Bifunctional compounds for targeting pkmyt1 and methods of use

Abstract

Disclosed herein are bifunctional compounds comprising targeting moiety for binding protein kinase, membrane associated tyrosine / threonine 1 (PKMYT1), pharmaceutical compositions thereof and methods for the treatment of disorders or diseases associated with PKMYT1, such as cancers.

Description

BIFUNCTIONAL COMPOUNDS FOR TARGETING PKMYT1 AND METHODS OF USE

[0001] CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0002] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2023 / 114462, filed August 23, 2023; and International Application No. PCT / CN2024 / 090754, filed April 30, 2024; which are incorporated herein by reference in their entirety.TECHNICAL FIELD

[0003] The present disclosure generally relates to a bifunctional compound comprising a targeting moiety for binding protein kinase, membrane associated tyrosine / threonine 1 (PKMYT1) , a pharmaceutical composition thereof and a method for the treatment of disorders or diseases associated with PKMYT1.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0004] PKMYT1 (or Myt1) is a member of the Wee family and was first reported as a kinase capable of phosphorylating Cdc2 efficiently on both threonine-14 and tyrosine-15 in a Xenopus frog. PKMYT1 inhibits cell cycle progression by inhibiting the activities of cell cycle-associated proteins, such as Cyclin A, CDK1, and CDK2. PKMYT1 also drives the progression of a variety of tumors. Studies have shown that premature activation of cdc2 leads to mitotic catastrophe and cell death. Inhibition of Myt1 is predicted to cause premature activation of cdc2, and thus would kill rapidly proliferating cells. In addition, Myt1 inhibition is predicted to reduce resistance to conventional DNA-damaging chemotherapeutics, because the mechanisms by which cells avoid death involve arrest in the G2 phase of the cell cycle, and repair or DNA damage prior to division. That arrest should be prevented by blocking Myt1 inhibitory phosphorylation of cdc2. Thus, forcing the cell to enter mitosis prematurely. Myt1 kinase is an important cell cycle regulator, particularly at the G2 / M phase. Inhibition of Myt1 could in and of itself have therapeutic benefit in reducing tumor proliferation, and in addition, could be used in conjunction with conventional chemotherapies to overcome drug resistance.

[0005] In recent years, an alternative potential therapeutic approach, i.e., induced protein degradation, has emerged. This therapeutic approach is best exemplified by Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) , which are heterobifunctional molecules that work by creating a trimeric complex between a target protein and an E3 ubiquitin ligase, thus facilitating target ubiquitination and subsequent degradation.

[0006] There is still ongoing need in the art for effective treatments for diseases and conditions that are related to PKMYT1 regulation or activity, such as cancer.SUMMARY OF THE INVENTION

[0007] In one aspect, the present disclosure is directed to a bifunctional compound having the chemical structure:

[0008] ULM―L―PTM,

[0009] or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,

[0010] wherein:

[0011] the PTM is a small molecule comprising a PKMYT1 protein targeting moiety;

[0012] the ULM is a small molecule E3 ubiquitin ligase binding moiety that binds an E3 ubiquitin ligase; and

[0013] the L is a bond or a chemical linking moiety connecting the ULM and the PTM.

[0014] In another aspect, the present disclosure is directed to a pharmaceutical composition comprising a bifunctional compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0015] In a further aspect, the present disclosure is directed to a method of modulating (e.g., inhibiting) PKMYT1 in a subject, the method comprising administering an effective amount of the bifunctional compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to the subject.

[0016] In another aspect, the present disclosure is directed to a method of inhibiting PKMYT1 and WEE1 in a subject, the method comprising administering an effective amount of the bifunctional compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to the subject.

[0017] In a further aspect, the present disclosure is directed to a method for treating a disorder or disease associated with PKMYT1 in a subject in need thereof, comprising administering an effective amount of the bifunctional compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to the subject.

[0018] In another aspect, the present disclosure is directed to use of the bifunctional compound of the present disclosure or the pharmaceutical composition of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, in the manufacture of a medicament for treating an PKMYT1-mediated disorder or disease.DETAILED DESCRIPTION

[0019] DEFINITIONS

[0020] In the following description, certain specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0021] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0022] It must be noted that, as used in the specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural forms of the same unless the context clearly dictates otherwise. Thus,  for example, reference to “a compound” includes a plurality of compounds. In this specification and in the claims that follow, reference will be made to a number of terms that shall be defined to have the following meanings unless a contrary intention is apparent.

[0023] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0024] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.

[0025] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0026] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0027] As used herein, a dash “-” at the front or end of a chemical group is used, a matter of convenience, to indicate a point of attachment for a substituent. For example, -OH is attached through the oxygen atom; chemical groups may be depicted with or without one or more dashes without losing their ordinary meaning. A wavy line drawn through a line in a structure indicates a point of attachment of a group. Unless chemically or structurally required, no directionality is indicated or implied by the order in which a chemical group is written or named. As used herein, a solid line coming out of the center of a ring indicates that the point of attachment for a substituent on the ring can be at any ring atom. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0028] Recitation of ranges of values are merely intended to serve as a shorthand method of referring individually to each separate value falling within the range, unless otherwise indicated herein, and each separate value is incorporated into the specification as if it were individually recited herein. A range used herein, unless otherwise specified, includes the two limits of the range. For example, the  expressions “n is an integer between 1 and 6” and “n being an integer of 1 to 6” both mean “n being 1, 2, 3, 4, 5, or 6” .

[0029] As used herein, the term “compounds provided herein” , or “compounds disclosed herein” or “compounds of the present disclosure” refers to the compounds of Formula (I) , Formula (II) , Formula (III) , Formula (IV) , Formula (V) as well as the specific compounds disclosed herein.

[0030] As used herein, the term “Ci-Cj” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms. In similar manner, the term “m-n membered” ring, wherein m and n are integers and n is greater than m, refers to a ring containing m to n atoms.

[0031] “Alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0032] “Alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation, or alternatively, E or Z conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo,  halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0033] “Alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0034] “Alkylidenyl” is alkenyl as defined above that is attached via the terminal divalent carbon. For example, in the compound below:

[0035] the alkylidenyl group is enclosed by the box which is indicated by the arrow.

[0036] “Alkoxy” refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0037] “Amino” , whether as part of another term or used independently, refers to the group -NRaRb, wherein Ra and Rb are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl or other suitable organic groups and each of which may be optionally substituted.

[0038] “Aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) , bridged or spiro ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene,  naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0039] “Cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0040] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0041] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0042] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the  alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0043] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more aminos. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amino. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three aminos. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0044] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0045] “Heterocycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from 1 to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (C2-C15 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (C2-C10 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (C2-C8 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (C2-C7 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (C2-C6 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C6 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (C2-C5 fully  saturated heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (C2-C4 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0046] “Heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) , bridged or spiro ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the  heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0047] The term “partially saturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond, and is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.

[0048] As used herein, the term “heteroatom” refers to nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus, and includes any oxidized form of nitrogen, sulfur or phosphorus, and any quaternized form of a basic nitrogen.

[0049] “Hydroxy” or “hydroxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to -OH.

[0050] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0051] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four substituents, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In  some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0052] As used herein, the term “oxo” refers to the group (=O) or (O) .

[0053] As used herein, the term “substituted” , whether preceded by the term "optionally" or not, means that one or more hydrogens of the designated moiety are replaced with a suitable substituent. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and that the substitution results in a stable or chemically feasible compound, e.g., which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. Unless otherwise indicated, an “optionally substituted” group may have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position. The substituents may include, but not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, amino, amido, amidino, aryl, azido, carbamoyl, carboxyl, carboxyl ester, cyano, guanidino, halo, haloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, hydrazino, imino, oxo, nitro, alkylsulfinyl, sulfonic acid, alkylsulfonyl, thiocyanate, thiol, thione, or combinations thereof. It will be understood by those skilled in the art that substituents can themselves be substituted, if appropriate. Unless specifically stated as “unsubstituted” , references to chemical moieties herein are understood to include substituted variants. For example, reference to an “aryl” group or moiety implicitly includes both substituted and unsubstituted variants.

[0054] As used herein, the term “ubiquitin ligase” refers to a family of proteins that facilitate the transfer of ubiquitin to a specific substrate protein, targeting the substrate protein for degradation. By way of example, Von Hippel-Lindau E3 Ubiquitin Ligase is a protein that alone or in combination with an E2 ubiquitin-conjugating enzyme causes the attachment of ubiquitin to a lysine on a target protein, and subsequently targets the specific protein substrates for degradation by the proteasome. Thus, E3 ubiquitin ligase alone or in complex with an E2 ubiquitin conjugating enzyme is responsible for the transfer of ubiquitin to targeted proteins. In general, the ubiquitin ligase is involved in polyubiquitination such that a second ubiquitin is attached to the first; a third is attached to the second, and so forth. Polyubiquitination marks proteins for degradation by the proteasome. However, there are some ubiquitination events that are limited to mono-ubiquitination, in which only a single ubiquitin is added by the ubiquitin ligase to a substrate molecule. Mono-ubiquitinated proteins are not targeted to the proteasome for degradation, but may instead be altered in their cellular location or function, for example, via binding other proteins that have domains capable of binding ubiquitin. Further complicating matters, different lysines on ubiquitin can be targeted by an E3 to make chains. The most common lysine is Lys48 on the ubiquitin chain. This is the lysine used to make polyubiquitin, which is recognized by the proteasome.

[0055] COMPOUND

[0056] In one aspect, there is provided a bifunctional compound having the chemical structure:

[0057] ULM―L―PTM,

[0058] or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,

[0059] wherein:

[0060] the PTM is a small molecule comprising a PKMYT1 protein targeting moiety;

[0061] the ULM is a small molecule E3 ubiquitin ligase binding moiety that binds an E3 ubiquitin ligase; and

[0062] the L is a bond or a chemical linking moiety connecting the ULM and the PTM.

[0063] In some embodiments, the bifunctional compound of the present disclosure has a Formula (I” ) , (II” ) , (III” ) , (IV” ) , (V” ) , (VI” ) , (VII” ) , (VIII” ) , (X” ) , (XI” ) , or (XII” ) :

[0064] wherein:

[0065] Q is N or CRQ;

[0066] RQ is H, OH or NH2;

[0067] or RQ and R3 are taken together with the atoms to which they are attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R;

[0068] or RQ and R6 are taken together with the atoms to which they are attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R;

[0069] Ring A is absent, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;

[0070] each R1 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a;

[0071] or two R1 on the same atom are taken together to form an oxo;

[0072] each R1a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0073] or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo;

[0074] n is an integer from 0 to 6;

[0075] R2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0076] each of W is independently N or CRW;

[0077] each of W1 is independently N or CRW;

[0078] each of W2 is independently N or CRW;

[0079] each of W3 is independently NRW or C (RW) 2;

[0080] each of W4 is independently N or CRW;

[0081] each of RW is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -SRa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0082] X is N or CRX;

[0083] RX is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0084] Y is N or CRY;

[0085] RY is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0086] Z is N or CRZ;

[0087] RZ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more R;

[0088] E is N or CRE;

[0089] RE is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl,  heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0090] G is NRG or C (RG) 2;

[0091] each of RG is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0092] R3 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each of C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R;

[0093] R4 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each of C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R;

[0094] R5 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each of C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl and optionally substituted with one or more R;

[0095] R6 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each of C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl and optionally substituted with one or more R;

[0096] each Ra is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1-C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0097] or two Ra are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;

[0098] each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1-C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0099] or two Rb are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;

[0100] Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1- C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0101] or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; and

[0102] each R is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) NH2, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6haloalkylidenyl, C3-C6cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0103] or two R on the same atom form an oxo.

[0104] In some embodiments, Q is N. In some embodiments, the moiety of In some embodiments, the moiety of

[0105] In some embodiments, Q is CRQ, RQ and R3 are taken together with the atoms to which they are attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each are optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RQ and R3 are taken together with the atoms to which they are attached to form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each are optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RQ and R3 are taken together with the atoms to which they are attached to form a 5-to 6-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each are optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RQ and R3 are taken together with the atoms to which they are attached to form a pyrazolyl, wherein the pyrazolyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, the moiety of wherein Q1 is 0, 1, 2 or 3. In some embodiments, Q1 is 0, 1, or 2. In some embodiments, the moiety of In some embodiments,

[0106] In some embodiments, Q is CRQ, RQ and R6 are taken together with the atoms to which they are attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each are optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RQ and R6 are taken together with the atoms to which they are attached to form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each are optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RQ and R6 are taken together with the atoms to which they are attached to form a 5-to 6-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each are optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RQ and R6 are taken together with the atoms to which they are attached to form a pyrazolyl, wherein the pyrazolyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, the moiety of wherein Q1 is 0, 1, 2 or 3. In some embodiments, the moiety of

[0107] In some embodiments, Q is CRQ, RQ is OH. In some embodiments, the moiety of In some embodiments, the moiety of

[0108] In some embodiments, Q is CRQ, RQ is NH2. In some embodiments, the moiety of In some embodiments, the moiety of

[0109] In some embodiments, the bifunctional compound of the present disclosure has a Formula (I’ ) , (II’ ) , (III’ ) , (IV’ ) , (V’ ) , (VI’ ) , (VII’ ) , (VIII’ ) , (X’ ) , (XI’ ) , or (XII’ ) :

[0110] wherein:

[0111] Ring A is absent, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;

[0112] each R1 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl,  cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a;

[0113] or two R1 on the same atom are taken together to form an oxo;

[0114] each R1a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0115] or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo;

[0116] n is an integer from 0 to 6;

[0117] R2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0118] each of W is independently N or CRW;

[0119] each of W1 is independently N or CRW;

[0120] each of W2 is independently N or CRW;

[0121] each of W3 is independently NRW or C (RW) 2;

[0122] each of W4 is independently N or CRW;

[0123] each of RW is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -SRa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0124] X is N or CRX;

[0125] RX is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0126] Y is N or CRY;

[0127] RY is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0128] Z is N or CRZ;

[0129] RZ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more R;

[0130] E is N or CRE;

[0131] RE is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0132] G is NRG or C (RG) 2;

[0133] each of RG is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0134] R3 is halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0135] R4 is halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0136] R5 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0137] R6 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0138] each Ra is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1-C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0139] or two Ra are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;

[0140] each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1-C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0141] or two Rb are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;

[0142] Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1-C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0143] or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; and

[0144] each R is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) NH2, - C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6haloalkylidenyl, C3-C6cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0145] or two R on the same atom form an oxo.

[0146] In some embodiments, the ULM is selected from the group consisting of Von Hippel-Lindau (VLM) , cereblon (CLM) , mouse double-minute homolog2 (MLM) , and IAP E3 ubiquitin ligase binding moiety (ILM) .

[0147] In some embodiments, the L is a bond, thereby providing a bifunctional compound wherein the PTM is directly linked to the ULM.

[0148] In some embodiments, the L is a chemical linking moiety, thereby providing a bifunctional compound wherein the PTM is indirectly linked to the ULM via the chemical linking moiety.

[0149] In some embodiments, the bifunctional compounds provided herein are capable of serving as inducers of protein degradation, which have numerous advantages over inhibitors of protein function and can a) overcome resistance in certain cases; b) prolong the kinetics of drug effect by destroying the protein requiring resynthesis even after the small molecule has been metabolized; c) target all functions of a protein at once rather than a specific catalytic activity or binding event; d) expand the number of drug targets by including all proteins that a ligand can be developed for, rather than proteins whose activity can be affected by a small molecule inhibitor, antagonist or agonist; and e) have increased potency compared to inhibitors due to the possibility of the small molecule acting catalytically.

[0150] In some embodiments, the bifunctional compounds provided herein are capable of inducing degradation or loss of 30%to 100%of the target protein. In some embodiments, the compounds provided herein are capable of inducing degradation or loss of 50-100%of the target protein. In some embodiments, the compounds provided herein are capable of inducing degradation or loss of 75-95%of the targeted protein.

[0151] PTM

[0152] PTM (or protein / polypeptide targeting moiety or protein / polypeptide targeting ligand or ligand) is a small molecule which is capable of binding to or binds to a target protein of interest.

[0153] In some embodiments, the PTM comprises a group, which binds to target proteins. Targets of the PTM are numerous in kind and are selected from proteins that are expressed in a cell such that at least a portion of the sequences is found in the cell and may bind to a PTM. The term “protein” includes oligopeptides and polypeptide sequences of sufficient length that they can bind to a PTM according to the present disclosure. Any protein in a eukaryotic system or a microbial system, including a virus, bacteria, or fungus, as otherwise described herein, are targets for ubiquitination mediated by the compounds according to the present disclosure.

[0154] In some embodiments, the PTM of the bifunctional compounds provided herein is a small molecule which is capable of binding to or binds to PKMYT1 or mutants thereof. In some embodiments, the small molecule which is capable of binding to or binds to PKMYT1 or mutants thereof is known in the art and suitable for use in the bifunctional compounds disclosed herein. The small molecule selected from a compound disclosed in WO2024061343, WO2024041440, WO2024012409, WO2023249563, WO2023220831, WO2023198199, WO2023174397, WO2023177356, WO2023174329, WO2023155871, WO2023155870, US20230348456A1, US20230142913A1, US20230122909A1, WO2022213204, CN117586252A, or CN117510503A, the entire contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety. In some embodiments, the small molecule, which is capable of binding to or binds to PKMYT1 or mutants thereof, is Lunresertib (RP-6306) , or GSK-1520489A.

