Substituted pyrazol-4-YL urea as kinase inhibitors

Abstract

Disclosed herein are compounds of Formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof, their synthesis, and their use as modulators or inhibitors of the kinase. The compounds are useful for modulating (e.g., inhibiting) kinase activity and for treating diseases or conditions mediated by a kinase, such as IKBKE or TBK1 (hereinafter referred to as kinase-mediated diseases or disorders), e.g., diseases associated with abnormal cell growth such as cancer, inflammation, diabetes, or obesity.

Description

SUBSTITUTED PYRAZOL-4-YL UREA AS KINASE INHIBITORSField of the invention

[0001] The present invention is directed to compounds, and pharmaceutically acceptable salts thereof, their synthesis, and their use as modulators or inhibitors of kinase. The compounds of the present invention are useful for modulating (e.g., inhibiting) kinase activity and for treating diseases or conditions mediated by a kinase, such as IKBKE or TBK1 (hereinafter referred to as kinase-mediated diseases or disorders) , e.g., diseases associated with abnormal cell growth such as cancer, inflammation, diabetes, or obesity.Background of the invention

[0002] Kinase signaling pathways have been successfully targeted to inhibit proliferation and angiogenesis for cancer therapy. However, kinase deregulation has been firmly demonstrated to play an essential role in virtually all major disease areas. Kinase inhibitor drug discovery programs have recently broadened their focus to include an expanded range of kinase targets and therapeutic areas. [1]

[0003] Especially, the Aurora enzymes are serine / threonine kinases that are known to be important regulators of mitosis. Two isoforms, Aurora A and Aurora B, have been of considerable interest as targets in the discovery of new anticancer drugs. [2] The motif of benzimidazole-pyrazol-4yl urea has been used in Aurora A / Aurora B kinase inhibitor development before. AT9283 containing the motif of benzimidazole-pyrazol-4yl urea was a class of dual Aurora A / Aurora B inhibitors. This compound demonstrated in vivo efficacy in mouse xenograft models. [3] Although several clinical trials have been completed with respect to the efficacy of AT9283 on cancer (https:  / / clinicaltrials. gov / ct2 / results? term=AT9283&draw=2&rank=4#rowId3) , no results, however, have been reported or updated in this regard.

[0004] Additionally, the TANK-binding kinase 1 (TBK1) and serine / threonine kinase inhibitor of the nuclear factor κB (IκB) kinase ε (IKBKE) are noncanonical members of the IκB kinase family. IKBKE is a close homolog of TBK1 sharing a high sequence identity, particularly in the ATP-binding pocket. TBK1 / IKBKE play essential roles in the occurrence and development of immunity, autophagy, inflammation, obesity, diabetes, and other diseases through regulating the type I IFN and NF-κB signaling pathway. [4]

[0005] Due to the essential roles of kinase in the field of disease regulation, there is a need for novel kinase inhibitors with potent binding activity.Summary of Invention

[0006] The inventor of the present invention found that further modification of the scaffold of AT9283 by using benzyl group, substituted benzyl group, or polycyclic rings, surprisingly increases the binding activity to kinase.

[0007] In the first aspect, disclosed herein is a compound of Formula (I)

[0008] or a pharmaceutically acceptable salt, an isomer, a tautomer, or a deuterated analog thereof,

[0009] wherein

[0010] Rc, Rd, Re, and Rf are each hydrogen, deuterium, halogen, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, haloC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkyl, phenyl-C1-6alkyl-, heterocyclyl-C1-6alkyl-, heteroaryl-C1-6alkyl-, or -NRd1-C (=O) -Rd2, wherein Rd1 is hydrogen or C1-6alkyl, and Rd2 is hydrogen, C1-6alkyl or heterocyclyl; alternatively, Rd and Re, together with the atoms to which they are attached, form a 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;

[0011] Ra is hydrogen, or C1-6alkyl;

[0012] Rb is -CHR1-phenyl, or wherein said phenyl is unsubstituted or substituted with one to three R2;

[0013] Alternatively, Ra and Rb, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a ring comprising 1 to 3 additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, said ring is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of deuterium, halogen, amino (NH2) , C1-6alkylamino, diC1-6alkylamino, -NR5a-C (=O) -O-R5b, -C (=O) -O-R5b, cyano, -SH, C1-6alkyl-S-, C1-6alkyl-SO2-, hydroxy, C1-6alkoxy, C1-6alkyl, or C1-6alkyl substituted with one or two or three substituents selected from halogen, hydroxy, C1-6alkoxy, amino (NH2) or phenyl, wherein R5a and R5b are each hydrogen, C1-6alkyl, or phenyl-C1-6alkyl;

[0014] R1 is hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, or C1-6alkyl substituted with one or two or three substituents selected from halogen, hydroxy, or C1-6alkoxy;

[0015] R2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-6alkyl, or C1-6alkyl substituted with one or two or three substituents selected from halogen, hydroxy, or C1-6alkoxy; or cyano;

[0016] R3 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, or C1-6alkyl substituted with one or two or three substituents selected from halogen, hydroxy, or C1-6alkoxy;

[0017] R4 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, or C1-6alkyl substituted with one or two or three substituents selected from halogen, hydroxy, or C1-6alkoxy;

[0018] m is an integer of 1 to 3; and

[0019] X, at each of its occurrences, is independently CH2, NH, O, or S.

[0020] In some embodiments, the compound of Formula (I) is

[0021] wherein Rc, Rd, Re, Rf, R1, R2, R3, R4, m and X are defined as in Formula (I) ;

[0022] Y, at each of its occurrences, is independently CH2, NH, O, or S;

[0023] Z, at each of its occurrences, is independently CH2, NH, O, or S;

[0024] W, at each of its occurrences, is independently CH2, NH, O, or S;

[0025] n is an integer of 1 to 3;

[0026] p is an integer of 1 to 3;

[0027] q is an integer of 1 to 3; and

[0028] R5, R6, R7, R8, R9, or R10 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, amino (NH2) , C1-6alkylamino, diC1-6alkylamino, -NR5a-C (=O) -O-R5b, -C (=O) -O-R5b, cyano, -SH, C1-6alkyl-S-, C1-6alkyl-SO2-, hydroxy, C1-6alkoxy, C1-6alkyl, or C1-6alkyl substituted with one or two or three substituents selected from halogen, hydroxy, C1-6alkoxy, amino (NH2) o phenyl, wherein R5a and R5b are each hydrogen, C1-6alkyl, or phenyl-C1-6alkyl.

[0029] In some embodiments, Rc and Rf are hydrogen, and Rd and Re are C1-6alkoxy, e.g., methoxy. In some embodiments, Rc and Rf are hydrogen, and Rd and Re, together with the atoms to which they are attached, form a 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. In some embodiments, Rc and Rf are hydrogen, and Rd and Re, together with the atoms to which they are attached, form a 5-or 6-membered heterocyclyl comprising two oxygen atoms as ring members. In some embodiments, Rc, Re and Rf are hydrogen, and Rd is phenyl-C1-6alkyl-, heterocyclyl-C1-6alkyl-, or heteroaryl-C1-6alkyl-. In some embodiments, Rc, Re and Rf are hydrogen, and Rd is heterocyclyl-C1-6alkyl-, wherein heterocyclyl is morpholinyl. In some embodiments, Rc, Re and Rf are hydrogen, and Rd is -NRd1-C (=O) -Rd2, wherein Rd1 is hydrogen or C1-6alkyl, and Rd2 is C1-6alkyl or heterocyclyl. In some embodiments, Rc is hydrogen, and Rd, Re and Rf are each C1-6alkoxy, e.g., methoxy.

