1, 3-benzodioxol derivatives and uses thereof

Abstract

The present disclosure relates to compounds which exhibit activity in the inhibition of EZH1 and / or EZH2 as well as pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treatment of EZH1-and / or EZH2-mediated diseases by administration of these compounds or the pharmaceutical compositions.

Description

1, 3-BENZODIOXOL DERIVATIVES AND USES THEREOFFIELD OF THE DISCLOSURE

[0001] The present disclosure generally relates to compounds which exhibit activity in the inhibition of enhancer of zeste homolog 1 (EZH1) and / or enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) as well as pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treatment by administration of these compounds or the pharmaceutical compositions comprising the same. BACKGROUND OF THE DISCLOSURE

[0002] EZH1 or EZH2 is the catalytic subunit of Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) , which exhibits key roles in mammalian development through its temporospatial repression of gene expression. (Lee SH, et al., The role of EZH1 and EZH2 in development and cancer. BMB Rep. 2022 Dec; 55 (12) : 595-601. )

[0003] EZH2 is highly expressed in proliferative cells, such as embryonic stem cells. Overexpression of EZH2 has to date been reported in many cancers including prostate cancer, breast cancer, stomach cancer, lung cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, and head and neck cancer, and the poor prognosis in some of these cancers reportedly correlates with overexpression of EZH2.

[0004] EZH1 expression level increases in the post-developmental stage. It is found that EZH1 plays a critical role in neurogenesis regulation and provides molecular diagnosis for previously undefined neurodevelopmental disorders. (Gracia-Diaz, C., et al., Gain and loss of function variants in EZH1 disrupt neurogenesis and cause dominant and recessive neurodevelopmental disorders. Nat Commun 14, 4109 (2023) . ) It is also found that EZH1 has a non-redundant function in heart regeneration.

[0005] Accordingly, there is a need in the art to develop new compounds which exhibit inhibitory activity against EZH1 and / or EZH2. SUMMARY OF THE DISCLOSURE

[0006] The present disclosure provides compounds which are capable of inhibiting EZH1 and / or EZH2, the pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods for the use of such compounds or pharmaceutical compositions for treatment of EZH1-and / or EZH2-mediated diseases.

[0007] In one aspect, the present disclosure provides a compound having Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano,  alkyl, alkenyl, alkynyl, -O (R11) , -S (R11) , -S (O) (R11) , -N (R12) 2, and haloalkyl; each of R11 and R12 is independently selected from the group consisting of  hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl and hydroxylalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more Ra; R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, - O (R21) , -S (R21) , -N (R22) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more Ra; each of R21 and R22 is independently selected from the group consisting of  hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more Ra; each of R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen or alkyl;  or R3 taken together with R4 and the intervening atoms therebetween form a  heterocyclyl or heteroaryl optionally substituted with one or more Ra; R5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano,  alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more Ra; R6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano,  alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl optionally substituted with one or more Ra; each of R7, R8, R9, and R10 is independently selected from the group consisting of  hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more Ra; Y is C (RY1) (RY2) or N (RY3) ; each of RY1, RY2 and RY3 is independently selected from the group  consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, -C (O) ORY11, -C (O) N (RY21) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl are optionally substituted with one or more Ra; each of RY11 and RY21 is independently selected from the group  consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl; or RY1 taken together with RY2 and the carbon atom to which they are  attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ra; each Ra is independently selected from hydrogen, hydroxyl, cyano, halogen,  alkyl, -O (Ra1) , -S (Ra1) , -N (Ra2) 2, -N (O) (Ra2) 2, -C (O) Ra1, -C (O) ORa1, -C (O) N (Ra2) 2, -S (O) Ra1, -S (O) 2Ra1, -N (Ra2) C (O) Ra1, and haloalkyl; and each of Ra1 and Ra2 is independently selected from the group consisting of  hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxylalkyl and a protecting group.

[0008] In a further aspect, there is provided a compound having a Formula (Ia) or Formula (Ib) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is -C (RX1) (RX2) -or - Si (RX1) (RX2) -, each of RX1 and RX2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, and alkyl.

[0009] In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0010] In a further aspect, the present disclosure provides a method for treating EZH1-and / or EZH2-mediated disease in a subject in need thereof, comprising administering an effective amount of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to the subject.

[0011] In a further aspect, the present disclosure provides a method for inhibiting EZH1 and / or EZH2 in a subject in need thereof, comprising administering an effective amount of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to a subject in need thereof.

[0012] In a further aspect, the present disclosure provides use of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure, in the manufacture of a medicament for treating EZH1-and / or EZH2-mediated diseases.

[0013] In a further aspect, the present disclosure provides a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure, for treating EZH1-and / or EZH2-mediated diseases. DETAILED DESCRIPTION OF THE DISCLOSURE

[0014] Reference will now be made in detail to certain embodiments of the present disclosure, examples of which are illustrated in the accompanying structures and formulas. While the present disclosure will be described in conjunction with the enumerated embodiments, it will be understood that they are not intended to limit the present disclosure to those embodiments. On the contrary, the present disclosure is intended to cover all alternatives, modifications, and equivalents, which may be included within the scope of the present disclosure as defined by the claims. One skilled in the art will recognize many methods and materials similar or equivalent to those described herein, which could be used in the practice of the present disclosure. The present disclosure is in no way limited to the methods and materials described. In the event that one or more of the incorporated references and similar materials differs from or contradicts this application, including but not limited to defined terms, term usage, described techniques, or the like, the present disclosure controls. All references, patents, patent applications cited in the present disclosure are hereby incorporated by reference in their entireties.

[0015] It is appreciated that certain features of the present disclosure, which are, for clarity, described in the context of separate embodiments, can also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the present disclosure, which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, can also be provided separately or in any suitable sub-combination. It must be noted that, as used in the specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural forms of the same unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to “acompound” includes a plurality of compounds.Definitions

[0016] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0017] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. It is specifically intended that each linking substituent includes both the forward and backward forms of the linking substituent. For example, -NR (CR’R”) -includes both -NR(CR’R”) -and - (CR’R”) NR-. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.

[0018] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0019] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0020] As used herein, the term “Ci-j” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms.

[0021] As used herein, the term “alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a saturated linear or branched-chain hydrocarbon radical, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. The term “Ci-j alkyl” refers to an alkyl having i to j carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups contain 1 to 10 carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups contain 1 to 9 carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups contain 1 to 8 carbon atoms, 1 to 7 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, 1 to 5 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of “C1-10 alkyl” include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl. Examples of “C1-6 alkyl” are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl, 3, 3-dimethyl-2-butyl, and the like. In some embodiments, alkyl groups contain 9 to 30 carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups contain 9 to 28 carbon atoms, 9 to 26 carbon atoms, 9 to 24 carbon atoms, 10 to 28 carbon atoms, 10 to 26 carbon atoms, 10 to 24 carbon atoms, 12 to 28 carbon atoms, 12 to 26 carbon atoms, 12 to 24 carbon atoms, 14 to 28 carbon atoms, 14 to 26 carbon atoms, 14 to 24 carbon atoms, 14 to 22 carbon atoms, 14 to 20 carbon atoms, 14 to 18 carbon atoms, 14 to 16 carbon atoms, 16 to 22 carbon atoms, 16 to 20 carbon atoms, 16 to 18 carbon atoms, 18 to 22 carbon atoms, 18 to 20 carbon atoms, or 20 to 22 carbon atoms.

[0022] As used herein, the term “alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to linear or branched-chain hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon double bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. Alkenyl includes radicals having “cis” and “trans” orientations, or alternatively, “E” and “Z” orientations. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 9 to 30 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 9 to 28 carbon atoms, 9 to 26 carbon atoms, 9 to 24 carbon atoms, 10 to 28 carbon atoms, 10 to 26 carbon atoms, 10 to 24 carbon atoms, 12 to 28 carbon atoms, 12 to 26 carbon atoms, 12 to 24 carbon atoms, 14 to 28 carbon atoms, 14 to 26 carbon atoms, 14 to 24 carbon atoms, 14 to 22 carbon atoms, 14 to 20 carbon atoms, 14 to 18 carbon atoms, 14 to 16 carbon atoms, 16 to 22 carbon atoms, 16 to 20 carbon atoms, 16 to 18 carbon atoms, 18 to 22 carbon atoms, 18 to 20 carbon atoms, or 20 to 22 carbon atoms. Examples of alkenyl group include, but are not limited to, ethylenyl (or vinyl) , propenyl (allyl) , butenyl, pentenyl, 1-methyl-2 buten-1-yl, 5-hexenyl, and the like.

[0023] As used herein, the term “alkoxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to an alkyl group attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom (-O-alkyl) . In some embodiments, alkoxyl groups contain 1 to 10 carbon atoms. In some embodiments, alkoxyl groups contain 1 to 9 carbon atoms. In some embodiments, alkoxyl groups contain 1 to 8 carbon atoms, 1 to 7 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, 1 to 5 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 2 carbon atoms. Example of alkoxyl group include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, and the like.

[0024] As used herein, the term “alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a linear or branched-chain hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon triple bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 9 to 30 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 9 to 28 carbon atoms, 9 to 26 carbon atoms, 9 to 24 carbon atoms, 10 to 28 carbon atoms, 10 to 26 carbon atoms, 10 to 24 carbon atoms, 12 to 28 carbon atoms, 12 to 26 carbon atoms, 12 to 24 carbon atoms, 14 to 28 carbon atoms, 14 to 26 carbon atoms, 14 to 24 carbon atoms, 14 to 22 carbon atoms, 14 to 20 carbon atoms, 14 to 18 carbon atoms, 14 to 16 carbon atoms, 16 to 22 carbon atoms, 16 to 20 carbon atoms, 16 to 18 carbon atoms, 18 to 22 carbon atoms, 18 to 20 carbon atoms, or 20 to 22 carbon atoms. Examples of alkynyl group include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, and the like.

[0025] As used herein, the term “aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl group may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. In the case of the polycyclic ring system, it may include fused or spiro ring system. For example, a polycyclic aryl may comprise an aromatic ring fused to one or more additional rings such as cycloalkyl or aryl ring. In some embodiments, the aryl is a C6-C12 aryl. In some embodiments, the aryl is a C6-C11 aryl. In some embodiments, the aryl is C6-C10 aryl. In some embodiments, the aryl is a C6-C9 aryl. In some embodiments, the aryl is a C6-C8 aryl. Aryl includes, but are not limited to, aryl groups derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted at one or more ring positions with substituents as described herein.

[0026] As used herein, the term “arylalkyl” refers to an alkyl attached to aryl, including -alkyl-aryl and alkyl-aryl-. In some embodiments, arylalkyl refers to -alkyl-aryl.

[0027] As used herein, the term “cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring. In the case of polycyclic carbocyclic ring system, it may include fused (for example, fused with another cycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the cycloalkyl is partially saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 12-membered cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered cycloalkyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted at one or more ring positions with substituents as described herein.

[0028] As used herein, the term “cycloalkylalkyl” refers to an alkyl attached to cycloalkyl, including -alkyl-cycloalkyl and alkyl-cycloalkyl-. In some embodiments, cycloalkylalkyl refers to -alkyl-cycloalkyl.

[0029] As used herein, the term “cyano” refers to -CN.

[0030] As used herein, the term “halogen” refers to an atom selected from fluorine (or fluoro) , chlorine (or chloro) , bromine (or bromo) and iodine (or iodo) .

[0031] As used herein, the term “haloalkyl” refers to an alkyl substituted with one or more halogens. In some embodiments, the haloalkyl may contain 1 to 6 carbon atoms. In some embodiments, the haloalkyl may contain 1 to 4 carbon atoms. In some embodiments, the haloalkyl may contain 1 to 3 carbon atoms. Examples of haloalkyl include, but not limited to, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, tribromomethyl and tetrafluoroethyl.

[0032] As used herein, the term “heteroatom” refers to nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus or silicon, and includes any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen (including N-oxides) .

[0033] As used herein, the term “heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to an aromatic ring having, in addition to carbon atoms, one or more heteroatoms which may be optionally oxidized or quaternized. The heteroaryl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. In the case of the polycyclic ring system, it may include fused or spiro ring system. For example, a polycyclic heteroaryl may comprise a heteroaryl ring fused to one or more additional rings such as cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl ring, or an aryl ring fused to one or more additional rings such as heterocyclyl or heteroaryl ring. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples of heteroaryl include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, furyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridyl, pyridyl 1-oxide, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted at one or more ring positions with substituents as described herein.

[0034] As used herein, the term “heteroarylalkyl” refers to an alkyl attached to heteroaryl, including -alkyl-heteroaryl and alkyl-heteroaryl-. In some embodiments, heteroarylalkyl refers to -alkyl-heteroaryl.

[0035] As used herein, the term “heterocyclyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from 1 to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur, which may be optionally oxidized or quaternized. In some embodiments, the heterocyclyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocyclyl is partially unsaturated. The heterocyclyl group may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. In the case of the polycyclic ring system, it may include fused, spiro, or bridged ring systems. For example, a polycyclic heterocyclyl may comprise a heterocyclyl ring fused to one or more additional rings such as cycloalkyl or heterocyclyl ring, or a cycloalkyl ring fused to one or more heterocyclyl ring. Examples of heterocyclyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, dihydrofuryl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocyclyl may be optionally substituted at one or more ring positions with substituents as described herein.

[0036] As used herein, the term “heterocyclylalkyl” refers to an alkyl attached to heterocyclyl, including -alkyl-heterocyclyl and alkyl-heterocyclyl-. In some embodiments, heterocyclylalkyl refers to -alkyl-heterocyclyl.

[0037] As used herein, the term “hydroxyl” refers to -OH.

[0038] As used herein, the term “hydroxylalkyl” refers to -alkyl-OH.

[0039] As used herein, the term “partially saturated” or “partially unsaturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond. The term “partially saturated” or “partially unsaturated” is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.

[0040] As used herein, the term “protecting group” means that a particular functional moiety, e.g., O, S, or N, is temporarily blocked so that a reaction can be carried out selectively at another reactive site in a multifunctional compound. In some embodiments, a protecting group reacts selectively in good yield to give a protected substrate that is stable to the projected reactions. The protecting group must be selectively removed in good yield by readily available, preferably nontoxic reagents that do not attack the other functional groups. The protecting group forms an easily separable derivative (more preferably without the generation of new stereogenic centers) . The protecting group has a minimum of additional functionality to avoid further sites of reaction. As detailed herein, oxygen, sulfur, nitrogen and carbon protecting groups may be utilized. For example, in some embodiments, certain exemplary oxygen protecting groups may be utilized. These oxygen protecting groups include, but are not limited to methyl ethers, substituted methyl ethers (e.g., MOM (methoxymethyl ether) , MTM (methylthiomethyl ether) , BOM (benzyloxymethyl ether) , and PMBM (p-methoxybenzyloxymethyl ether) ) , substituted ethyl ethers, substituted benzyl ethers, silyl ethers (e.g., TMS (trimethylsilyl ether) , TES (triethylsilylether) , TIPS (triisopropylsilyl ether) , TBDMS (t-butyldimethylsilyl ether) , tribenzyl silyl ether, and TBDPS (t-butyldiphenyl silyl ether) , esters (e.g., formate, acetate, benzoate (Bz) , trifluoroacetate, and dichloroacetate) , carbonates, cyclic acetals and ketals. In some other embodiments, nitrogen protecting groups are utilized. Nitrogen protecting groups, as well as protection and deprotection methods are known in the art. Nitrogen protecting groups include, but are not limited to, carbamates (including methyl, ethyl, butyl and substituted ethyl carbamates (e.g., Boc, Troc) , amides, cyclic imide derivatives, N-alkyl and N-aryl amines, imine derivatives, and enamine derivatives. In yet other embodiments, certain exemplary sulphur protecting groups may be utilized. The sulfur protecting groups include, but are not limited to those oxygen protecting group describe above as well as aliphatic carboxylic acid (e.g., acrylic acid) , maleimide, vinyl sulfonyl, and optionally substituted maleic acid. Certain other exemplary protecting groups are detailed herein, however, it will be appreciated that the present invention is not intended to be limited to these protecting groups; rather, a variety of additional equivalent protecting groups can be readily identified using the above criteria and utilized in the present invention. Additionally, a variety of protecting groups are described in “Protective Groups in Organic Synthesis” Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley &Sons, New York: 1999, the entire contents of which are hereby incorporated by reference.

[0041] As used herein, the term “substituted” , whether preceded by the term “optionally” or not, means that one or more hydrogens of the designated moiety are replaced with a suitable substituent. Typical substituents include, but are not limited to, the functional groups as described herein, such as halogen, hydroxyl, amino, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, and the like, each of which may also be similarly substituted. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and that the substitution results in a stable or chemically feasible compound, e.g., which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. Unless otherwise indicated, when the term “substituted” is used in conjunction with groups such as alkylaryl, which have two or more moieties capable of substitution, the substituents can be attached to the aryl moiety, the alkyl moiety, or both. Unless otherwise indicated, an “optionally substituted” group may have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position. It will be understood by those skilled in the art that substituents can themselves be substituted, if appropriate. Unless specifically stated as “unsubstituted” , references to chemical moieties herein are understood to include substituted variants. For example, reference to an “aryl” group or moiety implicitly includes both substituted and unsubstituted variants.Compounds

[0042] The present disclosure provides novel compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, synthetic methods for making the compounds, pharmaceutical compositions containing them and various uses of the disclosed compounds.

[0043] In one aspect, the present disclosure provides a compound having Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano,  alkyl, alkenyl, alkynyl, -O (R11) , -S (R11) , -S (O) (R11) , -N (R12) 2, and haloalkyl; each of R11 and R12 is independently selected from the group consisting of  hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl and hydroxylalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more Ra; R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, - O (R21) , -S (R21) , -N (R22) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more Ra; each of R21 and R22 is independently selected from the group consisting of  hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more Ra; each of R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen or alkyl; or R3 taken together with R4 and the intervening atoms therebetween form a  heterocyclyl or heteroaryl optionally substituted with one or more Ra; R5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano,  alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more Ra; R6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano,  alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl optionally substituted with one or more Ra; each of R7, R8, R9, and R10 is independently selected from the group consisting of  hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more Ra; Y is C (RY1) (RY2) or N (RY3) ; each of RY1, RY2 and RY3 is independently selected from the group  consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, -C (O) ORY11, -C (O) N (RY21) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl are optionally substituted with one or more Ra; each of RY11 and RY21 is independently selected from the group  consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl; or RY1 taken together with RY2 and the carbon atom to which they are  attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ra; each Ra is independently selected from hydrogen, hydroxyl, cyano, halogen,  alkyl, -O (Ra1) , -S (Ra1) , -N (Ra2) 2, -N (O) (Ra2) 2, -C (O) Ra1, -C (O) ORa1, -C (O) N (Ra2) 2, -S (O) Ra1, -S (O) 2Ra1, -N (Ra2) C (O) Ra1, and haloalkyl; and each of Ra1 and Ra2 is independently selected from the group consisting of  hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxylalkyl and a protecting group.

[0044] In another aspect, there is provided a compound having a Formula (Ia) or Formula (Ib) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is -C (RX1) (RX2) -or - Si (RX1) (RX2) -, each of RX1 and RX2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, and alkyl; and R1 to R10 and Y are as defined herein.

[0045] In some embodiments, R1 is selected from halogen, alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) , -O (R11) , -S (R11) or -S (O) (R11) .

[0046] In certain embodiments, R11 is hydrogen or alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) optionally substituted with one or more Ra. In certain embodiments, R11 is hydrogen or C1-3 alkyl optionally substituted with one or more Ra.

[0047] In certain embodiments, R1 is selected from -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -SCH3 or -S (O) CH3.

[0048] In some embodiments, R2 is alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) optionally substituted with one or more Ra. In certain embodiments, R2 is C1-3 alkyl optionally substituted with one or more Ra. In certain embodiments, R2 is methyl.

[0049] In some embodiments, R5 is halogen or alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) . In certain embodiments, R5 is halogen or C1-3 alkyl. In certain embodiments, R5 is -F, -Cl or methyl.

[0050] In some embodiments, R6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) , alkenyl (such as C2-6 alkenyl, C2-5 alkenyl, C2-4 alkenyl or C2-3 alkenyl) , alkynyl (such as C2-6 alkynyl, C2-5 alkynyl, C2-4 alkynyl or C2-3 alkynyl) , cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, c C3-4 cycloalkyl) , aryl (such as C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl, or C6-7 aryl) and heteroaryl (such as 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) , each optionally substituted with one or more Ra.

[0051] In certain embodiments, R6 is hydrogen, -F, -Cl, -Br or -CN.

[0052] In certain embodiments, R6 is alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) , alkenyl (such as C2-6 alkenyl, C2-5 alkenyl, C2-4 alkenyl or C2-3 alkenyl) , or alkynyl (such as C2-6 alkynyl, C2-5 alkynyl, C2-4 alkynyl or C2-3 alkynyl) . In certain embodiments, R6 is methyl, ethyl, isopropyl, ethenyl or ethynyl.

[0053] In certain embodiments, R6 is cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , aryl (such as C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl, or C6-7 aryl) or heteroaryl (such as 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) , each optionally substituted with one or more Ra. In certain embodiments, R6 is selected from the group consisting of

[0054] In some embodiments, Y is C (RY1) (RY2) .

[0055] In certain embodiments, Y is C (RY1) (RY2) , RY1 is hydrogen or halogen, and RY2 is alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) , cycloalkylalkyl (such as -C1-6 alkyl-cycloalkyl, -C1-5 alkyl-cycloalkyl, -C1-4 alkyl-cycloalkyl, -C1-3 alkyl-cycloalkyl or -C1-2 alkyl-cycloalkyl, wherein the cycloalkyl can be C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , or heterocyclylalkyl (such as -C1-6 alkyl-hetercyclyl, -C1-5 alkyl-hetercyclyl, -C1-4 alkyl-hetercyclyl, -C1-3 alkyl-hetercyclyl or -C1-2 alkyl-hetercyclyl, wherein the hetercyclyl can be 5-to 12-membered heterocyclyl, 5-to 11-membered heterocyclyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, 5-to 9-membered heterocyclyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl) , wherein the alkyl, cycloalkylalkyl and heterocyclylalkyl are independently optionally substituted with one or more Ra. In certain embodiments, Ra is halogen, alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) , -O (Ra1) , -N (Ra2) 2, -N (O) (Ra2) 2, or haloalkyl (such as C1-6 haloalkyl, C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-2 haloalkyl) .

[0056] In certain embodiments, Y is C (RY1) (RY2) , RY1 is hydrogen or halogen, and RY2 is selected from the group consisting of:

[0057] In certain embodiments, Y is C (RY1) (RY2) , and RY1 taken together with RY2 and the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, c C3-4 cycloalkyl) or heterocyclyl (such as 5-to 12-membered heterocyclyl, 5-to 11-membered heterocyclyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, 5-to 9-membered heterocyclyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl) , each optionally substituted with one or more Ra.

[0058] In certain embodiments, Y is C (RY1) (RY2) , and RY1 taken together with RY2 and the carbon atom to which they are attached form each optionally substituted with one or more Ra. In certain embodiments, Ra is halogen, alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) , or haloalkyl (such as C1-6 haloalkyl, C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-2 haloalkyl) .

[0059] In some embodiments, Y is N (RY3) .

[0060] In certain embodiments, Y is N (RY3) , and RY3 is -C (=O) ORY11 or alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) optionally substituted with one or more Ra.

[0061] In certain embodiments, Y is N (RY3) , and RY3 is

[0062] In some embodiments, both R7 and R8 are hydrogen.

[0063] In some embodiments, one of R7 and R8 is hydrogen, the other is alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) optionally substituted with one or more Ra. In certain embodiments, each Ra is independently selected from halogen, -O (Ra1) , -S (Ra1) , -N (Ra2) 2 or -N (O) (Ra2) 2, and each of Ra1 and Ra2 is independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, or alkynyl.

[0064] In some embodiments, one of R7 and R8 is hydrogen, the other is

[0065] In some embodiments, both R9 and R10 are hydrogen.

[0066] In some embodiments, R4 is hydrogen or halogen.

[0067] In certain embodiments, R4 is -H or -Br.

[0068] In some embodiments, X is -CH2-or -Si (CH3) 2-.

[0069] In a further aspect, the present disclosure provides a compound selected from Table 1 and Table 2.

[0070] Table 1. Exemplary Compounds

[0071] Table 2. Exemplary Compounds

[0072] Compounds provided herein are described with reference to both generic formulae and specific compounds. In addition, compounds of the present disclosure may exist in a number of different forms or derivatives, all within the scope of the present disclosure. These include, for example, tautomers, stereoisomers, racemic mixtures, regioisomers, salts, solvated forms, amorphous forms, different crystal forms or polymorphs.

