Stabilized composition

Abstract

A composition for reducing or inhibiting methane production in ruminants comprising at least one halocarbon compound and one or more stabilizers.

Description

[Technical field]

[0001] The technical field of this invention relates to stabilized compositions for reducing and / or inhibiting methane production in the digestive tract of ruminants, including methods for their preparation and methods for their administration to ruminants. [Background technology]

[0002] The following background discussion is intended only to facilitate an understanding of the present invention. This discussion is not intended to be an admission or an admission that any of the material referred to is or was part of the common general knowledge as of the priority date of this application.

[0003]

[0003] According to a recent United Nations assessment, cattle farming, and ruminant livestock agriculture in general, produces more global warming greenhouse gases, measured in carbon dioxide (CO2) equivalents, than transportation. Ruminants are estimated to be responsible for 10% of total greenhouse gas emissions in Australia. Ruminants produce methane (CH4) as a by-product of digestion, through fermentation of feed by anaerobic microorganisms in the rumen and, to a lesser extent, the large intestine. This process is called methanogenesis.

[0004]

[0004] Methane efficiently absorbs solar infrared radiation and has a global warming potential 25 times that of CO2. The rumen microbial community is composed of bacteria, protozoa, fungi, and bacteriophages, all of which work together to digest ingested organic matter, producing CO2, H2, volatile fatty acids, and formates. These end products are used by methanogenic archaea in the rumen to produce CH4. The production of CH4 lowers the partial pressure of H2, which can be problematic because it also limits the amount of energy and carbon available for the synthesis of volatile fatty acids important to ruminant nutrition and can otherwise limit ruminal fermentation. Most of the CH4 produced by ruminants is exhaled or excreted through the mouth, resulting in a waste of up to 12% of the total caloric intake in the ruminant's diet.

[0005]

[0005] Technologies for mitigating enteric methane production are crucial to the continued economic and environmental viability of the ruminant livestock industry, and methods for reducing total gas and / or methane production in ruminants pose significant challenges.

[0006] Among the several chemical and plant-based inhibitors and potential methane production-reducing diets that have been tested, the natural anti-methanogenic red seaweed Asparagopsis taxiformis has recently shown promise, with dose-dependent methane-inhibiting effects with minimal effects on other ruminal fermentation parameters. However, as with any naturally derived plant-based feed supplement, challenges are presented by the lack of sustainable commercial-scale production, as well as inconsistencies in biological activity from sample to sample resulting from phenotypic and / or chemotypic differences in samples from different locations and due to variable environmental conditions. Such variability leads to significant uncertainty surrounding safe and effective dosing regimens for these plant-based solutions to limit methane production in ruminants.

[0007]

[0007] Inhibition of methane production in ruminants by supplementing their diets with Uncaria nigra is primarily due to the compound bromoform, which is present in the essential oil of the seaweed at concentrations as high as 80% (w / w), along with numerous other bromine-, chlorine-, and iodine-containing organic compounds, including bromomethane, bromochloromethane, and other volatile halogen compounds. Uncaria nigra contains 0.19-4.39 mg / g (dry weight) of bromoform.

[0008]

[0008] Therefore, the direct administration of synthetic bromoform as a feed supplement to inhibit methane production in ruminants shows an attractive prospect for addressing the challenges discussed above in relation to the use of seaweed products as feed supplements. However, pure or synthetic bromoform poses some alternative problems, especially due to its volatility and associated environmental toxicity. Furthermore, bromine transported to the atmosphere by volatile compounds such as bromoform is believed to play an important role in contributing to ozone depletion chemistry, further exacerbating the global warming problems we currently face.

[0009]

[0009] It is against this background that the present invention was developed. Summary of the Invention

[0010] In one embodiment, the disclosure herein provides a composition for reducing or inhibiting methane production in ruminants comprising a halocarbon compound and one or more stabilizers.

[0011]

[0011] In a preferred embodiment, the composition does not contain red seaweed or halocarbon-producing recombinant yeast, or the halocarbon compound is not an extract of red seaweed, an extract of halocarbon-producing recombinant yeast, chloroform, carbon tetrachloride, methylene chloride, hexachloroethane, bromochloromethane, bromochloroethane, bromochloropropane, halothane, 2-bromoethanesulfonate, or 2-bromo-2-chloroethanesulfonate.

[0012]

[0012] In one embodiment, the disclosure herein provides a composition for reducing or inhibiting methane production in ruminants comprising a halocarbon compound, wherein the halocarbon compound is stabilized.

[0013]

[0013] In one embodiment, the disclosure herein provides a stabilized composition for reducing or inhibiting methane production in ruminants, comprising a halocarbon compound selected from the group consisting of haloalkanes, haloalkenes, haloaromatics, halogenated carboxylic acids and their corresponding esters, haloalkyl alcohols, haloalkyl ethers, haloalkylamines and their salts, haloalkyl thioethers, and haloalkylamides (including mixtures of any of the foregoing halocarbon compounds and / or metabolic products of any of the foregoing halocarbon compounds).

[0014] In one preferred embodiment, the disclosure herein provides a stabilized composition for reducing or inhibiting methane production in ruminants comprising bromoform.

[0015] In one preferred embodiment, the disclosure herein provides a stabilized composition for reducing or inhibiting methane production in ruminants, comprising stabilized bromoform.

[0016]

[0016] In one embodiment, the disclosure herein provides a stabilized composition for reducing or inhibiting methane production in ruminants comprising a halocarbon compound, wherein the halocarbon compound is stabilized in that it has reduced volatility in the composition compared to the volatility observed in the isolated halocarbon.

[0017]

[0017] In one preferred embodiment, the disclosure herein provides a stabilized composition for reducing or inhibiting methane production in ruminants comprising stabilized bromoform, wherein the bromoform is stabilized in that it has reduced volatility in the composition compared to the volatility observed in isolated bromoform.

[0018]

[0018] In some embodiments, the stabilization of the halocarbon compound in the composition of the present invention is in terms of having reduced volatility in the composition compared to the volatility observed in the isolated halocarbon, preferably the reduced volatility is measured by comparing a vapor pressure measurement of the composition with a vapor pressure measurement of the isolated halocarbon, both measurements being taken at the same temperature.

[0019]

[0019] In a preferred embodiment, the stabilization of bromoform in the composition of the present invention is in terms of having reduced volatility in the composition compared to the volatility observed in isolated bromoform, preferably the reduced volatility is measured by comparing a measurement of the vapor pressure of the composition with a measurement of the vapor pressure of isolated bromoform, both measurements being taken at the same temperature.

[0020]

[0020] In some embodiments, the stabilization of the halocarbon compound in the composition of the present invention is stabilization in terms of having reduced volatility in the composition compared to the volatility observed in the isolated halocarbon, where the reduced volatility is measured by comparing the % loss of the halocarbon compound from the composition over a period of time to the % loss of the isolated halocarbon from a sample of the isolated halocarbon over the same period of time, where both the composition and the isolated halocarbon are stored under identical conditions; preferably, the % loss of the halocarbon compound from the composition over a period of time is measured by one or more methods selected from the group consisting of GC-MS, LC-MS, GC-FID, or ICP-AES; preferably, the % loss of the sample of the isolated halocarbon over the same period of time is measured by gravimetric analysis.

[0021]

[0021] In a preferred embodiment, the stabilization of bromoform in the composition of the present invention is stabilization in terms of having reduced volatility in the composition compared to the volatility observed in isolated bromoform, where the reduced volatility is measured by comparing the % loss of bromoform from the composition over a period of time to the % loss of bromoform from a sample of isolated bromoform over the same period of time, where both the composition and the isolated bromoform are stored under identical conditions; preferably, the % loss of bromoform from the composition over a period of time is measured by one or more methods selected from the group consisting of GC-MS, LC-MS, GC-FID, or ICP-AES; preferably, the % loss of the sample of isolated bromoform over the same period of time is measured by gravimetric analysis.

[0022]

[0022] In some embodiments, the stabilization of the halocarbon compound in the composition of the present invention is stabilization in terms of having a reduced loss of the halocarbon compound in the composition compared to the loss observed in the isolated halocarbon, where the reduced loss is measured by comparing the % loss of the halocarbon compound from the composition over a period of time to the % loss of the isolated halocarbon from a sample of the isolated halocarbon over the same period of time, where both the composition and the isolated halocarbon are stored under identical conditions; preferably, the % loss of the halocarbon compound from the composition over a period of time is measured by one or more methods selected from the group consisting of GC-MS, LC-MS, GC-FID, or ICP-AES; optionally, the % loss of the sample of the isolated halocarbon over the same period of time is measured by one or more methods selected from the group consisting of GC-MS, LC-MS, GC-FID, or ICP-AES; preferably, the % loss of the sample of the isolated halocarbon over the same period of time is measured by gravimetric analysis.

[0023]

[0023] In a preferred embodiment, the stabilization of bromoform in the composition of the present invention is stabilization in terms of having a reduced loss of bromoform in the composition compared to the loss observed in isolated bromoform, the reduced loss being measured by comparing the % loss of bromoform from the composition over a period of time with the % loss of isolated bromoform from a sample of isolated bromoform over the same period of time, where both the composition and the isolated bromoform are stored under identical conditions; preferably, the % loss of bromoform from the composition over a period of time is measured by one or more methods selected from the group consisting of GC-MS, LC-MS, GC-FID, or ICP-AES; optionally, the % loss of the sample of isolated bromoform over the same period of time is measured by one or more methods selected from the group consisting of GC-MS, LC-MS, GC-FID, or ICP-AES; preferably, the % loss of the sample of isolated bromoform over the same period of time is measured by gravimetric analysis.

[0024]

[0024] In some embodiments, the halocarbon compounds in the compositions of the invention are X% more stable over a period of time t than the corresponding isolated halocarbon compounds, where X% falls within the range of about 1% to about 5000%, where t is an integer representing the number of days.

[0025] In a preferred embodiment, bromoform in a composition of the invention is X% more stable than isolated bromoform over a period of time t, where X% falls within the range of about 1% to about 5000%, and t is an integer representing the number of days.

[0026] In some embodiments, X% (more stable) is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 12 8, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 1 47, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 1 78, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 20 9, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241 , 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 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4917, 4918, 4919, 4920, 4921, 4922, 4923, 4924, 4925, 4926, 4927, 4928, 4929, 4930, 4931, 4932, 4933, 4934, 4935, 4936, 4937, 4938, 4939, 4940, 4941, 4942, 4943, 4944, 4945, 4946, 4947, 4948, 4949, 4950, 4951, 4952, 4953, 4954, 4955, 4956, 4957, 4958, 4959, 4960, 4961, 4962, 4963, 4964, 4965, 4966, 4967, 4968, 4969, 4970, 4971, 4972, 4973, 4974, 4975, 4976, 4977, 4978, 4979, 4980, 4981, 4982, 4983, 4984, 4985, 4986, 4987, 4988, 4989, 4990, 4991, 4992, 4993, 4994, 4995, 4996, 4997, 4998, 4999, and 5000%.

[0027] In some embodiments, the stabilized halocarbon compound-containing compositions of the present invention are stabilized by the formation of an emulsion, a micelle, a liposome, a hydrogel, or an oil solution.