[0155] The PTMs described below exemplify some of the members of small molecule target protein binding moieties. Such small molecule target protein binding moieties also include pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, solvates and polymorphs thereof. These PTMs are linked to the ULM through the L to present a target protein (to which the PTM is bound) in proximity to the ubiquitin ligase for ubiquitination and degradation.

[0156] In some embodiments, the PTM of the bifunctional compound provided herein is of Formula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VIII) , (X) , (XI) , or (XII) :

[0157] wherein:

[0158] Ring A is absent, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;

[0159] each R1 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a;

[0160] or two R1 on the same atom are taken together to form an oxo;

[0161] each R1a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, - NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0162] or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo;

[0163] n is an integer from 0 to 6;

[0164] R2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0165] each of W is independently N or CRW;

[0166] each of W1 is independently N or CRW;

[0167] each of W2 is independently N or CRW;

[0168] each of W3 is independently NRW or C (RW) 2;

[0169] each of W4 is independently N or CRW;

[0170] each of RW is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -SRa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0171] X is N or CRX;

[0172] RX is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0173] Y is N or CRY;

[0174] RY is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0175] Z is N or CRZ;

[0176] RZ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more R;

[0177] E is N or CRE;

[0178] RE is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0179] G is NRG or C (RG) 2;

[0180] each of RG is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0181] R3 is halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0182] R4 is halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0183] R5 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0184] R6 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0185] each Ra is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1-C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0186] or two Ra are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;

[0187] each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1-C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0188] or two Rb are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;

[0189] Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1-C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0190] or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; and

[0191] each R is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) NH2, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6haloalkylidenyl, C3-C6cycloalkyl, or heterocycloalkyl;

[0192] or two R on the same atom form an oxo.

[0193] In some embodiments, X is N.

[0194] In some embodiments, X is CRX.

[0195] In some embodiments, X is CRX, and RX is hydrogen, halogen, -CN, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RX is hydrogen or methyl. In some embodiments, RX is -CN.

[0196] In some embodiments, Y is N.

[0197] In some embodiments, Y is CRY.

[0198] In some embodiments, Y is CRY, and RY is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RY is hydrogen. In some embodiments, RY is methyl.

[0199] In some embodiments, W is N.

[0200] In some embodiments, W is CRW.

[0201] In some embodiments, W is CRW, and RW is hydrogen, halogen, -OH, -CN, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RW is hydrogen. In some embodiments, RW is halogen. In some embodiments, RW is chloro. In some embodiments, RW is -NH2.

[0202] In some embodiments, Z is N.

[0203] In some embodiments, Z is CRZ.

[0204] In some embodiments, Z is CRZ, and RZ is hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments, RZ is hydrogen. In some embodiments, RZ is methyl.

[0205] In some embodiments, E is N.

[0206] In some embodiments, E is CRE.

[0207] In some embodiments, Z is CRE, and RE is hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments, RE is hydrogen. In some embodiments, RE is methyl.

[0208] In some embodiments, G is NRG.

[0209] In some embodiments, G is C (RG) 2.

[0210] In some embodiments, G is C (RG) 2, and RG is hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments, RG is hydrogen. In some embodiments, RG is methyl.

[0211] In some embodiments, the PTM of the bifunctional compound provided herein is of Formula (Ia) , (Iaa) , (IIa) , (IIaa) , (IIIa) , (IIIaa) , (IVa) , (IVaa) , (Va) , (Vaa) , (VIa) , or (VIaa) :

[0212] wherein R1 to R6, RX, RY, RZ, RG, RW and n have the meaning as defined herein.

[0213] In some embodiments, the PTM of the bifunctional compound provided herein is of Formula (Ib) , (Ibb) , (IIb) , (IIbb) , (IIIb) , (IIIbb) , (IVb) , (IVbb) , (Vb) , or (Vbb) :

[0214] wherein R1 to R6, RX, RY, RZ, RW, RE and n have the meaning as defined herein .

[0215] In some embodiments, the PTM is of Formula (Ic) , (Icc) , (IIc) , (IIcc) , (IIIc) , (IIIcc) , (IIId) , (IIIdd) , (IIIe) , (IIIee) , (IVc) , (IVcc) , (Vc) , or (Vcc) :

[0216] wherein R1 to R6, RX, RY, RZ, RW, RE and n have the meaning as defined herein.

[0217] In some embodiments, R3 is halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R3 is C1-C6alkyl. In some embodiments, R3 is methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl. In some embodiments, R3 is methyl.

[0218] In some embodiments, R4 is halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R4 is C1-C6alkyl. In some embodiments, R4 is methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl. In some embodiments, R4 is methyl.

[0219] In some embodiments, R5 is hydrogen.

[0220] In some embodiments, R6 is hydrogen.

[0221] In some embodiments, R2 is hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments, R2 is hydrogen. In some embodiments, R2 is methyl, ethyl, propyl, butyl, or pentyl.

[0222] In some embodiments, RX is hydrogen, halogen, -CN, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RX is hydrogen, halogen, -CN, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, or C1-C6haloalkoxy. In some embodiments, RX is hydrogen. In some embodiments, RX is -CN.In some embodiments, RX is C1-C6alkyl. In some embodiments, RX is methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl. In some embodiments, RX is methyl. In some embodiments, RX is C1-C6alkoxy. In some embodiments, RX is methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, or pentoxy. In some embodiments, RX is methoxy. In some embodiments, RX is C1-C6haloalkoxy. In some embodiments, RX is fluoromethoxy, fluoroethoxy, fluoropropoxy, fluorobutoxy, or fluoropentoxy. In some embodiments, RX is fluoromethoxy.

[0223] In some embodiments, RY is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RY is hydrogen. In some embodiments, RY is C1-C6alkyl. In some embodiments, RY is methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl. In some embodiments, RY is methyl.

[0224] In some embodiments, RZ is hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments, RZ is hydrogen. In some embodiments, RZ is C1-C6alkyl. In some embodiments, RZ is methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl. In some embodiments, RZ is methyl.

[0225] In some embodiments, RW is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0226] In somesome embodiments, RW is hydrogen, halogen, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each of alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0227] In some embodiments, RW is hydrogen, halogen, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or heterocycloalkyl; wherein each of alkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0228] In some embodiments, RW is hydrogen.

[0229] In some embodiments, RW is halogen. In some embodiments, RW is chloro or fluoro.

[0230] In some embodiments, RW is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RW is cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RW is 5-membered cycloalkyl or 5-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RW is 6-membered cycloalkyl or 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RW is 5-membered heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RW is

[0231] In some embodiments, RW is alkynyl optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RW is In some embodiments, RW is In some embodiments, RW is

[0232] In some embodiments, RW is -ORa or -SRa. In some embodiments, RW is -ORa or -SRa, and Ra is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Ra is 5-membered cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Ra is 5-or 6-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Ra is 6-membered cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Ra is C6aryl or 5-or 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RW is

[0233] In some embodiments, RW is C1-C6alkyl. In some embodiments, RW is C1-C3alkyl.

[0234] In some embodiments, RW is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RW is C1-C3haloalkyl.

[0235] In some embodiments, RW is -NRcRd, and each of Rc and Rd is independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments, RW is -NH2.

[0236] In some embodiments, RG is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, RG is hydrogen. In some embodiments, RG is C1-C6alkyl. In some embodiments, RG is methyl, ethyl, propyl, butyl, and pentyl. In some embodiments, RG is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RG is fluoromethyl, fluoroethyl, fluoropropyl, fluorobutyl, and fluoropentyl. In some embodiments, RG is fluoromethyl. In some embodiments, RG is C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, RG is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. In some embodiments, RG is cyclopropyl.

[0237] In some embodiments, Ring A is absent.

[0238] In some embodiments, Ring A is cycloalkyl or heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is 5-or 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is 5-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is

[0239] In some embodiments, Ring A is aryl or heteroaryl. In some embodiments, Ring A is heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, or 5-to 9-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 5-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is monocyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 5-6, 6-5, 5-5, or 6-6 fused bicyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is fused bicyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring A is

[0240] In some embodiments, each R1 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C2- C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally independently substituted with one or more R1a.

[0241] In some embodiments, R1 is independently halogen, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each of alkyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally independently substituted with one or more R1a.

[0242] In some embodiments, R1 is independently halogen, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, C1-C6alkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each of alkyl, hydroxyalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally independently substituted with one or more R1a.

[0243] In some embodiments, each R1a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each of alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R1.

[0244] In some embodiments, each R1a is independently halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl; wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0245] In some embodiments, each R1a is independently halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.

[0246] In some embodiments, n is 0, 1 or 2. In some embodiments, n is 0. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 2.

[0247] In some embodiments,

[0248] In some embodiments,

[0249] In some embodiments,

[0250] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) . In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl.

[0251] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1- C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) . In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently C1-C6alkyl.

[0252] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) . In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently C1-C6alkyl.

[0253] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R.

[0254] In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, or C1-C6haloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, or C1-C6alkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed  herein, each R is independently halogen, -OH, or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen.

[0255] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more of R, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, RX, RY, RZ, RW, Ra, Rb, Rc, and Rd groups comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.

[0256] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the following groups R, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, RX, RY, RZ, RW, Ra, Rb, Rc, and Rd.

[0257] In some embodiments of a compound disclosed herein, the abundance of deuterium in each of R, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, RX, RY, RZ, RW, Ra, Rb, Rc, and Rd is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0258] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more hydrogens of Ring A are replaced with one or more deuteriums.

[0259] In some embodiments, the PTM is selected from the group consisting of:

[0260] In some embodiments, the PTM is selected from the group consisting of:

[0261] In some embodiments, the PTM is selected from the group consisting of:

[0262] LINKER

[0263] The L (Linker) is a bond or a chemical linking moiety comprising a hydrocarbon chain that serves to connect the ULM and the PTM. In some embodiments, the hydrocarbon chain optionally comprises one, two, three, or more heteroatoms selected from N, O, and S. In some embodiments, the hydrocarbon chain comprises only saturated chain carbon atoms and optional one or more saturated chain heteroatoms. In some embodiments, the hydrocarbon chain optionally comprises two or more unsaturated chain atoms, such as C=C or C≡C. In some embodiments, one or more chain carbon atoms and the one or more optional chain heteroatoms in the hydrocarbon chain are optionally substituted with one or more substituents, including but not limited to oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyl, cyano, halogen, NH2, NH (alkyl) , N (alkyl) 2, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl. In some embodiments, one or more chain carbon atoms and the one or more optional chain heteroatoms in the hydrocarbon chain are optionally replaced by one or more groups, including but not limited to cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl.

[0264] In some embodiments, the L comprises at least 4, at least 5, at least 6, at least 7, at least 8, at least 9, at least 10, at least 11, at least 12, at least 13, at least 14, at least 15, at least 16, at least 17, at least 18, at least 19, or at least 20 chain atoms, selected from C, O, N, and S atoms. In some embodiments, the L comprises less than 40, less than 35, less than 30, less than 25, less than 24, less than 23, less than 22, less than 21 or less than 20 chain atoms, selected from C, O, N, and S atoms. In one embodiment, the L comprises 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 or 30 chain atoms, selected from C, O, N, and S atoms.

[0265] In some embodiments, the L is of Formula (L) :

[0266] wherein

[0267] AL, WL, and BL, at each occurrence, are independently selected from a bond, -O-, -S-, -C (=O) -, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -NRL1-, -S (=O) NRL1-, -NRL1S (=O) -, -S (=O) 2NRL1-, -NRL1S (=O) 2-, -N (RL1) C (=O) -, -C (=O) N (RL1) -, -N (RL1) C (=O) N (RL1) -, -NRL1S (=O) 2NRL1-, -N (RL1) C (=NCN) -, -N (RL1) C (=NCN) N (RL1) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -O-alkyl-, -alkyl-O-, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more RL’ ;

[0268] each RL1 is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1-C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more RL’ ;

[0269] each RL’ is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; and

[0270] q is an integer from 0 to 15;

[0271] wherein *represents linkage to the ULM, and **represents linkage to the PTM; or wherein *represents linkage to the PTM, and **represents linkage to the ULM.

[0272] In some embodiments, q is 0, 1, 2, or 3.

[0273] In some embodiments, AL is a bond, -NRL1-, -C (=O) -, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more RL’ .

[0274] In some embodiments, AL is a bond, -NRL1-, -C (=O) -, C2-C6alkynyl, C3-C12cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more RL’ . In some embodiments, AL is a bond, -NRL1-, -C (=O) -, C2-C6alkynyl, C3-C6 mono-cycloalkyl, C7-C12 bicycloalkyl, 3-to 6-membered mono-heterocycloalkyl, 7-to 12-membered bicyclic heterocycloalkyl, phenyl, 5-to 6-membered mono-heteroaryl, 8-to 12-membered bicyclic heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more RL’ .

[0275] In some embodiments, AL is selected from the group consisting of a bond, -NRL1-, -C (=O) -, *-C≡C-CH2-, *-CH2-C≡C-,  each of which is optionally substituted with one or more RL’ .

[0276] In some embodiments, each WL is independently selected from a bond, alkyl, alkynyl, -C (=O) -, -NRL1-, -O-alkyl-, or -alkyl-O-.

[0277] In some embodiments, each WL is independently selected from a bond, C1-C6alkyl, C2-C6alkynyl, -C (=O) -, -NRL1-, -O- (C1-C6alkyl) -, or – (C1-C6alkyl) -O-.

[0278] In some embodiments, each WL is independently selected from a bond, methyl, ethyl, propyl, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, -C (=O) -, -NH-, -N (CH3) -, -OCH3-, -OCH2CH3-, -CH2O-, or -CH2CH2O-.

[0279] In some embodiments, each BL is independently selected from a bond, -NRL1-, -C (=O) -, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl-O-, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more RL’ .

[0280] In some embodiments, each BL is independently selected from a bond, -NRL1-, -C (=O) -, C2-C6alkynyl, C3-C12cycloalkyl, C3-C12cycloalkyl-O-, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more RL’ . In some embodiments, each BL is independently selected from a bond, -NRL1-, -C (=O) -, C2-C6alkynyl, C3-C6 mono-cycloalkyl, C7-C12 bicycloalkyl, 3-to 6-membered mono-heterocycloalkyl, 7-to 12-membered bicyclic heterocycloalkyl, phenyl, 5-to 6-membered mono-heteroaryl, 8-to 12-membered bicyclic heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more RL’ .

[0281] In some embodiments, each BL is independently selected from a bond, -NRL1-, -C (=O) -, -CH=CH-,  *-C≡C-CH2-, *-CH2-C≡C-,  each of which is optionally substituted with one or more RL’ .

[0282] In some embodiments, each RL’ is independently halogen, oxo, or alkyl. In some embodiments, each RL’ is independently halogen, oxo, hydroxy, or C1-C6alkyl.

[0283] In some embodiments, the L of the bifunctional compound provided herein is selected from the group consisting of:

[0284] wherein *represents linkage to the ULM, and **represents linkage to the PTM, or *represents linkage to the PTM, and **represents linkage to the ULM.

[0285] PTM-LINKER

[0286] In one aspect, there is provided a PTM-Linker-moiety having the chemical structure:

[0287] ―L―PTM,

[0288] or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,

[0289] wherein:

[0290] the PTM is a small molecule comprising a PKMYT1 protein targeting moiety; and

[0291] the L is a bond or a chemical linking moiety connecting the ULM and the PTM.

[0292] In one aspect, there is provided a PTM-Linker-moiety having Formula (I” ) , (II” ) , (III” ) , (IV” ) , (V” ) or (VI” ) :

[0293] wherein AL, WL, BL, Ring A, R1, q, n, W, X, Y, Z, E, G, R3, R4, R5 and R6 have the meaning as defined herein.

[0294] In some embodiments, the PTM-Linker-moiety is of Formula (Ia” ) , (Iaa” ) , (IIa” ) , (IIaa” ) , (IIIa” ) , (IIIaa” ) , (Iva” ) , (IVaa” ) , (Va” ) , (Vaa” ) , (VIa” ) , or (VIaa” ) :

[0295] wherein AL, WL, BL, Ring A, R1, q, n, RX, RY, RG, RZ, RW, R2, R3, R4, R5 and R6 have the meaning as defined herein.

[0296] In some embodiments, the PTM-Linker moiety is of Formula (Ib” ) , (Ibb” ) , (IIb” ) , (IIbb” ) , (IIIb” ) , (IIIbb” ) , (IVb” ) , (IVbb” ) , (Vb” ) , or (Vbb” ) :

[0297] wherein AL, WL, BL, Ring A, R1, q, n, RX, RY, RZ, RW, R2, R3, R4, R5 and R6 have the meaning as defined herein.

[0298] In some embodiments, the PTM-Linker-moiety is of Formula (Ic” ) , (Icc” ) , (IIc” ) , (IIcc” ) , (IIIc” ) , (IIIcc” ) , (IIId” ) , (IIIdd” ) , (IIIe) , (IIIee) , (IVc” ) , (IVcc” ) , (Vc” ) , or (Vcc” ) :

[0299] wherein AL, WL, BL, Ring A, R1, q, n, RX, RY, RZ, RW, R2, R3, R4, R5 and R6 have the meaning as defined herein.

[0300] In some embodiments, the PTM-Linker-moiety is selected from the group consisting of:

[0301] In some embodiments, the PTM-Linker-moiety is selected from the group consisting of:

[0302] In some embodiments, the PTM-Linker-moiety is selected from the group consisting of:

[0303] ULM

[0304] In some embodiments, the ULM of the bifunctional compound provided herein is an LAP E3 ubiquitin ligase binding moiety (ILM) , a cereblon E3 ubiquitin ligase binding moiety (CLM) , a Von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase (VHL) binding moiety (VLM) , and / or a mouse double minute 2 homologue (MDM2) E3 ubiquitin ligase binding moiety (MLM) .

