Uses of therapeutic peptides

Abstract

Peptides and pharmaceutically acceptable salts thereof and peptide conjugates and pharmaceutically acceptable salts thereof having 5 to 15 amino acids and having an amino acid sequence comprising at least 5 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) for use (a) treating a subject who has suffered a stroke, (b) providing palliative care to a subject in need thereof, or (c) treating a subject suffering from or at risk of nausea and / or vomiting, gastroparesis, obesity, diabetes, opioid induced constipation, a behavioral addiction, a pulmonary disease, a cardiovascular disease, cachexia, psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE), or tinnitus.

Description

USES OF THERAPEUTIC PEPTIDES1. BACKGROUND

[0001] PCT international publication nos. WO 2016 / 140277 and WO 2018 / 047852 describe peptides and peptide conjugates, for example, LSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 2) , useful for treating mental disorders such as mood disorders, anxiety disorders, and disorders of diminished motivation.

[0002] 2. SUMMARY

[0003] The present disclosure is based, in part, on new insights into the biological activities of the peptides and peptide conjugates described in WO 2016 / 140277 and WO 2018 / 047852.

[0004] In various aspects, the disclosure provides methods (a) treating a subject who has suffered a stroke, (b) providing palliative care to a subject in need thereof, and (c) treating a subject suffering from or at risk of nausea and / or vomiting, gastroparesis, obesity, diabetes, opioid induced constipation, a behavioral addiction, a pulmonary disease, a cardiovascular disease, cachexia, psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE) , or tinnitus, the methods comprising administering a peptide or salt thereof, peptide conjugate or salt thereof, or pharmaceutical composition described herein (collectively referred to herein as “compounds and compositions of the disclosure” for convenience) to a subject in need thereof. In some embodiments, the subject has an elevated TNF-α level.

[0005] In further aspects, the disclosure provides the compounds and compositions of the disclosure for use in a method of treatment described herein.

[0006] In further aspects, the disclosure provides uses of the compounds and composition of the disclosure in the manufacture of medicaments for treating subjects having or at risk of developing a disease or condition disclosed herein.

[0007] Exemplary features of methods of treatment, compounds and compositions for use in a method of treatment, and uses are described in Section 3.4 and numbered embodiments 1 to 239, infra.3. DETAILED DESCRIPTION

[0008] 3.1. Definitions

[0009] A “conservative amino acid substitution” is one in which the amino acid residue is replaced with an amino acid residue having a similar side chain. Families of amino acid residues having similar side chains have been defined in the art. These families include amino acids with basic side chains (e.g., lysine, arginine, histidine) , acidic side chains (e.g., aspartic acid, glutamic acid) , uncharged polar side chains (e.g., glycine, asparagine, glutamine, serine, threonine, tyrosine, cysteine) , nonpolar side chains (e.g., alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, methionine, tryptophan) , beta-branched side chains (e.g., threonine, valine, isoleucine) and aromatic side chains (e.g., tyrosine, phenylalanine, tryptophan) . In certain embodiments, all amino acid substitutions as compared to SEQ ID NO: 42 are conservative.

[0010] As used herein, the term “negative symptom” refers to a deficit in the ability of a subject to perform a normal function. Examples of negative symptoms, for example in a subject who has suffered a stroke, include asociality, anhedonia, alogia, affective flattening, apathy, avolition, blunted affect, anergia, depression, low mood, and cognitive impairment. Common negative symptoms in subjects who have suffered a stroke include anhedonia, apathy, depression, and cognitive impairment.

[0011] As used herein, the terms “treat” , “treatment” and “treating” refer to the reduction or amelioration of the progression or severity of one or more symptoms (preferably, one or more discernible symptoms) of a disease, disorder, or condition resulting from the administration of a compound or composition of the disclosure. In specific embodiments, the terms “treat” , “treatment” and “treating” refer to the amelioration of at least one measurable physical parameter of a disease, disorder, or condition. In other embodiments, the terms “treat” , “treatment” and “treating” refer to the slowing of the progression of one or more symptoms of a disease, disorder, or condition.

[0012] 3.2. Peptides and Peptide Conjugates

[0013] Peptides that can be used in the compositions and methods of the disclosure are 5 to 15 amino acids in length and have an amino acid sequence comprising at least 5 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) , where X1 is Y, W, of F. In certain embodiments, the peptides are 5-8, 6-10, 7-11, 8-12, 9-13,  10-14, 11-15 or 12-15 amino acids in length. Exemplary peptides and salts thereof are described in Section 3.2.1.

[0014] Peptide conjugates and salts thereof can also be used in the compositions and methods of the disclosure. The peptide conjugates comprise a peptide moiety attached to one or more (e.g., one, two or three) conjugate moieties. The peptide moiety can be 5 to 15 amino acids in length and comprise at least 5 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) , where X1 is Y, W, of F. In certain embodiments, the peptide moieties are 5-8, 6-10, 7-11, 8-12, 9-13, 10-14, 11-15 or 12-15 amino acids in length. Exemplary peptide conjugates and salts thereof are described in Section 3.2.2.

[0015] 3.2.1. Peptides

[0016] Peptides and salts thereof that can be used in the compositions and methods of the disclosure have an amino acid sequence that comprises or consists of at least 5 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) , where X1 is Y, W, or F. It should be understood that when an embodiment described herein refers to a “peptide, ” the embodiment encompasses the peptide per se as well as salts of the peptide even though the embodiment may not explicitly recite the expression “or salt thereof” or similar, unless required otherwise by context.

[0017] The peptides can be 5 to 15 amino acids (i.e., 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 amino acids) in length. In some embodiments, a peptide is 5 amino acids in length. In other embodiments, a peptide is 6 amino acids in length. In other embodiments, a peptide is 7 amino acids in length. In other embodiments, a peptide is 8 amino acids in length. In other embodiments, a peptide is 9 amino acids in length. In other embodiments, a peptide is 10 amino acids in length. In other embodiments, a peptide is 11 amino acids in length. In other embodiments, a peptide is 12 amino acids in length. In other embodiments, a peptide is 13 amino acids in length. In other embodiments, a peptide is 14 amino acids in length. In other embodiments, a peptide is 15 amino acids in length.

[0018] The peptides generally comprise or consist of at least 5 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) . Accordingly, in some embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence SSTQA (SEQ ID NO: 5) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence STQAQ (SEQ ID NO: 6) . In other embodiments, the peptide comprises or consists  of the amino acid sequence TQAQQ (SEQ ID NO: 7) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence QAQQS (SEQ ID NO: 8) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence AQQSW (SEQ ID NO: 9) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence or AQQSF (SEQ ID NO: 10) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence LSSTQ (SEQ ID NO: 11) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence AQQSY (SEQ ID NO: 12) .

[0019] In certain aspects, a peptide comprises or consists of at least 6 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) . Accordingly, in some embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence LSSTQA (SEQ ID NO: 13) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence SSTQAQ (SEQ ID NO: 14) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence STQAQQ (SEQ ID NO: 15) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence TQAQQS (SEQ ID NO: 16) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence QAQQSY (SEQ ID NO: 17) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence QAQQSW (SEQ ID NO: 18) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence QAQQSF (SEQ ID NO: 19) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence WLSSTQ (SEQ ID NO: 20) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence AQQSYW (SEQ ID NO: 21) .

[0020] In other aspects, a peptide comprises or consists of at least 7 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) . Accordingly, in some embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence LSSTQAQ (SEQ ID NO: 22) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence SSTQAQQ (SEQ ID NO: 23) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence STQAQQS (SEQ ID NO: 24) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence TQAQQSY (SEQ ID NO: 25) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence TQAQQSW (SEQ ID NO: 26) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence TQAQQSF (SEQ ID NO: 27) .

[0021] In yet other aspects, a peptide comprises or consists of at least 8 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) . Accordingly, in some embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence LSSTQAQQ (SEQ ID NO: 28) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence SSTQAQQS (SEQ ID NO: 29) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence STQAQQSY (SEQ ID NO: 30) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence STQAQQSW (SEQ ID NO: 31) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence STQAQQSF (SEQ ID NO: 32) .

[0022] In yet further aspects, a peptide comprises or consists of at least 9 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) . Accordingly, in some embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence SSTQAQQSW (SEQ ID NO: 33) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence SSTQAQQSF (SEQ ID NO: 34) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence LSSTQAQQS (SEQ ID NO: 35) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence SSTQAQQSY (SEQ ID NO: 36) .

