Heterocyclic compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith

Abstract

Provided herein are compounds having the following structure (I), wherein the substituents are as defined herein, compositions comprising a compound, and methods for modulating the activity of KRAS G12D and / or G12V.

Description

HETEROCYCLIC COMPOUNDS, COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF TREATMENT THEREWITHFIELD

[0001] Provided herein are heterocyclic compounds that inhibit KRAS activity as well as their pharmaceutical compositions and methods of use.BACKGROUND

[0002] Ras is a family of proteins which are associated with cell membrane through their C-terminal membrane targeting region and well known as the molecular switch in intracellular signaling network (Cox AD, Der CJ. Ras history: The saga continues. Small GTPases. 2010; 1 (1) : 2-27) . Ras proteins bind with either GTP or GDP and switch between “on” and “off” states. By switching to active state, Ras protein can interact with different downstream proteins and activate related signaling pathways (Berndt N, Hamilton AD, Sebti SM. Targeting protein prenylation for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2011; 11 (11) : 775-791) . HRas, NRas and KRas are the most well studied proteins in Ras family since these proteins are the most common oncogenes in human cancers (O'Bryan JP. Pharmacological targeting of RAS: Recent success with direct inhibitors. Pharmacol Res. 2019; 139: 503-511) .

[0003] KRas is one of the most frequently mutated genes in human cancers.

[0004] Among different cancers, pancreatic cancer is considered as the most KRas-addicted cancer type. KRas mutation is found in 94.1%of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) . G12D (41%) and G12V (34%) mutations of KRas are the two most predominant mutations in all the KRas mutated PDAC (Waters AM, Der CJ. KRAS: The Critical Driver and Therapeutic Target for Pancreatic Cancer. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018; 8 (9) : a031435) .

[0005] Thus, KRas G12D and G12V mutations are a highly attractive target for pancreatic cancer and other cancers with this mutation. As such, small-molecule therapeutic agents that are capable to selectively bind with Kras G12D or G12V and inhibit its function would be very useful.

[0006] Citation or identification of any reference in this section of this application is not to be construed as an admission that the reference is prior art to the present application.SUMMARY

[0007] Provided herein are compounds having the following formula (I) : and pharmaceutically acceptable salts, tautomers, stereoisomers, enantiomers, and  atropisomers thereof, wherein the substituents are as defined herein.

[0008] In one embodiment, the compound is selected from Tables 2-3.

[0009] In one embodiment, provided herein is a method for inhibiting the activity of KRAS mutant protein or KRAS amplification in a cell, comprising contacting said cell with a compound provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, or atropisomer, thereof, or a pharmaceutical composition provided herein, optionally wherein the KRAS mutant protein is KRAS G12D and / or G12V mutant protein.

[0010] In one embodiment, provided herein is a method for treatment or prevention of cancer, the method comprising administering to a subject in need thereof a compound provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, or atropisomer thereof, or a pharmaceutical composition provided herein, optionally wherein the cancer is mediated by KRAS mutation or KRAS amplification; preferably KRAS G12D and / or G12V mutation.DETAILED DESCRIPTIONOVERVIEW

[0011] The present disclosure provides novel small-molecule therapeutic agents that are capable of selectively binding with Kras G12D and / or G12V, thereby inhibiting the function of Kras G12D and / or G12V. The compounds identified in Table 2 below were tested in one or more of the biochemical assays provided herein and were found to have desirable activity.

[0012] As detailed in the examples below, following generation of compounds, multiple assays were utilized to identify compounds having surprising and unexpected activity useful in treating indications such as cancer. For example, a KRAS WT and KRAS G12V Probe Displacement Assay was used to identify compounds which bind to GDP-loaded KRAS protein and are able to displace a biotinylated probe occupying the KRAS binding site. Similarly, a KRAS WT and KRAS G12D Probe Displacement Assay was used to identify compounds which bind to GDP-loaded KRAS protein and are able to displace a biotinylated probe occupying the KRAS binding site. The IC50 value of each compound was calculated from fitting the data to the four-parameter logistic model by Dotmatics. Other assays utilized to identify compounds of interest include a KRAS G12V pERK assay and a MKN-1 pERK assay. An IC50 determination was performed by fitting the curve of percent inhibition versus the log of the inhibitor concentration using Dotmatics. Compounds of interest were also evaluated for metabolic stability in different species of liver microsomes.

[0013] Additional activity assays utilized to evaluate compounds of interest in Tables 2-3 include, but are not limited to, a CYP (Cytochrome P450) enzyme inhibition assay in human liver microsome, a time dependent cytochrome P450 (CYP) enzyme inhibition assay (TDI) in human liver microsome, a bidirectional permeability assay in MDCKII-MDR1 cell monolayer, assays evaluating intrinsic clearances in different species of hepatocytes, Mouse and Rat PK and efficacy studies, a hERG (the human Ether-à-go-go-Related Gene) assay. DEFINITIONS

[0014] As used herein, “KRAS gene” refers to a gene selected from the group consisting of: DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; HRAS; KRAS; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS; RRAS2, and mutants thereof.

[0015] As used herein, “KRAS protein” refers to a protein or an isoform thereof expressed by a KRAS gene (Scolnick EM, Papageoege AG, Shih TY (1979) , “Guanine nucleotide-binding activity for src protein of rat-derived murine sarcoma viruses, ” Proc Natl Acad Sci USA. 76 (5) : 5355–5559; Kranenburg O (November 2005) “The KRAS oncogene: past, present, and future, ” Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Reviews on Cancer, 1756 (2) : 81–2) .

[0016] As used herein, “G12D mutation” refers to the mutation of the 12th amino acid residue located in the G domain of KRAS protein from glycine to aspartic acid.

[0017] As used herein, “KRAS G12D” or “G12D” refer to KRAS protein with G12D mutation.

[0018] As used herein, “G12V mutation” refers to the mutation of the 12th amino acid residue located in the G domain of KRAS protein from glycine to a valine.

[0019] As used herein, “KRAS G12V” or “G12V” refer to KRAS protein with G12V mutation.

[0020] As used herein, “KRAS amplification” refer to KRAS gene amplification but not mutation.

[0021] As used herein, and in the specification and the accompanying claims, the indefinite articles “a” and “an” and the definite article “the” include plural as well as single referents, unless the context clearly indicates otherwise.

[0022] As used herein, and unless otherwise specified, the terms “about” and “approximately, ” when used in connection with doses, amounts, or weight percents of ingredients of a composition or a dosage form, mean a dose, amount, or weight percent that is recognized by one of ordinary skill in the art to provide a pharmacological effect equivalent to that obtained from the specified dose, amount, or weight percent. In certain embodiments, the terms “about” and “approximately, ” when used in this context, contemplate a dose, amount, or weight percent within 30%, within 20%, within 15%, within 10%, or within 5%, of the specified dose, amount, or weight percent.

[0023] As used herein, and unless otherwise specified, the terms “about” and “approximately, ” when used in connection with a numeric value or range of values which is provided to characterize a particular solid form, e.g., a specific temperature or temperature range, such as, for example, that describes a melting, dehydration, desolvation, or glass transition temperature; a mass change, such as, for example, a mass change as a function of temperature or humidity; a solvent or water content, in terms of, for example, mass or a percentage; or a peak position, such as, for example, in analysis by, for example, IR or Raman spectroscopy or XRPD; indicate that the value or range of values may deviate to an extent deemed reasonable to one of ordinary skill in the art while still describing the solid form. Techniques for characterizing crystal forms and amorphous solids include, but are not limited to, thermal gravimetric analysis (TGA) , differential scanning calorimetry (DSC) , X-ray powder diffractometry (XRPD) , single-crystal X-ray diffractometry, vibrational spectroscopy, e.g., infrared (IR) and Raman spectroscopy, solid-state and solution nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy, optical microscopy, hot stage optical microscopy, scanning electron microscopy (SEM) , electron crystallography and quantitative analysis, particle size analysis (PSA) , surface area analysis, solubility studies, and dissolution studies. In certain embodiments, the terms “about” and “approximately, ” when used in this context, indicate that the numeric value or range of values may vary within 30%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, or 0.25%of the recited value or range of values. For example, in some embodiments, the value of an XRPD peak position may vary by up to ±0.2° 2θ (or ±0.2 degree 2θ) while still describing the particular XRPD peak.

[0024] As used herein, and unless otherwise specified, the terms “hydrogen” and “H” are interchangeable, and refer to protium, deuterium, or tritium. In one embodiment, the terms “hydrogen” and “H” refer to protium. In one embodiment, the terms “hydrogen” and “H” refer to deuterium. In one embodiment, the terms “hydrogen” and “H” refer to tritium.

[0025] An “alkyl” group is a saturated, partially saturated, or unsaturated straight chain or branched non-cyclic hydrocarbon having from 1 to 10 carbon atoms, typically from 1 to 8 carbons or, in some embodiments, from 1 to 6, 1 to 4, or 2 to 6 or carbon atoms. Representative alkyl groups include -methyl, -ethyl, -n-propyl, -n-butyl, -n-pentyl and -n-hexyl; while saturated branched alkyls include -isopropyl, -sec-butyl, -isobutyl, -tert-butyl, -isopentyl, -neopentyl, tert-pentyl, -2-methylpentyl, -3-methylpentyl, -4-methylpentyl, -2, 3-dimethylbutyl and the like. Examples of unsaturated alkyl groups include, but are not limited to, vinyl, allyl, -CH=CH (CH3) , -CH=C (CH3) 2, -C (CH3) =CH2, -C (CH3) =CH (CH3) , -C (CH2CH3) =CH2, -C≡CH, -C≡C (CH3) , -C≡C (CH2CH3) , -CH2C≡CH, -CH2C≡C (CH3) and -CH2C≡C (CH7CH3) , among others. An alkyl group can be substituted or unsubstituted. When the alkyl groups described herein are said to be “substituted, ” they may be substituted with any substituent or substituents as those found in the exemplary compounds and embodiments disclosed herein, as well as halogen (chloro, iodo, bromo, or fluoro) ; alkyl; hydroxyl; alkoxy; alkoxyalkyl; amino; alkylamino; carboxy; nitro; cyano; thiol; thioether; imine; imide; amidine; guanidine; enamine; aminocarbonyl; acylamino; phosphonato; phosphine; thiocarbonyl; sulfonyl; sulfone; sulfonamide; ketone; aldehyde; ester; urea; urethane; oxime; hydroxyl amine; alkoxyamine; aralkoxyamine; N-oxide; hydrazine; hydrazide; hydrazone; azide; isocyanate; isothiocyanate; cyanate; thiocyanate; B (OH) 2, or O (alkyl) aminocarbonyl.

[0026] An “alkenyl” group is a straight chain or branched non-cyclic hydrocarbon having from 2 to 10 carbon atoms, typically from 2 to 8 carbon atoms, and including at least one carbon-carbon double bond. Representative straight chain and branched (C2C8) alkenyls include -vinyl, -allyl, -1-butenyl, -2-butenyl, -isobutylenyl, -1-pentenyl, 2pentenyl, -3-methyl-1-butenyl, -2-methyl-2-butenyl, -2, 3-dimethyl-2-butenyl, -1-hexenyl, 2-hexenyl, -3-hexenyl, -1-heptenyl, -2-heptenyl, -3-heptenyl, -1-octenyl, -2-octenyl, 3octenyl and the like. The double bond of an alkenyl group can be unconjugated or conjugated to another unsaturated group. An alkenyl group can be unsubstituted or substituted.

[0027] An “alkynyl” group refers to a monovalent hydrocarbon radical moiety containing at least two carbon atoms and one or more carbon-carbon triple bonds. Alkynyl is optionally substituted and can be linear, branched, or cyclic. Alkynyl includes, but is not limited to, those radicals having 2-20 carbon atoms, i.e., C2-20 alkynyl; 2-12 carbon atoms, i.e., C2-12 alkynyl; 2-8 carbon atoms, i.e., C2-8 alkynyl; 2-6 carbon atoms, i.e., C2-6 alkynyl; and 2-4 carbon atoms, i.e., C2-4 alkynyl. Examples of alkynyl moieties include, but are not limited to ethynyl, propynyl, and butynyl.

[0028] A “cycloalkyl” group is a saturated, partially saturated, or unsaturated cyclic alkyl group of from 3 to 10 carbon atoms having a single cyclic ring or multiple condensed or bridged rings which can be optionally substituted with from 1 to 3 alkyl groups. In some embodiments, the cycloalkyl group has 3 to 8 ring members, whereas in other embodiments the number of ring carbon atoms ranges from 3 to 5, 3 to 6, or 3 to 7. A cycloalkyl comprising more than one ring may be fused, spiro, or bridged, or combinations thereof. Such cycloalkyl groups include, by way of example, single ring structures such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 1-methylcyclopropyl, 2-methylcyclopentyl, 2-methylcyclooctyl, and the like, or multiple or bridged ring structures such as 1-bicyclo [1.1.1] pentyl, bicyclo [2.1.1] hexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, adamantyl and the like. Examples of unsaturared cycloalkyl groups include cyclohexenyl, cyclopentenyl, cyclohexadienyl, butadienyl, pentadienyl, hexadienyl, among others. A cycloalkyl group can be substituted or unsubstituted. Such substituted cycloalkyl groups include, by way of example, cyclohexanol and the like.

[0029] A “bridged” bicyclic ring system includes two rings sharing three, four, or five adjacent ring atoms. As used herein, the term “bridge” refers to an atom or chain of atoms that connects two different parts of a molecule. Two atoms connected through a bridge (usually but not always two tertiary carbon atoms) are called “bridgeheads” . In addition to the bridge, the two bridgeheads are connected by at least two individual atoms or atomic chains. Examples of bridged bicyclic ring systems include adamantanyl, norbornanyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [3.2. . 3] nonyl, 2-oxa-bicyclo [2.2.2] octyl, 1-aza-bicyclo [2.2.2] octyl, 3-aza-bicyclo [3.2.1] octyl, and 2, Examples include, but are not limited to, 6-dioxa-tricyclo [3.3.1.03, 7] nonyl. In one embodiment, the bridge is unsubstituted or substituted - (CH2) n-, wherein n is 1, 2, 3, 4, or 5. In one embodiment, the bridge is -CH2-. In one embodiment, the bridge is - (CH2) 2-. In one embodiment, the bridge is - (CH2) 3-. In one embodiment, the bridge is -CH2-O-CH2-. A “spiro” bicyclic ring system shares a single ring atom (usually a quaternary carbon atom) between two rings.

