Macrocyclic compound, pharmaceutical composition and use thereof

Abstract

The present invention discloses macrocyclic compound, pharmaceutical composition and use thereof. The present invention provides a compound represented by formula (I), a solvate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of the present disclosure are useful as inhibitors of TNFα, and are useful for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders.

Description

MACROCYCLIC COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF

[0001] The present invention claims the priority of the PCT / CN2024 / 075030, filed on January 31, 2024, and the priority of the PCT / CN2024 / 141170, filed on December 20, 2024, the contents of which are incorporated herein by their entirety.Field of invention

[0002] The present invention relates to macrocyclic compound, pharmaceutical composition and use thereof.

[0003] Prior arts

[0004] Tumour Necrosis Factor alpha (TNFα) is a homotrimer protein consisting of 157 amino acids. TNFα is initially expressed as a trimeric type II transmembrane protein and can be cleaved by the metalloproteinase TNF-converting enzyme to give rise to soluble extracellular TNF. Both the transmembrane and soluble forms of TNFα form biologically active trimeric complexes that signal through TNF receptors 1 and 2. The binding of TNF to either TNFR1 or TNFR2 can ultimately activate the transcription factor nuclear factor-κB (NF‐κB) , but the signalling cascades that lead from each receptor to NF‐κB activation are markedly different. These complexities, together with the diverse regulation of the expression of TNF itself, result in finely tuned, cell type-specific responses to TNF. The inappropriate or excessive activation of TNFα signaling is associated with chronic inflammation and can eventually lead to the development of pathological complications such as autoimmune diseases. (Brenner D., et al., Nat. Rev. Immunol., 2015, 15, 362–374; Kalliolias, G.D., et al., Nat. Rev. Rheumatol., 2016, 12, 49–62. ) .

[0005] Due to its role as a major regulator of inflammatory responses, a number of TNFα modulating agents have been developed, including adalimumab, golimumab, certolizumab pegol, infliximab, and etanercept. Infliximab is a chimeric antibody with murine amino acid sequences in the Fab region. Adalimumab and golimumab have human amino acid sequences. Certolizumab pegol is a Fab humanized fragment chemically linked to polyethylene glycol. Etanercept is a fusion protein between the TNF receptor extracellular domain and the Fc portion of a human IgG1. (Jang, D.I., et al., Int. J. Mol. Sci., 2021, 22, 1–16; Willrich, M.A., et al., Transl. Res., 2015, 165, 270–282) .

[0006] Being modulators of human TNFα activity, the disclosed compounds are beneficial in the treatment and / or prevention of various human diseases. These include inflammatory and autoimmune disorders, neurological and neurodegenerative disorders, pain and nociceptive disorders, cardiovascular disorders, metabolic disorders, ocular disorders, and oncological disorders. As small molecules, they may offer advantages over biologics. Small molecules with good biological activity are still needed.

[0007] Content of the present invention

[0008] The present invention relates to macrocyclic compound, pharmaceutical composition and use thereof. The compounds of the present disclosure are useful as inhibitors of TNFα, and are useful for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders.

[0009] The present disclosure provides a compound represented by formula (I) , a solvate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0010] wherein,

[0011] L is - (CRaRb) n1-, - (CRcRd) n2-Y1- (CReRf) n3-*, - (CRcRd) n4-Y2- (CReRf) n5-*, or - (CRcRd) n6-Y3- (CReRf) n7-*;

[0012] "*" represents the position where L is connected with benzene;

[0013] Ra and Rb are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C1-6 haloalkoxy;

[0014] n1 is 3, 4 or 5;

[0015] zero or one -CRaRb-is replaced with -Y-;

[0016] -Y-is m1 is 1, 2, 3 or 4, Ry is independently deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl, p1 is 0, 1, 2, 3 or 4; Rya and Ryb are independently H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0017] n2 is 0, 1, 2 or 3;

[0018] n3 is 0, 1, 2 or 3;

[0019] n2+n3=1, 2 or 3;

[0020] -Y1-is -CRa1=CRa2-, or

[0021] Ra1 and Ra2 are independently H, halogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0022] m2 is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0023] Ry1 is independently deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 haloalkyl, -CN, or C1-6 alkyl substituted by one, two, or three deuterium;

[0024] ring A is C3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl;

[0025] n4 is 0, 1 or 2;

[0026] n5 is 0, 1 or 2;

[0027] n4+n5=0, 1 or 2;

[0028] -Y2-is

[0029] "**" represents the position where -Y2-is connected with - (CReRf) n5-;

[0030] m3 is independently 0, 1, 2 or 3;

[0031] Ry2 is independently halogen, deuterium, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0032] -Y3-is

[0033] "***" represents the position where -Y3-is connected with - (CReRf) n7-;

[0034] n6 is 0, or 1;

[0035] n7 is 0, or 1;

[0036] n6+n7=0, or 1;

[0037] Ry3 is independently halogen, deuterium, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0038] m4 is independently 0, 1, 2 or 3;

[0039] Rc and Rd are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxy or C1-6 alkyl;

[0040] Re and Rf are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxy or C1-6 alkyl;

[0041] X1 and X2 are independently N or -CRX1;

[0042] RX1 is independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0043] is a single bond or double bond;

[0044] when is a single bond, X3 is -C (O) -; X4 is N or CH;

[0045] when is a double bond, X3 is N; X4 is C;

[0046] R1 and R2 are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, -R3-R4, 5-12 membered heteroaryl, or 5-12 membered heteroaryl substituted by one, two, or three R2-1;

[0047] R2-1 is independently -OH, =O, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, - (CR2aR2b) 0-3NR2cR2d, or -CONR2cR2d;

[0048] R2a, R2b, R2c and R2d are independently H or C1-6 alkyl;

[0049] -R3-is independently a bond, 5-6 membered heteroarylene, or 5-6 membered heteroarylene substituted by one, two, or three R3-1;

[0050] R4 is independently C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 5-12 membered hetercycloalkenyl, 5-12 membered heteroaryl, C6-10 aryl, -C1-6 alkylene-C3-12 cycloalkyl, -C1-6 alkylene-3-12 membered heterocycloalkyl, -C1-6 alkylene-5-12 membered hetercycloalkenyl, -C1-6 alkylene-5-12 membered heteroaryl, -C1-6 alkylene-C6-10 aryl, -M-C3-12 cycloalkyl, -M-3-12 membered heterocycloalkyl, -M-5-12 membered hetercycloalkenyl, -M-5-12 membered heteroaryl, -M-C6-10 aryl, C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-1, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R4-2, 5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-3, -C1-6 alkylene-C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-4, -C1-6 alkylene-3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R4-5, or -C1-6 alkylene-5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-6, 5-12 membered heteroaryl substituted by one, two, or three R4-1, C6-10 aryl substituted by one, two, or three R4-1, -C1-6 alkylene-5-12 membered heteroaryl substituted by one, two, or three R4-1, -C1-6 alkylene-C6-10 aryl substituted by one, two, or three R4-1, -M-C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-1, -M-3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R4-1, -M-5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-1, -M-5-12 membered heteroaryl substituted by one, two, or three R4-1, -M-C6-10 aryl substituted by one, two, or three R4-1 or

[0051] M is -O-, -S-, or -NR2c-;

[0052] R3-1 is independently -OH, -CN, halogen, -NR3aR3b, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl;

[0053] R31 and R32 are independently C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl;

[0054] or,  is wherein Z1, Z2 and Z3 are independently -CH2-, -NH-, -O-, or -S-; R33 is independently halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl; t is 0, 1, 2 or 3;

[0055] R4-1, R4-2, R4-3, R4-4, R4-5 and R4-6 are independently -OH, -CN, halogen, -NR3aR3b, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, =O, -CO-NR3aR3b,  -NR3a-CO-R3e, -COOR3f, C1-6 alkyl substituted by one, two, or three R3g;

[0056] R3a and R3b are independently H, deuterium, C1-6 alkyl, or C1-6 alkyl substituted by one, two, or three R3a-1, wherein the R3a-1 is independently -NH2, -COOH, or -CONH2;

[0057] R3c is independently H, deuterium, or C1-6 alkyl;

[0058] R3d is independently H, deuterium, -NH2, or C1-6 alkyl;

[0059] R3e is C1-6 alkyl substituted by one, two, or three R3e-1, wherein the R3e-1 is independently -NH2, -COOH, or -CONH2;

[0060] R3f is H, deuterium, or C1-6 alkyl;

[0061] R3g is independently D, -OH, -NR2cR2d, C1-6 alkoxy, or C3-6 cycloalkyl;

[0062] R3h is independently H, halogen, deuterium, or C1-6 alkyl;

[0063] R5 is independently C1-6 alkyl, deuterium, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or halogen;

[0064] or, two adjacent R5 together with the carbon atom to which they are attached form C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, C3-6 cycloalkyl substituted by one, two, or three R5-1, or 3-6 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R5-1;

[0065] R5-1 is independently C1-6 alkyl, deuterium, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or halogen;

[0066] R6a and R6b are independently H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl;

[0067] u is 0, 1, 2 or 3;

[0068] all the above heterocycloalkyl independently refer to heterocycloalkyl in which heteroatom is independently N, O, or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0069] all the above heteroarylene independently refer to heteroarylene in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0070] all the above heterocycloalkenyl independently refer to hetercycloalkenyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0071] all the above heteroaryl independently refer to heteroaryl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4.

[0072] The present disclosure provides a compound represented by formula (I) , a solvate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0073] wherein,

[0074] L is - (CRaRb) n1-, - (CRcRd) n2-Y1- (CReRf) n3-*, - (CRcRd) n4-Y2- (CReRf) n5-*, or - (CRcRd) n6-Y3- (CReRf) n7-*;

[0075] "*" represents the position where L is connected with benzene;

[0076] Ra and Rb are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C1-6 haloalkoxy;

[0077] n1 is 3, 4 or 5;

[0078] zero or one -CRaRb-is replaced with -Y-;

[0079] -Y-is m1 is 1, 2, 3 or 4, Ry is independently deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl, p1 is 0, 1, 2, 3 or 4; Rya and Ryb are independently H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0080] n2 is 0, 1, 2 or 3;

[0081] n3 is 0, 1, 2 or 3;

[0082] n2+n3=1, 2 or 3;

[0083] -Y1-is -CRa1=CRa2-, or

[0084] Ra1 and Ra2 are independently H, halogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0085] m2 is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0086] Ry1 is independently deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 haloalkyl, -CN, or C1-6 alkyl substituted by one, two, or three deuterium;

[0087] ring A is C3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl;

[0088] n4 is 0, 1 or 2;

[0089] n5 is 0, 1 or 2;

[0090] n4+n5=0, 1 or 2;

[0091] -Y2-is

[0092] "**" represents the position where -Y2-is connected with - (CReRf) n5-;

[0093] m3 is independently 0, 1, 2 or 3;

[0094] Ry2 is independently halogen, deuterium, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0095] -Y3-is

[0096] "***" represents the position where -Y3-is connected with - (CReRf) n7-;

[0097] n6 is 0, or 1;

[0098] n7 is 0, or 1;

[0099] n6+n7=0, or 1;

[0100] Ry3 is independently halogen, deuterium, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0101] m4 is independently 0, 1, 2 or 3; Rc and Rd are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxy or C1-6 alkyl;

[0102] Re and Rf are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxy or C1-6 alkyl;

[0103] X1 and X2 are independently N or -CRX1;

[0104] RX1 is independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0105] is a single bond or double bond;

[0106] when is a single bond, X3 is -C (O) -; X4 is N or CH;

[0107] when is a double bond, X3 is N; X4 is C;

[0108] R1 and R2 are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or -R3-R4;

[0109] -R3-is independently a bond, 5-6 membered heteroarylene, or 5-6 membered heteroarylene substituted by one, two, or three R3-1;

[0110] R4 is independently C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 5-12 membered hetercycloalkenyl, -C1-6 alkylene-C3-12 cycloalkyl, -C1-6 alkylene-3-12 membered heterocycloalkyl, -C1-6 alkylene-5-12 membered hetercycloalkenyl, C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-1, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R4-2, 5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-3, -C1-6 alkylene-C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-4, -C1-6 alkylene-3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R4-5, or -C1-6 alkylene-5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-6, or

[0111] R3-1 is independently -OH, -CN, halogen, -NR3aR3b, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl;

[0112] R31 and R32 are independently C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl;

[0113] or,  is wherein Z1, Z2 and Z3 are independently -CH2-, -NH-, -O-, or -S-; R33 is independently halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl; t is 0, 1, 2 or 3;

[0114] R4-1, R4-2, R4-3, R4-4, R4-5 and R4-6 are independently -OH, -CN, halogen, -NR3aR3b, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy , =O, -CO-NR3aR3b,  -NR3a-CO-R3e, -COOR3f, C1-6 alkyl substituted by one, two, or three R3g;

[0115] R3a and R3b are independently H, deuterium, C1-6 alkyl, or C1-6 alkyl substituted by one, two, or three R3a-1, wherein the R3a-1 is independently -NH2, -COOH, or -CONH2;

[0116] R3c is independently H, deuterium, or C1-6 alkyl;

[0117] R3d is independently H, deuterium, -NH2, or C1-6 alkyl;

[0118] R3e is C1-6 alkyl substituted by one, two, or three R3e-1, wherein the R3e-1 is independently -NH2, -COOH, or -CONH2;

[0119] R3f is H, deuterium, or C1-6 alkyl;

[0120] R3g is independently D, or -OH;

[0121] R5 is independently C1-6 alkyl, deuterium, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or halogen;

[0122] R6a and R6b are independently H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl;

[0123] u is 0, 1, 2 or 3;

[0124] all the above heterocycloalkyl independently refer to heterocycloalkyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0125] all the above heteroarylene independently refer to heteroarylene in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0126] all the above hetercycloalkenyl independently refer to hetercycloalkenyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4.

[0127] The present disclosure provides a compound represented by formula (I) , a solvate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0128] wherein,

[0129] L is - (CRaRb) n1-, - (CRcRd) n2-Y1- (CReRf) n3-*, - (CRcRd) n4-Y2- (CReRf) n5-*, or - (CRcRd) n6-Y3- (CReRf) n7-*;

[0130] "*" represents the position where L is connected with benzene;

[0131] Ra and Rb are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C1-6 haloalkoxy;

[0132] n1 is 3, 4 or 5;

[0133] zero or one -CRaRb-is replaced with -Y-;

[0134] -Y-is m1 is 1, 2, 3 or 4, Ry is independently deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl, p1 is 0, 1, 2, 3 or 4; Rya and Ryb are independently H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0135] n2 is 0, 1, 2 or 3;

[0136] n3 is 0, 1, 2 or 3;

[0137] n2+n3=1, 2 or 3;

[0138] -Y1-is -CRa1=CRa2-, or

[0139] Ra1 and Ra2 are independently H, halogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0140] m2 is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0141] Ry1 is independently deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0142] ring A is C3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl;

[0143] n4 is 0, 1 or 2;

[0144] n5 is 0, 1 or 2;

[0145] n4+n5=0, 1 or 2;

[0146] -Y2-is

[0147] "**" represents the position where -Y2-is connected with - (CReRf) n5-;

[0148] m3 is independently 0, 1, 2 or 3;

[0149] Ry2 is independently halogen, deuterium, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0150] -Y3-is

[0151] "***" represents the position where -Y3-is connected with - (CReRf) n7-;

[0152] n6 is 0, or 1;

[0153] n7 is 0, or 1;

[0154] n6+n7=0, or 1;

[0155] Ry3 is independently halogen, deuterium, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0156] m4 is independently 0, 1, 2 or 3; Rc and Rd are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxy or C1-6 alkyl;

[0157] Re and Rf are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxy or C1-6 alkyl;

[0158] X1 and X2 are independently N or -CRX1;

[0159] RX1 is independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0160] is a single bond or double bond;

[0161] when is a single bond, X3 is -C (O) -; X4 is N or CH;

[0162] when is a double bond, X3 is N; X4 is C;

[0163] R1 and R2 are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or -R3-R4;

[0164] -R3-is independently a bond, 5-6 membered heteroarylene, or 5-6 membered heteroarylene substituted by one, two, or three R3-1;

[0165] R4 is independently C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 5-12 membered hetercycloalkenyl, -C1-6 alkylene-C3-12 cycloalkyl, -C1-6 alkylene-3-12 membered heterocycloalkyl, -C1-6 alkylene-5-12 membered hetercycloalkenyl, C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-1, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R4-2, 5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-3, -C1-6 alkylene-C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-4, -C1-6 alkylene-3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R4-5, or -C1-6 alkylene-5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-6;

[0166] R3-1 is independently -OH, -CN, halogen, -NR3aR3b, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0167] R4-1, R4-2, R4-3, R4-4, R4-5 and R4-6 are independently -OH, -CN, halogen, -NR3aR3b, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or =O;

[0168] R3a and R3b are independently H, deuterium, or C1-6 alkyl;

[0169] R5 is independently C1-6 alkyl, deuterium, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, or C1-6 haloalkoxy;

[0170] R6a and R6b are independently H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl;

[0171] u is 0, 1, 2 or 3;

[0172] all the above heterocycloalkyl independently refer to heterocycloalkyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0173] all the above heteroarylene independently refer to heteroarylene in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0174] all the above hetercycloalkenyl independently refer to hetercycloalkenyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4.

[0175] In some preferred embodiments of the present invention, some groups in the compound shown in formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof are defined as follows, and the groups not mentioned are the same as those in any embodiments of the present invention (abbreviated as “in certain embodiments” ) .

[0176] In certain embodiments, Ra and Rb are independently H, or C1-6 alkyl.

[0177] In certain embodiments, n1 is 3, or 4.

[0178] In certain embodiments, m1 is 1.

[0179] In certain embodiments, Ry is independently halogen.

[0180] In certain embodiments, p1 is 2.

[0181] In certain embodiments, Rya and Ryb are independently H.

[0182] In certain embodiments, n3 is 0, 1, or 2.

[0183] In certain embodiments, Ra1 and Ra2 are H.

[0184] In certain embodiments, m2 is 0, 1, 2, or 3, preferably m2 is 0, 1, or 2.

[0185] In certain embodiments, Ry1 is independently deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -CN, or C1-6 alkyl substituted by one, two, or three deuterium, preferably Ry1 is independently halogen, or C1-6 alkyl.

[0186] In certain embodiments, ring A is C3-6 cycloalkyl.

[0187] In certain embodiments, n4 is 0.

[0188] In certain embodiments, n5 is 0.

[0189] In certain embodiments, -Y2-is

[0190] In certain embodiments, m3 is 0.

[0191] In certain embodiments, -Y3-is

[0192] In certain embodiments, n6 is 0.

[0193] In certain embodiments, n7 is 0.

[0194] In certain embodiments, m4 is 0.

[0195] In certain embodiments, Rc and Rd are independently H, deuterium, halogen, -OH, or C1-6 alkyl, preferably Rc and Rd are independently H, halogen, -OH, or C1-6 alkyl.

[0196] In certain embodiments, Re and Rf are independently H, halogen, -OH, or C1-6 alkyl.

[0197] In certain embodiments, RX1 is independently H, or halogen.

[0198] In certain embodiments, R1 is H, halogen, C1-6 alkyl, or -R3-R4, preferably R1 is independently H, halogen or C1-6 alkyl.

[0199] In certain embodiments, R2 is H, halogen, or -R3-R4.

[0200] In certain embodiments, -R3-is independently a bond, or 5-6 membered heteroarylene.

[0201] In certain embodiments, R4 is independently 3-12 membered heterocycloalkyl, C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-1, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R4-2, 5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-3, preferably R4 is independently, or  preferably R4 is independently 3-12 membered heterocycloalkyl, C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-1; or 5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-3.

[0202] In certain embodiments, -R3-R4 is independently -R4,

[0203] In certain embodiments, R4-1 and R4-3 are independently -NR3aR3b, C1-6 alkyl, or =O.

[0204] In certain embodiments, R3a and R3b are independently H.

[0205] In certain embodiments, R5 is independently C1-6 alkyl, C1-6 haloalkoxy or halogen, preferably R5 is independently C1-6 alkyl or C1-6 haloalkoxy.

[0206] In certain embodiments, R6a is H or deuterium, preferably R6a is H.

[0207] In certain embodiments, R6b is H, or C1-6 alkyl, preferably R6b is H.

[0208] In certain embodiments, R31 and R32 are independently C1-6 alkyl.

[0209] In certain embodiments, u is 0, 1, 2.

[0210] In certain embodiments, L is - (CRaRb) n1-;

[0211] n1 is 3, or 4;

[0212] Ra and Rb are independently H, or C1-6 alkyl;

[0213] zero or one -CRaRb-is replaced with -Y-;

[0214] -Y-is

[0215] m1 is 1, Ry is independently halogen, p1 is 2, and

[0216] Rya and Ryb are independently H.

[0217] In certain embodiments, L is - (CRcRd) n2-Y1- (CReRf) n3-*,

[0218] "*" represents the position where L is connected with benzene;

[0219] n2 is 0, 1, 2 or 3;

[0220] n3 is 0, 1, or 2;

[0221] n2+n3=1, 2 or 3;

[0222] -Y1-is -CRa1=CRa2-, or

[0223] Ra1 and Ra2 are H;

[0224] m2 is 0, 1, 2;

[0225] Ry1 is independently halogen;

[0226] ring A is C3-6 cycloalkyl;

[0227] Rc and Rd are independently H, halogen, -OH, or C1-6 alkyl; and

[0228] Re and Rf are independently H, halogen, -OH, or C1-6 alkyl.

[0229] In certain embodiments, n2 is 1.

[0230] In certain embodiments, n3 is 0.

[0231] In certain embodiments, n3 is 1.

[0232] In certain embodiments, m2 is 1.

[0233] In certain embodiments, -Y1-is

[0234] In certain embodiments, ring A is cyclopropyl.

[0235] In certain embodiments, Ry1 is independently C1-6 alkyl, preferably Ry1 is methyl.

[0236] In certain embodiments, Rc and Rd are H.

[0237] In certain embodiments, Re and Rf are H.

[0238] In certain embodiments, R2 is -R3-R4, 5-12 membered heteroaryl, or 5-12 membered heteroaryl substituted by one, two, or three R2-1.

[0239] In certain embodiments, R2-1 is independently -OH, =O, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, - (CR2aR2b) 0-3NR2cR2d , or -CONR2cR2d.

[0240] In certain embodiments, M is -O-, or -NH-.

[0241] In certain embodiments, R5 is C1-6 haloalkoxy.

[0242] In certain embodiments, u is 1.

[0243] In certain embodiments, each halogen is independently F, Cl, Br, or I, preferably each halogen is F.

[0244] In certain embodiments, each C1-6 alkyl is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, or t-butyl, preferably each C1-6 alkyl is methyl.

[0245] In certain embodiments, each C3-6 cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, preferably each C3-6 cycloalkyl is cyclopropyl, or cyclobutyl.

[0246] In certain embodiments, the 5-6 membered heteroarylene in R3 is a heteroarylene having 1, or 2 heteroatoms independently selected from N, preferably the 5-6 membered heteroarylene in R3 is pyridyl or pyrimidinyl.

[0247] In certain embodiments, the 3-12 membered heterocycloalkyl in R4 is a 3-6 membered heterocycloalkyl, preferably the 3-12 membered heterocycloalkyl in R4 is a 3 membered heterocycloalkyl, 4 membered heterocycloalkyl, 5 membered heterocycloalkyl, or 6 membered heterocycloalkyl, preferably the 3-12 membered heterocycloalkyl in R4 is

[0248] In certain embodiments, the 3-12 membered heterocycloalkyl in R4 is a 3-12 membered heterocycloalkyl having 1, or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting N and O.

[0249] In certain embodiments, the 3-12 membered heterocycloalkyl in R4 is monocyclic ring system, fused ring system, bridged ring system, or spiro ring system.

[0250] In certain embodiments, the 3-12 membered heterocycloalkyl in R4 is

[0251] In certain embodiments, the 5-12 membered hetercycloalkenyl in R4 is a 5-6 membered hetercycloalkenyl, , preferably, the 5-12 membered hetercycloalkeny is more preferably the 5-12 membered hetercycloalkenyl in R4 is

[0252] In certain embodiments,  in R4 is

[0253] In certain embodiments,  in R4 is

[0254] In certain embodiments, the 5-12 membered heteroary in R1 and R2 are independently formed by a phenyl fused with a 5-6 membered heterocycloalkyl, a phenyl fused with a 5-6 membered heteroaryl, a 6 membered heteroaryl fused with a 5-6 membered heterocycloalkyl, a 6 membered heteroaryl fused with a 5-6 membered hetercycloalkenyl, or a 6 membered heteroaryl fused with a 5-6 membered heteroary.

[0255] more preferably, the 5-12 membered heteroary in R1 and R2 are independently

[0256] In certain embodiments, the 5-12 membered heteroaryl in R4 is 5-6 membered heteroaryl.

[0257] In certain embodiments, the 5-12 membered heteroaryl in R4 is a 5-12 membered heteroaryl having 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, preferably, the 5-12 membered heteroaryl in R4 is

[0258] In certain embodiments, the 5-12 membered hetercycloalkeny in R4 is a 5-12 membered hetercycloalkeny having 1, or 2 heteroatoms independently selected from N.

[0259] In certain embodiments, -R3-R4 is wherein Q1 is independently CH or N, Q2 is independently CH2, NH, or O.

[0260] In certain embodiments, the compound is represented by formula (I-1) , (I-2) or (I-3) :

[0261] wherein, R1 and R2 are independently H, halogen, or C1-6 alkyl, R3, R4, R5, R6a, R6b, X1, X2, X4 and u are as defined in any one of the embodiments herein; and "*a" means that when a carbon atom with "*a" is a chiral carbon atom, it is in an R configuration, an S configuration, or a mixture thereof.

[0262] In certain embodiments, the compound represented by formula (I-2) is a compound represented by formula (I-2-1) , (I-2-2) , (I-2-3) , (I-2-4) , (I-2-5) , (I-2-6) or (I-2-7) :

[0263] wherein, R1 is independently H, halogen, or C1-6 alkyl, R3, R4, R5, R6a, R6b, X1, X2, X4 and u are as defined in any one of the embodiments herein;

[0264] "*a" means that when a carbon atom with "*a" is a chiral carbon atom, it is in an R configuration, an S configuration, or a mixture thereof;

[0265] "*b" means that when a carbon atom with "*b" is a chiral carbon atom, it is (independently) in an R configuration, an S configuration, or a mixture thereof;

[0266] "*c" means that when a carbon atom with "*c" is a chiral carbon atom, it is (independently) in an R configuration, an S configuration, or a mixture thereof;

[0267] "*d" means that when a carbon atom with "*d" is a chiral carbon atom, it is in an R configuration, an S configuration, or a mixture thereof; and

[0268] "*e" means that when a carbon atom with "*e" is a chiral carbon atom, it is in an R configuration, an S configuration, or a mixture thereof.

[0269] In certain embodiments, the compound is represented by formula (I-1-a) , (I-1-b) or (I-1-c) :

[0270] wherein, R1, R5, Ra, Rb, R6a, R6b, X1, X2, and u are as defined in any one of the embodiments herein; "*a" , "*b" , "*c" , "*d" , and "*e" are defined herein.

[0271] In certain embodiments, the compound is represented by formula (I-2-a) , (I-2-b) or (I-2-c) :

[0272] wherein, R1, R5, Rc, Rd, Re, Rf, R6a, R6b, X1, X2, u, Ry1, and m2 are as defined in any one of the embodiments herein; "*a" , "*b" , and "*c" are defined herein.

[0273] In certain embodiments, the compound is represented by formula (I-3-a) :

[0274] wherein, R1, R5, Rc, Rd, Re, Rf, R6a, R6b, X1, X2, u, Ry2, and m3 are as defined in any one of the embodiments herein; "*a" , and "*b" are defined herein.

[0275] In certain embodiments, the compound is represented by any one of the following formulas:

[0276] wherein, R1, R3, R4, R5, Rc, Rd, Re, Rf, R6a, R6b and u are as defined in any one of the embodiments herein; "*a" is defined herein.

[0277] In certain embodiments, the compound is represented by any one of the following formulas:

[0278] wherein, R1, R3, R4, R5, Rc, Rd, Re, Rf, R6a, R6b and u are as defined in any one of the embodiments herein; "*a" is defined herein.

[0279] In certain embodiments, the compound is represented by any one of the following formulas:

[0280] wherein, R1, R2, R4, R5, Rc, Rd, Re, Rf, R6a, R6b and u are as defined in any one of the embodiments herein, "*a" is defined herein.

[0281] In certain embodiments, X1 is CH, CF, or N, preferably X1 is CH.

[0282] In certain embodiments, X2 is CH, CF, or N, preferably X2 is CH.

[0283] In certain embodiments,  is a double bond, X3 is N; X4 is C.

[0284] In certain embodiments, R1 is H, F, -CH3,  preferably R1 is H.

[0285] In certain embodiments, R2-1 is independently -OH, -CH3, -NH2, =O, -CF3,  -OCH3, or -CONH2.

[0286] In certain embodiments, R4-1, R4-2, R4-3, R4-4, R4-5 and R4-6 are independently -CH3, =O, -CN, -NH2, -CO-NH2, -OH, -CF3, -COOH,  F,  -CONHCH3, -CON (CH3) 2,  -CH2OCH3, -CH2OH,  preferably, R4-1, R4-2, R4-3, R4-4, R4-5 and R4-6 are independently -CH3, =O, -CN, -NH2, -CO-NH2, -OH, -CF3, -COOH,

[0287] In certain embodiments, -R3-is preferably, -R3-is "*4" represents the position where -R3-is connected with -R4.

[0288] In certain embodiments, R4 is preferably, R4 is

[0289] In certain embodiments, R2 is H, Cl,  preferably R2 is H, Cl,  more preferably, R2 is H, Cl,

[0290] In certain embodiments, R5 is CH3, or F, preferably, R5 is or CH3.

[0291] In certain embodiments, the moiety is preferably, the moiety is  more preferably, the moiety is "*" represents the position where L is connected with benzene.

[0292] In certain embodiments, L is preferably, L is more preferably, L is "*" represents the position where L is connected with benzene.

[0293] In certain embodiments, the compound represented by formula (I) is any one of the following compounds:

[0294] The present disclosure also provides a compound represented by formula (II) ,

[0295] wherein, R1, R5, R6a, R6b, X1, X2, X3, X4, u, L and "*a" are as defined in any one of the embodiments herein; PG1 is amino protecting group.

[0296] The present disclosure also provides a compound represented by formula (II-A) ,

[0297] wherein, R1, R6a, R6b, X1, X2, and "*a" are as defined in any one of the embodiments herein; PG1 is amino protecting group; R5a is halogen; t1 is 1, 2, or 3.

[0298] The present disclosure also provides a compound represented by formula (II-B) ,

[0299] wherein, R1, R6a, R6b, X1, X2, n2, n3, and "*a" are as defined in any one of the embodiments herein; R2a is halogen or PG1 is amino protecting group.

[0300] The present disclosure also provides a compound represented by formula (II-C) ,

[0301] wherein, R1, R6a, R6b, X1, X2, and "*a" are as defined in any one of the embodiments herein; PG1 is amino protecting group; R5a is halogen; t4 is 1, 2, or 3.

[0302] The present disclosure also provides a compound represented by formula (II-D) ,

[0303] wherein, R1, R6a, R6b, X1, X2, "*a" , ring A, Ry1, m2 and are as defined in any one of the embodiments herein; PG1 is amino protecting group; R5a is halogen; t5 is 1, 2, or 3.

[0304] The present disclosure also provides a compound represented by formula (II-E) , or formula (II-F) ,

[0305] wherein, R1, R6a, R6b, X1, X2, "*a" , ring A, Ry1, m2, n2 and n3 are as defined in any one of the embodiments herein; PG1 is amino protecting group; R5a is halogen.

[0306] In certain embodiments, PG1 is Boc.

[0307] In certain embodiments, R5a is Br.

[0308] In certain embodiments, R2a is Br.

[0309] The present disclosure also provides a compound represented by formula (III) ,

[0310] wherein, R1, R5, R6a, R6b, X1, X2, X3, X4, u, L and "*a" are as defined in any one of the embodiments herein; R2X is halogen,

[0311] In certain embodiments, the compound represented by formula (III) is represented by any one of the following formulas:

[0312] R2X is independently halogen,

[0313] In certain embodiments, R2X is Cl,  The present disclosure also provides a compound which select from:

[0314] The present disclosure also provides a pharmaceutical composition comprising the compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0315] The present disclosure also provides a use of the compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, in the preparation of TNFα inhibitors.

[0316] The present disclosure also provides a use of the compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, in the preparation of a medicament for treating and / or inflammatory and autoimmune disease.

[0317] The present disclosure also provides a method for treating and / or preventing inflammatory and autoimmune diseases in a subject in need thereof, comprising: administering an effective amount of the compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof to the subject.

[0318] Unless otherwise specified, the terms in this application are defined as follows.

[0319] The term "pharmaceutically acceptable" refers to relatively non-toxic, safety and suitable for patients.

[0320] The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to the salt obtained by the reaction of a compound with a pharmaceutically acceptable acid or base. When the compound contains relatively acidic functional groups, the alkali addition salt can be obtained by contacting the compound with a sufficient amount of pharmaceutically acceptable alkali in a suitable inert solvent. When the compound contains relatively basic functional groups, the acid addition salt can be obtained by contacting the compound with a sufficient amount of pharmaceutically acceptable acid in a suitable inert solvent. For details, see Handbook of pharmaceutical sales: properties, selection, and use (P. Heinrich Stahl, Camille, G. wermuth, 2011, 2nd Revised Edition) .

[0321] The term "solvate" refers to a substance formed by the combination of a compound and a solvent. Solvates can be divided into stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates.

[0322] The term "solvate of pharmaceutically acceptable salt" refers to substances formed by the combination of compounds with pharmaceutically acceptable acids or bases and solvents. The amount of solvent can be stoichiometric or non-stoichiometric.

[0323] The term “halogen” refers to F, Cl, Br, or I.

[0324] The term “alkyl” refers to linear or branched, saturated monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (e.g., C1-C6) . For example, “C1-6 alkyl” refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. Examples of C1-6 alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl (including all isomeric forms, e.g., n-propyl and isopropyl) , butyl (including all isomeric forms, e.g., n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and t-butyl) , pentyl (including all isomeric forms, e.g., n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neopentyl, and tert-pentyl) , and hexyl (including all isomeric forms, e.g., n-hexyl, isohexyl, and sec-hexyl) .

[0325] The term “haloalkyl” refers to linear or branched, saturated monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (e.g., C1-C6) , which is substituted by one, two, three, four or more halogen. For example, the term “C1-6 haloalkyl” refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms, which is substituted by one, two, three, four or more halogen, wherein the alkyl in C1-6 haloalkyl is defined herein, the halogen in C1-6 haloalkyl is defined herein.

[0326] The term “alkylene” refers to refers to a linear saturated divalent hydrocarbon radical having a specified number of carbon atoms (e.g., C1-C6) . For example, the term “C1-6 alkylene” refers to a linear saturated divalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms.

[0327] The term “alkoxy” refers to -O-alkyl, wherein the alkyl in alkoxy is defined herein. For example, the term “C1-6 alkoxy” refers to -O-C1-6 alkyl. Examples of C1-6 alkoxy include, but are not limited to methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, and t-butoxy.

[0328] The term “haloalkoxy” refers to alkoxy substituted by one, two, three, four or more halogen, wherein the alkyl and halogen are defined herein. For example, the term “C1-6 haloalkoxy” refers to C1-6 alkoxy substituted by one, two, three, four or more halogen.

[0329] The term "cycloalkyl" refers to a cyclic, saturated monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (eg, C3-C12) , which is monocyclic or bicyclic. For example, the term “C3-12 cycloalkyl” refers to a C3-12 cyclic hydrocarbon radical. Examples of C3-12 cycloalkyl include, but are not limited to C3-6 cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.

[0330] The term "heterocycloalkyl" refers to saturated monovalent group having a specified number of heteroatoms (eg, 1, 2, 3, 4 or 5) , a specified number of ring atoms (eg, 3-12 membered, 5-6 membered, or 8-10 membered) , and a specified heteroatom species (one or more independently selected from the group consisting of N, O, and S) , which is monocyclic or polycyclic. Heterocycloalkyl is attached to the rest of the molecule through a carbon atom or a heteroatom.

[0331] The term "heterocycloalkenyl" refers to unsaturated monovalent group having a specified number of heteroatoms (eg, 1, 2, 3, 4 or 5) , a specified number of ring atoms (eg, 5-12 membered, 5-6 membered, or 8-10 membered) , and a specified heteroatom species (one or more independently selected from the group consisting of N, O, and S) , which is monocyclic or polycyclic, which is not aromatic, which has one or more (eg, 1, 2, or 3) carbon-carbon sp2 double bonds.

[0332] The term "heteroarylene" refers to an divalent unsaturated aromatic group having a specified number of heteroatoms (e.g., 1, 2, 3, 4 or 5) , a specified number of ring atoms (5-6 membered) , and a specified heteroatom species (one or more independently selected from the group consisting of N, O, and S) .

[0333] The term "heteroaryl" refers to aromatic cyclic monovalent group having a specified number of heteroatoms (e.g., 1, 2, 3, 4 or 5) , a specified number of ring atoms (5-12 membered, or 5-6 membered) , and a specified heteroatom species (one or more independently selected from the group consisting of N, O, and S) .

[0334] The term "aryl" refers to a group of a conjugated hydrocarbon ring system with carbon atoms (eg, with 6 to 10 carbon atoms) satisfying the rule of 4n + 2.

[0335] The term the absolute configuration of a stereogenic center is represented by a wedged solid bond and a wedged dashed bond a wave line is used to represent a wedged dashed bond or a wedged dashed bond or a mixture thereof.

[0336] Take the as an example, the term “cis” refer to or the mixture thereof. The term “trans” refer to or the mixture thereof.

[0337] When a compound is labled as racemic, it means it is a mixture of two enatiomers. The structure of only one of the enatiomers may be shown for clarity.

[0338] The term "treating" refers to eliminating the cause or alleviating the symptoms.

[0339] The term "preventing" refers to reducing the risk of developing a disease.

[0340] The term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to all substances contained in pharmaceutical preparations except active pharmaceutical ingredients, which are generally divided into excipients and additives. For details, please refer to the Pharmacopoeia of the people's Republic of China (2020 Edition) , Handbook of pharmaceutical exceptions (Paul J sheskey, Bruno C Hancock, Gary P moss, David J Goldfarb, 2020, 9th Edition) .

[0341] The term "effective amount" refers to an amount administered to a patient that is sufficient to effectively treat the disease. The effective amount will vary depending on the type of compound, the type of disease, the severity of the disease, the age of the patient, etc., but can be adjusted as appropriate by those skilled in the art.

[0342] Unless otherwise specified, the term "Ex" has the same meaning as the term "Example" .

[0343] Unless otherwise specified, the term "peak 1" refers to the isomer eluted first, and the term "peak 2" refers to another isomer eluted later in chromatographic separation.Brief description of the drawings

[0344] Fig. 1 is the NMR data of EX01.

[0345] Fig. 2 is the NMR data of 48F.

[0346] Fig. 3 is the NMR data of 48L.

[0347] Fig. 4 is the NMR data of 68C.

[0348] Fig. 5 is the NMR data of 68D

[0349] Fig. 6 is the crystal structure of EX69-A.

[0350] Fig. 7 is the NMR data of 106G.

[0351] Fig. 8 is the NMR data of 109E.

[0352] Fig. 9 is the NMR data of 112J.

[0353] Fig. 10 is the crystal structure of EX106-A.

