Compositions and methods for treating solid tumors with Anti-btla as combination therapy

Abstract

Relates to the use of an anti-BTLA antagonist (including antibodies and antigen-binding fragments) in combination therapy with other immune checkpoint inhibitor therapy such as anti-PD-1 or anti-PD-L1, and methods of selecting subjects in need of treatment. Preferably, lung cancer is selected from NSCLC and SCLC.

Description

COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING SOLID TUMORS WITH ANTI-BTLA AS COMBINATION THERAPYTECHNICAL FIELD

[0001] The present invention relates to compositions and methods for treating solid tumors with anti-BTLA as combination therapy.BACKGROUND

[0002] BTLA (B and T lymphocyte attenuator) is a CD28 receptor family member identified in 2003 (Watanabe et al., Nat Immunol 4, 670-679 (2003) ) . It is expressed on T and B lymphocytes, and subsets of dendritic cells (DC) .

[0003] Herpes virus entry mediator (HVEM) , a TNF receptor widely expressed in hematopoietic system, was identified as a counter receptor for BTLA (Sedy et al., Nat Immunol 6, 90-98 (2005) ) . HVEM is expressed on T, B, NK, myeloid and dendric cells, and a variety of tumor cells including non-small cell lung cancer (NSCLC) (Ren et al., Lung Cancer 125, 115-120 (2018) ) , melanoma (Haymaker et al., Oncoimmunology 4, e1014246 (2015) ) , and lymphomas (Costello et al., Leukemia17, 2500-2507 (2003) ; Pasero et al., Curr Opin Pharmacol 12, 478-485 (2012) ) . Tumor expression of HVEM has been associated with poor prognosis and immune escape (Inoue et al., Anticancer Res 35, 1361-1367 (2015) ; Ren et al., Lung Cancer 125, 115-120 (2018) ) .

[0004] Blockade of BTLA pathway by mAbs has been demonstrated in several syngeneic mouse models to enhance specific T cell responses and inhibit tumor growth. Study of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from melanoma patients and NSCLC patients revealed that BTLA is expressed at high levels on tumor specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs) and inhibits T cell function upon engagement by tumor expressed HVEM (Derre et al., The Journal of clinical investigation 120, 157-167 (2010) ; Thommen et al., Cancer Immunol Res 3, 1344-1355 (2015) ) .

[0005] In terms of the currently existing immunotherapy, blockade of PD-1 and CTLA4 pathways by mAbs have demonstrated clinical efficacy against a broad spectrum of human malignancies. However, only a fraction of patients will benefit from such treatments and the improvement in clinical outcomes of approved PD-1 / PD-L1 and CTLA-4 targeted therapy is still limited (Chowdhury et al., J Intern Med 283, 110-120 (2018) ) . Moreover, a large proportion of  patients with initial response will eventually become refractory to treatment and the disease will progress.

[0006] Therefore, there is an unmet medical need for better alternative immunotherapy of anti-BTLA mAb that aims to promote T cell activation and thus anti-tumor response in treating human malignancies and solid tumors including lung cancer.SUMMARY

[0007] In an aspect, this application discloses a method for treating a solid tumor in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof.

[0008] In another aspect, this application discloses a method for treating a solid tumor in a patient in need thereof, comprising administering to the patient (i) a therapeutically effective amount of an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof and (ii) an therapeutically effective amount of an anti-PD-1 or an antigen-binding fragment thereof or an anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof.

[0009] In a further aspect, a solid tumor being treated herein is a lung cancer.

[0010] In a further aspect, a solid tumor being treated herein is selected from non-small cell lung cancer (NSCLC) and small cell lung cancer (SCLC) .

[0011] In another further aspect, a solid tumor being treated herein is an extensive small cell lung cancer (ES-SCLC) .

[0012] In an aspect, this application discloses a method of suppressing tumor growth in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof in combination with an effective amount of an anti-PD-1 or an antigen-binding fragment thereof or an anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, wherein the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof and the anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or their antigen-binding fragment suppress the tumor growth in the patient.

[0013] In another aspect, this application discloses a method for treating lung cancer in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof, optionally in combination with an anti-PD-1 or an antigen-binding fragment thereof or an anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof.

[0014] In another aspect, this application discloses a method for treating small cell lung cancer (SCLC) in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof, optionally in combination with an anti-PD-1 or an antigen-binding fragment thereof or an anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof.

[0015] In another aspect, this application discloses a method for treating non-small cell lung cancer (NSCLC) in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof, optionally in combination with an anti-PD-1 or an antigen-binding fragment thereof or an anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof.

[0016] In another further aspect, this application discloses a method for treating extensive small cell lung cancer (ES-SCLC) in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof, optionally in combination with an anti-PD-1 or an antigen-binding fragment thereof or an anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof.

[0017] In an aspect, this application discloses a method for treating a solid tumor in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of an inhibitor of the interaction between the BTLA receptor and one or more of its ligands.

[0018] In another aspect, this application discloses a method of suppressing tumor growth in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof in combination with an effective amount of a chemotherapeutic drug, wherein the anti-BTLA antibody and the chemotherapeutic drug suppress the tumor growth in the patient and wherein the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof inhibits and interaction between BTLA and HVEM to suppress the tumor growth.

[0019] In an aspect, this application discloses a method of suppressing metastasis tumor cells in a patient in need thereof comprising administering to the patient an effective amount of an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof.

[0020] In another aspect, this application discloses a method of treating a HVEM-expressing solid tumor in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof, in combination with a therapeutically effective amount of one or more (i) chemotherapy drugs and  (ii) an anti-PD-1 or an antigen-binding fragment thereof or an anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof.

[0021] In an aspect, this application discloses a method of treating a tumor in a subject that is poorly responsive to or non-responsive to monotherapy with an anti-PD-1 or an antigen-binding fragment thereof or an anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, comprising administering an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof to the subject, and administering an anti-PD-1 or an antigen-binding fragment thereof or an anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof to the subject.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0022] Figure 1: The scheme of Phase 1 / IIb study to evaluate the combination of TAB004 (icatolimab, also known as tifcemalimab) and Toripalimab.DETAILED DESCRIPTION

[0023] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs.

[0024] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.

[0025] As used herein and in the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. By way of example, “an element” means at least one element and can include more than one element.

[0026] General Definitions

[0027] As used herein, the term “substantially” , when used to modify a quality, generally allows certain degree of variation without that quality being lost. For example, in certain aspects such degree of variation can be less than 0.1%, about 0.1%, about 0.2%, about 0.3%, about 0.4%, about 0.5%, about 0.6%, about 0.7%, about 0.8%, about 0.9%, about 1%, between 1-2%, between 2-3%, between 3-4%, between 4-5%, or greater than 5%or 10%.

[0028] The term “about” , when modifying the quantity (e.g., mg) of a substance or composition, or the value of a parameter characterizing a step in a method, or the like, refers to variation in the numerical quantity that can occur, for example, through typical measuring,  handling and sampling procedures involved in the preparation, characterization and / or use of the substance or composition; through inadvertent error in these procedures; through differences in the manufacture, source, or purity of the ingredients employed to make or use the compositions or carry out the procedures; and the like. In certain aspects, “about” can mean a variation of ± 0.1%, ± 0.5%, ± 1%, ± 2%, ± 3%, ± 4%, ± 5%, ± 6%, ± 7%, ± 8%, ± 9%or ± 10%. When referring to the dosage of “about 200 mg, ” the dosage can be from 180 mg to 220 mg, from 190 mg to 210 mg, from 195 mg to 205 mg, from 200 mg to 220 mg, or from 190 mg to 220 mg. It alternative aspects, the dosage can be 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, or 220 mg. When referring to the amount of time between administrations in a therapeutic treatment regimen (e.g., amount of time between administrations of an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof, e.g. “about 3 weeks, ” which is used interchangeably herein with “approximately every three weeks” ) , “about” refers to the stated time ± a variation that can occur due to patient / clinician scheduling and availability around the 3-week target date. For example, “about 3 weeks” can refer to 3 weeks ±4 days, 3 weeks ±3 days, 3 weeks ±2 days or 3 weeks ±1 day, or may refer to 2 weeks, 3 days through 3 weeks, 4 days.

[0029] Where a range of values is provided, it is understood that each intervening value, between the upper and lower limit of that range and any other stated or intervening value in that stated range is encompassed within the disclosure. The upper and lower limits of these smaller ranges may independently be included in the smaller ranges, and are also encompassed within the disclosure, subject to any specifically excluded limit in the stated range. Where the stated range includes one or both of the limits, ranges excluding either both of those included limits are also included in the disclosure.

[0030] As used herein, an “anti-BTLA therapy” can mean either an anti-BTLA mono-therapy or an anti-BTLA combo-therapy. An “anti-BTLA mono-therapy” refers to the use of an BTLA antagonist (e.g., an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof) alone without another active pharmaceutical or biological ingredient for treating a disease or condition in a patient. An “anti-BTLA combo-therapy” refers to the combined use of an BTLA antagonist (e.g., an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof) and another active pharmaceutical or biological ingredient (e.g., a chemotherapeutic or another immune checkpoint inhibitor such as an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof) for treating a disease or condition in a patient.

[0031] As used herein, an “adjuvant therapy” refers to additional cancer treatment given after the primary treatment to lower the risk that the cancer will come back. Adjuvant therapy may include chemotherapy, radiation therapy, hormone therapy, targeted therapy, or biological therapy.

[0032] The term “patient” (alternatively referred to as “subject” or “individual” herein) refers to a mammal (e.g., rat, mouse, dog, cat, rabbit) capable of being treated with the methods and compositions of the disclosure, most preferably a human. In an aspect, the patient is an adult patient. In other aspects, the patient is a pediatric patient.

[0033] The terms “cancer” , “tumor” , “cancerous” , or “malignant” refer to or describe the physiological condition in mammals that is typically characterized by unregulated cell growth. Examples of cancer include but are not limited to, carcinoma, lymphoma, leukemia, blastoma, and sarcoma. More particular examples of such cancers include, but are not limited to, squamous cell carcinoma, myeloma, small-cell lung cancer, non-small cell lung cancer, glioma, Hodgkin lymphoma, non-hodgkin's lymphoma, acute myeloid leukemia (AML) , multiple myeloma, gastrointestinal (tract) cancer, renal cancer, ovarian cancer, liver cancer, lymphoblastic leukemia, lymphocytic leukemia, colorectal cancer, endometrial cancer, kidney cancer, prostate cancer, thyroid cancer, melanoma, chondrosarcoma, neuroblastoma, pancreatic cancer, glioblastoma multiforme, cervical cancer, brain cancer, stomach cancer, bladder cancer, hepatoma, breast cancer, colon carcinoma, and head and neck cancer. Additional cancers that may be treated in accordance with the present disclosure include those characterized by elevated expression of one or more of BTLA, HVEM, PD-L1 and PD-L2 in a tested tissue sample.

[0034] As used herein, the term “treating” refers to (i) completely or partially inhibiting a disease, disorder or condition, for example, arresting its development; (ii) completely or partially relieving a disease, disorder or condition, for example, causing regression of the disease, disorder and / or condition; or (iii) completely or partially preventing a disease, disorder or condition from occurring in a patient that may be predisposed to the disease, disorder and / or condition, but has not yet been diagnosed as having it. Similarly, “treatment” refers to both therapeutic treatment and prophylactic or preventative measures.

[0035] As used herein, “treat” or “treating” a cancer or tumor means to administer an antibody or antigen-binding fragment, with or without another agent (e.g., another antibody or antigen-binding fragment recognizing another target, or a chemotherapy agent) to a subject having a cancer, or diagnosed with a cancer, to achieve at least one positive therapeutic effect, such as for example, reduced number of cancer cells, reduced tumor size, reduced rate of cancer cell  infiltration into peripheral organs, or reduced rate of tumor metastasis or tumor growth. “Treatment” of a cancer or tumor may include one or more of the following: inducing / increasing an antitumor immune response, decreasing the number of one or more tumor markers, halting or delaying the growth of a tumor or blood cancer or progression of cancer, stabilization of a cancer disease condition, inhibiting the growth or survival of tumor cells, eliminating or reducing the size of one or more cancerous lesions or tumors, decreasing the level of one or more tumor markers, ameliorating or abrogating the clinical manifestations of cancer, reducing the severity or duration of the clinical symptoms of cancer, prolonging the survival of a patient relative to the expected survival in a similar untreated patient, and inducing complete or partial remission of a cancerous condition.