[0028]

[0028] In a preferred embodiment, the liposomes are not derived from red seaweed cells or yeast cells.

[0029] In some embodiments, the stabilized halocarbon compound-containing compositions of the present invention are stabilized by spray drying a stabilized emulsion, a stabilized micelle, a stabilized liposome, or a stabilized hydrogel.

[0029]

[0030] In a preferred embodiment, the stabilized halocarbon compound-containing composition of the present invention does not include methylcellulose or cyclodextrin.

[0030]

[0031] In some embodiments, the stabilized halocarbon compound-containing compositions of the present invention are stabilized by encapsulation.

[0031]

[0032] In a preferred embodiment, the stabilized halocarbon compound-containing compositions of the present invention that are stabilized by encapsulation include an encapsulating agent that does not include a polyethylene maleic anhydride copolymer.

[0032]

[0033] In some embodiments, the stabilized halocarbon compound-containing composition of the present invention is stabilized by forming a solution of the halocarbon compound in an oil, optionally in the presence of an alcohol. Most preferably, the oil is a medium chain triglyceride (MCT). Most preferably, the alcohol is ethanol.

[0033]

[0034] In some embodiments, the stabilized halocarbon compound-containing compositions of the present invention are emulsions, micelles, liposomes, hydrogels, or oil solutions that contain a halocarbon compound within the emulsion, micelle, liposome, hydrogel, or oil solution.

[0034]

[0035] In some embodiments, the stabilized halocarbon compound-containing compositions of the present invention are dry powders comprising the halocarbon compound.

[0035]

[0036] In a preferred embodiment, the stabilized halocarbon compound-containing composition of the present invention, which is a dry powder comprising a halocarbon compound, does not contain methylcellulose, polyethylene maleic anhydride copolymer, cyclodextrin, or cyclic oligosaccharides.

[0036]

[0037] In some embodiments, the stabilized halocarbon compound-containing compositions of the present invention are dry powders that include an encapsulated halocarbon compound.

[0037]

[0038] In a preferred embodiment, the stabilized halocarbon compound-containing composition of the present invention, which is a dry powder containing an encapsulated halocarbon compound, does not contain methylcellulose, cyclodextrin, or polyethylene maleic anhydride copolymer.

[0038]

[0039] In some embodiments, the compositions of the present invention are in the form of a solid pellet, pill, or tablet; optionally, the solid pellet, pill, or tablet is suitable for incorporation into a bolus; preferably, the solid pellet, pill, or tablet is configured to provide an in vivo sustained release of the halocarbon compound in the rumen of a ruminant; preferably, the composition comprises gelatin; and preferably, the halocarbon compound is bromoform.

[0039]

[0040] In one preferred embodiment, the stabilized halocarbon compound-containing composition of the present invention is an oil solution comprising a halocarbon compound (preferably bromoform) and an oil (preferably MCT); and optionally further comprising an alcohol (preferably ethanol).

[0040]

[0041] In one preferred embodiment, the stabilized halocarbon compound-containing composition of the present invention is an emulsion that includes bromoform within the emulsion.

[0041]

[0042] In another preferred embodiment, the stabilized halocarbon compound-containing composition of the present invention is a dry powder comprising bromoform.

[0042]

[0043] In another preferred embodiment, the stabilized halocarbon compound-containing composition of the present invention is a dry powder comprising encapsulated bromoform.

[0043]

[0044] In some embodiments, the dry powder comprising a halocarbon compound (preferably bromoform) is prepared from an emulsion, micelle, liposome, or hydrogel comprising a halocarbon compound (preferably bromoform).

[0044]

[0045] In one preferred embodiment, the dry powder comprising a halocarbon compound (preferably, bromoform) prepared from an emulsion, micelle, liposome, or hydrogel comprising a halocarbon compound (preferably, bromoform) does not contain methylcellulose, cyclodextrin, or polyethylene maleic anhydride copolymer.

[0045]

[0046] In some embodiments, the dry powder comprising an encapsulated halocarbon compound (preferably bromoform) is prepared from an emulsion, micelle, liposome, or hydrogel comprising a halocarbon compound (preferably bromoform).

[0046]

[0047] In one preferred embodiment, the dry powder comprising an encapsulated halocarbon compound (preferably bromoform) prepared from an emulsion, micelle, liposome, or hydrogel comprising a halocarbon compound (preferably bromoform) does not contain methylcellulose, cyclodextrin, or polyethylene maleic anhydride copolymer.

[0047]

[0048] In some embodiments, the emulsions, micelles, liposomes, hydrogels, dry powders, or oil solutions of the present invention further comprise one or more proteins (including globular proteins, such as those found in milk), peptides, oligopeptides, or amino acids. Preferred peptides include, but are not limited to, hydrolyzed collagen, collagen hydrolysates, gelatine hydrolysates, hydrolyzed gelatine, or gelatine.

[0048]

[0049] In some embodiments, the emulsions, micelles, liposomes, hydrogels, dry powders, or oil solutions of the present invention further comprise one or more carbohydrates, monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, polysaccharides, starches, or celluloses. Preferred polysaccharides include, but are not limited to, xanthan gum (used interchangeably herein with the term xanthum gum) or guar gum.

[0049]

[0050] In some embodiments, the emulsions, micelles, liposomes, hydrogels, dry powders, or oil solutions of the present invention further comprise one or more lipids, fatty acids, waxes, oils, sterols, fat-soluble vitamins (e.g., vitamins A, D, E, and K), monoglycerides, diglycerides, triglycerides, phospholipids, glycerolipids, sphingolipids, glycolipids, polyketides, sterol lipids, or prenol lipids. Preferred triglycerides include, but are not limited to, medium chain triglycerides (MCTs), or caprylic / capric triglycerides.

[0050]

[0051] In some embodiments, the emulsions, micelles, liposomes, hydrogels, dry powders, or oil solutions of the present invention further comprise one or more emulsifiers, glycerol, sorbitol, lecithin, glycerophospholipids, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, or phosphatidic acid.

[0051]

[0052] In some embodiments, the emulsions, micelles, liposomes, hydrogels, dry powders, or oil solutions of the present invention further comprise one or more surfactants, diacetyl tartaric acid esters of food acids, mono- and diglycerides, or detergents. Preferred surfactants include, but are not limited to, polysorbates, such as Tween 20, Tween 40, Tween 60, or Tween 80, or analogs or equivalents thereof.

[0052]

[0053] In some embodiments, the emulsions, micelles, liposomes, hydrogels, dry powders, or oil solutions of the present invention further comprise one or more encapsulating agents, alkylcelluloses, ethylcelluloses, polyvinyl alcohols, gelatins, carrageenans, hydrogels, alginates, or alginate salts.

[0053]

[0054] In some embodiments, the emulsions, micelles, liposomes, hydrogels, dry powders, or oil solutions of the present invention further comprise one or more edible or biocompatible polymers.

[0054]

[0055] In some embodiments, the emulsions, micelles, liposomes, hydrogels, dry powders, or oil solutions of the present invention comprise fresh milk, and / or whole milk powder, and / or ethanol, and / or water.

[0055]

[0056] In some embodiments, the emulsions, micelles, liposomes, hydrogels, dry powders, or oil solutions of the present invention comprise one or more active agents.

[0056]

[0057] In some embodiments, the emulsions, micelles, liposomes, hydrogels, dry powders, or oil solutions of the present invention comprise a halocarbon compound (preferably bromoform) at a concentration selected from the range of about 1 ppm to about 5000 ppm.

[0057]

[0058] In some embodiments, the emulsions, micelles, liposomes, hydrogels, dry powders, or oil solutions of the present invention are about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 0, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 1 41, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 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4911, 4912, 4913, 4914, 4915, 4916, 4917, 4918, 4919, 4920, 4921, 4922, 4923, 4924, 4925, 4926, 4927, 4928, 4929, 4930, 4931, 4932, 4933, 4934, 4 935, 4936, 4937, 4938, 4939, 4940, 4941, 4942, 4943, 4944, 4945, 4946, 4947, 4948, 4949, 4950, 4951, 4952, 4953, 4954, 4955, 4956, 4957, 4958, 4959, 49 and 5000 ppm of a halocarbon compound (preferably bromoform).

[0058]

[0059] In some embodiments, the emulsions, micelles, liposomes, hydrogels, dry powders, or oil solutions of the invention comprise a halocarbon compound (preferably bromoform), and the concentration of the halocarbon compound (preferably bromoform) is stable for a period falling within the range of about 1 day to about 600 days.

[0059]

[0060] In some embodiments, the emulsions, micelles, liposomes, hydrogels, dry powders, or oil solutions of the present invention comprise a halocarbon compound (preferably bromoform), and the concentration of the halocarbon compound (preferably bromoform) is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52 , 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 4, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 1 58, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 9, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220 , 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251,252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 5 and 600 days.

[0060]

[0061] In a preferred embodiment, the concentration of halocarbon compounds within the compositions of the invention remains stable for a period of at least about 2, 5, 7, 9, 11, 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330, 360, 390, 420, 450, 480, 510, 540, 570, or 600 days, preferably as determined by ICP-AES.

[0061]

[0062] In one embodiment, the present invention relates to the composition of the present invention when used to inhibit methane production in ruminants.

[0062]

[0063] In one embodiment, the present invention relates to the use of the compositions of the present invention for inhibiting methane production in ruminants.

[0063]

[0064] In one embodiment, the invention disclosure herein provides a method of administering a composition comprising a stabilized halocarbon compound to a ruminant animal, where the composition reduces and / or inhibits methane production in the ruminant animal.

[0064]

[0065] In one particularly preferred embodiment, the invention disclosure herein provides a method of administering a composition comprising stabilized bromoform to a ruminant animal, wherein the composition reduces and / or inhibits methane production in the ruminant animal.

[0065]

[0066] In one particularly preferred embodiment, the invention disclosure herein provides a method of administering a composition comprising stabilized bromoform to a ruminant, wherein the composition reduces and / or inhibits methane production in the ruminant without significantly affecting total volatile fatty acid (VFA) production in the rumen; and / or without significantly affecting total gas production in the rumen; and / or without significantly affecting acetate:propionate (A:P) levels in the rumen; and / or while advantageously reducing NH3 levels in the rumen. definition

[0067] Throughout this specification, unless the context requires otherwise, the word "comprise" or variations such as "comprises" or "comprising" are understood to mean the inclusion of a stated integer or group of integers but not the exclusion of any other integer or group of integers.

[0066]

[0068] As used herein, the term "halocarbon compound" includes any organic molecule in which one or more hydrogen atoms are replaced with one or more halogen atoms independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, or iodine at each instance of replacement. The term "halocarbon compound" also includes halogen-containing reaction products of halocarbon compounds. Preferred examples of such halocarbon compounds include haloalkanes, haloalkenes, haloaromatics, halogenated carboxylic acids and their corresponding esters, haloalkyl alcohols, haloalkyl ethers, haloalkylamines and their salts, haloalkyl thioethers, and haloalkylamides, including mixtures of any of the foregoing halocarbon compounds, and / or metabolites of any of the foregoing halocarbon compounds, and / or halogen-containing reaction products of any of the foregoing halocarbon compounds. It is understood that the halocarbon compounds used in the formulations of the present invention are synthetically derived and / or substantially pure halocarbon compounds that are not derived as extracts or otherwise from seaweed sources such as red seaweed or recombinant organisms such as yeast. It is further understood that the halocarbon compounds used in the formulations of the present invention are not selected from the group consisting of chloroform, carbon tetrachloride, methylene chloride, hexachloroethane, bromochloromethane, bromochloroethane, bromochloropropane, halothane, 2-bromoethanesulfonate, or 2-bromo-2-chloroethanesulfonate.