[0305] The terms ULM, ILM, CLM, VLM, and MLM are used in their inclusive sense unless the context indicates otherwise. For example, the term ULM is inclusive of all ULMs, including those that bind LAP (i.e., ILMs) , MDM2 (i.e., MLM) , cereblon (i.e., CLM) , and VHL (i.e., VLM) . Further, the term ILM is inclusive of all possible LAP E3 ubiquitin ligase binding moieties, the term MLM is inclusive of all possible MDM2 E3 ubiquitein ligase binding moieties, the term VLM is inclusive of all possible VHL binding moieities, and the term CLM is inclusive of all cereblon binding moieties.

[0306] In certain embodiments, the ULM (e.g., an ILM, a CLM, a VLM, or an MLM) shows activity or binds to the E3 ubiquitin ligase (e.g., IAP E3 ubiquitin ligase, cereblon E3 ubiquitin ligase, VHL, or MDM2 E3 ubiquitin ligase) with an IC50 of less than about 200 μΜ. The IC50 can be determined according to any method known in the art, e.g., a fluorescent polarization assay. Compounds that bind to these ligases and can be used as ULM are in published literature and are available to one of ordinary skill in the art.

[0307] In some embodiments, the ULM of the bifunctional compound provided herein is of any one of Formula (1) to (20) :

[0308] wherein

[0309] each of J1, U1, V1, W1, X1, U2, V2, W2, and X2 is independently selected from CR21 or N;

[0310] Y1 is selected from -N-, -NR31-, -O-, -C (=O) -, -CR31R41-, -N=CR31-, and -N=N-;

[0311] Z1 is selected from absent, -C (=O) -, -NR31-, -O-, C1-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R’ ;

[0312] RL is selected from -NR31-, -N (R31) C (=O) -, -C (=O) N (R31) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, or -N (R31) S (=O) -;

[0313] each of R11, R31, and R41 is independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein each of alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with R’ , or

[0314] R31 and R41 together with the atom to which they are connected form a cycloalkyl or heterocycloalkyl;

[0315] each of R21 is independently selected from hydrogen, halogen, CN, NO2, OH, alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein each of alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with R’ ;

[0316] each of R12, R22, R13, R23, R53, R14, R24, R34, R15, R25, and R35 is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with R’ ;

[0317] each of R32 and R33 is selected from hydrogen, -OH, -C (=O) R” , -C (=O) OR” , -C (O) N (R” ) 2, -P (O) (OR” ) 2;

[0318] R43 is selected from N (R”’ ) 2, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with R’;

[0319] each of R45 and R55 is independently selected from hydrogen, -C (=O) R” , -C (=O) OR” , -C (O) N (R” ) 2, -S (=O) R” , -S (=O) 2R” , -S (=O) 2N (R” ) 2, alkyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, arylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl;

[0320] each R’ is independently selected from absent, halogen, -CN, -NO2, -OH, amino, alkyl, alkoxyl, haloalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, or

[0321] two R’ together with the atom to which they are connected form a cycloalkyl or heterocycloalkyl;

[0322] each R” is independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl, alkylheteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, or

[0323] two R” together with the atom to which they are connected form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; and

[0324] each R”’ is independently selected from hydrogen, alkyl, -C (=O) R” , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl.

[0325] In some embodiments, the ULM of the bifunctional compound provided herein is of Formula (1) .

[0326] In some embodiments, R11 is hydrogen.

[0327] In some embodiments, Y1 is -C (=O) or -CR31R41-.

[0328] In some embodiments, each R31 and R41 is independently hydrogen or C1-C6 alkyl.

[0329] In some embodiments, both R31 and R41 are hydrogen.

[0330] In some embodiments, each of U1, V1, W1, and X1 is independently CR21.

[0331] In some embodiments, each R21 is independently hydrogen or halogen.

[0332] In some embodiments, Z1 is -C (=O) -, -NR31-, -O-, C1-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, wherein each of alkyl, alkenyl and alkynyl is independently optionally substituted with one or more R’ .

[0333] In some embodiments, Z1 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl. In some embodiments, Z1 is C3-C6cycloalkyl, C6-C12aryl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, or 5-to 10-membered heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, aryl, heterocycloalkyl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R’ .

[0334] In some embodiments, Z1 is absent.

[0335] In some embodiments, the ULM is selected from the group consisting of:

[0336] In some embodiments, the ULM of the bifunctional compound provided herein is of Formula (2) .

[0337] In some embodiments, R11 is hydrogen.

[0338] In some embodiments, Y1 is -NR31-.

[0339] In some embodiments, R31 is alkyl. In some embodiments, R31 is C1-C6alkyl. In some embodiments, R31 is methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl.

[0340] In some embodiments, Y1 is -N (CH3) -.

[0341] In some embodiments, each of U1, V1, W1, and X1 is independently CR21.

[0342] In some embodiments, each R21 is independently hydrogen or halogen.

[0343] In some embodiments, Z1 is absent.

[0344] In some embodiments, the ULM is

[0345] In some embodiments, the ULM of the bifunctional compound provided herein is of Formula (10) .

[0346] In some embodiments, R11 is hydrogen.

[0347] In some embodiments, R11 is alkyl. In some embodiments, R11 is C1-C6alkyl. In some embodiments, R11 is methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl.

[0348] In some embodiments, each of J1, U1, V1, W1, and X1 is independently CR21.

[0349] In some embodiments, each R21 is independently hydrogen or halogen. In some embodiments, each R21 is independently hydrogen, F, Cl, Br, or I.

[0350] In some embodiments, Z1 is absent.

[0351] In some embodiments, the ULM is

[0352] In some embodiments, the ULM of the bifunctional compound provided herein is of Formula (11) .

[0353] In some embodiments, X1 is N.

[0354] In some embodiments, Y1 is NR31.

[0355] In some embodiments, R31 is hydrogen or alkyl. In some embodiments, R31 is C1-C6alkyl. In some embodiments, R31 is methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl.

[0356] In some embodiments, Y1 is N (CH3) .

[0357] In some embodiments, each of J1, U1, V1, and W1 is independently CR21.

[0358] In some embodiments, each R21 is independently hydrogen, halogen or alkyl. In some embodiments, each R21 is independently hydrogen, halogen or C1-C6alkyl. In some embodiments, each R21 is independently hydrogen, fluoro or methyl.

[0359] In some embodiments, Z1 is absent.

[0360] In some embodiments, the ULM is

[0361] In some embodiments, the ULM is

[0362] In some embodiments, the ULM of the bifunctional compound provided herein is of Formula (12) .

[0363] In some embodiments, each of J1, U1, V1, W1 and X1 is independently CR21.

[0364] In some embodiments, each R21 is independently hydrogen, halogen or alkyl. each R21 is independently hydrogen, halogen or C1-C6alkyl. In some embodiments, each R21 is independently hydrogen, F, Cl, methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl.

[0365] In some embodiments, Z1 is absent.

[0366] In some embodiments, the ULM is

[0367] In some embodiments, the ULM of the bifunctional compound provided herein is of Formula (13) .

[0368] In some embodiments, R11 is hydrogen.

[0369] In some embodiments, RL is -NR31-, -N (R31) C (=O) -, or -C (=O) N (R31) -.

[0370] In some embodiments, R31 is hydrogen or alkyl. In some embodiments, R31 is hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments, R31 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl.

[0371] In some embodiments, each of J1, U1, V1, W1, and X1 is independently CR21.

[0372] In some embodiments, one, two or three of J1, U1, V1, W1, and X1 is N, and the others are independently CR21.

[0373] In some embodiments, each R21 is independently hydrogen, halogen or alkyl.

[0374] In some embodiments, each R21 is independently hydrogen, methyl, or F.

[0375] In some embodiments, Z1 is absent.

[0376] In some embodiments, the ULM is selected from the group consisting of:

[0377] In some embodiments, the ULM of the bifunctional compound provided herein is of Formula (14) .

[0378] In some embodiments, each of R12, R22 and R32 is independently hydrogen or alkyl. In some embodiments, each of R12, R22 and R32 is independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments, each of R12, R22 and R32 is independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl.

[0379] In some embodiments, the ULM is

[0380] ULM-LINKER

[0381] In one aspect, there is provided a ULM-Linker-moiety having the chemical structure:

[0382] ULM―L―**,

[0383] or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,

[0384] wherein:

[0385] the ULM is a small molecule E3 ubiquitin ligase binding moiety that binds an E3 ubiquitin ligase; and

[0386] the L is a bond or a chemical linking moiety connecting the ULM and the PTM.

[0387] In one aspect, there is provided a ULM-Linker-moiety having Formula (1’ ) to (20’ ) :

[0388] wherein BL, WL, AL, Z1, J1, U1, V1, W1, X1, X2, U2, V2, W2, Y1, R11, R12, R15, R13, R22, R23, R25, R32, R33, R43, R53, R63, R31 and q have the meaning as defined herein.

[0389] In some embodiments, the ULM-Linker-moiety is selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof.

[0390] EXEMPLARY BIFUNCTIONAL COMPOUND

[0391] In some embodiments, the bifunctional compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 1.

[0392] Table 1 Exemplary bifunctional compounds

[0393] In some embodiments, the bifunctional compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 2.

[0394] Table 2 Exemplary bifunctional compounds

[0395] SYNTHESIS OF COMPOUND

[0396] The bifunctional compounds provided herein can be prepared using any known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes.

[0397] In some embodiments, a method for the synthesis of the bifunctional compounds provided herein is provided, comprising reacting a ULM-L-moiety with a PTM moiety under suitable conditions to yield the compounds of the present disclosure.

[0398] In some embodiments, a method for the synthesis of the bifunctional compounds provided herein is provided, comprising reacting a ULM moiety with a PTM-L-moiety under suitable conditions to yield the compounds of the present disclosure.

[0399] In some embodiments, the methods described above are carried out in solution phase. In some embodiments, the methods described above are carried out on a solid phase. In certain embodiments, the synthetic method is amenable to high-throughput techniques or to techniques commonly used in combinatorial chemistry.

[0400] In some embodiments, suitable solvents can be readily selected by one skilled in the art of organic synthesis. Suitable solvents can be substantially non-reactive with starting materials (reactants) , intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g. temperatures that can range from the solvent’s freezing temperature to the solvent's boiling temperature. A given reaction can be carried out in one solvent or a mixture of more than one solvent. Depending on the  particular reaction step, suitable solvents for a particular reaction step can be selected by one skilled in the art.

[0401] Preparation of compounds of the present disclosure can involve the protection and deprotection of various chemical groups. The need for protection and deprotection, and the selection of appropriate protecting groups, can be readily determined by one skilled in the art. The chemistry of protecting groups can be found, for example, in T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley &Sons, Inc., New York (1999) , in P. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 2003, and in Peter G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley, 2014, all of which are incorporated herein by reference in its entirety.

[0402] Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art. For example, product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g., 1H or 13C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g. UV-visible) , mass spectrometry, or by chromatographic methods such as high performance liquid chromatography (HPLC) , liquid chromatography-mass spectroscopy (LCMS) , or thin layer chromatography (TLC) . Compounds can be purified by one skilled in the art by a variety of methods, including high performance liquid chromatography (HPLC) ( “Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6 (6) , 874-883, which is incorporated herein by reference in its entirety) , and normal phase silica chromatography.

[0403] PHARMACEUTICAL COMPOSITION

[0404] For the purposes of administration, in some embodiments, the bifunctional compounds provided herein are administered as a raw chemical or are formulated as pharmaceutical compositions.

[0405] Therefore, in a further aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a compound provided herein or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure comprises a compound selected from Formula (I) , Formula (II) , Formula (III) , Formula (IV) , Formula (V) , Formula (VI) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure comprises a first compound selected from Formula (I) , Formula (II) , Formula (III) , Formula (IV) , Formula (V) , Formula (VI) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof and one or more additional compounds of the same formula but said first compound and additional compounds are not the same molecules.

[0406] As used herein, the term “pharmaceutical composition” is a formulation containing a bifunctional compound of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject. The pharmaceutical compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.

[0407] In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure comprises a therapeutically effective amount of a bifunctional compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.

[0408] As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a molecule, compound, or composition comprising the molecule or compound to treat, ameliorate, or prevent an identified disease or condition, or to exhibit a detectable therapeutic or inhibitory effect. The effect can be detected by any assay method known in the art. The precise effective amount for a subject will depend upon the subject’s body weight, size, and health; the nature and extent of the condition; the rate of administration; the therapeutic or combination of therapeutics selected for administration; and the discretion of the prescribing physician. Therapeutically effective amounts for a given situation can be determined by routine experimentation that is within the skill and judgment of the clinician.

[0409] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and at least one pharmaceutical acceptable excipient.

[0410] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable excipient” refers to an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. A “pharmaceutically acceptable excipient” as used herein includes both one and more than one such excipient. The term “pharmaceutically acceptable excipient” also encompasses “pharmaceutically acceptable carrier” and “pharmaceutically acceptable diluent” . The particular excipient used in the pharmaceutical compositions of the present disclosure will depend upon the means and purpose for which the compound of the present disclosure is being applied.

[0411] In some embodiments, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.

[0412] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient is selected from carriers, binders, filling agents, suspending agents, flavoring agents, sweetening agents, disintegrating agents, dispersing agents, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, moistening agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, preservatives, and any combinations thereof.

[0413] In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure comprising one or more bifunctional compounds provided herein or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof further comprises one or more additional therapeutically active agents.

[0414] Suitable routes of administration of the bifunctional compounds provided herein or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof or the pharmaceutical compositions provided herein include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intratympanic, and intranasal injections.

[0415] Isomers / Stereoisomers

[0416] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography.

[0417] Labeled compounds

[0418] In some embodiments, the compounds described herein exist in their isotopically-labeled forms. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds as pharmaceutical compositions. Thus, in some embodiments, the compounds disclosed herein include isotopically-labeled compounds, which are identical to those recited herein, but for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into compounds disclosed herein include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine, and chloride, such as 2H (D) , 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively. Compounds described herein, and the pharmaceutically acceptable salts thereof which contain the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms are within the scope of this invention. Certain isotopically-labeled compounds, for example those into which radioactive isotopes such as 3H and 14C are incorporated, are useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated, i.e., 3H and carbon-14, i.e., 14C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability.

[0419] In some embodiments, the abundance of deuterium in each of the substituents disclosed herein is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%of a total number of hydrogen and deuterium. In some embodiments, one or more of the substituents disclosed herein comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium. In some embodiments, one or more hydrogens are replaced with one or more deuteriums in one or more of the substituents disclosed herein.

[0420] In some embodiments, the compounds described herein are labeled by other means, including, but not limited to, the use of chromophores or fluorescent moieties, bioluminescent labels, or chemiluminescent labels.

[0421] Pharmaceutically acceptable salts

[0422] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0423] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0424] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0425] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0426] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts,  like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0427] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization.

[0428] Tautomers

[0429] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH.

[0430] METHOD OF TREATMENT

[0431] In an aspect, there is provided a method for modulating PKMYT1 in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound (s) provided herein or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof.

[0432] In another aspect, there is provided a method for inhibiting PKMYT1 in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound (s) provided herein or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof.

[0433] In another aspect, there is provided a method for selectively inhibiting PKMYT1 in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound (s) provided herein or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof.

[0434] In another aspect, there is provided a method for selectively inhibiting PKMYT1 over WEE1 in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound (s) provided herein or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof.

[0435] In some embodiments, compounds disclosed herein do not inhibit WEE1.

[0436] In some embodiments, a compound disclosed herein has a WEE1 IC50 value of at least about 100 nM, at least about 500 nM, at least about 1000 nM, or at least about 10,000 nM as determined in a WEE1 ADP-Glo assay. For example, the WEE1 IC50 value can be determined according to Example B.

[0437] In an aspect, there is provided a method for the prophylaxis or treatment of a disorder or disease modulated at least in part by PKMYT1 in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound (s) provided herein or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof.

[0438] As used herein, the term “treatment” or “treating” describes the management and care of a patient for the purpose of reversing, inhibiting, or combating a disease, condition, or disorder. As used herein, the term “prophylaxis” refers to a measure taken to maintain health and prevent the spread of a disease, condition, or disorder.

[0439] In some embodiments, the PKMYT1-mediated disorder or disease is cancer.

[0440] In some embodiments, the cancer depends on the activity of PKMYT1.

[0441] In some embodiments, the cancer overexpresses CCNE1. In some embodiments cancers which have a high incidence of CCNE1 overexpression include e.g., breast cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, lung cancer, ovarian cancer, stomach cancer, and uterine cancer.

[0442] In some embodiments, the cancer has an inactivating mutation in the FBXW7 gene. In some embodiments cancers which have a deficiency in FBXW7 include, e.g., breast cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, lung cancer, and uterine cancer.

[0443] In some embodiments, the cancer is a solid tumor.

[0444] In some embodiments, the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, glioblastoma, hepatocellular carcinoma, lung cancer, neuroblastoma, ovarian cancer, prostate cancer, stomach cancer, or uterine cancer.