[0036] As used herein, an “antibody” refers to any form of antibody, either full-length or fragment (s) thereof, that exhibits the desired biological or binding activity. Thus, it is used in the broadest sense and specifically covers, but is not limited to, monoclonal antibodies (including full length monoclonal antibodies) , polyclonal antibodies, humanized, fully human antibodies, chimeric antibodies, fully synthetic antibodies, and single chain antibodies. Non-human antibodies can be humanized by recombinant methods to reduce their immunogenicity in humans.

[0037] In general, the basic antibody structural unit comprises a tetramer. Each tetramer includes two identical pairs of polypeptide chains, each pair having one “light” (about 25 kDa) and one “heavy” chain (about 50-70 kDa) . The amino-terminal portion of each chain includes a variable region of about 100 to 110 or more amino acids primarily responsible for antigen recognition. The carboxy-terminal portion of the heavy chain may define a constant region primarily responsible for effector function. Typically, human light chains are classified as kappa and lambda light chains. Furthermore, human heavy chains are typically classified as mu, delta, gamma, alpha, or epsilon, and define the antibody's isotype as IgM, IgD, IgG, IgA, and IgE, respectively. Within light and heavy chains, the variable and constant regions are joined by a “J” region of about 12 or more amino acids, with the heavy chain also including a “D” region of about 10 more amino acids. The variable regions of each light / heavy chain pair form the antibody binding site. Thus, in general, an intact antibody has two binding sites. Except in bifunctional or bispecific antibodies, the two binding sites are, in general, the same.

[0038] Typically, the variable domains of both the heavy and light chains comprise three hypervariable regions, also called complementarity determining regions (CDRs) , which are located within relatively conserved framework regions (FR) . The CDRs are usually aligned by the  framework regions, enabling binding to a specific epitope. In general, from N-terminal to C-terminal, both light and heavy chains variable domains comprise FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 and FR4. The assignment of amino acids to each domain is, generally, in accordance with the definitions of Sequences of Proteins of Immunological Interest. See, e.g., Kabat, Adv. Prot. Chem. 32: 1-75 (1978) ; Kabat et al., J Biol. Chem. 252: 6609-6616 (1977) ; Chothia et al., J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987) or Chothia et al., Nature 342: 878-883 (1989) .

[0039] The term “hypervariable region” refers to the amino acid residues of an antibody that are responsible for antigen-binding. The hypervariable region comprises amino acid residues from a “complementarity determining region” or “CDR” (i.e. CDRL1, CDRL2 and CDRL3 in the light chain variable domain and CDRH1, CDRH2 and CDRH3 in the heavy chain variable domain) . See Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (defining the CDR regions of an antibody by sequence) ; see also Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987) (defining the CDR regions of an antibody by structure) . The term “framework” or “FR” residues refers to those variable domain residues other than the hypervariable region residues defined herein as CDR residues.

[0040] As used herein, an “antibody fragment” or “antigen-binding fragment” refers to antigen-binding fragments of antibodies, i.e. antibody fragments that retain the ability to specifically bind to the antigen bound by the full-length antibody, e.g. fragments that retain one or more CDR regions. Examples of antibody binding fragments include, but are not limited to, Fab, Fab', F (ab') 2, and Fv fragments, diabodies, linear antibodies, single-chain antibody molecules, nanobodies and multi-specific antibodies formed from antibody fragments.

[0041] An antibody that “specifically binds to” a specified target protein is an antibody that exhibits preferential binding to that target as compared to other proteins, but this specificity does not require absolute binding specificity. An antibody is considered “specific” for its intended target if its binding is determinative of the presence of the target protein in a sample, e.g. without producing undesired results such as false positives. Antibodies, or binding fragments thereof, useful in the present disclosure will bind to the target protein with an affinity that is at least two-fold greater, preferably at least ten times greater, more preferably at least 20-times greater, and most preferably at least 100-times greater than the affinity with non-target proteins.

[0042] “Chimeric antibody” refers to an antibody in which a portion of the heavy and / or light chain is identical with or homologous to corresponding sequences in an antibody derived  from a particular species (e.g., human) or belonging to a particular antibody class or subclass, while the remainder of the chain (s) is identical with or homologous to corresponding sequences in an antibody derived from another species (e.g., mouse) or belonging to another antibody class or subclass, as well as fragments of such antibodies, so long as they exhibit the desired biological activity.

[0043] “Human antibody” refers to an antibody that comprises human immunoglobulin protein sequences only. A human antibody may contain murine carbohydrate chains if produced in a mouse, in a mouse cell, or in a hybridoma derived from a mouse cell. Similarly, “mouse antibody” or “rat antibody” refer to an antibody that comprises only mouse or rat immunoglobulin sequences, respectively.

[0044] “Humanized antibody” refers to forms of antibodies that contain sequences from non-human (e.g., murine) antibodies as well as human antibodies. Such antibodies contain minimal sequence derived from non-human immunoglobulin. In general, the humanized antibody will comprise substantially all of at least one, and typically two, variable domains, in which all or substantially all of the hypervariable loops correspond to those of a non-human immunoglobulin and all or substantially all of the FR regions are those of a human immunoglobulin sequence. The humanized antibody optionally also will comprise at least a portion of an immunoglobulin constant region (Fc) , typically that of a human immunoglobulin. The prefix “hum” , “hu” or “h” is added to antibody clone designations when necessary to distinguish humanized antibodies from parental rodent antibodies. The humanized forms of rodent antibodies will generally comprise the same CDR sequences of the parental rodent antibodies, although certain amino acid substitutions may be included to increase affinity, increase stability of the humanized antibody, or for other reasons.

[0045] “Isolated antibody” and “isolated antibody fragment” refers to the purification status and in such context means the named molecule is substantially free of other biological molecules such as nucleic acids, proteins, lipids, carbohydrates, or other material such as cellular debris and growth media. Generally, the term “isolated” is not intended to refer to a complete absence of such material or to an absence of water, buffers, or salts, unless they are present in amounts that substantially interfere with experimental or therapeutic use of the binding compound as described herein.

[0046] “CDR” or “CDRs” means complementarity determining region (s) in an immunoglobulin variable region, generally defined using the Kabat numbering system. “Kabat, ” as used herein, means an immunoglobulin alignment and numbering system pioneered by Elvin A.  Kabat (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991) ) .

[0047] “Monoclonal antibody” or “mAb” or “Mab” , as used herein, refers to a population of substantially homogeneous antibodies, i.e., the antibody molecules comprising the population are identical in amino acid sequence except for possible naturally occurring mutations that may be present in minor amounts. In contrast, conventional (polyclonal) antibody preparations typically include a multitude of different antibodies having different amino acid sequences in their variable domains, particularly their CDRs, which are often specific for different epitopes. The modifier “monoclonal” indicates the character of the antibody as being obtained from a substantially homogeneous population of antibodies, and is not to be construed as requiring production of the antibody by any particular method. For example, the monoclonal antibodies to be used in accordance with the present disclosure may be made by the hybridoma method first described by Kohler et al., Nature 256: 495 (1975) , or may be made by recombinant DNA methods (see, e.g., ET.S. Pat. No. 4,816,567) . The “monoclonal antibodies” may also be isolated from phage antibody libraries using the techniques described in Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991) and Marks et al., J Mol. Biol. 222: 581-597 (1991) , for example. See also Presta J Allergy Clin. Immunol. 116: 731 (2005) .

[0048] “Conservatively modified variants” or “conservative substitution” refers to substitutions of amino acids in a protein with other amino acids having similar characteristics (e.g. charge, side-chain size, hydrophobicity / hydrophilicity, backbone conformation and rigidity, etc. ) , such that the changes can frequently be made without altering the biological activity or other desired property of the protein, such as antigen affinity and / or specificity. Those of skill in this art recognize that, in general, single amino acid substitutions in non-essential regions of a polypeptide do not substantially alter biological activity (see, e.g., Watson et al., Molecular Biology of the Gene, The Benjamin / Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed. ) (1987) ) . In addition, substitutions of structurally or functionally similar amino acids are less likely to disrupt biological activity.

[0049] The term “intravenous infusion” refers to introduction of an agent into the vein of an animal or human patient over a period of time greater than approximately 15 minutes, generally between approximately 30 to 90 minutes. Generally, this is achieved via an intravenous (IV) bag.

[0050] BTLA

[0051] Herein, the terms “B and T lymphocyte attenuator” and “BTLA” gene / protein can be used interchangeably and include variants, isotypes, homologues, orthologs, and paralogs. For  example, in an aspect, a human BTLA-specific antibody can cross-react with BTLA from a non-human species. In other aspects, a human BTLA-specific antibody may be fully specific for human BTLA and have no species cross-reactivity or other types of cross-reactivities. Unless otherwise stated, the term “human BTLA” or “hBTLA” refers to the human BTLA sequence. Unless otherwise stated, the human BTLA sequence includes all human isotypes and BTLA variants, e.g., the complete amino acid sequence of human BTLA with Genbank accession No. AAP44003. There are also at least two human BTLA transcript variants, transcript variant 1 and transcript variant 2. The former encodes a protein that is 289 amino acids in length (GenBank accession No. NP_861445) and has nearly 98%identity to the BTLA sequence with an accession No. AAP44003, and the latter encodes a protein that is 241 amino acids in length (GenBank accession No. NP_001078826) .

[0052] BTLA is a negative regulator of immune response with a C-terminal inhibitory motif involved in the inhibition of IL-2 production and T cell expansion (Watanabe et al., Nat. Immunol., 4, 670-679, (2003) ; Chemnitz et al., J. Immunol., 176, 6603-6614, (2006) ) . In an aspect, an anti-BTLA antibody disclosed or used herein recognizes an epitope in the extracellular domain of BTLA.

[0053] As used herein, the term “anti-BTLA antibody” or “anti-BTLA antigen-binding fragment” refers to an antibody that binds to BTLA and partially, substantially or completely blocks the binding of BTLA to HVEM, including fragments or derivatives of the antibody, typically including at least one fragment of an antigen-binding region or an variable region (e.g., one or more CDRs) of the antibody, which retains at least some binding specificities of the antibody. Examples of antigen-binding fragments include, but are not limited to, Fab, Fab', F (ab') 2, and Fv fragments; diabodies; linear antibodies; single chain antibody molecules, such as sc-Fv; nanobodies and multi-specific antibodies formed from antibody fragments. A binding fragment or a derivative typically retains at least 10%of its BTLA binding activity when the BTLA binding activity is expressed on a molar concentration basis. Preferably, a binding fragment or a derivative retains at least 20%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 100%or more of the BTLA binding affinity of the antibody. It is also contemplated that anti-BTLA antigen-binding fragments may include conservative or non-conservative amino acid substitutions (referred to as “conservative variants” or “function-conservative variants” of antibodies) that do not significantly alter their biological activity.

[0054] BTLA Antagonists

[0055] In an aspect, the anti-BTLA therapy disclosed herein uses an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof comprising one or more properties selected from the following: A) completely blocking the binding of BTLA to HVEM; B) cross-reacting with cynomolgus monkey BTLA; C) binding to human BTLA with a KD ≤ 0.28 nM; and D) having no ability to mediate ADCC effect. In another aspect, an anti-BTLA antibody or antigen-binding fragment thereof from PCT / CN2019 / 098150 is used in the anti-BTLA therapy.

