Compounds for degradation or inhibition of KRAS mutant proteins and uses thereof

Abstract

Provided herein are compounds of Formula (I) or tautomers, atropisomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof. These compounds are useful as KRAS mutant degraders and / or inhibitors.

Description

COMPOUNDS FOR DEGRADATION OR INHIBITION OF KRAS MUTANT PROTEINS AND USES THEREOFCross Reference to Related Applications

[0001] This application claims priority of US Application No. 63 / 602,537, filed on November 24, 2023, PCT Application No. PCT / CN2023 / 135267, filed on November 30, 2023, PCT Application No. PCT / CN2024 / 084016, filed on March 27, 2024, PCT Application No. PCT / CN2024 / 098884, filed on June 13, 2024, and US Application No. 63 / 681,664, filed on August 9, 2024, the contents of all of which are incorporated herein by reference in their entirety.Background of the Invention

[0002] RAS (Rat sarcoma virus) proteins play a causal role in human cancer. However, despite the clinical significance of targeting RAS, the discovery of potent inhibitors of RAS has been difficult to achieve. RAS proteins have earned a well-deserved reputation as being “undruggable” for years.

[0003] In human cells, three closely related RAS genes (HRAS, KRAS, and NRAS) encode four highly related protein isoforms (H-Ras, N-Ras, K-Ras4A, and K-Ras4B) . These RAS proteins are guanosine triphosphatases (GTPases) involved in a broad spectrum of key molecular and cellular activities, including proliferation, differentiation and cell death among others (Front. Oncol., 18 October 2019) . The RAS proteins continually cycle between an inactive, guanosine diphosphate (GDP) -bound state and an active guanosine triphosphate (GTP) -bound state, to relay cellular signals in response to extracellular stimuli. Activation of RAS proteins is also regulated by guanine nucleotide exchange factors (GEFs) , which catalyze nucleotide exchange, and GTPase-activating proteins (GAP) , which aid in GTP hydrolysis. Upon activation, RAS directly interacts with and activates several downstream effector pathways including the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathways. However, mutations in RAS disrupt the guanine exchange cycle, typically by becoming GAP-independent and ‘locking’ RAS in the active, GTP-bound state, thereby activating downstream signaling pathways resulting in tumor cell growth. See, e.g., PNAS, March 4, 2014, 111 (9) 3401-3406; Nat Rev. Drug Discov., 2020 Aug; 19 (8) : 533–552.

[0004] Mutations in RAS genes are found in approximately one-fourth of all human cancers and account for up to one million deaths per year worldwide. Most of these mutations occur in KRAS (85%) , and less frequently in NRAS (12%) and HRAS (3%) (J. Internal Med., 2020, 288; 183–191) . KRAS mutations appear with high prevalence in a series of highly fatal cancers, such as pancreatic cancers (90%) , colorectal cancers (45%) and lung cancers (30%) (Curr. Topics in Med. Chem., 2019, 19 (23) , 2079) . Therefore, KRAS represents as an intriguing and promising cancer target.

[0005] Oncogenic KRAS genes are characterized by missense mutations that encode single amino acid substitutions at three primary locations: Glycine-12 (G12) , Glycine-13 (G13) , or Glutamine-61 (Q61) . Among these, G12 mutations comprise 83%of all KRAS mutations, followed by G13 (14%) and Q61 (2%) mutations. The mutation subtypes at KRAS can be classified as KRAS G12A, G12C, G12D, G12V, G12R, G13D, G13C, G13X, Q61H, Q61X, R68S, H95D, H95Q, H95R or Y96C. KRAS mutations are most common in pancreatic cancer, NSCLC and colorectal cancer, and the profiles of KRAS mutation subtypes differ in different types of cancer. For example, G12C mutation is the most common subtype in NSCLC (41%) , whereas G12D and G12V are the major subtypes in pancreatic cancer and colorectal cancer. All KRAS mutations render KRAS constitutively bound to GTP and active, overstimulating effector signaling pathways to drive uncontrolled growth of cells leading to cancer formation. This suggests that blocking KRAS has high therapeutic potential for several cancers (Oncol Rep. 2023 Nov; 50 (5) : 206. ) .

[0006] There have been significant advances in directly targeting G12C mutated-KRAS, such as recently FDA approved covalent KRAS G12C inhibitors AMG510 (sotorasib) and MRTX849 (adagrasib) for the treatment of G12C mutated patients. Targeting KRAS G12C successfully enriched the understanding of KRAS and brought opportunities for the development of inhibitors to target other KRAS mutations. For example, KRAS G12D targeted inhibitors such as MRTX1133 (J. Med. Chem. 2022, 65, 3123–33) and HRS-4642 have been reported to enter phase I clinical trials. Recently, several small molecules also advanced into phase I clinical trials targeting multiple KRAS mutant proteins such as YL-17231, QTX3034 and RMC-6236. However, there remains an urgent need for effective treatment of KRAS mutated cancer patients.

[0007] Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) have emerged as a new and promising modality in drug discovery. These bifunctional molecules simultaneously engage a protein of interest (POI) and an E3 ligase, forming a ternary complex, enabling the E3 ligase to ubiquitinate the POI on proximal lysine residues. The ubiquitinated POI is subsequently recognized and degraded by the 26S proteasome. A major advantage of target degradation is the elimination of scaffolding roles that are not typically attenuated by traditional small-molecule inhibitors. There have been reports of PROTACs targeting KRAS mutations, such as G12C (CS Cent. Sci. 2020, 6 (8) , 1367–1375) , G12D (WO 2022 / 173032 A1) and Pan-KRAS (WO 2023 / 099620 A1) , for the potential treatment of cancers. But the need remains for development of new compounds capable of degrading all mutated KRAS isoforms, ideally being effective in the clinical setting.

[0008] Herein, we report a number of new compounds that can effectively degrade the KRAS mutants (e.g., G12A, G12C, G12D, G12V, G12R, and G13D etc. ) when combined with various KRAS warheads. The compounds in this invention can also effectively inhibit the proliferation of cancer cells that carry KRAS mutations including G12A, G12C, G12D, G12V, G12R or G13D etc. and bring hope for the potential treatment of cancer patients associated with these mutations. These novel bifunctional molecules we discovered represent a new step toward the development of PROTAC-based candidates that function by inducing oncogenic KRAS degradation. Brief Summary of the Invention

[0009] Provided herein is a compound of Formula (I) , a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which reduces the cellular level of KRAS protein and / or inhibits the activities of KRAS. This compound thus can be useful as a PAN-KRAS protein degrader and / or inhibitor.

[0010] The compound of Formula (I) is a PROTAC (Proteolysis Targeting Chimera) compound, in which a ligand that targets PAN-KRAS protein and a ligand of an E3 ubiquitin ligase are linked by a linker, wherein the KRAS ligand is capable of binding to more KRAS mutants (e.g. G12A, G12C, G12D, G12V, G12R and G13D etc. ) , and the E3 ligand is capable of binding / recruiting ubiquitin ligase. Such a bifunctional compound promotes intracellular complex formation between a mutant KRAS protein and E3 ligase, and the ubiquitin-proteasome system is utilized to induce degradation of the target protein.

[0011] More specifically, the compounds disclosed herein can also inhibit the proliferation of cancer cells that carry KRAS mutations, for example, G12A, G12C, G12D, G12V, G12R and G13D etc., which brings hope for the potential treatment of cancer patients associated with these mutations.