[0067]

[0069] Depending on the particular formulation of the composition, preferred halocarbon compounds include bromoform, bromochloroacetic acid, dibromoacetic acid, chloral hydrate, iodopropane, and dibromochloromethane.

[0068]

[0070] As used herein, the term "metabolite" includes any molecular species produced by in vivo transformation of a molecular entity of interest, where in vivo transformation is applicable, including chemical transformation such as hydrolysis, enzymatic transformation such as dissolution or any other enzymatic transformation, and microbial transformation by the microbiota present in the in vivo environment of the subject, and may include molecular species in liquid, solution, solid, or gaseous form, for example, but not limited to, methane, carbon dioxide, or hydrogen sulfide.

[0069]

[0071] As used herein, the term "stabilized" refers to the property of inhibiting the reactivity, inhibiting decomposition, inhibiting volatility, inhibiting toxicity, or inhibiting environmental pollutant activity of the halocarbon compounds within the compositions of the present invention.

[0070]

[0072] As used herein, the term "stabilizer" includes any component in the compositions of the present invention that exhibits properties that inhibit the reactivity, decomposition, volatility, toxicity, or environmental pollutant activity of the halocarbon compounds in the compositions of the present invention. Preferred examples of such stabilizers include proteins (including globular proteins, such as those found in milk), peptides, oligopeptides, amino acids, carbohydrates, monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, polysaccharides, xanthan gum, (xantham gum), guar gum, cellulose, starch, lipids, fatty acids, waxes, oils, sterols, fat-soluble vitamins (e.g., vitamins A, D, E, and K), monoglycerides, diglycerides, triglycerides, MCTs, phospholipids, glycerolipids, sphingolipids, glycolipids, polyketides, sterol lipids, prenol lipids, milk lipids, and the like. In some embodiments, the glycerol, sorbitol, lecithin, glycerophospholipids, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, phosphatidic acid, surfactants, food acids, diacetyl tartaric acid esters of mono- and diglycerides, detergents, encapsulating agents, alkylcelluloses, ethylcellulose, polyvinyl alcohol, gelatin, carrageenan, hydrogels, alginates, alginates, edible polymers, biocompatible polymers, fresh milk, whole milk powder, or any combination of the foregoing.

[0071]

[0073] As used herein, the term "encapsulated" and variations of the term, such as "encapsulation" and "encapsulating", including microencapsulation or nanoencapsulation, refer to a process in which minute particles or droplets are surrounded by a coating resulting in small capsules. The coating material is called the "encapsulant". In its simplest and idealized form, a microcapsule is a small sphere containing a nearly uniform wall that encloses some material. In reality, microcapsules are rarely spherical and can take any three-dimensional shape. The material encapsulated in the microcapsule is called the core, internal phase, or fill, and the wall is sometimes called the shell, coating, or membrane. Some materials, such as lipids and polymers, e.g., alginates, can be used as a mixture to confine the material of interest inside. Most microcapsules have pores with diameters ranging from a few nm to a few μm. Coating materials commonly used for coating include alkylcelluloses, polyvinyl alcohols, gelatins, alginates, and hydrogels. However, many microcapsules bear little resemblance to simple spheres. The core may be a crystal, a jagged adsorbent particle, or a liquid, and the shell may be facilitated by the formation of an emulsion, a hydrogel, a micelle, a liposome, a Pickering emulsion, a suspension of solids, or a suspension of smaller microcapsules. Microcapsules may also have multiple walls. Encapsulation can be achieved by several processes, including but not limited to pan coating, where particles are tumbled in a pan or other device; centrifugal extrusion, where liquids are encapsulated by a rotating head containing a concentric nozzle delivering a jet of core liquid surrounded by a sheath of wall solution or melt; vibrating nozzle technique, where core-shell encapsulation or microgranulation (matrix encapsulation) can be achieved by laminar flow through the nozzle and additional vibration of the nozzle or liquid; spray drying, which serves as a microencapsulation technique when an active material is dissolved or suspended in a melt or polymer solution or emulsion and entrapped in the dried particles;Physicochemical methods, e.g. ionic gelation, where the uric acid units in the chains of the alginate polymer are crosslinked with multivalent cations formed from calcium, zinc, iron, or aluminum; continuous stirring during the formation of a three-phase system consisting of a liquid manufacturing vehicle phase, a core material phase, and a coating material phase, where the core material is dispersed in a coating polymer solution, the coating polymer material is coated around the core, and deposition of a liquid polymer coating around the core occurs by polymer adsorbed at the interface formed between the core material and the vehicle phase, followed by hardening of the coating, where the coating material is immiscible in the vehicle phase and the coating is deposited by a process where the coating material is made hard by heat, crosslinking, or solution techniques. coacervation - phase separation; and chemical methods, for example, interfacial polycondensation, based on the classical Schotten-Baumann reaction between an acid chloride and a compound containing active hydrogen atoms, such as an amine or alcohol, or a biocompatible polymer, such as polyester, polyurea, polyurethane, where the two reactants in the polycondensation meet at the interface and react rapidly, forming a thin flexible wall at the interface; interfacial crosslinking, involving a process similar to interfacial polycondensation, but substituting a bifunctional monomer containing active hydrogen atoms with a biosourced polymer, such as a protein, and where the reaction takes place at the interface of the emulsion, where the acid chloride reacts with various functional groups of the biosourced polymer, leading to the formation of a membrane; in situ polymerization, where direct polymerization of a single monomer takes place on the core particle surface; and matrix polymerization, where the core material is embedded in a polymer matrix during the formation of the particles, as occurs during spray drying, and the particles are formed by evaporation of the solvent from the matrix material or by solidification of the matrix by chemical changes;

[0072]

[0074] As used herein, the term "liposome" is to be understood to mean a small, artificial vesicle that is spherical in shape and has at least one lipid bilayer. Because liposomes are artificial, they are understood to exclude any cellular structures of biological origin, such as red seaweed cells and yeast cells, and / or any vesicles derived from biological organisms.

[0073]