[0056] In an aspect, the anti-BTLA therapy disclosed herein uses an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof comprising a light chain variable region comprising LCDR1, LCDR2 and LCDR3 as shown in SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 and SEQ ID NO: 3, respectively; and comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1, HCDR2 and HCDR3 as shown in SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, and SEQ ID NO: 6, respectively. In another aspect, the anti-BTLA antibody an antigen-binding fragment thereof comprise one or more of the foregoing CDRs each or any one of which comprises one or more, two or more, or three or more conservative substitutions relative to SEQ ID Nos: 1 to 6, respectively. In another aspect, the antigen-binding fragment of the anti-BTLA antibody comprise one or more of the foregoing CDRs each or any one of which comprises one or more, two or more, or three or more substitutions relative to SEQ ID Nos: 1 to 6, respectively.

[0057] In an aspect, the anti-BTLA therapy disclosed herein uses an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof comprising a light chain variable region sequence having at least 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%identity to SEQ ID NO: 7 and a heavy chain variable region sequence having at least 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%identity to SEQ ID NO: 8.

[0058] In an aspect, the anti-BTLA therapy disclosed herein uses an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof comprising a light chain variable region sequence of SEQ ID NO: 7 and a heavy chain variable region sequence of SEQ ID NO: 8. In another aspect, the anti-BTLA antibody or antigen-binding fragment thereof comprises at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, or 30 conservative substitutions relative to SEQ ID Nos: 7 and / or 8. In another aspect, the anti-BTLA antibody or antigen-binding fragment thereof comprises at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, or 30 substitutions relative to SEQ ID Nos: 7 and / or 8. In another aspect, the anti-BTLA antibody or antigen-binding fragment thereof comprises at most 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, or 30 conservative substitutions relative to SEQ ID Nos: 7 and 8. In another aspect, the anti-BTLA antibody or antigen-binding fragment  thereof comprises at most 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, or 30 substitutions relative to SEQ ID Nos: 7 and 8.

[0059] In an aspect, the anti-BTLA therapy disclosed herein uses an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof which comprises a light chain sequence having at least 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%identity to SEQ ID NO: 9 and a heavy chain sequence having at least 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%identity to SEQ ID NO: 10.

[0060] In an aspect, the anti-BTLA therapy disclosed herein uses an anti-BTLA antibody such as TAB004 (also named or referenced as icatolimab, “JS 004” , “JS-004” , “JS004” , “TAB 004” , “TAB-004” or tifcemalimab; or its antigen-binding fragment thereof) which comprises a light chain sequence of SEQ ID NO: 9 and a heavy chain sequence of SEQ ID NO: 10. In another aspect, the anti-BTLA antibody or antigen-binding fragment thereof comprises at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, or 30 conservative substitutions relative to SEQ ID Nos: 9 and / or 10. In another aspect, the anti-BTLA antibody or antigen-binding fragment thereof comprises at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, or 30 substitutions relative to SEQ ID Nos: 9 and / or 10. In another aspect, the anti-BTLA antibody or antigen-binding fragment thereof comprises at most 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, or 30 conservative substitutions relative to SEQ ID Nos: 9 and / or 10. In another aspect, the anti-BTLA antibody or antigen-binding fragment thereof comprises at most 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, or 30 substitutions relative to SEQ ID Nos: 9 and / or 10.

[0061] Certain sequences exemplified above are shown in the following Table 1.

[0062] Table 1: CDRs, VH, VL, and heavy chain (HC) and light chain (LC) sequences of anti-BTLA TAB004. The listed CDRs are based on the Kabat numbering system.

[0063] In an aspect, the anti-BTLA therapy comprises the use of an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof comprising a Fab fragment identical or substantially identical to the Fab fragment of tifcemalimab. A “Fab fragment” consists of a light chain, a CH1  and a variable region of a heavy chain. The heavy chain of a Fab molecule cannot form a disulfide bond with another heavy chain molecule.

[0064] In an aspect, the anti-BTLA therapy comprises the use of tifcemalimab with one or more, two or more, three or more, or four or more amino acid substitutions in the Fc region. In some aspect, such amino acid substitution (s) affect post-translational modification, e.g., glycosylation. An “Fc” region contains 2 heavy chain fragments comprising the CH1 and CH2 domains of an antibody. The 2 heavy chain fragments are held together by two or more disulfide bonds and by the hydrophobic interaction of the CH3 domains.

[0065] In an aspect, the anti-BTLA therapy comprises the use of a molecule comprising an Fab'fragment of tifcemalimab or an Fab'fragment substantially identical thereto. An “Fab'fragment” contains a light chain and a heavy chain portion or fragment comprising the VH domain, the CH1 domain and the region between the CH1 and CH2 domains, such that interchain disulfide bonds can be formed between 2 heavy chains of 2 Fab'fragments to form an F (ab') 2 molecule.

[0066] In an aspect, the anti-BTLA therapy comprises the use of a molecule comprising an F (ab') 2 fragment of tifcemalimab or an F (ab') 2 fragment substantially identical thereto. An “F (ab') 2 fragment” contains 2 light chains and 2 heavy chains containing a portion of the constant region between the CH1 and CH2 domains, such that interchain disulfide bonds are formed between the 2 heavy chains. Thus, an F (ab') 2 fragment consists of 2 Fab'fragments held together by disulfide bonds between 2 heavy chains.

[0067] In an aspect, the anti-BTLA therapy comprises the use of a molecule comprising the Fv region of tifcemalimab. An “Fv region” comprises variable regions derived from both the heavy and light chains, but lacks constant regions.

[0068] In an aspect, the anti-BTLA therapy comprises the use of a scFv derived from tifcemalimab. As used herein, the term “single chain Fv” or “scFv” antibody refers to an antibody fragment comprising the VH and VL domains of the antibody, wherein these domains are present in a single polypeptide chain. An scFv polypeptide also typically comprise a polypeptide linker between the VH and the VL domains that enables the scFv to form the desired structure for antigen-binding.

[0069] In an aspect, the anti-BTLA therapy comprises the use of a domain antibody derived from tifcemalimab. A “domain antibody” is an immunofunctional immunoglobulin fragment that contains only the variable region of the heavy chain or the light chain. In some cases, two or more VH regions are covalently linked to a peptide linker to form a bivalent domain  antibody. The 2 VH regions of the bivalent domain antibody may target the same or different antigens.

[0070] In an aspect, the anti-BTLA therapy comprises the use of a bivalent antibody derived from tifcemalimab. A “bivalent antibody” comprises 2 antigen-binding sites. In some cases, the 2 binding sites have the same antigen specificity. However, a bivalent antibody may be bispecific.

[0071] In an aspect, the anti-BTLA therapy comprises the use of a diabody derived from tifcemalimab. As used herein, the term “diabody” refers to a small antibody fragment having two antigen-binding sites, which comprises a heavy chain variable domain (VH) linked to a light chain variable domain (VL) in one polypeptide chain (VH-VL or VL-VH) . By using a linker that is too short for pairing between two domains in one chain, the domains are forced to pair with the complementary domains of the other chain to form two antigen-binding sites.

[0072] In another aspect, other anti-BTLA antibodies or their antigen-binding fragments that do not necessarily block (or at least not completely block) BTLA and HVEM binding can also be used as disclosed herein for TAB004. Such additional anti-BTLA antibodies include ANB032 and LY3361237. In another aspect, the anti-BTLA antibody is HFB200603. In an aspect, the additional anti-BTLA antibody cross-competes with TAB004 for BTLA binding or the blocking effect over the BTLA / HVEM binding. In another aspect, the additional anti-BTLA antibody has a substantially similar or identical affinity to BTLA as TAB004. In a further aspect, the additional anti-BTLA antibody has a higher affinity to BTLA compared to TAB004. In an aspect, the additional anti-BTLA antibody neutralizes the interaction between BTLA and HVEM to a similar extent as TAB004. In another aspect, the additional anti-BTLA antibody recognizes a BTLA epitope sequence or site (s) that overlaps with the TAB004's BTLA epitope sequence or site (s) . In an aspect, the additional anti-BTLA antibody neutralizes or inhibits the interaction between BTLA and TAB004.

[0073] PD-1 / PD-L1

[0074] In an aspect, the anti-BTLA combo-therapy disclosed herein comprises the use of both an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof and an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, or a bispecific antibody targeting both BTLA and PD-1. An “anti-PD-1 antibody” useful in the present disclosure include monoclonal antibodies (mAb) , or antigen-binding fragments thereof, which specifically bind to human PD-1. Alternative names or synonyms for PD-1 and its ligands include: PDCD1, PD1, CD279 and SLEB2 for PD-1;  PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 and B7-H for PD-L1; and PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc and CD273 for PD-L2.

[0075] In any of the treatment methods, in the compositions and uses of the present disclosure in which a human individual is being treated, the PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is a PD-1 antagonist that blocks binding of human PD-L1 to human PD-1, or blocks binding of both human PD-L1 and PD-L2 to human PD-1. Human PD-1 amino acid sequences can be found in NCBI Locus No. : NP 005009. Human PD-L1 and PD-L2 amino acid sequences can be found in NCBI Locus No. : NP_054862 and NP_0795l5, respectively. An anti-PD-1 antibody may be a human antibody, a humanized antibody or a chimeric antibody, and may include a human constant region. In an aspect, the human constant region is selected from the group consisting of IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4 constant regions, and in preferred aspects, the human constant region is an IgG1 or IgG4 constant region. In an aspect, the antigen-binding fragment is selected from the group consisting of Fab, Fab', F (ab') 2, scFv and Fv fragments.

[0076] In an aspect, the anti-BTLA combo-therapy disclosed herein comprises use of an anti-PD-1 antibody such as nivolumab, pembrolizumab, toripalimab, sintilimab, camrelizumab, tislelizumab, or cemiplimab, or (i) a variant or an antigen-binding fragment or (ii) a biosimilar molecule of any of the foregoing. In another aspect, the anti-BTLA combo-therapy disclosed herein comprises use of an anti-PD-L1 antibody such as atezolizumab, durvalumab, or avelumab or (i) a variant or an antigen-binding fragment or (ii) a biosimilar molecule of any of the foregoing.

[0077] In an aspect, the anti-BTLA combo-therapy disclosed herein uses an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof comprising a light chain variable region comprising LCDR1, LCDR2 and LCDR3 as shown in SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 and SEQ ID NO: 13, respectively; and comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1, HCDR2 and HCDR3 as shown in SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, and SEQ ID NO: 16, respectively. In another aspect, the anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof comprises one or more of the foregoing CDRs each or any one of which comprises one or more, two or more, or three or more conservative substitutions relative to SEQ ID Nos: 11 to 16, respectively. In another aspect, the anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof comprises one or more of the foregoing CDRs each or any one of which comprises one or more, two or more, or three or more substitutions relative to SEQ ID Nos: 11 to 16, respectively.

[0078] In an aspect, the anti-BTLA combo-therapy disclosed herein uses an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof comprising a light chain variable region sequence  having at least 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%identity to SEQ ID NO: 17 and a heavy chain variable region sequence having at least 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%identity to SEQ ID NO: 18.

[0079] In an aspect, the anti-BTLA combo-therapy disclosed herein uses an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof comprising a light chain variable region sequence of SEQ ID NO: 17 and a heavy chain variable region sequence of SEQ ID NO: 18. In another aspect, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, or 30 conservative substitutions relative to SEQ ID Nos: 17 and / or 18.In another aspect, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, or 30 substitutions relative to SEQ ID Nos: 17 and / or 18. In another aspect, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises at most 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, or 30 conservative substitutions relative to SEQ ID Nos: 17 and / or 18. In another aspect, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises at most 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, or 30 substitutions relative to SEQ ID Nos: 17 and / or 18.

[0080] In an aspect, the anti-BTLA combo-therapy disclosed herein uses an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof which comprises a light chain sequence having at least 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%identity to SEQ ID NO: 19 and a heavy chain sequence having at least 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%identity to SEQ ID NO: 20.