[0023] In yet further aspects, a peptide comprises or consists of 10 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) and is 10, 11, 12, 13, 14, or 15 amino acids in length. In some embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence LSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 2) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence LSSTQAQQSW (SEQ ID NO: 3) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of the amino acid sequence LSSTQAQQSF (SEQ ID NO: 4) .

[0024] In other embodiments, the peptide comprises or consists of LSSTQAQQSYW (SEQ ID NO: 38) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of WLSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 39) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of WLSSTQAQQSYW (SEQ ID NO: 40) . In other embodiments, the peptide comprises or consists of ESFFLSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 41) .

[0025] Peptides that are 6 to 15 amino acids in lengths (i.e., peptides that are 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15 amino acids long) can comprise, for example, an amino acid sequence  identified in one of the previously described embodiments (i.e., comprise a sequence having at least 5, 6, 7, 8, 9, or 10 consecutive amino acids from SEQ ID NO: 1) and one or more amino acids that naturally flank the sequence LSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 2) in the soybean storage protein β-conglycinin. For example, a peptide comprising the amino acid sequence LSSTQ (SEQ ID NO: 11) and that is 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15 amino acids in length can comprise an amino acid sequence N-terminal to the LSSTQ (SEQ ID NO: 11) sequence corresponding to the 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 amino acids that are N-terminal to LSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 2) in the sequence of β-conglycinin. As another example, a peptide comprising the amino acid sequence AQQSY (SEQ ID NO: 12) and that is 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15 amino acids in length can comprise an amino acid sequence C-terminal to the AQQSY (SEQ ID NO: 12) corresponding to 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 amino acids that are C-terminal to LSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 2) in the sequence of β-conglycinin.

[0026] NKPGRFESFFLSSTQAQQSX1LQGFSKNILE (where X1 is Y, W, of F) (SEQ ID NO: 42) is a 30-mer peptide consisting of LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) flanked by 10 amino acids at each of the N-and C-termini that are present in the sequence of β-conglycinin. Thus, the first 10 amino acids in SEQ ID NO: 42 represent the 10 amino acids N-terminal to LSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 2) in the sequence of β-conglycinin and the last 10 amino acids in SEQ ID NO: 42 represent the 10 amino acids C-terminal to LSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 2) in the sequence of β-conglycinin.

[0027] In certain aspects, the sequence of a peptide used in the compositions and methods of the disclosure is derived from SEQ ID NO: 42. Accordingly, the present disclosure provides a peptide which is 5 to 15 amino acids in length and comprises or consists of 5 to 15 consecutive amino acids from SEQ ID NO: 42, provided that the peptide comprises at least 5 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) .

[0028] Peptides having sequence variations relative to SEQ ID NO: 42 are also contemplated herein. Accordingly, in other embodiments, the peptide can have an amino acid sequence comprising one or more amino acid substitutions as compared to an amino acid sequence consisting of 5 to 15 consecutive amino acids from SEQ ID NO: 42, provided that the peptide comprises at least 5 consecutive amino acids from the amino acid  sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) that have not been substituted. The maximum number of amino acid substitutions that a given peptide can have relative to a sequence consisting of 5 to 15 consecutive amino acids in SEQ ID NO: 42 can vary depending on the length of the peptide, and can range from 1 amino acid substitution for a peptide that is 6 amino acids in length to 10 amino acid substitutions for a peptide that is 15 amino acids in length, provided that the peptide comprises at least 5 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) that have not been substituted. Permissible amino acid substitutions include, but are not limited to, substitution with conservative amino acids and / or amino acid analogs.

[0029] Preferably, a peptide having one or more amino acid substitutions as compared to the corresponding sequence in SEQ ID NO: 42 has 1, 2, 3, 4, 5 or more conservative amino acid substitutions as compared to the corresponding amino acid in SEQ ID NO: 42.

[0030] In some embodiments, a peptide has an amino acid having an aromatic side chain (e.g., phenylalanine, tryptophan, or tyrosine) at the N-terminus and / or C-terminus of the peptide. In some embodiments, a peptide of the disclosure has an amino acid having an aromatic side chain at the C-terminus but not the N-terminus. In some embodiments, the peptide has a C-terminal tryptophan.

[0031] A peptide having amino acid substitutions as compared to the corresponding sequence in SEQ ID NO: 42 can include one or more amino acid analogs (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid analogs) . Generally, as used herein, an amino acid refers to a naturally occurring L-stereoisomer, and in some embodiments, each of the amino acids in the peptide is a naturally occurring L stereoisomer. An amino acid analog refers to a D-stereoisomer or an unnatural amino acid. For example, unnatural amino acids include, but are not limited to azetidinecarboxylic acid, 2-aminoadipic acid, 3-aminoadipic acid, β-alanine, aminopropionic acid, 2-aminobutyric acid, 4-aminobutyric acid, 6-aminocaproic acid, 2-aminoheptanoic acid, 2-aminoisobutyric acid, 3-aminoisbutyric acid, 2-aminopimelic acid, tertiary-butylglycine, 2, 4-diaminoisobutyric acid, desmosine, 2, 2'-diaminopimelic acid, 2, 3-diaminopropionic acid, N-ethylglycine, N-ethylasparagine, homoproline, hydroxylysine, allo-hydroxylysine, 3-hydroxyproline, 4-hydroxyproline, isodesmosine, allo-isoleucine, N-methylalanine, N-methylglycine, N-methylisoleucine, N-methylpentylglycine, N-methylvaline, naphthalanine, norvaline, norleucine, ornithine, pentylglycine, pipecolic acid and thioproline.

[0032] The peptides can be entirely L-amino acids, entirely D-amino acids, or a mixture of L-amino acids and D-amino acids, with peptides that are entirely L-amino acids being preferred. Peptides containing two or more asymmetric carbon atoms can be any form of mixtures of enantiomers or diastereomers in any ratio.

[0033] The peptides can be in the form of salts, preferably comprising counterions that are pharmaceutically acceptable (e.g., chloride, sulfate, citrate, phosphate, acetate, sodium, potassium, calcium, magnesium) . Peptide salts can be acid addition salts or a base addition salts. Exemplary acids that can be used to make an acid addition salt include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, perchloric acid, citric acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid. In some embodiments, the peptide is in the form of a hydrochloride salt. Exemplary bases that can be used to make a base addition salt include sodium hydroxide, potassium hydroxide, bases of alkali metals, such as lithium hydroxide, calcium hydroxide, and bases of alkaline earth metal salts such as magnesium hydroxide. Additional acids and bases that can be used to make pharmaceutically acceptable salts are described in Stahl and Wermuth, eds., 2008, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland, the contents of which are incorporated herein by reference in their entireties.

[0034] The peptides be obtained, for example, by liquid phase peptide synthesis or solid phase peptide synthesis according to methods known in the art (e.g., as described in Benoiton, N., 2006, Chemistry of Peptide Synthesis, CRC Press, Boca Raton, FL; Howl, J., ed., 2005, Peptide Synthesis and Applications, Humana Press, Totowa, NJ; Chan and White, eds., 2000, Fmoc Solid Phase Synthesis: A Practical Approach, Oxford University Press, Oxford, UK) . Custom peptide synthesis is also available commercially from numerous vendors (e.g., ABI Scientific (Sterling, VA) ; AnaSpec (Freemont CA) ; Pepscan, (Lelystad, Netherlands) , Neo Scientific (Cambridge, MA) ; Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) ) .

[0035] 3.2.2. Peptide Conjugates

[0036] Peptide conjugates and salts thereof that can be used in the compositions and methods of the disclosure comprise a peptide moiety and a conjugate moiety. Attachment of a conjugate moiety to a peptide can provide, for example, improved water solubility,  improved stability, and reduced clearance as compared to the non-conjugated peptide (Hamley, 2014, Biomacromolecules 15: 1543-1559) . Thus, peptide conjugates can in some instances be more suitable as therapeutic agents compared to their unconjugated counterparts. Exemplary peptide moieties are described in Section 3.2.2.1 and exemplary conjugate moieties are described in Section 3.2.2.2. It should be understood that when an embodiment described herein refers to a “peptide conjugate, ” the embodiment encompasses the peptide conjugate per se as well as salts of the peptide conjugate even though the embodiment may not explicitly recite the expression “or salt thereof” or similar, unless required otherwise by context. It should be further understood that the term “peptide conjugate” as used herein does not encompass a peptide whose amino acid sequence corresponds to a contiguous amino acid sequence found in a naturally occurring peptide or protein, where a portion of the amino acid sequence is arbitrarily designated as a “peptide moiety” and another portion of the peptide sequence is arbitrarily designated as a “conjugate moiety. ”

[0037] 3.2.2.1. Peptide Moieties

[0038] Peptide moieties have an amino acid sequence that comprises or consists of at least 5 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) , The peptide moiety is attached (i.e., covalently) to one or more conjugate moieties (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5 conjugate moieties) . The peptides described in Section 3.2.1 and WO 2018 / 047852, the contents of which are incorporated by reference in their entirety, can be used as a peptide moiety.

