Methods of treating alopecia areata and atopic dermatitis

Abstract

Provided herein are methods of treatment of alopecia areata and / or atopic dermatitis comprising administering to an individual in need thereof the anti-OX40 antibody provided herein. Provided herein are uses of the anti-OX40 antibody methods described herein in the treatment of alopecia areata and / or atopic dermatitis.

Description

METHODS OF TREATING ALOPECIA AREATA AND ATOPIC DERMATITIS

[0001] Reference to Sequence Listing Submitted Electronically

[0002] This application incorporates by reference a Sequence Listing as an XML file entitled “9 007-003-01PCT. XML” created on July 24, 2023 and having a size of 32, 687 bytes.Field

[0003] The present invention relates to molecular biology, cell biology, and immunology. Provided herein include methods useful in treating alopecia areata and atopic dermatitis using anti-OX40 antibodies.Background

[0004] Alopecia areata (AA) is a chronic relapsing and remitting autoimmune disease characterized by nonscarring hair loss involving the scalp, face, and / or body. AA significantly impacts patients’ daily life and often leads to profound psychological distress, social isolation, anxiety, and depression. Current treatment options for AA are limited. They include topical, intralesional, and systemic agents. Topical treatments have limited efficacy and are not suitable for large areas or long-term use. Intralesional corticosteroids are also not applicable for large areas and chronic use. Although oral Janus kinase (JAK) inhibitor baricitinib and ritlecitinib were recently approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for severe and very severe AA, potential serious safety risks would limit its use for chronic management of AA.

[0005] Atopic dermatitis (AD) is a common inflammatory skin disease characterized by sensitive and dry skin, localized or disseminated eczematous lesions usually accompanied by a severe itching sensation. AA and AD coexist in many patients. Currently, topical agents are the first-line pharmacological agents for the management of AD. Patients with moderate-to-severe AD who do not show adequate response to topical agents or develop side effects require systemic therapy. Despite availability of novel targeted systemic therapies such as mAbs against IL-4 and IL-13, many patients still do not achieve optimal efficacy. Drug-specific safety concerns are another limitation.

[0006] As such, there remains significant unmet needs for safe and effective novel targeted systemic therapies for long-term treatment of AA and AD. The compositions and methods provided herein meet these needs and provide relative advantages.Summary

[0007] Provided herein are methods of treating alopecia areata (AA) in a subject in need thereof. Provided herein are also methods of treating atopic dermatitis (AD) in a subject in need thereof. Methods provided herein comprise administering to the subject a therapeutically effective amount of an anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment thereof comprising (1) a light chain variable region (VL) comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, and 3, respectively; and (2) a heavy chain variable region (VH) comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 4, 5 and 6, respectively. In some embodiments, the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is a chimeric antibody or antigen-binding fragment, a humanized antibody or antigen-binding fragment, or a human antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is a humanized antibody or antigen-binding fragment.

[0008] In some embodiments of the methods provided herein, the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a VL and a VH, wherein (1) the VL has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; and / or (2) the VH has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, 9, or 10, and the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, 11, or 12. In some embodiments, the VL and VH have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 7 and 8, respectively.

[0009] In some embodiments of the methods provided herein, the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment thereof is selected from the group consisting of a Fab, a Fab’, a F (ab’) 2, a Fv, a scFv, and a (scFv) 2. In some embodiments of the methods provided herein, the anti-OX40 antibody is an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody.

[0010] In some embodiments of the methods provided herein, the anti-OX40 antibody is a humanized IgG1 antibody. In some embodiments, the anti-OX40 antibody comprises a light chain constant region (CL) having at least 85%sequence identity to kappa CL (Cκ; SEQ ID NO: 13) or lambda CL (Cλ; SEQ ID NO: 14) . In some embodiments, the CL is Cκ (SEQ ID NO: 13) . In some embodiments, the anti-OX40 antibody comprises the wildtype heavy chain constant region (CH) of human IgG1 (SEQ ID NO: 16) , or a variant thereof having reduced binding to FcγR. In some embodiments, the anti-OX40 antibody comprises the CH region of human IgG1 with N297A  substitution. In some embodiments, the anti-OX40 antibody comprises a light chain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 and a heavy chain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20.

[0011] In some embodiments, provided herein are methods of treating AA in a subject in need thereof. In some embodiments, the subject has moderate or severe AA. In some embodiments, the subject has 50%or greater scalp hair loss, or has a Severity of Alopecia Tool (SALT) score of at least 50. In some embodiments, the subject has diffuse alopecia areata, alopecia areata monolocularis, alopecia areata multilocularis, ophiasis, alopecia areata barbae, alopecia areata totalis, or alopecia areata universalis. In some embodiments, the subject has been diagnosed with AA with current episode of hair loss for more than 6 months. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 30%reduction from the individual’s baseline SALT score. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve the reduction in baseline SALT score in about 8, about 12, about 16, about 20, about 24, or about 32 weeks. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve the reduction in baseline SALT score in about 16 weeks. In some embodiments, the methods described herein are therapeutically effective to induce hair regrowth on at least 90%of the scalp of a subject suffering from AA (i.e., SALT score of 10 or less) , or to induce hair regrowth on at least 80%of the scalp of a subject suffering from AA (i.e., SALT score of 20 or less) .

[0012] In some embodiments, provided herein are methods of treating AD in a subject in need thereof. In some embodiments, the subject has moderate-to-severe AD. In some embodiments, the subject has a) an eczema area and severity index (EASI) score of at least 12; b) an Investigator’s Global Assessment (IGA) -AD of at least 3; and c) a Body Surface Area (BSA) of 10%or greater. In some embodiments, the subject has an EASI score of at least 16. In some embodiments, the subject has been diagnosed with AD for at least 6 months. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the individual’s baseline EASI score, or to achieve at least a 90%reduction from the individual’s baseline EASI score, or to achieve at least a 4-point reduction in DLQI score. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve the reduction in baseline EASI score in about 8, about 12, about 16, about 20, about 24 weeks, about 24 weeks, about 28 weeks, about 32 weeks, about 36 weeks, about 40 weeks, about 44 weeks about 48 weeks, or about 52 weeks of initiating treatment.  In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve the reduction in baseline EASI score in about 12 weeks. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve an IGA-AD score of 0 or 1, and at least a 2-point reduction from baseline IGA-AD score.

[0013] In some embodiments, the anti-OX40 antibody is administered by intravenous infusion.

[0014] In some embodiments, methods provided herein comprise administering about 1 mg to about 1200 mg anti-OX40 antibody to the subject. In some embodiments, methods provided herein comprise administering about 300 mg of the anti-OX40 antibody to the subject. In some embodiments, methods provided herein comprise administering about 600 mg of the anti-OX40 antibody to the subject.

[0015] In some embodiments, methods provided herein comprise administering one or more doses of the anti-OX40 antibody. In some embodiments, the anti-OX40 antibody is administered once every two weeks. In some embodiments, methods provided herein comprise administering three doses of the anti-OX40 antibody, each two weeks apart.

[0016] In some embodiments, methods provided herein comprise results in no serious treatment related adverse events.

[0017] In some embodiments provided herein, the anti-OX40 antibody is administered in combination with a second therapeutic agent or therapy.Detailed Description

[0018] The present disclosure provides methods of treating alopecia areata and methods of treating atopic dermatitis (AD) in a subject in need thereof comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the anti-OX40 antibody disclosed herein.

[0019] Alopecia areata (AA) is a chronic relapsing and remitting autoimmune disease characterized by nonscarring hair loss involving the scalp, face, and / or body. It can affect children and adults of all ages, races and genders but more commonly in females and non-whites especially Asians. Approximately 2%of the general population can be affected by AA during their lifetime. AA typically presents with well-demarcated patches of hair loss, most commonly on the scalp, but it can also involve the beard, eyebrows, eyelashes, and nails. In severe cases, AA involves the full scalp (alopecia totalis, AT) or even full body (alopecia universalis, AU) . AA involving 50%or greater scalp hair loss, including AT and AU, is considered an advanced form. AA is associated with  other inflammatory and autoimmune diseases. AA significantly impacts patients’ daily life and often leads to profound psychological distress, social isolation, anxiety, and depression.

[0020] Pathogenesis of AA involves a complex interplay between genetics, environmental factors, and adaptive immune response to unknown antigens. It was proposed that the collapse of follicular immune privilege could lead to activation and infiltration of immune cells, primarily CD4+ and CD8+ T cells, and also natural killer cells, mast cells, and dendritic cells, which swam and attack the hair bulbs. Hair follicle cells in turn release more cytokines and chemokines that further recruit T cells and other immune cells forming positive feedback loops that shorten and distort the hair cycle. Activation of T cell subsets including T-helper (Th) type 1 (Th1) and Th2 cells in AA patients is associated with disease severity or chronicity.

[0021] Atopic dermatitis (AD) is a common inflammatory skin disease characterized by sensitive and dry skin, localized or disseminated eczematous lesions usually accompanied by a severe itching sensation. AD is one of the most prevalent disorders worldwide that affects 4%-7%of adults and 15-25%of children with a significant impact on quality of life of patients. AA and AD coexist in many patients. The etiologies of AD include epidermal barrier defects as well as dysregulation of both the innate and adaptive immune systems, which result in a series of inflammatory responses involving complex cytokines and chemokines. T cells (including subsets of T-helper [Th] cells: Th2, Th1, Th17, etc) are established contributors to the pathogenesis of atopic dermatitis.

[0022] OX40 (CD134) is a member of the tumor necrosis factor receptor (TNFR) family and is expressed on both activated CD4+ and CD8+T cells, neutrophils, and nature killer cells. Unlike other constitutive T-cell costimulatory receptors, OX40 is a secondary co-stimulatory immune checkpoint molecule, which is not expressed on  T cells and can be expressed after T cell activation. The OX40L (i.e., OX40 ligand) is also a member of the TNFR superfamily and mainly expressed on activated antigen-presenting cells, such as dendritic cells, activated B cells, and macrophages. Binding of OX40 ligand to OX40 receptors on T cells would prevent the T cells from dying and subsequently increase cytokine production. As such, the OX40-OX40L signaling appears to promote the proliferation and survival of T cells and augmenting the clonal expansion and function of effector and memory T cells, mediating the pathogenesis of a spectrum of inflammatory and autoimmune diseases.

[0023] The monoclonal anti-OX40 antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein can block the binding of OX40 ligand to OX40 to prevent the trimerization of OX40, and hence to inhibit T cell activation and related inflammatory responses induced by OX40 activation.

[0024] Before the present disclosure is further described, it is to be understood that the disclosure is not limited to the particular embodiments set forth herein, and it is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments and is not intended to be limiting.

[0025] 1.1 Definitions

[0026] Unless otherwise defined herein, scientific and technical terms used in the present disclosures shall have the meanings that are commonly understood by those of ordinary skill in the art. Further, unless otherwise required by context, singular terms shall include pluralities and plural terms shall include the singular. Generally, nomenclatures used in connection with, and techniques of, cell and tissue culture, molecular biology, immunology, microbiology, genetics and protein and nucleic acid chemistry and hybridization described herein are those well-known and commonly used in the art.

[0027] The term “a” or “an” entity refers to one or more of that entity; for example, “an antibody, ” is understood to represent one or more antibodies.

[0028] The term “and / or” where used herein is to be taken as specific disclosure of each of the two specified features or components with or without the other. Thus, the term “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include “A and B, ” “A or B, ” “A” (alone) , and B” (alone) . Likewise, the term “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following aspects: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0029] As used herein, the term “about” is used to indicate that a value includes the inherent variation of error for the device, the method being employed to determine the value, or the variation that exists among the study subjects. The term “about” encompasses the exact number recited. In some embodiments, “about” means within plus or minus 10%of a given value or range. In some embodiments, “about” means that the variation is ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%, ±0.5%, ±0.2%, or ±0.1%of the value to which “about” refers. In some embodiments, “about” means that the variation is ±1%, ±0.5%, ±0.2%, or ±0.1%of the value to which “about” refers.

[0030] The terms “polypeptide, ” “peptide, ” “protein, ” and their grammatical equivalents as used interchangeably herein refer to polymers of amino acids of any length, which can be linear or branched. It can include unnatural or modified amino acids or be interrupted by non-amino acids. A polypeptide, peptide, or protein can also be modified with, for example, disulfide bond formation, glycosylation, lipidation, acetylation, phosphorylation, or any other manipulation or modification.

[0031] The term “variant” as used herein in relation to a protein or a polypeptide with particular sequence features (the “reference protein” or “reference polypeptide” ) refers to a different protein or polypeptide having one or more (such as, for example, about 1 to about 30, about 1 to about 25, about 1 to about 20, about 1 to about 15, about 1 to about 10, or about 1 to about 5) amino acid substitutions, deletions, and / or additions as compared to the reference protein or reference polypeptide. The changes to an amino acid sequence can be amino acid substitutions. The changes to an amino acid sequence can be conservative amino acid substitutions. The changes to an amino acid sequence can be amino acid deletions. A variant can be a fragment of the reference protein or polypeptide. A functional variant of a protein or polypeptide maintains the basic structural and functional properties of the reference protein or polypeptide.

[0032] The terms “polynucleotide, ” “nucleic acid, ” and their grammatical equivalents as used interchangeably herein refers to a polymer or oligomer of nucleotides of any length. The nucleotides can be deoxyribonucleotides, ribonucleotides, modified nucleotides or bases (such as methylated, hydroxymethylated, or glycosylated) , non-natural nucleotides, non-nucleotide building blocks that exhibit similar structure and / or function as natural nucleotides (i.e., “nucleotide analogs” ) , and / or any substrate that can be incorporated into a polymer by DNA or RNA polymerase. The nucleic acids or polynucleotides can be heterogenous or homogenous in composition, can be isolated from naturally occurring sources, or can be artificially or synthetically produced. In addition, the nucleic acids may be DNA or RNA, or a mixture thereof, and can exist permanently or transitionally in single-stranded or double-stranded form, including homoduplex, heteroduplex, and hybrid states. Nucleic acid structures also include, for instance, a DNA / RNA helix, peptide nucleic acid (PNA) , morpholino nucleic acid (see, e.g., Braasch and Corey, Biochemistry, 4 (14) : 4503-4510 (2002) and U.S. Patent 5,034,506) , locked nucleic acid (LNA; see Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97: 5633-5638 (2000) ) , cyclohexenyl nucleic acids (see Wang, Am. Chem. Soc., 122: 8595-8602 (2000) ) , and / or a ribozyme.

[0033] The terms “identical, ” percent “identity, ” and their grammatical equivalents as used herein in the context of two or more polynucleotides or polypeptides, refer to two or more sequences or subsequences that are the same or have a specified percentage of nucleotides or amino acid residues that are the same, when compared and aligned (introducing gaps, if necessary) for maximum correspondence, not considering any conservative amino acid substitutions as part of the sequence identity. The percent identity can be measured using sequence comparison software or algorithms or by visual inspection. Various algorithms and software that can be used to obtain alignments of amino acid or nucleotide sequences are well-known in the art. These include, but are not limited to, BLAST, ALIGN, Megalign, BestFit, GCG Wisconsin Package, and variants thereof. In some embodiments, two polynucleotides or polypeptides provided herein are substantially identical, meaning they have at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, and in some embodiments at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%nucleotide or amino acid residue identity, when compared and aligned for maximum correspondence, as measured using a sequence comparison algorithm or by visual inspection. In some embodiments, identity exists over a region of the amino acid sequences that is at least about 10 residues, at least about 20 residues, at least about 40-60 residues, at least about 60-80 residues in length or any integral value there between. In some embodiments, identity exists over a longer region than 60-80 residues, such as at least about 80-100 residues, and in some embodiments the sequences are substantially identical over the full length of the sequences being compared, such as the coding region of a target protein or an antibody. In some embodiments, identity exists over a region of the nucleotide sequences that is at least about 10 bases, at least about 20 bases, at least about 40-60 bases, at least about 60-80 bases in length or any integral value there between. In some embodiments, identity exists over a longer region than 60-80 bases, such as at least about 80-1000 bases or more, and in some embodiments the sequences are substantially identical over the full length of the sequences being compared, such as a nucleotide sequence encoding a protein of interest.

[0034] A polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is “isolated” is a polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is in a form not found in nature. Isolated polypeptides, peptides, proteins, antibodies, polynucleotides, vectors, cells, or compositions include those which have been purified to a degree that they are no longer in a form in which they are found in nature. In some embodiments,  a polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is isolated is substantially pure.

[0035] The term “pharmaceutically acceptable carrier” or “pharmaceutically acceptable excipient” refers to a material that is suitable for drug administration to a subject along with an active agent without causing undesirable biological effects or interacting in a deleterious manner with any of the other components of the pharmaceutical composition.

[0036] The term “subject” as used herein refers to any animal (e.g., a mammal) , including, but not limited to, humans, non-human primates, canines, felines, rodents, and the like, which is to be the recipient of a particular treatment. A subject can be a human. A subject can have a particular disease or condition.