[0030] A “fusion atom” is an atom that is shared by two or more rings in a fused ring system.

[0031] An “aryl” group is a fully aromatic carbocyclic group of from 6 to 14 carbon atoms having a single ring (e.g., phenyl) or multiple condensed rings (e.g., naphthyl or anthryl) . In some embodiments, aryl groups contain 6-14 carbons, and in others from 6 to 12 or even 6 to 10 carbon atoms in the ring portions of the groups. Particular aryls include phenyl, biphenyl, naphthyl and the like. An aryl group can be substituted or unsubstituted.

[0032] A “heterocyclyl” is an aromatic (also referred to as heteroaryl) or non-aromatic cycloalkyl in which one to four of the ring carbon atoms are independently replaced with a heteroatom from the group consisting of O, S and N. In some embodiments, heterocyclyl groups include 3 to10 ring members, whereas other such groups have 3 to 5, 3 to 6, or 3 to 8 ring members. Heterocyclyls can also be bonded to other groups at any ring atom (i.e., at any carbon atom or heteroatom of the heterocyclic ring) . A heterocyclyl group can be substituted or unsubstituted. A heterocyclyl group may include multiple condensed rings including, but are not limited to, bicyclic, tricyclic, and quadracyclic rings, as well as bridged or spirocyclic ring systems. Heterocyclyl groups encompass unsaturated, partially saturated and saturated ring systems, such as, for example, imidazolyl, imidazolinyl and imidazolidinyl (e.g., imidazolidin-4-one or imidazolidin-2, 4-dionyl) groups. The phrase heterocyclyl includes fused ring species, including those comprising fused aromatic and non-aromatic groups, such as, for example, 1-and 2-aminotetraline, benzotriazolyl (e.g., 1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazolyl) , benzimidazolyl (e.g., 1H-benzo [d] imidazolyl) , 2, 3-dihydrobenzo [l, 4] dioxinyl, and benzo [l, 3] dioxolyl. The phrase also includes bridged polycyclic ring systems containing a heteroatom such as, but not limited to, quinuclidyl. Representative examples of a heterocyclyl group include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, azepanyl, oxetanyl, pyrrolidyl, imidazolidinyl (e.g., imidazolidin-4-onyl or imidazolidin-2, 4-dionyl) , pyrazolidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrofuranyl, dioxolyl, furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl (e.g., benzo [d] isoxazolyl) , thiazolyl, thiazolinyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, piperidyl, piperazinyl (e.g., piperazin-2-onyl) , morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl (e.g., tetrahydro-2H-pyranyl) , tetrahydrothiopyranyl, oxathianyl, dioxyl, dithianyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, dihydropyridyl, dihydrodithiinyl, dihydrodithionyl, 1, 4-dioxaspiro [4.5] decanyl, 2-oxo-1-oxa-3, 8-diazaspiro [4.5] decane, 1-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decane, 3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decane, 3-oxo-1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecane, 2-oxo-1-oxa-3, 9-diazaspiro [5.5] undecane, homopiperazinyl, quinuclidyl, indolyl (e.g., indolyl-2-onyl or isoindolin-1-onyl) , indolinyl, isoindolyl, isoindolinyl, azaindolyl (pyrrolopyridyl or 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridyl) , indazolyl, indolizinyl, benzotriazolyl (e.g., 1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazolyl) , benzimidazolyl (e.g., 1H-benzo [d] imidazolyl or 1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -onyl) , benzofuranyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxadiazolyl, benzoxazinyl, benzodithiinyl, benzoxathiinyl, benzothiazinyl, benzoxazolyl (i.e., benzo [d] oxazolyl) , benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [l, 3] dioxolyl, pyrazolopyridyl (for example, 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridyl, 1H-pyrazolo [4, 3-b] pyridyl) , imidazopyridyl (e.g., azabenzimidazolyl or 1H-imidazo [4, 5-b] pyridyl) , triazolopyridyl, isoxazolopyridyl, purinyl, xanthinyl, adeninyl, guaninyl, quinolinyl, isoquinolinyl (e.g., 3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -onyl) , quinolizinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, thianaphthalenyl, dihydrobenzothiazinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydroindolyl, dihydrobenzodioxinyl, tetrahydroindolyl, tetrahydroindazolyl, tetrahydrobenzimidazolyl, tetrahydrobenzotriazolyl, tetrahydropyrrolopyridyl, tetrahydropyrazolopyridyl, tetrahydroimidazopyridyl, tetrahydrotriazolopyridyl, tetrahydropyrimidin-2 (1H) -one and tetrahydroquinolinyl groups. Representative non-aromatic heterocyclyl groups do not include fused ring species that comprise a fused aromatic group. Examples of non-aromatic heterocyclyl groups include aziridinyl, azetidinyl, azepanyl, pyrrolidyl, imidazolidinyl (e.g., imidazolidin-4-onyl or imidazolidin-2, 4-dionyl) , pyrazolidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrofuranyl, piperidyl, piperazinyl (e.g., piperazin-2-onyl) , morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl (e.g., tetrahydro-2H-pyranyl) , tetrahydrothiopyranyl, oxathianyl, dithianyl, 1, 4-dioxaspiro [4.5] decanyl, homopiperazinyl, quinuclidyl, or tetrahydropyrimidin-2 (1H) -one. Representative substituted heterocyclyl groups may be mono-substituted or substituted more than once, such as, but not limited to, pyridyl or morpholinyl groups, which are 2-, 3-, 4-, 5-, or 6-substituted, or disubstituted with various substituents such as those listed below.

[0033] A “heteroaryl” group is an aryl ring system having one to four heteroatoms as ring atoms in a heteroaromatic ring system, wherein the remainder of the atoms are carbon atoms. In some embodiments, heteroaryl groups contain 3 to 6 ring atoms, and in others from 6 to 9 or even 6 to 10 atoms in the ring portions of the groups. Suitable heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen. In certain embodiments, the heteroaryl ring system is monocyclic or bicyclic. Non-limiting examples include but are not limited to, groups such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl (e.g., benzo [d] isoxazolyl) , thiazolyl, pyrolyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thiophenyl, benzothiophenyl, furanyl, benzofuranyl, indolyl (e.g., indolyl-2-onyl or isoindolin-1-onyl) , azaindolyl (pyrrolopyridyl or 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridyl) , indazolyl, benzimidazolyl (e.g., 1H-benzo [d] imidazolyl) , imidazopyridyl (e.g., azabenzimidazolyl or 1H-imidazo [4, 5-b] pyridyl) , pyrazolopyridyl, triazolopyridyl, benzotriazolyl (e.g., 1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazolyl) , benzoxazolyl (e.g., benzo [d] oxazolyl) , benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, isoxazolopyridyl, thianaphthalenyl, purinyl, xanthinyl, adeninyl, guaninyl, quinolinyl, isoquinolinyl (e.g., 3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -onyl) , tetrahydroquinolinyl, quinoxalinyl, and quinazolinyl groups. Also, a “heteroaryl” fused with a “cycloalkyl” or “heterocyclyl” is defined as “heteroaryl” .

[0034] As used herein, “spirocyclic ring” refers to two or more rings wherein adjacent rings are attached through a single atom. The individual rings within spirocyclic rings may be identical or different. Individual rings in spirocyclic rings may be substituted or unsubstituted and may have different substituents from other individual rings within a set of spirocyclic rings.

[0035] A “cycloalkylalkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-cycloalkyl, wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above. Substituted cycloalkylalkyl groups may be substituted at the alkyl, the cycloalkyl, or both the alkyl and the cycloalkyl portions of the group. Representative cycloalkylalkyl groups include but are not limited to methylcyclopropyl, methylcyclobutyl, methylcyclopentyl, methylcyclohexyl, ethylcyclopropyl, ethylcyclobutyl, ethylcyclopentyl, ethylcyclohexyl, propylcyclopentyl, propylcyclohexyl and the like.

[0036] An “aralkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-aryl, wherein alkyl and aryl are defined above. Substituted aralkyl groups may be substituted at the alkyl, the aryl, or both the alkyl and the aryl portions of the group. Representative aralkyl groups include but are not limited to benzyl and phenethyl groups and fused (cycloalkylaryl) alkyl groups such as 4-ethyl-indanyl.

[0037] An “heterocyclylalkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-heterocyclyl, wherein alkyl and heterocyclyl are defined above. Substituted heterocyclylalkyl groups may be substituted at the alkyl, the heterocyclyl, or both the alkyl and the heterocyclyl portions of the group. Representative heterocylylalkyl groups include but are not limited to 4-ethyl-morpholinyl, 4-propylmorpholinyl, furan-2-yl methyl, furan-3-yl methyl, pyridin-3-yl methyl, tetrahydrofuran-2-yl ethyl, and indol-2-yl propyl.

[0038] A “halogen” is fluorine, chlorine, bromine or iodine.

[0039] A “hydroxyalkyl” group is an alkyl group as described above substituted with one or more hydroxy groups.

[0040] An “alkoxy” or “alkoxyl” group is -O- (alkyl) , wherein alkyl is defined above.

[0041] An “alkoxyalkyl” group is - (alkyl) -O- (alkyl) , wherein alkyl is defined above.

[0042] An “amino” group is a radical of the formula: -NH2.

[0043] An “alkylamino” group is a radical of the formula: -NH-alkyl or –N (alkyl) 2, wherein each alkyl is independently as defined above.

[0044] A “carboxy” group is a radical of the formula: -C (O) OH.

[0045] An “aminocarbonyl” group is a radical of the formula: -C (O) N (R#) 2, -C (O) NH (R#) or -C (O) NH2, wherein each R#is independently a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl or heterocyclyl group as defined herein.

[0046] An “acylamino” group is a radical of the formula: -NHC (O) (R#) or -N (alkyl) C (O) (R#) , wherein each alkyl and R#are independently as defined above.

[0047] A “sulfonylamino” group is a radical of the formula: -NHSO2 (R#) or -N (alkyl) SO2 (R#) , wherein each alkyl and R#are defined above.

[0048] A “urea” group is a radical of the formula: -N (alkyl) C (O) N (R#) 2, -N (alkyl) C (O) NH (R#) , –N (alkyl) C (O) NH2, -NHC (O) N (R#) 2, -NHC (O) NH (R#) , or -NH (CO) NHR#, wherein each alkyl and R#are independently as defined above.

[0049] When the groups described herein, with the exception of alkyl group, are said to be “substituted, ” they may be substituted with any appropriate substituent or substituents. Illustrative examples of substituents are those found in the exemplary compounds and embodiments disclosed herein, as well as halogen (chloro, iodo, bromo, or fluoro) ; alkyl; hydroxyl; alkoxy; alkoxyalkyl; amino; alkylamino; carboxy; nitro; cyano; thiol; thioether; imine; imide; amidine; guanidine; enamine; aminocarbonyl; acylamino; phosphonato; phosphine; thiocarbonyl; sulfonyl; sulfone; sulfonamide; ketone; aldehyde; ester; urea; urethane; oxime; hydroxyl amine; alkoxyamine; aralkoxyamine; N-oxide; hydrazine; hydrazide; hydrazone; azide; isocyanate; isothiocyanate; cyanate; thiocyanate; oxygen (═O) ; B (OH) 2, O (alkyl) aminocarbonyl; cycloalkyl, which may be monocyclic or fused or non-fused polycyclic (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , or a heterocyclyl, which may be monocyclic or fused or non-fused polycyclic (e.g., pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, or thiazinyl) ; monocyclic or fused or non-fused polycyclic aryl or heteroaryl (e.g., phenyl, naphthyl, pyrrolyl, indolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, acridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, or benzofuranyl) aryloxy; aralkyloxy; heterocyclyloxy; and heterocyclyl alkoxy.

[0050] As used herein, the term “substituent” refer to an atom or a group of atoms replacing a hydrogen atom on the parent molecule. The term “optionally substituted” means that the specified group is unsubstituted or substituted by one or more substituents, independently chosen from the group of possible substituents. When indicating the number of substituents, the term “one or more” refers to a range from one substituent to the highest possible number of substituents, i.e., replacement of from one hydrogen up to replacement of all hydrogen atoms by substituents, for example, 1 to 8, 1 to 7, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, 1 or 2, or one substituents. And it will be understood by those skilled in the art with respect to any chemical group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or physically non-feasible.

[0051] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt (s) ” refers to a salt prepared from a pharmaceutically acceptable non-toxic acid or base including an inorganic acid and base and an organic acid and base. Suitable pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula (I) include, but are not limited to those well-known in the art, see for example, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995) .

[0052] As used herein and unless otherwise indicated, the term “stereoisomer” or “stereomerically pure” means one stereoisomer of a compound that is substantially free of other stereoisomers of that compound. For example, a stereomerically pure compound having one chiral center will be substantially free of the opposite enantiomer of the compound. A stereomerically pure compound having two chiral centers will be substantially free of other diastereomers of the compound. A typical stereomerically pure compound comprises greater than about 80%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 20%by weight of other stereoisomers of the compound, greater than about 90%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 10%by weight of the other stereoisomers of the compound, greater than about 95%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 5%by weight of the other stereoisomers of the compound, or greater than about 97%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 3%by weight of the other stereoisomers of the compound. The compounds can have chiral centers and can occur as racemates, individual enantiomers or diastereomers, and mixtures thereof. All such isomeric forms are included within the embodiments disclosed herein, including mixtures thereof.