[0354] Fig. 11 is the crystal structure of EX110-A.

[0355] Detailed description of the preferred embodiment

[0356] The following examples further illustrate the present invention, but the present invention is not limited thereto.

[0357] Below presents preferred embodiments of the present invention based on the drawings in order to illustrate the technical schemes of the present invention in detail.

[0358] Abbreviations

[0359] AcOH: Acetic acid

[0360] Aq. Aqueous

[0361] Brine: Saturated aqueous sodium chloride solution

[0362] DCM: Dichloromethane

[0363] DIBAL-H: Diisobutylaluminium hydride

[0364] DIEA: N, N-di-iso-propylethylamine

[0365] DMF: N, N-Dimethylformamide

[0366] DMSO: Dimethylsulfoxide

[0367] dppf: 1, 1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene

[0368] Et: Ethyl

[0369] EtOAc: Ethyl acetate

[0370] h: hour

[0371] HATU: N- [ (Dimethylamino) -1H-1, 2, 3-triazolo- [4, 5-b] pyridin-1-yethylene] -N-ethylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide

[0372] HPLC: High Performance Liquid Chromatography

[0373] LC / MS: Liquid Chromatography Mass Spectrometry

[0374] M:molar

[0375] Me: Methyl

[0376] MeOH: Methanol

[0377] min: Minutes

[0378] PE: Petroleum ether

[0379] r.t.: Room temperature

[0380] TBAF: tetrabutyl ammonium fluoride

[0381] TEA: Triethylamine

[0382] Tert-: tertiary

[0383] TFA: Trifluoroacetic acid

[0384] THF: Tetrahydrofuran

[0385] Analytical Conditions

[0386] NMR:

[0387] 1H NMR spectra were obtained on a Bruker 400 MHz NMR spectrometer using the solvent as the internal re ference, chemical shifts are quoted in parts per million (ppm) .

[0388] LCMS:

[0389] LCMS data was obtained using one of the following instruments: Agilent 1260 series HPLC system with DAD and SQ mass spectrometer with ESI in positive / negative mode and a scan range of 100-1200 amu; or Waters ARC HPLC system with TUV and SQ mass spectrometer with ESI in positive / negative mode and a scan range of 50-1250 amu.

[0390] Samples were run on a following column with following conditions: SepaxGP-C18 column 3 μm, 50 mm × 3mm; gradient elution 5-95%B over 2 min; solvent A: H2O / 0.05%FA; solvent B: acetonitrile / 0.05%FA; flow rate: 1.5 mL / min; temperature: 40 ℃; or WatersXbrige-C18 column 3 μm, 50 mm × 4.6 mm; gradient elution 5-95%B over 3.5 min; solvent A: H2O / 0.05%NH3H2O; solvent B: acetonitrile / 0.05%NH3H2O; flow rate: 1.5 mL / min; temperature: 40 ℃.

[0391] Prep-HPLC:

[0392] Unless specified, reverse-phase chromatography was performed on Waters 3767 / QDA system using SunFire C18 column 10 μm, 30 mm × 75 mm. Mobile Phase A: 0.1%FA  / H2O, B: ACN ; flow rate: 20 ml  / min. Embodiment 1

[0393] EX 01, EX02, EX03

[0394] Ti (OEt) 4 (73.37 g, 0.32 mol) was added to the mixture of (S) -2-methylpropane-2-sulfinamide (26.01 g, 0.214 mol) and cyclobutanone (1A) (15.04 g, 0.214 mol) in THF (400 mL) and the mixture was stirred at 60℃for 12 h. The reaction was quenched by saturated NaHCO3 solution and a white solid formed. Water (100 mL) was added, the combined aqueous layers are extracted with EtOAc (300 mL × 3) and the combined organic layers are washed with water (300 mL × 3) and brine (300 mL × 3) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (PE : EtOAc = 5 : 1) to give (S) -N-cyclobutylidene-2-methyl-propane-2-sulfinamide (1B) (17.31 g, yield: 45.73%) as a light yellow oil. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 118.0.

[0395] To a solution of 5-bromo-2-iodo-pyrimidine (1C) (85.16 g, 0.30 mol) in DCM (800 mL) was dropwise butyllithium (110 mL, 0.28 mol) under N2 at -70℃. The mixture was stirred at -70℃ for 2 h. Then (S) -N-cyclobutylidene-2-methyl-propane-2-sulfinamide (1B) (37.00 g, 0.21 mol) in DCM (30 mL) was added. It was maintain between -60℃ and -70℃ for 2 h with stirring, before warming to 25℃. The mixture was stirred for 16 h, and was quenched with water (500 mL) . The combined aqueous layers are extracted with DCM (500 mL × 3) and the combined organic layers are washed with water (500 mL × 3) and brine (500 mL × 3) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (PE : EtOAc = 1 : 1) to give (S) -N- [1- (5-bromopyrimidin-2-yl) cyclobutyl] -2-methyl-propane-2-sulfinamide (1D) (18 g, yield: 25.37%) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 332.29.

[0396] To a solution of (S) -N- [1- (5-bromopyrimidin-2-yl) cyclobutyl] -2-methyl-propane-2-sulfinamide (1D) (7.700 g, 23 mmol) in MeOH (20 mL) was added a HCl solution (4.0 M, 845 mg, 23 mmol) . After it was stirred at 25℃ for 16 h, the mixture was concentrated under reduced pressure. Then 2-methoxy-2-methyl-propane (180 mL) and MeOH (20 mL) was added, the mixture was stirred at 25℃ for 16 h. The solid was filtered and washed with DCM (50 mL) to give [1- (5-bromopyrimidin-2-yl) cyclobutyl] ammonium (1E) (4.681 g, 20 mmol, 88.15%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 228.24.

[0397] To a solution of [1- (5-bromopyrimidin-2-yl) cyclobutyl] ammonium (1E) (4.682 g, 20 mmol) in DCM (50 mL) was added TEA (6.200 g, 61 mmol, 8.5 mL) and tert-butoxycarbonyl tert-butyl carbonate (4.900 g, 22 mmol, 5.2 mL) . The mixture was heated at 25℃ for 16 h. Water (100 mL) was added, the combined aqueous layers are extracted with DCM (200 mL × 3) and the combined organic layers are washed with water (100 mL × 3) and brine (200 mL × 3) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl N- [1- (5-bromopyrimidin-2-yl) cyclobutyl] carbamate (1F) (5.951 g, 88.75%yield) as a light yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M-100] + 272.21.

[0398] To a solution of tert-butyl N- [1- (5-bromopyrimidin-2-yl) cyclobutyl] carbamate (1F) (5.955 g, 18 mmol) in dioxane (60 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (1.336 g, 2 mmol) and KOAc (5.343 g, 54 mmol, 3.4 mL) under N2. The mixture was heated at 90℃ for 16 h. After it was cooled, water (100 mL) was added, the combined aqueous layers are extracted with EtOAc (100 mL × 3) and the combined organic layers are washed with water (100 mL × 3) and brine (100 mL × 3) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (PE : EtOAc = 3: 1) to give tert-butyl N- [1- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (1G) (5.706 g, 83.78%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 376.0, [M+H-82] + 294.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (s, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 2.64 –2.57 (m, 2H) , 2.37 –2.30 (m, 2H) , 2.03 –1.87 (m, 2H) , 1.33 (s, 19H) , 1.17 (d, J = 4 Hz, 1H) , 1.07 (s, 1H) .

[0399] A mixture of tert-butyl N- [1- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (1G) (2.35 g, 5.00 mmol) , 4-bromo-2-fluoro-1-nitro-benzene (1H) (1.00 g, 4.55 mmol) and K2CO3 (3.14 g, 22.7 mmol) in water (2.4 mL) and dioxane (12 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (333 mg, 455 μmol) under N2. The mixture was stirred at 100 ℃ for 4 h under N2. After cooled down to r.t., the reaction mixture was quenched with water (100 mL) , extracted with EtOAc (3 × 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (150 mL) , dried with anhydrous Na2SO4, then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and purified by flash column chromatography (18%EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- (3-fluoro-4-nitro-phenyl) pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (1I) (1.53 g, 99%, 3.90 mmol, 87%yield) as an orange solid. LCMS (ESI) m / z: 389.34 [M+H] +.

[0400] A mixture of 2-bromo-6-hydroxybenzaldehyde (1J) (10.0 g, 50.0 mmol) and potassium hydroxide (55.8 g, 994.0 mmol) in acetonitrile (240 mL) and H2O (248 mL) was cooled to -25 ℃. Diethyl (bromodifiuoromethyi) phosphonate (14.2 mL, 80.0 mmol) was added dropwise to the reaction mixture. After about 15 min at or below -20 ℃, the bath was allowed to warm to 20 ℃ slowly and stirred for another 1 h. The reaction was diluted with EtOAc (400 mL) , washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, concentrated, and purified by silica gel chromatography (5 ～ 10%EtOAc in PE) to afford 2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzaldehyde (1K) (7.40 g, 59%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 251.0 [M + H] +.

[0401] A mixture of 2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzaldehyde (1K) (6.7 g, 26.7 mmol) , tert-butyl carbamate (9.4 g, 80.07 mmol) in DCM (20 mL) and acetonitrile (60 mL) . Then triethylsilane (12.9 mL, 80.1 mmol) and TFA (4 mL, 53.4 mmol) was added slowly to the reaction mixture dropwise at 25 ℃. The resulting mixture was stirred for 16 h at r.t, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (5～10%EtOAc in PE) to afford tert-butyl (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) carbamate (1L) (5.0 g, 53%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 352.0 [M + H] +.

[0402] To a stirred solution of tert-butyl (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) carbamate (1L) (2.2 g, 6.27 mmol) in DCM (30 mL) was added TFA (10 mL) dropwise at r.t. The resulting mixture was stirred for 2 h at r.t. and concentrated under reduced pressure to give crude product (1M) , which was used in the next step directly without further purification. LC-MS: m / z = 252.0 [M + H] +.

[0403] A mixture of (2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl) methanamine (1M) (1.50 g, 5.98 mmol) , tert-butyl (1- (5- (3-fluoro-4-nitrophenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1I) (2.78 g, 7.17 mmol) and diisopropylethylamine (7.72 g, 59.8 mmol) in EtOH (40 mL) was stirred for 12 h at 80 ℃. After cooled, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0 ～ 50%EtOAc in PE) to afford tert-butyl (1- (5- (3- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) -4-nitrophenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1N) (2.7 g, 73%yield) . LC-MS: m / z = 620.0 [M + H] +.

[0404] A mixture of tert-butyl (1- (5- (3- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) -4-nitrophenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (2.70 g, 4.36 mmol) (1N) and iron powder (1.22 g, 21.8 mmol) in saturated aqueous ammonium chloride (10 mL) and EtOH (40 mL) was stirred for 8 h at 70 ℃. After cooled, the resulting mixture was filtered. The filter cake was washed with MeOH (5 × 100 mL) . The combined filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0 ～50%EtOAc in PE) to afford tert-butyl (1- (5- (4-amino-3- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) phenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1O) (1.7 g, 66.2 %) . LC-MS m / z = 590.0 [M + H] +.

[0405] A mixture of tert-butyl (1- (5- (4-amino-3- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) phenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1O) (800 mg, 1.36 mmol) , pent-4-enoic acid (40.0 mg, 0.21 mmol) , HATU (150 mg, 1.50 mmol) and DIEA (527 mg, 4.08 mmol) in DMF (20 mL) was stirred for 12 h at r.t. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (10 ～ 50%EtOAc in PE) to afford tert-butyl (1- (5- (3- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) -4- (pent-4-enamido) phenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1P) (800 mg, 87.8%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 672.1 [M + H] +.

[0406] A solution of tert-butyl (1- (5- (3- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) -4- (pent-4-enamido) phenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1P) (800 mg, 1.19 mmol) in AcOH (15 mL) was stirred for 12 h at 60 ℃. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) , and adjusted to pH = 8 with saturated aqueous sodium carbonate. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (30 ～ 60%EtOAc in PE) to afford tert-butyl (1- (5- (3- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) -4- (pent-4-enamido) phenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1Q) (600 mg, 77.1 %) as a white solid. LC-MS: m / z = 654.0 [M + H] +.

[0407] A mixture of tert-butyl (1- (5- (1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) -2- (but-3-en-1-yl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1Q) (100 mg, 0.15 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (11.0 mg, 0.015 mmol) and potassium carbonate (62.19 mg, 0.45 mmol) in dioxane (1.5 mL) and water (0.4 mL) was stirred for 2 h at 110 ℃ under Ar. After it was cooled, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC (C18 column chromatography eluted with acetonitrile : water (0.1%formic acid) = 25 -65%) to afford tert-butyl (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1T) (10.0 mg, 17.1%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 574.4 [M + H] +; and tert-butyl (Z) - (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -5, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1U) (15.0 mg, 17.1%) as a white solid. LC-MS: m / z = 574.4 [M +H] +; and tert-butyl (E) - (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -7, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1V) (12.0 mg, 13.7%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 574.4 [M + H] +.

[0408] EX 01

[0409] To a stirred solution of tert-butyl (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1T) (15.0 mg, 0.026 mmol) in DCM (1.0 mL) was added TFA (0.3 mL) . The resulting mixture was stirred for 1 h at r.t. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC (C18 column chromatography eluted with acetonitrile : water (0.1%formic acid) = 25 -65%) to afford EX 01 (3.17 mg, 25.6 %) as a white solid. LC-MS: m / z = 474.1 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD –d4) : δ 9.28 (s, 2H) , 8.52 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.32 –7.00 (m, 3H) , 5.80 (s, 2H) , 5.62 (s, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 3.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.04 (s, 2H) , 2.96 -2.89 (m, 2H) , 2.67 -2.59 (m, 2H) , 2.47 -2.26 (m, 2H) . The NMR data of EX01 is shown in Fig. 1.

[0410] EX02

[0411] To a stirred solution of tert-butyl (Z) - (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -5, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1U) (15.0 mg, 0.026 mmol) in DCM (1 mL) was added trifluoroacetic acid (0.3 mL) . The resulting mixture was stirred for 1 h at r.t. and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC (C18 column chromatography eluted with acetonitrile : water (0.1%formic acid) = 35 -75%) to afford tert-butyl (Z) - (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -5, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate EX 02 (2.81 mg, 25.6 %) as a white solid. LC-MS: m / z = 474.1 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD –d4) : δ 9.20 (s, 2H) , 8.21 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 2H) , 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.22 –7.19 (m, 2H) , 6.91 (t, J = 73.4 Hz, 1H) , 6.09 -6.00 (m, 1H) , 5.82 -5.72 (m, 1H) , 5.95 (s, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 3.52 -3.47 (m, 2H) , 2.96 -2.86 (m, 2H) , 2.67 -2.57 (m, 2H) , 2.46 -2.25 (m, 2H) .

[0412] The NMR data of Ex02 is shown in the following table 1 and table 2:

[0413] Table 1: 1H NMR Data of Ex02

[0414] Table 2: 13C NMR Data of Ex02

[0415] EX03

[0416] To a stirred solution of tert-butyl (E) - (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -7, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1V) (12.0 mg, 0.021 mmol) in DCM (1.0 mL) was added TFA (0.3 mL) . The resulting mixture was stirred for 1 h at r.t. and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC (C18 column chromatography eluted with acetonitrile : water (0.1%formic acid) = 35 -75%) to afford (E) -1- (5- (1- (difluoromethoxy) -7, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine (2.74 mg, 27.7 %yield) EX 03 as a white solid. LC-MS: m / z = 474.0 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD –d4) : δ 8.90 (s, 2H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.55 -7.48 (m, 1H) , 7.36 -6.95 (m, 5H) , 6.17 -6.09 (m, 1H) , 5.65 (m, 2H) , 5.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 2.88 -2.78 (m, 3H) , 2.48 -2.36 (m, 3H) , 2.24 -2.16 (m, 2H) .

[0417] The NMR data of Ex03 is shown in the following table 3 and table 4:

[0418] Table3. 1H NMR Data of Ex03

[0419] Table 4.13C NMR Data of Ex03

[0420] EX 04 and EX 05

[0421] To a solution of 4-bromobenzene-1, 2-diamine (4A) (7.00 g, 37.4 mmol) in HCl solution (5.0 M in water) (100 mL) was added pent-4-enoic acid (3.80 g, 37.4 mmol) , then the mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The mixture was extracted with EtOAc (3 × 200 mL) . The organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated to give a residue, which was purified by the silica gel chromatography (PE : EtOAc =1: 1) to afford the target compound 6-bromo-2- (but-3-en-1-yl) -1H-benzo [d] imidazole (4B) (5.2 g, 20.71 mmol, 55%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 251.08 [M+H] +.

[0422] To a solution of 6-bromo-2-but-3-enyl-1H-benzimidazole (4B) (200 mg, 796 μmol) in dioxane (10.0 mL) and water (2.0 mL) was added tert-butyl N- [1- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (1G) (299 mg, 796 μmol) , K2CO3 (330 mg, 2.39 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (58.3 mg, 79.6 μmol) . The mixture reaction was stirred at 100 ℃ under N2 for 16 h. The mixture was concentrated, and was purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 1: 1) to afford the target compound tert-butyl (1- (5- (2- (but-3-en-1-yl) -1H-benzo [d] imidazol-6-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (4C) (300 mg, 0.72 mmol, 89%yield) as white solid. LCMS (ESI) m / z: 420.4 [M+H] +.

[0423] To a mixture of tert-butyl N- [1- [5- (2-but-3-enyl-3H-benzimidazol-5-yl) pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (4C) (100 mg, 238 μmol) in acetonitrile (10 mL) was added 1- (bromomethyl) -2-vinyl-benzene (4D) (94.0 mg, 477 μmol) and K2CO3 (98.8 mg, 715 μmol) . Then the reaction was stirred at 60 ℃ for 16 h. The mixture was poured into water and extracted twice with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered. The filtrate was concentrated and the residue was purified silica gel chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford a mixture of compound 4E and 4F (120 mg, 0.22 mmol, 94%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 536.4 [M+H] +.

[0424] To a solution of mixture of 4E and 4F (100 mg, 187 μmol) in DCM was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (39.1 mg, 205 μmol) and Grubbs 2nd generation catalyst (15.9 mg, 18.7 μmol) , and the mixture was stirred at 50 ℃ for 16 h. The mixture was concentrated to give a residue, which was purified by Prep. HPLC to give the mixture of 4G and 4H (25 mg, 0.049 mmol, 26%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 508.4 [M+H] +.

[0425] To a solution of mixture of 4G and 4H (10.0 mg, 19.7 μmol) in DCM (3.0 mL) was added TFA (1.0 mL) . The mixture reaction was stirred at r.t. for 2 h, then the mixture was concentrated to give a residue, which was purified by Prep-HPLC to afford the target compound (Z) -1- (5- (7, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine EX 04 (1.0 mg, 2.48 μmol, 12.0%yield) and EX 05 (0.95 mg, 2.33 μmol, 11%yield) as white solids.

[0426] EX 04: LCMS (ESI) m / z: 408.43 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 2H) , 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.64 -7.72 (m, 1H) , 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.33 -7.28 (m, 1H) , 7.24 -7.21 (m, 1H) , 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 12 Hz, 1H) , 6.08 -5.96 (m, 1H) , 5.36 (s, 2H) , 3.35 -3.19 (m, 2H) , 2.94 -2.81 (m, 4H) , 2.50 -2.37 (m, 2H) , 2.31 -2.17 (m, 2H) .

[0427] EX 05: LCMS (ESI) m / z: 408.41 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 2H) , 7.99 (s, 1H) , 7.83 -7.73 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 12 Hz, 2H) , 7.37 -7.31 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 12 Hz, 1H) , 6.06 -5.99 (m, 1H) , 5.54 (s, 2H) , 3.61 -3.47 (m, 2H) , 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 2.57 -2.48 (m, 2H) , 2.39 -2.31 (m, 2H) .

[0428] EX 06

[0429] To the mixture of 3-bromo-2-methyl-phenol (6A) (8.00 g, 42.8 mmol) in DMF (50 mL) was added (2-chloro-2, 2-difluoro-acetyl) oxy sodium (6.52 g, 42.8 mmol) and K2CO3 (11.8 g, 85.6 mmol) . Then the mixture was stirred at 100 ℃ under N2 for 16 h. The mixture was concentrated, and purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford the target compound 1-bromo-3- (difluoromethoxy) -2-methylbenzene (6B) (4.4 g, 18.56 mmol, 43%yield) as colorless liquid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 -7.37 (m, 1H) , 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 6.46 (t, J = 73.6 Hz, 1H) , 2.36 (s, 3H) .

[0430] To the mixture of 1-bromo-3- (difluoromethoxy) -2-methylbenzene (6B) (500 mg, 2.11 mmol) in CCl4 (10 mL) was added NBS (412 mg, 2.30 mmol) and AIBN (69.3 mg, 422 μmol) . The mixture was stirred at 90℃under N2 for 16 h. The mixture was concentrated, and purified silica gel chromatography (PE) to afford the target compound 1-bromo-3- (difluoromethoxy) -2-methylbenzene (6C) (524 mg, 2.21 mmol, 78%yield) as colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 -7.53 (m, 1.2H) , 7.41 -7.35 (m, 1.5H) , 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.17 (s, 0.3H) , 4.49 (s, 2H) .

[0431] To a solution of tert-butyl N- [1- [5- (2-but-3-enyl-3H-benzimidazol-5-yl) pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (4C) (270 mg, 644 μmol) in DMF (10 mL) was added 1-bromo-2- (bromomethyl) -3- (difluoromethoxy) benzene (6C) (305 mg, 965 μmol) and Cs2CO3 (419 mg, 1.29 mmol) . The mixture was stirred at r.t. for 2 h and concentrated, and purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 1: 1) to afford the mixture of target compound 6D and its regio-isomer 6E (300 mg, 458.33 μmol, 71%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 653.9 [M+H] +.

[0432] To a solution of 6D and 6E (250 mg, 50.4 μmol) in dioxane (16 mL) and H2O (4 mL) was added potassium trifluoro (vinyl) borate (51.2 mg, 382 μmol) , K2CO3 (158 mg, 1.15 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (27.9 mg, 38.2 μmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ under N2 for 16 h, concentrated, and purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 1: 1) to afford 6F and 6G (108 mg, 179.50 μmol, 47%yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 602.6 [M+H] +.

[0433] To a solution of 6F and 6G (80.0 mg, 133 μmol ) in DCM (20 mL) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (25.2 mg, 132 μmol ) and Grubbs 2nd generation catalyst (56.4 mg, 66.5 μmol) . After the mixture was stirred at 50 ℃ for 16 h, it was concentrated, and purified by Prep-HPLC to afford the mixture of target compound 6H and its isomer 6I (60 mg, 104.60 μmol, 78%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (m, 2H) , 8.11 -7.74 (m, 2H) , 7.53 -7.42 (m, 1H) , 7.38 -7.28 (m, 1H) , 7.06 (dt, J = 11.6, 8.0 Hz, 2H) , 6.89 -6.50 (m, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 5.48 -5.43 (m, 2H) , 5.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.44 (s, 2H) , 2.76 (br s, 4H) , 2.24 -2.11 (m, 2H) , 1.85 (s, 2H) , 1.55 -1.31 (m, 9H) .

[0434] To a solution 6H and 6I (60 mg, 104.60 μmol) in DCM (3.0 mL) was added TFA (1.0 mL) . The mixture reaction was stirred at 0 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated, and purified by prep-HPLC to afford the target compound (Z) -1- (5- (1- (difluoromethoxy) -7, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclo butan-1-amine (EX 06) (10.29 mg, 0.022 mmol, 21%yield) as white solid. LCMS (ESI) m / z: 474.39 [M+H] +; Rt = 2.269min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 2H) , 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.72 (t, J = 72 Hz, 1H) , 5.50 (s, 1H) , 5.44 (s, 2H) , 5.18 (s, 1H) , 3.47 (s, 2H) , 2.97 -2.80 (m, 4H) , 2.60 -2.55 (m, 2H) , 2.34 -2.32 (m, 2H) , 2.18 -2.16 (m, 2H) .

[0435] Example 7 and 8

[0436] A mixture of tert-butyl (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) carbamate (1L) (5.0 g, 14.3 mmol) , 2-allyl-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (3.6 g, 21.4 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (1.04 g, 1.43 mmol) and K2CO3 (5.90 g, 42.7 mmol) in dioxane (16 mL) and water (4.0 mL) was stirred for 12 h at 90 ℃ under Ar. The reaction mixture was cooled, concentrated, and purified by purified by silica gel chromatography (5 ～ 10%EtOAc in PE) to afford tert-butyl (2-allyl-6- (difluoromethoxy) benzyl) carbamate (7A) (4.0 g, 90%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 314.2 [M + H] +.

[0437] To a stirred solution of tert-butyl (2-allyl-6- (difluoromethoxy) benzyl) carbamate (7A) (4.0 g, 12.8 mmol) in DCM (9.0 mL) was added TFA (3.0 mL) . The mixture was stirred at r.t. for 2 h and concentrated. The crude product was used in the next step directly without further purification. LC-MS: m / z = 214.3 [M + H] + .

[0438] A mixture of (2-allyl-6- (difluoromethoxy) phenyl) methanamine (7B) (2.72 g, 12.8 mmol) , 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene (3.37 g, 15.3 mmol) , DIEA (4.9 g, 38.34 mmol) in EtOH (15 mL) was stirred for 12 h at 80 ℃. The resulting mixture was cooled, concentrated, and purified by silica gel chromatography (5 ～ 10%EtOAc in PE) to afford N- (2-allyl-6- (difluoromethoxy) benzyl) -5-bromo-2-nitroaniline (4.9 g, 93%) as a white solid. LC-MS: m / z = 413.2 [M + H] +.

[0439] A mixture of N- (2-allyl-6- (difluoromethoxy) benzyl) -5-bromo-2-nitroaniline (7C) (4.90 g, 11.9 mmol) and iron powder (3.30 g, 59.3 mmol) in saturated ammonium chloride solution (4.0 mL) and ethanol (16.0 mL) was stirred for 4 h at 70 ℃. The resulting mixture was cooled and filtered. The filter cake was washed with MeOH (3 × 10 mL) . The filtrate was concentrated, washed with DCM (3 × 10 mL) to afford N1- (2-allyl-6-(difluoromethoxy) benzyl) -5-bromobenzene-1, 2-diamine (7D) (4.2 g, 93%) as a white solid. LC-MS: m / z =383.3 [M + H] +.

[0440] A mixture of 7D (4.2 g, 11.0 mmol) , triethylamine (3.3 g, 33.0 mmol) in DCM (20 mL) was added acryloyl chloride (995 mg, 11.0 mmol) in DCM (2.0 mL) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 1 h at 0 ℃, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (5 ～ 10%EtOAc in PE) to afford N- (2- ( (2-allyl-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) -4-bromophenyl) acrylamide (4 g, 84%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 437.0 [M + H] +.

[0441] A mixture of 7E (2.0 g, 4.59 mmol) in AcOH (15 mL) was stirred for 12 h at 120 ℃. The resulting mixture was cooled, concentrated, adjusted to pH = 8 with saturated aqueous sodium carbonate. The resulting mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried, concentrated, and purified by purified by silica gel chromatography (10 ～ 50%EtOAc in PE) to afford 1- (2-allyl-6- (difluoromethoxy) benzyl) -6-bromo-2-vinyl-1H-benzo [d] imidazole (7F) (900 mg, 48%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 419.2 [M + H] +.

[0442] A mixture of 7F (300 mg, 0.72 mmol) and Grubbs 2nd generation catalyst (122 mg 0.14 mmol) in DCM (15 mL) was stirred for 12 h at 40 ℃ under Ar. The mixture was cooled, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (10 ～ 60%EtOAc in PE) to afford-11-bromo-1- (difluoromethoxy) -5, 14-dihydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocine (110 mg, 39%yield, a mixture of cis and trans isomers) as a white solid. LC-MS: m / z = 390.9 [M +H] +.

[0443] A mixture of -11-bromo-1- (difluoromethoxy) -5, 14-dihydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocine (40 mg, 0.10 mmol) , tert-butyl (1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (60 mg, 0.21 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (7.5 mg, 0.01 mmol) and K2CO3 (28 mg, 0.21 mmol) in dioxane (2 mL) and water (0.5 mL) was stirred for 12 h at 100 ℃ under Ar. After cooled, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (10 ～ 60%EtOAc in PE) to afford tert-butyl- (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -5, 14-dihydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (35 mg, 61%yield, a mixture of cis and trans isomers) as a white solid. LC-MS: m / z = 560.3 [M + H] +.

[0444] To a stirred solution of 7H (35 mg, 0.06 mmol) in DCM (3.0 mL) was added TFA (0.3 mL) dropwise at r.t. for 2 h. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC (C18 column, eluted with ACN: H2O (0.1%FA) = 5 -95%) to give EX 07 (3.25 mg, 11.31%yield) and EX 08 (0.57 mg, 2%) .

[0445] EX07: LC-MS: m / z =460.0 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) : δ 9.15 (s, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.26-7.19 (m, 3H) , 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.23 (dt, J = 10 Hz, 7.6 Hz, 1H) , 5.42 (s, 2H) , 3.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 2.85 –2.78 (m, 2H) , 2.36 –2.28 (m, 2H) , 2.17 –2.06 (m, 2H) .

[0446] EX08: LC-MS: m / z =460.0 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.23 (s, 2H) , 8.14 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.19 –6.65 (m, 4H) , 6.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 6.51 (dt, J = 13.2 Hz, 7.2 Hz, 1H) , 5.80 (s, 2H) , 3.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.93 –2.84 (m, 2H) , 2.55 –2.45 (m, 2H) , 2.30 –2.18 (m, 2H) .

[0447] EX 09 and EX 10

[0448] To a mixture of 5-bromo-2-iodo-pyrimidine (9A) (7.00 g, 24.6 mmol) , morpholine (4.28 g, 49.1 mmol, 4.30 mL) , DIEA (6.35 g, 49.1 mmol, 8.56 mL) in ACN (50 mL) was stirred at r.t. for 16 h. The reaction mixture was extracted with EtOAc (3 × 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (15%EtOAc in PE) to give 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) morpholine (9B) (5.80 g, 96%purity, 23.7 mmol, 96%yield) as grey solid. LCMS (ESI) m / z: 244.13 [M+H] +.

[0449] To a solution of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (1.1 g, 96%purity, 4.5 mmol) and 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) morpholine (9B) (1.0 g, 4.1 mmol) in dioxane (5 mL) was Pd (dppf) Cl2 (449 mg, 0.614 mmol) and potassium acetate (1.21 g, 12.2 mmol) . The reacrion mixture was purged with N2 and stirred at 85℃ for 16 h. Water (30 mL) was added, the mixture was extracted with EtOAc (3 × 100 mL) and the combined organic layers were washed with brine (2 × 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, then filtered. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (25%EtOAc in PE) to give 4- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl] morpholine (9C) (1.0 g, 80%purity, 3.4 mmol, 84%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] +292.1.

[0450] To a solution 9C (268 mg, 90%purity, 923 μmol) and 6-bromo-2-but-3-enyl-1- [ [2- (difluoromethoxy) -6-vinyl-phenyl] methyl] benzimidazole (9D) (400 mg, 80%purity, 923 μmol) in dioxane (5.0 mL) and water (1.0 mL) was added K2CO3 (382 mg, 2.77 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (101 mg, 138 μmol) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 h under N2. Water was added and the mixture was extracted with EtOAc (30 mL × 3) , the combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, then filtered. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (40%～50%EtOAc in PE) to give 4- [5- [2-but-3-enyl-3- [ [2- (difluoromethoxy) -6-vinyl-phenyl] methyl] benzimidazol-5-yl] pyrimidin-2-yl] morpholine (9E) (350 mg, 96%purity, 676 μmol, 73%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 518.46 [M+H] +.

[0451] To a solution 9C (190 mg, 90%purity, 456 μmol) and 5-bromo-2-but-3-enyl-1- [ [2- (difluoromethoxy) -6-vinyl-phenyl] methyl] benzimidazole (9F) (210 mg, 80%purity, 460 μmol) in dioxane (5.0 mL) and water (1.0 mL) was added K2CO3 (190 mg, 1.37 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (50 mg, 68 μmol) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 h under N2. Water was added and the mixture was extracted with EtOAc (30 mL × 3) , the combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (40%～50%EtOAc in PE) to give 4- [5- [2-but-3-enyl-1- [ [2- (difluoromethoxy) -6-vinyl-phenyl] methyl] benzimidazol-5-yl] pyrimidin-2-yl] morpholine (9G) (160 mg, 89%purity, 293 μmol, 63%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 518.5 [M+H] +.

[0452] A solution of 9E (95 mg, 96%purity, 183 μmol) and 4-methylbenzenesulfonic acid (31.6 mg, 183 mol) in DCM (40 mL) was stirred at 50℃ for 30 min under N2, then cooled to r.t. Grubbs 2nd catalyst (77.9 mg, 91.7 μmol) was added. The mixture was stirred at 50℃ for 16 h under N2. The mixture was concentrated, sodium bicarbonate solution was added, and the mixture was extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered. The filtrate was concentrated, and purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (+0.1%NH4Cl) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 20-55%B; Flow: 30mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give (Z) -4- (5- (1- (difluoromethoxy) -7, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) morpholine (EX 09) (6.7 mg, 100%purity, 13 μmol, 7%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] +490.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 -8.57 (m, 2H) , 7.77 -7.73 (m, 1H) , 7.39 -7.31 (m, 2H) , 7.20 -7.12 (m, 1H) , 7.09 -7.02 (m, 2H) , 6.68 -6.47 (m, 1H) , 6.35 -6.29 (m, 1H) , 6.24 -5.82 (m, 1H) , 5.58 -5.26 (m, 2H) , 3.89 -3.78 (m, 8H) , 3.54 -3.29 (m, 2H) , 2.71 (s, 1H) , 1.72 (s, 1H) .

[0453] A solution of 9G (150 mg, 89%purity, 275 μmol) and 4-methylbenzenesulfonic acid (48 mg, 278μmol) in DCM (60 mL) was stirred at 50℃ for 30 min under N2, then cooled to r.t. Grubbs 2nd catalyst (114 mg, 134 μmol) was added. The mixture solution was stirred at 50℃ for 16 h under N2. The mixture was concentrated, sodium bicarbonate solution was added, and the mixture was extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered. The filtrate was concentrated, and purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (+0.1%NH4Cl) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 15-55%B; Flow: 30mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give (Z) -4- (5- (1- (difluoromethoxy) -7, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-11-yl) pyrimidin-2-yl) morpholine (EX 10) (6.0 mg, 100%purity, 12 μmol, 4%yield) as white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] +490.41. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 -8.59 (m, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 7.52 -7.43 (m, 1H) , 7.39 -7.34 (m, 2H) , 7.23 -7.04 (m, 2H) , 6.71 -6.50 (m, 1H) , 6.38 -6.31 (m, 1H) , 6.23 -5.85 (m, 1H) , 5.59 -5.26 (m, 2H) , 3.87 -3.79 (m, 8H) , 3.38 (s, 1H) , 2.72 (s, 1H) , 1.63 (s, 2H) .

[0454] EX11 and EX 12

[0455] A mixture of tert-butyl (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) carbamate (1L) (2.0 g, 5.70 mmol) , but-3-en-1-ylboronic acid (855 mg, 8.55 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (417 mg, 0.57 mmol) and potassium carbonate (2.36 g, 42.7 mmol) in dioxane (16 mL) and water (4 mL) was stirred for 12 h at 90 ℃ under Ar. The resulting mixture was cooled, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (5 ～ 15%EtOAc in PE) to afford tert-butyl (2- (but-3-en-1-yl) -6- (difluoromethoxy) benzyl) carbamate (11A) (760 mg, 41%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 328.0 [M + H] +.

[0456] To a stirred solution of tert-butyl (2- (but-3-en-1-yl) -6- (difluoromethoxy) benzyl) carbamate (11A) (760 mg, 2.32 mmol) in DCM (3.0 mL) was added TFA (1.0 mL) . The mixture was stirred at r.t. for 2 h and concentrated under reduced pressure to give crude product 11B, which was used in the next step without further purification. LC-MS: m / z = 228.0 [M + H] +.

[0457] A mixture of (2- (but-3-en-1-yl) -6- (difluoromethoxy) phenyl) methanamine (11B) (511 mg, 2.25mmol) , 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene (594 mg, 2.70 mmol) , DIEA (871 mg, 6.75 mmol) in EtOH (5 mL) was stirred 12 h at 80 ℃. The resulting mixture was cooled, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (5 ～ 10%EtOAc in PE) to afford 5-bromo-N- (2- (but-3-en-1-yl) -6- (difluoromethoxy) benzyl) -2-nitroaniline (11C) (820 mg, 86%) as a white solid. LC-MS: m / z = 427.0 [M + H] +.

[0458] A mixture of 5-bromo-N- (2- (but-3-en-1-yl) -6- (difluoromethoxy) benzyl) -2-nitroaniline (11C) (820 mg, 1.92mmol) and iron powder (538 mg, 9.60 mmol) in saturated ammonium chloride solution (1.0 mL) and EtOH (4.0 mL) was stirred for 4 h at 70 ℃. The resulting mixture was cooled, filtered, and the filter cake was washed with methanol (3× 10 mL) . The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was washed with DCM (3 × 10 mL) to afford 11D (600 mg, 79%) as a white solid. LC-MS: m / z = 397.2 [M + H] +.

[0459] A mixture of 5-bromo-N1- (2- (but-3-en-1-yl) -6- (difluoromethoxy) benzyl) benzene-1, 2-diamine (11D) (600 mg, 1.52 mmol) , TEA (459 mg, 4.55 mmol) in DCM (10 mL) was added acryloyl chloride (137 mg, 1.52 mmol) in DCM (2 mL) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 1 h at 0 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (5 ～ 10%EtOAc in PE) to afford N- (4-bromo-2- ( (2- (but-3-en-1-yl) -6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) phenyl) acrylamide (11E) (600 mg, 88%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 453.0 [M + H] +.

[0460] A mixture of N- (4-bromo-2- ( (2- (but-3-en-1-yl) -6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) phenyl) acrylamide (11E) (600 mg, 1.33 mmol) in AcOH (5.0 mL) was stirred for 12 h at 120 ℃. The resulting mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (10 ～50%EtOAc in PE) to afford 6-bromo-1- (2- (but-3-en-1-yl) -6- (difluoromethoxy) benzyl) -2-vinyl-1H-benzo [d] imidazole (11F) (80 mg, 14%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 433.0 [M + H] +.

[0461] A mixture of 6-bromo-1- (2- (but-3-en-1-yl) -6- (difluoromethoxy) benzyl) -2-vinyl-1H-benzo [d] imidazole (11F) (80 mg, 0.19 mmol) and Grubbs 2nd generation catalyst (33 mg 0.038 mmol) in DCM (2.0 mL) was stirred at 40 ℃ for 12 h under Ar. The mixture was cooled, concentrated and purified by silica gel chromatography (10 ～ 60%EtOAc in PE) to afford 11G (a mixture of trans and cis isomers) (40 mg, 51%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 390.9 [M + H] +.

[0462] A mixture of 11G (40 mg, 0.10 mmol) , tert-butyl (1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1G) (60 mg, 0.21 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (7.5 mg, 0.01 mmol) and potassium carbonate (28 mg, 0.21 mmol) in dioxane (2.0 mL) and water (0.5 mL) was stirred at 100 ℃ for 12 h under Ar. The resulting mixture was concentrated, and purified by silica gel chromatography (10 ～ 60%EtOAc in PE) ) to afford 11H (a mixture of trans and cis isomers) (26.5 mg, 47%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 574.2 [M + H] +.