[0012] In one aspect, the present invention provides a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a tautomer or stereoisomer thereof. In Formula (I) , X is N or CR3; G is CR14R15 or O ; J is CR5aR5b or O, with the provision that G and J are not O at the same time; or, when G is CR14R15 and J is CR5aR5b, optionally, the carbon atoms of G and J (to which  R14 and R15, and R5a and R5b are attached, respectively) , together with R14 or R15, or / and R5a or R5b [i.e., R14 or R15; R5a or R5b; or R14 or R15, and R5a or R5b] , form a C3-C6 cycloalkylene or cycloalkenylene; --- (dash line) between G and J denotes a single bond or a double bond between G  and J (when allowed) ; L is alkynylene, arylene, heteroarylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene or bicyclic  cycloalkylene, or C3-C8 heterocyclyoalkylene, and is optionally substituted with one or more R9; K is Q is arylene, cycloalkyl fused arylene, heteroarylene, cycloalkyl fused heteroarylene,  monocyclic or bicyclic cycloalkylene or heterocycloalkylene, and is optionally substituted with one or more halo, alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or cycloalkyl; R1 is C1-C6 alkyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, monocyclic or bicyclic cycloalkyl or heterocyclyl,  each of which is optionally substituted with one or more R10; R2 is a monocyclic heterocyclyl, fused bicyclic heterocyclyl, bridged bicyclic  heterocyclyl, or spirocyclic heterocyclyl, tricyclic heterocyclyl, -O-R16 or -NR16R16’ , wherein the heterocyclyl is saturated or unsaturated, and is optionally substituted with one or more R11, wherein the heterocyclyl contains 1 to 3 ring-forming heteroatoms each of which is independently oxygen, sulfur, or nitrogen; R3 is H, halo, C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6  alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more R13; R4 is aryl, heteroaryl, fused aryl, fused heteroaryl, aryl fused-spiro heterocyclyl, or  heteroaryl-fused spiro heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more R12; wherein the heteroaryl or heterocyclyl contains 1 to 4 ring-forming heteroatoms each of which is independently oxygen, sulfur or nitrogen; wherein a -CH2-group in the fused aryl, fused heteroaryl, aryl fused-spiro heterocyclyl or heteroaryl-fused spiro heterocyclyl is optionally replaced with -C (=O) -; R5a and R5b are each independently H, alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, - O-alkyl, alkoxyalkyl, -NR14R15, -alkamino, or -alkaminoalkyl; or R5a and R5b together with the atom to which they’ re both bonded, form a cycloalkyl; R6 is C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocyclyl; wherein the cycloalkyl or  heterocycloalkyl is optionally substituted with alkyl, halo or haloalkyl; R7a and R7b are each independently H, C1-C6 alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl,  hydroxyalkyl, -O-alkyl, alkoxyalkyl, -NR14R15, -alkamino, -alkaminoalkyl, -alk-C (=O) -NR14R15, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; or, R7a and R7b, together with the atom to which they’ re both bonded, form a cycloalkylene; R8 is H, halo, alkyl, monocyclic or bicyclic aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl  is optionally substituted with one or more substituents each independently being halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, -SF5, -NR14R15, alkoxyalkyl, or C3-C6 cycloalkyl; R9, R10, and R12 are each independently H, halo, -CN, alkyl, haloalkyl, hydroxyl,  hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, -O-alkyl, -NR14R15, -alk-NR14R15, -NH-C (O) -R16, -SO2-R15, -C (O) O-R16, C2-C6 alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, -alk-cycloakyl, heterocyclyl, -alk-heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; or, two of R9, R10, or R12, together with the atom to which they’ re both bonded, form a cycloalkyl or heterocyclyl; each of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocyclyl is optionally further substituted with alkyl, halo or haloalkyl; each R11 is independently H, oxo (=O) , halo, -CN, alkyl, haloalkyl, hydroxyl,  hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, -NR14’ R15’ , -alk-NR14’ R15’ , -NH-C (O) -R16, -C (O) -NR14’ R15’ , -O-alkyl, -SO2-R15, -C (O) O-R16, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C8cycloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, -alk-cycloakyl, heterocyclyl, -alk-heterocyclyl, aryl, -O-aryl, -NH-aryl or heteroaryl; each of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocyclyl is optionally further substituted; R13 is H, halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, -CN, oxo (=O) , -NR14R15, hydroxy,  hydroxyalkyl, -O-alkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl or heterocyclyl; R14 and R15 are each independently H or alkyl; R14’a nd R15’a re each independently H, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -alk- cycloalkyl, or alk-heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups selected from halo, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyl, alkoxyalkyl, -CN or -NR14R15; R16 and R16’a re each independently H, alkyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, -alk-NR14R15,  cycloalkyl or heterocyclyl, each of which (except being H) is optionally substituted.

[0013] In some embodiments, R16 and R16’a re each optionally substituted with one or more oxo (=O) , -C (O) -cycloalkyl, -C (O) -heterocyclyl, -C (O) -NR16R16’ , halo, alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, or haloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with -NR14R15, -alk-NR14R15, alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, or alkoxyalkyl.

[0014] In some embodiments, R2 is selected from the following structures: wherein Y is NH, -CH (CN) -, CH2 or O; and R2 is optionally further substituted with one or more R11 groups.

[0015] In some embodiments, L is arylene, and is optionally substituted with one or more R9.

[0016] In some other embodiments, L is

[0017] In some embodiments, K is

[0018] In some embodiments, Q is and Q is optionally substituted with one or more alkyl, halo, or haloalkyl.

[0019] In some embodiments, X is CR3. Examples of R3 include, but are not limited to, H, F, trifluoromethyl, C1-C6 alkyl and C3-C5 cycloalkyl.

[0020] In some embodiments, R4 is H, or a group selected from the following wherein  R4a, R4b, R4c and R4d are each independently H, alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, -O-alkyl, alkoxyalkyl, -CN, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, or hydroxyalkalkynyl.

[0021] In some embodiments, R6 is C1-C6 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl.

[0022] In some embodiments, R8 is selected from the following: wherein each R8 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, -SF5, amino, or alkoxyalkyl.

[0023] In some embodiments, R13 is H.

[0024] In some embodiments, R14 and R15 are each independently H or methyl.

[0025] In some embodiment, the compound is of Formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, or a stereoisomer thereof. In Formula (II) , L is

[0026] In some embodiments, the compound is of Formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, or a stereoisomer thereof.

[0027] In Formula (II) , L is

[0028] In some embodiments, R4 is in which R4a, R4b, R4c and R4d are each independently H, alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, -O-alkyl, alkoxyalkyl, -CN, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, or hydroxyalkalkynyl.

[0029] In some embodiments, the compound is of Formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, or a stereoisomer thereof. In Formula (IV) , L is R4a, R4b, R4c and R4d are each independently H, alkyl, halo,  haloalkyl,

[0030] In some embodiments, halo is -F or -Cl.

[0031] In some embodiments, R6 is C1-C6alkyl.

[0032] In some embodiments, the compound is of Formula (V) : wherein R1 is C1-C6 alkyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, monocyclic or bicyclic cycloalkyl or heterocyclyl;  wherein the cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups selected from halo, -CN, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, -NR14R15, -alk-NR14R15, -NH-C (O) -R16, -O-alkyl, -C (O) O-R16, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C8cycloalkyl, or haloalkoxy; R2 is a monocyclic heterocyclyl, bridged bicyclic heterocyclyl, fused bicyclic  heterocyclyl, spirocyclic heterocyclyl, tricyclic heterocyclyl, -O-R16 or -NR16R16’ , wherein the heterocyclyl is saturated or unsaturated, and is optionally substituted with one or more R11, wherein the heterocyclyl contains 1 to 3 ring-forming heteroatoms each of which is independently oxygen, sulfur, or nitrogen; R3 is H, halo, C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6  alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more R13; R4b, R4c and R4d are each independently H, alkyl, halo, or haloalkyl; R7a and R7b are each independently H, C1-C6 alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl,  hydroxyalkyl, -O-alkyl, alkoxyalkyl, -NR14R15, -alk-NR14R15, -alk-C (=O) -NR14R15, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; R8 is aryl or heteroaryl, and is optionally substituted with one or more substituents  independently selected from halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, -SF5, -NR14R15, C3-C6 cycloalkyl or alkoxyalkyl; Q is or, wherein Q is optionally  substituted with one or more alkyl, halo, or haloalkyl.

[0033] In some embodiments, R1 is

[0034] Without limitation, exemplary compounds of the present invention are listed below:

[0035] In some embodiments, the compounds of the present invention degrade or inhibit one or more KRAS mutants. An example of KRAS mutants comprises one or more mutations selected from the group consisting of G12A, G12C, G12D, G12V, G12R, and G13D. In some embodiments, the compounds of the present invention degrade or inhibit at least two KRAS mutants.

[0036] Another aspect of this invention includes pharmaceutical compositions each including a compound as described herein, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Such pharmaceutical compositions may include a second therapeutic agent.

[0037] Yet still another aspect of this invention provides a method for treating a cancer in a subject in need thereof, wherein the cancer is characterized by the presence of one or more KRAS mutants, which comprise one or more mutations selected from the group consisting of G12A, G12C, G12D, G12V, G12R, and G13D. The method includes administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutical composition as described above. Cancers that can be treated (including reduction in the likelihood of recurrence) by the methods of the present teachings include, but not limited to, pancreatic, colorectal, lung, colon, ovarian, breast, liver, prostate, and hematologic cancers.Detailed Description of the Invention

[0038] While the invention will be described in conjunction with the following embodiments, it will be understood that they are not intended to limit the invention to these embodiments. To the contrary, the invention is intended to cover alternatives, modifications, and equivalents, which may be included within the spirit and scope of the invention as defined by the claims. Furthermore, in the detailed description of the present invention, numerous specific details are set forth to provide a thorough understanding of the present invention. However, it will be obvious to one of ordinary skills in the art that the present invention may be practiced without these specific details. In other instances, well known methods, procedures, components, and other features have not been described in detail as not to unnecessarily obscure aspects of the present invention. Definitions

[0039] Unless the context indicates otherwise, references to the compound formula in all sections of this document (including the uses, methods and other aspects of the invention) include references to all other sub-formula, sub-groups, preferences, embodiments and examples as defined herein.

[0040] Unless otherwise stated, the following terms used in the specification and claims have the meanings discussed below:

[0041] As used herein, the term “or” is meant to include both “and” and “or” . In other words, the term “or” may also be replaced with “and / or” .

[0042] As used herein, the term “unsaturated” or “partially unsaturated” refers to a moiety that includes at least one double or triple bond.

[0043] As used herein, the term “saturated” refers to a moiety that does not contain a double or triple bond, i.e., the moiety only contains single bonds.