[0037] Ranges: throughout this disclosure, various aspects of the invention can be presented in a range format. The description in range format is merely for convenience and brevity and should not be construed as an inflexible limitation on the scope of the invention. Accordingly, the description of a range should be considered to have specifically disclosed all the possible subranges as well as individual numerical values within that range. For example, description of a range such as from 1 to 6 should be considered to have specifically disclosed subranges such as from 1 to 3, from 1 to 4, from 1 to 5, from 2 to 4, from 2 to 6, from 3 to 6 etc., as well as individual numbers within that range, for example, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, and 6. This applies regardless of the breadth of the range.

[0038] Exemplary genes and polypeptides are described herein with reference to GenBank numbers, GI numbers and / or SEQ ID NOS. It is understood that one skilled in the art can readily identify homologous sequences by reference to sequence sources, including but not limited to GenBank (ncbi. nlm. nih. gov / genbank / ) and EMBL (embl. org / ) .

[0039] 1.2 Anti-OX40 antibodies and antigen-binding fragments

[0040] Provided herein are methods of treating alopecia areata (AA) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment disclosed herein. Provided herein are methods of treating atopic dermatitis (AD) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment disclosed herein. The anti-OX40 antibody to be used in the methods described herein can be any anti-OX40 antibody disclosed in WO2021209019A1, which is hereby incorporated by reference in its entirety.

[0041] The term “antibody, ” and its grammatical equivalents as used herein refer to an immunoglobulin molecule that recognizes and specifically binds a target, such as a protein, polypeptide, peptide, carbohydrate, polynucleotide, lipid, or a combination of any of the foregoing, through at least one antigen-binding site wherein the antigen-binding site is usually within the variable region of the immunoglobulin molecule. The term “specifically binds, ” as used herein, means that a polypeptide or molecule interacts more frequently, more rapidly, with greater duration, with greater affinity, or with some combination of the above to the epitope, protein, or target molecule than with alternative substances, including related and unrelated proteins. A binding moiety (e.g., antibody) that specifically binds a target molecule (e.g., antigen) can be identified, for example, by immunoassays, ELISAs, Bio-Layer Interferometry ( “BLI” ) , SPR (e.g., Biacore) , or other techniques known to those of skill in the art. Typically, a specific reaction will be at least twice background signal or noise and can be more than 10 times background. See, e.g., Paul, ed., 1989, Fundamental Immunology Second Edition, Raven Press, New York at pages 332-336 for a discussion regarding antibody specificity. In some embodiments, “specifically binds” means, for instance, that a binding moiety binds a molecule target with a KD of about 0.1 mM or less. In some embodiments, “specifically binds” means that a polypeptide or molecule binds a target with a KD of at about 10 μM or less or about 1 μM or less. In some embodiments, “specifically binds” means that a polypeptide or molecule binds a target with a KD of at about 0.1 μM or less, about 0.01 μM or less, or about 1 nM or less.

[0042] As used herein, the term “antibody” encompasses intact polyclonal antibodies, intact monoclonal antibodies, single-domain antibodies (sdAbs; e.g., camelid antibodies, alpaca antibodies) , single-chain Fv (scFv) antibodies, heavy chain antibodies (HCAbs) , light chain antibodies (LCAbs) , multispecific antibodies, bispecific antibodies, monospecific antibodies, monovalent antibodies, and any other modified immunoglobulin molecule comprising an antigen-binding site (e.g., dual variable domain immunoglobulin molecules) as long as the antibodies exhibit the desired biological activity. Antibodies also include, but are not limited to, mouse antibodies, camel antibodies, chimeric antibodies, humanized antibodies, and human antibodies. An antibody can be any of the five major classes of immunoglobulins: IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, or subclasses (isotypes) thereof (e.g., IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 and IgA2) , based on the identity of their heavy-chain constant domains referred to as alpha, delta, epsilon, gamma, and mu, respectively. As  understood in the art, the term “monoclonal antibody” refers to a population of antibodies that comprises a homogeneous or substantially homogeneous single antibody.

[0043] Unless expressly indicated otherwise, the term “antibody” as used herein include “antigen-binding fragment” of intact antibodies. The term “antigen-binding fragment” as used herein refers to a portion or fragment of an intact antibody that retains the ability to specifically bind to an antigen, or that is the antigenic determining variable region of an intact antibody. Examples of antigen-binding fragments include, without limitation, (i) a Fab fragment, which refers to a monovalent fragment composed of VL, VH, CL, and CH1 domains; (ii) a Fab′fragment, which refers to a Fab fragment that comprises a portion of the hinge region; (iii) a F (ab') 2 fragment, which refers to a bivalent fragment comprising two Fab fragments linked by a disulfide bond in the hinge region; (iv) a Fd fragment consisting of VH and CH1 domains; (v ) a Fv fragment consisting of the VL and VH domains of a single arm of the antibody; (vi) a dAb fragment (Ward et al., Nature 341: 544-546 (1989) ; PCT Publication WO 90 / 05144) comprising a single variable domain; (vii) an isolated CDR; (viii) a single-chain Fv fragment, which refers to a monovalent fragment formed from the VL and VH domains that are linked directly or linked via a peptide chain (Huston JS et al., Proc Natl Acad Sci USA, 85: 5879 (1988) ) . Examples of antigen-binding fragments further include, but are not limited to, heavy chain antibodies (HCAbs) , light chain antibodies (LCAbs) , disulfide-linked scFv (dsscFv) , diabodies, tribodies, tetrabodies, minibodies, dual variable domain antibodies (DVD) , single variable domain antibodies (sdAbs; e.g., camelid antibodies, alpaca antibodies) , and single variable domain of heavy chain antibodies (VHH) , and bispecific or multispecific antibodies formed from antibody fragments.

[0044] The term “chimeric antibody” as used herein refers to forms of antibodies in which a portion of the heavy chain and / or light chain is identical or homologous with a corresponding sequence of antibodies derived from a particular species or belonging to a particular antibody class or subclass, and the rest chain is identical or homologous with a corresponding sequence of antibodies and the fragments thereof deriving from the other species or belonging to the other antibody class or subclass. For example, a human murine chimeric antibody can have murine heavy chain and light chain variable regions, and human heavy chain and light chain constant regions.

[0045] The term “humanized antibody” as used herein refers to forms of non-human (e.g., murine) antibodies that are specific immunoglobulin chains, chimeric immunoglobulins, or fragments thereof that contain minimal non-human sequences. Typically, humanized antibodies are human  immunoglobulin. In some instances, the Fv framework region residues of a human immunoglobulin are replaced with the corresponding residues in an antibody from a non-human species. In some instances, residues of the CDRs are replaced by residues from the CDRs of a non-human species (e.g., mouse, rat, hamster, camel) that have the desired specificity, affinity, and / or binding capability. The humanized antibody can be further modified by the substitution of additional residues either in the Fv framework region and / or within the replaced non-human residues to refine and optimize antibody specificity, affinity, and / or binding capability. The term “human antibody” as used herein refers to an antibody produced by a human or an antibody having an amino acid sequence corresponding to an antibody produced by a human made using any of the techniques known in the art.

[0046] The term “heavy chain” when used in reference to an antibody refers to a polypeptide chain of about 50-70 kDa, wherein the amino-terminal portion includes a variable region of about 120 to 130 or more amino acids and a carboxy-terminal portion that includes a constant region. The constant region can be one of five distinct types, referred to as alpha (α) , delta (δ) , epsilon (ε) , gamma (γ) and mu (μ) , based on the amino acid sequence of the heavy chain constant region. The distinct heavy chains differ in size: α, δ and γ contain approximately 450 amino acids, while μ and ε contain approximately 550 amino acids. When combined with a light chain, these distinct types of heavy chains give rise to five well known classes of antibodies, IgA, IgD, IgE, IgG and IgM, respectively, including four subclasses of IgG, namely IgGl, IgG2, IgG3 and IgG4. A heavy chain can be a human heavy chain.

[0047] The term “light chain” when used in reference to an antibody refers to a polypeptide chain of about 25 kDa, wherein the amino-terminal portion includes a variable region of about 100 to about 110 or more amino acids and a carboxy-terminal portion that includes a constant region. The approximate length of a light chain is 211 to 217 amino acids. There are two distinct types, referred to as kappa (κ) of lambda (λ) based on the amino acid sequence of the constant domains. Light chain amino acid sequences are well known in the art. A light chain can be a human light chain.

[0048] The term “variable domain” or “variable region” refers to a portion of the light or heavy chains of an antibody that is generally located at the amino-terminal of the light or heavy chain and has a length of about 120 to 130 amino acids in the heavy chain and about 100 to 110 amino acids in the light chain, and are used in the binding and specificity of each particular antibody for its particular antigen. The variable domains differ extensively in sequence between different antibodies.  The variability in sequence is concentrated in the CDRs while the less variable portions in the variable domain are referred to as framework regions (FR) . The CDRs of the light and heavy chains are primarily responsible for the interaction of the antibody with antigen. Numbering of amino acid positions used herein is according to the EU Index, as in Kabat et al. (1991) Sequences of proteins of immunological interest. (U.S. Department of Health and Human Services, Washington, D.C. ) 5th ed. A variable region can be a human variable region.

[0049] A CDR refers to one of three hypervariable regions (H1, H2 or H3) within the non-framework region of the immunoglobulin (Ig or antibody) VH β-sheet framework, or one of three hypervariable regions (L1, L2 or L3) within the non-framework region of the antibody VL β-sheet framework. Accordingly, CDRs are variable region sequences interspersed within the framework region sequences. CDR regions are well known to those skilled in the art and have been defined by a variety of methods / systems. These systems and / or definitions have been developed and refined over years and include Kabat, Chothia, IMGT, AbM, and Contact. For example, Kabat defines the regions of most hypervariability within the antibody variable (V) domains (Kabat et al, J. Biol. Chem. 252: 6609-6616 (1977) ; Kabat, Adv. Prot. Chem. 32: 1-75 (1978) ) . The Chothia definition is based on the location of the structural loop regions, which defines CDR region sequences as those residues that are not part of the conserved β-sheet framework, and thus are able to adapt different conformations (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987) ) . Both terminologies are well recognized in the art. Additionally, the IMGT system is based on sequence variability and location within the structure of the variable regions. The AbM definition is a compromise between Kabat and Chothia. The Contact definition is based on analyses of the available antibody crystal structures. Software programs (e.g., abYsis) are available and known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs. The positions of CDRs within a canonical antibody variable domain have been determined by comparison of numerous structures (Al-Lazikani et al, J. Mol. Biol. 273: 927-948 (1997) ; Morea et al, Methods 20: 267-279 (2000) ) . Because the number of residues within a hypervariable region varies in different antibodies, additional residues relative to the canonical positions are conventionally numbered with a, b, c and so forth next to the residue number in the canonical variable domain numbering scheme (Al-Lazikani et al., supra (1997) ) . Such nomenclature is similarly well known to those skilled in the art.

[0050] For example, CDRs defined according to either the Kabat (hypervariable) or Chothia (structural) designations, are set forth in the table below.

[0051] 1Residue numbering follows the nomenclature of Kabat et al., supra

[0052] 2Residue numbering follows the nomenclature of Chothia et al., supra

[0053] One or more CDRs also can be incorporated into a molecule either covalently or noncovalently to make it an immunoadhesin. An immunoadhesin can incorporate the CDR (s) as part of a larger polypeptide chain, can covalently link the CDR (s) to another polypeptide chain, or can incorporate the CDR (s) noncovalently. The CDRs permit the immunoadhesin to bind to a particular antigen of interest. The CDR regions can be analyzed by, for example, abysis website (http:  / / abysis. org / ) .

[0054] In some embodiments, the anti-OX40 antibodies or antigen-binding fragments used in methods disclosed herein are antagonist antibodies that have a blocking activity for OX40-mediated signal transduction. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies or antigen-binding fragments used in methods disclosed herein are monoclonal antibodies or antigen-binding fragments. Monoclonal antibodies can be prepared by any method known to those of skill in the art. In some embodiments, a monoclonal antibody is modified using recombinant DNA technology to generate alternative antibodies. In some embodiments, the constant domains of the light chain and heavy chain of a mouse monoclonal antibody are replaced with the constant regions of a human antibody to generate a chimeric antibody. In some embodiments, the constant regions are truncated or removed to generate a desired antibody fragment of a monoclonal antibody. In some embodiments, site-directed or high-density mutagenesis of the variable region (s) is used to optimize specificity and / or affinity of a monoclonal antibody.

[0055] In some embodiments, the anti-OX40 antibodies or antigen-binding fragments provided herein are isolated. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies or antigen-binding fragments provided herein are substantially pure.

[0056] In some embodiments, provided herein are anti-OX40 antibodies. In some embodiments, the antibody is an IgA, IgD, IgE, IgG, or IgM antibody. In some embodiments, the antibody is an IgA antibody. In some embodiments, the antibody is an IgD antibody. In some embodiments, the antibody is an IgE antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG antibody. In some embodiments, the antibody is an IgM antibody. In some embodiments, the antibodies provided herein can be an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG1 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG2 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG3 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG4 antibody.

[0057] In some embodiments, provided herein are antigen-binding fragments of an anti-OX40 antibody. In some embodiments, antigen-binding fragments provided herein can be a single domain antibody (sdAb) , a heavy chain antibody (HCAb) , a Fab, a Fab’, a F (ab’) 2, a Fv, a single-chain variable fragment (scFv) , or a (scFv) 2. In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-OX40 antibody is a single domain antibody (sdAb) . In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-OX40 antibody is a heavy chain antibody (HCAb) . In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-OX40 antibody is a Fab. In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-OX40 antibody is a Fab’. In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-OX40 antibody is a F (ab’) 2. In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-OX40 antibody is a Fv. In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-OX40 antibody is a scFv. In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-OX40 antibody is a disulfide-linked scFv [ (scFv) 2] . In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-OX40 antibody is a diabody (dAb) .

[0058] In some embodiments, the anti-OX40 antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise recombinant antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise monoclonal antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise polyclonal antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise camelid (e.g., camels, dromedary and llamas) antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise chimeric antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti- OX40 antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise humanized antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise human antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, provided herein are anti-OX40 humanized IgG1 antibodies.

[0059] In some embodiments, provided herein is an anti-OX40 antibody with the sequence features described below. The specific CDR sequences defined herein are generally based on Kabat definition. However, it is understood that a general reference to a heavy chain CDR or CDRs and / or a light chain CDR or CDRs of a specific antibody encompasses all CDR definitions as known to those of skill in the art.

[0060] In some embodiments, anti-OX40 antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, three, four, five, and / or six CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, anti-OX40 antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a light chain variable region (VL) comprising one, two, and / or three, light chain CDRs (VL CDRs) from Table 1. In some embodiments, anti-OX40 antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a heavy chain variable region (VH) comprising one, two, and / or three heavy chain CDRs (VH CDRs) from Table 1. In some embodiments, anti-OX40 antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, and / or three VL CDRs and one, two, and / or three VH CDRs from Table 1.

[0061] Table 1: CDRs

[0062] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind to OX40, comprising, (a) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, and 3, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; and / or (b) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 4, 5 and 6, respectively;  or a variant thereof having up to having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs.

[0063] Table 2: VLs and VHs

[0064] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind to OX40 comprising a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind to OX40 comprising a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.

[0065] In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise a VL having the amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, and SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise a VH having the amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 11 and SEQ ID NO: 12. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise a VL and a VH having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 7 and 8, respectively. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise a VL and a VH having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 7 and 11, respectively. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise a VL and a VH having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 7 and 12, respectively. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise a VL and a VH having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 9 and 8, respectively. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise a VL and a VH having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 9 and 11, respectively. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise a VL and a VH having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 9 and 12, respectively. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise a VL and a VH having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 10 and 8, respectively. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise a VL and a VH having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 10 and 11, respectively. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise a VL and a VH having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 10 and 12, respectively.

[0066] In some embodiments, anti-OX40 antibodies provided herein are IgA, IgD, IgE, IgG, or IgM antibodies. In some embodiments, the antibody is an IgA antibody. In some embodiments, the antibody is an IgD antibody. In some embodiments, the antibody is an IgE antibody. In some  embodiments, the antibody is an IgG antibody. In some embodiments, the antibody is an IgM antibody. In some embodiments, the antibodies provided herein can be an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG1 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG2 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG3 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG4 antibody.

[0067] In some embodiments, anti-OX40 antibodies provided herein comprise a light chain and a heavy chain. The light chain can comprise a light chain constant domain (CL) and a light chain variable domain (VL) . The heavy chain can comprise a heavy chain variable domain (VH) and a heavy chain constant domain (CH) . The VL / VH can be any VL / VH disclosed herein. In some embodiments, the light chain constant region (CL) has at least 85%, at least 90%, at least 95%or at least 99%sequence identity to kappa CL kappa CL (Cκ; SEQ ID NO: 13) . In some embodiments, the light chain constant region (CL) is kappa CL (Cκ; SEQ ID NO: 13) . In some embodiments, the light chain constant region (CL) has at least 85%, at least 90%, at least 95%or at least 99%sequence identity to lambda CL (Cλ; SEQ ID NO: 14) . In some embodiments, the light chain constant region (CL) is lambda CL (Cλ; SEQ ID NO: 14) .