[0030] In some embodiments, the moiety is

[0031] In some embodiments, R1 is hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkyl, or hydroxyhaloC1-6alkyl. In some embodiments, R1 is hydrogen, deuterium, methyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl or hydroxydifluoromethyl. In some embodiments, R1 is hydroxymethyl.

[0032] In some embodiments, R1 is not hydrogen.

[0033] In some embodiments, R2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, or cyano. In some embodiments, R2 is hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, or cyano.

[0034] In some embodiments, R3 is hydrogen, deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, C1-6alkyl, or hydroxy. In some embodiments, R3 is hydrogen, deuterium, fluorine, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, or hydroxy.

[0035] In some embodiments, R4 is hydrogen, deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, C1-6alkyl, or cyano. In some embodiments, R4 is hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, or cyano;

[0036] In some embodiments, Ra and Rb, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a  ring selected from wherein

[0037] X, at each of its occurrences, is independently CH2, NH, O, or S;

[0038] Y, at each of its occurrences, is independently CH2, NH, O, or S;

[0039] Z, at each of its occurrences, is independently CH2, NH, O, or S;

[0040] W, at each of its occurrences, is independently CH2, NH, O, or S;

[0041] m is an integer of 1 to 3;

[0042] n is an integer of 1 to 3;

[0043] p is an integer of 1 to 3;

[0044] q is an integer of 1 to 3; and

[0045] R5, R6, R7, R8, R9, or R10 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, amino (NH2) , C1-6alkylamino, diC1-6alkylamino, -NR5a-C (=O) -O-R5b, -C (=O) -O-R5b, cyano, -SH, C1-6alkyl-S-, C1-6alkyl-SO2-, hydroxy, C1-6alkoxy, C1-6alkyl, or C1-6alkyl substituted with one or two or three substituents selected from halogen, hydroxy, C1-6alkoxy, amino (NH2) or phenyl. In some embodiments, R5a is hydrogen. In some embodiments, R5b is C1-6alkyl. In some embodiments, R5b is tert-butyl or benzyl.

[0046] In some embodiments, R5, R6, R7, R8, R9, or R10 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, amino (NH2) , C1-6alkylamino, diC1-6alkylamino, cyano, -SH, C1-6alkyl-S-, C1-6alkyl-SO2-, hydroxy, C1-6alkoxy, C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, hydroxyhaloC1-6alkyl, aminoC1-6alkyl, phenyl-C1-6alkyl-, C1-6alkoxycarbonyl, or C1-6alkoxycarbonyl-NH-. In some embodiments, R5, R6, R7, R8, R9, or R10 are each independently hydrogen, deuterium, fluorine, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, hydroxymethyl, hydroxydifluoromethyl, hydroxyethyl, amino, aminomethyl, aminoethyl, methylsulfonyl, cyano, -SH, hydroxy, benzyl, methoxycarbonyl, or tert-butoxycarbonyl-NH-.

[0047] In some embodiments, Ra and Rb, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a ring selected from each of which is unsubstituted or substituted with one or two or three substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino (NH2) , C1-6alkylamino, diC1-6alkylamino, cyano, -SH, C1-6alkyl-S-, C1-6alkyl-SO2-, hydroxy, C1-6alkoxy, -NH-C (=O) -O-C1-6alkyl, -C (=O) -O-C1-6alkyl, C1-6alkyl, or C1-6alkyl substituted with one or two or three substituents selected from halogen, hydroxy, C1-6alkoxy, amino (NH2) , or phenyl; preferably hydroxy, hydroxyC1-6alkyl, C1-6alkyl, or C1-6alkyl-SO2-.

[0048] In some embodiments, the carbon atom in the -CHR1-phenyl moiety of Rb is (S) -configuration or I-configuration when R1 is not hydrogen. In some embodiments, the carbon atom in the -CHR1-phenyl moiety of Rb is (S) -configuration when R1 is not hydrogen.

[0049] In some embodiments, the moiety in Formula (IA) is

[0050] In some embodiments, R1 in Formula (IA) is methyl, hydroxymethyl, or hydroxyethyl.

[0051] In some embodiments, R2 in Formula (IA) is hydrogen, fluorine, or chlorine.

[0052] In some embodiments, the carbon atom in the -CHR1-phenyl moiety of Rb is (S) -configuration I (R) - configuration when R1 is not hydrogen. In some embodiments, the carbon atom in the -CHR1-phenyl moiety of Rb is (S) -configuration when R1 is not hydrogen.

[0053] In some embodiments, the moiety in Formula (IB) is

[0054] In some embodiments, R3 in Formula (IB) is hydroxy.

[0055] In some embodiments, R4 in Formula (IB) is H.

[0056] In some embodiments, X in Formula (IB) is CH2.

[0057] In some embodiments, m in Formula (IB) is 1.

[0058] In some embodiments, the moiety in Formula (IC) is

[0059] In some embodiments, X in Formula (IC) is CH2.

[0060] In some embodiments, n in Formula (IC) 2 or 3.

[0061] In some embodiments, R5 in Formula (IC) is hydroxymethyl, hydroxy, or methylsulfonyl.

[0062] In some embodiments, the moiety in Formula (ID) is

[0063] In some embodiments, R6 in Formula (ID) is hydroxy.

[0064] In some embodiments, X in Formula (ID) is CH2.

[0065] In some embodiments, Y in Formula (ID) is CH2.

[0066] In some embodiments, m in Formula (ID) is 2.

[0067] In some embodiments, n in Formula (ID) is 1.

[0068] In some embodiments, the moiety in Formula (IE) is

[0069] In some embodiments, the R7 in Formula (IE) is hydrogen.

[0070] In some embodiments, the R8 in Formula (IE) is hydroxy, methyl.

[0071] In some embodiments, X in Formula (IE) is CH2.

[0072] In some embodiments, Y in Formula (IE) is CH2.

[0073] In some embodiments, m in Formula (IE) is 2.

[0074] In some embodiments, n in Formula (IE) is 2.

[0075] In some embodiments, Z in Formula (IE) is CH2.

[0076] In some embodiments, W in Formula (IE) is CH2.

[0077] In some embodiments, p in Formula (IE) is 1.

[0078] In some embodiments, q in Formula (IE) is 1.

[0079] In some embodiments, the moiety in Formula (IF) is

[0080] In some embodiments, R9 in Formula (IF) is hydrogen.

[0081] In some embodiments, R10 in Formula (IF) is hydrogen.

[0082] In some embodiments, X in Formula (IF) is CH2.

[0083] In some embodiments, Y in Formula (IF) is CH2.

[0084] In some embodiments, Z in Formula (IF) is CH2.

[0085] In some embodiments, m in Formula (IF) is 1.

[0086] In some embodiments, n in Formula (IF) is 1.

[0087] In some embodiments, p in Formula (IF) is 1.

[0088] In some embodiments, the compound is selected from the group consisting of:

[0089] In the second aspect, disclosed herein is a method for preventing or treating preventing or treating a kinase-mediated disorder in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein; or use of a compound disclosed herein in the manufacture of a medicament for preventing or treating preventing or treating a kinase-mediated disorder in a subject; or a compound disclosed herein for use in a method for preventing or treating preventing or treating a kinase-mediated disorder in a subject.

[0090] In some embodiments, the kinase-mediated disorder or disease is selected from inflammatory, autoimmune diseases, cancer. In some embodiments, the kinase-mediated disorder or disease is cancer.

[0091] In the third aspect, disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein and a pharmaceutically-acceptable excipient.

