Process for producing biotin intermediate

Abstract

Provided an improved process for producing a biotin intermediate compound (I) with low cost and high yield, Wherein: R 1 and R 2 are each independently of one another H, lower alkyl, lower cycloalkyl, aryl, or lower aralkyl, optionally substituted by one or more substituents; R 3 is H, or a protective group which is suitable for a nitrogen atom; and X and Y are each independently of one another O or S.

Description

[Title established by the ISA under Rule 37.2] PROCESS FOR PRODUCING BIOTIN INTERMEDIATETechnical Field

[0001] The present invention is related to a process for producing an important biotin intermediate.Background of the Invention

[0002] The D-Biotin, also known as Vitamin H, is mainly applied to the fields of medicine and sanitation, nutrition enhancer, feed additive, cosmetics and drinks, etc. The molecular structural formula of the D-Biotin is shown as follows:

[0003]

[0004] Since the debut of industrially synthetized D-biotin of a Swiss company Roche in 1949, the synthesis methods have been still undergone many researches in the world. To date, many about total synthesis routes have been reported. Yet, the most industrial process for D-biotin uses thiolactone compounds (a) to produce the intermediate compound (b) which is then converted by catalytic hydrogenation to the compound (c) and finally to the D-biotin (see US 3,740,416) .

[0005]

[0006] A known process for producing the above compound (a) comprises: a) L-cysteine or L-serine is used as raw material to produce an optically active hydantoin which is then converted to an intermediate compound (IX) , b) the intermediate compound (IX) is converted into a bicyclic cyanohydantoin (I) in two steps, and c) the bicyclic cyanohydantoin (I) is finally converted to the compound (a) in additional two steps. (see US 5,095,118 A)

[0007]

[0008] In the above process, the step b) is critical but it has two steps with using expensive catalysts and reagents. As a result, the process is not good enough for industry.

[0009] Accordingly, there is still demand in a process for producing the biotin intermediate compound (I) with improved cost, yield and / or selectivity.

[0010] Summary of the Invention

[0011] The present invention provides an improved process for producing a biotin intermediate compound (I) ,

[0012]

[0013] Wherein:

[0014] R1 and R2 are each independently of one another H, lower alkyl, lower cycloalkyl, aryl, or lower aralkyl, optionally substituted by one or more substituents;

[0015] R3 is H, or a protective group which is suitable for a nitrogen atom; and

[0016] X and Y are each independently of one another O or S.

[0017] The process of the present application reduces the steps for producing the compound of formula (I) , and reduces cost by avoiding expensive catalysts and provides high yields and / or selectivity.Detailed Description of the Invention

[0018] In the present invention, the term “lower alkyl” as used refers to C1-C10 alkyl, i.e., branched or unbranched, cyclic or non-cyclic, saturated hydrocarbon comprising 1-10 carbon atoms. Preferably, the “lower alkyl” is C1-C6 alkyl, including but not limited to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclobutyl, pentyl, iso-pentyl, tert-pentyl, cyclopentyl, hexyl, isohexyl, tert-hexyl, cyclohexyl, octyl, isooctyl, tert-octyl, cyclooctyl, nonyl, isononyl, tert-nonyl, cyclononyl, decyl, isodecyl, tert-decyl, cyclodecyl. More preferably, the “lower alkyl” is methyl or ethyl.

[0019] In the present invention, the term “aryl” as used refers to a carbocyclic aromatic system containing one ring, or two or three rings fused together where in the ring atoms are all carbon. The term “aryl” includes, but is not limited to groups such as phenyl, benzyl, xylyl and naphthalenyl.

[0020] In the present invention, the term “lower cycloalkyl” as used refers to a saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic group wherein the ring atoms of the cyclic system are all carbon and wherein each cyclic moiety contains from 3 to 12 carbon atom ring members. One group of lower cycloalkyl has from 5 to 7 carbon atoms. Examples of lower cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and adamantyl.