[0463] To a stirred solution of 11H (26.5 mg, 0.046 mmol) in DCM (3.0 mL) was added TFA (0.30 mL) . The mixture was stirred at r.t. for 2 h and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC (C18 column chromatography eluted with acetonitrile : water (0.1%formic acid) = 5 -95%) to afford two isomers: EX 11 (1.80 mg, 8%yield) and EX 12 (2.46 mg, 11%yield) as white solids.

[0464] EX 11: LC-MS: m / z = 474.0 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD -d4) δ 9.29 (m, 2H) , 8.47 (m, 1H) , 7.98 –7.86 (m, 2H) , 7.63 –7.56 (m, 1H) , 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.89 (t, J = 73.6 Hz, 1H) , 6.31 –6.11 (m, 1H) , 5.90 (m, 1H) , 4.94 (s, 2H) , 3.91 –3.74 (m, 1H) , 3.26 –3.15 (m, 1H) , 3.01 –2.85 (m, 3H) , 2.72 –2.59 (m, 3H) , 2.47 –2.31 (m, 3H) .

[0465] EX 12: LC-MS: m / z =474.1 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD -d4) δ 9.29 (s, 2H) , 7.79 (s, 2H) , 7.49 –7.41 (m, 1H) , 7.34 –7.27 (m, 1H) , 7.18 –6.78 (m, 2H) , 6.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 6.46 –6.39 (m, 1H) , 5.96 (m, 3H) , 3.45 –3.42 (m, 1H) , 3.00 –2.86 (m, 2H) , 2.68 –2.56 (m, 2H) , 2.48 –2.26 (m, 2H) , 1.68 (s, 3H) .

[0466] EX 13

[0467] A mixture of 4-bromobenzene-1, 2-diamine (13A) (3.0 g, 16 mmol) and hex-5-enoic acid (3.6 g, 32 mmol) in a HCl solution (5.0 M, 5.0 mL in water) was stirred at 100℃ for 16 h. Then pH was adjusted to 7.0 with saturated sodium bicarbonate, and the combined aqueous layers are extracted with EtOAc (2 × 200 mL) and the combined organic layers were washed with brine (3 × 200 mL) , dried over Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (25 EtOAc in PE) to give 6-bromo-2-pent-4-enyl-1H-benzimidazole (13B) (2.0 g, 95%purity, 7.5 mmol, 47 %yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] +264.9.

[0468] A mixture of 6-bromo-2-but-3-enyl-1H-benzimidazole (13B) (2.10 g, 95%purity, 7.80 mmol) , [2- (difluoromethoxy) -6-vinyl-phenyl] methanol (1.56 g, 95%purity, 7.80 mmol) and 2- (tributyl-phosphanylidene) acetonitrile (2.26 g, 9.36 mmol) in toluene (15 mL) was stirred at 120℃ for 3 h under N2. The mixture was quenched with water (100 mL) , extracted with EtOAc (3 × 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, and filtered. The filtrated was concentrated, and purified by silica gel chromatography (35%EtOAc in PE) to give 6-bromo-2-but-3-enyl-1- [ [2- (difluoromethoxy) -6-vinyl-phenyl] methyl] -benzimidazole (13C) (880 mg, 92%purity, 1.85 mmol, 23%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] +446.9.

[0469] To a solution of 6-bromo-2-but-3-enyl-1- [ [2- (difluoromethoxy) -6-vinyl-phenyl] methyl] -benzimidazole (13C) (200 mg, 92%purity, 443 μmol) and tert-butyl N- [1- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (1G) (166 mg, 80%purity, 443 μmol) in dioxane (5.0 mL) and water (1.0 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (48 mg, 66 μmol) and K2CO3 (183 mg, 1.33 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 h under N2. The reaction mixture was cooled to r.t., quenched with water (50 mL) , and extracted with EtOAc (3 × 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, and filtered. The filtrated was concentrated, and purified by silica gel chromatography (40%～50%EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2- (difluoromethoxy) -6-vinyl-phenyl] methyl] -2-pent-4-enyl-benzimidazol-5-yl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (13D) (270 mg, 95%purity, 438 μmol, 95%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] +616.5.

[0470] After a mixture 13D (120 mg, 95%purity, 194 μmol) and 4-methylbenzenesulfonic acid (33.0 mg, 194 μmol) in DCM (60 mL) was stirred at 50℃ for 30 min under N2, cooled to r.t., Grubbs 2nd generation catalyst (15 mg, 20 μmol) was added. The reaction mixture was stirred at 50℃ for 16 h under N2. The mixture was concentrated, sodium bicarbonate solution (40 mL) was added, and the mixture was extracted with EtOAc (3 × 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrated was concentrated, and the obtained residue was purified by prep-TLC (EtOAc : PE = 3: 1) to give 13E (15 mg, 77%purity, 25 μmol, 13%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] +588.4.

[0471] To a solution of 13E in DCM (5.0 mL) was added TFA (1.0 mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred at 0℃ for 3 h. The mixture was concentrated, and purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (+0.1%NH4OH) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 20-60%B; Flow: 30mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give 1- [5- [ (9Z) -4- (difluoromethoxy) -1, 15-diazatetracyclo [12.7.0.03, 8.016, 21] henicosa-3, 5, 7, 9, 14, 16, 18, 20-octaen-19-yl] pyrimidin-2-yl] cyclobutanamine (EX 13) (3.5 mg, 98%purity, 35%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] +488.43; Rt = 2.331 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 -8.81 (m, 2H) , 7.81 -7.71 (m, 1H) , 7.44 -7.35 (m, 1H) , 7.28 -7.24 (m, 1H) , 7.19 -7.10 (m, 1H) , 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.94 (t, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.76 -6.74 (m, 1H) , 5.64 -5.55 (m, 2H) , 5.38 -5.28 (m, 1H) , 4.98 -4.92 m, 1H) , 2.88 -2.73 (m, 2H) , 2.25 -2.14 (m, 4H) , 2.04 -1.95 (m, 6H) .

[0472] EX 14

[0473] To a solution of 4-bromobenzene-1, 2-diamine (14A) (3.00 g, 16.0 mmol) in POCl3 (30 mL) was added 2-methyl-4-pentenoic acid (3.66 g, 32.1 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 16 h. Solvent was removed and the reaction mixture was quenched by addition aq. NaHCO3 at 0 ℃, and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography (EtOAc in PE) to give 6-bromo-2- (pent-4-en-2-yl) -1H-benzo [d] imidazole (14B) (3.00 g, 96%purity, 11.3 mmol, 70.5%yield) as a pale brown solid. LCMS (ESI) m / z: 264.9 [M+H] + .

[0474] To a mixture of 6-bromo-2- (1-methylbut-3-enyl) -1H-benzimidazole (14B) (2.70 g, 96%purity, 10.2 mmol) , [2- (difluoromethoxy) -6-vinyl-phenyl] methanol (2.04 g, 10.2 mmol) in toluene (7 mL) was added cyanomethylenetributylphosphorane (2.95 g, 12.2 mmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ in microwave reactor for 3 h. The mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine. The organic layer was dried, concentrated, and purified by prep-TLC (PE: EtOAc = 4: 1) to give 6-bromo-1- [ [2- (difluoromethoxy) -6-vinyl-phenyl] methyl] -2- (1-methylbut-3-enyl) benzimidazole (14C) (850 mg, 1.90 mmol, 18.66%yield) as a yellow oil and 5-bromo-3- [ [2- (difluoromethoxy) -6-vinyl-phenyl] methyl] -2- (1-methylbut-3-enyl) -1, 2-dihydrobenzimidazole (14D) (630 mg, 1.40 mmol, 13.8%yield) as a yellow oil.

[0475] A mixture of 6-bromo-1- (2- (difluoromethoxy) -6-vinylbenzyl) -2- (pent-4-en-2-yl) -1H-benzo [d] imidazole (14C) (300 mg, 671 μmol) tert-butyl (1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1G) (252 mg, 671 μmol) K2CO3 (278. mg, 2. mmol) Pd (dppf) Cl2 (49.0 mg, 67.0 μmol) in the mixture of toluene (10 mL) and water (2.0 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 3 h under N2. After cooling to rt, the mixture was concentrated, and purified by silica gel chromatography (40%～50%EtOAc in PE) to give tert-butyl (1- (5- (1- (2- (difluoromethoxy) -6-vinylbenzyl) -2- (pent-4-en-2-yl) -1H-benzo [d] imidazol-6-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (14E) (217 mg, 85%purity, 300 μmol, 44.7%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 616.57 [M+H] +.

[0476] To a solution of tert-butyl (1- (5- (1- (2- (difluoromethoxy) -6-vinylbenzyl) -2- (pent-4-en-2-yl) -1H-benzo [d] imidazol-6-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (14E) (250 mg, 85%purity, 406 μmol) in DCE (125 mL) was added Grubbs 2nd generation caytalyst (172 mg, 203 μmol) and TsOH. H2O (77.2 mg, 406 μmol) . The mixture was stirred at 65 ℃ for 4 h. The reaction mixture was quenched with aq NaHCO3 at 0 ℃, and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (40%～50%EtOAc in PE) to give tert-butyl (Z) - (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -8-methyl-7, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (14F) (16.0 mg, 83%purity, 26.1 μmol, 6.44%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 588.55 [M+H] +.

[0477] To a solution of tert-butyl (Z) - (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -8-methyl-7, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (14F) (15.0 mg, 83%purity, 24.3 μmol) in DCM (10.0 mL) was added TFA (149 mg, 1.31 mmol, 0.10 mL) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. Solvent was removed and the residue was purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (+0.1%FA) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 30-80%B; Flow: 40mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give (Z) -1- (5- (1- (difluoromethoxy) -8-methyl-7, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine (EX 14) (racemic mixture, 6.10 mg, 100%purity, 12.5 μmol, 51.6%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 488.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.86 (s, 2H) , 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.29 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.69 (t, J = 73.2 Hz, 1H) , 6.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 5.68 (d, J = 13.6Hz, 3H) , 3.74 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.94 (s, 9H) , 2.80 (s, 3H) , 2.43 (s, 2H) , 2.16 (d, J = 56.0 Hz, 2H) , 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0478] EX15

[0479] A mixture of 5-bromo-3-fluoro-benzene-1, 2-diamine (15A) (5.00g, 24.4 mmol) , pent-4-enoic acid (2.44 g, 24.4 mmol, 2.5 mL) and a HCl solution in water (5.0 M, 200 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h. The reaction mixture was quenched with saturated NaHCO3 solution at 0 ℃. Then the mixture was diluted with water (500 mL) and extracted with EtOAc (500 mL × 3) . The combined organic layers was washed with brine, dried over Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography (0 ～50%EtOAc in PE) to give 6-bromo-2-but-3-enyl-4-fluoro-1H-benzimidazole (15B) (3.10 g, 95%purity, 11.5 mmol, 47.2%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 269.11 [M+H] +.

[0480] A mixture of 15B (1.08 g, 95%purity, 4.00 mmol) , tert-butyl (1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1G) (1.50 g, 96%purity, 4.00 mmol) , K2CO3 (1.66 g, 12.0 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (293 mg, 0.40 mmol) in dioxane (40 mL) and water (8.0 mL) was stirred at 110 ℃ under N2 for 5 h. The reaction mixture was diluted with water and then extracted with EtOAc (200 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (0 ～ 50%EtOAc in PE) to give tert-butyl (1- (5- (2- (but-3-en-1-yl) -4-fluoro-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (15C) (700 mg, 95%purity, 1.52 mmol, 38.0%yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 438.42 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 2H) , 7.56 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 5.98 -5.83 (m, 2H) , 5.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 5.07 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.83 -2.60 (m, 4H) , 2.59 -2.55 (m, 2H) , 2.20 -2.07 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) .

[0481] A mixture of tert-butyl (1- (5- (2- (but-3-en-1-yl) -4-fluoro-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (15C) (500 mg, 95%purity, 1.09 mmol) , 1-bromo-2- (bromomethyl) -3- (difluoromethoxy) benzene (515 mg, 1.63 mmol) and Cs2CO3 (706 mg, 2.17 mmol) in DMF (5.0 mL) was stirred at r.t. for 0.5 h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and then extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography (0 ～ 50%EtOAc in PE) give tert-butyl (1- (5- (1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) -2- (but-3-en-1-yl) -4-fluoro-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate 15D (264 mg, 98%purity, 385 μmol, 35.4%yield) as white solid.

[0482] LCMS (ESI) m / z: 672.40 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 2H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.14 -7.07 (m, 3H) , 6.32 (t, J = 72.4 Hz, 1H) , 5.99 -5.79 (m, 2H) , 5.58 (s, 2H) , 5.09 (dd, J = 27.2, 13.2 Hz, 2H) , 3.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 2.79 -2.63 (m, 6H) , 2.22 -2.09 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) .

[0483] A mixture of tert-butyl (1- (5- (1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) -2- (but-3-en-1-yl) -4-fluoro-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (15D) (120 mg, 98%purity, 175 μmol) , Pd (dppf) Cl2 (12.8 mg, 17.5 μmol) , K2CO3 (72.5 mg, 524 μmol) in dioxane (4.0 mL) and water (1.0 mL) was stirred at 100 ℃ under N2 for 5 h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and then extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated, purified by prep-TLC (5%MeOH in DCM) and prep-HPLC (waters XBridge Prep C18 5um 19*250mm, A H2O 0.1% NH3H2O, B MeCN 61%-68%) to give tert-butyl (Z) - (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -10-fluoro-7, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (15F) (4.00 mg, 95%purity, 6.49 μmol, 3.7%yield) as a white solid, LCMS (ESI) m / z: 592.44 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.838 (s, 2H) , 7.294 -7.157 (m, 4H) , 7.080 -6.962 (m, 3H) , 6.638 -6.262 (m, 2H) , 5.809 -5.787 (m, 2H) , 5.516 (s, 2H) , 3.225 (s, 2H) , 2.666 (s, 6H) , 2.089 -2.037 (m, 2H) , 1.356 (s, 9H) , 1.192 (s, 2H) ; and tert-butyl (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -9-fluoro-5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (15G) (12 mg, 19.9 μmol, 11.4%yield, 98%purity) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.99 (s, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 2H) , 6.67 (t, J = 73.6 Hz, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.45 (d, J = 25.2 Hz, 3H) , 5.17 (s, 1H) , 3.51 -3.36 (m, 2H) , 2.90 -2.63 (m, 6H) , 2.20 -2.16 (m, 2H) , 1.60 (s, 9H) , 1.44 (s, 2H) .

[0484] A mixture of tert-butyl (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -9-fluoro-5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (15G) (10.0 mg, 98%purity, 16.6 μmol) and HCl in dioxane (4.0 M, 0.5 mL) in DCM (1.0 mL) was stirred at r.t. for 0.5 h. The reaction mixture was concentrated to give a residue, and EtOAc (3.0 mL) was added. After the mixture was stirred at r.t. for 1 h, and filtered to give 1- (5- (1- (difluoromethoxy) -9-fluoro-5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine (EX 15) (5.00 mg, 97.6%purity, 9.24 μmol, 55.8%yield, HCl salt) as a gray solid. LCMS (ESI) m / z: 492.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 2H) , 8.93 (s, 3H) , 8.05 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 7.47 -7.39 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.55 (s, 2H) , 5.48 (s, 1H) , 5.14 (s, 1H) , 3.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.84 -2.72 (m, 4H) , 2.67 -2.61 (m, 2H) , 2.25 -2.17 (m, 2H) .

[0485] EX 16

[0486] A mixture of 4-chloro-2-fluoro-1-nitro-benzene (16A) (1.50 g, 8.54 mmol) , [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methanamine (1M) (2.39 g, 8.54 mmol) and DIEA (8.83 g, 68.4 mmol) in EtOH (60 mL) were stirred at reflux for 16 h. The mixture was cooled to r.t., then concentrated. The residue was quenched with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 2) . The combined organic layers were washed with water (150 mL×3) and brine (150 mL) , dried over Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure , and purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford the title compound N- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -5-chloro-2-nitro-aniline (16B) (2.7 g, 93%purity, 6.18 mmol, 73%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 407.10 [M+H] +.

[0487] A mixture of N- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -5-chloro-2-nitro-aniline (16B) (3.0 g, 93%purity, 6.8 mmol) , iron powder (2.47 g, 44.2 mmol) and NH4Cl (3.94 g, 73.6 mmol) in EtOH (60 mL) and water (12 mL) were stirred at 85℃ for 2.5 h. The reaction mixture was cooled to r.t., filtered and washed the cake with EtOAc (200 mL) . The combined organic layers were washed with water (200 mL) and brine (200 mL) , dried over Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to give N1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) -5-chlorobenzene-1, 2-diamine (16C) (2.5 g, 91%purity, 6.05 mmol, 89%yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 377.13 [M+H] +.

[0488] A mixture of pent-4-enoic acid (327 mg, 3.27 mmol) , HATU (1.43 g, 3.77 mmol) and DIEA (975 mg, 7.55 mmol) in DMF (20 mL) were stirred at r.t. for 5 min. Then N2- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -4-chloro-benzene-1, 2-diamine (16C) (1.0 g, 91%purity, 2.4 mmol) was added to the mixture in portion at r.t., and stirred at r.t. for 3 h. The reaction mixture was quenched with water (150 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 2) , the combined organic layers were washed with water (150 mL × 3) and brine (100 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford the title compound N- [2- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -4-chloro-phenyl] pent-4-enamide (16D) (1.01 g, 91%purity, 2.09 mmol, 84%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 459.20 [M+H] +.

[0489] A solution of N- [2- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -4-chloro-phenyl] pent-4-enamide (16D) (1.01 g, 91%purity, 2.09 mmol) in AcOH (20 mL) was stirred at 60℃ for 12 h, then stirred at 80℃ for 5 h. The reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved with EtOAc (150 mL) . The organic layer was washed with saturated aqueous Na2CO3 solution (150 mL) and brine (150 mL) , dried over Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford the title compound 1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) -2- (but-3-en-1-yl) -6-chloro-1H-benzo [d] imidazole (16E) (910 mg, 90%purity, 1.86 mmol, 85%yield) as a gray solid. LCMS (ESI) m / z: 441.21 [M+H] +.

[0490] A mixture of 1- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -2-but-3-enyl-6-chloro-benzimidazole (16E) (240 mg, 90%purity, 490 μmol) , Pd (dppf) Cl2 (36 mg, 49 μmol) and K2CO3 (203, 1.47 mmol) in dioxane (5 mL) and water (1.0 mL) were stirred at 100℃ under N2 for 16 h. The reaction mixture was cooled to r.t., filtered. The filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 1: 1) to afford P1 (mixture, 65 mg) and P2 (mixture, 67 mg) . Both of P1 and P2 were purified with prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (+0.1%NH4HCO3) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 30-75%B; Flow: 38 mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give 11-chloro-1- (difluoromethoxy) -5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocine (EX 16) , 7.8 mg, 97%purity, 22 μmol, 4%yield) all as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 361.26 [M+H] +; Rt = 5.423 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.30 -7.26 (m, 1H) , 7.20 -7.18 (m, 1H) , 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.70 (t, J = 73.2 Hz, 1H) , 5.45 (s, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 5.14 (s, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 2.79 (s, 2H) .

[0491] EX17

[0492] To a solution of 1- [5- [4- (difluoromethoxy) -9-methylene-1, 13-diazatetracyclo [10.7.0.03, 8.014, 19] nonadeca-3, 5, 7, 12, 14, 16, 18-heptaen-17-yl] pyrimidin-2-yl] cyclobutanamine (EX 01) (10 mg, 21 μmol) in MeOH (4.0 mL) was added Pd / C (10%on Carbon, 10 mg) , and the mixture was stirred at r.t. under H2 for 3 h. The mixture was filtered, purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (+0.1%NH4HCO3) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 25-85%B; Flow: 39mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give to 1- (5- (1- (difluoromethoxy) -5-methyl-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine (EX 17) (racemic mixture, 2.0 mg, 97.61%purity, 4.21 μmol, 20%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: [M-18+H] + 476.29. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 2H) , 7.76 -7.67 (m, 2H) , 7.40 -7.32 (m, 2H) , 7.18 -7.16 (m, 2H) , 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.49 (t, J = 73.2 Hz, 1H) , 5.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 5.09 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 3.03 -2.94 (m, 1H) , 2.87 -2.76 (m, 1H) , 2.67 -2.54 (m, 2H) , 2.37 -2.07 (m, 4H) , 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

[0493] EX18 and EX19

[0494] A mixture of 1-bromo-5-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene (18A) (1.0 g, 4.27 mmol) , tert-butyl (1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1.60 g, 4.27 mmol) , Pd(dppf) Cl2 (625 mg, 854 μmol) , Cs2CO3 (2.78 g, 8.55 mmol) in dioxane (10 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 90 ℃ for 2 h under N2. After cooling to r.t., the mixture was concentrated to give a residue, and purified by silica gel chromatography (40%～50%EtOAc in PE) to give tert-butyl (1- (5- (5-fluoro-2-methyl-4-nitrophenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1.94 g, 4.39 mmol, 92%yield, 91%purity) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 347.2 [M+H] +.

[0495] To a solution of tert-butyl N- [1- [5- (5-fluoro-2-methyl-4-nitro-phenyl) pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (18B) (500 mg, 1.13 mmol) in EtOH (10 mL) was added DIEA (730 mg, 5.65 mmol, 984 μL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. After cooling to r.t., the mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography (40%～50%EtOAc in PE) to give tert-butyl (1- (5- (5- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) -2-methyl-4-nitrophenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (18C) (686 mg, 864 μmol, 76.5%yield, 80%purity) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 634.4 [M+H] +.

[0496] To a solution of tert-butyl N- [1- [5- [5- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -2-methyl-4-nitro-phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (18C) (1.05 g, 1.32 mmol) in EtOH (20.0 mL) was added iron powder (369 mg, 6.62 mmol, 47.0 μL) and NH4Cl (212 mg, 3.97 mmol, 138 μL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. After cooling to r.t., the mixture was concentrated, and purified by silica gel chromatography (40%～50%EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- [4-amino-5- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -2-methyl-phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (18D) (970 mg, 1.28 mmol, 96.9%yield, 80%purity) as yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 604.4 [M+H] +.

[0497] A mixture of pent-4-enoic acid (197 mg, 1.97 mmol, 200 μL) , DIEA (508 mg, 3.94 mmol, 685 μL) , HATU (748 mg, 1.97 mmol) in DMF (10.2 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min under N2 . tert-butyl N- [1- [5- [6-amino-5- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -3-pyridyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (970 mg, 1.31 mmol) was added to the mixture and stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (40%～50%EtOAc in PE) to give tert-butyl (1- (5- (5- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) -6- (pent-4-enamido) pyridin-3-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (18E) (774 mg, 1.10 mmol, 84.0%yield, 96%purity) as a pale yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 686.4 [M+H] +.

[0498] To a solution of tert-butyl (1- (5- (5- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) -2-methyl-4- (pent-4-enamido) phenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (18E) (774 mg, 1.08 mmol) in AcOH (25 mL) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h. After cooling to r.t., the mixture was concentrated, and purified by silica gel chromatography (EtOAc in PE) to give tert-butyl (1- (5- (1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) -2- (but-3-en-1-yl) -5-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (18F) (700 mg, 984 μmol, 90.9%yield, 94%purity) as a pale yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 668.5 [M+H] +.

[0499] To a solution of tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -2-but-3-enyl-6-methyl-benzimidazol-5-yl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (18F) (700 mg, 963 μmol) , Pd (dppf) Cl2 (141 mg, 192μmol) and K2CO3 (399 mg, 2.89 mmol) in a mixture of dioxane (20 mL) and water (4.0 mL) . After cooling to rt, the mixture was concentrated, and purified by silica gel chromatography (EtOAc in PE) to give tert-butyl (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -10-methyl-5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (500 mg, 595.58 μmol, 61.83%yield, 70%purity) was obtain as a pale yellow solid. The product was further purification by Prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (+0.1%FA) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 5-95%B; Flow: 40 mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give the title 18G (15 mg) and 18H (15 mg) as white solids.

[0500] To a solution of 18G (15 mg, 25.0 μmol) was added a HCl solution in 1, 4-dioxane (4.0 M, 0.5 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 h. Solid was collected by filtration to give the product (Z) -1- (5- (1- (difluoromethoxy) -11-methyl-5, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine (EX18) (8.5 mg, 17.0 μmol, 68.3%yield, 98%purity) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 488.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 2H) , 7.83 (d, J = 18.8 Hz, 2H) , 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.08 -6.66 (m, 1H) , 6.07 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H) , 5.90 (s, 2H) , 5.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.66 (s, 5H) , 3.61 -3.52 (m, 3H) , 2.93 (ddd, J = 14.4, 8.8, 5.2 Hz, 3H) , 2.66 (td, J = 12.8, 11.2, 7.2 Hz, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.46 -2.27 (m, 2H) .

[0501] Compound 18H (15 mg, 25.0 μmol) was added to a HCl solution in 1, 4-dioxane (4.0 M, 0.5 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 h. Solid was collected to give 1- (5- (1- (difluoromethoxy) -10-methyl-5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine (EX 19) (8.5 mg, 17.0 μmol, 68.3%yield, 98%purity) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 488.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.29 -6.86 (m, 3H) , 5.74 (s, 2H) , 5.62 (s, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 3.78 -3.56 (m, 4H) , 3.04 (s, 2H) , 2.99 -2.89 (m, 2H) , 2.67 (ddd, J = 12.8, 9.6, 6.8 Hz, 2H) , 2.46 (s, 4H) .

[0502] Example 20

[0503] To a solution of 2, 5-dibromopyridine (20A) (10.0 g, 42.2 mmol) in DCM (10 mL) was added butyllithium (2.73 g, 42.6 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 10 min, then added (S) -N-cyclobutylidene-2-methyl-propane-2-sulfinamide (6.65 g, 38.4 mmol) in DCM at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h, then stirred at r.t. for 1 h. An aqueous NH4Cl solution was added to the mixture, and the mixture was extracted with EtOAc (3 × 100 mL) . The combined organic layers washed with water (3 × 150 mL) and brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (EtOAc in PE) to give (R) -N- [1- (5-bromo-2-pyridyl) cyclobutyl] -2-methyl-propane-2-sulfinamide (20B) (6.0 g, 90%purity, 18.1 mmol, 47 %yield) as an orange oil. LCMS (ESI) m / z: [M+H] +330.9.

[0504] To a solution of (R) -N- [1- (5-bromo-2-pyridyl) cyclobutyl] -2-methyl-propane-2-sulfinamide (20B) (2.0 g, 90%purity, 6.0 mmol) in dioxane (20 mL) was added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (1.69 g, 6.64 mmol) , KOAc (1.78 g, 18.1 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (662 mg, 905 μmol) , the mixture was stirred at 85 ℃ under N2 for 16 h. The mixture was filtered, the filtrate was concentrated to give (R) -2-methyl-N- [1- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2-pyridyl] cyclobutyl] propane-2-sulfinamide (20C) (4.0 g, crude, 70%purity) as a black oil. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 297.3.

[0505] A mixture of (R) -2-methyl-N- [1- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2-pyridyl] cyclobutyl] propane-2-sulfinamide (20C) (5.30 g, 54%purity, 7.56 mmol) , 4-bromo-2-fluoro-1-nitro-benzene (1.66 g, 7.53 mmol) , K2CO3 (3.14 g, 22.7 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (277 mg, 378 μmol) in dioxane (100 mL) and H2O (25 mL) was stirred at 100 ℃ under Ar for 3 h. The mixture was concentrated, and purified by silica gel chromatography (PE : EtOAc = 1 : 9) to give (S) -N- [1- [5- (3-fluoro-4-nitro-phenyl) -2-pyridyl] cyclobutyl] -2-methyl-propane-2-sulfinamide (20D) (2.52 g, 95%purity, 6.12 mmol, 81%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 392.33.

[0506] A mixture of (S) -N- [1- [5- (3-fluoro-4-nitro-phenyl) -2-pyridyl] cyclobutyl] -2-methyl-propane-2-sulfinamide (20D) (2.52 g, 95%purity, 6.12 mmol) , [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methanamine (1M) (2.32 g, 7.35 mmol) and DIEA (7.90 g, 61.16 mmol, 10.65 mL) in EtOH (50 mL) was stirred at 90 ℃ for 20 h. The resulting mixture was cooled, concentrated under vacuum, and purified by silica gel chromatography (EtOAc : PE = 7 : 3) to afford (S) -N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -4-nitro-phenyl] -2-pyridyl] cyclobutyl] -2-methyl-propane-2-sulfinamide (20E) (3.84 g, 94%purity, 5.79 mmol, 95%yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 624.26.

[0507] To a solution of (S) -N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -4-nitro-phenyl] -2-pyridyl] cyclobutyl] -2-methyl-propane-2-sulfinamide (20E) (1.00 g, 94%purity, 1.51 mmol) in AcOH (10 mL) and MeOH (3 mL) was added Zn (986 mg, 15.1 mmol) , the mixture was stirred at r.t. for 3 h. The mixture was filtered, the filtrate was adjusted pH to 7～8 with saturated aq. Na2CO3, and exacted with EtOAc. The combined organic layers were concentrated, and purified by silica gel chromatography (PE : EtOAc = 30 : 70) to give (S) -N- [1- [5- [4-amino-3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] phenyl] -2-pyridyl] cyclobutyl] -2-methyl-propane-2-sulfinamide (20F) (934 mg, 94%purity, 1.48 mmol, 98%yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 594.23.

[0508] A mixture of 20F (430 mg, 94%purity, 681 μmol) , pent-4-enoic acid (82 mg, 817 μmol) and DIEA (264 mg, 2.05 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at r.t. for 10 min, and HATU (516 mg, 1.36 mmol) was added. After the mixture was stirred at r.t. for 2 h, it was diluted with EtOAc, washed with saturated aq. Na2CO3 and brine. The organic layer was concentrated, and purified by silica gel chromatography (PE : EtOAc = 4 : 6) to to give N- [2- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -4- [6- [1- [ [ (S) -tert-butylsulfinyl] amino] cyclobutyl] -3-pyridyl] phenyl] pent-4-enamide (20G) (540 mg, crude, 96%purity, 767 μmol, 113%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 676.35.

[0509] A solution of N- [2- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -4- [6- [1- [ [ (S) -tert-butylsulfinyl] amino] cyclobutyl] -3-pyridyl] phenyl] pent-4-enamide (20G) (540 mg, 96%purity, 767 μmol) in AcOH (6 mL) was stirred at 60 ℃ for overnight. The mixture was concentrated, basified to pH =8 with Na2CO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3×50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1×50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (MeOH in DCM 8～11%) to afford a mixture of (S) -N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -2-but-3-enyl-benzimidazol-5-yl] -2-pyridyl] cyclobutyl] -2-methyl-propane-2-sulfinamide (20H) (200 mg, 61%purity, 186 μmol, 24%yield) LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 596.32 and N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -2-but-3-enyl-benzimidazol-5-yl] -2-pyridyl] cyclobutyl] acetamide (20I) (200 mg, 34%purity, 114 μmol, 15%yield) as a yellow oil. [M+H] + 658.32.

[0510] A mixture of (S) -N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -2-but-3-enyl-benzimidazol-5-yl] -2-pyridyl] cyclobutyl] -2-methyl-propane-2-sulfinamide (20H) (200 mg, 61%purity, 186 μmol) and N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -2-but-3-enyl-benzimidazol-5-yl] -2-pyridyl] cyclobutyl] acetamide (20I) (200 mg, 34%purity, 114 μmol) , Pd (dppf) Cl2 (27 mg, 36.9 μmol) and K2CO3 (77 mg, 558 μmol) in dioxane (4 mL) and H2O (1 mL) was stirred at 100 ℃ under Ar for 24 h. The mixture was concentrated, and purified by silica gel chromatography to mixture of (S) -N- (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyridin-2-yl) cyclobutyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (20J) (150 mg, 59%purity, 153.46 μmol, 83%yield) as a yellow oil LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 577.33, and N- (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyridin-2-yl) cyclobutyl) acetamide (20K) (150 mg, 30%purity, 87.45 μmol, 47%yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 515.32.

[0511] A mixture of 20J (135 mg, 59%purity, 138 μmol) , 20K (135 mg, 30%purity, 78.7 μmol) and HCl solution (4.0 M in 1, 4-dioxane, 5.0 mL) and H2O (5.0 mL) was stirred at 80 ℃ for 7 h. The mixture was concentrated, and purify by prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O(+0.1%NH4HCO3) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 35-85%B; Flow: 39 mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give 1- (5- (1- (difluoromethoxy) -5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyridin-2-yl) cyclobutan-1-amine (EX 20) (16 mg, 98.92%purity, 33.86 μmol, 25%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 473.31. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.06 -7.98 (m, 2H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.10 -7.02 (m, 2H) , 6.70 (t, J = 73.6 Hz, 1H) , 5.53 -5.34 (m, 3H) , 5.17 (s, 1H) , 3.43 (s, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 2.97 -2.68 (m, 4H) , 2.37 -2.29 (m, 2H) , 2.27 -2.18 (m, 4H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -80.21.

[0512] EX 21

[0513] A mixture of tert-butyl (1- (5- (4-amino-3- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) phenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1O) (400 mg, 0.68 mmol) , 3-methylpent-4-enoic acid (93 mg, 0.82 mmol) , HATU (388 mg, 1.02 mmol) and DIEA (263 mg, 2.04 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at r.t. for 12 h. The resulting mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (3 × 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (10%～50%EtOAc in PE) to afford tert-butyl (1- (5- (3- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) -4- (3-methylpent-4-enamido) phenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (21A) (400 mg, 86.0 %) as a white solid. LC-MS: m / z = 683.9 [M -H] -.

[0514] A solution of 21A (400.0 mg, 0.60 mmol) in AcOH (15 mL) was stirred for 12 h at 60 ℃. The mixture was adjusted to pH = 8 with aqueous Na2CO3 and extracted with EtOAc (3 × 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (25%～70%EtOAc in PE) to afford tert-butyl (1- (5- (1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) -2- (2-methylbut-3-en-1-yl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (21B) (300 mg, 77.1 %) as a white solid. LC-MS: m / z = 668.4 [M + H] +.

[0515] A mixture of 21B (300 mg, 0.45 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (32.9 mg, 0.045 mmol) and K2CO3 (186.6 mg, 1.35 mmol) in dioxane (4 mL) and water (1 mL) was stirred for 2 h at 110 ℃ under Ar. The mixture was concentrated under reduced pressure, and purified by purified by silica gel chromatography (25%～70%EtOAc in PE) to afford tert-butyl (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -6-methyl-5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (21C) (50.0 mg, 18.9%) as a white solid. LC-MS: m / z = 588.4 [M + H] +.

[0516] To a stirred solution of 21C (30.0 mg, 0.051 mmol) in DCM (1 mL) was added TFA (0.3 mL) . The mixture was stirred for 1 h at r.t. and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC (C18 column chromatography eluted with acetonitrile : water (0.1%formic acid) = 30 -75%) to afford 1- (5- (1- (difluoromethoxy) -6-methyl-5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine (EX 21) (3.56 mg, 14.3%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 488.1 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD–d4) : δ 9.24 (s, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.29 –6.92 (m, 3H) , 5.75 (s, 1H) , 5.58 (s, 1H) , 5.32 (s, 1H) , 5.06 (s, 1H) , 3.61 -3.43 (m, 2H) , 2.97 -2.89 (m, 2H) , 2.65 -2.58 (m, 2H) , 2.42 -2.24 (m, 2H) , 0.72 (s, 3H) .

[0517] EX 22

[0518] The reaction mixture of 5-bromo-3-fluoro-2-nitro-pyridine (22A) (1.00 g, 100%purity, 4.53 mmol) , [2- [1- (tert-butoxycarbonylamino) cyclobutyl] pyrimidin-5-yl] boronic acid (1G) (1.78 g, 82%purity, 4.98 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (662 mg, 905 μmol) and Cs2CO3 (2.95 g, 9.05 mmol) in dioxane (5 mL) and water (1 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 h. The reaction was quenched by H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography (EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- (5-fluoro-6-nitro-3-pyridyl) pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (22B) (1.4 g, 57%purity, 1.54 mmol, 79%yield) as a light yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 334.25 [M+H] +.

[0519] To a solution of 22B (1.4 g, 57%purity, 1.54 mmol) in EtOH (20 mL) was added DIEA (2.46 g, 19.0 mmol, 3.31 mL) and 1M (1.80 g, 84%purity, 5.71 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. The mixture was cooled to r.t., concentrated and purified by silica gel chromatography (EtOAc in PE) to give tert-butyl (1- (5- (5- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) -6-nitropyridin-3-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (22C) (2.15 g, 98%purity, 3.36 mmol, 88.1%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 621.4 [M+H] +.

[0520] To a solution of 22C (500 mg, 98%purity, 764 μmol) in EtOH (10 mL) and water (2.5 mL) was added iron powder (213 mg, 3.82 mmol) and NH4Cl (122 mg, 2.29 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The mixture was cooled to r.t., concentrated, and purified by silica gel chromatography (EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- [6-amino-5- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -3-pyridyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (22D) (281 mg, 82%purity, 427 μmol, 56%yield, ) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 591.4 [M+H] +.

[0521] To a solution of 22D (528 mg, 82%purity, 803 μmol) in DMF (10 mL) was added HATU (458 mg, 1.21 mmol) and DIEA (311 mg, 2.41 mmol, 419 μL) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 24 h. The mixture was cooled to r.t., concentrated, and purified by silica gel chromatography (EtOAc in PE) to give tert-butyl (1- (5- (5- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) -6- (pent-4-enamido) pyridin-3-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (22E) (375 mg, 97%purity, 545 μmol, 67.9%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 673.4 [M+H] +.

[0522] A solution of 22E (375 mg, 97%purity, 523 μmol) in AcOH (10 mL) was stirred at 60 ℃ for 16 h. The mixture was cooled to r.t., concentrated, and purified by silica gel chromatography (EtOAc in PE) to give tert-butyl (1- (5- (1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) -2- (but-3-en-1-yl) -1H-imidazo [4, 5-b] pyridin-6-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (22F) (311 mg, 89%purity, 426 μmol, 81.5%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 655.5 [M+H] +.

[0523] To a solution of 22F (311 mg, 89%purity, 445 μmol) in dioxane (10 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (65 mg, 89 μmol) and K2CO3 (185 mg, 1.34 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h. The mixture was cooled to r.t., concentrated, and purified by silica gel chromatography (EtOAc in PE) to give tert-butyl (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] pyrido [2', 3': 4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (22G) (400 mg, 58%purity, 487 μmol, 85%yield, ) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 575.6 [M+H] +.

[0524] To a solution of 22G (35 mg, 58%purity, 25.5 μmol) in dioxane (3 mL) was added HCl (0.5 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 h. The mixture was cooled to r.t., concentrated, and purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (+0.1%FA) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 30-80%B; Flow: 40 mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give 1- (5- (1- (difluoromethoxy) -5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] pyrido [2', 3': 4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine (EX 22) (9 mg, 98%purity, 18.5 μmol, 72.6%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 475.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.35 (s, 2H) , 9.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 9.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.37 -6.98 (m, 3H) , 5.80 (s, 2H) , 5.66 (s, 1H) , 5.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 3.69 -3.62 (m, 2H) , 3.02 (s, 2H) , 2.94 (ddd, J = 14.8, 9.2, 5.6 Hz, 2H) , 2.66 (ddd, J = 13.2, 10.0, 7.2 Hz, 2H) , 2.49 -2.28 (m, 1H) .