[0044] As used herein, the term “alkyl” refers to a saturated straight (i.e., unbranched) or branched hydrocarbon chain radical consisting of carbon and hydrogen atoms, containing no unsaturation, having the stated number of carbon atoms (e.g., C1-10 alkyl) . Whenever it appears herein, a numerical range such as “1 to 10” refers to each integer in the given range, e.g., “1 to 10 carbon atoms” means that the alkyl group can consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, etc., up to and including 10 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. Examples include, but not limited to, methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl. Representative saturated straight chain alkyls include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like; while saturated branched alkyls include isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, and the like.

[0045] As used herein, the term “substituted alkyl” refers to alkyl substituted with one or more substituents. Examples of the substituent include, but not limited to, halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkoxyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, alkoxy, amino, methylamino, di-methylamino, sulfone, sulfonamide, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, trifluoroethyl, hydroxyethyl, cyanoethyl, methoxyethyl and trifluoropropyl.

[0046] As used herein, the term “alkylene” by itself or as part of another molecule means a divalent radical derived from an alkane, which can be a straight chain or branched chain. In this context, the prefixes (e.g., C1-6 or C1-C6) denote the number of carbon atoms, or range of number of carbon atoms. For example, the term "C1-4 alkylene" or "C1-C4 alkylene" as used herein, refers to an alkylene group having from 1 to 4 carbon atoms.

[0047] As used herein, the term “alkoxy” or “alkoxyl” refers to a saturated straight or branched hydrocarbon linked to an oxygen atom. Alkoxy group may have the general formula of -O-alkyl. Representative saturated straight chain alkoxy groups include methoxy, ethoxyl, n-propoxy, n-butoxy, n-pentoxy, n-hextoxy, and the like; while saturated branched alkoxys include isopropoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, isopentoxy, and the like. A cyclic alkoxy is referred to herein as a “cycloalkoxy. ” “C1-4 alkoxy” refers to an alkoxyl with 1, 2, 3, or 4 carbon atoms.

[0048] As used herein, the term "alkoxyalkyl" refers to an alkyl group substituted with one, two, or three alkoxy groups.

[0049] As used herein, the term “alkenyl” by itself or as part of another substituent refers to an unsaturated branched or straight-chain having at least one carbon-carbon double bond derived by the removal of one hydrogen atom from a single carbon atom of a parent alkene. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) . Typical alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, propenyl, and the like.

[0050] As used herein, the term “alkynyl” by itself or as part of another substituent refers to carbon chains, which contain at least one carbon-carbon triple bond, and which may be linear or branched or combinations thereof. Examples of alkynyl include ethynyl, propargyl, 3-methyl-1-pentynyl, 2-heptynyl and the like.

[0051] As used herein, the term “alkynylene” refers to a divalent radical derived from an alkynyl, which can be a straight chain or branched chain containing at least one carbon-carbon triple bond. As an example, “C2-C10 alkynylene” indicates that there are two to ten carbon atoms in the alkynylene chain.

[0052] As used herein, the term “carbonyl group” refers to -C (=O) -.

[0053] As used herein, the term “cycloalkyl” by itself or as part of another substituent refers to a non-aromatic carbon-based ring composed of at least three carbon atoms. The term cycloalkyl includes monocyclic cycloalkyl, bicyclic cycloalkyl, polycyclic cycloalkyl, bridged cycloalkyl, fused cycloalkyl, and spirocycloalkyl groups. In a bridged cycloalkyl, the rings share at least two common non-adjacent atoms. In a fused bicyclic cycloalkyl, two rings share a covalent bond. In a spirocyclic cycloalkyl group, one atom is common to two different rings.

[0054] As used herein, the term “heterocycloalkyl” is a type of cycloalkyl group as defined above, and is included within the meaning of the term “cycloalkyl, ” where at least one of the carbon atoms of the ring is replaced with a heteroatom such as, but not limited to, nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus. The cycloalkyl group and heterocycloalkyl group can be substituted or unsubstituted.

[0055] As used herein, the term “heterocycle” or “heterocyclyl” refers to a group derived from a monocyclic, bridged bicyclic, fused bicyclic, spirocyclic or polycyclic moiety comprising at least one nonaromatic ring comprising one or more ring-forming heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. The nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR wherein R is H or another substituent, if defined) . The heterocyclyl can be saturated or partially unsaturated. In certain embodiments, a heterocyclyl may comprises 1 to 4 heteroatoms as ring members. The heterocyclyl groups of the present disclosure can be attached to the parent molecular moiety through a carbon atom or a heteroatom in the group. Thus, the term is inclusive of, but not limited to, “heterocycloalkyl” , “heteroaryl” , “bicyclic heterocycle” , “aryl fused heterocycloalkyl” and “polycyclic heterocycle” .

[0056] As used herein, the term “halo” or “halogen” refers to fluorine (fluoro, -F) , chlorine (chloro, -Cl) , bromine (bromo, -Br) , or iodine (iodo, -I) . “Haloalkyl” refers to alkyl as defined above in which one or more of the hydrogen atoms have been replaced with a halogen independently selected from fluoro, chloro, bromo, and iodo. “Fluoroalkyl” means alkyl as defined above wherein one or more hydrogen atoms have been replaced by fluoro atoms. Unless otherwise specified with a number, a haloalkyl can include as many as chemically possible halo atoms as substituents on the alkyl group. For example, fluoroethyl can be -CH2CF3, -CHF-CH3, or -CH2CH2F.

[0057] As used herein, the term “hydrogen” (or H) includes its isotopes of deuterium (D or 2H) and tritium (3H) , meaning a or any hydrogen atom in the compounds of this invention can be replaced with either deuterium (D or 2H) and tritium (3H) .

[0058] As used herein, the term “hydroxyl” or “hydroxy” refers to the group -OH.

[0059] As used herein, the term “hydroxyalkyl” by itself or as part of another moiety refers to an alkyl group in which one or more of the hydrogen atoms are replaced with a hydroxyl substituent. Thus, the term “hydroxyalkyl” is meant to include monohydroxyalkyls, dihydroxyalkyls, trihydroxyalkyls, etc.

[0060] As used herein, the term “cyano” or “-CN” refers to a group of -CΞN. The term "cyanoalkyl" as used herein, refers to an alkyl group having at least one -CN substituent.

[0061] As used herein, the term “carbonyl” refers to a -C (═O) -group.

[0062] As used herein, the term “amino” or “amine” as used herein refers to -NH2. The term “alkylamino” refers to a group of the formula -NHR, and “dialkylamino” refers to a group of the formula -NRR’ , where each of R and R’ is independently an alkyl.

[0063] As used herein, the term “alkamino” refers to an amino group that is attached to an alkylene group. In general, if a compound is attached to an alkamino group, the alkylene portion of the alkamino is attached to the compound.

[0064] As used herein, the term “alkaminoalkyl” refers to an alkyl group bound to a nitrogen atom that is also bound to an alkyl group.

[0065] As used herein, the term "nitro" refers to -NO2.

[0066] A dashed bond represents a single bond or a double bond as required to complete the valency / valences of the atoms being linked by the bond. It will be understood that in some instances the bond has aromatic character.

[0067] As used herein, the term “aryl” refers to an all-carbon monocyclic or fused-ring polycyclic (i.e., rings which share adjacent pairs of carbon atoms) groups of 6 to 12 carbon atoms having a completely conjugated pi-electron system. Examples, without limitation, of aryl groups are phenyl, naphthyl and anthracenyl. The “aryl” group can be substituted or unsubstituted.

[0068] As used herein, the term "arylene" refers to a divalent group derived from an aryl radical as defined above, by removal of a hydrogen atom from a ring carbon atom of a aryl group.

[0069] As used herein, the term “heteroaryl” refers to a monocyclic or fused ring (i.e., rings which share an adjacent pair of atoms) of 5 to 12 ring atoms containing one, two, three or four ring heteroatoms selected from N, O, or S, the remaining ring atoms being C, and, in addition, having a completely conjugated pi-electron system. Examples, without limitation, of unsubstituted heteroaryl groups are pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, pyridine, pyrimidine, quinoline, isoquinoline, purine, triazole, tetrazole, triazine, carbazole, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, indazole and quinazoline. The heteroaryl group may be substituted or unsubstituted.

[0070] As used herein, the term “heteroarylene” refers to a divalent group derived from a heteroaryl group, as defined above, by removal of a hydrogen atom from a ring carbon or ring heteroatom of a heteroaryl group.

[0071] The above-defined groups may include prefixes and / or suffixes that are commonly used in the art to create additional well-recognized substituent groups. As examples, the term “haloalkoxy” or “haloalkyloxy” refers to a haloalkyl group attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom. The term “ (haloalkyl) oxyalkyl” refers to an alkyl group substituted with one, two, or three (haloalkyl) oxy groups. As another example, the term “hydroxyalkamino” refers to an amino group substituted with one or two hydroxyalkyl groups.

[0072] As used herein, the term -SO2-refers to a formula of

[0073] As used herein, the term “-alk-” (alone or in combination with other terms) is an alkylene group, for example -alk-C (O) -R8.

[0074] As used herein, the term “oxo” (alone or in combination with other terms) refers to =O.