[0081] In an aspect, the anti-BTLA combo-therapy disclosed herein uses an anti-PD-1 antibody such as toripalimab (also named or referenced as JS001 or TAB001) or an antigen-binding fragment thereof which comprises a light chain sequence of SEQ ID NO: 19 and a heavy chain sequence of SEQ ID NO: 20. In another aspect, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, or 30 conservative substitutions relative to SEQ ID Nos: 19 and / or 20. In another aspect, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, or 30 substitutions relative to SEQ ID Nos: 19 and / or 20. In another aspect, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises at most 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, or 30 conservative substitutions relative to SEQ ID Nos: 19 and / or 20. In another aspect, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises at  most 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, or 30 substitutions relative to SEQ ID Nos: 19 and / or 20.

[0082] Certain sequences exemplified above are shown in the following Table 2.

[0083] Table 2: CDRs, VH, VL, and heavy chain (HC) and light chain (LC) sequences of anti-PD-1 toripalimab. The listed CDRs are based on the Kabat numbering system.

[0084] Combination Treatment

[0085] In an aspect, an anti-BTLA combo-therapy comprises the use of anti-BLTA antibody or an antigen-binding fragment thereof in combination with another immune checkpoint therapy. As used herein, the phrase “immune checkpoint therapy” refers to therapy with one or more agents capable of altering the function of immune checkpoints, including the CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 and / or PD-1 pathway. Exemplary immune checkpoint modulating agents include anti-CTLA-4 antibody (e.g., ipilimumab) , anti-LAG-3 antibody, anti-B7-H3 antibody, anti-B7-H4 antibody, anti-Tim3 antibody, anti-KIR antibody, anti-A2aR antibody, anti-CD200 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-LI antibody, anti-CD28 antibody, anti-CD80 antibody or anti-CD86 antibody, anti-B7RP1 antibody, anti-B7-H3 antibody, anti-HVEM antibody, anti-CD137 antibody or anti-CD137L antibody, anti-OX40 or -OX40L antibody, anti-CD40 or -CD40L antibody, anti-GAL9 antibody, anti-IL-10 antibody and A2aR drug.

[0086] In an aspect, an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof can be used alone or in combination with: other anti-neoplastic agents or immunogenic agents (for example, attenuated cancerous cells, tumor antigens (including recombinant proteins, peptides, and carbohydrate molecules) , antigen presenting cells such as dendritic cells pulsed with tumor derived antigen or nucleic acids, immune stimulating cytokines (for example, IL-2, IFNa2, GM-CSF) , and cells transfected with genes encoding immune stimulating cytokines such as but not limited to GM-CSF) ; standard cancer treatments (for example, chemotherapy, radiotherapy or surgery) ; or other antibodies (including but not limited to antibodies to PD-1, PD-L1, VEGF,  EGFR, Her2 / neu, VEGF receptors, other growth factor receptors, CD20, CD40, CTLA-4, OX-40, 4-1BB, and ICOS) .

[0087] In an aspect, an anti-BTLA therapy is co-administered with another immune checkpoint therapy. “Co-administration” as used herein for agents such as the BTLA antagonist or PD-1 antagonist means that the agents are administered so as to have overlapping therapeutic activities, and not necessarily that the agents are administered simultaneously to the subject. The agents may or may not be in physical combination prior to administration. Co-administration includes, but is not limited to, sequential administrations (such as infusions) with varying length of interval between two administrations (such as infusions) .

[0088] In an aspect, a BTLA antagonist and a PD-1 or PD-L1 antagonist is co-formulated. “Co-formulated” or “co-formulation” , as used herein, refers to at least two different antibodies or antigen-binding fragments thereof which are formulated together and stored as a combined product in a single vial or vessel (for example an injection device) rather than being formulated and stored individually and then mixed before administration or separately administered. In an aspect, the co-formulation contains two different antibodies or antigen-binding fragments thereof.

[0089] In an aspect, an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is co-administered with a chemotherapeutic agent. “Chemotherapeutic agent” as used herein is a chemical compound useful in the treatment of cancer. Classes of chemotherapeutic agents include, but are not limited to: alkylating agents, antimetabolites, kinase inhibitors, spindle poison plant alkaloids, cytotoxic / antitumor antibiotics, topisomerase inhibitors, photosensitizers, anti -estrogens and selective estrogen receptor modulators (SERMs) , anti-progesterones, estrogen receptor down-regulators (ERDs) , estrogen receptor antagonists, leutinizing hormone-releasing hormone agonists, anti-androgens, aromatase inhibitors, EGFR inhibitors, VEGF inhibitors, anti-sense oligonucleotides or other small RNA molecules that inhibit expression of genes implicated in abnormal cell proliferation or tumor growth. In an aspect, chemotherapeutic agents useful in the treatment methods of the present disclosure include cytostatic and / or cytotoxic agents.

[0090] In an aspect, an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is co-administered with a platinum-containing chemotherapy. “Platinum-containing chemotherapy” (also known as platins) as used herein refers to the use of chemotherapeutic agent (s) used to treat cancer that are coordination complexes of platinum. Platinum-containing chemotherapeutic agents are alkylating agents that crosslink DNA, resulting in ineffective DNA mismatch repair and generally leading to apoptosis. Examples of platins include cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin.

[0091] In an aspect, an anti-BTLA mono-or combo-therapy (e.g., with an anti-PD-1 or anti-PD-L1) further comprises use of a chemotherapeutic agent. Examples of chemotherapeutic agents include alkylating agents such as thiotepa and cyclosphosphamide; alkyl sulfonates such as busulfan, improsulfan and piposulfan; aziridines such as benzodopa, carboquone, meturedopa, and uredopa; ethylenimines and methylamelamines including altretamine, triethylenemelamine, trietylenephosphoramide, triethylenethiophosphoramide and trimethylolomelamine; acetogenins (especially bullatacin and bullatacinone) ; a camptothecin (including the synthetic analogue topotecan) ; bryostatin; callystatin; CC-1065 (including its adozelesin, carzelesin and bizelesin synthetic analogues) ; cryptophycins (particularly cryptophycin 1 and cryptophycin 8) ; dolastatin; duocarmycin (including the synthetic analogues, KW-2189 and CBI-TMI) ; eleutherobin; pancratistatin; a sarcodictyin; spongistatin; nitrogen mustards such as chlorambucil, chlornaphazine, cholophosphamide, estramustine, ifosfamide, mechlorethamine, mechlorethamine oxide hydrochloride, melphalan, novembichin, phenesterine, prednimustine, trofosfamide, uracil mustard; nitrosureas such as carmustine, chlorozotocin, fotemustine, lomustine, nimustine, ranimustine; antibiotics such as the enediyne antibiotics (e.g. calicheamicin, especially calicheamicin gammall and calicheamicin phill, see, e.g., Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994) ; dynemicin, including dynemicin A; bisphosphonates, such as clodronate; an esperamicin; as well as neocarzinostatin chromophore and related chromoprotein enediyne antibiotic chromomophores) , aclacinomysins, actinomycin, authramycin, azaserine, bleomycins, cactinomycin, carabicin, caminomycin, carzinophilin, chromomycins, dactinomycin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-oxo-L-norleucine, doxorubicin (including morpholino-doxorubicin, cyanomorpholino-doxorubicin, 2-pyrrolino-doxorubicin and deoxydoxorubicin) , epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcellomycin, mitomycins such as mitomycin C, mycophenolic acid, nogalamycin, olivomycins, peplomycin, potfiromycin, puromycin, quelamycin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimex, zinostatin, zorubicin; anti-metabolites such as methotrexate and 5-fluorouracil (5-FU) ; folic acid analogues such as denopterin, methotrexate, pteropterin, trimetrexate; purine analogs such as fludarabine, 6-mercaptopurine, thiamiprine, thioguanine; pyrimidine analogs such as ancitabine, azacitidine, 6-azauridine, carmofur, cytarabine, dideoxyuridine, doxifluridine, enocitabine, floxuridine; androgens such as calusterone, dromostanolone propionate, epitiostanol, mepitiostane, testolactone; anti-adrenals such as aminoglutethimide, mitotane, trilostane; folic acid replenisher such as frolinic acid; aceglatone; aldophosphamide glycoside; aminolevulinic acid; eniluracil;  amsacrine; bestrabucil; bisantrene; edatraxate; defofamine; demecolcine; diaziquone; elformithine; elliptinium acetate; an epothilone; etoglucid; gallium nitrate; hydroxyurea; lentinan; lonidamine; maytansinoids such as maytansine and ansamitocins; mitoguazone; mitoxantrone; mopidamol; nitracrine; pentostatin; phenamet; pirarubicin; losoxantrone; podophyllinic acid; 2-ethylhydrazide; procarbazine; razoxane; rhizoxin; sizofuran; spirogermanium; tenuazonic acid; triaziquone; 2, 2', 2” -trichlorotriethylamine; trichothecenes (especially T-2 toxin, verracurin A, roridin A and anguidine) ; urethan; vindesine; dacarbazine; mannomustine; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacytosine; arabinoside ( “Ara-C” ) ; cyclophosphamide; thiotepa; taxoids, e.g. paclitaxel and doxetaxel; chlorambucil; gemcitabine; 6-thioguanine; mercaptopurine; methotrexate; platinum analogs such as cisplatin and carboplatin; vinblastine; platinum; etoposide (VP-16) ; ifosfamide; mitoxantrone; vincristine; vinorelbine; novantrone; teniposide; edatrexate; daunomycin; aminopterin; xeloda; ibandronate; CPT-l l ; topoisomerase inhibitor RFS 2000; difluoromethylornithine (DMFO) ; retinoids such as retinoic acid; capecitabine; and pharmaceutically acceptable salts, acids or derivatives of any of the above. Also included are anti-hormonal agents that act to regulate or inhibit hormone action on tumors such as anti estrogens and selective estrogen receptor modulators (SERMs) , including, for example, tamoxifen, raloxifene, droloxifene, 4-hydroxytamoxifen, trioxifene, keoxifene, LY117018, onapristone, and toremifene (Fareston) ; aromatase inhibitors that inhibit the enzyme aromatase, which regulates estrogen production in the adrenal glands, such as, for example, 4 (5) - imidazoles, aminoglutethimide, megestrol acetate, exemestane, formestane, fadrozole, vorozole, letrozole, and anastrozole; and anti-androgens such as flutamide, nilutamide, bicalutamide, leuprolide, and goserelin; and pharmaceutically acceptable salts, acids or derivatives of any of the above. The chemotherapeutic agent (s) may be administered according to their respective standard dose regimen (s) .

[0092] Each therapeutic agent in a combination therapy of the disclosure may be administered either alone or in a medicament (also referred to herein as a pharmaceutical composition) which comprises the therapeutic agent and one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients and diluents, according to standard pharmaceutical practice.

[0093] Each therapeutic agent in a combination therapy of the disclosure may be administered simultaneously (i.e., in the same medicament) , concurrently (i.e., in separate medicaments administered one right after the other in any order) or sequentially in any order. Sequential administration is particularly useful when the therapeutic agents in the combination  therapy are in different dosage forms (one agent is a tablet or capsule and another agent is a sterile liquid) and / or are administered on different dosing schedules, e.g., a chemotherapeutic that is administered at least daily and a biotherapeutic that is administered less frequently, such as once a week, once every two weeks, or once every three weeks.

[0094] In an aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered before administration of the anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, while in other aspects, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered after administration of the anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof. In another aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered concurrently with the anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof.

[0095] In an aspect, at least one of the therapeutic agents in the combination therapy is administered using the same dosage regimen (dose, frequency and duration of treatment) that is typically employed when the agent is used as monotherapy for treating the same cancer. In other aspects, the patient receives a lower total amount of at least one of the therapeutic agents in the combination therapy than when the agent is used as monotherapy, e.g., smaller doses, less frequent doses, and / or shorter treatment duration.

[0096] Each small molecule therapeutic agent in a combination therapy of the disclosure can be administered orally or parenterally, including the intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, rectal, topical, and transdermal routes of administration. A combination therapy of the disclosure may be used prior to or following surgery to remove a tumor and may be used prior to, during or after radiation therapy.

