyl-2, 3-dihydrofuro [3, 2-c] quinolin-3-ol (30, 21.8 mg, 12%yield) as a white solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0358] Isomer 1: (30a, 100%de) ; Retention time: 3.433 min. LCMS (ESI) : m / z 461.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.76 (dd, J = 11.8, 1.7 Hz, 1H) , 5.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.61 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.09 (dd, J =11.3, 4.8 Hz, 1H) , 3.99 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 1H) , 3.92 -3.83 (m, 1H) , 3.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 3.52 -3.42 (m, 1H) , 3.31 (s, 1H) , 3.26 -3.17 (m, 1H) , 2.84 (s, 3H) , 2.07 -2.02 (m, 1H) , 1.85 (s, 3H) , 1.77 -1.66 (m, 1H) .

[0359] Isomer 2: (30b, 100%de) ; Retention time: 4.732 min. LCMS (ESI) : m / z 461.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 5.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.80 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.09 (dd, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H) , 4.01 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H) , 3.95 -3.87 (m, 1H) , 3.70 -3.62 (m, 1H) , 3.54 -3.46 (m, 1H) , 3.32 -3.10 (m, 1H) , 2.83 (s, 3H) , 2.15 -2.06 (m, 1H) , 1.83 (s, 3H) , 1.76 -1.66 (m, 1H) .

[0360] Analytical method: Column: ChiralPak C-IC, 100 × 4.6 mm I.D., 3 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for methanol (0.05%DEA) ; Gradient: 8 min @40%B; Flow rate: 2.0 mL / min; Column temperature: 40 ℃. SFC separation method: Instrument: SHIMADZU PREP SOLUTION SFC; Column: ChiralPak C-IC, 250 × 30 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for IPA (0.1%7 mol / L NH3 in MeOH) ; Gradient: B 45 %; Flow rate: 60 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35 ℃; Wavelength: 220 nm; Cycle-time: 16 min. Example 24. (R) -8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin- 4-yl) -6-fluoro-2, 2, 3, 4-tetramethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol and (S) -8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-fluoro-2, 2, 3, 4-tetramethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol

[0361] To a solution of 3, 3-dimethylcyclopentan-1-one (31.1, 18.7 g, 166 mmol) in THF (200 mL) at -78 ℃ was added lithium diisopropylamide (100 mL, 200 mmol, 2 mol / L in THF) dropwise under nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at -78 ℃ for 30 mins followed by addition of acetyl chloride (14.2 mL, 200 mmol) dropwise. The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 2.5 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution (15 mL) and diluted with saturated NaCl aqueous solution (300 mL) . The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 mL × 3) , and the organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuum. The residue was subjected to silica gel chromatography to afford 2-acetyl-4, 4-dimethylcyclopentan-1-one (31.2, 9.10 g, crude) as a yellow oil. LC-MS (ESI) : m / z 155.1 [M+H] +.

[0362] To a mixture of 2-acetyl-4, 4-dimethylcyclopentan-1-one (31.2, 9.10 g, crude) and N, N-diisopropylethylamine (20.5 mL, 118.0 mmol) in DCM (60 mL) was added trifluoromethanesulfonic anhydride (11.9 mL, 70.8 mmol) dropwise at -78 ℃, and the mixture was stirred at -78 ℃ for 30 mins. The reaction mixture was concentrated in vacuum and the residue was subjected to silica gel chromatography to afford 2-acetyl-4, 4-dimethylcyclopent-1-en-1-yl trifluoromethanesulfonate (31.3, 5.20 g) as a yellow oil. LC-MS (ESI) : m / z 287.1 [M+H] +.

[0363] A mixture of 2-acetyl-4, 4-dimethylcyclopent-1-en-1-yl trifluoromethanesulfonate (31.3, 5.20 g, 18.1 mmol) , 4-chloro-2-fluoro-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline (5.92 g, 21.8 mmol) , palladium (0) tetrakis (triphenylphosphane) (3.15 g, 2.72 mmol) and K2CO3 (7.53 g, 54.5 mmol) in dioxane (30 mL) and water (6 mL) was stirred at 100 ℃ under nitrogen atmosphere for 6 hrs. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL) and filtered. The filtrate was concentrated in vacuum and subjected to silica gel chromatography to afford 8-chloro-6-fluoro-2, 2, 4-trimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinoline (31.4, 2.75 g, 57.4%) as a white solid. LC-MS (ESI) : m / z 264.1 [M+H] +.

[0364] To a mixture of 8-chloro-6-fluoro-2, 2, 4-trimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinoline (31.4, 2.75 g, 10.4 mmol) , tetrakis (azepan-2-one) dirhodiane (343 mg, 0.52 mmol) and NaHCO3 (1.75 g, 20.8 mmol) in DCM (15 mL) was added 2-hydroperoxy-2-methylpropane (20.8 mL, 104.2 mmol, 5 mol / L) slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 days and 2-hydroperoxy-2-methylpropane (41.7 mL, 208.5 mmol, 5 mol / L) was added in portions during the reaction. The reaction mixture was added slowly to the saturated sodium thiosulphate aqueous solution (100 mL) and extracted with DCM (50 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuum. The residue was subjected to silica gel chromatography to afford 8-chloro-6-fluoro-2, 2, 4-trimethyl-1, 2-dihydro-3H-cyclopenta [c] quinolin-3-one (31.5, 380 mg, 13%) as a white solid. LC-MS (ESI) : m / z 278.1 [M+H] +.

[0365] To a solution of 8-chloro-6-fluoro-2, 2, 4-trimethyl-1, 2-dihydro-3H-cyclopenta [c] quinolin-3-one (31.5, 380 mg, 1.37 mmol) in dichloromethane (6 mL) was added methylmagnesium bromide (2.28 mL, 6.84 mmol, 3 mol / L in THF) dropwise at -78 ℃ under nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl solution (5 mL) , diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8-chloro-6-fluoro-2, 2, 3, 4-tetramethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (31.6, 360 mg, 89.5%) as a white solid. LC-MS (ESI) : m / z 294.1 [M+H] +.

[0366] A mixture of 8-chloro-6-fluoro-2, 2, 3, 4-tetramethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (31.6, 360 mg, 1.22 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (467 mg, 1.84 mmol) , tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (225 mg, 0.25 mmol) , potassium acetate (361 mg, 3.67 mmol) and 2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-tri-i-propyl-1, 1'-biphenyl (117 mg, 0.25 mmol) in dioxane (6 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL) and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 6-fluoro-2, 2, 3, 4-tetramethyl-8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (31.7, 424 mg, 89.8%) as a brown solid. LC-MS (ESI) : m / z 386.2 [M+H] +.

[0367] A mixture of 6-fluoro-2, 2, 3, 4-tetramethyl-8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (31.7, 424 mg, 1.10 mmol) , 2, 4, 5-trichloropyrimidine (323 mg, 1.76 mmol) , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (190 mg, 0.16 mmol) and potassium carbonate (304 mg, 2.20 mmol) in dioxane / water (6 mL / 2 mL) was stirred at 90 ℃ for 1.5 hrs under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8-(2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -6-fluoro-2, 2, 3, 4-tetramethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (31.8, 320 mg, 71.6%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 406.1 [M+H] +.