[0075] As used herein, the term “stereoisomer” refers to isomers of identical constitution that differ only in spatial arrangement of atoms, rather than order of atomic connectivity. When a disclosed compound is named or depicted by structure without indicating stereochemistry, it is understood that the name or structure encompasses all possible stereoisomers, including essentially pure stereoisomers, as well as combination thereof. Enantiomers and diastereomers are examples of stereoisomers. The term “enantiomer” refers to one of a pair of molecular species that are mirror images of each other and are not superimposable. The term “diastereomer” refers to stereoisomers that are not mirror images. The term “racemate” or “racemic mixture” refers to a composition composed of equimolar quantities of two enantiomeric species, wherein the composition is devoid of optical activity.

[0076] As used herein, the term “chiral” refers to the structural characteristic of a molecule that makes it impossible to superimpose it on its mirror image.

[0077] As used herein, the term “rt” or “RT” refers to room temperature; the term “h” after a number (e.g., 2 h) means hour (s) ; and the term “min” after a number [e.g., 30 min (s) ] means minutes.

[0078] As used herein, the term “tautomer” refers to each of two or more isomers of a compound that exist together in equilibrium, and are readily interchanged by migration of an atom or group within the molecule. Thus, this disclosure is intended to cover all possible tautomers even when a structure depicts only one of them.

[0079] As used herein, the term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur. It is meant to include examples where the event or situation appears and examples where it does not appear. For example, “optionally substituted alkyl” refers to “alkyl” can be substituted, as well as alkyl is unsubstituted.

[0080] As used herein, the term “KRAS (G12D) ” refers to the KRAS protein with G12D mutation. Specifically, the amino acid at position 12 of the KRAS protein is Aspartic Acid (Asp or D) instead of a glycine (Gly or G) as in the wild type.

[0081] PROTAC, known as PROteolysis TArgeting Chimeras, is a heterobifunctional small molecule compound consisting of three components: a ligand of an E3 ubiquitin ligase, a ligand that targets the protein of interest (POI) , and a linker connecting both moieties. Thus, the PROTAC acts as a bridge, bringing the POI into close proximity to the E3 ubiquitin ligase. This enables the E3 ligase complex to catalyze the ubiquitination of the target. The produced polyubiquitin chain marks the target protein for degradation by the proteasome.

[0082] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt, ” prepared by acid addition, is one formed from an acid which then forms a non-toxic acid anion such as the hydrochloride, hydrobromide, sulphate, phosphate or acid phosphate, acetate, maleate, fumarate, lactate, tartrate, citrate and gluconate salt. It will be understood that, as used herein, references to the compounds of formula (I) are meant to also include the pharmaceutically acceptable salts.

[0083] When a compound of the present invention has a carboxy group, it can be made to a pharmaceutically acceptable ester in an ordinary method (e.g., condensation reaction of carboxylic acid with alcohol) , by reacting the compound with a corresponding alcohol (e.g., C1-6 alcohol) .

[0084] As used herein, the term “pharmaceutical composition” refers to a mixture of one or more of the compounds described herein, or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, with other chemical components, such as pharmaceutically acceptable excipients. The purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of a compound to an organism.

[0085] As used herein, the term "pharmaceutically acceptable excipient" refers to an inert substance added to a pharmaceutical composition to further facilitate administration of a compound. Examples, without limitation, of excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils and polyethylene glycols.

[0086] As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to that amount of the compound being administered which will relieve to some extent one or more of the symptoms of the disorder being treated. In reference to the treatment of cancer, a therapeutically effective amount refers to that amount which has the effect of: (1) reducing the size of the tumor; (2) inhibiting tumor metastasis; (3) inhibiting tumor growth; and / or (4) relieving one or more symptoms associated with the cancer.

[0087] As used herein, the term “subject” or “patient” is used interchangeably and as used herein mean any mammal including but not limited to human beings including a human patient or subject to which the compositions of the invention can be administered. The term “mammals” includes human patients and non-human primates, as well as experimental animals such as rabbits, rats, and mice, and other animals.

[0088] The compounds taught herein can be administered to a patient in a variety of forms depending on the selected route of administration, as will be understood by those skilled in the art. The compounds of the present teachings may be administered, for example, by oral, parenteral, buccal, sublingual, nasal, rectal, patch, pump or transdermal administration and the pharmaceutical compositions formulated accordingly. Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular, transepithelial, nasal, intrapulmonary, intrathecal, rectal and topical modes of administration. Parenteral administration can be done by continuous infusion over a selected period of time. Administration and Pharmaceutical Compositions

[0089] The compounds provided herein may also be useful in combination (administered together or sequentially) with other known therapeutic agents.

[0090] Administration of the compounds disclosed herein or the pharmaceutically acceptable salts thereof can be via any of the accepted modes of administration, including, but not limited to, orally, subcutaneously, intravenously, intranasally, topically, transdermally, intraperitoneally, intramuscularly, intrapulmonarilly, vaginally, rectally, ontologically, neuro-otologically, intraocularly, subconjuctivally, via anterior eye chamber injection, intravitreally, intraperitoneally, intrathecally, intracystically, intrapleurally, via wound irrigation, intrabuccally, intra-abdominally, intra-articularly, intra-aurally, intrabronchially, intracapsularly, intrameningeally, via inhalation, via endotracheal or endobronchial instillation, via direct instillation into pulmonary cavities, intraspinally, intrasynovially, intrathoracically, via thoracostomy irrigation, epidurally, intratympanically, intracisternally, intravascularly, intraventricularly, intraosseously, via irrigation of infected bone, or via application as part of any admixture with a prosthetic devices. In some embodiments, the administration method includes oral or parenteral administration.

[0091] Compounds provided herein intended for pharmaceutical use may be administered as crystalline or amorphous products. Pharmaceutically acceptable compositions may include solid, semi-solid, liquid, solutions, colloidal, liposomes, emulsions, suspensions, complexes, coacervates and aerosols. Dosage forms, such as, e.g., tablets, capsules, powders, liquids, suspensions, suppositories, aerosols, implants, controlled release or the like. They may be obtained, for example, as solid plugs, powders, or films by methods such as precipitation, crystallization, milling, grinding, supercritical fluid processing, coacervation, complex coacervation, encapsulation, emulsification, complexation, freeze drying, spray drying, or evaporative drying. Microwave or radio frequency drying may be used for this purpose. The compounds can also be administered in sustained or controlled release dosage forms, including depot injections, osmotic pumps, pills (tablets and or capsules) , transdermal (including electrotransport) patches, implants and the like, for prolonged and / or timed, pulsed administration at a predetermined rate.

[0092] The compounds can be administered either alone or in combination with a conventional pharmaceutical carrier, excipient or the like. Pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) such as d-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate, surfactants used in pharmaceutical dosage forms such as Tweens, poloxamers or other similar polymeric delivery matrices, serum proteins, such as human serum albumin, buffer substances such as phosphates, tris, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids, water, salts or electrolytes, such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium-chloride, zinc salts, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinyl pyrrolidone, cellulose-based substances, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene-block polymers, and wool fat. Cyclodextrins such as α-, β, and γ-cyclodextrin, or chemically modified derivatives such as hydroxyalkylcyclodextrins, including 2-and 3-hydroxypropyl-β-cyclodextrins, or other solubilized derivatives can also be used to enhance delivery of compounds described herein. Dosage forms or compositions containing a compound as described herein in the range of 0.005%to 100%with the balance made up from non-toxic carrier may be prepared. The contemplated compositions may contain 0.001%-100%of a compound provided herein, in one embodiment 0.1-95%, in another embodiment 75-85%, in a further embodiment 20-80%. Actual methods of preparing such dosage forms are known, or will be apparent, to those skilled in this art; for example, see Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012) .

[0093] It is to be noted that concentrations and dosage values may also vary depending on the specific compound and the severity of the condition to be alleviated. It is to be further understood that for any particular patient, specific dosage regimens should be adjusted over time according to the individual need and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the compositions, and that the concentration ranges set forth herein are exemplary only and are not intended to limit the scope or practice of the claimed compositions.

[0094] Examples of single units which may be used as dosage forms for the solid composition include tablets, such as compressed tablets, film-like units, foil-like units, wafers, lyophilized matrix units, and the like. In one embodiment, the solid composition is a highly porous lyophilized form. Such lyophilizates, sometimes also called wafers or lyophilized tablets, are particularly useful for their rapid disintegration, which also enables the rapid dissolution of the compound.

[0095] On the other hand, for some applications the solid composition may also be formed as a multiple unit dosage form as defined above. Examples of multiple units are powders, granules, microparticles, pellets, mini-tablets, beads, lyophilized powders, and the like. In one embodiment, the solid composition is a lyophilized powder. Such a dispersed lyophilized system comprises a multitude of powder particles, and due to the lyophilization process used in the formation of the powder, each particle has an irregular, porous microstructure through which the powder is capable of absorbing water very rapidly, resulting in quick dissolution. Effervescent compositions are also contemplated to aid the quick dispersion and absorption of the compound.