[0097] In an aspect, a combination therapy of the disclosure is administered to a patient who has not been previously treated with a biotherapeutic or chemotherapeutic agent, i.e., is treatment-naive. In other aspects, the combination therapy is administered to a patient who failed to achieve a sustained response after prior therapy with a biotherapeutic or chemotherapeutic agent, i.e., is treatment-experienced.

[0098] A combination therapy of the disclosure is typically used to treat a tumor that is large enough to be found by palpation or by imaging techniques well known in the art, such as MRI, ultrasound, or CAT scan. A combination therapy of the disclosure can be administered to a  human patient who has a cancer that tests positive for one or both of PD-L1and PD-L2, and preferably tests positive for PD-L1 expression. In some preferred aspects, PD-L1 expression is detected using a diagnostic anti-human PD-L1 antibody, or an antigen-binding fragment thereof, in an IHC assay on an FFPE or frozen tissue section of a tumor sample removed from the patient. In some preferred aspect, a combination therapy of the disclosure can be administered to a human patient who has a cancer that tests positive for HVEM expression.

[0099] In another aspect, the anti-PD-1 antibody in the combination therapy is nivolumab, pembrolizumab, toripalimab, sintilimab, camrelizumab, tislelizumab, or cemiplimab, or (i) a variant or antigen-binding fragment or (ii) a biosimilar molecule of any of the foregoing, which is administered in a liquid medicament at a dose selected from the group consisting of about 1 mg / kg Q2W, 2 mg / kg Q2W, 3 mg / kg Q2W, 5 mg / kg Q2W, 10 mg / kg Q2W, 1 mg / kg Q3W, 2 mg / kg Q3W, 3 mg / kg Q3W, 5 mg / kg Q3W, 10 mg / kg Q3W and flat-dose equivalents of any of these doses, i.e., such as about 200, 240, 280, 300 mg Q3W.

[0100] In another aspect, the anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered to the patient once every four or six weeks for 12 weeks or more. In other aspects, the anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered to the patient once every three or six weeks for 16 weeks or more, 18 weeks or more, 20 weeks or more, 24 weeks or more, 28 weeks or more, 30 weeks or more, 32 weeks or more, 36 weeks or more, 40 weeks or more, 42 weeks or more, 44 weeks or more, 48 weeks or more, 52 weeks or more, 54 weeks or more, 56 weeks or more, 60 weeks or more, 64 weeks or more, 66 weeks or more, 68 weeks or more, 72 weeks or more, 76 weeks or more, 78 weeks or more, 80 weeks or more, 84 weeks or more, 88 weeks or more, or 90 weeks or more.

[0101] In an aspect, a selected dose of the anti-BTLA or an antigen-binding fragment thereof or the anti-PD-1 / PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered by IV infusion. In an aspect, the selected dose of the anti-BTLA or an antigen-binding fragment thereof or the anti-PD-1 / PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered by IV infusion over a time period of between 25 and 60 minutes, or about 30 minutes.

[0102] In an aspect, the patient is treated with the combination therapy for at least 24 weeks, e.g., eight 3-week cycles. In an aspect, treatment with the combination therapy continues until the patient exhibits evidence of progressive disease or a complete response.

[0103] Dose and Regimen

[0104] For the prevention or treatment of disease, the appropriate dosage of antibody in an anti-BTLA mono-or combo-treatment will depend on a variety of factors such as the type of disease to be treated, the severity and course of the disease, whether the antibody is administered for preventive or therapeutic purposes, previous therapy, the patient's clinical history and response to the antibody, and the discretion of the attending physician. An antibody is suitably administered to the patient at one time or over a series of treatments.

[0105] In an aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a weight-based dose of 0.3-10 mg / kg Q3W, or at a flat dose of 20-500 mg Q3W. In another aspect, an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a weight-based dose of about 0.3, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 mg / kg Q3W. In another aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a flat dose of about 20, 30, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 or 500 mg Q3W.

[0106] In an aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a weight-based dose of from about 0.3 to about 15, from about 0.3 to about 12, from about 0.3 to about 10, from about 0.3 to about 9, from about 0.3 to about 8, from about 0.3 to about 7, from about 0.3 to about 6, from about 0.3 to about 5, from about 0.3 to about 4, from about 0.3 to about 3, from about 0.3 to about 2, or from about 0.3 to about 1 mg / kg Q3W.

[0107] In another aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a weight-based dose of from about 0.5 to about 15, from about 0.8 to about 12, from about 1 to about 10, from about 1.2 to about 8, from about 1.4 to about 6, from about 1.6 to about 5, from about 1.8 to about 4, or from about 2 to about 3.5 mg / kg Q3W.

[0108] In an aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at least once every 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 weeks. In another aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at most once every 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 weeks.

[0109] In another aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a flat dose of at least about 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400 or 450 mg at a frequency selected the group consisting of Q1W, Q2W, Q3W, Q4W, Q5W, Q6W, Q7W, Q8W and Q9W.

[0110] In an aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a flat dose of from about 20 to about 500, from about 30 to about  450, from about 50 to about 400, from about 75 to about 350, from about 100 to about 300, from about 125 to about 275, or from about 150 to about 250 mg, or from about 175 to about 225 mg at a frequency selected the group consisting of Q1W, Q2W, Q3W, Q4W, Q5W, Q6W, Q7W, Q8W and Q9W.

[0111] In another aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a flat dose of from about 20 to about 50, from about 50 to about 100, from about 100 to about 150, from about 150 to about 200, from about 200 to about 250, from about 250 to about 300, from about 300 to about 350, or from about 350 to about 400 mg Q3W.

[0112] In an aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a weight-based dose of about 0.3, 1, 3, or 10 mg / kg Q3W, or at a flat dose of about 20, 70, 200 or 500 mg Q3W.

[0113] In another aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a weight-based dose of about 3 mg / kg Q3W or at a flat dose of about 200 mg Q3W.

[0114] In an aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a weight-based dose of about 3 mg / kg once every 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 weeks, or at a flat dose of about 200 mg once every 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 weeks.

[0115] In another aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered for a treatment regimen lasting at least 3, 6, 9, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42, 46, 50, 54, 58, 62 or 66 weeks or months.

[0116] In an aspect, the anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a weight-based dose of 1-15 mg / kg Q3W, or at a flat dose of 120-500 mg Q3W. In another aspect, the anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a weight-based dose of about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 mg / kg Q3W. In another aspect, the anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a flat dose of about 100, 120, 150, 200, 240, 250, 300, 350, 360, 400, 450, 480 or 500 mg Q3W.

[0117] In an aspect, the anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a weight-based dose of from about 1 to about 15, from about 1 to about 12, from about 1 to about 10, from about 1 to about 9, from about 1 to about 8, from about 1 to about 7, from about 1 to about 6, from about 1 to about 5, from about 1 to about 4, from about 1 to about 3, or from about 1 to about 2 mg / kg Q3W.

[0118] In another aspect, the anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a weight-based dose of from about 2 to about 15, from about 3 to about 12, from about 4 to about 10, from about 5 to about 8, from about 1 to about 6, from about 2 to about 5, from about 3 to about 4, or from about 3 to about 5 mg / kg Q3W.

[0119] In an aspect, the anti-PD-1 antibody or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at least once every 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 weeks. In another aspect, an anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at most once every 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 weeks.

[0120] In another aspect, the anti-PD-1 antibody or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a flat dose of at least about 100, 120, 150, 200, 240, 250, 300, 350, 360, 400, 450, 480 or 500 mg at a frequency selected the group consisting of Q1W, Q2W, Q3W, Q4W, Q5W, Q6W, Q7W, Q8W and Q9W.

[0121] In an aspect, the anti-PD-1 antibody or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a flat dose of from about 100 to about 500, from about 125 to about 450, from about 150 to about 400, from about 175 to about 350, from about 200 to about 300, from about 225 to about 275, or from about 150 to about 250 mg at a frequency selected the group consisting of Q1W, Q2W, Q3W, Q4W, Q5W, Q6W, Q7W, Q8W and Q9W.

[0122] In another aspect, the anti-PD-1 antibody or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a flat dose of from about 50 to about 100, from about 100 to about 150, from about 150 to about 200, from about 200 to about 250, from about 250 to about 300, from about 300 to about 350, or from about 350 to about 400 mg Q3W.

[0123] In an aspect, the anti-PD-1 antibody or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a weight-based dose of about 2, 3, 4, 6, 8 or 10 mg / kg Q3W, or at a flat dose of about 120, 240, 360 or 480 mg Q3W.

[0124] In another aspect, the anti-PD-1 antibody or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a weight-based dose of about 3 mg / kg Q3W or at a flat dose of about 240 mg Q3W.

[0125] In an aspect, the anti-PD-1 antibody or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a weight-based dose of about 3 mg / kg once every 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 weeks, or at a flat dose of about 240 mg once every 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 weeks.

[0126] In another aspect, the anti-PD-1 antibody or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered for a treatment regimen lasting at least 3, 6, 9, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42, 46, 50, 54, 58, 62 or 66 weeks or months.

[0127] In an aspect, an anti-BTLA mono-or combo-therapy is administered to a patient until disease progression, disease recurrence, unacceptable toxicity, or up to about 12, 18, 24, 30, or 36 months.

[0128] Administration

[0129] the anti-BTLA mono-or combo-therapy disclosed herein can be administered by any suitable means, including parenteral, subcutaneous, intraperitoneal, intrapulmonary, and intranasal, and, if desired for local immunosuppressive treatment, intralesional administration (including perfusing or otherwise contacting the graft with the antibody before transplantation) . In an aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof or an agent can be administered, for example, as an infusion or as a bolus. Parenteral infusions include intramuscular, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, or subcutaneous administration. In another aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is suitably administered by pulse infusion, particularly with declining doses of the antibody. In another aspect, the dosing is given by injections, most preferably intravenous or subcutaneous injections, depending in part on whether the administration is brief or chronic. In a further aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof, or corresponding pharmaceutical compositions thereof described herein can be administrated by non-invasive routes (e.g., oral administration; e.g., oral administration in pills, capsules, or tablets) is also within the scope of the present invention. In another aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof, or a pharmaceutical composition thereof is administered intramuscularly, intra-arterially, intra-articularly (e.g., in arthritic joints) , by inhalation, by aerosol delivery, or intratumorally.

[0130] In an aspect, a single dose of the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof, the anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered via intravenous infusion which lasts at least about 15, 30, 60, 90, 120 or 150 minutes.

[0131] In an aspect, a single dose of the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof, the anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered via intravenous infusion which lasts at most about 15, 30, 60, 90, 120 or 150 minutes.

[0132] In an aspect, a single dose of the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof, the anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered via intravenous infusion which lasts from 15 to 30, from 30 to 60, from 60 to 90, from 90 to 120, or from 120 to 150 minutes.

[0133] Indications

[0134] The antibody or antigen-binding fragments of the disclosure (e.g., an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof) can be used to treat cancer (i.e., to inhibit the growth or survival of tumor cells) . Preferred cancers whose growth may be inhibited using the antibodies of the disclosure include cancers typically responsive to immunotherapy, but also cancers that have not hitherto been associated with immunotherapy. Non-limiting examples of preferred cancers for treatment include lung cancer. Preferably, the preferred cancer includes non-small cell lung cancer (NSCLC) and small cell lung cancer (SCLC) . More preferably, the preferred cancer includes extensive small cell lung cancer (ES-SCLC) . In some embodiments, the cancer is squamous NSCLC.

[0135] “Tumor” as it applies to a subject diagnosed with, or suspected of having, cancer refers to a malignant or potentially malignant neoplasm or tissue mass of any size, and includes primary tumors and secondary neoplasms. A solid tumor is an abnormal growth or mass of tissue that usually does not contain cysts or liquid areas. Different types of solid tumors are named for the type of cells that form them. Examples of solid tumors are sarcomas, carcinomas, and lymphomas. Leukemias (cancers of the blood) generally do not form solid tumors. In an aspect, the forgoing lung cancers are advanced, unresectable or metastatic. In an aspect, the patients are refractory to anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy.