[0068] In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain constant domain (CH) from human IgA, IgD, IgE, IgM, or IgG. In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain constant domain (CH) having at least 85%, at least 90%, at least 95%or at least 99%sequence identity to the CH of human IgG1 (e.g., SEQ ID NO: 15) . In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain CH having at least 85%, at least 90%, at least 95%or at least 99%sequence identity to the CH of human IgG2 (e.g., SEQ ID NO: 16) . In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain CH having at least 85%, at least 90%, at least 95%or at least 99%sequence identity to the CH of human IgG3 (e.g., SEQ ID NO: 17) . In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain CH having at least 85%, at least 90%, at least 95%or at least 99%sequence identity to the CH of human IgG4 (e.g., SEQ ID NO: 18) . In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain constant domain (CH) from human IgG1 (e.g., SEQ ID NO: 15) . In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain constant domain (CH) from human IgG2 (e.g., SEQ ID NO: 16) . In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain constant domain (CH) from human IgG3 (e.g., SEQ ID NO: 17) . In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain constant domain (CH) from human IgG4 (e.g., SEQ ID NO: 18) . Expressly contemplated here are any and all combinations of the VL / VH pairs disclosed herein  that specifically bind to OX40 (e.g., human OX40) and the CL / CH disclosed herein or otherwise known in the art.

[0069] The present disclosure further contemplates additional variants and equivalents that are substantially homologous to the antibodies described herein. In some embodiments, it is desirable to improve the binding affinity of the antibody. In some embodiments, it is desirable to modulate biological properties of the antibody, including but not limited to, specificity, thermostability, expression level, effector function (s) , glycosylation, immunogenicity, and / or solubility. Those skilled in the art would appreciate that amino acid changes may alter post-translational processes of an antibody, such as changing the number or position of glycosylation sites or altering membrane anchoring characteristics.

[0070] Variations can be a substitution, deletion, or insertion of one or more nucleotides encoding the antibody or polypeptide that results in a change in the amino acid sequence as compared with the native antibody or polypeptide sequence. In some embodiments, amino acid substitutions are the result of replacing one amino acid with another amino acid having similar structural and / or chemical properties, such as the replacement of a leucine with a serine, e.g., conservative amino acid replacements. Insertions or deletions can be in the range of about 1 to 5 amino acids. In some embodiments, the substitution, deletion, or insertion includes less than 25 amino acid substitutions, less than 20 amino acid substitutions, less than 15 amino acid substitutions, less than 10 amino acid substitutions, less than 5 amino acid substitutions, less than 4 amino acid substitutions, less than 3 amino acid substitutions, or less than 2 amino acid substitutions relative to the parent molecule. In some embodiments, variations in the amino acid sequence that are biologically useful and / or relevant can be determined by systematically making insertions, deletions, or substitutions in the sequence and testing the resulting variant proteins for activity as compared to the parent protein. In some embodiments, a variant comprises one to five amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, a variant comprises one to three amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the amino acid substitution (s) is in a CDR of the antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the amino acid substitution (s) is not in a CDR of the antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the amino acid substitution (s) is in a framework region of the antibody or antigen-binding fragment. In some  embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are conservative amino acid substitutions.

[0071] It is known in the art that the constant region (s) of an antibody mediates several effector functions and these effector functions can vary depending on the isotype of the antibody. For example, binding of the C1 component of complement to the Fc region of IgG or IgM antibodies (bound to antigen) activates the complement system. Activation of complement is important in the opsonization and lysis of cell pathogens. The activation of complement also stimulates the inflammatory response and can be involved in autoimmune hypersensitivity. In addition, the Fc region of an antibody can bind a cell expressing a Fc receptor (FcR) . Binding of antibody to Fc receptors on cell surfaces triggers a number of important and diverse biological responses including engulfment and destruction of antibody-coated particles, clearance of immune complexes, lysis of antibody-coated target cells by killer cells (called antibody-dependent cell cytotoxicity or ADCC) , release of inflammatory mediators, placental transfer, and control of immunoglobulin production. In some embodiments, at least one or more of the constant regions has been modified or deleted in the anti-OX40 antibodies. In some embodiments, the antibodies comprise modifications to one or more of the three heavy chain constant regions (CH1, CH2 or CH3) and / or to the light chain constant region (CL) . In some embodiments, the constant region modifications decrease or remove ADCC and / or CDC of the antibody. In some embodiments, the antibodies do not have one or more effector functions (e.g., “effectorless” antibodies) . In some embodiments, the antibodies do not bind an Fc receptor and / or complement factors. In some embodiments, the antibodies have no effector function (s) . In some embodiments, the constant region is modified to eliminate disulfide linkages or oligosaccharide moieties. In some embodiments, the constant region is modified to add / substitute one or more amino acids to provide one or more cytotoxin, oligosaccharide, or carbohydrate attachment sites. In some embodiments, an anti-OX40 antibodies provided herein comprise a variant Fc region that is engineered with substitutions at specific amino acid positions as compared to a native Fc region.

[0072] In some embodiments, the anti-OX40 antibodies disclosed herein comprise modifications to reduce or eliminate their binding to FcR. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies disclosed herein comprise modifications to reduce or eliminate their ADCC activities.

[0073] In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein further comprise a Fc region variant. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprise an IgG1  heavy chain constant region that has an amino acid substitution at N297, numbered in accordance with EU index. In some embodiments, the substitution is N297A. The term “IgG1 N297A” refers to an Fc region variant of IgG1 that has the substitution of asparagine with alanine at position 297 relative to the parent polypeptide (i.e., the wild-type Fc region of IgG1) , where the number is in accordance with EU index. Expressly contemplated for inclusion into antibodies disclosed herein are heavy chain constant region (CH) of any immunoglobulin (e.g., human IgG1) disclosed herein or otherwise known in the art with any combinations of mutations known in the art for reducing or eliminating ADCC and / or CDC of the antibodies.

[0074] The anti-OX40 antibodies or antigen-binding fragments of the present disclosure can be analyzed for their physical, chemical and / or biological properties by various methods known in the art. In some embodiments, an anti-OX40 antibody is tested for its ability to bind to OX40 (e.g., human OX40) . In some embodiments, an anti-OX40 antibody is tested for its ability to bind an FcγR. Binding assays include, but are not limited to, BLI, SPR (e.g., Biacore) , ELISA, and FACS. In addition, antibodies can be evaluated for solubility, stability, thermostability, viscosity, expression levels, expression quality, and / or purification efficiency.

[0075] In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprises a light chain having an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 19. In some embodiments, the light chain can have the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein comprises a heavy chain having an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to the the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20. In some embodiments, the heavy chain can have the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20. The nucleic acid sequences encoding the light chain and heavy chain of the anti-OX40 antibodies described herein comprise SEQ ID NO: 21 and SEQ ID NO: 22 respectively.

[0076] In some embodiments, anti-OX40 antibodies described herein can comprise additional post translational modifications. In some embodiments, anti-OX40 antibodies described herein can be chemically modified naturally or by intervention. In some embodiments, the anti-OX40 antibodies disclosed herein can be modified with glycosylation, oxidation, acetylation, pegylation, phosphorylation, amidation, deamidation, derivatization by known protecting / blocking groups, proteolytic cleavage, and / or linkage to a cellular ligand or other protein. Any of numerous chemical modifications can be carried out by known techniques. The anti-OX40 antibodies can comprise one  or more analogs of an amino acid (including, for example, unnatural amino acids) , as well as other modifications known in the art. For example, the anti-OX40 antibodies described herein can comprise glycosylation site, oxidation site and / or deamidation site in its VL and / or VH. In particular, for the anti-OX40 antibodies having a VL and a VH having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 7 and 8, as set forth in Table 2, the potential oxidation sites are bolded, the potential deamidation sites are in italics and bolded, and the potential isomerization sites are underlined and bolded. Compared with the other two OX40 antagonists with reserved (telazorlimab) or enhanced (rocatinlimab) antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) function, the anti-OX40 antibodies described herein with modifications in the Fc region to remove glycosylation have abolished ADCC and minimized potential toxicities associated with T cell depletion.

[0077] The OX40 antibodies described herein can be prepared using any methods known in the art. Methods of antibody production are well-known in the art. See for example, in Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988) ; Hammerling et al., in: MONOCLONAL ANTIBODIES AND T-CELL HYBRIDOMAS 563 681 (Elsevier, N.Y., 1981) , each of which is incorporated herein by reference in its entirety. In some embodiments, monoclonal antibodies are prepared using hybridoma methods known to one of skill in the art. In some embodiments, monoclonal antibodies are made using recombinant DNA techniques as known to one skilled in the art. For example, the polynucleotides encoding an antibody are isolated from mature B-cells or hybridoma cells, such as by RT-PCR using oligonucleotide primers that specifically amplify the genes encoding the heavy and light chains of the antibody, and their sequence is determined using standard techniques. The isolated polynucleotides encoding the heavy and light chains are then cloned into suitable expression vectors which produce the monoclonal antibodies when transfected into host cells such as E. coli, simian COS cells, Chinese hamster ovary (CHO) cells, or myeloma cells that do not otherwise produce immunoglobulin proteins.

[0078] Peptides can also be synthesized, in whole or in part, using chemical methods (see, e.g., Caruthers (1980) . Nucleic Acids Res. Symp. Ser. 215; Horn (1980) ; and Banga, A.K., THERAPEUTIC PEPTIDES AND PROTEINS, FORMULATION, PROCESSING AND DELIVERY SYSTEMS (1995) Technomic Publishing Co., Lancaster, PA) . Peptide synthesis can be performed using various solid phase techniques (see, e.g., Roberge, Science 269: 202 (1995) ; Merrifield, Methods. Enzymol. 289: 3 (1997) ) and automated synthesis may be achieved, e.g., using the ABI 431A Peptide Synthesizer (Perkin Elmer) in accordance with the manufacturer’s instructions. Peptides can also be synthesized using  combinatorial methodologies. Synthetic residues and polypeptides can be synthesized using a variety of procedures and methodologies known in the art (see, e.g., ORGANIC SYNTHESES COLLECTIVE VOLUMES, Gilman, et al. (Eds) John Wiley &Sons, Inc., NY) . Modified peptides can be produced by chemical modification methods (see, for example, Belousov, Nucleic Acids Res. 25: 3440 (1997) ; Frenkel, Free Radic. Biol. Med. 19: 373 (1995) ; and Blommers, Biochemistry 33: 7886 (1994) ) . Peptide sequence variations, derivatives, substitutions and modifications can also be made using methods such as oligonucleotide-mediated (site-directed) mutagenesis, alanine scanning, and PCR based mutagenesis. Site-directed mutagenesis (Carter et al., Nucl. Acids Res., 13: 4331 (1986) ; Zoller et al., Nucl. Acids Res. 10: 6487 (1987) ) , cassette mutagenesis (Wells et al., Gene 34: 315 (1985) ) , restriction selection mutagenesis (Wells et al., Philos. Trans. R. Soc. London SerA 317: 415 (1986) ) and other techniques can be performed on cloned DNA to produce invention peptide sequences, variants, fusions and chimeras, and variations, derivatives, substitutions and modifications thereof.

[0079] In some embodiments, the anti-OX40 antibodies are formulated as pharmaceutical compositions to be used in methods disclosed herein. Exemplary pharmaceutical compositions or formulations are described in, e.g., WO2023061424A1, and are hereby incorporated by reference in its entirety. The anti-OX40 antibodies can be present at various concentrations. In some embodiments, the pharmaceutical compositions provided herein comprise soluble anti-OX40 antibodies at 1-500 mg / mL (e.g., about 1-180 mg / ml, about 10-160 mg / ml, about 15-140 mg / ml, about 20-120 mg / ml, about 25-100 mg / ml, about 30-80 mg / ml, about 40-60 mg / ml, or about 50mg / ml) .

[0080] In certain embodiments, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of an anti-OX40 antibody and a pharmaceutical carrier. In some embodiments, the pharmaceutical composition is suitable for systemic administration. In certain embodiments, the present disclosure provides for an anti-OX40 antibody formulated in a pharmaceutical composition for use in intravenous administration.

[0081] In some embodiments, the anti-OX40 antibodies disclosed herein are stored at 50 mg / mL in a proper container (e.g., a 2R Type I glass vial with a 13 mm rubber stopper integrated into a plastic cap) , which can be diluted using isotonic saline solution (0.9%sodium chloride marketed product) for administration (e.g., IV infusion) .

[0082] 1.3 Methods of treatment

[0083] Provided herein are methods of treating alopecia areata (AA) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the ani-OX40 antibodies disclosed herein. Provided herein are methods of treating atopic dermatitis (AD) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the ani-OX40 antibodies disclosed herein.

[0084] The term “treat” and its grammatical equivalents as used herein in connection with a disease or a condition, or a subject having a disease or a condition refer to an action that suppresses, eliminates, reduces, and / or ameliorates a symptom, the severity of the symptom, and / or the frequency of the symptom associated with the disease or disorder being treated.

[0085] The term “administer” and its grammatical equivalents as used herein refer to the act of delivering, or causing to be delivered, a therapeutic or a pharmaceutical composition to the body of a subject by a method described herein or otherwise known in the art. Administering a therapeutic or a pharmaceutical composition includes prescribing a therapeutic or a pharmaceutical composition to be delivered into the body of a subject. Exemplary forms of administration include oral dosage forms, such as tablets, capsules, syrups, suspensions; injectable dosage forms, such as intravenous (IV) , intramuscular (IM) , or intraperitoneal (IP) ; transdermal dosage forms, including creams, jellies, powders, or patches; buccal dosage forms; inhalation powders, sprays, suspensions, and rectal suppositories.

[0086] The terms “effective amount, ” “therapeutically effective amount, ” and their grammatical equivalents as used herein refer to the administration of an agent to a subject, either alone or as a part of a pharmaceutical composition and either in a single dose or as part of a series of doses, in an amount that is capable of having any detectable, positive effect on any symptom, aspect, or characteristics of a disease, disorder or condition when administered to the subject. The therapeutically effective amount can be ascertained by measuring relevant physiological effects. The exact amount required varies from subject to subject, depending on the age, weight, and general condition of the subject, the severity of the condition being treated, the judgment of the clinician, and the like. An appropriate “effective amount” in any individual case can be determined by one of ordinary skills in the art using routine experimentation.

[0087] In some embodiments, the anti-OX40 antibodies provided herein can be administered systemically. In one embodiment, the anti-OX40 antibodies provided herein can be delivered by intravenous infusion.

[0088] 1.3.1 Treatment of alopecia areata

[0089] Provided herein are methods of treating alopecia areata (AA) in a subject in need thereof comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of the anti-OX40 antibodies described herein. Provided herein are uses of the anti-OX40 antibodies disclosed herein for treating AA. In some embodiments, provided herein are uses of the anti-OX40 antibodies provided herein for the preparation of a medicament for treating AA.

[0090] Severity of AA can be measured using standards and methods known in the art, including, for example, SALT Severity of alopecia tool (SALT) , Alopecia Areata Patient Priority Outcomes (AAPPO) , and Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) .

[0091] SALT: Severity of alopecia tool (SALT) is a quantitative assessment of AA severity based on scalp terminal hair loss, which has been established in Olsen EA et al. (2004) , Alopecia areata investigational assessment guidelines--Part II. National Alopecia Areata Foundation. J Am Acad Dermatol. 51 (3) : 440-447.

[0092] AAPPO: Alopecia Areata Patient Priority Outcomes (AAPPO) scale is a participant self-administered 11-item questionnaire that measures hair loss (4 items using a 5-point scale) , emotional symptoms (4 items using a 5-point scale) , and activity limitations (3 items using a 5-point scale) over the past week, which has been established in Wyrwich KW et al. (2022) , Validation of the alopecia areata patient priority outcomes (AAPPO) questionnaire in adults and adolescents with alopecia areata, Dermatol Ther (Heidelb) 12 (1) : 149-166.

[0093] HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) is a 14-item self-assessment scale that determines the levels of anxiety (7 items) and depression (7 items) that a patient is experiencing over the past week. The HADS utilizes a 4-point Likert response scale (e.g., 0 to 3) for each item. Scores for each domain (anxiety and depression) can range from 0 to 21, with higher scores indicating greater anxiety or depression, which has been established in Zigmond AS and Snaith RP, The hospital anxiety and depression scale (1983) , Acta Psychiatr Scand. 67 (6) : 361-370.

[0094] Additional series of assessments have also been developed to help assess the severity of AA, including, Investigator’s Assessment of a Target Scalp Lesion (IATs) , Patient’s Global Impression of Severity (PGIS) of Alopecia Areata (PGIS-AA) and on Scalp (PGIS-S) .