[0096] Also provided herein are kits. Typically, a kit includes one or more compounds or compositions as described herein. In certain embodiments, a kit can include one or more delivery systems, e.g., for delivering or administering a compound as provided herein, and directions for use of the kit (e.g., instructions for treating a patient) . In another embodiment, the kit can include a compound or composition as described herein and a label that indicates that the contents are to be administered to a patient with cancer. Isomeric forms

[0097] The present invention provides compounds of Formula (I) , or tautomers, atropisomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof, which are useful as Pan-KRAS degrader and / or inhibitors, and methods of use thereof.

[0098] The compounds of this invention may exist as one or more stereoisomers. The various stereoisomers include enantiomers, diastereomers, atropisomers, and geometric isomers. One skilled in the art will appreciate that one stereoisomer may be more active or may exhibit beneficial effects when enriched relative to the other stereoisomer (s) or when separated from the other stereoisomer (s) . Additionally, the skilled artisan knows how to separate, enrich or selectively prepare said stereoisomers. Accordingly, the present invention comprises compounds of Formula (I) , the stereoisomers thereof and the pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds of the invention may be present as a mixture of stereoisomers, individual stereoisomers, or as an optically active form.

[0099] In addition, a compound of Formula (I) (or salt, prodrug or conjugate thereof) may exhibit polymorphism or may form a solvent with water or an organic solvent. The present invention also encompasses any such polymorphic form, any solvate or any mixture thereof. EXAMPLES Experimental Procedures are described as follows:

[0100] The abbreviations are used. TEA: triethylamine, DIPEA is N, N-diisopropylethylamine. HBTU: O- (Benzotriazol-1-yl) -N, N, N′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate. DMF: N, N-dimethylformamide. NMR: proton nuclear magnetic resonance. MS: mass spectroscopy with (+) referring to the positive mode which generally gives a M+1 (or M+H) absorption, where M is the molecular mass. All compounds are characterized by MS and / or 1HNMR.

[0101] Preparation of RB1: (2S, 4R) -1- ( (S) -2-azido-3-methylbutanoyl) -N- ( (R) -1- (4- (1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide Step 1: tert-butyl N- [ (1R) -1- [4- (2-ethylpyrazol-3-yl) phenyl] -2-hydroxy-ethyl] carbamate

[0102] A mixture of tert-butyl N- [ (1R) -1- (4-bromophenyl) -2-hydroxy-ethyl] carbamate (3.0 g, 9.5 mmol, 1.0 eq) , 1-ethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (4.0 g, 19.0 mmol, 2.0 eq) , Pd (dppf) Cl2 (0.7 g, 948.8 μmol, 0.1 eq) , Na2CO3 (2.0 g, 19.0 mmol, 2.0 eq) in dioxane (45 mL) and H2O (4.5 mL) was degassed and purged with N2 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under the N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by the addition of water at 25 ℃, and then extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g  silica flash column, eluent of 0～25%ethyl acetate / petroleum ether gradient @40mL / min) . Compound tert-butyl N- [ (1R) -1- [4- (2-ethylpyrazol-3-yl) phenyl] -2-hydroxy-ethyl] carbamate (2.9 g, 8.6 mmol, 90.6%yield) was obtained as a black solid. MS (ES-API positive) : 332.3 (M+1) +. Step 2: (2R) -2-amino-2- [4- (2-ethylpyrazol-3-yl) phenyl] ethanol

[0103] To a solution of tert-butyl N- [ (1R) -1- [4- (2-ethylpyrazol-3-yl) phenyl] -2-hydroxy-ethyl] carbamate (2.8 g, 8.4 mmol, 1.0 eq. ) in DCM (6 mL) was added HCl / dioxane (10 mL, 4 M) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. The reaction was monitored by LCMS, after the reaction was finished, concentrated in vacuo to afford the crude (2R) -2-amino-2- [4- (2-ethylpyrazol-3-yl) phenyl] ethanol (2.6 g, 8.35 mmol, 98.8%yield) as a white solid which was used for next step without further purification. MS (ES-API positive) : 232.1 (M+1) +. Step 3: tert-butyl N- [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -2- [ [ (1R) -1- [4- (2-ethylpyrazol-3-yl) phenyl] -2-hydroxy- ethyl] carbamoyl] -4-hydroxy-pyrrolidine-1-carbonyl] -2-methyl-propyl] carbamate

[0104] A mixture of (2S, 4R) -1- [ (2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methyl-butanoyl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid (2.8 g, 8.4 mmol, 1.0 eq) , (2R) -2-amino-2- [4- (2-ethylpyrazol-3-yl) phenyl] ethanol (2.3 g, 8.4 mmol, 1.0 eq) , EDCI (2.0 g, 12.7 mmol, 1.5 eq) , HOBt (1.4 g, 10.1 mmol, 1.2 eq) and DIEA (4.4 mL, 25.3 mmol, 3.0 eq) in DMF (16 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 0 C for 2 h under N2 atmosphere. The reaction was quenched by the addition of brine at 25 ℃, and then extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g  silica flash column, eluent of 0～25%ethyl acetate @40 mL / min) . Compound tert-butyl N- [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -2- [ [ (1R) -1- [4- (2-ethylpyrazol-3-yl) phenyl] -2-hydroxy-ethyl] carbamoyl] -4-hydroxy-pyrrolidine-1-carbonyl] -2-methyl-propyl] carbamate (4.4 g, 7.8 mmol, 93.0%yield) was obtained as a white solid. MS (ES-API positive) : 544.3 (M+1) +. Step 4: (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-amino-3-methyl-butanoyl] -N- [ (1R) -1- [4- (2-ethylpyrazol-3- yl) phenyl] -2-hydroxy-ethyl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxamide

[0105] To a solution of tert-butyl N- [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -2- [ [ (1R) -1- [4- (2-ethylpyrazol-3-yl) phenyl] -2-hydroxy-ethyl] carbamoyl] -4-hydroxy-pyrrolidine-1-carbonyl] -2-methyl-propyl] carbamate (2.0 g, 3.7 mmol, 1.0 eq) in DCM (5 mL) was added HCl / dioxane (4 M, 5 mL, 5.4 eq) . The mixture was stirred at 0 C for 0.5 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The compound (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-amino-3-methyl-butanoyl] -N- [ (1R) -1- [4- (2-ethylpyrazol-3-yl) phenyl] -2-hydroxy-ethyl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxamide (1.8 g, 3.5 mmol, 96.4%yield) was obtained as orange-red solid. MS (ES-API positive) : 444.2 (M+1) +. Step 5: (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-azido-3-methyl-butanoyl] -N- [ (1R) -1- [4- (2-ethylpyrazol-3-yl) phenyl] - 2-hydroxy-ethyl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxamide

[0106] To a solution of (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-amino-3-methyl-butanoyl] -N- [ (1R) -1- [4- (2-ethylpyrazol-3-yl) phenyl] -2-hydroxy-ethyl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxamide (167 mg, 375.0 μmol, 1.0 eq) in DMSO (2 mL) was added FSO2N3 (0.4 M, 984 μL, 1.0 eq) and KHCO3 (3.0 M, 500 μL, 4.0 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction was filtered, the filter cake was washed with ethyl acetate, the filtrate was diluted with water (20 mL) , and then extracted with ethyl acetate (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g  silica flash column, eluent of 5%ethyl acetate / methanol @30 mL / min) . The compound (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-azido-3-methyl-butanoyl] -N- [ (1R) -1- [4- (2-ethylpyrazol-3-yl) phenyl] -2-hydroxy-ethyl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxamide (160 mg, 90.5%yield) was obtained as a white solid.