[0445] As used herein, the term “cancer” and “cancerous” refer to or describe the physiological condition in mammals that is typically characterized by unregulated cell growth. Examples of cancer include, but are not limited to, carcinoma, lymphoma, blastoma (including medulloblastoma and retinoblastoma) , sarcoma (including liposarcoma and synovial cell sarcoma) , neuroendocrine tumors (including carcinoid tumors, gastrinoma, and islet cell cancer) , mesothelioma, schwannoma (including acoustic neuroma) , meningioma, adenocarcinoma, melanoma, and leukemia or lymphoid malignancies. More particular examples of such cancers include squamous cell cancer (e.g. epithelial squamous cell cancer) , lung cancer including small-cell lung cancer, non-small cell lung cancer, adenocarcinoma of the lung and squamous carcinoma of the lung, cancer of the peritoneum, hepatocellular cancer, gastric cancer including gastrointestinal cancer, pancreatic cancer, glioblastoma, neuroblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, urinary tract cancer, hepatoma, breast cancer, colon cancer, rectal cancer, colorectal cancer, endometrial or uterine carcinoma, salivary gland carcinoma, kidney or renal cancer, prostate cancer, vulval cancer, thyroid cancer, hepatic carcinoma, anal carcinoma, penile carcinoma, testicular cancer, esophageal cancer, tumors of the biliary tract, as well as head and neck cancer.

[0446] In some embodiments, the cancer is selected from breast cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, glioblastoma, hepatocellular carcinoma, lung cancer, neuroblastoma, ovarian cancer, prostate cancer, stomach cancer, or uterine cancer.

[0447] In some embodiments, the bifunctional compounds, or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure can be administered as the sole active agent. In some embodiments, the bifunctional compounds, the pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure can be administered in combination with one or more additional active ingredients. The skilled artisan will recognize that a variety of active ingredients may be combined with the bifunctional compounds of the present disclosure. In some embodiments, the additional active ingredient of the pharmaceutical combination formulation or dosing regimen has complementary activities to the compounds of disclosure such that they do not adversely affect each other. Such ingredients are suitably present in combination in amounts that are effective for the purpose intended.

[0448] In some embodiment, the bifunctional compounds or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof provided herein, or the pharmaceutical composition (s) provided herein, can be used in combination with an additional therapy. The additional therapy may optionally include one or more therapeutic agents, radiation therapy, surgery (e.g., lumpectomy and a mastectomy) , chemotherapy, gene therapy, DNA therapy, viral therapy, RNA therapy, immunotherapy, bone marrow transplantation, nano therapy, monoclonal antibody therapy, or a combination of the foregoing.

[0449] In some embodiments, the bifunctional compounds or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof provided herein, or the pharmaceutical composition (s) provided herein may be administered simultaneously, sequentially, or separately with one or more additional therapeutic agents.

[0450] In a further aspect, there is provided use of the compounds or a pharmaceutically acceptable salts thereof provided herein, or the pharmaceutical composition (s) provided herein in the manufacture of a medicament for treating an PKMYT1-mediated disorder or disease.

[0451] EXAMPLES

[0452] For the purpose of illustration, the following examples are included. The Examples provided herein describe the synthesis of compounds disclosed herein as well as intermediates used to prepare the compounds. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and / or by making routine modifications of reaction conditions. Besides, persons skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto.

[0453] General synthetic procedure A for substitution of aryl halides with alkyl amines. To a solution of aryl halide compound (1 mmol) in DMF (10 mL) was added alkyl amine (1.5 mmol) and DIEA (5 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ under N2 for 2 h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EA (60 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford target compound.

[0454] General synthetic procedure B for removing Boc. To a solution of Boc-protected compound (1 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (5 mL) . The mixture was stirred at rt under N2 for 2 h. The reaction mixture was carefully added into ice-water (50 mL) while stirring, and adjusted to pH～7 with Na2CO3 (4 M in water) . The mixture was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford the desired compound.

[0455] General synthetic procedure C for reductive amination. To a solution of amine compound (1 mmol) in DMF (5 mL) was added aldehyde compound (1 mmol) and NaBH (OAc) 3 (3 mmol) . The mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford target compound.

[0456] General synthetic procedure D for Suzuki coupling. A mixture of boronic acid or boronic acid pinacol ester compound (1 mmol) , aryl halide compound (1.2 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (0.02 mmol)  and K3PO4 (3 mmol) in dioxane (10 mL) and water (1 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 h under N2. The mixture was filtered and concentrated to dryness, the residue was purified by silica gel column chromatography or prep-HPLC to afford coupling compound.

[0457] General synthetic procedure E for demethylation. To a solution of anisole compound (1 mmol) in DCM (10 mL) was added BBr3 (5 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 1 h. The mixture was quenched by MeOH (10 mL) and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford demethylation compound.

[0458] Examples for Preparation of Intermediates

[0459] Example I1

[0460] To a solution of compound INT-1-1 (5 g, 21.598 mmol) in CH3CN (150 mL) was added acetyl chloride (4.62 mL, 64.795 mmol) and NaI (16.2 g, 107.991 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. After cooling to rt, aqueous saturated sodium bicarbonate solution (200 mL) was added. The filter cake was collected by filtration and washed with water. The crude was resuspended in a resulting mixture of methanol (200 mL) and aqueous sodium hydroxide (200 mL, 1N) . The mixture was stirred for 10 h at rt. The filter cake was collected by filtration and washed with water to afford compound INT-1-2 (5.7 g, 82.4%) . LCMS: 324.8 [M+H] +.

[0461] To a solution of compound INT-1-2 (25.85 g, 80.056 mmol) in DMF (250 mL) was added NaH (4.8 g, 120.084 mmol) while stirred at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 minutes before adding TsCl (21.4 g, 112.078 mmol) . The solution was stirred at rt for 5 h. The mixture was poured into water (300 mL) , precipitated and filtrated. The filter cake was washed with water (300 mL) and dried. The crude product was purified by column chromatography on silica gel to afford compound INT-1-3 (34.3 g, 89.7%) . LCMS: 479.0 [M+H] +.

[0462] To a solution of compound INT-1-3 (23.5 g, 49.255 mmol) in DMF (235 mL) was added Zn(CN) 2 (2.89 g, 24.627 mmol) and Pd (PPh3) 4 (5.69 g, 4.925 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 16 h. The mixture was poured into water (300 mL) , precipitated and filtrated. The filter cake was washed with water (300 mL) and dried. The crude product was purified by column chromatography on silica gel to afford compound INT-1-4 (13.6 g, 73.2%) . LCMS: 378.1 [M+H] +.

[0463] Compound INT-1-6 was prepared from compound INT-1-4 (10 g, 26.582 mmol) and compound INT-1-5 (10.5 g, 39.872 mmol) according to general synthetic procedure D (8.3 g, 72.7%) . LCMS: 432.3 [M+H] +.

[0464] To a solution of compound INT-1-6 (3 g, 6.952 mmol) in THF (50 mL) was added LDA (7.0 mL, 13.905 mmol) in drops at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min. Then 1, 2- dibromo-1, 1, 2, 2-tetrachloroethane (4.5 g, 13.905 mmol) in THF (5 mL) was added. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1h and then warmed to rt for 2 h. The mixture was quenched by st. aq NH4Cl (100 mL) , extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel to afford compound INT-1-7 (1.88 g, 52.8%) . LCMS: 511.7 [M+H] +.

[0465] A mixture of compound INT-1-7 (7 g, 13.715 mmol) and NaOH (137 mL, 137.147 mmol) in EtOH (150 mL) and MeOH (150 mL) was heated to 60 ℃ for 4 h. The mixture was cooled to 0 ℃, adjusted to pH～6 by 1N HCl, and extracted with EA (200 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel and further purified by SFC to afford compound INT-1-8 (1.5 g, 31%) . LCMS: 357.9 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) .

[0466] Compound INT-1 was prepared from compound INT-1-8 (500 mg, 1.404 mmol) according to general synthetic procedure E (480 mg, 99.9%) . LCMS: 344.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.85–6.83 (m, 2H) , 1.84 (s, 3H) , 1.76 (s, 3H) .

[0467] Example I2

[0468] Compound INT-2-2 was prepared from compound INT-1-8 (750 mg, 2.106 mmol) and compound 2-1 (557.0 mg, 2.316 mmol) according to general synthetic procedure E (500 mg, 30.5%) . LCMS: 431.2 [M+H+CH3CN] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H) , 9.45 (s, 2H) , 8.27 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 1.92 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) .

[0469] Compound INT-2 was prepared from compound INT-2-2 (500 mg, 1.283 mmol) according to general synthetic procedure E (480 mg, 89.0%) . LCMS: 461.1 [M+CH3CN+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H) , 9.38–9.36 (m, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 1.87 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) .

[0470] Example I3

[0471] Compound INT-3-1 was prepared according to the methods described in the synthesis of INT-1-3 with analogous starting materials. LCMS: 512.1 M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.42 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 1.86 (s, 3H) , 1.77 (s, 3H) .

[0472] To a solution of INT-3-1 (4124 mg, 8.08 mmol) in THF (100 mL) was added HOAc (485 mg, 8.08 mmol) , NaOAc (663 mg, 8.08 mmol) and Pd / C (989 mg) . The mixture was stirred at rt under H2 for 16 h. The reaction mixture was filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by  silica gel column chromatography (eluting with 0 to 3%MeOH in DCM) to afford INT-3-2 (3146 mg, 90 %yield) as a white solid. LCMS: 432.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 1.90 (s, 3H) , 1.80 (s, 3H) .

[0473] To a solution of INT-3-2 (2g, 4.63 mmol) in THF (40 ml) was added lithium diisopropylamide (4.63 ml, 9.27 mmol) dropwise at -78 ℃ under N2. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. Then tributylchlorostannane (3.02 g, 9.27 mmol) was added. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h and then warmed to rt for 0.5 h. The mixture was quenched by sat. aq NH4Cl, extracted with EA (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with 0 to 20%DCM in PE) to afford INT-3 (1.1 g, 33 %yield) as colorless oil. LCMS: 722.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) , 1.74 (s, 3H) , 1.59 (dt, J = 15.6, 7.6 Hz, 6H) , 1.35 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 6H) , 1.31 –1.25 (m, 6H) , 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 9H) .

[0474] Examples for Preparation of Bifunctional Compounds

[0475] Example 1

[0476] Compound 1-2 was prepared from compound 1-1 (2 g, 7.241 mmol) according to general synthetic procedure A (2.1 g, 65.5%) . LCMS: 387.0 [M+H-tBu] + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.08 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 5.08 (dd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H) , 3.47 (s, 8H) , 2.90–2.86 (m, 1H) , 2.58–2.54 (m, 2H) , 2.10–1.95 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) .

[0477] Compound 1-3 was prepared from compound 1-2 (1.6 g, 3.616 mmol) according to general synthetic procedure B (1.5 g, 92.3%) . LCMS: 343.1 [M+H] + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.09 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J = 8.8, 2.4  Hz, 1H) , 5.09 (dd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H) , 3.74–3.61 (m, 4H) , 3.24 (s, 4H) , 2.91-2.87 (m, 1H) , 2.59-2.55 (m, 2H) , 2.07–1.96 (m, 1H) .

[0478] Compound 1-4 was prepared from compound 3 (200 mg, 0.584 mmol) and 2-methylpropan-2-yl 3-formylazetidine-1-carboxylate (108.2 mg, 0.584 mmol) according to general synthetic procedure C. LCMS: 512.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 3.88–3.84 (m, 2H) , 3.63–3.34 (m, 6H) , 3.19–3.15 (m, 1H) , 2.95–2.80 (m, 1H) , 2.73–2.69 (m, 2H) , 2.58–2.54 (m, 4H) , 2.49–2.45 (m, 2H) , 2.13–1.95 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) .

[0479] Compound 1-5 was prepared from compound 1-4 (210 mg, 0.410 mmol) according to general synthetic procedure B. LCMS: 412.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 4.06–4.01 (m, 2H) , 3.93–3.86 (m, 2H) , 3.43–3.39 (m, 10H) , 3.12–2.80 (m, 2H) , 2.78–2.54 (m, 2H) , 2.13–1.96 (m, 1H) , 1.53 (s, 1H) .

[0480] Example 1 was prepared from compound 1-5 (45 mg, 0.109 mmol) according to general synthetic procedure A. LCMS: 751.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H) , 11.09 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.03 (s, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.39–7.35 (m, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.09 (dd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H) , 4.25–3.75 (m, 6H) , 3.47–3.43 (m, 4H) , 3.20–2.82 (m, 3H) , 2.63–2.57 (m, 5H) , 2.09–1.98 (m, 1H) , 1.87 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) .

[0481] The following Examples 2-13 were prepared according to the methods described in Example 1 with analogous starting materials.

[0482] Example 14

[0483] Compound 14-2 was prepared from compound 1-1 (500 mg, 1.810 mmol) and compound 14-1 (208.5 mg, 1.810 mmol) according to general synthetic procedure A (380 mg, 56.5%) . LCMS: 372.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 4.05 (d, J = 13.0 Hz, 2H) , 3.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.17 (s, 1H) , 2.94 (dd, J = 18.6, 7.3 Hz, 2H) , 2.90-2.82 (m, 1H) , 2.61 (s, 1H) , 2.57-2.55 (m, 1H) , 2.02-2.00 (m, 1H) , 1.74 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 1.68-1.66 (m, 1H) , 1.26-1.11 (m, 2H) .

[0484] To a solution of compound 14-2 (550 mg, 1.481 mmol) in DCM (5 mL) was added 1, 1, 1-triacetoxy-1, 3-dihydro-1λ5-benzo [d] [1, 2] iodoxol-3-one (1.256 g, 2.962 mmol) . The solution was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) . The organic layer was washed with Na2SO3 (aq. 20 mL) and brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness. The residue was purified by prep-TLC to afford compound 14-3 (170 mg, 31.1%) . LCMS: 370.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.25 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H) , 3.95-3.92 (m, 2H) , 3.20-3.14 (m, 2H) , 2.61-2.55 (m, 1H) , 2.53-2.50 (m, 3H) , 2.03-1.91 (m, 3H) , 1.61-1.51 (m, 2H) .

[0485] Compound 14-5 was prepared from compound 14-3 (175 mg, 0.474 mmol) and compound 14-4 (138.3 mg, 0.284 mmol) according to general synthetic procedure C (190 mg, 72.7%) . LCMS: 552.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.21 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 3.88 (s, 4H) , 3.21-3.18 (m, 4H) , 3.00-2.82 (m, 3H) , 2.69-2.52 (m, 2H) , 2.23-2.21 (m, 2H) , 2.10-1.94 (m, 1H) , 1.72 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 1.52 (s, 1H) , 1.36 (s, 9H) , 1.13-1.08 (m, 2H) .

[0486] Compound 14-6 was prepared from compound 14-5 (170 mg, 0.308 mmol) according to general synthetic procedure B. LCMS: 452.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H) , 10.10 (s, 1H) , 8.80 (s, 2H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 4.31-4.00 (m, 6H) , 3.07 (s, 2H) , 2.98-2.96 (m, 2H) , 2.92-2.82 (m, 1H) , 2.58-2.56 (m, 2H) , 2.02 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H) , 1.86 (s, 1H) , 1.71 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 1.25-1.17 (m, 2H) .

[0487] Compound 14-7 was prepared from compound 14-6 (200 mg, 0.443 mmol) and compound INT-2-1 (117.2 mg, 0.487 mmol) according to general synthetic procedure A. LCMS: 574.5 [M+H] +.

[0488] Example 14 was prepared from compound 14-7 (75.4 mg, 0.132 mmol) and compound INT-1 (30 mg, 0.088 mmol) according to general synthetic procedure D. LCMS: 791.7 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H) , 11.07 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.02 (s, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J = 12.6, 5.2 Hz, 1H) , 4.21 (s, 4H) , 4.03 (s, 2H) , 3.30 (s, 8H) , 2.95-2.92 (m, 2H) , 2.68-2.66 (m, 1H) , 2.34-2.32 (m, 1H) , 2.02-2.00 (m, 1H) , 1.86 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) , 1.75-1.73 (m, 2H) , 1.19-1.17 (m, 2H) .

[0489] The following examples 15-19 were prepared according to the methods described in example 14 with analogous starting materials.

[0490] Example 20

[0491] Compound 20-3 was prepared from compound 20-1 (100 mg, 0.411 mmol) and compound 20-2 (113.5 mg, 0.411 mmol) according to general synthetic procedure A (110 mg, 53.6%) . LCMS: 500.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H) , 7.56–7.44 (m, 1H) , 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.91 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H) , 3.50–3.39 (m, 6H) , 2.96–2.56 (m, 5H) , 2.52–2.42 (m, 5H) , 2.19–2.10 (m, 1H) , 1.88–1.84 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) .

[0492] Example 20 was synthesized from compound 20-3 (110 mg, 0.220 mmol) in a similar fashion according to synthesis of example 1. LCMS: 739.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H) , 11.08 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.04 (s, 2H) , 8.22 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.68–7.51 (m, 1H) , 7.19–7.07 (m, 2H) , 7.02 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 2H) , 6.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 5.05 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 3.91–3.87 (m, 4H) , 3.42–3.38 (m, 4H) , 2.96–2.80 (m, 2H) , 2.55–2.51 (m, 2H) , 2.47–2.43 (m, 2H) , 2.04-2.01 (m, 1H) , 1.87 (s, 3H) , 1.83–1.81 (m, 2H) , 1.79 (s, 3H) .