[0073] The compounds of present disclosure can comprise one or more asymmetric centers depending on substituent selection, and thus can exist in various stereoisomeric forms, e.g., enantiomers and / or diastereomers. As used herein, the term “enantiomer” refers to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another. The term “diastereomer” refers to a pair of optical isomers which are not mirror images of one another. The carbon-carbon bonds of the compounds provided may be depicted herein using a solid line (-) , a wedged bond ahashed wedged bond abold bond or a hashed bond The use of a solid line to depict bonds to asymmetric carbon atoms is meant to indicate that all possible stereoisomers (e.g., specific enantiomers, racemic mixtures, etc. ) at that carbon atom are included. The use of a wedged bond  or a hashed wedged bond is meant to indicate absolute stereochemistry. The use of a bold bond or a hashed bond is meant to indicate relative stereochemistry. The compounds of the present disclosure may be in the form of an individual enantiomer, diastereomer or geometric isomer, or may be in the form of a mixture of stereoisomers.

[0074] The compounds of the present disclosure may also exist in different tautomeric forms, and all such forms are embraced within the scope of the present disclosure. The term “tautomer” or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. For example, proton tautomers (also known as prototropic tautomers) include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol, amide-imidic acid, lactam-lactim, imine-enamine isomerizations and annular forms where a proton can occupy two or more positions of a heterocyclic system (for example, 1H-and 3H-imidazole, 1H-, 2H-and 4H-1, 2, 4-triazole, 1H-and 2H-isoindole, and 1H-and 2H-pyrazole) . Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons. Tautomers can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution. Compounds of the present disclosure identified by name or structure as one particular tautomeric form are intended to include other tautomeric forms unless otherwise specified.

[0075] The present disclosure is also intended to include all isotope-labeled forms of the compounds. Isotopes of an atom include atoms having the same atomic number but different mass numbers. For example, unless otherwise specified, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine, chlorine, bromide or iodine in the compounds of present disclosure are meant to also include their isotopes, such as but not limited to 1H, 2H, 3H, 11C, 12C, 13C, 14C, 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 32S, 33S, 34S, 36S, 17F, 18F, 19F, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 124I, 127I and 131I. Isotopically-enriched compounds of Formula (I) can be prepared without undue experimentation by conventional techniques well known to those skilled in the art or by processes analogous to those described in the Schemes and Examples herein using appropriate isotopically-enriched reagents and / or intermediates.

[0076] In some embodiments, the present disclosure includes compounds wherein one or more hydrogens attached to a carbon atom is / are replaced by deuterium. Such compounds exhibit increased resistance to metabolism and are thus useful for increasing the half-life of the compound when administered to a subject, such as mammal, particularly a human. See, for example, Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism” , Trends Pharmacol. Sci. 5 (12) : 524-527 (1984) . In view of the present disclosure, such compounds are synthesized by means known in the art, for example by employing starting materials in which one or more hydrogens have been replaced by deuterium.

[0077] Also falling within the scope herein are the in vivo metabolic products of the compounds described herein, to the extent such products are novel and unobvious over the prior art. Such products may result for example from the oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, esterification and the like of the administered compound, primarily due to enzymatic processes. Accordingly, included are novel and unobvious compounds produced by a process comprising contacting a compound with a mammal for a period of time sufficient to yield a metabolic product thereof.

[0078] Compounds of the present disclosure can be formulated as or be in the form of pharmaceutically acceptable salts. Unless specified to the contrary, a compound provided herein includes pharmaceutically acceptable salts of such compound.

[0079] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” indicates that the substance or composition is compatible chemically and / or toxicologically, with the other ingredients comprising a formulation, and / or the subjects being treated therewith.

[0080] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” , unless otherwise indicated, includes salts that retain the biological effectiveness of the free acids and bases of the specified compound and that are not biologically or otherwise undesirable. Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to, mono, bis, tris, tetrakis, and so on. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in the amounts and concentrations at which they are administered. The preparation of such salts can facilitate the pharmacological use by altering the physical characteristics of a compound without preventing it from exerting its physiological effect. Useful alterations in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing the solubility to facilitate administering higher concentrations of the drug.

[0081] Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate. Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.

[0082] Pharmaceutically acceptable salts also include basic addition salts such as those containing benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, ammonium, alkylamine, and zinc, when acidic functional groups, such as carboxylic acid or phenol are present. For example, see Remington's Pharmaceutical Sciences, 19thed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002. Such salts can be prepared using the appropriate corresponding bases.

[0083] Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by standard techniques. For example, the free-base form of a compound can be dissolved in a suitable solvent, such as an aqueous or aqueous-alcohol solution containing the appropriate acid and then isolated by evaporating the solution. Thus, if the particular compound is a base, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.

[0084] Similarly, if the particular compound is an acid, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like. Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines, such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.

[0085] It is also to be understood that the compounds of present disclosure can exist in unsolvated forms, solvated forms (e.g., hydrated forms) , and solid forms (e.g., crystal or polymorphic forms) , and the present disclosure is intended to encompass all such forms.

[0086] As used herein, the term “solvate” or “solvated form” refers to solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water the solvate formed is a hydrate; and if the solvent is alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water with one molecule of the substance in which the water retains its molecular state as H2O. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.

[0087] As used herein, the terms “crystal form” , “crystalline form” , “polymorphic forms” and “polymorphs” can be used interchangeably, and mean crystal structures in which a compound (or a salt or solvate thereof) can crystallize in different crystal packing arrangements, all of which have the same elemental composition. Different crystal forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectral, melting points, density hardness, crystal shape, optical and electrical properties, stability and solubility. Recrystallization solvent, rate of crystallization, storage temperature, and other factors may cause one crystal form to dominate. Crystal polymorphs of the compounds can be prepared by crystallization under different conditions.Synthesis of compounds

[0088] Method for the preparation of the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as described herein are also an object of the present disclosure.

[0089] Synthesis of the compounds provided herein and pharmaceutically acceptable salts thereof, as described herein are illustrated in the synthetic schemes in the examples. The compounds provided herein can be prepared using any known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes, and thus these schemes are illustrative only and are not meant to limit other possible methods that can be used to prepare the compounds provided herein. Additionally, the steps in the Schemes are for better illustration and can be changed as appropriate. The embodiments of the compounds in examples were synthesized for the purposes of research and potentially submission to regulatory agencies.

[0090] The reactions for preparing compounds of the present disclosure can be carried out in suitable solvents, which can be readily selected by one skilled in the art of organic synthesis. Suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials (reactants) , the intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g. temperatures that can range from the solvent’s freezing temperature to the solvent's boiling temperature. A given reaction can be carried out in one solvent or a mixture of more than one solvent. Depending on the particular reaction step, suitable solvents for a particular reaction step can be selected by one skilled in the art.

[0091] Preparation of compounds of the present disclosure can involve the protection and deprotection of various chemical groups. The need for protection and deprotection, and the selection of appropriate protecting groups, can be readily determined by one skilled in the art. The chemistry of protecting groups can be found, for example, in T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley &Sons, Inc., New York (1999) , in P. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 2003, and in Peter G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley, 2014, all of which are incorporated herein by reference in its entirety.

[0092] Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art. For example, product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g. 1H or 13C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g. UV-visible) , mass spectrometry, or by chromatographic methods such as high performance liquid chromatography (HPLC) , liquid chromatography-mass spectroscopy (LCMS) , or thin layer chromatography (TLC) . Compounds can be purified by one skilled in the art by a variety of methods, including high performance liquid chromatography (HPLC) ( “Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6 (6) , 874-883, which is incorporated herein by reference in its entirety) , and normal phase silica chromatography.

[0093] If starting materials or intermediates contain stereogenic centers, compounds provided herein can be obtained as mixtures of diastereomers or enantiomers, which can be separated by methods well known in the art e.g., chiral HPLC, chiral SFC or chiral crystallization. Racemic compounds can, for example, be separated into their antipodes via diastereomeric salts by crystallization with optically pure acids or by separation of the antipodes by specific chromatographic methods using either a chiral adsorbent or a chiral eluent.

[0094] The known starting materials of the present disclosure can be synthesized by using or according to the known methods in the art, or can be purchased from commercial suppliers. Unless otherwise noted, analytical grade solvents and commercially available reagents were used without further purification.

[0095] For illustrative purposes, the Examples section below shows synthetic route for preparing the compounds of the present disclosure as well as key intermediates. Those skilled in the art will appreciate that other synthetic routes may be used to synthesize the inventive compounds. Although specific starting materials and reagents are depicted, other starting materials and reagents can be easily substituted to provide a variety of derivatives and / or reaction conditions. In addition, many of the compounds prepared by the methods described below can be further modified in light of this disclosure using conventional chemistry well known to those skilled in the art.Use of Compounds

[0096] In an aspect, the present disclosure provides compounds of Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are capable of inhibiting EZH1 and / or EZH2. Thus, the compounds of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof are useful as medicinal drugs, and particularly useful as therapeutic or prophylactic agent that are active against EZH1-and / or EZH2-mediated diseases.

[0097] As used herein, the term “therapy” is intended to have its normal meaning of dealing with a disease in order to entirely or partially relieve one, some or all of its symptoms, or to correct or compensate for the underlying pathology, thereby achieving beneficial or desired clinical results. For purposes of this disclosure, beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, alleviation of symptoms, diminishment of extent of disease, stabilized (i.e., not worsening) state of disease, delay or slowing of disease progression, amelioration or palliation of the disease state, and remission (whether partial or total) , whether detectable or undetectable. “Therapy” can also mean prolonging survival as compared to expected survival if not receiving it. Those in need of therapy include those already with the condition or disorder as well as those prone to have the condition or disorder or those in which the condition or disorder is to be prevented. The term “therapy” also encompasses prophylaxis unless there are specific indications to the contrary. The terms “therapeutic” and “therapeutically” should be interpreted in a corresponding manner.

[0098] The term “treatment” is used synonymously with “therapy” . Similarly the term “treat” can be regarded as “applying therapy” where “therapy” is as defined herein.

[0099] As used herein, the term “prophylaxis” is intended to have its normal meaning and includes primary prophylaxis to prevent the development of the disease and secondary prophylaxis whereby the disease has already developed and the patient is temporarily or permanently protected against exacerbation or worsening of the disease or the development of new symptoms associated with the disease.

[0100] In a further aspect, the present disclosure provides use of the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treatment of EZH1-and / or EZH2-mediated diseases.

[0101] In a further aspect, the present disclosure provides use of the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure, in the manufacture of a medicament for treating EZH1-and / or EZH2-mediated diseases.Pharmaceutical Compositions

[0102] For the purposes of administration, in some embodiments, the compounds provided herein are administered as a raw chemical or are formulated as pharmaceutical compositions.

[0103] Therefore, in a further aspect, there is provided pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0104] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise a compound selected from any one of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise a first compound selected from any one of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more additional compounds of the same formula but said first compound and additional compounds are not the same molecules.

[0105] As used herein, the term “pharmaceutical composition” refers to a formulation containing the molecules or compounds of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject.

[0106] In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure comprises a therapeutically effective amount of one or more compounds of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0107] As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a molecule, compound, or composition comprising the molecule or compound to treat, ameliorate, or prevent an identified disease or condition, or to exhibit a detectable therapeutic or inhibitory effect. The effect can be detected by any assay method known in the art. The precise effective amount for a subject will depend upon the subject’s body weight, size, and health; the nature and extent of the condition; the rate of administration; the therapeutic or combination of therapeutics selected for administration; and the discretion of the prescribing physician. Therapeutically effective amounts for a given situation can be determined by routine experimentation that is within the skill and judgment of the clinician.

[0108] In another aspect, there is provided pharmaceutical composition comprising one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutical acceptable excipient.

[0109] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable excipient” refers to an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. A “pharmaceutically acceptable excipient” as used herein includes both one and more than one such excipient. The term “pharmaceutically acceptable excipient” also encompasses “pharmaceutically acceptable carrier” and “pharmaceutically acceptable diluent” .

[0110] The particular excipient used will depend upon the means and purpose for which the compound of the present disclosure is being applied. For example, suitable excipients may include inert diluents (such as calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, sodium phosphate, lactose, sucrose, cellulose, microcrystalline cellulose, kaolin, mannitol, sorbitol, inositol, dry starch, corn starch, powdered sugar, and the like) , dispersing and / or granulating agents (such as potato starch, corn starch, tapioca starch, sodium starch glycolate, clays, alginic acid, guar gum, citrus pulp, agar, bentonite, carboxymethyl cellulose, methylcellulose, pregelatinized starch, microcrystalline starch, water insoluble starch, sodium lauryl sulfate, and the like) , surface active agents and / or emulsifiers (such as TWEENTM, PLURONICSTM, SPANTM, SOLUTOLTM, CREMOPHORTM, polyethylene glycol and the like) , disintegrating agents, binding agents (such as starch, gelatin, sugars, gums, alginates and the like) , preservatives (such as antioxidants, chelating agents, antimicrobial preservatives, antifungal preservatives, antiprotozoan preservatives, alcohol preservatives, acidic preservatives, and other preservatives) , buffering agents (such as phosphate, citrate and other organic acids) , lubricating agents (such as magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, silica, talc, malt, hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium acetate, and the like) , and / or oils (including natural oils such as almond oil, castor oil, corn oil, cotton seed oil, sunflower oil, soybean oil and the like, and synthetic oils such as butyl stearate, mineral oil, octyldodecanol, oleyl alcohol, silicone oil and the like) . Excipients such as cocoa butter and suppository waxes, coloring agents, coating agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents may also be present in the composition.

[0111] The pharmaceutical compositions provided herein can be in any form that allows for the composition to be administered to a subject, including, but not limited to a human, and formulated to be compatible with an intended route of administration.

[0112] A variety of routes are contemplated for the pharmaceutical compositions provided herein, and accordingly the pharmaceutical composition provided herein may be supplied in bulk or in unit dosage form depending on the intended administration route. For example, for oral, buccal, and sublingual administration, powders, suspensions, granules, tablets (such as orodispersible tablets or orally disintegrating tablets) , pills, oral soluble films, capsules, gelcaps, and caplets may be acceptable as solid dosage forms, and emulsions, syrups, elixirs, suspensions, and solutions may be acceptable as liquid dosage forms. For injection administration, emulsions and suspensions may be acceptable as liquid dosage forms, and a powder suitable for reconstitution with an appropriate solution as solid dosage forms. For inhalation administration, solutions, sprays, dry powders, and aerosols may be acceptable dosage form. For topical (including buccal and sublingual) or transdermal administration, powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, and patches may be acceptable dosage form. For vaginal administration, pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams and spray may be acceptable dosage form. For nasal or pulmonary administration, aqueous or oily solutions may be acceptable dosage form.

[0113] The quantity of active ingredient in a unit dosage form of composition is a therapeutically effective amount and is varied according to the particular treatment involved. As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a molecule, compound, or composition comprising the molecule or compound to treat, ameliorate, or prevent an identified disease or condition, or to exhibit a detectable therapeutic or inhibitory effect. The effect can be detected by any assay method known in the art. The precise effective amount for a subject will depend upon the subject’s body weight, size, and health; the nature and extent of the condition; the rate of administration; the therapeutic or combination of therapeutics selected for administration; and the discretion of the prescribing physician. Therapeutically effective amounts for a given situation can be determined by routine experimentation that is within the skill and judgment of the clinician.

[0114] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in a form of formulation for oral administration.

[0115] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in a form of formulation for injection administration.

[0116] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in a form of formulation for nasal or pulmonary administration. In certain embodiments, the formulation is administered by rapid inhalation through the nasal passage or by inhalation through the mouth so as to reach the alveolar sacs.

[0117] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in a form of formulation for inhalation administration.

[0118] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in a form of formulation for topical or transdermal administration.

[0119] Besides those representative dosage forms described above, pharmaceutically acceptable excipients and carriers are generally known to those skilled in the art and are thus included in the present disclosure. Such excipients and carriers are described, for example, in “Remingtons Pharmaceutical Sciences” Mack Pub. Co., New Jersey (1991) , in “Remington: The Science and Practice of Pharmacy” , Ed. University of the Sciences in Philadelphia, 21st Edition, LWW (2005) , which are incorporated herein by reference.

[0120] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be formulated as a unit dosage form. The term “unit dosage forms” refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for human subjects and other mammals, each unit containing a predetermined quantity of active material calculated to produce the desired therapeutic effect, in association with a suitable pharmaceutical excipient. The amount of the compounds provided herein in the unit dosage form will vary depending on the condition to be treated, the subject to be treated (e.g., the age, weight, and response of the individual subject) , the particular route of administration, the actual compound administered and its relative activity, and the severity of the subject's symptoms.

[0121] In some embodiments, dosage levels of the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be between 0.001-1000 mg / kg body weight / day, for example, 0.001-1000 mg / kg body weight / day, 0.001-900 mg / kg body weight / day, 0.001-800 mg / kg body weight / day, 0.001-700 mg / kg body weight / day, 0.001-600 mg / kg body weight / day, 0.001-500 mg / kg body weight / day, 0.001-400 mg / kg body weight / day, 0.001-300 mg / kg body weight / day, 0.001-200 mg / kg body weight / day, 0.001-100 mg / kg body weight / day, 0.001-50 mg / kg body weight / day, 0.001-40 mg / kg body weight / day, 0.001-30 mg / kg body weight / day, 0.001-20 mg / kg body weight / day, 0.001-10 mg / kg body weight / day, 0.001-5 mg / kg body weight / day, 0.001-1 mg / kg body weight / day, 0.001-0.5 mg / kg body weight / day, 0.001-0.4 mg / kg body weight / day, 0.001-0.3 mg / kg body weight / day, 0.001-0.2 mg / kg body weight / day, 0.001-0.1 mg / kg body weight / day, 0.005-0.1 mg / kg body weight / day, 0.01-0.1 mg / kg body weight / day, 0.02-0.1 mg / kg body weight / day, 0.03-0.1 mg / kg body weight / day, 0.04-0.1 mg / kg body weight / day, 0.05-0.1 mg / kg body weight / day, 0.06-0.1 mg / kg body weight / day, 0.07-0.1 mg / kg body weight / day, 0.08-0.1 mg / kg body weight / day, or 0.09-0.1 mg / kg body weight / day.Method of Treatment

[0122] In another aspect, the present disclosure provides a method for treating a EZH1-and / or EZH2-mediated disease in a patient in need thereof, comprising administering an effective amount of any compound described herein.

[0123] In some embodiments, the EZH1-and / or EZH2-mediated disease is selected from a proliferative disease, inflammatory disease, autoimmune disease, genetic disease, hematological disease, neurological disease, painful condition, psychiatric disorder, or metabolic disorder.

[0124] In certain embodiments, the proliferative disease is cancer.

[0125] In certain embodiments, the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, prostate cancer, colon cancer, renal cell carcinoma, glioblastoma multiforme cancer, bladder cancer, melanoma, bronchial cancer, lymphoma, cholangiosarcoma, multiple myeloma, lung cancer, ovarian cancer, and liver cancer.

[0126] In a further aspect, the present disclosure provides a method for inhibiting EZH1 and / or EZH2 in a subject in need thereof, comprising administrating an effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition provided herein to the subject.Combination Therapy

[0127] The compounds of the present disclosure can also be used in combination with one or more additional therapeutic or prophylactic agents. As such, also provided herein are methods for treating EZH1-and / or EZH2-mediated diseases in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound disclosed herein, as a first active ingredient, and a therapeutically effective amount of one or more additional therapeutic or prophylactic agents, as a second active ingredient. Accordingly, there is also provided pharmaceutical compositions comprise one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a first active ingredient, and a second active ingredient.

[0128] In some embodiments, the second active ingredient include one or more additional therapeutic agents from the same class or group and / or one or ore more additional therapeutic agents from different classes or groups.

[0129] In some embodiments, the second active ingredient has complementary activities to the compound provided herein such that they do not adversely affect each other. Such ingredients are suitably present in combination in amounts that are effective for the purpose intended.

[0130] In some embodiments, the second active ingredient includes but is not limited to an antibiotic (such as penicillin antibiotic, a quinolone antibiotic, a tetracycline antibiotic, a macrolide antibiotic, a lincosamide antibiotic, a cephalosporin antibiotic, and the like) , a protease inhibitor (such as nafamostat, camostat, gabexate, epsilon-aminocapronic acid, aprotinin, amprenavir and the like) , an anti-viral agent (such as ribavirin, favipiravir, oseltamivir, zanamivir, peramivir, danoprevir, ritonavir, remdesivir, cobicistat, elvitegravir, emtricitabine, tenofovir, and the like) , an anti-inflammatory agent (such as anti-histamines, corticosteroids, NSAIDs, leukotriene modulators, tryptase inhibitors, p38 inhibitors, antigen non-specific immunotherapies, and the like) , an immunomodulatory agent (such as anti-PD-1 or anti-PDL-1 therapeutics, anti-TIM3 therapeutics, CD40 agonist therapeutics, anti-CD47 therapeutics and the like) , a kinase inhibitor (such as erlotinib, gefitinib, neratinib, afatinib, osimertinib, and the like) , an chemotherapeutic agent (such as platinum-based agent) , an anti-metabolite agent, a lysosomotropic agent, a M2 proton channel blocker, a polymerase inhibitor (e.g., EIDD-2801) , a neuraminidase inhibitor, a reverse transcriptase inhibitor, a viral entry inhibitor, an integrase inhibitor, interferons (e.g., types I, II, and III) , or a nucleoside analogue.EXAMPLES

[0131] The followings further explain the general methods of the present disclosure. The compounds of the present disclosure may be prepared by the methods known in the art. The following illustrates the detailed preparation methods of the preferred compounds of the present disclosure. However, they are by no means limiting the preparation methods of the compounds of the present disclosure.

[0132] SYNTHETIC EXAMPLES

[0133] For the purpose of illustration, the following examples are included. The Examples provided herein describe the synthesis of compounds disclosed herein as well as intermediates used to prepare the compounds. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and / or by making routine modifications of reaction conditions. Besides, persons skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto.

[0134] Chemistry, Materials, and General Methods

[0135] Unless otherwise noted, all reagents and solvents were obtained from commercial suppliers such as PharmaBlock, Bide Pharmatech, Shanghai Send Pharm, Aldrich, Sigma, etc., and used without further purification. Dry organic solvents (THF, DMF, 1, 4-dioxane etc. ) were purchased from Anhui Senrise Technology, Beijing innochem science &Technology and J &K Scientific packaged under nitrogen in Sure / Seal bottles. All reactions involving air or moisture sensitive reagents were performed under a nitrogen atmosphere. 1H NMR spectra were recorded on a Bruker AV Ⅲ HD 400 MHz, Bruker AV NEO 400 MHz spectrometer at ambient temperature. Chemical shifts are reported in parts per million (ppm, δ units) . Data are reported as follows: chemical shift, number of protons, and multiplicity (s= singlet, d = doublet, dd = doublet of doublet, dt = doublet of triplet, t = triplet, q = quartet, br =broad, m = multiplet) . Reactions were monitored using LCMS (Shimadzu 20AD) with UV detection at 254 nm and a low resonance electrospray mode (ESI) . Most final compounds were purified to >95%purity, as determined by LCMS (3 min) . LCMS (3 min) methods used the following: Shimadzu 20AD spectrometer, Shim‐pack Scepter C18‐120 3.3 *33 mm, 3.0 um at 30 ℃ with a 1.5 mL / min flow rate; solvent A of water + 6.5 mM NH4HCO3 + Ammonia Hydroxide (pH = 10) , solvent B of acetonitrile; 0.0-1.7 min, 30%B-70%B; 1.7-2.3 min, 70%B-95%B; 2.3-2.8 min, 95%B; 2.8-3.0 min, 10%B. Flow from UV detector was split (1: 3) to the MS detector, which was configured with ESI as ionizable source. CHIRAL methods used the following: Column: CHIRALPAK IC‐3, 0.46 *5 cm, 3 μm; at 25 ℃ with a 1.0 mL / min flow rate; tert-butyl methyl ether (0.2%diethylamine)  /  (ethanol / dichloromethane = 1 / 1) = 20 / 80. SFC methods used the following: Column: (R, R) -WHELK-01-Kromasil, 5*25 cm, 5 μm; Mobile Phase A: CO2, Mobile Phase B: methanol / acetonitrile =1 / 1.

[0136] Abbreviations used in the synthesis of the compounds provided herein are listed below: SYNTHESES OF EXAMPLES EXAMPLE 1 Preparation of 4-chloro-N- [ (4, 6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] -4'-  [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0137] Step 1. Preparation of 4-chloro-6- (methoxycarbonyl) -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -4'-carboxylic acid (3)

[0138] The mixture of methyl 5-chloro-3, 4-dihydroxy-2-methylbenzoate 1 (7.5 g, 34.623 mmol, 1 equiv) , tert-butyl 4-oxocyclohexane-1-carboxylate 2 (8.58 g, 43.279 mmol, 1.25 equiv) , TMSCl (11.28 g, 103.869 mmol, 3.0 equiv) and BF3·Et2O (1.97 g, 13.849 mmol, 0.4 equiv) in DCE (150 mL) was stirred for 60 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (100 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 0%to 100%gradient in 30 min; detector, UV 220 nm. This resulted in 4-chloro-6- (methoxycarbonyl) -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -4'-carboxylic acid 3 (1.5 g, 12.71%) . LCMS: m / z (ESI) , [M + H] + = 341.10.