[0075] The term "active agent" may refer to one active agent or may encompass two or more active agents. Without limitation, the active agent may be selected from the group consisting of organic or inorganic small molecules, saccharin, oligosaccharides, polysaccharides, peptides, proteins, silk fibroin, peptide analogs and derivatives, peptidomimetics, nucleic acids, nucleic acid analogs and derivatives, antibodies, antigen-binding fragments of antibodies, lipids, extracts made from biological materials, naturally occurring or synthetic compositions, biologics, biosimilars, and any combination thereof. Active agents include, but are not limited to, additional anti-methanogens, such as, but not limited to, 3-nitrooxypropanol (3-NOP), antimicrobials; anti-inflammatory agents; stem cells; transcription factors; anti-proliferative agents; anti-cancer agents; growth factors; hormones; steroids; enzyme or receptor modulators; hydroxyapatite; tricalcium phosphate; polyhedral oligomeric silsesquioxanes (POSS); POSS derivatives; pyrithione salts; ketoconazole; salicylic acid; curcumin or derivatives of curcumin, curcuminoids; tetrahydrocurcuminoids; titanium dioxide (TiCk); zinc oxide (ZnO); chloroxylenol; flavanoids; CoQ1O; vitamin C; herbal extracts; alkaloids; 13-cis retinoic acid; 3,4-methylenedioxymethamphetamine 5-Fluorouracil;6,8-Dimercaptooctanoic acid (dihydrolipoic acid);Abacavir;Acebutolol;Acetaminophen;Acetaminosalol;Acetazolamide;Acetohydroxamic acid;Acetylsalicylic acid;Acitretin;Acrobate;Acrivastine;Actic;Acyclovir;Adapalene;Adefovir dipivoxil;Adenosine;Albaconazole;Albuterol;Alfuzosin;Allicin;Allopurinol;Alloxanthin;Allylamine;Almotriptan;α-Hydroxy acids;Alprazolam;Alprenolol;Aluminum acetate;Aluminum chloride;Aluminum chlorohydroxide;Aluminum hydroxide;Amantadine;Amiloride;Aminacrine;Aminobenzoic acid (PABA);Aminocaproic acid;Aminoglycosides, such as streptomycin, neomycin, kanamycin, paromycin, gentamicin, tobramycin, amikacin, netilmicin, spectinomycin, sisomicin, dibecalin, and isepamicin; aminosalicylic acids; amiodarone; amitriptyline; amlodipine; amocardine; amodiaquine; amorolfine; amoxapine; amphetamines; amphotericin B; ampicillin; anagrelide; anastrozole; anidulafungin; anthralin; antibacterial sulfonamides and antibacterial sulfanilamides, For example, para-aminobenzoic acid, sulfadiazine, sulfisoxazole, sulfamethoxazole, and sulfatalidine; antifungal peptides and their derivatives and analogues; apomorphine; aprepitant; arbutin; aripiprazole; ascorbic acid; ascorbyl palmitate; atazanavir; atenolol; atomoxetine; atropine; azathioprine; azelaic acid; azelaic acid; azelastine; azithromycin; bacitracin; bacitracin; beanomicin; beclomethasone e) Dipropionates; Bemegride; Benazepril; Bendroflumethiazide; Benzocaine; Benzoic acids with keratolytic agents; Benzonatate; Benzophenone; Benztropine; Bepridil; β-hydroxy acids; Penicillins, cephalosporins, and carbapenems, such as β-lactams including carbapenem, imipenem, and meropenem; Betamethasone dipropionate; Betamethasone valerate; Brimonidine; Brompheniramine; Bupivacaine; Buprenorphine; Bupropion; Burimamide; Butenafine; Butenafine; Butoconazole; Butoconazole Nazole;Cabergoline;Caffeic acid;Caffeine;Calcipotriene;Camphor;Cancidas;Candesartan cilexetil;Capsaicin;Carbamazepine;Caspofungin;Cefditoren pivoxil;Cefepime;Cefpodoxime proxetil;Celecoxib;Cetirizine;Cevimeline;Chitosan;Chlordiazepoxide;Chlorhexidine;Chloroquine;Chlorothiazide;Chloroxylenol;Chlorpheniramine;Chlorpromazine;Chlorpropamide;Ciclopirox;Ciclopirox (Ciclopirox olamine);Cilostazol;Cimetidine;Cinacalcet;Ciprofloxacin;Citalopram;Citric acid;Citronella oil;Cladribine;Clarithromycin;Clemastine;Clindamycin;Clioquinol;Clobetasol propionate;Clomiphene;Clonidine;Clopidogrel;Chlortrimazole;Clotrimazole;Clotrimazole;Clozapine;Cocaine;Coconut oil;Codeine;Colistin;Colimycin;Cromolyn;Crotamiton;Crystal violet;Cyclizine;Cyclobenzaprine;Cycloserine;Cytarabine;Dacarbazine;Dalfopristin ;Dapsone;Daptomycin;Daunorubicin;Deferoxamine;Dehydroepiandrosterone;Delavirdine;Desipramine;Desloratadine;Desmopressin;Desoximetasone;Dexamethasone;Dexmedetomidine;Dexmethylphenidate;Dexrazoxane;Dextroamphetamine;Diazepam;Dicyclomine;Didanosine;Dihydrocodeine;Dihydromorphine;Diltiazem;Diphenhydramine;Diphenoxylate;Dipyridamole;Disopyramide;Dobutamine;Dofetilide;Dolasetron;Donepezil;Dopa esters ;dopamine;dopamide (dopamnide);dorzolamide;doxepin;doxorubicin;doxycycline;doxylamine;doxypine;duloxetine;dyclonine;echinocandin;econazole;econazole;eflornithine (eflormthine);eletriptan;emtricitabine;enalapril;ephedrine;epinephrine;epinine;epirubicin;eptifibatide;ergotamine;erythromycin;escitalopram;esmolol;esomeprazole;estazolam;estradiol;ethacrynic acid;ethini Luestradiol;Etidocaine;Etomidate;Famciclovir;Famotidine;Felodipine;Fentanyl;Fenticonazole;Ferulic acid;Fexofenadine;Flecainide;Fluconazole;Flucytosine;Flucytosiine;Flucytosine or 5-fluorocytosine;Fluocinolone acetonide;Fluocinonide;Fluoxetine;Fluphenazine;Flurazepam;Fluvoxamine;Formoterol;Furosemide;Galactalolactone;Galactonic acid;Galactonolactone;Galactose;Galanthamine;Gatifloxacin;Gefitinib;Gemcitabine;Gemifloxacin;Gluconic acid;Glycolic acid;Glycolic acid;Glycopeptides, such as vancomycin and teicoplanin;Griseofulvin;Griseofulvin;Guaiphenesin;Guanethidine;Haloperidol;Haloprogin;Haloprogin;Herb extracts, alkaloids, flavanoids, abafungin;Hexylresorcinol;Homatropine;Homosalate;Hydralazine;Hydrochlorothiazide;Hydrocortisone;Hydrocortisone 17-butyrate;Hydro Cortisone 17-valerate;Hydrocortisone 21-acetate;Hydromorphone;Hydroquinone;Hydroquinone monoether;Hydroxyzine;Hyoscyamine;Hypoxanthine;Ibuprofen;Ichthammol;Idarubicin;Imatinib;Imipramine;Imiquimod;Indinavir;Indomethacin;Iodine;Irbesartan;Irinotecan;Isavuconazole;Isoconazole;Isoetharine;Isoproterenol;Itraconazole;Itraconazole;Kanamycin;Ketamine;Ketanserin;Ketoconazole;Ketoprofen;Ketotifu benzodiazepine;kojic acid;labetalol;lactic acid;lactobionic acid;lamivudine;lamotrigine;lansoprazole;lemon myrtle;letrozole;leuprolide;levalbuterol;levofloxacin;lidocaine;lincosamides, such as lincomycin and clindamycin;linezolid;lobeline;loperamide;losartan;loxapine;lucensomycin;lysergic acid diethylamide;macrolides or ketolides, such as erythromycin, azithromycin, clarithromycin, and telithromycin;mafenide;malic acid; Maltobionic acid;Mandelic acid;Mandelic acid;Maprotiline;Mebendazole;Mecamylamine;Meclizine;Meclocycline;Memantine;Menthol;Meperidine;Mepivacaine;Mercaptopurine;Mescaline;Metanephrine;Metaproterenol;Metaraminol;Metformin;Methadone;Methamphetamine;Methotrexate;Methoxamine;Methyl nicotinate;Methyl salicylate;Methyldopa esters;Methyldopamide;Methyllactate;Methylphenidate;Metiamide;Metolazone;Metoprolol;Metronidazole;Mexiletine;Micafungin; Miconazole; Miconazole; Midazolam; Midodrine; Miglustat; Minocycline; Minoxidil; Mirtazapine; Mitoxantrone; Moexiprilat; Molindone; Monobenzone; Monolactams, e.g. penicillin G, penicillin V, methicillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, nafcillin, ampicillin, amoxicillin, carbenicillin, ticarcillin, mediocillin, piperacillin azlocillin, temocillin, cepharotin, cephapirin, cephradine, cephaloridine, cefazolin, cefamandole, cefuroxime, cephalexin, cefprozil, cefaclor, loracarbef, cefoxitin, cefmetazole, cefotaxime, ceftizoxime, ceftriaxone, cefoperazone, ceftazidime, cefixime, cefpodoxime, ceftibuten, cefdinir, cefpirome, cefepime, and astreona ;morphine;moxifloxacin;moxonidine;mupirocin;nadolol;naftifine;naftifine;nalbuphine;nalmefene;naloxone;naproxen;natamycin;neem seed oil;nefazodone;nelfinavir;neomycin;nevirapine;N-guanylhistamine;nicardipine;nicotine;nifedipine;nikkomycin;nimodipine;nisoldipine;nizatidine;norepinephrine;nystatin;nysta cinnamate;octopamine;octreotide;octyl methoxycinnamate;octyl salicylate;ofloxacin;olanzapine;olive leaf extract;olmesartan medoxomil;olopatadine;omeprazole;omoconazole;ondansetron;orange oil;oxazolidinones, e.g. linezolid;oxiconazole;oxyconazole;oxotremorine;oxybenzone;oxybutynin;oxycodone;oxymetazoline;padimate O;palmarosa oil;palonosetron;pantothenic acid;pantoyl lactone;paroxetine;patchouli;pemoline;penciclovir;penicillamine;penicillin;pentazocine;pentobarbital;pentostatin;pentoxifylline;pergolide;perindopril;permethrin;phencyclidine;phenelzine;pheniramine;phenmetrazine;phenobarbital;phenol;phenoxybenzamine;fenpropimorph;phentolamine;Phenylephrine; Phenylpropanolamine; Phenytoin; Phosphonomycin; Physostigmine; Pilocarpine; Pimozide; Pindolol; Pioglitazone; Pipamazine; Piperonyl butoxide; Pirenzepine; Piroctone; Piroctone olamine; Podofilox; Podophyllin; Polygodial; Polyhydroxy acids; Polymyxin; Posaconazole; Pradimicin; Pramoxine; Pramipexole; Prazosin; Prednisone; Prenalterol; Prilocaine; Procainamide; Procaine; Procarbazine; Promazine; Promethazine; Promethazine propionate; Propafenone; Propoxyphene; Propranolol; Propylthiouracil; Protriptyline; Pseudoephedrine; Pyrethrins; Pyrilamine; Pyrimethamine; Quetiapine; Quinapril; Quinethazone; Quinidine; Quinolones, e.g. nalidixic acid, oxolinic acid, norfloxacin, pefloxacin, enoxacin, ofloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin, temafloxacin, lomefloxacin, fleroxacin, grepafloxacin, sparfloxacin flucloxacin, trovafloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, sitafloxacin, besifloxaxin, besifloxaxin, clintafloxacin, ganefloxacin, gemifloxacin, and pazufloxacin; quinupristin; rabeprazole; ravuconazole; reserpine; resorcinol; retinal; retinoic acid; retinol; retinyl acetate; retinyl palmitate; ribavirin; ribonucleic acid; ribonolactone; rifampin; rifamycins, e.g. rifampicin (rifampicin); (also called ampicillin), rifapentine, rifabutin, bezoxazinorifamycin, and rifaximin; rifapentine; rifaximin; riluzole; rimantadine; risedronate; risperidone; ritodrine; rivafigmine; rizatriptan; ropinirole; ropivacaine; salicylamide; salicylic acid; salicylic acid; salmeterol; scopolamine; selegiline; selenium; selenium sulfide; serotonin; sertaconazole; sertindole; sertraline; sibutramine; sildenafil; silk Fibroin;Sordarin;Sotalol;Streptogramins, such as quinupristin and daflopristin;Streptomycin;Strychnine;Sulconazole;Sulconazole;Sulfabenz;Sulfabenzamide;Sulfabromomethazine;Sulfacetamide;Sulfachlorpyridazine;Sulfacytine;Sulfadiazine;Sulfadimethoxine;Sulfadoxine;Sulfaguanol;Sulfalene;Sulfamethizole;Sulfamethoxazole;Sulfanilamide;Sulfapyrazine;Sulfapyridine;Sulfasalazine;Sulfasomizole;Sulfathiazole;Sulfisoxazole;Tadalafil;Tamsulosin;Tartaric acid;Tazarotene;Tea plant oil - ISO 4730 ("Oil of Melaleuca, terpinen-4-ol type");Tegaserol;Telithromycin;Telmisartan;Temozolomide;Tenofovir disoproxil;Terazosin;Terbinafine;Terbinafine;Terbutaline;Terconazole;Terfenadine;Tetracaine;Tetracyclines;Tetracyclines, e.g. tetracycline, chlortetracycline, demeclocycline, minocycline, oxytetracycline, methacycline, doxycycline tetrahydrozoline;theobromine;theophylline;thiabendazole;thioridazine;thiothixene;thymol;tiagabine;timolol;tinidazole;tioconazole;tioconazole;tirofiban;tizanidine;tobramycin;tocainide;tolazoline;tolbutamide;tolnaftate;tolnaftate;tolterodine;tramadol;tranylcypromine;trazodone;triamcinolone acetonide;triamcinolone diacetate;triamcinolone hexacetonide;triamterene;triamcinolone acetonide Azolam;Triclosan;Triclosan;Triclosan;Triflupromazine;Trimethoprim;Trimethoprim;Trimipramine;Tripelennamine;Triprolidine;Tromethamine;Tropic acid;Tyramine;Undecylenic acid;Undecylenic acid;Urea;Urocanic acid;Ursodiol;Vardenafil;Venlafaxine;Verapamil;Vitamin C;Vitamin E acetate;Voriconazole;Voriconazole;Warfarin;Xanthine;Zafirlukast;Zaleplon;Zinc pyrithione;Zinc selenium sulfide;Dipyp Rasidone;Zolmitriptan;Zolpidem;WS-3;WS-23;Menthol;3-Substituted-p-menthanes;N-Substituted-p-menthane-3-carboxamides;Isopulegol;3-(1-menthoxy)propane-1,2-diol;3-(1-menthoxy)-2-methylpropane-1,2-diol;p-menthane-2,3-diol;p-menthane-3,8-diol;6-isopropyl-9-methyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decane-2-methanol;Menthyl succinate and its alkaline earth metal salts;Trimethylcyclohexanol;N-ethyl-2-isopropyl-5-methylcyclohexanecarboxamide;Menthol;Menthone glycerol ketal;Menthyl lactate;3-(1-menthoxy)ethane-1-ol;3-(1-menthoxy)propan-1-ol;3-(1-menthoxy)butan-1-ol;1-menthylacetic acid N-ethylamide;1-menthyl-4-hydroxypentanoate;1-menthyl-3-hydro xybutyrate;N,2,3-trimethyl-2-(-1-methylethyl)-butanamide;n-ethyl-t-2-c-6 nonadienamide;N,N-dimethyl-menthyl succinamide;menthyl pyrrolidone carboxylate;aloe;avocado oil;green tea extract;hops extract;chamomile extract;colloidal oatmeal;calamine;cucumber extract;sodium palmate;sodium palm kernelate;butyrospermum parkii (butyrospermum parkii) (i.e., shea butter); Menthe piperita (i.e., peppermint) leaf oil; Sericin; Pyridoxine (a form of vitamin B6); Retinyl palmitate and / or other forms of vitamin A; Tocopheryl acetate and / or other forms of vitamin E; Lauryl laurate; Hyaluronic acid; Aloe barbadensis leaf juice powder; Euterpe oleracea oleracea (i.e., acai berry) fruit extract; riboflavin (i.e., vitamin B2); thiamine HCl and / or other forms of vitamin B1; ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA); citrate; ethylene glycol tetraacetic acid (EGTA); 1,2-bis(o-aminophenoxy)ethane-N,N,N',N'-tetraacetic acid (BAPTA); diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA); 2,3-dimercapto-1-propanesulfonic acid (DMPS); dimercaptosuccinic acid (DMSA); alpha-lipoic acid; salicylaldehyde isonicotinoyl hydrazone (SIH); hexylthioethylamine hydrochloride (HTA); desferrioxamine; ascorbic acid (vitamin C); cysteine; glutathione; dihydrolipoic acid; 2-mercaptoethanesulfonic acid; 2-mercaptobenzimidazole sulfonic acid;6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid; sodium metabisulfite; vitamin E isomers, such as α-, β-, γ-, and δ-tocopherol and α-, β-, γ-, and δ-tocotrienol; polyphenols, such as 2-tert-butyl-4-methylphenol, 2-tert-butyl-5-methylphenol, and 2-tert-butyl-6-methylphenol; butylated hydroxyanisole (BHA), such as 2-tert-butyl 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole and 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole;Butylated hydroxytoluene (BEIT);tert-butylhydroquinone (TBHQ);Ascorbyl palmitate;n-propyl gallate;Soy extracts;Soy isoflavones;Retinoids, such as retinol;Kojic acid;Kojic acid dipalmitate;Hydroquinone;Arbutin;Transexamic acid;Vitamins, such as niacin and vitamin C;Azelaic acid;Linolenic acid and linoleic acid;Plasma placertia; licorice; and extracts such as chamomile and green tea; hydrogen peroxide; zinc peroxide; sodium peroxide; hydroquinone; 4-isopropylcatechol; hydroquinone monobenzyl ether; kojic acid; lactic acid; ascorbyl acid and derivatives such as magnesium ascorbyl phosphate; arbutin; licorice root; dihydroxyacetone (DHA); glyceryl aldehyde; tyrosine and tyrosine derivatives such as malyltyrosine, tyrosine glucocinate, and Ethyl tyrosine; phospho-DOPA; indoles and derivatives; glucosamine; N-acetylglucosamine; glucosamine sulfate; mannosamine; N-acetylmannosamine; galactosamine; N-acetylgalactosamine; N-acyl amino acid compounds (e.g., N-undecylenoyl-L-phenylalanine); flavonoids, such as quercetin, hesperidin, quercitrin, rutin, tangeritin, and epicatechin; CoQ1O; vitamin C; hydroxy acids, such as C2-C; 30α-hydroxy acids, such as glycolic acid, lactic acid, 2-hydroxybutanoic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, α-hydroxyethanoic acid, hydroxycaprylic acid, etc.; β-hydroxy acids, such as salicylic acid, and polyhydroxy acids, such as gluconolactone (G4); retinoic acid; γ-linolenic acid; benzoic acid-based ultraviolet absorbers, such as para-aminobenzoic acid (hereinafter abbreviated as PABA), PABA monoglycerin ester, N,N-dipropoxy PABA ethyl ester, N,N-diethoxy PABA ethyl ester, N,N-dimethyl PAB PABA ethyl ester, N,N-dimethyl PABA butyl ester, and N,N-dimethyl PABA methyl ester; anthranilic acid-based ultraviolet absorbers, such as homomenthyl-N-acetylanthranilate; salicylic acid-based ultraviolet absorbers, such as amyl salicylate, menthyl salicylate, homomenthyl salicylate, octyl salicylate, phenyl salicylate, benzyl salicylate, p-isopropanol phenyl salicylate; cinnamic acid-based ultraviolet absorbers, such as octyl cinnamate, ethyl-4-isopropyl cinnamate, methyl- 2,5-Diisopropylcinnamate, Ethyl-2,4-diisopropylcinnamate, Methyl-2,4-diisopropylcinnamate, Propyl-p-methoxycinnamate, Isopropyl-p-methoxycinnamate, Isoamyl-p-methoxycinnamate, Octyl-p-methoxycinnamate (2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamate), 2-Ethoxyethyl-p-methoxycinnamate, Cyclohexyl-p-methoxycinnamate, Ethyl-a-cyano-p-phenylcinnamate, 2-Ethylhexyl-a-cyano-P -Phenyl cinnamate, glyceryl-mono-2-ethylhexanoyl-di-para-methoxy-cinnamate, methyl bis(trimethylsiloxane)silyl isopentyl trimethoxycinnamate, etc.;3-(4'-methylbenzylidene)-d,1-camphor;3-benzylidene-d,1-camphor;Urocanic acid, urocanic acid ethyl ester;2-phenyl-5-methylbenzoxazole;2,2'-hydroxy-5-methylphenylbenzotriazole;2-(2'-hydroxy-5'-t-octylphenyl)benzotriazole;2-(2'-hydroxy-5'-methylphenylbenzotriazole;Dibenzaladine;Dianisoylmethane;4-Methoxy-4'-t-butyldibenzoylmethane;5-(3,3-dimethyl-2-norbornylidene)-3-pentan-2-one;Dimorpholinopyridazinone;Titanium oxide;Titanium oxide fine particles;Zinc oxide;Zinc oxide fine particles;Ferric oxide;Ferric oxide fine particles;Cerium oxide; Inorganic sunscreens such as titanium dioxide and zinc oxide; organic sunscreens such as octyl-methyl cinnamate and its derivatives; retinoids; vitamins such as vitamin E, vitamin A, vitamin C (ascorbic acid), vitamin B, and their derivatives such as vitamin E acetate, vitamin C palmitate, etc.; antioxidants such as alpha hydroxy acids such as glycolic acid, citric acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, alpha-hydroxybutyric acid, alpha-hydroxyisobutyric acid, alpha-hydroxyisocaproic acid, atrolactic acid, alpha-hydroxyisovaleric acid, ethyl pyruvate, galacturonic acid, glucopeptonic acid, glucofeptono-1,4-lactone, gluconic acid, gluconolactone, glucuronic acid, glucuronolactone, glycolic acid, isopropyl pyruvate, methyl pyruvate, mucic acid, pyruvia acid, saccharic acid, 1,4-lactones, tartaric acid, and tartronic acid; β-hydroxy acids, such as β-hydroxybutyric acid, β-phenyllactic acid, β-phenylpyruvic acid; plant extracts, such as green tea, soybean, milk thistle, algae, aloe, angelica, bitter orange, coffee, coptis, grapefruit, hoellen, honeysuckle, columbine, lithospermum, mulberry, peony, puerarua, rice, and safflower; 21-acetoxypregnenolone; alclometasone; algestone; amcinonide; beclomethasone; betamethasone; budesonide; chloroprednisone; clobetazo ol;clobetansone;clocortolone;cloprednol;corticosterone;cortisone;cortivazol;deflazacort;desonide;desoximetasone;dexamethasone;diflorasone;diflucortolone;difluprednate;enoxolone;fluazacort;flucloronide;flumethasone flunisolide;fluocinolone acetonide;fluocinonide;fluocortin butyl;fluocortolone;fluorometholone;fluperolone acetate;fluprednidene acetate;fluprednisolone;flurandrenolide;fluticasone propionate;formocortal;halcinonide;halobetasol propionate;halometasone;Halopredone acetate;Hydrocortamate;Hydrocortisone;Loteprednol etabonate;Mazipredone;Medrysone;Meprednisone;Methylprednisolone;Mometasone furcate;Paramethosone;Prednicarbate;Prednisolone;Prednisolone 25-diethylamino-acetate;Prednisolone sodium phosphate;Prednisone;Prednival;Prednylidene;Rimexolone;Tixocortol;Triamcinolone;Triamcinolone acetonide;Triamcinolone benetonide;Tria mucinolone hexacetonide; COX inhibitors such as salicylic acid derivatives (e.g., aspirin, sodium salicylate, choline magnesium trisalicylate, salicylate, diflunisal, sulfasalazine, and olsalazine); para-aminophenol derivatives such as acetaminophen; indole and indene acetic acids such as indomethacin and sulindac; heteroaryl acetic acids such as tolmetin, dicofenac, and ketorolac; arylpropionic acids such as ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, ketoprofen, Toprofen, fenoprofen, and oxaprozin; anthranilic acids (fenamates), such as mefenamic acid and meloxicam; enolic acids, such as oxicams (piroxicam, meloxicam); alkanones, such as nabumetone; diaryl substituted furanones, such as lefecoxib; diaryl substituted pyrazoles, such as celecoxib; indole acetic acids, such as etodolac; sulfonanilides, such as nimesulide; selenium sulfide; sulfur; sulfonated shale oil; salicylic acid; coal tar; povidone iodine, imidazoles, such as keto Toconazole, dichlorophenylimidazolodioxalane, clotrimazole, itraconazole, miconazole, climbazole, tioconazole, sulconazole, butoconazole, fluconazole, miconazole nitrate; anthralin; piroctone olamine (Octopirox); ciclopirox olamine; antipsoriatic agents; vitamin A analogs; corticosteroids; and any combination thereof, including nanoparticulate forms or compositions comprising any of the foregoing active agents;