[0107] Compounds RB2-RB9 were synthesized using the same route as for RB1. Preparation of LB1 tert-butyl 3- (6-cyclopropyl-8- ( (4-ethynylbenzyl) oxy) -7- (6-fluoro-5-methyl- 2-trityl-2H-indazol-4-yl) -2- ( (S) -2-methoxypropoxy) quinazolin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate Step 1: tert-butyl 3- (7-bromo-2-chloro-8-fluoro-6-iodo-quinazolin-4-yl) -3, 8- diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0108] To a solution of 7-bromo-2, 4-dichloro-8-fluoro-6-iodo-quinazoline (4.0 g, 9.4 mmol, 1.0 eq) in DCM (40 mL) was added TEA (2.8 g, 28.4 mmol, 3.9 mL, 3.0 eq) and tert-butyl 3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (2.0 g, 9.4 mmol, 1.0 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hr. The reaction was quenched by addition of water, then extracted with DCM (40 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g  silica flash column, eluent of 0～15%ethyl acetate / petroleum ethergradient @30 mL / min) . The compound tert-butyl 3- (7-bromo-2-chloro-8-fluoro-6-iodo-quinazolin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate was obtained as a white solid (6.0 g, 9.0 mmol, 95.2%yield) . MS (ES-API positive) : 598.9 (M+1) +. Step 2: tert-butyl 3- [7-bromo-8-fluoro-6-iodo-2- [ (2S) -2-methoxypropoxy] quinazolin-4-yl] - 3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0109] To a solution of tert-butyl 3- (7-bromo-2-chloro-8-fluoro-6-iodo-quinazolin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (1.0 g, 1.6 mmol, 1.0 eq) in DMSO (10 mL) was added KF (778 mg, 13.3 mmol, 8.0 eq) and (2S) -2-methoxypropan-1-ol (452 mg, 5.0 mmol, 482.2 μL, 3.0 eq) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 16 hr. Most of the solvent was removed, then water was added, extracted with ethyl acetate (60 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g  silica flash column, eluent of 0～15%ethyl acetate / petroleum ether gradient @30 mL / min) . The compound tert-butyl 3- [7-bromo-8-fluoro-6-iodo-2- [ (2S) -2-methoxypropoxy] quinazolin-4-yl] -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate was obtained as a yellow solid. MS (ES-API positive) : 651.0 (M+1) +. Step 3: tert-butyl 3- [8-benzyloxy-7-bromo-6-cyclopropyl-2- [ (2S) -2- methoxypropoxy] quinazolin-4-yl] -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0110] To a solution of tert-butyl 3- [8-benzyloxy-7-bromo-6-iodo-2- [ (2S) -2-methoxypropoxy] quinazolin-4-yl] -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (1.4 g, 1.8 mmol, 1.0 eq) , potassium cyclopropyl (trifluoro) boranuide (336 mg, 2.2 mmol, 1.2 eq) in toluene (12 mL) and H2O (1.2 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (138 mg, 189.3 μmol, 0.1 eq) and K2CO3 (785 mg, 5.6 mmol, 3.0 eq) . Then the reaction was stirred at 80 ℃ for 36 h. After the reaction was finished, the reaction was cooled to rt and the salt was removed off by filtration, the filtrate was diluted with water and extracted with ethyl acetate (15 mLx3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (column: Boston Uni C18 40×150×5 μm; mobile phase: [water (HCl) -ACN] ; gradient: 53%-83%B over 10 min) . The compound tert-butyl 3- [8-benzyloxy-7-bromo-6-cyclopropyl-2- [ (2S) -2-methoxypropoxy] quinazolin-4-yl] -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate was obtained as a white solid. MS (ES-API positive) : 655.2 (M+1) +. Step 4: tert-butyl 3- [8-benzyloxy-6-cyclopropyl-7- (6-fluoro-5-methyl-2-trityl-indazol-4-yl) -2-  [ (2S) -2-methoxypropoxy] quinazolin-4-yl] -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0111] To a solution of tert-butyl 3- [8-benzyloxy-7-bromo-6-cyclopropyl-2- [ (2S) -2-methoxypropoxy] quinazolin-4-yl] -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (520 mg, 795.5 μmol, 1.0 eq) in THF (5 mL) was added 6-fluoro-5-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2-trityl-indazole (536 mg, 1.0 mmol, 1.3 eq) , cataCXiumAPdG3 (58 mg, 79.5 μmol, 0.1 eq) and K3PO4 (507 mg, 2.3 mmol, 3.0 eq) followed by the addition of H2O (0.5 mL) , then the mixture was stirred at 65 ℃ for 3 hr under N2. The reaction was cooled to rt and the salt was removed off by filtration, the filtarte was diluted with water and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  silica flash column, eluent of 0～25%ethyl acetate / petroleum ether gradient @30 mL / min) . The compound tert-butyl 3- [8-benzyloxy-6-cyclopropyl-7- (6-fluoro-5-methyl-2-trityl-indazol-4-yl) -2- [ (2S) -2-methoxypropoxy] quinazolin-4-yl] -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate was obtained as a white solid. MS (ES-API positive) : 965.5 (M+1) +. Step 5: tert-butyl 3- (6-cyclopropyl-7- (6-fluoro-5-methyl-2-trityl-2H-indazol-4-yl) -8-hydroxy-2-  ( (S) -2-methoxypropoxy) quinazolin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0112] To a solution of tert-butyl 3- [8-benzyloxy-6-cyclopropyl-7- (6-fluoro-5-methyl-2-trityl-indazol-4-yl) -2- [ (2S) -2-methoxypropoxy] quinazolin-4-yl] -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (530 mg, 0.4 mol, 1.0 eq) in MeOH (10 mL) was added Pd / C (120 mg, 10%purity) under N2 atmosphere. The suspension was degassed and purged with H2 for 3 times. The mixture was stirred under H2 (30 Psi) at RT for 16 h. The catalyst was removed off by filtration, the filtrate was concentrate under reduce pressure. Compound tert-butyl 3- (6-cyclopropyl-7- (6-fluoro-5-methyl-2-trityl-2H-indazol-4-yl) -8-hydroxy-2- ( (S) -2-methoxypropoxy) quinazolin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate was obtained as a white solid, which was used for next step without further purification. MS (ES-API positive) : 875.4 (M+1) +. Step 6: tert-butyl 3- (6-cyclopropyl-8- ( (4-ethynylbenzyl) oxy) -7- (6-fluoro-5-methyl-2-trityl-2H- indazol-4-yl) -2- ( (S) -2-methoxypropoxy) quinazolin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0113] To a solution of tert-butyl 3- (6-cyclopropyl-7- (6-fluoro-5-methyl-2-trityl-2H-indazol-4-yl) -8-hydroxy-2- ( (S) -2-methoxypropoxy) quinazolin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (370 mg, 338.3 μmol, 1.0 eq) in DMF (4 mL) was added Cs2CO3 (330 mg, 1.0 mmol, 3.0 eq) and 1- (bromomethyl) -4-ethynyl-benzene (132 mg, 676.5 μmol, 2.0 eq) . The mixture was stirred at 40 ℃ for 2 h. The reaction was quenched by the addition of brine at 25 ℃, and then extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g  silica flash column, eluent of 0～40%ethyl acetate / petroleum ether gradient @40 mL / min) . The compound tert-butyl 3- (6-cyclopropyl-8- ( (4-ethynylbenzyl) oxy) -7- (6-fluoro-5-methyl-2-trityl-2H-indazol-4-yl) -2- ( (S) -2-methoxypropoxy) quinazolin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate was obtained as a white solid. MS (ES-API positive) : 989.4 (M+1) +.

[0114] LB2-LB71 were synthesized via a similar method as of LB1. Example 12B: (2S, 4R) -1- ( (2S) -2- (4- (4- ( ( (4- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -6-cyclopropyl-7-  (6-fluoro-5-methyl-1H-indazol-4-yl) -2- ( (S) -2-methoxypropoxy) quinazolin-8-yl) oxy) methyl) phenyl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0115] The compound of Example 12B was prepared by the following method Step1: tert-butyl 3- (6-cyclopropyl-7- (6-fluoro-5-methyl-1H-indazol-4-yl) -8- ( (4- (1- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) benzyl) oxy) -2- ( (S) -2-methoxypropoxy) quinazolin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0116] A mixture of tert-butyl (1R, 4R) -5- [6-cyclopropyl-8- [ (4-ethynylphenyl) methoxy] -7- (6-fluoro-5-methyl-2-trityl-indazol-4-yl) -2- [ (2S) -2-methoxypropoxy] quinazolin-4-yl] -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate (LB1, 111.0 mg, 148.7 μmol, 1.0 eq) , (2S, 4R) -1- [ (2S) -2-azido-3-methyl-butanoyl] -N- [ (1R) -1- [4- (2-ethylpyrazol-3-yl) phenyl] -2-hydroxy-ethyl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxamide (RB2, 83.5 mg, 176.8 μmol, 1.2 eq) , CuSO4 (1.0 M, 149 μL, 1.0 eq) , sodium ascorbate (44 mg, 223.0 μmol, 1.5 eq) in DMSO (0.5 mL) and H2O (0.5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 50 ℃ for 3 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with brine at 25 ℃, and then extracted with EtOAc (10 mL x 2) . The combined organic layers were with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, ethyl acetate / methanol=10 / 1) . The compound tert-butyl (1R, 4R) -5- [6-cyclopropyl-8- [ [4- [1- [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -2- [ [ (1R) -1- [4- (2-ethylpyrazol-3-yl) phenyl] -2-hydroxy-ethyl] carbamoyl] -4-hydroxy-pyrrolidine-1-carbonyl] -2-methyl-propyl] triazol-4-yl] phenyl] methoxy] -7- (6-fluoro-5-methyl-2-trityl-indazol-4-yl) -2- [ (2S) -2-methoxypropoxy] quinazolin-4-yl] -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate (crude) was obtained as a white solid. MS (ES-API positive) : 1219.4 (M+1) +.Step2: (2S, 4R) -1- ( (2S) -2- (4- (4- ( ( (4- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -6-cyclopropyl-7- (6- fluoro-5-methyl-1H-indazol-4-yl) -2- ( (S) -2-methoxypropoxy) quinazolin-8-yl) oxy) methyl) phenyl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0117] To a solution of tert-butyl (1R, 4R) -5- [6-cyclopropyl-8- [ [4- [1- [ (1S) -1- [ (2S, 4R) -2- [ [ (1R) -1- [4- (2-ethylpyrazol-3-yl) phenyl] -2-hydroxy-ethyl] carbamoyl] -4-hydroxy-pyrrolidine-1-carbonyl] -2-methyl-propyl] triazol-4-yl] phenyl] methoxy] -7- (6-fluoro-5-methyl-2-trityl-indazol-4-yl) -2- [ (2S) -2-methoxypropoxy] quinazolin-4-yl] -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate (212.0 mg, 173.0 μmol, 1.0 eq) in DCM (4 mL) was added HCl / dioxane (4 M, 3 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (TFA condition column: Boston Green ODS 150 X 30 mm X 5 μm; mobile phase: [water (HCl) -ACN] ; gradient: 22%-37%B over 10 min) followed by lyophiliation to afford compound 12B was obtained as a light yellow solid, and its retention time was 6.25 min.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.01 (s, 1H) , 8.50-8.47 (m, 1H) , 7.79-7.72 (m, 1H) , 7.60-7.55 (m,  6H) , 7.50 (s, 1H) , 7.33-7.28 (m, 1H) , 6.78 (br d, J = 8.1 Hz, 2H) , 5.40 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 5.10-5.01 (m, 2H) , 4.83-4.79 (m, 1H) , 4.69-4.61 (m, 4H) , 4.54-4.48 (m, 1H) , 4.35 (br s, 3H) , 4.27-4.20 (m, 1H) , 3.97-3.88 (m, 2H) , 3.88-3.81 (m, 3H) , 3.43-3.41 (m, 3H) , 2.70-2.63 (m, 1H) , 2.63-2.61 (m, 3H) , 2.27 (br dd, J = 8.4, 13.2 Hz, 1H) , 2.16 (br d, J = 2.0 Hz, 6H) , 2.06-1.96 (m, 3H) , 1.54 (br t, J = 6.6 Hz, 1H) , 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.81-0.71 (m, 4H) . MS (ES-API positive) : 1119.5 (M+1) +.