[0136] In an aspect, the cancer being treated herein is an advanced cancer. “Advanced” cancer is one which has spread outside the site or organ of origin, either by local invasion or metastasis. Accordingly, the term “advanced” cancer includes both locally advanced and metastatic disease.

[0137] In an aspect, the cancer being treated herein is a recurrent cancer or a locally recurrent cancer. “Recurrent” cancer is one which has regrown, either at the initial site or at a distant site, after a response to initial therapy, such as surgery. A “locally recurrent” cancer is cancer that returns after treatment in the same place as a previously treated cancer.

[0138] In an aspect, the cancer being treated herein is an unresectable cancer. “Unresectable” cancer is not able to be removed (resected) by surgery.

[0139] In an aspect, the cancer being treated herein is a metastatic cancer. “Metastatic” cancer refers to cancer which has spread from one part of the body (e.g. the lung) to another part of the body.

[0140] In an aspect, the cancer being treated herein is a locally advanced cancer. “Locally advanced” cancer refers to cancer that has spread to nearby tissues or lymph nodes, but not metastasized.

[0141] In an aspect, the cancer being treated herein is an advanced unresectable cancer. “Advanced unresectable” cancer is one which has spread outside the site or organ of origin, either by local invasion or metastasis and which is not able to be removed (resected) by surgery.

[0142] In an aspect, the anti-BTLA therapy disclosed herein is for the treatment of patients with lung cancer, preferably non-small cell lung cancer (NSCLC) and small cell lung cancer (SCLC) , more preferably extensive small cell lung cancer (ES-SCLC) or squamous NSCLC. In another aspect, the anti-BTLA therapy disclosed herein is for the adjuvant treatment of adult and pediatric (12 years and older) patients. In an aspect, the lung cancer patients are refractory to anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy. In some embodiments, the patients are patients with pathologically confirmed ES-SCLC and refractory to prior systemic therapies; preferably, these patients are treated with the anti-BTLA therapy as described herein in combination with the anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy as described herein. In some embodiments, the patients are ES-SCLC patients without previous systemic anti-tumor therapy; preferably, these patients are treated with the anti-BTLA therapy as described herein in combination with the anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy as described herein and the standard chemotherapy described herein, especially etoposide + carboplatin or cisplatin. In some embodiments, the patients are squamous NSCLC patients without squamous NSCLC progressed following platinum-doublet therapy and PD-1 / PD-L1 inhibitors; preferably, these patients are treated with the anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy as described herein and the standard chemotherapy described herein, especially docetaxel.

[0143] Treatment Effects

[0144] In an aspect, cancer treatment effects are assessed using “RECIST 1.1 Response Criteria” as set forth in Eisenhauer et al., Eur. J Cancer 45: 228-247 (2009) for target lesions or nontarget lesions, as appropriate based on the context in which response is being measured.

[0145] In an aspect, cancer treatment effects are assessed using “Unidimensional irRC” as described in Nishino et al., Developing a Common Language for Tumor Response to Immunotherapy: Immune-related Response Criteria using Unidimensional measurements. Clin  Cancer Res. 19 (14) : 3936-3943) (2013) . These criteria utilize the longest diameter (cm) of each lesion.

[0146] In an aspect, a therapy or treatment described herein induces an anti-tumor response in a patient. “Anti-tumor response” when referring to a cancer patient treated with a therapeutic regimen, such as the anti-BTLA therapy or anti-BTLA / anti-PD- (L) 1 combination therapy described herein, means at least one positive therapeutic effect, such as for example, reduced number of cancer cells, reduced tumor size, reduced rate of cancer cell infiltration into peripheral organs, reduced rate of tumor metastasis or tumor growth, or progression free survival. Positive therapeutic effects in cancer can be measured in a number of ways (See Weber, J. Nucl. Med. 50: 1S-10S (2009) ) .

[0147] In an aspect, the treatment achieved by a therapeutically effective amount is any of progression free survival (PFS) , disease free survival (DFS) or overall survival (OS) . PFS, also referred to as “Time to Tumor Progression” indicates the length of time during and after treatment that the cancer does not grow, and includes the amount of time patients have experienced a complete response or a partial response, as well as the amount of time patients have experienced stable disease. DFS refers to the length of time during and after treatment that the patient remains free of disease. OS refers to a prolongation in life expectancy as compared to naive or untreated individuals or patients.

[0148] In an aspect, an anti-tumor response to a therapy described herein is assessed using RECIST 1.1 criteria, bidimensional irRC or unidimensional irRC. In an aspect, an anti-tumor response is any of SD, PR, CR, PFS, or DFS. “Bidimensional irRC” refers to the set of criteria described in Wolchok JD et al., Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res. 15 (23) : 7412-7420 (2009) . These criteria utilize bidimensional tumor measurements of target lesions, which are obtained by multiplying the longest diameter and the longest perpendicular diameter (cm2) of each lesion.

[0149] While an aspect of the treatment methods, compositions and uses of the present disclosure may not be effective in achieving a positive therapeutic effect in every patient, it should do so in a statistically significant number of subjects as determined by any statistical test known in the art such as the Student's t-test, the chi-test, the U-test according to Mann and Whitney, the Kruskal -Wallis test (H-test) , Jonckheere-Terpstra-test and the Wilcoxon-test.

[0150] In another aspect, a therapy disclosed herein reduces tumor burden in a patient. “Tumor burden” also referred to as “tumor load” , refers to the total amount of tumor material  distributed throughout the body. Tumor burden refers to the total number of cancer cells or the total size of tumor (s) , throughout the body, including lymph nodes and bone marrow. Tumor burden can be determined by a variety of methods known in the art, such as, e.g. by measuring the dimensions of tumor (s) upon removal from the subject, e.g., using calipers, or while in the body using imaging techniques, e.g., ultrasound, bone scan, computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) scans.

[0151] In another aspect, a therapy disclosed herein reduces tumor size in a patient. The term “tumor size” refers to the total size of the tumor which can be measured as the length and width of a tumor. Tumor size may be determined by a variety of methods known in the art, such as, e.g. by measuring the dimensions of tumor (s) upon removal from the subject, e.g., using calipers, or while in the body using imaging techniques, e.g., bone scan, ultrasound, CT or MRI scans.

[0152] In an aspect, an anti-BTLA mono-or combo-therapy (e.g., with anti-PD-1 or anti-PD-L1) described herein achieves a sustained response. “Sustained response” means a sustained therapeutic effect after cessation of treatment with a therapeutic agent, or a combination therapy described herein. In an aspect, the sustained response has a duration that is at least the same as the treatment duration, or at least 1.5, 2.0, 2.5 or 3 times longer than the treatment duration.

[0153] In an aspect, the anti-BTLA mono-or combo-therapy (e.g., with anti-PD-1 or anti-PD-L1) described herein achieves an objective response rate (ORR) of at least 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 80%, 90%or 95%. In another aspect, an anti-BTLA mono-or combo-therapy achieves an objective response rate (ORR) of between 10%and 15%, between 15%and 20%, between 20%and 25%, between 25%and 30%, between 30%and 35%, between 35%and 40%, between 40%and 45%, between 45%and 50%, between 50%and 55%, between 55%and 60%, between 60%and 65%, between 65%and 70%, between 75%and 80%, between 85%and 90%or between 90 %and 95%. In another aspect, the foregoing ORR is achieved within 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 or 24 months from the first dosing. In another aspect, the foregoing ORR is assessed or assessable using one of more of the following criteria systems: RECIST, RECIST 1.1, Unidimensional Immune-related Response Criteria (irRC) , and bidimensional irRC.

[0154] As used herein, “objective response rate” refers to the percentage of patients achieving an objection response. “Objective response” refers to a measurable response, including complete response (CR) or partial response (PR) . “Complete response” or “complete remission”  refers to the disappearance of all signs of cancer in response to treatment. This does not always mean the cancer has been cured. “Partial response” refers to a decrease in the size of one or more tumors or lesions, or in the extent of cancer in the body, in response to treatment.

[0155] Biomarker  / Patient Populations

[0156] In an aspect, a cancer being treated is PD-L1 positive. A “PD-L1 positive” cancer is one comprising cells which have PD-L1 present at their cell surface. Preferably, the cancer is “PD-L1 positive” according to the disclosure, when between at least 0.1%and at least 10%of the cells of the cancer have PD-L1 present at their cell surface. More preferably, the cancer is “PD-L1 positive” , when between at least 0.5%and 5%of the cells of the cancer have PD-L1 present at their cell surface. Most preferably, the cancer is “PD-L1 positive” , when at least 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%or 70%of the cells of the cancer have PD-L1 present at their cell surface.

[0157] The term “PD-L1 positive” also refers to a cancer that produces sufficient levels of PD-L1 at the surface of cells thereof, such that an anti-PD-L1 inhibitor (e.g. antibody) has a therapeutic effect, mediated by the binding of the said anti-PD-L1 inhibitor (e.g. antibody) to PD-L1.

[0158] “PD-L1” or “PD-L2” expression means any detectable level of expression of the designated PD-L protein on the cell surface or of the designated PD-L mRNA within a cell or tissue, unless otherwise defined. PD-L protein expression may be detected with a diagnostic PD-L antibody in an immunohistochemistry (IHC) assay of a tumor tissue section or by flow cytometry. Alternatively, PD-L protein expression by tumor cells may be detected by PET imaging, using a binding agent (e.g., antibody fragment, affibody and the like) that specifically binds to the desired PD-L target, e.g., PD-L1 or PD-L2. Techniques for detecting and measuring PD-L mRNA expression include RT-PCR and real-time quantitative RT-PCR.

[0159] Similarly, HVEM expression means any detectable level of expression of the HVEM protein on the cell surface or of the HVEM mRNA within a cell or tissue, unless otherwise defined. HVEM protein expression may be detected with a diagnostic HVEM antibody in an IHC assay of a tumor tissue section or by flow cytometry. Alternatively, HVEM protein expression by tumor cells may be detected by PET imaging, using a binding agent (e.g., antibody fragment, affibody and the like) that specifically binds to HVEM. Techniques for detecting and measuring HVEM mRNA expression include RT-PCR and real-time quantitative RT-PCR.

[0160] Several approaches have been described for quantifying PD-L1 protein expression in IHC assays of tumor tissue sections. See, e.g., Thompson et al., PNAS 101 (49) : 17174-17179 (2004) ; Thompson et al., Cancer Res. 66: 3381-3385 (2006) ; Gadiot et al., Cancer 117: 2192-2201 (2011) ; Taube et al., Sci Transl Med 4, l27ra37 (2012) ; and Toplian et al., New Eng. J Med. 366 (26) : 2443-2454 (2012) . Similar methods can be adopted for quantifying HVEM expression in tumor tissues. See also, Inoue et al., Anticancer Research 35 (3) : 1361-1367 (2015) ; Malissen et al., Oncoimmunology 8 (12) : e1665976 (2019) ; Fang, et al., Journal of BrON 22 (1) : 80-86 (2017) ; Ren et al., Lung Cancer 125: 115-20 (2018) . Similarly, several methods can be adopted for quantifying CD8 expression in tumor tissues. See, e.g., Si et al. BMC Cancer 22: 211 (2022) ; Cai et al. Frontiers in Immunology August 2021, Volume 12, Article 704965.

[0161] In an aspect, the expression of a protein biomarker is determined using Tumor Proportion Score (TPS) which refers to the percentage of viable tumor cells showing partial or complete membrane staining at any intensity. For PD-L1 expression, various immunohistochemistry assays (e.g., 28-8, 22C3, SP263, and SP142) can be used. See Prince et al., JCO Precision Oncology no. 5, 953-973 (2021) . In an aspect, a tumor specimen is considered to have PD-L1 expression if TPS ≥ 1%and high PD-L1 expression if TPS ≥ 50%. Unless specified otherwise, the quantification of biomarker expression (e.g., PD-L1, HVEM, or CD8) disclosed in this application can be conducted following an assay referenced herein, or alternatively, following a comparable assay that would be appropriate for the biomarker expression threshold disclosed herein.

