Salt and solid forms of a CDK inhibitor

Abstract

Various salt forms and free base of Compound (I) represented by the following formula are disclosed.

Description

SALT AND SOLID FORMS OF A CDK INHIBITOR

[0001] RELATED APPLICATIONS

[0002] This application claims priority to International Application No. PCT / CN2023 / 134994, filed on November 29, 2023. The entire contents of the foregoing application are expressly incorporated herein by reference.BACKGROUND

[0003] Cyclin-Dependent Kinases (CDKs) are a family of protein kinases first discovered for their roles in regulating cell cycle. They have since been identified to play roles in regulating a number of other biological functions such as transcription, mRNA processing, and the differentiation of nerve cells.

[0004] CDKs are relatively small proteins with molecular weights between about 34-40 kDa. They contain little more than the kinase domain, and are essentially inactive when not in complex with a class of regulatory proteins called cyclins. CDK levels remain relatively constant throughout the cell cycle, and most regulation is post-translational, most prominently by binding to cyclins.

[0005] Like all kinases, the active site, or the ATP-binding site, of CDKs is a cleft between a small amino-terminal lobe and a larger carboxy-terminal lobe. The structure of human CDK2 revealed that CDKs have a modified ATP-binding site that can be regulated by cyclin binding. Phosphorylation by CDK-activating kinase (CAK) at Thr 161 on the T-loop increases the complex activity. Without cyclin, a flexible loop called the activation loop or T-loop blocks the cleft, and the position of several key amino acid residues is not optimal for ATP-binding. With cyclin, two alpha helices change position to permit ATP binding. One of them, the L12 helix that comes just before the T-loop in the primary sequence, becomes a beta strand and helps rearrange the T-loop, so it no longer blocks the active site. The other alpha helix called the PSTAIRE helix rearranges and helps change the position of the key amino acid residues in the active site.

[0006] Thus only the cyclin-CDK complex has active kinase activity, and most of known cyclin-CDK complexes regulate the progression through the cell cycle. The CDKs are ubiquitous in all known eukaryotes, and their regulatory function in the cell cycle has been evolutionarily conserved. For example, yeast cells can proliferate normally when their CDK gene has been replaced with the homologous human gene. CDKs exert their regulatory function by phosphorylating their substrates on certain specific Serine and Threonine residues, and the consensus sequence of [S / T] PX [K / R] , where S / T is the target Ser or Thr for phosphorylation, P is proline, X is any amino acid, K is lysine, and R is arginine.

[0007] In animal cells, there are at least nine different CDKs, four of which (CDK1, 2, 3, and 4) are directly involved in cell cycle regulation. In mammalian cells, CDK1, with its binding partners cyclin A2 and B1, alone can drive the cell cycle. Cyclin-CDK complexes of earlier cell-cycle phase can help to activate cyclin-CDK complexes in later phase.

[0008] The same CDK may form complexes with different cyclins to regulate different phases of the cell cycle. For example, CDK2 may form a complex with cyclin D or E to regulate G1 phase; form a complex with cyclin A or E to regulate S phase; and form a complex with cyclin A to regulate G2 phase. Meanwhile, CDK4 and CDK6 can form complexes with cyclins D1, D2, and D3.

[0009] The highly homologous Cyclin-dependent kinases (CDKs) CDK4 and CDK6 in combination with Cyclin D are key regulators of the transition through the restriction point R between the G1 (growth) and S (DNA replication) phases of the cell cycle. CDK4 / 6 exert their effects via phosphorylation of the retinoblastoma protein (pRb) . Once phosphorylated, pRb loses its inhibitory effect on the transcription of genes promoting entry into S phase.

[0010] By contrast, specific inhibition of CDK4 / 6 kinase activity by the endogenous protein modulator p16INK4 or by small molecule inhibitors results in hypophosphorylated pRb and arrest of the cells at the G1 restriction point. As the primary mechanism of regulating the G1 restriction point, the pathway regulated by these kinases is altered in a broad spectrum of human tumors, and thus inhibition of CDK4 / CDK6 in these tumors has therapeutic benefit by preventing cell division.

[0011] There remains a need to provide CDK4 / 6 inhibitors which can be used in the treatment of cell proliferative disorders such as cancer.

[0012] International Publication No. WO 2020 / 224568, the entire teachings of which are incorporated herein by references discloses highly potent, high selective inhibitors of CDKs, including CDK2, CDK4, and CDK6. The structure of one of the inhibitors disclosed in International Publication No. WO 2020 / 224568, referred to herein as “Compound (I) ” is shown below:

[0013] Compound (I) is a potent, selective, small molecule inhibitor of CDK2, CDK4, and CDK6. Its potency is demonstrated in vitro in cellular (half-maximal inhibitory concentration, [IC50] = ≤ 10 nM) for CDK2, CDK4, and CDK6 enzymes. Further, Compound (I) exhibits excellent anti-proliferation activities against T47D breast cancer cells with IC50 = <100 nM and strong inhibition of phosphorylation of Retinoblastoma Protein (pRb) in T47D cells with IC50 = <100 nM.

[0014] The successful development of pharmaceutically active agents, such as Compound (I) , typically requires the identification of a solid form with properties that enable ready isolation and purification following synthesis, that are amendable to large scale manufacture, that can be stored for extended periods of time with minimal absorption of water, decomposition or transformation into other solid forms, that are suitable for formulation and that can be readily absorbed following administration to the subject (e.g., are soluble in water and in gastric fluids) .SUMMARY

[0015] Described herein are polymorph forms of the free base of Compound (I) and salt forms of Compound (I) . compounds that inhibit the activity of a cyclin-dependent kinase (CDK) , e.g., CDK2, CDK4, and / or CDK6, and pharmaceutically acceptable salts, or stereoisomers thereof.

[0016] It has now been found that the free base of Compound (I) can be crystallized under well-defined conditions to afford ten different crystalline forms, including three anhydrates (Form I, II, and VIII) , with the remaining crystalline forms being hydrates or solvates. Among all forms, Form I was the most stable anhydrous form with favorable solid state properties. It was stable at aw ≤ 0.92 condition from RT to 50 ℃. Form I was non-hygroscopic, and the XRPD pattern of Form I remained unchanged after DVS testing. Form I was both physically and chemically stable at accelerated condition for 1 week in the salt screen.

[0017] Additionally, Compound (I) can form a salt upon the addition of a variety of acids. In salt screening, total 14 crystalline forms derived from 11 different salts were identified. Therein, HCl Salt Form II and Mesylate Salt Form I demonstrated better solid state properties and were selected as lead salts for solubility and stability studies. Solubility results showed that Mesylate Salt Form I had high solubility in simulated gastric fluid (SGF) and fed state simulated intestinal fluid (FeSSIF) . HCl Salt Form II had lower solubility in FeSSIF and fasted state simulated intestinal fluid (FaSSIF) . When the solubility is higher, Mesylate Salt Form I converted to HCl salt Form I in FeSSIF or FaSSIF. Solid-state stability result showed that HCl Salt Form II and Mesylate Salt Form I were both physically and chemically stable at 40 ℃ / 75%RH and 60 ℃ for 1 week. Overall, both salt forms showed acceptable physicochemical properties and stability.

[0018] The present disclosure provides a method of treating a disease or condition in a patient in need thereof, comprising administering to a patient in need thereof the salt or the free base (including both amorphous form and crystalline form) of Compound (I) disclosed herein, or the corresponding pharmaceutical composition thereof, wherein the disease or condition is chosen from cancer, in particular, the cancers described herein. . In other embodiments, the compounds of the present invention are useful in the treatment of chronic inflammation diseases such as arthritis and cystic fibrosis.

[0019] The present disclosure also provides a use of the salt or freebase of Compound (I) of the disclosure or a pharmaceutical composition thereof comprising the same for the treatment of any of the disease recited in the previous paragraph. In one embodiment, provided is the salt or freebase of the disclosure or a pharmaceutical composition thereof comprising the same for use in any of the method of the disclosure described herein. In another embodiment, provided is use of the salt of the disclosure or freebase or a pharmaceutical composition thereof comprising the same for the manufacture of a medicament for any of the method of the disclosure described.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0020] Figure 1A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form I of Compound (I) .

[0021] Figure 1B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form I of Compound (I) .

[0022] Figure 2A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form II of Compound (I) .

[0023] Figure 2B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form II of Compound (I) .

[0024] Figure 3A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form III of Compound (I) .

[0025] Figure 3B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form III of Compound (I) .

[0026] Figure 4A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form IV of Compound (I) .

[0027] Figure 4B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form IV of Compound (I) .

[0028] Figure 5A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form V of Compound (I) .

[0029] Figure 5B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form V of Compound (I) .

[0030] Figure 6A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form VI of Compound (I) .

[0031] Figure 6B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form VI of Compound (I) .

[0032] Figure 7A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form VII of Compound (I) .

[0033] Figure 7B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form VII of Compound (I) .

[0034] Figure 8A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form VIII of Compound (I) .

[0035] Figure 8B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form VIII of Compound (I) .

[0036] Figure 9A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form IX of Compound (I) .

[0037] Figure 9B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form IX of Compound (I) .

[0038] Figure 10A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form X of Compound (I) .

[0039] Figure 10B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form X of Compound (I) .

[0040] Figure 11A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form I of HCl salt of Compound (I) .

[0041] Figure 11B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form I of HCl salt of Compound (I) .

[0042] Figure 12A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form II of HCl salt of Compound (I) .

[0043] Figure 12B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form II of HCl salt of Compound (I) .

[0044] Figure 13A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form I of sulfate salt of Compound (I) .

[0045] Figure 13B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form I of sulfate salt of Compound (I) .

[0046] Figure 14A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form I of tosylate salt of Compound (I) .

[0047] Figure 14B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form I of tosylate salt of Compound (I) .

[0048] Figure 15A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form I of mesylate salt of Compound (I) .

[0049] Figure 15B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form I of mesylate salt of Compound (I) .

[0050] Figure 16A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form I of besylate salt of Compound (I) .

[0051] Figure 16B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form I of besylate salt of Compound (I) .

[0052] Figure 17A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form I of oxalate salt of Compound (I) .

[0053] Figure 17B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form I of oxalate salt of Compound (I) .

[0054] Figure 18A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form I of maleate salt of Compound (I) .

[0055] Figure 18B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form I of maleate salt of Compound (I) .

[0056] Figure 19A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form I of phosphate salt of Compound (I) .

[0057] Figure 19B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form I of phosphate salt of Compound (I) .

[0058] Figure 20A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form I of citrate salt of Compound (I) .

[0059] Figure 20B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form I of citrate salt of Compound (I) .

[0060] Figure 21A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form I of fumarate salt of Compound (I) .

[0061] Figure 21B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form I of fumarate salt of Compound (I) .

[0062] Figure 22A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form II of fumarate salt of Compound (I) .

[0063] Figure 22B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form II of fumarate salt of Compound (I) .

[0064] Figure 23A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form I of succinate salt of Compound (I) .

[0065] Figure 23B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form I of succinate salt of Compound (I) .

[0066] Figure 24A shows the X-ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of crystalline Form II of succinate salt of Compound (I) .

[0067] Figure 24B shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms of crystalline Form II of succinate salt of Compound (I) .

[0068] Figure 25 shows a Schematic Depiction of the Relationship of Different Polymorph Forms of Compound (I) free base.DETAILED DESCRIPTION

[0069] The present disclosure is directed to: i) novel crystalline forms of the of Compound (I) , including unsolvated forms, solvated forms, amorphous forms, and crystalline forms; ii) novel solid forms of pharmaceutically acceptable salts of Compound (I) , including unsolvated forms, solvated forms, amorphous forms, and crystalline forms (hereinafter collectively referred to as “salt forms” ) ; and iii) methods of use and preparation of the crystalline forms and salt forms of Compound (I) .

[0070] As used herein, “crystalline” refers to a solid having a crystal structure wherein the individual molecules have a highly homogeneous regular three dimensional configuration.

[0071] In one aspect, the present disclosure provides crystalline forms of Compound (I) . The form of Compound (I) can be crystalline and can exist as one or more polymorph forms. These polymorphic forms can be solvated or unsolvated forms. These polymorphic or crystalline forms differ with respect to their X-ray powder diffractions (XRPD) patterns, spectroscopic, physicochemical, and pharmacokinetic properties, as well as their thermodynamic stability.

[0072] In another aspect, the present disclosure provides crystalline forms of Compound (I) as salt forms. Many different salt forms can exist depending on the salt used. Each salt forms can exists as one or more polymorph salt forms. The polymorph salt form can be solvated or unsolvated. These polymorphic or crystalline salt forms differ with respect to their X-ray powder diffractions (XRPD) patterns, spectroscopic, physicochemical, and pharmacokinetic properties, as well as their thermodynamic stability.

[0073] It is desirable to have access to different polymorphic forms of Compound (I) for several reasons. Distinct polymorph forms may exhibit different physical properties such as melting point, hygroscopicity, solubility, flow properties or thermodynamic stability, and therefore, distinct polymorph forms allow the choice of the most suitable form for a given use or aspect, for example, in distinct administration forms such as capsules, or in the manufacture of a drug form having optimum pharmacokinetic properties.

[0074] The present invention provides a polymorphic forms of 4- (4-fluoro-1-isopropyl-1H-imidazo [4, 5-c] pyridin-6-yl) -N- (5- (4-isopropylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) pyrimidin-2-amine, also referred to as “Compound (I) ” , originally described in International Publication No. WO 2020 / 224568, Synthetic Example 287. The contents of WO 2020 / 224568 is incorporated herewith by reference, in particular the disclosure related to the synthesis, Synthetic Examples 287.

[0075] It has now been surprisingly found that under certain conditions new solid forms of Compound (I) , can be provided which are described hereinafter as Form I, Form II, Form III, Form IV, Form V, Form VI, Form VII, Form VIII, Form IX, Form X, HCl salt Form I, HCl salt Form II, sulfate salt Form I, tosylate salt Form I, mesylate salt Form I, besylate salt Form I, oxalate salt Form I, maleate salt Form I, phosphate salt Form I, citrate salt Form I, fumarate salt Form I, fumarate salt Form II, succinate salt Form I, and succinate salt Form II, which have advantageous utilities and properties. In particular, Form I of the Compound (I) shows excellent stability properties when subject to stress conditions. A particular polymorph form of Compound 1, namely Form I, demonstrated high crystallinity and high physical and chemical stability. This high degree of stability of Form I provides advantageous properties and benefits in terms of its suitability for use in a pharmaceutical composition, for example, in terms of its shelf-life and ease of manufacture.

[0076] Crystalline Forms of Compound (I)

[0077] Form I

[0078] In an embodiment, a crystalline Form I of Compound (I) is disclosed. In an embodiment, a crystalline Form I of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 21.9± 0.2°. In an embodiment a crystalline Form I of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 17.5± 0.2°. In an embodiment a crystalline Form I of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 18.8± 0.2°. In an embodiment a crystalline Form I of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 23.5± 0.2°. In an embodiment, a crystalline Form I of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak, optionally at least two peaks, and further optionally at least three peaks at an angle 2θ selected from the group consisting of 21.9± 0.2°, 17.5± 0.2°, 18.8± 0.2°, and 23.5± 0.2°

[0079] In an embodiment, any of the foregoing embodiments is further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 21.9± 0.2°. In an embodiment, any of the foregoing embodiments is further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 17.5± 0.2°. In an embodiment any of the foregoing embodiments is further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 18.8± 0.2°. In an embodiment any of the foregoing embodiments is further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 23.5± 0.2°. In an embodiment, any of the foregoing embodiments is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises peaks at angles 2θ of 21.9± 0.2°, 17.5± 0.2°, 18.8± 0.2°, and 23.5± 0.2°.

[0080] In an embodiment, any of the foregoing embodiments is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises at least one peak, optionally at least two peaks, further optionally at least three peaks, still further optionally at least four peaks, yet further optionally at least five peaks, and yet still further optionally at least six peaks at angle 2θ selected from the group consisting of 11.0± 0.2°, 12.3± 0.2°, 14.5± 0.2°, 17.8± 0.2°, 19.5± 0.2°, 21.9± 0.2°, 27.5± 0.2°, and 31.3± 0.2°.