[0039] 3.2.2.2. Conjugate Moieties

[0040] The peptide conjugates comprise one or more conjugate moieties (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5 conjugate moieties) attached to the peptide moiety. The conjugate moiety or moieties can be attached to an N-terminal amino acid, a C-terminal amino acid, an amino acid that is neither an N-terminal amino acid or a C-terminal amino acid, or a combination thereof. For example, a peptide conjugate can comprise one conjugate moiety, preferably which is either attached to the N-terminal amino acid of the peptide moiety or attached to the C-terminal amino acid of the peptide moiety. As another example, a peptide conjugate can comprise two conjugate moieties, one of which is preferably attached to the N-terminal amino acid of  the peptide moiety and the other of which is preferably attached to the C-terminal amino acid of the peptide moiety.

[0041] In embodiments in which the peptide conjugate comprises multiple conjugate moieties, each of the conjugate moieties can be the same, some of the conjugate moieties can be the same and others can be different, or all of the conjugate moieties can be different. For example, a peptide conjugate having two conjugate moieties can have two of the same conjugate moiety. Alternatively, a peptide conjugate having two conjugate moieties can have two different conjugate moieties. As another example, a peptide conjugate having three conjugate moieties can have three of the same conjugate moiety, three different conjugate moieties, or two of the same conjugate moiety and one different conjugate moiety.

[0042] A conjugate moiety can be attached to a peptide moiety, for example, at one of the peptide moiety’s amino acid side chains, its backbone, its N-terminal amino group, or its C-terminal carboxylic acid group. For example, a conjugate moiety can be attached to an amino acid side chain to form a chemically modified amino acid, such as methionine sulfoxide, methionine sulfone, S- (carboxymethyl) -cysteine, S- (carboxymethyl) -cysteine sulfoxide and S- (carboxymethyl) -cysteine sulfone. Other side chain modifications include acylation of lysine ε-amino groups, N-alkylation of arginine, histidine, or lysine, and alkylation of glutamic or aspartic carboxylic acid groups. Conjugate moieties can be attached to the peptide backbone, for example to a nitrogen atom in the backbone (e.g., a methyl conjugate moiety can be introduced into a peptide conjugate’s backbone by using an N-methyl amino acid to synthesize the peptide) . Conjugate moieties can be attached to the N-terminal amino group of the peptide moiety to provide, for example, an N-terminus having an N-lower alkyl, N-di-lower alkyl, or N-acyl modifications. Conjugate moieties can be attached to the C-terminal carboxy group to provide, for example, a peptide conjugate having an amide, a lower alkyl amide, a dialkyl amide, or a lower alkyl ester at the C-terminus of the conjugate. A lower alkyl refers to a C1-C4 alkyl.

[0043] Exemplary conjugate moieties that can be used in the peptide conjugates include polymers, amine groups (e.g., amino (-NH2) , alkyl amino and dialkyl amino) , acyls groups (e.g., formyl or acetyl) , alkyl groups (e.g., C1-C4 alkyl) , phosphate groups, lipids and sugars.

[0044] In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) a polymer. Exemplary polymers that can be used as conjugate moieties include polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, polylactic-co-glycolic acid, N- (2-hydroxypropyl) methacrylamide copolymer, polyglutamic acid, and polysaccharides. In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) a polyethylene glycol. In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) polyvinyl pyrrolidone. In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) polylactic-co-glycolic acid. In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) N- (2-hydroxypropyl) methacrylamide copolymer. In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) polyglutamic acid. In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) comprises a polysaccharide.

[0045] In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) an amine group. Exemplary amine groups include amino (-NH2) , alkyl amino, and dialkyl amino groups. The alkyl groups can be, for example, a C1-C4 alkyl. In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) an amino group. In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) an alkyl amino group. In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) a dialkyl amino group.

[0046] In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) an acyl group. Exemplary acyl groups include formyl groups and acetyl groups. In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) a formyl group. In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) an acetyl group.

[0047] In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) an alkyl group. In exemplary embodiments, the alkyl  group is a lower alkyl group, such as methyl or ethyl. In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) a methyl group. In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) an ethyl group.

[0048] In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) a phosphate group, for example attached to the side chain of a serine, threonine, or tyrosine.

[0049] In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) a lipid.

[0050] In some embodiments, at least one, more than one, or all of the conjugate moieties in the peptide conjugate comprise (s) a sugar.

[0051] In some embodiments, the peptide conjugate comprises one or more of the peptide modifications described in PCT international publication nos. WO 2016 / 140277A1 or WO 2018 / 047852, the contents of which are incorporated herein by reference in their entireties.

[0052] Processes for attaching conjugate moieties to peptide moieties are known in the art and can be used to obtain the peptide conjugates described herein (e.g., as described in Basle et al., 2010, Chemistry &Biology 17: 213-227; Benoiton, N., 2006, Chemistry of Peptide Synthesis, CRC Press, Boca Raton, FL; Ernst and Leumann, eds., 1995, Modern Synthetic Methods, Verlag Helvetica Chimica Acta, Basel, Switzerland; Hamley, 2014, Biomacromolecules 15: 1543-1559; Lundblad, R., 1995, Techniques in Protein Modification, CRC Press, Boca Raton, FL) . Custom synthesis of peptide conjugates is also commercially available from numerous vendors (e.g., ABI Scientific (Sterling, VA) ; AnaSpec (Freemont CA) ; Pepscan, (Lelystad, Netherlands) , Neo Scientific (Cambridge, MA) ; Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) , variously offering, for example, peptides having N-terminal conjugate moieties such as an acetyl group, a formyl group, a fatty acid, and alkyl amino groups, peptides having C-terminal conjugate moieties such as an amido group, alkyl amino groups, and alkyl groups, peptides conjugated to fatty acids, peptides conjugated to polyethylene glycol, and peptides having a phosphate conjugate moiety (e.g., comprising phosphoserine, phosphothreonine, or phosphotyrosine) ) .

[0053] The peptide conjugates can be in the form of salts, preferably comprising counterions that are pharmaceutically acceptable (e.g., chloride, sulfate, citrate, phosphate, acetate, sodium, potassium, calcium, magnesium) . The peptide conjugate salts can be an acid addition salt or a base addition salt. Exemplary acids that can be used to make an acid addition salt include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, perchloric acid, citric acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid. Exemplary bases that can be used to make a base addition salt include sodium hydroxide, potassium hydroxide, bases of alkali metals, such as lithium hydroxide, calcium hydroxide, and bases of alkaline earth metal salts such as magnesium hydroxide. Additional acids and bases that can be used to make pharmaceutically acceptable salts are described in Stahl and Wermuth, eds., 2008, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland, the contents of which are incorporated herein by reference in their entireties.

[0054] 3.3. Pharmaceutical Compositions

[0055] In some aspects, the disclosure provides pharmaceutical compositions comprising a peptide, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a peptide conjugate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described in Section 3.2. The pharmaceutical compositions are preferably formulated for oral administration. Pharmaceutical compositions can be prepared according to standard methods in the art (e.g., as described in Allen et al., eds., 2012, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK) .

[0056] In some aspects, the disclosure provides uses of a peptide, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a peptide conjugate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described in Section 3.2 in the manufacture of a medicament, for example, a medicament for treating a subject having or at risk of a disease or condition described in Section 3.4.

[0057] 3.4. Methods of Treatment

[0058] The compounds and compositions of the disclosure can be used to treat or prevent various diseases, disorders and conditions. This disclosure provides therapeutic uses for the compounds and compositions disclosed herein, including for the treatment of diseases, disorders, and conditions amenable to treatment by vagus nerve stimulation and / or  modulation of histamine and / or norepinephrine levels and / or modulation of the inflammatory cytokine TNF-α.

[0059] In one aspect, the disclosure provides a method for treating a subject who has suffered a stroke comprising administering to the subject a compound or composition of the disclosure in an amount effective to treat the subject. In some embodiments, the subject has post-stroke neurodegeneration. Compounds and compositions of the disclosure can be used in post-stroke rehabilitation of a subject, for example to treat a negative symptom experienced by a subject following a stroke, such as post-stroke depression or anhedonia. Other negative symptoms include asociality, alogia, affective flattening, apathy, avolition, blunted affect, anergia, apathy, low mood, or cognitive impairment. In some embodiments, the treatment improves or slows progression of one or more negative symptoms.