[0053] The use of stereomerically pure forms of such compounds, as well as the use of mixtures of those forms, are encompassed by the embodiments disclosed herein. For example, mixtures comprising equal or unequal amounts of the enantiomers of a particular compound may be used in methods and compositions disclosed herein. These isomers may be asymmetrically synthesized or resolved using standard techniques such as chiral columns or chiral resolving agents. See, e.g., Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981) ; Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977) ; Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) ; and Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) .

[0054] It should also be noted the compounds can include E and Z isomers, or a mixture thereof, and cis and trans isomers or a mixture thereof. In certain embodiments, the compounds are isolated as either the E or Z isomer. In other embodiments, the compounds are a mixture of the E and Z isomers.

[0055] As used herein and unless otherwise indicated, “atropisomers” refer to stereoisomers resulting from hindered rotation about a single bond axis where the rotational barrier is high enough to allow for the isolation of the individual rotational isomers

[0056] “Tautomers” refers to isomeric forms of a compound that are in equilibrium with each other. The concentrations of the isomeric forms will depend on the environment the compound is found in and may be different depending upon, for example, whether the compound is a solid or is in an organic or aqueous solution. For example, in aqueous solution, pyrazoles may exhibit the following isomeric forms, which are referred to as tautomers of each other:

[0057] As readily understood by one skilled in the art, a wide variety of functional groups and other stuctures may exhibit tautomerism and all tautomers of compounds of formula (I) are within the scope of the present invention.

[0058] “Treating” as used herein, means an alleviation, in whole or in part, of a disorder, disease or condition, or one or more of the symptoms associated with a disorder, disease, or condition, or slowing or halting of further progression or worsening of those symptoms, or alleviating or eradicating the cause (s) of the disorder, disease, or condition itself. In some embodiments, “treating” means an alleviation, in whole or in part, of a disorder, disease or condition, or a slowing, or halting of further progression or worsening of those symptoms. In another embodiment, “treating” means and alleviation, in whole or in part, of a disorder, disease or condition, or symptoms associated with a condition, wherein the condition is treatable or preventable by inhibition of KRAS; preferably G12D and / or G12V.

[0059] “Preventing” as used herein, means a method of delaying and / or precluding the onset, recurrence or spread, in whole or in part, of a disorder, disease or condition; barring a subject from acquiring a disorder, disease, or condition; or reducing a subject’s risk of acquiring a disorder, disease, or condition. In one embodiment, the condition is a condition, treatable or preventable by inhibition of KRAS; preferably G12D and / or G12V.

[0060] The term “effective amount” in connection with a compound means an amount capable of treating or preventing a disorder, disease or condition, or symptoms thereof, disclosed herein.

[0061] The term “subject” includes an animal, including, but not limited to, an animal such a cow, monkey, horse, sheep, pig, chicken, turkey, quail, cat, dog, mouse, rat, rabbit or guinea pig, in one embodiment a mammal, in another embodiment a human. COMPOUNDS

[0062] Aspect 1: Provided herein are compounds having the following formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, or atropisomer thereof, wherein ring A is unsubstituted or substituted aryl, or unsubstituted or substituted heteroaryl; ring B is unsubstituted or substituted cycloalkyl, or unsubstituted or substituted heterocyclyl; ring C is unsubstituted or substituted heterocyclyl; each of R0 is, independently, H, halogen, amino, -OH, -CN, unsubstituted or substituted C1-4alkyl,  unsubstituted or substituted C1-4alkoxy, unsubstituted or substituted C3-5cycloalkyl, unsubstituted or substituted 3-member to 6-member heterocyclyl, unsubstituted or substituted C1-4alkylamino, or one pair of the R0 groups, together with the atom (s) to which they are attached to, form unsubstituted or substituted alkenyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl; each of R1a and R1b, is, independently, H or unsubstituted or substituted C1-4alkyl; each of R2a and R2b, is, independently, H, unsubstituted or substituted C1-3alkyl, or unsubstituted  or substituted cycloalkyl; R3 is H, unsubstituted or substituted C1-3alkyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl; each of R4 and R5 is, independently, H; n is 0, or 1; each of m, q, and p is, independently, 0, 1, 2, 3, 4, or 5; and

[0063] In some embodiments said compound is not a compound selected from Table 1 as described in PCT application PCT / CN2023 / 112168.

[0064] In one embodiment, ring A is unsubstituted or substituted 6-membered aryl, or unsubstituted or substituted 6-membered heteroaryl.

[0065] In one embodiment, each of R1a and R1b is, independently, H, methyl, methyl-d3, trifluoromethtyl, ethyl, n-propyl, or isopropyl. In one embodiment, both R1a and R1b are H. In one embodiment, both R1a and R1b are methyl. In one embodiment, R1a is methyl and R1b is H. In one embodiment, R1a is ethyl and R1b is H.

[0066] In one embodiment, each of R2a and R2b, is, independently, H, methyl, methyl-d3, ethyl, isopropyl, n-propyl, or cyclopropyl. In one embodiment, each of R2a and R2b, is, independently, H, methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, or cyclopropyl.

[0067] In one embodiment, each of R2a and R2b, is, independently, H, methyl, or ethyl. In one embodiment, each of R2a and R2b, is, independently, H, or methyl.

[0068] In one embodiment, both R2a and R2b are H. In one embodiment, R2a and R2b are deuterium. In one embodiment, R2a is methyl, and R2b is H. In one embodiment, R2a is methyl; and R2b is deuterium. In one embodiment, R2a is ethyl, and R2b is H. In one embodiment, R2a is n-propyl, and R2b is H. In one embodiment, R2a is isopropyl, and R2b is H. In one embodiment, R2a is cyclopropyl, and R2b is H. In one embodiment, both R2a and R2b are methyl.

[0069] In one embodiment, the carbon atom which R2a and R2b connect to is in an R-configuration.

[0070] In one embodiment, the carbon atom which R2a and R2b connect to is in an S-configuration.

[0071] In one embodiment, R3 is unsubstituted or substituted methyl, unsubstituted or substituted ethyl, unsubstituted or substituted propyl, or unsubstituted or substituted cyclopropyl. In one embodiment, R3 is unsubstituted or substituted methyl. In one embodiment, R3 is unsubstituted or substituted ethyl. In one embodiment, R3 is unsubstituted or substituted propyl. In one embodiment, R3 is unsubstituted or substituted cyclopropyl. In one embodiment, R3 is ethyl. In one embodiment, R3 is isopropyl. In one embodiment, R3 is n-propyl. In one embodiment, R3 is cyclopropyl. In one embodiment, R3 is methyl or methyl-d3. In one embodiment, R3 is methyl. In one embodiment, R3 is methyl-d3.

[0072] In one embodiment, both R4 and R5 are H.

[0073] In one embodiment, n is 0. In one embodiment, n is 1. In some embodiment, m is an integer from 0 to 5. In some embodiment, m is an integer from 1 to 4. In some embodiment, m is an integer from 2 to 3. In some embodiment, m is 2. In some embodiment, m is 3. In some embodiment, m is 4. In some embodiment, q is an integer from 0 to 5. In some embodiment, q is an integer from 1 to 4. In some embodiment, q is an integer from 1 to 3. In some embodiment, q is 0. In some embodiment, q is 1. In some embodiment, q is 2. In some embodiment, q is 3. In some embodiment, q is 4. In some embodiment, p is an integer from 0 to 5. In some embodiment, p is an integer from 0 to 4. In some embodiment, p is an integer from 1 to 3. In some embodiment, p is 0. In some embodiment, p is 1.

[0074] Aspect 2:

[0075] In one embodiment, ring A is unsubstituted or substituted phenyl or unsubstituted or substituted pyridinyl.

[0076] In one embodiment, ring A is phenyl or pyridyl, wherein each of said pheyl and pyridyl is optionally substituted with one or more substituents. In one embodiment, the substituent is halogen, amnio, hydroxy, methyl, methyl-d3, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, cyclopropyl, or trifluoromethoxy. In one embodiment, the substituent is F, Cl, amino, trfluoromethyl. In one embodiment, one pair of said substituents, together with the atom (s) to which they are attached to, form unsubstituted or substituted cycloalkyl. In one embodiment, one pair of said substituents, together with the atoms to which they are attached to, form unsubstituted or substituted cyclohexyl, or unsubstituted or substituted cyclopentyl that are fused to ring A.

[0077] In one embodiment, ring A is unsubstituted or substituted 5-amino-3-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl; In one embodiment, ring A is 5-amino-3-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl optionally substituted with one or more halogen.

[0078] In one embodiment, ring A is unsubstituted or substituted 3-hydroxyphenyl, or unsubstituted or substituted 3-aminophenyl. In one embodiment, ring A is unsubstituted or substituted 5-amino-4-fluoro-3-methyl-2- (trifluoromethyl) phenyl, unsubstituted or substituted 3-amino-2-fluoro-5-methyl-6- (trifluoromethyl) phenyl, unsubstituted or substituted 3-amino-2, 4-difluoro-5-methyl-6- (trifluoromethyl) phenyl, unsubstituted or substituted 2, 3-dichloro-5-hydroxyphenyl, unsubstituted or substituted 3-chloro-2-cyclopropyl-5-hydroxyphenyl, or unsubstituted or substituted 3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethoxy) phenyl. In one embodiment, ring A is 5-amino-4-fluoro-3-methyl-2- (trifluoromethyl) phenyl, 3-amino-2-fluoro-5-methyl-6- (trifluoromethyl) phenyl, 3-amino-2, 4-difluoro-5-methyl-6- (trifluoromethyl) phenyl, 2, 3-dichloro-5-hydroxyphenyl, 3-chloro-2-cyclopropyl-5-hydroxyphenyl, or 3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethoxy) phenyl.

[0079] In one embodiment,  is unsubstituted or substituted 6-hydroxy-2, 3-dihydro-1H-inden-4-yl, or unsubstituted or substituted 3-hydroxy-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl. In one embodiment, ring A is 3-ethyl-6-hydroxy-2, 3-dihydro-1H-inden-4-yl, or 3-hydroxy-8-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl.

[0080] In one embodiment, ring A is unsubstituted or substituted amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl. In one embodiment, ring A is amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl.

[0081] In one embodiment,  is wherein X is N, CH, CD, or CF; R6a is Cl or methyl; R6b is amino or hydroxy; R6c is H, F or deuterium; R6d is Cl, trifluoromethyl, cyclopropyl, or trifluoromethoxy; or R6a and R6d, together with the atoms to which they are attached, form an unsubstituted or  substituted cycoalkyl.

[0082] In one embodiment, X is CH or N. In one embodiment, X is N. In one embodiment, X is CH.

[0083] In one embodiment, R6a is Cl. In one embodiment, R6a is methyl.

[0084] In one embodiment, R6b is amino. In one embodiment, R6b is hydroxy.

[0085] In one embodiment, R6c is H. In one embodiment, R6c is F. In one embodiment, R6c is deuterium.

[0086] In one embodiment, R6d is Cl. In one embodiment, R6d is trifluoromethyl. In one embodiment, R6d is cyclopropyl. In one embodiment, R6d is trifluoromethoxy.

[0087] In one embodiment,  is

[0088] In one embodiment,  is In one embodiment,  is

[0089] In one embodiment,  is

[0090] In one embodiment,  is

[0091] In one embodiment,  is

[0092] In one embodiment,  is In one embodiment,  is

[0093] Aspect 3:

[0094] In one embodiment, ring C is unsubstituted or substituted 4-member to 6-member heterocyclyl. In one embodiment, ring C is unsubstituted or substituted 4-member to 6-member heterocyclyl containing one or more heteroatoms selected from N or O; In one embodiment, ring C unsubstituted or substituted 5-member to 6-member heterocyclyl containing one oxygen atom. In one embodiment, ring C is unsubstituted or substituted tetrahydro-2H-pyran-yl, or unsubstituted or substituted tetrahydrofuran-yl.

[0095] In one embodiment, ring C is In one embodiment, ring C is

[0096] Aspect 4:

[0097] In one embodiment, moiety B is unsubstituted or substituted cycloalkyl, or unsubstituted or substituted heterocyclyl.

[0098] In one embodiment, moiety B is cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, octahydroindolizinyl, tetrahydro-1H-pyrrolizinyl, 2, 3, 5, 7a-tetrahydro-1H-pyrrolizinyl. In one embodiment, moiety B is optionally substituted with one or more R0. In one embodiment, each of R0 is, independently, H, F, -CN, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, dimethylaminomethyl, methoxy, morpholinomethyl, (3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) methyl, trifluoromethoxy, or (3, 3, 3-trifluoro-2-methyl-2-(trifluoromethyl) propoxy) methyl. In one embodiment, one pair of the R0 groups, together with the atom (s) to which they are attached, form unsubstituted or substituted cycloalkyl. In one embodiment, one pair of the R0 groups, together with the atom to which they are attached to, form ethenyl or cyclopropyl, wherein said cyclopropyl is substituted with one or more F.

[0099] Aspect 5:

[0100] In one embodiment, n is 0.

[0101] In one embodiment, ring C is unsubstituted or substituted tetrahydro-2H-pyran-yl.

[0102] In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound of formula (Ia-1) :

[0103] In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound of formula (Ia) :

[0104] In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound of formula (IIa-1) :

[0105] In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound of formula (IIa) :

[0106] In one embodiment, the compound of formula (IIa) is a compound of formula (IIIa-1) :

[0107] In one embodiment, the compound of formula (IIa) is a compound of formula (IIIa) :

[0108] In one embodiment, ring B is unsubstituted or substituted cyclopropyl, unsubstituted or substituted pyrrolidinyl, unsubstituted or substituted piperidinyl, unsubstituted or substituted piperazinyl.

[0109] In one embodiment, ring B is cyclopropyl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, halogen, or unsubstituted or substituted alkyl. In one embodiment, ring B is cyclopropyl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, F, (dimethylamino) methyl, or morpholinomethyl, (2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) methyl, (Z) - (3- (fluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (E) - (3- (fluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (3- (difluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (4-fluoropiperidin-1-yl) methyl, (4-methoxypiperidin-1-yl) methyl, (4-cyanopiperidin-1-yl) methyl, (4- (fluoromethylene) piperidin-1-yl) methyl, or (4- (difluoromethylene) piperidin-1-yl) methyl.