[0081] In an embodiment, any of the foregoing embodiments is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises a peak at angle 2θ of 11.0± 0.2°. °. In an embodiment, any of the foregoing embodiments is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises a peak at angle 2θ of 12.3± 0.2°. In an embodiment, any of the foregoing embodiments is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises a peak at angle 2θ of 14.5± 0.2°. In an embodiment, any of the foregoing embodiments is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises a peak at angle 2θ of 17.8± 0.2°. In an embodiment, any of the foregoing embodiments is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises a peak at angle 2θ of 19.5± 0.2°. In an embodiment, any of the foregoing embodiments is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises a peak at angle 2θof 21.9± 0.2°. In an embodiment, any of the foregoing embodiments is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises a peak at angle 2θ of 27.5± 0.2°. In an embodiment, any of the foregoing embodiments is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises a peak at angle 2θ of 31.3± 0.2°.

[0082] The Form I of Compound (I) as disclosed herein can have a peak phase transition temperature, as characterized, for example, by differential scanning calorimetry (DSC) . In an embodiment, the peak phase transition temperature can be 219.3 ± 2℃.

[0083] In an embodiment, the Form I of Compound (I) can be an anhydrate.

[0084] In some embodiments, Form I of Compound (I) can exhibit advantages, such as, for example, improved physical or chemical stability, easier synthesis, improved bioavailability, improved stability, improved manufacturability, improved binding to one or more receptors or ligands, or improved selectivity with respect to one or more receptors or ligands.

[0085] In one embodiment, the present disclosure provides crystalline Form I of Compound (I) , which is characterized by XRPD peaks at chosen from 17.5°, 18.8°, 21.9°, and 23.5° ± 0.2 in 2θ.

[0086] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form I of Compound (I) , which is characterized by XRPD peaks at 11.0°, 17.5°, 18.8°, 21.9°, 23.5°, 27.5°, and 31.3° ± 0.2 in 2θ.

[0087] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form I of Compound (I) , which is characterized by XRPD peaks at 11.0°, 12.3°, 14.5°, 17.5°, 17.8°, 18.8°, 19.5°, 21.9°, 23.5°, 27.5° and 31.3° ± 0.2 in 2θ.

[0088] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form I of Compound (I) , which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 219.3 ± 2 ℃.

[0089] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 1. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 1A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 1B.

[0090] In one embodiment, crystalline Form I of Compound (I) is an anhydrate.

[0091] Table 1. Representative XRPD peaks of crystalline Form I of Compound (I)

[0092] Form II

[0093] In an embodiment, a crystalline Form II of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 10.8± 0.2°. In an embodiment, a crystalline Form II of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 19.0± 0.2°. In an embodiment, a crystalline Form II of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 19.6± 0.2°. In an embodiment, a crystalline Form II of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 21.4± 0.2°.

[0094] In any of the foregoing embodiments, a crystalline Form II of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak, optionally two peaks, and further optionally three peaks at an angle 2θ selected from the group consisting of 10.8± 0.2°, 19.0± 0.2°, 19.6°± 0.2°, and 21.4°± 0.2°.

[0095] In any of the foregoing embodiments, a crystalline Form II of Compound (I) is further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 10.8± 0.2°. I In any of the foregoing embodiments, a crystalline Form II of Compound (I) is further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 19.0± 0.2°. In any of the foregoing embodiments, a crystalline Form II of Compound (I) is further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 19.6± 0.2°. In any of the foregoing embodiments, a crystalline Form II of Compound (I) is further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 21.4± 0.2°. In any of the foregoing embodiments, a crystalline Form II of Compound (I) is characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises at least three peaks at angles 2θ of 10.8± 0.2°, 19.0± 0.2°, 19.6± 0.2°, and 21.4± 0.2°.

[0096] In any of the foregoing embodiments, a crystalline Form II of Compound (I) is characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises at least one peak, optionally at least two peaks, further optionally at least three peaks, or still further optionally at least four peaks at angles 2θ of 7.8± 0.2°, 10.2± 0.2°, 33.8± 0.2°, 12.8± 0.2°, and 24.1± 0.2°.

[0097] In any foregoing embodiment, a crystalline Form II of Compound (I) is characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 7.8± 0.2°. In any foregoing embodiment, a crystalline Form II of Compound (I) is characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 10.2± 0.2°. In any foregoing embodiment, a crystalline Form II of Compound (I) is characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 33.8± 0.2°. In any foregoing embodiment, a crystalline Form II of Compound (I) is characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 12.8± 0.2°. In any foregoing embodiment, a crystalline Form II of Compound (I) is characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 24.1± 0.2°.

[0098] The Form II of Compound (I) as disclosed herein can have a peak phase transition temperature, as characterized, for example, by differential scanning calorimetry (DSC) . In an embodiment, the peak phase transition temperature can be 232.5 ± 2℃.

[0099] In an embodiment, the Form II of Compound (I) can be an anhydrate.

[0100] In some embodiments, can exhibit advantages relative to other forms, such as, for example, improved physical or chemical stability, easier synthesis, improved bioavailability, improved stability, improved manufacturability, improved binding to one or more receptors or ligands, or improved selectivity with respect to one or more receptors or ligands.

[0101] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form II of Compound (I) , which is characterized by XRPD peaks at 10.8°, 19.0°, 19.6°, and 21.4° ± 0.2 in 2θ.

[0102] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form II of Compound (I) , which is characterized by XRPD peaks at 7.8°, 10.2°, 10.8°, 12.8°, 19.0°, 19.6°, 21.4°, and 24.1° ± 0.2 in 2θ.

[0103] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form II of Compound (I) , which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 232.5 ± 2 ℃.

[0104] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 2. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 2A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 2B.

[0105] In one embodiment, crystalline Form II of Compound (I) is an anhydrate.

[0106] Table 2. Representative XRPD peaks of crystalline Form II of Compound (I)

[0107] Form III

[0108] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form III of Compound (I) , which is characterized by XRPD peaks at 17.4°, 17.8°, 20.3°, and 24.4° ± 0.2 in 2θ.

[0109] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form III of Compound (I) , which is characterized by XRPD peaks at 8.4°, 11.9°, 13.5°, 17.4°, 17.8°, 18.6°, 20.3°, and 24.4° ± 0.2 in 2θ.

[0110] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form III of Compound (I) , which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 83.5 ± 2 ℃, 218.0 ± 2 ℃, and 232.7 ± 2 ℃.

[0111] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 3. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 3A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 3B.

[0112] In one embodiment, crystalline Form III of Compound (I) is a MeOH solvate.

[0113] Table 3. Representative XRPD peaks of crystalline Form III of Compound (I)

[0114] Form IV

[0115] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form IV of Compound (I) , which is characterized by XRPD peaks at 5.1°, 10.3°, 15.0° and 18.6° ± 0.2 in 2θ.

[0116] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form IV of Compound (I) , which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 33.3 ± 2 ℃, 207.6 ± 2 ℃, and 231.6 ± 2 ℃

[0117] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 4. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 4A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 4B.

[0118] In one embodiment, crystalline Form IV of Compound (I) is a hydrate.

[0119] Table 4. Representative XRPD peaks of crystalline Form IV of Compound (I)

[0120] Form V

[0121] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form V of Compound (I) , which is characterized by XRPD peaks at 5.2°, 6.2°, 8.5°, and 10.4° ± 0.2 in 2θ. In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form V of Compound (I) , which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 208.9 ± 2 ℃ and 232.6 ± 2 ℃.

[0122] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 5. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 5A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 5B. In one embodiment, crystalline Form IV of Compound (I) is a hydrate.

[0123] Table 5. Representative XRPD peaks of crystalline Form V of Compound (I)

[0124] Form VI

[0125] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form VI of Compound (I) , which is characterized by XRPD peaks at 5.4°, 5.9°, 10.9°, 11.6° and 21.9° ±0.2 in 2θ.

[0126] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form VI of Compound (I) , which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 210.4 ± 2 ℃, 218.9 ± 2 ℃, and 232.2 ± 2 ℃.

[0127] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 6. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 6A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 6B.

[0128] In one embodiment, crystalline Form VI of Compound (I) is an n-BuOH solvate.

[0129] Table 6. Representative XRPD peaks of crystalline Form VI of Compound (I)

[0130] Form VII

[0131] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form VII of Compound (I) , which is characterized by XRPD peaks at 5.2°, 6.6°, 10.4°, and 20.7° ± 0.2 in 2θ.

[0132] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form VII of Compound (I) , which is characterized by XRPD peaks at 5.2°, 6.6°, 10.4°, 17.1°, 20.7°, 25.4°, and 25.7° ± 0.2 in 2θ.

[0133] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form VII of Compound (I) , which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 99.2 ± 2 ℃, 180.7 ± 2 ℃, and 212.4 ± 2 ℃.

[0134] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 7. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 7A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 7B. In one embodiment, crystalline Form VII of Compound (I) is a hydrate.

[0135] Table 7. Representative XRPD peaks of crystalline Form VII of Compound (I)

[0136] Form VIII

[0137] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form VIII of Compound (I) , which is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises at least one peak, optionally at least two peaks, and further optionally at least three peaks at an angle 2θ selected from the group consisting of 4.6± 0.2°, 6.5± 0.2°, 9.2± 0.2°, and 19.0± 0.2°.

[0138] In any foregoing embodiment, a crystalline Form VIII of Compound (I) is characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 4.6± 0.2°. In any foregoing embodiment, a crystalline Form VIII of Compound (I) is characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 6.5± 0.2°. In any foregoing embodiment, a crystalline Form VIII of Compound (I) is characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 9.2± 0.2°. In any foregoing embodiment, a crystalline Form VIII of Compound (I) is characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 19.0± 0.2°.

[0139] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form VIII of Compound (I) , which is characterized by XRPD peaks at 4.6°, 6.5°, 9.2°, and 19.0° ± 0.2 in 2θ.

[0140] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form VIII of Compound (I) , which is characterized by XRPD peaks at 4.6°, 6.5°, 9.2°, 9.5°, 16.7°, 19.0°, and 25.2° ± 0.2 in 2θ.

[0141] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form VIII of Compound (I) , which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 207.6 ± 2 ℃, 219.2 ± 2 ℃, and 233.2 ± 2 ℃.

[0142] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 8. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 8A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 8B. In one embodiment, crystalline Form VIII of Compound (I) is an anhydrate.

[0143] Table 8. Representative XRPD peaks of crystalline Form VIII of Compound (I)

[0144] Form IX

[0145] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form IX of Compound (I) , which is characterized by XRPD peaks at 5.3°, 6.3°, 8.6°, 10.5°, and 15.8° ±0.2 in 2θ.

[0146] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form IX of Compound (I) , which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 41.6 ± 2 ℃, 218.8 ± 2 ℃, and 233.0 ± 2 ℃.

[0147] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 9. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 9A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 9B. In one embodiment, crystalline Form IX of Compound (I) is a hydrate.

[0148] Table 9. Representative XRPD peaks of crystalline Form IX of Compound (I)

[0149] Form X

[0150] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form X of Compound (I) , which is characterized by XRPD peaks at 5.0°, 6.0°, 10.0°, and 10.6° ± 0.2 in 2θ.

[0151] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form X of Compound (I) , which is characterized by XRPD peaks at 5.0°, 6.0°, 10.0°, 10.6°, 18.3°, 20.2°, and 20.5° ± 0.2 in 2θ.

[0152] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form X of Compound (I) , which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 204.4 ± 2℃, 218.4 ± 2℃, and 233.0 ± 2℃.

[0153] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 10. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 10A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 10B. In one embodiment, crystalline Form X of Compound (I) is a hydrate.

[0154] Table 10. Representative XRPD peaks of crystalline Form X of Compound (I)

[0155] Salt Forms of Compound (I)

[0156] Hydrochloride Salt Form I

[0157] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form I of hydrochloride salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and hydrochloric acid is 1: 1, which is characterized by XRPD peaks at 6.0°, 22.7°, 23.1°, and 27.5° ± 0.2 in 2θ.

[0158] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form I of hydrochloride salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and hydrochloric acid is 1: 1, which is characterized by XRPD peaks at 6.0°, 11.7°, 16.5°, 16.6°, 17.6°, 22.3°, 22.7°, 23.1°, and 27.5° ± 0.2 in 2θ.

[0159] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form I of hydrochloride salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and hydrochloric acid is 1: 1, which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 28.6 ± 2 ℃, 198.4 ± 2 ℃, and 310.8 ± 2 ℃.

[0160] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 11. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 11A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 11B.

[0161] Table 11. Representative XRPD peaks of crystalline Form I of Hydrochloride Salt of Compound (I)

[0162] Hydrochloride Salt Form II

[0163] In an embodiment a crystalline Form II of a hydrochloride salt of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 5.9 ± 0.2°. In an embodiment, a crystalline Form II of a hydrochloride salt of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θof 17.2 ± 0.2°. In an embodiment a crystalline Form II of a hydrochloride salt of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 22.5 ± 0.2°. In an embodiment a crystalline Form II of a hydrochloride salt of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 27.1 ± 0.2°.

[0164] In any of the foregoing embodiments, the crystalline Form II of a hydrochloride salt of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises at least one peak, optionally at least two peaks, further optionally at least three peaks at an angle 2θ selected from the group consisting of 5.9 ± 0.2°, 17.2 ± 0.2°, 22.5 ± 0.2°, and 27.1 ± 0.2°.

[0165] In any of the foregoing embodiments, the crystalline Form II of a hydrochloride salt of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 5.9 ± 0.2°. In any of the foregoing embodiments, the crystalline Form II of a hydrochloride salt of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 17.2 ± 0.2°. In any of the foregoing embodiments, the crystalline Form II of a hydrochloride salt of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 22.5 ± 0.2°. In any of the foregoing embodiments, the crystalline Form II of a hydrochloride salt of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 27.1 ± 0.2°.

[0166] In any of the foregoing embodiments, the crystalline Form II of a hydrochloride salt of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises at least one peak, optionally at least two peaks, further optionally at least three peaks, and still further optionally at least four peaks at an angle 2θ selected from the group consisting of 9.9± 0.2°, 12.3± 0.2°, 14.1± 0.2°, 15.7± 0.2°, and 17.5± 0.2°.

[0167] In an embodiment, the Form II of Compound (I) can be characterized by a 1: 1 molar ratio of hydrochloric acid to Compound (I) .

[0168] The Form II of the hydrochloride salt of Compound (I) as disclosed herein can have a peak phase transition temperature, as characterized, for example, by differential scanning calorimetry (DSC) . In an embodiment, the peak phase transition temperature can be 312.8 ± 2℃. This peak phase transition temperature can indicate certain advantages in Form II of the hydrochloride salt of Compound (I) , such as an improved thermal stability relative to other forms with lower phase transition temperatures. In some embodiments, Form II of the hydrochloride salt of Compound (I) can exhibit other advantages, such as, for example, easier synthesis, improved bioavailability, improved stability, improved manufacturability, improved binding to one or more receptors or ligands, or improved selectivity with respect to one or more receptors or ligands.

[0169] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form II of hydrochloride salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and hydrochloric acid is 1: 1, which is characterized by XRPD peaks at 5.9°, 17.2°, 22.5°, and 27.1° ± 0.2 in 2θ.

[0170] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form II of hydrochloride salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and hydrochloric acid is 1: 1, which is characterized by XRPD peaks at 5.9°, 9.9°, 12.3°, 14.1°, 15.7°, 17.2°, 22.5°, and 27.1° ± 0.2 in 2θ.

[0171] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form II of hydrochloride salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and hydrochloric acid is 1: 1, which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 312.8 ± 2 ℃.

[0172] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 12. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 12A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 12B. In one embodiment, crystalline Form II of hydrochloride salt of Compound (I) is an anhydrate.

[0173] Table 12. Representative XRPD peaks of crystalline Form II of Hydrochloride Salt of Compound (I)

[0174] Sulfate Salt Form I

[0175] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form I of sulfate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and sulfuric acid is 2: 1, which is characterized by XRPD peaks at 5.7°, 10.0°, 12.3°, 16.4°, 17.5°, 23.1°, and 27.8° ± 0.2 in 2θ.

[0176] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form I of sulfate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and sulfuric acid is 2: 1, which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 25.9 ± 2 ℃, 246.7 ± 2 ℃, and 256.9 ± 2 ℃.