[0368] A mixture of 8- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -6-fluoro-2, 2, 3, 4-tetramethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (31.8, 320 mg, 0.79 mmol) , (3S, 4R) -4-aminotetrahydropyran-3-ol hydrogen chloride (242 mg, 1.57 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (521 μL, 3.15 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 mL) was stirred at 110 ℃for 2 hrs. The reaction mixture was filtered and the filtrates were subjected to prep-HPLC to afford 8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-fluoro-2, 2, 3, 4-tetramethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (31, 247 mg, 64.4%) as a white solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0369] Isomer 1: (31a, 100%de) ; Retention time: 1.028 min. LCMS (ESI) : m / z 487.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 5.11 (s, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 3.85 -3.77 (m, 3H) , 3.51 -3.47 (m, 1H) , 3.34 -3.31 (m, 1H) , 3.16 -2.97 (m, 2H) , 2.94 -2.86 (m, 1H) , 2.82 (s, 3H) , 1.98 -1.94 (m, 1H) , 1.54 -1.42 (m, 1H) , 1.37 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) , 0.95 (s, 3H) .

[0370] Isomer 2: (31b, 100%de) ; Retention time: 2.189 min. LCMS (ESI) : m / z 487.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 5.12 (s, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 3.85 -3.77 (m, 3H) , 3.51 -3.47 (m, 1H) , 3.34 -3.31 (m, 1H) , 3.12 -3.03 (m, 2H) , 2.94 -2.86 (m, 1H) , 2.82 (s, 3H) , 1.97 -1.91 (m, 1H) , 1.55 -1.42 (m, 1H) , 1.37 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) , 0.95 (s, 3H) .

[0371] Analytical method: Column: ChiralPak AS, 100 × 4.6 mm I.D., 3 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for methanol (0.05%DEA) ; Gradient: 8 min @40%B; Flow rate: 2.0 mL / min; Column temperature: 40 ℃. SFC separation method: Instrument: Waters Thar 80 preparative SFC; Column: ChiralPak AS, 250 × 30 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH (0.1%2 mol / L NH3 in MeOH) ; Gradient: B 50 %; Flow rate: 60 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35 ℃; Wavelength: 220 nm; Cycle-time: 10 min. Example 25. (R) -9-cyclopropyl-5-fluoro-7- (5-fluoro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran- 4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol and (S) -9-cyclopropyl-5-fluoro-7- (5-fluoro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol

[0372] To a solution of 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzoic acid (18.1, 8.50 g, 36.3 mmol) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (10.6 g, 109 mmol) in DMF (100 mL) were added HATU (16.6 g, 43.6 mmol) and DIEA (28.2 g, 218 mmol) , and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 2-amino-5-bromo-3-fluoro-N-methoxy-N-methylbenzamide (32.1, 9.00 g, 89.4%) as white solid. LCMS (ESI) : m / z 277.1 &279.1 [M+H] +.

[0373] To a solution 2-amino-5-bromo-3-fluoro-N-methoxy-N-methylbenzamide (32.1, 3.00 g, 10.8 mmol) in anhydrous THF (10 mL) was added bromo (cyclopropyl) magnesium (10.9 mL, 10.8 mmol, 1 mol / L in THF) dropwise at -40 ℃, and the mixture was stirred at -40 ℃ for 5 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NH4Cl (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford (2-amino-5-bromo-3-fluorophenyl) (cyclopropyl) methanone (32.2, 2.20 g, 78.7%) as a yellow solid. LCMS (ESI) : m / z 257.9 &259.9 [M+H] +.

[0374] A mixture of (2-amino-5-bromo-3-fluorophenyl) (cyclopropyl) methanone (32.2, 1.50 g, 5.81 mmol) and cyclopentane-1, 3-dione (0.68 g, 6.97 mmol) in TFA (15 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and diluted with water (20 mL) . The resulting mixture was adjusted to pH 8 with saturated aqueous NaHCO3 and then extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7-bromo-9-cyclopropyl-5-fluoro-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-one (32.3, 850 mg, 45.7 %) as a brown solid. LCMS (ESI) : m / z 319.9 &321.9 [M+H] +.

[0375] To a solution of methylmagnesium bromide (3.20 mL, 9.37 mmol, 3 mol / L in Et2O) in THF (5 mL) was added a solution of 7-bromo-9-cyclopropyl-5-fluoro-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-one (32.3, 500 mg, 1.56 mmol) in THF (2 mL) dropwise at 0℃ under nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NH4Cl (10 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7-bromo-9-cyclopropyl-5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (32.4, 280 mg, 53.3%) as brown solid. LCMS (ESI) : m / z 336.1 &338.1 [M+H] +.

[0376] A mixture of 7-bromo-5-fluoro-3-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-3-ol (32.4, 250 mg, 0.84 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (284 mg, 1.11 mmol) , Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2 (61.0 mg, 0.074 mmol) and potassium acetate (219 mg, 2.23 mmol) in dioxane (12 mL) was stirred at 100 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 5-fluoro-1-methyl-7-(4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (32.5, 242 mg, 84.9%) . LCMS (ESI) : m / z 384.2 [M+H] +.

[0377] A mixture of 5-fluoro-1-methyl-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (32.5, 250 mg, 0.73 mmol) , 2, 4, 5-trichloropyrimidine (268 mg, 1.46 mmol) , Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2 (59.8 mg, 0.073 mmol) and K2CO3 (303 mg, 2.19 mmol) in dioxane (3 mL) and water (0.5 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (32.6, 250 mg, 94.2%) as a yellow solid. LCMS (ESI) : m / z 404.2 [M+H] +.

[0378] To a solution of 7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-ol (32.6, 200 mg, 0.495 mmol) and (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (92.0 mg, 0.594 mmol) in DMSO (3 mL) were added potassium fluoride (87.0 mg, 1.485 mmol) , 18-crown-6 (27 mg, 0.10 mmol) and K2CO3 (69.0 mg, 0.495 mmol) , and the mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was filtered and then subjected to prep-HPLC to afford 7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -9-cyclopropyl-5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (32, 200 mg, 65.5%) as a white solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0379] Isomer 1: (32a, 100%de) ; Retention time: 3.225 min. LCMS (ESI) : m / z 485.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.98 -3.73 (m, 3H) , 3.61 -3.42 (m, 1H) , 3.38 -3.32 (m, 1H) , 3.28 -3.15 (m, 1H) , 3.10 -3.00 (m, 1H) , 3.02 -2.87 (m, 1H) , 2.42 -2.27 (m, 1H) , 2.23 -2.06 (m, 2H) , 2.04 -1.90 (m, 1H) , 1.81 (s, 3H) , 1.70 -1.59 (m, 1H) , 1.55 -1.44 (m, 1H) , 1.38 -1.26 (m, 1H) , 1.20 -1.09 (m, 1H) , 0.71 -0.57 (m, 1H) .