[0110] In one embodiment,  one embodiment,  is In one embodiment,  is

[0111] In one embodiment, ring B is pyrrolidinyl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, deuterium, halogen, unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted alkoxy, or one pair of substituents, together with the atom (s) to which they are attached, form unsubstituted or substituted alkenyl or unsubstituted or substituted cycloalkyl. In one embodiment, ring B is 1-methylpyrrolidin-2-yl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, F, or methoxy.

[0112] In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is

[0113] In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is  In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is  In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is  In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is

[0114] In one embodiment, ring B is piperidinyl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, deuterium, halogen, -CN, unsubstituted or substituted alkyl, or unsubstituted or substituted alkoxy, or one pair of substituents, together with the atom to which they are attached, form unsubstituted or substituted alkenyl; In one embodiment, ring B is 1-methylpiperidin-3-yl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, deuterium, F, -CN, methyl or methoxy; In one embodiment, ring B is 1, 3-dimethylpiperidin-3-yl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, F, -CN, methyl or methoxy.

[0115] one embodiment, ring B is piperidinyl optionally substituted with one or more substituents, wherein one pair of substituents, together with the atom to which they are attached, form ethenyl that is optionally substituted with one or more F.

[0116] In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is

[0117] In one embodiment, ring B is piperazinyl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, unsubstituted or substituted alkyl; In one embodiment, ring B is 1, 4-dimethylpiperazin-2-yl, 1, 4-bis (methyl-d3) piperazin-2-yl, or 1, 2, 4-trimethylpiperazin-2-yl.

[0118] In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is

[0119] In one embodiment, ring B is unsubstituted or substituted bicyclic heterocyclyl, wherein at least one of fusion atoms of said bicyclic heterocyclyl is N. In one embodiment, ring B is unsubstituted or substituted octahydroindolizin-6-yl, unsubstituted or substituted tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl, or unsubstituted or substituted 2, 3, 5, 7a-tetrahydro-1H-pyrrolizinyl; preferably unsubstituted or substituted 6-methyloctahydroindolizin-6-yl, unsubstituted or substituted (2R, 7aR) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl, or unsubstituted or substituted 2, 3, 5, 7a-tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a-yl.

[0120] In one embodiment,  is In one embodiment,  is

[0121] Aspect 6:

[0122] In one embodiment, wherein n is 1.

[0123] In one embodiment, ring C is unsubstituted or substituted tetrahydrofuran-yl.

[0124] In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound of formula (Ib-1) :

[0125] In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound of formula (Ib) :

[0126] In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound of formula (IIb-1) :

[0127] In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound of formula (IIb) :

[0128] In one embodiment, the compound of formula (IIb) is a compound of formula (IIIb-1) :

[0129] In one embodiment, the compound of formula (IIb) is a compound of formula (IIIb) :

[0130] In one embodiment, ring B is unsubstituted or substituted cyclopropyl, unsubstituted or substituted pyrrolidinyl, unsubstituted or substituted piperidinyl, unsubstituted or substituted piperazinyl.

[0131] In one embodiment, ring B is cyclopropyl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, halogen, or unsubstituted or substituted alkyl; In one embodiment, ring B is cyclopropyl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, F, (dimethylamino) methyl, morpholinomethyl, (2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) methyl, (Z) - (3- (fluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (E) - (3- (fluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (3- (difluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (4-fluoropiperidin-1-yl) methyl, (4-methoxypiperidin-1-yl) methyl, (4-cyanopiperidin-1-yl) methyl, (4- (fluoromethylene) piperidin-1-yl) methyl, or (4- (difluoromethylene) piperidin-1-yl) methyl.

[0132] In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is

[0133] In one embodiment, ring B is pyrrolidinyl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substituent is, independently, halogen, unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted alkoxy, or one pair of substituents, together with the atom (s) to which they are attached, form unsubstituted or substituted alkenyl or unsubstituted or substituted cycloalkyl. In one embodiment, 1-methylpyrrolidin-2-yl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substituent is, independently, F, or methoxy.

[0134] In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is

[0135] In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is  In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is  In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is .In one embodiment,  is In one embodiment,  is  In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is

[0136] In one embodiment, ring B is piperidinyl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, halogen, -CN, unsubstituted or substituted alkyl, or unsubstituted or substituted alkoxy, or one pair of substituents, together with the atom to which they are attached, form unsubstituted or substituted alkenyl. In one embodiment, ring B is 1-methylpiperidin-3-yl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, F, -CN, methyl or methoxy; In one embodiment, ring B is 1, 3-dimethylpiperidin-3-yl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, F, -CN, methyl or methoxy.

[0137] one embodiment, ring ring B is piperidinyl optionally substituted with one or more substituents, wherein one pair of substituents, together with the atom to which they are attached, form ethenyl that is optionally substituted with one or more F.

[0138] In one embodiment,  is In one embodiment, is In one embodiment,  is

[0139] In one embodiment, ring B is piperazinyl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, unsubstituted or substituted alkyl; In one embodiment, ring B is 1, 4-dimethylpiperazin-2-yl, 1, 4-bis (methyl-d3) piperazin-2-yl, or 1, 2, 4-trimethylpiperazin-2-yl.

[0140] In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  is In one embodiment,  s

[0141] In one embodiment, ring B is unsubstituted or substituted bicyclic heterocyclyl; and at least one of fusion atoms of said bicyclic heterocyclyl is N. In one embodiment, , wherein ring B is unsubstituted or substituted octahydroindolizin-6-yl, unsubstituted or substituted tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl, or unsubstituted or substituted 2, 3, 5, 7a-tetrahydro-1H-pyrrolizinyl; In one embodiment, ring B is unsubstituted or substituted 6-methyloctahydroindolizin-6-yl, unsubstituted or substituted (2R, 7aR) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl, or unsubstituted or substituted 2, 3, 5, 7a-tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a-yl.

[0142] In one embodiment,  is In one embodiment,  is

[0143] Aspect 7:

[0144] In one embodiment, In one embodiment, the compound of formula (IIa-1) is a compound of formula (IVa-1) :

[0145] In one embodiment, In one embodiment, the compound of formula (IIIa-1) is a compound of formula (IVa-2) :

[0146] In one embodiment, In one embodiment, the compound of formula (IIIa) is a compound of formula (IVa) :

[0147] In one embodiment, In one embodiment, the compound of formula (IIIa-1) is a compound of formula (Va-1) :

[0148] In one embodiment, In one embodiment, the compound of formula (IIIa) is a compound of formula (Va) :

[0149] Aspect 8:

[0150] In one embodiment, the compound of formula (IIb-1) is a compound of formula (IVb-1) :

[0151] In one embodiment, the compound of formula (IIIb-1) is a compound of formula (IVb-2) :

[0152] In one embodiment, the compound of formula (IIIb) is a compound of formula (IVb) :

[0153] In one embodiment, In one embodiment, the compound of formula (IIIb-1) is a compound of formula (Vb) :

[0154] In one embodiment, In one embodiment, the compound of formula (IIIb) is a compound of formula (Vb) :

[0155] Aspect 9:

[0156] In one embodiment, the compound of formula (IIa) is a compound of following subgenus: wherein each of Ra, Rb and Rc is, independently, H, halogen, CN, unsubstituted or substituted alkyl, or  unsubstituted or substituted alkoxy; optionally, one pair of Rb, together with the atom to which they are attached to, form unsubstituted or  substituted alkenyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl; or one pair of Rc, together with the atom to which they are attached to, form unsubstituted or substituted  alkenyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl; each of r and t is, independently, 0, 1, 2, 3, 4, or 5.

[0157] In one embodiment, Ra is unsubstituted or substituted alkyl. In one embodiment, Ra is alkyl optionally substituted with unsubstituted or substituted amino, or unsubstituted or substituted heterocyclyl. In one embodiment, Ra is alkyl optionally substituted with dimethylamino, morphinyl, or 3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl. In one embodiment, Ra is (dimethylamino) methyl, morphinomethyl, or (3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) methyl.

[0158] In one embodiment, each of Rb and Rc is H, halogen, CN, unsubstituted or substituted alkyl or unsubstituted or substituted alkoxy. In one embodiment, each of Rb and Rc is, independently, H, F, CN, methoxy, methyl, trifluoromethoxy, or (3, 3, 3-trifluoro-2-methyl-2- (trifluoromethyl) propoxy) methyl.

[0159] In one embodiment, each of Rb is, independently, F, methyl, or methoxy. In one embodiment, each of Rb is , independently, F, CN, methyl, or methoxy. In one embodiment, each of Rb is, independently, F, trifluoromethoxy, or (3, 3, 3-trifluoro-2-methyl-2- (trifluoromethyl) propoxy) methyl

[0160] In one embodiment, one pair of Rb, together with the atom to which they are attached to, form unsubstituted or substituted cyclopropyl. In one embodiment, one pair of Rb, together with the atom to which they are attached to, form cyclopropyl optionally substituted with one or more F.

[0161] In one embodiment, one pair of Rb, together with the atom to which they are attached to, form ethenyl.

[0162] In one embodiment, one pair of Rc, together with the atom to which they are attached to, form ethenyl.

[0163] In some embodiment, r is an integer from 0 to 5. In some embodiment, r is an integer from 1 to 4. In some embodiment, r is an integer from 1 to 3. In some embodiment, r is an integer from 0 to 2. In some embodiment, r is 0. In some embodiment, r is 1. In some embodiment, r is 2. In some embodiment, t is an integer from 0 to 5. In some embodiment, t is an integer from 1 to 4. In some embodiment, t is an integer from 1 to 3. In some embodiment, t is an integer from 0 to 2. In some embodiment, t is 0. In some embodiment, t is 1. In some embodiment, t is 2.

[0164] In one embodiment, the compound of formula (IIa-1) is a compound of following subgenus: wherein the variables are defined above.

[0165] Aspect 10:

[0166] In one embodiment, In one embodiment, the compound of formula (IIb) is a compound of following subgenus: wherein each of Ra, Rb and Rc is, independently, H, halogen, CN, unsubstituted or substituted alkyl, or  unsubstituted or substituted alkoxy; optionally, one pair of Rb, together with the atom to which they are attached to, form unsubstituted or  substituted alkenyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl; or one pair of Rc, together with the atom to which they are attached to, form unsubstituted or substituted  alkenyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl; each of r and t is, independently, 0, 1, 2, 3, 4, or 5.

[0167] In one embodiment, Ra is unsubstituted or substituted alkyl. In one embodiment, Ra is alkyl optionally substituted with unsubstituted or substituted amino, or unsubstituted or substituted heterocyclyl. In one embodiment, Ra is alkyl optionally substituted with dimethylamino, morphinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl, 2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl, (Z) -3- (fluoromethylene) pyrrolidin-1-yl, (E) -3- (fluoromethylene) pyrrolidin-1-yl, 3- (difluoromethylene) pyrrolidin-1-yl, 4-fluoropiperidin-1-yl, 4-methoxypiperidin-1-yl, 4-cyanopiperidin-1-yl, 4- (fluoromethylene) piperidin-1-yl, or 4- (difluoromethylene) piperidin-1-yl. In one embodiment, Ra is (dimethylamino) methyl, morphinomethyl, (3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) methyl, (2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) methyl, (Z) - (3- (fluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (E) - (3- (fluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (3- (difluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (4-fluoropiperidin-1-yl) methyl, (4-methoxypiperidin-1-yl) methyl, (4-cyanopiperidin-1-yl) methyl, (4- (fluoromethylene) piperidin-1-yl) methyl, or (4- (difluoromethylene) piperidin-1-yl) methyl.

[0168] In one embodiment, each of Rb and Rc is H, halogen, CN, unsubstituted or substituted alkyl or unsubstituted or substituted alkoxy. In one embodiment, each of Rb and Rc is, independently, H, F, CN, methoxy, methyl, trifluoromethoxy, or (3, 3, 3-trifluoro-2-methyl-2- (trifluoromethyl) propoxy) methyl.

[0169] In one embodiment, each of Rb is, independently, F, methyl, or methoxy. In one embodiment, each of Rb is , independently, F, CN, methyl, or methoxy. In one embodiment, each of Rb is, independently, F, trifluoromethoxy, or (3, 3, 3-trifluoro-2-methyl-2- (trifluoromethyl) propoxy) methyl

[0170] In one embodiment, one pair of Rb, together with the atom to which they are attached to, form unsubstituted or substituted cyclopropyl. In one embodiment, one pair of Rb, together with the atom to which they are attached to, form cyclopropyl optionally substituted with one or more F.

[0171] In one embodiment, one pair of Rb, together with the atom to which they are attached to, form ethenyl.

[0172] In one embodiment, one pair of Rb, together with the atom to which they are attached to, form fluoroethenyl, or difluoroethenyl.

[0173] In one embodiment, one pair of Rc, together with the atom to which they are attached to, form ethenyl.

[0174] In some embodiment, r is an integer from 0 to 5. In some embodiment, r is an integer from 1 to 4. In some embodiment, r is an integer from 1 to 3. In some embodiment, r is an integer from 0 to 2. In some embodiment, r is 0. In some embodiment, r is 1. In some embodiment, r is 2. In some embodiment, t is an integer from 0 to 5. In some embodiment, t is an integer from 1 to 4. In some embodiment, t is an integer from 1 to 3. In some embodiment, t is an integer from 0 to 2. In some embodiment, t is 0. In some embodiment, t is 1. In some embodiment, t is 2.

[0175] In one embodiment, In one embodiment, the compound of formula (IIb-1) is a compound of following subgenus: wherein the variables are defined above.

[0176] Aspect 11: In one embodiment, the compound is selected from Table 2.

[0177] Aspect 12: In one embodiment, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a compound provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, or atropisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or vehicle.

[0178] Aspect 13: In one embodiment, provided herein is a method for inhibiting the activity of KRAS mutant protein or KRAS amplification in a cell, comprising contacting said cell with a compound provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, atropisomer thereof, or a pharmaceutical composition provided herein, optionally wherein the KRAS mutant protein is KRAS G12D and / or G12V mutant protein.