[0095] IATs: Investigator’s Assessment of a Target Scalp Lesion (IATS) assesses a selected target scalp lesion that best represents the overall severity of alopecia areata based on the SALT. The same target scalp lesion can be assessed at all visits during the treatment. The investigator rates the  severity of target scalp lesion as it looks on the day of study visit on a 5-point scale ranging from 0 = “no” to 4 = “very severe. ”

[0096] PGIS-AA and PGIS-S: Patient’s global impression of severity (PGIS) of their overall AA (PGIS-AA) and AA on the scalp (PGIS-S) , can be used to rate patient’s global impression of severity using a 5-point scale: ranging from 0 = “none” ; 1 = “mild” ; 2 = “moderate” ; 3 = “severe” ; to 4 =“very severe. ”

[0097] PGIC-AA and PGIC-S: Patient’s global impression of change (PGIC) in AA (PGIC-AA) and AA on scalp (PGIC-S) can be measured using a 5-point scale ranging from 1 = “much better” ; 2 = “a little better” ; 3 = “no change” ; 4 = “a little worse” ; to 5 = “much worse. ”

[0098] Provided herein are methods of treating AA in a subject in need thereof comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of the anti-OX40 antibodies described herein. The subject can be a human. The subject can have AA of varying severity. In some embodiments, the subject has severe alopecia areata. In some embodiments, the subject has moderate alopecia areata. In some embodiments, the subject has mild alopecia areata. In some embodiments, the subject has diffuse alopecia areata. In some embodiments, the subject has alopecia areata monolocularis. In some embodiments, the subject has alopecia areata multilocularis. In some embodiments, the subject has ophiasis. In some embodiments, the subject has alopecia areata barbae. In some embodiments, the subject has alopecia areata totalis. In some embodiments, the subject has alopecia areata universalis.

[0099] In some embodiments, the subject is assessed using SALT. In some embodiments, the subject is assessed using AAPPO. In some embodiments, the subject is assessed using HADS. In some embodiments, the subject is assessed using SALT, AAPPO, and HADS. In some embodiments, the subject is assessed using SALT, AAPPO, HADS, IATs, PGIS-AA, PGIS-S, PGIC-AA, PGIC-S, or any combination thereof.

[0100] In some embodiments, the subject in need of treatment has a SALT score of at least 30, at least 35, at least 40, at least 45, at least 50, at least 55, at least 60, at least 65, at least 70, at least 75, at least 80, at least 85, at least 90, at least 95, or 100. In some embodiments, the subject in need of treatment has a SALT score of about 30, about 35, about 40, about 45, about 50, about 55, about 60, about 65, about 70, about 75, about 80, about 85, about 90, about 95, or about 100. The subject can have a SALT score of at least 30. The subject can have a SALT score of at least 35. The subject can have a SALT score of at least 40. The subject can have a SALT score of at least 45. The subject can have a SALT score of at least 50. The subject can have a SALT score of at least 55. The subject can have a SALT score of at least 60. The subject can have a SALT score of at least 65. The subject can have a SALT score of at least 70. The subject can have a SALT score of at least 75. The subject can have a SALT score of at least 80. The subject can have a SALT score of at least 85. The subject can have a SALT score of at least 90. The subject can have a SALT score of at least 95. The subject can have a SALT score of about 30. The subject can have a SALT score of about 35. The subject can have a SALT score of about 40. The subject can have a SALT score of about 45. The subject can have a SALT score of about 50. The subject can have a SALT score of about 55. The subject can have a SALT score of about 60. The subject can have a SALT score of about 65. The subject can have a SALT score of about 70. The subject can have a SALT score of about 75. The subject can have a SALT score of about 80. The subject can have a SALT score of about 85. The subject can have a SALT score of about 90. The subject can have a SALT score of about 95. The subject can have a SALT score of 100.

[0101] In some embodiments, the subject has 30%or greater, 35%or greater, 40%or greater, 45%or greater, 50%or greater, 55%or greater, 60%or greater, 65%or greater, 70%or greater, 75%or greater, 80%or greater, 85%or greater, 90%or greater, 95%or greater scalp hair loss. The subject can have 30%or greater scalp hair loss. The subject can have 35%or greater scalp hair loss. The subject can have 40%or greater scalp hair loss. The subject can have 45%or greater scalp hair loss. The subject can have 50%or greater scalp hair loss. The subject can have 55%or greater scalp hair loss. The subject can have 60%or greater scalp hair loss. The subject can have 65%or greater scalp hair loss. The subject can have 70%or greater scalp hair loss. The subject can have 75%or greater scalp hair loss. The subject can have 80%or greater scalp hair loss. The subject can have 85%or greater scalp hair loss. The subject can have 90%or greater scalp hair loss. The subject can have 30%or greater scalp hair loss.

[0102] In some embodiments, the subject in need of the treatment has a SALT score of about 50. In some embodiments, the subject in need of the treatment has 50%or greater scalp hair loss.

[0103] In some embodiments, the subject does not have androgenetic alopecia, cicatricial (scarring) alopecia, secondary syphilis, Tinea capitis, trichotillomania, or triangular alopecia. In some embodiments, the subject does not have cicatricial (scarring) alopecia. In some embodiments, the subject does not have central centrifugal cicatricial alopecia. In some embodiments, the subject does not have traction alopecia. In some embodiments, the subject does not have androgenetic alopecia.

[0104] In some embodiments, the subject to be treated by methods disclosed herein has clinical diagnosis of AA with current episode of hair loss for longer than 6 months. In some embodiments, the subject can have clinical diagnosis of AA with current episode of hair loss for longer than 1 year. The subject can have clinical diagnosis of AA with current episode of hair loss for longer than 2 years. The subject can have clinical diagnosis of AA with current episode of hair loss for longer than 3 years.

[0105] In some embodiments, the subject to be treated by methods disclosed herein has clinical diagnosis of AA with current episode of hair loss for longer than 6 months but shorter than 5 years. In some embodiments, the subject to be treated by methods disclosed herein has clinical diagnosis of AA with current episode of hair loss for longer than 6 months but shorter than 6 years. In some embodiments, the subject to be treated by methods disclosed herein has clinical diagnosis of AA with current episode of hair loss for longer than 6 months but shorter than 7 years. In some embodiments, the subject to be treated by methods disclosed herein has clinical diagnosis of AA with current episode of hair loss for longer than 6 months but shorter than 8 years. In some embodiments, the subject to be treated by methods disclosed herein has clinical diagnosis of AA with current episode of hair loss for longer than 6 months but shorter than 9 years. In some embodiments, the subject to be treated by methods disclosed herein has clinical diagnosis of AA with current episode of hair loss for longer than 6 months but shorter than 10 years.

[0106] In some embodiments, a subject to be administered anti-OX40 antibodies described herein was previously administered at least one therapeutic agent or therapy for the treatment of AA. In some embodiments, the at least one previously administered therapeutic agent or therapy for the treatment of AA is chosen from topical medications, and can be for example, topical corticosteroids.

[0107] In some embodiments, the subject to be treated by methods disclosed herein has no evidence of terminal hair regrowth for at least 1 month. The subject can have no evidence of terminal  hair regrowth within 3 months. In some embodiments, the subject to be treated by methods disclosed herein has no evidence of terminal hair regrowth within 6 months. The subject can have no evidence of terminal hair regrowth within 1 year. The subject can have no evidence of terminal hair regrowth within 2 years. The subject can have no evidence of terminal hair regrowth within 3 years.

[0108] The amount of anti-OX40 antibodies administered to a subject according to the methods disclosed herein is, generally, a therapeutically effective amount. In some embodiments, a therapeutic amount can be from about 1 mg to about 1200 mg. In some embodiments, 300 mg of an anti-OX40 antibody is administered. In some embodiments, 600 mg of an anti-OX40 antibody is administered.

[0109] The amount of anti-OX40 antibodies contained within the individual doses can also be expressed in terms of milligrams of antibody per kilogram of subject body weight (i.e., mg / kg) . In certain embodiments, the anti-OX40 antibody used in the methods described herein can be administered to a subject at a dose of about 0.01 to about 100 mg / kg of subject body weight. In some embodiments, the methods comprise administration of an anti-OX40 antibody at a dose of about 4 mg / kg of a patient’s body weight. In some embodiments, the methods comprise administration of an anti-OX40 antibody at a dose of about 8 mg / kg of a patient’s body weight.

[0110] A treatment cycle can comprise administering one or more doses of an anti-OX40 antibody described herein. In some embodiments, a treatment cycle includes administering two doses of an anti-OX40 antibody described herein. A treatment cycle can include administering three doses of an anti-OX40 antibody described herein.

[0111] If more than one dose is administered during a treatment cycle, they can be administered at varying frequencies. In some embodiments, provided herein are methods comprising administering into the subject one dose of an anti-OX40 antibody described herein. In some embodiments, multiple doses of an anti-OX40 antibody are administered. In some embodiments, methods provided herein comprise administering to a subject an anti-OX40 antibody at a dosing frequency of about once every two weeks. For illustrative purposes, in some embodiments, methods provided herein comprise administering 600 mg of an anti-OX40 antibody described herein every two weeks, wherein three doses are administered within 4 weeks to complete a treatment cycle. In some embodiments, methods provided herein comprise administering 300 mg of an anti-OX40 antibody described herein every two weeks, wherein three doses are administered within 4 weeks to complete a treatment cycle.

[0112] All combinations and permutations of dosages and treatment regimens described above are expressly contemplated herein. Dosage and frequency can also vary depending on the half-life of the anti-OX40 antibodies in the patient. In therapeutic applications, a relatively high dosage at relatively short intervals is sometimes required until progression of the disease is reduced or terminated, and until the patient shows partial or complete amelioration of symptoms of disease. Actual dosage levels of the anti-OX40 antibodies described herein can be varied so as to obtain an amount which is effective to achieve the desired therapeutic response for a particular patient, composition, and mode of administration, without being toxic to the patient. The selected dosage level depend upon a variety of pharmacokinetic factors including the activity of the particular compositions described herein, the route of administration, the time of administration, the rate of excretion, the duration of the treatment, other drugs, compounds and / or materials used in combination with the particular compositions employed, the age, sex, race, weight / body mass index (BMI) , condition, general health, hepatic function, renal function, and prior medical history of the patient being treated, and like factors well known in the medical arts.

[0113] In some embodiments, methods of treatment described herein induce clinical remission of AA. In some embodiments, methods of treatment described herein maintain clinical remission of AA. In some embodiments, methods of treatment described herein induce and maintain clinical remission of AA. As used herein, clinical remission of AA refers to achieving an amount of 80%or more scalp hair based on the SALT score at end of treatment (i.e., SALT score of 20 or less) .

[0114] In some embodiments, methods of treatment described herein reduce a sign and / or symptom of AA, such as reducing hair loss. In some embodiments, methods of treatment described herein reduce a sign of AA. In some embodiments, methods of treatment described herein reduce a symptom of AA.

[0115] In some embodiments, methods of treatment described herein induce and / or maintain clinical response, such as inducing and / or maintaining hair growth. In some embodiments, methods of treatment described herein induce clinical response. In some embodiments, methods of treatment described herein maintain clinical response. As used herein, clinical response of AA refers to achieving 50%or greater hair re-growth from baseline, based on the SALT score at end of treatment.

[0116] In some embodiments, methods of treatment described herein are therapeutically effective to reduce hair shedding in a subject diagnosed with AA. In some embodiments, the methods described herein are therapeutically effective to prevent hair loss in a subject diagnosed with AA.  According to some embodiments, methods described herein are therapeutically effective to induce hair growth in a subject diagnosed with AA. According to some embodiments, methods described herein are therapeutically effective to induce hair regrowth on at least 90%of the scalp of a subject suffering from AA (i.e., SALT score of 10 or less) . According to some embodiments, methods described herein are therapeutically effective to induce hair regrowth on at least 80%of the scalp of a subject suffering from AA (i.e., SALT score of 20 or less) . According to some embodiments, methods described herein are therapeutically effective to induce hair regrowth on at least 70%of the scalp of a subject suffering from AA (i.e., SALT score of 30 or less) .

[0117] In some embodiments, the therapeutic effect is observed in four weeks or less, five weeks or less, six weeks or less, seven weeks or less, eight weeks or less, ten weeks or less, twelve weeks or less, 16 weeks or less, 20 weeks or less, 24 weeks or less, 28 weeks or less, 32 weeks or less, 36 weeks or less, 40 weeks or less, 44 weeks or less, 48 weeks or less, or 52 weeks or less of initiating treatment. In some embodiments, the therapeutic effect is observed in about, about four weeks, about five weeks, about six weeks, about seven weeks, about eight weeks, about ten weeks, about twelve weeks, about 16 weeks, about 20 weeks, about 24 weeks, about 28 weeks, about 32 weeks, about 36 weeks, about 40 weeks, about 44 weeks about 48 weeks, or about 52 weeks of initiating treatment. In some embodiments, initiating treatment refers to the first dosing of the anti-OX40 antibody disclosed herein.

[0118] In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 30%reduction from the subject’s baseline Severity of Alopecia Tool (SALT) score. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s baseline SALT score. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the subject’s baseline SALT score. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 80%reduction from the subject’s baseline SALT score. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 90%reduction from the subject’s SALT score. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 30%reduction from the subject’s baseline SALT score in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 30%reduction from the subject’s baseline SALT score in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 30%reduction from the  subject’s baseline SALT score in about 32 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 30%reduction from the subject’s baseline SALT score in about 40 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 30%reduction from the subject’s baseline SALT score in about 48 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 30%reduction from the subject’s baseline SALT score in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s SALT score. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s baseline SALT score in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s baseline SALT score in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s baseline SALT score in about 32 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s baseline SALT score in about 40 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s baseline SALT score in about 48 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s baseline SALT score in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the subject’s SALT score. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the subject’s baseline SALT score in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the subject’s baseline SALT score in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the subject’s baseline SALT score in about 32 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the subject’s baseline SALT score in about 40 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least  a 75%reduction from the subject’s baseline SALT score in about 48 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the subject’s baseline SALT score in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0119] In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to reduce the subject’s baseline SALT score from 50 or greater to 10 or lower. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to reduce the subject’s baseline SALT score from 50 or greater to 20 or lower. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to reduce the subject’s baseline SALT score from 50 or greater to 25 or lower. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to reduce the subject’s baseline SALT score from 50 or greater to 30 or lower. In some embodiments, the reduction of SALT score is achieved in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction of SALT score is achieved in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction of SALT score is achieved in about 32 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction of SALT score is achieved in about 40 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction of SALT score is achieved in about 48 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction of SALT score is achieved in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0120] In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 1-point reduction from the subject’s baseline IATs score. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 2-point reduction from the subject’s baseline IATs score. In some embodiments, the reduction of IATs score is achieved in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction of IATs score is achieved in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction of IATs score is achieved in about 32 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction of IATs score is achieved in about 40 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction of IATs score is achieved in about 48 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction of IATs score is achieved in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less,  28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0121] In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve an IATs score of 0. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve an IATs score of 1. In some embodiments, the IATs score of 0 or 1 is achieved in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the IATs score of 0 or 1 is achieved in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the IATs score of 0 or 1 is achieved in about 32 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the IATs score of 0 or 1 is achieved in about 40 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the IATs score of 0 or 1 is achieved in about 48 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the IATs score of 0 or 1is achieved in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0122] In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve a PGIS-AA score of 0. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve a PGIS-AA score of 1. In some embodiments, the PGIS-AA score of 0 or 1 is achieved in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIS-AA score of 0 or 1 is achieved in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIS-AA score of 0 or 1 is achieved in about 32 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIS-AA score of 0 or 1 is achieved in about 40 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIS-AA score of 0 or 1 is achieved in about 48 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIS-AA score of 0 or 1is achieved in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0123] In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve a PGIS-S score of 0. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve a PGIS-S score of 1. In some embodiments, the PGIS-S score of 0 or 1 is achieved in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIS-S score of 0 or 1 is achieved in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIS-S score of 0 or 1 is achieved in about 32 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIS-S score of 0 or 1 is achieved in about 40 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIS-S score of 0 or 1 is achieved in about 48 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the  PGIS-S score of 0 or 1is achieved in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0124] In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve PGIC-AA of “much better. ” In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve PGIC-AA of “a little better. ” In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve PGIC-S of “much better. ” In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve PGIC-S of “a little better. ” In some embodiments, the PGIC-AA and / or PGIC-S of “much better” or “little better” is achieved in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIC-AA and / or PGIC-S of “much better” or “little better” is achieved in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIC-AA and / or PGIC-S of “much better” or “little better” is achieved in about 32 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIC-AA and / or PGIC-S of “much better” or “little better” is achieved in about 40 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIC-AA and / or PGIC-S of “much better” or “little better” is achieved in about 48 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIC-AA, and / or PGIC-S of “much better” or “little better” is achieved in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0125] In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve an improvement in AAPPO. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve an improvement in HADS. In some embodiments, the improvement in AAPPO and / or HADS is achieved in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the improvement in AAPPO and / or HADS is achieved in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the improvement in AAPPO and / or HADS is achieved in about 32 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the improvement in AAPPO and / or HADS is achieved in about 40 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the improvement in AAPPO and / or HADS is achieved in about 48 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the improvement in AAPPO and / or HADS is achieved in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0126] In some embodiments, the method further comprises detecting in the subject an AA-associated biomarker. In some embodiments, administration of anti-OX40 antibodies described herein results in a change in the level of an AA-associated biomarker in the subject. In some embodiments, prior to administering anti-OX40 antibodies described herein to the subject, the method further comprises selecting the subject based on a level of an AA-associated biomarker.