[0525] EX 23 and EX 24

[0526] The mixture of 1-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-one (1.98 g, 8.40 mmol) , 1-bromo-2, 5-difluoro-4-nitro-benzene (23A) (2.00 g, 8.40 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (614 mg, 840.38 μmol) , Na2CO3 (2.67 g, 25.21 mmol, 1.06 mL) in H2O (8 mL) and dioxane (20 mL) was stirred at 100℃ for 16 h under N2. It was diluted with EtOAc and washed with brine. The organic layer was collected and purified by silica gel chromatography (5%MeOH in DCM) to give 5- (2, 5-difluoro-4-nitro-phenyl) -1-methyl-pyridin-2-one (23B) (1.4 g, 80%purity, 50%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 267.1.

[0527] A mixture of 23B (550 mg, 80%purity, 1.92 mmol) , [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methanamine (1M) (645 mg, 2.31 mmol) , DIEA (1.99 g, 15.37 mmol, 2.68 mL) in EtOH (10 mL) was stirred at 100℃ for 24 h. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography (80%EtOAc in PE) to give 5- [5- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -2-fluoro-4-nitro-phenyl] -1-methyl-pyridin-2-one (24C) (802 mg, 85%purity, 71%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 498.2.

[0528] A mixture 24C (100 mg, 200.70 μmol) , Zn (131 mg, 2.01 mmol) , NH4Cl (107 mg, 2.01 mmol, 70.17 μL) in H2O (1 mL) and MeOH (4 mL) was stirred at r.t. for 2 h. The reaction mixture was filtered and diluted with EtOAc and washed with brine. The organic layer was collected and purified by silica gel chromatography (6%MeOH in DCM) to give 5- [4-amino-5- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -2-fluoro-phenyl] -1-methyl-pyridin-2-one (24D) (647 mg, 70%purity, 70 %yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 466.18.

[0529] A mixture of HATU (415 mg, 1.09 mmol) , DIEA (282 mg, 2.18 mmol, 380.30 μL) , pent-4-enoic acid (109 mg, 1.09 mmol, 111.41 μL) in DMF (10 mL) was stirred at r.t. for 30 min. Compound 24D (480 mg, 70%purity, 727.79 μmol) was added. After the resulting mixture was stirred at r.t. for 5 h, it was diluted with EtOAc and washed with brine. The organic layer was collected and purified by silica gel chromatography (6%MeOH in DCM) to get N- [2- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -5-fluoro-4- (1-methyl-6-oxo-3-pyridyl) phenyl] pent-4-enamide (24E) (440 mg, 76%purity, 83%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 634.26.

[0530] The solution of 24E (440 mg, 76%purity, 607 μmol) in AcOH (10 mL) was stirred at 60℃ for 6 h. The reaction mixture was concentrated and diluted with EtOAc and washed with aq. Na2CO3. The organic layer was collected and purified by silica gel chromatography (6%MeOH in DCM) to give 5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -2-but-3-enyl-6-fluoro-benzimidazol-5-yl] -1-methyl-pyridin-2-one (24F) (370 mg, 81%purity, 562 μmol, 92%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 532.17.

[0531] A mixture of 24F (345 mg, 525.97 μmol, 81%purity) , Pd (dppf) Cl2 (153 mg, 210.39 μmol) , K2CO3 (218 mg, 1.58 mmol) in H2O (0.25 mL) and dioxane (1.0 mL) was stirred at 100℃ for 8 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with brine. The organic layer was collected and purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (+0.1%NH4HCO3) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 25-85%B; Flow: 39mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give (E) -5- (1- (difluoromethoxy) -11-fluoro-7, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one (EX 23) (4.7 mg, 96%purity, 21.93 μmol, 4 %yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 452.26. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.34 (t, J =7.6 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 6.61 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 5.87 (s, 1H) , 5.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 5.66 (s, 1H) , 3.96 (s, 1H) , 3.53 (d, J = 16.4 Hz, 2H) , 3.24 (s, 1H) .

[0532] And 5- (1- (difluoromethoxy) -10-fluoro-5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a]azocin-11-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one (EX 24) (5.3 mg, 99%purity, 21.93 μmol, 4%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 452.26. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.66 (s, 3H) , 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 5.62 (s, 1H) , 5.50 (s, 2H) , 5.29 (s, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.68 (s, 4H) , 2.91 (s, 2H) .

[0533] EX 25, EX 26 and EX 27

[0534] A mixture of tert-butyl N- [1- [5- [4-amino-3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (380 mg, 92%purity, 592 μmol) , 2-methylpent-4-enoic acid (111 mg, 972 μmol) , HATU (270 mg, 710 μmol) and DIEA (250 mg, 1.93 mmol) in DMF (5.4 mL) was stirred at r.t. for 16 h. LCMS was showed starting material was mostly consumed and desired product was formed. After it was cooled to r.t., the reaction mixture was quenched with water (60 mL) , extracted with EtOAc (3 × 40 mL) . The combined organic layers were washed with brine (40 mL) , dried with anhydrous Na2SO4, then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (50%EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -4- (2-methylpent-4-enoylamino) phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (25A) (403 mg, 528.3 μmol, 89.22%yield, 90%purity) as a orange solid. LCMS (ESI) m / z: 686.30 [M+H] +.

[0535] A mixture of tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -4- (2-methylpent-4-enoylamino) phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (410 mg, 90%purity, 537 μmol) in AcOH (8 mL) was stirred at 60 ℃ for 16 h. The mixture was basified to pH = 8 with aq. Na2CO3. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3×50mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (40%EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -2- (1-methylbut-3-enyl) benzimidazol-5-yl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (320 mg, 88%purity, 421 μmol, 78%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 668.40 [M+H] +.

[0536] A mixture of 25B (220 mg, 88%purity, 290 μmol) and K2CO3 (125 mg, 904 μmol) in dioxane (4 mL) and water (1 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (44 mg, 60 μmol) under N2. The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h under N2. Upon cooling down, the resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by pre-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O(+0.1%NH4CO3) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 35-85%B; Flow: 38mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give (endo-trans) -tert-butyl (E) - (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -8-methyl-7, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (25C) (5.6 mg, 100%purity, 10 μmol, 3%yield) LCMS (ESI) m / z: 588.41 [M+H] +, and tert-butyl (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -7-methyl-5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (25D) (5.6 mg, 100%purity, 9.5 μmol, 3%yield) LCMS (ESI) m / z: 588.41 [M+H] +; and tert-butyl (E) - (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -8-methyl-5, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (25E) (9.0 mg, 100%purity, 15 μmol, 5%yield) . LCMS (ESI) m / z: 588.41 [M+H] +.

[0537] A mixture of 25E (9.0 mg) in MeOH (1.0 mL) and a HCl solution (4.0 M in 1, 4-dioxane, 3.0 mL) was stirred at r.t. for 0.5 h. The mixture was concentrated, solid was collected and dried to give EX 27 (7.0 mg, 12.69 μmol, 82.87%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 488.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.91 (t, J = 73.6 Hz, 1H) , 6.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.07 –5.99 (m, 1H) , 5.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 5.60 –5.46 (m, 2H) , 4.14 –4.04 (m, 1H) , 3.76 –3.64 (m, 2H) , 3.54 –3.46 (m, 1H) , 2.95 –2.88 (m, 2H) , 2.70 –2.60 (m, 3H) , 2.45 –2.28 (m, 3H) , 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0538] Similar to EX 27, EX 25 were obtained from 25C.

[0539] EX 25 (5.0 mg, 96%yield) . LCMS (ESI) m / z: 488.4 [M+H] +; Rt = 0.736 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H) , 8.04 –7.93 (m, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.47 –7.40 (m, 1.25H) , 7.37 –7.33 (m, 1H) , 7.26 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H) , 7.09 –7.01 (m, 1.25H) , 6.34 –6.22 (m, 1H) , 5.94 (s, 2H) , 5.64 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 3.93 (s, 1H) , 2.98 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 2.91 –2.83 (m, 2H) , 2.69 –2.57 (m, 2H) , 2.45 –2.24 (m, 4H) , 1.84 (d, J =6.0 Hz, 3H) .

[0540] Similar to EX 27, EX 26 were obtained from 25D. LCMS (ESI) m / z: 588.41 [M+H] +; Rt = 0.740 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (s, 2H) , 8.03 –7.94 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.38 (s, 0.25H) , 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.20 –7.15 (m, 1.5H) , 7.01 (s, 0.25H) , 6.02 (s, 1H) , 5.54 (s, 2H) , 5.25 (s, 1H) , 4.04 (s, 1H) , 2.96 –2.87 (m, 2H) , 2.70 –2.61 (m, 2H) , 2.45 –2.28 (m, 2H) , 1.81 (d, J = 5.2 Hz, 3H) .

[0541] EX 28, and EX 29

[0542] A mixture of 1-bromo-2, 5-difluoro-4-nitro-benzene (28A) (1.50 g, 6.30 mmol) , 1G (2.60 g, 6.93 mmol) and K2CO3 (4.36 g, 31.51 mmol) in dioxane (15 mL) and water (5 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (462, 631 μmol) under N2. The mixture was stirred at 100 ℃ for 4 h under N2. After it was cooled to r.t., the reaction mixture was quenched with water (100 mL) , extracted with EtOAc (3 × 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (150 mL) , dried with anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (20%EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- (2, 5-difluoro-4-nitro-phenyl) pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (28B) (2.3 g, 96%purity, 5.4 mmol, 86%yield) as an orange solid. LCMS (ESI) m / z: 407.27 [M+H] +.

[0543] A mixture of tert-butyl N- [1- [5- (2, 5-difluoro-4-nitro-phenyl) pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (1.30 g, 96%purity, 3.01 mmol) , [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methanamine (986 mg, 90%purity, 3.52 mmol) and DIEA (1.65 g, 12.80 mmol) in EtOH (20 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 h. After it was cooled, the resulting mixture was concentrated, and purified by silica gel flash chromatography (25%EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- [5- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -2-fluoro-4-nitro-phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (28C) (2.1 g, 92%purity, 3.03 mmol, 91%yield) as an orange solid. LCMS (ESI) m / z: 638.20 [M+H] +.

[0544] A mixture of tert-butyl 28C (1.00 g, 92%purity, 1.44 mmol) , iron powder (410 mg, 7.34 mmol) and NH4Cl (780 mg, 14.6 mmol) in water (5 mL) and EtOH (20 mL) was stirred at 80 ℃ for 3 h. After it was cooled, the resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (5 × 50 mL) . The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (40%EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- [4-amino-5- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -2-fluoro-phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (28D) (650 mg, 58%purity, 620 μmol, 43%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 608.25 [M+H] +.

[0545] A mixture of 28D (650 mg, 58%purity, 620 μmol) pent-4-enoic acid (114 mg, 1.14 mmol) HATU (316 mg, 831.08 μmol) and DIEA (294 mg, 2.27 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at r.t. for 16 h. After it was cooled to r.t., the reaction mixture was quenched with water (60 mL) , extracted with EtOAc (3 × 40 mL) . The combined organic layers were washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (50%EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- [5- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -2-fluoro-4- (pent-4-enoylamino) phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (28E) (380 mg, 100%purity, 550 μmol, 89%yield) as an orange solid. LCMS (ESI) m / z: 690.28 [M+H] +.

[0546] A mixture of 28E (360 mg, 100%purity, 521 μmol, ) in AcOH (7 mL) was stirred at 60 ℃ for 16 h. The mixture was basified to pH = 8 with aq. Na2CO3. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3×50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated, and purified by silica gel flash chromatography (40%EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -2-but-3-enyl-6-fluoro-benzimidazol-5-yl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (28F) (280 mg, 100%purity, 416 μmol, 80%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 672.26 [M+H] +.

[0547] A mixture of tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -2-but-3-enyl-6-fluoro-benzimidazol-5-yl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (260 mg, 100%purity, 386.60 μmol) and K2CO3 (169.00 mg, 1.22 mmol) was added Pd (dppf) Cl2 (65 mg, 89 μmol) under N2. The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h under N2. After it was cooled, the resulting mixture was concentrated, and purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (+0.1%NH4CO3) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 35-85%B; Flow: 38mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give (endo-cis) tert-butyl (Z) - (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -11-fluoro-7, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (28G) (7.0 mg, 11.83 μmol, 100%purity, 3.06%yield) . LCMS (ESI) m / z: 592.37 [M+H] +. tert-butyl (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -10-fluoro-5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (28H) (7.5 mg, 12.68 μmol, 100%purity, 3.28%yield) . LCMS (ESI) m / z: 592.37 [M+H] +.

[0548] A mixture of 28H (7.0 mg, 11.83 μmol) in HCl solution (4.0 M in 1, 4-dioxane, 12.0 mmol, 3.0 mL) and MeOH (1 mL) was stirred at r.t. for 0.5 h. Then the mixture was concentrated and lyophilized to give EX 29 (6.0 mg, 10.91 μmol, 92.21%yield, 96%purity from HPLC) as a white solid.

[0549] EX 29: LCMS (ESI) m / z: 588.41 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 2H) , 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.31 (s, 0.25H) , 7.22 –7.15 (m, 2H) , 7.12 (s, 0.5H) , 6.94 (s, 0.25H) , 5.79 (s, 2H) , 5.64 (s, 1H) , 5.31 (s, 1H) , 3.68 –3.58 (m, 5H) , 3.04 (s, 2H) , 2.98 –2.89 (m, 2H) , 2.70 –2.60 (m, 2H) , 2.48 –2.27 (m, 2H) .

[0550] Similarly, EX 28 was obtained from 28G (6.0 mg, 11 μmol, 89%yield) . EX 28: LCMS (ESI) m / z: 488.33 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 2H) , 8.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.21 –7.14 (m, 2H) , 6.95 (t, J = 73.6 Hz, 1H) , 6.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.10 –6.00 (m, 1H) , 5.95 (s, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 2.96 –2.81 (m, 4H) , 2.70 –2.59 (m, 2H) , 2.47 –2.26 (m, 2H) .

[0551] EX30

[0552] A mixture of EX 01 (88 mg, 0.20 mmol) , Osmium (VIII) oxide (7.37 mg, 0.02 mmol) and sodium periodate (171 mg, 0.80 mmol) in acetonitrle (6.0 mL) and water (1.0 mL) was stirred for 16 h at r.t. The reaction mixture was concentrated, and purified by prep-HPLC (C18 column chromatography eluted with acetonitrile : water (0.1%formic acid) = 20 -70%) to afford 11- (2- (1-aminocyclobutyl) pyrimidin-5-yl) -1- (difluoromethoxy) -6, 7-dihydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-5 (14H) -one (EX 30) (20 mg, 21.1%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD -d4) δ 9.08 (m, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.41 (m, 2H) , 7.11 (t, J = 73.6 Hz, 1H) , 5.84 (s, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.79 (s, 2H) , 2.41 –2.24 (m, 2H) , 2.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H) . LC-MS: m / z = 476.1 [M + H] +.

[0553] EX31, EX32, EX33, and EX34,

[0554] To a suspension of 4-chloro-2-nitro-benzoic acid (31A) (20 g, 99 mmol) in DCM (250 mL) was added oxalyl dichloride (31.5 g, 248 mmol) dropwise at 0℃, then DMF (72.5 mg, 992 μmol) was added. The mixture was stirred at r.t. for 4 h under N2, then concentrated to give 4-chloro-2-nitro-benzoyl chloride (31B) (21 g, 93%purity, 86 mmol, 86%yield) as a yellow oil, which was used in next step without further purification. LCMS (ESI) m / z: 189.10 [M+H] + .

[0555] To a mixture of but-3-en-1-amine (6.1 g, 56 mmol) and TEA (30.4 g, 300 mmol, 41.9 mL) in ACN (150 mL) was added a solution of 31B (21 g, 93%purity, 86 mmol) in ACN (100 mL) dropwise at r.t., the reaction was stirred at r.t. for 2 h. The reaction mixture was concentrated, water (150 mL) was added, and extracted with EtOAc (200 mL × 2) . The combined organic layers were washed with water (300 mL) and brine (300 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the obtained residue solid was purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford 31C (20.5 g, 96%purity, 76.5 mmol, 89%yield) as gray solid. LCMS (ESI) m / z: 255.20 [M+H] +.

[0556] To a mixture of 31C (1.0 g, 96%purity, 3.7 mmol) and hypodiboric acid (1.67 g, 18.7 mmol) in MeOH (20 mL) were added NaOH (1.0 M in MeOH, 40 mL) dropwise at 0℃ under N2, and stirred at 40℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to r.t., concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography, (MeOH: DCM = 1: 3) to afford 31D (230 mg, 83%purity, 857 μmol, 23%yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 223.20 [M+H] +.

[0557] A mixture of 31D (100 mg, 83%purity, 413 μmol) , 31E (2.20 g, 6.61 mmol) and K2CO3 (2.74 g, 19.8 mmol) in DMF (20 mL) were stirred at r.t. for 1 h. The reaction mixture was quenched with water and diluted with EtOAc (150 mL) . The combined organic layers were washed with water (150 mL×3) and brine (150 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a 31F (3.3 g, 80%purity, 6.5 mmol, 88%yield) as a colorless oil. LCMS (ESI) m / z: 457.20 [M+H] +.

[0558] A mixture of 31F (150 mg, 80%purity, 298 μmol) , Pd (dppf) Cl2 (494 mg, 676 μmol) and K2CO3 (1.4 g, 10 mmol) in dioxane (40 mL) and water (8 mL) were stirred at 100℃ under N2 for 16 h. The reaction mixture was cooled to r.t., filtered, washed the cake with EtOAc (30 mL) . The combined filtrates were concentrated, and purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to give a mixture of 31G, 31H, 31I, and 31J (670 mg, 87%purity, 1.55 mmol, 46%yield) as a colorless oil. LCMS (ESI) m / z: 377.20 [M+H] +.

[0559] A mixture of 31G, 31H, 31I, and 31J (670 mg, 87%purity, 1.55 mmol) , 1G (774 mg, 1.86 mmol) , XPhos Pd G2 (182 mg, 232 μmol) and Na2CO3 (328 mg, 3.09 mmol) in dioxane (20 mL) and water (4 mL) were stirred at 110℃ under N2 for 2 h. The reaction mixture was cooled to r.t., filtered. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (MeOH: DCM = 1: 33) to afford a mixture of 31K, 31L, 31M, and 31N (82 mg, 75%purity, 10 μmol, 8%yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: 590.50 [M+H] +.

[0560] To a solution of 31K, 31L, 31M, and 31N (82 mg, 75%purity, 10 μmol) in MeOH (1.0 mL) was added a HCl solution (4.0 M in 1, 4-dioxane, 5 mL) dropwise at r.t., and stirred at r.t. for 3 h. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (+0.1%HCl) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 30-55%B; Flow: 30mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give EX 31, (33 mg, 98%purity from HPLC, 67 μmol, 63%yield) , EX 32 (7.8 mg, 97%purity from HPLC, 16 μmol, 14%yield) , EX 33, (1.9 mg, 98%purity from HPLC, 3.9 μmol, 4%yield) and EX 34 (1.8 mg, 92%purity from HPLC, 3.4 μmol, 3%yield) as a white solid.

[0561] EX 31: LCMS (ESI) m / z: 490.26 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.31 (s, 2H) , 8.11 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.58 -7.56 (m, 1H) , 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.03 -6.58 (m, 3H) , 5.54 (s, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 5.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 4.24 -4.21 (m, 2H) , 2.95 -2.82 (m, 4H) , 2.69 -2.61 (m, 2H) , 2.47 -2.28 (m, 2H) .

[0562] EX 32: LCMS (ESI) m / z: 490.27 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.14 (s, 2H) , 8.44 (s, 1H) , 7.84 -7.77 (m, 2H) , 7.49 -7.46 (m, 1H) , 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.00 -6.90 (m, 2H) , 6.72 -6.53 (m, 2H) , 6.07 -6.01 (m, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 3.78 -3.75 (m, 2H) , 2.81 -2.78 (m, 2H) , 2.51 -2.43 (m, 4H) , 2.31 -2.12 (m, 2H) .

[0563] EX 33: LCMS (ESI) m / z: 490.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 7.86 -7.73 (m, 2H) , 7.53 -7.48 (m, 1H) , 7.28 -7.24 (m, 1H) , 7.13 -7.03 (m, 2H) , 7.00 -6.61 (m, 1H) , 6.03 -5.58 (m, 1H) , 5.48 -5.47 (m, 1H) , 5.31 -5.21 (m, 1H) , 5.10 -4.76 (m, 3H) , 4.55 -4.50 (m, 1H) , 4.21 -4.13 (m, 1H) , 3.59 -3.54 (m, 1H) , 3.38 -3.31 (m, 1H) , 2.86 -2.80 (m, 2H) , 2.59 -2.51 (m, 2H) , 2.32 -2.20 (m, 2H) .

[0564] EX 34: LCMS (ESI) m / z: 490.26 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.14 (d, J = 14.8 Hz, 2H) , 7.83 -7.78 (m, 2H) , 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.24 -7.20 (m, 1H) , 7.07 -6.65 (m, 4H) , 5.67 -5.57 (m, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 4.86 -4.76 (m, 2H) , 4.04 -4.00 (m, 2H) , 2.83 -2.76 (m, 2H) , 2.57 -2.50 (m, 2H) , 2.35 -2.14 (m, 4H) .

[0565] EX 35

[0566] A mixture of tert-butyl tert-butyl (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1T) (30 mg, 0.0524 mmol) , methyl 2, 2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetate (101 mg, 0.524 mmol) , potassium iodide (483 mg, 0.524 mmol) in acetonitrile (2 mL) was stirred at 50℃ under N2 for 1 h. The reaction was diluted with EtOAc (30 mL) , washed with water (30 mL) and brine (30 mL) , dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (3%MeOH in DCM) to afford tert-butyl (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -2', 2'-difluoro-6, 7-dihydro-14H-spiro [benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocine-5, 1'-cyclopropan] -11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (35A) (15 mg, 46%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z = 624.1 [M + H] +;

[0567] To a stirred solution of 35A (15.0 mg, 0.024 mmol) in DCM (1.5 mL) was added TFA (0.5 mL) . The mixture was stirred at r.t. for 2 h and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC (C18 column chromatography eluted with acetonitrile : water (0.1%formic acid) ) = 5 -95%to afford 1- (5- (1- (difluoromethoxy) -2', 2'-difluoro-6, 7-dihydro-14H-spiro [benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocine-5, 1'-cyclopropan] -11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine (EX 35) (5 mg, 40%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD -d4) δ 9.31 (s, 2H) , 8.65 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.15 (m, 1H) , 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.34 –6.95 (m, 4H) , 5.96 (s, 2H) , 5.61 (s, 1H) , 5.32 (s, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 3.15 (s, 2H) , 3.00 –2.85 (m, 3H) , 2.72 –2.59 (m, 2H) , 2.52 –2.25 (m, 2H) . LC-MS: m / z = 524.0 [M + H] +.

[0568] EX 36 and EX 37

[0569] A mixture of 6-bromo-2-fluoro-3-nitro-pyridine (1.0 g, 4.53 mmol) , tert-butyl N- [1- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (1.89 g, 98%purity, 4.53 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (331 mg, 452 μmol) and K3PO4 (2.40 g, 11.3 mmol) in water (2 mL) and dioxane (20 mL) were stirred at 60℃ under N2 for 1 h. TLC and LCMS showed the reaction was completed, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue solid was purified by silica gel flash chromatography (PE : EtOAc = 3: 1) to afford the title compound tert-butyl N- [1- [5- (6-fluoro-5-nitro-2-pyridyl) pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (36B) (1.55 g, 80%purity, 3.18 mmol, 64%yield) as gray solid. LCMS (ESI) m / z: 390.30 [M+H] +.

[0570] A mixture of tert-butyl N- [1- [5- (6-fluoro-5-nitro-2-pyridyl) pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (1.55 g, 80%purity, 3.18 mmol) , [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methanamine (1.28 g, 100%purity, 4.57 mmol) and DIEA (3.63 g, 28.1 mmol) in EtOH (20 mL) were stirred at 82℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated, the obtained residue was dissolved in EtOAc (200 mL) . The organic layer was washed with water (200 mL×3) and brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford the title compound tert-butyl N- [1- [5- [6- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -5-nitro-2-pyridyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (36C) (1.85 g, 92%purity, 2.68 mmol, 76%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 621.40 [M+H] +.

[0571] A mixture of tert-butyl N- [1- [5- [6- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -5-nitro-2-pyridyl] vpyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (1.85 g, 92%purity, 2.68 mmol) , iron powder (873 mg, 15.6 mmol) and NH4Cl (1.39 g, 26.0 mmol) in EtOH (30 mL) and water (6 mL) were stirred at 84℃ for 2.5 h. The reaction mixture was cooled to r.t., filtered. The filtrate was concentrated, and diluted with EtOAc (150 mL) . The organic layer was washed with water (150 mL×3) and brine (150 mL) , dried over Na2SO4, filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc =3: 1) to afford the title compound tert-butyl N- [1- [5- [5-amino-6- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -2-pyridyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (36D) (1.45 g, 94%purity, 2.31 mmol, 85%yield) as gray solid. LCMS (ESI) m / z: 591.32 [M+H] +.

[0572] A mixture of tert-butyl N- [1- [5- [5-amino-6- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl]

[0573] methylamino] -2-pyridyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (1.45 g, 94%purity, 2.31 mmol) pent-4-enoic acid (342 mg, 3.42 mmol) , HATU (1.30 g, 3.42 mmol) and DIEA (885 mg, 6.85 mmol) in DMF (20 mL) were stirred at r.t. for 5 h. The reaction mixture was quenched by water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL x 2) and washed with water (200 mL × 3) and brine (200 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (PE: EtOAc = 3: 2) to give tert-butyl N- [1- [5- [6- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -5- (pent-4-enoylamino) -2-pyridyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (36E) (1.3 g, 92%purity, 1.78 mmol, 76%yield) as a gray solid. LCMS (ESI) m / z: 673.50 [M+H] +.

[0574] A solution of tert-butyl N- [1- [5- [6- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamin

[0575] o] -5- (pent-4-enoylamino) -2-pyridyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (1.0 g, 92%purity, 1.3 mmol) in POCl3 (15 mL) was stirred at 80℃ for 10 h. The reaction mixture was concentrated, and dissolved in EtOAc (150 mL) , which was adjust pH = 10 with saturated NaHCO3 aqueous solution in an ice bath. The combined organic layers were washed with brine (150 mL) , dried over Na2SO4, filtered. The filtrate was concentrated, the obtained residue was purified by silica gel chromatography (MeOH: DCM = 1: 5) to afford the title compound 1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -2-but-3-enyl-imidazo [4, 5-b] pyridin-5-yl] pyrimidin-2-yl] cyclobutanamine (36F) (510 mg, 91%purity, 826 μmol, 61.85%yield, ) as a gray solid. LCMS (ESI) m / z: 555.21 [M+H] +.

[0576] A mixture of 1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -2-but-3-enyl-imidazo [4, 5-b] pyridin-5-yl] pyrimidin-2-yl] cyclobutanamine (510 mg, 91%purity, 826 μmol) , Boc2O (228 mg, 1.05 mmol) and TEA (264 mg, 2.61 mmol) in DCM (20 mL) were stirred at r.t. for 5 h. The reaction mixture was concentrated and dissolved in EtOAc (100 mL) . The organic layer was washed by water (100 mL x 2) and brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2CO3, filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -2-but-3-enyl-imidazo [4, 5-b] pyridin-5-yl] pyrimidin

[0577] -2-yl] cyclobutyl] carbamate (36G) (749 mg, 90%purity, 914 μmol, 95%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 655.50 [M+H] +.

[0578] A mixture of tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -2-but-3-enyl-imidazo [4, 5-b] pyridin-5-yl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (580 mg, 90%purity, 708 μmol) , Pd (dppf) Cl2 (103 mg, 141 μmol) and K2CO3 (293 mg, 2.12 mmol) in dioxane (25 mL) and water (5 mL) were stirred at 100℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to r.t., concentrated, and purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 1: 5) to afford a mixture of 36H and 36I (56 mg, 86%purity, 6.5 μmol, 14%yield) as white solid. LCMS (ESI) m / z: 575.50 [M+H] +.

[0579] To a solution of 36H and 36I (56 mg, 86%purity, 6.5 μmol) in MeOH (1 mL) was added HCl (4.0 M in 1, 4-dioxane, 4 mL) dropwise at rt, then stirred at r.t. for 3 h. The reaction mixture was concentrated and purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (+0.1%HCl) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 30-65%B; Flow: 34 mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give the target compound (Z) -1- (5- (1- (difluoromethoxy) -5, 15-dihydro-8H-benzo [g] pyrido [3', 2': 4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine (EX 36) (3.2 mg, 96%purity from HPLC, 26 μmol, 8%yield) , and 1- (5- (1- (difluoromethoxy) -5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] pyrido [3', 2': 4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine (EX 37) (12.8 mg, 99%purity from HPLC, 26.8μmol, 32%yield) as white solid.

[0580] EX 36: LCMS (ESI) m / z: 475.40 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.36 (s, 2H) , 8.25 (d, J = 49.6 Hz, 2H) , 7.27 -7.20 (m, 2H) , 7.01 -6.83 (m, 2H) , 6.22 -6.04 (m, 2H) , 5.71 (s, 2H) , 3.56 -3.55 (m, 4H) , 2.86 -2.73 (m, 2H) , 2.57 -2.45 (m, 2H) , 2.34 -2.21 (m, 2H) .

[0581] EX 37: LCMS (ESI) m / z: 475.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.71 (s, 2H) , 8.33 (q, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.25 -7.18 (m, 2H) , 7.00 (t, J = 74.0 Hz, 1H) , 6.03 (s, 2H) , 5.53 (s, 1H) , 5.31 (s, 1H) , 3.61 -3.58 (m, 2H) , 3.23 -3.20 (m, 2H) , 2.98 -2.91 (m, 2H) , 2.70 -2.63 (m, 2H) , 2.50 -2.28 (m, 2H) .

[0582] EX 38

[0583] To a solution of tert-butyl acetate (38A) (10.0 g, 86.1 mmol, 11.6 mL) in THF (100 mL) was dropwise added LDA (2 M in THF, 94.70 mmol, 47.35 mL) at -78 ℃ under Ar. After 1h, 2, 3-dibromoprop-1-ene (38B) (17.2 g, 86.1 mmol, 8.90 mL) was added dropwise, the mixture was warmed to r.t. over 16 h. The mixture was quenched with saturated aq. NH4Cl, concentrated under 25 ℃, diluted with DCM, washed with water and brine. The organic layer was concentrated under 25 ℃, purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc =95: 5) to give tert-butyl 4-bromopent-4-enoate (38C) (10.05 g, 98%purity, 41.89 mmol, 49%yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 5.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.42 (s, 9H) .

[0584] A mixture 38C (3.25 g, 98%purity, 13.6 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (4.13 g, 16.3 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (494 mg, 675 μmol) and KOAc (3.99 g, 40.6 mmol) in dioxane (40 mL) was stirred at 60℃ under Ar for 16 h. The mixture was concentrated, purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 97: 3) to give tert-butyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pent-4-enoate (38D) (4.26 g, 85%purity, 12.8 mmol, 95%yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 5.57 (s, 1H) , 2.40 –2.34 (m, 2H) , 2.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.36 (s, 9H) , 1.20 (s, 12H) .

[0585] A solution of 38D (4.66 g, 95%yield, 14.9 mmol) in TFA (3 mL) and DCM (9 mL) was stirred at 40 ℃ for 16 h. The mixture was concentrated to give 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pent-4-enoic acid (38E) (3.91 g, 85%purity, 14.7 mmol, 99%yield) as a colorless oil. LCMS (ESI) m / z: [M-H] - 225.18. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H) , 5.68 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 5.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 2.30 (s, 4H) , 1.21 (s, 12H) .

[0586] To a mixture of 2-bromo-6-fluoro-3-methyl-benzaldehyde (38F) (10.0 g, 46.1 mmol) in MeOH (70 mL) was added MeONa (10.0 g, 185 mmol) , and the mixture was stirred at 60℃ under N2 for 6 h. The reaction mixture was quenched with water (150 mL) and adjusted to pH = 2 with an aqueous HCl solution (2.0 M) . After MeOH was removed under vacuum, the mixture was extracted with EtOAc (3 × 100 mL) . The combined organic layers were washed with water (150 mL × 2) and brine (150 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, then filtered. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (15%EtOAc in PE) to give 2-bromo-6-methoxy-3-methyl-benzaldehyde (38G) (7.40 g, 88%purity, 30.7 mmol, 67%yield) as an olive solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 228.04.

[0587] To a mixture of 38G (526 mg, 88%purity, 2.18 mmol) in DCM (8 mL) was added BBr3 (2.0 M in DCM, 2.20 mL) dropwise at -78℃ under N2. The mixture was stirred at r.t. for 16 h. The reaction mixture was quenched with water and extracted with DCM (3 × 100 mL) . The combined organic layers were washed with water (100 mL × 2) and brine (150 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, then filtered. The filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography (20%EtOAc in PE) to give 2-bromo-6-hydroxy-3-methyl-benzaldehyde (38H) (400 mg, 93%purity, 1.77 mmol, 81%yield) as an olive solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 214.09.

[0588] To a mixture of KOH (1.98 g, 35.3 mmol) in water (10 mL) was added 38H (400 mg, 93%purity, 1.77 mmol) in ACN (10 mL) . The mixture was stirred at -10℃ for 10 min, then 1- [ [bromo (difluoro) methyl] -ethoxy-phosphoryl] oxyethane (755 mg, 2.83 mmol) was added dropwise. After the mixture was stirred at -10℃ for 1 h, it was quenched with NaHCO3, extracted with EtOAc (3 × 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give an olive solid, which was purified by silica gel chromatography (15%～20%EtOAc in PE) to give 2-bromo-6- (difluoromethoxy) -3-methyl-benzaldehyde (38I) (400 mg, 100%purity, 1.51 mmol, 85%yield) as olive solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 264.10.

[0589] To a mixture of 38I (400 mg, 93%purity, 1.43 mmol) in ACN (9 mL) was added BocNH2 (490 mg, 4.30 mmol) . The mixture was stirred at r.t. for 5 h. Et3SiH (500 mg, 4.30 mmol) was added to the mixture dropwise, and the mixture was stirred at r.t. for 43 h. The reaction mixture was quenched with water, extracted with EtOAc (3 × 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl N- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) -3-methyl-phenyl] methyl] carbamate (38J) (400 mg, 83%purity, 881 μmol, 84%yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 310.05.

[0590] To a mixture of 38J (2.6 g, 83%purity, 7.1 mmol) in DCM (20 mL) was added TFA (7.0 mL) , the mixture was stirred at r.t. for 1 h. The reaction mixture was concentrated and diluted with water (50 mL) , extracted with EtOAc (3 × 50 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 × 50 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (30%～40%EtOAc in PE) to give [2-bromo-6- (difluoromethoxy) -3-methyl-phenyl] methanamine (38K) (1.3 g, 76%purity, 3.4 mmol, 48%yield) as yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 266.07.

[0591] To a solution of 1I (1.80 g, 72%purity, 4.63 mmol) and 38L (1.23 g, 76%purity, 4.63 mmol) in EtOH (30 mL) was added DIEA (4.79 g, 37.1 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 16 h under N2. The reaction mixture was concentrated, the residue was diluted with EtOAc (150 mL) , washed with water (2 × 100 mL) and brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated, purified by silica gel chromatography (40%～50%EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) -3-methyl-phenyl] methylamino] -4-nitro-phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (38L) (2.0 g, 75%purity, 2.2 mmol, 47%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 634.24.

[0592] To a mixture of 38L (1.3 g, 75%purity, 1.4 mmol) in EtOH (20 mL) and water (6.0 mL) was added iron powder (800 mg, 14.0 mmol) and NH4Cl (767 mg, 14.0 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 6 h under N2. The reaction mixture was filtered. The filtrate was diluted with EtOAc (150 mL) , washed with water (2 ×100 mL) and brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, then filtered. The filtrate was concentrated, purified by silica gel chromatography (50%～60%EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- [4-amino-3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) -3-methyl-phenyl] methylamino] phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (38M) (1.1 g, 64%purity, 1.3 mmol, 88%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 604.27.

[0593] To a mixture of 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pent-4-enoic acid (38E) (78 mg, 345 μmol) in DMF (4.0 mL) was added DIEA (121 mg, 942 μmol) and HATU (179 mg, 471 μmol) . The mixture was stirred at r.t. for 30 min, then 38M (200 mg, 64%purity, 314 μmol) was added. The mixture was stirred at r.t. for 30 min. The reaction mixture was extracted with EtOAc (3 × 50 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 × 50 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, then filtered. The filtrate was concentrated, purified by silica gel chromatography (60%～70%EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) -3-methyl-phenyl] methylamino] -4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pent-4-enoylamino] phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (38N) (120 mg, 68%purity, 140 μmol, 44%yield) as an olive solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 812.41.

[0594] A mixture of 38N (100 mg, 68%purity, 123 μmol) in AcOH (2.0 mL) was stirred at 60℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated, and the residue was diluted with EtOAc (50 mL) , washed with water (3 ×50 mL) and brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, then filtered. The filtrate was concentrated purified by silica gel chromatography (70%～80%EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) -3-methyl-phenyl] methyl] -2- [3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) but-3-enyl] benzimidazol-5-yl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (38O) (80 mg, 78%purity, 96 μmol, 78%yield) as an olive solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 694.22.

[0595] To a mixture of 38O (60 mg, 78%purity, 72 μmol) in dioxane (2.0 mL) and water (0.4 mL) was added K2CO3 (29.74 mg, 215.22 μmol) and Pd (dppf) Cl2 (5 mg, 7 μmol) . The mixture was stirred at 100℃ for 4 h under N2. The reaction mixture was quenched with water, extracted with EtOAc (3 × 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, then filtered. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (100%EtOAc) to give tert-butyl (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -4-methyl-5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (30 mg, 94%purity, 49 μmol, 67%yield) (38P) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 588.34.

[0596] To a mixture of 38P (25 mg, 94%purity, 42 μmol) in MeOH (1.0 mL) was added a HCl solution (4.0 M in 1, 4-dioxane, 2.0 mL) . The mixture was stirred at r.t. for 2 h. The reaction mixture was concentrated and the obtained residue was purified by prep. HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (+0.1%NH4OH) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 15-85%B; Flow: 35mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give 1- (5- (1- (difluoromethoxy) -4-methyl-5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine EX 38 (6.0 mg, 97%purity from HPLC, 12 μmol, 28%yield) as white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 488.28. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 2H) , 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.68 -5.61 (m, 2H) , 5.24 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.43 -3.40 (m, 1H) , 3.32 -3.23 (m, 1H) , 3.17 -3.12 (m, 1H) , 2.68 -2.61 (m, 1H) , 2.57 (s, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.14 -2.09 (m, 3H) , 2.04 -1.94 (m, 1H) , 1.88 -1.79 (m, 1H) .

[0597] EX 039

[0598] A mixture of 1-bromo-2, 3-difluoro-4-nitro-benzene (39A) (2.0 g, 8.4 mmol) , tert-butyl N- [1- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (1G) (3.47 g, 95%yield, 9.24 mmol) , K2CO3 (3.48 g, 25.2 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (360 mg, 492 μmol) in dioxane (20 mL) and H2O (4 mL) was stirred at 70 ℃ under Ar for 2 h. The mixture was concentrated, purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 17: 83) to give crude tert-butyl N- [1- [5- (2, 3-difluoro-4-nitro-phenyl) pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (38B) (3.54 g, 97%purity, 8.45 mmol, quant. ) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 351.14.