[0493] Example 21

[0494] To a solution of compound 21-1 (541.0 mg, 1.605 mmol) and compound 21-2 (240 mg, 1.070 mmol) in TEA (5 mL) and DMF (5 mL) were added CuI (81.5 mg, 0.428 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (150.2 mg, 0.214 mmol) . The solution was stirred at 50 ℃ for 2 h under N2. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) , and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were  washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 21-3 (140 mg, 27.2%) . LCMS: 418.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.92 (s, 2H) , 5.16 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 3.64 (s, 2H) , 3.46 (s, 2H) , 3.35 (s, 4H) , 2.97–2.82 (m, 1H) , 2.66–2.54 (m, 2H) , 2.40–2.38 (m, 2H) , 2.12–2.01 (m, 1H) , 1.40 (s, 9H) .

[0495] Example 21 was synthesized from compound 21-3 in a similar fashion according to synthesis of example 1. LCMS: 720.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H) , 11.13 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 9.06 (s, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.95–7.92 (m, 3H) , 7.13 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.16 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 3.91 (s, 4H) , 3.70 (s, 2H) , 2.88–2.86 (dm, 1H) , 2.66–2.62 (m, 4H) , 2.58–2.56 (m, 2H) , 2.06–2.04 (m, 1H) , 1.87 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) .

[0496] Example 22

[0497] To a solution of compound 1-3 (200 mg, 0.584 mmol) in DMF (6 mL) were added compound 22-1 (69.5 mg, 0.584 mmol) and DIEA (226.4 mg, 1.752 mmol) . The mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was diluted with water (40 mL) and extracted with EA (40 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 22-2 (120 mg, 54.0%) . LCMS: 381.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 3.50–3.45 (m, 4H) , 3.34 (d, J = 2.2 Hz, 2H) , 3.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 2.89–2.86 (m, 1H) , 2.58–2.55 (m, 6H) , 2.05–1.98 (m, 1H) .

[0498] To a solution of compound 22-2 (50 mg, 0.119 mmol) in TEA (2 mL) and DMF (2 mL) were added compound INT-2 (67.9 mg, 0.178 mmol) , CuI (9.1 mg, 0.048 mmol) and PdCl2 (PPh3) 2 (16.7 mg, 0.024 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 h under N2. The mixture was filtered, concentrated to dryness, and purified by prep-HPLC to afford example 22. LCMS: 720.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H) , 11.07 (s, 1H) , 9.46 (s, 2H) , 9.37 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J = 12.8, 5.0 Hz, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.53 (s, 4H) , 2.89–2.85 (m, 2H) , 2.73 (s, 4H) , 2.04–2.01 (m, 2H) , 1.87 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) .

[0499] Example 23

[0500] To a solution of compound 1-3 (1 g, 2.921 mmol) in DMF (10 mL) were added compound 23-1 (735.8 mg, 2.921 mmol) and K2CO3 (403.7 mg, 2.921 mmol) . The mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EA (40 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (60 mL × 2) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 23-2 (1.01 g, 67.4%) . LCMS: 515.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H) , 8.99 (s, 2H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 5.08–5.04 (m, 1H) , 3.78 (s, 2H) , 3.46–3.42 (m, 4H) , 2.91–2.87 (m, 1H) , 2.66–2.64 (m, 4H) , 2.58–2.54 (m, 2H) , 2.07–1.93 (m, 1H) .

[0501] To a solution of compound 23-2 (500 mg, 0.974 mmol) in DMF (10 mL) were added (n-Bu) 6Sn2 (678.0 mg, 1.169 mmol) , LiCl (165.2 mg, 3.896 mmol) and Pd (PPh3) 4 (112.5 mg, 0.097 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 16 h under N2. The mixture was filtered, and the filtrate was diluted with water (80 mL) and extracted with EA (60 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 23-3 (130 mg, 9.23%) . LCMS: 725.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H) , 8.82–8.63 (m, 2H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.24 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 3.73 (s, 2H) , 3.44 (s, 4H) , 2.65 (s, 4H) , 1.53–1.48 (m, 4H) , 1.39–0.95 (m, 18H) , 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 9H) .

[0502] To a solution of compound 23-3 (110 mg, 0.152 mmol) in dioxane (6 mL) were added compound INT-1-8 (108.3 mg, 0.304 mmol) , LiCl (12.9 mg, 0.304 mmol) and Pd (PPh3) 4 (17.6 mg, 0.015 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 16 h under N2. The mixture was filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 23-6. LCMS: 710.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H) , 11.07 (s, 1H) , 9.47 (s, 2H) , 8.24 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H) , 3.87 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.49–3.47 (m, 4H) , 3.18–3.16 (m, 1H) , 2.91–2.87 (m, 1H) , 2.74–2.70 (m, 4H) , 2.62–2.60 (m, 2H) , 1.92 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) .

[0503] Example 23 was prepared from compound 23-6 (30 mg, 0.042 mmol) according to general synthetic procedure E. LCMS: 696.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H) , 11.08 (s, 1H) , 9.47 (s, 2H) , 9.37 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 3.87 (s, 2H) , 3.48 (s, 4H) , 2.72–2.67 (m, 5H) , 2.33 (s, 1H) , 2.04–1.97 (m, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 1.80 (s, 3H) .

[0504] Example 24

[0505] To a solution of compound 24-1 (1000 mg, 4.342 mmol) in DMF (10 mL) was added NaH (104.2 mg, 4.342 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. Then compound 24-2 (419.9 mg, 2.171 mmol) was added and the mixture was stirred at rt for 1.5 h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) , and extracted with EA (60 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL × 2) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 24-3 (330 mg, 19.6%) . LCMS: 389.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 2H) , 4.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.32 (s, 2H) , 3.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.44–2.33 (m, 4H) , 1.39 (s, 9H) .

[0506] To a solution of compound 24-3 (120 mg, 0.310 mmol) in dioxane (2 mL) were added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (157.3 mg, 0.620 mmol) , Pd2 (dba) 3 (28.4 mg, 0.031 mmol) , Xphos (14.8 mg, 0.031 mmol) and AcOK (91.1 mg, 0.930 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ under N2 for 2 h. The mixture was concentrated and the crude compound 24-4 was directly used for the next reaction. LCMS: 353.1 [M+H] +.

[0507] Compound 24-5 was prepared from compound 24-4 (243.9 mg, 0.561 mmol) and compound INT-1-8 (100 mg, 0.281 mmol) according to general synthetic procedure D (150 mg, 0.257 mmol) . LCMS: 584.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H) , 9.27 (s, 2H) , 8.18 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.56–4.35 (m, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 2.76–2.72 (m, 3H) , 2.51–2.45 (m, 6H) , 1.92 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) , 1.40 (s, 9H) .

[0508] Compound 24-6 was prepared from compound 24-5 (150 mg, 0.263 mmol) according to general synthetic procedure B. LCMS: 484.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H) , 9.33 (s, 2H) , 9.08 (s, 2H) , 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.24–7.18 (m, 2H) , 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.75–4.66 (m, 2H) , 4.64–4.54 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.54 (s, 2H) , 3.37 (s, 4H) , 1.92 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) .

[0509] Compound 24-7 was prepared from compound 24-6 (110 mg, 0.227 mmol) and compound 1-1 (125.6 mg, 0.455 mmol) according to general synthetic procedure A. LCMS: 740.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H) , 11.07 (s, 1H) , 9.28 (s, 2H) , 8.18 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.38–7.31 (m, 2H) , 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.19–7.17 (m, 1H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H) , 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.46 (s, 4H) , 2.85–2.81 (m, 3H) , 2.69–2.65 (m, 5H) , 2.55–2.53 (m, 2H) , 2.01–1.98 (m, 2H) , 1.92 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) .

[0510] Example 24 was prepared from compound 24-7 (80 mg, 0.108 mmol) according to general synthetic procedure E. LCMS: 726.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H) , 11.07 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 9.28 (s, 2H) , 8.17 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 4.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.46 (s, 4H) , 2.91–2.77 (m, 3H) , 2.67 (s, 4H) , 2.59–2.55 (m, 2H) , 2.08–1.95 (m, 1H) , 1.87 (s, 3H) , 1.80 (s, 3H) .

[0511] Example 25

[0512] Compound 25-3 was prepared from compound 25-1 (216.1 mg, 0.617 mmol) and compound INT-1-8 (200 mg, 0.561 mmol) according to general synthetic procedure D (170 mg, 48.3%) . LCMS: 500.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H) , 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 4.39–4.31 (m, 1H) , 4.27–4.20 (m, 1H) , 4.00–3.93 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.80–3.76 (m, 1H) , 3.67–3.59 (m, 1H) , 3.43–3.37 (m, 1H) , 1.92 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) , 1.66–1.53 (m, 2H) , 1.48–1.38 (m, 4H) .

[0513] A mixture of compound 25-3 (150 mg, 0.300 mmol) and HCl / dioxane (2.5 mL) in DCM (5 mL) and MeOH (1.25 mL) was stirred at rt for 30 min. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography to afford compound 25-3 (120 mg, 85%) . LCMS: 416.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H) , 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.92 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) .

[0514] A mixture of compound 25-3 (90 mg, 0.217 mmol) , MsCl (49.6 mg, 0.433 mmol) , TEA (65.8 mg, 0.650 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at rt for 1 h. The mixture was washed with st. aq NH4Cl and brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford compound 25-4. LCMS: 494.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.42 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 3H) , 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 3.88 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.68 (s, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) , 1.93 (s, 3H) .

[0515] A mixture of compound 25-4 (100 mg, 0.203 mmol) , compound 1-3 (90.4 mg, 0.264 mmol) , DIEA (130.9 mg, 1.013 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at 100 ℃ for 1 h. The mixture was diluted with water (30 mL) , extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 25-5. LCMS: 740.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.35 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.24–7.03 (m, 4H) , 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 4.49–4.45 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.52 (s, 2H) , 3.15–3.11 (m, 1H) , 2.93–2.74 (m, 6H) , 2.17–2.14 (m, 1H) , 1.98 (s, 3H) , 1.92 (s, 3H) , 1.65–1.61 (m, 4H) .

[0516] Example 25 was prepared from compound 25-5 (10 mg, 0.014 mmol) according to general synthetic procedure E. LCMS: 726.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H) , 11.08 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 4.30–4.29 (m, 2H) , 3.43–3.39 (m, 4H) , 2.93–2.84 (m, 2H) , 2.81–2.78 (m, 2H) , 2.64–2.61 (m, 4H) , 2.03–1.98 (m, 2H) , 1.87 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) .

[0517] Example 26

[0518] Compound 26-2 was prepared from compound 26-1 (190.7 mg, 0.505 mmol) and compound INT-1-8 (120 mg, 0.337 mmol) according to general synthetic procedure D (130 mg, 73.3%) . LCMS: 527.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.44-4.23 (m, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 2.93-2.89 (m, 2H) , 2.18 (d, J = 11.8 Hz, 2H) , 2.01-2.00 (m, 1H) , 1.99 (s, 1H) , 1.97-1.94 (m, 1H) , 1.93 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) .

[0519] Compound 26-3 was prepared from compound 26-2 (100 mg, 0.190 mmol) according to general synthetic procedure B (80 mg, crude) . LCMS: 427.3 [M+H] +.

[0520] Compound 26-5 was prepared from compound 26-3 (80 mg, 0.188 mmol) and compound 26-4 (60.0 mg, 0.281 mmol) according to general synthetic procedure C (100 mg, 85.5%) . LCMS: 624.6 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.25 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 4.19-4.15 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.01-2.97 (m, 2H) , 2.71 (t, J = 12.2 Hz, 2H) , 2.21-2.16 (m, 8H) , 1.99 (s, 3H) , 1.93 (s, 3H) , 1.77-1.73 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.32-1.28 (m, 2H) , 1.12-1.08 (m, 2H) , 0.88-0.86 (m, 1H) .

[0521] Compound 26-6 was prepared from compound 26-5 (100 mg, 0.160 mmol) according to general synthetic procedure B. LCMS: 524.3 [M+H] +.

[0522] Compound 26-7 was prepared from compound 26-6 (83 mg, 0.158 mmol) and compound 1-1 (87.5 mg, 0.317 mmol) according to general synthetic procedure A. LCMS: 780.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H) , 11.07 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 5.06 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 4.23-4.21 (m, 1H) , 4.08-4.06 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.01-2.97 (m, 4H) , 2.91-2.79 (m, 1H) , 2.68-2.53 (m, 5H) , 2.23-2.19 (m, 2H) , 2.16-2.01 (m, 6H) , 1.92 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) , 1.82-1.81 (m, 2H) , 1.26-1.22 (m, 2H) .

[0523] Example 26 was prepared from compound 26-7 (70 mg, 0.090 mmol) according to general synthetic procedure E. LCMS: 766.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H) , 11.07 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.88-6.80 (m, 2H) , 5.07 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 4.24 (s, 1H) , 4.07 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 3.31-3.27 (m, 4H) , 3.01-2.98 (m, 3H) , 2.91-2.82 (m, 1H) , 2.59-2.56 (m, 2H) , 2.23-2.21 (m, 1H) , 2.11-2.07 (m, 3H) , 2.05-1.95 (m, 3H) , 1.87 (s, 3H) , 1.84-1.81 (m, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 1.26-1.14 (m, 2H) .

[0524] Example 27

[0525] Compound 27-3 was prepared from compound 27-1 (200 mg, 0.602 mmol) and compound 27-2 (157.7 mg, 0.662 mmol) according to general synthetic procedure D (203 mg, 92.8%) . LCMS: 364.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.22 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.80-3.72 (m, 2H) , 1.89 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) .

[0526] To a solution of compound 27-3 (180 mg, 0.495 mmol) , PPh3 (194.9 mg, 0.743 mmol) in DCM (10 mL) was added carbon tetrabromide (246.4 mg, 0.743 mmol) at 0 ℃. The solution was stirred at rt for 2 h under N2. The mixture was washed with water. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 27-4 (110 mg, 52.1%) . LCMS: 426.2 [M+H] +.

[0527] To a solution of compound 27-4 (100 mg, 0.235 mmol) , compound 1-3 (80.3 mg, 0.235 mmol) in DMF (6 mL) was added TEA (0.20 mL, 1.407 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated and the residue was purified by prep-TLC to afford compound 27-5. LCMS: 688.5 [M+H] +.

[0528] Example 27 was prepared from compound 27-5 (110 mg, 0.160 mmol) according to general synthetic procedure E. LCMS: 674.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H) , 11.07 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.80-6.74 (m, 2H) , 5.07 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.48-3.44 (m, 4H) , 2.87-2.84 (m, 3H) , 2.69-2.53 (m, 7H) , 1.86 (s, 3H) , 1.78 (s, 3H) .

[0529] Example 28

[0530] To a solution of compound 28-1 (500 mg, 1.698 mmol) in DMF (10 mL) were added compound 28-2 (489.1 mg, 2.548 mmol) and NaHCO3 (142.7 mg, 1.698 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ under N2 for 18 h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 28-3 (130 mg, 18.9%) . LCMS: 306.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H) , 6.98–6.96 (m, 1H) , 6.51–6.38 (m, 2H) , 6.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.36–4.19 (m, 1H) , 4.10–3.91 (m, 2H) , 2.78–2.72 (m, 4H) , 2.57–2.55 (m, 1H) , 2.12–2.02 (m, 1H) , 1.88–1.82 (m, 1H) , 1.67–1.62 (m, 2H) , 1.51–1.43 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) .

[0531] Example 28 was synthesized from compound 28-3 (130 mg, 0.321 mmol) in a similar fashion according to synthesis of example 1. LCMS: 742.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H) , 10.79 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 9.02 (s, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.03–7.01 (m, 2H) , 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.46–6.42 (m, 2H) , 6.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 4.32–4.29 (m, 1H) , 2.99 (t, J = 11.8 Hz, 4H) , 2.75–2.59 (m, 3H) , 2.54 (s, 1H) , 2.21 (s, 2H) , 2.07 (s, 2H) , 1.86 (s, 3H) , 1.83 (s, 1H) , 1.79 (s, 3H) , 1.68–1.66 (m, 4H) , 1.32–1.29 (m, 2H) , 1.10–1.08 (m, 2H) .

[0532] The following examples 29-37 were prepared according to the methods described in example 28 with analogous starting materials.

[0533] Example 38

[0534] To a solution of compound 38-2 (500 mg, 2.143 mmol) in DCM (5 mL) was added pyridine (0.5 mL, 6.429 mmol) and Tf2O (725.5 mg, 2.572 mmol) at 0 ℃. The solution was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was concentrated to afford compound 38-2 (750 mg, crude) , and used directly in next step.

[0535] To a solution of compound 38-3 (250 mg, 0.816 mmol) and compound 38-2 (745.4 mg, 2.040 mmol) in THF (5 mL) was added DIEA (0.7 mL, 4.081 mmol) . The solution was stirred at 40 ℃ for 18 h. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) , and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated  to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 38-4 (70 mg, 16.4%) . LCMS: 522.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H) , 6.87–6.75 (m, 1H) , 6.50 (dd, J = 15.2, 2.4 Hz, 1H) , 6.41 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.86–3.60 (m, 8H) , 3.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 2.84 (s, 4H) , 2.74–2.71 (m, 1H) , 2.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 2.16–2.07 (m, 1H) , 1.93–1.86 (m, 1H) , 1.74–1.69 (m, 2H) , 1.61–1.55 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) .

[0536] Example 38 was synthesized from compound 38-4 (70 mg, 0.134 mmol) in a similar fashion according to synthesis of example 1. LCMS: 761.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H) , 10.78 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 9.05 (s, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.88–6.80 (m, 2H) , 6.51 (dd, J = 15.0, 2.2 Hz, 1H) , 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.50 (d, J = 13.3 Hz, 2H) , 4.32–4.15 (m, 1H) , 2.86 (s, 4H) , 2.78–2.67 (m, 2H) , 2.64 (s, 4H) , 2.59–2.54 (m, 2H) , 2.13–2.06 (m, 1H) , 2.04–1.94 (m, 4H) , 1.87 (s, 3H) , 1.86–1.85 (m, 1H) , 1.79 (s, 3H) , 1.78–1.74 (m, 1H) , 1.68–1.65 (m, 1H) .