[0177] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 13. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 13A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 13B.

[0178] Table 13. Representative XRPD peaks of crystalline Form I of Sulfate Salt of Compound (I)

[0179] Tosylate Salt Form I

[0180] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form I of tosylate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and p-toluenesulfonic acid is 1: 1, which is characterized by XRPD peaks at 8.8°, 14.0°, 19.0°, 19.7°, 22.5°, and 29.0° ± 0.2 in 2θ.

[0181] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form I of tosylate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and p-toluenesulfonic acid is 1: 1, which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 26.3 ± 2 ℃ and 254.1 ± 2 ℃.

[0182] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 14. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 14A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 14B.

[0183] Table 14. Representative XRPD peaks of crystalline Form I of Tosylate Salt of Compound (I)

[0184] Mesylate Salt Form I

[0185] In an embodiment, a crystalline Form I of a mesylate salt of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 16.6± 0.2°. In an embodiment, a crystalline Form I of a mesylate salt of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 22.2± 0.2°. In an embodiment, a crystalline Form I of a mesylate salt of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 28.1± 0.2°. In an embodiment, a crystalline Form I of a mesylate salt of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises at least one peak, optionally at least two peaks, at an angle 2θ selected from the group consisting of 16.6± 0.2°, 22.2± 0.2°, and 28.1± 0.2°.

[0186] In any of the foregoing embodiments, a crystalline Form I of a mesylate salt of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 16.6± 0.2°. In any of the foregoing embodiments, a crystalline Form I of a mesylate salt of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 22.2± 0.2°. In any of the foregoing embodiments, a crystalline Form I of a mesylate salt of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 28.1± 0.2°.

[0187] In any of the foregoing embodiments, a crystalline Form I of a mesylate salt of Compound (I) is further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises at least one peak at an angle 2θ selected from the group consisting of 6.7± 0.2° and 12.2± 0.2°.

[0188] In an embodiment, the crystalline Form I of a mesylate salt of Compound (I) can be characterized by a 1: 1 molar ratio of methanesulfonic acid to Compound (I) .

[0189] In an embodiment, the crystalline Form I of a mesylate salt of Compound (I) as disclosed herein be characterized as having no phase transition temperature between 50° C and 300° C, particularly between 50° C and 325° C, as characterized, for example, by differential scanning calorimetry (DSC) . This lack of a phase transition temperature can indicate certain advantages in Form I of the mesylate salt of Compound (I) , such as an improved thermal stability relative to other forms that undergo phase transitions at those temperatures. In some embodiments, Form I of a mesylate salt of Compound (I) can exhibit other advantages, such as, for example, easier synthesis, improved bioavailability, improved stability, improved manufacturability, improved binding to one or more receptors or ligands, or improved selectivity with respect to one or more receptors or ligands.

[0190] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form I of mesylate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and methanesulfonic acid is 1: 1, which is characterized by XRPD peaks at 16.6°, 22.2°, and 28.1° ± 0.2 in 2θ.

[0191] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form I of mesylate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and methanesulfonic acid is 1: 1, which is characterized by XRPD peaks at 6.7°, 12.2°, 16.6°, 22.2°, and 28.1° ± 0.2 in 2θ.

[0192] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form I of mesylate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and methanesulfonic acid is 1: 1, which is characterized by XRPD peaks at 6.7°, 11.5°, 12.2°, 16.6°, 17.1°, 18.1°, 22.2°, and 28.1° ± 0.2 in 2θ.

[0193] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 15. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 15A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 15B. In one embodiment, crystalline Form I of mesylate salt of Compound (I) is an anhydrate.

[0194] Table 15. Representative XRPD peaks of crystalline Form I of Mesylate Salt of Compound (I)

[0195] Besylate Salt Form I

[0196] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form I of besylate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and benzenesulfonic acid is 1: 1, which is characterized by XRPD peaks at 5.1°, 6.3°, 11.5°, 13.0°, 14.2°, 15.4°, 17.4°, 19.9°, 25.3° and 31.1° ± 0.2 in 2θ.

[0197] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form I of besylate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and benzenesulfonic acid is 1: 1, which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 296.1 ± 2℃.

[0198] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 16. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 16A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 16B.

[0199] Table 16. Representative XRPD peaks of crystalline Form I of Besylate Salt of Compound (I)

[0200] Oxalate Salt Form I

[0201] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form I of oxalate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and oxalic acid is 1: 1, which is characterized by XRPD peaks at 5.8°, 11.6°, 12.7°, 15.5°, 16.5°, 17.3°, 22.1°, 23.5°, 26.6° and 26.8° ± 0.2 in 2θ.

[0202] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form I of oxalate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and oxalic acid is 1: 1, which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 222.5 ± 2℃ and 236.9 ± 2℃.

[0203] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 17. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 17A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 17B.

[0204] Table 17. Representative XRPD peaks of crystalline Form I of Oxalate Salt of Compound (I)

[0205] Maleate Salt Form I

[0206] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form I of maleate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and maleic acid is 1: 1, which is characterized by XRPD peaks at 5.3°, 7.6°, 12.3°, 12.5°, 17.0°, 18.0°, 19.7°, 21.1°, 25.0° and 26.0° ± 0.2 in 2θ.

[0207] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form I of maleate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and maleic acid is 1: 1, which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 235.6 ± 2℃.

[0208] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 18. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 18A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 18B.

[0209] Table 18. Representative XRPD peaks of crystalline Form I of Maleate Salt of Compound (I)

[0210] Phosphate Salt Form I

[0211] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form I of phosphate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and phosphoric acid is 1: 1, which is characterized by XRPD peaks at 5.4°, 6.5°, 7.2°, 11.0°, 16.0°, 17.9°, 19.1°, 20.9°, 21.8°, 23.6°, and 23.8° ± 0.2 in 2θ.

[0212] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form I of phosphate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and phosphoric acid is 1: 1, which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 25.1 ± 2℃ , 242.6 ± 2℃ , 267.1 ± 2℃ , and 292.7 ± 2℃.

[0213] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 19. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 19A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 19B.

[0214] Table 19. Representative XRPD peaks of crystalline Form I of Phosphate Salt of Compound (I)

[0215] Citrate Salt Form I

[0216] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form I of citrate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and citric acid is 1: 1, which is characterized by XRPD peaks at 10.7°, 12.2°, 14.2°, 14.4°, 14.7°, 17.3°, 18.5°, 21.6°, 22.5°, 25.2° and 26.4° ± 0.2 in 2θ.

[0217] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form I of citrate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and citric acid is 1: 1, which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 194.1 ± 2℃.

[0218] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 20. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 20A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 20B.

[0219] Table 20. Representative XRPD peaks of crystalline Form I of Citrate Salt of Compound (I)

[0220] Fumarate Acid Form I

[0221] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form I of fumarate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and fumaric acid is 1: 1, which is characterized by XRPD peaks at 5.2°, 6.1°, 10.7°, 12.3°, 15.8°, 18.2°, 18.6°, 24.3°, 24.6° and 26.6° ± 0.2 in 2θ.

[0222] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form I of fumarate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and fumaric acid is 1: 1, which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 271.8 ± 2℃.

[0223] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 21. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 21A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 21B.

[0224] Table 21. Representative XRPD peaks of crystalline Form I of Fumarate Salt of Compound (I)

[0225] Fumarate Salt Form II

[0226] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form II of fumarate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and fumaric acid is 1: 1, which is characterized by XRPD peaks at 5.1°, 6.2°, 6.4°, 8.6°, 12.5°, 12.9°, 15.1°, 15.9°, 18.2°, 24.1°, 24.6°, and 26.6° ± 0.2 in 2θ.

[0227] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form II of fumarate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and fumaric acid is 1: 1, which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 74.2 ± 2℃, 169.7 ± 2℃, and 269.1 ± 2℃.

[0228] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 22. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 22A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 22B.

[0229] Table 22. Representative XRPD peaks of crystalline Form II of Fumarate Salt of Compound (I)

[0230] Succinate Salt Form I

[0231] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form I of succinate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and succinic acid is 1: 1, which is characterized by XRPD peaks at 5.3°, 11.0°, 12.1°, 16.1°, 16.9°, 17.5°, 20.8°, 21.2°, and 25.2° ± 0.2 in 2θ.

[0232] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form I of succinate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and succinic acid is 1: 1, which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 27.1 ± 2℃, 208.2 ± 2℃, and 227.0 ± 2℃.

[0233] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 23. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 23A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 23B.

[0234] Table 23. Representative XRPD peaks of crystalline Form I of Succinate Salt of Compound (I)

[0235] Succinate Salt Form II

[0236] In another embodiment, the present disclosure provides crystalline Form II of succinate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and succinic acid is 1: 1, which is characterized by XRPD peaks at 5.8°, 6.3°, 8.1°, 12.7°, 12.9°, 13.8°, 16.9°, 19.0°, 19.7°, 20.1°, and 22.7° ± 0.2 in 2θ.

[0237] In another embodiment, the present disclosure provides a crystalline Form II of succinate salt of Compound (I) , wherein the molar ratio between Compound (I) and succinic acid is 1: 1, which is characterized by differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 161.0 ± 2℃, 206.3 ± 2℃, and 231.5 ± 2℃.

[0238] Representative XRPD peaks are tabulated in Table 24. The XRPD patterns and peaks are shown in Figure 24A. The Thermogravimetric Analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry Analysis (DSC) thermograms are shown in Figure 24B.

[0239] Table 24. Representative XRPD peaks of crystalline Form II of Succinate Salt of Compound (I)

[0240] Methods of Treatment

[0241] Certain compounds of the present invention are selective inhibitors of CDK2, CDK4, and / or CDK6, and are therefore useful in the treatment of a disease or disorder characterized by abnormal cell proliferation that can be inhibited by a reduced activity of CDK-cyclin complexes encompassing CDK2, CDK4, and / or CDK6.

[0242] In certain embodiments, compounds of the invention selectively inhibit CDK4 / 6 over CDK2, with a ratio of IC50 values for the latter (CDK2) against the former (CDK4 / 6) of at least about 10, 20, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 800, 1,000, 2,000 or more.

[0243] In certain embodiments, compounds of the invention selectively inhibit CDK4 over CDK6, with a ratio of IC50 values for the latter (CDK6) against the former (CDK4) of at least about 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 50 or more.

[0244] In certain embodiments, compounds of the invention selectively inhibit CDK2 over CDK4, with a ratio of IC50 values for the latter (CDK4) against the former (CDK2) of at least about 2, 5, 10, 15, 20, 40, 50, 60, 80, 100 or more.

[0245] In certain embodiments, compounds of the invention inhibits CDK2 / 4 / 6 with similar IC50 values, e.g., IC50 values within 10-, 5-, 3-, or 2-fold. Such compounds of the invention are useful for treating cancers with cyclin D1 or E1 or E2 amplification or enhanced expression.

[0246] CDK2 is the catalytic subunit of the CDK-cyclin complex whose activity is restricted to the G1-Sphase of the cell cycle, where cells make proteins necessary for mitosis and replicate their DNA. CDK2 is complexed with cyclin E or A. Cyclin E binds G1 phase CDK2, which is required for G1 to S phase transition. On the other hand, CDK2 binding with Cyclin A is required to progress through the S phase.

[0247] Although CDK2 is mostly dispensable in the cell cycle of normally functioning cells, it is critical to the abnormal growth processes of cancer cells. Overexpression of cyclin E occurs in many tumor cells, causing the cells to become dependent on CDK2 and cyclin E. Abnormal cyclin E activity is observed in breast, lung, colorectal, gastric, and bone cancers, as well as in leukemia and lymphoma. Likewise, abnormal expression of cyclin A2 is associated with chromosomal instability and tumor proliferation, while inhibition leads to decreased tumor growth. Therefore, CDK2 and its cyclin binding partners represent possible therapeutic targets for new cancer therapeutics. Pre-clinical models have shown preliminary success in limiting tumor growth, and have also been observed to reduce side effects of current chemotherapy drugs.

[0248] For example, Caldon et al. (Mol Cancer Ther 11 (7) : 1488-1499, 2012) reported that Cyclin E2 is included in several gene signatures that predict disease progression in either tamoxifen-resistant or metastatic breast cancer, and high expression of CycE2 was characteristic of the luminal B and HER2 subtypes of breast cancer and was strongly predictive of shorter distant metastasis-free survival following endocrine therapy. Further, tamoxifen-resistant (MCF-7 TAMR) breast cancer cells overexpressed cyclin E2; and expression of either cyclin E1 or E2 in T-47D breast cancer cells conferred acute antiestrogen resistance, suggesting that cyclin E overexpression contributes to the antiestrogen resistance of tamoxifen-resistant cells. Proliferation of tamoxifen-resistant cells was inhibited by RNAi-mediated knockdown of cyclin E1, cyclin E2, or CDK2. Besides, ectopic expression of cyclin E1 or E2 also reduced sensitivity to CDK4, but not CDK2, inhibition. Furthermore, CDK2 inhibition of E-cyclin overexpressing cells and tamoxifen-resistant cells restored sensitivity to tamoxifen or CDK4 inhibition.

[0249] These data demonstrate that Cyclin E2 overexpression is a potential mechanism of resistance to both endocrine therapy and CDK4 inhibition, and CDK2 inhibitors may in turn overcome such resistance, and may be beneficial as a component of combination therapies in endocrine-resistant disease as they effectively inhibit cyclin E1 and E2 overexpressing cells and enhance the efficacy of other therapeutics. Likewise, the subject compounds with potent inhibitory activities against both CDK2 and CDK4 are expected to be effective against cancer cells that are both non-resistant and resistant to endocrine therapy or CDK4 inhibition.

[0250] Thus in certain embodiments, the compounds of the invention may have potent inhibitory effects against both CDK2 and CDK4 (e.g., independently <10 nM, < 5 nM, <1 nM level of IC50 values) , and thus are effective to treat tamoxifen-resistant or metastatic breast cancers, such as tamoxifen-resistant or metastatic breast cancers with CycE overexpression.

[0251] IC50 values of the compounds of the invention against CDK2 / 4 / 6 can be measured using, for example, the methods described in Examples 1-3 (incorporated herein by reference) .

[0252] In particular, the compounds of the present invention are useful in the treatment of cancer. In other embodiments, the compounds of the present invention are useful in the treatment of chronic inflammation diseases such as arthritis and cystic fibrosis.

[0253] Thus in one aspect, the present invention provides a method of treating cancer, in particular the cancers described herein, in a mammal, comprising administering to a mammal in need of such treatment an effective amount of a compound of the present invention.

[0254] In a related aspect, the invention is directed to a use of a compound of the present invention in the manufacture of a medicament for treating cancer, in particular, the cancers described herein.

[0255] In another related aspect, the compounds of the present invention can be used in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, in particular, the cancers described herein.

[0256] In another related aspect, the invention provides a compound of the present invention for use in treating cancer, in particular, the cancers described herein.

[0257] According to any of the above related aspects of the invention, CDK4 and CDK6 may modulate their effects on the cell cycle partly through pRb phosphorylation. Thus, certain compounds of the present invention may inhibit pRb phosphorylation through inhibiting CDK4 / 6 activity, and thus inhibiting cell proliferation and / or tumor growth, in any cancer type where the cells are proliferating and contain a functional, intact Rb1 gene that encodes pRb.

[0258] Thus in certain embodiments, the compounds of the invention are useful in the treatment of pRb+ cancers, such as colorectal cancer, breast cancer, lung cancer, prostate cancer, chronic myeloid leukemia, acute myeloid leukemia (Fry et al., Mol. Cancer Ther. 3 (11) : 1427, 2004) , mantel cell lymphoma (Marzec et al., Blood 108 (5) : 1744, 2006) , ovarian cancer (Kim et al., Cancer Research 54: 605, 1994) , pancreatic cancer (Schutte et al., Cancer Research 57: 3126, 1997) , malignant melanoma and metastatic malignant melanoma (Maelandsmo et al., British Journal of Cancer 73: 909, 1996) in mammals. The compounds of the invention are also expected to be useful in the treatment of rhabdomyosarcoma (Saab et al., Mol. Cancer. Ther. 5 (5) : 1299, 2006) and multiple myeloma (Baughn et al., Cancer Res. 66 (15) : 7661, 2006) , including relapsed refractory multiple myeloma, in mammals (e.g., human) .