[0021] In the present invention, the term “lower aralkyl” as used refers to an aryl attached to the parent molecular moiety through a lower alkyl, wherein the aryl and the lower alkyl are defined herein.

[0022] In the present invention, the term “acyl” as used refers to a structure represented by R-C (=O) -wherein R is lower alkyl or aryl as defined herein.

[0023] In the present invention, the term “lower silyl” as used refers to a structure represented by R1R2R3Si-wherein R1, R2 and R3 are each independently of one another lower alkyl or aryl as defined herein.

[0024] In the present invention, the term “lower alkyl sulfonyl” as used refers to a structure represented by (lower alkyl) -S (=O) 2-wherein the lower alkyl is as defined herein.

[0025] In the present invention, the term “arylsulfonyl” as used refers to a structure represented by aryl-S (=O) 2-wherein the aryl is as defined herein.

[0026] In the present invention, the term “lower aralkyl sulfonyl” as used refers to a structure represented by (lower aralkyl) -S (=O) 2-wherein the lower aralkyl is as defined herein.

[0027] In the present invention, the term “lower alkoxyl” as used refers to the structure represented by (lower alkyl) -O-, wherein the lower alkyl is as defined herein.

[0028] In the present invention, the term “halo” or “halogen” as used refers to a group of elements including fluorine (F) , chlorine (Cl) , bromine (Br) and iodine (I) , preferably refers to Cl or Br.

[0029] In the present invention, the term “halide” as used is meant to include iodide, bromide, chloride and fluoride, and preferably bromide or iodide, and more preferably bromide.

[0030] In the present invention, the term “substituent” or “substituents” as used refers to lower alkyl, lower alkoxyl, hydroxyl, halo, -NH2, -NO2, cyano and / or isocyano.

[0031] In the present invention, the symbol as used in the compound formulas of the present invention means the connected group is connected to a chiral carbon in S-and / or R-configuration.

[0032] The present invention provides a process for producing a compound of formula (I) , or a stereoisomer thereof, or a stereoisomeric mixture thereof, comprising reacting a compound of formula (II) , or a stereoisomer thereof, or a stereoisomeric mixture thereof, with a cyanide in the presence of a catalyst,

[0033]

[0034] Wherein:

[0035] R1 and R2 are each independently of one another H, lower alkyl, lower cycloalkyl, aryl, or lower aralkyl, optionally substituted by one or more substituents;

[0036] R3 is H, or a protective group which is suitable for a nitrogen atom;

[0037] R4 is H, lower alkyl, lower silyl, acyl, lower alkyl sulfonyl, arylsulfonyl, or lower aralkyl sulfonyl, optionally substituted by one or more substituents; and

[0038] X and Y are each independently of one another O or S.

[0039] In the present invention, the cyanide is a cyanosilane such as trimethylsilyl cyanide (TMSCN) and β-trimethylsilylpropionitrile. Preferably, the cyanide is TMSCN.

[0040] In the present invention, the catalyst is selected from a group consisting of trifluoromethanesulfonic acid (HOTf) , trifluoromethanesulfonate esters such as trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TMSOTf) and tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (t-BuMe2SiOTf) , trifluoromethanesulfonate salts such as zinc trifluoromethanesulfonate (Zn (OTf) 2) , iron trifluoromethanesulfonate (Fe (OTf) 3) , copper trifluoromethanesulfonate (Cu (OTf) 2) , ytterbium trifluoromethanesulfonate (Yb (OTf) 3) , scandium trifluoromethanesulfonate (Sc (OTf) 3) , silver trifluoromethanesulfonate (AgOTf) and bismuth trifluoromethanesulfonate (Bi (OTf) 3) , indium halide such as indium bromide (InBr3) and indium iodide  (InI3) , sliver bis (trifluoromethane sulfonimide) (AgNTf2) , and trifluoromethansulfonimide, or mixture thereof.