[0380] Isomer 2: (32b, 98.8%de) ; Retention time: 4.208 min. LCMS (ESI) : m / z 485.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.96 -3.71 (m, 3H) , 3.59 -3.42 (m, 1H) , 3.40 -3.33 (m, 1H) , 3.29 -3.17 (m, 1H) , 3.09 -3.00 (m, 1H) , 3.00 -2.88 (m, 1H) , 2.43 -2.28 (m, 1H) , 2.24 -2.06 (m, 2H) , 2.05 -1.89 (m, 1H) , 1.86 -1.76 (m, 3H) , 1.68 -1.59 (m, 1H) , 1.56 -1.45 (m, 1H) , 1.35 -1.25 (m, 1H) , 1.20 -1.09 (m, 1H) , 0.74 -0.54 (m, 1H) .

[0381] Analytical method: Column: ChiralCel OX, 100 × 4.6 mm I.D., 5 um, Mobile phase: A for CO2 and B for Methanol (0.05%DEA) , Gradient: 8 min @B 50%, Flow rate: 1.8 mL / min, Back pressure: 100 bar, Column temperature: 40 ℃. SFC separation method: Instrument: SHIMADZU PREP SOLUTION SFC; Column: ChiralCel OX, 250 × 20 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH (0.1%2 mol / L NH3 in MeOH) ; Gradient: B 50 %; Flow rate: 35 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35 ℃; Wavelength: 220 nm; Cycle-time: 11 min. Example 26. (R) -7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin- 4-yl) -5-fluoro-9-isopropyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol and (S) -7- (5-chloro-2-( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-isopropyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol

[0382] To a solution of 7-bromo-5-fluoro-9-isopropyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-one (19.4, 300 mg, 0.93 mmol) in ethanol (10 mL) was added NaBH4 (70.0 mg, 1.86 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was diluted with water (15 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford 7-bromo-5-fluoro-9-isopropyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (33.1, 300 mg, crude) as a yellow solid. LCMS (ESI) : m / z 324.0 &326.0 [M+H] +.

[0383] To a mixture of 7-bromo-5-fluoro-9-isopropyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (33.1, 300 mg, crude) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (282 mg, 1.11 mmol) and potassium acetate (272 mg, 2.78 mmol) in dioxane (10 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (68.0 mg, 0.093 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃for 2 hrs under nitrogen atmosphere and then cooled to room temperature. To the mixture were added 2, 4, 5-trichloropyrimidine (198 mg, 1.08 mmol) , water (1.5 mL) , Pd (PPh3) 4 (63.0 mg, 0.054 mmol) and K2CO3 (223 mg, 1.62 mmol) , and the resulting mixture was stirred at 100 ℃for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (15 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-isopropyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (33.3, 258 mg) as a yellow solid. LCMS (ESI) : m / z 392.0 [M+H] +.

[0384] To a solution of 7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-isopropyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (33.3, 208 mg, 0.53 mmol) in DMSO (2 mL) were added (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (162 mg, 1.06 mmol) , K2CO3 (220 mg, 1.59 mmol) and KF (92.0 mg, 1.59 mmol) , and the mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with water (25 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to prep-HPLC to afford 7-(5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-isopropyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (33, 98.0 mg, 39%) as a white solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0385] Isomer 1: (33a, 99%de) ; Retention time: 1.529 min. LCMS (ESI) : m / z 473.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.61 -7.43 (m, 1H) , 5.48 -5.37 (m, 2H) , 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.01 -3.77 (m, 4H) , 3.58 -3.46 (m, 1H) , 3.40 -3.35 (m, 1H) , 3.29 -3.24 (m, 1H) , 3.09 -2.89 (m, 2H) , 2.44 -2.30 (m, 1H) , 2.09 -1.89 (m, 2H) , 1.61 -1.47 (m, 7H) .

[0386] Isomer 2: (33b, 99%de) ; Retention time: 1.987 min. LCMS (ESI) : m / z 473.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.62 -7.46 (m, 1H) , 5.47 -5.39 (m, 2H) , 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.99 -3.77 (m, 4H) , 3.56 -3.45 (m, 1H) , 3.39 -3.36 (m, 1H) , 3.28 -3.23 (m, 1H) , 3.09 -2.91 (m, 2H) , 2.44 -2.30 (m, 1H) , 2.10 -1.90 (m, 2H) , 1.60 -1.47 (m, 7H) .

[0387] Analytical method: Column: ChiralPak IH, 100 × 4.6 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for methanol (0.05%DEA) ; Gradient: 8 min @30%B; Flow rate: 2.5 mL / min; Column temperature: 40 ℃.

[0388] SFC separation method: Instrument: Waters Thar 80 preparative SFC; Column: ChiralPak IH, 250 × 20 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH (0.1%2 mol / L NH3 in MeOH) ; Gradient: B 25 %; Flow rate: 40 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35 ℃; Wavelength: 220 nm; Cycle-time: 10 min. Example 27. (R) -7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin- 4-yl) -5-fluoro-9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol and (S) -7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol

[0389] To a solution of 7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (19.6, 370 mg, 0.91 mmol) in DMSO (6 mL) were added (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (128 mg, 1.09 mmol) , K2CO3 (126 mg, 0.91 mmol) , KF (159 mg, 2.73 mmol) and 18-crown-6 (48.0 mg, 0.18 mmol) , and the mixture was stirred at 110 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was diluted with water (15 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to prep-HPLC to afford 7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (34, 180 mg, 41%) as a white solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0390] Isomer 1: (34a, 100%de) ; Retention time: 2.895 min. LCMS (ESI) : m / z 487.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 -8.51 (m, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 7.98 -7.74 (m, 1H) , 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.62 (s, 1H) , 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.59 -4.42 (m, 1H) , 3.91 -3.80 (m, 3H) , 3.57 -3.46 (m, 1H) , 3.31 -3.25 (m, 1H) , 3.11 -2.96 (m, 3H) , 2.26 -2.20 (m, 2H) , 2.04 -1.90 (m, 1H) , 1.63 -1.44 (m, 10H) .

[0391] Isomer 2: (34b, 100%de) ; Retention time: 3.825 min. LCMS (ESI) : m / z 487.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 -8.50 (m, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 7.99 -7.74 (m, 1H) , 7.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 5.62 (s, 1H) , 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.55 -4.46 (m, 1H) , 3.93 -3.75 (m, 3H) , 3.56 -3.44 (m, 1H) , 3.30 -3.26 (m, 1H) , 3.09 -2.93 (m, 3H) , 2.27 -2.15 (m, 2H) , 2.03 -1.87 (m, 1H) , 1.59 -1.45 (m, 10H) .