[0127] As used herein, the term “AA-associated biomarker” means any biological response, cell type, parameter, protein, polypeptide, enzyme, enzyme activity, metabolite, nucleic acid, carbohydrate, or other biomolecule which is present or detectable in an AA patient at a level or amount that is different from (e.g., greater than or less than) the level or amount of the marker present or detectable in a non-AA patient. The term “AA-associated biomarker” also includes a gene or gene probe known in the art which is differentially expressed in a subject with AA as compared to a subject without AA.

[0128] In some embodiments, the biomarker is assessed using histology. In some embodiments, the biomarker is assessed using RNAseq. In some embodiments, the biomarker is assessed using proteomic analysis. In some embodiments, the biomarker is assessed using enzyme-linked immunosorbent assay. In some embodiments, the biomarker is assessed using mass spectrometry. In some embodiments, the biomarker is assessed using a blood sample. In some embodiments, the biomarker is assessed using a serum sample. In some embodiments, the biomarker is assessed using a plasma sample. In some embodiments, the biomarker is assessed using a tissue sample. In some embodiments, the biomarker is assessed using a punch biopsy. In some embodiments, the biomarker is assessed using a tape strip.

[0129] In some embodiments, the biomarker is selected from IL-13, CCL13, IFN-γ, IL-12p40, IL-6, TNF-α, IL-15, sOX40, CCL17. In some embodiments, the biomarker is selected from at least one of IL-13, CCL13, IFN-γ, IL-12p40, IL-6, TNF-α, IL-15, sOX40, CCL17. In some embodiments, the biomarker is IL-13. In some embodiments, the biomarker is CCL13. In some embodiments, the biomarker is IFN-γ. In some embodiments, the biomarker is IL-12p40. In some embodiments, the biomarker is IL-6. In some embodiments, the biomarker is TNF-α. In some embodiments, the biomarker is IL-15. In some embodiments, the biomarker is sOX40. In some embodiments, the biomarker is CCL17.

[0130] In some embodiments, the biomarker is a gene expression signature. In some embodiments, the gene expression signature comprises gene expression information of one or more of the  following groups of genes: hair keratin (KRT) associated genes, cytotoxic T lymphocyte infiltration (CTL) associated genes, and interferon (IFN) associated genes. In some embodiments, the KRT-associated genes comprise DSG4, HOXC31, KRT31, KRT32, KRT33B, KRT82, PKP1 and / or PKP2. In some embodiments, the CTL-associated genes comprise CD8A, GZMB, ICOS and / or PRF1. In some embodiments, the IFN-associated genes comprise CXCL9, CXCL10, CXCL11, STAT1 and / or MX1.

[0131] In some embodiments, the biomarker is selected from OX40-OX40L signaling pathway-associated genes. In some embodiments, OX40-OX40L signaling pathway-associated genes comprise CTLA-4, Foxp3, TGF-β, BLIMP-1, Bcl-XL, Bcl-2, Bcl-6, Bfl-1, survivin, aurora B, CD80, CD86, CD64 and / or CD40. In some embodiments, the biomarker is selected from Th1, Th2, Th17 and Th22-associated genes. In some embodiments, Th1-associated genes comprise IL12RB2, IL1B, STAT1, CCR1, CCR2, IL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, IRF1, IL12B, IFNGR1, IL2RA, OASL, CCL5, CCL3, CCL4, IFNGR2 and / or MX1. In some embodiments, Th2-associated genes comprise IL10, CCR4, CCR5, IL7R, TSLP, IL5, IL13, IL4, IL9, CCL26, CCL24, IL33, STAT6, IL31, IL4R, CCL22, CCL17, CCL7, CCL13 and / or CCL18. In some embodiments, Th17-associated genes comprise IL23R, CCL20, CAMP, CXCL1, CXCL3, CXCL2, IL17A, IL17F, CCR6, LCN2, IL23A, STAT3 and / or PI3. In some embodiments, Th22-associated genes comprise FLG, S100A9, S100A8, S100A7, S100P, SERPINB1, AHR, CALML5, KRT1, IL22, IL32, KRT10 and / or SERPINB4. In some embodiments, the biomarker is the level of infiltrated inflammatory cells in scalps. In some embodiments, the biomarker is selected from scalp OX40, OX40L, tyrptase, CD4, CD8, KRT35 and MHC-1.

[0132] In some embodiments, the AA-associated biomarker is chosen from IL-15, CCL2, CCL3, CXCL10, IL-13, CCL13, CCL17, CCL4, and CCL11 and the level of the biomarker is increased in the sera from subjects with AA as compared with sera from healthy patients. In some embodiments, the AA-associated biomarker is chosen from IL-15 and eotaxin / CCLl 1 and the level of the biomarker is associated with SALT score.

[0133] In some embodiments, the AA-associated biomarker is indicative of severity of the alopecia areata. In some embodiments, the AA-associated biomarker is indicative of the propensity of the subject to respond to treatment with the anti-OX40 antibodies described herein.

[0134] In some embodiments, the subject to be treated with the anti-OX40 antibodies described herein shows elevated levels of one or more AA-associated biomarkers. In some embodiments, the  treatment of anti-OX40 antibodies described herein reduces the level of an AA-associated biomarker in the subject.

[0135] In some embodiments, the administration of anti-OX40 antibodies described herein reduces the level of at least one of the AA-associated biomarkers selected from IL-13, CCL13, IFN-γ, IL-12p40, IL-6, TNF-α, IL-15, CCL17 by 15-75%or greater in the subject. In some embodiments, the administration of anti-OX40 antibodies described herein increases the level of at least one of KRT-associated genes by 30-90%or greater in the subject. In some embodiments, the administration of anti-OX40 antibodies described herein reduces the level of at least one of CTL-associated genes by 15-75%or greater in the subject. In some embodiments, the administration of anti-OX40 antibodies described herein reduces the level of at least one of IFN-associated genes by 15-75%or greater in the subject. In some embodiments, the administration of anti-OX40 antibodies described herein reduces the level of at least one of OX40-OX40L signaling pathway-associated genes by 15-75%or greater in the subject. In some embodiments, the administration of anti-OX40 antibodies described herein reduces the level of at least one of Th1, Th2, Th17, Th22-associated genes by 15-85%or greater in the subject. In some embodiments, the administration of anti-OX40 antibodies described herein reduces the level of at least one of AA-associated biomarkers by 15-85%or greater in the subject. In some embodiments, the administration of anti-OX40 antibodies described herein reduces the level of infiltrated inflammatory cells by 15-75%or greater in the subject.

[0136] In some embodiments, methods provided herein further comprise monitoring for adverse events during the administration of the anti-OX40 antibodies described herein and optionally, interrupting or terminating the administration. As used herein and understood in the art, “adverse event” is an untoward medical occurrence that is associated with treatment with the anti-OX40 antibodies described herein.

[0137] In some embodiments, methods provided herein further comprise monitoring vital signs (including blood pressure, pulse, respiratory rate and body temperature) and / or physical examination during the administration, or monitoring hematology and serum chemistry during the treatment cycle. In some embodiments, heart rate or heart signal is monitored. In some embodiment, heart rate or heart signal is monitored by electrocardiogram.

[0138] In some embodiments, methods provided herein reduce the incidence and severity of adverse events resulting from the treatment of a condition described herein. In some embodiments, methods provided herein result in no serious adverse events.

[0139] In some embodiments, methods provided herein do not result in localized or systemic infusion-related reactions, including but not limited to, pyrexia or chills. In some embodiments, less than 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2%, or 1%of the subjects administered with the anti-OX40 antibodies described herein report localized or systemic infusion-related reactions. In some embodiments, less than 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2%, or 1%of the subjects administered with the anti-OX40 antibodies described herein report pyrexia or chill.

[0140] 1.3.2 Treatment of atopic dermatitis

[0141] Provided herein are methods of treating atopic dermatitis (AD) in a subject in need thereof comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of the anti-OX40 antibodies described herein. Provided herein are uses of the anti-OX40 antibodies disclosed herein for treating AD. In some embodiments, provided herein are uses of the anti-OX40 antibodies provided herein for the preparation of a medicament for treating AD.

[0142] Severity of AD can be measured using standards and methods known in the art, including, for example, eczema area and severity index (EASI) , Investigator’s Global Assessment of AD (IGA-AD) , SCORing atopic dermatitis (SCORAD) index, patient-assessed itch and sleep quality numerical rating scale (NRS) , patient global impression of severity (PGIS) of AD, patient global impression of change (PGIC) of AD, and dermatology life quality index (DLQI) .

[0143] EASI: The Eczema Area and Severity Index (EASI) is a validated composite scoring system assessed by the investigator based on the body area involved in each of the four body regions (head and neck, upper limbs, lower limbs, and trunk) and the average severity of each of the four key signs of AD (erythema, edema / papulation, excoriation, and lichenification) based on a 4-point scale of 0 (none) , 1 (mild) , 2 (moderate) , and 3 (severe) , (Hanifin JM et al. (2001) . The eczema area and severity index (EASI) : assessment of reliability in atopic dermatitis. EASI Evaluator Group. Exp Dermatol. 10 (1) : 11-18) . Symptoms (e.g., pruritus) and secondary signs (e.g., xerosis, scaling) are excluded from the assessment. The total EASI score ranges from 0 (clear or no eczema) to 72 (maximum severity) , with the higher values indicating more severe and / or extensive disease. A score of 0 to 72 is recorded.

[0144] The EASI scoring system uses a defined process to grade the severity of the signs of eczema and the extent affected:

[0145] 1. Select a body region: Four body regions are considered separately: Head and neck; Trunk (including the genital area) ; Upper extremities; Lower Extremities (including the buttocks) .

[0146] 2. Assess the extent of eczema in that body region: Each body region has potentially 100%involvement. Using the table below, give each respective body region a score of between 0 and 6 based on the percentage involvement. Precise measurements are not required.

[0147] Table: Area of Involvement: Each body area has potentially 100%involvement. Score 0 to 6 based on the following table:

[0148] 3. Assess the severity of each of the four signs in that body region: Erythema; Edema / papulation; Excoriation; Lichenification. Grade the severity of each sign on a scale of 0 to 3: none (0) , mild (1) , moderate (2) and severe (3) .

[0149] The assessed parameters are inserted into a table (example shown below for age≥8 years) . The final EASI score ranges from 0-72.

[0150] Table: Scoring table of EASI

[0151] Table: Eczema Area and Severity Index (EASI) –lesion severity atlas

[0152] IGA-AD: The Investigator Global Assessment for AD (IGA-AD) is intended to assess the overall, or visual “average” severities of key acute clinical signs of AD, including erythema, induration / papulation, oozing / crusting (lichenification excluded) based on a 5-point scale of clear (0) , almost clear (1) , mild (2) , moderate (3) and severe (4) . A grade of 0 to 4 will be scored by the investigator.

[0153] SCORAD: The validated SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) index uses the rule of nines to assess disease extent and evaluates six clinical characteristics to determine disease severity: (1) erythema, (2) edema / papulation, (3) oozing / crust, (4) excoriation, (5) lichenification, and (6) dryness (European Task Force on Atopic Dermatitis (1993) . Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis. Dermatology. 186 (1) : 23-31) . The SCORAD index also assesses subjective symptoms of pruritus  and sleep loss. These three domains (extent of disease, disease severity, and subjective symptoms) combine to give a maximum possible score of 103.

[0154] BSA: The Body Surface Estimate (BSA) assessment estimates the extent of disease or skin involvement with respect to AD and is expressed as a percentage of total body surface. BSA is determined by the investigator using the rule of palm, i.e., the palm of a patient equals to 1%BSA. Different anatomic structures are separately assessed, including: anterior head, posterior head, anterior torso, posterior torso, left anterior arm, right anterior arm, left posterior arm, right posterior arm, left anterior leg, right anterior leg, left posterior leg, right posterior leg, and Genitalia / perineum.

[0155] NRS: The Itch and Sleep Quality Numerical Rating Scale allows participates to assess the worst intensity itch due to AD (WI-NRS) and the sleep quality (SQ-NRS) over each 7-day period immediately prior to the scheduled visits.

[0156] WI-NRS defines 0 = “none” and 10 = “worst imaginable itch” .

[0157] SQ-NRS defines 0 = “best possible sleep” and 10 = “worst possible sleep.

[0158] PGIS-AD: Patient Global Impression of Severity (PGIS) of AD allows participants to rate their global impression of severity of their AD over the past week on a 5-point scale ranging from 0 = “none” ; 1 = “mild” ; 2 = “moderate” ; 3 = “severe” ; to 4 = “very severe. ”

[0159] PGIC-AD: Patient Global Impression of Change (PGIC) of AD allows participants to rate the change in their AD on a 5-point scale ranging from 1 = “much better” ; 2 = “a little better” ; 3 =“no change” ; 4 = “a little worse” ; to 5 = “much worse. ”

[0160] DLQI: Dermatology Life Quality Index (DLQI) is a 10-question instrument used to measure the impact of skin disease on the quality of life (QoL) of an affected person over the previous week. The ten questions cover the following topics: symptoms, embarrassment, shopping and home care, clothes, social and leisure, sport, work or study, close relationships, sex, and treatment. The DLQI score ranges from 0 (no impact of skin disease on QoL) to 30 (maximum impact on QoL) .

[0161] Provided herein are methods of treating AD in a subject in need thereof comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of the anti-OX40 antibodies described herein. The subject can be a human. The subject can have AD of different severity. In some embodiments, the subject has severe AD. In some embodiments, the subject has moderate AD. In some embodiments, the subject has mild AD. In some embodiments, the subject  has moderate-to-severe AD. In some embodiments, the subject has chronic atopic dermatitis. In some embodiments, the subject with AD is inadequately controlled by or intolerant to topical therapy.

[0162] In some embodiments, the subject is assessed using EASI. In some embodiments, the subject is assessed using IGA-AD, SCORAD, WI-NRS, SQ-NRS or any combination thereof. In some embodiments, the subject is assessed using PGIS-AD, PGIC-AD, DLQI or any combination thereof.

[0163] In some embodiments, the subject in need of treatment has an EASI score of at least 7, at least 8, at least 9, at least 10, at least 11, at least 12, at least 13, at least 14, at least 15, at least 16, at least 17, at least 18, at least 19, at least 20. In some embodiments, the subject in need of treatment has an EASI score of about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20. In some embodiments, the subject has an EASI score of at least 7. In some embodiments, the subject has an EASI score of at least 8. In some embodiments, the subject has an EASI score of at least 10. The subject can have an EASI score of at least 11. The subject can have an EASI score of at least 12. The subject can have an EASI score of at least 13. The subject can have an EASI score of at least 14. The subject can have an EASI score of at least 15. The subject can have an EASI score of at least 16. The subject can have an EASI score of at least 17. The subject can have an EASI score of at least 18. The subject can have an EASI score of at least 19. The subject can have an EASI score of at least 20. The subject can have an EASI score of about 10. The subject can have an EASI score of about 15. The subject can have an EASI score of about 20.

[0164] In some embodiments, the subject in need of treatment has an EASI score of at least 5. In some embodiments, the subject in need of treatment has an EASI score of at least 8. In some embodiments, the subject in need of treatment has an EASI score of at least 12. In some embodiments, the subject in need of treatment has an EASI score of at least 16.

[0165] In some embodiments, the subject in need of treatment has an IGA-AD score of at least 1, at least 2, at least 3, or 4. The subject can have an IGA-AD score of at least 1. The subject can have an IGA-AD score of at least 2. The subject can have an IGA-AD score of at least 3. The subject can have an IGA-AD score of 1. The subject can have an IGA-AD score of 2. The subject can have an IGA-AD score of 3. The subject can have an IGA-AD score of 4.

[0166] In some embodiments, the subject in need of treatment has an IGA-AD score of 3.

[0167] In some embodiments, the subject in need of treatment has a BSA of 5%or greater, 10%or greater, 15%or greater, 20%or greater, 25%or greater, 30%or greater, 35%or greater, 40%or greater, 45%or greater, or 50%or greater. The subject can have a BSA of 5%or greater. The subject can have A BSA of 10%or greater. The subject can have a BSA of 15%or greater. The subject can have A BSA of 20%or greater. The subject can have a BSA of 25%or greater. The subject can have A BSA of 30%or greater. The subject can have a BSA of 35%or greater. The subject can have A BSA of 40%or greater. The subject can have a BSA of 40%or greater. The subject can have A BSA of 45%or greater. The subject can have a BSA of 50%or greater.

[0168] In some embodiments, the subject in need of treatment has a BSA of 10%or greater.

[0169] In some embodiments, the subject to be treated by methods disclosed herein has clinical diagnosis of AD for longer than 6 months according to the American Academy of Dermatology Consensus diagnostic criteria (Eichenfield LF et al. (2014) . In some embodiments, the subject can have clinical diagnosis of AD for longer than 1 year. The subject can have clinical diagnosis of AD for longer than 2 years. The subject can have clinical diagnosis of AD for longer than 3 years. The subject can have clinical diagnosis of AD for longer than 4 years. The subject can have clinical diagnosis of AD for longer than 5 years. The subject can have clinical diagnosis of AD for longer than 6 years. The subject can have clinical diagnosis of AD for longer than 7 years. The subject can have clinical diagnosis of AD for longer than 8 years. The subject can have clinical diagnosis of AD for longer than 9 years. The subject can have clinical diagnosis of AD for longer than 10 years.