[0537] Example 39

[0538] To a solution of compound INT-2 (40 mg, 0.095 mmol) in ACN (1 mL) was added NCS (12.7 mg, 0.095 mmol) . The mixture was stirred at rt for 18 h. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was purified by prep-TLC to afford compound 39-1 (20 mg, 46.2%) . LCMS: 497.1 [M+H+CH3CN] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (s, 1H) , 9.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 9.34–9.21 (m, 2H) , 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 1.87 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) .

[0539] Example 39 was prepared from compound 39-2 (20 mg, 0.044 mmol) and compound 39-3 (21.3 mg, 0.053 mmol) according to general synthetic procedure A. LCMS: 777.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 8.90–8.87 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.86–6.82 (m, 2H) , 6.51 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 4.27–4.25 (m, 1H) , 3.05–3.01 (m, 2H) , 2.87 (s, 4H) , 2.79–2.66 (m, 2H) , 2.62–2.54 (m, 2H) , 2.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.12–2.06 (m, 1H) , 2.02–1.99 (m, 1H) , 1.87 (s, 3H) , 1.84 (s, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 1.46 (s, 1H) , 1.11–1.09 (m, 2H) , 0.86–0.82 (m, 2H) .

[0540] Example 40

[0541] A mixture of compound 40-1 (1.0 g, 4.292 mmol) , compound 40-2 (1.12 g, 6.009 mmol) , BINAP (267.3 mg, 0.429 mmol) , Pd (OAc) 2 (48.2 mg, 0.215 mmol) and Cs2CO3 (1538.1 mg, 4.721 mmol) in toluene (40 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 h under N2. The mixture was filtered and the filtrated was concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 40-3 (1.2 g, 82.6%) . LCMS: 339.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.72 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.84–6.71 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.43 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 4H) , 3.35 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 4H) , 1.42 (s, 9H) .

[0542] To a solution of compound 40-3 (1.10 g, 3.251 mmol) in MeOH (33 mL) was added NaOH (6M) (7.7 mL, 3.251 mmol) . The mixture was stirred at 55 ℃ for 2 h. The reaction mixture was carefully added into ice-water (50 mL) while stirring, and adjusted to pH～5 with 1 N HCl. The mixture was extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford compound 40-4 (1.10 g, crude) . LCMS: 325.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H) , 7.70 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.79–6.70 (m, 2H) , 3.48–3.39 (m, 4H) , 3.33 (dd, J = 6.3, 3.8 Hz, 4H) , 1.42 (s, 9H) .

[0543] A mixture of compound 40-4 (1.0 g, 3.264 mmol) , compound 40-5 (507.4 mg, 3.083 mmol) , HATU (1.76 g, 4.624 mmol) and TEA (1.3 mL, 9.248 mmol) in DMF (30 mL) was stirred at rt for 1 h under N2. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) , and extracted with EA (70 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 40-6 (800 mg, 59.7%) . LCMS: 435.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H) , 8.08–8.05 (m, 1H) , 7.64 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.88–6.71 (m, 2H) , 4.77–4.67 (m, 1H) , 3.49–3.38 (m, 4H) , 3.32–3.27 (m, 4H) , 2.82–2.67 (m, 1H) , 2.58–2.51 (m, 1H) , 2.18–1.96 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) .

[0544] Example 40 was synthesized from compound 40-6 (200 mg, 0.460 mmol) in a similar fashion according to synthesis of example 1. LCMS: 771.7 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H) , 10.84 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.02 (s, 2H) , 8.07–8.01 (m, 1H) , 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.85–6.76 (m, 3H) , 4.77–4.74 (m, 2H) , 3.31 (s, 6H) , 2.97–2.92 (m, 4H) , 2.61–2.57 (m, 3H) , 2.39–2.35 (m, 1H) , 2.25–2.21 (m, 2H) , 2.01–1.92 (m, 2H) , 1.87 (s, 3H) , 1.85–1.81 (m, 3H) , 1.79 (s, 3H) , 1.11–1.08 (m, 2H) .

[0545] Example 41

[0546] A mixture of compound 41-1 (500 mg, 1.693 mmol) , acrylic acid (122.0 mg, 1.693 mmol) in AcOH (5 mL) was stirred at 100 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with water (50 mL) , extracted with EA (20 mL × 5) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 41-2 (250 mg, 40.2%) . LCMS: 368.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (t, J =8.8 Hz, 1H) , 6.41–6.34 (m, 2H) , 3.60–3.55 (m, 4H) , 3.40 (s, 2H) , 2.91 (s, 4H) , 2.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 1.48 (s, 9H) .

[0547] A mixture of compound 41-2 (220 mg, 0.599 mmol) , oxomethanediamine (179.9 mg, 2.994 mmol) in AcOH (3.5 mL) and toluene (3.5 mL) was stirred at 110 ℃ for overnight. The mixture was concentrated and diluted with NaHCO3, extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 41-3 (90 mg, 38.3%) . LCMS: 393.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H) , 7.08–6.92 (m, 3H) , 3.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.63–3.55 (m, 4H) , 3.08–2.98 (m, 4H) , 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.49 (s, 9H) .

[0548] A mixture of compound 41-3 (60 mg, 0.153 mmol) and HCl / dioxane (1.5 mL) in DCM (3 mL) was stirred at rt for 1 h. The mixture was concentrated to afford compound 41-4 (60 mg, crude) . LCMS: 293.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H) , 9.18 (s, 2H) , 7.24 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 7.12–7.11 (m, 1H) , 4.05 (s, 8H) , 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H) .

[0549] Example 41 was prepared from compound 41-5 (13 mg, 0.029 mmol) , compound 41-4 (11.0 mg, 0.038 mmol) according to general synthetic procedure C. LCMS: 729.7 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 9.02 (s, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 7.18 (dd, J = 14.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 7.08–7.06 (m, 1H) , 7.05–6.93 (m, 2H) , 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.06–2.95 (m, 7H) , 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 2.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.87 (s, 3H) , 1.86–1.83 (m, 3H) , 1.79 (s, 3H) , 1.14–1.05 (m, 2H) .

[0550] Example 42

[0551] Compound 42-2 was prepared from compound 41-4 (30 mg, 0.103 mmol) and compound 42-1 (35.0 mg, 0.154 mmol) according to general synthetic procedure C. LCMS: 504.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H) , 7.17 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 7.11–6.96 (m, 2H) , 3.90 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.00 (s, 4H) , 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 2.52 (s, 2H) , 2.35 (s, 2H) , 1.64 (d, J = 12.2 Hz, 2H) , 1.39–1.29 (m, 4H) , 1.28 (s, 9H) , 1.03–0.95 (m, 2H) .

[0552] Example 42 was synthesized from compound 42-2 (200 mg, 0.460 mmol) in a similar fashion according to synthesis of example 1. LCMS: 743.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.02 (s, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 7.13–6.97 (m, 4H) , 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.03–2.97 (m, 7H) , 2.69 (t, J = 6.6 Hz, 4H) , 2.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.87 (s, 3H) , 1.83–1.80 (m, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 1.67 (s, 1H) , 1.51 (s, 2H) , 1.19–1.13 (m, 3H) .

[0553] Example 43

[0554] To a solution of compound 43-1 (3.0 g, 13.761 mmol) in EtOH (2 mL) was added methyldiazane sulfuric acid (6.94 g, 48.165 mmol) and TEA (7.6 mL, 55.046 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ overnight. The mixture was diluted with water (50 mL) , and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by purified by silica gel column chromatography to afford compound 43-2 (670 mg, 19.9%) . LCMS: 244.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.51 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) .

[0555] To a solution of compound 43-2 (620 mg, 2.540 mmol) , acrylic acid (274.7 mg, 3.810 mmol) in HCl (2M) (15 mL) was added tetrabutylammonium bromide (81.9 mg, 0.254 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ overnight. The mixture was basified with a saturated solution of NaHCO3 to  pH～8. The solution was acidified with AcOH to pH～5. A white solid was precipitated, filtered, washed with water then dried under reduced pressure to afford compound 43-3 (600 mg, 74.7%) . LCMS: 318.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.43 (s, 2H) , 2.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H) .

[0556] To a solution of compound 43-3 (600 mg, 1.898 mmol) in AcOH (15 mL) was added sodium cyanate (246.8 mg, 3.796 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ overnight. To the mixture was added HCl (15 mL) . The mixture was stirred at 60 ℃ for another 3 h. The mixture was diluted with water (100 mL) , filtered and washed with water. The cake was dried under vacuum to afford compound 43-4 (450 mg, 69.5%) . LCMS: 342.9 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H) .

[0557] To a solution of compound 43-4 (450 mg, 1.319 mmol) , compound 40-2 (737.3 mg, 3.958 mmol) in dioxane (10 mL) were added Pd-PEPPSI-IHeptCl (38.5 mg, 0.040 mmol) and Cs2CO3 (1.29 g, 3.958 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ overnight. The mixture was diluted with water (50 mL) , extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was triturated by EA: MTBE (1: 5) to afford compound 43-5 (180 mg, 30.6%) as a gray solid. LCMS: 447.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.53 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.52 (s, 4H) , 3.06–2.98 (m, 4H) , 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.43 (s, 9H) .

[0558] Example 43 was synthesized from compound 43-5 (80 mg, 0.179 mmol) in a similar fashion according to synthesis of example 1. LCMS: 783.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H) , 10.53 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.02 (s, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 7.14–7.06 (m, 2H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 13.8 Hz, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.10 (s, 4H) , 3.01 (t, J = 11.8 Hz, 2H) , 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.67 (s, 1H) , 2.58 (s, 4H) , 2.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.87 (s, 3H) , 1.86–1.83 (m, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 1.13–1.10 (m, 2H) .

[0559] Example 44

[0560] To a solution of compound 44-1 (1 g, 4.031 mmol) in THF (100 mL) was added NaH (1.6 g, 40. 306 mmol) at 0 ℃, then the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. Then the mixture was stirred at rt for 1 h under N2. Compound 28-2 (3.1 g, 16.123 mmol) was added. The solution was stirred at 65 ℃for 18 h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was triturated with DCM: MeOH to afford compound 44-2 (900 mg, 62.2%) . LCMS: 358.9 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H) , 8.20 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 2H) , 8.03–7.93 (m, 1H) , 7.84 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.47 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 3.00–2.88 (m, 1H) , 2.77–2.64 (m, 2H) , 2.18–2.07 (m, 1H) .

[0561] A mixture of compound 44-2 (500 mg, 1.392 mmol) , compound 40-2 (331.2 mg, 1.670 mmol) , Cs2CO3 (1360.5 mg, 4.176 mmol) and Pd-PEPPSI-IHeptCl (135.4 mg, 0.139 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at 80 ℃ for 3 h under N2. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) , and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL ×3) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 44-3 (500 mg, 77.3%) . LCMS: 465.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.85–7.78 (m, 1H) , 7.04–6.97 (m, 2H) , 5.43 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 3.61 (s, 4H) , 3.07–2.99 (m, 4H) , 2.89 (s, 1H) , 2.73 (s, 1H) , 2.66 (t, J = 13.0 Hz, 1H) , 2.13–2.03 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) .

[0562] Example 44 was synthesized from compound 44-3 (150 mg, 0.323 mmol) in a similar fashion according to synthesis of example 1. LCMS: 801.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H) , 11.12 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.03 (s, 2H) , 8.28 (s, 1H) , 8.13–8.08 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.08–6.90 (m, 3H) , 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.42 (s, 1H) , 4.78 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 3.13 (s, 4H) , 2.96 (s, 2H) , 2.76–2.72 (m, 2H) , 2.67 (s, 2H) , 2.64 (s, 1H) , 2.54 (s, 4H) , 2.33 (s, 1H) , 2.09 (s, 1H) , 1.88 (s, 2H) , 1.87 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) , 1.23–1.20 (m, 2H) .

[0563] Example 45

[0564] Example 45 was synthesized from compound 43-5 (80 mg, 0.179 mmol) in a similar fashion according to synthesis of example 1. LCMS: 797.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H) , 10.53 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 9.01 (s, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 7.35 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.09 (s, 4H) , 2.97 (t, J = 11.6 Hz, 2H) , 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.58–2.51 (m, 4H) , 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.87 (s, 3H) , 1.85–1.81 (m, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 1.69–1.67 (m, 1H) , 1.47–1.43 (m, 2H) , 1.18–1.12 (m, 2H) .

[0565] The following examples 46-52 were prepared according to the methods described in example 1 with analogous starting materials.

[0566] Example 53

[0567] Compound 53-3 was prepared from compound 21-1 (1 g, 2.966 mmol) and compound 53-2 (1.4 g, 4.449 mmol) according to general synthetic procedure D (200 mg, 15.3%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H) , 8.00–7.80 (m, 3H) , 6.50 (s, 1H) , 5.16 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 3.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.94–2.89 (m, 1H) , 2.62–2.56 (m, 3H) , 2.11–2.02 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) .

[0568] A mixture of compound 53-3 (200 mg, 0.455 mmol) in EA (4 mL) was added 10%Pd / C (48.4 mg, 0.046 mmol) . The mixture was stirred at rt under H2 for 16 h. The mixture was filtered and concentrated to afford compound 53-4 (180 mg, 89.6%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H) , 7.88–7.80 (m, 2H) , 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 4.19–4.05 (m, 2H) , 2.99–2.67 (m, 4H) , 2.65–2.52 (m, 2H) , 2.13–2.01 (m, 1H) , 1.80 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 1.60–1.56 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) .

[0569] Example 53 was synthesized from compound 53-4 (180 mg, 0.408 mmol) in a similar fashion according to synthesis of example 1. LCMS: 778.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H) , 11.12 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.02 (s, 2H) , 8.19 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.82–7.76 (m, 2H) , 7.10 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 3.02–2.93 (m, 4H) , 2.91–2.70 (m, 2H) , 2.70–2.52 (m, 2H) , 2.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.07–2.01 (m, 3H) , 1.94–1.88 (m, 3H) , 1.87 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) , 1.78–1.71 (m, 4H) , 1.11–1.08 (m, 2H) .

[0570] Example 54

[0571] To a solution of compound 1-3 (150 mg, 0.438 mmol) in DMSO (4 mL) was added compound 54-1 (298.7 mg, 1.314 mmol) and titanium ispropoxide (248.8 mg, 0.876 mmol) at rt. The mixture was stirred at 0 ℃ for 16 h. The mixture was added NaBH3CN (27.6 mg, 0.438 mmol) while stirring at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 2 h. The mixture was diluted with water  (40 mL) , extracted with EA (20 mL × 3) . Combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 54-2 (95 mg, 39.2%) . LCMS: 554.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H) , 7.69 (t, J = 11.2 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 3.94 (d, J = 10.7 Hz, 2H) , 3.40 (t, J = 9.6 Hz, 4H) , 2.96–2.80 (m, 1H) , 2.67–2.61 (m, 4H) , 2.59–2.52 (m, 1H) , 2.44 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 2.36–2.19 (m, 1H) , 2.00 (dd, J = 16.9, 9.9 Hz, 2H) , 1.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 1.53–1.49 (m, 1H) , 1.39 (s, 9H) , 1.03–0.89 (m, 2H) , 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

[0572] Example 54 was synthesized from compound 54-2 (95 mg, 0.172 mmol) in a similar fashion according to synthesis of example 1. LCMS: 793.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H) , 11.08 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.01 (s, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H) , 4.79–4.76 (m, 2H) , 3.44 (s, 5H) , 3.03–2.83 (m, 3H) , 2.70–2.61 (m, 5H) , 2.34–2.32 (m, 1H) , 2.13 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 2.04–2.02 (m, 1H) , 1.87 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) , 1.78–1.72 (m, 2H) , 1.13–1.10 (m, 2H) , 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

[0573] Example 55

[0574] Compound 55-2 was prepared from compound 1-1 (500 mg, 1.81 mmol) and compound 55-1 (179.4 mg, 1.81 mmol) according to general synthetic procedure A (150 mg, 23.3%) . LCMS: 356.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 5.08 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 4H) , 2.95–2.82 (m, 1H) , 2.65–2.52 (m, 2H) , 2.48 (s, 4H) , 2.04–1.99 (m, 1H) .

[0575] Compound 55-4 was prepared from compound 55-2 (110 mg, 0.31 mmol) and compound 55-3 (86.2 mg, 0.402 mmol) in a similar fashion according to the synthesis of D60-2 (30 mg, 17.5%) . LCMS: 554.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11.07 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 4.07–3.82 (m, 6H) , 2.98 (t, J = 11.9 Hz, 2H) , 2.83–2.67 (m, 6H) , 2.13 (s, 3H) , 1.78–1.73 (m, 4H) , 1.66–1.62 (m, 2H) , 1.55–1.47 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) .

[0576] Example 55 was synthesized from compound 55-4 (30 mg, 0.054 mmol) in a similar fashion according to synthesis of example 1. LCMS: 793.6 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H) , 11.08 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 9.02 (s, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 4.78 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 4.08 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 3.00 (t, J = 12.6 Hz, 4H) , 2.89–2.85 (m, 2H) , 2.64–2.55 (m, 2H) , 2.16 (s, 2H) , 2.06–1.95 (m, 2H) , 1.87 (s, 3H) , 1.79 (s, 6H) , 1.55–1.45 (m, 4H) , 1.25–1.21 (m, 2H) .