[0599] A mixture of 39B (3.54 g, 97%purity, 8.45 mmol) , 1M (2.93 g, 95%purity, 9.29 mmol) and DIEA (6.01 g, 46.5 mmol, 8.09 mL) in EtOH (35 mL) was stirred at 90 ℃ for 20 h. The mixture was cooled, concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (0-50%EtOAc in PE) to afford tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -2-fluoro-4-nitro-phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (39C) (3.63 g, 97%purity, 5.52 mmol, 65 %yield) as yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 638.18.

[0600] A mixture of 39C (1.00 g, 97%purity, 1.57 mmol) , Zn (1.02 g, 15.7 mmol) and NH4Cl (837 mg, 15.7 mmol) in 75%EtOH (10 mL) was stirred at 60℃ for 50 min. The mixture was filtered, concentrated, purified by silica gel chromatography (DCM: MeOH = 95: 5) to give tert-butyl N- [1- [5- [4-amino-3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -2-fluoro-phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (39D) (820 mg, 91%purity, 1.23 mmol, 78%yield) as an orange solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 609.18.

[0601] A mixture of 39D (780 mg, 91%purity, 1.17 mmol) , 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pent-4-enoic acid (467 mg, 85%purity, 1.17 mmol) and NMI (335 mg, 4.08 mmol) in ACN (8 mL) was stirred for 10 min, then TCFH (687 mg, 2.45 mmol) was added, the mixture was stirred at 50℃ for 16 h. The mixture was diluted with EtOAc, washed with brine. The organic layer was concentrated, purified by purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 38: 62) to give tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -2-fluoro-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pent-4-enoylamino] phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (39E) (630 mg, 66%purity, 509 μmol, 44%yield) as a dark-red solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 817.37.

[0602] A solution of 39E (610 mg, 493.07 μmol) in AcOH (6 mL) was stirred at 60 ℃ for 4 h. The mixture was concentrated, purified by silica gel chromatography (MeOH: DCM = 4: 96) to give tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -4-fluoro-2- [3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3-dioxolan-2-yl) but-3-enyl] benzimidazol-5-yl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (39F) (390 mg, 42%purity, 204.57 μmol, 41%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 798.36.

[0603] A mixture of 39F (135 mg, 42%purity, 71 μmol) , Pd (dppf) Cl2 (15 mg, 21 μmol) and K2CO3 (30 mg, 217 μmol) in dioxane (3 mL) and H2O (0.6 mL) was stirred at 90 ℃ under Ar for 2 h. The mixture was concentrated, purified by purified by silica gel chromatography (MeOH: DCM = 5: 95) to give tert-butyl (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -12-fluoro-5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (39G) (80 mg, 94%purity, 127 μmol, quant. ) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 592.39.

[0604] To a solution 39G (80 mg, 135 μmol) in DCM (5.0 mL) was added HCl (4 M, 8.00 mmol, 2 mL) , and the mixture was stirred at r.t. for 2 h. The mixture was concentrated, diluted with ACN, purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (+0.1%NH4HCO3) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 35-85%B; Flow: 39mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give 1- (5- (1- (difluoromethoxy) -12-fluoro-5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine (EX 39) (13.5 mg, 100%purity, 27 μmol, 20%yield) as a white solid.

[0605] LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 492.27. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 2H) , 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.25 -7.18 (m, 2H) , 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.71 (s, 1H) , 5.35 (s, 1H) , 5.22 (s, 1H) , 3.37 -3.28 (m, 1H) , 3.09 -3.01 (m, 1H) , 2.87 (dt, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H) , 2.43 (dd, J = 17.1, 10.4 Hz, 1H) , 2.33 -2.22 (m, 1H) , 2.18 -2.05 (m, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -76.03, -81.01.

[0606] EX 40

[0607] A mixture of 1I (1.56 g, 95%purity, 4.02 mmol) , [2-bromo-5- (fluoromethoxy) phenyl] methanamine (940 mg, 100%purity, 4.02 mmol) , DIEA (4.2 g, 32 mmol) in EtOH (20 mL) was stirred at 80℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated and the residue purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford the title compound tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-5- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -4-nitro-phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (40A) (2.14 g, 86%purity, 3.04 mmol, 75%yield) as yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 620.21 [M+H] +.

[0608] A mixture of 40A (2.0 g, 86%purity, 2.77 mmol) , Zn (1.8 g, 28 mmol) , NH4Cl (1.48 g, 27.7 mmol) in EtOH (40 mL) was stirred at 60℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled to r.t., filtered and diluted with EtOAc (200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated and the obtained residue solid was purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 1: 1) to affor tert-butyl N- [1- [5- [4-amino-3- [ [2-bromo-5- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (40B) (1.0 g, 70%purity, 1.2 mmol, 42%yield) as yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 590.19 [M+H] +.

[0609] A mixture of 38E (440 mg, 100%purity, 1.37 mmol) , HATU (741 mg, 1.95 mmol) , DIPEA (461 mg, 3.57 mmol, ) in DMF (10 mL) was stirred at 50℃ for 40 min. Then 40B (900 mg, 70%purity, 1.08 mmol) was added to the reaction mixture, the resulting mixture was stirred at 50℃ for another 3 h. The reaction mixture was cooled to r.t., quenched with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 2) . The combined organic layers were washed with water (150 mL × 3) and brine (150 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc = 2: 3) to afford tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-5- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] -4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pent-4-enoylamino] phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (40C) (780 mg, 79%purity, 937 μmol, 78%yield) as yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 798.40 [M+H] +.

[0610] A solution of 40C (210 mg, 79%purity, 252 μmol) in POCl3 (3 mL) was stirred at 80℃ for 3 h. The reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in DCM (20 mL) . K2CO3 (200 mg) was added to the mixture and stirred at r.t. for 15 min, and filtered. The filtrate was concentrated and the obtained was ppurified by silica gel chromatography (MeOH in DCM, 1: 10 to 10: 1) to [3- [6- [2- (1-aminocyclobutyl) pyrimidin-5-yl] -1- [ [2-bromo-5- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] benzimidazol-2-yl] -1-methylene-propyl] boronic acid (40D) (65 mg, 90%purity, 92.35 μmol, 50%yield) as yellow solid. LCMS (ESI) m / z: 598.25 [M+H] +.

[0611] A mixture of 40D (65 mg, 90%purity, 92.35 μmol) , Pd (dppf) Cl2 (15 mg, 20 μmol) and K2CO3 (69.0 mg, 497 μmol) in dioxane (4 mL) and water (0.9 mL) was stirred at 100℃ for 16 h under N2. The reaction mixture was cooled to r.t., concentrated. The residue solid was purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (+0.1%FA) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 35-73%B; Flow: 35mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give the target compound 1- (5- (2- (difluoromethoxy) -5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine FA salt (EX 40) (2.5 mg, 7%yield, 100%purity) . LCMS (ESI) m / z: 474.28 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2H) , 8.38 -8.33 (m, 2H) , 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.63 -7.57 (m, 2H) , 7.38 -7.01 (m, 3H) , 5.46 -5.43 (m, 3H) , 5.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.55 -3.48 (m, 2H) , 2.70 -2.63 (m, 2H) , 2.22 -2.15 (m, 2H) , 2.08 -1.84 (m, 2H) .

[0612] EX 41 and EX 42

[0613] A mixture of ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) oxy) (tert-butyl) dimethylsilane (41A) (20.0 g, 54.6 mmol) , ethyl (E) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) acrylate (41B) (14.8 g, 65.5 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (4.00 g, 5.46 mmol) and K2CO3 (22.6 g, 163.8 mmol) in dioxane (200 mL) and H2O (50 mL) was stirred for 3 h at 90 ℃ under Ar. The mixture was cooled and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (0～15%EtOAc in PE) to afford 41C (16.0 g, 75.9%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 7.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.38 -6.96 (m, 3H) , 6.51 (d, J =16.0 Hz, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.77 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) .

[0614] A mixture of 41C (16.0 g, 41.5 mmol) and LiOH H2O (8.72 g, 207.5 mmol) in MeOH (50 mL) , THF (50 mL) and H2O (50 mL) was stirred at r.t. for 2 h. The resulting mixture was diluted with an aq. HCl solution (1.0 M, 100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3×250 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum, and the residue was used in the next step without further purification. LC-MS: m / z = 357.0 [M -H] -.

[0615] A mixture of 41D (4.9 g, 50.3 mmol) , HATU (19.1 g, 50.3 mmol) and DIEA (21.6 g, 167.5 mmol) in DMF (150 mL) was stirred at r.t. overnight. The resulting mixture was diluted with H2O (200 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3×500 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3×100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (0 ～ 50%EtOAc in PE) to afford desired product 41F (10.0 g, 74.4%yield) . LC-MS: m / z = 402.1 [M + H] +.

[0616] To a stirred solution of Me3SOI (10.97g, 49.88mmol) in DMSO was added NaH (2.0 g, 49.88 mmol, 60 %) in portions at 10℃. The resulting mixture was stirred at 10℃ for 1 h. To the above mixture was added 41F (10.0 g, 24.94 mmol) dropwise at 10 ℃. The resulting mixture was stirred at r.t. overnight. The reaction was quenched with aq. NH4Cl solution (50 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3×100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc in PE, 0 ～ 40%) to afford desired product 41G (3.2 g, 30.9%yield) . LC-MS: m / z = 416.1 [M + H] +.

[0617] To a stirred solution of 41G (3.2 g, 7.71 mmol) in THF (50 mL) was added DIBAL-H (11.56 mL, 1.0 mol in hexanes) dropwise at -78 ℃ under Ar. The resulting mixture was stirred at-78 ℃ for3 hunder Ar. The reaction was quenched with aq. NH4Cl solution (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3×200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1×100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (0 ～ 40%EtOAc in PE) to afford desired product (2.4 g, 87.4%yield) . 1H NMR (400 MHz, MeOD –d4) δ 9.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.68 (t, J = 74.4 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.92 -2.87 (m, 1H) , 2.05 -1.99 (m, 1H) , 1.65 -1.61 (m, 1H) , 1.55 -1.50 (m, 1H) , 0.79 (s, 9H) , 0.00 (d, J = 4.8 Hz, 6H) .

[0618] A mixture of 41H (2.0 g, 5.62 mmol) and ethyl 2- (triphenyl-l5-phosphanylidene) acetate (2.93 g, 8.43 mmol) in DCM (20 mL) was stirred at r.t. overnight. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc in PE, 0 ～ 10%) to afford desired product 41I (2.0 g, 83.6%yield) . 1H NMR (400 MHz, MeOD –d4) δ 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.87-6.48 (m, 3H) , 5.87 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 4.84 –4.74 (m, 2H) , 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.49 -2.44 (m, 1H) , 1.72 -1.65 (m, 1H) , 1.50 -1.45 (m, 1H) , 1.26 -1.21 (m, 1H) , 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.79 (s, 9H) , 0.00 (d, J = 3.2 Hz, 6H) .

[0619] A mixture of 41I (2.0 g, 4.69 mmol) and Pd / C (300 mg, 10%) in TFEA (20 mL) was stirred at r.t. under H2 (1 atm) for 3 h. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (3×20 mL) . The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc in PE, 0 ～ 10%) to afford 41J (1.5 g, 74.3%yield) . 1H NMR (400 MHz, MeOD –d4) δ 7.22 -7.11 (m, 1H) , 7.07 -6.94 (m, 1H) , 6.90 -6.84 (m, 1H) , 6.81 -6.40 (m, 1H) , 4.69 -4.66 (m, 2H) , 4.01 -3.93 (m, 2H) , 2.65 (t, J =8.0 Hz, 1H) , 2.20 -2.09 (m, 2H) , 1.58 -1.35 (m, 4H) , 1.25 -1.07 (m, 6H) , 0.79 (s, 9H) , 0.00 (d, J = 2.4 Hz, 6H) .

[0620] A mixture of 41J (1.5 g, 3.49 mmol) and NaOH (700 mg, 17.45 mmol) in MeOH (5.0 mL) , THF (5.0 mL) and H2O (5.0 mL) was stirred at r.t. for 2 h. The resulting mixture was diluted with aq HCl solution (1.0 M, 20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3×50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The crude product was used in the next step without further purification. LC-MS: m / z = 401.1 [M -H] -.

[0621] A mixture of 41K (1.0 g, 2.49 mmol) , 41L (1.15 g, 3.24 mmol) , HATU (1.42 g, 3.74 mmol) and DIEA (964 mg, 7.47 mmol) in DMF (10.0 mL) was stirred at r.t. overnight. The residue was purified by prep-HPLC (C18 column, eluted with CH3CN: H2O (0.1%NH3. H2O) =5-95%) to afford desired product 41M (600 mg, 32.6%yield) . LC-MS: m / z = 740.6 [M + H] +.

[0622] A solution of 41M (500 mg, 0.68 mmol) in AcOH (5.0 mL) was stirred at 80 ℃ overnight. The mixture was basified to pH = 8 with aq. Na2CO3 solution. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3×30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (25 ～ 75%EtOAc in PE) to afford desired product 41N (300 mg, 61.5%yield) . LC-MS: m / z = 722.3 [M + H] +.

[0623] To a stirred solution of 41N (300 mg, 0.416 mmol) in THF (5.0 mL) was added TBAF (0.624 mL, 1.0 M in THF) dropwise at r.t. The resulting mixture was stirred at r.t. overnight. The reaction was quenched with aq. NH4Cl solution (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3×50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (0 ～ 10%MeOH in DCM) to afford 41Q (150 mg, 59.4%yield) . LC-MS: m / z = 608.6 [M + H] +.

[0624] A mixture of 41O (100 mg, 0.165 mmol) and 2- (tributyl-l5-phosphaneylidene) acetonitrile (119 mg, 0.49 mmol) in toluene (2.0 mL) was heated under microwave radiation at 110 ℃ for 3 h under Ar. The resulting mixture was cooled and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC (C18 column, eluted with CH3CN : H2O (0.1%FA) =5-95%) to afford desired product 41P (20 mg, 20.6%yield) . LC-MS: m / z = 590.3 [M + H] +; and 41Q (22 mg, 22.7%yield) . LC-MS: m / z = 590.3 [M + H] +.

[0625] To a stirred solution of 41P (20.0 mg, 0.034 mmol) in DCM (1.0 mL) was added TFA (0.30 mL) dropwise at r.t. The resulting mixture was stirred at r.t. for 1 h. The residue was purified by prep-HPLC (C18 column, eluted with CH3CN : H2O (0.1%FA) =5-95%) to afford EX 41 (1.42 mg, 8.55%yield) .

[0626] LC-MS: m / z = 490.2 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD –d4) : δ 9.29-9.21 (m, 2H) , 8.55 (s, 1H) , 7.90-7.82 (m, 2H) , 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.15 –6.78 (m, 2H) , 6.04 –5.86 (m, 2H) , 3.68 (s, 1H) , 3.11-3.00 (m, 1H) , 2.98-2.87 (m, 2H) , 2.67 -2.60 (m, 2H) , 2.47 –2.26 (m, 2H) , 2.16 -2.04 (m, 1H) , 1.91-1.86 (m, 1H) , 1.81-1.62 (m, 1H) , 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.41-1.14 (m, 2H) .

[0627] To a stirred solution of 41Q (22.0 mg, 0.037 mmol) in DCM (1.0 mL) was added TFA (0.30 mL) dropwise at r.t. The resulting mixture was stirred at r.t. for 1 h. The residue was purified by prep-HPLC C18 column, eluted with CH3CN : H2O (0.1%FA) =5-95%) to afford EX 42 (2.01 mg, 11.0%yield) . LC-MS: m / z = 490.1 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD –d4) : δ 9.20-9.18 (m, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.79-7.70 (m, 1H) , 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.16 –7.11 (m, 1H) , 7.01 –6.92 (m, 1H) , 5.87 –5.75 (m, 2H) , 3.58-3.39 (m, 1H) , 3.12-2.99 (m, 2H) , 2.93-2.86 (m, 2H) , 2.68 -2.57 (m, 2H) , 2.45 –2.35 (m, 1H) , 2.32 –2.26 (m, 1H) , 2.03 –1.97 (m, 1H) , 1.88-1.78 (m, 1H) , 1.74-1.65 (m, 1H) , 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.34-1.26 (m, 1H) .

[0628] EX 43

[0629] To a mixture of 1I (640 mg, 83%purity, 980 μmol) in EtOH (20 mL) and water (4 mL) was added NH4Cl (525 mg, 9.81 mmol) and iron (274 mg, 4.91 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 6 h. Water (50 mL) was added and the mixture was filtered, concentrated, then extracted with EtOAc (3 × 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and purified with silica gel chromatography (30%～35%EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- [4-amino-3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methylamino] phenyl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (43A) (430 mg, 100%purity, 692 μmol, 71%yield) as white solid. LCMS (ESI) m / z: 590.35 [M+H] +.

[0630] To a mixture of 43B (83.7 mg, 100%purity, 209 μmol) in DMF (2.0 mL) was added DIEA (62 mg, 483 μmol) and HATU (92.0 mg, 241 μmol) . The mixture was stirred at r.t. for 30 min, then 43A (100 mg, 100%purity, 161 μmol) was added. The mixture was stirred at r.t. for 16 h. The reaction mixture was extracted with EtOAc (3 × 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, then filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography (40%～50%EtOAc in PE) to give tert-butyl (1- (5- (3- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) -4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) hex-5-enamido) phenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (43C) (120 mg, 92%purity, 125 μmol, 78%yield) as an olive solid. LCMS (ESI) m / z: 812.45 [M+H] +.

[0631] To a mixture of 43C (100 mg, 92%purity, 117 μmol) in AcOH (2 mL) , the mixture was stirred at 60℃for 16 h. The reaction mixture was concentrated, and purified by silica gel chromatography (75%～80%EtOAc in PE) to give tert-butyl N- [1- [5- [3- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pent-4-enyl] benzimidazol-5-yl] pyrimidin-2-yl] cyclobutyl] carbamate (43D) (80 mg, 85%purity, 95 μmol, 81%yield) as an olive solid. LCMS (ESI) m / z: 794.36 [M+H] +.

[0632] To a solution of 43D (74 mg, 85%purity, 88 μmol) in dioxane (1.0 mL) was added K2CO3 (36 mg, 264 μmol) and Pd (dppf) Cl2 (6.0 mg, 9 μmol) . The mixture was stirred at 100℃ for 4 h under N2. The reaction mixture was quenched with water, extracted with EtOAc (3 × 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (10%MeOH in DCM) to give tert-butyl (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -5-methylene-5, 7, 8, 15-tetrahydro-6H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (40 mg, 54%purity, 40 μmol, 45%yield) as an brown solid. LCMS (ESI) m / z: 588.33 [M+H] +.

[0633] To a mixture of 43E (18 mg, 54%purity, 18 μmol) in MeOH (0.5 mL) was added HCl (4.0 M in 1, 4-dioxane, 2.0 mL) . The reaction mixture was stirred at r.t. for 1 h, and concentrated in vacuum. The residue was purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (0.1%FA) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 30-55%B; Flow: 30mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give 1- (5- (1- (difluoromethoxy) -5-methylene-5, 7, 8, 15-tetrahydro-6H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine (EX 43) (3.0 mg, 6 μmol, 33%yield, 100%purity) . LCMS (ESI) m / z: 488.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 2H) , 8.39 (s, 2H) , 7.69 -7.51 (m, 3H) , 7.41 -7.28 (m, 3H) , 6.83 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H) , 5.70 (s, 2H) , 4.73 (s, 1H) , 4.23 (s, 1H) , 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.67 -2.62 (m, 3H) , 2.39 -2.32 (m, 1H) , 2.13 -1.99 (m, 5H) , 1.83 -1.82 (m, 1H) .

[0634] EX 44

[0635] A mixture of 1- (2-bromo-6-hydroxyphenyl) ethan-1-one (44A) (10.0 g, 46.7 mmol) and potassium hydroxide (55.8 g, 994 mmol) in acetonitrile (240 mL) and H2O (248 mL) was cooled to -25 ℃. Diethyl (bromodifiuoromethyi) phosphonate (14.2 mL, 80 mmol) was added dropwise to the reaction mixture. After about 15 min at or below -20 ℃, the bath was allowed to warm to 20 ℃ slowly and stirred for another 1 h. The reaction was diluted with EtOAc (400 mL) , washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc in PE, 0～15%) to afford 44B (8.70 g, 71%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H) , 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.17 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H) , 6.48 (t, J = 72.8 Hz, 1H) , 2.56 (s, 3H) .

[0636] A mixture of 44B (4.7 g, 17.8 mmol) and sodium borohydride (2.7 g, 71.2 mmol) in MeOH (10.0 mL) was stirred for 16 h at r.t. The resulting mixture was diluted with water, extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (EtOAc in PE, 5 ～ 20%) to afford 1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl) ethan-1-ol (44C) (4.2 g, 89%yield) . LC-MS: m / z = 267.0 [M + H] +.

[0637] A mixture of 44C (4.2 g, 15.8 mmol) , carbon tetrabromide (7.86 g, 23.7 mmol) and triphenylphosphine (6.23 g, 23.7 mmol) in DCM (15.0 mL) was stirred for 16 h at r.t.. The resulting mixture was concentrated, and purified by silica gel chromatography (0 ～ 20%EtOAc in PE) to afford 1-bromo-2- (1-bromoethyl) -3- (difluoromethoxy) benzene (44D) (4.0 g, 77%yield) . LC-MS: m / z = 331.0 [M + H] +.

[0638] To a stirred solution of 44D (4.0 g, 12.2 mmol) was added ammonia in MeOH (10.0 mL) at r.t. for 16 h. The resulting mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography (5～30%EtOAc in PE) to afford 1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl) ethan-1-amine (44E) (1.6 g, 50%yield) . LC-MS: m / z = 266.0 [M + H] +.

[0639] A mixture of 44E (1.6 g, 6.04 mmol) , tert-butyl (1- (5- (3-fluoro-4-nitrophenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (2.58 g, 6.64 mmol) , DIEA (2.3 g, 18.12 mmol) in EtOH (15 mL) was stirred at 80 ℃overnight. The resulting mixture was cooled, concentrated under vacuum, and purified by silica gel chromatography (EtOAc in PE, 0 ～ 20%) to afford tert-butyl (1- (5- (3- ( (1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl) ethyl) amino) -4-nitrophenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (44F) (2.5 g, 65%) . LC-MS: m / z = 634.0 [M + H] +.

[0640] A mixture of 44F (2.5 g, 3.95 mmol) and Fe (1.1 g, 19.75 mmol) in saturated ammonium chloride solution (4.0 mL) and EtOH (16.0 mL) was stirred for 5 h at 70 ℃. The resulting mixture was cooled and filtered. The filter cake was washed with MeOH, and the filtrate was concentrated. The residue was washed with DCM, concentrated, and purified by silica gel chromatography (5 ～ 20%EtOAc in PE) to afford tert-butyl (1- (5- (4-amino-3- ( (1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl) ethyl) amino) phenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (44G) (1.62 g, 68%) . LC-MS: m / z = 604.0 [M + H] +.

[0641] A mixture of 44G (1.62 g, 2.69 mmol) , 38E (911 mg, 4.03 mmol) , HATU (1.53 g, 4.03 mmol) and DIEA (1.04 g, 8.06 mmol) in DMF (5.0 mL) was stirred at 50 ℃ for 1 h. After it was cooled, water was added, and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum, and purified by silica gel chromatography (EtOAc in PE, 5 ～ 20%) to afford tert-butyl (1- (5- (3- ( (1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl) ethyl) amino) -4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pent-4-enamido) phenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (44H) (1.14 g, 52%yield) . LC-MS: m / z = 812.0 [M + H] +.

[0642] A mixture of 44H (650 mg, 0.80 mmol) in AcOH (5.0 mL) was stirred at 90 ℃ for 16 h. The resulting mixture was cooled, and concentrated under vacuum, and purified by prep-HPLC (C18 column, eluted with ACN: H2O (0.1%FA) = 50 -95%, MeOH (100 %) ) to afford (4- (6- (2- (1-aminocyclobutyl) pyrimidin-5-yl) -1- (1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl) ethyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) but-1-en-2-yl) boronic acid (44I) (245 mg, 50%yield) . LC-MS: m / z = 612.0 [M + H] +.

[0643] A mixture of 44I (245 mg, 0.40 mmol) , Boc2O (175 mg, 0.80 mmol) , triethylamine (121 mg, 1.20 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (5 mg 0.04 mmol) in THF (5.0 mL) was stirred at 50 ℃ for 16 h. The resulting mixture was cooled, concentrated under vacuum, and purified by silica gel chromatography (10 ～ 60%EtOAc in PE) to afford (4- (1- (1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6- (2- (1- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) cyclobutyl) pyrimidin-5-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) but-1-en-2-yl) boronic acid (44J) (130 mg, 46%yield) . LC-MS: m / z = 712.0 [M + H] +.

[0644] A mixture of 44J (130 mg, 0.18 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (27 mg, 0.04 mmol) and potassium carbonate (76 mg, 0.55 mmol) in dioxane (4.0 mL) and water (1.0 mL) was stirred at 90 ℃ under Ar for 2 h. The resulting mixture was cooled, concentrated under vacuum, and purified by silica gel chromatography (10 ～ 50%EtOAc in PE) to afford tert-butyl (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -14-methyl-5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (44K) (32 mg, 30%) . LC-MS: m / z = 588.2 [M + H] +.

[0645] To a stirred solution of 44K (32 mg, 0.05 mmol) in DCM (3.0 mL) was added TFA (0.3 mL) dropwise at r.t. and stirred for 2 h. The resulting mixture was concentrated under vacuum, and purified by prep-HPLC (C18 column, eluted with ACN: H2O (0.1%FA) = 5 -95%) to afford 1- (5- (1- (difluoromethoxy) -14-methyl-5-methylene-5, 6, 7, 14-tetrahydrobenzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azocin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine (EX 44) (3.2 mg, 12%yield) . LC-MS: m / z = 488.0 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.11 (s, 2H) , 8.14 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.27 –6.87 (m, 3H) , 6.47 (s, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 5.10 (s, 1H) , 3.48 (s, 1H) , 3.10 –2.87 (m, 2H) , 2.84 –2.76 (m, 2H) , 2.35 –2.26 (m, 2H) , 2.26 –1.97 (m, 6H) .

[0646] EX 45

[0647] To a mixture of 4-chloro-2-fluoro-1-nitro-benzene (45A) (3.00 g, 17.1 mmol) and [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methanamine (1M) (4.31 g, 98%purity, 17.1 mmol) in EtOH (90 mL) was added DIEA (6.63 g, 51.3 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to r.t., and concentrated. The residue was dissolved in EtOAc (200 mL) , washed with water (3 × 200 mL) , brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, then filtered. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (25%EtOAc in PE) to give N- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -5-chloro-2-nitro-aniline (45B) (3.60 g, 91%purity, 8.39 mmol, 49%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 407.05.

[0648] To a mixture of 45B (3.37 g, 91%purity, 7.85 mmol) in EtOH (45 mL) and water (15 mL) was added iron powder (4.38 g, 78.5 mmol) and NH4Cl (4.20 g, 78.5 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80℃ for 4 h under N2. The reaction mixture was cooled to r.t., filtered, and the filter cake was washed with EtOAc (50 mL) . The filtrate was diluted with water (150 mL) , extracted with EtOAc (3 × 150 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, then filtered. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (40%EtOAc in PE) to give N2- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -4-chloro-benzene-1, 2-diamine (45C) (2.80 g, 78%purity, 7.04 mmol, 89%yield) as yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 377.03.

[0649] To a mixture of 45C (2.2 g, 78%purity, 5.5 mmol) and tert-butyl 3-formylpyrrolidine-1-carboxylate (1.1 g, 5.5 mmol) in DMSO (20 mL) was added Na2S2O5 (2.5 g, 13 mmol) . The mixture was stirred at 60℃ for 4 h. After it was cooled down to r.t., the reaction mixture was quenched with water (100 mL) , extracted with EtOAc (3 × 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, then filtered. The filtrate was concentrated, purified by silica gel chromatography (60%EtOAc in PE) to give tert-butyl 3- [1- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -6-chloro-benzimidazol-2-yl] pyrrolidine-1-carboxylate (45D) (2.8 g, 99%purity, 4.8 mmol, 86%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 556.11.

[0650] To a mixture of 45D (2.8 g, 99%purity, 4.8 mmol) in MeOH (5 mL) was added a HCl solution (4.0 M in 1, 4-dioxane, 20 mL) . The reaction mixture was stirred at r.t. for 2 h. The reaction mixture was concentrated in vacuum to give 1- [ [2-bromo-6- (difluoromethoxy) phenyl] methyl] -6-chloro-2-pyrrolidin-3-yl-benzimidazole (45E) (21 g, 99%purity, 44 mmol, 91%yield) as yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 456.06.

[0651] A mixture of 45E (1.2 g, 99%purity, 2.5 mmol) , Pd (OAc) 2 (200 mg, 890 μmol) , BINAP (468 mg, 755 μmol) and Cs2CO3 (4.1 g, 12 mmol) in dioxane (30 mL) were stirred at 80℃ under N2 for 16 h. The reaction mixture was cooled to r.t., filtered. The filtrate was concentrated and purified by prep-HPLC (80 g, 60%ACN in water) to give 12-chloro-1- (difluoromethoxy) -7, 8-dihydro-6H, 15H-5, 8-methanobenzo [b] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-e] [1, 5] diazonine (45F) (330 mg, 95%purity, 834 μmol, 33%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 376.13.

[0652] A mixture of 1G (100 mg, 95%purity, 268 μmol) , 45F (85.0 mg, 223 μmol) , XPhosPdG2 (35 mg, 45 μmol) and Na2CO3 (59.0 mg, 559 μmol) in dioxane (3 mL) and water (0.6 mL) were stirred at 120℃ under N2 for 2 h. The reaction mixture was cooled to r.t., filtered, concentrated, and purified by silica gel chromatography (MeOH: DCM = 1: 20) to afford the tert-butyl (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -7, 8-dihydro-6H, 15H-5, 8-methanobenzo [b] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-e] [1, 5] diazonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (45G) (65 mg, 83%purity, 91.65 μmol, 41%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] +589.34.

[0653] To a solution of 45G (65 mg, 83%purity, 92 μmol) in MeOH (1 mL) was added a HCl solution (4.0 M in 1, 4-dioxane, 3 mL) dropwise at r.t., then stirred at r.t. for 3 h. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified with prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O(+0.1%FA) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 25-45%B; Flow: 35mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give 1- (5- (1- (difluoromethoxy) -7, 8-dihydro-6H, 15H-5, 8-methanobenzo [b] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-e] [1, 5] diazonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine (EX 45) (38 mg, 100%purity, 78 μmol, 84%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] +489.26. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H) , 8.29 (s, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 7.68 -7.23 (m, 4H) , 6.92 -6.79 (m, 2H) , 5.84 (s, 2H) , 5.09 (s, 1H) , 3.91 -3.63 (m, 4H) , 2.71 -2.64 (m, 3H) , 2.51 -2.46 (s, 2H) , 2.33 -2.23 (m, 2H) , 2.08 -1.88 (m, 2H) .

[0654] EX 46

[0655] To a solution of (E) -tert-butyldimethyl ( (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) but-3-en-1-yl) oxy) silane (46A) (2 g, 6.40 mmol) in DCM (30 mL) was added diethylzinc (32.0 mL, 32.0 mmol) at 0 ℃under N2. After the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h, diiodomethane (8.57 g, 32.0 mmol) and TFA (3.65 g, 32.0 mmol) was added into the reaction mixture via syringe. The mixture was stirred at r.t for 2 h and was quenched with water (30 mL) . The solid was filtered out and the filtrate was separated. The aqueous phase was extracted with DCM (30 mL×2) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford tert-butyldimethyl (2- (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl) ethoxy) silane (46B) (a pair of trans isomers, 2.1 g, 100%yield) as a yellow oil. The compound was used for next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (td, J = 6.7, 1.9 Hz, 2H) , 1.42 (dt, J = 13.0, 4.3 Hz, 2H) , 1.16 (s, 12H) , 0.93 (m, 1H) , 0.84 (s, 9H) , 0.62 (m, 1H) , 0.37 (m, 1H) , -0.00 (s, 6H) , -0.45 (dt, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H) .

[0656] To tert-butyldimethyl (2- (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl) ethoxy) silane (2.1 g, 6.43 mmol) was added a solution of TBAF in THF (1.0 M, 19.3 mL, 19.3 mmol) . The solution was stirred at r.t. for 16 h. The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic layer was dried over Na2SO4, and concentrated to give a yellow oil (1.6 g) , which was used in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.21 (s, 12H) , 0.99 –0.95 (m, 1H) , 0.75 –0.68 (m, 1H) , 0.49 –0.42 (m, 1H) , -0.35 (dt, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H) .

[0657] To a mixture of 2- (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl) ethan-1-ol (1.6 g, 7.55 mmol) and sodium bicarbonate (3.17 g, 37.8 mmol) in DCM (16 mL) was added Dess-Martin periodinane (3.52 g, 8.31 mmol) . The mixture was stirred at r.t. for 16 h. The reaction was quenched with water (30 mL) . The solid was filtered out and the filtrate was separated. The aqueous phase was extracted with DCM (30 mL×2) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (30%EtOAc in PE) to afford 2- (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl) acetaldehyde (0.40 g, 31%yield two steps) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (t, J = 2.2 Hz, 1H) , 2.43 (ddd, J = 16.8, 6.5, 2.1 Hz, 1H) , 2.24 (ddd, J = 16.8, 7.5, 2.2 Hz, 1H) , 1.22 (s, 13H) , 0.84 (m, 1H) , 0.52 (m, 1H) , -0.26 (dt, J = 9.6, 5.9 Hz, 1H) .

[0658] A solution of 2- (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl) acetaldehyde (187 mg, 0.889 mmol) and tert-butyl (1- (5- (4-amino-3- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) phenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (500 mg, 0.847 mmol) in DMF (5.0 mL) was stirred at 90℃ for 2 h. Solvent was removed under reduced pressure to give a yellow oil (700 mg) , which was used in next step directly. LC-MS: m / z = 780.0, 782.0 [M + H] +.

[0659] A mixture of tert-butyl (1- (5- (1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) -2- ( (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl) methyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (100 mg, 0.128 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (9.36 mg, 0.0128 mmol) and K2CO3 (35.3 mg, 0.256 mmol) in dioxane (2.5 mL) and water (0.5 mL) was stirred at 90 ℃ under N2 for 1 h. The mixture was cooled, concentrated purified by silica gel chromatography (5%MeOH in DCM) to afford tert-butyl (1- (5- ( (1aR, 13aS) -5- (difluoromethoxy) -1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocin-9-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (60 mg, 81%yield) . LC-MS: m / z = 574.2 [M + H] +.

[0660] To a stirred solution of tert-butyl (1- (5- ( (1aR, 13aS) -5- (difluoromethoxy) -1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocin-9-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (60 mg, 0.105mmol) in DCM (2.5 mL) was added TFA (0.5 mL) dropwise at r.t. for 16 h. The resulting mixture was concentrated to dryness under vacuum, and purified by prep-HPLC (C18 column, eluted with ACN: H2O (0.1%FA) = 5 -95%) to afford EX 46 (a pair of trans isomers, 22.5 mg, 45%yield) . LC-MS: m / z = 474.2 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.10 (m, 2H) , 8.40 (s, 1H) , 7.80 –7.64 (m, 1H) , 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.22 –6.94 (m, 3H) , 6.09 –5.60 (m, 2H) , 4.03 –3.68 (m, 1H) , 3.03 (m, 1H) , 2.80 (m, 2H) , 2.30 (m, 3H) , 2.20 –1.99 (m, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.37 (m, 2H) , 1.09 (s, 1H) , 0.24 (s, 1H) .

[0661] EX 47

[0662] A mixture of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (5.0 g, 39.1 mmol) , (but-3-yn-1-yloxy) (tert-butyl) dimethylsilane (47A) (8.64 g, 46.9 mmol) , [Rh (cod) Cl] 2 (289 mg, 0.59 mmol) , PCy3 (660 mg, 2.34 mmol) and TEA (3.95 g, 39.1 mmol) in hexane (100 mL) was stirred at r.t. under Ar for 3 h. The resulting mixture was concentrated under vacuum and purified by silica gel chromatography (0 ～ 5%EtOAc in PE) to afford (Z) -tert-butyldimethyl ( (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) but-3-en-1-yl) oxy) silane (47B) (5.0 g, 41.0%yield) .

[0663] To a stirred solution of 47B (3.0 g, 9.61 mmol) in DCM (60 mL) was added diethylzinc (48 mL, 1 mol in hexane) dropwise at 0 ℃ under Ar. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ under Ar for 1 h. To the above mixture was added CH2I2 (12.9 g, 48 mmol) and TFA (5.47 g, 48 mmol) dropwise at 0 ℃ under Ar. The resulting mixture was stirred at r.t. for additional 3 h. The reaction was quenched with NH4Cl (aq. ) (60 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3×100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (60 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum to give tert-butyldimethyl (2- (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl) ethoxy) silane (47C) as a pair of cis isomers, which was used in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65 -3.58 (m, 2H) , 1.58 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 12H) , 1.10 -1.05 (m, 1H) , 0.84 (s, 9H) , 0.75 -0.70 (m, 1H) , 0.36 -0.32 (m, 1H) , 0.00 (s, 6H) , -0.12 -0.18 (m, 1H) .

[0664] A mixture of 47C (3.0 g, 9.20 mmol) in a TBAF solution in THF (1.0 M, 20 mL) was stirred at 40 ℃overnight. The resulting mixture was cooled, diluted with water (50 mL) , and extracted with EtOAc (3×100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum to give crude 2- (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl) ethan-1-ol (47D) , which was used in the next step directly without further purification.

[0665] A mixture of crude 47D (1500 mg, 7.07 mmol) , Dess-Martin periodinane (3598.5 mg, 8.48 mmol) and NaHCO3 (3234 mg, 38.5 mmol) in DCM (50 mL) was stirred at r.t. for 4 h. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with DCM (3×50 mL) . The filtrate was concentrated under vacuum, and the residue was purified by silica gel chromatography (0 ～ 15%EtOAc in PE) to afford 2- (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl) acetaldehydet (30 mg, 2.0%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 -9.66 (m, 1H) , 1.46 (s, 2H) , 1.11 (s, 12H) , 0.79 (s, 1H) , 0.73 (q, J = 2.0 Hz, 1H) , 0.30 (q, J = 2.0 Hz, 1H) , -0.05 (s, 1H) .

[0666] A mixture of 47E (20 mg, 0.095 mmol) and 1O (61.7 mg, 0.10 mmol) in DMF (2.0 mL) was stirred at 70 ℃ for 1 h. The resulting mixture was cooled, diluted with water (10 mL) , and extracted with EtOAc (3×10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum, and the residue was purified by silica gel chromatography (0 ～ 10%MeOH in DCM) to afford tert-butyl (1- (5- (1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) -2- ( (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl) methyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (47F) (30 mg, 40.4%yield) . LC-MS: m / z =780.4 [M + H] +.

[0667] A mixture of 47F (30 mg, 0.038 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (2.78 mg, 0.0038 mmol) and K2CO3 (15.76 mg, 0.11 mmol) in dioxane (0.8 mL) and H2O (0.2 mL) was stirred at 90 ℃ under Ar for 1 h. The resulting mixture was cooled, diluted with water (10 mL) , and extracted with EtOAc (3×10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum, and the residue was purified by silica gel chromatography (0 ～ 10%MeOH in DCM) to afford tert-butyl (1- (5- ( (1aS, 13aS) -5- (difluoromethoxy) -1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocin-9-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (47G) (15 mg, 68.0%) . LC-MS: m / z = 574.3 [M + H] +.