[0170] In some embodiments, a subject administered Anti-OX40 antibodies described herein was previously administered at least one therapeutic agent or therapy for the treatment of AD. In some embodiments, the at least one previously administered therapeutic agent or therapy for the treatment of AD is chosen from topical corticosteroids (TCSs) , topical calcineurin inhibitors (TCIs) , topical phosphodiesterase-4 inhibitors or topical janus kinase (JAK) inhibitors.

[0171] In some embodiments, the subject was previously administered a non-biologic systemic (oral or injectable) agent such as conventional immunosuppressants or immunomodulators (e.g., corticosteroids, methotrexate, cyclosporin, tacrolimus, mycophenolate mofetil, azathioprine, JAK inhibitors) , or other approved drugs or investigational products with potential immunosuppressive effects. In some embodiments, the subject previously used phototherapy for AD with ultraviolet (UV) A or UVB. In some embodiments, the subject was previously administered a topical, intralesional, or systemic corticosteroid. In some embodiments, the subject was previously  administered a systemic glucocorticoid. In some embodiments, the subject was previously administered a topical calcineurin inhibitor. In some embodiments, the subject was previously administered a topical prescription medication for AD. In some embodiments, the subject was previously administered a systemic glucocorticoid. In some embodiments, the subject was previously administered immunoglobulin or blood products. In some embodiments, the subject was previously administered a systemic immunosuppressive and / or immunomodulating drug, such as cyclosporine, azathioprine, and / or methotrexate. In some embodiments, the subject was previously administered a JAK inhibitor, such as a topical or an oral JAK inhibitor. In some embodiments, the subject was previously administered biologic treatment, such as approved and investigational biological agents (e.g., antibody against IL-13, IL-13 receptors, or IL-4 receptor alpha, investigational antibody against IL-31 or IL-31 receptor) .

[0172] As used herein and understood in the art, a subject is said to “tolerate” a treatment if administration of that treatment to that subject does not result in an unacceptable adverse event or an unacceptable combination of adverse events. One of skill in the art would appreciate that tolerance is a subjective measure and that what may be tolerable to one individual may not be tolerable to a different individual. As used herein and understood in the art, the term “intolerance” or “unable to tolerate” means significant toxicities and / or tolerability issues that led to a reduction in dose or discontinuation of the treatment.

[0173] In some embodiments, the subject has had an inadequate response with, lost response to, been intolerant to, or demonstrated dependence on another agent for the treatment of AD. In some embodiments, the subject has had an inadequate response with the other agent for the treatment of AD. In some embodiments, the subject has lost response to another agent for the treatment of AD. In some embodiments, the subject was intolerant to another agent for the treatment of AD. In some embodiments, the subject has had an inadequate response with, lost response to, been intolerant to, or demonstrated dependence on one or more topic treatment, e.g., TCS or TCI. In some embodiments, the subject has had an inadequate response with one or more topic treatment, e.g., TCS or TCI. In some embodiments, the subject has been intolerant to one or more topic treatment, e.g., TCS or TCI.

[0174] In some embodiments, the subject has had an inadequate response with, lost response to, or been intolerant to a conventional therapy. In some embodiments, the subject has had an inadequate response to conventional therapy. In some embodiments, the subject has lost response to  conventional therapy. In some embodiments, the subject has been intolerant to conventional therapy. In some embodiments, the prior conventional therapy is referred to as prior treatment.

[0175] In some embodiments, the subject had an inadequate response with, lost response to, or was intolerant to the at least one therapeutic agent or therapy. In some embodiments, the subject has demonstrated an inadequate response to, loss of response to, or intolerance of to the at least one therapeutic agent or therapy. In some embodiments, the subject had demonstrated, over a 1-month (4-week) period, an inadequate response to, loss of response to, or intolerance of at least one therapeutic agent or therapy. In some embodiments, the subject had demonstrated, over a 2-month (8-week) period, an inadequate response to, loss of response to, or intolerance of at least one therapeutic agent or therapy. In some embodiments, the subject had demonstrated, over a 3-month (12-week) period, an inadequate response to, loss of response to, or intolerance of at least one therapeutic agent or therapy. In some embodiments, the subject had demonstrated, over a 6-month period, an inadequate response to, loss of response to, or intolerance of at least one therapeutic agent or therapy. In some embodiments, the subject had demonstrated, over a 9-month period, an inadequate response to, loss of response to, or intolerance of at least one therapeutic agent or therapy.

[0176] The amount of anti-OX40 antibodies administered to a subject according to the methods disclosed herein is, generally, a therapeutically effective amount. In some embodiments, a therapeutic amount can be from about 1 mg to about 1200 mg. In one embodiment, 300 mg of an anti-OX40 antibody is administered. In one embodiment, 600 mg of an anti-OX40 antibody is administered.

[0177] The amount of anti-OX40 antibodies contained within the individual doses can also be expressed in terms of milligrams of antibody per kilogram of subject body weight (i.e., mg / kg) . In certain embodiments, the anti-OX40 antibody used in the methods described herein can be administered to a subject at a dose of about 0.01 to about 100 mg / kg of subject body weight. In some embodiments, the methods comprise administration of an anti-OX40 antibody at a dose of about 4 mg / kg of a patient’s body weight. In some embodiments, the methods comprise administration of an anti-OX40 antibody at a dose of about 8 mg / kg of a patient’s body weight.

[0178] A treatment cycle can comprise administering one or more doses of an anti-OX40 antibody described herein. In some embodiments, a treatment cycle includes administering two doses of an anti-OX40 antibody described herein. A treatment cycle can include administering three doses of an anti-OX40 antibody described herein.

[0179] If more than one dose is administered during a treatment cycle, they can be administered at varying frequencies. In some embodiments, provided herein are methods comprising administering into the subject one dose of an anti-OX40 antibody described herein. In some embodiments, multiple doses of an anti-OX40 antibody are administered. In some embodiments, methods provided herein comprise administering to a subject an anti-OX40 antibody at a dosing frequency of once every two weeks.

[0180] For illustrative purposes, in some embodiments, methods provided herein comprise administering 300 mg of an anti-OX40 antibody described herein every two weeks, wherein three doses are administered within 4 weeks to complete a treatment cycle. In some embodiments, methods provided herein comprise administering 600 mg of an anti-OX40 antibody described herein every two weeks, wherein three doses are administered within 4 weeks to complete a treatment cycle.

[0181] All combinations and permutations of dosages and treatment regimens described above are expressly contemplated herein. Dosage and frequency can also vary depending on the half-life of the anti-OX40 antibodies in the patient. In therapeutic applications, a relatively high dosage at relatively short intervals is sometimes required until progression of the disease is reduced or terminated, and until the patient shows partial or complete amelioration of symptoms of disease. Actual dosage levels of the anti-OX40 antibodies described herein can be varied so as to obtain an amount which is effective to achieve the desired therapeutic response for a particular patient, composition, and mode of administration, without being toxic to the patient. The selected dosage level depend upon a variety of pharmacokinetic factors including the activity of the particular compositions described herein, the route of administration, the time of administration, the rate of excretion, the duration of the treatment, other drugs, compounds and / or materials used in combination with the particular compositions employed, the age, sex, race, weight, body mass index (BMI) , condition, general health and prior medical history of the patient being treated, and like factors well known in the medical arts.

[0182] In some embodiments, the additional therapeutic agent can be administered prior to, concurrently with, or subsequent to the administration of the anti-OX40 antibodies described herein.

[0183] In some embodiments, the anti-OX40 antibodies described herein are administered in combination with a second therapeutic agent or therapy. In some embodiments, the second therapeutic agent or therapy for the treatment of atopic dermatitis is chosen from a skin emollient  like petroleum jelly, topical prescription medications such as topical steroids, oral antihistamines, and / or antibiotics.

[0184] In some embodiments, the subject is not administered a topical treatment such as topical corticosteroids (TCSs) , topical calcineurin inhibitors (TCIs) , topical phosphodiesterase-4 inhibitors or topical janus kinase (JAK) inhibitors for AD. In some embodiments, the subject is not administered a non-biologic systemic (oral or injectable) agent such as conventional immunosuppressants or immunomodulators (e.g., corticosteroids, methotrexate, cyclosporin, tacrolimus, mycophenolate mofetil, azathioprine, JAK inhibitors) , or other approved drugs or investigational products with potential immunosuppressive effects. In some embodiments, the subject has not used a phototherapy for AD with ultraviolet (UV) A or UVB. In some embodiments, the subject is not administered a topical, intralesional, or systemic corticosteroid. In some embodiments, the subject is not administered a systemic glucocorticoid. In some embodiments, the subject is not administered a topical calcineurin inhibitor. In some embodiments, the subject is not administered a topical prescription medication for AD. In some embodiments, the subject is not administered a systemic glucocorticoid. In some embodiments, the subject is not administered immunoglobulin or blood products. In some embodiments, the subject is not administered a systemic immunosuppressive and / or immunomodulating drug, such as cyclosporine, azathioprine, and / or methotrexate. In some embodiments, the subject is not administered a JAK inhibitor, such as a topical or an oral JAK inhibitor (e.g., abrocitinib (CIBINQO) and Upadacitinib (Rinvoq) ) . In some embodiments, the subject is not administered a biologic, such as dupilumab (Dupixent) , tralokinumab-ldrm (ADBRY) , investigational agents such as lebrikizumab, rocatinlimab, amlitelimab, telazorlimab and nemolizumab .

[0185] In some embodiments, the subject is not administered the foregoing therapeutic agents or therapies prior to administration of the anti-OX40 antibodies disclosed herein. In some embodiments, the subject is not co-administered the foregoing therapeutic agents or therapies during the administration of the anti-OX40 antibodies disclosed herein.

[0186] In some embodiments, methods of treatment described herein induce clinical remission of AD. In some embodiments, methods of treatment described herein maintain clinical remission of AD. In some embodiments, methods of treatment described herein induce and maintain clinical remission of AD.

[0187] In some embodiments, methods of treatment described herein induce and / or maintain clinical response. In some embodiments, methods of treatment described herein induce clinical response. In some embodiments, methods of treatment described herein maintain clinical response.

[0188] In some embodiments, methods of treatment described herein reduce a sign and / or symptom of AD, such as reducing EASI from baseline. In some embodiments, methods of treatment described herein reduce a sign of AD. In some embodiments, methods of treatment described herein reduce a symptom of AD.

[0189] In some embodiments, the therapeutic effect is observed in four weeks or less, five weeks or less, six weeks or less, seven weeks or less, eight weeks or less, ten weeks or less, twelve weeks or less, 16 weeks or less, 20 weeks or less, 24 weeks or less, 28 weeks or less, 32 weeks or less, 36 weeks or less, 40 weeks or less, 44 weeks or less, 48 weeks or less, or 52 weeks or less of initiating treatment. In some embodiments, the therapeutic effect is observed in about, about four weeks, about five weeks, about six weeks, about seven weeks, about eight weeks, about ten weeks, about twelve weeks, about 16 weeks, about 20 weeks, about 24 weeks, about 28 weeks, about 32 weeks, about 36 weeks, about 40 weeks, about 44 weeks, about 48 weeks, or about 52 weeks of initiating treatment. In some embodiments, initiating treatment refers to the first dosing of the anti-OX40 antibody disclosed herein.

[0190] In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 30%reduction from the subject’s baseline EASI score. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s baseline EASI score. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the subject’s baseline EASI score. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 90%reduction from the subject’s baseline EASI score. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s baseline EASI score in about 12 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s baseline EASI score in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s baseline EASI score in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s baseline EASI score in about 36 weeks from initiating treatment.  In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s baseline EASI score in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the subject’s baseline EASI score in about 12 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the subject’s baseline EASI score in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the subject’s baseline EASI score in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the subject’s baseline EASI score in about 36 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the subject’s baseline EASI score in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 90%reduction from the subject’s baseline EASI score in about 12 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 90%reduction from the subject’s baseline EASI score in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 90%reduction from the subject’s baseline EASI score in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 90%reduction from the subject’s baseline EASI score in about 36 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the method is therapeutically effective to achieve at least a 90%reduction from the subject’s baseline EASI score in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0191] In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 1-point reduction from the subject’s baseline IGA-AD score. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 2-point reduction from the subject’s baseline IGA-AD score. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 3-point reduction from the subject’s baseline IGA-AD score. In some embodiments, the reduction of IGA-AD score is achieved in about 12 weeks from  initiating treatment. In some embodiments, the reduction IGA-AD score is achieved in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction of IGA-AD score is achieved in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction of IGA-AD score is achieved in about 36 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction of IGA-AD score is achieved in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0192] In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve an IGA-AD score of 0. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve an IGA-AD score of 1. In some embodiments, the IGA-AD score of 0 or 1 is achieved in about 12 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the IGA-AD score of 0 or 1 is achieved in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the IGA-AD score of 0 or 1 is achieved in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the IGA-AD score of 0 or 1 is achieved in about 36 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the IGA-AD score of 0 or 1is achieved in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0193] In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve an IGA-AD score of 0, an IGA-AD score of 1, and / or at least a 2-point reduction from the subject’s baseline IGA-AD score. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve an IGA-AD score of 0, and at least a 2-point reduction from the subject’s baseline IGA-AD score. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve an IGA-AD score of 1, and at least a 2-point reduction from the subject’s baseline IGA-AD score. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 30%reduction from the subject’s baseline BSA. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s baseline BSA. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the subject’s baseline BSA. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 90%reduction from the subject’s baseline BSA. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline BSA is achieved in about 12 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction in the  subject’s baseline BSA is achieved in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline BSA is achieved in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline BSA is achieved in about 36 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline BSA is achieved in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0194] In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s baseline SCORAD. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the subject’s baseline SCORAD. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 90%reduction from the subject’s baseline SCORAD. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline SCORAD is achieved in about 12 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline SCORAD is achieved in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline SCORAD is achieved in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline SCORAD is achieved in about 36 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline SCORAD is achieved in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0195] In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least 2-point reduction in NRS. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least 3-point reduction in NRS. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least 4-point reduction in NRS. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least 5-point reduction in NRS. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least 6-point reduction in NRS. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least 7-point reduction in NRS.

[0196] In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 30%reduction from the subject’s baseline WI-NRS. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s  baseline WI-NRS. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the subject’s baseline WI-NRS. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 90%reduction from the subject’s baseline WI-NRS. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline WI-NRS is achieved in about 12 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline WI-NRS is achieved in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline WI-NRS is achieved in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline WI-NRS is achieved in about 36 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline WI-NRS is achieved in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0197] In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 30%reduction from the subject’s baseline SQ-NRS. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 50%reduction from the subject’s baseline SQ-NRS. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 75%reduction from the subject’s baseline SQ-NRS. In some embodiments, the methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 90%reduction from the subject’s baseline SQ-NRS. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline SQ-NRS is achieved in about 12 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline SQ-NRS is achieved in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline SQ-NRS is achieved in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline SQ-NRS is achieved in about 36 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the reduction in the subject’s baseline SQ-NRS is achieved in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0198] In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve a PGIS-AD score of 0. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve a PGIS-AD score of 1. In some embodiments, the PGIS-AD score of 0 or 1 is achieved in about 12 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIS-AD score of 0 or 1 is  achieved in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIS-AD score of 0 or 1 is achieved in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIS-AD score of 0 or 1 is achieved in about 36 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIS-AD score of 0 or 1is achieved in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0199] In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve PGIC-AD of “much better. ” In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve PGIC-AD of “a little better. ” In some embodiments, the PGIC-AD of “much better” or “little better” is achieved in about 12 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIC-AD of “much better” or “little better” is achieved in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIC-AD of “much better” or “little better” is achieved in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIC-AD of “much better” or “little better” is achieved in about 36 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the PGIC-AD of “much better” or “little better” is achieved in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less, 24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0200] In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve a change in DLQI. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 3-point reduction in DLQI. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 4-point reduction in DLQI. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 5-point reduction in DLQI. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 6-point reduction in DLQI. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 7-point reduction in DLQI. In some embodiments, methods provided herein are therapeutically effective to achieve at least a 8-point reduction in DLQI. In some embodiments, the change in DLQI is achieved in about 12 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the change in DLQI is achieved in about 16 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the change in DLQI is achieved in about 24 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the change in DLQI is achieved in about 36 weeks from initiating treatment. In some embodiments, the change in DLQI is achieved in 4 or less, 8 or less, 12 or less, 16 or less, 20 or less,  24 or less, 28 or less, 32 or less, 36 or less, 40 or less, 44 or less, 48 or less, or 52 or less weeks from initiating treatment.

[0201] In some embodiments, the method further comprises detecting in the subject an AD-associated biomarker. In some embodiments, prior to administering anti-OX40 antibodies described herein to the subject, the method further comprises selecting the subject based on a level of an AD-associated biomarker. In some embodiments, administration of anti-OX40 antibodies described herein results in a change in the level of an AD-associated biomarker in the subject.