[0162] Formulations

[0163] In an aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof used herein is in a formulation described in PCT / CN2021 / 072660.

[0164] In an aspect, the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is in a formulation comprising 10-30 mM histidine buffer, 30-100 mM sodium chloride, 50-200 mM trehalose, 0.01%-0.05%polysorbate 80, 10-50 mg / ml the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof, wherein the histidine buffer comprises a molar ratio of 1: 2 to 1: 5, such as 1: 2, 1: 3, 1: 4 or 1: 5, for histidine to histidine hydrochloride.

[0165] In another aspect, an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is in a formulation comprising about 20 mM histidine buffer, about 50 mM sodium chloride, about 140 mM trehalose, about 0.02%polysorbate 80, about 20 mg / ml the anti-BTLA antibody or an  antigen-binding fragment thereof, wherein the histidine buffer comprises a molar ratio of 1: 3 for histidine to histidine hydrochloride.

[0166] Furthermore, the therapeutic agent disclosed herein can be in various formulations. Pharmaceutically acceptable excipients of the present disclosure include for instance, solvents, bulking agents, buffering agents, tonicity adjusting agents, and preservatives (see, e.g., Pramanick et al., Pharma Times, 45: 65-77 (2013) ) . In an aspect, the pharmaceutical compositions may comprise an excipient that functions as one or more of a solvent, a bulking agent, a buffering agent, and a tonicity adjusting agent (e.g., sodium chloride in saline may serve as both an aqueous vehicle and a tonicity adjusting agent) . The pharmaceutical compositions of the present disclosure are suitable for parenteral administration.

[0167] In an aspect, the pharmaceutical compositions comprise an aqueous vehicle as a solvent. Suitable vehicles include for instance sterile water, saline solution, phosphate buffered saline, and Ringer's solution. In an aspect, the composition is isotonic.

[0168] The pharmaceutical compositions may comprise a bulking agent. Bulking agents are particularly useful when the pharmaceutical composition is to be lyophilized before administration. In an aspect, the bulking agent is a protectant that aids in the stabilization and prevention of degradation of the active agents during freeze or spray drying and / or during storage. Suitable bulking agents are sugars (mono-, di-and polysaccharides) such as sucrose, lactose, trehalose, mannitol, sorbitol, glucose and raffinose.

[0169] The pharmaceutical compositions may comprise a buffering agent. Buffering agents control pH to inhibit degradation of the active agent during processing, storage and optionally reconstitution. Suitable buffers include for instance salts comprising acetate, citrate, phosphate or sulfate. Other suitable buffers include for instance amino acids such as arginine, glycine, histidine, and lysine. The buffering agent may further comprise hydrochloric acid or sodium hydroxide. In an aspect, the buffering agent maintains the pH of the composition within a range of 4 to 9. In an aspect, the pH is greater than (lower limit) 4, 5, 6, 7 or 8. In an aspect, the pH is less than (upper limit) 9, 8, 7, 6 or 5. That is, the pH is in the range of from about 4 to 9 in which the lower limit is less than the upper limit.

[0170] The pharmaceutical compositions may comprise a tonicity adjusting agent. Suitable tonicity adjusting agents include for instance dextrose, glycerol, sodium chloride, glycerin and mannitol.

[0171] The pharmaceutical compositions may comprise a preservative. Suitable preservatives include for instance antioxidants and antimicrobial agents. However, in preferred aspects, the pharmaceutical composition is prepared under sterile conditions and is in a single use container, and thus does not necessitate inclusion of a preservative.

[0172] In an aspect, a medicament comprising an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof or anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof may be provided as a liquid formulation or a lyophilized formulation.

[0173] In an aspect, medicaments described herein may be provided as a kit which comprises a first container and a second container and a package insert. The first container contains at least one dose of a medicament comprising a PD-1 antagonist, the second container contains a medicament comprising the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the package insert, or label, which comprises instructions for treating a patient for cancer using the medicaments. The first and second containers may be comprised of the same or different shape (e.g., vials, syringes and bottles) and / or material (e.g., plastic or glass) . The kit may further comprise other materials that may be useful in administering the medicaments, such as diluents, filters, IV bags and lines, needles and syringes. In some preferred aspects of the kit, the PD-l antagonist is an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof and the instructions state that the medicaments are intended for use in treating a patient having cancer that tests positive for PD-L1 expression by an IHC assay. In some embodiments, the kit may further comprise one or more chemotherapeutic agent (s) as described in the present disclosure, especially etoposide, carboplatin, cisplatin and docetaxel.

[0174] It will be readily apparent to those skilled in the art that other suitable modifications and adaptations of the methods described herein may be made using suitable equivalents without departing from the scope of the aspects disclosed herein. Having now described certain aspects in detail, the same will be more clearly understood by reference to the following example, which is included for purposes of illustration only and are not intended to be limiting. All patents, patent applications and references described herein are incorporated by reference in their entireties for all purposes.

[0175] EXAMPLES

[0176] Example 1: Phase 1 / IIb study to evaluate the combination of TAB004 (icatolimab, also known as tifcemalimab) and Toripalimab

[0177] A Phase I / IIb, open-label, two-part study is conducted to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, immunogenicity, and antitumor activity of TAB004 in combination with toripalimab in adult patients with advanced lung cancer. One cycle is 21 days (3 weeks) which includes TAB004 and JS001 both being administered via intravenous (IV) injection once every three weeks (Q3W) . All subjects are treated until disease progression per RECIST v1.1 and iRECIST, or intolerable toxicity per CTCAE 5.0, withdrawal of consent, or end of the study, whichever occurs first. Disease progression must be confirmed at least 4 weeks but no longer than 8 weeks after initial documentation of progression.

[0178] The two-part study consists of Parts A (safety introduction stage) , and Parts B (cohort expansion) . Both Parts A and B evaluate TAB004 when administered in combination with 240 mg toripalimab intravenously, Q3W.

[0179] Approximately 6 subjects are enrolled in Part A of this study, and approximately 35 -78 subjects are enrolled in Part B of this study. Additional subjects are recruited based on emerging safety and efficacy data from this trial. Subjects must meet all the following inclusion criteria to be eligible for participation in this study:

[0180] 1. Subject is able to understand and willing to sign the Informed Consent Form (ICF) .

[0181] 2. Subject is male or female ≥ 18 years.

[0182] 3. Subject has an ECOG performance status of 0 or 1 with life expectancy of ≥ 3 months in the opinion of the investigator.

[0183] 4. Subject is confirmed pathological to have partial advanced, metastatic or recurrent lung cancer, including NSCLC and SCLC.

[0184] In Part A and Cohort I, subjects must have received, or be failed or intolerant of all available approved or standard therapies, or therapies below third-line, or no more than one anti-PD- (L) 1 inhibitor therapies, but are not required to have received all standard therapies known to confer clinical benefit.

[0185] In Part B, subjects without known EGFR sensitive mutations (such as, exon 19 missing, or exon 21 L858R, exon 21 L861Q, exon 18 G719X or exon 20 S768I mutations) and ALK fusion, squamous carcinoma subjects are not compulsive required gene testing.

[0186] 5. Subject is confirmed pathological to have extensive small cell lung cancer (ES-SCLC, staged by Veterans Administration Lung Study Group (VALG) ) .

[0187] 6. Subject has measurable disease per RECISTv1.1 and iRECIST.

[0188] 7. Subject is willing to provide consent for cancer tissue samples (some subjects that cannot provide tissue samples will be entered into the groups with the consent of investigators and sponsors) .

[0189] 8. Subject has adequate organ function, as defined below:

[0190] a) Hematology (without transfusion and without hematological ingredient or granular colony cytokine therapies within 14 days)

[0191] b) Liver: serum total bilirubin (TBil) ≤1.5×ULN; aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤2.5×ULN; for the subjects who with liver transferred, AST and ALT ≤5×ULN.

[0192] c) Kidney: serum creatinine ≤ 1.25×ULN; or the calculation value of creatinine clearance rate (CrC1) ≥ 50 mL / min (calculated by Cockcroft-Gault formula) ;

[0193] d) Coagulation function: international normalized ratio (INR) ≤1.5; and prothrombin time (PT) or activated partial thromboplastin time (APTT) ≤1.5×ULN.

[0194] e) Thyroid function: thyrotropic hormone (TSH) is normal, or TSH is abnormal but FT3 and FT4 are normal (for the subjects who with hypothyroidism whose TSH is abnormal but FT4 is normal) .

[0195] 9. Subject who is a female of childbearing potential must use effective contraception from time of screening, and must agree to continue using such precautions for 6 months after the final dose of the therapy.

[0196] 10. Subject who is a non-sterilized male who is sexually active with a female partner of childbearing potential must use effective contraception from Day 1 and for 6 months after receipt of the final dose of the therapy.

[0197] Part A: safety introduction stage; TAB004 in combination with JS001 administered intravenously:

[0198] In part A of this phase I / II study (NCT05000684) , a total of 6 patients with lung cancer are enrolled. This part is to evaluate the safety, tolerance, pharmacokinetics and initial efficacy of TAB004 in combination with JS001. Each subject will be administered JS001 with a fixed dose, 240mg, combination with TAB004 with a fixed dose, 100 or 200mg, once every three weeks, until disease progress or un-tolerate toxicity.

[0199] Part B: cohort expansion; TAB004 in combination with JS001 administered intravenously:

[0200] In Part B, the subjects are advanced lung cancer patients who have received but failed of all available approved or standard therapies. Patients are divided into two cohorts and to further evaluate the safety and efficacy of TAB004 in combination with JS001.

[0201] Cohort I: subjects with advanced non-small cell lung cancer. Up to 35 patients are enrolled in this cohort. 17 patients are enrolled in the first stage (subjects in Part A with the same condition are included in this stage) . The second stage starts if more than 1 subject obtains remission. In the second stage, 18 patients are enrolled.

[0202] Cohort II: subjects with advanced small cell lung cancer. Up to 43 patients are enrolled in this cohort. 18 patients are enrolled in the first stage (subjects in Part A with the same condition are included in this stage) . The second stage starts if more than 2 subjects obtain remission. In the second stage, 25 patients are enrolled. In Part B, all patients receive the standard 240 mg dose of JS001and TAB004 will be administered intravenously at dose of 100 or 200 mg Q3W. 21 days is a therapeutic cycle, Dose continues until disease progress, un-tolerated toxicity or other reasons.

[0203] Example 2: TAB004 in combination with JS001 exhibits efficacy in treating ES-SCLC

[0204] Patients with pathologically confirmed ES-SCLC and refractory to prior systemic therapies were enrolled. Eligible patients received 200mg tifcemalimab and 240mg toripalimab intravenously once every three weeks until disease progression, intolerable toxicity or up to 2 years of treatment. Primary endpoints included safety and objective response rate (ORR) evaluated by investigator per RECIST v1.1.

[0205] As of Dec 16, 2023, a total of 43 ES-SCLC patients refractory to prior therapy were enrolled, 13 (30.2%) received prior immunotherapy, 25 (58.1%) were  and prior use of immunotherapy was unknown for 5 patients. The median prior line of therapy was 1. the median age was 59.0 (range 38-75) years, and 34 (79.1%) were males, the median prior line of therapy was 1. By the data cut-off date, 39 (90.7%) patients experienced treatment-emergent adverse events (TEAEs) ; 17 (39.5%) experienced ≥ grade 3 TEAEs. The most common TEAEs included anemia (23.3%) , blood creatine phosphokinase increase (23.3%) , hyponatremia (20.9%) , alanine aminotransferase increase (20.9%) , and hyperglycemia (20.9%) . Five (11.6%) patients experienced treatment-related adverse events (TRAEs) led to interruption of study drugs and no TRAEs led to discontinuation of study drugs were reported. Eighteen (41.9%) patients experienced immune related AE (irAEs) , and 5 (11.6%) experienced ≥ grade 3 irAEs. Among 40 evaluable  patients, the ORR was 32.6% (14 / 43) and the DCR was 51.2% (22 / 43) , the median PFS was 3.8 (95%CI 1.4, 8.3) months, months, and the median OS was 12.7 (95%CI 7.8, NE) months. 22 were evaluable among 25 immunotherapy  patients, the ORR and DCR was 44.0% (11 / 25) and 60.0% (15 / 25) , respectively. The median PFS was 2.8 (95%CI 1.4, 4.4) months and 3.8 (95%CI 1.4, 8.2) months for all patients and  patients, and the median OS was 12.7 (95%CI 7.8, NE) months for both. Tumor expression of HVEM and PD-L1 was evaluated to explore the correlation with clinical response, the preliminary biomarker analysis of available tumor tissue suggests higher ORR and DCR were observed among patients with either PD-L1 or HVEM positive expression. Further biomarker analysis will be updated.