[0074]

[0076] Other definitions of selected terms used herein may be found within the detailed description of the invention and may be applied throughout. Unless otherwise defined, all other scientific and technical terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS

[0075]

[0077] The inventors have surprisingly found that many of the problems associated with the volatility and / or toxicity and / or potential environmental pollutants of halocarbon compounds having activity as inhibitors of methane production in ruminants can be ameliorated and / or overcome by stabilization as an emulsion or dry powder derived from an emulsion comprising said halocarbon compounds. This approach addresses problems associated with the variability in dosage associated with the use of seaweed as a feed additive, while offering the added advantage of overcoming problems associated with the environmental impacts of commercial seaweed production and harvesting on the marine environment.

[0076]

[0078] Methanogens are microorganisms that produce methane as a waste product of their metabolism. They play an important role in the digestive system of ruminants. The arborescens, rumen, omasum, and reticulum are the four important components of the digestive tract of ruminants. Food with saliva is first transported to the rumen where it is broken down into smaller particles, then transported to the reticulum where it is further broken down into smaller particles and the indigestible particles are transported back to the rumen for re-chewing. The rumen is the habitat of the majority of anaerobic microorganisms that help in the breakdown of cellulose. These are responsible for initiating the fermentation process. When the animal passes the partially digested food from the rumen to the omasum, the animal absorbs fatty acids, vitamins, and nutrients, the omasum reduces the pH, thus triggering the release of enzymes to further break down the food, then the food passes to the arborescens, which absorbs the remaining nutrients before excretion. This procedure takes about 9-12 hours.