[0179] Aspect 14: In one embodiment, provided herein is a method for treatment or prevention of cancer, the method comprising administering to a subject in need thereof a compound provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, or atropisomer thereof, or a pharmaceutical composition provided herein, optionally wherein the cancer is mediated by KRAS mutation or KRAS amplification; preferably KRAS G12D and / or G12V mutation. Provided here is a method for the treatment or prevention of a cancer, the methods comprising administering to a subject in need thereof a compound provided herein, or a pharmaceutical composition provided herein.

[0180] Aspect 15: Provided here is a method of modulating activity of KRAS G12D and / or G12V, comprising contacting said cell with a compound provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, or atropisomer thereof, or a pharmaceutical composition provided herein.

[0181] Aspect 16: Provided herein is a kit for treating cancer, the kit comprising (a) a pharmaceutical composition comprising a compound provided herein; and (b) instructions for administration of the pharmaceutical composition comprising the KRAS G12D and / or G12V inhibitor provided herein to treat cancer in an individual.

[0182] Number Embodiments 1. A compound having Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, or atropisomer  thereof, wherein ring A is unsubstituted or substituted aryl, or unsubstituted or substituted heteroaryl; ring B is unsubstituted or substituted cycloalkyl, or unsubstituted or substituted heterocyclyl; ring C is unsubstituted or substituted heterocyclyl; each of R0 is, independently, H, halogen, amino, -OH, -CN, unsubstituted or substituted C1-4alkyl, unsubstituted or substituted C1-4alkoxy, unsubstituted or substituted C3-5cycloalkyl, unsubstituted or substituted 3-member to 6-member heterocyclyl, unsubstituted or substituted C1-4alkylamino, or one pair of the R0 groups, together with the atom (s) to which they are attached to, form unsubstituted or substituted alkenyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl; each of R1a and R1b, is, independently, H, or unsubstituted or substituted C1-4alkyl; each of R2a and R2b, is, independently, H, unsubstituted or substituted C1-3alkyl, unsubstituted  or substituted cycloalkyl; R3 is H, unsubstituted or substituted C1-3alkyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl; each of R4 and R5 is, independently, H; n is 0, or 1; each of m, q, and p is, independently, 0, 1, 2, 3, 4, or 5; and provided the compound is not a compound selected from Table 1 2. The compound of embodiment 1, wherein both R1a and R1b are H; or R1a is methyl and R1b is  H. 3. The compound of any one of embodiments 1-2, wherein each of R2a and R2b, is,  independently, deuterium, H, methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, or cyclopropyl. 4. The compound of any one of embodiments 1-3, wherein each of R2a and R2b, is,  independently, deuterium, H or methyl. 5. The compound of embodiment 4, wherein both R2a and R2b are H. 6. The compound of embodiment 4, wherein both R2a and R2b are deuterium. 7. The compound of embodiment 4, wherein R2a is methyl; and R2b is H. 8. The compound of embodiment 4, wherein R2a is methyl; and R2b is deuterium. 9. The compound of embodiment 4, wherein R2a is ethyl; and R2b is H. 10. The compound of any one of embodiments 6-7, wherein the carbon atom which R2a and R2b  connect to is in an R-configuration. 11. The compound of any one of embodiments 6-7, wherein the carbon atom which R2a and R2b  connect to is in an S-configuration. 12. The compound of any one of embodiments 1-9, wherein R3 is unsubstituted or substituted  methyl; preferably methyl or methyl-d3. 13. The compound of any one of embodiments 1-10, wherein both R4 and R5 are H. 14. The compound of any one of embodiments 1-10, wherein R4 is deuterium; and R5 is H. 15. The compound of any one of embodiments 1-10, wherein R5 is deuterium; and R4 is H. 16. The compound of any one of embodiments 1-15, wherein ring A is unsubstituted or substituted  phenyl or unsubstituted or substituted pyridinyl. 17. The compound of any one of embodiments 1-16, wherein ring A is phenyl or pyridyl,  wherein each of said phenyl and pyridyl is optionally substituted with one or more substituents, wherein said substituent is, independently, halogen, amnio, hydroxy, methyl, methyl-d3, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, cyclopropyl, or trifluoromethoxy, or one pair of said substituents, together with the atoms to which they are attached to, form unsubstituted or substituted cyclohexyl, or unsubstituted or substituted cyclopentyl that are fused to ring A. 18. The compound of any one of embodiments 1-16, wherein is wherein X is N, CH, CD, or CF; R6a is Cl or methyl; R6b is amino or hydroxy; R6c is H, F or deuterium; R6d is Cl, trifluoromethyl, cyclopropyl, or trifluoromethoxy; or R6a and R6d, together with the atoms to which they are attached, form an unsubstituted or substituted  cycoalkyl. 19. The compound of any one of embodiments 1-18, wherein is preferably more preferably 20. The compound of any one of embodiments 1-19, wherein ring C is unsubstituted or  substituted 4-member to 6-member heterocyclyl containing one or more heteroatoms selected from N or O; preferably unsubstituted or substituted 5-member to 6-member heterocyclyl containing one oxygen atom. 21. The compound of any one of embodiments 1-20, wherein n is 0. 22. The compound of any one of embodiments 1-21, wherein ring C is unsubstituted or  substituted tetrahydro-2H-pyran-yl. 23. The compound of any one of embodiments 1-22, wherein the compound of formula (I) is a  compound of formula (IIa) : 24. The compound of embodiment 23, wherein the compound of formula (IIa) is a compound of  formula (IIIa-1) : 25. The compound of embodiment 23, wherein the compound of formula (IIa) is a compound of  formula (IIIa) : 26. The compound of embodiment 25, wherein compound of formula (IIIa) is a compound of  formula (IVa) : 27. The compound of any one of embodiments 1-26, wherein ring B is unsubstituted or  substituted cyclopropyl, unsubstituted or substituted pyrrolidinyl, unsubstituted or substituted piperidinyl, unsubstituted or substituted piperazinyl. 28. The compound of any one of embodiments 1-27, wherein ring B is cyclopropyl optionally  substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, halogen, or unsubstituted or substituted alkyl. 29. The compound of any one of embodiments 1-28, wherein ring B is cyclopropyl optionally  substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, F, (dimethylamino) methyl, morpholinomethyl, (2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) methyl, (Z) - (3- (fluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (E) - (3- (fluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (3- (difluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (4-fluoropiperidin-1-yl) methyl, (4-methoxypiperidin-1-yl) methyl, (4-cyanopiperidin-1-yl) methyl, (4- (fluoromethylene) piperidin-1-yl) methyl, or (4- (difluoromethylene) piperidin-1-yl) methyl. 30. The compound of any one of embodiments 1-29, wherein is  preferably  31. The compound of any one of embodiments 1-27, wherein ring B is pyrrolidinyl optionally  substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, deuterium, halogen, unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted alkoxy, or one pair of substituents, together with the atom (s) to which they are attached, form unsubstituted or substituted alkenyl or unsubstituted or substituted cycloalkyl; 32. The compound of any one of embodiments 1-27 and 31, wherein ring B is 1- methylpyrrolidin-2-yl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is,  F, or methoxy. 33. The compound of any one of embodiments 1-27 and 31-32, wherein is  preferably 34. The compound of any one of embodiments 1-27, wherein ring B is piperidinyl optionally  substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, deuterium, halogen, -CN, unsubstituted or substituted alkyl, or unsubstituted or substituted alkoxy, or one pair of substituents, together with the atom to which they are attached, form unsubstituted or substituted alkenyl. 35. The compound of any one of embodiments 1-27 and 34, wherein ring B is 1-methylpiperidin- 3-yl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, deuterium, F, -CN, methyl or methoxy. 36. The compound of any one of embodiments 1-27 and 34-35, wherein ring B is 1, 3- dimethylpiperidin-3-yl optionally substituted with one or more substituents , wherein the substitutent is, independently, F, -CN, methyl or methoxy. 37. The compound of any one of embodiments 1-27 and 34, wherein ring B is piperidinyl  optionally substituted with one or more substituents, wherein one pair of substituents, together with the atom to which they are attached, form ethenyl that is optionally substituted with one or more F. 38. The compound of any one of embodiments 1-27 and 34, wherein is  39. The compound of any one of embodiments 1-27, wherein ring B is piperazinyl optionally  substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, deuterium, unsubstituted or substituted alkyl; preferably 1, 4-bis (methyl-d3) piperazin-2-yl, 1, 4-dimethylpiperazin-2-yl, or 1, 2, 4-trimethylpiperazin-2-yl. 40. The compound of any one of embodiments 1-27 and 39, wherein is  41. The compound of any one of embodiments 1-27, wherein ring B is unsubstituted or  substituted bicyclic heterocyclyl, wherein at least one of fusion atoms of said bicyclic heterocyclyl is N. 42. The compound of any one of embodiments 1-27 and 41, wherein ring B is unsubstituted or  substituted octahydroindolizin-6-yl, unsubstituted or substituted tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl, or unsubstituted or substituted 2, 3, 5, 7a-tetrahydro-1H-pyrrolizinyl; preferably unsubstituted or substituted 6-methyloctahydroindolizin-6-yl, unsubstituted or substituted (2R, 7aR) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl, or unsubstituted or substituted 2, 3, 5, 7a-tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a-yl. 43. The compound of any one of embodiments 1-27, and 41-42, wherein is preferably  44. The compound of any one of embodiments 1-20, wherein n is 1. 45. The compound of any one of embodiments 1-20 and 44, wherein ring C is unsubstituted or  substituted tetrahydrofuran-yl. 46. The compound of any one of embodiments 1-20 and 44-45, wherein the compound of  formula (I) is a compound of formula (IIb) : 47. The compound of embodiment 46, wherein the compound of formula (IIb) is a compound of  formula (IIIb-1) : 48. The compound of embodiment 46, wherein the compound of formula (IIb) is a compound of  formula (IIIb) : 49. The compound of embodiment 48, wherein compound of formula (IIIb) is a compound of  formula (IVb) : 50. The compound of any one of embodiments 1-20 and 44-49, wherein ring B is unsubstituted  or substituted cyclopropyl, unsubstituted or substituted pyrrolidinyl, unsubstituted or substituted piperidinyl, unsubstituted or substituted piperazinyl. 51. The compound of any one of embodiments 1-20 and 44-50, wherein ring B is cyclopropyl  optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, halogen, or unsubstituted or substituted alkyl; 52. The compound of any one of embodiments 1-20 and 44-51, wherein ring B is cyclopropyl  optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, F, (dimethylamino) methyl, morpholinomethyl, (2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) methyl, (Z) - (3- (fluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (E) - (3- (fluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (3- (difluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (4-fluoropiperidin-1-yl) methyl, (4-methoxypiperidin-1-yl) methyl, (4-cyanopiperidin-1-yl) methyl, (4- (fluoromethylene) piperidin-1-yl) methyl, or (4- (difluoromethylene) piperidin-1-yl) methyl. 53. The compound of any one of embodiments 1-20 and 44-52, wherein is  preferably  54. The compound of any one of embodiments 1-20 and 44-50, wherein ring B is pyrrolidinyl  optionally substituted with one or more substituents, wherein the substituent is, independently, deuterium, halogen, unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted alkoxy, or one pair of substituents, together with the atom (s) to which they are attached, form unsubstituted or substituted alkenyl or unsubstituted or substituted cycloalkyl. 55. The compound of any one of embodiments 1-20, 44-50 and 54, wherein ring B is 1- methylpyrrolidin-2-yl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substituent is, independently, F, or methoxy. 56. The compound of any one of embodiments 1-20, 44-50 and 54-55, wherein  is preferably 57. The compound of any one of embodiments 1-20 and 44-50, wherein ring B is piperidinyl  optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, deuterium,  halogen, -CN, unsubstituted or substituted alkyl, or unsubstituted or substituted alkoxy, or one pair of substituents, together with the atom to which they are attached, form unsubstituted or substituted alkenyl. 58. The compound of any one of embodiments 1-20, 44-50 and 57, wherein ring B is 1- methylpiperidin-3-yl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, deuterium, F, -CN, methyl or methoxy; 59. The compound of any one of embodiments 1-20, 44-50 and 57-58, wherein ring B is 1, 3- dimethylpiperidin-3-yl optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, F, -CN, methyl or methoxy. 60. The compound of any one of embodiments 1-20, 44-50 and 57, wherein ring B is piperidinyl  optionally substituted with one or more substituents, wherein one pair of substituents, together with the atom to which they are attached, form ethenyl that is optionally substituted with one or more F. 61. The compound of any one of embodiments 1-20, 44-50 and 57, wherein is  62. The compound of any one of embodiments 1-20 and 44-50, wherein ring B is piperazinyl  optionally substituted with one or more substituents, wherein the substitutent is, independently, unsubstituted or substituted alkyl; preferably 1, 4-dimethylpiperazin-2-yl, 1, 4-bis (methyl-d3) piperazin-2-yl, or 1, 2, 4-trimethylpiperazin-2-yl. 63. The compound of any one of embodiments 1-20, 44-50 and 62, wherein is  64. The compound of any one of embodiments 1-20 and 44-50, wherein ring B is unsubstituted  or substituted bicyclic heterocyclyl; and at least one of fusion atoms of said bicyclic heterocyclyl is N. 65. The compound of any one of embodiments 1-20, 44-50 and 64, wherein ring B is  unsubstituted or substituted octahydroindolizin-6-yl, unsubstituted or substituted tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl, or unsubstituted or substituted 2, 3, 5, 7a-tetrahydro-1H-pyrrolizinyl; preferably unsubstituted or substituted 6-methyloctahydroindolizin-6-yl, unsubstituted or substituted (2R, 7aR) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl, or unsubstituted or substituted 2, 3, 5, 7a-tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a-yl. 66. The compound of any one of embodiments 1-20, 44-50 and 64-65, wherein is preferably 67. The compound of embodiment 23, the compound of formula (IIa) is a compound of  following subgenus: wherein each of Ra, Rb and Rc is, independently, H, halogen, CN, unsubstituted or substituted  alkyl, or unsubstituted or substituted alkoxy; optionally, one pair of Rb, together with the atom to which they are attached to, form  unsubstituted or substituted alkenyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl; or one pair of Rc, together with the atom to which they are attached to, form unsubstituted or  substituted alkenyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl; each of r and t is, independently, 0, 1, 2, 3, 4, or 5. 68. The compound of embodiment 48, the compound of formula (IIb) is a compound of  following subgenus: wherein each of Ra, Rb and Rc is, independently, H, halogen, CN, unsubstituted or substituted  alkyl, or unsubstituted or substituted alkoxy; optionally, one pair of Rb, together with the atom to which they are attached to, form  unsubstituted or substituted alkenyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl; or one pair of Rc, together with the atom to which they are attached to, form unsubstituted or  substituted alkenyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl; each of r and t is, independently, 0, 1, 2, 3, 4, or 5. 69. The compound of any one of embodiments 67-68, wherein Ra is alkyl optionally substituted  with unsubstituted or substituted amino, or unsubstituted or substituted heterocyclyl. 70. The compound of any one of embodiments 67-69, wherein Ra is alkyl optionally substituted  with dimethylamino, morphinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl, 2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl, (Z) -3- (fluoromethylene) pyrrolidin-1-yl, (E) -3- (fluoromethylene) pyrrolidin-1-yl, 3- (difluoromethylene) pyrrolidin-1-yl, 4-fluoropiperidin-1-yl, 4-methoxypiperidin-1-yl, 4-cyanopiperidin-1-yl, 4- (fluoromethylene) piperidin-1-yl, or 4- (difluoromethylene) piperidin-1-yl. In one embodiment, Ra is (dimethylamino) methyl, morphinomethyl, (3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) methyl, (2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) methyl, (Z) - (3- (fluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (E) - (3- (fluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (3- (difluoromethylene) pyrrolidin-1-yl) methyl, (4-fluoropiperidin-1-yl) methyl, (4-methoxypiperidin-1-yl) methyl, (4-cyanopiperidin-1-yl) methyl, (4- (fluoromethylene) piperidin-1-yl) methyl, or (4- (difluoromethylene) piperidin-1-yl) methyl. 71. The compound of any one of embodiments 67-70, wherein each of Rb and Rc is H, halogen,  CN, unsubstituted or substituted alkyl or unsubstituted or substituted alkoxy. In 72. The compound of any one of embodiments 67-71, wherein each of Rb and Rc is,  independently, H, F, CN, methoxy, methyl, trifluoromethoxy, or (3, 3, 3-trifluoro-2-methyl-2- (trifluoromethyl) propoxy) methyl. 73. The compound of any one of embodiments 67-72, wherein each  Rb is, independently, F,  methyl, or methoxy; preferably F, CN, methyl, or methoxy. 74. The compound of any one of embodiments 1-73, wherein the compound is selected from  Table 2. 75. A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of embodiments 1-54, or a  pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, atropisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or vehicle. 76. A method for inhibiting the activity of KRAS mutant protein or KRAS amplification in a cell,  comprising contacting said cell with a compound of any one of embodiments 1-74, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, or atropisomer thereof, or the pharmaceutical composition of embodiment 75, optionally wherein the KRAS mutant protein is KRAS G12D mutant protein and / or KRAS G12V mutant protein. 77. A method for treatment or prevention of cancer, the method comprising administering to a  subject in need thereof a compound of any one of embodiments 1-74, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, or atropisomer thereof, or the pharmaceutical composition of embodiment 75, optionally wherein the cancer is mediated by KRAS mutation or KRAS amplification; preferably KRAS G12D and / or KRAS G12V mutation.