[0392] Analytical method: Column: ChiralCel OX, 100 × 4.6 mm I.D., 5 um, Mobile phase: A for CO2 and B for Methanol (0.05%DEA) , Gradient: 8 min @B 40%, Flow rate: 2.0 mL / min, Back pressure: 100 bar, Column temperature: 35 ℃. SFC separation method: SHIMADZU PREP SOLUTION SFC; Column: ChiralCel OX, 250 × 20 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH (0.1%2 mol / L NH3 in MeOH) ; Gradient: B 40 %; Flow rate: 40 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35 ℃; Wavelength: 220 nm; Cycle-time: 10 min. Example 28. (R) -5-fluoro-7- (5-fluoro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4- yl) amino) pyrimidin-4-yl) -9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol and (S) -5-fluoro-7- (5-fluoro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol

[0393] To a solution of 7- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -5-fluoro-9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (20.1, 190 mg, 0.487 mmol) in DMSO (6 mL) were added (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (90.0 mg, 0.585 mmol) , potassium carbonate (67.4 mg, 0.487 mmol) , 18-crown-6 (25.8 mg, 0.097 mmol) and potassium fluoride (85.0 mg, 1.46 mmol) , and the mixture was stirred at 110 ℃ for 1 hr under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (40 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to prep-HPLC to afford 5-fluoro-7- (5-fluoro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -9-isopropyl-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (35, 90.0 mg, 39%) as a white solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0394] Isomer 1: (35a, 100%de) ; Retention time: 1.991 min. LC-MS (ESI) : m / z 471.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 8.04 (d, J =11.8 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.64 (s, 1H) , 4.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 4.63 -4.41 (m, 1H) , 4.00 -3.76 (m, 3H) , 3.59 -3.50 (m, 1H) , 3.43 -3.39 (m, 1H) , 3.12 -2.96 (m, 3H) , 2.29 -2.18 (m, 2H) , 2.08 -1.99 (m, 1H) , 1.65 -1.45 (m, 10H) .

[0395] Isomer 2: (35b, 98.5%de) ; Retention time: 2.435 min. LC-MS (ESI) : m / z 471.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 8.04 (d, J =11.7 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.64 (s, 1H) , 4.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.63 -4.37 (m, 1H) , 3.99 -3.79 (m, 3H) , 3.59 -3.50 (m, 1H) , 3.44 -3.39 (m, 1H) , 3.10 -2.97 (m, 3H) , 2.28 -2.17 (m, 2H) , 2.07 -1.98 (m, 1H) , 1.63 -1.45 (m, 10H) .

[0396] Analytical method: Column: ChiralPak IB 100 × 4.6 mm I.D., 3 um, Mobile phase: A for CO2 and B for Methanol (0.05%DEA) , Gradient: 8 min @B 30%, Flow rate: 2.0 mL / min, Back pressure: 100 bar, Column temperature: 40 ℃. SFC separation method: Instrument: SHIMADZU PREP SOLUTION SFC; Column: ChiralPak IB, 250 × 30 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH (0.1%2 mol / L NH3 in MeOH) ; Gradient: B 30%; Flow rate: 60 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35 ℃; Wavelength: 220 nm; Cycle-time: 9 min. Example 29. (R) -6-fluoro-8- (5-fluoro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4- yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3, 4-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol and (S) -6-fluoro-8- (5-fluoro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3, 4-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol

[0397] To a solution of 8-chloro-6-fluoro-3, 4-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (28.5, 2.10 g, 7.9 mmol) in dioxane (60 mL) were added 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (2.61 g, 10.3 mmol) , Xphos (0.75 g, 1.58 mmol) , Pd2 (dba) 3 (1.45 g, 1.58 mmol) and potassium acetate (2.33 g, 23.7 mmol) . Theresulting mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere and then cooled to room temperature. To the mixture were added 2, 4-dichloro-5-fluoropyrimidine (2.36 g, 14.1 mmol) , Pd (PPh3) 4 (1.36 g, 1.18 mmol) , potassium carbonate (2.17 g, 15.7 mmol) and water (12 mL) , and the resulting mixture was stirred at 90 ℃ under nitrogen atmosphere for 12 hrs. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (90 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3, 4-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (36.1, 2.42 g, two steps yield 84.6%) as a yellow oil. LC-MS (ESI) : m / z 362.1 [M+H] +.

[0398] To a solution of 8- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -6-fluoro-3, 4-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (36.1, 2.40 g, 6.63 mmol) in dimethylsulfoxide (20 mL) were added 18-crown-6 (0.35 g, 1.33 mmol) , (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (1.22 g, 7.96 mmol) , potassium carbonate (0.92 g, 6.63 mmol) and potassium fluoride (1.16 g, 19.9 mmol) , and the mixture was stirred at 110 ℃ under nitrogen atmosphere for 3 hrs. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water (60 mL) and extracted with ethyl acetate (60 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 6-fluoro-8- (5-fluoro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3, 4-dimethyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (36, 1.30 g, crude) as a white solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0399] Isomer 1: (36a, 100%de) ; Retention time: 1.405 min. LCMS (ESI) : m / z 443.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.06 (d, J =12.4 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.48 (s, 1H) , 4.94 (s, 1H) , 3.90 -3.77 (m, 3H) , 3.54 -3.48 (m, 1H) , 3.40 -3.32 (m, 2H) , 3.14 -3.05 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.39 -2.20 (m, 2H) , 2.04 -1.99 (m, 1H) , 1.58 -1.43 (m, 4H) .

[0400] Isomer 2: (36b, 100%de) ; Retention time: 3.793 min. LCMS (ESI) : m / z 443.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.06 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 4.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 3.90 -3.78 (m, 3H) , 3.54 -3.48 (m, 1H) , 3.44 -3.33 (m, 2H) , 3.16 -3.03 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.38 -2.21 (m, 2H) , 2.04 -1.98 (m, 1H) , 1.57 -1.43 (m, 4H) .

[0401] Analytical method: Column: ChiralPak IH, 100 × 4.6 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for methanol (0.05%DEA) ; Gradient: 8 min @30%B; Flow rate: 2.5 mL / min; Column temperature: 40 ℃. SFC separation method: SHIMADZU PREP SOLUTION SFC; Column: ChiralPak IH, 250 × 20 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MEOH (0.1%7 mol / L NH3 in MeOH) ; Gradient: B 40 %; Flow rate: 40 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35 ℃; Wavelength: 220 nm; Cycle-time: 8 min. Example 30. (R) -7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin- 4-yl) -9-ethyl-5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol and (S) -7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -9-ethyl-5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol

[0402] To a solution of 2-amino-5-bromo-3-fluoro-N-methoxy-N-methylbenzamide (32.1, 2.00 g, 7.20 mmol) in THF (30 mL) was added ethylmagnesium bromide (3.6 mL, 7.20 mmol, 2 mol / L in THF) at -40 ℃, and the mixture was stirred at -40 ℃ for 5 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with aqueous NH4Cl solution (20 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 1- (2-amino-5-bromo-3-fluorophenyl) propan-1-one (37.1, 1.60 g, 90%) as a yellow solid. LCMS (ESI) : m / z 246.0 &248.0 [M+H] +.

[0403] To a mixture of 1- (2-amino-5-bromo-3-fluorophenyl) propan-1-one (37.1, 1.60 g, 6.50 mmol) and cyclopentane-1, 3-dione (770 mg, 7.80 mmol) in ethanol (25 mL) was added conc. HCl (5 mL) , and the resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 15 hrs. The reaction mixture was adjusted to pH 8 with saturated NaHCO3 aqueous solution at room temperature and then extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7-bromo-9-ethyl-5-fluoro-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-one (37.2, 1.50 g, 75%) as a brown solid. LCMS (ESI) : m / z 308.0 &310.0 [M+H] +.