[0092] Detailed descriptions of the invention

[0093] Definitions

[0094] The following terms have the indicated meanings throughout the specification:

[0095] As used herein, including the appended claims, the singular forms of words such as “a, ” “an, ” and “the, ” include their corresponding plural references unless the context clearly dictates otherwise.

[0096] The term “or” is used to mean, and is used interchangeably with, the term “and / or” unless the context clearly dictates otherwise.

[0097] The term “alkyl” refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched saturated hydrocarbon groups comprising from 1 to 18, such as from 1 to 12, further such as from 1 to 10, more further such as from 1 to 8, or from 1 to 6, or from 1 to 4, carbon atoms. Examples of alkyl groups comprising from 1 to 6 carbon atoms (i.e., C1-6alkyl) include, but not limited to, methyl, ethyl, 1-propyl or n-propyl, 2-propyl or isopropyl, 1-butyl or n-butyl, 2-methyl-1-propyl or isobutyl, 1-methylpropyl or s-butyl ( “s-Bu” ) , 1, 1-dimethylethyl or t-butyl ( “t-Bu” ) , 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3- methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl and 3, 3-dimethyl-2-butyl groups. The alkyl group can be optionally substituted or enriched in deuterium, e.g., -CD3 (methyl-d3) , -CD2CD3 (ethyl-d5) and the like. An alkyl group defined herein is optionally deuterated or tritiated.

[0098] The term “halogen” refers to fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) and iodo (I) .

[0099] The term “haloalkyl” refers to an alkyl group in which one or more hydrogen is / are replaced by one or more halogen atoms such as fluoro, chloro, bromo, and iodo. Examples of haloalkyl include haloC1-8alkyl, haloC1-6alkyl or halo C1-4alkyl, but not limited to -CF3, -CH2Cl, -CH2CF3, -CCl2, CF3, and the like.

[0100] The term “alkyloxy” or “alkoxy” refers to an alkyl group as defined above attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom. Examples of an alkyloxy, e.g., C1-6alkyloxy or C1-4 alkyloxy include, but not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, pentoxy and hexoxy and the like.

[0101] The term “alkoxy-alkyl-” refers to an alkyl group as defined above further substituted with an alkoxy as defined above. Examples of an alkoxy-alkyl-, e.g., C1-6alkoxy-C1-6alkyl-include, but not limited to, methoxymethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, isopropoxymethyl, or propoxymethyl and the like.

[0102] The term “amino” refers to –NH2. The term “alkylamino” refers to -NH (alkyl) . The term “dialkylamino” refers to -N (alkyl) 2.

[0103] The term “aryl” used alone or in combination with other terms includes a group selected from:

[0104] -5-and 6-membered carbocyclic aromatic rings, e.g., phenyl;

[0105] -bicyclic ring systems such as 7 to 12 membered bicyclic ring systems, wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, e.g., naphthyl and indanyl; and,

[0106] -tricyclic ring systems such as 10 to 15 membered tricyclic ring systems wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, e.g., fluorenyl.

[0107] The term “heteroaryl” includes a group selected from:

[0108] -5-, 6-, 7-or 8-membered aromatic, monocyclic rings comprising at least one heteroatom, for Example, from 1 to 4, or in some embodiments, from 1 to 3, in some embodiments, from 1 to 2, heteroatoms, selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) , with the remaining ring atoms being carbon;

[0109] -7-to 12-membered bicyclic rings comprising at least one heteroatom, for Example, from 1 to 4, or in some embodiments, from 1 to 3, or in other embodiments, 1 or 2, heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in the aromatic ring; and

[0110] -11-to 14-membered tricyclic rings comprising at least one heteroatom, for Example, from 1 to 4, or in some embodiments, from 1 to 3, or in other embodiments, 1 or 2, heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in an aromatic ring.

[0111] When the total number of S and O atoms in the heteroaryl group exceeds 1, those heteroatoms are not adjacent to one another. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the heteroaryl group is not more than 2. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is not more than 1. When the heteroaryl group contains more than one heteroatom ring  member, the heteroatoms may be the same or different. The nitrogen atoms in the ring (s) of the heteroaryl group can be oxidized to form N-oxides.

[0112] “Heterocyclyl” , “heterocycle” or “heterocyclic” are interchangeable and include a non-aromatic heterocyclyl group comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon, including monocyclic, fused, bridged, and spiro ring, i.e., containing monocyclic heterocyclyl, bridged heterocyclyl, spiro heterocyclyl, and fused heterocyclic groups. A monocyclic heterocyclyl includes 3-to 8-membered heterocylyl comprising 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, or sulfur, e.g., aziridinyl, oxiranyl, thiiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, cyclobutanonyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyranyl, thiopyranyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, morpholinyl, or azepine.

[0113] Compounds disclosed herein may contain an asymmetric center and may thus exist as enantiomers. “Enantiomers” refer to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another. Where the compounds disclosed herein possess two or more asymmetric centers, they may additionally exist as diastereomers. Enantiomers and diastereomers fall within the broader class of stereoisomers. All such possible stereoisomers as substantially pure resolved enantiomers, racemic mixtures thereof, as well as mixtures of diastereomers are intended to be included. All stereoisomers of the compounds disclosed herein and  / or pharmaceutically acceptable salts thereof are intended to be included. Unless specifically mentioned otherwise, reference to one isomer applies to any of the possible isomers. Whenever the isomeric composition is unspecified, all possible isomers are included.

[0114] When compounds disclosed herein contain olefinic double bonds, unless specified otherwise, such double bonds are meant to include both E and Z geometric isomers.

[0115] When compounds disclosed herein contain a di-substituted cyclohexyl or cyclobutyl group, substituents found on cyclohexyl or cyclobutyl ring may adopt cis and trans formations. Cis formation means that both substituents are found on the upper side of the 2 substituent placements on the carbon, while trans would mean that they were on opposing sides.

[0116] It may be advantageous to separate reaction products from one another and  / or from starting materials. The desired products of each step or series of steps is separated and  / or purified (hereinafter separated) to the desired degree of homogeneity by the techniques common in the art. Typically such separations involve multiphase extraction, crystallization from a solvent or solvent mixture, distillation, sublimation, or chromatography. Chromatography can involve any number of methods including, for Example: reverse-phase and normal phase; size exclusion; ion exchange; high, medium and low pressure liquid chromatography methods and apparatus; small scale analytical; simulated moving bed ( “SMB” ) and preparative thin or thick layer chromatography, as well as techniques of small scale thin layer and flash chromatography. One skilled in the art will apply techniques most likely to achieve the desired separation.

[0117] “Diastereomers” refers to stereoisomers of a compound with two or more chiral centers but which are not mirror images of one another. Diastereomeric mixtures can be separated into their individual diastereomers on the basis of their physical chemical differences by methods well known to those skilled in the art, such as by chromatography and  / or fractional crystallization. Enantiomers can be separated by converting the enantiomeric mixture into a diastereomeric mixture by reaction with an appropriate optically active compound (e.g., chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher’s acid chloride) , separating the diastereomers and converting (e.g., hydrolyzing) the individual diastereoisomers to the corresponding pure enantiomers. Enantiomers can also be separated by use of a chiral HPLC column.

[0118] A single stereoisomer, e.g., a substantially pure enantiomer, may be obtained by resolution of the racemic mixture using a method such as formation of diastereomers using optically active resolving agents [Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley &Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. “Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review. ” J. Chromatogr., 113 (3) (1975) : pp. 283-302] . Racemic mixtures of chiral compounds of the invention can be separated and isolated by any suitable method, including: (1) formation of ionic, diastereomeric salts with chiral compounds and separation by fractional crystallization or other methods, (2) formation of diastereomeric compounds with chiral derivatizing reagents, separation of the diastereomers, and conversion to the pure stereoisomers, and (3) separation of the substantially pure or enriched stereoisomers directly under chiral conditions. See: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.