[0183] The present embodiments can be understood more fully by reference to the detailed description and examples, which are intended to exemplify non-limiting embodiments. METHODS FOR MAKING COMPOUNDS

[0184] The Compounds can be made using conventional organic syntheses and commercially available starting materials. By way of example and not limitation, Compounds of formula (I) can be prepared as outlined in Schemes 1-3 shown below as well as in the examples set forth herein. It should be noted that one skilled in the art would know how to modify the procedures set forth in the illustrative schemes and examples to arrive at the desired products. Common protecting groups may be used to prevent certain functional groups from undergoing undesired reaction. Examplary protecting groups are described in “Protective Groups in Organic Synthesis” , 4th Edition, P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007, and references cited therein.

[0185] Scheme 1

[0186] As shown in Scheme 1, in some embodiments, provided herein are methods for preparing the compounds defined as formula (I) . Halogen substituted compound 1-1 (X2 and X4 are halogen, X1 is OH or Cl, and X3 could be methylthiolyl) is converted into compound 1-2 under substitution conditions (e.g., HATU, DIEA, if X1 is OH; DIEA, DCM is X1 is Cl) ; then compound 1-2 is converted to compound 1-3 under substitution conditions (e.g., NaH, THF; or NaHMDS, THF) ; then compound 1-3 is converted to compound 1-4 under oxidation conditions (Sodium periodate oxidation catalyzed by Ruthenium (III) chloride or m-CPBA oxidation if LG is methyl sulfonyl or methyl sulfinyl) ; then compound 1-4 is converted to compound 1-5 via substitution or coupling reactions (e.g., NaH, THF; or LiHMDS, THF) ; compound 1-5 further undergoes metal catalyzed cross-coupling reaction such as Suzuki, Negishi, or Stille coupling (e.g. Pd (dtbpf) Cl2 or Pd (PPh3) 4, K3PO4, 1, 4-dioxane, water for Suzuki coupling) to obtain compound 1-6, wherein M can be boronic acid, boronic ester, a metal (such as Zn) , tributyltin, etc. ; finally, protecting groups containing compound 1-6 is then deprotected (e.g., TFA and DCM to deprotect Boc group when PG1 and PG2 contains Boc group, CsF and DMF to deprotect TIPS group when PG1 and PG2 contains TIPS group) to yield the compound defined as formula (I) .

[0187] Scheme 2

[0188] As shown in Scheme 2, in some embodiments, provided herein are methods for preparing the compounds defined as formula (I) . Halogen substituted compound 2-1 (X2 and X4 are halogen, X1 is OH or Cl, and X3 could be methylthiolyl) is converted into compound 2-2 under substitution conditions (e.g., NaH, THF) ; then compound 2-2 is converted to compound 2-3 under substitution conditions (e.g., HATU, DIEA, if X1 is OH; DIEA, DCM is X1 is Cl) ; then compound 2-3 is converted to compound 2-4 under oxidation conditions (Sodium periodate oxidation catalyzed by Ruthenium (III) chloride or m-CPBA oxidation if LG is methyl sulfonyl or methyl sulfinyl) ; then compound 2-4 is converted to compound 2-5 via substitution or coupling reactions (e.g., NaH, THF; or LiHMDS, THF) ; compound 2-5 further undergoes metal catalyzed cross-coupling reaction such as Suzuki, Negishi, or Stille coupling (e.g. Pd (dtbpf) Cl2 or Pd (PPh3) 4, K3PO4, 1, 4-dioxane, water for Suzuki coupling) to obtain compound 2-6, wherein M can be boronic acid, boronic ester, a metal (such as Zn) , tributyltin, etc. ; finally, protecting groups containing compound 2-6 is then deprotected (e.g., TFA and DCM to deprotect Boc group when PG1 and PG2 contains Boc group, CsF and DMF to deprotect TIPS group when PG1 and PG2 contains TIPS group) to yield the compound defined as formula (I) .

[0189] Scheme 3

[0190] As shown in Scheme 3, in some embodiments, provided herein are methods for preparing the compounds defined as formula (I) . Halogen substituted compound 3-1 (X2 and X4 are halogen, X1 is OH or Cl, and X3 could be methylthiolyl) is converted into compound 3-2 under substitution conditions (e.g., NaH, THF) ; then compound 3-2 is converted to compound 3-3 under substitution conditions (e.g., HATU or BOPCl, DIEA, if X1 is OH; DIEA, DCM is X1 is Cl) ; then compound 3-3 is converted to compound 3-4 under substitution conditions (e.g. NaH and MeI, if R6 is Me) ; then compound 3-4 is converted to compound 3-5 under oxidation conditions (Sodium periodate oxidation catalyzed by Ruthenium (III) chloride or m-CPBA oxidation if LG is methyl sulfonyl or methyl sulfinyl) ; then compound 3-5 is converted to compound 3-6 via substitution or coupling reactions (e.g., NaH, THF; or LiHMDS, THF) ; compound 3-6 further undergoes metal catalyzed cross-coupling reaction such as Suzuki, Negishi, or Stille coupling (e.g. Pd (dtbpf) Cl2 or Pd (PPh3) 4, K3PO4, 1, 4-dioxane, water for Suzuki coupling) to obtain compound 3-7, wherein M can be boronic acid, boronic ester, a metal (such as Zn) , tributyltin, etc. ; finally, protecting groups containing compound 3-7 is then deprotected (e.g., TFA and DCM to deprotect Boc group when PG1 and PG2 contains Boc group, CsF and DMF to deprotect TIPS group when PG1 and PG2 contains TIPS group) to yield the compound defined as formula (I) .

[0191] Scheme 4

[0192] As shown in Scheme 4, in some embodiments, provided herein are methods for preparing the compounds defined as formula (I) . Halogen substituted compound 4-1 (X2 and X4 are halogen, X1 is OH or Cl, and X3 could be methylthiolyl) is converted into compound 4-2 under substitution conditions (e.g., HATU, DIEA, if X1 is OH; DIEA, DCM is X1 is Cl) ; then compound 4-2 is converted to compound 4-3 under substitution conditions (e.g., NaH, THF; or NaHMDS, THF) ; then compound 4-3 further undergoes metal catalyzed cross-coupling reaction such as Suzuki, Negishi, or Stille coupling (e.g. Pd (dtbpf) Cl2 or Pd (PPh3) 4, K3PO4, 1, 4-dioxane, water for Suzuki coupling) to obtain compound 4-4, wherein M can be boronic acid, boronic ester, a metal (such as Zn) , tributyltin, etc. ; then compound 4-4 was converted to compound 4-5 under oxidation conditions (Sodium periodate oxidation catalyzed by Ruthenium (III) chloride or m-CPBA oxidation if LG is methyl sulfonyl or methyl sulfinyl) ; then compound 4-5 is converted to compound 4-6 via substitution or coupling reactions (e.g., NaH, THF; or LiHMDS, THF) ; finally, protecting groups containing compound 4-6 is then deprotected (e.g., TFA and DCM to deprotect Boc group when PG1 and PG2 contains Boc group, CsF and DMF to deprotect TIPS group when PG1 and PG2 contains TIPS group) to yield the compound defined as formula (I) .

[0193] The present embodiments can be understood more fully by reference to the detailed description and examples, which are intended to exemplify non-limiting embodiments. EXAMPLES

[0194] The examples below are intended to be purely exemplary and should not be considered to be limiting in any way. Unless otherwise specified, the experimental methods in the Examples described below are conventional methods. Unless otherwise specified, the reagents and materials are all commercially available. All solvents and chemicals employed are of analytical grade or chemical purity. Solvents are all redistilled before use. Anhydrous solvents are all prepared according to standard methods or reference methods. Silica gel (100-200 meshes) for column chromatography and silica gel (GF254) for thin-layer chromatography (TLC) are commercially available from Tsingdao Haiyang Chemical Co., Ltd. or Yantai Chemical Co., Ltd. of China; all were eluted with petroleum ether (60-90℃)  / ethyl acetate (v / v) , and visualized by iodine or the solution of molybdphosphoric acid in ethanol unless otherwise specified. All extraction solvents, unless otherwise specified, were dried over anhydrous Na2SO4.

[0195] Unless otherwise indicated, the reactions set forth below were performed under a positive pressure of nitrogen or argon or with a drying tube in anhydrous solvents; the reaction flasks were fitted with rubber septa for the introduction of substrates and reagents via syringe; and glassware was oven dried and  / or heat dried.

[0196] Unless otherwise indicated, column chromatography purification was conducted on a Biotage system (Manufacturer: Dyax Corporation) having a silica gel column or on a silica SepPak cartridge (Waters) , or was conducted on a Teledyne Isco Combiflash purification system using prepacked silica gel cartridges.

[0197] 1H NMR spectra were recorded on a Varian instrument operating at 400 MHz or 500 MHz with TMS (tetramethylsilane) as the internal standard. 1H-NMR spectra were obtained using CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, D2O, d6-DMSO, d6-acetone or (CD3) 2CO as solvent and tetramethylsilane (0.00 ppm) or residual solvent (CDCl3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm; d6-acetone: 2.05; (CD3) 2CO: 2.05) as the reference standard. When peak multiplicities are reported, the following abbreviations are used: s (singlet) , d (doublet) , t (triplet) , q (quartet) , qn (quintuplet) , sx (sextuplet) , m (multiplet) , br (broadened) , dd (doublet of doublets) , dt (doublet of triplets) . Coupling constants, when given, are reported in Hertz (Hz) .

[0198] LC / MS data was recorded by using Agilent1100, 1200 High Performance Liquid Chromatography-Ion Trap Mass Spectrometer (LC-MSD Trap) equipped with a diode array detector (DAD) detected at 214 nm and 254 nm, and an ion trap (ESI source) . All compound names except the reagents were generated by 19.1.