[0118] The following compounds were prepared using a similar method as described in Example 12B by using appropriate intermediates. Example A: KRAS Protein Degradation and Inhibition Assay ASPC-1 and PK-59 cellular degradation assays

[0119] ASPC-1 (ATCC cat. CRL-1682) and PK-59 (Nanjing Cobioer, Cat. No. CBP61184) were used in KRAS cellular degradation, pERK inhibition and proliferation assays. Both cell lines were maintained according to the vendor’s instructions.

[0120] For evaluating KRAS (G12D) cellular degradation and pERK biomarker inhibition, ASPC-1 and PK-59 cells were seeded into a 96-well plate at densities of 22,000 and 16,000 cells / well , respectively. Cells were incubated at 37℃ with 5%CO2 and cell density was monitored until ～90%confluency was achieved. Compounds were serially diluted at a 1: 3 ratio and added into each well achieving final concentrations ranging from 10 mM to 1.5 nM. After a 24-hour incubation, the culture media were removed and the cells were subjected to fixation, permeabilization and blocking (using Intercept blocking buffer, Li-cor) .

[0121] For KRAS (G12D) degradation, the cells were treated with primary antibody (KRAS G12D antibody, Cell Signaling Technologies, Cat. No. CST14429) and for β-actin (β-actin mAb, Beyotime, Cat. No. AF-5001) , and followed by secondary antibodies, Anti-rabbit IgG (H+L) (DyLightTM 800 4XPEG Conjugate) or  680RD Goat anti-Mouse IgG. For pERK inhibition assay, cells were treated with primary antibodies for pERK (Phospho-p44 / 42 MAPK (Erk1 / 2) (Thr202 / Tyr204) (D13.14.4E)  Rabbit mAb, Cell Signaling Technologies, Cat. No. CST-4370) and β-actin (β-actin mAb, Beyotime, Cat. No. AF-5001) , and followed by secondary antibodies, Anti-rabbit IgG (H+L) (DyLightTM 800 4X PEG Conjugate) or  680RD Goat anti-Mouse IgG. Fluorescence signals were read on Odyssey CLX instrument.

[0122] For cell proliferation assays, ASPC-1 and PK-59 cells were seeded into a 96-well plate at 3,500 and 800 cells / well , respectively. Cells were incubated at 37 ℃ with 5%CO2 for overnight. Compounds were serially diluted at a 1: 3 ratio and dispensed into each well at final concentrations ranging from 10 mM to 1.5 nM. After incubation for 6 days, cell viability reagent (CellTiter Glo, Promega, Cat. No. G7573) was added to each well and luminescence was recorded on Molecular Devices Spectramax iD3 instrument. IC50, half-maximal inhibitory concentration for pERK inhibition or cell proliferation, and DC50, half-maximal degradation concentration in KRAS (G12D) cellular degradation were determined by fitting the corresponding dose response curves using GraphPad Prism software. SW480 / SW620 cellular KRAS (G12V) degradation assays

[0123] SW480 (Cobioer cat. No. CBP60019) and SW620 (Cobioer cat. No. CBP60036) were used in KRAS (G12V) cellular degradation, and proliferation assays. Both cell lines were maintained according to the vendor’s instructions.

[0124] For monitoring KRAS (G12V) cellular degradation, cells were seeded to a 96-well plate with 22,000 and 50,000 cells / well for SW480 and SW620, respectively. Cells were incubated at 37 ℃ with 5%CO2 and monitor cell density until ～90%confluency was achieved. Compounds were serially diluted at a 1: 3 ratio and introduced to each well at a final concentration ranging from 10 uM to 1.5 nM. After incubation for 24 hours, the culture media with compounds were removed and the cells were subjected to subsequent fixation, permeabilization and blocking (Intercept blocking buffer, Li-cor) steps. The cells were then treated with primary antibody for KRAS G12V (Ras (G12V Mutant Specific) (D2H12) Rabbit mAb, CST cat. No. 14412) and β-actin (β-Actin (8H10D10) Mouse mAb, CST cat. No. 3700) which served as the cell number indicator, and followed by secondary antibodies, Anti-rabbit IgG (H+L) (DyLightTM 800 4X PEG Conjugate) or  680RD Goat anti-Mouse IgG. Fluorescence signals were read on Odyssey CLX instrument. The normalized, β-actin-adjusted signals from KRAS G12V were plotted against compound concentration. DC50, half-maximal degradation concentration was determined by curve fitting using the 4-variable dose response equation (GraphPad, Prism) .

[0125] For cell proliferation assays on the two cell lines, cells were seeded to a 96-well plate with 5000 cells / well. Cells were incubated overnight at 37 ℃ with 5%CO2. Compounds were serially diluted at a 1: 3 ratio and introduced to each well with a final concentration ranging from 10 mM to 1.5 nM. After incubation for 6 days, cell viability reagent (CellTiter Glo, Promega, cat. G7573) was added to each well and luminescence was measured using Molecular Devices Spectramax iD3 instrument. The IC50 (half-maximal inhibitory concentration) for cell proliferation was determined by curve fitting using the 4-variable dose response inhibition equation (GraphPad, Prism) . RKN cellular KRAS (G12V) degradation assay

[0126] PROTAC-induced cellular degradation of endogenous KRAS G12V protein in RKN cells (JCRB, #JCRB0176) were evaluated using in-cell western methodology. Prior to compound treatment, RKN cells were cultured in the Ham’s F-12 medium supplemented with GlutaMAXTM and 10%FBS. Cells were seeded at a density of 18,000 cells in 90 μL per well in a 96-well plate (Corning, 3904) and incubated at 37℃ with 5%CO2 for 24 hours. Following incubation, serially diluted compounds were added to wells, achieving final concentrations ranging from 10,000 to 1.52 nM. After 24-hour treatment, the cells were fixed by adding 100 μL of fresh 8%Formaldehyde Fixing Solution (Sbjbio) . Subsequently, the cells were treated with 1: 1000 diluted KRAS G12V primary antibody (Ras G12V mutant specific (D2H12) Rabbit mAb, Cell Signaling Technology) and a fluorescently labeled secondary anti-rabbit IgG antibody (DyLightTM 800 4X PEG Conjugate, Cell Signaling Technology, and 1: 2000 diluted Cell Tag 700 stain (Li-COR) . After 1-hour incubation, the cells were washed with 0.1%Tween-20 in PBS for 5 times, and then imaged in an Odyssey CLx plate reader (Li-COR) . KRAS G12V levels were quantified from the in-cell western signals after cell number correction and normalization using the blank treated with 0.1%DMSO (blank) as the positive control (100%) and the sample treated with the KRAS primary antibody as the negative control (0%) . The resulting dose-response inhibition curve for each compound was fitted using the 4-variable logistic nonlinear regression equation (GraphPad, Prism) to calculate IC50 values.