[0041] The catalyst is preferably HOTf, TMSOTf, t-BuMe2SiOTf, Zn (OTf) 2, Fe (OTf) 3, Cu (OTf) 2, Yb (OTf) 3, Sc (OTf) 3, AgOTf, Bi (OTf) 3, InBr3, InI3, AgNTf2, or trifluoromethansulfonimide, or mixture thereof. More preferably, the catalyst is HOTf, TMSOTf, Zn (OTf) 2, Cu (OTf) 2, AgOTf, InBr3 or trifluoromethansulfonimide, or mixture thereof. The most preferably, the catalyst is TMSOTf.

[0042] In the present invention, the protective group may be tert-butyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 3, 4-dimethoxybenzyl, 4-methylbenzyl, allyl, methallyl, crotyl, methoxymethyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, or tert-butyldiphenylsilyl.

[0043] In the present invention, R1 and R2 are, each independently of one another, preferably H, C1-C6 alkyl, or phenyl or benzyl, optionally substituted by one or more substituents, and more preferably R1 is H and R2 is phenyl.

[0044] In the present invention, R3 is preferably tert-butyl or benzyl, optionally substituted by one or more substituents, more preferably, R3 is benzyl.

[0045] In the present invention, R4 is preferably H, methyl, ethyl, trifluoromethyl, bistrifluoromethylmethyl, trimethylsilyl (-TMS) , formyl, acetyl, propionyl, benzoyl, 4-nitrobenzoyl, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, phenylsulfonyl, toluenesulfonyl or benzylsulfonyl. More preferably, R4 is H, acetyl, propionyl, benzoyl, toluenesulfonyl, bistrifluoromethylmethyl or trifluoromethanesulfonyl. The most preferably, R4 is H, acetyl or -TMS.

[0046] In one embodiment of the present invention, R1 is H, R2 is phenyl, R3 is benzyl, R4 is H, X is S, and Y is O.

[0047] The stereoisomer of the present invention includes enantiomers and diastereomers. For example, the compound of the formula (I) has the following stereoisomers:

[0048]

[0049] and the compound of formula (II) has the following stereoisomers:

[0050]

[0051] Wherein R4 is defined as above.

[0052] More particularly, the compound of the formula (I) is one of the following stereoisomers:

[0053]

[0054] More particularly, the compound of the formula (II) is one of the following stereoisomers:

[0055]

[0056] In the process of the present invention, the cyanide may be added in an amount of from 1 mol to 20 mol, preferably from 1.5 mol to 15 mol, more preferably from 2 mol to 10 mol, per 1 mole of the compound of formula (II) .

[0057] In the process of the present invention, the catalyst may be added in an amount of from 0.01 mol to 1 mol, preferably from 0.05 mol to 0.8 mol, more preferably from 0.1 mol to 0.5 mol, per 1 mole of the compound of formula (II) .

[0058] The reaction of the process of the present invention may be carried out in a solvent, or mixture thereof. Examples of the suitable solvent include but are not limited to alkane such as cyclohexane, haloalkane such as chloroform, dichloromethane (DCM) , 1, 1, 2, 2-tetrachloroethane and 1-chloro-2-methylbutane, alkanoic acid such as dimethyl carbonate (DMC) , nitriles such as acetonitrile (ACN) and benzonitrile, aromatic alkane such as toluene, and cyclic ether such as tetrahydrofuran (THF) , and mixture thereof.

[0059] In the present invention, the solvent may be used in the reaction in an amount of from 1 mL to 30 mL, preferably from 2 mL to 20 mL, more preferably from 2 mL to 7 mL, per 1 mole of the compound of formula (II) .

[0060] The reaction of the process of the present invention may be carried out at the temperature of from -50℃ to 200℃, preferably from 0℃ to 100℃, more preferably 10℃ to 50℃, the most preferably at room temperature.

[0061] The obtained compound of the formula (I) may be isolated and / or purified by a well-known process in the art and used for the preparation of (+) -biotin. Accordingly, the present invention also provides a process for producing (+) -biotin which comprises the process for producing the compound of formula (I) as described herein.