[0077]

[0079] Microorganisms in the digestive system of ruminants that play a role in methane production include Methanobrevibacter ruminantium, a methanotrophic hydrogen-utilizing archaeon involved in the production of methane, and Methanosarcina barkeri, a methanotrophic hydrogen-utilizing archaeon involved in the production of methane and carbon dioxide.

[0078]

[0080] In these and other species of archaea, methyl-coenzyme M reductase (MCR) catalyzes the rate-limiting step of methane production (the final step in the biosynthetic methanogenic process). Bacteria that release more H2 also correlate with more methane production. On the other hand, propionate production by other bacterial groups consumes ruminal H2 and thus reduces the supply of methanogenic substrates, resulting in less CH4 production. Succinate and lactate are also precursors for propionate production. As a result, succinate-producing bacteria in the ruminal gastrointestinal biome correlate with reduced methane production.

[0079]

[0081] Halocarbon compounds, including bromoform, block the function of the corrinoid enzyme, thereby inhibiting the cobamide-dependent methyl transfer required for the synthesis of methyl-coenzyme M reductase, a key enzyme involved in the final step of methanogenesis, by blocking the prosthetic group required for MCR to bind and form CH4. A parallel mechanism for the inhibition of methanogenesis by halocarbon compounds has also been suggested in the literature, where the halogen substituent acts as a terminal electron acceptor.

[0080]

[0082] The compositions of the present invention can be screened for activity as inhibitors of methane production using in vitro methods known in the prior art, such as those described herein or reported in Ramin, M.; Huhtanen, P. "Development of an in vitro method for determination of methane production kinetics using a fully automated in vitro gas system-A modelling approach." Anim. Feed Sci. Technol. 2012, 174, 190-200; and Chagas, JC et al. "In Vitro Evaluation of Different Dietary Methane Mitigation Strategies", Animals 2019, 9, 1120, the contents of which previously published documents are incorporated herein in their entirety.

[0081]

[0083] Within the meaning of the present invention, the anti-methanogenic effect of the compositions of the present invention can be measured in the rumen using an artificial ruminal system, such as those referenced above or described herein or those described in T. Hano, J. Gen. Appl. Microbiol., 1993, 39, pp. 35-45, or by in vivo oral administration to ruminants, the contents of which already published document are incorporated herein in their entirety.

[0082]

[0084] The compositions of the present invention may be prepared using methods described in Ambrose, D., "Vapor pressure," Experimental Thermodynamics of Non-reacting Systems, Le Neindre, B.; Vodar, B., eds. Butterworths: London, 1975; pp. 607-656; [ISBN 0408705663]; Carson, A.S., "The measurement of vapor pressure." Thermochemistry and Its Applications to Chemical and Biochemical Systems, Ribeiro da Silva, M.A.V., ed., D. Riedel Publishing Company: 1984; pp. 127-41; [ISBN 978-9027716989]; Verevkin, S.P., "Phase Changes in Pure Component Systems: Liquids and Gases." Measurement of the Thermodynamic Properties of Multiple Phases, Weir, R.D.; de Loos, T.W., eds. Elsevier: Amsterdam, 2005; pp. 5-30; [ISBN 0444519777]; or Delle Site, A., "The vapor pressure of environmentally significant organic chemicals: a review of methods and data at ambient temperature." Journal of Physical and Chemical Reference Data 1997, 26, (1), pp. 157-193, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.

[0083]

[0085] The invention will now be described in more detail, by way of example, with reference to the following examples in which various approaches have been developed for the stabilization of halocarbon compounds with anti-methanogenic activity using food or food additives or food-derived or generally recognized as safe (GRAS) ingredients in accordance with the relevant laws and regulations applied by the US FDA.

[0084]

[0086] Some of these approaches utilize dairy proteins from whole milk or milk solids. Without wishing to be bound by theory, the inventors believe that globular proteins such as those found in milk act as emulsifiers and contribute to the stability of the formulations of some embodiments of the present invention by binding to the anti-methanogenic halocarbon compounds in these formulations. EXAMPLES

[0085] material

[0087] Fresh pasteurized milk (PURA™), whole milk powder (Devondale™), infant milk powder (Aptamil Gold+™), gelatin, xanthan / xantham gum (Macro™), and soy lecithin (Macro™) were purchased from a local supermarket; bromoform (CHBr3), Tween, nitric acid (HNO3) (analytical grade) were purchased from Sigma Aldrich; EtOH (95%) was purchased from CSR, MCT (caprylic / capric triglyceride) was purchased from Australian Wholesale Oils, and high purity water was used.

[0086] Preparation of emulsions

[0088] Emulsion 1: Bromoform (195 mg), EtOH (75 ml), and lecithin (1500 mg) were combined with fresh whole milk with mechanical stirring at room temperature to a total volume of 1000 ml.

[0087]

[0089] Emulsion 2: Bromoform (195 mg), EtOH (75 ml), and whole milk powder (200 g) were combined with high purity water to a total volume of 1000 ml with mechanical stirring at room temperature.

[0088]

[0090] A significant reduction in bromoform detected by odor was observed upon formation of both emulsions. The emulsions were stored at 2-5°C for 7 days, and each day an aliquot of each solution was taken for assay.

[0089] Preparation of dry powder

[0091] 50 ml of each of emulsions 1 and 2 were subjected to spray drying to form dry powder samples for analysis.

[0090] Characterization

[0092] Aliquots of the emulsions were diluted 5-fold (2 parts emulsion and 8 parts diluent) using a 1:1 solution of 3% nitric acid (in high purity water) and ethanol as the diluent (therefore the concentration of nitric acid in the 1:1 solution was 1.5%) and analyzed by inductively coupled plasma-atomic emission spectroscopy (ICP-AES) to determine the bromine content of the emulsions on each day. The concentration of bromine was determined against high purity calibration standards. Ethanol (20% in high purity water) was added to the calibration standards to ensure that the external calibrations were comparable. Control samples containing all the components corresponding to each of emulsions 1 and 2, but with no bromoform added, were also analyzed and returned results below the detection limit of the ICP-AES instrument.

[0091]

[0093] Samples (200 mg) of the dry powder were taken each day and re-emulsified in 10 ml of 20% ethanol in high purity water and then subjected to the same ICP-AES analysis used to analyze the emulsions.

[0092] result [Table 1]

[0093]

[0094] The results in Table 1 show that both emulsions maintained stable levels of bromoform under the conditions tested.

[0094] [Table 2]

[0095] The results in Table 2 show that although some bromoform is lost during spray drying (bromoform concentrations were calculated based on T=7 emulsion data versus T=0 data for dry powder), dry powders derived from both emulsions maintained stable levels of bromoform for up to 360 days under the conditions tested. The stability of samples of dry powders prepared from Emulsion 1 and Emulsion 2 was also verified by GCMS at T=360 days.

[0096] Preparation of further compositions A series of further embodiments of the compositions of the present invention were prepared as shown in Table 3.

[0097] [Table 3-1]

[0098] [Table 3-2]

[0099] All formulations were prepared by adding the ingredients in the order shown in Table 3 with mechanical stirring at room temperature (unless otherwise indicated). Sustained release (solid) formulation A general procedure was developed for the preparation of sustained release solid formulations suitable for incorporation into a bolus, which involved the following preparative steps: Examples of these formulations are R8-10 and R8-10i.

[0100] Prepare MCT / bromoform stock solution (144.5 mg / mL bromoform): 25 mL MCT, 0.25-0.75 mL ethanol, 2 mL bromoform. Prepare a paste of milk powder (100 g) by carefully adding water with stirring. Add a measured aliquot of MCT / bromoform stock solution to the paste with stirring. Add additional water and then gelatin (100 g) to the mixture with stirring until a homogenous mixture is obtained. The mixture is then poured into molds and allowed to set. The dose of bromoform in each sustained release solid pellet, pill, or tablet is determined by dividing the total amount of bromoform in the aliquots of stock solution used to prepare them by the number of solid pellets, pills, or tablets made.

[0101]

[0100] When placed in water at room temperature, the sustained release solid formulation prepared according to this procedure does not completely dissolve after 21 days.

[0102] Anti-methanogenic activity To determine the anti-methanogenic activity of the stabilized halocarbon composition formulations of the present invention, an in vitro batch screen of the formulations was performed as described by Durmic et al. (Durmic, Z, Hutton, P, Revell, DK, Emms, J, Hughes, S, Vercoe, PE (2010) “In vitro fermentative traits of Australian woody perennial plant species that may be considered as potential sources of feed for grazing ruminants.” Animal Feed Science and Technology 160, pp. 98-109; and Durmic, Z, Moate, PJ, Eckard, R, Revell, DK, Williams, R, Vercoe, PE (2014) “In vitro screening of selected feed additives, plant essential oils and plant extracts for rumen methane mitigation.” Journal of the Science of Food and Agriculture 94, pp. 1191-1196. 10.1002 / jsfa.6396), the contents of which are incorporated by reference in their entirety.

[0103]

[0102] The method mimics the process in the rumen. Rumen fluid and digesta were collected from fistulated donor sheep and mixed with the substrate containing the treatment in a fermentation vessel. The substrate is then fermented by ruminal microorganisms for a period of time (as in the animal) and at the end of the incubation, the microbial activity is evaluated by measuring parameters (i.e., pH) and end products such as microbial gases, CH4, volatile fatty acids (VFAs) and NH3. IVFT is a short-term (i.e., 24 hours) closed incubation in test tubes or vials and is suitable for screening anti-methanogenic activity.

[0104]

[0103] A series of in vitro batch fermentation assays (IVFT) were performed on samples of substrate in the absence of halocarbon (formulation carrier only) and in the presence of a variety of different formulations with varying halocarbon dosages.

[0105]

[0104] Experiments were performed using ruminal fluid from standardized fistulated ovine donors. The animals and their use were approved under UWA AEC protocol RA / 3 / 100 / 1622. Sheep were chosen over cattle because they are less expensive and because, at this stage of evaluation, the differences in ruminal fluid and microbial activity between the two ruminant species are negligible.

[0106]

[0105] Oat hull, a high fiber feed, was used as the fermentation substrate and as a control throughout the experiments. Oat hull was chosen as a common supplementary feed for sheep, because it is also high in fiber and therefore a high methanogenic substrate, and does not contain any secondary plant compounds that may interfere with the assay.

[0107] IVFT experiments were prepared and performed as previously described in Durmic et al. The fermentation substrate was added to the fermentation vials the day before the experiment and left in an anaerobic chamber to remove oxygen. On the day of the experiment, the ruminal contents were collected, strained, mixed with buffer, and used to inoculate the vials. To understand the effect of the total product (carrier + bioactive), treatments were compared directly to their respective batch controls (feed substrate only), but also to consider the effect of the carrier itself, and to consider any effect of the carrier on the measured parameters, the effect was also compared to the effect of the formulation without bromoform (carrier only).

[0108] The formulations were examined in a first series of experiments at three different doses of bromoform: vehicle control-no bromoform (A), low dose (D), medium dose (C), and high dose (B) (Table 4). The doses of bromoform were based on available literature data on the use of Uncaria nigra to reduce methane emissions in ruminants.