[0060] In another aspect, the disclosure provides a method providing palliative care to a subject in need thereof, for example a subject having a terminal illness such as terminal cancer, or a subject having a chronic illness such as heart failure, comprising administering to the subject a compound or composition of the disclosure in an amount effective to treat the subject. Compounds and compositions administered to such subjects can treat the subjects by relieving suffering and / or improving quality of life. In some embodiments, treatment of a subject in need of palliative care ameliorates pain, depression, fatigue, constipation, nausea, vomiting, anxiety or a combination thereof experienced by the subject.

[0061] In another aspect, the disclosure provides a method for treating a subject suffering from or at risk of nausea and / or vomiting, gastroparesis, obesity, diabetes, opioid induced constipation, a behavioral addiction, a pulmonary disease, a cardiovascular disease, cachexia, psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE) , or tinnitus, comprising administering to the subject a compound or composition of the disclosure in an amount effective to treat the subject.

[0062] In one aspect, the disclosure provides a method for treating a subject suffering from nausea and / or vomiting comprising administering to the subject of the disclosure a compound or composition in an amount effective to treat the subject.

[0063] In another aspect, the disclosure provides a method for treating a subject suffering from gastroparesis, comprising administering to the subject a compound or composition of the disclosure in an amount effective to treat the subject.

[0064] In another aspect, the disclosure provides a method for treating a subject suffering from obesity comprising administering to the subject a compound or composition of the disclosure in an amount effective to treat the subject.

[0065] In another aspect, the disclosure provides a method for treating a subject suffering from diabetes (e.g., type 2 diabetes) comprising administering to the subject a compound or composition of the disclosure in an amount effective to treat the subject.

[0066] In another aspect, the disclosure provides a method for treating a subject suffering from opioid induced constipation (OIC) comprising administering to the subject a compound or composition of the disclosure in an amount effective to treat the subject. In some embodiments, treatment of a subject on opioid therapy (e.g., a subject prescribed an opioid for chronic and / or severe pain) , reduces the severity of OIC. In some embodiments, the subject is receiving opioid therapy for chronic cancer pain. A compound or composition of the disclosure can also be administered prophylactically to reduce the likelihood of OIC and / or recurrence of OIC.

[0067] In another aspect, the disclosure provides a method for treating a subject suffering from a behavioral addiction comprising administering to the subject a compound or composition of the disclosure in an amount effective to treat the subject. Exemplary behavior addictions that can be treated with a compound or composition of the disclosure include gambling addictions, gaming addictions (e.g., computer gaming addictions) , internet addictions (e.g., addiction to social media or pornography) , sex addictions (e.g., characterized by compulsive participation or engagement in sexual activity) and shopping addictions (also known as compulsive buying disorder) .

[0068] In another aspect, the disclosure provides a method for treating a subject suffering from a pulmonary disease comprising administering to the subject a compound or composition of the disclosure in an amount effective to treat the subject. Pulmonary diseases are those that affect the lungs and / or other parts of the respiratory system. Pulmonary diseases can be caused by infection, by smoking tobacco, or by breathing in secondhand tobacco smoke, radon, asbestos, or other forms of air pollution. Pulmonary diseases include asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , acute respiratory distress syndrome (ARDS) , pulmonary fibrosis (e.g., idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) ) , pneumonia, and lung cancer.

[0069] In another aspect, the disclosure provides a method for treating a subject suffering from a cardiovascular disease comprising administering to the subject a compound or composition of the disclosure in an amount effective to treat the subject. Examples of cardiovascular diseases include hypertension (e.g., pulmonary hypertension) , tachycardia, cardiac arrest, acute myocardial infarction, and stroke. In some embodiments, the treatment reduces a subject’s hypertension and / or helps to regulate the subject’s heart rate.

[0070] In another aspect, the disclosure provides a method for treating a subject suffering from cachexia comprising administering to the subject a compound or composition of the disclosure in an amount effective to treat the subject. Various diseases can cause cachexia, but cachexia is most often associated with end-stage cancer. In some embodiments, the disclosure provides a method of treating cancer cachexia comprising administering to the subject a compound or composition of the disclosure in an amount effective to treat the subject.

[0071] In another aspect, the disclosure provides a method for treating a subject suffering from psoriasis comprising administering to the subject a compound or composition of the disclosure in an amount effective to treat the subject.

[0072] In another aspect, the disclosure provides a method for treating a subject suffering from systemic lupus erythematosus (SLE) comprising administering to the subject a compound or composition of the disclosure in an amount effective to treat the subject.

[0073] In another aspect, the disclosure provides a method for treating a subject suffering from tinnitus comprising administering to the subject a compound or composition of the disclosure in an amount effective to treat the subject.

[0074] In some embodiments of the methods described herein, the subject has an elevated TNF-α level, e.g., relative to a reference range obtained from healthy subjects. For example, in some embodiments, a subject having an elevated TNF-α level has a serum TNF-α level greater than 5.6 pg / ml, for example as measured by a sandwich immunoassay (e.g., the Eurofins Viracor TNF-α serum test; www. eurofins-viracor. com / clinical / test-menu / 1220-tnf-alpha-tnf-a-serum.

[0075] The subjects of the methods described herein are preferably mammals, e.g., humans or domestic pets (e.g., cat, dog) . Subjects can be of any age, but are preferably adults (e.g.,  a human subject who is 18 years old or more, 25 years old or more, 35 years old or more, 45 years old or more, 55 years old or more, etc. ) . In some embodiments, the subject is elderly (e.g., a human subject who is 65 years old or more, 70 years old or more, 75 years old or more, or 80 years old or more) .

[0076] The compounds and pharmaceutical compositions containing them can be administered orally, topically, rectally, or parenterally, with oral administration being preferred. The method of administration can vary depending on the condition and age of the subject.

[0077] Appropriate daily dosages of the compounds can range from 0.005 mg / kg to 500 mg / kg of body weight per day (e.g., 0.005 mg / kg to 100 mg / kg, 0.005 mg / kg to 30 mg / kg, 0.005 mg / kg to 1 mg / kg, 0.01 mg / kg to 30 mg / kg, 0.01 mg / kg to 3 mg / kg, 0.01 mg / kg to 1 mg / kg, 0.02 mg / kg to 5 mg / kg, 0.02 mg / kg to 2 mg / kg, 0.02 mg / kg to 1 mg / kg) . Alternatively, the compounds can be administered at a fixed dose ranging from 0.1 mg to 50 g per day (e.g., 0.1 mg to 10 g, 0.1 mg to 3 g, 0.1 mg to 100 mg, 0.1 mg to 1 mg, 0.3 mg to 3 g, 0.3 mg to 100 mg, 20 mg to 2 g, 20 mg to 1 g, 0.5 g to 2 g, 0.5 g to 1 g, or 1 g to 2 g) . For administration of a pharmaceutical composition, an amount of the pharmaceutical composition can be administered that contains an amount of the compound that is within one of the foregoing ranges.

[0078] 4. EXAMPLES

[0079] 4.1. Example 1: Phase 1a / 1b study with LSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 2)

[0080] A Phase 1a / 1 b, randomized, placebo-controlled, crossover study with the peptide LSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 2) in healthy subjects was performed. The study population included men and women in good general health.

[0081] A single ascending dose (SAD) group included four cohorts receiving 60 mg / day (cohorts SAD1 and SAD2) , 180 mg / day (cohort SAD3) , or 540 mg / day (cohort SAD4) of the peptide or placebo. A multiple ascending dose (MAD) group included three cohorts receiving 60 mg / day (cohort MAD1) , 180 mg / day (cohort MAD2) , or 540 mg / day (cohort MAD3) of the peptide or placebo for seven days. All doses were administered orally.

[0082] Three subjects reported diarrhea following administration of the peptide, suggesting that the peptide enhances gastric emptying and GI motility.

[0083] 4.2. Example 2

[0084] The peptide LSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 2) is administered orally to (a) subjects who have suffered a stroke, (b) subjects in need of palliative care (c) subjects suffering from or at risk of nausea and / or vomiting, gastroparesis, obesity, diabetes, opioid induced constipation, a behavioral addiction, a pulmonary disease, a cardiovascular disease, cachexia, psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE) , or tinnitus. Oral administration of the peptide reduces or ameliorates the progression or severity of one or more symptoms of the subject’s disease, disorder, or condition.