[0404] To a solution of methylmagnesium bromide (7.80 mL, 23.4 mmol) in THF (30 mL) was added a solution of 7-bromo-9-ethyl-5-fluoro-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [1, 2-b] quinolin-1-one (37.2, 1.20 g, 3.90 mmol) in THF (8 ml) and DCM (8 ml) at 0 ℃, and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution (30 mL) and extracted with ethyl acetate (40 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7-bromo-9-ethyl-5-fluoro-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-one (37.3, 1.20 g, 66%) as a yellow solid. LCMS (ESI) : m / z 324.0&326.0 [M+H] +.

[0405] To a mixture of 7-bromo-9-ethyl-5-fluoro-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-one (37.3, 350 mg, 1.08 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (548 mg, 2.16 mmol) and potassium acetate (317 mg, 3.24 mmol) in dioxane (10 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (79 mg, 0.108 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 5 hrs under nitrogen atmosphere and then cooled to room temperature. To the mixture were added 2, 4, 5-trichloropyrimidine (369 mg, 2.16 mmol) , Pd (PPh3) 4 (124 mg, 0.108 mmol) , water (2.5 mL) and K2CO3 (450 mg, 3.24 mmol) , and the resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -9-ethyl-5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (37.5, 349 mg, two steps yield 82.5%) as a yellow solid. LCMS (ESI) : m / z 392.1 [M+H] +.

[0406] To a solution 7- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -9-ethyl-5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (37.5, 300 mg, 0.76 mmol) in DMSO (5 mL) were added (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (176 mg, 1.17 mmol) , N, N-diisopropylethylamine (395 mg, 3.04 mmol) and KF (44 mg, 0.76 mmol) , and the mixture was stirred at 110 ℃ for 15 hrs. The reaction mixture was diluted with water (15 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to prep-HPLC to afford 7- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -9-ethyl-5-fluoro-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [b] quinolin-1-ol (37, 100 mg, 27%) as a white solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0407] Isomer 1: (37a, 100%de) ; Retention time: 1.496 min. LCMS (ESI) : m / z 473.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 5.56 (s, 1H) , 4.95 (s, 1H) , 3.86 -3.78 (m, 3H) , 3.53 -3.33 (m, 4H) , 3.08 -2.99 (m, 3H) , 2.27 -2.19 (m, 2H) , 2.05 -1.90 (m, 1H) , 1.57 -1.46 (m, 4H) , 1.34 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

[0408] Isomer 2: (37b, 100%de) ; Retention time: 2.334 min. LCMS (ESI) : m / z 473.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 5.56 (s, 1H) , 4.94 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 3.86 -3.79 (m, 3H) , 3.53 -3.33 (m, 4H) , 3.08 -2.99 (m, 3H) , 2.27 -2.19 (m, 2H) , 2.05 -1.90 (m, 1H) , 1.57 -1.46 (m, 4H) , 1.34 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

[0409] Analytical method: Column: ChiralPak IH, 100 × 4.6 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for methanol (0.05%DEA) ; Gradient: 8 min @30%B; Flow rate: 2.5 mL / min; Column temperature: 40 ℃. SFC separation method: Instrument: SHIMADZU PREP SOLUTION SFC; Column: ChiralPak IH, 250 × 20 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for EtOH (0.1%7 mol / L NH3 in MeOH) ; Gradient: B 30 %; Flow rate: 40 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35 ℃; Wavelength: 220 nm; Cycle-time: 8 min. Example 31. (R) -8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin- 4-yl) -3-ethyl-6-fluoro-4-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol and (S) -8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-ethyl-6-fluoro-4-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol

[0410] To a solution of 8-chloro-6-fluoro-4-methyl-1, 2-dihydro-3H-cyclopenta [c] quinolin-3-one (28.4, 500 mg, 2.00 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added ethylmagnesium bromide (3.0 mL, 10.0 mmol, 3.4 mol / L) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with water (90 mL) and extracted with dichloromethane (80 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8-chloro-3-ethyl-6-fluoro-4-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (38.1, 500 mg, 89%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z 280.1 [M+H] +.

[0411] To a solution of 8-chloro-3-ethyl-6-fluoro-4-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (38.1, 450 mg, 1.61 mmol) in dioxane (18 mL) were added 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (572 mg, 2.25 mmol) , Xphos (153 mg, 0.322 mmol) , Pd2 (dba) 3 (295 mg, 0.322 mmol) and potassium acetate (474 mg, 4.83 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hrs under nitrogen atmosphere and then cooled to room temperature. To the mixture were added 2, 4, 5-trichloropyrimidine (525 mg, 2.86 mmol) , Pd (PPh3) 4 (275 mg, 0.238 mmol) , potassium carbonate (439 mg, 3.18 mmol) and water (3 mL) , and the resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 12 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (60 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL × 3) . The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -3-ethyl-6-fluoro-4-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (38.3, 471 mg, two steps yield 74.6%) as a yellow oil. LC-MS (ESI) : m / z 392.1 [M+H] +.

[0412] To a solution of 8- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -3-ethyl-6-fluoro-4-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (38.3, 400 mg, 1.02 mmol) in dimethyl sulfoxide (8 mL) were added 18-crown-6 (54.0 mg, 0.204 mmol) , (3S, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (188 mg, 1.22 mmol) , potassium carbonate (141 mg, 1.02 mmol) and potassium fluoride (178 mg, 3.06 mmol) , and the mixture was stirred at 110 ℃ for 3 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water (30 mL) and then extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to afford 8- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-ethyl-6-fluoro-4-methyl-2, 3-dihydro-1H-cyclopenta [c] quinolin-3-ol (38, 200 mg, crude) as a white solid, which was further separated by chiral SFC to give:

[0413] Isomer 1: (38a, 100%de) ; Retention time: 3.686 min. LCMS (ESI) : m / z 473.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 5.42 (s, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 3.92 -3.73 (m, 3H) , 3.52 -3.48 (m, 1H) , 3.31 -3.27 (m, 2H) , 3.12 -2.98 (m, 2H) , 2.79 (s, 3H) , 2.52 -2.43 (m 1H) , 2.19 -2.08 (m, 1H) , 2.01 -1.75 (m, 3H) , 1.56 -1.43 (m, 1H) , 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

[0414] Isomer 2: (38b, 99.6%de) ; Retention time: 5.332 min. LCMS (ESI) : m / z 473.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 5.42 (s, 1H) , 4.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.91 -3.70 (m, 3H) , 3.52 -3.48 (m, 1H) , 3.31 -3.23 (m, 2H) , 3.11 -2.98 (m, 2H) , 2.79 (s, 3H) , 2.52 -2.44 (m 1H) , 2.19 -2.07 (m, 1H) , 2.01 -1.76 (m, 3H) , 1.56 -1.42 (m, 1H) , 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

[0415] Analytical method: Column: ChiralPak AD, 100 × 4.6 mm I.D., 3 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for methanol (0.05%DEA) ; Gradient: 8 min @50%B; Flow rate: 2.0 mL / min; Column temperature: 40 ℃. SFC separation method: Waters Thar 80 preparative SFC; Column: ChiralPak AD, 250 × 30 mm I.D., 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH (0.1%7 mol / L NH3 in MeOH) ; Gradient: B 50 %; Flow rate: 60 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35 ℃; Wavelength: 220 nm; Cycle-time: 20 min.