[0668] To a stirred solution of 47G (15 mg, 0.026 mmol) in DCM (1.0 mL) was added TFA (0.30 mL) dropwise at r.t. The resulting mixture was stirred at r.t. for 1 h. The resulting mixture was concentrated under vacuum, and the residue was purified by prep-HPLC (C18 column, eluted with CH3CN: H2O (0.1%FA) =5-95%) to afford 1- (5- ( (1aS, 13aS) -5- (difluoromethoxy) -1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocin-9-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutan-1-amine (EX 47) (1.26 mg, 10.2 %, a pair of cis isomers) . LC-MS: m / z = 474.0 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) : δ 9.20 (s, 2H) , 8.04 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.43 –7.36 (m, 2H) , 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.88 (t, J = 74.0 Hz, 1H) , 5.84 (s, 2H) , 3.34 (s, 2H) , 2.94 –2.83 (m, 2H) , 2.55-2.42 (m, 2H) , 2.31 -2.17 (m, 2H) , 1.35-1.24 (m, 3H) , 0.94-0.81 (m, 1H) .

[0669] EX 48 and EX 53

[0670] A mixture of tert-butyl (1- (5- (3- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) -4-nitrophenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (48A) (4.4 g, 7.09 mmol) , cesium fluoride (2.15 g, 14.18 mmol) , tricyclohexyl phosphine (398 mg, 1.42 mmol) , bis (dibenzylideneacetone) palladium (408 mg, 0.71 mmol) and allyltributylstannane (3.5 g, 10.63 mmol) in dioxane (10 mL) was stirred for 16 h at 90 ℃ under Ar. After cooling down, the resulting mixture was concentrated to dryness under vacuum, and purified by silica gel chromatography (8 ～ 25%EtOAc in PE) to afford 48B (1.6 g, 39%) . LCMS: m / z = 582.4 [M + H] +.

[0671] A mixture of 48B (1.6 g, 2.75 mmol) , iodocopper (26 mg, 0.14 mmol) in 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (10.0 mL) was added ethyl diazoacetate (1.25 g, 11.00 mmol) in portions at 0 ℃. The mixture was stirred for 16 h at r.t. The resulting mixture was concentrated under vacuum, and purified by silica gel chromatography (5 ～ 20%EtOAc in PE) to afford desired product ethyl (1R, 2R) -2- (2- ( ( (5- (2- (1- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) cyclobutyl) pyrimidin-5-yl) -2-nitrophenyl) amino) methyl) -3- (difluoromethoxy) benzyl) cyclopropane-1-carboxylate (48C) (270 mg, 15%yield, a pair of trans isomer) and ethyl (1S, 2R) -2- (2- ( ( (5- (2- (1- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) cyclobutyl) pyrimidin-5-yl) -2-nitrophenyl) amino) methyl) -3- (difluoromethoxy) benzyl) cyclopropane-1-carboxylate (48D) (220 mg, 12%yield, a pair of cis isomer) , and recovered 48B (1.1 g) . LCMS: m / z = 668.2 [M + H] +.

[0672] A mixture of ethyl (1S, 2R) -2- (2- ( ( (5- (2- (1- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) cyclobutyl) pyrimidin-5-yl) -2-nitrophenyl) amino) methyl) -3- (difluoromethoxy) benzyl) cyclopropane-1-carboxylate (270 mg, 0.40 mmol, trans isomer) and sodium hydroxide (81 mg, 2.02 mmol) in MeOH (1.0 mL) , THF (1.0 mL) and water (1.0 mL) was stirred at r.t. for 16 h . The resulting mixture was diluted with water, and extracted with EtOAc, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum to give the crude product (48E) (233 mg, 90%yield) , which was used in the next step directly without further purification. LCMS: m / z = 640.2 [M + H] +.

[0673] A mixture of 48E (233 mg, 0.36 mmol) , N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (53 mg, 0.55 mmol) , HATU (209 mg, 0.55 mmol) and DIEA (141 mg, 1.09 mmol) in DMF (3.0 mL) was stirred at r.t. for 16 h. The resulting mixture was diluted with water, and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (18 ～ 25%EtOAc in PE) to give 48F (199 mg, 80%yield) . LCMS: m / z = 683.2 [M + H] + . 1H NMR (400 MHz, MeOD –d4) δ 9.08 (s, 2H) , 8.28 –8.22 (m, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.05 –7.00 (m, 1H) , 6.89 (t, J = 74.0 Hz, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 3.12 (s, 3H) , 3.00 (dd, J = 15.2, 6.4 Hz, 1H) , 2.86 –2.75 (m, 3H) , 2.55 –2.41 (m, 2H) , 2.18 –2.02 (m, 3H) , 1.61 –1.51 (m, 1H) , 1.47 –1.19 (m, 9H) , 1.17 –1.11 (m, 1H) , 0.93 –0.84 (m, 1H) , the NMR data of 48F is shown in Fig. 2.

[0674] Instrument parameters related to Fig. 2 is shown as following and in Table 5:

[0675] Name: IDSUT11_01-YB_B-045-4-P1; EXPNO: 4; PROCNO: 1

[0676] Table 5. Instrument parameters

[0677] A mixture of 48F (199 mg, 0.29 mmol) in THF (2.0 mL) was added DIBAL-H (0.58 mL, 0.58 mmol) dropwise at -78 ℃ under Ar, and stirred for 3 h at -78 ℃. The resulting mixture was quenched with saturated ammonium chloride, diluted with water, and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (15 ～ 35%EtOAc in PE) to afford 48G (94 mg, 52%yield) . LCMS: m / z = 624.2 [M + H] +.

[0678] A mixture of (methoxymethyl) triphenylphosphonium bromide (116 mg, 0.30 mmol) in THF (2.0 mL) was added lithium bis (trimethylsilyl) amide (0.30 mL, 0.30 mmol) dropwise at 0 ℃ under Ar. The resulting mixture was stirred for 1 h at 0 ℃ under Ar. The mixture was added a solution of 48G (94 mg, 0.15 mmol) in THF (2.0 mL) dropwise at 0 ℃ under Ar, and stirred for 16 h at 0 ℃.. The resulting mixture was quenched with saturated ammonium chloride, diluted with water, and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated by silica gel chromatography (15 ～ 35%EtOAc in PE) to afford 48H (49 mg, 50%yield) . LCMS: m / z = 652.2 [M + H] +.

[0679] A mixture of 48H (49 mg, 0.08 mmol) and hydrogen chloride (1.5 M, 0.5 mL) in THF (2.0 mL) was stirred for 1 h at 60 ℃. After cooling down, the resulting mixture was concentrated and used in the next step without further purification. LCMS: m / z = 638.2 [M + H] +.

[0680] A mixture of 48I (48 mg, 0.08 mmol) and iron powder (21 mg, 0.38 mmol) in saturated ammonium chloride solution (1.0 mL) and EtOH (4.0 mL) was stirred for 1 h at 70 ℃. After cooling down, the resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH. The filtrate was concentrated under vacuum and the residue was washed with DCM. The filtrate was concentrated, and was used in the next step without further purification. LCMS: m / z = 588.4 [M + H] +.

[0681] To a stirred solution of 48J (44 mg, 0.07 mmol) in DCM (3.0 mL) was added TFA (0.3 mL) dropwise at r.t. and the mixture was stirred for 2 h. The resulting mixture was concentrated, and purified by prep-HPLC (C18 column, eluted with ACN: H2O (0.1%FA) = 5 -95%) to afford EX 53 (2.91 mg, 8%yield, a pair of trans isomers) . LCMS: m / z = 488.1 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD –d4) δ 9.28 (s, 2H) , 8.54 (s, 1H) , 7.90 –7.78 (m, 2H) , 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.14 –6.52 (m, 3H) , 6.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 5.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.89 –3.85 (m, 2H) , 2.96 –2.86 (m, 2H) , 2.76 –2.56 (m, 4H) , 2.48 –2.24 (m, 2H) , 1.65 –1.25 (m, 1H) , 1.09 –0.98 (m, 1H) , 0.97 –0.83 (m, 1H) , 0.74 –0.34 (m, 1H) .

[0682] Example 48

[0683] With similar procedures to EX 53, starting from 48D (220 mg, a pair of cis isomers) , the NMR data of 48L is shown in Fig. 3, EX 48 was obtained (1.12 mg, 4%yield, a pair of cis isomers) . LCMS: m / z = 488.0 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD –d4) δ 9.24 (s, 2H) , 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) , 7.22 –6.82 (m, 2H) , 5.67 (q, J = 15.6 Hz, 2H) , 3.54 –3.46 (m, 1H) , 3.16 –3.12 (m, 1H) , 3.11 –3.03 (m, 1H) , 2.98 –2.88 (m, 2H) , 2.66 –2.57 (m, 2H) , 2.45 –2.36 (m, 1H) , 2.35 –2.23 (m, 1H) , 1.36 –1.25 (m, 2H) , 1.20 –1.08 (m, 1H) , 1.02 –0.94 (m, 1H) , 0.41 –0.35 (m, 1H) .

[0684] Instrument parameters related to Fig. 3 is shown as following and in Table 6:

[0685] Name: IDSUT11_01-YT_B-044-4-P1; EXPNO: 4; PROCNO: 1

[0686] Table 6. Instrument parameters

[0687] EX 49

[0688] A mixture of ethyl pent-4-ynoate (49A) (5.0 g, 39.64mmol) , Schwartz reagent (260 mg, 0.025mmol) , TEA (400 mg, 3.96 mmol) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (5.07g, 39.64mmol) was stirred at 40℃for 16 h. The resulting mixture was diluted with H2O (50 mL) , extracted with CH2Cl2 (50 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (0 ～ 5%EtOAc in PE) to afford 49B (3.5g, 34.75%) . LC-MS: m / z =254.8 [M + H] +.

[0689] A mixture of ethyl 49B (1000 mg, 3.93mmol) and sodium hydroxide (786 mg, 19.65mmol) in THF (3.0 mL) and H2O (3.0 mL) was stirred at 40 ℃ for 2h. The mixture was adjusted pH = 1 ～2 with HCl (1.0 M) , and the resulting mixture was diluted with H2O (50 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The crude product was used in the next step without further purification. LC-MS: m / z =227.1 [M + H] +.

[0690] A mixture of 1O (500 mg, 0.85 mmol) , HATU (480 mg, 1.27 mmol) , DIEA (330 mg, 2.55mmol) and 49C (0.29 g, 1.27 mmol) in DMF (5.0 mL) was stirred at 50 ℃ for 2 h. The resulting mixture was cooled, diluted with H2O (50 mL) , and extracted with EtOAc (50 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (0～4%MeOH in DCM) to affordtert-butyl (E) - (1- (5- (3- ( (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) amino) -4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pent-4-enamido) phenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (49D) (650 mg, 96.13%) . LC-MS: m / z = 798.2 [M + H] +.

[0691] A soluion of 49D (650 mg, 0.81mmol) in acetic acid (3.0 mL) was stirred at 60 ℃ for 16 h. The resulting mixture was diluted with Na2CO3. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (0～ 5%MeOH in DCM) to afford tert-butyl (E) - (1- (5- (1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) -2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) but-3-en-1-yl) -1H-benzo [d] imidazol-6-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (49E) (320 mg, 50.37%) . LC-MS: m / z =780.4 [M + H] + .

[0692] A mixture of 49E (100 mg, 0.13 mmol) , K2CO3 (54 mg, 0.39 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (9.5 mg, 0.013 mmol) in 1, 4-Dioxane (1.6 mL) and H2O (0.4mL) was stirred at 90 ℃ under Ar for 1 h. The resulting mixture was cooled, concentrated, and purified by silica gel chromatography (0～5%MeOH in DCM) to afford tert-butyl (E) - (1- (5- (1- (difluoromethoxy) -7, 15-dihydro-8H-benzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azonin-12-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (49F) (14 mg, 19.05%) . LC-MS: m / z = 574.6 [M + H] +.

[0693] To a stirred mixture of 49F (30 mg, 0.052 mmol) and Pd (OAc) 2 (1.17 mg, 0.0052 mmol) in THF (1 mL) was added diazomethane (21.86mg, 0.52mmol) dropwise at r.t. under Ar. The resulting mixture was stirred at r.t. uner Ar overnight. The resulting mixture was concentrated under vacuum, and purified by silica gel chromatography (0～5%MeOH in DCM) to afford tert-butyl (1- (5- ( (4bR, 5aR) -1- (difluoromethoxy) -4b, 5, 5a, 6, 7, 14-hexahydrobenzo [g] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [e] azonin-11-yl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (49G) (25 mg, 81.4%, a pair of trans isomers) . LC-MS: m / z =588.2 [M + H] +.

[0694] To a stirred solution of 49G (25 mg, 0.043 mmol) in DCM (3.0 mL) was added TFA (1.0 mL) dropwise at r.t. The resulting mixture was stirred at r.t. for 1 h. The resulting mixture was concentrated and purified by prep-HPLC (C18 column, eluted with CH3CN: H2O (0.1%NH3. H2O) = 5-95%) to afford EX 49 (1.0 mg, 4.73%, a pair of trans isomers) . LC-MS: m / z =488.0 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD –d4) : δ 8.96 (s, 2H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.30 (t, J = 10.4 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.15-6.96 (m, 2H) , 5.83 (dd, J = 54.0, 16.0 Hz, 2H) , 2.94 –2.82 (m, 2H) , 2.73-2.64 (m, 1H) , 2.61-2.51 (m, 2H) , 2.40-2.23 (m, 2H) , 1.37-1.22 (m, 2H) , 1.21-1.12 (m, 1H) , 1.08-0.98 (m, 1H) , 0.96-0.84 (m, 2H) , 0.72-0.59 (m, 1H) .

[0695] EX 50

[0696] A mixture of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (5.0 g, 39.1 mmol) , tert-butyldimethyl (pent-4-yn-1-yloxy) silane (50A) (9.29 g, 46.9 mmol) , [Rh (cod) Cl] 2 (289 mg, 0.59 mmol) , PCy3 (660 mg, 2.34 mmol) and TEA (3.95 g, 39.1 mmol) in Hexane (100 mL) was stirred at r.t. unde Ar for 2 h. The resulting mixture was concentrated, and purified by silica gel chromatography (0 ～ 5%EtOAc in PE) to afford 50B (5.0 g, 39.3%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 –6.32 (m, 1H) , 5.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.42 –2.33 (m, 2H) , 1.60 –1.54 (m, 2H) , 1.21 (s, 12H) , 0.85 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) .

[0697] To a stirred solution of 50B (5.0 g, 15.33 mmol) in DCM (100 mL) was added diethylzinc (1.0 M in hexanes, 77 mL) dropwise at 0 ℃ under Ar. The resulting mixture was stirred for 1 h at 0 ℃ under Ar. To the above mixture was added CH2I2 (20.5 g, 76.6 mmol) and TFA (8.74 g, 76.6 mmol) dropwise at 0 ℃ under Ar. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at r.t. The reaction was quenched with NH4Cl (aq. ) (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3×150 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated to give the crude product as a pair of cis isomers which was used in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.61 –1.54 (m, 2H) , 1.43 –1.35 (m, 2H) , 1.21-1.18 (m, 12H) , 1.03 –0.96 (m, 1H) , 0.87 –0.82 (m, 9H) , 0.76 –0.72 (m, 1H) , 0.37-0.31 (m, 1H) , 0.04 –-0.02 (m, 6H) , -0.08 –-0.19 (m, 1H) .

[0698] A mixture of 50C (5.0 g, 14.69 mmol) in a TBAF solution in THF (1.0 M, 50 mL) was stirred for overnight at 40 ℃. The resulting mixture was cooled, diluted with water (50 mL) , and extracted with EtOAc (3×150 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography (0 ～ 5%EtOAc in PE) to afford 50D as a pair of cis isomers (500 mg, 15.0%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.54 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.63 –3.56 (m, 2H) , 1.72 –1.63 (m, 3H) , 1.49 –1.41 (m, 1H) , 1.37 (d, J = 9.2 Hz, 12H) , 1.26-1.16 (m, 1H) , 0.96-0.90 (m, 1H) , 0.51 –0.39 (m, 1H) , 0.04--0.05 (m, 1H) .

[0699] A mixture of 50D (500 mg, 2.21 mmol) , Dess-Martin periodinane (1124.8 mg, 2.65 mmol) and NaHCO3 (928.2 mg, 11.05 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at r.t. for 4 h. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with DCM (3×50 mL) . The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography (0 ～ 30%EtOAc in PE) to afford 50E as a pair of cis isomers (300 mg, 60.5%yield) . 1H NMR (400 MHz, MeOD –d4) δ 9.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 1.73 –1.49 (m, 3H) , 1.43 –1.35 (m, 1H) , 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 12H) , 1.10 –1.00 (m, 1H) , 0.84 –0.74 (m, 1H) , 0.39 –0.31 (m, 1H) , -0.08 –-0.19 (m, 1H) .

[0700] A mixture of 50E (100 mg, 0.45 mmol) and 1O (262.9 mg, 0.45 mmol) in DMF (5.0 mL) was stirred at 70 ℃ for 1 h. The resulting mixture was cooled, diluted with water (20 mL) , and extracted with EtOAc (3×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography (0 ～ 10%MeOH in DCM) to 50F as a pair of cis isomers (80 mg, 22.6%yield) . LC-MS: m / z = 794.0 [M + H] +.

[0701] A mixture of 50F (80 mg, 0.10 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (7.37 mg, 0.01 mmol) and K2CO3 (69.0 mg, 0.50 mmol) in dioxane (1.6 mL) and H2O (0.4 mL) was stirred 90 ℃ under Ar for 1 h. The resulting mixture was cooled, diluted with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3×10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated to give the crude product as a pair of cis isomer, which was used in the next step without further purification. LC-MS: m / z = 588.3 [M + H] +.

[0702] To a stirred solution of 50G (50 mg, 0.085 mmol) in DCM (1.5 mL) was added TFA (0.5 mL) dropwise at r.t. The resulting mixture was stirred for at r.t. for 1 h. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC (C18 column, eluted with CH3CN: H2O (0.1%FA) =5-95%) to afford EX 50 as a pair of cis isomers (30 mg, 72.3 %) . LC-MS: m / z = 488.0 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.23 (s, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J1= 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H) , 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.86 (t, J = 73.6 Hz, 1H) , 5.82 (q, J = 14.8 Hz, 2H) , 2.93-2.83 (m, 2H) , 2.80 –2.72 (m, 1H) , 2.61-2.45 (m, 3H) , 2.41 –2.15 (m, 4H) , 1.17-1.05 (m, 2H) , 0.93-0.81 (m, 2H) .

[0703] EX 51

[0704] A solution of tribromoborane (1.0 M in DCM, 30 mmol, 30 mL) in DCM (30 mL) was cooled to -78℃under N2. Then a solution of but-3-yn-1-ol (51A) (1.0 g, 14 mmol, 1.1 mL) in DCM (30 mL) was added to the mixture dropwise, the reaction mixture was stirred at -78℃ for 3 h. 2, 3-dimethylbutane-2, 3-diol (3.4 g, 28 mmol) and DIEA (9.3 g, 71 mmol, 12 mL) in DCM (40 mL) were added to the mixture dropwise at -78℃, slowly warmed to r.t., and stirred at r.t. for 2 h. The reaction mixture was quenched by brine (150 mL) and extracted with DCM (150 mL×2) . The combined organic layers were washed by brine and dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography (20%EtOAc in PE) to give 51B (2.0 g, 92%purity, 6.5 mmol, 46%yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: [M+H] +277.20.

[0705] To a solution of ZnCl2 (1.0 M solution in THF, 42 mL) in THF (28 mL) was added methylmagnesium bromide (3M in ether, 14 mL) dropwise at r.t., then stirred at r.t. for 45 min. 51B (2.0 g, 92%purity, 6.5 mmol) in THF (15 mL) and bis (tri-t-butylphosphine) palladium (0) (306 mg, 599 μmol) was added to the reaction mixture at r.t. under N2, then stirred at r.t. for 16 h. The reaction mixture was quenched with a HCl solution (2.0 M, 20 mL) . Water (150 mL) was added, extracted with EtOAc (100 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (150 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (18%EtOAc in PE) to give 51C (1.1 g, 4.9 mmol, 74%yield, 95%purity) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: [M+H] +213.30.

[0706] A mixture of 51C (780 mg, 95%purity, 3.49 mmol) , TBDPSCl (1.25 g, 4.56 mmol) , imidazole (333 mg, 4.89 mmol) and DMAP (34.0 mg, 279 μmol) in DCM (25 mL) were stirred at r.t. for 16 h. The reaction mixture was quenched by water and diluted with DCM (100 mL) and washed with water (100 mL × 3) and brine (100 mL × 3) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (6%EtOAc in PE) to give 51D (1.40 g, 2.95 mmol, 84%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 -7.57 (m, 4H) , 7.33 -7.27 (m, 6H) , 5.01 (s, 1H) , 3.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.86 (s, 3H) , 1.17 (s, 12H) , 0.96 (s, 9H) .

[0707] To a solution of 51D (1.0 g, 95%purity, 2.1 mmol) in DCM (20 mL) was added diethylzinc (12 mL, 12 mmol) at 0℃ under N2. The reaction mixture was stirred at 0℃ for 0.5 h, then diiodomethane (2.82 g, 10.5 mmol) and TFA (1.20 g, 10.5 mmol, 806 μL) was added via syringe. After addition, the mixture was stirred at r.t. for 3 h. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) . The solid was filtered out and the filtrate was separated. The aqueous phase was extracted with DCM (50 mL × 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford 51E (a pair of trans isomers, 885 mg, 90%purity, 1.71 mmol, 81%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 -7.58 (m, 4H) , 7.36 -7.27 (m, 6H) , 3.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.60 -1.54 (m, 1H) , 1.43 -1.36 (m, 1H) , 1.22 -1.12 (m, 12H) , 1.02 -0.96 (m, 12H) , 0.55 -0.46 (m, 2H) .

[0708] To a solution of 51E (885 mg, 90%purity, 1.71 mmol) in THF (10 mL) was added TBAF (1.0 M in THF, 15 mL) dropwise, then stirred at r.t. for 16 h. The reaction mixture was quenched with water (100 mL) , extracted with EtOAc (60 mL × 2) , the combined organic layers were washed with water (100 mL × 2) and brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated to give 51F (550 mg, 65%purity, 1.58 mmol, 92%yield) as a yellow oil which was used to the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15 -4.05 (m, 1H) , 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.23 (d, J = 8.0 Hz, 12H) , 1.15 (s, 3H) , 1.01 -0.94 (m, 3H) .

[0709] To a mixture of 51F (320 mg, 65%purity, 920 μmol) in DCM (15 mL) was added Dess-Martin Periodinane (468mg, 1.10 mmol) in portions at 0℃, and stirred at r.t. for 1 h. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) , extracted with DCM (30 mL×2) . The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (100 mL) and brine, dried over hydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography (15%EtOAc in PE) to give 51G (85.0 mg, 90%purity, 341 μmol, 37%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 2.41 -2.24 (m, 2H) , 1.46 -1.26 (m, 12H) , 1.02 -0.79 (m, 6H) .

[0710] A mixture of 51G (85.0 mg, 90%purity, 341 μmol) , 1O (214 mg, 341 μmol) and Na2S2O5 (327 mg, 1.72 mmol) in DMSO (3.0 mL) were stirred at 80℃ for 8 h. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) , extracted with EtOAc (40 mL×2) . The combined organic layers were washed with water (100 mL) and brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered. The filtrate was concentrated and purified by by silica gel chromatography (45%EtOAc in PE) to give 51H (140 mg, 85%purity, 153 μmol, 45%yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: [M+H] +794.37.

[0711] A mixture of 51H (140 mg, 85%purity, 153 μmol) , Pd (dppf) Cl2 (22 mg, 30 μmol) and K2CO3 (106 mg, 766 μmol) in dioxane (5 mL) and water (1.0 mL) were stirred at 90℃ under N2 for 1 h. It was concentrated and purified by by silica gel chromatography (5%MeOH in DCM) to give 51I (85.0 mg, 66%purity, 101 μmol, 64%yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m / z: [M+H] +588.35.

[0712] To a solution of 51I (85.0 mg, 66%purity, 101 μmol) in DCM (2.0 mL) was added TFA (0.5 mL) dropwise at r.t., and stirred at r.t. for 16 h. The reaction mixture was concentrated and the obtained residue was dissolved in EtOAc (100 mL) . The organic layer was washed with aqueous NaHCO3 solution (100 mL) and brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2CO3, and filtered. The filtrate was concentrated and the obtained residue was purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (+0.1%FA) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 30-55%B; Flow: 35mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give EX 51 as a pair of trans isomers (33 mg, 98%purity, 67 μmol, 66%yield) as a white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] +488.28; Rt = 4.354 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H) , 8.37 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.70 -7.52 (m, 3H) , 7.42 -7.33 (m, 1H) , 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.73 -5.64 (m, 2H) , 3.60 -3.56 (m, 1H) , 3.16 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 2.71 -2.65 (m, 3H) , 2.25 -2.17 (m, 2H) , 2.10 -1.84 (m, 2H) , 1.48 -1.45 (m, 2H) , 0.00 (s, 3H) .

[0713] EX 52

[0714] CuCl (49.0 mg, 499 mmol) was added to a Schlenk tube under Ar, PPh3 (157 mg, 599 mmol) and tBuOK (224 mg, 2.00 mmol) were added. It was dissolved in dry THF (5 mL) and stirred at r.t. for 0.5 h. A solution of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (2.79 g, 11.0 mmol) in dry THF (6.0 mL) was added and the reaction was stirred for a 10 min. The reaction was cooled to 0 ℃ and a solution of pent-3-yn-1-ol (51A) (840 mg, 9.99 mmol, 0.92 mL) in MeOH (640 mg, 20.0 mmol, 0.8 mL) and dry THF (3 mL) was added. The reaction was warmed to r.t. and stirred for 16 h. The reaction mixture was filtered through Celite, washed with MTBE and purification by by silica gel chromatography (40%MTBE in PE) to give 52B (2.80 g, 66%purity, 6.60 mmol, 50%yield) as clear colourless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.25 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 1H) , 3.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.40 -2.33 (m, 2H) , 1.64 (m, 3H) , 1.18 (s, 12H) .

[0715] To a solution of 52B (2.80 g, 50%purity, 6.60 mmol) , imidazole (629 mg, 9.24 mmol) and DMAP (8 mg, 66.01 μmol) in dry DCM (20 mL) under N2 was added TBSCl (1.29 g, 8.58 mmol) and the reaction was stirred at rt for 16 h. The reaction was quenched by a saturated aqueous solution of NH4Cl (5 mL) and was extracted into MTBE (3 × 10 mL) . The combined organic extracts were washed sequentially with H2O (5 mL) and brine (5 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. It was purified by silica gel chromatography (2～5%MTBE in PE) to give 52C (1.61 g, 90%purity, 4.44 mmol, 67 %yield) as a clear colourless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.23 (dd, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H) , 3.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.65 (s, 3H) , 1.20 (s, 12H) , 0.84 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) .

[0716] To a solution of 52C (630 mg, 1.74 mmol) in DCM (8 mL) was added diethylzinc (1 M, 8.69 mmol, 8.69 mL) at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. Then diiodomethane (2.33 g, 8.69 mmol, 700 μL) and TFA (990 mg, 8.68 mmol, 664 μL) was added into the reaction via a syringe. After addition, the mixture was stirred at r.t for 2 h. The reaction was quenched with water (30 mL) . The solid was filtered out and the filtrate was separated. The aqueous phase was extracted with DCM (20 mL) twice. The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford give 52D (580 mg, 1.62 mmol, 95%purity, 93%yield) as a yellow oil, which was used in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68 -3.56 (m, 2H) , 1.60 -1.44 (m, 2H) , 1.14 (s, 9H) , 0.97 (s, 3H) , 0.90 -0.77 (m, 14H) , 0.00 (s, 6H) .

[0717] A mixture of 52D (610 mg, 1.78 mmol, 95%purity) and TBAF solution (1.0 M in THF, 4 mL) was stirred at r.t. for 2 h. The mixture was diluted with DCM, washed with water and brine, the organic layer was concentrated to 52E (310 mg, 1.10 mmol, 75%purity, 62%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.73 -1.62 (m, 1H) , 1.47 -1.33 (m, 4H) , 1.11 (s, 12H) , 0.94 (s, 3H) .

[0718] To a mixture of 52E (310 mg, 75%purity, 1.10 mmol) and NaHCO3 (432 mg, 5.50 mmol) in DCM (6 mL) was added Dess-Martin Periodinane (479 mg, 1.13 mmol) . The mixture was stirred at r.t. for 6 h. The reaction was quenched with water (30 mL) . The solid was filtered out and the filtrate was separated. The aqueous phase was extracted with DCM (30 mL×2) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc: PE = 3: 7) to 52F (63 mg, 253.01 μmol, 90%purity, 24%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 2.41 (ddd, J = 17.2, 6.8, 2.0 Hz, 1H) , 2.24 (ddd, J = 17.2, 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 1.11 (s, 12H) , 0.96 -0.91 (m, 4H) , 0.79 (dd, J = 13.2, 4.2 Hz, 2H) .

[0719] A mixture of 1O (100 mg, 90%purity, 159.20 μmol) , 52F (40 mg, 159.20 μmol) and sodium metabisulfite (151 mg, 796 μmol) in DMSO (4.0 mL) was stirred at 80 ℃ for 8 h. The mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine. The organic layer was concentrated, and purified by silica gel chromatography (EtOAc: PE = 44 / 56) to give 52G (70 mg, 74%purity, 65.20 μmol, 41%yield) as yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 795.35.

[0720] A mixture of 52G (60 mg, 74%purity, 71 μmol) , Pd (dppf) Cl2 (10.39 mg, 14.20 μmol) and K2CO3 (29 mg, 213 μmol) in dioxane (4 mL) and H2O (1 mL) was stirred at 90 ℃ under Ar for 6 h. The mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine. The organic layer was concentrated, and purified by silica gel chromatography (EtOAc: PE = 44: 56) to 52H (9 mg, 15.32 μmol, 88%purity, 22%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 588.34.

[0721] To a solution of 52H (9.0 mg, 15 μmol, 88%purity) in DCM (2 mL) was added HCl (4 M, 8.00 mmol, 2 mL) . The mixture was stirred at r.tt for 1 h. The mixture was concentrated, purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge 250*30 mm, 5um; Mobile Phase A: H2O (+0.1%NH4HCO3) ) , Mobile Phase B: ACN; Gradient: 35-85%B; Flow: 39mL / min; Wavelength: 214nm / 254nm) to give EX 52 (2.53 mg, 5.04 μmol, 97%purity, 33%yield, a pair of trans isomer) as white solid. LCMS (ESI) m / z: [M+H] + 488.29. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.61 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.44 -6.97 (m, 4H) , 6.08 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 5.85 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 3.94 (dd, J = 17.6, 8.2 Hz, 1H) , 3.19 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H) , 2.87 -2.75 (m, 2H) , 2.38 -2.26 (m, 2H) , 2.21 -1.98 (m, 3H) , 1.50 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H) , 1.14 -1.07 (m, 1H) , 0.50 (s, 3H) .

[0722] EX54-A and EX54-B

[0723] A solution of 16C (3.00 g, 7.98 mmol) and 46D (2.01 g, 9.57 mmol) in DMF (15.0 mL) was stirred at 70 ℃ for 16 h. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) . The resulting mixture was extracted EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (3: 1) to afford 1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) -6-chloro-2- ( (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl) methyl) -1H-benzo [d] imidazole (54A) (1.50 g, 33.3%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) : m / z = 567.9 [M + H] +.

[0724] To a stirred mixture of 54A (1.50 g, 2.65 mmol) in dioxane (40 mL) and water (10 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (193.88 mg, 0.26 mmol) and K2CO3 (1.10 g, 7.95 mmol) at r.t. under Ar. The resulting mixture was stirred for 16 h at 100 ℃. The reaction mixture was diluted with water (30.0 mL) . The resulting mixture was extracted EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (1: 1) to afford crude product (racemic mixture) (260.0 mg, 27.2%yield) as a yellow solid. The racemic mixture (260.00 mg, 0.72 mmol) was separated by prep-SFC (column:  250*25 mm 10 μm; mobile phase A: CO2, mobile phase B: EtOH; flow rate: 70 mL / min; gradient: isocratic 30%B; wave length: 214 nm; RT1: 4.450 min; RT2: 4.974 min) to afford (1aR, 13aS) -9-chloro-5- (difluoromethoxy) -1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocine (54B) (RT1: 4.450 min, 130.00 mg, 13.6%yield) as a yellow solid and (1aS, 13aR) -9-chloro-5- (difluoromethoxy) -1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocine (54C) (RT2 = 4.974 min, 130.00 mg, 13.6%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) : m / z = 361.0 [M+H] +.

[0725] To a stirred mixture of 54B (15.00 mg, 0.04 mmol) , (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) boronic acid (20.83 mg, 0.10 mmol) in dioxane (2 mL) and water (0.5 mL) was added Xphos Pd G2 (3.14 mg, 0.004 mmol) and K2CO3 (17.25 mg, 0.12 mmol) at r.t. under Ar. The resulting mixture was stirred for 1 h at 110 ℃. The reaction mixture was diluted with water (5.0 mL) . The resulting mixture was extracted EtOAc (5 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was purified by prep-HPLC, eluted with ACN: H2O (0.1%FA) = 5 -95%to afford (5- ( (1aR, 13aS) -5- (difluoromethoxy) -1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocin-9-yl) pyrimidin-2-yl) dimethylphosphine oxide (EX54-A) (5.00 mg, 25.0%yield) as a white solid. LCMS (ESI) : m / z = 481.4 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.40 –9.20 (m, 2H) , 7.89 –6.91 (m, 7H) , 6.10 –5.67 (m, 2H) , 4.01 –3.70 (m, 1H) , 3.11 –3.00 (m, 1H) , 2.39 –2.28 (m, 1H) , 1.97 (d, J = 13.6 Hz, 6H) , 1.78 –1.55 (m, 1H) , 1.50 –1.30 (m, 1H) , 1.14 –1.00 (m, 1H) , 0.33 –0.17 (m, 1H) .

[0726] To a stirred mixture of 54C (15.00 mg, 0.04 mmol) , (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) boronic acid (20.83 mg, 0.10 mmol) in dioxane (2 mL) and water (0.5 mL) was added Xphos Pd G2 (3.14 mg, 0.004 mmol) and K2CO3 (17.25 mg, 0.12 mmol) at r.t. under Ar. The resulting mixture was stirred for 1 h at 110 ℃. The reaction mixture was diluted with water (5.0 mL) . The resulting mixture was extracted EtOAc (5 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was purified by prep-HPLC, eluted with ACN: H2O (0.1%FA) = 5 -95%to afford (5- ( (1aS, 13aR) -5- (difluoromethoxy) -1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocin-9-yl) pyrimidin-2-yl) dimethylphosphine oxide (EX54-B) (5.00 mg, 25.0%yield) as a white solid. LCMS (ESI) : m / z = 481.4 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.38 –9.17 (m, 2H) , 8.28 –6.91 (m, 7H) , 6.09 –5.65 (m, 2H) , 4.04 –3.70 (m, 1H) , 3.10 –3.00 (m, 1H) , 2.37 –2.25 (m, 1H) , 1.97 (d, J =13.6 Hz, 6H) , 1.80 –1.58 (m, 1H) , 1.54 –1.34 (m, 1H) , 1.15 –1.03 (m, 1H) , 0.30 –0.20 (m, 1H) .

[0727] EX55

[0728] A mixture of (1aR, 13aS) -9-chloro-5- (difluoromethoxy) -1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocine (54B) (150 mg, 0.33 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (167.60 mg, 0.66 mmol) , potassium acetate (74.49 mg, 0.76 mmol) , XPhos (15.73 mg, 0.033 mmol) , XPhos Pd G2 (25.96 mg, 0.033 mmol) and Pd2 (dba) 3 (9.49 mg, 0.017 mmol) in 1, 4-dioxane (2.0 mL) was purged with Ar, and stirred for 1 h at 110 ℃ under Ar. The resulting mixture was diluted with H2O (2.0 mL) and extracted with EtOAc (5 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (5.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc / PE (30-85%) to afford product 55A (68.0 mg, 45.21%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z =453.3 [M+H] +.

[0729] A mixture of 5-bromo-2-chloropyrimidine (55B) (1.00 g, 5.21 mmol) , 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane (1.30 g, 11.5 mmol) and DIEA (3.47 g, 26.84 mmol) in DMF (10 mL) was stirred for 16 h at r.t. The reaction was quenched with water (300 mL) and extracted with DCM (200 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with MeOH / DCM (1: 10) to afford the desired product 55C (1.1 g, 78%yield) . LC-MS: m / z = 269.7 [M+H] +; 271.7 [M+H+2] +.

[0730] A mixture of (1aR, 13aS) -5- (difluoromethoxy) -9- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocine (55A) (15.00 mg, 0.03 mmol) , 8- (5-bromopyrimidin-2-yl) -3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane (55C) (20.2 mg, 0.08 mmol) , XPhos Pd G2 (2.6 mg, 0.003 mmol) and K2CO3 (14.0 mg, 0.10 mmol) in dioxane (1.6 mL) and H2O (0.4 mL) was stirred for 1 h at 90 ℃ under Ar. Upon cooling down, the resulting mixture was diluted with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC, eluted with ACN: H2O (0.1%FA) = 5-95%to afford the desired product EX55 (3.22 mg, 18.8%) . LC-MS: m / z =516.5 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 &8.67 (s, 2H) , 8.45 &8.12 (brs, 1H) , 7.68 –6.99 (m, 6H) , 5.75 –5.61 (m, 2H) , 4.06 –3.88 (m, 1H) , 3.68 –3.60 (m, 5H) , 3.14 –2.82 (m, 2H) , 2.39 (s, 1H) , 2.06 –1.87 (m, 4H) , 1.82 –1.24 (m, 3H) , 1.01 (s, 1H) , 0.15 (s, 1H) .

[0731] Example EX56, EX57, EX58, EX59, EX60, EX61 were prepared using similar procedure as EX55, which is shown in Table 7.

[0732] Table 7

[0733] EX62

[0734] To a stirred solution of (E) -tert-butyldimethyl ( (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) but-3-en-1-yl) oxy) silane (46A) (3.5 g, 11.2 mmol) in DCM (35 mL) was added diethylzinc (56.1 mL, 1 mol / L in hexane) dropwise at 0 ℃ under Ar. The resulting mixture was stirred for 0.5 h at 0 ℃ under Ar. To the above mixture was added dideuterio (diiodo) methane (12.10 g, 44.8 mmol) and TFA (6.39 g, 56.0 mmol) dropwise at 0 ℃under Ar. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at 25 ℃ under Ar. The reaction was quenched with NH4Cl (aq. ) (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (200 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product (62A) , which was used in the next step directly without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 3.63 –3.59 (m, 2H) , 1.44 –1.38 (m, 2H) , 1.16 (s, 12H) , 0.94 –0.90 (m, 1H) , 0.84 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) , -0.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H) .

[0735] A solution of tert-butyldimethyl (2- (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl-3, 3-d2) ethoxy) silane (62A) (3200 mg, 9.75 mmol) in TBAF solution (32 mL, 1.0 M in THF) was stirred for overnight at 40℃. The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0 –25%EtOAc in petroleum ether to afford desired 62B (1100 mg, 52.7 %yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.67 –1.60 (m, 1H) , 1.47 –1.40 (m, 1H) , 1.22 (s, 12H) , 0.98 –0.95 (m, 1H) , -0.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H) .