[0085] 5. SPECIFIC EMBODIMENTS, CITATION OF REFERENCES

[0086] While various specific embodiments have been illustrated and described, it will be appreciated that various changes can be made without departing from the spirit and scope of the disclosure (s) . The present disclosure is exemplified by the numbered embodiments set forth below.

[0087] 1. A method of (a) treating a subject who has suffered a stroke, (b) providing palliative care to a subject in need thereof, or (c) treating a subject suffering from or at risk of nausea and / or vomiting, gastroparesis, obesity, diabetes, opioid induced constipation, a behavioral addiction, a pulmonary disease, a cardiovascular disease, cachexia, psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE) , or tinnitus, optionally wherein for (a) - (c) the subject has an elevated TNF-α level, comprising administering to the subject an effective amount of a peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally wherein the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally, wherein the peptide:

[0088] a. is 5 to 15 amino acids in length; and

[0089] b. has an amino acid sequence comprising at least 5 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) , where X1 is Y, W, or F.

[0090] 2. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of SSTQA (SEQ ID NO: 5) .

[0091] 3. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of STQAQ (SEQ ID NO: 6) .

[0092] 4. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of TQAQQ (SEQ ID NO: 7) .

[0093] 5. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of QAQQS (SEQ ID NO: 8) .

[0094] 6. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of AQQSW (SEQ ID NO: 9) .

[0095] 7. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of AQQSF (SEQ ID NO: 10) .

[0096] 8. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of LSSTQ (SEQ ID NO: 11) .

[0097] 9. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of AQQSY (SEQ ID NO: 12) .

[0098] 10. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of LSSTQA (SEQ ID NO: 13) .

[0099] 11. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of SSTQAQ (SEQ ID NO: 14) .

[0100] 12. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of STQAQQ (SEQ ID NO: 15) .

[0101] 13. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of TQAQQS (SEQ ID NO: 16) .

[0102] 14. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of QAQQSY (SEQ ID NO: 17) .

[0103] 15. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of QAQQSW (SEQ ID NO: 18) .

[0104] 16. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of QAQQSF (SEQ ID NO: 19) .

[0105] 17. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of WLSSTQ (SEQ ID NO: 20) .

[0106] 18. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of AQQSYW (SEQ ID NO: 21) .

[0107] 19. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of LSSTQAQ (SEQ ID NO: 22) .

[0108] 20. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of SSTQAQQ (SEQ ID NO: 23) .

[0109] 21. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of STQAQQS (SEQ ID NO: 24) .

[0110] 22. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of TQAQQSY (SEQ ID NO: 25) .

[0111] 23. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of TQAQQSW (SEQ ID NO: 26) .

[0112] 24. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of TQAQQSF (SEQ ID NO: 27) .

[0113] 25. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of LSSTQAQQ (SEQ ID NO: 28) .

[0114] 26. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of SSTQAQQS (SEQ ID NO: 29) .

[0115] 27. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of STQAQQSY (SEQ ID NO: 30) .

[0116] 28. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of STQAQQSW (SEQ ID NO: 31) .

[0117] 29. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of STQAQQSF (SEQ ID NO: 32) .

[0118] 30. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of SSTQAQQSW (SEQ ID NO: 33) .

[0119] 31. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of SSTQAQQSF (SEQ ID NO: 34) .

[0120] 32. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of LSSTQAQQS (SEQ ID NO: 35) .

[0121] 33. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of SSTQAQQSY (SEQ ID NO: 36) .

[0122] 34. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of LSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 2) .

[0123] 35. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of LSSTQAQQSW (SEQ ID NO: 3) .

[0124] 36. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of LSSTQAQQSF (SEQ ID NO: 4) .

[0125] 37. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of LSSTQAQQSYW (SEQ ID NO: 38) .

[0126] 38. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of WLSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 39) .

[0127] 39. The method of embodiment 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises or consists of WLSSTQAQQSYW (SEQ ID NO: 40) .

[0128] 40. The method of any one of embodiments 1 to 9, wherein the peptide is 5 amino acids in length.

[0129] 41. The method of any one of embodiments 1 to 18, wherein the peptide is 6 amino acids in length.

[0130] 42. The method of any one of embodiments 1 to 24, wherein the peptide is 7 amino acids in length.

[0131] 43. The method of any one of embodiments 1 to 29, wherein the peptide is 8 amino acids in length.

[0132] 44. The method of any one of embodiments 1 to 33, wherein the peptide is 9 amino acids in length.

[0133] 45. The method of any one of embodiments 1 to 36, wherein the peptide is 10 amino acids in length.

[0134] 46. The method of any one of embodiments 1 to 38, wherein the peptide is 11 amino acids in length.

[0135] 47. The method of any one of embodiments 1 to 39, wherein the peptide is 12 amino acids in length.

[0136] 48. The method of any one of embodiments 1 to 39, wherein the peptide is 13 amino acids in length.

[0137] 49. The method of any one of embodiments 1 to 39, wherein the peptide is 14 amino acids in length.

[0138] 50. The method of any one of embodiments 1 to 39, wherein the peptide is 15 amino acids in length.

[0139] 51. A method of (a) treating a subject who has suffered a stroke, (b) treating a subject with terminal cancer, or (c) treating a subject suffering from or at risk of nausea and / or vomiting, gastroparesis, obesity, diabetes, opioid induced constipation, a behavioral addiction, a pulmonary disease, a cardiovascular disease, cachexia, psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE) , or tinnitus, optionally wherein for (a) - (c) the subject has an elevated TNF-α level, comprising administering to the subject an effective amount of a peptide conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally wherein the peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally, wherein the peptide conjugate comprises a peptide moiety attached to a conjugate moiety, and wherein the peptide moiety:

[0140] a. is 5 to 15 amino acids in length; and

[0141] b. has an amino acid sequence comprising at least 5 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) , where X1 is Y, W, or F.

[0142] 52. The method of embodiment 51, wherein the peptide moiety is a peptide as described in any one of embodiments 2 to 50.

[0143] 53. The method of embodiment 51 or embodiment 52, wherein at least one of the one or more conjugate moieties comprises a polymer, an amino group, an acyl group, an alkyl group, a phosphate group, a lipid or a sugar.

[0144] 54. The method of embodiment 53, wherein at least one of the one or more conjugate moieties comprises a polymer.

[0145] 55. The method of embodiment 54, wherein the polymer comprises a polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, polylactic-co-glycolic acid, N- (2-hydroxypropyl) methacrylamide copolymer, polyglutamic acid, or a polysaccharide.

[0146] 56. The method of any one of embodiments 51 to 55, wherein at least one of the one or more conjugate moieties comprises an amine group.

[0147] 57. The method of embodiment 56, wherein the amine group is an amino group, an alkyl amino group, or a dialkyl amino group.

[0148] 58. The method of any one of embodiments 51 to 57, wherein at least one of the one or more conjugate moieties comprises an acyl group.

[0149] 59. The method of embodiment 58, wherein the acyl group is a formyl group or an acetyl group.

[0150] 60. The method of any one of embodiments 51 to 59, wherein at least one of the one or more conjugate moieties comprises an alkyl group.

[0151] 61. The method of embodiment 60, wherein the alkyl group is a methyl group or an ethyl group.

[0152] 62. The method of any one of embodiments 51 to 61, wherein at least one of the one or more conjugate moieties comprises a phosphate group.

[0153] 63. The method of any one of embodiments 51 to 62, wherein at least one of the one or more conjugate moieties comprises a lipid.

[0154] 64. The method of any one of embodiments 51 to 63, wherein at least one of the one or more conjugate moieties comprises a sugar.

[0155] 65. The method of any one of embodiments 51 to 64, which comprises a single conjugate moiety.

[0156] 66. The method of embodiment 65, wherein the conjugate moiety is attached to the N-terminal amino acid of the peptide moiety.

[0157] 67. The method of embodiment 65, wherein the conjugate moiety is attached to the C-terminal amino acid of the peptide moiety.

[0158] 68. The method of any one of embodiments 51 to 67, which comprises more than one conjugate moiety.

[0159] 69. The method of embodiment 68, wherein all of the conjugate moieties are the same.

[0160] 70. The method of embodiment 68, wherein not all of the conjugate moieties are the same.

[0161] 71. The method of embodiment 68, wherein all of the conjugate moieties are different.

[0162] 72. The method of embodiment 68, which comprises a conjugate moiety attached to the N-terminal amino acid of the peptide moiety and a conjugate moiety attached to the C-terminal amino acid of the peptide moiety.