[0139] Step 2. Preparation of methyl 4-chloro-4'- (hydroxymethyl) -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (4)

[0140] The mixture of 4-chloro-6- (methoxycarbonyl) -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -4'-carboxylic acid 3 (2.5 g, 7.337 mmol, 1 equiv) and CDI (2.38 g, 14.674 mmol, 2.0 equiv) in THF (20 mL) was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere. Then NaBH4 (555.08 mg, 14.674 mmol, 2.0 equiv) and H2O (5 mL) were added. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (5 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 0%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 220 nm. This resulted in methyl 4-chloro-4'-(hydroxymethyl) -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 4 (1.6 g, 66.74%) . LCMS: m / z (ESI) , [M + H] + = 327.10.

[0141] Step 3. Preparation of methyl 4-chloro-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (5)

[0142] The mixture of methyl 4-chloro-4'- (hydroxymethyl) -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 4 (1.6 g, 4.896 mmol, 1 equiv) and PCC (1.58 g, 7.344 mmol, 1.5 equiv) in DCM (20 mL) was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (20 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 0%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 220 nm. This resulted in methyl 4-chloro-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 5 (1.2 g, 75.46%) . LCMS: m / z (ESI) , [M + H] + = 325.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.82-1.58 (2H, m) , 2.04 (6H, dd) , 2.32 (3H, d) , 2.56 (1H, d) , 3.79 (3H, s) , 7.47 (1H, s) , 9.65 (1H, s) .

[0143] Step 4. Preparation of methyl 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (6)

[0144] The mixture of methyl 4-chloro-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 5 (1.2 g, 3.695 mmol, 1 equiv) , dimethylamine hydrochloride (451.94 mg, 5.542 mmol, 1.5 equiv) and DIEA (238.79 mg, 1.847 mmol, 0.5 equiv) in DCM (20 mL) was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere. Then STAB (1.57 g, 7.390 mmol, 2.0 equiv) was added. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (20 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 0%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 220 nm. This resulted in methyl 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 6 (900 mg, 68.84%) . LCMS: m / z (ESI) , [M + H] + = 354.15.

[0145] Step 5. Preparation of 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid (7)

[0146] The mixture of methyl 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 6 (900 mg, 2.544 mmol, 1 equiv) and LiOH·H2O (426.90 mg, 10.176 mmol, 4.0 equiv) in MeOH (10 mL) and H2O (2.5 mL) was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 0%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 220 nm. This resulted in 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 7 (830 mg, 96.03%) . LCMS: m / z (ESI) , [M + H] + = 340.10.

[0147] Step 6. Preparation of 4-chloro-N- [ (4, 6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] -4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide (EXAMPLE 1)

[0148] The mixture 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 7 (20 mg, 0.059 mmol, 1 equiv) , 3- (aminomethyl) -4, 6-dimethyl-1H-pyridin-2-one 11 (13.44 mg, 0.088 mmol, 1.5 equiv) , PyBOP (45.94 mg, 0.088 mmol, 1.5 equiv) and DIEA (15.21 mg, 0.118 mmol, 2.0 equiv) in DCM (3.0 mL) was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (20 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 0%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 220 nm. This resulted in 4-chloro-N- [ (4, 6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] -4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 1 (20.5 mg, 70.88%) . LCMS: m / z (ESI) , [M + H] + =474.25. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.16-1.27 (3H, m) , 1.56-1.68 (1H, m) , 1.76-1.90 (4H, m) , 2.12 (15H, m) , 2.17 (3H, s) , 4.21 (2H, d) , 5.86 (1H, s) , 6.86 (1H, s) , 8.14 (1H, s) , 11.48 (1H, s) . EXAMPLE 2 Preparation of 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4-  (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0149] To a stirred mixture 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 7 (10 mg, 0.029 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8 (5.96 mg, 0.032 mmol, 1.1 equiv) in DCM (1 mL) were added PyBOP (18.38 mg, 0.035 mmol, 1.2 equiv) and DIEA (11.41 mg, 0.087 mmol, 3 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (20 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 27%B to 50%B in 7min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 6.02) to afford 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 2 (6.1 mg, 40.96%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 506.20. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.23 (2H, m) , 1.62 (1H, s) , 1.82 (4H, m) , 2.07 (5H, m) , 2.14 (11H, m) , 2.45 (3H, s) , 4.27 (2H, d) , 6.07 (1H, s) , 6.87 (1H, s) , 7.99 (1H, m) , 11.50 (1H, m) . EXAMPLE 3 Preparation of rel- (2s, 4's) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6- methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0150] Step 1. Preparation of rel- (2s, 4's) -7-chloro-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid (7a) and rel- (2r, 4’r) -7-chloro-4’- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1’-cyclohexane] -5-carboxylic acid (7b)

[0151] The mixture product 7-chloro-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 7 (830 mg, 2.442 mmol, 1 equiv) was purified by Prep-HPLC with the following conditions: (Column: AQ-18 C18 Column, 50 x 250 mm, 10 um, Mobile Phase A: Water (0.05%TFA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 100 mL / min; Gradient: 3%B to 35%B in 35 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 24.6; RT2 (min) : 26.5) to afford rel-(2s, 4's) -7-chloro-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 7a (350 mg, 42.17%) and rel- (2r, 4’r) -7-chloro-4’- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1’-cyclohexane] -5-carboxylic acid 7b (370 mg, 44.58%) .

[0152] 7a: RT1 (min) : 24.6. LCMS: m / z (ESI) , [M + H] + = 340.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 3.08 (s, 2H) , 2.80 (d, J = 3.2 Hz, 6H) , 2.33 (s, 3H) , 2.16 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 2.01-1.79 (m, 5H) , 1.43-1.29 (m, 2H) .

[0153] 7b: RT2 (min) : 26.5. LCMS: m / z (ESI) , [M + H] + = 340.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 3.06 (s, 2H) , 2.80 (d, J = 3.2 Hz, 6H) , 2.35 (s, 3H) , 2.16 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 1.95-1.84 (m, 5H) , 1.38-1.35 (m, 2H) .

[0154] Step 2. Preparation of rel- (2s, 4's) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide (EXAMPLE 3)

[0155] A mixture of 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8 (97.60 mg, 0.530 mmol, 1 equiv) , PyBOP (330.78 mg, 0.636 mmol, 1.2 equiv) , DIEA (205.38 mg, 1.590 mmol, 3 equiv) and rel- (2s, 4's) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 7a (180 mg, 0.530 mmol, 1 equiv) in DCM (20 mL) was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product (500 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 29%B to 47%B in 7min; Wave Length: 254nm / 220nm; RT1 (min) : 6.3) to afford rel- (2s, 4's) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 3 (91.9 mg, 33.13%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 506.15. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.22 (2H, d, J = 12.3 Hz) , 1.56-1.67 (1H, m) , 1.84 (4H, t, J = 11.1 Hz) , 2.07 (4H, dd, J = 16.4, 9.5 Hz) , 2.13 (9H, d, J = 5.3 Hz) , 2.17 (3H, s) , 2.45 (3H, s) , 4.27 (2H, d, J = 4.5 Hz) , 6.07 (1H, s) , 6.87 (1H, s) , 7.99 (1H, t, J = 4.5 Hz) , 11.50 (1H, s) . EXAMPLE 4 Preparation of rel- (2r, 4'r) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -N- [ (4-methoxy- 6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0156] To a stirred mixture of rel- (2s, 4's) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 7b (20 mg, 0.059 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -4-methoxy-6-methyl-1H-pyridin-2-one 9 (10.89 mg, 0.065 mmol, 1.1 equiv) in DCM (1 mL) were added PyBOP (36.75 mg, 0.071 mmol, 1.2 equiv) and DIEA (22.82 mg, 0.177 mmol, 3 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (20 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: Xselect CSH C18 OBD Column 30*150mm 5μm; Mobile Phase A: Water (0.1%FA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 19%B to 33%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 7.53) to afford rel-(2r, 4'r) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -N- [ (4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 4 (6.1 mg, 21.15%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 490.20. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.23 (2H, m) , 1.62 (1H, d) , 1.82 (4H, m) , 2.03 (2H, s) , 2.12 (11H, m) , 2.18 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.16 (2H, d) , 6.10 (1H, s) , 6.84 (1H, s) , 7.95 (1H, t) , 11.46 (1H, s) . EXAMPLE 5 Preparation of rel- (2s, 4's) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -N- [ (4-methoxy- 6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0157] To a stirred solution of rel- (2s, 4's) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 7a (180 mg, 0.530 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -4-methoxy-6-methyl-1H-pyridin-2-one 9 (133.64 mg, 0.795 mmol, 1.5 equiv) in DCM (5 mL) were added PyBOP (330.78 mg, 0.636 mmol, 1.2 equiv) and DIEA (205.38 mg, 1.590 mmol, 3 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 25%B to 45%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 6.43) to afford rel- (2s, 4's) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -N- [ (4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 5 (112.9 mg, 43.50%) . LCMS: m / z (ESI) , [M + H] + = 490.15. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.12 -1.30 (2H, m) , 1.63 (1H, s) , 1.84 (4H, t) , 2.01 -2.22 (16H, m) , 3.79 (3H, s) , 4.17 (2H, d) , 6.08 (1H, s) , 6.85 (1H, s) , 7.91 (1H, t) , 11.40 (1H, s) . EXAMPLE 6 Preparation of rel- (2r, 4'r) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6- methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0158] To a stirred mixture of rel- (2r, 4'r) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 7b (200 mg, 0.589 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8 (119.29 mg, 0.648 mmol, 1.1 equiv) in DCM (20 mL) were added PyBOP (367.54 mg, 0.707 mmol, 1.2 equiv) and DIEA (228.20 mg, 1.767 mmol, 3 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (20 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 26%B to 51%B in 8 min; Wave Length: 220 nm; RT1(min) : 7.27) to afford rel- (2r, 4'r) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N-{ [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 6 (67.3 mg, 22.60%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 506.20. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.24 (2H, d) , 1.63 (1H, s) , 1.83 (4H, d) , 2.04 (3H, d) , 2.15 (13H, t) , 2.44 (3H, s) , 4.27 (2H, d) , 6.07 (1H, s) , 6.87 (1H, s) , 7.99 (1H, s) , 11.50 (1H, s) . EXAMPLE 7 Preparation of rel- (2s, 4's) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- [ (6- methyl-2-oxo-4-propyl-1H-pyridin-3-yl) methyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0159] To a stirred mixture of rel- (2s, 4's) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 7a (20 mg, 0.059 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -6-methyl-4-propyl-1H-pyridin-2-one 10 (11.67 mg, 0.065 mmol, 1.1 equiv) in DCM (5 mL) were added PyBOP (36.75 mg, 0.071 mmol, 1.2 equiv) and DIEA (22.82 mg, 0.177 mmol, 3 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (20 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 33%B to 58%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1(min) : 6.22) to afford rel- (2s, 4's) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- [ (6-methyl-2-oxo-4-propyl-1H-pyridin-3-yl) methyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 7 (11.3 mg, 38.24%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 502.45. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.91 (3H, m) , 1.24 (2H, s) , 1.51 (2H, q) , 1.62 (1H, s) , 1.84 (4H, t) , 2.06 (4H, m) , 2.12 (11H, d) , 2.49 (3H, s) , 4.23 (2H, d) , 5.88 (1H, s) , 6.85 (1H, s) , 8.11 (1H, t) , 11.48 (1H, s) . EXAMPLE 8 Preparation of rel- (2s, 4's) -4-chloro-N- [ (4, 6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3- yl) methyl] -4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0160] To a stirred mixture of rel- (2s, 4's) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 7a (20 mg, 0.059 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -4, 6-dimethyl-1H-pyridin-2-one 11 (9.85 mg, 0.065 mmol, 1.1 equiv) in DCM (1 mL) were added PyBOP (36.75 mg, 0.071 mmol, 1.2 equiv) and DIEA (22.82 mg, 0.177 mmol, 3 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 37%B to 50%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 5.97) to afford rel- (2s, 4's) -4-chloro-N- [ (4, 6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] -4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 8 (3.6 mg, 12.90%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 474.40. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ1.22 (2H, d) , 1.62 (1H, s) , 1.83 (4H, d) , 2.06 (5H, m) , 2.12 (11H, t) , 2.17 (3H, s) , 4.21 (2H, d) , 5.85 (1H, s) , 6.86 (1H, s) , 8.13 (1H, t) , 11.47 (1H, s) . EXAMPLE 9 Preparation of rel- (2r, 4'r) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- [ (6- methyl-2-oxo-4-propyl-1H-pyridin-3-yl) methyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0161] To a stirred mixture of rel- (2r, 4'r) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 7b (50 mg, 0.147 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -6-methyl-4-propyl-1H-pyridin-2-one 10 (29.17 mg, 0.162 mmol, 1.1 equiv) in DCM (3 mL) were added PyBOP (91.88 mg, 0.176 mmol, 1.2 equiv) and DIEA (28.53 mg, 0.220 mmol, 1.5 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (20 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 35%B to 60%B in 8 min; Wave Length: 220 nm; RT1(min) : 7.1) to afford rel- (2r, 4'r) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- [ (6-methyl-2-oxo-4-propyl-1H-pyridin-3-yl) methyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 9 (15.2 mg, 20.58%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 502.40. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.91 (3H, t) , 1.24 (2H, q) , 1.51 (2H, t) , 1.64 (1H, s) , 1.83 (4H, d) , 2.04 (2H, d) , 2.12 (6H, d) , 2.17 (7H, s) , 2.46 (3H, m) , 4.23 (2H, d) , 5.88 (1H, s) , 6.85 (1H, s) , 8.11 (1H, t) , 11.48 (1H, s) . EXAMPLE 10 and EXAMPLE 11 Preparation of 4-chloro-1'- [2- (dimethylamino) ethyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4-  (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 4'-piperidine] -6-carboxamide (EXAMPLE 10) and 4-chloro-1'- [2- (dimethylamino) ethyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 4'-piperidine] -6-carboxamide (EXAMPLE 11) Step 1  and 2. Preparation of 4-chloro-1'- (ethoxycarbonyl) -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 4'-piperidine] -6-carboxylic acid (14)

[0162] The mixture of methyl 5-chloro-3, 4-dihydroxy-2-methylbenzoate 1 (10 g, 46.164 mmol, 1 equiv) , ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate 12 (11.85 g, 69.246 mmol, 1.5 equiv) , TMSCl (15.05 g, 138.492 mmol, 3.0 equiv) and BF3. Et2O (1.64 g, 11.541 mmol, 0.5 equiv) in DCE (75 mL) was stirred for 60 h at 90 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was treated with water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 X 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in H2O, 0%to 100%gradient in 30 min; detector, UV 220 nm. This resulted in 1'-ethyl 6-methyl 4-chloro-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 4'-piperidine] -1', 6-dicarboxylate (200 mg, 1.17%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + =370.05.

[0163] To a stirred mixture of 1'-ethyl 6-methyl 4-chloro-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 4'-piperidine] -1', 6-dicarboxylate (100 mg, 0.270 mmol, 1 equiv) in MeOH (4 mL) was added LiOH·H2O (45.39 mg, 1.080 mmol, 4 equiv) in water (2 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. After reaction, the mixture was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm, hold for 10 min at 30%to afford 7-chloro-1'- (ethoxycarbonyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 4'-piperidine] -5-carboxylic acid 14 (68 mg, 70.68%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 356.10.

[0164] Step 3. Preparation of ethyl 7-chloro-4-methyl-5- ( ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 4'-piperidine] -1'-carboxylate (EXAMPLE 10)

[0165] To a stirred mixture of 7-chloro-1'- (ethoxycarbonyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 4'-piperidine] -5-carboxylic acid 14 (65 mg, 0.183 mmol, 1 equiv) and DIEA (70.84 mg, 0.549 mmol, 3 equiv) in DMF (3 mL) were added 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8 (50.50 mg, 0.274 mmol, 1.5 equiv) and PyBOP (142.62 mg, 0.274 mmol, 1.5 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (20 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. After reaction, the residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water , 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm, hold for 10 min at 45%to afford ethyl 7-chloro-4-methyl-5- ( ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 4'-piperidine] -1'-carboxylate (80 mg, 83.88%) . The crude product (10 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (10 mmol / L NH4HCO3) +0.05%NH3·H2O, Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 25%B to 52%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 7.6) to afford ethyl 7-chloro-4-methyl-5- ( ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 4'-piperidine] -1'-carboxylate EXAMPLE 10 (1.5 mg, 15.00%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 522.25. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.20 (3H, t) , 2.00 (4H, t) , 2.17 (6H, s) , 2.45 (3H, s) , 3.58 (4H, t) , 4.07 (2H, q) , 4.27 (2H, d) , 6.08 (1H, s) , 6.91 (1H, s) , 8.05 (1H, t) , 11.50 (1H, m) .

[0166] Step 4. Preparation of 7-chloro-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 4'-piperidine] -5-carboxamide (15)

[0167] A mixture of ethyl 7-chloro-4-methyl-5- ( ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 4'-piperidine] -1'-carboxylate EXAMPLE 10 (40 mg, 0.077 mmol, 1 equiv) and KOH (128.97 mg, 2.310 mmol, 30 equiv) in EtOH (2 mL) was stirred for overnight at 85℃under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was neutralized to pH 8 with HCl (2 M) . The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm, hold for 5 min at 30%to afford 7-chloro-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 4'-piperidine] -5-carboxamide 15 (20 mg, 72.51%) . LCMS: m / z (ESI) , [M-H] -= 448.00.

[0168] Step 5. Preparation of 4-chloro-1'- [2- (dimethylamino) ethyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 4'-piperidine] -6-carboxamide (EXAMPLE 11)

[0169] To a stirred mixture of 7-chloro-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 4'-piperidine] -5-carboxamide 15 (18 mg, 0.040 mmol, 1 equiv) and 2- (dimethylamino) acetaldehyde (13.94 mg, 0.160 mmol, 4 equiv) in DCM (2 mL) was added DIEA (25.85 mg, 0.200 mmol, 5 equiv) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 30 min at room temperature under nitrogen atmosphere. NaBH (OAc) 3 (42.39 mg, 0.200 mmol, 5 equiv) was added to the above mixture. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere. After reaction, the reaction was quenched with water (10 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was treated with DMF (2 mL) and purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column, 19*250 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: MEOH; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 45%B to 65%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 9.1) to afford 4-chloro-1'- [2- (dimethylamino) ethyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4-(methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 4'-piperidine] -6-carboxamide EXAMPLE 11 (5.6 mg, 37.33%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 521.20. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ1.99 (4H, t) , 2.14 (12H, m) , 2.35 (2H, dd) , 2.46 (5H, d) , 2.60 (4H, t) , 4.27 (2H, d) , 6.09 (1H, s) , 6.89 (1H, s) , 8.04 (1H, t) , 11.02-12.01 (1H, m) . EXAMPLE 12 Preparation of 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4-  (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0170] Step 1. Preparation of 4-bromo-6- (methoxycarbonyl) -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -4'-carboxylic acid (17)

[0171] The mixture of methyl 5-bromo-3, 4-dihydroxy-2-methylbenzoate 16 (5.0 g, 19.152 mmol, 1 equiv) , tert-butyl 4-oxocyclohexane-1-carboxylate 2 (4.94 g, 24.898 mmol, 1.3 equiv) , TMSCl (6.24 g, 57.456 mmol, 3.0 equiv) and BF3·Et2O (1087.29 mg, 7.661 mmol, 0.4 equiv) in DCE (70 mL) was stirred for 60 h at 90℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature. The reaction was quenched with water (10 mL) and the mixture was extracted with DCM (3 x 150 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 0%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 220 nm. This resulted in 4-bromo-6- (methoxycarbonyl) -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -4'-carboxylic acid 17 (350 mg, 4.74%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 384.95.

[0172] Step 2. Preparation of methyl 4-bromo-4'- (hydroxymethyl) -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (18)

[0173] To a stirred mixture of 4-bromo-6- (methoxycarbonyl) -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -4'-carboxylic acid 17 (2.2 g, 5.711 mmol, 1 equiv) in THF (8 mL) was added CDI (2.78 g, 17.133 mmol, 3 equiv) at room temperature under air atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature under air atmosphere. To the above mixture was added NaBH4 (0.43 g, 11.422 mmol, 2 equiv) and H2O (2 mL) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at room temperature. The reaction was quenched with Water at room temperature. The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (1: 1) to afford methyl 4-bromo-4'-(hydroxymethyl) -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 18 (1.5 g, 70.75%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 371.00.

[0174] Step 3. Preparation of methyl 4-bromo-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (19)

[0175] A mixture of methyl 4-bromo-4'- (hydroxymethyl) -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 18 (340 mg, 0.916 mmol, 1 equiv) and PCC (296.13 mg, 1.374 mmol, 1.5 equiv) in DCM (5 mL) was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water / ice at 0℃.The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (0.1%FA) , 0%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm.The resulting mixture was concentrated under vacuum. This resulted in methyl 4-bromo-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 19 (300 mg, 88.72%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 368.95. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.69 (2H, ddd) , 1.98 (3H, tt) , 2.07 (3H, m) , 2.31 (3H, d) , 2.54 (1H, s) , 3.79 (3H, s) , 7.57 (1H, s) , 9.66 (1H, d) .

[0176] Step 4. Preparation of methyl 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (20)

[0177] To a stirred mixture of methyl 4-bromo-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 19 (190 mg, 0.515 mmol, 1 equiv) and dimethylamine (34.80 mg, 0.772 mmol, 1.5 equiv) in DCM (5 mL) were added DIEA (199.54 mg, 1.545 mmol, 3 equiv) and STAB (218.13 mg, 1.030 mmol, 2 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water / ice at 0℃. The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%FA) , 0%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under vacuum. This resulted in methyl 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 20 (180 mg, 87.82%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 400.00.

[0178] Step 5. Preparation of 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid (21)

[0179] A mixture of methyl 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 20 (180 mg, 0.452 mmol, 1 equiv) and LiOH·H2O (28.44 mg, 0.678 mmol, 1.5 equiv) in MeOH (3 mL) and H2O (1 mL) was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%FA) , 0%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under vacuum. This resulted in 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 21 (130 mg, 74.86%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 384.05.

[0180] Step 6. Preparation of 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide (EXAMPLE 12)

[0181] To a stirred mixture of 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 21 (5 mg, 0.013 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one (2.64 mg, 0.014 mmol, 1.1 equiv) in DCM (1 mL) were added PyBOP (8.13 mg, 0.016 mmol, 1.2 equiv) and DIEA (5.05 mg, 0.039 mmol, 3 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: Waters Xbridge C18 OBD Column 30*150mm 5μm; Mobile Phase A: Water (10mmol / L NH4HCO4+0.5%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 27%B to 52%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 6.15) to afford 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 12 (1.1 mg, 11.00%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 552.15. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.22 (2H, d) , 1.62 (1H, s) , 1.82 (4H, d) , 2.07 (5H, m) , 2.13 (8H, d) , 2.16 (3H, s) , 2.45 (3H, s) , 4.26 (2H, d) , 6.08 (1H, s) , 6.97 (1H, s) , 8.03 (1H, t) , 11.54 (1H, s) . EXAMPLE 13 Preparation of 4-cyano-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4-  (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide; formic acid

[0182] To a stirred mixture of 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 12 (15 mg, 0.027 mmol, 1 equiv) and Zn (CN) 2 (6.40 mg, 0.054 mmol, 2 equiv) in DMF (3 mL) were added Pd (PPh3) 4 (6.30 mg, 0.005 mmol, 0.2 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at 120℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature. The reaction was quenched with water (10 mL) and the mixture was extracted with DCM (3 x 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: Xselect CSH C18 OBD Column 19*250mm 5μm; Mobile Phase A: Water (0.1%FA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 6%B to 27%B in 8 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 8.77) to afford 4-cyano-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide; formic acid EXAMPLE 13 (1.5 mg, 10.14%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 497.40. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ1.34 (2H, d) , 1.88 (5H, m) , 2.12 (2H, d) , 2.17 (3H, s) , 2.23 (3H, d) , 2.45 (3H, s) , 2.49 (3H, s) , 2.69-3.18 (5H, m) , 4.28 (2H, d) , 6.09 (1H, s) , 7.16 (1H, s) , 8.11 (1H, t) , 9.65 (1H, s) , 11.56 (1H, s) . EXAMPLE 14 Preparation of 7-chloro-4'- ( (ethyl (methyl) amino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl- 4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide Step 1. Preparation of methyl 7-chloro-4'- ( (ethyl (methyl) amino) methyl) -4- methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (22)

[0183] To a stirred mixture of methyl 4-chloro-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexa ne] -6-carboxylate 5 (60 mg, 0.143 mmol, 1 equiv) and methylethylamine (25.39 mg, 0.429 mmol, 3 equiv) in DCM (1.5 mL) was added DIEA (92.53 mg, 0.715 mmol, 5 equiv) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 30 min at room temperature under nitrogen atmosphere. NaBH (OAc) 3 (91.04 mg, 0.429 mmol, 3 equiv) was added to the above mixture. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. After reaction, the reaction was quenched with water (10 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was concentrated under vacuum to afford methyl 7-chloro-4'- ( (ethyl (methyl) amino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 22 (50 mg, 94.93%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + =368.15.