[0259] Meanwhile, Zhang et al. (Nature dx. doi. org / 10.1038 / nature25015, 2017) reported that inhibition of CDK4 / 6 in vivo may lead to decreased phosphorylation and therefore increased degradation of Cullin 3SPOP E3 ligase (by APC / CCdh1) , which in turn leads to increased PD-L1 levels on tumor cell surface, and reduced numbers of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in mouse tumors and in primary human prostate cancer specimens. In other words, inhibition of CDK4 / 6 in vivo elevates PD-L1 protein levels, and contributes to increased resistance to immune checkpoint therapy targeting PD-1 (programmed cell death protein 1) and PD-L1 (ligand for PD-1) . On the other hand, combining CDK4 / 6 inhibitor treatment with anti-PD-1 immunotherapy enhances tumor regression, and dramatically improves overall survival rates in mouse tumor models.

[0260] Thus in certain embodiments, the compounds of the invention can be used in combination with PD-1 / PD-L1 immune checkpoint inhibitors to enhance therapeutic efficacy for human cancers.

[0261] PD-1 and PD-L1 inhibitors that can be used with the compounds of the invention are known in the art. PD-1 inhibitors include monoclonal antibodies or antigen binding fragment thereof specific for PD-1. Exemplary PD-1 inhibitors include Pembrolizumab (Keytruda) , Nivolumab (Opdivo) , and Cemiplimab (Libtayo) . PD-L1 inhibitors include monoclonal antibodies or antigen binding fragment thereof specific for PD-L1. Exemplary PD-L1 inhibitors include Atezolizumab (Tecentriq) , Avelumab (Bavencio) , and Durvalumab (Imfinzi) .

[0262] Additional immune checkpoint inhibitor that may be used with the compounds of the invention for enhancing therapeutic efficacy for human cancers include monoclonal antibodies or antigen binding fragments thereof specific for CTLA-4 such as Ipilimumab (Yervoy) .

[0263] Further immune checkpoint inhibitor that may be used with the compounds of the invention for enhancing therapeutic efficacy for human cancers include bispecific monoclonal antibodies or antigen binding fragments thereof specific for PD-1 and PD-L1, or combination of monoclonal antibodies or antigen binding fragments thereof specific for PD-1 and PD-L1, or PD-1 and CTLA-4, etc.

[0264] In certain embodiments, the compounds of the invention can be used in combination with Tyr kinase inhibitor, e.g., receptor Tyr kinase (RTK) inhibitors, to enhance therapeutic efficacy for human cancers. Exemplary Tyr kinase inhibitors include ALK inhibitors (such as Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, Brigatinib) , Bcr-Abl inhibitors (such as Bosutinib, Dasatinib, Imatinib, Nilotinib, Ponatinib) , BTK inhibitor (such as Ibrutinib) , c-Met inhibitor (such as Crizotinib, Cabozantinib) , EGFR inhibitor (such as Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Vandetanib, Afatinib, Osimertinib) , JAK inhibitor (such as Ruxolitinib, Tofacitinib) , MEK1 / 2 inhibitor (such as Trametinib) , PDGFR inhibitor (such as Axitinib, Gefitinib, Imatinib, Lenvatinib, Nintedanib, Pazopanib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib) , RET inhibitor (such as Vandetanib) , Src family kinase inhibitors (such as Bosutinib, Dasatinib, Ponatinib, Vandetanib) , and VEGFR family inhibitors (such as Axitinib, Lenvatinib, Nintedanib, Regorafenib, Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib) .

[0265] Additional suitable kinase inhibitors that can be used in combination with the subject compounds, as well as the treatable cancer indications, are described in Bhullar et al., Molecular Cancer 17: 48, 2018 (incorporated herein by reference in its entirety) .

[0266] Further additional RTK inhibitors include monoclonal antibodies and antigen-binding fragments thereof, including the anti-EGFR mAB such as cetuximab (effective in treating, e.g., lung, colorectal, and head and neck cancer) , and the anti-HER2 mAb such as trastuzumab (effective to treat, for example, breast cancer) .

[0267] In certain embodiments, the compounds of the invention can be used in combination with an antagonist of hormonal receptor signaling, such as the ones described before for breast cancer treatment.

[0268] Cancers treatable with the compounds of the invention include: Non-Hodgkin's lymphoma; malignant mesothelioma; non-small cell lung cancer; cholangiocarcinoma; soft tissue sarcoma; glioblastoma; (recurrent) brain tumor; brain metastases secondary to hormone receptor positive breast cancer, non-small cell lung cancer, melanoma (including melanoma positive for cyclin D1 expression) ; (recurrent or persistent) endometrial cancer; (recurrent or metastatic) Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) ; hepatocellular carcinoma; esophageal squamous cell carcinoma (SCC) ; esophageal adenocarcinoma (ADC) ; renal cell carcinoma, and urothelial cancer.

[0269] In certain embodiments, the treatable cancers include: carcinoma of the bladder, breast, colon, kidney, epidermis, liver, lung (including SCLC and NSCLC) , esophagus, gall bladder, ovary, pancreas, stomach, cervix, thyroid, nose, head and neck, prostate, or skin; a hematopoietic tumor of lymphoid lineage; a hematopoietic tumor of myeloid lineage; thyroid follicular cancer; a tumor of mesenchymal origin; a tumor of the central or peripheral nervous system; melanoma; familial melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentosum; keratoctanthoma; thyroid follicular cancer; Kaposi's sarcoma, squamous cancer, sarcoma; or a tumor of mesenchymal origin.

[0270] In certain embodiments, the hematopoietic tumor of lymphoid lineage is leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, multiple myeloma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hairy cell lymphoma, or Burkett's lymphoma.

[0271] In certain embodiments, the tumor of the central or peripheral nervous system is astrocytoma, neuroblastoma, glioma or schwannoma.

[0272] In certain embodiments, the cancer is small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, breast cancer, glioblastoma multiforme, T cell ALL and mantle cell lymphoma.

[0273] In certain embodiments, the cancer is selected from the group consisting of: colorectal cancer, mantel cell lymphoma, breast cancer (including advanced or metastatic or recurrent breast cancer) , pancreatic cancer, ovarian cancer, glioblastoma, acute myeloid leukemia, and lung cancer, especially NSCLC.

[0274] In certain embodiments, the cancer is NSCLC, pancreatic cancer, ovarian cancer or metastatic breast cancer, and the treatment comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective combination of a compound of the present invention and gemcitabine HCl.

[0275] In certain embodiments, the cancer is NSCLC, pancreatic cancer, ovarian cancer or metastatic breast cancer, wherein the medicament comprising the compound of the present invention also comprises gemcitabine HCl, or is to be administered simultaneously, separately or sequentially with gemcitabine HCl.

[0276] In certain embodiments, the compounds of the present invention can be used in combination with other agents for the treatment of NSCLC, pancreatic cancer, ovarian cancer and metastatic breast cancer. For example, the compound of the present invention may be used in simultaneous, separate or sequential combination with gemcitabine HCl in the treatment of NSCLC, pancreatic cancer, ovarian cancer or metastatic breast cancer.

[0277] In certain embodiments, the cancer is selected from the group consisting of colorectal cancer, glioblastoma, acute myeloid leukemia and lung cancer.

[0278] In certain embodiments, the cancer is glioblastoma or astrocytoma, and the treatment utilizes a therapeutically effective combination of a compound of the invention and temozolomide. The compound of the invention may be administered simultaneously, separately or sequentially with temozolomide.

[0279] Breast Cancer Treatment

[0280] In certain embodiments, the compounds of the invention can be used to treat breast cancer.

[0281] Breast cancer presents a significant health burden worldwide, and it alone accounted for ～7%of all US cancer-related deaths in 2016. Of all breast cancers, about 75%are diagnosed as hormone receptor-positive (HR+) breast cancer, which expresses the estrogen receptor (ER) and / or the progesterone receptor (PgR) , and is typically dependent on the ER signaling pathway for growth and survival. That is, the HR+ breast cancers harness the biological functions of the ER pathway to promote breast cancer growth, development, and progression. Meanwhile, the reliance of HR+ breast cancer on ER signaling made such breast cancer a therapeutic target for endocrine therapy agents that target the estrogen signaling pathway, such as aromatase inhibitors (AIs; including letrozole, anastrozole, and exemestane) , selective ER modulators (tamoxifen) , and selective ER down-regulators (fulvestrant) , etc.

[0282] Although endocrine therapy makes up the treatment backbone for HR+ breast cancer, the efficacy of endocrine therapy is limited by high rates of both pre-existing de novo resistance, and resistance acquired during treatment, due to the presence of alternative survival or “escape” pathway. The ER pathway and many of the known escape pathways act through the cyclin D–CDK4 / 6–inhibitor of CDK4 (INK4) –retinoblastoma (Rb) pathway to promote tumor growth. As such, targeting both the ER and the cyclin D–CDK4 / 6–INK4–Rb pathways in combination usually lead to a more extensive inhibition of tumor growth and prevent the activation of escape pathways, precluding the development of endocrine therapy resistance. See Sammons et al., Current Cancer Drug Targets 17: 637-649, 2017.

[0283] Thus in certain embodiments, the breast cancer is a pRb+ breast cancer. In certain embodiments, the breast cancer is a hormone receptor (HR) -positive (e.g., estrogen receptor positive (ER+) , progesterone receptor positive (PR+) , or ER+PR+) , HER2 / neu-negative cancer, including HR+HER2-or ER+HER2-, advanced or metastatic or recurrent breast cancer. In certain embodiments, the HR+HER2-or ER+HER2- advanced or metastatic or recurrent breast cancer is in an adult woman, or a postmenopausal woman.

[0284] In certain embodiments, the compounds of the invention is either used alone, or used with an aromatase inhibitor (that inhibits estrogen production) , to treat HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic or recurrent breast cancer. In certain embodiments, the aromatase inhibitor temporarily inactivate aromatase (such as anastrozole and letrozole ) . In certain embodiments, the aromatase inhibitor permanently inactivate aromatase (such as exemestane ) .

[0285] In certain embodiments, the compound (s) of the invention is used with a compound that interferes with estrogen’s ability to stimulate the growth of breast cancer cells, such as a Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM) that binds to the estrogen receptor to prevent estrogen binding, such as tamoxifen and toremifene Tamoxifen has been used for more than 30 years to treat HR+ breast cancer.

[0286] In certain embodiments, the compound (s) of the invention is used with a pure antiestrogen with no estrogen agonist activity, such as fulvestrant

[0287] In certain embodiments, the HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic or recurrent breast cancer is in a postmenopausal woman. In certain embodiments, the HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic or recurrent breast cancer has progressed after taking therapy that alters a patient’s hormones (e.g., estrogen and / or progesterone) , or has worsened after treatment with another hormone therapy.

[0288] In certain embodiments, the compound (s) of the invention is used in a patient undergoing ovarian ablation, or has received ovarian ablation. In certain embodiments, the ovarian ablation is through oophorectomy or radiation treatment.

[0289] In certain embodiments, the compound (s) of the invention is used with a compound that temporarily suppresses ovarian function (e.g., estrogen and / or progesterone production) . Such compound includes gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonists or luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) agonists, including goserelin and leuprolide

[0290] In certain embodiments, the compound (s) of the invention is used with a compound that inhibits CYP3A4, such as ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, clarithromycin, telithromycin, chloramphenicol, ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, nefazodone, cobicistat, amiodarone, aprepitant, verapamil, diltiazem, erythromycin, fluconazole, miconazole, bergamottin, cimetidine, ciprofloxacin, cyclosporine, donedarone, fluvoxamine, imatinib, Valerian, buprenorphine, cafestol, cilostazol, fosaprepitant, gabapentin, lomitapide, orphenadrine, ranitidine, ranolazine, tacrolimus, ticagrelor, valproic acid, amlodipine, cannabidiol, dithiocarbamate, mifepristone, norfloxacin, delavirdine, gestodene, mibefradil, star fruit, milk thistle, niacinamide, ginkgo biloba, piperine, isoniazid, and quercetin.

[0291] In certain embodiments, the compound (s) of the invention is used with an inhibitor of IGF-1 / IGF-2, such as a monoclonal antibody or an antigen-binding fragment thereof against IGF-1 / IGF-2. Exemplary antibodies include xentuzumab, a humanized IgG1 mAb.

[0292] In certain embodiments, the compound (s) of the invention is used with a compound that inhibits PI3K. It is believed that inhibition of PI3K reduces the levels of cyclin D1 and other G1-Scyclins, abolishes pRb phosphorylation, and inhibits activation of S-phase transcriptional programs. Representative PI3K inhibitors for use with the compounds of the invention includes idelalisib, copanlisib, duvelisib, taselisib, perifosine, buparlisib, alpelisib, umbralisib, copanlisib, dactolisib, and voxtalisib.

[0293] In certain embodiments, the mammal to be treated is a human, such as an adult woman having breast cancer (e.g., postmenopausal woman or adult woman having hormone receptor (HR) -positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) -negative advanced or metastatic or recurrent breast cancer that has progressed after taking therapy that alters a patient’s hormones) .

[0294] Additionally, certain compounds of the present invention exhibit the advantageous property that they are able to cross the blood-brain barrier. Such compounds are therefore able to penetrate the brain and are thus useful in the treatment of primary and metastatic brain tumors where the cells are proliferating and contain a functional, intact Rb1 gene. Examples of such pRb+ brain tumors include glioblastoma, as well as medulloblastoma and astrocytoma (Lee et al., Science 235: 1394, 1987) .

[0295] Temozolomide is a cytotoxic, DNA alkylating agent used for the treatment of brain tumors including glioblastoma and astrocytoma (Friedman et al., Clin. Cancer Res. 6 (7) : 2585-2597, 2000) including brain metastases from melanoma, breast cancer and NSCLC (Siena et al., Annals of Oncology, doi: 10.1093 / annonc / mdp343, 2009) . Temozolomide interacts with DNA causing chemical modification / damage (Marchesi et al., Pharmacol. Res. 56 (4) : 275-287, 2007) . Thus, in some embodiments, the compounds of the present invention can be used in combination with temozolomide for the treatment of primary and metastatic pRb+ brain tumors such as glioblastoma and astrocytoma, for emple, where such metastases are derived from melanoma, breast cancer or NSCLC.

[0296] Pharmaceutical Compositions

[0297] The invention provides pharmaceutical compositions which comprise any one of the compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.

[0298] “Pharmaceutically acceptable excipient” and “pharmaceutically acceptable carrier” refer to a substance that aids the formulation and / or administration of an active agent to and / or absorption by a subject and can be included in the compositions of the present disclosure without causing a significant adverse toxicological effect on the subject. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable carriers and excipients include water, NaCl, normal saline solutions, lactated Ringer’s , normal sucrose, normal glucose, binders, fillers, disintegrants, lubricants, coatings, sweeteners, flavors, salt solutions (such as Ringer’s solution) , alcohols, oils, gelatins, carbohydrates such as lactose, amylose or starch, fatty acid esters, hydroxymethycellulose, polyvinyl pyrrolidine, and colors, and the like. Such preparations can be sterilized and, if desired, mixed with auxiliary agents such as lubricants, preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, salts for influencing osmotic pressure, buffers, coloring, and / or aromatic substances and the like that do not deleteriously react with or interfere with the activity of the compounds provided herein. One of ordinary skill in the art will recognize that other pharmaceutical carriers and excipients are suitable for use with disclosed compounds.

[0299] These compositions optionally further comprise one or more additional therapeutic agents. Alternatively, a compound of the invention may be administered to a patient in need thereof in combination with the administration of one or more other therapeutic regimens (e.g. Gleevec or other kinase inhibitors, interferon, bone marrow transplant, farnesyl transferase inhibitors, bisphosphonates, thalidomide, cancer vaccines, hormonal therapy, antibodies, radiation, etc. ) . For example, additional therapeutic agents for conjoint administration or inclusion in a pharmaceutical composition with a compound of this invention may be another one or more anticancer agents.