[0416] LC-MS and 1H NMR, and de and / or ee values as applicable, for additional exemplary compounds which were prepared using similar synthetic methodology and routes are provided in the table below. Example S1.9- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4- yl) -7-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-6H-pyrimido [1, 6-a] quinolin-6-one (S1)

[0417] Starting from reagents S1.1 and S1.2, pyridone derivative S1.4 is obtained via cyclization of S1.3. The pyridone moiety is converted into S1.6 of methoxy substitution via S1.5 of chloro substitution. S1.6 is converted into boronic acid ester S1.7, which is coupled with the trichlorosusbtituted pyrimidine to give S1.8. S1.8 is brominated via the m-CPBA / POBr3 procedure. S1.9 is coupled to give S1.10, which is converted into tertiary alcohol S1.11. After demethylation of S1.11 to give S1.12, the tertiary alcohol is converted into corrsponding tertiary amine S1.14 via intermediate S1.13. Condensation with formaldehyde gives S1.15, which is converted into S1 by substitution with the cyclic amine. Example S2.9- (5-chloro-2- ( ( (3S, 4R) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) pyrimidin-4- yl) -7-fluoro-1, 1, 3, 3-tetramethyl-2, 3-dihydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-4 (1H) -one (S2)

[0418] Intermediate S2.2 is made by ring-opening esterification of S2.1. Oxidation of the hydroxy group in S2.2 gives the aldehyde S2.3, which is converted into the alkyne S2.4 by reacting with (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate. The primary alcohol S2.5 is synthesized by reacting S2.4 with formaldehyde under basic conditions. Subsequent functional transformation leads to corresponding brominated intermediate S2.6, which is linked with the disubstituted aniline to give S2.7. Intermediate S2.7 serves as the cyclization precursor to the substituted quinoline S2.8, in turn serves as the precursor for cyclization to give the tricyclic S2.9. Coupling with trichlorinated pyrimidine is carried out via the boronic ester intermediate S2.10 to give intermediate S2.11, which is substituted to give the terminal product S2. Example S3. (3S, 4R) -4- ( (5-chloro-4- (4, 4, 7-trifluoro-1, 1, 3, 3-tetramethyl-1, 2, 3, 4- tetrahydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-9-yl) pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol (S3)

[0419] Intermediate S2.11 is florinated with diethylaminosulfur trifluoride (DAST) to give intermediate S3.1, which upon substitution leads to S3. Example S4. (3S, 4R) -4- ( (5-chloro-4- (7-fluoro-1, 1, 3, 3-tetramethyl-1, 2, 3, 4- tetrahydrobenzo [c] [2, 6] naphthyridin-9-yl) pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol (S4)

[0420] Reduction of the carbonyl of S2.11 gives intermediate S4.2 by two steps. S4.2 is substituted to give the terminal product S4. Example S5. (3S, 4R) -4- ( (5-chloro-4- (6-fluoro-1, 1, 3, 3-tetramethyl-1, 2, 3, 4- tetrahydroimidazo [1, 2-a: 5, 4-c'] dipyridin-8-yl) pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol (S5)

[0421] S5 is synthesized starting from S5.1 according to the synthetic route below, and the first two steps can refer to WO 2003044017 and Monatshefte fuer Chemie (2012) , 143 (11) , 1507-1517. Example S6. (3S, 4R) -4- ( (5-chloro-4- (7-fluoro-3, 3-dimethyl-1- (methyl-d3) -1, 2, 3, 4- tetrahydropyridazino [4, 3-c] quinolin-9-yl) pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol (S6)

[0422] Starting from S6.4, in...