[0577] The following examples 56-60 were prepared according to the methods described in example 28 with analogous starting materials.

[0578] Example 61

[0579] A mixture of compound INT-2 (70 mg, 0.167 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (13.0 mg, 0.017 mmol) , compound 61-1 (60.4 mg, 0.333 mmol) , CuI (3.2 mg, 0.017 mmol) , TEA (50.6 mg, 0.500 mmol) in THF (1 mL) was stirred at 50 ℃ overnight. The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 61-2 (50 mg, 57.7%) as a yellow solid. LCMS: 562.4 [M+H+CH3CN] +.

[0580] Compound 61-3 was prepared from compound 61-2 (50 mg, 0.096 mmol) according to general synthetic procedure B. LCMS: 421.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H) , 9.50 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.63–7.55 (m, 2H) , 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 4.24–4.21 (m, 1H) , 4.09 (s, 2H) , 1.87 (s, 3H) , 1.80 (s, 3H) , 1.73–1.57 (m, 1H) .

[0581] Example 61 was prepared from compound 61-3 (50 mg, 0.119 mmol) and compound 61-4 (39.6 mg, 0.119 mmol) according to general synthetic procedure C. LCMS: 738.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H) , 10.77 (s, 1H) , 9.45–9.41 (m, 3H) , 8.24 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.84 (dd, J = 16.8, 8.8 Hz, 2H) , 6.50 (dd, J = 15.0, 2.4 Hz, 1H) , 6.45–6.36 (m, 1H) , 5.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.33–4.17 (m, 1H) , 3.65–3.51 (m, 4H) , 3.13–3.08 (m, 4H) , 2.75–2.70 (m, 1H) , 2.61–2.53 (m, 2H) , 2.34 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.12–2.05 (m, 1H) , 1.88 (s, 3H) , 1.87–1.82 (m, 1H) , 1.80 (s, 3H) , 1.75–1.71 (m, 2H) , 1.30–1.24 (m, 3H) .

[0582] Example 62

[0583] Compound 62-1 was synthetized according to the procedure described in example 1 from corresponding starting materials.

[0584] To a solution of compound 62-1 (505.9 mg, 2.874 mmol) and compound 62-2 (120 mg, 0.287 mmol) in DMF (1 mL) was added DIEA (0.1 mL, 0.862 mmol) . The solution was stirred at 100 ℃ for 3 h. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) , which was extracted with EA (30 mL × 3) .  The combined organic layer was washed with water and brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford compound 62-3 (70 mg, 42.5%) . LCMS: 575.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.77 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 6.84–6.79 (m, 2H) , 6.50 (dd, J = 15.2, 2.4 Hz, 1H) , 6.43–6.37 (m, 1H) , 5.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.28–4.20 (m, 2H) , 2.85–2.74 (m, 6H) , 2.72–2.64 (m, 1H) , 2.59–2.54 (m, 2H) , 2.48–2.43 (m, 2H) , 2.37–2.33 (m, 2H) , 2.12–2.04 (m, 1H) , 1.86–1.82 (m, 1H) , 1.72 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 1.57–1.55 (m, 1H) , 1.40–1.38 (m, 2H) , 1.23–1.09 (m, 2H) .

[0585] To a solution of compound 62-3 (50 mg, 0.087 mmol) and B2pin2 (44.3 mg, 0.174 mmol) in dioxane (2 mL) were added AcOK (25.6 mg, 0.262 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (6.4 mg, 0.009 mmol) . The solution was stirred at 90 ℃ for 3h. The reaction mixture was filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by prep-HPLC to afford compound 62-4. LCMS: 539.2 [M+H] +.

[0586] Example 62 was prepared from compound 62-4 (59.0 mg, 0.11 mmol) and compound INT-1 (25 mg, 0.073 mmol) according to general synthetic procedure D. LCMS: 756.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H) , 10.77 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.21–8.09 (m, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.02–6.97 (m, 3H) , 6.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.54–6.47 (m, 1H) , 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.42 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 4.26–4.23 (m, 1H) , 2.94–2.84 (m, 6H) , 2.78–2.65 (m, 2H) , 2.58 (d, J = 4.0 Hz, 4H) , 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.11–2.08 (m, 1H) , 1.87 (s, 3H) , 1.80 (s, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 1.77–1.75 (m, 1H) , 1.63–1.61 (m, 1H) , 1.43–1.41 (m, 2H) , 1.18–1.12 (m, 2H) .

[0587] Example 63

[0588] To a solution of INT-3 (500 mg, 0.694 mmol) in toluene (10 mL) was added 63-M1 (167 mg, 0.694 mmol) , Pd (PPh3) 4 (80 mg, 0.069 mmol) and copper (I) iodide (26.4 mg, 0.139 mmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ under N2 for 3 h. The mixture was filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with 0 to 20%EtOAc in petroleum ether) to afford 63-1 (150 mg, 40 %yield) as a yellow solid. LCMS: 544.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.49 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 1.87 (s, 3H) , 1.78 (s, 3H) .

[0589] Compound 63-2 was prepared according to the methods described in the synthesis of INT-1 with analogous starting materials. LCMS: 417.2 [M+CH3CN+H] +.

[0590] To a solution of 63-M2 (40.9 mg, 0.092 mmol) in DMSO (0.5 mL) was added Compound 63-2 (23 mg, 0.061 mmol) and DIPEA (39.5 mg, 0.306 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃  under N2 for 16 h. The mixture was filtered and purified by Pre-HPLC to afford Example 63 (1.84 mg, 4 %yield) . LCMS: 785.6 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H) , 10.78 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.54 –6.41 (m, 2H) , 5.78 (d, J = 19.5 Hz, 1H) , 4.26 (s, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 3.64 (s, 2H) , 3.26 –3.23 (m, 2H) , 2.94 (s, 2H) , 2.86 (s, 4H) , 2.67 (s, 2H) , 2.55 (s, 4H) , 2.33 (s, 1H) , 2.07 (s, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 1.80 (s, 3H) , 1.74 (s, 2H) , 1.69 –1.63 (m, 2H) .

[0591] The following examples 64-128 were prepared according to the methods as aforementioned with analogous starting materials.

[0592] Examples 135, 136, 137, and 138

[0593] To a solution of compound 56-1 (4.9 g, 16.59 mmol) in DMF (30 mL) was added compound 56-2 (6.37 g, 33.2 mmol) and sodium bicarbonate (4.18 g, 49.8 mmol) . The mixture was stirred at 65 ℃ under N2 for 16 h. The reaction mixture was diluted with water (40 mL) , extracted with EA (50 mL ×3) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL ×3) , dried over Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (eluting with 0 to 8%MeOH in DCM) to afford product (5.3 g, 79 %yield) as a white solid. The product was separated by SFC (Column: Daicel CHIRALCEL AD, 250*30 mm*10μm; Condition: 50%MeOH (+0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) with 50%CO2; Wavelength: 214 nm; Flow rate: 140 mL / min; Column temp: 35°; Back pressure: 100 bar) to afford compound 56-3-M1 (shorter retention time) and compound 56-3-M2 (longer retention time) .

[0594] 56-3-M1: LCMS: 407.2 [M+H] +; 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.47 –6.38 (m, 2H) , 4.01 (dd, J = 12.5, 4.8 Hz, 1H) , 3.60 (s, 4H) , 3.00 –2.84 (m, 5H) , 2.79 –2.65 (m, 1H) , 2.57 –2.43 (m, 1H) , 1.97 –1.84 (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) .

[0595] 56-3-M2: LCMS: 407.2 [M+H] +; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H) , 6.90 –6.79 (m, 1H) , 6.52 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 6.42 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.25 (s, 1H) , 3.43 (s, 4H) , 2.82 –2.75 (m, 4H) , 2.79 –2.66 (m, 1H) , 2.62 –2.55 (m, 1H) , 2.12 –2.03 (m, 1H) , 1.92 –1.78 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) .

[0596] To a solution of compound 56-3-M1 (65 mg, 0.160 mmol) in DCM (1 mL) was added HCl / dioxane (4.0 M, 1 mL) . The mixture was stirred for 1 h. The mixture was concentrated to afford compound 56-4-M1 (42.9 mg, 87 %yield) as a gray solid. LCMS: 307.1 [M+H] +; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H) , 9.50 (s, 2H) , 7.01 –6.91 (m, 1H) , 6.68 –6.50 (m, 1H) , 4.34 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H) , 3.20 –3.01 (m, 8H) , 2.84 –2.72 (m, 1H) , 2.64 –2.54 (m, 1H) , 2.12 –2.03 (m, 1H) , 1.93 –1.82 (m, 1H) .

[0597] To a solution of compound 56-4-M1 (500 mg, 1.632 mmol) , compound 56-5 (833 mg, 3.26 mmol) in DMF (5 mL) was added sodium triacetoxyborohydride (1038 mg, 4.90 mmol) . The mixture was stirred for 2 h. The reaction mixture was diluted with water (40 mL) , and extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (40 mL) , dried over Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (eluting with 0 to 8%MeOH in DCM) to afford product. The product was separated by SFC (Column: Daicel CHIRALCEL OD, 250*25  mm*10μm; Condition: 55%MeOH (+0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) with 45%CO2; Wavelength: 214 nm; Flow rate: 140 mL / min; Column temp: 35°; Back pressure: 100 bar) to afford compound 56-6-M1P1 (shorter retention time) and compound 56-6-M1P2 (longer retention time) as gray solids.

[0598] 56-6-M1P1: LCMS: 546.4 [M+H] +.

[0599] 56-6-M1P2: LCMS: 546.5 [M+H] +.

[0600] Compound 56-4-M2 was used in similar protocol and chiral SFC (Column: Daicel CHIRALCEL OD, 250*25 mm*10 μm; Condition: 55%MeOH (+0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) with 45%CO2; Wavelength: 214 nm; Flow rate: 140 mL / min; Column temp: 35°; Back pressure: 100 bar) to afford compound 56-6-M2P1 (shorter retention time) and compound 56-6-M2P2 (longer retention time) .

[0601] 56-6-M2P1: LCMS: 546.4 [M+H] +; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H) , 6.84 –6.78 (m, 1H) , 6.50 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H) , 6.41 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.28 –4.22 (m, 1H) , 3.92 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H) , 3.57 –3.54 (m, 1H) , 3.43 –3.40 (m, 2H) , 3.23 (s, 2H) , 2.98 –2.90 (m, 1H) , 2.84 (s, 4H) , 2.77 –2.67 (m, 1H) , 2.60 –2.53 (m, 2H) , 2.43 (s, 2H) , 2.12 –2.05 (m, 1H) , 2.02 –1.96 (m, 1H) , 1.86 –1.82 (m, 1H) , 1.58 –1.53 (m, 4H) , 1.43 (s, 2H) , 1.38 (s, 9H) .

[0602] 56-6-M2P2: LCMS: 546.4 [M+H] +; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H) , 6.84 –6.78 (m, 1H) , 6.50 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H) , 6.41 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.29 –4.21 (m, 1H) , 3.92 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H) , 3.56 (dd, J = 14.0, 5.9 Hz, 1H) , 3.43 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 3.22 (s, 2H) , 2.99 –2.90 (m, 1H) , 2.84 (s, 4H) , 2.77 –2.67 (m, 1H) , 2.60 –2.53 (m, 2H) , 2.43 (s, 2H) , 2.12 –2.04 (m, 1H) , 1.99 (dd, J = 12.3, 7.8 Hz, 1H) , 1.89 –1.80 (m, 1H) , 1.55 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 3H) , 1.52 –1.48 (m, 1H) , 1.47 –1.40 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) .

[0603] To a solution of compound 56-6-M1P1 (220 mg, 0.403 mmol) , TFA (3 mL) in DCM (3 mL) was stirred for 1 h. The mixture was concentrated to afford compound 56-7-M1P1. LCMS: 446.3 [M+H] +.

[0604] A mixture of compound 56-7-M1P1 (100 mg, 0.238 mmol) , compound INT-2 (170 mg, 0.381 mmol) in DMSO (1.5 mL) was added DIPEA (0.208 mL, 1.190 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 1 h. The mixture was filtered and purified by Pre-HPLC to afford Example 135. LCMS: 785.7 [M+H] +; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H) , 10.77 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 9.02 (s, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.82 (t, J = 9.2 Hz, 2H) , 6.57 –6.39 (m, 2H) , 5.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.26 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 4.04 –3.95 (m, 1H) , 3.69 –3.58 (m, 3H) , 3.07 –3.00 (m, 1H) , 2.89 –2.73 (m, 4H) , 2.79 –2.66 (m, 2H) , 2.58 (d, J = 4.3 Hz, 2H) , 2.54 (s, 2H) , 2.13 –2.03 (m, 2H) , 1.99 –1.82 (m, 5H) , 1.79 (s, 3H) , 1.70 (s, 2H) , 1.66 –1.59 (m, 2H) .

[0605] Examples 136-138 were prepared from the corresponding chiral intermediates.

[0606] 136 (prepared from 56-7-M1P2) : LCMS: 785.7 [M+H] +; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ12.81 (s, 1H) , 10.79 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.03 (s, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.53 –6.43 (m, 2H) , 5.92 –5.85 (m, 1H) , 4.28 (s, 1H) , 4.19 –4.11 (m, 4H) , 3.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.49 (s, 1H) , 2.97 –2.91 (m, 4H) , 2.78 –2.52 (m, 4H) , 2.33 (s, 2H) , 2.12 –1.97 (m, 2H) , 1.89 –1.82 (m, 5H) , 1.79 (s, 3H) , 1.69 –1.61 (m, 4H) .

[0607] 137 (prepared from 56-7-M2P1) : LCMS: 785.7 [M+H] +; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ12.80 (s, 1H) , 10.77 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 9.02 (s, 2H) , 8.17 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.87 –6.77 (m, 2H) , 6.53 –6.46 (m, 1H) , 6.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.29 –4.21 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 4.02 –3.95 (m, 1H) , 3.71 –3.60 (m,  3H) , 3.06 –2.96 (m, 1H) , 2.86 (s, 4H) , 2.78 –2.67 (m, 1H) , 2.61 –2.53 (m, 3H) , 2.48 –2.41 (m, 2H) , 2.12 –2.02 (m, 2H) , 1.87 (s, 3H) , 1.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 1.79 (s, 3H) , 1.68 –1.62 (m, 5H) .

[0608] 138 (prepared from 56-7-M2P2) : LCMS: 785.4 [M+H] +; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ12.80 (s, 1H) , 10.78 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 9.03 (s, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.83 (t, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.51 –6.42 (m, 2H) , 5.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.29 –4.21 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 13.3 Hz, 2H) , 4.00 (s, 1H) , 3.73 –3.60 (m, 3H) , 3.02 (s, 1H) , 2.87 (s, 4H) , 2.77 –2.67 (m, 1H) , 2.61 –2.51 (m, 5H) , 2.14 –2.01 (m, 2H) , 1.90 –1.82 (m, 4H) , 1.79 (s, 3H) , 1.68 –1.60 (m, 5H) .

[0609] Examples 139 and 140

[0610] A mixture of compound 56-4-M1 (2 g, 6.53 mmol) , tert-butyl methyl (3-oxocyclobutyl) carbamate (1.95 g, 9.79 mmol) in DMF (20 mL) was added sodium triacetoxyborohydride (4.15 g, 19.59 mmol) . The mixture was stirred for 2 h, diluted with water (30 mL) , and adjusted to pH～8 with saturated NaHCO3 solution. The solution was extracted with EtOAc (20 mL ×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (eluting with 0 to 10%MeOH in DCM) to afford compound 131-1-M1 as a green solid. LCMS: 490.4 [M+H] +; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H) , 6.87 –6.77 (m, 1H) , 6.46 (ddd, J = 11.9, 11.0, 2.4 Hz, 2H) , 5.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.32 –3.84 (m, 2H) , 3.50 –3.37 (m, 1H) , 2.84 (s, 4H) , 2.78 –2.68 (m, 4H) , 2.57 (dt, J = 17.5, 4.1 Hz, 1H) , 2.47 –2.14 (m, 7H) , 2.13 –2.02 (m, 1H) , 1.92 –1.77 (m, 3H) , 1.37 (s, 9H) .

[0611] To a solution of compound 131-1-M1 (1.5 g, 3.06 mmol) in DCM (20 mL) was added HCl / dioxane (4.0 M, 20 mL) . The mixture was stirred for 1 h. The mixture was concentrated to afford compound 131-2-M1 as a green solid. LCMS: 390.3 [M+H] +; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H) , 10.81 (s, 1H) , 9.59 (s, 2H) , 6.94 –6.88 (m, 2H) , 6.61 (dd, J = 14.8, 2.4 Hz, 1H) , 6.52 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H) , 4.32 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H) , 3.74 –3.61 (m, 1H) , 3.56 –3.43 (m, 3H) , 3.29 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 3.22 –2.98 (m, 4H) , 2.81 –2.70 (m, 3H) , 2.65 –2.54 (m, 3H) , 2.51 (s, 1H) , 2.49 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.14 –2.01 (m, 1H) , 1.89 (dt, J = 12.3, 3.9 Hz, 1H) .

[0612] A mixture of compound 131-2-M1 (500 mg, 1.190 mmol) , compound INT-2 (602 mg, 1.547 mmol) in DMSO (10 mL) was added DIPEA (2.078 mL, 11.90 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 1 h. The mixture was diluted with water (50 mL) , and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (eluting with 0 to 10%MeOH in DCM) to afford product. The product was separated by chiral chromatography (Column: Daicel CHIRALPAK IE, 250*25 mm*10 μm; Condition: 50%EtOH (+0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) with 50%ACN; Wavelength: 254 nm; Flow rate: 50 mL / min; Column temp: 35°) to afford Example 139 (shorter retention time) and Example 140 (longer retention time) .