[0119] “Pharmaceutically acceptable salts” refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. A pharmaceutically acceptable salt may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or separately by reacting the free base function with a suitable organic acid or by reacting the acidic group with a suitable base.

[0120] In addition, if a compound disclosed herein is obtained as an acid addition salt, the free base can be obtained by basifying a solution of the acid salt. Conversely, if the product is a free base, an addition salt, such as a pharmaceutically acceptable addition salt, may be produced by dissolving the free base in a suitable organic solvent and treating the solution with an acid, in accordance with conventional procedures for preparing acid addition salts from base compounds. Those skilled in the art will recognize various synthetic methodologies that may be used without undue experimentation to prepare non-toxic pharmaceutically acceptable addition salts.

[0121] As defined herein, “a pharmaceutically acceptable salt thereof” includes salts of at least one compound of Formula (I) , and salts of the stereoisomers of the compound of Formula (I) , such as salts of enantiomers, and  / or salts of diastereomers.

[0122] The terms “administration” , “administering” , “treating” and “treatment” herein, when applied to an animal, human, experimental subject, cell, tissue, organ, or biological fluid, mean contact of an exogenous pharmaceutical, therapeutic, diagnostic agent, or composition to the animal, human, subject, cell, tissue, organ, or biological fluid. Treatment of a cell encompasses contact of a reagent to the cell, as well as the contact of a reagent to a fluid, where the fluid is in contact with the cell. The term “administration” and “treatment” also means in vitro and ex vivo treatments, e.g., of a cell, by a reagent, diagnostic, binding compound, or by another cell. The term “subject” herein includes any organism, preferably an animal, more preferably a mammal (e.g., rat, mouse, dog, cat, rabbit) and most preferably a human.

[0123] The term “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of the active ingredient, such as a compound that, when administered to a subject for treating a disease, or at least one of the clinical symptoms of a disease or disorder, is sufficient to affect such treatment for the disease, disorder, or symptom. The “therapeutically effective amount” can vary with the compound, the disease, disorder, and / or symptoms of the disease or disorder, severity of the disease, disorder, and / or symptoms of the disease or disorder, the age of the subject to be treated, and / or the weight of the subject to be treated. An appropriate amount in any given instance can be apparent to those skilled in the art or can be determined by routine experiments. In some embodiments, “therapeutically effective amount” is an amount of at least one compound and  / or at least one stereoisomer thereof, and  / or at least one  pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein effective to “treat” as defined above, a disease or disorder in a subject. In the case of combination therapy, the “therapeutically effective amount” refers to the total amount of the combination objects for the effective treatment of a disease, a disorder or a condition.

[0124] Throughout this specification and the claims which follow, unless the context requires otherwise, the term “comprise, ” and variations such as “comprises” and “comprising” are intended to specify the presence of the features thereafter, but do not exclude the presence or addition of one or more other features. When used herein the term “comprising” can be substituted with the term “containing” , “including” or sometimes “having” .

[0125] Throughout this specification and the claims which follow, the term “Cn-m” indicates a range which includes the endpoints, wherein n and m are integers and indicate the number of carbons. Examples include C1-8, C1-6, and the like.

[0126] General synthesis

[0127] The reaction for preparing compounds disclosed herein can be carried out in suitable solvents which can be readily selected by one of skill in the art of organic synthesis. Suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials, the intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g., temperatures which can range from the solvent’s boiling temperature. A given reaction can be carried out in one solvent or mixture of solvents.

[0128] The selection of an appropriate protecting group can be readily determined by one skilled in the art.

[0129] Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art, such as NMR, UV, HPLC, LC-MS and TLC. Compounds can be purified by a variety of methods, including HPLC and normal phase silica chromatography.

[0130] Scheme 1: General procedure for the synthesis of compounds

[0131] To a stirred solution of compound intermediate, I (0.1 mmol, 1.0 equiv) dissolved in anhydrous DMF was added CDI (0.2 mmol, 31 mg, 2.0 equiv) and then the solution was heated to 100℃ for 30 min under argon atmosphere. After intermediate I was disappeared by TLC, the reaction was cooled to room temperature, then primary or secondary or cyclic amine (0.12 mmol, 1.2equiv) was added to the solution before it was again heated to 100℃ for 24h. When the reaction was finished by TLC, water was added to quench this reaction, the mixture was extracted with EA for three times. The combined organic phase was washed with brine for three times, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to afford crude product. The residue was purified via column chromatography with DCM / MeOH and evaporated to give target product.

[0132] Following Scheme 1, the following compounds were prepared and characterized.

[0133] Example 1: (S) -1- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -3- (2-hydroxy-1-phenylethyl) urea

[0134] Scheme 2: Synthesis of Example 1

[0135] 1, 2-Dimethoxy-4, 5-dinitrobenzene (4.4 mmol) was placed in a 50 ml flask, Pd / C powder (100 mg) was added, then methanol (20 ml) was added and the flask was placed in an autoclave and charged with hydrogen to reach 10 atm, then the reaction was carried out at room temperature for 12h. The filtrate was filtered and concentrated to obtain a brown solid int-1.

[0136] Int-1 (0.55 mmol) , 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (0.55 mmol) and HATU were dissolved in DMF (3 ml) , and then stirred at room temperature overnight. After the reaction was completed, The solvent DMF was removed. Then 3ml of acetic acid was added and heated to reflux for 3h to give int-2. Int-2 was placed in flask, then methanol and Pd / C powder was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 12h. The filtrate was filtered and concentrated to give int-3.

[0137] To a stirred solution of int-3 (0.1 mmol) dissolved in anhydrous DMF was added CDI (0.2 mmol) and then the solution was heated to 100℃ for 30 min under argon atmosphere. After int-3 was disappeared by TLC, the reaction was cooled to room temperature, then (S) -2-amino-2-phenylethan-1-ol (0.12 mmol, 1.2equiv) was added to the solution before it was again heated to 100℃ for 24h. When the reaction was finished by TLC, water was added to quench this reaction. The residue was purified via column chromatography with DCM / MeOH to give target product Example 1.

[0138] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.34 (dd, J =40.4, 7.0 Hz, 2H) , 7.29 –7.20 (m, 1H) , 7.17 (s, 2H) , 4.93 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 3.88 (s, 6H) , 3.84 –3.72 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, Methanol-d4) δ 155.92, 147.14, 140.74, 128.06, 126.89, 126.52, 121.50, 97.39, 65.43, 56.46, 55.47; HRMS (ESI) calculated for C21H22N6O4 [M+H] +m / z423.1781, found 423.1773.

[0139] Example 2: 1- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -3- ( (1S, 2R) -2-hydroxy-2, 3-dihydro-1H-inden-1-yl) urea

[0140] Yellow solid (yield: 15%) (silica gel, DCM : MeOH = 10 : 1) . 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ8.09 (s, 1H) , 7.39 –7.29 (m, 1H) , 7.29 –7.16 (m, 3H) , 7.14 (s, 2H) , 5.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.61 (td, J =5.0, 1.6 Hz, 1H) , 3.87 (s, 6H) , 3.17 (dd, J = 16.4, 5.5 Hz, 1H) , 2.94 (d, J = 16.4 Hz, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, Methanol-d4) δ 156.48, 147.17, 145.72, 141.54, 140.22, 131.08, 127.37, 126.38, 124.75, 123.77, 121.39, 119.36, 97.31, 73.07, 58.46, 55.45, 38.94; HRMS (ESI) calculated for C22H22N6O4 [M+H] +m / z435.1781, found 435.1775.