[0736] To a mixture of 2- (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl-3, 3-d2) ethan-1-ol (62B) (1100 mg, 5.14 mmol) in DCM (20 mL) was added Dess-Martin periodinane (2616.1 mg, 6.17 mmol) and NaHCO3 (2159.1 mg, 25.7 mmol) . The resulting mixture was stirred for 2 h at 25 ℃. The reaction was quenched with water (30 mL) . The solid was filtered out and the filtrate was separated. The aqueous phase was extracted with DCM (30 mL × 3) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0 –20%EtOAc in petroleum ether to afford 62C (700 mg, 64.2 %yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 2.46 –2.39 (m, 1H) , 2.27 –2.20 (m, 1H) , 1.53 (br s, 1H) , 1.22 (s, 12H) , -0.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H) .

[0737] A mixture of 2- (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl-3, 3-d2) acetaldehyde (62C) (722 mg, 3.40 mmol) and N1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) -5-chlorobenzene-1, 2-diamine (16C) (1412.2 mg, 3.74 mmol) in DMF (10 mL) was stirred overnight at 70 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC, eluted with CH3CN  / 0.1%TFA in H2O (5-95%) to afford 62D (700 mg, 36.1 %yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 569.2 [M + H] +.

[0738] To a stirred mixture of 1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) -6-chloro-2- ( (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl-3, 3-d2) methyl) -1H-benzo [d] imidazole (62D) (700 mg, 1.44 mmol) and K2CO3 (597.0 mg, 4.32 mmol) in dioxane (14 mL) and water (3.5 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (105.3 mg, 0.14 mmol) . The resulting mixture was stirred for 5 h at 90 ℃ under Ar. Upon cooling down, the resulting mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with. EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0 –5%MeOH in DCM to afford 1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) -6-chloro-2- ( (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl-3, 3-d2)methyl) -1H-benzo [d] imidazole (200 mg, 38.3%yield) as a pair of racemic mixture. The racemic mixture was separated by prep-SFC to give 62E (70 mg) . It has similar retention time as its non-deuterated compound. LC-MS: m / z = 363.0 [M + H] + .

[0739] To as stirred mixture of 2, 5-dibromo-3-fluoropyridine (62F) (1.0 g, 3.95 mmol) and dimethylphosphine oxide (339 mg, 4.35 mmol) in dioxane (10 mL) was added Pd2dba3 (366 mg, 0.40 mmol) , Xantphos (231.2 mg, 0.40 mmol) and TEA (1.2 g, 11.85 mmol) . The resulting mixture was stirred overnight at 90 ℃ under Ar. Upon cooling down, the resulting mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0 –100%EtOAc in petroleum ether to afford 62G (490 mg, 49.4%yield) . LC-MS: m / z = 252.0 [M + H] + .

[0740] To a stirred mixture of (5-bromo-3-fluoropyridin-2-yl) dimethylphosphine oxide (62G) (490 mg, 1.95 mmol) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (991.7 mg, 3.90 mmol) in dioxane (10 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (146 mg, 0.20 mmol) and KOAc (573.3 mg, 5.85 mmol) . The resulting mixture was stirred overnight at 80 ℃ under Ar. Upon cooling down, the resulting mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with. EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0 –100%EtOAc in petroleum ether to afford 62H (100 mg, 23.6%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 217.8 [M + H] +.

[0741] To a stirred mixture of (6- (dimethylphosphoryl) -5-fluoropyridin-3-yl) boronic acid (62H) (100 mg, 0.46 mmol) and (1aR, 13aS) -9-chloro-5- (difluoromethoxy) -1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocine-1, 1-d2 (62E) (166.52 mg, 0.46 mmol) in dioxane (2 mL) and H2O (0.5 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (33.6 mg, 0.046 mmol) and K2CO3 (190 mg, 1.38 mmol) . The resulting mixture was stirred for 2 h at 100 ℃ under Ar. Upon cooling down, the resulting mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with. EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC, eluted with CH3CN  / 0.1%TFA in H2O (5 -95%) to afford (5- ( (1aR, 13aS) -5- (difluoromethoxy) -1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocin-9-yl-1, 1-d2) -3-fluoropyridin-2-yl) dimethylphosphine oxide (EX62) (0.79 mg, 0.34%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 500.0 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) : δ 8.96 (br s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.06 –7.99 (m, 1H) , 7.78 –7.65 (m, 2H) , 7.35 –7.02 (m, 4H) , 5.99 –5.67 (m, 2H) , 3.93 –3.72 (m, 1H) , 3.03 –3.00 (m, 1H) , 2.27 –2.19 (m, 1H) , 2.00 (s, 3H) , 1.97 (s, 3H) , 1.69 –1.61 (m, 1H) .

[0742] EX63

[0743] To a stirred mixture of 2, 5-dibromo-3-fluoropyridine (63A) (1.0 g, 4.22 mmol) and dimethylphosphine oxide (365 mg, 4.68 mmol) in dioxane (10 mL) was added Pd2dba3 (393 mg, 0.43 mmol) , Xantphos (248.5 mmol, 0.43 mmol) and TEA (1.29 g, 12.8 mmol) . The resulting mixture was stirred for overnight at 90 ℃under Ar. Upon cooling down, the resulting mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0 –100%EtOAc in petroleum ether to afford 63B (900 mg, 90.8%yield) . LC-MS: m / z = 235.8 [M + H + 2] +.

[0744] To a stirred mixture of (5-bromopyridin-2-yl) dimethylphosphine oxide (63B) (500 mg, 2.15 mmol) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (1.09 g, 4.29 mmol) in dioxane (10 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (161 mg, 0.22 mmol) and KOAc (1.26 g, 12.9 mmol) . The resulting mixture was stirred overnight at 80 ℃ under Ar. Upon cooling down, the resulting mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with. EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0 –100%EtOAc in petrolumn ether to afford 63C (30 mg, 7.03%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 199.9 [M + H] +.

[0745] To a stirred mixture of (6- (dimethylphosphoryl) pyridin-3-yl) boronic acid (63C) (30 mg, 0.15 mmol) and (1aR, 13aS) -9-chloro-5- (difluoromethoxy) -1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocine-1, 1-d2 (54.6 mg, 0.15 mmol) in dioxane (2 mL) and H2O (0.5 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (11 mg, 0.015 mmol) and K2CO3 (62.1 mg, 0.45 mmol) . The resulting mixture was stirred for 2 h at 100 ℃ under Ar. Upon cooling down, the resulting mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with. EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC, eluted with CH3CN  / 0.1%TFA in H2O (5 -95%) to afford (5- ( (1aR, 13aS) -5- (difluoromethoxy) -1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocin-9-yl-1, 1-d2) pyridin-2-yl) dimethylphosphine oxide (EX63) (4.62 mg, 6.37%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 482.0 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) : δ 9.16 &9.04 (brs, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.32 –8.21 (m, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.77 –7.55 (m, 2H) , 7.37 –6.94 (m, 4H) , 6.07 –5.63 (m, 2H) , 3.99 –3.73 (m, 1H) , 3.07 –3.01 (m, 1H) , 2.31 –2.16 (m, 1H) , 1.87 (d, J = 13.6 Hz, 6H) , 1.69 –1.55 (m, 1H) .

[0746] EX64

[0747] To a solution of 64A (7.00 g, 66.0 mmol) in THF (70 mL) was added LAH (2.5 M, 58.1 mL) at 0 ℃dropwise. The solution was stirred at 70 ℃ for 12 h. The reaction was quenched by water (5.7 mL) , 15%NaOH (5.7 mL) and water (17.1 mL) . The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give 64B (3.4 g, 66%yield) as a colorless oil. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (s, 4H) .

[0748] To a solution of 2, 2-dideuteriopropane-1, 3-diol (64B) (3.40 g, 43.5 mmol) in THF (50 mL) was added NaH (2.09 g, 52.2 mmol, 60%purity) at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h and BnBr (5.96 g, 34.8 mmol, 4.14 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 11.5 h under N2. The reaction was quenched with water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0～30%EtOAc / Petroleum ether gradient @40 mL / min) to give 64C (1.8 g, 25%yield) as a yellow oil and (3-benzyloxy-2, 2-dideuterio-propoxy) methylbenzene (3.0 g, 27%yield) as a yellow oil. 1H NMR δ ppm 7.36 -7.30 (m, 5H) , 4.54 (s, 2H) , 3.80 –3.79 (m, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 2.25 (t, 1H) .

[0749] To a solution of 64C (1.80 g, 10.7 mmol) and CBr4 (4.51 g, 13.6 mmol) in DCM (203 mL) was added PPh3 (5.05 g, 19.3 mmol) in portions at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. TLC (Petroleum ether : EtOAc =1: 1) showed the reaction was completed. The solution was diluted with DCM (30.0 mL) and washed with water (30.0 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20.0 g Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Ethylacetate / Petroleum ether gradient @18 mL / min) to give 64D (2.24 g, 91%yield) as colorless oil. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 -7.30 (m, 5H) , 4.53 (s, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 3.53 (s, 2H) .

[0750] To a solution of 64D (2.24 g, 9.69 mmol) in toluene (30 mL) was added PPh3 (3.05 g, 11.63 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was added EtOAc (10 mL) , filtered and the filter-cake was concentrated in vacuo to give 64E (4.47 g, 93%yield) as a white solid. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 -7.69 (m, 8H) , 7.36 -7.31 (m, 12H) , 4.54 -4.53 (m, 2H) , 4.11 -3.87 (m, 2H) , 3.68 –3.55 (m, 2H) .

[0751] A mixture of (3- (benzyloxy) propyl-2, 2-d2) triphenylphosphonium bromide (64E) (3.98 g, 8.07 mmol) , NaH (359 mg, 8.96 mmol, 60%purity) in THF (30.0 mL) was degassed and purged with N2 3 times, and then the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h under N2. Then compound 1K (1.5 g, 5.98 mmol) was added. The reaction mixture was purged with N2 for 3 times and stirred at 25 ℃ for 11.5 h under N2. The reaction mixture was quenched with aq. NH4Cl (50.0 mL) at 0 ℃, and then diluted with EtOAc (50.0 mL) and extracted with EtOAc (50.0 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20.0 g Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @35 mL / min) and SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: [CO2-MeOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 20%, isocratic elution mode) to give 1- [ (Z) -4-benzyloxy-3, 3-dideuterio-but-1-enyl] -2-bromo-3- (difluoromethoxy) benzene (650 mg, 28%yield) as a yellow oil and 64F (230 mg, 9.9%yield) as a yellow oil. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 -7.50 (m, 1H) , 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.35 –7.33 (m, 3H) , 7.30 –7.26 (m, 1H) , 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.57 (s, 2H) .

[0752] A solution of TFA (266 mg, 2.34 mmol, 174 μL) in DCM (1.50 mL) was added to a solution of diethylzinc (1.0 M, 2.34 mL) in DCM (1.50 mL) under N2. The solution was stirred at 0 ℃ for 30 min and diiodomethane (626 mg, 2.34 mmol, 188 μL) in DCM (1.50 mL) was added to the mixture. The solution was stirred at 0 ℃for 30 min. Then 64F (180 mg, 467 μmol) in DCM (1.50 mL) was added to the mixture. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h under N2. The reaction mixture was quenched with aq. NH4Cl solution (50.0 mL) at 0 ℃, and then diluted with EtOAc (50.0 mL) and extracted with EtOAc (50.0 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (30.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4.00 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%EtOAc / Petroleum ethergradient @20 mL / min) to give 64G (150 mg, 80%yield) as yellow oil. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm7.34 -7.27 (m, 5H) , 7.19 (br t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.03 (br d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.80 (br d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.72 -6.31 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.69 -3.55 (m, 2H) , 2.03 -1.96 (m, 1H) , 1.17 -1.10 (m, 1H) , 0.96 -0.88 (m, 2H) . 19F NMR: (376 MHz, CDCl3) δppm -81.102 (s, 2F) .

[0753] A mixture of 1- [2- (2-benzyloxy-1, 1-dideuterio-ethyl) cyclopropyl] -2-bromo-3- (difluoromethoxy) benzene (64G) (180 mg, 451 μmol) , potassium ( ( (tert-butoxycarbonyl) amino) methyl) trifluoroborate (160 mg, 676 μmol) , Cs2CO3 (294 mg, 902 μmol) , [2- (2-aminophenyl) phenyl] -chloro-palladium; bis (1-adamantyl) -butylphosphane (30.1 mg, 45.1 μmol) and in dioxane (2.00 mL) and water (0.400 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 90 ℃ for 12 h under N2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Welch Xtimate C18 150*30mm*5um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 70%-100%B over 9 min) to give 64H. (100 mg, 49%yield) as a yellow oil. LCMS: m / z = 450.1 (M+H) +. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33 -7.04 (m, 7H) , 6.97 -6.92 (m, 1H) , 6.90 -6.85 (m, 1H) , 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 4.33 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.57 -3.48 (m, 2H) , 1.94 -1.82 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) , 1.11 -1.05 (m, 1H) , 0.91 -0.85 (m, 1H) , 0.83 -0.76 (m, 1H) . 19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -80.114 (s, 2F) .

[0754] To a solution of 64H (75.0 mg, 0.166 mmol) in DCM (4.0 mL) was added FeCl3 (135.0 mg, 0.834 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 2 h at 20 ℃ under N2. The resulting mixture was concentrated to dryness under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography, eluted with 3 ～ 10%MeOH in DCM) to afford 64I (30 mg, 69%) as yellow oil. LCMS (ESI) : m / z = 260.0 [M+H] +.

[0755] To a solution of 64I (30.0 mg, 0.115 mmol) , 4-chloro-2-fluoro-1-nitrobenzene (16A) (40.6 mg, 0.23 mmol) and DIEA (59.0 mg, 0.456 mmol) in EtOH (2.0 mL) was stirred for 3 h at 70℃. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0-30%EtOAc in petroleum ether to afford 64J (30.0 mg, 63 %) as a yellow solid. LCMS (ESI) : m / z =414.9 [M+H] +.

[0756] To a solution of 64J (30.0 mg, 0.072 mmol) in DCM (2.0 mL) was added Dess-Martin periodinane (46.0 mg, 0.108 mmol) at 0 ℃ . The mixture was stirred for 3 h at 20℃ . The resulting mixture was concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography, eluted with eluted with 0-30%EtOAc in petroleum ether to afford 64K (18.0 mg, 60%) as a yellow solid. LCMS (ESI) : m / z =413.2 [M+H] +.

[0757] A mixture of 64K (18.0 mg, 0.044 mmol) and Fe powder (21.0 mg, 0.38 mmol) in NH4Cl solution (1.0 mL) and EtOH (4.0 mL) was stirred for 1 h at 70 ℃. After cooling down, the resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (10 mL) . The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0-20%EtOAc in petroleum ether to give 64L (9.0 mg, 57%) as a white solid. LCMS (ESI) : m / z = 362.9 [M+H] +.

[0758] To a stirred mixture of 64L (9.00 mg, 0.025 mmol) , (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) boronic acid (20.0 mg, 0.10 mmol) in 1, 4-dioxane (1.0 mL) and H2O (0.2 mL) was added K2CO3 (11.00 mg, 0.08mmol) and Xphos Pd G2 (2.0 mg, 0.0026 mmol) at 25 ℃ under N2 The resulting mixture was stirred for 1 h at 110 ℃under N2. The reaction mixture was diluted with H2O (1.0 mL) . The resulting mixture was extracted EtOAc (5 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by C18 reversed column, eluted with CH3CN  / 0.1%FA H2O (0 -70%) to afford (5- ( (1aR, 13aS) -5- (difluoromethoxy) -1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocin-9-yl-13, 13-d2) pyrimidin-2-yl) dimethylphosphine oxide (EX64) (2.0 mg, 17%yield) as a white solid. LCMS (ESI) : m / z = 483.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.33 &9.22 (s, 2H) , 8.47 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.37 –7.33 (m, 1H) , 7.16 –7.03 (m, 3H) , 5.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.61 –3.57 (m, 1H) , 2.31 –2.26 (m, 1H) , 1.99 (s, 3H) , 1.96 (s, 3H) , 1.61 –1.53 (m, 1H) , 0.98 –0.92 (m, 1H) .

[0759] EX65

[0760] A mixture of 2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzonitrile (65A) (3.00 g, 12.10 mmol) , (E) -tert-butyldimethyl ( (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) but-3-en-1-yl) oxy) silane (65A) (3.02 g, 9.67 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (88 mg, 0.12 mmol) and potassium carbonate (5.01 g, 36.29 mmol) in dioxane (40 mL) and water (10 mL) was stirred for 16 h at 90 ℃ under N2. After cooling down, the resulting mixture was diluted with water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (silica gel 100 mesh, petroleum ether: ethyl acetate, 0 ～ 10%) to afford 65B (3.50 g, 82%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.63 –7.55 (m, 2H) , 7.23 –6.83 (m, 2H) , 6.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 6.66 –6.59 (m, 1H) , 3.83 –3.80 (m, 2H) , 2.53 –2.48 (m, 2H) , 0.90 (s, 9H) , 0.08 (s, 6H) .

[0761] To a mixture of sodium, 2-chloro-2, 2-difluoroacetate (15.10 g, 99.01 mmol) in diglyme (200 mL) was added a solution of (E) -2- (4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) but-1-en-1-yl) -6- (difluoromethoxy) benzonitrile (65B) (3.5 g, 9.90 mmol) in diglyme (35 mL) dropwise. The resulting mixture was stirred for 1 h at 180 ℃. The mixture was allowed to cool down to r.t. The resulting mixture was diluted with water (200 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAce (100 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC ( (Waters 3767 / QDA) Column: Sunfire Sunfire C18 , 19*250mm*10μm; Flow: 20mL / min Mobile Phase A: 0.05%TFA / H2O, B: ACN; Gradient: 87-95%; Retention Time: 8.9-9.7min of 17MIN) to afford 65C (400 mg, 10%yield) as a white solid. LCMS (ESI) : m / z = 404.2 [M + H] +.

[0762] To a stirred solution of 2- (3- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -2, 2-difluorocyclopropyl) -6- (difluoromethoxy) benzonitrile (65C) (400 mg, 0.99 mmol) and nickel dichloride (128 mg, 0.99 mmol) in MeOH (10 mL) was added sodium borohydride (375 mg, 9.91 mmol) in portions at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 16 h at 50 ℃. The mixture was allowed to cool down to r.t. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by C18 column, eluted with CH3CN  / water (0.1%TFA) = 5～95%to afford 65D (120 mg, 41%yield) as a white solid. LCMS (ESI) : m / z = 294.2 [M + H] +.

[0763] A solution of 65D (120 mg, 0.41 mmol) , tert-butyl (1- (5- (3-fluoro-4-nitrophenyl) pyrimidin-2-yl) cyclobutyl) carbamate (1I) (191 mg, 0.49 mmol) and DIEA (159 mg, 1.23 mmol) in DMSO (2 mL) was stirred for 2 h at 120 ℃. The mixture was allowed to cool down to r.t. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure. The residue was purified prep-HPLC, eluted with ACN: water (0.1%TFA) = 5～95%to afford 65E (120 mg, 44%yield) as a white solid. LCMS (ESI) : m / z = 662.4 [M+H] +.

[0764] To a mixture of 65E (120 mg, 0.18 mmol) and sodium bicarbonate (45.71 mg, 0.54 mmol) in DCM (2.0 mL) was added Dess-Martin periodinane (115 mg, 0.27 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The resulting mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography, eluted with petroleum ether: ethyl acetate (0 ～ 30%) to afford 65F (60 mg, 50%yield) as yellow oil. LCMS (ESI) : m / z = 660.4 [M + H] +.

[0765] A mixture of 65F (60 mg, 0.09 mmol) and Fe (50.94 mg, 0.91 mmol) in NH4Cl chloride solution (0.5 mL) and ethanol (2.0 mL) was stirred for 1 h at 70 ℃. The resulting mixture was diluted with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography, eluted with petroleum ether: EtOAc (0 ～ 50%) to afford 65G (30 mg, 54%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) : m / z = 610.4 [M + H] +.

[0766] To a stirred solution of 65G (30 mg, 0.05 mmol) in DCM (1.0 mL) was added TFA (0.2 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC ( (Waters 3767 / QDA Column: XBridge Xbridge C18 19*250mm*10μm; Flow: 20mL / min Mobile Phase: A: 0.05% NH3H2O / H2, B: ACN; Gradient: 47-57%; Retention Time: 6.8-7.7min of 17min) ) to afford desired product (EX65) (3.96 mg, 16%yield) as a white solid. LCMS: m / z = 510.1 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.16-9.04 (m, 2H) , 7.74 –7.16 (m, 6H) , 6.08 –5.34 (m, 2H) , 3.95 –3.91 (m, 1H) , 3.44 –3.38 (m, 1H) , 2.87 –2.74 (m, 2H) , 2.62 –2.60 (m, 1H) , 2.38 –2.24 (m, 2H) , 2.29 –2.10 (m, 2H) , 1.88 –1.86 (m, 1H) , 1.60 –0.88 (m, 1H) .

[0767] EX66

[0768] To a solution of compound 46A (2.0 g, 4.42 mmol) and di-tert-butyl (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) iminodicarbonate (1.66 g, 5.31 mmol) in dioxane. (20.0 mL) and H2O (4.00 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (323.56 mg, 442.20 μmol) and Cs2CO3 (4.32 g, 13.27 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 2 h Under N2. The reaction was extracted with EtOAc (30 mL × 3) and H2O (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0-5%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to give compound 66A (2.4 g, 97.3%yield) as a yellow solid. 1HNMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.16 -7.26 (m, 2 H) , 7.00 (d, J = 7.15 Hz, 1 H) , 6.78 (d, J = 15.62 Hz, 1 H) , 6.29 -6.70 (m, 1 H) , 6.04 (dt, J = 15.59, 7.11 Hz, 1 H) , 4.93 (s, 2 H) , 3.69 -3.80 (m, 2 H) , 2.43 (qd, J = 6.83, 1.31 Hz, 2 H) , 1.40 (s, 18 H) , 0.91 (s, 9 H) , 0.06 -0.13 (m, 6 H) . LCMS: m / z = 558.3 (M+H) +.

[0769] To a solution of compound 66A (2.40 g, 4.30 mmol) and TEBAC (127.42 mg, 559.40 μmol) in CHCl3 (294.86 g, 2.47 mol, 198.69 mL) was added NaOH (4.30 mmol, 100 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃for 2 h. The reaction was extracted with DCM (100 mL × 3) and H2O (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography ( 80 g Silica Flash Column, Eluent of 0-10%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @50 mL / min) to give compound 66B (2.4 g, 97.31%yield) as a yellow oil. 1HNMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.21 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) , 7.09 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) , 7.01 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) , 6.27 -6.73 (m, 1 H) , 5.28 (d, J = 15.06 Hz, 1 H) , 4.75 (d, J = 15.06 Hz, 1 H) , 3.77 -3.95 (m, 2 H) , 2.95 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) , 2.08 (br dd, J = 6.15, 3.89 Hz, 2 H) , 1.82 -1.93 (m, 1 H) , 1.45 (s, 18 H) , 0.93 (s, 9 H) 0.10 (d, J = 3.01 Hz, 6 H) . LCMS: m / z = 662.2 (M+Na) +.

[0770] To a solution of compound 66B (2.10 g, 3.28 mmol) in DCM (30.0 mL) was added TBAF (1.0 M, 9.83 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was extracted with EtOAc (90 mL × 3) and H2O (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography ( 80 g Silica Flash Column, Eluent of 0-20%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @60 mL / min) to give compound 66C (1.5 g, 85.36%yield, 98.19%purity) as a yellow oil. LCMS: m / z = 526.3 (M+H) +; 1H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.20 -7.26 (m, 1 H) , 7.10 (d, J = 7.99 Hz, 1 H) , 6.99 (d, J = 7.75 Hz, 1 H) , 6.30 -6.71 (m, 1 H) , 5.28 (d, J = 15.14 Hz, 1 H) , 4.75 (d, J = 15.02 Hz, 1 H) , 3.83 -4.01 (m, 2 H) , 3.00 (d, J = 8.11 Hz, 1 H) , 2.06 -2.21 (m, 2 H) , 1.90 -2.01 (m, 1 H) , 1.45 (s, 18 H) .

[0771] To a mixture of 66C (220 mg, 0.42mmol) in DCM (3 mL) was added TFA (1 mL) at r.t. The resulting mixture was stirred for 2 h at r.t. The resulting mixture was concentrated under vacuum to give the crude product 66D (200 mg) , which was used in the next step directly without further purification. LC-MS: m / z =326.0 [M + H] +.

[0772] A mixture of 66D (200 mg, crude) , (5- (3-fluoro-4-nitrophenyl) pyrimidin-2-yl) dimethylphosphine oxide (120 mg, 0.41 mmol) and DIPEA (517 mg, 4.0 mmol) in EtOH (4 mL) was stirred for 4 h at 70 ℃. The reaction was quenched with water (20 mL) and extracted with DCM (30 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / CH3OH (10: 1) to afford 66E (140 mg, 55.6%yield over two step) . LC-MS: m / z = 601.2; 603.2 [M + H] +.

[0773] To a stirred mixture of 66E (140 mg, 0.23 mmol) in DCM (3 mL) was added Dess-Martin periodinane (292.7 mg, 0.69 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 4 h at 25 ℃. The reaction was quenched with water (200 mL) and extracted with DCM (30 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product 66F (140 mg) was used in the next step directly without further purification.

[0774] A mixture of 66F (140 mg, crude) , Fe (64.23 mg, 1.15 mmol) and NH4Cl (123.03 mg, 2.30 mmol) in EtOH (10.0 mL) and Water (1.0 mL) was stirred for 20 min at 75 ℃. The reaction was quenched with water (20 mL) and extracted with DCM (20 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was further purified by prep-HPLC ACN (0.1%FA)  / water (0.1%FA) = 5%to 75%to give the desired product (EX66) (30 mg, 23.5%yield over two step) . LC-MS: m / z = 548.8 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.24 (s, 2H) , 7.93 –7.78 (m, 3H) , 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.43 –7.04 (m, 3H) , 6.15 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 5.85 (d, J = 17.2 Hz, 1H) 4.29 –4.18 (m, 1H) , 3.56 –3.48 (m, 1H) , 2.89 –2.79 (m, 1H) , 2.16 –2.09 (m, 1H) , 1.98 (s, 3H) , 1.94 (s, 3H) .

[0775] EX67-A and EX67-B

[0776] To a stirred solution of but-3-yn-1-ol (67A) (140.00 g, 2.0 mol) in DCM (1.50 L) was added imidazole (204.0 g, 3.0 mol) and TBDPSCl (659 g, 2.4 mol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 16 h at r.t. The mixture was diluted with water (1.00 L) and extracted with DCM (1.00 L × 3) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography, eluted with 0%EtOAc in petroleum ether to afford (but-3-yn-1-yloxy) (tert-butyl) diphenylsilane (67B) (580.0 g, 94%yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 –7.65 (m, 4H) , 7.46 –7.35 (m, 6H) , 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.47 –2.43 (m, 2H) , 1.94 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 1.06 (s, 9H) .

[0777] To a stirred mixture of 67B (580.0 g, 1882.1 mmol) in THF (4350 mL) was added n-BuLi (2.5 M in hexane, 1885 mL, 4705 mmol) at -78 ℃ under N2. After the mixture was stirred for 1 h at -78 ℃, MeI (580.00 mL, 9411.00 mmol) was added into the reaction mixture via syringe. The mixture was stirred at -78 ℃ to r.t for 16 h. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution (1000 mL) . The aqueous phase was extracted with EtOAc (1000 mL × 3) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography, eluted with petroleum ether to afford tert-butyl (pent-3-yn-1-yloxy) diphenylsilane (67C) (600.0 g, 98%yield) as colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 –7.66 (m, 4H) , 7.44 –7.35 (m, 6H) , 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.43 –2.36 (m, 2H) , 1.74 (t, J = 2.4 Hz, 3H) , 1.05 (s, 9H) .

[0778] A mixture of CuCl (9.22 g, 93.17 mmol) , PPh3 (29.29 g, 111.80 mmol) and t-BuOK (41.74 g, 372.67 mmol) in THF (900 mL) was stirred for 0.5 h at r.t. for 0.5 h under N2. Then 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (946.58 g, 3726.70 mmol) in THF (1800.0 mL) was added into the reaction mixture via syringe under N2. The resulting mixture was stirred at r.t. for 0.5 h, then 67C (600.0 g, 1863.35 mmol) in MeOH (151 mL) and THF (900 mL) was added into the reaction mixture via syringe under N2. The resulting mixture was stirred for 16 h at r.t.. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution (1000 mL) and extracted with EtOAc (1000 mL × 3) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography, eluted with 0-5%EtOAc in petroleum ether to afford (Z) -tert-butyldiphenyl ( (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pent-3-en-1-yl) oxy) silane (67D) (600 g, 72%yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 –7.64 (m, 4H) , 7.39 –7.32 (m, 6H) , 6.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.76 –3.59 (m, 2H) , 2.50 –2.38 (m, 2H) , 1.65 (s, 3H) , 1.28 (s, 12H) , 1.04 (s, 9H) .

[0779] To a solution of 67D (600.0 g, 1332.50 mmol) in DCM (7500 mL) was added diethylzinc (6662.50 mL, 6662.50 mmol) at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h, diiodomethane (540.00 mL, 6662.50 mmol) and TFA (510.0 mL, 6662.50 mmol) was added into the reaction mixture via syringe. The mixture was stirred for 2 h at r.t. The reaction was quenched with water (1000 mL) . The solid was filtered out and the filtrate was separated. The aqueous phase was extracted with DCM (1000 mL × 3) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the crude tert-butyl (2- (2-methyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl) ethoxy) diphenylsilane (67E) (a pair of racemic mixtures, 500.0 g) as yellow oil. The crude product was used for next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 –7.65 (m, 4H) , 7.44 –7.32 (m, 6H) , 3.79 –3.68 (m, 2H) , 1.74 –1.51 (m, 2H) , 1.23 –1.08 (m, 12H) , 1.05 (s, 9H) , 1.00 –0.94 (m, 4H) , 0.82 –0.78 (m, 1H) , -0.01 –-0.05 (m, 1H) .

[0780] To a solution of TBAF in THF (1.0 M, 1077 mL, 1077 mmol) was added 67E (500.0 g, 1076.91 mmol) . The mixture was stirred at 40 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with water (1000 mL) and extracted with EtOAc (1000 mL × 3) . The combined organic layer was dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (7: 1) to afford 2- (2-methyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl) ethan-1-ol (67F) (130.00 g. 53.4 %yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 –3.71 (m, 2H) , 1.81 –1.74 (m, 1H) , 1.53 –1.44 (m, 1H) , 1.21 (s, 12H) , 1.04 (s, 3H) , 0.94 –0.88 (m, 2H) , 0.09 –0.04 (m, 1H) .

[0781] To a stirred mixture of67F (130.0 g, 574.79 mmol) and sodium bicarbonate (241.41 g, 2873.94 mmol) in DCM (1500 mL) was added Dess-Martin periodinane (365.6 g, 862.18 mmol) . The mixture was stirred at r.t. for 16 h. The reaction was quenched with water (500.0 mL) . The solid was filtered out and the filtrate was separated. The aqueous phase was extracted with DCM (500 mL × 3) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (10: 1) to afford 2- (2-methyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl) acetaldehyde (67G) (100.00 g. 77.6 %yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 2.54 –2.27 (m, 2H) , 1.23 (s, 12H) , 1.08 –0.96 (m, 5H) , 0.17 –0.11 (m, 1H) .

[0782] A mixture of 16C (100.0 g, 265.97 mmol) and 2- (2-methyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl) acetaldehyde (67G) (100.00 g, 446.11 mmol) in DMF (50.0 mL) was stirred at 70 ℃ for 16 h. The reaction mixture was diluted with water (500 mL) . The resulting mixture was extracted EtOAc (500 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (3: 1) to afford 1- (2-bromo-6- (difluoromethoxy) benzyl) -6-chloro-2- ( (2-methyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl) methyl) -1H-benzo [d] imidazole (67H) (54.00 g, 35.0%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) : m / z = 583.2 [M+H+2] +.

[0783] To a stirred mixture of 67H (54.0 g, 93.09 mmol) in dioxane (2160 mL) and water (540 mL) was added CataCXium A Pd G3 (6779.2 mg, 9.31 mmol) and Cs2CO3 (91.04 g, 279.26 mmol) at r.t. The resulting mixture was stirred for 16 h at 90 ℃ under an Ar. The reaction mixture was diluted with water (500 mL) . The resulting mixture was extracted EtOAc (500 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (1: 1) to afford the racemic 9-chloro-5- (difluoromethoxy) -1a-methyl-1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocine (67I) (a racemic mixture, 13.30 g, 38.2%yield) as a yellow solid. The racemic mixture was separated by SFC (column:  250*40 mm 10 μm; mobile phase A: CO2, mobile phase B: MeOH (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MeOH) ; flow rate: 140 mL / min; gradient: isocratic 20%B; wave length: 214 nm) to afford the desired product (1aR, 13aS) -9-chloro-5- (difluoromethoxy) -1a-methyl-1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocine (67J) (peak1, retention time 2.168 min, 4600 mg, ) as a yellow solid and (1aS, 13aR) -9-chloro-5- (difluoromethoxy) -1a-methyl-1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocine (67K) (peak 2, retention time, 2.838 min, 5500.0 mg) as a yellow solid.

[0784] A mixture of 67J (20 mg, 0.05 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (27.10 mg, 0.11 mmol) , Xphos (4.77 mg, 0.01 mmol) , Pd2 (dba) 3 (4.89 mg, 0.005 mmol) , Xphos Pd G2 (8.39 mg, 0.01 mmol) , KOAc (15.71 mg, 0.16 mmol ) in 1, 4-dioxane (1 mL) was stirred at 110 ℃ under Ar for 2 h. The reaction was quenched with water (10 mL) and extracted with DCM (6 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (1: 1) to afford product 67L (20.0 mg, 80.2%yield) . LC-MS: m / z =467.1 [M+H] +.

[0785] A mixture of 67J (20.00 mg, 0.05 mmol) , (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) boronic acid (27.00 mg, 0.13 mmol) , Xphos PdG2 (4.00 mg, 0.005 mmol) and K2CO3 (22.00 mg, 0.15 mmol) in dioxane (1.6 mL) and H2O (0.4 mL) was stirred for 1 h at 90 ℃ under Ar. Upon cooling down, the resulting mixture was diluted with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by C18 column, eluted with CH3CN: H2O (0.1%FA) = 5-95%to afford desired product EX67-A (8.0 mg, 30.3%yield) as a white solid. LC-MS: m / z =495.3 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.24 (s, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.24 –7.00 (m, 4H) , 6.09 –5.81 (m, 2H) , 3.95 –3.89 (m, 1H) , 3.21 –3.14 (m, 1H) , 1.97 (s, 3H) , 1.93 (s, 3H) 1.49 –1.46 (m, 1H) , 1.08 (t, J = 4 Hz, 1H) , 0.46 (s, 2H) , 0.00 (s, 3H) .

[0786] A mixture of 67K (20.00 mg, 0.05 mmol) , (2- (dimethylphosphoryl) pyrimidin-5-yl) boronic acid (27.00 mg, 0.13 mmol) , Xphos PdG2 (4.00 mg, 0.005 mmol) and K2CO3 (22.00 mg, 0.15 mmol) in dioxane (1.6 mL) and H2O (0.4 mL) was stirred for 1 hour at 90 ℃ under Ar. Upon cooling down, the resulting mixture was diluted with water (5 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (5 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by C18 column, eluted with CH3CN: H2O (0.1%FA) = 5 -95%to afford the desired product (EX67-B) (8 mg, 30.3%yield) as a white solid. LC-MS: m / z =495.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.24 (s, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.41 –6.98 (m, 4H) , 6.08 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 5.85 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 3.96-3.89 (m, 1H) , 3.21-3.14 (m, 1H) , 1.97 (s, 3H) 1.93 (s, 3H) 1.49-1.46 (m, 1H) , 1.14 –1.04 (m, 1H) , 0.46 (s, 3H) .

[0787] EX68

[0788] To a solution of 1-methyl-3-oxocyclobutane-1-carbonitrile (68A) (12 g, 109.96 mmol) dissolved in THF (700 mL) was added (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (13.33 g, 109.96 mmol) , followed by Ti (OEt) 4 (1.8 mL, 8.7 mmol) . The reaction mixture was stirred for 16 h at 75 ℃ under N2. The reaction mixture was cooled to r.t. The reaction was quenched by the addition of saturated aqueous NaHCO3 solution (1000 mL) . The resulting mixture was filtered through celite. The filtrate was extracted with EtOAc (500 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (silica gel 100 mesh, petroleum ether: EtOAc, 0 ～ 20%) to afford (R) -N- (3-cyano-3-methylcyclobutylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide (68B) (15 g, 64%yield) as a white solid. LCMS: m / z = 212.9 [M+H] +.

[0789] To a solution of 5-bromo-2-iodopyrimidine (11.27 g, 39.56 mmol) in DCM (300 mL) was added n-butyllithium (15.8 mL, 2.5 M) drop-wise at -78 ℃ under Ar. The mixture was stirred for 30 min at -78 ℃ and a solution of 68B (7.0 g, 32.97 mmol) in DCM (70 mL) was added. The reaction mixture was stirred for 1 h at -78 ℃, then warmed to r.t. and stirred for 16 h. The reaction mixture was quenched with aqueous NH4Cl (500 mL) and extracted with EtOAc (500 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (silica gel 100 mesh, petroleum ether : EtOAc, 0 ～ 50%) to afford the product (trans-cis mixture, 840 mg, 6.86%yield) as a yellow solid. The trans / cis mixture was separated by prep-SFC (column:  250*30 mm 10 μm; mobile phase A: Supercritical CO2, mobile phase B: ETOH (++0.1%7.0mol / l Ammonia in EtOH) ; flow rate: 120ml / min; gradient: isocratic 15%B; wave length: 214 nm; RT1: 1.37 min; RT2: 2.46 min) to give (R) -N- ( (1s, 3S) -1- (5-bromopyrimidin-2-yl) -3-cyano-3-methylcyclobutyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (68C) (peak 1, 550 mg) as a white solid and (R) -N- ( (1r, 3R) -1- (5-bromopyrimidin-2-yl) -3-cyano-3-methylcyclobutyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (68D) (peak 2, 200 mg) as a white solid.

[0790] 68C (cis) : 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.88 (s, 2H) , 3.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 3.08 –2.96 (m, 2H) , 2.81 –2.75 (m, 1H) , 1.48 (s, 3H) , 1.27 (s, 9H) . The NMR data of 68C is shown in Fig. 4.

[0791] 68D (trans) : 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.56 –3.50 (m, 1H) , 3.41 –3.34 (m, 1H) , 2.75 –2.66 (m, 2H) , 1.65 (s, 3H) , 1.19 (s, 9H) . The NMR data of 68D is shown in Fig. 5.