[0109] Treatments were included in the fermentation after adding the substrate (oat hull, ground to 1 mm, 0.5 g per vial) and fermentation liquid (50 mL per vial) to 120 mL serum vials. Treatments (100 μL for liquid and 100 mg for gel) were pipetted directly into the vials, which were then sealed and crimped. The vials were incubated for 24 hours at 39° C. in a shaking incubator in a vertical position with shaking at 50 rpm. All measurements and statistical analyses were performed as outlined in Durmic et al.

[0110] The addition of carrier (control treatment "A") tended to enhance gas production (Table 4). Most of the control treatments had no or little effect on total gas production when compared with substrate alone. Only four control treatments significantly (P<0.05) reduced gas, especially at the higher doses, with a maximum reduction of 10% recorded for R8-5-B.

[0111]

[0110] Although the addition of carrier alone (control treatment A) did not reduce CH4, many of the bromoform treatments significantly reduced CH4 concentrations and production when compared to the control treatments. The strongest effects were seen at the medium and high doses (C and D), resulting in reductions of up to 98%. In some cases, these strong effects on CH4 were also accompanied by somewhat smaller but significant reductions in overall gas production.

[0112] [Table 4]

[0113]

[0111] Formulations R8-3, R8-7, R8-2, and R8-5 were able to significantly reduce CH4 (up to 98%) at medium to high doses, with only slight to moderate reduction in gas when compared to the control (up to 10%). Increasing the dose after the "medium" dose did not appear to provide any further significant improvement in the CH4 reduction effect, but for R8-7, the high dose was nearly 5 times more potent than the medium dose. The top three formulations included oil (R8-5), solid (R8-7), and liquid (R8-3).

[0114]

[0112] A further series of IVFT experiments was performed over a wider range of doses, from no bromoform (A) to very low bromoform at 0.02 mg (B) and a wide range of very high bromoform doses at 0.04 mg (C), 0.06 mg (D), 0.08 mg (E), 0.1 mg (F), 0.12 mg (G), 0.14 mg (H), 0.2 mg (I), and 0.3 mg (J) (Table 5).

[0115] [Table 5]

[0116]

[0113] Formulations R8-9, R8-10, and R8-11 showed impressive anti-methanogenic activity, with a 95-99% reduction in methane production even at relatively low doses.

[0117] A further series of IVFT experiments was performed to assess the efficacy of four different aqueous bromoform formulations, R8-12, R8-13, R8-14, and R8-15, with no bromoform (A), low dose bromoform (D), medium dose bromoform (C), high dose bromoform (B), and pelleted substrate (B). * The effect of high doses of bromoform on inflammatory bowel disease was examined (Table 6).

[0118] Traditionally, and in the previous experiments, oat hulls are used as the substrate in IVFT assays, but one of the aims of the experiments in Table 6 was to evaluate the effect of the formulations of the present invention on feed pellets, which are commonly used as a substrate commercially and in live animal testing. High doses (B) of the four water-soluble formulations were tested in a 24-hour batch culture with a pellet substrate (101 pellets, Macco Feeds, Williams WA). The formulations were added to vials as described above in the previous IVFT experiment, with 0.5 g of ground pellets being used instead of oat hulls.

[0119] [Table 6]

[0120]

[0116] The high (B) and medium (C) doses of all formulations significantly reduced both CH4 concentrations and production by 97-98% compared to the oat hull control (P<0.05). The low dose of formulation R8-12 (R8-12-D) reduced methane by a small but significant amount compared to the oat hull control.

[0121] None of the formulations tested affected total gas production when compared to pellets alone. High dose formulation R8-12-B * , R8-13-B * , R8-14-B * , and R8-15-B * significantly reduced CH4 concentrations and production by 98% compared to pellets alone (P<0.05), a reduction similar to that observed when these formulations were tested with an oat husk substrate.

[0122] A further series of IVFT experiments was conducted over a wider range of doses, from a no bromoform control (A) to very low bromoform at 0.02 mg (B) and a wide range of very high bromoform doses at 0.04 mg (C), 0.06 mg (D), 0.08 mg (E), 0.1 mg (F), 0.12 mg (G), 0.14 mg (H), 0.2 mg (I), 0.3 mg (J). Tests were conducted with Formulation R8-17, a water-soluble formulation, Formulation R8-18, a surfactant-based formulation without an oil carrier, and Formulation R8-19, a formulation containing both a surfactant and an oil carrier (Table 7).

[0123] The assay was performed and analyzed as detailed in Durmic et al. (2014) for 24 h batch cultures. Treatments (100 μL) were included in the fermentation after adding the substrate (0.5 g oat hulls per vial) and fermentation broth (50 mL per vial). The vials were sealed and incubated for 24 h at 39 °C in a shaking incubator in a vertical position with shaking at 50 rpm. After incubation, the total gas pressure and methane concentration in the headspace gas were measured and samples of the fermentation broth were analyzed for VFAs and NH3.

[0124] [Table 7]

[0125] Carrier addition R8-17-A and R8-19-A did not affect total gas production compared to the oat husk control (p<0.05). Furthermore, at all doses tested, the R8-17 and R8-19 formulations did not change total gas production compared to their respective oat husk controls or carrier-only treatments (p<0.05). Carrier-only treatment R8-18-A did not significantly affect total gas production compared to the oat husk control, and R8-18 treatments R8-18-F, -G, -H, -I, and J did not significantly change total gas production compared to the oat husk control or carrier-only.

[0126]

[0121] Compared to the oat hull control, the carrier only treatment R8-17-A increased methane concentration by 7% and methane production by 9% (p<0.05). The carrier only treatment R8-18-A increased methane production by 8% (p<0.05).

[0127]

[0122] All nine doses (B-J) of the R8-17 formulation reduced methane production and concentrations by 97-98% compared to the oat hull control (p<0.05), with no significant differences in reduction among the nine treatments.

[0128] All nine doses (B-J) of the R8-19 formulation reduced methane production and methane concentrations compared to the oat hull control (p<0.05). The two lowest doses, B and C, resulted in a 12-19% reduction in methane concentration and methane production. An additional seven doses (D-J) significantly reduced both methane concentration and methane production by at least 97% compared to the oat hull control.

[0129] Formulation R8-18 showed lower anti-methanogenic activity compared to the other formulations, with treatment R8-18-D producing a small but significant 8% reduction in methane concentration and methane production. The highest dose of R8-18-J produced an 18% and 20% reduction in methane concentration and methane production, respectively, when compared to the oat hull control.

[0130] There was no significant change in total VFA concentration in any of the treatments (p<0.05). NH3 concentration was reduced by the six low to medium doses of formulation R8-17 (p<0.05), as low as 26 mg / mL compared to 57 mg / mL in the oat husk control, a 54% reduction. Formulation R8-19 also significantly reduced NH3, and treatment R8-19-E reduced NH3 by 70% compared to the oat husk control. None of the R8-18 formulations significantly affected NH3 concentration. These results indicate that formulations R8-17 and R8-19 can inhibit methane production without adversely affecting the overall fermentation.

[0131]

[0126] A particularly unexpected result was the significant reduction in NH3 concentrations seen with formulations R8-17 and R8-19. Reduction in ruminal NH3 improves nitrogen utilization, potentially by inhibiting hyperammonia-producing bacteria (HAP), which deaminate amino acids to ammonia that is then subsequently lost through the ruminal wall.

[0132]

[0127] A further series of IVFT experiments was performed over a wider range of doses, from a no bromoform control (A) to very low bromoform at 0.02 mg (B) and a wide range of very high bromoform doses at 0.04 mg (C), 0.06 mg (D), 0.08 mg (E), 0.1 mg (F), 0.12 mg (G), 0.14 mg (H), 0.2 mg (I), and 0.3 mg (J).

[0133]

[0128] Tests were conducted on formulations R8-11, R8-9i, R8-10i, and R8-17i.

[0134]

[0129] Following the same procedure as the IVFT experiment described above, using oat hull as the substrate, but substituting cow rumen fluid for sheep rumen fluid, the performance of the formulations in the presence of different microbial populations was evaluated (Table 8).

[0135] [Table 8]

[0136] The results show high anti-methanogenic performance (98-99%) even at very low doses for formulations R8-11, R8-9i and R8-10i, and high performance (98-99%) at medium to high doses (0.12-0.3 mg bromoform) for formulation R8-17i. The formulations of the present invention appear to perform as well, if not better, in the presence of bovine ruminal microflora than in the presence of ovine ruminal microflora.

[0137]

[0131] To investigate the performance of the formulations of the present invention over a longer period of time, experiments were performed using open circuit continuous ruminal simulation technique (Rusitec) experiments to find the lowest effective dose that showed a sustained effect on CH4 in an open fermentation system and to rule out any potential effects on longer term ruminal microbial activity.

[0138] The Rusitec system involves carrying out large-scale fermentation in fermenters filled with ruminal fluid and substrate. The Rusitec simulation technique is an established in vitro method to simulate and investigate ruminal microbial processes while avoiding animal variability in a standardized environment. The Rusitec simulation technique is a balanced open fermentation with input of nutrients and buffers and output of gas, VFAs, and other fermentation end products, resulting in a more thorough investigation of fermentation characteristics than batch culture experiments, as it is a continuous fermentation over 21 days, allowing for the investigation of treatment effects over time and adjustment of the microbial community. The main advantage of the Rusitec simulation technique is that it provides quantitative data on degradability and fermentation to predict in vivo observations. It is an "open system", meaning that new substrate is added each day, undigested residues are removed, "saliva" (buffer) is continuously flowed, and end products are periodically / continuously removed from the fermenter and measured. This system faithfully replicates the in vivo process and allows for the study of effects over a period of time, including the desirable effects of treatments on fermentation and / or the persistence of any adverse effects that may accumulate over time.

[0139]

[0133] The Rusitec experiments were performed following a previously published protocol adapted for testing bioactive feed additives in Garcia et al., 2019 (Garcia, F, Vercoe, PE, Martinez, MJ, Durmic, Z, Brunetti, MA, Moreno, MV, Colombatto, D, Lucini, E, Ferrer, JM (2019) "Essential oils from Lippia turbinata and Tagetes minuta persistently reduce in vitro ruminal methane production in a continuous-culture system." Animal Production Science 59, 709-720), the contents of which are hereby incorporated in their entirety into this specification. The experiment was designed to run for 21 days, with the first 7 days for system adaptation using oat husk ground to 4 mm as substrate (pretreatment period, D0-D7), followed by an additional 14 days for the introduction of treatments and runs (treatment period, D8-D22). Three treatments were run in triplicate (three fermenters each), and each substrate bag was fermented for 48 hours before being replaced with a new feed bag. Treatments (1 mL) were added directly to the top of the new feed bag when it was placed in the feed container.

[0140] Throughout the experiment, pH, total gases, and CH4 concentrations were measured daily in the gas phase, and VFA and NH3 concentrations from the liquid phase were analyzed before the introduction of treatments (D7), in the middle (D14), and at the end (D20) of the treatment period. Data were analyzed using one-way ANOVA with treatment as factor and true CH4 concentration, total gas production, total volume of CH4, mL of CH4 per g dry matter incubated, and pH, VFA, and NH3 concentrations as variables. Covariates were added to the model as additional predictors. Covariate variables were the same as treatment variables, but for the oat husk substrate only during the pretreatment phase (D5-D7). In case of different means, pairwise comparisons with Tukey-Kramer HSD were used (P<0.05).