[0184] Step 2. Preparation of 7-chloro-4'- ( (ethyl (methyl) amino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid (23)

[0185] To a stirred mixture of methyl 4-chloro-4'- { [ethyl (methyl) amino] methyl} -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole -2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 22 (50 mg, 0.150 mmol, 1 equiv) in MeOH (4 mL) was added LiOH·H2O (31.37 mg, 0.750 mmol, 5 equiv) in water (1 mL, 0.081 mmol) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 60℃ under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. hold for 4 min at 23%to afford 7-chloro-4'- ( (ethyl (methyl) amino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 23 (37.5 mg, 70.89%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 354.15. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ0.97 (3H, t) , 1.23 (2H, dt) , 1.61 (1H, td) , 1.80 (4H, m) , 2.02 (2H, d) , 2.13 (5H, m) , 2.31 (5H, dt) , 7.15 (1H, d) .

[0186] Step 3. Preparation of 7-chloro-4'- ( (ethyl (methyl) amino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 14)

[0187] To a stirred mixture of 7-chloro-4'- ( (ethyl (methyl) amino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 23 (20 mg, 0.057 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -6-methyl -4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8 (20.83 mg, 0.114 mmol, 2 equiv) in DCM (2 mL) was added DIEA (21.92 mg, 0.171 mmol, 3 equiv) , PyBOP (58.83 mg, 0.114 mmol, 2 equiv) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. After reaction, the reaction was quenched with water (10 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) +0.05%NH3·H2O, Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 27%B to 54%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 7.52) to afford 7-chloro-4'- ( (ethyl (methyl) amino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 14 (9 mg, 45.00%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 520.25. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.97 (3H, t) , 1.22 (2H, d) , 1.63 (1H, s) , 1.83 (4H, d) , 2.04 (2H, d) , 2.14 (11H, m) , 2.32 (2H, t) , 2.45 (3H, s) , 4.26 (2H, d) , 6.08 (1H, s) , 6.87 (1H, s) , 8.02 (1H, t) , 11.53 (1H, s) . EXAMPLE 15 Preparation of 4-chloro-4'- [ (diethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4-  (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0188] Step 1. Preparation of methyl 4-chloro-4'- [ (diethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (24)

[0189] To a stirred solution of methyl 4-chloro-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 5 (50 mg, 0.154 mmol, 1 equiv) and diethylamine (22.52 mg, 0.308 mmol, 2 equiv) in DCM (1 mL) was added DIEA (59.70 mg, 0.462 mmol, 3 equiv) dropwise at room temperature. To the above mixture was added NaBH (OAc) 3 (65.26 mg, 0.308 mmol, 2 equiv) dropwise over 5 min at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at room temperature. The resulting mixture was quenched with water (50 mL) , extracted with 3 x 50 mL of EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (DCM  / MeOH 20: 1) to afford methyl 4-chloro-4'- [ (diethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 24 (58 mg, 98.64%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 382.25.

[0190] Step 2. Preparation of 4-chloro-4'- [ (diethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid (25)

[0191] A solution of methyl 4-chloro-4'- { [ethyl (methyl) amino] methyl} -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 24 (50 mg, 0.136 mmol, 1 equiv) and LiOH (13.02 mg, 0.544 mmol, 4 equiv) in MeOH (2 mL) , water (0.5 mL) was stirred for 1 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm to afford 4-chloro-4'- [ (diethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 25 (49 mg, 98.00%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 368.20.

[0192] Step 3. Preparation of methyl 4-chloro-4'- [ (diethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (EXAMPLE 15)

[0193] Into a 8 mL vial were added 4-chloro-4'- [ (diethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 25 (24 mg, 0.065 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8 (18.03 mg, 0.098 mmol, 1.5 equiv) , PyBOP (67.90 mg, 0.130 mmol, 2 equiv) , DIEA (25.30 mg, 0.195 mmol, 3 equiv) in DMF (1 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL) and washed with 3x50 mL of water. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (28 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 32%B to 57%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 5.8) to afford 4-chloro-4'- [ (diethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 15 (7.8 mg, 21.14%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 534.30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (6H, t) , 1.23 (2H, s) , 1.58 (1H, s) , 1.85 (4H, d) , 2.04 (2H, d) , 2.18 -2.12 (6H, m) , 2.20 (2H, d) , 2.44 (7H, d) , 4.26 (2H, d) , 6.08 (1H, s) , 6.87 (1H, s) , 8.02 (1H, t) , 11.53 (1H, s) . EXAMPLE 16 Preparation of 4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4-  (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} -4- (1-methylpyrazol-4-yl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0194] To a stirred mixture of 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 12 (20 mg, 0.036 mmol, 1 equiv) and 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (8.32 mg, 0.040 mmol, 1.1 equiv) in 1, 4-dioxane (1 mL) and H2O (0.25 mL) were added Pd (DtBPF) Cl2 (4.74 mg, 0.007 mmol, 0.2 equiv) and K3PO4 (19.28 mg, 0.090 mmol, 2.5 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 60℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature. The reaction was quenched with water (10 mL) and the mixture was extracted with DCM (3 x 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XB Prep OBD C18 Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 20%B to 45%B in 8 min; Wave Length: 220 nm; RT1 (min) : 7.62) to afford 4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} -4- (1-methylpyrazol-4-yl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 16 (1.8 mg, 8.98%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 552.55. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.28 (3H, m) , 1.66 (1H, s) , 1.84 (4H, d) , 2.03 (2H, d) , 2.16 (13H, m) , 2.45 (3H, s) , 3.87 (3H, d) , 4.30 (2H, d) , 6.08 (1H, s) , 7.11 (1H, d) , 7.79 (1H, d) , 7.88 (1H, t) , 7.99 (1H, d) , 11.50 (1H, s) . EXAMPLE 17 Preparation of 7-chloro-4-methyl-4'- ( (methyl (propyl) amino) methyl) -N- ( (6- methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide Step 1. Preparation of methyl 7-chloro-4-methyl-4'-  ( (methyl (propyl) amino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (26)

[0195] To a stirred mixture of methyl 4-chloro-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexan e] -6-carboxylate 5 (47.6 mg, 0.147 mmol, 1 equiv) and N-methylpropylamine (32.16 mg, 0.441 mmol, 3 equiv) in DCM (3 mL) was added DIEA (44.01 mg, 0.735 mmol, 5 equiv) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 30 min at room temperature under nitrogen atmosphere. Then NaBH (OAc) 3 (93.19 mg, 0.441 mmol, 3 equiv) was added to the above mixture. The resulting mixture was stirred for 2h at room temperature under nitrogen atmosphere. After reaction, the mixture was quenched by addition of water (15 mL) , the resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford methyl 7-chloro-4-methyl-4'- ( (methyl (propyl) amino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 26 (55 mg, 98.26%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 382.

[0196] Step 2. Preparation of 7-chloro-4-methyl-4'- ( (methyl (propyl) amino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid (27)

[0197] To a stirred mixture of methyl 7-chloro-4-methyl-4'- ( (methyl (propyl) amino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 26 (55 mg, 0.150 mmol, 1 equiv) and LiOH·H2O (24.17 mg, 0.576 mmol, 4 equiv) in MeOH (4 mL) was added water (1 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 60℃ under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 10%to 70%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm, hold for 10 min at 28%to afford 7-chloro-4-methyl-4'- ( (methyl (propyl) amino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 27 (37.5 mg, 70.78%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 368.15.

[0198] Step 3. Preparation of 7-chloro-4-methyl-4'- ( (methyl (propyl) amino) methyl) -N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 17)

[0199] To a stirred mixture of methyl 7-chloro-4-methyl-4'- ( (methyl (propyl) amino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 27 (15 mg, 0.041 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8 (15.03 mg, 0.082 mmol, 2 equiv) in DCM (2 mL) was added DIEA (15.81 mg, 0.123 mmol, 3 equiv) , PyBOP (42.44 mg, 0.082 mmol, 2 equiv) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. After reaction, the reaction was quenched with water (10 mL) at room temperature and extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 37%B to 62%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 5.77) to afford 7-chloro-4-methyl-4'- ( (methyl (propyl) amino) methyl) -N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 17 (9.3 mg, 46.50%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 534.20. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.85 (3H, t) , 1.23 (2H, dd) , 1.41 (2H, h) , 1.62 (1H, d) , 1.84 (4H, dt) , 2.04 (2H, d) , 2.14 (11H, m) , 2.23 (2H, t) , 2.45 (3H, s) , 4.27 (2H, d) , 6.07 (1H, s) , 6.87 (1H, s) , 8.00 (1H, t) 11.53 (1H, s) . EXAMPLE 18 Preparation of 4-chloro-4'- [ (3-fluoroazetidin-1-yl) methyl] -7-methyl-N- { [6- methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0200] Step 1. Preparation of methyl 4-chloro-4'- [ (3-fluoroazetidin-1-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (28) A solution of methyl 4-chloro-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 5 (50 mg, 0.154 mmol, 1 equiv) in DCM (2 mL) was treated with 3-fluoroazetidine (23.12 mg, 0.308 mmol, 2 equiv) , DIEA (59.70 mg, 0.462 mmol, 3 equiv) for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere followed by the addition of NaBH (OAc) 3 (65.26 mg, 0.308 mmol, 2 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was quenched with water (20 mL) , extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (PE  / EA 1: 2) to afford methyl 4-chloro-4'- [ (3-fluoroazetidin-1-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 28 (50 mg, 81.17%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + =384.15.

[0201] Step 2. Preparation of 4-chloro-4'- [ (3-fluoroazetidin-1-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid (29)

[0202] Into a 8 mL vial were added methyl 4-chloro-4'- [ (3-fluoroazetidin-1-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 28 (40 mg, 0.104 mmol, 1 equiv) and LiOH (9.98 mg, 0.416 mmol, 4 equiv) in MeOH (1 mL) and H2O (0.2 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h at 60 ℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 10%to 20%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 4-chloro-4'- [ (3-fluoroazetidin-1-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 29 (50 mg, 126.22%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + =370.15.

[0203] Step 3. Preparation of 4-chloro-4'- [ (3-fluoroazetidin-1-yl) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide (EXAMPLE 18)

[0204] Into a 8 mL vial were added 4-chloro-4'- [ (3-fluoroazetidin-1-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 29 (30 mg, 0.081 mmol, 1 equiv) and 3-amino-6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one (20.71 mg, 0.121 mmol, 1.5 equiv) , HATU (46.27mg, 0.121mmol, 1.5equiv) and DIEA (31.45 mg, 0.243 mmol, 3 equiv) in DMF (1 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The crude product (30 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: Waters Xbridge C18 OBD Column 30*150mm 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.5%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 27%B to 53%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 6.73) to afford 4-chloro-4'- [ (3-fluoroazetidin-1-yl) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 18 (17.8 mg, 40.32%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 536.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 -1.19 (2H, m) , 1.44 (1H, s) , 1.86 -1.75 (4H, m) , 2.03 (2H, d) , 2.19 -2.12 (6H, m) , 2.35 (2H, dd) , 2.44 (3H, s) , 3.11 -2.99 (2H, m) , 3.61 -3.50 (2H, m) , 4.26 (2H, d) , 5.12 (1H, dq) , 6.08 (1H, s) , 6.87 (1H, s) , 8.02 (1H, t) , 11.53 (1H, s) . EXAMPLE 19 Preparation of 4-chloro-4'- { [3- (fluoromethyl) azetidin-1-yl] methyl} -7-methyl-N-  { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0205] Step 1. Preparation of methyl 4-chloro-4'- { [3- (fluoromethyl) azetidin-1-yl] methyl} -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (30)

[0206] A mixture of methyl 4-chloro-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 5 (50 mg, 0.154 mmol, 1 equiv) and 3- (fluoromethyl) azetidine (15.09 mg, 0.169 mmol, 1.1 equiv) and DIEA (59.70 mg, 0.462 mmol, 3 equiv) in DCM (2 mL) was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added STAB (65.26 mg, 0.308 mmol, 2 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at room temperature. The resulting mixture was treated with water (1 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (0.1%FA) , 0%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under vacuum. This resulted in methyl 4-chloro-4'- { [3- (fluoromethyl) azetidin-1-yl] methyl} -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 30 (40 mg, 65.30%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 398.10.

[0207] Step 2. Preparation of 4-chloro-4'- { [3- (fluoromethyl) azetidin-1-yl] methyl} -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid (31)

[0208] A mixture of methyl 4-chloro-4'- { [3- (fluoromethyl) azetidin-1-yl] methyl} -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 30 (30 mg, 0.075 mmol, 1 equiv) and LiOH·H2O (6.33 mg, 0.150 mmol, 2 equiv) in MeOH (0.5 mL) and H2O (0.25 mL) was stirred for overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%FA) , 0%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under vacuum. This resulted in 4-chloro-4'- { [3- (fluoromethyl) azetidin-1-yl] methyl} -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 31 (25 mg, 86.38%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 384.10.

[0209] Step 3. Preparation of 4-chloro-4'- { [3- (fluoromethyl) azetidin-1-yl] methyl} -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide (EXAMPLE 19)

[0210] To a stirred mixture of 4-chloro-4'- { [3- (fluoromethyl) azetidin-1-yl] methyl} -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 31 (15 mg, 0.039 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8 (7.92 mg, 0.043 mmol, 1.1 equiv) in DCM (1 mL) were added PyBOP (24.40 mg, 0.047 mmol, 1.2 equiv) and DIEA (12.63 mg, 0.098 mmol, 2.5 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 30%B to 53%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 6.42) to afford 4-chloro-4'- { [3- (fluoromethyl) azetidin-1-yl] methyl} -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 19 (4.2 mg, 19.54%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 550.25. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.25 (2H, dq) , 1.42 (1H, s) , 1.81 (4H, m) , 2.02 (2H, m) , 2.15 (6H, m) , 2.27 (2H, d) , 2.44 (3H, s) , 2.71 (1H, dd) , 2.91 (2H, m) , 3.24 (2H, t) , 4.26 (2H, d) , 4.44 (1H, d) , 4.56 (1H, d) , 6.08 (1H, s) , 6.87 (1H, s) , 8.02 (1H, t) , 11.53 (1H, s) . EXAMPLE 20 Preparation of 4-chloro-7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H- pyridin-3-yl] methyl} -4'- [ (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0211] Step 1. Preparation of methyl 4-chloro-7-methyl-4'- [ (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (32)

[0212] A mixture of methyl 4-chloro-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 5 (50 mg, 0.154 mmol, 1 equiv) and piperazine, 1-methyl- (30.84 mg, 0.308 mmol, 2 equiv) and DIEA (59.70 mg, 0.462 mmol, 3 equiv) in DCM (3 mL) was stirred for 30min at room temperature under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added STAB (65.26 mg, 0.308 mmol, 2 equiv) in portions The resulting mixture was stirred for additional 2 h at room temperature. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 4-chloro-7-methyl-4'- [ (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 32 (50 mg, 79%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 409.15.

[0213] Step 2. Preparatin of 4-chloro-7-methyl-4'- [ (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid (33)

[0214] A mixture of methyl 4-chloro-7-methyl-4'- [ (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 32 (100 mg, 0.245 mmol, 1 equiv) and LiOH (23.43 mg, 0.980 mmol, 4 equiv) in H2O (1 mL) and MeOH (5 mL) was stirred for 2h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (0.1%FA) , 20%to 40%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 4-chloro-7-methyl-4'- [ (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 33 (82 mg, 84.91%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + =395.15.

[0215] Step 3. Preparation of 4-chloro-7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} -4'- [ (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide (EXAMPLE 20)

[0216] A mixture of 4-chloro-7-methyl-4'- [ (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 33 (35 mg, 0.089 mmol, 1 equiv) , PyBOP (55 mg, 0.107mmol, 1.2 equiv) , and 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylthio) pyridine-2 (1H) -one hydrochloride 8. HCl (40 mg, 0.181 mmol, 2.04 equiv) and DIEA (34.37 mg, 0.266 mmol, 3.00 equiv) in DMF (1 mL) was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XB Prep OBD C18 Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 23%B to 48%B in 8 min; Wave Length: 220 nm; RT1 (min) : 7.42) to afford 4-chloro-7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} -4'- [ (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 20 (27.6 mg, 55.49%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 561.25. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.15 -1.31 (2H, m) , 1.63 -1.75 (1H, m) , 1.78 -1.89 (4H, m) , 2.05 (2H, dd) , 2.10 -2.20 (11H, m) , 2.23 -2.41 (8H, m) , 2.45 (3H, s) , 4.27 (2H, d) , 6.07 (1H, s) , 6.87 (1H, s) , 7.99 (1H, t) , 11.50 (1H, s) . EXAMPLE 21 Preparation of 4-chloro-7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H- pyridin-3-yl] methyl} -4'- (morpholin-4-ylmethyl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0217] Step 1. Preparation of methyl 4-chloro-7-methyl-4'- (morpholin-4-ylmethyl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (34)

[0218] A mixture of methyl 4-chloro-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 5 (50 mg, 0.154 mmol, 1 equiv) and morpholine (26.83 mg, 0.308 mmol, 2 equiv) and DIEA (59.70 mg, 0.462 mmol, 3 equiv) in DCM (3 mL) was stirred for 30 min at room temperature under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added STAB (65.26 mg, 0.308 mmol, 2 equiv) in portions. The resulting mixture was stirred for additional 2h at room temperature. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 150 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 4-chloro-7-methyl-4'- (morpholin-4-ylmethyl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 34 (50 mg, 78%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 396.10.

[0219] Step 2. Preparation of 4-chloro-7-methyl-4'- (morpholin-4-ylmethyl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid (35)

[0220] A mixture of methyl 4-chloro-7-methyl-4'- (morpholin-4-ylmethyl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 34 (120 mg, 0.242 mmol, 1 equiv, 80%) and LiOH (8.71 mg, 0.363 mmol, 1.5 equiv) in H2O (1 mL) and MeOH (5 mL) was stirred for 2h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%FA) , 20%to 40%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 4-chloro-7-methyl-4'- (morpholin-4-ylmethyl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 35 (65 mg, 70.20%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 382.10.

[0221] Step 3. Preparation of 4-chloro-7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} -4'- (morpholin-4-ylmethyl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide (EXAMPLE 21)

[0222] A mixture of 4-chloro-7-methyl-4'- (morpholin-4-ylmethyl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 35 (28 mg, 0.073 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8. HCl (3.62 mg, 0.019 mmol, 1.5 equiv) and PyBOP (45.79 mg, 0.088 mmol, 1.2 equiv) and DIEA (28.43 mg, 0.219 mmol, 3 equiv) in DMF (1 mL) was stirred for 2h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) +0.05%NH3·H2O, Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 26%B to 53%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 7.85) to afford 4-chloro-7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} -4'- (morpholin-4-ylmethyl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 21 (20.2 mg, 50.20%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 548.20. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.14 -1.25 (2H, m) , 1.63 (1H, s) , 1.71 -1.83 (4H, m) , 1.98 (2H, d) , 2.05 -2.12 (8H, m) , 2.27 (4H, t) , 2.38 (3H, s) , 3.50 (4H, t) , 4.20 (2H, d) , 6.01 (1H, s) , 6.80 (1H, s) , 7.93 (1H, t) , 11.43 (1H, s) . EXAMPLE 22 Preparation of rel- (2s, 4's) -4-chloro-N- [ (4-chloro-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3- yl) methyl] -4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0223] Step 1. Preparation of 3- (aminomethyl) -4-chloro-6-methyl-1H-pyridin-2-one (37)

[0224] Into a 8 mL vial were added 4-chloro-6-methyl-2-oxo-1H-pyridine-3-carbonitrile 36 (500 mg, 2.966 mmol, 1 equiv) and BH3·Me2S (4.45 mL, 8.898 mmol, 3 equiv) in THF (5 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 60 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water at 0 ℃. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (0.1%NH3·H2O+10 mmol / L NH4HCO3) , 0%to 30%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 3- (aminomethyl) -4-chloro-6-methyl-1H-pyridin-2-one 37 (100 mg, 15.43%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 173.00.

[0225] Step 2. Preparation of rel- (2s, 4's) -4-chloro-N- [ (4-chloro-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] -4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide (EXAMPLE 22)

[0226] Into a 8 mL vial were added 3- (aminomethyl) -4-chloro-6-methyl-1H-pyridin-2-one 37 (30.48 mg, 0.177 mmol, 1.5 equiv) and (2s, 4's) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 7a (40 mg, 0.118 mmol, 1 equiv) , PyBOP (91.88 mg, 0.177 mmol, 1.5 equiv) , DIEA (45.64 mg, 0.354 mmol, 3 equiv) in DCM (2 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was quenched with water (10 mL) , and extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3x10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (50 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XB Prep OBD C18 Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 29%B to 54%B in 8 min; Wave Length: 220 nm; RT1 (min) : 7.17) to afford rel- (2s, 4's) -4-chloro-N- [ (4-chloro-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] -4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 22 (20.1 mg, 33.88%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + =494.10. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.23 (2H, s) , 1.62 (1H, s) , 1.79 -1.89 (4H, m) , 2.03 (1H, s) , 2.08 (3H, t) , 2.12 (9H, d) , 2.16 (3H, s) , 4.29 (2H, d) , 6.17 (1H, s) , 6.87 (1H, s) , 8.18 (1H, t) , 11.92 (1H, s) . EXAMPLE 23 Preparation of 4-chloro-4'- [ (3, 3-difluoroazetidin-1-yl) methyl] -7-methyl-N- { [6- methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0227] Step 1. Preparation of 4-chloro-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid (38)

[0228] Into a 8 mL vial were added methyl 4-chloro-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 5 (50 mg, 0.154 mmol, 1 equiv) and LiOH (14.75 mg, 0.616 mmol, 4 equiv) in MeOH (1 mL) water (0.25 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 0%to 100%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm to afford 4-chloro-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 38 (35 mg, 73.16%) . LCMS: m / z (ESI) , [M-H] -= 309.05.

[0229] Step 2. Preparation of 4-chloro-4'-formyl-7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide (39)

[0230] Into a 8 mL vial were added 4-chloro-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 38 (30 mg, 0.097 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8 (26.68 mg, 0.146 mmol, 1.5 equiv) , HATU (73.42 mg, 0.194 mmol, 2 equiv) , DIEA (37.44 mg, 0.291 mmol, 3 equiv) in DMF (1 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water , 0%to 100%gradient in 30 min; detector, UV 254 nm to afford 4-chloro-4'-formyl-7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide 39 (30 mg, 65.15%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 477.20.

[0231] Step 3. Preparation of 4-chloro-4'- [ (3, 3-difluoroazetidin-1-yl) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide (EXAMPLE 23)

[0232] To a stirred solution of 4-chloro-4'-formyl-7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide 39 (25 mg, 0.052 mmol, 1 equiv) and 3, 3-difluoroazetidine (9.76 mg, 0.104 mmol, 2 equiv) in DCM (1 mL) was added DIEA (20.32 mg, 0.156 mmol, 3 equiv) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. To the above mixture was added NaBH (OAc) 3 (22.22 mg, 0.104 mmol, 2.00 equiv) in portions over 2 min at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at room temperature. The resulting mixture was quenched with water (20 mL) and extracted with DCM (3*20 mL) , the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated. The crude product (32 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 33%B to 58%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 6.53) to afford 4-chloro-4'- [ (3, 3-difluoroazetidin-1-yl) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 23 (9.8 mg, 33.75%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 554.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 -1.20 (2H, m) , 1.46 (1H, s) , 1.81 (4H, d) , 2.04 (2H, d) , 2.24 -2.10 (6H, m) , 2.45 (5H, s) , 3.56 (4H, t) , 4.26 (2H, d) , 6.08 (1H, s) , 6.87 (1H, s) , 8.03 (1H, t) , 11.53 (1H, s) . EXAMPLE 24 Preparation of 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-isopropyl-4-methyl-N- ( (6-methyl-4-  (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide Step 1. Preparation of methyl 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-isopropyl-4- methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (52)

[0233] A mixture of methyl 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 20 (200 mg, 0.502 mmol, 1 equiv) and bromo (isopropyl) zinc (15mL, 7.50 mmol, 14.94 equiv) in THF (6 mL) was added Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (40.91 mg, 0.050 mmol, 0.2 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 6 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was quenched by addition of water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (CH2Cl2  / MeOH = 12: 1) to afford crude methyl 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-isopropyl-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 52 (120 mg, 65.23%) . The crude product (120 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XB Prep OBD C18 Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (10mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3. H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 63%B to 88%B in 8 min; Wave Length: 220nm nm; RT1 (min) : 7.28) to afford methyl 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-isopropyl-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 52 (40 mg, 33.23%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + =362.15.