[0163] 73. The method of embodiment 72, wherein the conjugate moiety attached to the N-terminal amino acid of the peptide moiety is the same as the conjugate moiety attached to the C-terminal amino acid of the peptide moiety.

[0164] 74. The method of embodiment 72, wherein the conjugate moiety attached to the N-terminal amino acid of the peptide moiety is different from the conjugate moiety attached to the C-terminal amino acid of the peptide moiety.

[0165] 75. The method of any one of embodiments 1 to 74, wherein the subject has suffered a stroke.

[0166] 76. The method of embodiment 75, wherein the subject is suffering from post-stroke neurodegeneration.

[0167] 77. The method of embodiment 75 or embodiment 76, wherein the treating comprises improving or slowing progression of one or more negative symptoms.

[0168] 78. The method of embodiment 77, wherein the one or more negative symptoms comprise asociality, anhedonia, alogia, affective flattening, apathy, avolition, blunted affect, anergia, apathy, depression, low mood, cognitive impairment or a combination thereof.

[0169] 79. The method of embodiment 78, wherein the one or more negative symptoms comprise asociality.

[0170] 80. The method of embodiment 78 or embodiment 79, wherein the one or more negative symptoms comprise anhedonia.

[0171] 81. The method of any one of embodiments 78 to 80, wherein the one or more negative symptoms comprise alogia.

[0172] 82. The method of any one of embodiments 78 to 81, wherein the one or more negative symptoms comprise affective flattening.

[0173] 83. The method of any one of embodiments 78 to 82, wherein the one or more negative symptoms comprise apathy.

[0174] 84. The method of any one of embodiments 78 to 83, wherein the one or more negative symptoms comprise avolition.

[0175] 85. The method of any one of embodiments 78 to 84, wherein the one or more negative symptoms comprise blunted affect.

[0176] 86. The method of any one of embodiments 78 to 85, wherein the one or more negative symptoms comprise anergia.

[0177] 87. The method of any one of embodiments 78 to 86, wherein the one or more negative symptoms comprise apathy.

[0178] 88. The method of any one of embodiments 78 to 87, wherein the one or more negative symptoms comprise depression.

[0179] 89. The method of any one of embodiments 78 to 88, wherein the one or more negative symptoms comprise low mood.

[0180] 90. The method of any one of embodiments 78 to 89, wherein the one or more negative symptoms comprise cognitive impairment.

[0181] 91. The method of any one of embodiments 1 to 74, wherein the subject is in need of palliative care.

[0182] 92. The method of embodiment 91, wherein the subject has terminal cancer.

[0183] 93. The method of any one of embodiments 1 to 74, wherein the subject is suffering from nausea and / or vomiting, gastroparesis, obesity, diabetes, opioid induced constipation, a behavioral addiction, a pulmonary disease, a cardiovascular disease, cachexia, psoriasis, or systemic lupus erythematosus (SLE) , tinnitus.

[0184] 94. The method of embodiment 93, wherein the subject is suffering from nausea and / or vomiting.

[0185] 95. The method of embodiment 93, wherein the subject is suffering from gastroparesis.

[0186] 96. The method of embodiment 93, wherein the subject is suffering from obesity.

[0187] 97. The method of embodiment 93, wherein the subject is suffering from diabetes.

[0188] 98. The method of embodiment 93, wherein the subject is suffering from opioid induced constipation.

[0189] 99. The method of embodiment 93, wherein the subject is suffering from a behavioral addiction.

[0190] 100. The method of embodiment 99, wherein the behavioral addiction is a gambling addiction.

[0191] 101. The method of embodiment 99, wherein the behavioral addiction is a computer gaming addiction.

[0192] 102. The method of embodiment 99, wherein the behavioral addiction is an internet addiction.

[0193] 103. The method of embodiment 99, wherein the behavioral addiction is a shopping addiction.

[0194] 104. The method of embodiment 99, wherein the behavioral addiction is a sex addiction.

[0195] 105. The method of embodiment 93, wherein the subject is suffering from a pulmonary disease.

[0196] 106. The method of embodiment 105, wherein the pulmonary disease is asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , acute respiratory distress syndrome (ARDS) , pulmonary fibrosis or lung cancer.

[0197] 107. The method of embodiment 106, wherein the pulmonary disease is asthma.

[0198] 108. The method of embodiment 106, wherein the pulmonary disease is chronic obstructive pulmonary disease (COPD) .

[0199] 109. The method of embodiment 106, wherein the pulmonary disease is acute respiratory distress syndrome (ARDS) .

[0200] 110. The method of embodiment 106, wherein the pulmonary disease is pulmonary fibrosis.

[0201] 111. The method of embodiment 110, wherein the pulmonary disease is idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) .

[0202] 112. The method of embodiment 106, wherein the pulmonary disease is lung cancer.

[0203] 113. The method of embodiment 93, wherein the subject is suffering from a cardiovascular disease.

[0204] 114. The method of embodiment 113, wherein the cardiovascular disease is hypertension, tachycardia, cardiac arrest, acute myocardial infarction, or stroke.

[0205] 115. The method of embodiment 114, wherein the cardiovascular disease is hypertension.

[0206] 116. The method of embodiment 115, wherein the cardiovascular disease is pulmonary hypertension.

[0207] 117. The method of embodiment 114, wherein the cardiovascular disease is tachycardia.

[0208] 118. The method of embodiment 114, wherein the cardiovascular disease is cardiac arrest.

[0209] 119. The method of embodiment 114, wherein the cardiovascular disease is acute myocardial infarction.

[0210] 120. The method of embodiment 114, wherein the cardiovascular disease is stroke.

[0211] 121. The method of embodiment 93, wherein the subject is suffering from cachexia.

[0212] 122. The method of embodiment 93, wherein the subject is suffering from psoriasis.

[0213] 123. The method of embodiment 93, wherein the subject is suffering from systemic lupus erythematosus (SLE) .

[0214] 124. The method of embodiment 93, wherein the subject is suffering from tinnitus.

[0215] 125. The method of any one of embodiments 1 to 123, wherein the subject has an elevated TNF-α level.

[0216] 126. A peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in a method of (a) treating a subject who has suffered a stroke, (b) providing palliative care to a subject in need thereof, or (c) treating a subject suffering from or at risk of nausea and / or vomiting, gastroparesis, obesity, diabetes, opioid induced constipation, a behavioral addiction, a pulmonary disease, a cardiovascular disease, cachexia, psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE) , or tinnitus, optionally wherein for (a) - (c) the subject has an elevated TNF-α level, wherein the peptide:

[0217] a. is 5 to 15 amino acids in length; and

[0218] b. has an amino acid sequence comprising at least 5 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) , where X1 is Y, W, or F,

[0219] optionally wherein the method comprises administering the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof orally.

[0220] 127. The peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 126, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof is LSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 2) , LSSTQAQQSW (SEQ ID NO: 3) , or LSSTQAQQSF (SEQ ID NO: 4) .

[0221] 128. The peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 127, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof is LSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 2) .

[0222] 129. The peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 126, wherein the peptide is a peptide as described in any one of embodiments 2 to 50.

[0223] 130. A peptide conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in a method of (a) treating a subject who has suffered a stroke, (b) providing palliative care to a subject in need thereof, or (c) treating a subject suffering from or at risk of nausea and / or vomiting, gastroparesis, obesity, diabetes, opioid induced constipation, a behavioral addiction, a pulmonary disease, a cardiovascular disease, cachexia, psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE) , or tinnitus, optionally wherein for (a) - (c) the subject has an elevated TNF-α level, wherein the peptide conjugate comprises a peptide moiety attached to a conjugate moiety, wherein the peptide moiety:

[0224] a. is 5 to 15 amino acids in length; and

[0225] b. has an amino acid sequence comprising at least 5 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) , where X1 is Y, W, or F,

[0226] optionally wherein the method comprises administering the peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof orally.

[0227] 131. The peptide conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 130, wherein the peptide moiety is a peptide as described in any one of embodiments 2 to 50.

[0228] 132. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 126 to 129 or the peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 130 to 131, wherein the subject has suffered a stroke.

[0229] 133. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof or peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 132, wherein the subject is suffering from post-stroke neurodegeneration.

[0230] 134. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof or peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 132 or embodiment 133, wherein the treating comprises improving or slowing progression of one or more negative symptoms.

[0231] 135. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof or peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 134, wherein the one or more negative symptoms comprise asociality, anhedonia, alogia, affective flattening, apathy, avolition, blunted affect, anergia, apathy, depression, low mood, cognitive impairment or a combination thereof.