[0300] As described herein, the compositions of the present invention comprise a compound of the invention together with a pharmaceutically acceptable carrier, which, as used herein, includes any and all solvents, diluents, or other vehicle, dispersion or suspension aids, surface active agents, isotonic agents, thickening or emulsifying agents, preservatives, solid binders, lubricants and the like, as suited to the particular dosage form desired. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) discloses various carriers used in formulating pharmaceutical compositions and known techniques for the preparation thereof. Except insofar as any conventional carrier medium is incompatible with the compounds of the invention, such as by producing any undesirable biological effect or otherwise interacting in a deleterious manner with any other component (s) of the pharmaceutical composition, its use is contemplated to be within the scope of this invention. Some examples of materials which can serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository waxes; oils such as peanut oil, cottonseed oil; safflower oil; sesame oil; olive oil; corn oil and soybean oil; glycols; such a propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic saline; Ringer’s solution; ethyl alcohol, and phosphate buffer solutions, as well as other non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as coloring agents, releasing agents, coating agents, sweetening, flavoring and perfuming agents, preservatives and antioxidants can also be present in the composition.

[0301] Formulations

[0302] This invention also encompasses a class of compositions comprising the active compounds of this invention in association with one or more pharmaceutically-acceptable carriers and / or diluents and / or adjuvants (collectively referred to herein as “carrier” materials) and, if desired, other active ingredients.

[0303] In certain embodiments, the invention provides a pharmaceutical formulation for treating cancer, in particular the cancers described herein, comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier.

[0304] In certain embodiments, the invention provides a pharmaceutical formulation for treating a cancer selected from the group consisting of colorectal cancer, mantel cell lymphoma, breast cancer (including ER+HER2- advanced or metastatic or recurrent breast cancer in an adult woman, or a postmenopausal woman) , glioblastoma, acute myeloid leukemia and lung cancer, especially NSCLC, comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier.

[0305] In certain embodiments, the invention provides a pharmaceutical formulation for treating glioblastoma or astrocytoma, comprising a compound of the invention and temozolomide, together with a pharmaceutically acceptable carrier.

[0306] In certain embodiments, the invention also provides a pharmaceutical formulation, comprising a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and temozolomide, together with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient.

[0307] In certain embodiments, the invention provides a pharmaceutical formulation for treating NSCLC, pancreatic cancer, ovarian cancer or metastatic breast cancer (including ER+HER2- advanced or metastatic or recurrent breast cancer in an adult woman, or a postmenopausal woman) , comprising a compound of the invention and gemcitabine HCl, together with a pharmaceutically acceptable carrier.

[0308] In certain embodiments, the invention also provides a pharmaceutical formulation, comprising a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and gemcitabine HCl, together with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient.

[0309] The active compounds of the present invention may be administered by any suitable route, preferably in the form of a pharmaceutical composition adapted to such a route, and in a dose effective for the treatment intended. The compounds and compositions of the present invention may, for example, be administered orally, mucosally, topically, rectally, pulmonarily such as by inhalation spray, or parentally including intravascularly, intravenously, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intrasternally and infusion techniques, in dosage unit formulations containing conventional pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, and vehicles.

[0310] The pharmaceutically active compounds of this invention can be processed in accordance with conventional methods of pharmacy to produce medicinal agents for administration to patients, including humans and other mammals.

[0311] For oral administration, the pharmaceutical composition may be in the form of, for example, a tablet, capsule, suspension or liquid. The pharmaceutical composition is preferably made in the form of a dosage unit containing a particular amount of the active ingredient.

[0312] Examples of such dosage units are tablets or capsules. For example, a suitable daily dose for a human or other mammal may vary depending on the condition of the patient and other factors, but, once again, can be determined using routine methods.

[0313] The amount of compounds which are administered and the dosage regimen for treating a disease condition with the compounds and / or compositions of this invention depends on a variety of factors, including the age, weight, sex and medical condition of the subject, the type of disease, the severity of the disease, the route and frequency of administration, and the particular compound employed. Thus, the dosage regimen may vary widely, but can be determined routinely using standard methods. As mentioned previously, the daily dose can be given in one administration or may be divided between 2, 3, 4 or more administrations.

[0314] For therapeutic purposes, the active compounds of this invention are ordinarily combined with one or more adjuvants, excipients or carriers appropriate to the indicated route of administration. If administered per os, the compounds may be admixed with lactose, sucrose, starch powder, cellulose esters of alkanoic acids, cellulose alkyl esters, talc, stearic acid, magnesium stearate, magnesium oxide, sodium and calcium salts of phosphoric and sulfuric acids, gelatin, acacia gum, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, and / or polyvinyl alcohol, and then tableted or encapsulated for convenient administration. Such capsules or tablets may contain a controlled-release formulation as may be provided in a dispersion of active compound in hydroxypropylmethyl cellulose.

[0315] In the case of skin conditions, it may be preferable to apply a topical preparation of compounds of this invention to the affected area two to four times a day. Formulations suitable for topical administration include liquid or semi-liquid preparations suitable for penetration through the skin (e.g., liniments, lotions, ointments, creams, or pastes) and drops suitable for administration to the eye, ear, or nose. For topical administration, the active ingredient may comprise from 0.001%to 10%w / w, e.g., from 1%to 2%by weight of the formulation, although it may comprise as much as 10%w / w, but preferably not more than 5%w / w, and more preferably from 0.1%to 1%of the formulation.

[0316] The compounds of this invention can also be administered by a transdermal device. Preferably transdermal administration will be accomplished using a patch either of the reservoir and porous membrane type or of a solid matrix variety. In either case, the active agent is delivered -continuously from the reservoir or microcapsules through a membrane into the active agent permeable adhesive, which is in contact with the skin or mucosa of the recipient. If the active agent is absorbed through the skin, a controlled and predetermined flow of the active agent is administered to the recipient. In the case of microcapsules, the encapsulating agent may also function as the membrane. The oily phase of the emulsions of this invention may be constituted from known ingredients in a known manner.

[0317] While the phase may comprise merely an emulsifier, it may comprise a mixture of at least one emulsifier with a fat or an oil or with both a fat and an oil. Preferably, a hydrophilic emulsifier is included together with a lipophilic emulsifier which acts as a stabilizer. It is also preferred to include both an oil and a fat. Together, the emulsifier (s) with or without stabilizer (s) make-up the so-called emulsifying wax, and the wax together with the oil and fat make up the so-called emulsifying ointment base which forms the oily dispersed phase of the cream formulations. Emulsifiers and emulsion stabilizers suitable for use in the formulation of the present invention include Tween 60, Span 80, cetostearyl alcohol, myristyl alcohol, glyceryl monostearate, sodium lauryl sulfate, glyceryl distearate alone or with a wax, or other materials well known in the art.

[0318] The choice of suitable oils or fats for the formulation is based on achieving the desired cosmetic properties, since the solubility of the active compound in most oils likely to be used in pharmaceutical emulsion formulations is very low. Thus, the cream should preferably be a non-greasy, non-staining and washable product with suitable consistency to avoid leakage from tubes or other containers. Straight or branched chain, mono-or dibasic alkyl esters such as di-isoadipate, isocetyl stearate, propylene glycol diester of coconut fatty acids, isopropyl myristate, decyl oleate, isopropyl palmitate, butyl stearate, 2-ethylhexyl palmitate or a blend of branched chain esters may be used. These may be used alone or in combination depending on the properties required.

[0319] Alternatively, high melting point lipids such as white soft paraffin and / or liquid paraffin or other mineral oils can be used.

[0320] Formulations suitable for topical administration to the eye also include eye drops wherein the active ingredients are dissolved or suspended in suitable carrier, especially an aqueous solvent for the active ingredients.

[0321] The active ingredients are preferably present in such formulations in a concentration of 0.5 to 20%, advantageously 0.5 to 10%and particularly about 1.5%w / w.

[0322] Formulations for parenteral administration may be in the form of aqueous or non-aqueous isotonic sterile injection solutions or suspensions. These solutions and suspensions may be prepared from sterile powders or granules using one or more of the carriers or diluents mentioned for use in the formulations for oral administration or by using other suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The compounds may be dissolved in water, polyethylene glycol, propylene glycol, ethanol, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, benzyl alcohol, sodium chloride, tragacanth gum, and / or various buffers. Other adjuvants and modes of administration are well and widely known in the pharmaceutical art. The active ingredient may also be administered by injection as a composition with suitable carriers including saline, dextrose, or water, or with cyclodextrin (i.e. Captisol) , cosolvent solubilization (i.e. propylene glycol) or micellar solubilization (i.e. Tween 80) .

[0323] The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1, 3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer’s solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil may be employed, including synthetic mono-or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables.

[0324] For pulmonary administration, the pharmaceutical composition may be administered in the form of an aerosol or with an inhaler including dry powder aerosol.

[0325] Suppositories for rectal administration of the drug can be prepared by mixing the drug with a suitable nonirritating excipient such as cocoa butter and polyethylene glycols that are solid at ordinary temperatures but liquid at the rectal temperature and will therefore melt in the rectum and release the drug.

[0326] The pharmaceutical compositions may be subjected to conventional pharmaceutical operations such as sterilization and / or may contain conventional adjuvants, such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, buffers etc. Tablets and pills can additionally be prepared with enteric coatings. Such compositions may also comprise adjuvants, such as wetting, sweetening, flavoring, and perfuming agents. Pharmaceutical compositions of this invention comprise a compound of the formulas described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof; an additional agent selected from a kinase inhibitory agent (small molecule, polypeptide, antibody, etc. ) , an immunosuppressant, an anticancer agent, an anti-viral agent, anti-inflammatory agent, antifungal agent, antibiotic, or an anti-vascular hyperproliferation compound; and any pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle.

[0327] Alternate compositions of this invention comprise a compound of the formulae described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle. Such compositions may optionally comprise one or more additional therapeutic agents, including, for example, kinase inhibitory agents (small molecule, polypeptide, antibody, etc. ) , immunosuppressants, anti-cancer agents, anti-viral agents, anti-inflammatory agents, antifungal agents, antibiotics, or anti-vascular hyperproliferation compounds.

[0328] The term “pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant” refers to a carrier or adjuvant that may be administered to a patient, together with a compound of this invention, and which does not destroy the pharmacological activity thereof and is nontoxic when administered in doses sufficient to deliver a therapeutic amount of the compound. Pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and vehicles that may be used in the pharmaceutical compositions of this invention include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) such as d-atocopherol polyethyleneglycol 1000 succinate, surfactants used in pharmaceutical dosage forms such as Tweens or other similar polymeric delivery matrices, serum proteins, such as human serum albumin, buffer substances such as phosphates, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids, water, salts or electrolytes, such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinyl pyrrolidone, cellulose-based substances, polyethylene glycol, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene-block polymers, polyethylene glycol and wool fat. Cyclodextrins such as u-, P-, and y-cyclodextrin, or chemically modified derivatives such as hydroxyalkylcyclodextrins, including 2 and 3-hydroxypropyl-cyclodextrins, or other solubilized derivatives may also be advantageously used to enhance delivery of compounds of the formulae described herein.

[0329] The pharmaceutical compositions may be orally administered in any orally acceptable dosage form including, but not limited to, capsules, tablets, emulsions and aqueous suspensions, dispersions and solutions. In the case of tablets for oral use, carriers which are commonly used include lactose and corn starch. Lubricating agents, such as magnesium stearate, are also typically added. For oral administration in a capsule form, useful diluents include lactose and dried corn starch. When aqueous suspensions and / or emulsions are administered orally, the active ingredient may be suspended or dissolved in an oily phase is combined with emulsifying and / or suspending agents.

[0330] If desired, certain sweetening, flavoring and / or coloring agents may be added. The pharmaceutical compositions may comprise formulations utilizing liposome or microencapsulation techniques, various examples of which are known in the art.

[0331] The pharmaceutical compositions may be administered by nasal aerosol or inhalation. Such compositions are prepared according to techniques well known in the art of pharmaceutical formulation and may be prepared as solutions in saline, employing benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption promoters to enhance bioavailability, fluorocarbons, and / or other solubilizing or dispersing agents, examples of which are also well known in the art.

[0332] Treatment Kits

[0333] One aspect of the present invention relates to a kit for conveniently and effectively carrying out the methods or uses in accordance with the present invention. In general, the pharmaceutical pack or kit comprises one or more containers filled with one or more of the ingredients of the pharmaceutical compositions of the invention. Such kits are especially suited for the delivery of solid oral forms such as tablets or capsules. Such a kit preferably includes a number of unit dosages, and may also include a card having the dosages oriented in the order of their intended use. If desired, a memory aid can be provided, for example in the form of numbers, letters, or other markings or with a calendar insert, designating the days in the treatment schedule in which the dosages can be administered. Optionally associated with such container (s) can be a notice in the form prescribed by a governmental agency regulating the manufacture, use or sale of pharmaceutical products, which notice reflects approval by the agency of manufacture, use or sale for human administration.

[0334] The following representative examples contain important additional information, exemplification and guidance which can be adapted to the practice of this invention in its various embodiments and the equivalents thereof. These examples are intended to help illustrate the invention, and are not intended to, nor should they be construed to, limit its scope. Indeed, various modifications of the invention, and many further embodiments thereof, in addition to those shown and described herein, will become apparent to those skilled in the art upon review of this document, including the examples which follow and the references to the scientific and patent literature cited herein.

[0335] The contents of the cited references are incorporated herein by reference to help illustrate the state of the art.

[0336] In addition, for purposes of this invention, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in “Organic Chemistry, ” Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and “Organic Chemistry, ” Morrison &Boyd (3d Ed) , the entire contents of both of which are incorporated herein by reference.

[0337] EXPERIMENTAL

[0338] Abbreviations:

[0339] Analysis Conditions

[0340] X-ray Powder Diffraction (XRPD)

[0341] XRPD diffractograms were collected with an X-ray diffractometer. The sample was prepared on a zero-background silicon wafer by gently pressing onto the flat surface using parameters below.

[0342] Differential Scanning Calorimeter (DSC)

[0343] DSC was performed using a Discovery DSC 250 (TA Instruments, US) . The sample was placed into an aluminum pin-hole hermetic pan and the weight was accurately recorded. The sample was heated at a rate of 10 ℃ / min from 25 ℃ to the final temperature.

[0344] Thermogravimetric Analysis (TGA)

[0345] TGA was carried out on a Discovery TGA 55 (TA Instruments, US) . The sample was placed into an open tared aluminum pan, automatically weighed, and inserted into the TGA furnace. The sample was heated at a rate of 10 ℃ / min from ambient temperature to the final temperature.

[0346] Dynamic Vapor Sorption (DVS)

[0347] Moisture sorption / desorption data were collected on a DVS Intrinsic. About 50-100 mg of a sample was placed into a tared sample chamber and automatically weighed. The samples were analyzed with the setting parameters below.

[0348] Polarized Light Microscopy (PLM)

[0349] Light microscopy analysis was performed using an ECLIPSE LV100POL (Nikon, JPN) microscope. Each sample was placed on a glass slide with a drop of immersion oil and covered with a glass slip. The sample was observed using a 4 –20x objective with polarized light.

[0350] HPLC Method

[0351] HPLC method for solubility and solid-state stability testing is listed in Table 25 and Table 26.

[0352] Table 25. HPLC Method for Solubility Testing

[0353] Table 26. HPLC Method for Solid-State Stability Testing

[0354] Example 1: Experimental Procedures and Preparation of Crystalline Forms of Compound (I)

[0355] General Procedure 1: Estimated Solubility Measurement

[0356] Preliminary solubility of Compound (I) was estimated in 16 selected solvents at room temperature. About 5 mg of Compound (I) was weighed into sample vials and different solvents were added with vortex, 20 –200 μL per time, until the drug solution was clear by observation. The volume of solvent was up to 50 mL. Then, the estimated solubility (mg / mL) was calculated.

[0357] Results:

[0358] Compound (I) showed the highest solubility in DCM (>17 mg / mL) , while low solubility was observed in most other solvents. Detailed results are summarized in Table 27.

[0359] Table 27. Preliminary Solubility Results of Compound (I)

[0360] General Procedure 2: Slow Evaporation

[0361] Based on the estimated solubility, an appropriate amount of Compound (I) was added into 11 solvents to obtain the saturated solutions at RT, respectively. Then the filtrates were evaporated slowly in an operating laboratory under ambient conditions until dryness. All solids with sufficient quantity were analyzed by XRPD.

[0362] Results:

[0363] Forms I, III, IV, and VII were obtained from different binary solvents by slow evaporation, respectively. All results are summarized in Table 28.