[0234] Step 2. Preparation of 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-isopropyl-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid (53)

[0235] A mixture of methyl 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-isopropyl-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 52 (40 mg, 0.111 mmol, 1 equiv) in MeOH (2 mL) was added LiOH·H2O (18.57 mg, 0.444 mmol, 4 equiv) in water (0.5 mL) was stirred for 4 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm, hold for 10 min at 25%to afford 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-isopropyl-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 53 (20 mg, 65.02%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 348.15.

[0236] Step 3. Preparation of 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-isopropyl-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 24)

[0237] A mixture of 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-isopropyl-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 53 (18 mg, 0.052 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8 (14.32 mg, 0.078 mmol, 1.5 equiv) in DCM (2 mL) , then PyBOP (53.92 mg, 0.104 mmol, 2 equiv) , DIEA (20.09 mg, 0.156 mmol, 3 equiv) was added to the above mixture. The mixture was stirred for 4 h at room temperature under nitrogen atmosphere. After reaction, the mixture was quenched by the addition of water (20 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (18 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XB Prep OBD C18 Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 63%B to 88%B in 8 min; Wave Length: 220 nm; RT1 (min) : 7.28) to afford 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-isopropyl-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 24 (12 mg, 45.09%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 514.30. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.86 (3H, t) , 1.16 (2H, d) , 1.27 (1H, d) , 1.54 (3H, m) , 1.78 (4H, t) , 1.97 (2H, d) , 2.07 (2H, dd) , 2.12 (8H, m) , 2.16 (3H, s) , 2.44 (5H, s) , 4.27 (2H, d) , 6.08 (1H, s) , 6.69 (1H, s) , 7.82 (1H, m) , 11.53 (1H, s) . EXAMPLE 25 Preparation of 7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6- methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide

[0238] Step 1. Preparation of methyl 7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (40)

[0239] A mixture of methyl 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 20 (100 mg, 0.251 mmol, 1 equiv) and bromo (cyclopropyl) zinc (10.04 mL, 5.020 mmol, 20 equiv) and Pd (PPh3) 4 (87.04 mg, 0.075 mmol, 0.3 equiv) in THF (10 mL) was stirred for 2 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (CH2Cl2  / MeOH = 10: 1) to afford methyl 7-cyclopropyl-. 4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 40 (100 mg, 88.64%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 360.20.

[0240] Step 2. Preparation of 7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid (41)

[0241] A mixture of methyl 7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (100 mg, 0.28 mmol, 1 equiv) and LiOH (26.7 mg, 1.12 mmol, 4 equiv) in MeOH (8 mL) and H2O (2 mL) was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 10%to100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm, hold for 10 min at 40%to afford 7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 41 (70 mg, 75.74%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + =346.15.

[0242] Step 3. Preparation of 7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 25)

[0243] A mixture of 7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 41 (15 mg, 0.043 mmol, 1 equiv) , 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8 (16.00 mg, 0.086 mmol, 2 equiv) , PyBOP (45.19 mg, 0.086 mmol, 2 equiv) and DIEA (16.84 mg, 0.129 mmol, 3 equiv) in DCM (2 mL) was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The mixture was quenched by addition of water (5 mL) , the resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (2 x 10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 30%B to 53%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 6) to afford7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 25 (6.8 mg, 33.93%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 512.30. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.72 (2H, m) , 0.86 (2H, m) , 1.22 (2H, t) , 1.60 (1H, s) , 1.80 (5H, m) , 1.98 (3H, d) , 2.07 (2H, dd) , 2.11 (8H, d) , 2.44 (3H, s) , 2.47 (3H, s) , 4.25 (2H, d) , 6.08 (1H, s) , 6.45 (1H, d) , 7.83 (1H, t) , 11.52 (1H, m) . EXAMPLE 26 Preparation of 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-ethyl-4-methyl-N- ( (6-methyl-4-  (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide

[0244] Step 1. Preparation of methyl 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-ethyl-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (42)

[0245] To a stirred solution of methyl 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 20 (60 mg, 0.151 mmol, 1 equiv) and Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (12.27 mg, 0.015 mmol, 0.1 equiv) in THF (2 mL) were added bromo (ethyl) zinc (3.01 mL, 1.510 mmol, 10 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (PE  / EA = 1: 1) to afford methyl 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-ethyl-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 42 (40 mg, 73.46%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 348.20.

[0246] Step 2. Preparation of 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-ethyl-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid (43)

[0247] To a stirred solution of methyl 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-ethyl-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 42 (40 mg, 0.115 mmol, 1 equiv) in MeOH (2 mL) , H2O (1 mL) was added LiOH (11.03 mg, 0.460 mmol, 4 equiv) at room temperature under air atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature under air atmosphere. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 10%to100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm, hold for 10 min at 40%to afford 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-ethyl-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 43 (18 mg, 45.74%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 334.20.

[0248] Step 3. Preparation of 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-ethyl-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 26)

[0249] To a stirred mixture of 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-ethyl-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 43 (9.89 mg, 0.05 mmol, 1.2 equiv) in DMF (4 mL) were added PyBOP (13.65 mg, 0.09 mmol, 2 equiv) and DIEA (24.89 mg, 0.270 mmol, 3 equiv) at room temperature under air atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature under air atmosphere. The residue was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column, 19*250 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 57%B to 70%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1(min) : 9.47) to afford 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-ethyl-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 26 (2.6 mg, 16.92%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 500.25. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.12 (3H, q) , 1.23 (2H, s) , 1.26 (1H, s) , 1.62 (1H, s) , 1.78 (4H, t) , 1.96 (2H, s) , 1.99 (1H, s) , 2.14 (8H, m) , 2.16 (3H, s) , 2.44 (6H, s) , 4.27 (2H, d) , 6.08 (1H, s) , 6.71 (1H, s) , 7.82 (1H, d) , 11.53 (1H, s) . EXAMPLE 27 Preparation of 9'-chloro-4- ( (dimethylamino) methyl) -4'-methyl-6'- ( (6-methyl-4-  (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -7', 8'-dihydrospiro [cyclohexane-1, 2'- [1, 3] dioxolo [4, 5-g] isoquinolin] -5' (6'H) -one

[0250] Step 1. methyl 5-bromo-4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (50)

[0251] A mixture of methyl 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 6 (2.0 g, 5.652 mmol, 1 equiv) , Br2 (9.0 g, 56.520 mmol, 10 equiv) and K2CO3 (781.17 mg, 5.652 mmol, 1.0 equiv) in dichloromethane (50 mL) was stirred for 14 hrs at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with sat. Na2S2O3 (50 mL) and extracted with dichloromethane (3 x 30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in H2O, 0%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 220 nm) to afford 1.3 g of methyl 5-bromo-4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 50 as a white solid (48%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 434.05.

[0252] Step 2. methyl 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -5- [ (E) -2-ethoxyethenyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (51)

[0253] A mixture of methyl 5-bromo-4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 50 (700 mg, 1.618 mmol, 1 equiv) , 2- [ (E) -2-ethoxyethenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (640.80 mg, 3.236 mmol, 2.0 equiv) , Pd (DtBPF) Cl2 (105.43 mg, 0.162 mmol, 0.1 equiv) and K3PO4 (1.03 g, 4.854 mmol, 3.0 equiv) in 1, 4-dioxane (10 mL) and H2O (2.5 mL) was stirred for 2 hrs at 100℃ under nitrogen atmosphere and cooled to room temperature. The mixture was quenched with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in H2O, 0%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 220 nm) to afford 500 mg of crude methyl 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -5- [ (E) -2-ethoxyethenyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate as a yellow solid 51 (36.46%, 50%P) . The crude product was purified by prep-HPLC with EVO C18 OBD Column using 10 mmol / L NH4HCO3+0.5%NH3. H2O water and acetonitrile as mobile phase. The flow rate was constant at 60 mL / min. A constant gradient from 53%aqueous / 47%organic to 35%aqueous / 65%organic mobile phase over the course of 8.5 minutes was utilized. Fractions containing the desired compound were evaporated to dryness to afford 150 mg of methyl 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -5- [ (E) -2-ethoxyethenyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 51 as a yellow solid (22%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 424.10.

[0254] Step 3. methyl 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-5- (2-oxoethyl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (52)

[0255] A mixture of methyl 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -5- [ (E) -2-ethoxyethenyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 51 (130 mg, 0.307 mmol, 1 equiv) , Sodium iodide (138.30 mg, 0.921 mmol, 3.0 equiv) and Cerium (III) chloride heptahydrate (342.75 mg, 0.921 mmol, 3.0 equiv) in acetonitrile (5 mL) was stirred for 14 hrs at 80℃ under nitrogen atmosphere and cooled to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in H2O, 0%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 220 nm) to afford 100 mg of methyl 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-5- (2-oxoethyl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate as a white solid 52 (74%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + =396.15.

[0256] Step 4. methyl 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-5- [2- ( { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} amino) ethyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (53)

[0257] A mixture of methyl 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-5- (2-oxoethyl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 52 (90 mg, 0.216 mmol, 1 equiv) , 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1, 2-dihydropyridin-2-one hydrochloride 8 (71.50 mg, 0.324 mmol, 1.5 equiv) and N, N-diisopropylethylamine (13.96 mg, 0.108 mmol, 0.5 equiv) in dichloromethane (5.0 mL) was stirred for 1 hr at room temperature. Then sodium triacetoxyborohydride (68.66 mg, 0.324 mmol, 1.50 equiv) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water (30 mL) at room temperature. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL) , washed with brine (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 0%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 220 nm) to afford 25 mg of methyl 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-5- [2- ( { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} amino) ethyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 53 as a white solid (19%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 564.40

[0258] Step 5.9'-chloro-4- ( (dimethylamino) methyl) -4'-methyl-6'- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -7', 8'-dihydrospiro [cyclohexane-1, 2'- [1, 3] dioxolo [4, 5-g] isoquinolin] -5' (6'H) -one (EXAMPLE 27)

[0259] A mixture of methyl 4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-5- [2- ( { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} amino) ethyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 53 (20 mg, 0.035 mmol, 1 equiv) and K2CO3 (9.80 mg, 0.070 mmol, 2.0 equiv) in N, N-dimethylformamide (1.0 mL) was stirred for 14 hrs at room temperature under nitrogen atmosphere. The mixture was purified by Prep-HPLC with XBridge Prep C18 OBD Column using 10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3. H2O water and acetonitrile as mobile phase. The flow rate was constant at 60 mL / min. A constant gradient from 67%aqueous / 33%organic to 50%aqueous / 50%organic mobile phase over the course of 8 minutes was utilized. Fractions containing the desired compound were evaporated to dryness to afford 3.7 mg of 9'-chloro-4- ( (dimethylamino) methyl) -4'-methyl-6'- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -7', 8'-dihydrospiro [cyclohexane-1, 2'- [1, 3] dioxolo [4, 5-g] isoquinolin] -5' (6'H) -one EXAMPLE 27 (19%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 532.30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.32 (2H, m) , 1.65 (1H, br s) , 1.70-1.92 (4H, m) , 1.98-2.10 (3H, m) , 2.10-2.28 (10H, m) , 2.41 (6H, s) , 2.73 (2H, t) , 3.14 (2H, t) , 4.60 (2H, s) , 6.09 (1H, s) , 11.60 (1H, s) . EXAMPLE 31 Preparation of 4-chloro-4'- [1- (dimethylamino) ethyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4-  (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0260] Step 1. Preparation of methyl 7-chloro-4'- [methoxy (methyl) carbamoyl] -4-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (44)

[0261] A mixture of 7-chloro-5- (methoxycarbonyl) -4-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -4'-carboxylic acid 3 (300 mg, 0.88 mmol, 1 equiv) , methoxy (methyl) amine hydrochloride (171.75 mg, 1.76 mmol, 2 equiv) , HATU (401.70 mg, 1.056 mmol, 1.2 equiv) and DIEA (227.57 mg, 1.76 mmol, 2 equiv) in DCM (4 mL) was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was quenched with water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (CH2Cl2  / MeOH = 40: 1) to afford methyl 7-chloro-4'- [methoxy (methyl) carbamoyl] -4-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 44 (310 mg, 91.74%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 384.05. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.76 (4H, m) , 1.98 (2H, t) , 2.16 (2H, d) , 2.33 (3H, d) , 2.89 (1H, s) , 3.12 (3H, s) , 3.71 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 7.47 (1H, d) .

[0262] Step 2. Preparation of methyl 4'-acetyl-7-chloro-4-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (45)

[0263] To a stirred mixture of methyl 7-chloro-4'- [methoxy (methyl) carbamoyl] -4-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 44 (310 mg, 0.808 mmol, 1 equiv) in THF (4 mL) was added bromo (methyl) magnesium (1 mL, 3.000 mmol, 3.71 equiv) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (aq. ) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (PE  / EA = 2: 1) to afford methyl 4'-acetyl-7-chloro-4-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 45 (92 mg, 33.62%) . LCMS: m / z (ESI) , [M-H] -= 337.10. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.64 (2H, m) , 1.96 (4H, d) , 2.17 (5H, s) , 2.32 (3H, d) , 2.63 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 7.47 (1H, s) .

[0264] Step 3. Preparation of methyl 7-chloro-4'- [1- (dimethylamino) ethyl] -4-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (46)

[0265] A mixture of methyl 4'-acetyl-7-chloro-4-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 45 (82 mg, 0.242 mmol, 1 equiv) , HOAc (29.07 mg, 0.484 mmol, 2 equiv) , dimethylamine (109.13 mg, 2.420 mmol, 10 equiv) and NaBH3CN (91.26 mg, 1.452 mmol, 6 equiv) in EtOH (5 mL) was stirred for overnight at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (CH2Cl2  / MeOH = 10: 1) to afford methyl 7-chloro-4'- [1- (dimethylamino) ethyl] -4-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 46 (87 mg, 97.71%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + =368.20.

[0266] Step 4. Preparation of 7-chloro-4'- [1- (dimethylamino) ethyl] -4-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid (47)

[0267] A mixture of methyl 7-chloro-4'- [1- (dimethylamino) ethyl] -4-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 46 (80 mg, 0.217 mmol, 1 equiv) and LiOH (10.42 mg, 0.434 mmol, 2 equiv) in MeOH (1.6 mL) and H2O (0.4 mL) was stirred for overnight at 60 ℃ under nitrogen atmosphere. The crude product was purified by reverse phase flash with the following conditions (H2O  / ACN = 4: 1) to afford 7-chloro-4'- [1- (dimethylamino) ethyl] -4-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 47 (63 mg, 81.87%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 354.20.

[0268] Step 5. Preparation of 4-chloro-4'- [1- (dimethylamino) ethyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide (EXAMPLE 31)

[0269] To a stirred solution of 7-chloro-4'- [1- (dimethylamino) ethyl] -4-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 47 (20 mg, 0.057 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8 (11.46 mg, 0.063 mmol, 1.1 equiv) in DCM (1 mL) were added HATU (25.79 mg, 0.068 mmol, 1.2 equiv) and DIEA (14.61 mg, 0.114 mmol, 2 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of water (0.2 mL) at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 32%B to 55%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 5.5) to afford 4-chloro-4'- [1- (dimethylamino) ethyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 31 (14.8 mg, 49.09%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 520.40. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.86 (3H, d) , 1.25 (2H, m) , 1.44 (1H, m) , 1.81 (3H, tt) , 2.04 (3H, d) , 2.13 (6H, s) , 2.15 (6H, m) , 2.25 (1H, dq) , 2.45 (3H, s) , 4.26 (2H, d) , 6.08 (1H, s) , 6.87 (1H, s) , 8.02 (1H, t) , 11.52 (1H, s) . EXAMPLE 33 Preparation of 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -N- [ (4-methoxy-6-methyl-2- oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0270] To a stirred solution of 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 21 (15 mg, 0.039 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -4-methoxy-6-methyl-1H-pyridin-2-one 54 (7.88 mg, 0.047 mmol, 1.2 equiv) in DMF (2 mL) were added PyBOP (40.63 mg, 0.078 mmol, 2 equiv) and DIEA (15.14 mg, 0.117 mmol, 3 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19*250 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: MeOH; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 50%B to 65%B in 10 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 9.43) to afford 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -N- [ (4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 33 (5.9 mg, 27.30%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 536.25. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ1.22 (2H, d) , 1.62 (1H, s) , 1.81 (5H, m) , 2.04 (2H, d) , 2.11 (5H, d) , 2.13 (5H, s) , 2.18 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.16 (2H, d) , 6.09 (1H, s) , 6.94 (1H, d) , 7.94 (1H, t) , 11.44 (1H, s) . EXAMPLE 35 Preparation of 4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4-  (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -7- (oxazol-4-yl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide

[0271] Step 1. methyl 4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (54)

[0272] To a stirred solution of methyl 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 20 (400 mg, 1.004 mmol, 1 equiv) and bis (pinacolato) diboron (510.05 mg, 2.008 mmol, 2 equiv) in dioxane (10 mL) were added Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2 (81.81 mg, 0.100 mmol, 0.1 equiv) and KOAc (295.68 mg, 3.012 mmol, 3 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 12 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was used in the next step directly without further purification.

[0273] Step 2. methyl 4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-7- (oxazol-4-yl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (55)

[0274] To the above mixture were added 4-bromooxazole hydrochloride (184.38 mg, 1.0 mmol, 1 equiv) , Pd (dtbpf) Cl2 (129.97 mg, 0.2 mmol, 0.2 equiv) , K3PO4 (640.8 mg, 3.0 mmol, 3 equiv) and H2O (2 mL) . The resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 12 hrs under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, water (100 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC to afford 10 mg of methyl 4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-4- (1, 3-oxazol-4-yl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate as a yellow oil 55 (3%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 387.25.

[0275] Step 3.4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-7- (oxazol-4-yl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid (56)

[0276] A mixture of methyl 4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-4- (1, 3-oxazol-4-yl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 55 (10 mg, 0.026 mmol, 1 equiv) and KOH (1.86 mg, 0.078 mmol, 4 equiv) in methanol (1 mL) and H2O (0.5 mL) was stirred for 48 hrs at room temperature under nitrogen atmosphere. The mixture was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm to afford 9 mg of 4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-4- (1, 3-oxazol-4-yl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 56 as a yellow solid (93%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 373.15.

[0277] Step 4.4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -7- (oxazol-4-yl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 35)

[0278] To a mixture of 4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-4- (1, 3-oxazol-4-yl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 56 (8 mg, 0.021 mmol, 1 equiv) and N, N, N, N-tetramethyl-O- (7-azabenzotriazol-1-yl) uronium hexafluorophospate (12.25 mg, 0.032 mmol, 1.5 equiv) , N, N-diisopropylethylamine (5.55 mg, 0.042 mmol, 2 equiv) in N, N-dimethylformamide (1 mL) was added 3-(aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one hydrochloride 8 (6.15 mg, 0.027 mmol, 1.3 equiv) and stirred for 2 hrs at room temperature under nitrogen atmosphere. The mixture was purified by prep-HPLC with XBridge Shield RP18 OBD Column using 10 mmol / L NH4HCO3+0.1%NH3. H2O water and acetonitrile as mobile phase. The flow rate was constant at 60 mL / min. A constant gradient from 74%aqueous / 26%organic to 58%aqueous / 42%organic mobile phase over the course of 8 minutes was utilized. Fractions containing the desired compound were evaporated to dryness to afford 5 mg of 4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} -4- (1, 3-oxazol-4-yl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 35 (43%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 539.45. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.44 (2H, m) , 1.54-1.70 (1H, m) , 1.76-1.92 (4H, m) , 1.98-2.09 (2H, m) , 2.08-2.14 (2H, m) , 2.13 (6H, s) , 2.14-2.16 (1H, m) , 2.17 (3H, s) , 2.18 (3H, d) , 2.46 (3H, s) , 4.31 (2H, d) , 6.09 (1H, s) , 7.38 (1H, d) , 8.00 (1H, t) , 8.23-8.37 (1H, d) , 8.50 (1H, dd) . EXAMPLE 36 Preparation of 4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4-  (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} -4- (1, 3-thiazol-4-yl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0279] Step 1. methyl 4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (54)

[0280] To a stirred solution of methyl 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 20 (40 mg, 0.100 mmol, 1 equiv) and bis (pinacolato) diboron (38.25 mg, 0.150 mmol, 1.5 equiv) in 1, 4-dioxane (4 mL) were added KOAc (29.57 mg, 0.300 mmol, 3 equiv) and Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (8.18 mg, 0.010 mmol, 0.1 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at 80 ℃ and cooled to room temperature. The resulting mixture was used in the next step directly without further purification. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 364.25.

[0281] Step 2. methyl 4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-4- (1, 3-thiazol-4-yl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (57)

[0282] To the above mixture were added 4-bromothiazole (18.0 mg, 0.11 mmol, 1.1 equiv) , K3PO4 (52.96 mg, 0.225 mmol, 2.5 equiv) , H2O (1 mL) and Pd (DtBPF) Cl2 (13.01 mg, 0.200 mmol, 0.2 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 hrs at 60 ℃, cooled to room temperature and quenched with water (50 mL) and the mixture was extracted with dichloromethane (3 x 50 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with (dichloromethane / methanol = 10 / 1) to afford 13 mg of methyl 4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-4- (1, 3-thiazol-4-yl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 57 as a brown solid (36%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] -= 403.20.

[0283] Step 3.4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-4- (1, 3-thiazol-4-yl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid (58)

[0284] To a stirred mixture of methyl 4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-4- (1, 3-thiazol-4-yl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 57 (11 mg, 0.027 mmol, 1 equiv) in methanol (1 mL) and H2O (0.25 mL) was added LiOH (4.58 mg, 0.189 mmol, 7 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight. The mixture was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 20%to 30%gradient in 15 min; detector, UV 254 nm to afford 8 mg of 4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-4- (1, 3-thiazol-4-yl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 58 as a white solid (75%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] += 389.20.

[0285] Step 4.4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} -4- (1, 3-thiazol-4-yl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide (EXAMPLE 36)

[0286] To a stirred mixture of 4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-4- (1, 3-thiazol-4-yl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 58 (6 mg, 0.015 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one hydrochloride 8 (3.74 mg, 0.017 mmol, 1.1 equiv) in N, N-dimethylformamide (3 mL) were added PyBOP (9.64 mg, 0.018 mmol, 1.2 equiv) and N, N-diisopropylethylamine (3.99 mg, 0.030 mmol, 2 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 hrs and purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (10mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 26%B to 51%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 6.52) to afford 2.1 mg of 4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} -4- (1, 3-thiazol-4-yl) spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 36 (24%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 555.45. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.36-1.54 (2H, m) , 1.62-1.74 (1H, m) , 1.78-1.90 (2H, m) , 1.91-2.05 (2H, m) , 2.18 (6H, s) , 2.34 (3H, s) , 2.36 (3H, s) , 2.25-2.41 (6H, d) , 2.45 (3H, s) , 4.63 (2H, d) , 5.91 (1H, s) , 7.24 (1H, s) , 7.72-7.84 (2H, m) , 8.70 (1H, s) , 12.19 (1H, s) . EXAMPLE 37 Preparation of 4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4-  (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -7-vinylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide

[0287] Step 1. methyl 4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-ethynyl-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (59)

[0288] A mixture of methyl 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 20 (100 mg, 0.251 mmol, 1 equiv) , CsF (76.28 mg, 0.502 mmol, 2 equiv) , Bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0) (12.83 mg, 0.025 mmol, 0.1 equiv) and tributyl (ethynyl) stannane (118.66 mg, 0.377 mmol, 1.5 equiv) in dioxane (2 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hrs under nitrogen atmosphere and then cooled to room temperature. The mixture was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm to afford 15 mg of methyl 4'- [ (dimethylamino) methyl] -4-ethynyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 59 as a white solid (14%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + =344.25.

[0289] Step 2.4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-ethynyl-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid (60)

[0290] A mixture of methyl 4'- [ (dimethylamino) methyl] -4-ethynyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 59 (15 mg, 0.044 mmol, 1 equiv) and LiOH (4.18 mg, 0.176 mmol, 4 equiv) in methanol (2 mL) and H2O (1 mL) was stirred at room temperature for 12 hrs. The mixture was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm to afford 14 mg of 4'- [ (dimethylamino) methyl] -4-ethynyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 60 as a white solid (97%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 330.25.