[0062] The process of the present application simplifies the operation, avoids expensive catalysts and improves yield of the compound of formula (I) compared to the process of prior art.

[0063] The present invention will be further illustrated by the following examples.

[0064] Examples

[0065] In the following examples of the present application, “Ph” is phenyl, ” Bn” is benzyl, “TMS” is trimethylsilyl, “CN” is cyano group, and “tBu” is tert-butyl.

[0066] Examples 1

[0067]

[0068] Compound 1 (302 mg, purity 94.32%, 0.87 mmol) was placed in a 10 mL Schlenk tube. DCM (4 mL) and TMSCN (0.224 mL, purity 96%, 2 eq. ) were added. A catalyst (0.1 eq. ) as shown in Table 1 was mixed with DCM (1 mL) and then the mixture was added in 10 mins. The mixture was stirred for 8 hours at room temperature to obtain the compound 2. The NMR yields are shown in Table 1.

[0069] Table 1

[0070] EntriesCatalystsNMR yield1TMSOTf>99%2Zn (OTf) 292.6 %3Fe (OTf) 352.1 %4Cu (OTf) 276.9 %5AgOTf84.7 %6Bi (OTf) 359.9 %7t-BuMe2SiOTf93.4 %8InBr393.5 %9AgNTf250.0 %10HOTf84.7 %11Trifluoromethansulfonimide>99%

[0071] Examples 2

[0072]

[0073] Compound 1 (302 mg, purity 94.32%, 0.87 mmol) was placed in a 10 mL Schlenk tube. A solvent (4 mL) as shown in Table 2 and TMSCN (0.224 mL, purity 96%, 2 eq. ) were added. TMSOTf (19.73 mg 0.1 eq. ) was mixed with the solvent (1 mL) and then the mixture was added in 10 mins. The mixture was stirred for 8 hours at room temperature to obtain the compound 2. The NMR yields are shown in Table 2.

[0074] Table 2

[0075] EntriesSolventsNMR yield12ACN>99%131-chloro-2-methylbutane95.2 %14toluene76.3 %15cyclohexane86.2 %16CHCl2CHCl292.6 %17CHCl394.3 %18DMC40.8 %19Benzonitrile95.7%20THF64.5%

[0076] Examples 3

[0077]

[0078] Compound 3 (100 mg, 0.251 mmol) was placed in a 10 mL Schlenk tube. DCM (1.3 mL) and TMSCN (0.033 mL, purity 96%, 1 eq. ) were added. TMSOTf (5.58 mg, 0.1 eq. ) was mixed with DCM (0.33mL) and then the mixture was added in 10 mins. The mixture was stirred for 2 days at room temperature to obtain the compound 2. The NMR yields is about 94.3%.

[0079] Example 5

[0080]

[0081] Compound 4 (110 mg, 0.2985 mmol) was placed in a 10 mL Schlenk tube. DCM (1.5 mL) and TMSCN (0.078 mL, purity 96%, 2 eq. ) were added. TMSOTf (6.76 mg, 0.1 eq. ) was mixed with DCM (0.5 mL) and then the mixture was added in 10 mins. The mixture was stirred overnight at room temperature to obtain the compound 2. The NMR yields is about 95.2%.

[0082] Examples 4

[0083]

[0084] Compound 5 (64 mg, 0.219 mmol) was placed in a 10 mL Schlenk tube. DCM (1 mL) and TMSCN (0.06 mL, purity 96%, 2 eq. ) were added. TMSOTf (5 mg, 0.1 eq. ) was mixed with DCM (0.25mL) and then the mixture was added in 10 mins. The mixture was stirred overnight at room temperature to obtain the compound 2. The NMR yields is about 70.6%.

[0085] Comparison Example

[0086]

[0087] Compound 1 (302 mg, purity 94.32%, 0.87 mmol) was placed in a 10 mL Schlenk tube. DCM (4 mL) and TMSCN (0.224 mL, purity 96%, 2 eq. ) were added. FeCl3 (14.40 mg, 0.1 eq. ) was mixed with DCM (1 mL) and then the mixture was added in 10 mins. The mixture was stirred for 8 hours at room temperature. NMR shows no desired product generated.