[0199] In the following examples, the following abbreviations are used: 4AMS  4 Angstrom molecular sieves AcOH                    Acetic acid Aq.                      Aqueous BINAP                   2, 2’ -bis (diphenylphosphino) -1, 1’ -binaphthalene Brine                     Saturated aqueous sodium chloride solution Bn                       Benzyl BnBr                    Benzyl Bromide Boc                     Tert-butoxycarbonyl BOP                    Benzotriazol-l-yl-oxy-tris- (dimethylamino) phosphonium hexa- fluorophosphate CH2Cl2 or DCM          Dichloromethane CAN                    Cerium (IV) ammonium nitrate (cericammonium                         nitrate) Cs2CO3                  Cesium carbonate DAST                   Diethylaminosulfur trifluoride DCM                   Dichloromethane DMF                    N, N-Dimethylformamide Dppf                    1, 1’ -bis (diphenylphosphino) ferrocene DBU                    1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene DHP                    3, 4-Dihydro-2H-pyran DIEA or DIPEA          N, N-diisopropylethylamine DMAP                  4-N, N-dimethylaminopyridine DMB                    (2, 4-dimethoxyphenyl) methanamine Dess–Martin / DMP        Dess–Martin Periodinane DMF                    N, N-dimethylformamide DMF-DMA              N, N-Dimethylformamide dimethyl acetal purum DMSO                  Dimethyl sulfoxide DMEDA                Dimethyl Ethylene Diamine EDCI                    1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride EtOAc or EA             Ethyl acetate EtOH                   Ethanol Et3SiH                  Triethyl silhydride Et2O or ether             Diethyl ether g                       Grams h or hr                   Hour HATU                   O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium                    hexafluorophosphate Hex                     Hexane HCl                     Hydrochloric acid HMDS                  Hexamethyldisilazane HOBT                   1-Hydroxybenzotriazole HPLC                   High-performance liquid chromatography IBX                     2-Iodylbenzoic acid i-PrOH                  Isopropyl alcohol LCMS                   Liquid chromatography-mass spectrometry LDA                    Lithium diisopropylamide LiHMDS                Lithium Bis (trimethylsilyl) amide K2OsO4·H2O             Potassium osmate (VI) dihydrate K3PO4                   Tripotassium phosphate mg                      Milligrams mL                      Milliliters mmol                    Millimole MeCN / ACN             Acetonitrile MeOH                   Methanol Min                     Minutes ms or MS                Mass spectrum m-CPBA                2-chloranylbenzenecarboperoxoic acid MOM                   Methoxymethyl MPLC                   Medium Pressure Liquid Chromatography Na2SO4                  Sodium sulfate NaBH (OAc) 3 / STAB       Sodium triacetyl borohydride NaH                    Sodium hydride NaHMDS                Sodium bis (trimethylsilyl) amide NaIO4                   Sodium periodate NBS                    N-Bromosuccinimide NCS                    N-Chlorosuccinimide NH4Cl                   Ammonium chloride NMO                    4-Methylmorpholine N-oxide NMP                    N-Methyl Pyrrolidone PD                      Pharmacodynamic (s) PE                      petroleum ether PK                      Pharmacokinetic (s) PMB                    (4-methoxyphenyl) methanamine POCl3                   phosphorous oxychloride PyBOP                  Benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium                     hexafluorophosphate PddppfCl2                [1, 1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) Pd (dtbpf) Cl2              [1, 1′-Bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) Pd2 (dba) 3                Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium Pd (PPh3) 4 Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) Prep                      Preparative PTSA                     4-Methylbenzenesulfonic acid Rt or rt                    Room temperature RuCl3                     Ruthenium (III) chloride RuPhos                   2-Dicyclohexylphosphino-2′, 6′-diisopropoxybiphenyl sat.                      Saturated SEMCl                   (2- (Chloromethoxy) ethyl) trimethylsilane TBSCl                    tert-Butyldimethylsilyl chloride TEA / Et3N                triethylamine t-BuOK                   Potassium tert-butoxide t-BuONa                  Sodium tert-butoxide T3P                       n-Propylphosphonic cyclic anhydride TIPS                      Triisopropylsilyl TMSCN                  Trimethylsilyl cyanide TFA                      Trifluoroacetic acid TFAA                    Trifluoroacetic anhydride THF                      Tetrahydrofuran TLC                      thin layer chromatography tBuXPhospd-G3           Methanesulfonato (2-di-t-butylphosphino-2', 4', 6'-tri-i-propyl-1, 1'-                           biphenyl) (2'-amino-1, 1'-biphenyl-2-yl) palladium (II) tBuXPhos                 2-Di-tert-butylphosphino-2', 4', 6'-triisopropylbiphenyl UHP                      Urea hydrogen peroxide μL                        Microliters XantPhos                 4, 5-Bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene Xphos                    2-Dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropylbiphenyl 4CzIPN                   (4r, 6r) -2, 4, 5, 6-tetra (9H-carbazol-9-yl) isophthalonitrile

[0200] EXAMPLES

[0201] Example 1: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0202] Step 1: 4, 5, 7-trichloro-8-fluoro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidine

[0203] To a solution of 5, 7-dichloro-8-fluoro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-ol (40 g, 142.9 mmol) in MeCN (600 mL) was added DIEA (27.6 g, 214.3 mmol) and POCl3 (28.4 g, 185.7 mmol) , the resulting mixture was stirred for 2 hrs at 80 ℃. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and directly used in the next step without further purification.

[0204] Step 2: (3R, 4S) -4- ( (5, 7-dichloro-8-fluoro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) (methyl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol

[0205] To a stirred solution of 4, 5, 7-trichloro-8-fluoro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidine (142.9 mmol crude) in DCM (1500 mL) was added DIEA (60.8 g, 471.4 mmol) and (3R, 4S) -4- (methylamino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol hydrochloride (26.3 g, 157.2 mmol) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for 30 min at 0 ℃. The reaction mixture was washed with water (1.5 L *2) and brine (1 L *2) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the organic phase was concentrated and used next step. MS (ESI, m / e) [M+H] + 393.2.

[0206] Step 3: (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylthio) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene

[0207] To a stirred the solution of (3R, 4S) -4- ( (5, 7-dichloro-8-fluoro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) (methyl) amino) tetrahydro-2H-pyran-3-ol (187.9 mmol) in THF (1 L) was added LiHMDS (206 mL, 206 mmol, 1 M) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction was quenched with NH4Cl aq (10 mL) , then concentrated half THF and filter the mixture to obtain filter cake which was washed with 100 mL PE / EtOAc (3 / 1) and water (100 mL) . Solid was dried to get the desired product (37.35 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 357.2.

[0208] Step 4: (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene

[0209] To a solution of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylthio) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (100 mg, 0.28 mmol) in DCM (10 mL) was added m-CPBA (48 mg, 0.28 mmol) at rt., the mixture was stirred at rt. for 1 h as solution 1. Meanwhile, to a solution of (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methanol (144 mg, 0.84 mmol) in 15 mL THF was added LiHMDS (1 N in THF, 0.5 mL, 0.5 mmol) at room temperature and it was stirred at room temperature for 1 hour as the solution 2. Then the solution 2 was added to solution 1 at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion, the reaction mixture was evaporated. The residue was purified by chromatography column on silica (DCM: MeOH= 10 : 1) to give the title product (72 mg crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 480.2.

[0210] Step 5: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0211] To a solution of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (72 mg, 0.15 mmol) in dioxane / H2O (15 / 3 mL) was added 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (98 mg, 0.3 mmol) , NaHCO3 (50 mg, 0.6 mmol) and Pd (dtbpf) Cl2 (55 mg, 0.075 mmol) at room temperature, the mixture was stirred at 95 ℃ for 3 hours. The resulting cooled mixture was concentrated and purified by column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to give a residue, which was further purified by Prep-HPLC to give the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.87 (s, 1H) , 6.55 -6.40 (m, 1H) , 4.48 -4.36 (m, 3H) , 4.29 -4.21 (m, 1H) , 4.09 –3.96 (m, 2H) , 3.70 -3.6 (m, 4H) , 3.5 -3.45 (m, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 2.61 –2.43 (m, 7H) , 1.80 -1.60 (m, 1H) , 0.74 -0.68 (m, 2H) , 0.54 -0.48 (m, 2H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 639.2.

[0212] Example 2: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) -2, 2-difluorocyclopropyl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0213] Step 1: (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene

[0214] To a stirred solution of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylthio) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (37.35 g, 104.9 mmol) in THF (800 mL) and H2O (200 mL) was added RuCl3 (2.17 g, 10.49 mmol) . Then to the above mixture was added NaIO4 (64.36 g, 314.8 mmol) in portions at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The resulting mixture was diluted with water (800 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 1 L) . The combined organic layers were washed with brine (1 L) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, organic phase was concentrated to give the title product (41.3 g) . 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.43 -4.40 (m, 1H) , 4.25 -4.20 (m, 1H) , 4.10 -4.07 (m, 1H) , 4.05 –3.98 (m, 1H) , 3.56 –3.45 (m, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 3.41 (s, 3H) , 2.61 –2.43 (m, 1H) , 1.84 -1.76 (m, 1H) . MS (ESI, m / e) [M+H] +=389.1.

[0215] Step 2: 1- (1- ( ( ( (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-2-yl) oxy) methyl) -2, 2-difluorocyclopropyl) -N, N-dimethylmethanamine

[0216] To a stirred solution of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (40 mg, 0.10 mmol) was added (1- ( (dimethylamino) methyl) -2, 2-difluorocyclopropyl) methanol (80 mg, 0.48 mmol) in THF (5 mL) and LiHMDS (0.5 mL, 0.50 mmol, 1 M in THF) dropwise at 0 ℃, and the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 20 min. The reaction was quenched by H2O and concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-TLC to give the title compound (10 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 474.5.

[0217] Step 3: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) -2, 2-difluorocyclopropyl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0218] To a solution of 1- (1- ( ( ( (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-2-yl) oxy) methyl) -2, 2-difluorocyclopropyl) -N, N-dimethylmethanamine (10 mg, 0.02 mmol) in 1, 4-dioxane (2.5 mL) and water (0.5 mL) was added 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (12 mg 0.04 mmol) , 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride (7 mg, 0.01 mmol) and sodium bicarbonate (6 mg, 0.08 mmol) , and it was stirred at 95 ℃ for 2 hrs. Then it was cooled to room temperature. Then it was diluted with DCM and water and the organic layer was combined, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by Prep-TLC, then it was purified by Prep-HPLC to give the title compound. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.88 (s, 1H) , 6.51-6.39 (m, 1H) , 4.66-4.54 (m, 2H) , 4.42-4.20 (m, 2H) , 4.12-3.95 (m, 2H) , 3.53-3.41 (m, 2H) , 3.40 -3.32 (m, 3H) , 3.00-2.93 (m, 1H) , 2.64-2.50 (m, 2H) , 2.38 (s, 6H) , 1.77-1.67 (m, 2H) , 1.49-1.41 (m, 1H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 633.4.

[0219] Example 3: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- ( (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0220] Step 1: (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- ( (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene

[0221] To a stirred solution of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (39 mg, 0.10 mmol) and (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethan-1-ol (26 mg, 0.20 mmol) in THF (2.0 mL) was added LiHMDS (0.2 mL, 0.20 mmol, 1 M in THF) dropwise at 0 ℃, the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 20 min. The reaction was quenched with Sat. aq NH4Cl, then extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to afford the product (35 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] +438.3.

[0222] Step 2: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- ( (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0223] To a mixture of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- ( (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (35 mg, 0.08 mmol) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (51 mg, 0.16 mmol) , Pd (PPh3) 4 (23 mg, 0.02 mmol) and K3PO4 (51 mg, 0.16 mmol) was added dioxane (5.0 mL) and H2O (1.0 mL) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 5: 1) to give a residue, which was further purified by prep-HPLC to give the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.01 –6.78 (m, 1H) , 6.62 –6.31 (m, 1H) , 5.44 –5.30 (m, 1H) , 4.45 –4.32 (m, 1H) , 4.31 –4.18 (m, 1H) , 4.14 –4.02 (m, 1H) , 4.02 -3.79 (m, 1H) , 3.56 –3.42 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.28 –3.20 (m, 1H) , 3.14 –2.90 (m, 1H) , 2.81 –2.59 (m, 4H) , 2.58 –2.45 (m, 1H) , 2.23 –2.07 (m, 1H) , 2.00 –1.77 (m, 3H) , 1.77 –1.62 (m, 1H) , 1.50 -1.38 (m, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 597.4.

[0224] Example 4: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-2- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0225] Step 1: tert-butyl (2S, 4R) -4-methoxy-2- (methoxy (methyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0226] (2S, 4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid (1 g , 4.08 mmol, 1 equiv) and CDI (0.99 g , 6.12 mmol, 1.5 equiv) are dissolved in DCM (10 ml) and stirred for 1 hour at rt. After complete activation, N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (0.60 g , 6.12 mmol, 1.5 equiv) is added and the reaction is stirred again for 16 h at rt. When complete, water (20 ml) and DCM (20 ml) are added and the phases separated , the water phase is extracted with DCM (2 x 30 ml) . The combined organic phases are whashed with brine and concentrated under reduce pressure. The reside is purified by flash column silica (PE: EtOAc =1 : 6) to give the title product (1.1 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 289.2.

[0227] Step 2: tert-butyl (2S, 4R) -2-acetyl-4-methoxypyrrolidine-1-carboxylate

[0228] tert-butyl (2S, 4R) -4-methoxy-2- (methoxy (methyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylate (1.1 g , 3.8 mmol, 1 equiv) is dissolved in THF (20 ml) and cooled to -10℃. Bromo (methyl) magnesium (3 M in THF, 6.4 mm, 19.1 mmol, 5 equiv) is added and stirred for 2 hrs at -10 ℃ and quenched by addition of brine. The resultion mixture is extracted with DCM (3 x 30 ml) . The combined organic phases are dried with Na2SO4 and concentrated under reduce pressure to afford product (0.9 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] +244.

[0229] Step 3: 1- ( (2S, 4R) -4-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethan-1-ol

[0230] tert-butyl (2S, 4R) -2-acetyl-4-methoxypyrrolidine-1-carboxylate (0.3 g , 1.2 mmol) is dissolved in THF (10 ml) . LAH (0.23 g, 6.17 mmol, 5 equiv) is added slowly at 0 ℃. Reaction is stirred at 65 ℃ for 3h. After complete conversion, the reaction is cooled to rt, sodium sulfate decahydrate is added and the solid was filtered off and washed with THF. The combined organic phases are concentrated under reduce pressure to afford product (0.12 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 160.3.