[0364] Table 28. Results of Slow Evaporation crystallization

[0365] General Procedure 3: Slurry Studies

[0366] An appropriate amount (30 mg) of Compound (I) was weighed into a sample vial and the solvent was added to make a suspension. All suspensions were stirred at RT for 7 days or 50 ℃ for 4 days. Then, the suspension was filtered and the filter cake was analyzed by XRPD. The sample with new XRPD pattern was dried under vacuum at 40 ℃ for ～4 h, than characterized accordingly.

[0367] Results:

[0368] In most of the solvents, Compound (I) converted to Form I after slurry for days. While Form III was obtained in MeOH both at RT and 50 ℃. Extra peaks that does not belong to Form I were observed in the XRPD pattern of sample obtained from DCM at 50 ℃. All results are summarized in Table 29.

[0369] Table 29. Results of Slurry Studies in Single Solvent

[0370] General Procedure 4: Cooling Crystallization

[0371] Cooling crystallization was carried out in 11 selected solvent systems from 60 ℃ to -20 ℃. An appropriate amount of Compound (I) was weighed into a vial and the solvent was added gradually at 60 ℃, until the drug solution was nearly clear after stirring at 60 ℃ for about 30 min. Then, the nearly clear solution was filtered by micro-membrane into a clear vial which was put under -20 ℃ condition for sharp cooling. Any solid obtained was characterized accordingly.

[0372] Results:

[0373] The results of cooling crystallization are summarized in Table 30. Several different crystal forms were obtained by cooling crystallization.

[0374] Table 30. Results of Cooling Crystallization

[0375] General Procedure 5: Anti-solvent Addition

[0376] Anti-solvent precipitations were performed by two different methods, normal and reverse addition.

[0377] Normal Addition

[0378] An appropriate amount of Compound (I) was dissolved in a good solvent at RT (22 ℃) to obtain a clear solution. After filtration, the anti-solvent was added gradually, 0.1 –1 mL per time, until many solids precipitated or the maximum volume of anti-solvent was 10 times to good solvent. If precipitation occurred, the suspension was stirred for 1 day, the products were characterized accordingly.

[0379] Reverse Addition

[0380] An appropriate amount of Compound (I) was dissolved in good solvent at RT (22 ℃) to obtain a clear solution. After filtration, the filtrate (drug solution) was added dropwise into anti-solvent. If precipitation occurred, the suspension was stirred for 1 day, the products were characterized accordingly.

[0381] Results:

[0382] All results of anti-solvent precipitation are given in Table 31. After precipitation, the suspensions were stirred at RT for 1 day, and Form I was obtained in all the experiments. No solid was obtained in THF / MEK (1 / 10, v / v) and THF / n-BuOH (1 / 10, v / v) . No new form was obtained in anti-solvent precipitation.

[0383] Table 31. Results of Anti-solvent Precipitation.

[0384] Characterization and Definition of Forms

[0385] In the polymorph screen, total ten crystal forms of Compound (I) were identified, Form I –X. Among all the crystal forms, Form I, II and VIII are anhydrates, and the others are solvates or hydrates. All XRPD patterns and representative peaks were given in Figures 1-10 and Tables 1-10.

[0386] Form I

[0387] Form I was first identified in the salt screen study. In this study, it was obtained by slurry in most solvents at RT and 50 ℃ for days, evaporative crystallization in acetone, IPA and DMSO, anti-solvent precipitation in many solvent systems. Form I was fully characterized and the XRPD pattern is shown in Figure 1A. Form I was tiny crystals with high crystallinity (<5 μm) . No residual organic solvent was detected by 1H-NMR. The sample had almost no weight loss at RT –200 ℃ and single endothermic peak at 220 ℃ was observed in DSC curve (Figure 1B) . Hence, Form I is an anhydrate. DVS results showed ～0.15 / 0.19%weight gain from 0.0 %RH to 80 / 90%RH, suggesting that Form I was non-hygroscopic. The crystal form of Form I remained unchanged after DVS testing.

[0388] Form II

[0389] Form II was obtained by heating of SM to 225 ℃. In addition, it could be also obtained by heating of other seven crystal forms (III-VI, VIII-X) from DSC data. Form II was fully characterized and the XRPD pattern is shown in Figure 2A. Form II was irregular shaped crystals with high crystallinity (～20 μm) . No significant organic solvent was detected by 1H-NMR. The sample had no weight loss before melting in TGA profile and single endothermic peak at 233 ℃ was observed in DSC curve (Figure 2B) , due to melting. Hence, Form II is an anhydrate. It is worth noting that Form II was only obtained by thermal treatment in this study.

[0390] Form III

[0391] Form III was obtained by slurry in MeOH at RT and 50 ℃, evaporative crystallization in MeOH, and cooling crystallization in MeOH. The XRPD pattern of Form III is shown in Figure 3A. Form III was irregular shaped crystals (～25 μm) with high crystallinity. About 4.7% (～0.7 eq. ) MeOH was detected by 1H-NMR. The sample had ～5.4%weight loss before 160 ℃ in TGA profile and multiple peaks were observed in DSC curve (Figure 3B) . Hence, Form III is a MeOH solvate.

[0392] Form IV

[0393] Form IV was obtained by cooling crystallization in DCM, EtOH and EA. The XRPD pattern of Form IV is shown in Figure 4A. Form IV that is obtained from DCM was rod-like crystals (<20 μm) with modest crystallinity. About 3.3%n-BuOH was detected by 1H-NMR, likely due to contamination. The sample had ～4.4%weight loss before 210 ℃ in TGA profile and multiple thermal events were observed in DSC curve (Figure 4B) . Hence, Form IV might be a hydrate / solvate. However, it was not repeatable.

[0394] Form V

[0395] Form V was obtained by cooling crystallization in THF from 60 ℃ to -20 ℃ (loading Conc. 10 and 20 mg / mL) . The XRPD pattern of Form V is shown in Figure 5A. Form V was irregular shaped crystals (～20 μm) with modest crystallinity. Form V showed similar characteristic diffraction peak with Form IV. No significant residual organic solvent was detected by 1H-NMR. The sample had ～3.1%weight loss before 220 ℃ (cal. 3.6%1 eq. H2O) in TGA profile and endothermic peak at 233 ℃ were observed in DSC curve, due to melting of Form II (Figure 5B) . Broad endothermic peak before 200 ℃ was observed in DSC curve, might due to de-hydration. The small endothermic peak at 218 ℃ might be due to solid form transformation and no further study was conducted. Hence, Form V is a hydrate.

[0396] Form VI

[0397] Form VI was only obtained by cooling crystallization in n-BuOH. The XRPD pattern of Form VI is shown in Figure 6A. Form VI was needle-like crystals (<20 μm) with modest crystallinity. About 3.4 %n-BuOH (～0.25 eq. n-BuOH) was detected by 1H-NMR. The sample had ～3.6%weight loss before 200 ℃ in TGA profile and three endothermic peaks were observed in DSC curve, due to melting of three Forms (VIII, I and II) (Figure 6B) . After de-solvation, it converted to anhydrate Form VIII. Hence, Form VI might be a n-BuOH solvate.

[0398] Form VII

[0399] Form VII was initially obtained by evaporative crystallization in THF. The XRPD pattern of Form VII is shown in Figure 7A. Form VII was irregular shaped crystals with modest crystallinity. Unknown impurity / solvent was detected by 1H-NMR. One new impurity was observed by HPLC, suggesting the compound might be not chemically stable in THF. The sample had ～19%weight loss before 220 ℃ in TGA profile, due to loss of solvent. Two endothermic peaks were observed in DSC curve, likely due to de-solvation and melting, respectively. (Figure 7B) Hence, Form VII might be a hydrate / solvate. Form VII converted to Form I after heating to 200 ℃.

[0400] Form VIII

[0401] Form VIII was only obtained by heating of Form VI to 200 ℃. The XRPD pattern of Form VIII is shown in Figure 8A. Form VIII was tiny crystals with modest crystallinity. No obvious solvent residue was detected by 1H-NMR. The sample had no weight loss before melting in TGA profile and multiple thermal events were observed in DSC curve, due to melting and recrystallization (Figure 8B) . Hence, Form VIII is an anhydrate with melting point of 208 ℃.

[0402] Form IX

[0403] Form IX was only obtained by cooling crystallization in DCM (loading Conc. ～50 mg / mL) . The XRPD pattern of Form IX is shown in Figure 9A. Form IX was irregular shaped crystals with modest crystallinity. No significant residual organic solvent was detected by 1H-NMR. The sample had ～2.4%weight loss (cal. 3.6%1 eq. H2O) before 100 ℃ in TGA profile and multiple thermal events were observed in DSC curve, due to de-hydration, recrystallization and melting. The endothermic peaks at 219 and 233 ℃ in DSC curve might due to melting of Form I and II, respectively (Figure 9B) . Hence, Form IX might be a hydrate.

[0404] Form X

[0405] Form X was only obtained by cooling crystallization in THF (loading Conc. ～30 mg / mL) . The XRPD pattern of Form X is shown in Figure 10A. Form X was irregular shaped crystals with modest crystallinity. Unknown impurity / organic solvent was detected by 1H-NMR and HPLC. The sample had ～5.3%weight loss before 180 ℃ in TGA profile (cal. 3.6%1 eq. H2O) and multiple thermal events were observed in DSC curve (Figure 10B) . Hence, Form X might be a hydrate / solvate.

[0406] As above, all ten forms including six solvates, one monohydrate and three anhydrates of Compound (I) were identified, as summarized in Table 32.

[0407] Table 32. Characterization Data of Different Polymorph Forms

[0408] Example 2: Interconversion Studies of Polymorph Forms of Compound (I)

[0409] Interconversion Studies

[0410] Results of the interconversion studies are summarized in Table 33 and Figure 25. Competitive slurry of Form I, II and VIII was carried out in three solvent systems, EA, Acetone and EtOH, at RT and 50 ℃. Form II and VIII completely converted to Form I in three solvent systems at RT and at 50 ℃, suggesting Form I is the more stable form from RT to 50 ℃.

[0411] Table 33. Competitive Slurry Results of Three Anhydrates

[0412] Water Activity Studies

[0413] Results of the interconversion studies are summarized in Table 34 and Figure 25. Water activity study of anhydrate (Form I) and hydrates (Form IV+V+VII (extra peaks) +IX+X (extra peaks) ) was performed in EtOH / water mixed solvent with different water content at RT and 50 ℃. Form I was the more stable Form in EtOH / Water at aw ≤ 0.92) at RT –50 ℃. Overall, Form I was the more stable form at RT –50 ℃.

[0414] Table 34. Results of Water Activity Study

[0415] Example 3: DVS, Solubility, and Stability Studies of Crystalline Form I of Compound (I)

[0416] Preparation of Crystalline Form I of Compound (I)

[0417] Compound (I) (400 mg) was suspended in ACN. The suspension was stirred at RT (～20 ℃) for ～3 h. Solids were collected by vacuum filtration and dried under vacuum at 40 ℃ for ～3 h. About 360 mg of Crystalline Form I of Compound (I) was achieved and analyzed with PLM, XRPD, DSC, TGA and 1H-NMR. The sample was tabular shaped crystal (～10 μm) . About 0.8%ACN was detected by 1H-NMR. The sample had 0.5 %weight loss at RT –150 ℃ in TGA profile and single endothermic peak at 221 ℃ was observed in DSC curve.

[0418] DVS Testing

[0419] DVS testing was performed according to the parameters described herein. Crystalline Form I of Compound (I) showed water uptake of 0.15 / 0.19%from 0 to 80 / 90%RH. Therefore, Form I was non-hygroscopic, and the crystal form remained unchanged after DVS analysis.

[0420] Solubility Testing in Bio-relevant Media

[0421] Solubility of crystalline Form I of Compound (I) in SGF was estimated using solvent addition method via visual assessment at RT (～20 ℃) . The sample was added into FaSSIF and FeSSIF at ～3 mg / mL, respectively. Samples were prepared in duplicate for each medium at 5 mg / mL. All samples were kept shaking at 37 ℃ with 100 rpm for up to 24 hours. At 0.5, 2 and 24 hours, the suspension was filtered and the filtrate was analyzed by HPLC to test the solubility. The pH of the filtrate was measured, and the filter cake was checked by XRPD.

[0422] Results:

[0423] Crystalline Form I of Compound (I) showed good solubility in SGF at RT (>25 mg / mL) . The solubility was also tested in FeSSIF and FaSSIF with the target concentration of 3 mg / mL at 37 ℃. Crystalline Form I showed good solubility in FeSSIF (>3 mg / mL at 2 h) and low solubility in FaSSIF (～0.05 mg / mL at 2 h) . Crystalline Form I of Compound (I) remained unchanged after 24 hours in FaSSIF and converted to HCl salt Form I in FeSSIF.

[0424] Solid-State Stability Studies

[0425] Appropriate amounts of Crystalline Form I of Compound (I) was placed at 60 ℃ (closed) and 40 ℃ / 75%RH (open) for 1 week, respectively. The samples were analyzed by HPLC and XRPD to check the purity and the crystal form. No significant chemical change was observed in HPLC data. The XRPD pattern remained unchanged after 1-week solid stability at both conditions. Therefore, crystalline Form I of Compound (I) is chemically and physically stable under testing conditions for 1 week.

[0426] Mechanical Treatment

[0427] Form I was ground manually, and retested by XRPD after grinding for 3 min. The crystal form remained unchanged after grinding, but the crystallinity decreased slightly.

[0428] Conclusions from Polymorph Screening

[0429] In this work, polymorph screening of Compound (I) was carried out. Various solvents and methods were employed to search for potential crystal forms and identify a stable and suitable form of Compound (I) . A total of ten crystal forms were identified and assigned as Forms I to X, respectively. Among all the crystal forms, Form I, II and VIII are anhydrates, and the others are hydrate or solvate. Interconversion studies indicated that Form I was the more stable form from RT to 50 ℃. It was stable at aw ≤ 0.92 condition from RT to 50 ℃. Form I was non-hygroscopic, and the XRPD pattern of Form I remained unchanged after DVS testing. Form I was both physically and chemically stable at accelerated condition for 1 week in the salt screen. Overall, Form I is the more stable form and showed acceptable physicochemical properties and stability.

[0430] Example 4: Experimental Procedures and Preparation of Crystalline Salt Forms of Compound (I)

[0431] General Procedure 6: Preparation of and Characterization of Salts

[0432] Salts were prepared on ～30 mg scale according to the general procedures below. An appropriate amount of free base was added in different solvents at RT, and then acid was added to form salt. If no precipitation occurred, various crystallization methods were attempted to prepare crystalline salts, including cooling crystallization, evaporation and anti-solvent precipitation. Solids were collected by filtration, dried under vacuum and analyzed by PLM, XRPD, DSC, TGA, 1H-NMR and IC.

[0433] Hydrochloride Salts of Compound (I)

[0434] Several trials were conducted to prepare HCl salt in solvents with 1.1 / 2.2 / 3.3 eq. acid, the procedures and results are summarized in Table 35. Two crystal forms of HCl salt were identified (reaction with 1.1 eq. HCl acid) and assigned as HCl salt Form I and Form II, respectively.

[0435] Table 35. Preparation of Hydrochloride Salt Forms of Compound (I)

[0436] HCl Salt Form I

[0437] HCl salt Form I was tiny crystals with agglomeration (<10 μm) . The XRPD pattern is shown in Figure 11A. No residual organic solvent was detected by 1H-NMR. About 1 eq. Cl- was detected by IC. The sample had about 3.2%weight loss at RT –110 ℃ in TGA profile and multiple peaks were observed in DSC curve (Figure 11B) . There was one broad endothermic peak at ～79 ℃, likely due to loss of water (cal. 1 eq. H2O ～3.4%) . The small exothermic peak at ～210 ℃ was due to solid-solid phase transformation (converted to HCl salt Form II) . One endothermic peak at ～333 ℃ was detected by DSC, due to melting accompanied by decomposition. Hence, HCl salt Form I is a hydrate.