[0291] Step 3.4'- ( (dimethylamino) methyl) -7-ethynyl-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 37)

[0292] To a mixture of 4'- [ (dimethylamino) methyl] -4-ethynyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 60 (12 mg, 0.036 mmol, 1 equiv) , N, N, N, N-tetramethyl-O- (7-azabenzotriazol-1-yl) uronium hexafluorophospate (20.78 mg, 0.054 mmol, 1.5 equiv) and N, N-diisopropylethylamine (9.42 mg, 0.072 mmol, 2 equiv) in N, N-dimethylformamide (2 mL) was added 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one hydrochloride 8 (9.63 mg, 0.043 mmol, 1.2 equiv) and stirred at room temperature for 2 hrs at room temperature. The mixture was purified by prep-HPLC with XBridge Shield RP18 OBD Column using 10 mmol / L NH4HCO3+0.1%NH3. H2O water and acetonitrile as mobile phase. The flow rate was constant at 60 mL / min. A constant gradient from 74%aqueous / 26%organic to 56%aqueous / 44%organic mobile phase over the course of 8 minutes was utilized. Fractions containing the desired compound were evaporated to dryness to afford 4.8 mg of 4'- [ (dimethylamino) methyl] -4-ethynyl-7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 37 (26%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + =496.60. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.45-1.63 (2H, m) , 1.83-2.05 (5H, m) , 2.11-2.19 (2H, m) , 2.22 (3H, d) , 2.29 (3H, s) , 2.52 (3H, s) , 2.89 (6H, s) , 3.08 (2H, d) , 3.62 (1H, d) , 4.49 (2H, s) , 4.60 (2H, s) , 6.28 (1H, s) , 6.96 (1H, s) . EXAMPLE 38 Preparation of 4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4-  (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -7-vinylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide

[0293] To a stirred solution of 7-bromo-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 12 (20 mg, 0.036 mmol, 1 equiv) and ethenylboronic acid (3.13 mg, 0.043 mmol, 1.2 equiv) in dioxane (2 mL) and water (0.4 mL) were added Pd (dtbpf) Cl2 (2.37 mg, 0.004 mmol, 0.1 equiv) and K3PO4 (23.13 mg, 0.108 mmol, 3 equiv) at room temperature under air atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at 80℃under nitrogen atmosphere. The mixture was quenched by addition of water (10 mL) , the resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (CH2Cl2  / MeOH = 15: 1) . The residue was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3·H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 30%B to 53%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220nm; RT1 (min) : 6) to afford 4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4-(methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -7-vinylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 38 (9.6 mg, 47.90%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 498.25. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.40 (2H, q) , 1.69 (1H, s) , 1.87 (4H, m) , 2.09 (2H, d) , 2.21 (3H, d) , 2.25 (7H, s) , 2.29 (3H, s) , 2.52 (3H, s) , 4.50 (2H, s) , 4.75 (1H, m) , 5.29 (1H, m) , 5.84 (1H, ddd) , 6.28 (1H, s) , 6.57 (1H, ddd) , 6.94 (1H, d) . EXAMPLE 41 and EXAMPLE 42 Preparation of rel- (2s, 4's) -7-bromo-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6- methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 41) and rel- (2r, 4'r) -7-bromo-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 42)

[0294] The mixture product 7-bromo-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 12 (100 mg, 0.181 mmol) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: CHIRALPAK IG-3; Mobile Phase A: Hex (0.5%2M NH3-MeOH) , Mobile Phase B: EtOH: DCM = 1: 1. HPLC Flow rate: 20 mL / min; Gradient: 30%B to 30%B in 16 min; Wave Length: 220 nm / 254 nm; RT1 (min) : 9.916; RT2 (min) : 14.127; Sample Solvent: EtOH: DCM=1: 1. to afford rel- (2s, 4's) -7-bromo-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 41 (30.2 mg, 30.20%) and rel- (2r, 4'r) -4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methyl-N- { [6-methyl-4- (methylsulfanyl) -2-oxo-1H-pyridin-3-yl] methyl} spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 42 (31.7 mg, 31.70%) .

[0295] EXAMPLE 41: RT1 (min) : 9.916. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 552.20. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.19 (1H, m) , 1.26 (1H, s) , 1.61 (1H, s) , 1.84 (4H, t) , 2.04 (2H, d) , 2.08 (3H, d) , 2.12 (8H, s) , 2.17 (3H, s) , 2.45 (3H, s) , 4.26 (2H, d) , 6.08 (1H, s) , 6.97 (1H, s) , 8.03 (1H, t) , 11.53 (1H, s) .

[0296] EXAMPLE 42: RT2 (min) : 14.127. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 552.15. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.20 (1H, m) , 1.26 (1H, d) , 1.62 (1H, t) , 1.82 (4H, m) , 2.05 (4H, m) , 2.13 (9H, d) , 2.17 (3H, s) , 2.45 (3H, s) , 4.26 (2H, d) , 6.08 (1H, s) , 6.97 (1H, s) , 8.03 (1H, t) , 11.53 (1H, s) . EXAMPLE 43 Preparation of 4'- ( (dimethylamino) methyl) -4, 7-dimethyl-N- ( (6-methyl-4-  (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide

[0297] Step 1. methyl 4'- ( (dimethylamino) methyl) -4, 7-dimethylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (61)

[0298] To a stirred solution of methyl 7-bromo-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 20 (80 mg, 0.201 mmol, 1 equiv) and methylboronic acid (13.23 mg, 0.221 mmol, 1.1 equiv) in dioxane (1 mL) and H2O (0.25 mL) were added Pd (DtBPF) Cl2 (26.18 mg, 0.040 mmol, 0.2 equiv) and K3PO4 (106.59 mg, 0.503 mmol, 2.5 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at 60 ℃, then cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm, hold for 10 min at 85%to afford 25 mg of methyl 4'- ( (dimethylamino) methyl) -4, 7-dimethylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 61 as a yellow oil (66%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 334.25.

[0299] Step 2.4'- ( (dimethylamino) methyl) -4, 7-dimethylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid (62)

[0300] To a stirred mixture of methyl 4'- ( (dimethylamino) methyl) -4, 7-dimethylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 61 (25 mg, 0.054 mmol, 1 equiv) in methanol (2 mL) and water (0.5 mL) was added LiOH (5.17 mg, 0.216 mmol, 4 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 60 ℃ under nitrogen atmosphere. After cooing to room temperature, the mixture was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water, 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm, hold for 10 min at 35%to afford 15 mg of 4'- ( (dimethylamino) methyl) -4, 7-dimethylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 62 as a white solid (87%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] += 320.20.

[0301] Step 3.4'- ( (dimethylamino) methyl) -4, 7-dimethyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 43)

[0302] To a stirred mixture of 4'- ( (dimethylamino) methyl) -4, 7-dimethylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 62 (13 mg, 0.041 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one hydrochloride 8 (13.45 mg, 0.061 mmol, 1.5 equiv) in N, N-dimethylformamide (1 mL) were added N, N-diisopropylethylamine (15.78 mg, 0.123 mmol, 3 equiv) and PyBOP (42.36 mg, 0.082 mmol, 2 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h and then concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 30%B to 53%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm nm; RT1 (min) : 6; Number of Runs: 2) to afford 10.4 mg of 4'- ( (dimethylamino) methyl) -4, 7-dimethyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 43 (52%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + =486.30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.16-1.30 (2H, m) , 1.54-1.66 (1H, m) , 1.70-1.86 (5H, m) , 1.93-2.02 (2H, m) , 2.07 (4H, t) , 2.10-2.14 (8H, m) , 2.16 (4H, t) , 2.44 (3H, d) , 4.26 (2H, t) , 6.07 (1H, d) , 6.69 (1H, d) , 7.80 (1H, s) , 11.46 (1H, brs) . EXAMPLE 44 Preparation of 7-chloro-4'- ( (3-methoxyazetidin-1-yl) methyl) -4-methyl-N- ( (6- methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide

[0303] Step 1. Preparation of methyl 4-chloro-4'- [ (3-methoxyazetidin-1-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate (48)

[0304] To a stirred solution of methyl 4-chloro-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 5 (60 mg, 0.185 mmol, 1 equiv) and 3-methoxyazetidine (32.19 mg, 0.370 mmol, 2 equiv) in DCM (3 mL) were added DIEA (71.64 mg, 0.555 mmol, 3 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. To the above mixture was added NaBH (OAc) 3 (78.31 mg, 0.370 mmol, 2 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at room temperature. The resulting mixture was quenched with water (20 mL) , extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (CH2Cl2  / MeOH = 10: 1) to afford methyl 4-chloro-4'- [ (3-methoxyazetidin-1-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 48 (60 mg, 82.03%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 396.25.

[0305] Step 2. Preparation of 4-chloro-4'- [ (3-methoxyazetidin-1-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid (49)

[0306] Into a 8 mL vial were added methyl 4-chloro-4'- [ (3-methoxyazetidin-1-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 48 (50 mg, 0.126 mmol, 1 equiv) and LiOH (12.10 mg, 0.504 mmol, 4 equiv) in MeOH (1 mL) and H2O (0.2 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h at 60 ℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeOH in water 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 4-chloro-4'- [ (3-methoxyazetidin-1-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 49 (50 mg, 98%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + =382.20.

[0307] Step 3. Preparation of 7-chloro-4'- ( (3-methoxyazetidin-1-yl) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 44)

[0308] A mixture of 4-chloro-4'- [ (3-methoxyazetidin-1-yl) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 49 (30 mg, 0.079 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8 (21.71 mg, 0.118 mmol, 1.5 equiv) in DMF (3 mL) was added DIEA (50.80 mg, 0.237 mmol, 3 equiv) , HATU (44.81 mg, 0.118 mmol, 1.5 equiv) at room temperature. The mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of water (10 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: Xselect CSH C18 OBD Column 30*150mm 5μm; Mobile Phase A: water (0.1%FA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 9%B to 29%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1(min) : 7.58) to afford 7-chloro-4'- ( (3-methoxyazetidin-1-yl) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 44 (34 mg, 78.96%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 548.25. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.26 (2H, tt) , 1.47 (1H, s) , 1.80 (4H, m) , 2.02 (2H, d) , 2.15 (6H, m) , 2.41 (2H, d) , 2.45 (3H, s) , 2.85 (2H, m) , 3.15 (3H, s) , 3.52 (2H, m) , 3.89 (1H, m) , 4.27 (2H, d) , 6.09 (1H, s) , 6.87 (1H, s) , 8.15 (1H, s) , 11.53 (1H, s) . EXAMPLE 46 and EXAMPLE 47 Preparation of (2s, 4's) -7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N-  ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 47) and (2r, 4'r) -7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 46)

[0309] Step 1. methyl 7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (63)

[0310] A mixture of methyl 4-bromo-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 20 (100 mg, 0.251 mmol, 1 equiv) and bromo (cyclopropyl) zinc (10.04 mL, 5.020 mmol, 20 equiv) and Pd (PPh3) 4 (87.04 mg, 0.075 mmol, 0.3 equiv) in THF (10 mL) was stirred for 2 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (CH2Cl2  / MeOH 10: 1) to afford methyl 7-cyclopropyl-. 4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 63 (100 mg, 88.64%) as a yellow oil. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 360.20.

[0311] Step 2.7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid (64)

[0312] A mixture of methyl 7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 63 (100 mg, 0.28 mmol, 1 equiv) and LiOH (26.7 mg, 1.12 mmol, 4 equiv) in MeOH (8 mL) and H2O (2 mL) was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water, 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm, hold for 10 min at 40%to afford 7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 64 (70 mg, 75.74%) as a yellow solid. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 346.15.

[0313] Step 3.7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (65)

[0314] A mixture of 7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 64 (15 mg, 0.043 mmol, 1 equiv) , 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8 (16.00 mg, 0.086 mmol, 2 equiv) , PyBOP (45.19 mg, 0.086 mmol, 2 equiv) and DIEA (16.84 mg, 0.129 mmol, 3 equiv) in DCM (2 mL) was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The mixture was quenched by addition of water (5 mL) , the resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (2 x 10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 30%B to 53%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 6; Number Of Runs: 2) to afford7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide 65 (6.8 mg, 33.93%) as a white solid. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ0.72 (2H, m) , 0.86 (2H, m) , 1.22 (2H, t) , 1.60 (1H, s) , 1.80 (5H, m) , 1.98 (3H, d) , 2.07 (2H, dd) , 2.11 (8H, d) , 2.44 (3H, s) , 2.47 (3H, s) , 4.25 (2H, d) , 6.08 (1H, s) , 6.45 (1H, d) , 7.83 (1H, t) , 11.52 (1H, m) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + =512.30.

[0315] Step 4. (2s, 4's) -7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 47) and (2r, 4'r) -7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 46)

[0316] The 7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide 65 (45 mg) was separated with the following condition (Column: CHIRALPAK IK 2*25 cm, 5 μm; Mobile Phase A: MtBE (0.5%2M NH3-MeOH) --HPLC, Mobile Phase B: IPA: DCM=1: 1--HPLC; Flow rate: 20 mL / min; Gradient: isocratic 50; Wave Length: 220 / 254 nm; RT1 (min) : 12.97; RT2 (min) : 15.7; Sample Solvent: MeOH: DCM=1: 1-HPLC; Injection Volume: 0.5 mL; Number Of Runs: 13) to afford 16 mg crude product. The crude product was purified by prep-HPLC with XBridge Shield RP18 OBD Column using 10 mmol / L NH4HCO3+0.1%NH3. H2O water and acetonitrile as mobile phase. The flow rate was constant at 60 mL / min. A constant gradient from 72%aqueous / 28%organic to 46%aqueous / 54%organic mobile phase over the course of 7 minutes was utilized. Fractions containing the desired compound were evaporated to dryness to gave 4.5 mg of (2s, 4's) -7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 47 (26%) and 2.2 mg of (2r, 4'r) -7-cyclopropyl-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 46 (15%) .

[0317] EXAMPLE 47: RT1 (min) : 12.97. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 512.30. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0.70 (2H, dt) , 0.86 (2H, dd) , 1.43 (2H, m) , 1.60 (1H, s) , 1.78 (5H, m) , 1.98 (3H, d) , 2.07 (1H, s) , 2.08 (1H, d) , 2.12 (8H, d) , 2.16 (3H, s) , 2.44 (3H, s) , 4.25 (2H, d) , 6.08 (1H, s) , 6.44 (1H, s) , 7.86 (1H, s) , 11.10-11.98 (1H, m) .

[0318] EXAMPLE 46: RT2 (min) : 15.7. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 512.30. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0.75 (2H, m) , 0.87 (2H, dt) , 1.21 (2H, d) , 1.60 (1H, s) , 1.79 (5H, td) , 1.98 (3H, d) , 2.06 (1H, s) , 2.08 (1H, s) , 2.11 (8H, d) , 2.16 (3H, s) , 2.44 (3H, s) , 4.25 (2H, d) , 6.08 (1H, s) , 6.47 (1H, s) , 7.85 (1H, s) 11.53-11.95 (1H, m) . EXAMPLE 49 Preparation of (2r, 4'r) -4-chloro-N- [ (4, 6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] - 4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0319] Step 1. (2r, 4'r) -4-chloro-N- [ (4, 6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] -4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide (EXAMPLE 49)

[0320] To a stirred solution of (2r, 4'r) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 7b (20 mg, 0.059 mmol, 1 equiv) and 3- (aminomethyl) -4, 6-dimethyl-1H-pyridin-2-one 11 (9.85 mg, 0.065 mmol, 1.1 equiv) in DCM (3 mL) were added PyBOP (36.75 mg, 0.071 mmol, 1.2 equiv) and DIEA (22.82 mg, 0.177 mmol, 3 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 37%B to 50%B in 7 min; Wave Length: 254 nm / 220 nm; RT1 (min) : 5.97; Number Of Runs: 1) to afford (2r, 4'r) -4-chloro-N- [ (4, 6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] -4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 49 (9.8 mg, 35.13%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 474.35. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.23 (2H, q) , 1.62 (1H, s) , 1.73 (2H, m) , 1.83 (4H, d) , 2.06 (5H, m) , 2.12 (11H, m) , 2.17 (3H, s) , 3.01 (2H, h) , 4.21 (2H, d) , 5.85 (1H, s) , 6.86 (1H, s) , 8.13 (1H, t) , 11.47 (1H, s) EXAMPLE 50 Preparation of (2s, 4's) -4-chloro-N- [ (4-chloro-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3- yl) methyl] -4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide

[0321] Step 1.3- (aminomethyl) -4-chloro-6-methyl-1H-pyridin-2-one (66)

[0322] Into an 8 mL vial were added 4-chloro-6-methyl-2-oxo-1H-pyridine-3-carbonitrile (500 mg, 2.966 mmol, 1 equiv) and BH3-Me2S (4.45 mL, 8.898 mmol, 3 equiv) in THF (5 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 60 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water at 0 ℃. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O +10 mmol / L NH4HCO3) , 0%to 30%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 3- (aminomethyl) -4-chloro-6-methyl-1H-pyridin-2-one 66 (100 mg, 15.43%) as a white solid. LCMS: m / z (ESI) , [M-H] -=171.05.

[0323] Step 2. (2s, 4's) -4-chloro-N- [ (4-chloro-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] -4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide (EXAMPLE 50)

[0324] Into a 8 mL vial were added 3- (aminomethyl) -4-chloro-6-methyl-1H-pyridin-2-one 66 (30.48 mg, 0.177 mmol, 1.5 equiv) and (2s, 4's) -4-chloro-4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylic acid 7a (40 mg, 0.118 mmol, 1 equiv) , PyBOP (91.88 mg, 0.177 mmol, 1.5 equiv) , DIEA (45.64 mg, 0.354 mmol, 3 equiv) in DCM (2 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with CH2Cl2 (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (50 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XB Prep OBD C18 Column, 30 x 150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10mmol / L NH4HCO3 + 0.05%NH3H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 29%B to 54%B in 8 min; Wave Length: 220 nm; RT1 (min) : 7.17) to afford (2s, 4's) -4-chloro-N- [ (4-chloro-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] -4'- [ (dimethylamino) methyl] -7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxamide EXAMPLE 50 (20.1 mg, 33.88%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] +=494.10. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.23 (2H, s) , 1.62 (1H, s) , 1.79 -1.89 (4H, m) , 2.03 (1H, s) , 2.08 (3H, t) , 2.12 (9H, d) , 2.16 (3H, s) , 4.29 (2H, d) , 6.17 (1H, s) , 6.87 (1H, s) , 8.18 (1H, t) , 11.92 (1H, s) . EXAMPLE 54 Preparation of 6-bromo-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4-  (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide

[0325] Step 1. Preparation of methyl 6-bromo-4'- (hydroxymethyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (68)

[0326] The mixture of methyl 4'- (hydroxymethyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 67 (300 mg, 1 mmol, 1 equiv) , NBS (219 mg, 1.2 mmol, 1.2 equiv) and Yb (OTf) 3 (62 mg, 0.1 mmol, 0.1 equiv) in MeCN (15 mL) was stirred for 16 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water (10 mL) and the mixture was extracted with DCM (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to afford methyl 6-bromo-4'- (hydroxymethyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 68 (130 mg, 35%) as a brown solid. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 371.05.

[0327] Step 2. Preparation of methyl 6-bromo-4'-formyl-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (69)

[0328] To a stirred solution of DMSO (78 mg, 1 mmol, 3 equiv) in DCM (5 mL) was added (CO) 2Cl2 (67 mg, 0.53 mmol, 1.5 equiv) at -65 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 0.5 h at -65 ℃. To the above mixture was added of methyl 6-bromo-4'- (hydroxymethyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 68 (130 mg, 0.35 mmol, 1 equiv) in DCM (5 mL) dropwise at -65 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at -65 ℃. Then NEt3 (177 mg, 1.75 mmol, 5 equiv) was added and the mixture is stirred at room temperature for 1 h. The reaction was quenched with water at room temperature. The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford methyl 6-bromo-4'-formyl-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 69 (100 mg, 78%) as a colorless oil. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 369.05.

[0329] Step 3. Preparation of methyl 6-bromo-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (70)

[0330] To a stirred mixture of methyl 6-bromo-4'-formyl-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 69 (100 mg, 0.27 mmol, 1 equiv) and dimethylamine. HCl (33 mg, 0.405 mmol, 1.5 equiv) in DCM (5 mL) were added DIEA (104.5 mg, 0.81 mmol, 3 equiv) and STAB (109 mg, 0.54 mmol, 2 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water / ice at 0℃. The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to afford methyl 6-bromo-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 70 (80 mg, 75%) as a white solid. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 398.09.

[0331] Step 4. 6-bromo-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid (71)

[0332] The mixture of methyl 6-bromo-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 70 (80 mg, 0.2 mmol, 1 equiv) and LiOH·H2O (16 mg, 0.4 mmol, 2 equiv) in MeOH (10 mL) and H2O (2.5 mL) was stirred for 2 h at 60 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was adjusted pH = 3 with HCl (1M) and extracted with DCM (50 ml) , washed with brine and dried to give the crude 6-bromo-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 71 (80 mg, 99%) as a yellow solid. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 384.07.

[0333] Step 5. Preparation of 6-bromo-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 54)

[0334] The mixture of the crude 6-bromo-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 71 (40 mg, 0.1 mmol, 1 equiv) , 3- (aminomethyl) -6-methyl -4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8 (37 mg, 0.2 mmol, 2 equiv) , HATU (57 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv) and DIEA (39 mg, 0.3 mmol, 3 equiv) in DCM (5 mL) was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (20 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase flash with the following conditions (H2O: ACN 4: 1) to afford 6-bromo-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 54 (29.6 mg, 54%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 552.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.51 (s, 1H) , 9.48 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 3.03 (s, 2H) , 2.79 (s, 6H) , 2.45 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.03 (d, J = 16.5 Hz, 6H) , 1.85 (s, 4H) , 1.34 (s, 2H) . EXAMPLE 55 Preparation of 4'- [ (dimethylamino) methyl] -4-methyl-N- [ (6-methyl-4- methylsulfanyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide

[0335] Step 1. Preparation of methyl 4'- ( (benzyloxy) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (72)

[0336] To the mixture of methyl 3, 4-dihydroxy-2-methylbenzoate (3.5 g, 19.21 mmol) and ( ( (4, 4-dimethoxycyclohexyl) oxy) methyl) benzene (6.25 g, 24.98 mmol) in toluene (80 mL) was added 4-methylbenzenesulfonic acid hydrate (365.45 mg, 1.92 mmol) and the mixture was heated to refluxed under N2 overnight, the reaction was monitored by TLC. Then the toluene was removed under reduced pressure to give the crude product, which was purified by column with PE / EA to give the methyl 4'- ( (benzyloxy) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 72 (6.5 g, 17.00 mmol, 88%yield) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J = 14.8, 10.6 Hz, 5H) , 6.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 3.1 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.41 (d, J = 9.4 Hz, 3H) , 2.11 (d, J = 15.0 Hz, 2H) , 1.96 -1.75 (m, 5H) , 1.48 (d, J = 3.7 Hz, 2H) .

[0337] Step 2. Preparation of methyl 4'- (hydroxymethyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (67)

[0338] To the mixture of methyl 4'- ( (benzyloxy) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 72 (3.5 g, 9.15 mmol) in MeOH (50 mL) was added Pd / C (97.39 mg, 915.16 μmol) and the mixture was stirred at RT under H2 overnight. The reaction was monitored by TLC and filtered. The MeOH was removed under reduced pressure to give the methyl 4'- (hydroxymethyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 67 (2.6 g, 8.89 mmol, 97%yield) , which was used for next step directly. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.52 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.32 -3.27 (m, 2H) , 2.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.04 (d, J = 10.6 Hz, 2H) , 1.86 -1.74 (m, 4H) , 1.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 1.38 -1.21 (m, 3H) .

[0339] Step 3. Preparation of methyl 4'- (bromomethyl) -4-methyl-spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (73)

[0340] A solution of methyl 4'- (hydroxymethyl) -4-methyl-spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 67 (250 mg, 855.21 μmol) and carbon tetrabromide (354.52 mg, 1.07 mmol, 103.66 μL) in DCM (5 mL) was added triphenylphosphane (271.41 mg, 1.03 mmol) in three portions at 0 ℃. The solution was stirred at room temperature for 16 h. The reaction solution was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica chromatography, gradient elution from 10%to 80%ethyl acetate in petroleum ether (v / v) . Pure fractions were evaporated to dryness to afford methyl 4'- (bromomethyl) -4-methyl-spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 73 (250 mg, 82%yield) as brown oil. LCMS: tR = 2.97 min in 3 min chromatography (3 min-5-95%MeCN in water (6 mmol / L NH4HCO3) , Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃) , MS (ESI) m / z = No MS.