[0141]

[0135] Rusitec simulations were performed for formulations R8-11 and R8-10 and the results are shown in Table 9.

[0142] [Table 9]

[0143] During the pretreatment period, there were no significant differences in daily total gas or CH4 concentrations between the fermentors assigned to the treatment groups. The average gas production during this period was 648 mL / 24 hr, CH4 concentration was 4.0 mL / 100 mL gas, and CH4 production was 0.8 mL / g DMi). These levels were maintained in the controls throughout the experiment.

[0144] Addition of all R8 formulation treatments did not affect overall gas production, however, they all significantly (P<0.05) reduced CH4 concentrations and production compared to controls. The reduction in CH4 was immediate, with all three R8 treatments dropping CH4 by an average of 33% after the first day of addition. The effect then accumulated over the first 5 days of dosing (D8-D12), decreasing to 0 mL / 100 mL.gas (100% reduction) by D12 for all R8-11 treatments. These levels of inhibition persisted for the remainder of the experiment, resulting in an overall reduction in CH4 concentrations of 73%-76% in the first week and 100% in the second week.

[0145] The R8-10 slow release solid formulation introduced into both fermentors immediately reduced CH4, and by days 3-4, CH4 was no longer detected in the fermentor that received daily treatment. In the other fermentor, where treatment was started after day 5 and only added every other day, CH4 production was reduced by 75%. CH4 inhibition continued until the end of D22. There was no clear reduction in total gas production.

[0146] The pH values ​​were similar between the treatments and always remained within physiological values ​​(6.5-7.0) throughout the experiment. VFA profiles were taken only at two time points, not daily, due to the high cost of treatments, to provide an overview of the overall trend of VFA concentrations. All treatments showed a significant reduction in VFA concentrations at weeks 1 and 2. Interestingly, the VFA concentrations of the treatments remained stable over time, albeit at reduced levels, compared to the control, whereas the control showed a 33% increase in VFA concentration over time. The VFA reduction of the treatments compared to the control ranged from 26% at week 1 for R8-11C to 45% at week 2 compared to the control for the same treatments, which also showed a 33% increase in VFAs at week 2. After one week of treatment, the reduction in VFAs was mainly in acetate and propionate, whereas branched-chain VFAs (BCFAs) were mostly reduced at week 2. This resulted in a significant increase in acetate:propionate (A:P) ratios in all R8-11 treatments at both weeks, while the R8-10 formulations showed a different trend, i.e. VFA or A:P were not affected with its addition, and in some instances of this treatment, propionate and total VFA were boosted.

[0147]

[0140] The present invention provides a potent inhibitor of methanogenesis. Moreover, since halocarbons are very volatile, it is necessary to deliver them in a carrier formulation that stabilizes them and prevents vaporization and therefore loss of activity. The present invention achieves stabilization since the effects on CH4 are evident in the formulations described herein and persist over time. In all formulations presented, a very strong anti-methanogenic effect is produced (i.e., more than 80-90% reduction in CH4 concentrations), even reaching total elimination (100%) of CH4 over time in Rusitec simulations. This finding has several implications. First, it is possible to control enteric CH4 using pure synthetic compounds rather than whole seaweed or its crude extracts. Second, it addresses the cost and sustainability issues of supply, as well as the challenge of possible variability due to the varying levels of bromoform in different seaweeds, and also has the potential to avoid the environmental impacts of seaweed agriculture and harvesting. Finally, this allows for better control over the dose of halocarbon compounds administered to ruminants.

[0148] General

[0141] Each document, reference, patent application, or patent cited in the text is expressly incorporated herein by reference in its entirety, meaning that it should be read and considered as part of the text by the reader. Documents, references, patent applications, or patents cited in the text are not repeated in the text solely for the sake of brevity.

[0149]

[0142] It should be understood that any reference throughout this specification to any prior publication, including prior patent publications and non-patent publications, is not an admission or acknowledgement that any of the material contained in the prior publication referred to was part of the common general knowledge at the priority date of this application.

[0150]

[0143] Any manufacturer's instructions, manuals, product specifications, and product sheets for any products mentioned in this specification, or any document incorporated herein, are hereby incorporated by reference and may be used in the practice of this invention.

[0151]

[0144] The invention described herein can include one or more ranges of values ​​(e.g., size, displacement, field strength, etc.). A range of values ​​is understood to include all values ​​within the range, including the values ​​defining the range and adjacent values ​​in the range that give the same or substantially the same result as the values ​​immediately adjacent to that value that define the boundaries to the range.

[0152]

[0145] The present invention is not to be limited in scope by any of the specific embodiments described herein. These embodiments are intended for purposes of illustration only. Functionally equivalent products, formulations, and methods are clearly within the scope of the invention described herein.

[0153]

[0146] Those skilled in the art will appreciate that the invention described herein is susceptible to variations and modifications other than those specifically described. The invention includes all such variations and modifications. The invention also includes all steps, features, formulations, and compounds referred to or shown herein, individually or collectively, and any and all combinations of any two or more of the steps or features.

Claims

1. A composition for reducing or inhibiting methane production in ruminants, comprising a halocarbon compound, one or more stabilizers, and one or more active agents; the composition is an emulsion, micelle, liposome, hydrogel, or oil solution; the emulsion, micelle, liposome, hydrogel, or oil solution comprises a halocarbon compound within the emulsion, micelle, liposome, hydrogel, or oil solution; the composition does not comprise red seaweed or halocarbon-producing recombinant yeast, and the halocarbon compound is not an extract of red seaweed, an extract of halocarbon-producing recombinant yeast, chloroform, carbon tetrachloride, methylene chloride, hexachloroethane, bromochloromethane, bromochloroethane, bromochloropropane, halothane, 2-bromoethanesulfonate, or 2-bromo-2-chloroethanesulfonate.

2. 10. The composition of claim 1, comprising the halocarbon compound bromoform.

3. 10. The composition of claim 1, wherein the halocarbon compound is stabilized in that it has reduced volatility in the composition compared to the volatility observed in the isolated halocarbon.

4. 10. The composition of claim 1, wherein the halocarbon compound is stabilized, the stabilization of the halocarbon compound in the composition being in terms of having a reduced loss of the halocarbon compound in the composition compared to the loss observed in the isolated halocarbon, wherein the reduced loss is measured by comparing the percent loss of the halocarbon compound from the composition over a period of time with the percent loss of the isolated halocarbon from a sample of the isolated halocarbon over the same period of time, wherein both the composition and the isolated halocarbon are stored under identical conditions; preferably, the percent loss of the halocarbon compound from the composition over a period of time is measured by one or more methods selected from the group consisting of GC-MS, LC-MS, GC-FID, or ICP-AES; optionally, the percent loss of a sample of the isolated halocarbon over the same period of time is measured by one or more methods selected from the group consisting of GC-MS, LC-MS, GC-FID, or ICP-AES; preferably, the percent loss of a sample of the isolated halocarbon over the same period of time is measured by gravimetric analysis.

5. 2. The composition of claim 1, wherein the halocarbon compound is stabilized by encapsulation with an encapsulating agent; the encapsulating agent does not contain polyethylene maleic anhydride copolymer; and preferably, the halocarbon compound is bromoform.

6. 10. The composition of claim 1, which is a dry powder comprising a stabilized halocarbon compound; and which does not contain methylcellulose, polyethylene maleic anhydride copolymer, cyclodextrin, or cyclic oligosaccharides; preferably, the halocarbon compound is bromoform.

7. 2. The composition of claim 1, comprising a stabilized halocarbon compound; in the form of a solid pellet, pill, or tablet; optionally, the solid pellet, pill, or tablet is suitable for incorporation into a bolus; preferably, the solid pellet, pill, or tablet is configured to provide in vivo sustained release of the halocarbon compound in the rumen of a ruminant; preferably, the composition comprises gelatin; and preferably, the halocarbon compound is bromoform.

8. The composition of claim 1, wherein the composition is a dry powder and further comprises a halocarbon compound prepared from an emulsion, micelle, liposome, or hydrogel containing the halocarbon compound; the composition does not comprise methylcellulose or polyethylene maleic anhydride copolymer; preferably, the halocarbon compound is bromoform.

9. a) one or more proteins, peptides (including gelatin), oligopeptides, or amino acids; and / or b) one or more carbohydrates, monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, polysaccharides (including xanthan gum and guar gum), starch, or cellulose; and / or c) one or more lipids, fatty acids, waxes, oils, sterols, fat-soluble vitamins (including vitamins A, D, E, and K), monoglycerides, diglycerides, triglycerides (including MCTs), phospholipids, glycerolipids, sphingolipids, glycolipids, polyketides, sterol lipids, or prenol lipids; and / or d) one or more emulsifiers, glycerol, sorbitol, lecithin, glycerophospholipid, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, or phosphatidic acid; and / or e) one or more surfactants (including polysorbates), food acids, diacetyl tartaric acid esters of mono- and diglycerides, or detergents; and / or f) one or more encapsulating agents, alkylcellulose, ethylcellulose, polyvinyl alcohol, gelatin, carrageenan, hydrogel, alginate, or alginate salt; and / or g) one or more edible or biocompatible polymers; and / or h) fresh milk, and / or whole milk powder, and / or ethanol, and / or water; The composition of claim 1 further comprising:

10. The composition of claim 1, wherein the bromoform of the composition is X% more stable than isolated bromoform over a period of time t, X% falling within the range of about 1% to about 5000%, where t is an integer representing the number of days, and t falling within the range of about 2 days to about 600 days.

11. The composition of claim 10, wherein the bromoform of the composition is 80% more stable over a period of 7 days than isolated bromoform.

12. The composition of claim 11, wherein the bromoform of the composition is 90% more stable over a period of 7 days than isolated bromoform.

13. The composition of claim 10, wherein the bromoform of the composition is 70% more stable over 360 days than isolated bromoform.

14. The composition of claim 1, wherein the one or more active agents are selected from the group consisting of organic or inorganic small molecules, saccharin, oligosaccharides, polysaccharides, peptides, proteins, silk fibroin, peptide analogs and derivatives, peptidomimetics, nucleic acids, nucleic acid analogs and derivatives, antibodies, antigen-binding fragments of antibodies, lipids, extracts made from biological materials, naturally occurring or synthetic compositions, biologics, biosimilars, and any combination thereof.

15. 10. Use of the composition of claim 1 for inhibiting methane production in ruminants.

16. 16. The use according to claim 15, wherein the composition comprises bromoform.

17. 10. The composition of claim 1 for use in inhibiting methane production in ruminants.

18. 18. The composition of claim 17, which comprises bromoform when used to inhibit methane production in ruminants.

19. 10. A method of administering a composition comprising the stabilized halocarbon compound of claim 1 to a ruminant, wherein the composition reduces and / or inhibits methane production in the ruminant.

20. 20. The method of claim 19, wherein the composition comprises stabilized bromoform.