[0202] As used herein, the term “AD-associated biomarker” means any biological response, cell type, parameter, protein, polypeptide, enzyme, enzyme activity, metabolite, nucleic acid, carbohydrate, or other biomolecule which is present or detectable in an AD patient at a level or amount that is different from (e.g., greater than or less than) the level or amount of the marker present or detectable in a non-AD patient. The term “AD-associated biomarker” also includes a gene or gene probe known in the art which is differentially expressed in a subject with AD as compared to a subject without AD.

[0203] In some embodiments, the biomarker is CCL17. In some embodiments, the subject to be treated with the anti-OX40 antibodies disclosed herein shows elevated level of CCL17. In some embodiments, the administration of anti-OX40 antibodies described herein reduces the level of CCL17 by 15-85%or greater in the subject.

[0204] In some embodiments, the biomarker is assessed using histology. In some embodiments, the biomarker is assessed using RNAseq. In some embodiments, the biomarker is assessed using proteomic analysis. In some embodiments, the biomarker is assessed using enzyme-linked immunosorbent assay. In some embodiments, the biomarker is assessed using mass spectrometry. In some embodiments, the biomarker is assessed using a blood sample. In some embodiments, the biomarker is assessed using a serum sample. In some embodiments, the biomarker is assessed using a plasma sample. In some embodiments, the biomarker is assessed using a tissue sample. In some embodiments, the biomarker is assessed using a punch biopsy. In some embodiments, the biomarker is assessed using a tape strip.

[0205] In some embodiments, methods provided herein further comprise monitoring for adverse events during the administration of the anti-OX40 antibodies described herein and optionally, interrupting or terminating the administration. As used herein and understood in the art, “adverse  event” is an untoward medical occurrence that is associated with treatment with the anti-OX40 antibodies described herein.

[0206] In some embodiments, methods provided herein further comprise monitoring vital signs (including blood pressure, pulse, respiratory rate and body temperature) and / or physical examination during the administration, or monitoring hematology and serum chemistry during the treatment cycle. In some embodiments, heart rate or heart signal is monitored. In some embodiment, heart rate or heart signal is monitored by electrocardiogram.

[0207] In some embodiments, methods provided herein reduce the incidence and severity of adverse events resulting from the treatment of a condition described herein. In some embodiments, methods provided herein result in no serious adverse events.

[0208] In some embodiments, methods provided herein do not result in localized or systemic infusion-related reactions, including but not limited to, pyrexia or chills. In some embodiments, less than 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2%, or 1%of the subjects administered with the anti-OX40 antibodies described herein report localized or systemic infusion-related reactions. In some embodiments, less than 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2%, or 1%of the subjects administered with the anti-OX40 antibodies described herein report pyrexia or chill.

[0209] 1.4 Exemplified embodiments

[0210] Embodiment 1: A method of treating alopecia areata (AA) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment thereof, comprising (1) a light chain variable region (VL) comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, and 3, respectively; and (2) a heavy chain variable region (VH) comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 4, 5 and 6, respectively.

[0211] Embodiment 2: The method of Embodiment 1, wherein the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is a chimeric antibody or antigen-binding fragment, a humanized antibody or antigen-binding fragment, or a human antibody or antigen-binding fragment.

[0212] Embodiment 3: The method of Embodiment 2, wherein the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is a humanized antibody or antigen-binding fragment.

[0213] Embodiment 4: The method of Embodiment 3, wherein (1) the VL has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; and / or (2) the VH has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.

[0214] Embodiment 5: The method of Embodiment 4, wherein the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, 9, or 10, and the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, 11, or 12.

[0215] Embodiment 6: The method of Embodiment 4, wherein the VL and VH have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 7 and 8, respectively.

[0216] Embodiment 7: The method of any one of Embodiments 1 to 6, wherein the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is selected from the group consisting of a Fab, a Fab’, a F (ab’) 2, a Fv, a scFv, and a (scFv) 2.

[0217] Embodiment 8: The method of any one of Embodiments 1 to 6, wherein the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody.

[0218] Embodiment 9: The method of Embodiment 8 wherein the anti-OX40 antibody is a humanized IgG1 antibody.

[0219] Embodiment 10: The method of Embodiment 9 wherein the anti-OX40 antibody comprises a light chain constant region (CL) having at least 85%sequence identity to kappa CL (Cκ; SEQ ID NO:13) or lambda CL (Cλ; SEQ ID NO: 14) .

[0220] Embodiment 11: The method of Embodiment 10, wherein the CL is Cκ (SEQ ID NO: 13) .

[0221] Embodiment 12: The method of any one of Embodiments 9 to 11, wherein the anti-OX40 antibody comprises the wildtype heavy chain constant region (CH) of human IgG1 (SEQ ID NO: 16) , or a variant thereof having reduced binding to FcγR.

[0222] Embodiment 13: The method of Embodiment 12, wherein the anti-OX40 antibody comprises the CH region of human IgG1 with N297A substitution.

[0223] Embodiment 14: The method of Embodiment 9, wherein the anti-OX40 antibody comprises a light chain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 and a heavy chain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20.

[0224] Embodiment 15: The method of any one of Embodiments 1 to 14, wherein the subject has moderate or severe AA.

[0225] Embodiment 16: The method of any one of Embodiments 1 to 14, wherein the subject has 50%or greater scalp hair loss, or has a Severity of Alopecia Tool (SALT) score of at least 50.

[0226] Embodiment 17: The method of Embodiment 15 or 16, wherein the subject has diffuse alopecia areata, alopecia areata monolocularis, alopecia areata multilocularis, ophiasis, alopecia areata barbae, alopecia areata totalis, or alopecia areata universalis.

[0227] Embodiment 18: The method of any one of Embodiments 1 to 17, wherein the subject has been diagnosed with AA with current episode of hair loss for more than 6 months.

[0228] Embodiment 20: The method of Embodiment 19, wherein the anti-OX40 antibody is administered by intravenous infusion.

[0229] Embodiment 21: The method of any one of Embodiment 1 to 20, wherein each doses comprises about 1 mg to about 1200 mg anti-OX40 antibody.

[0230] Embodiment 23: The method of Embodiment 21, comprising administering about 300 mg of the anti-OX40 antibody to the subject.

[0231] Embodiment 24: The method of Embodiment 21, comprising administering about 600 mg of the anti-OX40 antibody to the subject.

[0232] Embodiment 25: The method of any one of Embodiments 1 to 24, comprising administering one or more doses of the anti-OX40 antibody.

[0233] Embodiment 26: The method of Embodiment 25, comprising administering three doses of the anti-OX40 antibody.

[0234] Embodiment 27: The method of Embodiment 26, wherein the anti-OX40 antibody is administered once every two weeks.

[0235] Embodiment 28: The method of any one of Embodiments 1 to 27, wherein the method is therapeutically effective to achieve at least a 30%reduction from the individual’s baseline SALT score.

[0236] Embodiment 29: The method of Embodiment 28, wherein the method is therapeutically effective to achieve the reduction in baseline SALT score in about 8, about 12, about 16, about 20, about 24, about 28 weeks, about 32 weeks, about 36 weeks, about 40 weeks, about 44 weeks about 48 weeks, or about 52 weeks of initiating treatment.

[0237] Embodiment 30: The method of Embodiment 29, wherein the method is therapeutically effective to achieve the reduction in baseline SALT score in about 16 weeks.

[0238] Embodiment 31: The method of Embodiment 1 to 27, wherein the method is therapeutically effective to induce SALT score of 10 or less (i.e., to induce hair regrowth on at least 90%of the scalp of a subject suffering from AA) , or to induce SALT score of 20 or less (i.e., to induce hair regrowth on at least 80%of the scalp of a subject suffering from AA) .

[0239] Embodiment 32: The method of any one of Embodiments 1 to 31, wherein said administering results in no serious treatment related adverse events.

[0240] Embodiment 33: A method of treating atopic dermatitis (AD) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment thereof, comprising (1) a light chain variable region (VL) comprising VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, and 3, respectively; and (2) a heavy chain variable region (VH) comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 4, 5 and 6, respectively.

[0241] Embodiment 34: The method of Embodiment 33, wherein the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is a chimeric antibody or antigen-binding fragment, a humanized antibody or antigen-binding fragment, or a human antibody or antigen-binding fragment.

[0242] Embodiment 35: The method of Embodiment 34, wherein the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is a humanized antibody or antigen-binding fragment.

[0243] Embodiment 36: The method of Embodiment 35, wherein (1) the VL has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; and / or (2) the VH has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.

[0244] Embodiment 37: The method of Embodiment 36, wherein the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, 9, or 10, and the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, 11, or 12.

[0245] Embodiment 38: The method of Embodiment 36, wherein the VL and VH have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 7 and 8, respectively.

[0246] Embodiment 39: The method of any one of Embodiments 33 to 38, wherein the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is selected from the group consisting of a Fab, a Fab’, a F (ab’) 2, a Fv, a scFv, and a (scFv) 2.

[0247] Embodiment 40: The method of any one of Embodiments 33 to 38, wherein the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody.

[0248] Embodiment 41: The method of Embodiment 30, wherein the anti-OX40 antibody is a humanized IgG1 antibody.

[0249] Embodiment 42: The method of Embodiment 41, wherein the anti-OX40 antibody comprises a light chain constant region (CL) having at least 85%sequence identity to kappa CL (Cκ; SEQ ID NO: 13) or lambda CL (Cλ; SEQ ID NO: 14) .

[0250] Embodiment 43: The method of Embodiment 42, wherein the CL is Cκ (SEQ ID NO: 13) .

[0251] Embodiment 44: The method of any one of Embodiment 41 to 43, wherein the anti-OX40 antibody comprises the wildtype heavy chain constant region (CH) of human IgG1 (SEQ ID NO: 16) , or a variant thereof having reduced binding to FcγR.

[0252] Embodiment 45: The method of Embodiment 44, wherein the anti-OX40 antibody comprises the CH region of human IgG1 with N297A substitution.

[0253] Embodiment 46: The method of Embodiment 45, wherein the anti-OX40 antibody comprises a light chain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 and a heavy chain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20.

[0254] Embodiment 47: The method of any one of Embodiments 33 to 46, wherein the subject has moderate-to-severe AD.

[0255] Embodiment 48: The method of Embodiment 47, wherein the subject has a) an eczema area and severity index (EASI) score of at least 12; b) an Investigator’s Global Assessment (IGA) -AD of at least 3; and c) a Body Surface Area (BSA) of 10%or greater.

[0256] Embodiment 49: The method of Embodiment 48, wherein the subject has an EASI score of at least 16.

[0257] Embodiment 50: The method of any one of Embodiments 33 to 49, wherein the subject has been diagnosed with AD for at least 6 months.

[0258] Embodiment 51: The method of Embodiment 50, wherein the anti-OX40 antibody is administered by intravenous infusion.

[0259] Embodiment 52: The method of any one of Embodiments 33 to 51, comprising administering about 1 mg to about 1200 mg anti-OX40 antibody to the subject.

[0260] Embodiment 53: The method of Embodiment 52, comprising administering about 300 mg of the anti-OX40 antibody to the subject.

[0261] Embodiment 54: The method of Embodiment 52, comprising administering about 600 mg of the anti-OX40 antibody to the subject.

[0262] Embodiment 55: The method of any one of Embodiments 33 to 54, comprising administering one or more doses of the anti-OX40 antibody.

[0263] Embodiment 56: The method of Embodiment 55, comprising administering three doses of the anti-OX40 antibody.

[0264] Embodiment 57: The method of Embodiment 56, wherein the anti-OX40 antibody is administered once every two weeks.

[0265] Embodiment 58: The method of Embodiment 55, comprising administering three doses of the anti-OX40 antibody, each two weeks apart.

[0266] Embodiment 59: The method of any one of Embodiments 33 to 58, wherein the method is therapeutically effective to a) achieve at least a 75%reduction from the individual’s baseline EASI score, b) achieve at least a 90%reduction from the individual’s baseline EASI score, c) achieve at least a 4-point reduction in DLQI score, or d) achieve an IGA-AD score of 0 or 1, and at least a 2-point reduction from baseline IGA-AD score.

[0267] Embodiment 60: The method of Embodiment 59, wherein the method is therapeutically effective to achieve the reduction in about 8, about 12, about 16, about 20, about 24 weeks, about 28 weeks, about 32 weeks, about 36 weeks, about 40 weeks, about 44 weeks about 48 weeks, or about 52 weeks of initiating treatment.

[0268] Embodiment 61: The method of Embodiment 60, wherein the method is therapeutically effective to achieve the reduction in about 12 weeks.

[0269] Embodiment 62: The method of any one of Embodiments 33 to 61, wherein said administering results in no serious treatment related adverse events.

[0270] The practice of the invention employs, unless otherwise indicated, conventional techniques in molecular biology, cell biology, microbiology, genetic analysis, recombinant DNA, organic chemistry, biochemistry, PCR, oligonucleotide synthesis and modification, nucleic acid hybridization, and related fields within the skill of the art. These techniques are described in the references cited herein and are fully explained in the literature. See, e.g., Maniatis et al. (1982) MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sambrook  et al. (1989) , MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sambrook et al. (2001) MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Ausubel et al., CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, John Wiley &Sons (1987 and annual updates) ; CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY, John Wiley &Sons (1987 and annual updates) Gait (ed. ) (1984) OLIGONUCLEOTIDE SYNTHESIS: A PRACTICAL APPROACH, IRL Press; Eckstein (ed. ) (1991) OLIGONUCLEOTIDES AND ANALOGUES: A PRACTICAL APPROACH, IRL Press; Birren et al. (eds. ) (1999) GENOME ANALYSIS: A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Borrebaeck (ed. ) (1995) ANTIBODY ENGINEERING, Second Edition, Oxford University Press; Lo (ed. ) (2006) ANTIBODY ENGINEERING: METHODS AND PROTOCOLS (METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY) ; Vol. 248, Humana Press, Inc; each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

[0271] 1.5 Experimental

[0272] The examples provided below are for purposes of illustration only, which are not intended to be limiting unless otherwise specified. Thus, the invention should in no way be construed as being limited to the following examples, but rather, should be construed to encompass any and all variations which become evident as a result of the teaching provided herein.

[0273] The active pharmaceutical ingredient under investigation of the studies described below is a humanized anti-OX40 IgG1 monoclonal antibody, of which the light chain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19, and the heavy chain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20 (hereinafter the “API” ) .

[0274] Briefly, results from the studies described below demonstrate that the API is safe and effective in treating AA and AD.

[0275] Example 1: A Phase 1b / 2a study in adult alopecia areata (AA) participants

[0276] This Phase 1b / 2a study is to evaluate the safety, pharmacokinetics (PK) , efficacy, pharmacodynamic (PD) of the API in AA participants. Approximately 30 participants will be enrolled.

[0277] Study Population: The study population includes adults with AA. Inclusion criteria include: 1) Male or female aged between 18 and 65 years (inclusive) when signing the consent form. 2) Able to participate and comply with all study procedures and restrictions, and willing to provide written informed consent to participate in the study. 3) Clinical diagnosis of AA with current episode of hair loss of > 6 months but < 8 years prior to the Screening. 4) No evidence of terminal hair regrowth  within 6 months prior to the Screening and Baseline (Day 1) visits. 5) AA with ≥ 50%scalp involvement as defined as SALT score ≥ 50 (of total 100) , including AT and AU, at the Screening and Baseline (Day 1) visits.

[0278] Study Period: Each dose cohort consists of three periods: a screening period of up to 5 weeks, a 16-week treatment period, and an 8-week follow-up period.

[0279] The Treatment Period is from Day 1 (Baseline) to Day 113 (16 weeks) : Participants who meet all eligibility criteria are enrolled and receive three IV infusions of API 300 mg or 600 mg administered 2 weeks apart at the Baseline (Day 1) , Week 2 (Day 15) , and Week 4 (Day 29) visits.

[0280] Participants pay additional visits at Week 1 (Day 8) , Week 6 (Day 43) , Week 8 (Day 57) , Week 12 (Day 85) and Week 16 (Day 113)  / end of treatment (EOT) .

[0281] Treatment Administration:

[0282] API is prepared for the desired dose and diluted with isotonic saline solution (0.9%sodium chloride marketed product) and then administered via IV infusion Solution for IV injection. The dosages are:

[0283] Cohort 1 (6 participants) : three infusions of API 300 mg Q2W within 4 weeks.

[0284] Cohort 2 (24 participants) : three infusions of API 600 mg Q2W within 4 weeks.

[0285] Study Assessments: At least the following assessments are performed during the study:

[0286] Safety assessment: Treatment-emergent adverse events (TEAEs) , treatment-emergent SAEs, TEAEs leading to treatment discontinuation.