[0438] HCl Salt Form II

[0439] HCl salt Form II was irregular crystal with agglomeration (<5 μm) . The XRPD pattern is shown in Figure 12A. About 0.2%acetone was detected by 1H-NMR. And ～1 eq. Cl- was detected by IC. The sample had about 0.5%weight loss at RT –200 ℃ in TGA profile (Figure 12B) . There was one endothermic peak at ～330 ℃ in DSC curve, due to melting accompanied by decomposition. Hence, HCl salt Form II is an anhydrate. Overall, HCl salt Form II is an anhydrate and showed acceptable physical properties

[0440] Sulfate Salt Form I

[0441] Sulfate salt Form I was prepared in MeOH, EA, and ACN at room temperature with 1.1 eq. acid. Sulfate salt Form I was irregular crystals with agglomeration (～5 μm) . The XRPD pattern is shown in Figure 13A. No residual organic solvent was detected by 1H-NMR and the ratio of acid to base was determined to be 1: 2 by IC. The sample had about 7.8%weight loss at RT –110 ℃ in TGA profile and multiple endothermic peaks were observed in DSC curve (Figure 13B) . There was one broad endothermic peak at ～83 ℃, likely due to loss of water (cal. 1 eq. H2O ～3.0%) . The second and third endothermic peaks at ～254 ℃ and 260 ℃ were due to melting accompanied by decomposition. Hence, Sulfate salt Form I is a hydrate.

[0442] Tosylate Salt Form I

[0443] Tosylate salt Form I was prepared in MeOH, EA, and ACN at room temperature with 1.1 eq. acid. Tosylate salt Form I was irregular crystal with agglomeration (<5 μm) . The XRPD pattern is shown in Figure 14A. No residual organic solvent and ～1 eq. TS was detected by 1H-NMR. The sample had about 2.7%weight loss at RT –150 ℃ in TGA profile and multiple endothermic peaks were observed in DSC curve (Figure 14B) . There was one broad endothermic peak at ～73 ℃, likely due to loss of water (cal. 1 eq. H2O ～3.7%) . The second endothermic peak at ～254 ℃ was detected by DSC, due to melting accompanied by decomposition. Hence, tosylate salt Form I is a hydrate.

[0444] Mesylate Salt Form I

[0445] Mesylate salt Form I was prepared in MeOH, EA, and ACN at room temperature with 1.1 eq. acid. Mesylate salt Form I was needle-like crystals with agglomeration (<10 μm) . The XRPD pattern is shown in Figure 15A. No residual organic solvent was detected by 1H-NMR and the ratio of acid to base was determined to be 1: 1. The sample had about 0.4%weight loss at RT –200 ℃ in TGA profile and no endothermic peak was observed before decomposition in DSC curve (Figure 15B) . Hence, mesylate salt Form I is an anhydrate and showed acceptable physical properties.

[0446] Besylate Salt Form I

[0447] Besylate salt Form I was prepared in ACN at room temperature with 1.1 eq. acid. Besylate salt Form I was irregular crystals with agglomeration (～5 μm) . The XRPD pattern is shown in Figure 16A. No residual organic solvent was detected by 1H-NMR and the ratio of acid and base was determined to be 1: 1. There was about 1.8%weight loss at RT –150 ℃ in TGA profile (cal. 1 eq. H2O ～2.8%) and multiple endothermic peaks were observed in DSC curve (Figure 16B) . There was one sharp endothermic peak at ～303 ℃, due to melting accompanied by decomposition. Hence, besylate salt Form I might be a hydrate.

[0448] Oxalate Salt Form I

[0449] Oxalate salt Form I was prepared in MeOH, EA, and ACN at room temperature with 1.1 eq. acid. Oxalate salt Form I was irregular crystals with agglomeration (<10 μm) . The XRPD pattern is shown in Figure 17A. About 0.3%ACN was detected by 1H-NMR and the ratio of acid and base was determined to be 1: 1 by IC. The sample had about 1.2%weight loss at RT –170 ℃ in TGA profile and two endothermic peaks at 225 ℃ and 248 ℃ were observed in DSC curve, might due to melting and melting accompanied by decomposition (Figure 17B) . Hence, oxalate salt Form I might be an anhydrate.

[0450] Maleate Salt Form I

[0451] Maleate salt Form I was prepared in MeOH, and ACN at room temperature with 1.1 eq. acid. Maleate salt Form I was irregular crystal with agglomeration (～5 μm) . The XRPD pattern is shown in Figure 18A. No residual organic solvent was detected by 1H-NMR and the ratio of acid and base was determined to be 1: 1. The sample had about 2.6%weight loss at RT –190 ℃ in TGA profile (cal. 1 eq. H2O ～3.0%) and multiple endothermic peaks were observed in DSC curve (Figure 18B) . There was one sharp endothermic peak at ～239 ℃, due to melting accompanied by decomposition. Hence, maleate salt Form I might be a hydrate.

[0452] Phosphate Salt Form I

[0453] Phosphate salt Form I was prepared in ACN at room temperature with 1.1 eq. acid. Phosphate salt Form I was irregular crystal with agglomeration (～5 μm) . The XRPD pattern is shown in Figure 19A. No residual organic solvent was detected by 1H-NMR and the ratio of acid and base was determined to be 1: 1 by IC. The sample had about 2.9%weight loss at RT –100 ℃in TGA profile and multiple endothermic peaks were observed in DSC curve (Figure 19B) . There was a broad endothermic peak at ～51 ℃, likely due to loss of water (cal. 1 eq. H2O ～3.0%) . Hence, phosphate salt Form I is a hydrate.

[0454] Citrate Salt Form I

[0455] Citrate salt Form I was prepared in MeOH at 40 ℃ with 1.1 eq. acid. Citrate salt Form I was irregular crystals with agglomeration (～5 μm) . The XRPD pattern is shown in Figure 20A. No residual organic solvent was detected by 1H-NMR and the ratio of acid and base was determined to be 1: 1. The sample had about 0.5%weight loss at RT –150 ℃ in TGA profile (Figure 20B) . There was one endothermic peak at 209 ℃ in DSC curve, due to melting accompanied by decomposition. Hence, citrate salt Form I is an anhydrate.

[0456] Fumarate Salt Form I

[0457] Fumarate salt Form I was prepared in MeOH at 40 ℃ with 1.1 eq. acid. The XRPD pattern is shown in Figure 21A. No residual organic solvent was detected by 1H-NMR and the ratio of acid and base was determined to be 1: 1. The sample had about 2.4%weight loss at RT –250 ℃ in TGA profile (cal. 1 eq. H2O 3.0%) . There was one endothermic peak at 273 ℃ in DSC curve, due to melting accompanied by decomposition (Figure 21B) . Hence, fumarate salt Form I might be a hydrate.

[0458] Fumarate Salt Form II

[0459] Fumarate salt Form II was prepared in EA at 40 ℃ with 1.1 eq. acid. The XRPD pattern is shown in Figure 22A. About 0.25%EA was detected by 1H-NMR and the ratio of acid and base was determined to be 1: 1. The sample had about 2%weight loss at RT –250 ℃ in TGA profile (cal. 1 eq. H2O 3.0%) and multiple endothermic peaks were observed in DSC curve (Figure 22B) . There were two endothermic peaks at 74 ℃ and 180 ℃ in DSC curve, might due to loss of solvent. There was one endothermic peak at 273 ℃ before decomposition in DSC curve. Hence, fumarate salt Form II might be a hydrate.

[0460] Succinate Salt Form I

[0461] Succinate salt Form I was prepared in MeOH at 40 ℃ with 1.1 eq. acid. The XRPD pattern is shown in Figure 23A. No residual organic solvent and ～1 eq. SC was detected by 1H-NMR. The sample had about 0.7%weight loss at RT –150 ℃ in TGA profile (Figure 23B) .

[0462] Multiple endothermic peaks were observed before decomposition in DSC curve. Hence, succinate salt Form I might be an anhydrate.

[0463] Succinate Salt Form II

[0464] Succinate salt Form II was prepared in EA at 40 ℃ with 1.1 eq. acid. The XRPD pattern is shown in Figure 24A. About 2.6%EA was detected by 1H-NMR and the ratio of acid and base was determined to be 1: 1. The sample had about 2.3%weight loss at 110-200 ℃ in TGA profile and multiple endothermic peaks were observed in DSC curve (Figure 24B) . There was one sharp endothermic peak at 235 ℃ in DSC curve, due to melting accompanied by decomposition. Hence, succinate salt Form II might be an EA solvate.

[0465] As above, Compound (I) could form crystalline salts with all the selected acids except of L-tartaric acid, and eleven crystalline salts were obtained. Data of each salt are summarized in Table 36. Five anhydrous salts were obtained including HCl salt, mesylate, oxalate, citrate, and succinate. Based on the results of solid state characterization, HCl salt Form II and mesylate Form I were selected for hygroscopicity, solubility and stability testing.

[0466] Table 36. Characterization Data of Different Salt Forms

[0467] Example 5: DVS, Solubility, and Stability Studies of Hydrochloride salt Form II and Mesylate salt Form I of Compound (I)

[0468] Preparation of Hydrochloride Salt Form II

[0469] About 395 mg of HCl salt Form II was achieved and analyzed with PLM, XRPD, DSC, TGA and 1H-NMR. The sample was tiny crystals (<5 μm) . About 0.3%acetone was detected by 1H-NMR. The sample had about 0.9%weight loss at RT –200 ℃ in TGA profile, due to loss of residual solvent. There was one endothermic peak at ～340 ℃, due to melting accompanied by decomposition.

[0470] Preparation of Mesylate Salt Form I

[0471] About 375 mg of mesylate salt Form I was achieved and analyzed with PLM, XRPD, DSC, TGA and 1H-NMR. The sample was rod-like crystal (<10 μm) . No residual organic solvent was detected by 1H-NMR. The sample had no weight loss at RT –150 ℃ in TGA profile and no melting peak was observed before decomposition in DSC curve.

[0472] DVS Testing

[0473] DVS testing was peformed according to parameters described herein.

[0474] According to DVS results, HCl salt Form II showed water uptake of 1.4 / 2.0%from 0 to 80 / 90%RH. Therefore, HCl salt Form II was slightly-hygroscopic, and the crystal form remained unchanged after DVS analysis.

[0475] According to DVS results, mesylate salt Form I showed water uptake of 0.7 / 0.9%from 0 to 80 / 90%RH. Therefore, mesylate salt Form I was slightly-hygroscopic, and the crystal form remained unchanged after DVS analysis.

[0476] Solubility Testing

[0477] Solubility of HCl salt Form II and mesylate salt Form I in SGF was estimated using solvent addition method via visual assessment at RT (～20 ℃) . The samples were added into FaSSIF and FeSSIF at ～3 mg / mL, respectively. Samples were prepared in duplicate for each medium at 5 mg / mL. All samples were kept shaking at 37 ℃ with 100 rpm for up to 24 hours. At 0.5, 2 and 24 hours, the suspension was filtered and the filtrate was analyzed by HPLC to test the solubility. The pH of the filtrate was measured, and the filter cake was checked by XRPD.

[0478] Results:

[0479] Both salt forms showed good solubility in SGF at RT (>25 mg / mL) . The solubility was also tested in FeSSIF and FaSSIF with the target concentration of 3 mg / mL at 37 ℃. Mesylate salt Form I showed higher solubility than HCl salt Form II in FaSSIF (～20-40 fold) . The XRPD pattern of HCl salt Form II remained unchanged after 24 hours in both FaSSIF and FeSSIF. Mesylate salt Form I converted into HCl salt Form I in FaSSIF and FeSSIF at 24 h. Oil was first observed when mesylate salt Form I was dissolved in FaSSIF at 0.5 h and 2 h, but it recrystallized at 24 h. Mesylate salt Form I completely dissolved first and crystalline solid precipitated at 24 h in FeSSIF.

[0480] Solid-State Stability Studies

[0481] Appropriate amounts of HCl salt Form II and mesylate salt Form I were placed at 60 ℃ (closed) and 40 ℃ / 75%RH (open) for 1 week, respectively. The samples were analyzed by HPLC and XRPD to check the purity and the crystal form.

[0482] Results:

[0483] No significant chemical change was observed in HPLC data. The XRPD pattern remained unchanged after 1-week solid stability at both conditions. Therefore, HCl salt Form II and mesylate salt Form I were all chemically and physically stable under testing conditions for 1 week.

[0484] Conclusions from Salt Screening

[0485] Salt screens of Compound (I) were conducted with 12 acids using various solvents and methods to search for a suitable crystalline salt for early development. Eleven crystalline salts were obtained, and most of them were hydrates. Among all the salts, HCl salt Form II and mesylate salt Form I demonstrated better solid-state properties and were selected as the lead salts. These salts were tested on solid-state stability and solubility in bio-relevant media. Solubility results showed that mesylate salt Form I had high solubility in SGF, >25 mg / mL and FeSSIF, >3 mg / mL at 2 h. HCl salt Form II had lower solubility in FeSSIF and FaSSIF <1 mg / mL. When the solubility is > 1 mg / mL, mesylate salt Form I converted to HCl salt Form I at 24 h in FeSSIF or FaSSIF. Solid-state stability result showed that HCl salt Form II and mesylate salt Form I were all physically and chemically stable at 40 ℃ / 75%RH (open) and 60 ℃ (closed) for 1 week. Overall, both salt forms showed acceptable physicochemical properties and stability.

[0486] Non-limiting Embodiments

[0487] The following list of non-limiting embodiments may be useful to understand certain aspects of the disclosure, but is not intended to in any way limit the scope of the disclosure.

[0488] Embodiment 1. Crystalline Form I of Compound (I) :

[0489] characterized by an X-ray powder diffraction pattern which comprises peaks at chosen from 17.5°, 18.8°, 21.9°, and 23.5° ± 0.2 in 2θ.

[0490] Embodiment 2. The crystalline Form I of Compound (I) according to embodiment 1, characterized by an X-ray powder diffraction pattern which comprises peaks at chosen from 11.0°, 17.5°, 18.8°, 21.9°, 23.5°, 27.5°, and 31.3° ± 0.2 in 2θ.

[0491] Embodiment 3. The crystalline Form I of Compound (I) according to embodiment 1, characterized by an X-ray powder diffraction pattern which comprises peaks at chosen from 11.0°, 12.3°, 14.5°, 17.5°, 17.8°, 18.8°, 19.5°, 21.9°, 23.5°, 27.5°, and 31.3° ± 0.2 in 2θ.

[0492] Embodiment 4. The crystalline Form I of Compound (I) according to any one of embodiments s 1 to 3, characterized by a differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 219.3 ± 2℃.

[0493] Embodiment 5. Crystalline Form II of Compound (I) :

[0494] characterized by an X-ray powder diffraction pattern which comprises peaks at chosen from 10.8°, 19.0°, 19.6°, and 21.4° ± 0.2 in 2θ.

[0495] Embodiment 6. The crystalline Form II of Compound (I) according to embodiment 5, characterized by an

[0496] X-ray powder diffraction pattern which comprises peaks at chosen from 7.8°, 10.2°, 10.8°, 12.8°, 19.0°, 19.6°, 21.4°, and 24.1° ± 0.2 in 2θ.

[0497] Embodiment 7. The crystalline Form II of Compound (I) according to embodiment 5 or embodiment 6, characterized by a differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 232.5 ± 2℃.

[0498] Embodiment 8. Crystalline Form VIII of Compound (I) :

[0499] characterized by an X-ray powder diffraction pattern which comprises peaks at chosen from 4.6°, 6.5°, 9.2°, and 19.0° ± 0.2 in 2θ.

[0500] Embodiment 9. The crystalline Form VIII of Compound (I) according to embodiment 8, characterized by an X-ray powder diffraction pattern which comprises peaks at chosen from 4.6°, 6.5°, 9.2°, 9.5°, 16.7°, 19.0°, and 25.2° ± 0.2 in 2θ.

[0501] Embodiment 10. The crystalline Form VIII of Compound (I) according to any one of embodiment 8 or embodiment 9, characterized by a differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 207.6 ± 2℃, 219.2 ± 2℃, and 233.2 ± 2℃.

[0502] Embodiment 11. Crystalline Form II of the hydrochloride salt of Compound (I) represented by the following Formula:

[0503] wherein the molar ratio between Compound (I) and hydrochloric acid is 1: 1, characterized by an X-ray powder diffraction pattern which comprises peaks at chosen from 5.9°, 17.2°, 22.5°, and 27.1° ± 0.2 in 2θ.