[0341] Step 4. Preparation of methyl 4'- [ (dimethylamino) methyl] -4-methyl-spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (74)

[0342] A solution of methyl 4'- (bromomethyl) -4-methyl-spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 73 (250 mg, 703.78 μmol) and 37%of N-methylmethanamine in water (428.77 mg, 3.52 mmol, 659.65 μL) in MeCN, was added K2CO3 (291.80 mg, 2.11 mmol) . The resulting mixture was sealed, stirred and heated at 80 ℃ for 16 h. After cooling to room temperature, the resulting mixture was diluted with water (40 mL) . The resulting mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by C18 flash chromatography column, elution gradient from 0 to 80%MeCN in water (6 mmol / L NH4HCO3) . Pure fractions were lyophilized to dryness to afford methyl 4'- [ (dimethylamino) methyl] -4-methyl-spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 74 (170 mg, 76%yield) as brown solid. LCMS: tR = 2.29 min in 3 min chromatography (3 min-5-95%MeCN in water (6 mmol / L NH4HCO3) , Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃) , LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 320.60.

[0343] Step 5. Preparation of lithium salt of 4'- [ (dimethylamino) methyl] -4-methyl-spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid (75)

[0344] To the solution of methyl 4'- [ (dimethylamino) methyl] -4-methyl-spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 74 (170 mg, 532.26 μmol) in THF (1.00 mL) , MeOH (1.00 mL) and Water (0.5 mL) was added lithium hydroxide (63.73 mg, 2.66 mmol) and stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, triturated with toluene then dried under vaccum. Crude weight of lithium salt of 4'- [ (dimethylamino) methyl] -4-methyl-spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 75 (150 mg, 90%yield) and was taken for the next step without any further purification. LCMS: tR = 1.64 min in 3 min chromatography (3min-5-95%MeCN in water (0.02%TFA) , Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃) , LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 306.50.

[0345] Step 6. Preparation of 4'- [ (dimethylamino) methyl] -4-methyl-N- [ (6-methyl-4-methylsulfanyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 55)

[0346] To a stirred mixture of 4'- [ (dimethylamino) methyl] -4-methyl-spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 75 (150 mg, 321.80 μmol, Li) , 3- (aminomethyl) -6-methyl-4-methylsulfanyl-1H-pyridin-2-one 8 (92.33 mg, 418.34 μmol, HCl) and DIPEA (207.95 mg, 1.61 mmol, 280.25 μL) in DMF (9.87 mL) was cooled and stirred at 0 ℃. Then HATU (159.06 mg, 418.34 μmol) was added in one portion at this temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. Then detected the reaction by LCMS, the reaction was incomplete. The solution was purified by C18 flash chromatography column, elution gradient from 0 to 80%MeCN in water (6 mmol / L NH4HCO3) . Pure fractions were lyophilized to dryness to afford 4'- [ (dimethylamino) methyl] -4-methyl-N- [ (6-methyl-4-methylsulfanyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl) methyl] spiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 55 (105 mg, 69%yield) . LCMS: tR = 2.49 min in 5 min chromatography (5min-5 95%MeCN in water (6 mmol / L NH4HCO3) , Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1*50 mm, 40℃) , LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 472.30. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.52 (s, 1H) , 7.86 (t, J = 4.4 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 4.27 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 3.09 -3.01 (m, 2H) , 2.79 (s, 6H) , 2.44 (s, 3H) , 2.17 (d, J = 5.8 Hz, 6H) , 2.08 -1.99 (m, 2H) , 1.95 -1.76 (m, 4H) , 1.49 -1.26 (m, 2H) , 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H) . EXAMPLE 56, EXAMPLE 58 and EXAMPLE 59 Preparation of 7-chloro-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2- dihydropyridin-3-yl) methyl) -4'- ( (methylamino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 56) and (2s, 4's) -7-chloro-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -4'- ( (methylamino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 58) and (2r, 4'r) -7-chloro-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -4'- ( (methylamino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 59)

[0347] Step 1. Preparation of 7-chloro-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -4'- ( (methylamino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 56)

[0348] To a mixture of tert-butyl ( (7-chloro-4-methyl-5- ( ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) methyl) (methyl) carbamate EXAMPLE 60 (80 mg, 0.13 mmol, 1 equiv) in DCM (5 mL) added TFA (1 ml) , then the mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase flash with the following conditions (H2O: ACN 4: 1) to afford 7-chloro-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -4'- ( (methylamino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 56 (51 mg, 77%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 492.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.53 (s, 1H) , 8.33 (s, 2H) , 8.03 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 4.27 (d, J = 4.3 Hz, 2H) , 2.90 (s, 2H) , 2.58 (t, J = 5.2 Hz, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.21 -2.06 (m, 8H) , 1.87 (dd, J =19.3, 11.5 Hz, 5H) , 1.37 (d, J = 10.8 Hz, 2H) .

[0349] Step 2. Preparation of (2s, 4's) -7-chloro-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -4'- ( (methylamino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 58) and (2r, 4'r) -7-chloro-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -4'- ( (methylamino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 59)

[0350] 7-chloro-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -4'- ( (methylamino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 56 (51 mg, 0.1 mmol, 1 equiv) was separated by SFC with the following conditions: (Instrument: Berger SFC Multigram II (Mettler-Toledo International Inc. ) ; Column: Superchiral R-AD (Chiralway Biotech Co., ltd. ) , 2.1 cm I.D. *25 cm Length, 5 um; Mobile Phase: CO2 / EtOH / DEA = 55 / 45 / 0.05 (v / v / v) ; Temperature of column: 40 ℃; Flow rate: 30 ml / min; Wave Length: 214 nm) to afford (2s, 4's) -7-chloro-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -4'- ( (methylamino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 58 (23 mg, 45%) and (2r, 4'r) -7-chloro-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -4'- ( (methylamino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 59 (31 mg, 55%)

[0351] EXAMPLE 58: RT1 (min) : 1.002. LCMS: m / z (ESI) , [M + H] + = 492.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.46 (s, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 2.32 (d, J = 7.5 Hz, 4H) , 2.20 -2.04 (m, 5H) , 1.87 (d, J = 8.8 Hz, 4H) , 1.67 (s, 1H) , 1.26 (dd, J = 17.4, 13.4 Hz, 2H) .

[0352] EXAMPLE 59: RT2 (min) : 3.061. LCMS: m / z (ESI) , [M + H] + = 492.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.46 (s, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 2.32 (d, J = 7.5 Hz, 4H) , 2.20 -2.04 (m, 5H) , 1.87 (d, J = 8.8 Hz, 4H) , 1.67 (s, 1H) , 1.26 (dd, J = 17.4, 13.4 Hz, 2H) . EXAMPLE 57 and EXAMPLE 60 Preparation of tert-butyl ( (7-chloro-4-methyl-5- ( ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo- 1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) methyl) (methyl) carbamate (EXAMPLE 60) and 4'- (aminomethyl) -7-chloro-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 57)

[0353] Step 1. Preparation of methyl 7-chloro-4-methyl-4'- ( (methylamino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (76)

[0354] To a stirred mixture of methyl 4-chloro-4'-formyl-7-methylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 1'-cyclohexane] -6-carboxylate 5 (500 mg, 1.54 mmol, 1 equiv) and methanamine hydrochloride (156 mg, 2.3 mmol, 1.5 equiv) in DCM (20 mL) was added DIEA (596 mg, 4.62 mmol, 3 equiv) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 30 min at room temperature under nitrogen atmosphere. NaBH (OAc) 3 (653 mg, 3.1 mmol, 2 equiv) was added to the above mixture. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. After reaction, the reaction was quenched with water (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 50 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was concentrated under vacuum to afford methyl 7-chloro-4-methyl-4'- ( (methylamino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 76 (430 mg, 82%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 340.15.

[0355] Step 2. Preparation of methyl 4'- ( ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) methyl) -7-chloro-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate (77)

[0356] The mixture of methyl 7-chloro-4-methyl-4'- ( (methylamino) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 76 (430 mg, 1.27 mmol, 1 equiv) , Boc2O (415 mg, 1.9 mmol, 1.5 equiv) and DIEA (491 mg, 3.8 mmol, 3 equiv) in DCM (20 mL) was stirred for 16 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (50 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to afford methyl 4'- ( ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) methyl) -7-chloro-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 77 (320 mg, 57%) as a yellow solid. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 440.10.

[0357] Step 3. Preparation of 4'- ( ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) methyl) -7-chloro-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid (78)

[0358] The mixture of methyl 4'- ( ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) methyl) -7-chloro-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 77 (320 mg, 0.73 mmol, 1 equiv) and LiOH·H2O (58 mg, 1.46 mmol, 2 equiv) in MeOH (10 mL) and H2O (2.5 mL) was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was adjusted pH = 3 with HCl (1M) and extracted with DCM (50 ml) , washed with brine and dried to give the crude 4'- ( ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) methyl) -7-chloro-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 78 (200 mg, 65%) as a yellow solid. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 426.15.

[0359] Step 4. Preparation of tert-butyl ( (7-chloro-4-methyl-5- ( ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) methyl) (methyl) carbamate (EXAMPLE 60) and 4'- (aminomethyl) -7-chloro-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 57)

[0360] The mixture of the crude 4'- ( ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) methyl) -7-chloro-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 78 (200 mg, 0.47 mmol, 1 equiv) , 3- (aminomethyl) -6-methyl -4- (methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8 (173 mg, 0.94 mmol, 2 equiv) , HATU (268 mg, 0.7 mmol, 1.5 equiv) and DIEA (182 mg, 1.41 mmol, 3 equiv) in DCM (10 mL) was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (20 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase flash with the following conditions (H2O: ACN 3: 1) to afford tert-butyl ( (7-chloro-4-methyl-5- ( ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) methyl) (methyl) carbamate EXAMPLE 60 (50 mg, 18%) and 4'- (aminomethyl) -7-chloro-4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 57 (50 mg, 18%) .

[0361] EXAMPLE 60: LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 592.22. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.52 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 4.27 (d, J = 4.3 Hz, 2H) , 3.11 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 2.45 (s, 5H) , 2.11 (dd, J = 32.4, 12.6 Hz, 8H) , 1.76 (d, J = 65.6 Hz, 5H) , 1.46 -1.23 (m, 11H) .

[0362] EXAMPLE 57: LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 478.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.52 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 4.26 (d, J = 4.3 Hz, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.19 -2.11 (m, 9H) , 2.04 (s, 2H) , 1.85 (s, 4H) , 1.65 (s, 1H) , 1.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H) . EXAMPLE 61, EXAMPLE 62 and EXAMPLE 63 Preparation of 1- ( (2s, 4's) -7-chloro-4-methyl-5- ( ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo- 1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) -N, N-dimethylmethanamine oxide (EXAMPLE 62) and 1- ( (2r, 4'r) -7-chloro-4-methyl-5- ( ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) -N, N-dimethylmethanamine oxide (EXAMPLE 63)

[0363] Step 1. Preparation of 1- (7-chloro-5- (methoxycarbonyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) -N, N-dimethylmethanamine oxide (79)

[0364] To a solution of methyl 7-chloro-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylate 6 (300 mg, 0.85 mmol, 1 equiv) in EtOH (15 mL) was added H2O2 (2 ml) , then the mixture was stirred for 16 h at 60 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and treated with H2O (50 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to afford 1- (7-chloro-5- (methoxycarbonyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) -N, N-dimethylmethanamine oxide 79 (310 mg, 99%) as a yellow solid. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 370.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 3.78 (d, J = 7.7 Hz, 3H) , 3.40 (d, J = 4.3 Hz, 2H) , 2.32 (dd, J = 10.7, 5.7 Hz, 3H) , 2.26 -1.78 (m, 8H) , 1.49 (d, J = 11.7 Hz, 2H) .

[0365] Step 2. Preparation of 1- (5-carboxy-7-chloro-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) -N, N-dimethylmethanamine oxide (80)

[0366] The mixture of 1- (7-chloro-5- (methoxycarbonyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) -N, N-dimethylmethanamine oxide 79 (310 mg, 0.84 mmol, 1 equiv) and LiOH·H2O (67 mg, 1.68 mmol, 2 equiv) in MeOH (10 mL) and H2O (2.5 mL) was stirred for 2 h at 60 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was adjusted pH = 3 with HCl (1M) and extracted with DCM (50 ml) , washed with brine and dried to give the crude 1- (5-carboxy-7-chloro-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) -N, N-dimethylmethanamine oxide 80 (120 mg, 40%) as a yellow solid. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 356.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 3.07 (d, J = 4.2 Hz, 2H) , 3.01 (s, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 2.72 (d, J = 9.6 Hz, 3H) , 2.28 (d, J = 7.6 Hz, 3H) , 2.19 (s, 1H) , 2.02 (d, J = 10.0 Hz, 3H) , 1.90 -1.80 (m, 2H) , 1.45 (d, J = 10.0 Hz, 2H) .

[0367] Step 3. Preparation of 1- (7-chloro-4-methyl-5- ( ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) -N, N-dimethylmethanamine oxide (EXAMPLE 61)

[0368] The mixture of the crude 1- (5-carboxy-7-chloro-4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) -N, N-dimethylmethanamine oxide 80 (50 mg, 0.14 mmol, 1 equiv) , 3- (aminomethyl) -6-methyl -4-(methylsulfanyl) -1H-pyridin-2-one 8 (52 mg, 0.28 mmol, 2 equiv) , HATU (80 mg, 0.21 mmol, 1.5 equiv) and DIEA (54 mg, 0.42 mmol, 3 equiv) in DCM (5 mL) was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (20 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase flash with the following conditions (H2O: ACN 4: 1) to afford 1- (7-chloro-4-methyl-5- ( ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) -N, N-dimethylmethanamine oxide EXAMPLE 61 (37 mg, 51%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 522.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.58 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 4.27 (d, J = 4.2 Hz, 2H) , 3.12 (d, J = 25.3 Hz, 8H) , 2.45 (s, 3H) , 2.18 -2.13 (m, 6H) , 2.03 (s, 4H) , 1.92 (s, 2H) , 1.47 (s, 2H) .

[0369] Step 4. Preparation of 1- ( (2s, 4's) -7-chloro-4-methyl-5- ( ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) -N, N-dimethylmethanamine oxide (EXAMPLE 62) and 1- ( (2r, 4'r) -7-chloro-4-methyl-5- ( ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) -N, N-dimethylmethanamine oxide (EXAMPLE 63)

[0370] 1- (7-chloro-4-methyl-5- ( ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) -N, N-dimethylmethanamine oxide EXAMPLE 61 (37 mg, 0.071 mmol, 1 equiv) was separated by pre-HPLC with the following conditions: (Instrument: Autoprep HPLC (PDR-separations LLC) ; Column: Superchiral S-IG (Chiralway Biotech Co., ltd. ) , 2.1 cm I.D. *25 cm Length, 5 um; Mobile Phase: Hexane / EtOH / DEA = 40 / 60 / 0.05 (v / v / v) ; Temperature of column: 40 ℃; Flow rate: 18 ml / min; Wave Length: 254 nm) to afford 1- ( (2s, 4's) -7-chloro-4-methyl-5- ( ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) -N, N-dimethylmethanamine oxide EXAMPLE 62 (14 mg, 38%) and 1- ( (2r, 4'r) -7-chloro-4-methyl-5- ( ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexan] -4'-yl) -N, N-dimethylmethanamine oxide EXAMPLE 63 (19 mg, 51%)

[0371] EXAMPLE 62: RT1 (min) : 10.035. LCMS: m / z (ESI) , [M + H] + = 522.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.59 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 4.27 (d, J = 4.3 Hz, 2H) , 3.11 -2.99 (m, 8H) , 2.45 (s, 5H) , 2.15 (d, J = 9.6 Hz, 6H) , 2.04 (d, J = 11.4 Hz, 4H) , 1.91 (s, 2H) , 1.43 (d, J = 12.0 Hz, 2H) .

[0372] EXAMPLE 63: RT2 (min) : 11.821. LCMS: m / z (ESI) , [M + H] + = 522.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.59 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 4.27 (d, J = 4.3 Hz, 2H) , 3.11 -2.99 (m, 8H) , 2.45 (s, 5H) , 2.15 (d, J = 9.6 Hz, 6H) , 2.04 (d, J = 11.4 Hz, 4H) , 1.91 (s, 2H) , 1.43 (d, J = 12.0 Hz, 2H) . EXAMPLE 64 and EXAMPLE 65 Preparation of (2s, 4's) -7-chloro-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6- methyl-4- (methylsulfinyl) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 64) and (2r, 4'r) -7-chloro-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylsulfinyl) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 65)

[0373] Step 1. Preparation of tert-butyl ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamate (81)

[0374] The mixture of 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylthio) pyridin-2 (1H) -one 8 (760 mg, 4.13 mmol, 1 equiv) , Boc2O (1.35 g, 6.2 mmol, 1.5 equiv) and NEt3 (1.25 g, 12.4 mmol, 3 equiv) in THF (20 mL) was stirred for 16 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (50 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to afford tert-butyl ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamate 81 (900 mg, 75%) as a yellow solid. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 285.10.

[0375] Step 2. Preparation of tert-butyl ( (6-methyl-4- (methylsulfinyl) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamate (82)

[0376] To a mixture of tert-butyl ( (6-methyl-4- (methylthio) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamate 81 (900 mg, 3.17 mmol, 1 equiv) was added NaIO4 (1.4 g, 6.34 mmol, 2 equiv) in MeOH (30 mL) and H2O (10 mL) . The mixture was stirred for 36 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (50 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to afford tert-butyl ( (6-methyl-4- (methylsulfinyl) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamate 82 (400 mg, 42%) as a yellow solid. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 301.10.

[0377] Step 3. Preparation of 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfinyl) pyridin-2 (1H) -one (83)

[0378] To a mixture of tert-butyl ( (6-methyl-4- (methylsulfinyl) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamate 82 (100 mg, 0.33 mmol, 1 equiv) in DCM (5 mL) added TFA (1 ml) , then the mixture was stirred for 3 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfinyl) pyridin-2 (1H) -one 83 (crude) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 201.06.

[0379] Step 4. Preparation of 7-chloro-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylsulfinyl) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (84)

[0380] The mixture of 7-chloro-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methylspiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxylic acid 7 (75 mg, 0.22 mmol, 1 equiv) , 3- (aminomethyl) -6-methyl-4- (methylsulfinyl) pyridin-2 (1H) -one 83 (66 mg, 0.33 mmol, 1.5 equiv) , HATU (100 mg, 0.26 mmol, 1.2 equiv) and DIEA (85 mg, 0.66 mmol, 3 equiv) in DCM (10 mL) was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was treated with H2O (20 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase flash with the following conditions (H2O: ACN 3: 1) to afford 7-chloro-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylsulfinyl) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide 84 (78 mg, 68%) as a white solid. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 522.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.05 (s, 1H) , 9.29 (s, 1H) , 8.38 (t, J = 4.7 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 4.23 (ddd, J = 75.0, 14.3, 5.0 Hz, 2H) , 3.07 (s, 2H) , 2.77 (d, J = 22.9 Hz, 10H) , 2.26 (s, 3H) , 2.11 (d, J = 15.0 Hz, 5H) , 1.99 -1.78 (m, 5H) , 1.46 -1.30 (m, 2H) .

[0381] Step 5. Preparation of (2s, 4's) -7-chloro-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylsulfinyl) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 64) and (2r, 4'r) -7-chloro-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylsulfinyl) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide (EXAMPLE 65)

[0382] 7-chloro-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylsulfinyl) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide 84 (72 mg, 0.6 mmol, 1 equiv) was separated by SFC with the following conditions: (Instrument: Berger SFC Multigram II (Mettler-Toledo International Inc. ) ; Column: Superchiral R-AD (Chiralway Biotech Co., ltd. ) , 2.1 cm I.D. *25 cm Length, 5 um; Mobile Phase: CO2 / EtOH / DEA = 70 / 30 / 0.05 (v / v / v) ; Temperature of column: 40 ℃; Flow rate: 30 ml / min; Wave Length: 214 nm) to afford (2s, 4's) -7-chloro-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4-(methylsulfinyl) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 64 (26 mg, 21%) and (2r, 4'r) -7-chloro-4'- ( (dimethylamino) methyl) -4-methyl-N- ( (6-methyl-4- (methylsulfinyl) -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) spiro [benzo [d] [1, 3] dioxole-2, 1'-cyclohexane] -5-carboxamide EXAMPLE 65 (15 mg, 55%) .

[0383] EXAMPLE 64: RT1 (min) : 1.071. LCMS: m / z (ESI) , [M + H] + = 522.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 3.07 (s, 2H) , 2.80 (s, 6H) , 2.32 -2.05 (m, 6H) , 1.89 (dd, J = 24.5, 13.5 Hz, 5H) , 1.49 -1.27 (m, 2H) .

[0384] EXAMPLE 65: RT2 (min) : 1.782. LCMS: m / z (ESI) , [M + H] + = 522.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 3.07 (s, 2H) , 2.80 (s, 6H) , 2.32 -2.05 (m, 6H) , 1.89 (dd, J = 24.5, 13.5 Hz, 5H) , 1.49 -1.27 (m, 2H) . EXAMPLE 66 Preparation of 2- ( (1r, 4r) -4-aminocyclohexyl) -9-chloro-7- ( (4, 6-dimethyl-2-oxo- 1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -2, 5, 5-trimethyl-6, 7-dihydro- [1, 3] dioxolo [4', 5': 4, 5] benzo [1, 2-d] [1, 3] azasilin-8 (5H) -one (EXAMPLE 66)

[0385] Step 1. Preparation of N- (tert-butyl) -2-chloro-3, 4-dimethoxybenzamide (85)

[0386] To a solution of 2-chloro-3, 4-dimethoxybenzoic acid (5 g, 23 mmol, 1 equiv) in DCM (50 ml) was added SOCl2 (5.4 g, 46 mmol, 2 equiv) and DMF (130 mg, 1.79 mmol, 0.1 equiv) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h. Concentrated in vacuo and DCM (50 ml) was added 2-methylpropan-2-amine (3.3 g, 46 mmol, 2 equiv) . The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The resulting mixture was quenched with water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to afford N- (tert-butyl) -2-chloro-3, 4-dimethoxybenzamide 85 (4 g, 65%) as a white solid. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 272.20.

[0387] Step 2. Preparation of 3- (tert-butyl) -5-chloro-6, 7-dimethoxy-1, 1-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] [1, 3] azasilin-4 (1H) -one (86)

[0388] To a stirred mixture of N- (tert-butyl) -2-chloro-3, 4-dimethoxybenzamide 85 (1 g, 3.7 mmol, 1 equiv) in THF (15 mL) at -65 ℃ was added s-BuLi (7.1 mL, 9.25 mmol, 1.3M, 2.5 equiv) dropwise under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 0.5 h at -20 ℃ under nitrogen atmosphere. Then chloro (chloromethyl) dimethylsilane (788 mg, 5.55 mmol, 1.5 equiv) in THF (5 ml) was added dropwise at -65 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at -20 ℃ and stored in -20 ℃ refrigerator for 16 h. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (aq. ) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with Brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to afford 3- (tert-butyl) -5-chloro-6, 7-dimethoxy-1, 1-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] [1, 3] azasilin-4 (1H) -one 86 (400 mg, 33%) as a white solid. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 342.12.

[0389] Step 3. Preparation of 5-chloro-6, 7-dimethoxy-1, 1-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] [1, 3] azasilin-4 (1H) -one (87)

[0390] A mixture of 3- (tert-butyl) -5-chloro-6, 7-dimethoxy-1, 1-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] [1, 3] azasilin-4 (1H) -one 86 (340 mg, 1 mmol, 1 equiv) and MsOH (200 mg, 2 mmol, 2 equiv) in Toluene (10 mL) was stirred for 1 hr at 140 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to afford 5-chloro-6, 7-dimethoxy-1, 1-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] [1, 3] azasilin-4 (1H) -one 87 (200 mg, 70%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 286.16.

[0391] Step 4. Preparation of 3- ( (2- (benzyloxy) -4, 6-dimethylpyridin-3-yl) methyl) -5-chloro-6, 7-dimethoxy-1, 1-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] [1, 3] azasilin-4 (1H) -one (88)

[0392] A mixture of 5-chloro-6, 7-dimethoxy-1, 1-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] [1, 3] azasilin-4 (1H) -one 87 (700 mg, 2.5 mmol, 1 equiv) , 2- (benzyloxy) -3- (chloromethyl) -4, 6-dimethylpyridine A (979 mg, 3.75 mmol, 1.5 equiv) , K2CO3 (690 mg, 5 mmol, 2 equiv) and NaI (195 mg, 1.3 mmol, 0.5 equiv) in MeCN (20 mL) was stirred for overnight at 70 ℃ under nitrogen atmosphere. The crude product was purified by reverse phase flash with the following conditions (H2O: ACN = 4: 1) to afford 3- ( (2- (benzyloxy) -4, 6-dimethylpyridin-3-yl) methyl) -5-chloro-6, 7-dimethoxy-1, 1-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] [1, 3] azasilin-4 (1H) -one 88 (400 mg, 31%) as a white solid. LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 511.17. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.39 -7.28 (m, 3H) , 7.06 (s, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 5.38 (s, 2H) , 4.78 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 2.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 0.14 (s, 6H) .