Claims

1.A compound of Formula (I) : or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers, isotopologue, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:L1 is an optionally substituted phenylene, optionally substituted 5-or 6-membered heteroarylene, optionally substituted 4-to 8-membered heterocyclylene, or optionally substituted C3-8 carbocyclylene;R1 is hydrogen, OH, NH2, NHCH3, or N (CH3) 2;X is N or CR10;R3 is hydrogen, deuterium, halogen, CN, OR11, NR12R13, C (O) NR12R13, COORA, CORB, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted C1-4 heteroalkyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, or optionally substituted 5-10 membered heteroaryl;R4 is hydrogen, deuterium, halogen, optionally substituted C1-6 alkyl, or NR12R13;R10 is hydrogen, halogen, CN, -OH, an optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 heteroalkyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;R11 is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;each of R12 and R13, at each occurrence, is independently hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl; or R12 and R13 together with the nitrogen they are attached to form an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl or an optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl;RA is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl;RB is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, or optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl;J1 and J2 are independently N or CR30, wherein R30 at each occurrence is independently hydrogen, halogen, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, or C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F;R20A is hydrogen, deuterium, halogen, CN, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, or an optionally substituted 3-6 membered ring structure;M1 is C or N;M2 is C or N;Ring B is an optionally substituted 5-7 membered ring that is fused to Ring A at the bond formed by M1 and M2;Ring C is an optionally substituted 5-7 membered ring that is fused to Ring B; andprovided that the compound is not a compound of Table X, or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers, isotopologue, or pharmaceutically acceptable salt thereof.2.The compound of claim 1, wherein is wherein *is the position of M1, and **is the position of M2;R21A is hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, or an optionally substituted 3-6 membered ring structure;X1 is O, NR31, or CR32R33;X2 is O, NR31, or CR32R33;Ring D is an optionally substituted 5-7 membered ring, wherein all the ring atoms other than X3 are carbon atoms, and X3 is -O-, -S (O) -, -S (O) 2-, -S (O) 2-NR31-, -NR31-S (O) 2-, -S (O) (NH) -, -P (O) (R34) -, -P (O) (R34) -NR31-, or -NR31-P (O) (R34) -;M3 is C or N;Ring E is an optionally substituted phenyl, or optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl;R31 at each occurrence is independently hydrogen, C1-4 alkyl, O (C1-4 alkyl) , C (O) H, C (O) (C1-4 alkyl) , C (O) O (C1-4 alkyl) , C (O) NH2, C (O) NH (C1-4 alkyl) , C (O) N (C1-4 alkyl) 2, C (O) (C3-6 carbocyclyl) , C (O) (phenyl) , C (O) (4-6 membered heterocyclyl) , C (O) (5-or 6-membered heteroaryl) , SO2 (C1-4 alkyl) , SO2NH2, SO2NH (C1-4 alkyl) , SO2N (C1-4 alkyl) 2, SO2 (C3-6 carbocyclyl) , SO2 (phenyl) , SO2 (4-6 membered heterocyclyl) , SO2 (5-or 6-membered heteroaryl) , C3-6 carbocyclyl, phenyl, 4-6 membered heterocyclyl, or 5-or 6-membered heteroaryl; wherein the alkyl moiety in R31 at each occurrence is independently optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) substituents each of which is independently deuterium, halo, OH, O (C1-4 alkyl) , SO2 (C1-4 alkyl) , NH2, NH (C1-4 alkyl) , N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , NH (C3-6 cycloalkyl) , N (C1-4 alkyl) (C3-6 cycloalkyl) , or N (C3-6 cycloalkyl) (C3-6 cycloalkyl) ; and wherein the carbocyclyl, phenyl, heterocyclyl, and heteroaryl moieties in R31 at each occurrence is independently optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) substituents each of which is independently oxo, halo, OH, NH2, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, or C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F;each of R32 and R33 at each occurrence is independently:(1) hydrogen or deuterium;(2) halogen or cyano;(3) OH, NH2, NH (C1-4 alkyl) , or N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) ;(4) C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) substituents each of which is independently deuterium, F, OH, NH2, NH (C1-4 alkyl) , N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , NH (C3-6 cycloalkyl) , N (C1-4 alkyl) (C3-6 cycloalkyl) , N (C3-6 cycloalkyl) (C3-6 cycloalkyl) , or SO2 (C1-4 alkyl) ;(5) C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, or C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F;(6) an optionally substituted C3-6 carbocyclyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, or optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl;(7) R32 and R33, together with the carbon atom they are attached to, form a carbonyl (CO) ;(8) R32 and R33, together with the carbon atom they are attached to, form a C3-6 carbocyclyl or 4-6 membered heterocyclyl, wherein the carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) substituents each of which is independently oxo, halo, OH, NH2, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, or C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F; or(9) two R32 are joined together with the intervening atom (s) to form an optionally substituted 3-7 membered ring; ora R31 and an adjacent R32 are joined together with the intervening atom (s) to form an optionally substituted 3-7 membered ring;R34 at each occurrence is independently hydrogen, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, optionally substituted C3-6 carbocyclyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, or optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl; ora R34 and a R32 are joined together with the intervening atom (s) to form an optionally substituted 3-7 membered ring; andL2 is an optionally substituted C1-3 alkylene.3.The compound of claim 2, which is a compound of Formula (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (I-F) , (I-G) , (I-H) , (I-I) , (I-J) , (I-K) , (I-L) , (I-M) , (I-N) , (I-O) , (I-P) , (I-Q) , (I-R) , (I-S) , (I-T) , (I-U) , (I-V) , (I-W) , (I-X) , (I-Y) , (I-Z) , (I-AA) , (I-AB) , (I-AC) , (I-AD) , (I-AE) , or (I-AF) : or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers, isotopologue, or pharmaceutically acceptable salt thereof.4.The compound of any one of claims 1 to 3, wherein -L1-R1 has a structure of Formula (A) : wherein:Q is(1) O;(2) NR14, wherein R14 is hydrogen, GA, SO2GA, SO2NGBGC, S (O) (NH) GA, COGA, COOGA, or C (O) NGBGC;(3) CR15R16, wherein R15 and R16 are joined with the carbon atom they are attached to form an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from O and N; or(4) absent;r1 is 1, 2, or 3; andr2 is 0, 1, or 2;n is 0, 1, 2, 3, or 4, as valency permits; and(i) R100 at each occurrence is independently selected from halogen (e.g., F or Cl) , CN, OH, COOH, GA, OGA, NGBGC, NGBGCSO2GA, NGBGCSO2NGBGC, NGBGCS (O) (NH) GA, NGBGCCOGA, NGBGCCOOGA, NGBGCC (O) NGBGC, SO2GA, SO2NGBGC, S (O) (NH) GA, COGA, COOGA, or C (O) NGBGC; or(ii) two instances of R100 are joined together with the intervening atom (s) to form an optionally substituted ring, such as an optionally substituted 3-6 membered ring, and any remaining R100 at each occurrence is as defined in (i) ;wherein:GA at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted heteroaryl (e.g., 5-or 6-membered heteroaryl) , or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl; andeach of GB and GC, at each occurrence, is independently hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted heteroaryl (e.g., 5-or 6-membered heteroaryl) , optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl; or GB and GC can be joined to form an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl or 5-or 6-membered heteroaryl.5.The compound of claim 4, wherein Q is O.6.The compound of claim 4, wherein Q is NR14.7.The compound of claim 4, wherein Q is absent.8.The compound of any one of claims 4 to 7, wherein n is 0.9.The compound of claim 8, wherein -L1-R1 is 10.The compound of claim 8, wherein -L1-R1 is 11.The compound of claim 8, wherein -L1-R1 is and R17 is an optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-8 membered heterocyclic ring, or optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl.12.The compound of claim 8, wherein -L1-R1 is 13.The compound of any one of claims 4 to 7, wherein n is 1 or 2, and R100 at each occurrence is independently selected from F, Cl, CN, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium, F or OH, C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, and C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F.14.The compound of claim 11, wherein n is 1, and R100 is F, Cl, CN, OH, methyl, -CH2OH, fluorine-substituted