[0287] Efficacy Assessments: In-clinic assessments by investigators: Investigator’s assessment of SALT score; Investigator’s assessment of a target scalp lesion (IATS) ; Investigator’s global assessment of eyebrows (IGA-EB) ; Investigator’s global assessment of eyelashes (IGA-EL) ; Investigator’s global assessment of fingernails (IGA-FN) . In-clinic assessments by participants: Patient’s global impression of severity (PGIS) of AA (PGIS-AA) and AA on scalp (PGIS-S) , eyebrows (PGIS-EB) , eyelashes (PGIS-EL) , and fingernails (PGIS-FN) ; Patient’s global impression of change (PGIC) in AA (PGIC-AA) and AA on scalp (PGIC-S) , eyebrows (PGIC-EB) , eyelashes (PGIC-EL) and fingernails (PGIC-FN) ; Alopecia areata patient priority outcomes (AAPPO) ; Hospital anxiety and depression scale (HADS) ; Photographs of the scalp at the four planes / views (left, right, top and back side) and the target scalp lesion.

[0288] Pharmacodynamic Assessments: Blood samples are collected for analysis of inflammation-related proteins. Scalp biopsy samples are collected for biopsy, transcriptome analysis and immunohistochemical staining for tissue biomarkers.

[0289] Study Endpoint: Incidence of TEAEs; PK: central compartment clearance (CL) and central compartment volume (Vc) of API; and percentage change in SALT from baseline to Week 16.

[0290] Example 2: A Phase 1b / 2a study in adult participants with atopic dermatitis (AD)

[0291] This Phase 1b / 2a, open-label study is to assess the safety, tolerability, pharmacokinetic (PK) , efficacy, and pharmacodynamic (PD) of multiple doses of the API in participants with AD. Approximately 24 participants will be enrolled.

[0292] The study consists of two dose cohorts to be initiated sequentially in an ascending dose order: Cohort 1 with a minimum of 10 participants receiving three IV infusions of the API 300 mg over 4 weeks; Cohort 2 with a minimum of 12 participants receiving three IV infusions of the API 600 mg over 4 weeks.

[0293] Study Population: The study population includes adults with moderate-to-severe AD. Inclusion criteria include: 1) Male or female aged no less than 18 and < 75 years. 2) Able to participate and comply with all study procedures and restrictions, and willing to provide written informed consent to participate in the study. 3) Diagnosed with AD for ≥ 6 months according to the American Academy of Dermatology Consensus diagnostic criteria at the Screening visit. 4) Moderate-to-severe AD, defined as: a) EASI score ≥ 12 at the Screening visit and ≥ 16 at the Baseline visit; b) IGA ≥ 3 at the Screening visit and the Baseline visit; c) Body surface area (BSA) ≥ 10%at the Screening and the Baseline visits; 5) Documented history of inadequate response or lack of tolerability, as assessed by the investigator, to a stable regimen (≥ 4 weeks) of one or more topical treatment, e.g., topical corticosteroids (TCSs) , topical calcineurin inhibitors (TCIs) before the Screening visit, or for whom topical treatments are otherwise inadvisable. 6) Agree to apply a stable dose of a non-medicated emollient (moisturizer) twice daily at least one week before the Baseline visit and throughout the study.

[0294] Study Period: Each dose cohort consists of three periods: a screening period of up to 5 weeks, a 12-week treatment period, and a 12-week follow-up period.

[0295] Treatment Period: Day 1 (Baseline) to Day 85 (12 weeks) : Participants who meet all eligibility criteria are enrolled and receive three IV infusions of API 300 mg or 600 mg administered 2 weeks apart at Baseline (Day 1) , Week 2 (Day 15) , and Week 4 (Day 29) .

[0296] Participants complete additional visits at Week 1 (Day 8) , Week 6 (Day 43) , Week 8 (Day 57) and Week 12 (Day 85)  / end of treatment (EOT) .

[0297] Treatment Administration:

[0298] API is prepared for the desired dose and diluted with isotonic saline solution (0.9%sodium chloride marketed product) and then administered via IV infusion Solution for IV injection. For cohort 1: three infusions of API 300 mg are administered Q2W within 4 weeks. For cohort 2: three infusions of API 600 mg are administered Q2W within 4 weeks.

[0299] Study Assessments: At least the following assessments are performed during the study:

[0300] Safety assessment: Treatment-emergent adverse events (TEAEs) , treatment-emergent SAEs, TEAEs leading to treatment discontinuation.

[0301] Efficacy Assessments: In-clinic assessments by the investigators including Eczema Area and Severity Index (EASI) , investigator’s global assessment (IGA) , scoring atopic dermatitis (SCORAD) index, and Body Surface Area (BSA) ; In-clinic assessments by the patient including worst intensity itch and sleep quality due to AD over each 7-day period immediately prior to the scheduled visits, patient global impression of severity (PGIS) of AD, patient global impression of change (PGIC) of AD, dermatology life quality index (DLQI) , patient-assessed itch and sleep quality numerical rating scale (NRS) ; and AD lesion photography (optional)

[0302] PD Assessments: Levels of inflammatory markers including thymus-and activation-regulated chemokine (TARC) and OX40 receptor occupancy in the blood samples and tissue biomarkers (biopsy of skin lesions is optional) related to OX40-OX40 ligand signaling and AD pathophysiology are measured.

[0303] Study Endpoint: Incidence of TEAEs; PK: central compartment clearance (CL) and central compartment volume (Vc) of API; and percentage change in EASI from Baseline to Week 12.

[0304] 1.6 References

[0305] The following publications are hereby incorporated by reference in their entireties: Bai S et al. (2012) Clin Pharmacokinet. 51 (2) : 119-135; Bieber T. (2021) . Nat Rev Drug Discov. 21 (1) : 21-40; Eichenfield LF et al. (2014) . J Am Acad Dermatol. 70 (2) : 338-351; Elsner J et al. (2020) . Acta Derm Venereol. 100 (6) : 1-5; European Task Force on Atopic Dermatitis. (1993) Dermatology 186 (1) : 23-31; Fu Y et al. (2020) Acta Pharm Sin B. 10 (3) : 414-433; Furihata K et al. (2021) Clin Pharmacol Drug Dev. 10 (8) : 870-883; Guttman-Yassky E et al. (2019) J Allergy Clin Immunol. 144 (2) : 482-493. e7; Guttman-Yassky E. (2021) . European Academy of Dermatology and  Venereology, 30th Congress; 29 September–2 October 2021; Guttman-Yassky E et al. (2023) . Lancet. 401 (10372) : 204-214; Hanifin JM et al. (2001) . EASI Evaluator Group. Exp Dermatol. 10 (1) : 11-18; Kunz B et al. (1997) Dermatology. 195 (1) : 10-19; Nakagawa H et al. (2020) J Dermatol Sci. 99 (2) : 82-89; Renert-Yuval Y and Guttman-Yassky E. (2020) Ann Allergy Asthma Immunol. 124 (1) : 28-35; Rosenberg AS and Worobec A. (2004) Biopharm International. 17 (11) : 22-26; Sampson HA et al. (2006) J Allergy Clin Immunol. 117 (2) : 391-397; Shah D K, Betts A M. (2013) MAbs. 5 (2) , 297-305; Sher L. (2021) Society of Investigative Dermatology Annual Meeting, 8 May 2021; Webb GJ et al. (2016) Clin Rev Allergy Immunol. 50 (3) : 312-332; Bertolini M et al. (2014) PLoS One. 9 (5) : e94260; Bulfone-Paus S, Bahri R. (2015) Front Immunol. 6: 394; Czarnowicki T et al. (2018) Allergy 73 (3) : 713-723; Glickman JW et al. (2021) Allergy. 76 (10) : 3053-3065; Glickman JW et al. (2021) J Am Acad Dermatol. 84 (2) : 370-380; Harries M et al. (2022) Br J Dermatol. 186 (2) : 257-265; Iriki H et al. (2023) J Invest Dermatol. 143 (4) : 545-553; King B et al. (2021) J Am Acad Dermatol. 85 (4) : 847-853; King B et al. (2022) N Engl J Med. 386 (18) : 1687-1699; King BA et al. (2022) Dermatol Ther (Heidelb) . 12 (4) : 825-834; King BA et al. (2022) J Am Acad Dermatol. 86 (2) : 359-364; Lee S et al. (2019) J Am Acad Dermatol. 80 (2) : 466-477. e16. Meah N et al. (2020) J Am Acad Dermatol. 83 (1) : 123-130; Mesinkovska N et al. (2020) J Investig Dermatol Symp Proc. 20 (1) : S62-S68; Mostaghimi A et al. (2023) JAMA Dermatol. 159 (4) : 411-418; Nakae S et al. (2005) Proc Natl Acad Sci U S A. 102 (18) : 6467-6472; Olayinka JJT, Richmond JM (2021) Curr Res Immunol. 2: 7-11; Olsen EA et al. (2004) J Am Acad Dermatol. 51 (3) : 440-447; Pratt CH et al. (2017) Nat Rev Dis Primers 3: 17011; Redler S et al. (2015) J Invest Dermatol. 135 (3) : 919-921; Winnette R et al. (2021) Dermatol Ther (Heidelb) . 11 (2) : 599-613; Wyrwich KW et al. (2022) Dermatol Ther (Heidelb) . 12 (1) : 149-166; Zigmond AS (1983) .Acta Psychiatr Scand. 67 (6) : 361-370

Claims

1.A method of treating alopecia areata (AA) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment thereof, comprising (1) a light chain variable region (VL) comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, and 3, respectively; and (2) a heavy chain variable region (VH) comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 4, 5 and 6, respectively.2.The method of claim 1, wherein the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is a chimeric antibody or antigen-binding fragment, a humanized antibody or antigen-binding fragment, or a human antibody or antigen-binding fragment.3.The method of claim 2, wherein the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is a humanized antibody or antigen-binding fragment.4.The method of claim 3, wherein (1) the VL has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; and / or (2) the VH has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.5.The method of claim 4, wherein the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, 9, or 10, and the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, 11, or 12.6.The method of claim 4, wherein the VL and VH have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 7 and 8, respectively.7.The method of any one of claims 1 to 6, wherein the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is selected from the group consisting of a Fab, a Fab’, a F (ab’) 2, a Fv, a scFv, and a (scFv) 2.8.The method of any one of claims 1 to 6, wherein the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody.9.The method of claim 8, wherein the anti-OX40 antibody is a humanized IgG1 antibody.10.The method of claim 9, wherein the anti-OX40 antibody comprises a light chain constant region (CL) having at least 85%sequence identity to kappa CL (Cκ; SEQ ID NO: 13) or lambda CL (Cλ; SEQ ID NO: 14) .11.The method of claim 10, wherein the CL is Cκ (SEQ ID NO: 13) .12.The method of any one of claims 9 to 11, wherein the anti-OX40 antibody comprises the wildtype heavy chain constant region (CH) of human IgG1 (SEQ ID NO: 16) , or a variant thereof having reduced binding to FcγR.13.The method of claim 12, wherein the anti-OX40 antibody comprises the CH region of human IgG1 with N297A substitution.14.The method of claim 9, wherein the anti-OX40 antibody comprises a light chain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 and a heavy chain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20.15.The method of any one of claims 1 to 14, wherein the subject has moderate or severe AA.16.The method of any one of claims 1 to 14, wherein the subject has 50%or greater scalp hair loss, or has a Severity of Alopecia Tool (SALT) score of at least 50.17.The method of claim 15 or 16, wherein the subject has diffuse alopecia areata, alopecia areata monolocularis, alopecia areata multilocularis, ophiasis, alopecia areata barbae, alopecia areata totalis, or alopecia areata universalis.18.The method of any one of claims 1 to 17, wherein the subject has been diagnosed with AA with current episode of hair loss for more than 6 months.19.The method of claim 1 to 18, wherein the anti-OX40 antibody is administered by intravenous infusion.20.The method of any one of claim 1 to 19, wherein each doses comprises about 1 mg to about 1200 mg anti-OX40 antibody.21.The method of claim 20, comprising administering about 300 mg of the anti-OX40 antibody to the subject.22.The method of claim 20, comprising administering about 600 mg of the anti-OX40 antibody to the subject.23.The method of any one of claims 1 to 22, comprising administering one or more doses of the anti-OX40 antibody.24.The method of claim 23, comprising administering three doses of the anti-OX40 antibody.25.The method of claim 23, wherein the anti-OX40 antibody is administered once every two weeks.26.The method of claim 23, comprising administering three doses of the anti-OX40 antibody, each two weeks apart.27.The method of any one of claims 1 to 26, wherein the method is therapeutically effective to achieve at least a 30%reduction from the individual’s baseline SALT score.28.The method of claim 27, wherein the method is therapeutically effective to achieve the reduction in baseline SALT score in about 8, about 12, about 16, about 20, about 24, about 28 weeks, about 32 weeks, about 36 weeks, about 40 weeks, about 44 weeks about 48 weeks, or about 52 weeks of initiating treatment.29.The method of claim 28, wherein the method is therapeutically effective to achieve the reduction in baseline SALT score in about 16 weeks.30.The method of any one of claims 1 to 26, wherein the method is therapeutically effective to 1) induce SALT score of 10 or less (i.e., to induce hair regrowth on at least 90%of the scalp of a subject suffering from AA) , or 2) induce SALT score of 20 or less (i.e., to induce hair regrowth on at least 80%of the scalp of a subject suffering from AA) .31.The method of any one of claims 1 to 30, wherein said administering results in no serious treatment related adverse events.32.A method of treating atopic dermatitis (AD) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment thereof, comprising (1) a light chain variable region (VL) comprising VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3 having  the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, and 3, respectively; and (2) a heavy chain variable region (VH) comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 4, 5 and 6, respectively.33.The method of claim 32, wherein the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is a chimeric antibody or antigen-binding fragment, a humanized antibody or antigen-binding fragment, or a human antibody or antigen-binding fragment.34.The method of claim 33, wherein the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is a humanized antibody or antigen-binding fragment.35.The method of claim 34, wherein (1) the VL has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; and / or (2) the VH has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.36.The method of claim 35, wherein the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, 9, or 10, and the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, 11, or 12.37.The method of claim 34, wherein the VL and VH have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 7 and 8, respectively.38.The method of any one of claims 32 to 37, wherein the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is selected from the group consisting of a Fab, a Fab’, a F (ab’) 2, a Fv, a scFv, and a (scFv) 2.39.The method of any one of claims 32 to 37, wherein the anti-OX40 antibody or antigen-binding fragment is an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody.40.The method of claim 39, wherein the anti-OX40 antibody is a humanized IgG1 antibody.41.The method of claim 40, wherein the anti-OX40 antibody comprises a light chain constant region (CL) having at least 85%sequence identity to kappa CL (Cκ; SEQ ID NO: 13) or lambda CL (Cλ; SEQ ID NO: 14) .42.The method of claim 41, wherein the CL is Cκ (SEQ ID NO: 13) .43.The method of any one of claim 40 to 42, wherein the anti-OX40 antibody comprises the wild type heavy chain constant region (CH) of human IgG1 (SEQ ID NO: 16) , or a variant thereof having reduced binding to FcγR.44.The method of claim 43, wherein the anti-OX40 antibody comprises the CH region of human IgG1 with N297A substitution.45.The method of claim 44, wherein the anti-OX40 antibody comprises a light chain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 and a heavy chain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20.46.The method of any one of claims 32 to 45, wherein the subject has moderate-to-severe AD.47.The method of claim 46, wherein the subject has a) an eczema area and severity index (EASI) score of at least 12; b) an Investigator’s Global Assessment (IGA) -AD of at least 3; and c) a Body Surface Area (BSA) of 10%or greater.48.The method of claim 47, wherein the subject has an EASI score of at least 16.49.The method of any one of claims 32 to 48, wherein the subject has been diagnosed with AD for at least 6 months.50.The method of claim 49, wherein the anti-OX40 antibody is administered by intravenous infusion.51.The method of any one of claims 32 to 50, comprising administering about 1 mg to about 1200 mg anti-OX40 antibody to the subject.52.The method of claim 51, comprising administering about 300 mg of the anti-OX40 antibody to the subject.53.The method of claim 51, comprising administering about 600 mg of the anti-OX40 antibody to the subject.54.The method of any one of claims 32 to 53, comprising administering one or more doses of the anti-OX40 antibody.55.The method of claim 54, comprising administering three doses of the anti-OX40 antibody.56.The method of claim 55, wherein the anti-OX40 antibody is administered once every two weeks.57.The method of claim 55, comprising administering three doses of the anti-OX40 antibody, each two weeks apart.58.The method of any one of claims 32 to 57, wherein the method is therapeutically effective to a) achieve at least a 75%reduction from the individual’s baseline EASI score, b) achieve at least a 90%reduction from the individual’s baseline EASI score, c) achieve at least a 4-point reduction in DLQI score, or d) achieve an IGA-AD score of 0 or 1, and at least a 2-point reduction from baseline IGA-AD score.59.The method of claim 58, wherein the method is therapeutically effective to achieve the reduction in about 8, about 12, about 16, about 20, about 24 weeks, about 28 weeks, about 32 weeks, about 36 weeks, about 40 weeks, about 44 weeks about 48 weeks, or about 52 weeks of initiating treatment.60.The method of claim 59, wherein the method is therapeutically effective to achieve the reduction in about 12 weeks.61.The method of any one of claims 32 to 60, wherein said administering results in no serious treatment related adverse events.

Images