[0141] Example 3: (R) -1- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -3- (3-hydroxy-1-phenylpropyl) urea

[0142] Yellow solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.33 –7.24 (m, 2H) , 7.22 –7.17 (m, 1H) , 7.16 (s, 2H) , 4.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 3.87 (s, 6H) , 3.71 –3.52 (m, 2H) , 1.98 (q, J = 6.5 Hz, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, Methanol-d4) δ 157.14, 147.23, 148.58, 144.96, 132.08, 129.51, 128.03, 127.42, 123.02, 120.38, 98.99, 59.78, 56.88, 52.62, 48.57, 41.01; HRMS (ESI) calculated for C22H24N6O4 [M+H] +m / z437.1937, found 437.1932.

[0143] Example 4: (S) -1- (1- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl) -3- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) urea

[0144] Yellow solid (yield: 20%) (silica gel, DCM : MeOH = 10 : 1) . 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.99 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.37 –7.21 (m, 3H) , 7.17 (s, 2H) , 4.92 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.88 (s, 6H) , 3.83 –3.71 (m, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, Methanol-d4) δ 155.77, 147.20, 145.71, 143.43, 133.91, 130.86, 129.55, 126.92, 126.69, 125.05, 121.41, 119.10, 97.43, 65.06, 55.96, 55.48; HRMS (ESI) calculated for C21H22N6O4 [M+H] +m / z 457.1391, found 457.1386.

[0145] Example 5: (S) -1- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -3- (1-phenylethyl) urea

[0146] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.16 (s, 2H) , 4.93 (q, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.84 (s, 6H) , 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, Methanol-d4) δ 155.48, 147.15, 145.83, 144.80, 128.06, 126.48, 125.48, 121.59, 118.87, 97.62, 55.44, 49.69, 22.10; HRMS (ESI) calculated for C21H22N6O3 [M+H] +m / z407.1831, found 407.1824.

[0147] Example 6: (R) -1- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -3- (1-phenylethyl) urea

[0148] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.22 –7.17 (m, 1H) , 7.17 (s, 2H) , 4.94 (q, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.88 (s, 6H) , 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, Methanol-d4) δ 155.47, 147.15, 145.92, 130.77, 128.07, 126.49, 125.50, 121.63, 111.82, 97.56, 55.47, 49.69, 22.10; HRMS (ESI) calculated for C21H22N6O3 [M+H] +m / z407.1831, found 407.1824.

[0149] Example 7: (R) -1- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -3- (1- (2-fluorophenyl) ethyl) urea

[0150] Yellow solid (yield: 22%) (silica gel, DCM : MeOH = 10 : 1) . 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.98 (s, 1H) , 7.43 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H) , 7.23 (tdd, J = 7.4, 5.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.18 (s, 2H) , 7.12 (td, J =7.5, 1.2 Hz, 1H) , 7.05 (ddd, J = 10.8, 8.2, 1.2 Hz, 1H) , 5.23 (qd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H) , 3.88 (s, 6H) , 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, Methanol-d4) δ 161.32, 158.90, 155.25, 147.14, 131.80, 131.66, 128.29, 128.21, 126.66, 124.06, 121.54, 115.01, 114.79, 97.56, 55.47, 44.28, 20.95; HRMS (ESI) calculated for C21H21FN6O3 [M+H] +m / z425.1737, found 425.1730.

[0151] Example 8: 1-benzyl-3- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) urea

[0152] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.03 (s, 1H) , 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.31 (t, J = 8.0, 0.3 Hz, 2H) , 7.25 –7.19 (m, 1H) , 7.14 (s, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 3.86 (s, 6H) ; 13C NMR (100 MHz, Methanol-d4) δ156.33, 147.18, 145.77, 139.51, 130.90, 128.09, 126.87, 126.65, 121.59, 119.13, 97.42, 55.45, 43.43; HRMS (ESI) calculated for C20H20N6O3 [M+H] +m / z393.1675, found 393.1671.

[0153] Example 9: (R) -1- (1- (4-chlorophenyl) ethyl) -3- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) urea

[0154] yellow solid (yield: 20%) (silica gel, DCM : MeOH = 10 : 1) . 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.98 (s, 1H) , 7.33 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.15 (s, 2H) , 4.91 (q, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.87 (s, 6H) , 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, Methanol-d4) δ 156.84, 148.68, 147.06, 145.16, 133.49, 129.49, 128.57, 122.94, 120.44, 99.06, 56.93, 50.53, 23.25; HRMS (ESI) calculated for  C21H21ClN6O3 [M+H] +m / z441.1442, found 441.1435.

[0155] Example 10: N- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4- (hydroxymethyl) piperidine-1-carboxamide

[0156] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H) , 12.73 (s, 1H) , 10.01 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 4.51 (s, 1H) , 4.12 (d, J = 13.3 Hz, 2H) , 3.81 (d, J = 3.9 Hz, 6H) , 3.29 (t, J = 5.7 Hz, 3H) , 2.95 (t, J = 12.7 Hz, 3H) , 1.79 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 1.70 –1.58 (m, 1H) , 1.13 (dd, J = 12.2, 4.0 Hz, 2H); [M+H] +: 401.

[0157] Example 11: N- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxamide

[0158] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.92 (sbr, 1H) , 12.72 (sbr, 1H) , 9.79 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 4.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.27 (s, 1H) , 3.94 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 2.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 1.74 (d, J = 10.0 Hz, 2H) ; [M+H] +: 413.

[0159] Example 12: N- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-hydroxy-2-methyl-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxamide

[0160] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) : 7.33 (d, J = 0.5 Hz) ) , 7.16-7.39 (2H, 7.31 (s) , 7.11 (1H, d, J =0.4 Hz) , 3.79 (3H, s) , 3.59 (3H, s) , 3.43 (4H, ddd, J = 13.7, 6.9, 2.9 Hz) , 1.88 (4H, ddd, J = 13.1, 6.9, 2.9 Hz) , 1.51 (d, J = 15.0 Hz) ) , 1.49-1.63 (4H, 1.56 (d, J = 15.0 Hz) , 1.35 (3H, s) . [M+H] +: 441.

[0161] Example 13: N- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxamide

[0162] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) : δ 0.49-0.62 (2H, 0.25 (td, J = 8.0, 6.6 Hz) , 0.65 (dt, J = 6.7, 6.6 Hz) ) , 1.36 (2H, tdt, J = 8.0, 6.6, 4.1 Hz) , 3.40-3.64 (7H, 3.48 (dd, J = 15.6, 4.1 Hz) , 3.50 (dd, J = 15.6, 4.1 Hz) , 3.59 (s) ) , 3.69 (3H, s) , 7.11 (1H, d, J = 0.5 Hz) , 7.26-7.38 (2H, 7.31 (s) , 7.33 (d, J = 0.5 Hz) ) . [M+H] +: 369.

[0163] Example 14: N- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide

[0164] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H) , 12.70 (s, 1H) , 9.57 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 5.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 4.38 (s, 1H) , 3.81 (d, J = 4.6 Hz, 6H) , 3.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 2.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.92 (s, 1H) ; [M+H] + 373.

[0165] Example 15: N- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4- (methylsulfonyl) piperidine-1-carboxamide

[0166] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.96 (sbr, 1H) , 12.79 (sbr, 1H) , 10.12 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 4.25 (d, J = 12 Hz, 4H) , 3.81 (s, 6H) , 3.40 (m, 1H) , 3.05 (td, J = 12.8 Hz, J = 2.0 Hz, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 2.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 1.59 (qd, J = 12.0 Hz, J = 4.0 Hz, 2H) ; [M+H] +: 449.