methyl such as CF3, methoxy, or fluorine-substituted methoxy.15.The compound of claim 14, wherein -L1-R1 is 16.The compound of claim 14, wherein -L1-R1 is 17.The compound of any one of claims 4 to 7, wherein n is 2, and two geminal R100 are joined together with the carbon atom they are attached to form an optionally substituted 3-6 membered ring.18.The compound of claim 17, wherein -L1-R1 is 19.The compound of claim 17, wherein -L1-R1 is 20.The compound of any one of claims 4 to 7, wherein n is 2, and two non-geminal R100 are joined together with the intervening atom (s) to form an optionally substituted 4-6 membered ring.21.The compound of any one of claims 4 to 7, wherein -L1-R1 has a structure of Formula (A-1) or (A-2) : wherein Z is C1-3 alkylene, wherein the non-terminal CH2 is optionally replaced by O or NH, and wherein Z is optionally substituted with one or more (e.g., 1 or 2) substituents each of which is independently halogen, OH, or C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F.22.The compound of claim 21, wherein Q is O, NH, NHR17, NHC (O) R17, or NHS (O) 2R17.23.The compound of claim 21 or 22, wherein Z is -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, or -CH2NHCH2-.24.The compound of any one of claims 21 to 23, wherein Z is unsubstituted.25.The compound of claim 21, wherein -L1-R1 is 26.The compound of claim 21, wherein -L1-R1 is 27.The compound of any one of claims 1 to 26, wherein X is N.28.The compound of any one of claims 1 to 27, wherein J1 is CR30 and J2 is CR30.29.The compound of claim 28, wherein J1 is CH and J2 is CH.30.The compound of any one of claims 1 to 3, which is a compound of Formula (II-A) , (II-B) , (II-C) , (II-D) , (II-E) , (II-F) , (II-G) , (II-H) , (II-I) , (II-J) , (II-K) , (II-L) , (II-M) , (II-N) , (II-O) , (II-P) , (II-Q) , (II-R) , (II-S) , (II-T) , (II-U) , (II-V) , (II-W) , (II-X) , (II-Y) , (II-Z) , (II-AA) , (II-AB) , (II-AC) , (II-AD) , (II-AE) , (II-AF) , or (III-A) : or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers, isotopologue, or pharmaceutically acceptable salt thereof.31.The compound of any one of claims 1 to 30, wherein R20A is hydrogen, halogen, or C1-4 alkyl.32.The compound of claim 31, wherein R20A is F.33.The compound of any one of claims 2 to 32, wherein R21A is hydrogen, deuterium, halogen, C1-4 alkyl, or C1-4 heteroalkyl having 1 or 2 heteroatoms independently oxygen or nitrogen.34.The compound of claim 33, wherein R21A is hydrogen, deuterium, F, or methyl.35.The compound of any one of claims 2 to 34, wherein X1 is O.36.The compound of any one of claims 2 to 34, wherein X1 is NR31.37.The compound of any one of claims 2 to 34, wherein X1 is CR32R33.38.The compound of claim 37, wherein X1 is C=O.39.The compound of any one of claims 2 to 37, wherein X2 is O.40.The compound of any one of claims 2 to 37, wherein X2 is NR31.41.The compound of any one of claims 2 to 37, wherein X2 is CR32R33.42.The compound of claim 41, wherein X2 is C=O.43.The compound of any one of claims 2 to 42, wherein R31 at each occurrence is independently hydrogen or C1-4 alkyl.44.The compound of claim 43, wherein R31 at each occurrence is independently hydrogen or methyl.45.The compound of claim 44, wherein the R31 on the nitrogen that is not X1 or X2 is hydrogen.46.The compound of any one of claims 1 to 45, wherein Ring C is wherein #is the bond fused to Ring B.47.The compound of any one of claims 1 to 46, wherein is wherein *is the position of M1, and **is the position of M2.48.The compound of claim 30, which is a compound of Formula (II-A-1) , (II-A-2) , (II-A-3) , (II-A-4) , (II-A-5) , (II-A-6) , (II-A-7) , (II-A-8) , (II-A-9) , (II-B-1) , (II-B-2) , (II-B-3) , (II-B-4) , (II-B-5) , (II-B-6) , (II-B-7) , (II-B-8) , (II-B-9) , (II-C-1) , (II-C-2) , (II-C-3) , (II-C-4) , (II-C-5) , (II-C-6) , (II-C-7) , (II-C-8) , (II-C-9) , (II-D-1) , (II-D-2) , (II-D-3) , (II-E-1) , (II-F-1) , (II-G-1) , (II-H-1) , (II-I-1) , (II-J-1) , (II-K-1) , (II-L-1) , (II-M-1) , (II-M-2) , (II-M-3) , (II-N-1) , (II-N-2) , (II-N-3) , (II-O-1) , (II-O-2) , (II-O-3) , (II-O-4) , (II-P-1) , (II-P-2) , (II-P-3) , (II-P-4) , (II-Q-1) , (II-R-1) , (II-R-2) , (II-R-3) , (II-R-4) , (II-R-5) , (II-R-6) , (II-R-7) , (II-R-8) , (II-R-9) , (II-R-10) , (II-S-1) , (II-U-1) , (II-U-2) , (II-U-3) , (II-U-4) , (II-U-5) , (II-U-6) , (II-U-7) , (II-V-1) , (II-V-2) , (II-V-3) , (II-W-1) , (II-W-2) , (II-W-3) , (II-X-1) , (II-X-2) , (II-X-3) , (II-X-4) , (II-Y-1) , (II-Y-2) , (II-Y-3) , (II-Z-1) , (II-AA-1) , (II-AB-1) , (II-AC-1) , (II-AD-1) , (II-AE-1) , or (III-A-1) : or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers, isotopologue, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X4 is -S (O) -, -S (O) 2-, -S (O) (NH) -, or -P (O) (R34) -.49.The compound of claim 48, wherein X4 is -S (O) 2-.50.The compound of any one of claims 2 to 49, wherein R32 at each occurrence is independently hydrogen, halogen, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, or C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F, and R33 at each occurrence is independently hydrogen, halogen, or C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F; or R32 and R33 together with the carbon atom they are attached to form a carbonyl (CO) ; or R32 and R33 together with the carbon atom they are attached to form a C3-6 carbocyclyl or 4-6 membered heterocyclyl.51.The compound of claim 50, wherein R32 at each occurrence is independently hydrogen or methyl, and R33 at each occurrence is independently hydrogen or methyl; or R32 and R33 together with the carbon atom they are attached to form a cyclopropyl.52.The compound of claim 50, wherein, for the CR32R33 that is not X1 or X2, R32 and R33 are both C1-4 alkyl, or R32 and R33 together with the carbon atom they are attached to form a C3-6 carbocyclyl or 4-6 membered heterocyclyl.53.The compound of claim 52, wherein, for the CR32R33 that is not X1 or X2, R32 and R33 are both methyl.54.The compound of claim 52, wherein, for the CR32R33 that is not X1 or X2, R32 and R33 together with the carbon atom they are attached to form a cyclopropyl.55.The compound of any one of claims 1 to 54, wherein R3 is hydrogen, F, Cl, Br, CN, or C1-4 alkyl optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, or 3) deuterium or F.56.The compound of claim 55, wherein R3 is Cl.57.The compound of any one of claims 1 to 56, wherein R4 is hydrogen or deuterium.58.A compound of Table 1 or Table 1A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.59.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1 to 58, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.60.A method of treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1 to 58, or a pharmaceutical composition of claim 59.61.Use of a compound of any one of claims 1 to 58 or a pharmaceutical composition of claim 59 in the manufacture of a medicament for treating cancer.62.Use of a compound of any one of claims 1 to 58 or a pharmaceutical composition of claim 59 for treating cancer.63.A compound of any one of claims 1 to 58 or a pharmaceutical composition of claim 59 for use in the treatment of cancer.64.A compound of any one of claims 1 to 58 or a pharmaceutical composition of claim 59 for use in a method of treating cancer, wherein the method comprises administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound provided herein.65.The method of claim 60, the use of claim 61 or 62, or the compound or composition for use of claim 63 or 64, wherein the cancer is breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, uterine cancer, prostate cancer, lung cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, colorectal cancer, kidney cancer, liver cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, or thyroid cancer.66.The method of claim 60, the use of claim 61 or 62, or the compound or composition for use of claim 63 or 64, wherein the cancer is breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, uterine cancer, prostate cancer, lung cancer, esophageal cancer, liver cancer, pancreatic cancer, or stomach cancer.67.The method of claim 60, the use of claim 61 or 62, or the compound or composition for use of claim 63 or 64, wherein the cancer is breast cancer.68.The method, use, or compound or composition for use of claim 67, wherein the breast cancer is ER-positive / HR-positive, HER2-negative breast cancer; ER-positive / HR-positive, HER2-positive breast cancer; triple negative breast cancer (TNBC) ; or inflammatory breast cancer.69.The method, use, or compound or composition for use of claim 67, wherein the breast cancer is endocrine resistant breast cancer, trastuzumab resistant breast cancer, or breast cancer demonstrating primary or acquired resistance to CDK4 / CDK6 inhibition.70.The method, use, or compound or composition for use of claim 67, wherein the breast cancer is advanced or metastatic breast cancer.71.The method of claim 60, the use of claim 61 or 62, or the compound or composition for use of claim 63 or 64, wherein the cancer is ovarian cancer.