[0232] 136. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof or peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 135, wherein the one or more negative symptoms comprise asociality.

[0233] 137. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof or peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 135 or embodiment 136, wherein the one or more negative symptoms comprise anhedonia.

[0234] 138. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof or peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 135 to 137, wherein the one or more negative symptoms comprise alogia.

[0235] 139. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof or peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 135 to 138, wherein the one or more negative symptoms comprise affective flattening.

[0236] 140. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof or peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 135 to 139, wherein the one or more negative symptoms comprise apathy.

[0237] 141. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof or peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 135 to 140, wherein the one or more negative symptoms comprise avolition.

[0238] 142. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof or peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 135 to 141, wherein the one or more negative symptoms comprise blunted affect.

[0239] 143. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof or peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 135 to 142, wherein the one or more negative symptoms comprise anergia.

[0240] 144. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof or peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 135 to 143, wherein the one or more negative symptoms comprise apathy.

[0241] 145. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof or peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 135 to 144, wherein the one or more negative symptoms comprise depression.

[0242] 146. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof or peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 135 to 145, wherein the one or more negative symptoms comprise low mood.

[0243] 147. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof or peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 135 to 146, wherein the one or more negative symptoms comprise cognitive impairment.

[0244] 148. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 126 to 129 or the peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 130 to 131, wherein the subject is in need of palliative care.

[0245] 149. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 148, wherein the subject has terminal cancer.

[0246] 150. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 126 to 129 or the peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 130 to 131, wherein the subject is suffering from nausea and / or vomiting, gastroparesis, obesity, diabetes, opioid induced constipation, a behavioral addiction, a pulmonary disease, a cardiovascular disease, cachexia, psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE) , or tinnitus.

[0247] 151. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 150, wherein the subject is suffering from nausea and / or vomiting.

[0248] 152. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 150, wherein the subject is suffering from gastroparesis.

[0249] 153. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 150, wherein the subject is suffering from obesity.

[0250] 154. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 150, wherein the subject is suffering from diabetes.

[0251] 155. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 150, wherein the subject is suffering from opioid induced constipation.

[0252] 156. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 150, wherein the subject is suffering from a behavioral addiction.

[0253] 157. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 156, wherein the behavioral addiction is a gambling addiction.

[0254] 158. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 156, wherein the behavioral addiction is a computer gaming addiction.

[0255] 159. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 156, wherein the behavioral addiction is an internet addiction.

[0256] 160. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 156, wherein the behavioral addiction is shopping addiction.

[0257] 161. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 156, wherein the behavioral addiction is a sex addiction.

[0258] 162. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 150, wherein the subject is suffering from a pulmonary disease.

[0259] 163. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 162, wherein the pulmonary disease is asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , acute respiratory distress syndrome (ARDS) , pulmonary fibrosis or lung cancer.

[0260] 164. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 163, wherein the pulmonary disease is asthma.

[0261] 165. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 163, wherein the pulmonary disease is chronic obstructive pulmonary disease (COPD) .

[0262] 166. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 163, wherein the pulmonary disease is acute respiratory distress syndrome (ARDS) .

[0263] 167. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 163, wherein the pulmonary disease is pulmonary fibrosis.

[0264] 168. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 167, wherein the pulmonary disease is idiopathic pulmonary fibrosis.

[0265] 169. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 163, wherein the pulmonary disease is lung cancer.

[0266] 170. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 150, wherein the subject is suffering from a cardiovascular disease.

[0267] 171. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 170, wherein the cardiovascular disease is hypertension, tachycardia, cardiac arrest, acute myocardial infarction, or stroke.

[0268] 172. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 171, wherein the cardiovascular disease is hypertension.

[0269] 173. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 172, wherein the cardiovascular disease is pulmonary hypertension.

[0270] 174. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 171, wherein the cardiovascular disease is tachycardia.

[0271] 175. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 171, wherein the cardiovascular disease is cardiac arrest.

[0272] 176. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 171, wherein the cardiovascular disease is acute myocardial infarction.

[0273] 177. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 171, wherein the cardiovascular disease is stroke.

[0274] 178. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 150, wherein the subject is suffering from cachexia.

[0275] 179. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 150, wherein the subject is suffering from psoriasis.

[0276] 180. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 150, wherein the subject is suffering from systemic lupus erythematosus (SLE) .

[0277] 181. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to embodiment 150, wherein the subject is suffering from tinnitus.

[0278] 182. The peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof or peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 126 to 180, wherein the subject has an elevated TNF-α level.

[0279] 183. Use of a peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for manufacturing a medicament for (a) the treatment of a subject who has suffered a stroke, (b) the treatment of a subject in need of palliative care, or (c) the treatment of a subject suffering from or at risk of nausea and / or vomiting, gastroparesis, obesity, diabetes, opioid induced constipation, a behavioral addiction, a pulmonary disease, a cardiovascular disease, cachexia, psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE) , or tinnitus, optionally wherein for (a) - (c) the medicament is formulated for administration to a subject having an elevated TNF-α level, wherein the peptide:

[0280] a. is 5 to 15 amino acids in length; and

[0281] b. has an amino acid sequence comprising at least 5 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) , where X1 is Y, W, or F,

[0282] optionally wherein medicament is formulated for oral administration.

[0283] 184. The use of embodiment 183, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof is LSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 2) , LSSTQAQQSW (SEQ ID NO: 3) , or LSSTQAQQSF (SEQ ID NO: 4) .

[0284] 185. The use of embodiment 184, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof is LSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 2) .

[0285] 186. The use of embodiment 183, wherein the peptide is a peptide as described in any one of embodiments 2 to 50.

[0286] 187. Use of a peptide conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof for manufacturing a medicament for (a) the treatment of a subject who has suffered a stroke, (b) the treatment of a subject in need of palliative care, or (c) the treatment of a subject  suffering from or at risk of nausea and / or vomiting, gastroparesis, obesity, diabetes, opioid induced constipation, a behavioral addiction, a pulmonary disease, a cardiovascular disease, cachexia, psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE) , or tinnitus, optionally wherein for (a) - (c) the medicament is formulated for administration to a subject having an elevated TNF-α level, wherein the peptide conjugate comprises a peptide moiety attached to a conjugate moiety, wherein the peptide moiety:

[0287] a. is 5 to 15 amino acids in length; and

[0288] b. has an amino acid sequence comprising at least 5 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) , where X1 is Y, W, or F,

[0289] optionally wherein medicament is formulated for oral administration.

[0290] 188. The use of embodiment 187, wherein the peptide moiety is a peptide as described in any one of embodiments 2 to 50.

[0291] 189. The use of any one of embodiments 183 to 188, wherein the medicament is formulated for administration to a subject who has suffered a stroke.

[0292] 190. The use of embodiment 189, wherein the subject is suffering from post-stroke neurodegeneration.

[0293] 191. The use of embodiment 189 or embodiment 190, wherein the treating comprises improving or slowing progression of one or more negative symptoms.

[0294] 192. The use of embodiment 191, wherein the one or more negative symptoms comprise asociality, anhedonia, alogia, affective flattening, apathy, avolition, blunted affect, anergia, apathy, depression, low mood, cognitive impairment or a combination thereof.

[0295] 193. The use of embodiment 192, wherein the one or more negative symptoms comprise asociality.

[0296] 194. The use of embodiment 192 or embodiment 193, wherein the one or more negative symptoms comprise anhedonia.

[0297] 195. The use of any one of embodiments 192 to 194, wherein the one or more negative symptoms comprise alogia.

[0298] 196. The use of any one of embodiments 192 to 195, wherein the one or more negative symptoms comprise affective flattening.

[0299] 197. The use of any one of embodiments 192 to 196, wherein the one or more negative symptoms comprise apathy.

[0300] 198. The use of any one of embodiments 192 to 197, wherein the one or more negative symptoms comprise avolition.

[0301] 199. The use of any one of embodiments 192 to 198, wherein the one or more negative symptoms comprise blunted affect.

[0302] 200. The use of any one of embodiments 192 to 199, wherein the one or more negative symptoms comprise anergia.

[0303] 201. The use of any one of embodiments 192 to 200, wherein the one or more negative symptoms comprise apathy.

[0304] 202. The use of any one of embodiments 192 to 201, wherein the one or more negative symptoms comprise depression.

[0305] 203. The use of any one of embodiments 192 to 202, wherein the one or more negative symptoms comprise low mood.

[0306] 204. The use of any one of embodiments 192 to 203, wherein the one or more negative symptoms comprise cognitive impairment.