[0127] Table II and table III below provide the biological assay data. Wherein “A” means the value< 100 nM, “B” means 100 nM < the value < 1000 nM, “C” means 1000 nM < the value <10000 nM, and “D” means the value >10000 nM, in which, the value means the value of DC50 or IC50 (NT means not tested) . Table II. Evaluation of KRAS mutant degradation Table III. Evaluation of KRAS mutant proliferation

Claims

1.A compound of Formula (I) : wherein:X is N or CR3;G is CR14R15 or O;J is CR5aR5b or O, provided that G and J are not both O at the same time;when G is CR14R15 and J is CR5aR5b, optionally, the carbon atoms of G and J (to which R14 and R15, and R5a and R5b, are attached, respectively) , together with R14 or R15, or / and R5a or R5b, form a C3-C6 cycloalkylene or cycloalkenylene;between G and J denotes a single bond or a double bond between G and J;L is alkynylene, arylene, heteroarylene, C3-C8 monocyclic cycloalkylene or bicyclic cycloalkylene, or C3-C8 heterocycloalkylene, and is optionally substituted with one or more R9;K isQ is arylene, cycloalkyl fused arylene, heteroarylene, cycloalkyl fused heteroarylene, monocyclic or bicyclic cycloalkylene or heterocycloalkylene, and is optionally substituted with one or more halo, alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, -O-alkyl, or cycloalkyl;R1 is C1-C6 alkyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, monocyclic or bicyclic cycloalkyl or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more R10;R2 is a monocyclic heterocyclyl, bridged bicyclic heterocyclyl, fused bicyclic heterocyclyl, spirocyclic heterocyclyl, tricyclic heterocyclyl, -O-R16, or -NR16R16’; wherein the heterocyclyl is saturated or unsaturated, and is optionally substituted with one or more R11, wherein the heterocyclyl contains 1 to 3 ring-forming heteroatoms each of which is independently oxygen, sulfur, or nitrogen;R3 is H, halo, C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more R13;R4 is aryl, heteroaryl, fused aryl, fused heteroaryl, aryl fused-spiro heterocyclyl, or heteroaryl-fused spiro heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more R12; wherein the heteroaryl or heterocyclyl contains 1 to 4 ring-forming heteroatoms each of which is independently oxygen, sulfur or nitrogen; wherein a -CH2-group in the fused aryl, fused heteroaryl, aryl fused-spiro heterocyclyl or heteroaryl-fused spiro heterocyclyl is optionally replaced with -C (=O) -;R5a and R5b are each independently H, alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, alkoxyalkyl, -NR14R15, -alkamino, or -alkaminoalkyl; or, R5a and R5b, together with the atom to which they’re both bonded, form a cycloalkyl;R6 is C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocyclyl; wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with alkyl, halo or haloalkyl;R7a and R7b are each independently H, C1-C6 alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, alkoxyalkyl, -NR14R15, -alkamino, -alkaminoalkyl, -alk-C (=O) -NR14R15, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl; or, R7a and R7b, together with the atom to which they’re both bonded, form a cycloalkyl;R8 is H, halo, alkyl, monocyclic or bicyclic aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, -SF5, -NR14R15, C3-C6 cycloalkyl or alkoxyalkyl;R9, R10 and R12 are each independently H, halo, -CN, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, -NR14R15, -alk-NR14R15, -NH-C (O) -R16, -O-alkyl, -SO2-R15, -C (O) O-R16, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C8cycloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, -alk-cycloakyl, heterocyclyl, -alk-heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; or, two of R9, R10 or R12, together with the atom to which they’re both bonded, form a cycloalkyl or heterocyclyl; each of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocyclyl is optionally further substituted with alkyl, halo or haloalkyl;each R11 is independently H, oxo (=O) , halo, -CN, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, -NR14’R15’, -alk-NR14’R15’, -NH-C (O) -R16, -C (O) -NR14’R15’, -O-alkyl, -SO2-R15, -C (O) O-R16, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C8cycloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, -alk-cycloakyl, heterocyclyl, -alk-heterocyclyl, aryl, -O-aryl, -NH-aryl or heteroaryl; each of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocyclyl is optionally further substituted;R13 is H, halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, -CN, oxo (=O) , -NR14R15, hydroxy, hydroxyalkyl, -O-alkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl or heterocyclyl;R14 and R15 are each independently H or alkyl;R14’ and R15’ are each independently H, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -alk-cycloalkyl, or alk-heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups selected from halo, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyl, alkoxyalkyl, -CN or -NR14R15;R16 and R16’ are each independently H, alkyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, -alk-NR14R15, cycloalkyl, or heterocyclyl, each of which (except when being H) is optionally substituted; or a pharmaceutically acceptable salt, a tautomer, an atropisomer, or a stereoisomer thereof.2.The compound of claim 1, wherein R16 and R16’ are each optionally substituted with one or more oxo (=O) , -C (O) -cycloalkyl, -C (O) -heterocyclyl, -C (O) -NR16R16’, halo, alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, or haloalkyl; wherein the cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with -NR14R15, -alk-NR14R15, alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, or alkoxyalkyl.3.The compound of claim 1 or 2, wherein R2 is wherein Y is NH, -CH (CN) -, CH2 or O; and each R2 is optionally further substituted with one or more R11.4.The compound of claim 1, wherein L is arylene, and is optionally substituted with one or more R9.5.The compound of any one of claim 4, wherein L is 6.The compound of any one of claims 1 to 5, wherein K is 7.The compound of any one of claims 1 to 6, wherein Q is and Q is optionally substituted with one or more alkyl, halo, or haloalkyl.8.The compound of any one of claims 1 to 7, wherein R4 is H,and R4a, R4b, R4c and R4d are each independently H, alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, -O-alkyl, alkoxyalkyl, -CN, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, or hydroxyalkalkynyl.9.The compound of any one of claims 1 to 8, wherein R6 is C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl.10.The compound of any one of claims 1 to 9, wherein R8 is: and R8 is optionally substituted with one or more substituents each of which is independently halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, -SF5, amino, cycloalkyl or alkoxyalkyl.11.The compound of any one of claims 1 to 10, wherein R13 is H.12.The compound of claim 1, wherein G is O.13.The compound of claim 1, wherein J is CH2.14.The compound of claim 1, wherein the compound is of Formula (II) : wherein L is15.The compound of any one of claims 1-14, wherein X is CR3.16.The compound of claim 15, wherein R3 is H, F, trifluoromethyl, C1-6 alkyl or C3-5 cycloalkyl.17.The compound of claim 1, wherein the compound is of Formula (III) : wherein L isThe compound of claim 1 or 17, wherein R4 isand R4a, R4b, R4c and R4d are each independently H, alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, -O-alkyl, alkoxyalkyl, -CN, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, or hydroxyalkalkynyl.18.The compound of claim 1, wherein the compound is of Formula (IV) : wherein L isand R4a, R4b, R4c and R4d are each independently H, alkyl, halo, haloalkyl.19.The compound of claim 18, wherein halo is -F or -Cl.20.The compound of claim 1 or 19, wherein R6 is C1-C6 alkyl.21.The compound of claim 1, wherein the compound is of Formula (V) : whereinR1 is C1-C6 alkyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, monocyclic or bicyclic cycloalkyl or heterocyclyl; wherein the cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups selected from halo, -CN, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, -NR14R15, -alk-NR14R15, -NH-C (O) -R16, -O-alkyl, -C (O) O-R16, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C8cycloalkyl, or haloalkoxy;R2 is a monocyclic heterocyclyl, bridged bicyclic heterocyclyl, fused bicyclic heterocyclyl, spirocyclic heterocyclyl, tricyclic heterocyclyl, -O-R16 or -NR16R16’, wherein the heterocyclyl is saturated or unsaturated, and is optionally substituted with one or more R11, wherein the heterocyclyl contains 1 to 3 ring-forming heteroatoms each of which is independently oxygen, sulfur, or nitrogen;R3 is H, halo, C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl, wherein C1-C6 alkyl or haloalkyl, or C3-C8 cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more R13;R4b, R4c and R4d are each independently H, alkyl, halo, or haloalkyl;R7a and R7b are each independently H, C1-C6 alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, alkoxyalkyl, -NR14R15, -alk-NR14R15, -alk-C (=O) -NR14R15, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl;R8 is aryl or heteroaryl, and is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, -O-alkyl, -SF5, -NR14R15, C3-C6 cycloalkyl or alkoxyalkyl;R9 is H, halo, -CN, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, -NR14R15, -alk-NR14R15, -NH-C (O) -R16, -O-alkyl, -SO2-R15, -C (O) O-R16, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C8cycloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, -alk-cycloakyl, heterocyclyl, -alk-heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;Q isor, wherein Q is optionally substituted with one or more alkyl, halo, or haloalkyl.22.The compound of claim 21, wherein R1 is 23.A compound selected from the following 24.The compound of any one of claims 1-23, wherein the compound degrades or inhibits one or more KRAS mutants.25.The compound of any one of claims 1-24, wherein the compound degrades or inhibits at least two KRAS mutants.26.The compound of claim 24 or 25, wherein the KRAS mutant comprises one or more mutations selected from the group consisting of G12A, G12C, G12D, G12V, G12R and G13D.27.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-26, or a tautomer, atropisomer, stereoisomer, or pharmaceutically accepted salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.28.The pharmaceutical composition of claim 27, further comprising a second therapeutic agent.29.A method for treating a disorder mediated by one or more KRAS mutants in a subject in need, comprising administering to the subject an effective amount of a compound of any one of claims 1 to 26 or a pharmaceutical composition of claim 27 or 28.30.The method of claim 29, wherein the disorder mediated by KRAS mutant is a cancer, characterized by the presence of one or more KRAS mutations.31.The method of claim 30, wherein the cancer is pancreatic cancer, colorectal cancer or lung cancer.32.The method of claim 30, wherein the KRAS mutation comprises G12A, G12C, G12D, G12V, G12R, G13D, or a mixture thereof.

Images