[0167] Example 16: N- (3- (5- (morpholinomethyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidine-1-carboxamide

[0168] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13.03 (sbr, 1H) , 12.87 (sbr, 1H) , 9.64 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 3.57 (m, 4H) , 3.47 (m, 4H) , 3.34 (s, 2H) , 2.37 (s, 4H) , 1.95 (s, 4H) ; [M+H] +: 396.

[0169] Example 17: N- (3- (5H- [1, 3] dioxolo [4', 5': 4, 5] benzo [1, 2-d] imidazol-6-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidine-1-carboxamide

[0170] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.90 (s, 1H) , 12.79 (s, 1H) , 9.57 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.01 (s, 2H) , 3.45 (m, 4H) , 1.94 (m, 4H) ; [M+H] + 341.

[0171] Example 18: N- (3- (4, 5, 6-trimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidine-1-carboxamide

[0172] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.96 (s, 1H) , 12.82 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 4.17 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 3.45 (s, 4H) , 1.94 (s, 4H) ; [M+H] +: 387.

[0173] Example 19: benzyl (1- ( (3- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl) piperidin-4-yl) carbamate

[0174] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H) , 13.01 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) , 8.03 –7.99 (m, 1H) , 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.51 –7.45 (m, 1H) , 7.39 –7.33 (m, 5H) , 7.33 –7.29 (m, 1H) , 7.21 (tt, J = 7.5, 3.6 Hz, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.03 (d, J = 13.7 Hz, 2H) , 3.68 –3.55 (m, 1H) , 3.10 (t, J = 12.5 Hz, 2H) , 1.94 –1.84 (m, 2H) , 1.39 (q, J = 10.7, 9.9 Hz, 2H) .

[0175] Example 20: (S) -1- (3- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -3- (1- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl) urea

[0176] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H) , 12.81 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.76 –7.70 (m, 1H) , 7.49 –7.29 (m, 6H) , 7.26 –7.17 (m, 2H) , 4.98 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.60 (t, J =6.0 Hz, 2H) .

[0177] Example 21: tert-butyl (1- ( (3- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl) -4-methylpiperidin-4-yl) carbamate

[0178] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H) , 13.00 (s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 8.04 –8.00 (m, 1H) , 7.62 –7.58 (m, 1H) , 7.50 –7.46 (m, 1H) , 7.25 –7.17 (m, 2H) , 3.72 –3.63 (m, 2H) , 3.32 –3.25 (m, 2H) , 2.11 (d, J = 13.3 Hz, 2H) , 1.52 –1.44 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) , 1.27 (s, 3H) .

[0179] Example 22: 1- (3- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -3- (5-bromo-2-fluorobenzyl) urea

[0180] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H) , 12.84 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.68 (dd, J = 6.2, 2.7 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H) , 7.53 –7.45 (m, 2H) , 7.24 –7.16 (m, 3H) , 4.36 (d, J = 5.7 Hz, 2H) .

[0181] Example 23: 1- (3- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -3- (6-chlorochroman-4-yl) urea

[0182] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H) , 12.83 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 12.9, 5.0 Hz, 1.5H) , 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.23 –7.14 (m, 2.5H) , 7.10 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 0.5H) , 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H) , 4.95 (q, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.31 –4.18 (m, 2.5H) , 4.12 (ddd, J = 10.9, 7.5, 3.1 Hz, 0.5H) , 2.11 (ddt, J = 13.2, 8.8, 4.4 Hz, 1H) , 1.71 (dtd, J = 14.0, 7.1, 3.1 Hz, 1H) .

[0183] Example 24: benzyl (1- ( (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl) piperidin-4-yl) carbamate

[0184] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H) , 12.75 (s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.40 –7.29 (m, 6H) , 7.18 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 5.02 (s, 2H) , 4.03 (d, J = 13.5 Hz, 2H) , 3.81 (d, J = 2.9 Hz, 6H) , 3.68 –3.56 (m, 1H) , 3.09 (t, J = 12.5 Hz, 2H) , 1.90 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 1.38 (q, J = 11.8 Hz, 2H) .

[0185] Example 25: tert-butyl (1- ( (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl) -4-methylpiperidin-4-yl) carbamate

[0186] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H) , 12.75 (s, 1H) , 9.95 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 3.82 (d, J = 4.0 Hz, 6H) , 3.65 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 3.31 –3.27 (m, 2H) , 2.11 (d, J = 13.4 Hz, 2H) , 1.55 –1.45 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.28 (s, 3H) .

[0187] Example 26: 1- (5-bromo-2-fluorobenzyl) -3- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) urea

[0188] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H) , 12.60 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.56 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H) , 7.26 –7.16 (m, 2H) , 6.96 (s, 1H) , 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.80 (s, 6H) .

[0189] Example 27: 9-benzyl-N- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxamide

[0190] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H) , 12.73 (s, 1H) , 9.93 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.36 –7.25 (m, 5H) , 7.18 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 4H) , 1.53 (dt, J =12.4, 5.3 Hz, 8H) .

[0191] Example 28: N- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethyl) piperazine-1-carboxamide

[0192] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H) , 12.75 (s, 1H) , 10.02 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 3.04 (s, 2H) , 2.73 (t, J = 4.8 Hz, 4H) .

[0193] Example 29: N- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

[0194] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H) , 12.73 (s, 1H) , 9.97 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 3.86 (s, 1H) , 3.81 (s, 6H) , 2.18 –2.02 (m, 2H) , 1.89 –1.75 (m, 6H) , 1.64 –1.55 (m, 2H) .

[0195] Example 30: N- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -3-azabicyclo [3.2.1] nonane-3-carboxamide

[0196] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H) , 12.71 (s, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 3.78 (s, 1H) , 2.36 (s, 2H) , 1.72 –1.44 (m, 6H) .

[0197] Example 31: ethyl 1- ( (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl) piperidine-4-carboxylate

[0198] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H) , 12.74 (s, 1H) , 10.04 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 4.13 –3.98 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 3.15 –3.02 (m, 3H) , 1.98 (d, J = 12.7 Hz, 2H) , 1.55 (q, J = 12.2 Hz, 2H) , 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0199] Example 32: (S) -1- (1- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl) -3- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) urea

[0200] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H) , 12.56 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.39 (s, 4H) , 7.23 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 4.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.78 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H) .

[0201] Example 33: (S) -1- (1- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl) -3- (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) urea

[0202] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H) , 12.59 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.21 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.95 (q, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.25 (ddt, J = 11.7, 7.8, 4.1 Hz, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 2.16 –2.06 (m, 1H) , 2.03 –1.93 (m, 1H) .

[0203] Example 34: methyl 4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -1- ( (3- (5, 6-dimethoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl) piperidine-4-carboxylate--methane (1 / 1)

[0204] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H) , 12.74 (s, 1H) , 9.99 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 3.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 3.81 (d, J = 2.7 Hz, 8H) , 3.77 (s, 1H) , 3.62 (s, 3H) , 2.08 –1.97 (m, 2H) , 1.97 –1.85 (m, 2H) .

[0205] Scheme 2: Synthesis of Example 35

[0206] To a solution of 4-nitrobenzene-1, 3-diamine (7 g, 45.8 mmol) and Di-tert-butyl dicarbonate (10.97 g, 50.32 mmol) in dioxane (100 mL) was added DIEA (6.73 g, 52.2 mmol) . The reaction mixture was heated at reflux for 40 min, then cooled to room temperature. The mixture was concentrated under vacuum and dissolved with EA (200 mL) , extracted with EA (3 x 200 mL) , drying over sodium sulfate and removing the solvent under reduced pressure without further purification. The int-4 was isolated as a solid (12 g, crude) . MS [M+H] + = 254.2

[0207] To a solution of 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (2 g, 12.7 mmol) in THF (400 mL) was added oxalyl dichloride (2.35 g, 18.5 mmol) and DMF (0.4 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h. Then, concentrated under vacuum without further purification. The int-5 was isolated as an oil (2.1 g, crude) .