[0206] Example 3: TAB004 in combination with JS001 and chemotherapy exhibits efficacy in first line treatment of ES-SCLC

[0207] Patients without previous systemic anti-tumor therapy for ES-SCLC were eligible. Patients received tifcemalimab 200mg in combination with toripalimab 240mg and standard chemotherapy (etoposide + carboplatin / cisplatin) intravenously once every three weeks (Q3W) for 4 cycles, then followed by tifcemalimab plus toripalimab maintenance therapy until disease progression, intolerable toxicity, or completion of 2 years treatment. Primary endpoints included safety and objective response rate (ORR) by investigators per RECIST v1.1.

[0208] As of Dec 28, 2023, a total of 44 ES-SCLC patients were enrolled, the median follow-up duration was 8.3 weeks. The median age of the patients was 65.5 (range 48-73) years, and 84.1%(37 / 44) were males. Forty-one (93.2%) patients experienced treatment-emergent adverse events (TEAEs) , and 26 (59.1%) experienced ≥ grade 3 TEAEs. The most common TEAEs included white leukopenia (65.9%) , neutropenia (63.6%) , anemia (40.9%) and thrombocytopenia (40.9%) . No treatment-related adverse events led to discontinuation of tifcemalimab and toripalimab. Four (9.1%) patients experienced immune related AE (irAEs) , and one experienced ≥ grade 3 irAE. Among 37 evaluable patients, 32 PR and 5 SD were observed. The ORR was 86.5% (32 / 37) and the DCR was 100% (37 / 37) . By the data cut-off date, 94.6%of the responses were ongoing and the median duration of response was not reached. Tumor expression of HVEM and PD-L1 was evaluated to explore the correlation with clinical response, the preliminary biomarker analysis of tumor tissue suggests 100%ORR was observed among patients with either PD-L1 or HVEM positive expression. Further biomarker analysis will be updated.

[0209] Example 4: TAB004 in combination with JS001 and docetaxel exhibits efficacy in second line treatment of squamous NSCLC

[0210] Patients without squamous NSCLC progressed following platinum-doublet therapy and PD-1 PD-L1 inhibitors were eligible. Patients received tifcemalimab 200mg in combination with toripalimab 240mg and docetaxel 75mg m2 intravenously once every three weeks (Q3W) until disease progression, intolerable toxicity, or completion of 2 years treatment. Primary endpoints included safety and objective response rate (ORR) by investigators per RECIST v1.1.

[0211] As of 7 Mar, 2024, a total of 34 squamous NSCLC patients were enrolled. No new safety signal was observed. Among 33 evaluable patients, 8 PR and 20 SD were observed. The ORR was 24.2% (8 / 33) and the DCR was 84.8% (28 / 33) . By the data cut-off date, the median follow-up duration was 5.11 months, the median PFS was 6.9 months (95%CI 3.8, NE) and median OS was not reached (95%CI 7.1, NE) . Tumor expression of HVEM and PD-L1 was evaluated to explore the correlation with clinical response, further biomarker analysis will be updated.

Claims

1.A method for treating a solid tumor in a patient in need thereof, wherein the method comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof, wherein the solid tumor is a lung cancer.2.The method of claim 1, wherein the solid tumor is selected from non-small cell lung cancer (NSCLC) and small cell lung cancer (SCLC) .3.The method of any one of claims 1 to 2, wherein the solid tumor is an extensive small cell lung cancer (ES-SCLC) .4.The method of any one of claims 1 to 3, wherein the solid tumor expresses HVEM.5.The method of claim 4, wherein at least about 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or 95%of tumor cells are positive for HVEM.6.The method of any one of claims 1 to 5, wherein the solid tumor co-expresses HVEM and CD8.7.The method of claim 6, wherein at least about 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or 95%of tumor cells are positive for HVEM and CD8.8.The method of any one of claims 1 to 7, wherein an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is used as an adjuvant therapy.9.The method of any one of claims 1 to 8, wherein the patient receives at least one, two, or three prior lines of therapy.10.The method of any one of claims 1 to 7, wherein the patient receives at least one prior line of chemotherapy and / or immune-therapy.11.The method of any one of claims 1 to 7, wherein the patient receives at least one prior line of therapy selected from the group consisting of chemotherapy, radiotherapy, surgery, adjuvant therapy, molecular targeted drugs and immune checkpoint inhibitors.12.The method of any one of claims 1 to 7, wherein a therapeutically effective amount of the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered to the patient in combination with an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof; or a therapeutically effective amount of the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered to the patient in combination with an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof and a therapeutically effective amount of one or more chemotherapy drugs.13.The method of any one of claim 12, wherein the one or more chemotherapy drugs are selected from the group consisting of an alkylating agent, a nitrosourea agent, an antimetabolite, an antitumor antibiotic, an alkaloid derived from a plant, a topoisomerase inhibitor, a hormone therapy medicine, a hormone antagonist, an aromatase inhibitor, a P-glycoprotein inhibitor and a platinum complex derivative.14.The method of any one of claims 1 to 13, wherein the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered as an intravenous infusion.15.The method of any one of claims 1 to 14, wherein the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a flat dose of 20-500 mg Q3W; or the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a flat dose of about 20, 30, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 or 500 mg Q3W.16.The method of any one of claims 1 to 15, wherein the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at least once every 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 weeks, or wherein the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at most once every 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 weeks.17.The method of any one of claims 1 to 15, wherein the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a flat dose of at least about 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400 or 450 mg at a frequency selected the group consisting of Q1W, Q2W, Q3W, Q4W, Q5W, Q6W, Q7W, Q8W and Q9W; or the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a flat dose of from about 20 to about 500, from about 30 to about 450, from about 50 to about 400, from about 75 to about 350, from about 100 to about 300, from about 125 to about 275, or from about 150 to about 250 mg Q3W; or the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a flat dose of from about 20 to about 50, from about 50 to about 100, from about 100 to about 150, from about 150 to about 200, from about 200 to about 250, from about 250 to about 300, from about 300 to about 350, or from about 350 to about 400 mg Q3W; or the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a flat dose of about 20, 70, 100, 200 or 500 mg Q3W.18.The method of any one of claims 1 to 17, wherein the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is administered for a treatment regimen lasting at least 3, 6, 9, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42, 46, 50, 54, 58, 62 or 66 weeks or months.19.The method of any one of claims 1 to 18, wherein the anti-BTLA antibody binds to human BTLA and is a chimeric, humanized, or human antibody; or the anti-BTLA antibody is a domain antibody or a bivalent antibody; or comprises a heavy chain constant region of an IgG1, IgG2, IgG3, or IgG4 isotype, optionally comprising a serine 227 to proline substitution in the hinge region of the heavy chain; or the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is glycosylated; wherein the antigen-binding fragment of the anti-BTLA antibody is selected from the group consisting of Fab, Fab’, F (ab’) 2, Fv, scFv and sdAb.20.The method of any one of claims 1 to 19, wherein the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof comprises a LCDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a LCDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, a LCDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and a HCDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a HCDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a HCDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6; or the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof comprises a light chain variable region (LCVR) sequence of SEQ ID NO: 7 and a heavy chain variable region (HCVR) sequence of SEQ ID NO: 8; or the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof comprises a light chain sequence of SEQ ID NO: 9 and a heavy chain sequence of SEQ ID NO: 10.21.The method of any claims 1 to 20, wherein the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is in a composition comprising the effective amount of anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof and a solubilizer and a stabilizer in a solution.22.The method of claim 21, wherein the solubilizer comprising polysorbate 80.23.The method of claim 21, wherein the stabilizer comprising the combination of sodium chloride and trehalose.24.The method of any claims 1 to 23, wherein the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof is in a formulation comprising 10-30 mM histidine buffer, 30-100 mM sodium chloride, 50-200 mM trehalose, 0.01%-0.05%polysorbate 80, 10-50 mg / ml anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof, wherein the histidine buffer comprises a molar ratio of 1: 2 to 1: 5, such as 1: 2, 1: 3, 1: 4 or 1: 5, for histidine to histidine hydrochloride.25.The method of claim 24, wherein the formulation comprises about 20 mM histidine buffer, about 50 mM sodium chloride, about 140 mM trehalose, about 0.02%polysorbate 80, about 20 mg / ml the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof, wherein the histidine buffer comprises a molar ratio of 1: 3 for histidine to histidine hydrochloride.26.The method of any one of claims 1 to 25, wherein lower than about 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 25%, 20%or 10%patients exhibit grade 3 or higher treatment emergent adverse event (TEAEs) from the treatment; or 10%-70%, 10%-60%, 10%-50%, 10%-40%, 10%-30%, 10%-25%, 10%-20%patients exhibit grade 3 or higher treatment emergent adverse event (TEAEs) from the treatment.27.The method of any one of claims 1 to 26, wherein the method further comprises administering to the patient an effective amount of an anti-PD-1 or an antigen-binding fragment thereof or an anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof.28.The method of claim 27, wherein the anti-PD-1 antibody is selected from the group consisting of nivolumab, pembrolizumab, toripalimab, sintilimab, camrelizumab, tislelizumab, and cemiplimab.29.The method of claim 28, wherein the anti-PD-1 antibody or the anti-PD-L1 antibody is administered at a dose of about 240 mg.30.The method of claim 29, wherein the anti-PD-1 antibody or the anti-PD-L1 antibody is administered at a dose of about 240 mg, Q3W.31.The method of any one of claims 27 to 3029, wherein the (i) anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof and (ii) the anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof are sequentially administered to the patient with the administration are spaced apart no more than 4, 6, 8, 10, 12 or 24 hours, or less than 1, 2, 3, 4, 5 or 6 days.32.The method of any one of claims 1 to 31, wherein the (i) anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof and (ii) the anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof are co-formulated.33.A method of suppressing tumor growth in a patient in need thereof comprising administering to the patient an effective amount of an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof in combination with an effective amount of an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof or an anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, wherein the anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof and the anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof suppress the tumor growth in the patient, wherein the tumor is a lung cancer.34.The method of claim 3233, wherein the anti-PD-1 antibody is selected from the group consisting of nivolumab, pembrolizumab, toripalimab, sintilimab, camrelizumab, tislelizumab, and cemiplimab.35.The method of claim 33 or 34, wherein the patient is administered intravenously with an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof at a flat dose of about 20-500 mg Q3W in combination with an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof at a dose of about 240 mg.36.The method of any one of claims 33 to 35, wherein the patient is administered intravenously with an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof at a flat dose of about 20, 70, 100, 200 or 500 mg Q3W in combination with an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof or the anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof at a dose of about 240 mg.37.A method for treating a non-small cell lung cancer (NSCLC) , a small cell lung cancer (SCLC) or an extensive small cell lung cancer (ES-SCLC) in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of an anti-BTLA antibody or an antigen-binding fragment thereof in combination with an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof.38.The method of claim 37, wherein the NSCLC is selected from a group of IIIB, IIIC, or IV stage.39.The method of claims 37 or 38, wherein the NSCLC patient had received a prior PD-1 / L1 therapy;the ES-SCLC patient had received or had not received a prior PD-1 / L1 therapy.

Images