Claims

1.A process for producing a compound of formula (I) , or a stereoisomer thereof, or a stereoisomeric mixture thereof, comprising reacting a compound of formula (II) , or a stereoisomer thereof, or a stereoisomeric mixture thereof, with a cyanide in the presence of a catalyst,Wherein:R1 and R2 are each independently of one another H, lower alkyl, lower cycloalkyl, aryl, or lower aralkyl, optionally substituted by one or more substituents;R3 is H, or a protective group which is suitable for a nitrogen atom;R4 is H, lower alkyl, lower silyl, acyl, lower alkyl sulfonyl, arylsulfonyl, or lower aralkyl sulfonyl, optionally substituted by one or more substituents; andX and Y are each independently of one another O or S.2.The process of claim 1, wherein the catalyst is selected from a group consisting of trifluoromethanesulfonic acid (HOTf) , trifluoromethanesulfonate esters such as trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TMSOTf) and tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (t-BuMe2SiOTf) , trifluoromethanesulfonate salts such as zinc trifluoromethanesulfonate (Zn (OTf) 2) , iron trifluoromethanesulfonate (Fe (OTf) 3) , copper trifluoromethanesulfonate (Cu (OTf) 2) , ytterbium trifluoromethanesulfonate (Yb (OTf) 3) , scandium trifluoromethanesulfonate (Sc (OTf) 3) , silver trifluoromethanesulfonate (AgOTf) and bismuth trifluoromethanesulfonate (Bi (OTf) 3) , indium halide such as indium bromide (InBr3) and indium iodide (InI3) , sliver bis (trifluoromethane sulfonimide) (AgNTf2) , and trifluoromethansulfonimide, or mixture thereof.3.The process of claim 1, wherein the cyanide is a cyanosilane such as trimethylsilyl cyanide (TMSCN) and β-trimethylsilylpropionitrile.4.The process of any one of claims 1-3, wherein R1 is H and R2 is phenyl.5.The process of any one of claims 1-3, wherein R3 is preferably tert-butyl or benzyl, optionally substituted by one or more substituents.6.The process of any one of claims 1-3, wherein R4 is H, methyl, ethyl, trifluoromethyl, bistrifluoromethylmethyl, trimethylsilyl (-TMS) , formyl, acetyl, propionyl, benzoyl, 4-nitrobenzoyl, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, phenylsulfonyl, toluenesulfonyl or benzylsulfonyl.7.The process of claim 6, wherein R4 is R4 is H, acetyl or -TMS.8.The process of any one of claims 1-3, wherein R1 is H, R2 is phenyl, R3 is benzyl, R4 is H, X is S, and Y is O.9.The process of any one of claims 1-8, wherein the cyanide is added in an amount of from 1 mol to 20 mol, preferably from 1.5 mol to 15 mol, more preferably from 2 mol to 10 mol, per 1 mole of the compound of formula (II) .10.The process of any one of claims 1-8, wherein the catalyst is added in an amount of from 0.01 mol to 1 mol, preferably from 0.05 mol to 0.8 mol, more preferably from 0.1 mol to 0.5 mol, per 1 mole of the compound of formula (II) .11.The process of any one of claims 1-8, wherein the reaction is carried out in a solvent.12.The process of claim 11, wherein the solvent is selected from the group consisting of alkane such as cyclohexane, haloalkane such as chloroform, dichloromethane (DCM) , 1, 1, 2, 2-tetrachloroethane and 1-chloro-2-methylbutane, alkanoic acid such as dimethyl carbonate (DMC) , nitriles such as acetonitrile (ACN) and benzonitrile, aromatic alkane such as toluene, and cyclic ether such as tetrahydrofuran (THF) , and mixture thereof.13.A process for producing (+) -biotin which comprises the process for producing the compound of formula (I) according to any one of claims 1-12.

Images