[0792] A mixture of 67L (20.0 mg, 0.04 mmol) , (R) -N- ( (1s, 3S) -1- (5-bromopyrimidin-2-yl) -3-cyano-3-methylcyclobutyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (68C) (19.1 mg, 0.05 mmol) , Xphos Pd G2 (6.8 mg, 0.008 mmol ) and K2CO3 (17.8 mg, 0.13 mmol) in 1, 4-dioxane (1 mL) and H2O (0.2 mL) was stirred at 110 ℃ under Ar for 2 h. The resulting mixture was diluted with H2O (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by purified by prep-HPLC ( (Waters 3767 / QDA) Column: Agilent C18, 19*250mm*10μm; Flow: 20mL / min. Mobile Phase A: 0.1%FA / H2O, B: ACN; Gradient: 42-52%; Retention Time: 8.0-9.5min of 17MIN) to give the desired product EX68 (16 mg, 59.2%yield. ) ; LC-MS: m / z =631.0 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.07 (s, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.41 –6.97 (m, 4H) , 6.04 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 5.83 (d, 17.2 Hz, 1H) , 3.97 –3.87 (m, 1H) , 3.21 –3.02 (m, 4H) , 2.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 2.00 (s, 1H) , 1.51 (s, 3H) , 1.50 –1.45 (m, 1H) , 1.29 (s, 9H) , 1.10 –1.05 (m, 1H) , 0.45 (s, 3H) .

[0793] EX69-A

[0794] A solution of EX68 (50.00 mg, 79.27 μmol) in HCl  / dioxane (1.0 mL) was stirred at r.t. for 5 min. The resulting mixture was concentrated to dryness under vacuum, and purified by prep-HPLC, eluted with ACN: H2O (0.1%FA) = 5 -95%to afford EX69-A (25.30 mg, 60.6%yield) as a white solid. LC-MS: m / z =527.1 [M+H ] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.09 (s, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.59 (d J = 8.0 Hz, 1H) , 7.41-7.35 (m, 1H) , 7.35 –6.97 (m, 3H) , 6.08 –5.80 (m, 2H) , 3.98 –3.86 (m, 1H) , 3.21-3.15 (m, 1H) , 3.05 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 2.83 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 2.01 (s, 1H) , 1.59 (s, 3H) , 1.50-1.45 (m, 1H) , 1.10 –1.05 (m, 1H) , 0.46 (s, 3H) .

[0795] The crystal structure of EX69-A is shown in Fig. 6. The crystal structure of Compound EX69-A with TNF protein was obtained following the procedure described in literature (O’ Connell, et al, Nat. Commun., 2019, 10 (1) , 5795, doi: 10.1038 / s41467-019-13616-1) . For clarity, only the structure of Compound EX69-A is shown in Fig. 6.

[0796] EX69-B

[0797] A mixture of (R) -N- ( (1r, 3R) -1- (5-bromopyrimidin-2-yl) -3-cyano-3-methylcyclobutyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (68D) (50 mg, 0.13 mmol) , B2pin2 (68.41 mg, 0.27 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (9.84 mg, 0.01 mmol) and KOAc (26.39 mg, 0.27mmol) in dioxane (1.0 mL) was stirred for 3 h at 80 ℃ under Ar. The mixture was allowed to cool down to r.t. The resulting mixture was diluted with H2O (5.0 mL) and extracted with EtOAc (5.0 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC, eluted with FA: H2O (0.1%FA) = 5-95%to afford product (69A) (15.00 mg, 33.1%yield. ) as white solid. LC-MS: m / z =337.2 [M+H] +.

[0798] To a mixture of 69A (15.00 mg, 44.61 μmol) , (1aR, 13aS) -9-chloro-5- (difluoromethoxy) -1a-methyl-1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocine (67J) (13.38 mg, 44.61 μmol) , Xphos Pd G2 (3.14 mg, 3.99 μmol ) and K2CO3 (27.60 mg, 0.12 mmol) in 1, 4-dioxane (1 mL) and H2O (0.2 mL) was stirred for 2 h at 110 ℃ under Ar. The mixture was allowed to cool down to r.t. The resulting mixture was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (DCM  / MeOH (30  / 1) to afford product (69B) (6.00 mg, 21.3%yield) as a white solid. LC-MS: m / z =631.4 [M+H] +.

[0799] A solution of 69B (6.0 mg, 9.51 μmol) in HCl  / dioxane (4.0 M, 1 mL) was stirred at r.t. for 5 min. The resulting mixture was concentrated to dryness under vacuum and purified by prep-HPLC ( (Waters 3767 / QDA) Column: Sunfire C18, 19*250mm*10μm; Flow: 20mL / min Mobile Phase A: 0.1%FA / H2O, B: ACN; Gradient: 22-32%; Retention Time: 6.8-7.8min of 17MIN) to afford EX69-B (1.52 mg, 30.3%yield) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 527.1 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.11 (s, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.63 –7.59 (m, 1H) , 7.41 –7.36 (m, 1H) , 7.35 –6.97 (m, 3H) , 6.13 –5.79 (m, 2H) , 3.98 –3.86 (m, 1H) , 3.46 –3.41 (m, 2H) , 3.21 –3.16 (m, 1H) , 2.50 –2.42 (m, 2H) , 2.08 –1.93 (m, 1H) , 1.72 (s, 3H) , 1.50 –1.45 (m, 1H) , 1.11 –1.06 (m, 1H) , 0.46 (s, 3H) .

[0800] EX70

[0801] A mixture of 2-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine (70A) (1.0 g, 4.17 mmol) , 3- (trifluoromethyl) azetidin-3-ol (70B) (705.0 mg, 5.0 mmol) and TEA (2.10 g, 20.8 mmol) in ACN (10 mL) was stirred for overnight at 70 ℃. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc to afford desired product (70C) (900.0 mg, 82.3%yield) as a brown soild. LC-MS: m / z = 263.6 [M+H] +.

[0802] A mixture of 70C (100 mg, 0.38 mmol) , 67J (171 mg, 0.456 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (27.8 mg, 0.038 mmol) and K2CO3 (157.3 mg, 1.14 mmol) in dioxane (4 mL) and H2O (1 mL) was stirred for 2 h at 100 ℃ under Ar. Upon cooling down, the resulting mixture was diluted with water (15 mL) and extracted with. EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC, eluted with CH3CN / H2O (0.1%FA) = 5 -95%to afford the desired product (EX70) (6.49 mg, 2.5 %yield) as a white soild. LC-MS: m / z = 558.2 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) : δ 8.67 (s, 2H) , 7.70 –7.62 (m, 2H) , 7.64 –7.643 (m, 1H) , 7.39 –6.97 (m, 4H) , 6.05 –5.78 (m, 2H) , 4.41 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 4.12 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.95 –3.86 (m, 1H) , 3.17 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 2.02 –1.93 (m, 1H) , 1.48 –1.47 (m, 1H) , 1.07 –1.05 (m, 1H) , 0.45 (s, 3H) .

[0803] EX71

[0804] To a solution of 2, 5-dibromopyrimidine (1.26 g, 5.34 mmol) in DCM (10 mL) was added n-BuLi (5.34 mL, 5.34 mmol, 1.0 M in THF) at -78 ℃ under Ar. The mixture was stirred for 1 h at -78 ℃ under Ar. To the above mixture was added methyl 1-methyl-3-oxocyclobutane-1-carboxylate (71A) (500 mg, 3.52 mmol) at -78 ℃under Ar. The mixture was stirred for 16 h under Ar. The reaction was quenched with water (100 mL) and extracted with DCM (200 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (3: 1) to afford the product 71B (150 mg, 14.2%yield) as a yellow oil and 71C (100 mg, 9.4%yield) as a yellow oil. LC-MS: m / z =301.0 [M + H] + ; 303.0 [M+H + 2] +.

[0805] To a stirred mixture of 67L (15.0 mg, 0.032 mmol) in 1, 4-dioxane (1.0 mL) and H2O (0.2 mL) was added methyl (1s, 3s) -3- (5-bromopyrimidin-2-yl) -3-hydroxy-1-methylcyclobutane-1-carboxylate (71B) (19.3 mg, 0.064 mmol) , K2CO3 (13.34 mg, 0.096 mmol) and Xphos Pd G2 (2.53 mg, 0.0032 mmol) at 25 ℃ under N2. The resulting mixture was stirred for 2 h at 110 ℃ under N2. The reaction mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EtOAc (1: 1) to afford the product (71D) (5 mg, 27.7%yield) as a white solid. LC-MS: m / z =561.4 [M + H] +.

[0806] To a stirred mixture of 71D (5.0 mg, 0.0089 mmol) in THF (1.0 mL) , MeOH (0.5 mL) and H2O (0.2 mL) was added LiOH H2O (1.1 mg, 0.045 mmol) at r.t. The resulting mixture was stirred for 2 h at r.t. The reaction mixture was acidified to pH = 6.0 used with HCl (aq) (2.0 M) and extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was further purified by prep-HPLC, eluted with ACN (0.1%FA)  / water (0.1%FA) = 5%to 75%to give the desired product (EX71) (1.5 mg, 30.77%yield) as a white solid. LC-MS: m / z =546.9 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.07 (s, 2H) , 8.54 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.59 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 7.34 –7.20 (m, 4H) , 6.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 3.88 (s, 1H) , 3.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.79 (s, 3H) , 2.01 (s, 1H) , 1.53 –1.37 (m, 1H) , 1.40 (s, 3H) , 1.29 (s, 2H) , 1.10 –1.06 (m, 1H) .

[0807] EX72

[0808] To a stirred mixture of 2, 5-dibromopyrimidine (919.9 mg, 3.90 mmol) in DCM (20 mL) was added n-BuLi (1.95 mL, 2.5 M in THF) at -78 ℃ under N2 The resulting mixture was stirred for 1 h at -78 ℃ under N2. Ethyl 1- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3-oxocyclobutane-1-carboxylate (500 mg, 1.95 mmol) (72A) in DCM (5.0 mL) was added at -78 ℃. The resulting mixture was stirred for 4 h at -78 ℃. The reaction was quenched by addition of saturated NH4Cl solution (10 mL) at 0 ℃ with vigorous stirring. The resulting mixture was extracted DCM (50 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (1: 1) to afford racemic ethyl 3- (5-bromopyrimidin-2-yl) -1- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3-hydroxycyclobutane-1-carboxylate (80 mg, 9.89%yield) as a racemic mixture. The racemic mixture (80 mg) was separated by chiral prep-HPLC (column:  250*30 mm 10 um ; mobile phase A: Supercritical CO2, mobile phase B: MEOH (+0.1%7.0 mol / L Ammonia in MEOH) ; flow rate: 140 mL / min; gradient: isocratic 30%B; wave length: 214 nm; RT1: 1.786 min; RT2: 3.249 min) to give the (1r, 3r) -3- (5-bromopyrimidin-2-yl) -1- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3-hydroxycyclobutane-1-carboxylate (72B) (30 mg) as a colorless oil. LC-MS (ESI) : m / z = 415.8 [M+H] +.

[0809] To a stirred mixture of 67L (15 mg, 0.032 mmol) and ethyl (1r, 3r) -3- (5-bromopyrimidin-2-yl) -1- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3-hydroxycyclobutane-1-carboxylate (72B) (26.6 mg, 0.064 mmol) in Dioxane / H2O = 4 / 1 (2 mL) was added K2CO3 (13.3 mg, 0.096 mmol) and XPhos Pd G2 (2.5 mg, 0.003 mmol) at r.t. under N2. The resulting mixture was stirred for 1 h at 110℃ under N2. The resulting mixture was diluted with H2O (5 mL) and EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (15 / 1) to afford ethyl (1S, 3r) -1- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (5- ( (1aR, 13aS) -5- (difluoromethoxy) -1a-methyl-1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocin-9-yl) pyrimidin-2-yl) -3-hydroxycyclobutane-1-carboxylate (72C) (10 mg, 46.02%yield) as a white solid. LCMS (ESI) : m / z = 676.4 [M+H] +.

[0810] To a stirred mixture of 72C (10 mg, 0.015 mmol) in DCM (1.0 mL) was added a HCl solution in dioxane (4.0 M, 1.0 mL) . The resulting mixture was stirred for 2 h at r.t. The mixture was concentrated under vacuum to give the crude product 72D which was used in the next step directly without further purification. LC-MS (ESI) : m / z = 576.3 [M+H] +.

[0811] To a stirred mixture of 72D (10 mg, 0.017 mmol) in MeOH / H2O = 1 / 1 (1 mL) was added LiOH H2O (3.6 mg, 0.086 mmol) . The resulting mixture was stirred for 2 h at 50 ℃. The resulting mixture was diluted with H2O (5 mL) and extracted EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC (Waters 3767, Column: XBridge XBridge C18, 19*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 0.1%FA / H2O, B: ACN ; flow rate: 20ml / min; gradient: 17-27%; Retention Time: 7.4-8.5min of 17 min) . to give (1S, 3r) -1-amino-3- (5- ( (1aR, 13aS) -5- (difluoromethoxy) -1a-methyl-1a, 6, 13, 13a-tetrahydro-1H-benzo [f] benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] cyclopropa [d] azocin-9-yl) pyrimidin-2-yl) -3-hydroxycyclobutane-1-carboxylic acid (EX72) (3 mg, 32%yield) as a white solid. LC-MS (ESI) : m / z = 548.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.15 (s, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.38 –7.34 (m, 1H) , 7.39 –7.33 (m, 1H) , 7.23 –6.97 (m, 3H) , 6.06 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 5.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.21 –2.99 (m, 6H) , 1.48 –1.46 (m, 1H) , 1.10 –1.06 (m, 1H) , 0.89 –0.86 (m, 1H) , 0.46 (s, 3H) .

[0812] EX73

[0813] To a solution of 5-bromo-2-iodopyrimidine (1.52 g, 5.34 mmol) in DCM (50 mL) was added n-butyllithium (2.14 mL, 5.34 mmol, 2.5 M) at -78℃ under Ar. The mixture was stirred at -78℃ for 10 min under Ar. To the above mixture was added tert-butyl 2-oxo-6-azaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (1 g, 4.44 mmol) (73A) at -78℃ under Ar. The mixture was warmed to r.t. and stirred overnight. The reaction was quenched with water (100 mL) and extracted with DCM (100 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EtOAc (4: 1) to afford the product (mixture of isomers) (0.25 g, 14.6%yield) as a white solid. The trans / cis mixture was separated by prep-HPLC (Waters 3767 / QDA, Column: XBridge C18, 19*250mm*10 um; Flow rate: 20ml / min; Mobile Phase A: 10mmol NH4HCO3 / H2O, B: ACN ; Gradient: 50-50%; Retention Time: 7.80-9.00min of 17 min) to afford product 73B (90 mg, 5.3%) and 73C (77 mg, 4.5%) . 73B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 2H) , 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.12 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 2.73-2.64 (m, 2H) , 2.25-2.17 (m, 2H) , 2.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.37 (d, J = 4.0 Hz, 9H) . 73C: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 2H) , 3.40 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 3.23-3.15 (m, Hz, 2H) , 2.68 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 2.27-2.18 (m, 2H) , 1.77-1.70 (m, 2H) , 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 10H) .

[0814] A...

Claims

1.A compound represented by formula (I) , a solvate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein,L is - (CRaRb) n1-, - (CRcRd) n2-Y1- (CReRf) n3-*, - (CRcRd) n4-Y2- (CReRf) n5-*, or - (CRcRd) n6-Y3- (CReRf) n7-*;"*" represents the position where L is connected with benzene;Ra and Rb are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C1-6 haloalkoxy;n1 is 3, 4 or 5;zero or one -CRaRb-is replaced with -Y-;-Y-ism1 is 1, 2, 3 or 4, Ry is independently deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl, p1 is 0, 1, 2, 3 or 4; Rya and Ryb are independently H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;n2 is 0, 1, 2 or 3;n3 is 0, 1, 2 or 3;n2+n3=1, 2 or 3;-Y1-is -CRa1=CRa2-, orRa1 and Ra2 are independently H, halogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;m2 is 0, 1, 2, 3 or 4;Ry1 is independently deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 haloalkyl, -CN, or C1-6 alkyl substituted by one, two, or three deuterium;ring A is C3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl;n4 is 0, 1 or 2;n5 is 0, 1 or 2;n4+n5=0, 1 or 2;-Y2-is"**" represents the position where -Y2-is connected with - (CReRf) n5-;m3 is independently 0, 1, 2 or 3;Ry2 is independently halogen, deuterium, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;-Y3-is"***" represents the position where -Y3-is connected with - (CReRf) n7-;n6 is 0, or 1;n7 is 0, or 1;n6+n7=0, or 1;Ry3 is independently halogen, deuterium, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;m4 is independently 0, 1, 2 or 3;Rc and Rd are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxy or C1-6 alkyl;Re and Rf are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxy or C1-6 alkyl;X1 and X2 are independently N or -CRX1;RX1 is independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;is a single bond or double bond;whenis a single bond, X3 is -C (O) -; X4 is N or CH;whenis a double bond, X3 is N; X4 is C;R1 and R2 are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, -R3-R4, 5-12 membered heteroaryl, or 5-12 membered heteroaryl substituted by one, two, or three R2-1;R2-1 is independently -OH, =O, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, - (CR2aR2b) 0-3NR2cR2d, or -CONR2cR2d;R2a, R2b, R2c and R2d are independently H or C1-6 alkyl;-R3-is independently a bond, 5-6 membered heteroarylene, or 5-6 membered heteroarylene substituted by one, two, or three R3-1;R4 is independently C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 5-12 membered hetercycloalkenyl, 5-12 membered heteroaryl, C6-10 aryl, -C1-6 alkylene-C3-12 cycloalkyl, -C1-6 alkylene-3-12 membered heterocycloalkyl, -C1-6 alkylene-5-12 membered hetercycloalkenyl, -C1-6 alkylene-5-12 membered heteroaryl, -C1-6 alkylene-C6-10 aryl, -M-C3-12 cycloalkyl, -M-3-12 membered heterocycloalkyl, -M-5-12 membered hetercycloalkenyl, -M-5-12 membered heteroaryl, -M-C6-10 aryl, C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-1, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R4-2, 5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-3, -C1-6 alkylene-C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-4, -C1-6 alkylene-3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R4-5, or -C1-6 alkylene-5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-6, 5-12 membered heteroaryl substituted by one, two, or three R4-1, C6-10 aryl substituted by one, two, or three R4-1, -C1-6 alkylene-5-12 membered heteroaryl substituted by one, two, or three R4-1, -C1-6 alkylene-C6-10 aryl substituted by one, two, or three R4-1, -M-C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-1, -M-3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R4-1, -M-5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-1, -M-5-12 membered heteroaryl substituted by one, two, or three R4-1, -M-C6-10 aryl substituted by one, two, or three R4-1 orM is -O-, -S-, or -NR2c-;R3-1 is independently -OH, -CN, halogen, -NR3aR3b, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl;R31 and R32 are independently C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl;or, iswherein Z1, Z2 and Z3 are independently -CH2-, -NH-, -O-, or -S-; R33 is independently halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl; t is 0, 1, 2 or 3;R4-1, R4-2, R4-3, R4-4, R4-5 and R4-6 are independently -OH, -CN, halogen, -NR3aR3b, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, =O, -CO-NR3aR3b, -NR3a-CO-R3e, -COOR3f, C1-6 alkyl substituted by one, two, or three R3g;R3a and R3b are independently H, deuterium, C1-6 alkyl, or C1-6 alkyl substituted by one, two, or three R3a-1, wherein the R3a-1 is independently -NH2, -COOH, or -CONH2;R3c is independently H, deuterium, or C1-6 alkyl;R3d is independently H, deuterium, -NH2, or C1-6 alkyl;R3e is C1-6 alkyl substituted by one, two, or three R3e-1, wherein the R3e-1 is independently -NH2, -COOH, or -CONH2;R3f is H, deuterium, or C1-6 alkyl;R3g is independently D, -OH, -NR2cR2d, C1-6 alkoxy, or C3-6 cycloalkyl;R3h is independently H, halogen, deuterium, or C1-6 alkyl;R5 is independently C1-6 alkyl, deuterium, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or halogen;or, two adjacent R5 together with the carbon atom to which they are attached form C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, C3-6 cycloalkyl substituted by one, two, or three R5-1, or 3-6 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R5-1;R5-1 is independently C1-6 alkyl, deuterium, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or halogen;R6a and R6b are independently H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl;u is 0, 1, 2 or 3;all the above heterocycloalkyl independently refer to heterocycloalkyl in which heteroatom is independently N, O, or S, and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;all the above heteroarylene independently refer to heteroarylene in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;all the above heterocycloalkenyl independently refer to hetercycloalkenyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;all the above heteroaryl independently refer to heteroaryl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4.2.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1; wherein,L is - (CRaRb) n1-, - (CRcRd) n2-Y1- (CReRf) n3-*, - (CRcRd) n4-Y2- (CReRf) n5-*, or - (CRcRd) n6-Y3- (CReRf) n7-*;"*" represents the position where L is connected with benzene;Ra and Rb are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C1-6 haloalkoxy;n1 is 3, 4 or 5;zero or one -CRaRb-is replaced with -Y-;-Y-ism1 is 1, 2, 3 or 4, Ry is independently deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl, p1 is 0, 1, 2, 3 or 4; Rya and Ryb are independently H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;n2 is 0, 1, 2 or 3;n3 is 0, 1, 2 or 3;n2+n3=1, 2 or 3;-Y1-is -CRa1=CRa2-, orRa1 and Ra2 are independently H, halogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;m2 is 0, 1, 2, 3 or 4;Ry1 is independently deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 haloalkyl, -CN, or C1-6 alkyl substituted by one, two, or three deuterium;ring A is C3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl;n4 is 0, 1 or 2;n5 is 0, 1 or 2;n4+n5=0, 1 or 2;-Y2-is"**" represents the position where -Y2-is connected with - (CReRf) n5-;m3 is independently 0, 1, 2 or 3;Ry2 is independently halogen, deuterium, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;-Y3-is"***" represents the position where -Y3-is connected with - (CReRf) n7-;n6 is 0, or 1;n7 is 0, or 1;n6+n7=0, or 1;Ry3 is independently halogen, deuterium, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;m4 is independently 0, 1, 2 or 3; Rc and Rd are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxy or C1-6 alkyl;Re and Rf are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxy or C1-6 alkyl;X1 and X2 are independently N or -CRX1;RX1 is independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;is a single bond or double bond;whenis a single bond, X3 is -C (O) -; X4 is N or CH;whenis a double bond, X3 is N; X4 is C;R1 and R2 are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or -R3-R4;-R3-is independently a bond, 5-6 membered heteroarylene, or 5-6 membered heteroarylene substituted by one, two, or three R3-1;R4 is independently C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 5-12 membered hetercycloalkenyl, -C1-6 alkylene-C3-12 cycloalkyl, -C1-6 alkylene-3-12 membered heterocycloalkyl, -C1-6 alkylene-5-12 membered hetercycloalkenyl, C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-1, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R4-2, 5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-3, -C1-6 alkylene-C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-4, -C1-6 alkylene-3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R4-5, or -C1-6 alkylene-5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-6, orR3-1 is independently -OH, -CN, halogen, -NR3aR3b, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl;R31 and R32 are independently C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl;or, iswherein Z1, Z2 and Z3 are independently -CH2-, -NH-, -O-, or -S-; R33 is independently halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl; t is 0, 1, 2 or 3;R4-1, R4-2, R4-3, R4-4, R4-5 and R4-6 are independently -OH, -CN, halogen, -NR3aR3b, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy , =O, -CO-NR3aR3b, -NR3a-CO-R3e, -COOR3f, C1-6 alkyl substituted by one, two, or three R3g;R3a and R3b are independently H, deuterium, C1-6 alkyl, or C1-6 alkyl substituted by one, two, or three R3a-1, wherein the R3a-1 is independently -NH2, -COOH, or -CONH2;R3c is independently H, deuterium, or C1-6 alkyl;R3d is independently H, deuterium, -NH2, or C1-6 alkyl;R3e is C1-6 alkyl substituted by one, two, or three R3e-1, wherein the R3e-1 is independently -NH2, -COOH, or -CONH2;R3f is H, deuterium, or C1-6 alkyl;R3g is independently D, or -OH;R5 is independently C1-6 alkyl, deuterium, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or halogen;R6a and R6b are independently H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl;u is 0, 1, 2 or 3;all the above heterocycloalkyl independently refer to heterocycloalkyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;all the above heteroarylene independently refer to heteroarylene in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;all the above hetercycloalkenyl independently refer to hetercycloalkenyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4.3.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1; wherein,L is - (CRaRb) n1-, - (CRcRd) n2-Y1- (CReRf) n3-*, - (CRcRd) n4-Y2- (CReRf) n5-*, or - (CRcRd) n6-Y3- (CReRf) n7-*;"*" represents the position where L is connected with benzene;Ra and Rb are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C1-6 haloalkoxy;n1 is 3, 4 or 5;zero or one -CRaRb-is replaced with -Y-;-Y-ism1 is 1, 2, 3 or 4, Ry is independently deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl, p1 is 0, 1, 2, 3 or 4; Rya and Ryb are independently H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;n2 is 0, 1, 2 or 3;n3 is 0, 1, 2 or 3;n2+n3=1, 2 or 3;-Y1-is -CRa1=CRa2-, orRa1 and Ra2 are independently H, halogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;m2 is 0, 1, 2, 3 or 4;Ry1 is independently deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;ring A is C3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl;n4 is 0, 1 or 2;n5 is 0, 1 or 2;n4+n5=0, 1 or 2;-Y2-is"**" represents the position where -Y2-is connected with - (CReRf) n5-;m3 is independently 0, 1, 2 or 3;Ry2 is independently halogen, deuterium, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;-Y3-is"***" represents the position where -Y3-is connected with - (CReRf) n7-;n6 is 0, or 1;n7 is 0, or 1;n6+n7=0, or 1;Ry3 is independently halogen, deuterium, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;m4 is independently 0, 1, 2 or 3;Rc and Rd are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxy or C1-6 alkyl;Re and Rf are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxy or C1-6 alkyl;X1 and X2 are independently N or -CRX1;RX1 is independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;is a single bond or double bond;whenis a single bond, X3 is -C (O) -; X4 is N or CH;whenis a double bond, X3 is N; X4 is C;R1 and R2 are independently H, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or -R3-R4;-R3-is independently a bond, 5-6 membered heteroarylene, or 5-6 membered heteroarylene substituted by one, two, or three R3-1;R4 is independently C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 5-12 membered hetercycloalkenyl, -C1-6 alkylene-C3-12 cycloalkyl, -C1-6 alkylene-3-12 membered heterocycloalkyl, -C1-6 alkylene-5-12 membered hetercycloalkenyl, C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-1, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R4-2, 5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-3, -C1-6 alkylene-C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-4, -C1-6 alkylene-3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R4-5, or -C1-6 alkylene-5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-6;R3-1 is independently -OH, -CN, halogen, -NR3aR3b, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;R4-1, R4-2, R4-3, R4-4, R4-5 and R4-6 are independently -OH, -CN, halogen, -NR3aR3b, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or =O;R3a and R3b are independently H, deuterium, or C1-6 alkyl;R5 is independently C1-6 alkyl, deuterium, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, or C1-6 haloalkoxy;R6a and R6b are independently H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, or C1-6 haloalkyl;u is 0, 1, 2 or 3;all the above heterocycloalkyl independently refer to heterocycloalkyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;all the above heteroarylene independently refer to heteroarylene in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;all the above hetercycloalkenyl independently refer to hetercycloalkenyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4.4.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-3,which satisfies one or more of the following conditions:(I) . Ra and Rb are independently H, or C1-6 alkyl;(II) . n1 is 3, or 4;(III) . m1 is 1;(IV) . Ry is independently halogen;(V) . p1 is 2;(VI) . Rya and Ryb are independently H;(VII) . n3 is 0, 1, or 2;(VIII) . Ra1 and Ra2 are H;(IX) . m2 is 0, 1, or 2;(X) . Ry1 is independently halogen, or C1-6 alkyl;(XI) . ring A is C3-6 cycloalkyl;(XII) . n4 is 0;(XIII) . n5 is 0;(XIV) . -Y2-is(XV) . m3 is 0;(XVI) . -Y3-is(XVII) . n6 is 0;(XVIII) . n7 is 0;(XIX) . m4 is 0;(XX) . Rc and Rd are independently H, halogen, -OH, or C1-6 alkyl;(XXI) . Re and Rf are independently H, halogen, -OH, or C1-6 alkyl;(XXII) . RX1 is independently H, or halogen;(XXIII) . R1 is H, halogen, C1-6 alkyl, or -R3-R4; preferably R1 is independently H, halogen or C1-6 alkyl;(XXIV) . R2 is H, halogen, or -R3-R4;(XXV) . -R3-is independently a bond, or 5-6 membered heteroarylene;(XXVI) . R4 is independently 3-12 membered heterocycloalkyl, C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-1; or 5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-3; preferably -R3-R4 is independently -R4, (XXVII) . R4-1 and R4-3 are independently -NR3aR3b, C1-6 alkyl, or =O;(XXVIII) . R3a and R3b are independently H;(XXIX) . R5 is independently C1-6 alkyl or C1-6 haloalkoxy;(XXX) . R6a is H;(XXXI) . R6b is H, or C1-6 alkyl; and(XXXII) . u is 0, 1, 2.5.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or claim 2,which satisfies one or more of the following conditions:(I) . m2 is 0, 1, 2, or 3;(II) . Ry1 is independently deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -CN, or C1-6 alkyl substituted by one, two, or three deuterium;(III) . Rc and Rd are independently H, deuterium, halogen, -OH, or C1-6 alkyl;(IV) . R4 is independently 3-12 membered heterocycloalkyl, C3-12 cycloalkyl substituted by one, two, or three R4-1, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two, or three R4-2, 5-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two, or three R4-3, preferably R4 is independently, or(V) . R5 is independently C1-6 alkyl, C1-6 haloalkoxy or halogen;(VI) . R6a is H or deuterium;(VII) . R6b is H; and(VIII) . R31 and R32 are independently C1-6 alkyl.6.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1,which satisfies one or more of the following conditions:(I) . n2 is 1;(II) . n3 is 0;(III) . n3 is 1;(IV) . m2 is 1;(V) . -Y1-is(VI) . ring A is cyclopropyl;(VII) . Ry1 is independently C1-6 alkyl, preferably Ry1 is methyl;(VIII) . Rc and Rd are H;(IX) . Re and Rf are H;(X) . R2 is -R3-R4, 5-12 membered heteroaryl, or 5-12 membered heteroaryl substituted by one, two, or three R2-1;(XI) . R2-1 is independently -OH, =O, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, - (CR2aR2b) 0-3NR2cR2d , or -CONR2cR2d;(XII) . M is -O-, or -NH-;(XIII) . R5 is C1-6 haloalkoxy; and(XIV) . u is 1.7.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-3,which satisfies one or more of the following conditions:(I) . each halogen is independently F, Cl, Br, or I, preferably each halogen is F;(II) . each C1-6 alkyl is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, or t-butyl, preferably each C1-6 alkyl is methyl;(III) . each C3-6 cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, preferably each C3-6 cycloalkyl is cyclopropyl, or cyclobutyl;(IV) . the 5-6 membered heteroarylene in R3 is a heteroarylene having 1, or 2 heteroatoms independently selected from N;(V) . the 3-12 membered heterocycloalkyl in R4 is a 3-6 membered heterocycloalkyl, preferably the 3-12 membered heterocycloalkyl in R4 is a 3 membered heterocycloalkyl, 4 membered heterocycloalkyl, 5 membered heterocycloalkyl, or 6 membered heterocycloalkyl;(VI) . preferably the 3-12 membered heterocycloalkyl in R4 is a 3-12 membered heterocycloalkyl having 1, or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting N and O;(VII) . the 5-12 membered hetercycloalkenyl in R4 is a 5-6 membered hetercycloalkenyl; and(VIII) . the 5-12 membered hetercycloalkeny in R4 is a 5-12 membered hetercycloalkeny having 1, or 2 heteroatoms independently selected from N.8.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or claim 2,which satisfies one or more of the following conditions:(I) . the 5-6 membered heteroarylene in R3 is pyridyl or pyrimidinyl;(II) . the 3-12 membered heterocycloalkyl in R4 is(III) . the 5-12 membered hetercycloalkenyl in R4 is(IV) . in R4 is(V) . in R4 is9.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1,which satisfies one or more of the following conditions:(I) . the 3-12 membered heterocycloalkyl in R4 is monocyclic ring system, fused ring system, bridged ring system, or spiro ring system, preferably, the 3-12 membered heterocycloalkyl in R4 is(II) . the 5-12 membered hetercycloalkenyl in R4 is(III) . the 5-12 membered heteroary in R1 and R2 are independently formed by a phenyl fused with a 5-6 membered heterocycloalkyl, a phenyl fused with a 5-6 membered heteroaryl, a 6 membered heteroaryl fused with a 5-6 membered heterocycloalkyl, a 6 membered heteroaryl fused with a 5-6 membered hetercycloalkenyl, or a 6 membered heteroaryl fused with a 5-6 membered heteroary, preferably, the 5-12 membered heteroary in R1 and R2 are independently(IV) . the 5-12 membered heteroaryl in R4 is 5-6 membered heteroaryl;(V) . the 5-12 membered heteroaryl in R4 is a 5-12 membered heteroaryl having 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, preferably, the 5-12 membered heteroaryl in R4 isand(VI) . -R3-R4 iswherein Q1 is independently CH or N, Q2 is independently CH2, NH, or O.10.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-3,which satisfies one or more of the following conditions:(I) . X1 is CH, CF, or N;(II) . X2 is CH, CF, or N;(III) . is a double bond, X3 is N; X4 is C;(IV) . R1 is H, F, -CH3, (V) . R2 is H, Cl, (VI) . R5 isor CH3, preferably, the moietyismore preferably, the moietyis"*" represents the position where L is connected with benzene; and(VII) . L is"*" represents the position where L is connected with benzene.11.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or claim 2,which satisfies one or more of the following conditions:(I) . R1 is H;(II) . X1 is CH;(III) . X2 is CH;(IV) . R4-1, R4-2, R4-3, R4-4, R4-5 and R4-6 are independently -CH3, =O, -CN, -NH2, -CO-NH2, -OH, -CF3, -COOH, (V) . -R3-is"*4" represents the position where -R3-is connected with -R4;(VI) . R5 isCH3, or F;(VII) . L ispreferably, which satisfies one or more of the following conditions:(I) . R4 is(II) . the moietyismore preferably,R2 is H, Cl, 12.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1,which satisfies one or more of the following conditions:(I) . R2-1 is independently -OH, -CH3, -NH2, =O, -CF3, -OCH3, or -CONH2;(II) . R4-1, R4-2, R4-3, R4-4, R4-5 and R4-6 are independently -CH3, =O, -CN, -NH2, -CO-NH2, -OH, -CF3, -COOH, F, -CONHCH3, -CON (CH3) 2, -CH2OCH3, -CH2OH, (III) . -R3-is(IV) . L ispreferably, R4 ismore preferably, R2 is H, Cl, 13.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-3,wherein, the compound is represented by formula (I-1) , (I-2) or (I-3) :wherein, R1 and R2 are independently H, halogen, or C1-6 alkyl; R3, R4, R5, R6a, R6b, X1, X2, X4 and u are as defined in any one of claims 1-12; and "*a" means that when a carbon atom with "*a" is a chiral carbon atom, it is in an R configuration, an S configuration, or a mixture thereof.14.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 13,wherein, the compound represented by formula (I-2) is a compound represented by formula (I-2-1) , (I-2-2) , (I-2-3) , (I-2-4) , (I-2-5) , (I-2-6) or (I-2-7) :wherein, R1 is independently H, halogen, or C1-6 alkyl, R3, R4, R5, R6a, R6b, X1, X2, X4 and u are as defined in any one of claims 1-12;"*a" means that when a carbon atom with "*a" is a chiral carbon atom, it is in an R configuration, an S configuration, or a mixture thereof;"*b" means that when a carbon atom with "*b" is a chiral carbon atom, it is (independently) in an R configuration, an S configuration, or a mixture thereof;"*c" means that when a carbon atom with "*c" is a chiral carbon atom, it is (independently) in an R configuration, an S configuration, or a mixture thereof;"*d" means that when a carbon atom with "*d" is a chiral carbon atom, it is in an R configuration, an S configuration, or a mixture thereof; and"*e" means that when a carbon atom with "*e" is a chiral carbon atom, it is in an R configuration, an S configuration, or a mixture thereof.15.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-3,wherein, the compound is represented by formula (I-1-a) , (I-1-b) , (I-1-c) , (I-2-a) , (I-2-b) , (I-2-c) or (I-3-a) :wherein, R1, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R6a, R6b, X1, X2, Ry1, Ry2, m2, m3 and u are as defined in any one of claims 1-12; "*a" , "*b" , "*c" , "*d" , and "*e" are defined as claim 14.16.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 14,the compound is represented by any one of the following formulas:wherein, R1, R3, R4, R5, Rc, Rd, Re, Rf, R6a, R6b and u are as defined in any one of the claims 1-12; "*a" is defined as claim 14.17.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 14,the compound is represented by any one of the following formulas:wherein, R1, R3, R4, R5, Rc, Rd, Re, Rf, R6a, R6b and u are as defined in any one of claims 1-12; "*a" is defined as claim 14.18.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1,the compound is represented by any one of the following formulas:wherein, R1, R2, R4, R5, Rc, Rd, Re, Rf, R6a, R6b and u are as defined in any one of claims 1-12, "*a" is defined in claim 13.19.The compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1,wherein, the compound represented by formula (I) is any one of the following compounds:20.A compound represented by formula (II) , formula (II-A) , formula (II-B) , formula (II-C) , formula (II-D) , formula (II-E) or formula (II-F) , in formula (II) , wherein, R1, R5, R6a, R6b, X1, X2, X3, X4, u, L and "*a" are as defined in any one of claims 1-19; PG1 is amino protecting group;in formula (II-A) , wherein, R1, R6a, R6b, X1, X2, and "*a" are as defined in any one of claims 1-19; PG1 is amino protecting group; R5a is halogen; t1 is 1, 2, or 3;in formula (II-B) , wherein, R1, R6a, R6b, X1, X2, n2, n3 and "*a" are as defined in any one of claims 1-19; R2a is halogen orPG1 is amino protecting group; t2 is 0, 1, 2, or 3; t3 is 0, 1, 2, or 3, and t2+t3=1, 2, or 3;in formula (II-C) , wherein, R1, R6a, R6b, X1, X2, and "*a" are as defined in any one of claims 1-19; PG1 is amino protecting group; R5a is halogen; t4 is 1, 2, or 3;in formula (II-D) , wherein, R1, R6a, R6b, X1, X2, "*a" , ring A, Ry1, m2 and are as defined in any one of claims 1-19; PG1 is amino protecting group; R5a is halogen; t5 is 1, 2, or 3; andIn formula (II-E) , wherein, R1, R6a, R6b, X1, X2, "*a" , ring A, Ry1, m2, n2 and n3 are as defined in any one of claims 1-19; PG1 is amino protecting group; R5a is halogen.21.The compound represented by formula (III) ,  wherein, R1, R5, R6a, R6b, X1, X2, X3, X4, u, L and "*a" are as defined in any one of claims 1-19; R2X is halogen, preferably, the compound represented by formula (III) is represented by any one of the following formulas:R2X is independently halogen, more preferably, R2X is Cl, 22.The compound represented by formula (II) , formula (II-A) , formula (II-B) , formula (II-C) , formula (II-D) , or formula (II-E) of claim 20, which satisfies one or more of the following conditions:(I) PG1 is Boc; (II) R5a is Br; and(III) R2a is Br;preferably, the ompound represented by formula (II) , formula (III) , formula (II-A) , formula (II-B) , formula (II-C) , formula (II-D) , or formula (II-E) select from23.A pharmaceutical composition comprising the compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof as defined in any one of claims 1-19, and a pharmaceutically acceptable carrier.24.A use of the compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof as defined in any one of claims 1-19, in the preparation of TNFα inhibitors.25.A use of the compound represented by formula (I) , the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof as defined in any one of claims 1-19, in the preparation of a medicament for treating and / or inflammatory and autoimmune disease.

Images