[0208] To a solution of int-4 (3.2 g, crude) in DMF (60 mL) , was added NaH (1.78 g , 44.6 mmol) at 0 ℃, after 15 min at 0 ℃, int-5 (2 g, crude) was added, the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. Then quenched with NH4Cl (aq) and extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL) , washed with brine (3 x 100 mL) , drying over sodium sulfate and removing the solvent under reduced pressure, the crude was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with DCM: MeOH (98: 2) , yielding the int-6 (3.2 g, 64.1%) . MS [M+H] + = 393.1

[0209] To a solution of int-6 (3.2 g, 8.2 mmol) in MeOH (100 mL) was added Pd (640 mg) , the resulting mixture was stirred at room temperature under H2 for 2 h. Then, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under vacuum. The int-7 was isolated as a solid (1.6 g, crude) . MS [M+H] + = 363.2 To a solution of int-7 (1.6 g, crude) in DCE (20 mL) , was added titanium tetraisopropanolate (251  mg , 0.89 mmol) , the resulting mixture was stirred at 85 ℃ for 16 h. Then quenched with water and extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL) , washed with brine (50 mL) , drying over sodium sulfate and removing the solvent under reduced pressure, the crude was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with DCM: MeOH (95: 5) , yielding the int-8 (260 mg, 18.7%) . MS [M+H] + = 315.1

[0210] To a solution of int-8 (260 mg, 0.83 mmol) in DCM (10 mL) , was added (R) - (1-isocyanatoethyl) benzene (121 mg , 0.83 mmol) and TEA (418 mg, 4.14 mmol) , the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. Then quenched with water and extracted with DCM (3 x 20 mL) , washed with brine (20 mL) , drying over sodium sulfate and removing the solvent under reduced pressure, the crude was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with DCM: MeOH (95: 5) , yielding the int-9 (200 mg, 52.4%) . MS [M+H] + = 462.1

[0211] To a solution of int-9 (200 mg, 0.43 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (2 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h. Then, concentrated under vacuum without further purification. The int-10 was isolated as a solid (180 mg, crude) . MS [M+H] + = 362.1

[0212] To a solution of int-10 (50 mg, crude) in DCM (5 mL) , was added acetyl chloride (13 mg, 0.17 mmol) , and TEA (28 mg, 0.28 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was concentrated under reduced pressure, the crude product was purified by Prep-HPLC. The Example 35 was isolated as a solid (6.14 mg, 11%) . MS [M+H] + = 404.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H) , 9.99 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.29 –7.18 (m, 2H) , 4.85 (s, 1H) , 2.07 (s, 3H) , 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .

[0213] Scheme 2: Synthesis of Example 36

[0214] To a solution of int-10 (40 mg, crude) in DCM (5 mL) , was added pyrrolidine-1-carbonyl chloride (295mg, 2.2 mmol) , and TEA (167.9 mg, 1.66 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 3 h.The mixture was concentrated under reduced pressure, the crude product was purified by Prep-HPLC. The title compound Example 36 was isolated as a solid (3.08 mg, 6.07%) . MS [M+H] + = 458.9 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.97 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.64 –7.42 (m, 1H) , 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 4.91 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 4H) , 1.97 (t, J =6.3 Hz, 4H) , 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .

[0215] Biological assay:

[0216] Kinase assay conditions

[0217] A test compound, i.e., a compound disclosed herein, was dissolved in and diluted with dimethylsulfoxide (DMSO) to achieve 200-fold higher concentration which is specified by the sponsor. Then the solution was further 40-fold (HTRF method, 5 μM) or 50-fold dilution (ADP-Glo method, 4 μM) diluted with assay buffer to make the final test compound solution. Reference compounds for the assay control were prepared similarly.

[0218] ADP-GloTM Kinase Assay for TBK1

[0219] 1) 4x compound solution and 4x ATP / Substrate solution were prepared with assay buffer. 2x kinase / Metal solution were prepared with assay buffer

[0220] 2) 1 μL of 4x compound solution and 2 μL of 2x kinase / Metal solution were mixed and incubated in  a well of polystyrene 384 well white microplate for 10 min at room temperature. 1 μL of 4x Substrate / ATP solution was added to the well, and incubated for over 60 minutes.

[0221] 3) 4 μL of ADP-GloTM Reagent (Promega) was added to the well, and incubated for over 40 minutes.

[0222] 4) 8 μL of Kinase Detection Reagent (Promega) was added to the well, and incubated for over 40 minutes

[0223] 5) Read luminescence signal on BMG plate reader.

[0224] HTRF kinase assay for IKBKE

[0225] 1) 5x compound solution and 2.5x ATP / Substrate solution were prepared with 1x assay buffer. 2.5x kinase / Metal solution were prepared with 1x assay buffer containing individual kinase specific additives.

[0226] 2) 1 μL of 5x compound solution, and 2 μL of 2.5x kinase / Metal solution were mixed and incubated in a well of polystyrene 384 well white microplate for 10min at room temperature. 2 μL of 2.5x Substrate / ATP solution was added to the well, and incubated for over 60 minutes.

[0227] 3) 2X XL665 / antibody solution were prepared with detection buffer.

[0228] 4) 5μL of Kinase Detection Reagent was added to the well, and incubated for over 60 minutes

[0229] 5) Read fluorescence signal at 615 nm (Cryptate) and 665 nm (XL665) on BMG plate reader.

[0230] Data analysis. The readout value of reaction control (complete reaction mixture) was set as a 0%inhibition, and the readout value of background (10 uM Positive Control) was set as a 100%inhibition, then the percent inhibition of each test solution is calculated.

[0231] Table 1 shows the binding activity of the compounds disclosed herein.

[0232] a NT: not tested.

[0233] Although the foregoing invention has been described in some detail by way of illustration and Example for purposes of clarity of understanding, it is apparent to those skilled in the art that certain minor changes and modifications will be practiced. Therefore, the description and Examples should not be construed as limiting the scope of the invention.

[0234] Reference:

[0235] [1] FERGUSON F M, GRAY N S. Kinase inhibitors: the road ahead [J] . Nat Rev Drug Discov, 2018, 17 (5) : 353-77.

[0236] [2] CARMENA M, EARNSHAW W C. The Cellular Geography of Aurora Kinases [J] . Nat Rev Mol Cell Biol, 2003, 4 (11) : 842-54.

[0237] [3] HOWARD S, BERDINI V, BOULSTRIDGE J A, et al. Fragment-Based Discovery of the Pyrazol-4-yl Urea (AT9283) , a Multitargeted Kinase Inhibitor with Potent Aurora Kinase Activity [J] . J Med Chem, 2009, 52 (2) : 379-88.

[0238] [4] SHIN C H, CHOI D-S. Essential Roles for the Non-Canonical IκB Kinases in Linking Inflammation to Cancer, Obesity, and Diabetes [J].Cells, 2019, 8(2):178.