[0504] Embodiment 12. The crystalline Form II of hydrochloride salt of embodiment 11, characterized by an X-ray powder diffraction pattern which comprises peaks at 5.9°, 9.9°, 12.3°, 14.1°, 15.7°, 17.2°, 17.5°, 22.5°, and 27.1° ± 0.2 in 2θ.

[0505] Embodiment 13. The crystalline Form II of hydrochloride salt of embodiment 11 or embodiment 12, characterized by a differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 312.8 ± 2℃.

[0506] Embodiment 14. Crystalline Form I of mesylate salt of Compound (I) represented by the following Formula:

[0507] wherein the molar ratio between Compound (I) and methanesulfonic acid is 1: 1, characterized by an X-ray powder diffraction pattern which comprises peaks at chosen from 16.6°, 22.2°, and 28.1° ± 0.2 in 2θ.

[0508] Embodiment 15. The crystalline Form I of mesylate salt of embodiment 14, characterized by an X-ray powder diffraction pattern which comprises peaks at 6.7°, 12.2°, 16.6°, 22.2°, and 28.1° ± 0.2 in 2θ.

[0509] Embodiment 16. A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of embodiments 1-15, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0510] Embodiment 17. A method of treating a cancer comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of any one of embodiments 1-15, wherein the cancer is selected from the group consisting of colorectal cancer, breast cancer, lung cancer, prostate cancer, glioblastoma, mantel cell lymphoma, chronic myeloid leukemia and acute myeloid leukemia.

[0511] Embodiment 18. A method of treating a cancer by inhibiting of a cyclin-dependent kinase (CDK) , said method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of any one of embodiments 1-15.

[0512] Embodiment 19. The method of embodiment 18, wherein the cancer is carcinoma of the bladder, breast, colon, kidney, epidermis, liver, lung, oesophagus, gall bladder, ovary, pancreas, stomach, cervix, thyroid, nose, head and neck, prostate, or skin; a hematopoietic tumor of lymphoid lineage; a hematopoietic tumor of myeloid lineage; thyroid follicular cancer; a tumor of mesenchymal origin; a tumor of the central or peripheral nervous system; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentosum; keratoctanthoma; or Kaposi's sarcoma.

[0513] Embodiment 20. The method of embodiment 19, wherein the hematopoietic tumor of lymphoid lineage is leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, multiple myeloma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hairy cell lymphoma, or Burkett's lymphoma.

[0514] Embodiment 21. The method according to embodiment 20, wherein the cancer is pRb+ breast cancer, or hormone receptor (HR) -positive (e.g., estrogen receptor positive (ER+) , progesterone receptor positive (PR+) , or ER+PR+) , HER2 / neu-negative cancer.

[0515] Embodiment 22. The method of embodiment 21, wherein the cancer is advanced or metastatic or recurrent breast cancer.

[0516] Embodiment 23. The method of embodiment 24, wherein the breast cancer is in an adult woman, or a postmenopausal woman.

[0517] Embodiment 24. The method of any of embodiments 21-23, further comprising administering a second agent selected from: an aromatase inhibitor, a Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM) , a pure antiestrogen with no estrogen agonist activity, a compound that temporarily suppresses ovarian function (e.g., estrogen and / or progesterone production) such as a gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist or a luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) agonist, a compound that inhibits CCYP3A4, or a monoclonal antibody or an antigen-binding fragment thereof against IGF-1 / IGF-2.

[0518] Embodiment 25. The method of any of embodiments 17-24, further comprising administering an immune checkpoint inhibitor (such as a PD-1 inhibitor, a PD-L1 inhibitor, or a CTLA-4 inhibitor) , a receptor Tyr kinase inhibitor, and / or an antogonist of hormone receptor (such as estrogen receptor) .

Claims

1.A crystalline Form I of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 21.9± 0.2°.2.A crystalline Form I of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 17.5± 0.2°.3.A crystalline Form I of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 18.8± 0.2°.4.A crystalline Form I of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 23.5± 0.2°.5.A crystalline Form I of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak, optionally at least two peaks, and further optionally at least three peaks at an angle 2θ selected from the group consisting of 21.9± 0.2°, 17.5± 0.2°, 18.8± 0.2°, and 23.5± 0.2°6.The crystalline Form (I) of any one of claims 2-5, further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises a peak at angle 2θ of 21.9± 0.2°.7.The crystalline Form (I) of any one of claims 1, 3, 4, or 5-6, further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises peaks at angle 2θ of 17.5± 0.2°.8.The crystalline Form (I) of any one of claims 1, 2, 4, or 5-7, further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises a peak at angle 2θ of 18.8± 0.2°.9.The crystalline Form (I) of any one of claims 1, 2, 3, or 5-8, further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises a peak at angle 2θ of 23.5± 0.2°.10.The crystalline Form (I) of any one of the preceding claims, characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises at least two peaks, and optionally at least three peaks at angles 2θ selected from the group consisting of 21.9± 0.2°, 17.5± 0.2°, 18.8± 0.2°, and 23.5± 0.2°.11.The crystalline Form (I) of any one of the preceding claims, characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises peaks at angles 2θ of 21.9± 0.2°, 17.5± 0.2°, 18.8± 0.2°, and 23.5± 0.2°.12.The crystalline Form (I) of any one of the preceding claims, characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises at least one peak, optionally at least two peaks, further optionally at least three peaks, still further optionally at least four peaks, yet further optionally at least five peaks, and yet still further optionally at least six peaks at angle 2θ selected from the group consisting of 11.0± 0.2°, 12.3± 0.2°, 14.5± 0.2°, 17.8± 0.2°, 19.5± 0.2°, 21.9± 0.2°, 27.5± 0.2°, and 31.3± 0.2°.13.The crystalline Form (I) of any one of the preceding claims, characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises a peak at angle 2θ of 11.0± 0.2°.14.The crystalline Form (I) of any one of the preceding claims, characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises a peak at angle 2θ of 12.3± 0.2°.15.The crystalline Form (I) of any one of the preceding claims, characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises a peak at angle 2θ of 14.5± 0.2°.16.The crystalline Form (I) of any one of the preceding claims, characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises a peak at angle 2θ of 17.8± 0.2°.17.The crystalline Form (I) of any one of the preceding claims, further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises a peak at angle 2θ of 19.5± 0.2°.18.The crystalline Form (I) of any one of the preceding claims, characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further characterized by an X-ray powder diffraction pattern which further comprises a peak at angle 2θ of 21.9± 0.2°.19.The crystalline Form (I) of any one of the preceding claims, characterized by an X-ray powder diffraction pattern which further comprises a peak at angle 2θ of 27.5± 0.2°.20.The crystalline Form (I) of any one of the preceding claims, characterized by an X-ray powder diffraction pattern which further comprises a peak at angle 2θ of 31.3± 0.2°.21.The crystalline Form (I) of any one of the preceding claims, further characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram that comprises a peak phase transition temperature of 219.3 ± 2℃.22.The crystalline Form (I) of any of the preceding claims, further characterized in that the crystalline Form (I) is an anhydrate.23.A crystalline Form II of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 10.8± 0.2°.24.A crystalline Form II of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 19.0± 0.2°.25.A crystalline Form II of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 19.6°± 0.2°.26.A crystalline Form II of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 21.4°± 0.2°.27.A crystalline Form II of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak, optionally two peaks, and further optionally three peaks at an angle 2θ selected from the group consisting of 21.4± 0.2°, 10.8± 0.2°, 19.6°± 0.2°, and 21.4°± 0.2°.28.The crystalline Form II of any one of claims 24-27, characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 10.8± 0.2°.29.The crystalline Form II of any one of claims 23 or 25-28, characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 19.0± 0.2°.30.The crystalline Form II of any one of claims 23-24 or 26-29, characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 19.6± 0.2°.31.The crystalline Form II of any one of claims 23-25 or 27-30, characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 21.4± 0.2°.32.The crystalline Form II of any one of the claims 23-31, characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises at least three peaks at angles 2θ of 10.8± 0.2°, 19.0± 0.2°, 19.6± 0.2°, and 21.4± 0.2°.33.The crystalline Form II of any one of claims 23-32, characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises at least one peak, optionally at least two peaks, further optionally at least three peaks, or still further optionally at least four peaks at angles 2θ of 7.8± 0.2°, 10.2± 0.2°, 33.8± 0.2°, 12.8± 0.2°, and 24.1± 0.2°.34.The crystalline Form II of any one of claims 23-33, characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 7.8± 0.2°.35.The crystalline Form II of any one of claims 23-34, characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 10.2± 0.2°.36.The crystalline Form II of any one of claims 23-35, characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 33.8± 0.2°.37.The crystalline Form II of any one of claims 23-36, characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 12.8± 0.2°.38.The crystalline Form II of any one of claims 23-37, characterized by an X-ray diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 24.1± 0.2°.39.The crystalline Form II of any one of claims 23-38, further characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram that comprises a peak phase transition temperature of 232.5 ± 2℃.40.The crystalline Form II of any one of claims 23-39, further characterized in that the crystalline Form II is an anhydrate.41.A crystalline Form VIII of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises at least one peak, optionally at least two peaks, and further optionally at least three peaks at an angle 2θselected from the group consisting of 4.6± 0.2°, 6.5± 0.2°, 9.2± 0.2°, and 19.0± 0.2°.42.The crystalline Form VIII of claim 41, characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises a peak at an angle 2θ of 4.6± 0.2°.43.The crystalline Form VIII of any one of claims 41-42, characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 6.5± 0.2°.44.The crystalline Form VIII of any one of claims 41-43, characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 9.2± 0.2°.45.The crystalline Form VIII of any one of claims 41-44, characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 19.0± 0.2°.46.The crystalline Form VIII of any one of claims 41-45, further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises at least one peak, optionally at least two peaks, further optionally at least three peaks, still further optionally at least four peaks, or yet further optionally at least five peaks at an angle 2θ selected from the group consisting of 4.6± 0.2°, 6.5± 0.2°, 9.2± 0.2°, 9.5± 0.2°, 16.7± 0.2°, 19.0± 0.2°, and 25.2± 0.2°.47.The crystalline Form VIII of Compound (I) according to any one of claims 41-46, further characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram that comprises a peak phase transition temperature of one or more of 207.6 ± 2℃, 219.2 ± 2℃, and 233.2 ± 2℃, optionally two or more of 207.6 ± 2℃, 219.2 ± 2℃, and 233.2 ± 2℃, and further optionally 207.6 ± 2℃, 219.2 ± 2℃, and 233.2 ± 2℃.48.The crystalline Form VIII of Compound (I) according to any one of claims 41-47, characterized in that the Form VIII is an anhydrate.49.A crystalline Form II of a hydrochloride salt of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 5.9 ± 0.2°.50.A crystalline Form II of a hydrochloride salt of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 17.2 ± 0.2°.51.A crystalline Form II of a hydrochloride salt of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 22.5 ± 0.2°.52.A crystalline Form II of a hydrochloride salt of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 27.1 ± 0.2°.53.A crystalline Form II of a hydrochloride salt of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises at least one peak, optionally at least two peaks, further optionally at least three peaks at an angle 2θ selected from the group consisting of 5.9 ± 0.2°, 17.2 ± 0.2°, 22.5 ± 0.2°, and 27.1 ± 0.2°.54.The crystalline Form II of any one of claims 50-53, characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 5.9 ± 0.2°.55.The crystalline Form II of any one of claims 49 and 51-54, characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 17.2 ± 0.2°.56.The crystalline Form II of any one of claims 49-50 or 52-55, characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 22.5 ± 0.2°.57.The crystalline Form II of any one of claims 49-51 or 53-56, characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 27.1 ± 0.2°.58.The crystalline Form II of any one of claims 49-57, further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that further comprises at least one peak, optionally at least two peaks, further optionally at least three peaks, and still further optionally at least four peaks at an angle 2θ selected from the group consisting of 9.9± 0.2°, 12.3± 0.2°, 14.1± 0.2°, 15.7± 0.2°, and 17.5± 0.2°.59.The crystalline Form II of any one of claims 49-58, further characterized by a differential scanning calorimeter (DSC) peak phase transition temperature of 312.8 ± 2℃.60.The crystalline Form II of any one of claims 49-59, further characterized in that the Compound (I) and hydrochloric acid is about 1: 1, and optionally 1: 1.61.A crystalline Form I of a mesylate salt of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 16.6± 0.2°.62.A crystalline Form I of a mesylate salt of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 22.2± 0.2°.63.A crystalline Form I of a mesylate salt of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 28.1± 0.2°.64.A crystalline Form I of a mesylate salt of Compound (I) : characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises at least one peak, optionally at least two peaks, at an angle 2θ selected from the group consisting of 16.6± 0.2°, 22.2± 0.2°, and 28.1± 0.2°.65.The crystalline form of any one of claims 62-64, further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 16.6± 0.2°.66.The crystalline form of any one of claims 61 and 63-65, further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 22.2± 0.2°.67.The crystalline form of any one of claims 61-62 and 64-66, further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises a peak at an angle 2θ of 28.1± 0.2°.68.The crystalline form of any one of claims 61-67, further characterized by an X-ray powder diffraction pattern that comprises at least one peak at an angle 2θ selected from the group consisting of 6.7± 0.2° and 12.2± 0.2°.69.The crystalline Form I of any one of claims 61-68, characterized in that differential scanning calorimetry (DSC) of the crystalline Form I shows no peak transition phase from 50℃ to 300℃.70.The crystalline form of any one of the preceding claims, wherein the XRD peaks are obtained from Cu Kα radiation at a wavelength of 71.The crystalline Form I of any one of the preceding claims, wherein the differential scanning calorimetry thermogram is based on heating at a rate of 10 ℃ / min.72.A pharmaceutical composition comprising the crystalline form of any one of the preceding claims, and a pharmaceutically acceptable carrier.73.A method of treating a cancer comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a crystalline form or pharmaceutical composition of any one of claims 1-72, wherein the cancer is selected from the group consisting of colorectal cancer, breast cancer, lung cancer, prostate cancer, glioblastoma, mantel cell lymphoma, chronic myeloid leukemia and acute myeloid leukemia.74.A method of treating a cancer by inhibiting of a cyclin-dependent kinase (CDK) , said method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a crystalline form or pharmaceutical composition of any one of claims 1-72.75.The method of any of claims 73-74, wherein the cancer is carcinoma of the bladder, breast, colon, kidney, epidermis, liver, lung, oesophagus, gall bladder, ovary, pancreas, stomach, cervix, thyroid, nose, head and neck, prostate, or skin; a hematopoietic tumor of lymphoid lineage; a hematopoietic tumor of myeloid lineage; thyroid follicular cancer; a tumor of mesenchymal origin; a tumor of the central or peripheral nervous system; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentosum; keratoctanthoma; or Kaposi's sarcoma.76.The method of any one of claims 73-75, wherein the hematopoietic tumor of lymphoid lineage is leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, multiple myeloma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hairy cell lymphoma, or Burkett's lymphoma.77.The method of any one of claims 73-76, wherein the cancer is pRb+ breast cancer, or hormone receptor (HR) -positive (e.g., estrogen receptor positive (ER+) , progesterone receptor positive (PR+) , or ER+PR+) , HER2 / neu-negative cancer.78.The method of any one of claims 73-77, wherein the cancer is advanced or metastatic or recurrent breast cancer.79.The method of any one of claims 73-78, wherein the breast cancer is in an adult woman, or a postmenopausal woman.80.The method of any one of claims 73-79, further comprising administering a second agent selected from: an aromatase inhibitor, a Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM) , a pure antiestrogen with no estrogen agonist activity, a compound that temporarily suppresses ovarian function (e.g., estrogen and / or progesterone production) such as a gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist or a luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) agonist, a compound that inhibits CCYP3A4, or a monoclonal antibody or an antigen-binding fragment thereof against IGF-1 / IGF-2.81.The method of any one of claims 73-77, further comprising administering an immune checkpoint inhibitor (such as a PD-1 inhibitor, a PD-L1 inhibitor, or a CTLA-4 inhibitor) , a receptor Tyr kinase inhibitor, and / or an antogonist of hormone receptor (such as estrogen receptor) .

Images