[0613] 139: LCMS: 729.2 [M+H] +; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H) , 10.78 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.04 (s, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.89 –6.80 (m, 2H) , 6.52  (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.02 –4.89 (m, 1H) , 4.27 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 3.15 (s, 3H) , 2.88 (s, 4H) , 2.79 –2.71 (m, 1H) , 2.62 –2.53 (m, 3H) , 2.47 –2.35 (m, 5H) , 2.12 –2.00 (m, 3H) , 1.91 –1.83 (m, 4H) , 1.80 (s, 3H) .

[0614] 140: LCMS: 729.4 [M+H] +; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H) , 10.78 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.04 (s, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.90 –6.81 (m, 2H) , 6.53 (d, J = 15.1 Hz, 1H) , 6.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.49 –5.33 (m, 1H) , 4.32 –4.22 (m, 1H) , 3.21 (s, 3H) , 3.01 –2.90 (m, 5H) , 2.80 –2.53 (m, 6H) , 2.33 (s, 4H) , 2.13 –2.06 (m, 1H) , 1.90 –1.83 (m, 4H) , 1.79 (s, 3H) .

[0615] Biological Assays

[0616] Assay A: PKMYT1 HTRF assay

[0617] Compound serial dilution was performed by Echo, and the final concentrations vary from 10 μM to 0.5 nM. This was filled by the addition of 5 μL / well of enzyme solution to the assay plate containing the compound. The plate was centrifuged at 1000 rpm for 1 minute, and incubate 15 minutes at 25 ℃. Then 5 μL / well of tracer solution (Tracer 178) was added to initiate the reaction, and incubate for 60 minutes at 25 ℃. Next 5 μL GST-Tb was added into the assay plate, the plate was centrifuged at 1000 rpm for 1 minute, and incubate for 15 minutes at 25 ℃. The assay plate was read on Envision.

[0618] Assay B: WEE1 ADP-Glo assay

[0619] Compound serial dilution is performed by Echo, and the final concentrations vary from 10 μM to 0.5 nM. This was filled by the addition of 5 μL / well of enzyme solution to the assay plate containing the compound. The plate was centrifuged at 1000 rpm for 1 minute, and incubate 15 minutes at 25 ℃. Then 5 μL / well of substrate solution was added to initiate the reaction, and incubate for 60 minutes at 25 ℃. Next 10 μL kinase detection reagent was added into the assay plate, the plate was centrifuged at 1000 rpm for 1 minute, and incubate for 60 minutes at 25 ℃. The assay plate was read on Envision for US LUM as RLU.

[0620] Assay C: MYT1 degradation in HCC1569 cells

[0621] HCC1569 cells were seeded into 6 well microplate and cultured in 37℃ cell incubator overnight. Compounds were added into cell plate at indicated concentration and cultured for 24 hours. The cells were then harvested and lysed by cell lysis buffer (Thermo, FNN0011) . The protein concentration in the lysates was measured through BCA assay (Beyotime, P0012) and subjected to Western blot assay. The primary antibodies were PKMYT1 (CST, 4282S) , Phospho-CDK1 (Thr14) (Abcam, ab58509) and the internal reference GAPDH (Merck, MAB374) or Vinculin (CST, 13901S) . The grayscale values of the WB bands were quantified using the analysis software included with the imaging system. The Remaining%of each group was calculated using the mean value of DMSO group as 100%. Activation%= Sample  / DMSO average *100.

[0622] Assay D: pCDK1 In Cell Western Assay in HCC1569 cells

[0623] HCC1569 cells were seeded into 384 well plate at 6000 cells / well and incubated at 37℃, 5%CO2 overnight. The next day, 40 nL of serially diluted compound (final 0.1%DMSO) was added to the plate by Echo 655 and incubated for 6 hr in the incubator. Then the cells were fixed with 40 μL of 8%fixative solution for 20 min at room temperature. After two PBS washes, the cells were permeabilized with 40 μL of Methanol for 10 minutes at room temperature. 20 μL of Li-Cor blocking buffer was added to each well and incubated at room temperature for 1 hr. Then blocking buffer containing primary antibody anti-CDK1 phospho T14 (ab58509) and Anti-GAPDH (CST#97166S) was added to the plate  and incubated at 4 ℃ overnight. The next day, the plate was washed with PBST 3 times. Then blocking buffer containing secondary antibody IRDye 800CW Goat anti-Rabbit IgG (H+L) and RDye 680RD Goat anti Mouse IgG (H+L) was added to the wells and incubated for 1h at room temperature away from light. After washed with PBST for 3 times, the plate was scanned with Odyssey CLx. Assay E: HCC1569 Proliferation Assay.

[0624] HCC1569 cells were seeded into 96 well plate at 2000 cells / well and incubated at 37℃, 5%CO2 for overnight. The next day, 1 μL of serial diluted compound (final 0.3%DMSO) was added to the plate by Echo 655 and incubate for 7 days in the incubator. On the 7th day, the plate was removed from the incubator and equilibrated to room temperature. 60 μL of CellCounting-lite reagent was added to each well and incubated at room temperature for 30 minutes in the dark. The luminescence signal was read using a BMG plate reader.

[0625] Assay F: in vivo Efficacy Study in CDX models.

[0626] All animal procedures were conducted in accordance with the AAALAC guidelines and IACUC regulations. Female Balb / c nude mice were acclimated for around 1 week prior to use. The human cancer cell lines, e.g., HCC1569, Ovcar3, HCC1599, HUCCT1, SW1573, MDA-MB-157, Ovcar8, HCC1806, MKN7, MKN1, SW837, were implanted at 1-10 million cells were inoculated subcutaneously at the right flanks of animals (n = 5-6 per group) . The treatment started when the mean tumor size reached 100-200 mm3. Mice were assigned to groups such that the mean tumor volume was the same for each treatment group and time point. The compound was weighed and dissolved with a formulation as a clear solution before use. The measurement of tumor size was conducted twice a week with a caliper and the tumor volume (mm3) was estimated using the formula: TV = a × b2 / 2, where a and b are long and short diameters of a tumor, respectively. The TVs were used for calculation of the tumor growth inhibition (TGI) value using the formula: TGI (%) = [1- (Tn-T0) /  (Cn-C0) ] × 100%, only over the dosing period (dosing days 0 to days n) .

[0627] The data for exemplary compounds provided herein in Assays A, B, C, and D is shown in Table 3.

[0628] TABLE 3

[0629] MYT1 HTRF IC50 (nM) : 0<A≤10; 10<B≤50; 50<C≤500; 500<D≤5000; 5000<E;

[0630] WEE1 ADP-Glo IC50 (nM) : 0<A≤10; 10<B≤50; 50<C≤500; 500<D≤5000; 5000<E;

[0631] MYT1 DC50 (nM) : A≤1; 1<B≤10; 10<C≤50; 50<D≤500; 500<E≤1000; 1000<F;

[0632] pCDK1 IC50 (nM) : 0<A≤10; 10<B≤50; 50<C≤500; 500<D≤1000; 1000<E;

[0633] NT: Not tested.

[0634] The foregoing description is considered as illustrative only of the principles of the present disclosure. Further, since numerous modifications and changes will be readily apparent to those skilled in the art, it is not desired to limit the invention to the exact construction and process shown as described above. Accordingly, all suitable modifications and equivalents may be considered to fall within the scope of the invention as defined by the claims that follow.

Claims

1.A bifunctional compound having the chemical structure:ULM―L―PTM,or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,wherein:the PTM is a small molecule comprising a PKMYT1 protein targeting moiety;the ULM is a small molecule E3 ubiquitin ligase binding moiety that binds an E3 ubiquitin ligase; andthe L is a bond or a chemical linking moiety connecting the ULM and the PTM.2.The bifunctional compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the bifunctional compound is of Formula (I” ) , (II” ) , (III” ) , (IV” ) , (V” ) , (VI” ) , (VII” ) , (VIII” ) , (X” ) , (XI” ) , or (XII” ) : wherein:Q is N or CRQ;RQ is H, OH or NH2;or RQ and R3 are taken together with the atom to which they are attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R;or RQ and R6 are taken together with the atom to which they are attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R;Ring A is absent, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;each R1 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a;or two R1 on the same atom are taken together to form an oxo;each R1a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo;n is an integer from 0 to 6;R2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;each of W is independently N or CRW;each of W1 is independently N or CRW;each of W2 is independently N or CRW;each of W3 is independently NRW or C (RW) 2;each of W4 is independently N or CRW;each of RW is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -SRa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;X is N or CRX;RX is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Y is N or CRY;RY is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Z is N or CRZ;RZ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more R;E is N or CRE;RE is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;G is NRG or C (RG) 2;each of RG is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;R3 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each of C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R;R4 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each of C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R;R5 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each of C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl and optionally substituted with one or more R;R6 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyll, wherein each of C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl and optionally substituted with one or more R;each Ra is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1-C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two Ra are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1-C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two Rb are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1-C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; andeach R is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) NH2, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6haloalkylidenyl, C3-C6cycloalkyl, or heterocycloalkyl;or two R on the same atom form an oxo.3.The bifunctional compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the PTM is of Formula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VIII) , (X) , (XI) , or (XII) : wherein:Ring A is absent, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;each R1 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a; or two R1 on the same atom are taken together to form an oxo;each R1a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo;n is an integer from 0 to 6;R2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;each of W is independently N or CRW;each of W1 is independently N or CRW;each of W2 is independently N or CRW;each of W3 is independently NRW or C (RW) 2;each of W4 is independently N or CRW;each of RW is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -SRa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;X is N or CRX;RX is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Y is N or CRY;RY is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Z is N or CRZ;RZ is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more R;E is N or CRE;RE is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;G is NRG or C (RG) 2;each of RG is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;R3 is halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;R4 is halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;R5 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;R6 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;each Ra is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1-C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two Ra are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1-C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two Rb are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1-C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; andeach R is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) NH2, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or heterocycloalkyl;or two R on the same atom form an oxo.4.The bifunctional compound of claim 3, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the PTM is of Formula (Ia) , (Iaa) , (IIa) , (IIaa) , (IIIa) , (IIIaa) , (IVa) , (IVaa) , (Va) , (Vaa) , (VIa) , or (VIaa) : 5.The bifunctional compound of claim 3, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the PTM is of Formula (Ib) , (Ibb) , (IIb) , (IIbb) , (IIIb) , (IIIbb) , (IVb) , (IVbb) , (Vb) , or (Vbb) : 6.The bifunctional compound of claim 3, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the PTM is of Formula (Ic) , (Icc) , (IIc) , (IIcc) , (IIIc) , (IIIcc) , (IIId) , (IIIdd) , (IIIe) , (IIIee) , (IVc) , (IVcc) , (Vc) , or (Vcc) : 7.The bifunctional compound of any one of claims 2-6, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R3 is halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.8.The bifunctional compound of any one of claims 2-7, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R4 is halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.9.The bifunctional compound of any one of claims 2-8, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R5 is hydrogen.10.The bifunctional compound of any one of claims2-9, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R6 is hydrogen.11.The bifunctional compound of any one of claims 2-10, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R2 is hydrogen or C1-C6alkyl.12.The bifunctional compound of any one of claims 2-11, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein RX is hydrogen, halogen, -CN, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkoxy or C1-C6haloalkyl.13.The bifunctional compound of any one of claims 2-12, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein RY is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.14.The bifunctional compound of any one of claims 2-13, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein RZ is hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl.15.The bifunctional compound of any one of claims 2-14, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein RW is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.16.The bifunctional compound of any one of claims 2-15, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein RG is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C3-C6cycloalkyl.17.The bifunctional compound of any one of claims 2-16, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring A is absent.18.The bifunctional compound of any one of claims 2-16, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring A is 5-or 6-membered heterocycloalkyl.19.The bifunctional compound of any one of claims 2-16 or 18, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring A is 20.The bifunctional compound of any one of claims 2-16, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring A is 5-or 12-membered heteroaryl.21.The bifunctional compound of any one of claims 2-16 or 20, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring A is 22.The bifunctional compound of any one of claims 2-21, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each R1 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally independently substituted with one or more R1a.23.The bifunctional compound of any one of claims 2-22, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each R1a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each of alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R1.24.The bifunctional compound of any one of claims 2-23, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein n is 0, 1 or 2.25.The bifunctional compound of claim 2-24, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the PTM is selected from the group consisting of: 26.The bifunctional compound of any one of claims 1-25, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the ULM is selected from the group consisting of Von Hippel-Lindau (VLM) , cereblon (CLM) , mouse double-minute homolog2 (MLM) , and IAP E3 ubiquitin ligase binding moiety (ILM) .27.The bifunctional compound of any one of claims 1-26, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the ULM is of any one of Formula (1) to (20) : whereineach of J1, U1, V1, W1, X1, U2, V2, W2, X1 and X2 is independently selected from CR21 or N;Y1 is selected from -N-, -NR31-, -O-, -C (=O) -, -CR31R41-, -N=CR31-, and -N=N-;Z1 is selected from absent, -C (=O) -, -NR31-, -O-, C1-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R’ ;RL is selected from -NR31-, -N (R31) C (=O) -, -C (=O) N (R31) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, or -N (R31) S (=O) -; each of R11, R31, and R41 is independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein each of alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with R’ , orR31 and R41 together with the atom to which they are connected form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each of R21 is independently selected from hydrogen, halogen, CN, NO2, OH, alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein each of alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with R’ ;each of R12, R22, R13, R23, R53, R14, R24, R34, R15, R25, and R35 is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with R’ ;each of R32 and R33 is selected from hydrogen, -OH, -C (=O) R” , -C (=O) OR” , -C (O) N (R” ) 2, -P (O) (OR” ) 2;R43 is selected from N (R” ’ ) 2, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with R’ ; each of R45 and R55 is independently selected from hydrogen, -C (=O) R” , -C (=O) OR” , -C (O) N (R” ) 2, -S (=O) R” , -S (=O) 2R” , -S (=O) 2N (R” ) 2, alkyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, arylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl;each R’ is independently selected from absent, halogen, -CN, -NO2, -OH, amino, alkyl, alkoxyl, haloalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, ortwo R’ together with the atom to which they are connected form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each R” is independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl, alkylheteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, ortwo R” together with the atom to which they are connected form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; and each R” ’ is independently selected from hydrogen, alkyl, -C (=O) R” , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl.28.The bifunctional compound of any one of claims 1-27, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the ULM is selected from the group consisting of: 29.The bifunctional compound of any one of claims 1-27, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the ULM is 30.The bifunctional compound of any one of claims 1-27, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the ULM is 31.The bifunctional compound of any one of claims 1-27, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the ULM is 32.The bifunctional compound of any one of claims 1-27, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the ULM is 33.The bifunctional compound of any one of claims 1-27, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, where the ULM is 34.The bifunctional compound of any one of claims 1-27, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the ULM is selected from the group consisting of 35.The bifunctional compound of any one of claims 1-27, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the ULM is 36.The bifunctional compound of any one of claim 1-35 or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L is of Formula (L) : whereinAL, WL, and BL, at each occurrence, are independently selected from a bond, -O-, -S-, -C (=O) -, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -NRL1-, -S (=O) NRL1-, -NRL1S (=O) -, -S (=O) 2NRL1-, -NRL1S (=O) 2-, -N (RL1) C (=O) -, -C (=O) N (RL1) -, -N (RL1) C (=O) N (RL1) -, -NRL1S (=O) 2NRL1-, -N (RL1) C (=NCN) -, -N (RL1) C (=NCN) N (RL1) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -O-alkyl-, -alkyl-O-, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more RL’ ; each RL1 is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkyl (cycloalkyl) , C1-C6alkyl (heterocycloalkyl) , C1-C6alkyl (aryl) , or C1-C6alkyl (heteroaryl) , wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more RL’ ;each RL’ is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; andq is an integer from 0 to 15;wherein *represents linkage to the ULM, and **represents linkage to the PTM.37.The bifunctional compound of claim 36, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein q is 0, 1, 2 or 3.38.The bifunctional compound of any one of claims 36-37, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein AL is selected from the group consisting of a bond, -NRL1-, -C (=O) -, *-C≡C-CH2-, *-CH2-C≡C-,  each of which is optionally substituted with one or more RL’ .39.The bifunctional compound of any one of claims 36-38, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each WL is independently selected from a bond, methyl, ethyl, propyl, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, -C (=O) -, -NH-, -N (CH3) -, -OCH3-, -OCH2CH3-, -CH2O-, or -CH2CH2O-.40.The bifunctional compound of any one of claims 36-39, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each BL is independently selected from a bond, -NRL1-, -C (=O) -, -CH=CH-,  -C≡C-CH2-, -CH2-C≡C-,  each of which is optionally substituted with one or more RL’ .41.The bifunctional compound of any one of claims 1-40, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L is selected from the group consisting of: wherein *represents linkage to the ULM, and **represents linkage to the PTM, or *represents linkage to the PTM, and **represents linkage to the ULM.42.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is selected from a compound found in table 1 or table 2.43.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-42, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.44.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject the compound of any one of claims 1-42, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition of claim 43.45.A method of modulating or inhibiting PKMYT1 in a subject, the method comprising administering to the subject the compound of any one of claims 1-42, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition of claim 43.

Images