Claims

1.A compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, an isomer, a tautomer, or a deuterated analog thereof,whereinRc, Rd, Re, and Rf are each hydrogen, deuterium, halogen, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, haloC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkyl, phenyl-C1-6alkyl-, heterocyclyl-C1-6alkyl-, heteroaryl-C1-6alkyl-, or -NRd1-C (=O) -Rd2, wherein Rd1 is hydrogen or C1-6alkyl, and Rd2 is hydrogen, C1-6alkyl or heterocyclyl; alternatively, Rd and Re, together with the atoms to which they are attached, form a 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;Ra is hydrogen, or C1-6alkyl;Rb is -CHR1-phenyl, orwherein said phenyl is unsubstituted or substituted with one to three R2;Alternatively, Ra and Rb, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a ring comprising 1 to 3 additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, said ring is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of deuterium, halogen, amino (NH2) , C1-6alkylamino, diC1-6alkylamino, -NR5a-C (=O) -O-R5b, -C (=O) -O-R5b, cyano, -SH, C1-6alkyl-S-, C1-6alkyl-SO2-, hydroxy, C1-6alkoxy, C1-6alkyl, or C1-6alkyl substituted with one or two or three substituents selected from halogen, hydroxy, C1-6alkoxy, amino (NH2) o phenyl, wherein R5a and R5b are each hydrogen, C1-6alkyl, or phenyl-C1-6alkyl;R1 is hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, or C1-6alkyl substituted with one or two or three substituents selected from halogen, hydroxy, or C1-6alkoxy;R2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-6alkyl, or C1-6alkyl substituted with one or two or three substituents selected from halogen, hydroxy, or C1-6alkoxy; or cyano;R3 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, or C1-6alkyl substituted with one or two or three substituents selected from halogen, hydroxy, or C1-6alkoxy;R4 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, or C1-6alkyl substituted with one or two or three substituents selected from halogen, hydroxy, or C1-6alkoxy;m is an integer of 1 to 3; andX, at each of its occurrences, is independently CH2, NH, O, or S.2.The compound of claim 1, which is wherein Rc, Rd, Re, Rf, R1, R2, R3, R4, m and X are defined as in Formula (I) ;Y, at each of its occurrences, is independently CH2, NH, O, or S;Z, at each of its occurrences, is independently CH2, NH, O, or S;W, at each of its occurrences, is independently CH2, NH, O, or S;n is an integer of 1 to 3;p is an integer of 1 to 3;q is an integer of 1 to 3; andR5, R6, R7, R8, R9, or R10 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, amino (NH2) , C1-6alkylamino, diC1-6alkylamino, -NR5a-C (=O) -O-R5b, -C (=O) -O-R5b, cyano, -SH, C1-6alkyl-S-, C1-6alkyl-SO2-, hydroxy, C1-6alkoxy, C1-6alkyl, or C1-6alkyl substituted with one or two or three substituents selected from halogen, hydroxy, C1-6alkoxy, or amino (NH2) or phenyl, wherein R5a and R5b are each hydrogen, C1-6alkyl, or phenyl-C1-6alkyl.3.The compound of claim 1 or 2, whereinRc and Rf are hydrogen, and Rd and Re are C1-6alkoxy; orRc and Rf are hydrogen, and Rd and Re, together with the atoms to which they are attached, form a 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; orRc, Re and Rf are hydrogen, and Rd is phenyl-C1-6alkyl-, heterocyclyl-C1-6alkyl-, or heteroaryl-C1-6alkyl-; orRc, Re and Rf are hydrogen, and Rd is -NRd1-C (=O) -Rd2, wherein Rd1 is hydrogen or C1-6alkyl, and Rd2 is C1-6alkyl or heterocyclyl; orRc is hydrogen, and Rd, Re and Rf are each C1-6alkoxy.4.The compound of any one of claims 1 to 3, wherein R1 is hydrogen, deuterium, C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkyl, or hydroxyhaloC1-6alkyl; preferably R1 is hydrogen, deuterium, methyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl orhydroxydifluoromethyl.5.The compound of any one of claims 1 to 4, wherein R2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, or cyano; preferably R2 is hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, or cyano.6.The compound of any one of claims 1 to 5, wherein R3 is hydrogen, deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, C1-6alkyl, or hydroxy; preferably, R3 is hydrogen, deuterium, fluorine, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, or hydroxy.7.[Corrected under Rule 26, 11.11.2024]The compound of any one of claims 1 to 6, wherein R4 is hydrogen, deuterium, halogen, haloC1-6alkyl, C1-6alkyl, or cyano; preferably, R4 is hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, or cyano.8.The compound of any one of claims 1 to 7, wherein Ra and Rb, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a ring selected from whereinX, at each of its occurrences, is independently CH2, NH, O, or S;Y, at each of its occurrences, is independently CH2, NH, O, or S;Z, at each of its occurrences, is independently CH2, NH, O, or S;W, at each of its occurrences, is independently CH2, NH, O, or S;m is an integer of 1 to 3;n is an integer of 1 to 3;p is an integer of 1 to 3;q is an integer of 1 to 3; andR5, R6, R7, R8, R9, or R10 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, amino (NH2) , C1-6alkylamino, diC1-6alkylamino, -NR5a-C (=O) -O-R5b, -C (=O) -O-R5b, cyano, -SH, C1-6alkyl-S-, C1-6alkyl-SO2-, hydroxy, C1-6alkoxy, C1-6alkyl, or C1-6alkyl substituted with one or two or three substituents selected from halogen, hydroxy, C1-6alkoxy, or amino (NH2) or phenyl.9.The compound of claim 8, wherein R5, R6, R7, R8, R9, or R10 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, amino (NH2) , C1-6alkylamino, diC1-6alkylamino, cyano, -SH, C1-6alkyl-S-, C1-6alkyl-SO2-, hydroxy, C1-6alkoxy, C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, hydroxyhaloC1-6alkyl, aminoC1-6alkyl, phenyl-C1-6alkyl-, C1-6alkoxycarbonyl, or C1-6alkoxycarbonyl-NH-; preferably, R5, R6, R7, R8, R9, or R10 are each independently hydrogen, deuterium, fluorine, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, hydroxymethyl, hydroxydifluoromethyl, hydroxyethyl, amino, aminomethyl, aminoethyl, methylsulfonyl, cyano, -SH, hydroxy, benzyl, methoxycarbonyl, or tert-butoxycarbonyl-NH-.10.The compound of any one of claims 1 to 9, wherein In some embodiments, Ra and Rb, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a ring selected from each of which is unsubstituted or substituted with one or two or three substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino (NH2) , C1-6alkylamino, diC1-6alkylamino, cyano, -SH, C1-6alkyl-S-, C1-6alkyl-SO2-, hydroxy, C1-6alkoxy, , -NH-C (=O) -O-C1-6alkyl, or -C (=O) -O-C1-6alkyl, C1-6alkyl, or C1-6alkyl substituted with one or two or three substituents selected from halogen, hydroxy, C1-6alkoxy, amino (NH2) , or phenyl;preferably hydroxy, hydroxyC1-6alkyl, C1-6alkyl, or C1-6alkyl-SO2-.11.The compound of any one of claims 1 to 5, wherein R1 is not hydrogen.12.The compound of claim 11, wherein the carbon atom in the -CHR1-phenyl moiety of Rb is (S) -configuration or (R) -configuration when R1 is not hydrogen.13.The compound of claim 11, wherein the carbon atom in the -CHR1-phenyl moiety of Rb is (S) -configuration when R1 is not hydrogen.14.The compound of claim 11, wherein the moiety in Formula (IA) is 15.The compound of claim 11, wherein R1 in Formula (IA) is methyl, hydroxymethyl, or hydroxyethyl.16.The compound of claim 11, wherein R2 in Formula (IA) is hydrogen, fluorine, or chlorine.17.The compound of claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of: 18.A method for preventing or treating preventing or treating a kinase-mediated disorder in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1 to 17.19.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1 to 17 and a pharmaceutically-acceptable excipient.

Images