[0393] Step 5. Preparation of 5-chloro-3- ( (4, 6-dimethyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -6, 7-dihydroxy-1, 1-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] [1, 3] azasilin-4 (1H) -one (89)

[0394] To a mixture of 3- ( (2- (benzyloxy) -4, 6-dimethylpyridin-3-yl) methyl) -5-chloro-6, 7-dimethoxy-1, 1-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] [1, 3] azasilin-4 (1H) -one 88 (400 mg, 0.78 mmol, 1 equiv) in DCM (20 ml) at 0 ℃ was added BBr3 (3.9 ml, 3.9 mmol, 5 equiv) . The mixture was stirred for 2 h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was quenched with water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to afford 5-chloro-3- ( (4, 6-dimethyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -6, 7-dihydroxy-1, 1-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] [1, 3] azasilin-4 (1H) -one 89 (170 mg, 46%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 393.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.36 (s, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 5.72 (s, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 2.67 -2.49 (m, 2H) , 2.07 -1.86 (m, 6H) , -0.03 (d, J = 23.8 Hz, 6H) .

[0395] Step 6. tert-butyl ( (1r, 4r) -4- (9-chloro-7- ( (4, 6-dimethyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -2, 5, 5-trimethyl-8-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydro- [1, 3] dioxolo [4', 5': 4, 5] benzo [1, 2-d] [1, 3] azasilin-2-yl) cyclohexyl) carbamate (90)

[0396] A mixture of 5-chloro-3- ( (4, 6-dimethyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -6, 7-dihydroxy-1, 1-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] [1, 3] azasilin-4 (1H) -one 89 (50 mg, 0.13 mmol, 1 equiv) , tert-butyl ( (1r, 4r) -4-ethynylcyclohexyl) carbamate B (43 mg, 0.2 mmol, 1.5 equiv) , Ru3 (CO) 12 (7 mg, 0.01 mmol, 0.1equiv) and BippyPhos (10 mg, 0.02 mmol, 0.2 equiv) in dioxane (5 mL) was stirred for overnight at 120 ℃ under nitrogen atmosphere. The crude product was purified by reverse phase flash with the following conditions (H2O: ACN 2: 1) to afford tert-butyl ( (1r, 4r) -4- (9-chloro-7- ( (4, 6-dimethyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -2, 5, 5-trimethyl-8-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydro- [1, 3] dioxolo [4', 5': 4, 5] benzo [1, 2-d] [1, 3] azasilin-2-yl) cyclohexyl) carbamate 90 (3 mg, 3.7%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 616.25.

[0397] Step 7. Preparation of 2- ( (1r, 4r) -4-aminocyclohexyl) -9-chloro-7- ( (4, 6-dimethyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -2, 5, 5-trimethyl-6, 7-dihydro- [1, 3] dioxolo [4', 5': 4, 5] benzo [1, 2-d] [1, 3] azasilin-8 (5H) -one (EXAMPLE 66)

[0398] To a stirred solution of tert-butyl ( (1r, 4r) -4- (9-chloro-7- ( (4, 6-dimethyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -2, 5, 5-trimethyl-8-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydro- [1, 3] dioxolo [4', 5': 4, 5] benzo [1, 2-d] [1, 3] azasilin-2-yl) cyclohexyl) carbamate 90 (3 mg, 0.005 mmol, 1 equiv) in MeOH (2 mL) was added HCl / EA (4M, 0.5 mL) . The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The crude product was purified by reverse phase flash with the following conditions (H2O: ACN 3: 1) to afford 2- ( (1r, 4r) -4-aminocyclohexyl) -9-chloro-7- ( (4, 6-dimethyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) methyl) -2, 5, 5-trimethyl-6, 7-dihydro- [1, 3] dioxolo [4', 5': 4, 5] benzo [1, 2-d] [1, 3] azasilin-8 (5H) -one EXAMPLE 66 (2 mg, 80%) . LCMS: m / z (ESI) , [M+H] + = 516.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.35 (s, 1H) , 9.76 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 2.60 (s, 2H) , 1.93 (d, J = 8.2 Hz, 6H) , 1.77 -1.55 (m, 8H) . BIOLOGICAL ASSAY Assay 1: Enzymatic assay

[0399] Recombinant EZH1, EZH2, and EZH2 Y646F was purchased from BPS Bioscience with catalogue numbers 51007, 51004, and 51017, respectively. The inhibition potency of compounds against these enzymes was assessed using Homogenous Time Resolved Fluorescence approach.

[0400] In brief, recombinant kinases were pre-incubated in the presence or absence of compound at room temperature for 30 minutes. The reaction was initiated by the addition of the SAM and H3 (1-50) lysine 27 un-methylated biotinylated peptide. After 3 hours incubation, the reaction was stopped by the addition of the detection reagent mix containing Eu3+-cryptate labelled anti-H3K27me3 detection antibody and XL665-conjugated Streptavidin (SA-XL665) . The fluorescence was measured at 615nm and 665 nm, respectively with excitation wavelength at 320 nm. The calculated signal ratio of 665 nm / 615 nm is proportional to the kinase activity. The concentration of compound producing 50%inhibition of the respective kinase (IC50) was calculated using four-parameter logistic fit with XLfit.

[0401] Results are shown in Table 3. Table 3. EZH1, EZH2, and EZH2 (Y646F) mutant enzymatic activity Assay 2: Cell-based assay to detect H3K27me3

[0402] Exponentially growing cells were plated in 384-well plates at a density of 2х105 cells / mL (Karpas422) or 4х104 cells / mL (WSU-DLCL2) in a final volume of 15 L of assay medium (RPMI 1640 supplemented with 10%FBS) . Cells were treated with serial diluted compounds and incubated for 4 days at 37℃ and 5%CO2, relative humidity >90%. The level of H3K27me3 was detected using AlphaLISA Tri-Methyl-Histone H3 Lysine 27 (H3K27me3) Cellular Detection Kit (Perkin Elmer, AL722F) , according to the manufacturer’s instructions. The signal intensity of each well was measured by an EnVision multilabel plate reader (Perkin Elmer) . The concentration of compound producing 50%inhibition of H3K27me3 was calculated using a four-parameter logistic fit with Prism GraphPad (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA) .

[0403] Results are shown in Table 4. Table 4. Karpas422 and WSU-DLCL2 EZH2 mutants’ cellular PD (H3K27Me3)  activity Assay 3: Cell proliferation assay

[0404] Exponentially growing cells were plated in 384-well plates at a density of 5000 cells / mL (Karpas422) , 800 cells / mL (WSU-DLCL2) or 12000 cells / mL (Pfeiffer) in a final volume of 50 L of assay medium (RPMI 1640 supplemented with 10%FBS) . Cells were treated with serial diluted compounds and incubated for 8 days (WSU-DLCL2) or 11 days (Karpas422 and Pfeiffer) at 37℃ and 5%CO2, relative humidity >90%. Cell viability was measured by quantitation of ATP present in the cell cultures, by adding 25 L of Cell Titer Glo reagent to the cell plates. Luminescence was read in an EnVision multilabel plate reader (Perkin Elmer) . The concentration inhibiting cell viability by 50%was determined using a four-parameter logistic fit with XLfit.

[0405] Results are shown in Table 5. Table 5. Karpas422, WSU-DLCL2, and Pfeiffer EZH2 mutants cellular anti- proliferation activity a “-” indicates not tested. Assay 4: In Vitro Rat / Human Hepatocytes Clearance Assay

[0406] Rat hepatocytes in male gender and human hepatocytes in mixed gender were obtained from commercial vendors (e.g., BioreclamationIVT) and stored at -150℃prior to use. 10 mM stock solutions of tested compounds were prepared in DMSO. Thawing medium and supplement incubation medium (serum-free) were placed in a 37℃ water bath for at least 15 minutes prior to use. Stock solutions were diluted to 100 μM by combining 198 μL acetonitrile and 2 μL of 10 mM stock solution.

[0407] Vials of cryopreserved hepatocytes were removed from storage, ensured that vials remain at cryogenic temperatures. The vials were thawed in a 37℃ water bath with gently shaking. Vials were kept in a water bath until all ice crystals had dissolved and were no longer visible. Vials were sprayed with 70%ethanol before being transferred to a biosafety cabinet. And then the contents were poured into the 50 mL thawing medium conical tube. Vials were centrifuged at 100 g for 10 minutes at room temperature. Thawing medium was aspirated and hepatocytes were re-suspended with serum-free incubation medium to yield ～1.5 × 106 cells / mL.

[0408] Cell viability and density were counted using a Trypan Blue exclusion, and then cells were diluted with serum-free incubation medium to a working cell density of 1×106 viable cells / ml. A portion of the hepatocytes at 1×106 viable cells / mL was boiled for 10 min prior to adding to the plate as negative control to eliminate the enzymatic activity so that little or no substrate turnover should be observed. The inactivated hepatocytes were used to prepare negative samples, which were used to exclude the misleading factor that resulted from instability of chemical itself.

[0409] Aliquots of 247.5 μL hepatocytes were dispensed into each well of a 96-well non-coated plate. The plate was placed in the incubator on an orbital shaker for approximately 10 minutes. Aliquots of 2.5 μL of the 100 μM test compounds were added into respective wells of the non-coated 96-well plate to start the reaction. This assay was performed in duplicate. The plate was incubated in the incubator on an orbital shaker for the designed time points. 20 μL of contents were transferred and mixed with 6 volumes (120 μL) of cold acetonitrile with internal standard to terminate the reaction at time points of 5, 15, 30, 45, 60, 80 and 100 minutes. Samples were centrifuges for 20 minutes at 4000 g and aliquots of 100 μL of the supernatants were used for LC-MS / MS analysis for measurement of test compounds.

[0410] In vitro hepatocyte clearance was estimated based on determination of elimination half-life (T1 / 2) of compounds disappearance from their initial concentrations. Peak area ratios of each compound (test or control) to IS was calculated. Ln (%Control) versus Incubation Time (min) curve was plotted, and the slope of a linear fitting line was calculated. Drug elimination rate constant k (min-1) , T1 / 2 (min) , and in vitro intrinsic clearance CLint (μL / min / E6) was calculated according to the following equations: k = -slope T1 / 2 = 0.693 / k CLint = k / Chep where Chep (cells×μL-1) is the cell concentration in the incubation system. Assay 5: Procedure for Log D Determination

[0411] 10 μL of working solution of each cassette is placed in order into respective 96-well rack position (Log D plate) . Add 500 μL of saturated octanol into each vial of the above cap-less Log D plate followed by the addition of 500 μL of saturated phosphate buffer. Seal with a moulded PTFE / SIL 96-Well Plate Cover.

[0412] The Log D plate is transferred to the Eppendorf Thermomixer Comfort plate shaker and shaken at 25℃, 2,000 rpm for 2 hours.

[0413] The samples are centrifuged at 4,000 rpm at 25℃ for 30 minutes to separate the phases. Pipette and syringe are used to pipette about 100 μL from the octanol and buffer phases to a new 96-well plate, respectively.

[0414] 5 μL of octanol sample is transferred to a new 96-well plate, followed by addition of 495 μL of a mixture of H2O and acetonitrile containing internal standard (1: 1) as 100 fold octanol samples. Vortex for 5 minutes at 1,000 rpm.

[0415] 50 μL of 100 fold samples are transferred to new 96-well plate, followed by addition of 450 μL of a mixture of H2O and acetonitrile containing internal standard (1: 1) as 1,000 fold octanol samples. Vortex for 5 minutes at 1,000 rpm.

[0416] The 1,000 folds octanol samples are serially diluted into 10,000, 100,000 and 1,000,000 folds with a mixture of H2O and acetonitrile containing internal standard (1: 1) .

[0417] 50 μL of buffer samples are transferred to new 96-well plate, followed by addition of 450 μL of a mixture of H2O and acetonitrile containing internal standard (1: 1) as 10 fold buffer samples. Vortex for 5 minutes at 1,000 rpm.

[0418] The 10 fold buffer samples are serially diluted into 100, 1,000 and 10,000 folds with a mixture of H2O and acetonitrile containing internal standard (1: 1) . The samples are evaluated by LC / MS / MS analysis. All compounds are tested in singlicate. The concentrations of test compound in octanol / buffer solution are evaluated by LC / MS / MS. Calculate the Log D value of the test compound as follows: DF means the dilution factor. Assay 6: Procedure for Protein Binding Measurements in Human Plasma by  Using Equilibrium Dialysis

[0419] Add 597 μL of blank plasma into each vial of a new plastic plate or separate plastic tube by addition of 3 μL of the working solution of each cassette, vortex at 1,000 rpm for 5 minutes. The final percent volume of organic solvent is 0.5%and the final concentration for test compound is 5 μM. Immediately transfer 50 μL of the spiked plasma suspension to a 96-well plate to act as T=0 control sample. The samples are treated the same as the samples after incubation. Place all remaining spiked plasma in the incubator for the duration of the study.

[0420] Place inserts open end up into the wells of the base plate. Add 500 μL of phosphate buffer (pH 7.4) to the buffer chamber, which is indicated by the white ring. Add 300 μL of spiked plasma sample into the sample chamber, which is indicated by the red ring. Cover the unit with gas permeable lid and incubate for 18 hours at 37℃at 300 rpm with 5%CO2 on an orbital shaker in the CO2 incubator. At the end of incubation, remove lid and pipette 50 μL of post-dialysis samples from both buffer and plasma chambers into separated 96-well plate for analysis, respectively.

[0421] At the same time, the remaining spiked plasma sample in the plastic plate or separate plastic tube is incubated for 18 hours at 37℃ with 5%CO2 in the CO2 incubator. At T=18 hours, transfer 50 μL of the original spiked plasma suspension to the 96-well plate for analysis. Add 50 μL of Human plasma to the buffer samples, and an equal volume of PBS to the collected plasma samples. Vortex the plate at 1,000 rpm for 2 minutes and add 400 μL of acetonitrile containing an appropriate internal standard (IS) to precipitate protein and release compound. Vortex at 1,000 rpm for 10 minutes. Centrifuge for 30 minutes at 4,000 rpm. Transfer 250 μL of the supernatant to new 96-well plates and centrifuge again (4,000 rpm, 30 minutes) . Then transfer 100 μL of the supernatant to new 96-well plates for analysis. Add 100 μL of distilled water to each sample and vortex for 5 minutes at 1,000 rpm for analysis by LC-MS / MS. All compounds are tested in singlicate at 5 μM in human plasma.

[0422] Calculate the percentage of unbound, percentage of bound and recovery of test compound as follows: %Unbound = (Conc. buffer chamber  / Conc. plasma chamber) × 100% %Bound = 100%-%Free %Recovery = (500 × Conc. buffer chamber + 300 × Conc. plasma chamber)  /  (300 × Conc. Total sample) × 100 Remaining%= Conc. 18hr  / Conc. 0hr × 100% Assay 7: Procedure for the Caco-2 intrinsic permeability assay

[0423] Remove the Caco-2 plate from the incubator. Next, wash the monolayer, exchange the volume two times using pre-warmed HBSS (25 mM MES, pH 6.5 for apical compartment, 25 mM HEPES, pH 7.4 for basolateral compartment) . Then incubate the plate under gentle shaking (480 rpm) for 30 minutes at 37 ℃.

[0424] Prepare stock solutions of test compounds and control compounds in DMSO and dilute with HBSS (25 mM MES, pH 6.5, containing 50 μM quinidine, 30 μM benzbromarone, 20 μM sulfasalazine) to reach the final concentration of 10 μM. The final concentration of DMSO in the incubation system is less than 1%.

[0425] To determine the rate of drug transport in the apical to basolateral direction, add 210 μL of the test compound to the Transwell insert (apical compartment) . Then transfer 10 μL sample immediately to 90 μL HBSS (25 mM HEPES, pH 7.4, containing 50 μM quinidine, 30 μM benzbromarone, 20 μM sulfasalazine) . Fill the wells in the receiver plate (basolateral compartment) with 800 μL of HBSS (25 mM HEPES, pH 7.4, containing 50 μM quinidine, 30 μM benzbromarone, 20 μM sulfasalazine) .

[0426] Incubate at 37 ℃ with shaking at 480 rpm on a rotary shaker over the course of 120 minutes.

[0427] Transfer 10 μL of samples from donor sides (apical compartment) to 90 μL HBSS (25mM HEPES, pH 7.4, containing 50 μM quinidine, 30 μM benzbromarone, 20 μM sulfasalazine) in a new 96-well plate at time points 45 and 120 min. Remove 100 μL directly from receiver sides (basolateral compartment) and transfer to new 96-well plates at time points 45 and 120 min. Replace volume taken from receiver side with fresh HBSS (25 mM HEPES, pH 7.4, containing 50 μM quinidine, 30 μM benzbromarone, 20 μM sulfasalazine) .

[0428] Add 3 volume of cold acetonitrile containing an appropriate internal standard into each well of the plate. Vortex for 5 minutes. Samples are centrifuged at 4,000 rpm for 20 minutes. An aliquot of 50 μL of the supernatant is used for LC / MS / MS analysis. Supernatant from 4 different samples are pooled together for the analysis. All incubations are performed in singlet.

[0429] To determine the Lucifer Yellow leakage after 2-hour transport period, prepare stock solutions of Lucifer Yellow in DMSO and dilute with HBSS (25 mM HEPES, pH 7.4) to reach the final concentration of 100 μM. Add 200 μL of the Lucifer Yellow solution to the Transwell insert (apical compartment) . Fill the wells in the receiver plate (basolateral compartment) with 800 μL of HBSS (25 mM HEPES, pH 7.4) . Incubate at 37 ℃ with shaking at 480 rpm on a rotary shaker for 30 minutes. Remove 50 μL directly from the apical and basolateral wells (using the basolateral access holes) and transfer to new 96 wells plates. Measure Lucifer Yellow fluorescence (to monitor monolayer integrity) in a fluorescence plate reader at 485 nM excitation and 530 nM emission.

[0430] Stock solutions of test compounds and controls in DMSO are diluted with HBSS (25 mM HEPES, pH 7.4, containing 50 μM quinidine, 30 μM benzbromarone, 20 μM sulfasalazine) to reach the final concentrations of 1, 500, 500, 167, 55.6, 18.5 and 6.17 nM. Then quenching and processing steps are the same as for test samples. Area ratios are used to create calibration curves.

[0431] Data calculation: The apparent permeability (Papp) , in units of centimeter per second, can be calculated for Caco-2 drug transport assays using the following equation: CR is the concentration of the receiver side at respective time point, CD is the  concentration of the donor side at respective time point. Area is the surface area of the membrane (0.33 cm2 for HTS Transwell-24 Well Permeable Supports) , and time is the 4500 seconds (75 × 60 seconds) .

[0432] Results of Assays 4-7 are shown in Table 6. Table 6. In vitro metabolic stability of EZH1 / 2 inhibitors a “-” indicates not tested.

[0433] The foregoing description is considered as illustrative only of the principles of the present disclosure. Further, since numerous modifications and changes will be readily apparent to those skilled in the art, it is not desired to limit the invention to the exact construction and process shown as described above. Accordingly, all suitable modifications and equivalents may be considered to fall within the scope of the invention as defined by the claims that follow.

Claims

1.A compound having Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,whereinR1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, -O (R11) , -S (R11) , -S (O) (R11) , -N (R12) 2, and haloalkyl;each of R11 and R12 is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl and hydroxylalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more Ra;R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, -O (R21) , -S (R21) , -N (R22) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more Ra;each of R21 and R22 is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more Ra;each of R3 and R4 is independently selected from hydrogen, halogen or alkyl;or R3 taken together with R4 and the intervening atoms therebetween form a heterocyclyl or heteroaryl optionally substituted with one or more Ra;R5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more Ra;R6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl optionally substituted with one or more Ra;each of R7, R8, R9, and R10 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, and haloalkyl are optionally substituted with one or more Ra;Y is C (RY1) (RY2) or N (RY3) ;each of RY1, RY2 and RY3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, -C (O) ORY11, -C (O) N (RY21) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl are optionally substituted with one or more Ra;each of RY11 and RY21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl and haloalkyl;or RY1 taken together with RY2 and the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ra;each Ra is independently selected from hydrogen, hydroxyl, cyano, halogen, alkyl, -O (Ra1) , -S (Ra1) , -N (Ra2) 2, -N (O) (Ra2) 2, -C (O) Ra1, -C (O) ORa1, -C (O) N (Ra2) 2, -S (O) Ra1, -S (O) 2Ra1, -N (Ra2) C (O) Ra1, and haloalkyl; andeach of Ra1 and Ra2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxylalkyl and a protecting group.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having a Formula (Ia) or Formula (Ib) : wherein X is -C (RX1) (RX2) -or -Si (RX1) (RX2) -, each of RX1 and RX2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, and alkyl.3.The compound of claim 1 or claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from halogen, alkyl, -O (R11) , -S (R11) or -S (O) (R11) .4.The compound of claim 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R11 is hydrogen or C1-3 alkyl optionally substituted with one or more Ra.5.The compound of any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -SCH3 or -S (O) CH3.6.The compound of any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is alkyl optionally substituted with one or more Ra.7.The compound of claim 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is C1-3 alkyl optionally substituted with one or more Ra.8.The compound of claim 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is methyl.9.The compound of any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 is halogen or alkyl.10.The compound of claim 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 is halogen or C1-3 alkyl.11.The compound of claim 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 is -F, -Cl or methyl.12.The compound of any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl, each optionally substituted with one or more Ra.13.The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is hydrogen, -F, -Cl, -Br or -CN.14.The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is alkyl, alkenyl, or alkynyl.15.The compound of claim 14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is methyl, ethyl, isopropyl, ethenyl or ethynyl.16.The compound of any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is cycloalkyl, aryl or heteroaryl, each optionally substituted with one or more Ra.17.The compound of claim 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is selected from the group consisting of 18.The compound of any one of claims 1 to 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is C (RY1) (RY2) .19.The compound of claim 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RY1 is hydrogen or halogen, and RY2 is alkyl, cycloalkylalkyl, or heterocyclylalkyl, wherein the alkyl, cycloalkylalkyl and heterocyclylalkyl are independently optionally substituted with one or more Ra.20.The compound of claim 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ra is halogen, alkyl, -O (Ra1) , -N (Ra2) 2, -N (O) (Ra2) 2, or haloalkyl.21.The compound of claim 19 or claim 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RY2 is selected from the group consisting of: 22.The compound of claim 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RY1 taken together with RY2 and the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ra.23.The compound of claim 22, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RY1 taken together with RY2 and the carbon atom to which they are attached form each optionally substituted with one or more Ra.24.The compound of claim 23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ra is halogen, alkyl, or haloalkyl.25.The compound of any one of claims 1 to 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is N (RY3) .26.The compound of claim 25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RY3 is -C (=O) ORY11 or alkyl optionally substituted with one or more Ra.27.The compound of claim 26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RY3 is 28.The compound of any one of claims 1 to 27, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein both R7 and R8 are hydrogen.29.The compound of any one of claims 1 to 27, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein one of R7 and R8 is hydrogen, the other is alkyl optionally substituted with one or more Ra.30.The compound of any one of claims 1 to 27, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein one of R7 and R8 is hydrogen, the other is 31.The compound of any one of claims 1 to 30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein both R9 and R10 are hydrogen.32.The compound of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is hydrogen or halogen.33.The compound of claim 33, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is -H or -Br.34.The compound of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is -CH2-or -Si (CH3) 2-.35.A compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.36.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-35 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.37.A method for treating EZH1-and / or EZH2-mediated disease in a subject in need thereof, comprising administering an effective amount of a compound of any one of claims 1-35 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of claim 36 to the subject.38.The method of claim 37, wherein the EZH1-and / or EZH2-mediated disease is selected from a proliferative disease, inflammatory disease, autoimmune disease, genetic disease, hematological disease, neurological disease, painful condition, psychiatric disorder, or metabolic disorder.39.The method of claim 38, wherein the proliferative disease is cancer.40.The method of claim 39, wherein the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, prostate cancer, colon cancer, renal cell carcinoma, glioblastoma multiforme cancer, bladder cancer, melanoma, bronchial cancer, lymphoma, cholangiosarcoma, multiple myeloma, lung cancer, ovarian cancer, and liver cancer.41.A method for inhibiting EZH1 and / or EZH2 in a subject in need thereof, comprising administering an effective amount of a compound of any one of claims 1-35 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of claim 36 to the subject.42.Use of a compound of any one of claims 1-35 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of claim 36, in the manufacture of a medicament for treating EZH1-and / or EZH2-mediated disease.43.A compound of any one of claims 1-35 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of claim 36, for treating EZH1-and / or EZH2-mediated diseases.

Images