[0307] 205. The use of any one of embodiments 183 to 188, wherein the medicament is formulated for administration to a subject who is in need of palliative care.

[0308] 206. The use of embodiment 205, wherein the subject has terminal cancer.

[0309] 207. The use of any one of embodiments 183 to 188, wherein the medicament is formulated for administration to a subject suffering from nausea and / or vomiting, gastroparesis, obesity, diabetes, opioid induced constipation, a behavioral addiction, a pulmonary disease, a cardiovascular disease, cachexia, psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE) , or tinnitus.

[0310] 208. The use of embodiment 207, wherein the subject is suffering from nausea and / or vomiting.

[0311] 209. The use of embodiment 207, wherein the subject is suffering from gastroparesis.

[0312] 210. The use of embodiment 207, wherein the subject is suffering from obesity.

[0313] 211. The use of embodiment 207, wherein the subject is suffering from diabetes.

[0314] 212. The use of embodiment 207, wherein the subject is suffering from opioid induced constipation.

[0315] 213. The use of embodiment 207, wherein the subject is suffering from a behavioral addiction.

[0316] 214. The use of embodiment 213, wherein the behavioral addiction is a gambling addiction.

[0317] 215. The use of embodiment 213, wherein the behavioral addiction is a computer gaming addiction.

[0318] 216. The use of embodiment 213, wherein the behavioral addiction is an internet addiction.

[0319] 217. The use of embodiment 213, wherein the behavioral addiction is a shopping addiction.

[0320] 218. The use of embodiment 213, wherein the behavioral addiction is a sex addiction.

[0321] 219. The use of any one of embodiments 183 to 188, wherein the medicament is formulated for administration to a subject who is suffering from a pulmonary disease.

[0322] 220. The use of embodiment 219, wherein the pulmonary disease is asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , acute respiratory distress syndrome (ARDS) , pulmonary fibrosis or lung cancer.

[0323] 221. The use of embodiment 220, wherein the pulmonary disease is asthma.

[0324] 222. The use of embodiment 220, wherein the pulmonary disease is chronic obstructive pulmonary disease (COPD) .

[0325] 223. The use of embodiment 220, wherein the pulmonary disease is acute respiratory distress syndrome (ARDS) .

[0326] 224. The use of embodiment 220, wherein the pulmonary disease is pulmonary fibrosis.

[0327] 225. The use of embodiment 224, wherein the pulmonary disease is idiopathic pulmonary fibrosis.

[0328] 226. The use of embodiment 220, wherein the pulmonary disease is lung cancer.

[0329] 227. The use of any one of embodiments 183 to 188, wherein the medicament is formulated for administration to a subject who is suffering from a cardiovascular disease.

[0330] 228. The use of embodiment 227, wherein the cardiovascular disease is hypertension, tachycardia, cardiac arrest, acute myocardial infarction, or stroke.

[0331] 229. The use of embodiment 228, wherein the cardiovascular disease is hypertension.

[0332] 230. The use of embodiment 228, wherein the cardiovascular disease is pulmonary hypertension.

[0333] 231. The use of embodiment 228, wherein the cardiovascular disease is tachycardia.

[0334] 232. The use of embodiment 228, wherein the cardiovascular disease is cardiac arrest.

[0335] 233. The use of embodiment 228, wherein the cardiovascular disease is acute myocardial infarction.

[0336] 234. The use of embodiment 228, wherein the cardiovascular disease is stroke.

[0337] 235. The use of any one of embodiments 183 to 188, wherein the medicament is formulated for administration to a subject who is suffering from cachexia.

[0338] 236. The use of any one of embodiments 183 to 188, wherein the medicament is formulated for administration to a subject who is suffering from psoriasis.

[0339] 237. The use of any one of embodiments 183 to 188, wherein the medicament is formulated for administration to a subject who is suffering from systemic lupus erythematosus (SLE) .

[0340] 238. The use of any one of embodiments 183 to 188, wherein the medicament is formulated for administration to a subject who is suffering from tinnitus.

[0341] 239. The use of any one of embodiments 183 to 238, wherein the subject has an elevated TNF-α level.

[0342] 6. INCORPORATION BY REFERENCE

[0343] All publications, patents, patent applications and other documents cited in this application are hereby incorporated by reference in their entireties for all purposes to the same extent as if each individual publication, patent, patent application or other document were individually indicated to be incorporated by reference for all purposes. In the event that there are any inconsistencies between the teachings of one or more of the references incorporated herein and the present disclosure, the teachings of the present specification are intended.

Claims

1.A method of (a) treating a subject who has suffered a stroke, (b) providing palliative care to a subject in need thereof, or (c) treating a subject suffering from or at risk of nausea and / or vomiting, gastroparesis, obesity, diabetes, opioid induced constipation, a behavioral addiction, a pulmonary disease, a cardiovascular disease, cachexia, psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE) , or tinnitus, optionally wherein for (a) - (c) the subject has an elevated TNF-α level, comprising administering to the subject an effective amount of a peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the peptide:a. is 5 to 15 amino acids in length; andb. has an amino acid sequence comprising at least 5 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) , where X1 is Y, W, or F.2.The method of claim 1, wherein the amino acid sequence of the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof is LSSTQAQQSY (SEQ ID NO: 2) .3.The method of claim 1 or claim 2, wherein the peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally.4.A method of (a) treating a subject who has suffered a stroke, (b) providing palliative care to a subject in need thereof, or (c) treating a subject suffering from or at risk of nausea and / or vomiting, gastroparesis, obesity, diabetes, opioid induced constipation, a behavioral addiction, a pulmonary disease, a cardiovascular disease, cachexia, psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE) , or tinnitus, optionally wherein for (a) - (c) the subject has an elevated TNF-α level, comprising administering to the subject an effective amount of a peptide conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the peptide conjugate comprises a peptide moiety attached to a conjugate moiety, wherein the peptide moiety:a. is 5 to 15 amino acids in length; andb. has an amino acid sequence comprising at least 5 consecutive amino acids from the amino acid sequence LSSTQAQQSX1 (SEQ ID NO: 1) , where X1 is Y, W, or F.5.The method of claim 4, wherein the peptide conjugate or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally.6.The method of any one of claims 1 to 5, wherein the subject has suffered a stroke.7.The method of claim 6, wherein the subject is suffering from post-stroke neurodegeneration.8.The method of claim 6 or claim 7, wherein the treating comprises improving or slowing progression of one or more negative symptoms.9.The method of claim 8, wherein the one or more negative symptoms comprise asociality, anhedonia, alogia, affective flattening, apathy, avolition, blunted affect, anergia, apathy, depression, low mood, cognitive impairment or a combination thereof.10.The method of any one of claims 1 to 5, wherein the subject is in need of palliative care.11.The method of claim 10, wherein the subject has terminal cancer.12.The method of any one of claims 1 to 5, wherein the subject is suffering from nausea and / or vomiting, gastroparesis, obesity, diabetes, opioid induced constipation, a behavioral addiction, a pulmonary disease, a cardiovascular disease, cachexia, psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE) , or tinnitus.13.The method of claim 12, wherein the subject is suffering from nausea and / or vomiting.14.The method of claim 12, wherein the subject is suffering from gastroparesis.15.The method of claim 12, wherein the subject is suffering from obesity.16.The method of claim 12, wherein the subject is suffering from diabetes.17.The method of claim 12, wherein the subject is suffering from opioid induced constipation.18.The method of claim 12, wherein the subject is suffering from a behavioral addiction.19.The method of claim 18, wherein the behavioral addiction is a gambling addiction, a computer gaming addiction, an internet addiction, a shopping addiction or a sex addiction.20.The method of claim 12, wherein the subject is suffering from a pulmonary disease.21.The method of claim 20, wherein the pulmonary disease is asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , acute respiratory distress syndrome (ARDS) , pulmonary fibrosis or lung cancer.22.The method of claim 21, wherein the pulmonary disease is idiopathic pulmonary fibrosis.23.The method of claim 12, wherein the subject is suffering from a cardiovascular disease.24.The method of claim 23, wherein the cardiovascular disease is hypertension, tachycardia, cardiac arrest, acute myocardial infarction, or stroke.25.The method of claim 24, wherein the cardiovascular disease is pulmonary hypertension.26.The method of claim 12, wherein the subject is suffering from cachexia.27.The method of claim 12, wherein the subject is suffering from psoriasis.28.The method of claim 12, wherein the subject is suffering from systemic lupus erythematosus (SLE) .29.The method of claim 12, wherein the subject is suffering from tinnitus.