[0231] Step 4: (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene

[0232] To a solution of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (80 mg, 0.21 mmol, 1 equiv) and 1- ( (2S, 4R) -4-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethan-1-ol (36 mg, 0.23 mmol, 1.1 equiv) in THF (5 mL) was added LiHMDS (1N in THF, 0.3 mL, 1.5 equiv) at rt, the mixture was stirred at rt. for 1 h at room temperature. After completion, the reaction mixture was evaporated. The residue was purified by column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the title product (40 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 468.2.

[0233] Step 5: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-2- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0234] To a solution of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (40 mg, 0.085 mmol) in dioxane / H2O (10 / 2 mL) was added 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (68.8 mg, 0.21 mmol, 2.5 equiv) , NaHCO3 (22 mg, 0.26 mmol, 3 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (12 mg, 0.017 mmol, 0.2 equiv) at room temperature, the mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hours. The resulting cooled mixture was concentrated and purified by column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to give a residue, which was further purified by Prep-HPLC to give the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.95 –6.81 (m, 1H) , 6.58 –6.35 (m, 1H) , 5.69 –5.28 (m, 1H) , 4.48 –4.21 (m, 2H) , 4.13 –3.88 (m, 3H) , 3.51 –3.37 (m, 3H) , 3.35 –3.31 (m, 6H) , 3.18 –2.83 (m, 1H) , 2.70 –2.42 (m, 5H) , 2.33 –1.64 (m, 3H) , 1.49 –1.32 (m, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 627.1.

[0235] Example 5: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-2- (1- ( (2R, 3S) -3-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0236] Step 1: tert-butyl (2S, 3S) -3-methoxy-2- (methoxy (methyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0237] (2S, 3S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid (490 mg, 2 mmol, 1 equiv. ) and CDI (486 mg, 3 mmol, 1.5 equiv. ) are dissolved in DCM (50 ml) and stirred for 1 hour at rt. After complete activation, N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (292 mg, 3 mmol, 1.5 equiv) is added and the reaction is stirred again for 5 hrs at rt. When complete, water (20 ml) and DCM (20 ml) are added and the phases separated, the water phase is extracted with DCM (2 x 30 ml) . The combined organic phases are washed with brine and concentrated under reduce pressure. The reside is purified by flash column silica (DCM: MeOH =50: 1) to give the title product (363 mg crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] +289.2.

[0238] Step 2: tert-butyl (2S, 3S) -2-acetyl-3-methoxypyrrolidine-1-carboxylate

[0239] tert-butyl (2S, 3S) -3-methoxy-2- (methoxy (methyl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylate (363 mg, 1.26 mmol, 1 equiv) is dissolved in THF (35 ml) and cooled to -10 ℃. Bromo (methyl) magnesium (3 M in THF, 1.64 mm, 1.64 mmol, 5 equiv) is added and stirred for 2 hrs at -10 ℃ and quenched by addition of brine. The mixture is extracted with DCM (3 x 30 ml) . The combined organic phases are dried with Na2SO4 and concentrated under reduce pressure to afford product (266 mg crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] +244.2.

[0240] Step 3: 1- ( (2R, 3S) -3-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethan-1-ol

[0241] tert-butyl (2S, 3S) -2-acetyl-3-methoxypyrrolidine-1-carboxylate (250 mg, 1.02 mmol) is dissolved in THF (20 ml) . LAH (116 mg, 3.06 mmol, 5 equiv) is added slowly at 0 ℃. Reaction is stirred at 65 ℃ for 3 hrs. After complete conversion, the reaction is cooled to rt, sodium sulfate decahydrate is added and the solid was filtratred off and washed with THF. The combined organic phases are concentrated under reduce pressure to afford product (152 mg crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 160.2.

[0242] Step 4: (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- (1- ( (2R, 3S) -3-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene

[0243] To a stirred the solution of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (39 mg, 0.10 mmol) and 1- ( (2R, 3S) -3-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethan-1-ol (24 mg, 0.15 mmol) in THF (2.0 mL) was added LiHMDS (0.15 mL, 0.15 mmol, 1 M in THF) dropwise at 0 ℃, the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 20 min. The reaction was quenched with Sat. aq NH4Cl, then extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to afford the product (28 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] +468.3.

[0244] Step 5: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-2- (1- ( (2R, 3S) -3-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0245] To a mixture of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- (1- ( (2R, 3S) -3-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (28 mg, 0.06 mmol) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (38 mg, 0.12 mmol) , Pd (PPh3) 4 (14 mg, 0.01 mmol) and K3PO4 (38 mg, 0.18 mmol) was added dioxane (5.0 mL) and H2O (1.0 mL) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 5: 1) to give a residue, which was further purified by prep-HPLC to give the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.02-6.79 (m, 1H) , 6.61 –6.31 (m, 1H) , 5.66 –5.34 (m, 1H) , 4.48 –4.31 (m, 1H) , 4.31 –4.17 (m, 1H) , 4.14 –3.82 (m, 3H) , 3.56 –3.40 (m, 2H) , 3.40 –3.35 (s, 2H) , 3.35 –3.32 (m, 4H) , 3.30 –3.28 (m, 1H) , 3.12 –2.93 (m, 1H) , 2.62 –2.40 (m, 5H) , 2.06 –1.84 (m, 2H) , 1.80 –1.64 (m, 1H) , 1.62 –1.37 (m, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] +627.4.

[0246] Example 6: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -2- ( (1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0247] Step 1: (7aR, 11aS) -5-chloro-2- ( (1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene

[0248] To a stirred solution of (1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methanol (28.6 mg, 0.2 mmol) in THF (20 mL) was added LiHMDS (0.15 mL, 1.0 M in THF) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for 10 min at this temperature. Then the above mixture was added to the mixture of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (38.8 mg, 0.1 mmol) and 4A MS (100 mg, the 4A MS was previously roasted for 4 hrs in a Muffle oven at 400 ℃) in THF (20 mL) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for another 30 min at 0 ℃. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated to give the title product (38 mg, crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] + =452.2.

[0249] Step 2: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -2- ( (1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0250] To a mixture of (7aR, 11aS) -5-chloro-2- ( (1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (38 mg, 0.084 mmol) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (54 mg, 0.168 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (30 mg, 0.042 mmol) and NaHCO3 (21 mg, 0.252 mmol) was added dioxane (10 mL) and H2O (2 mL) . The reaction mixture was stirred at 95 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to get crude product, which was further purified by reverse phase preparation (water / MeCN = 100: 1 to 20: 1) to give the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.89 -6.87 (m, 1H) , 6.55 -6.40 (m, 1H) , 4.42 -4.34 (m, 3H) , 4.30 –4.22 (m, 1H) , 4.09 –3.97 (m, 2H) , 3.50 -3.46 (m, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 2.86 –2.32 (m, 8H) , 1.83 -1.63 (m, 4H) , 1.42 -1.32 (m, 1H) , 1.14 (s, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 611.3.

[0251] Example 7: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-2- ( (4-methoxy-1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0252] Step 1: 1- (tert-butyl) 3-ethyl 3-methyl-4-oxopiperidine-1, 3-dicarboxylate

[0253] A solution of 1- (tert-butyl) 3-ethyl 4-oxopiperidine-1, 3-dicarboxylate (10 g, 36.9 mmol) , acetone (150 mL) , K2CO3 (10.18 g, 73.8 mmol) , Mel (10.5 g, 73.8 mmol) was stirred for 18 h at rt. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, then was dissolved in DCM and filtered, then was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (9: 1) to afford the title product (7 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] +286.2.

[0254] Step 2: 1- (tert-butyl) 3-ethyl 4-hydroxy-3-methylpiperidine-1, 3-dicarboxylate

[0255] To a solution of 1- (tert-butyl) 3-ethyl 3-methyl-4-oxopiperidine-1, 3-dicarboxylate (7 g, 24.6 mmol) in THF (100 mL) was added NaBH4 (1.86 g, 49.1 mmol) and stirred for 2 h at rt. The mixture was quenched by NH4Cl (a. q) . The resulting solution was extracted with 2 x 100 mL of ethyl acetate and dried over anhydrous Na2SO4. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (4: 1) to afford the title product (2.5 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 288.2.

[0256] Step 3: 1- (tert-butyl) 3-ethyl 4-methoxy-3-methylpiperidine-1, 3-dicarboxylate

[0257] To a solution of 1- (tert-butyl) 3-ethyl 4-hydroxy-3-methylpiperidine-1, 3-dicarboxylate (2.5 g, 8.7 mmol) in DMF (40 mL) was added NaH (0.84 g, 34.8 mmol) and Mel (4.9 g, 34.8 mmol) at 0 ℃, then stirred for 3 hrs at rt. The mixture was quenched by NH4Cl (a. q) . The resulting solution was extracted with 2 x 100 mL of ethyl acetate and dried over anhydrous Na2SO4. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (4: 1) to afford the title product (1.5 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] +301.1.

[0258] Step 4: (4-methoxy-1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methanol

[0259] To a solution of 1- (tert-butyl) 3-ethyl 4-methoxy-3-methylpiperidine-1, 3-dicarboxylate (1.5 g, 5 mmol) in THF (20 mL) was added LiAlH4 (1.14 g, 29.9 mmol) at 0 ℃, then stirred for 3 h at rt. The mixture was quenched by H2O. The resulting solution was dried over anhydrous Mg2SO4. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM  / MeOH (10: 1) to afford the title product (341.1 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 174.1.

[0260] Step 5: (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( (4-methoxy-1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene

[0261] To a stirred solution of (4-methoxy-1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methanol (35 mg, 0.2 mmol) in THF (20 mL) was added LiHMDS (0.15 mL, 1.0 M in THF) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for 10 min at this temperature. Then the above mixture was added to the mixture of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (38.8 mg, 0.1 mmol) and 4A MS (100 mg, the 4A MS was previously roasted for 4 hrs in a Muffle oven at 400 ℃) in THF (20 mL) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for another 30 min at 0 ℃. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated to give the title product (32 mg, crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] + =482.2.

[0262] Step 6: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-2- ( (4-methoxy-1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0263] To a mixture of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( (4-methoxy-1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (31 mg, 0.066 mmol) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (42 mg, 0.132 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (24 mg, 0.033 mmol) and NaHCO3 (14 mg, 0.198 mmol) was added dioxane (10 mL) and H2O (2 mL) . The reaction mixture was stirred at 95 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to get crude product, which was further purified by reverse phase preparation (water / MeCN = 100: 1 to 20: 1) to give the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.90 -6.86 (m, 1H) , 6.56 -6.41 (m, 1H) , 4.44 –4.33 (m, 2H) , 4.30 –4.21 (m, 1H) , 4.11 –3.94 (m, 2H) , 3.50 -3.46 (m, 2H) , 3.43 –3.32 (m, 7H) , 3.25 -3.15 (m, 1H) , 3.05 -2.75 (m, 2H) , 2.64 –2.17 (m, 6H) , 2.08 -1.98 (m, 1H) , 1.88 -1.66 (m, 2H) , 1.26 -1.10 (m, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 641.3.

[0264] Example 8: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-2- ( (5-methoxy-1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0265] Step 1: 1- (tert-butyl) 3-methyl 5-methoxy-3-methylpiperidine-1, 3-dicarboxylate

[0266] To a solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl 5-hydroxypiperidine-1, 3-dicarboxylate (1 g, 3.86 mmol) in THF (25 mL) was added sodium hydride (772 mg, 60%in oil, 19.3 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, CH3I (2.74 g, 19.3 mmol) was added to the reaction mixture and stirred at room temperature for 16 hours. After completion, the reaction mixture was quenched with ice water and concentrated to give the residue. The residue was purified by flash column silica (PE: EtOAc =3 : 1) to give the title product (220 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 288.2.

[0267] Step 2: (5-methoxy-1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methanol

[0268] To a solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl 5-methoxy-3-methylpiperidine-1, 3-dicarboxylate (220 mg, 0.76 mmol) in THF (20 mL) was added lithium aluminium hydride (145 mg, 3.8 mmol) at 0 ℃, followed by refluxing for 16 hrs. The mixture was cooled to 0-5 ℃ and carefully quenched with excess sodium sulfate decahydrate. Additional THF and diethyl ether were added to aid stirring. The mixture was filtered through and the filtrate was evaporated to give the crude product. MS (ESI, m / e) [M+H] +174.2.

[0269] Step 3: (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( (5-methoxy-1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene

[0270] To a solution of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (100 mg, 0.26 mmol) and (5-methoxy-1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methanol (100 mg, 0.57 mmol) in THF (5 mL) was added LiHMDS (1N in THF, 1.2 mL) at rt, the mixture was stirred at rt. for 1 h at room temperature After completion, the reaction mixture was evaporated. The residue was purified by column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the title product (82 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 482.2.

[0271] Step 4: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-2- ( (5-methoxy-1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0272] To a solution of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( (5-methoxy-1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (82 mg, 0.17 mmol) in dioxane / H2O (10 / 2 mL) was added 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (137 mg, 0.42 mmol) , K3PO4 (108 mg, 0.51 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (22 mg, 0.03 mmol) at room temperature, the mixture was stirred at 100 ℃. The resulting cooled mixture was concentrated and purified by column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to give a residue which was further purified by Prep-HPLC to give the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.91-6.68 (m, 1H) , 6.59 –6.33 (m, 1H) , 4.51 –4.43 (m, 1H) , 4.41 –4.32 (m, 2H) , 4.29 –4.22 (m, 1H) , 4.08 –3.90 (m, 2H) , 3.63 –3.53 (m, 1H) , 3.53 –3.44 (m, 2H) , 3.39 –3.33 (m, 7H) , 3.07 –2.95 (m , 1H) , 2.87 –2.76 (m, 1H) , 2.58 –2.49 (m, 1H) , 2.41 –2.24 (m, 3H) , 2.16 –2.05 (m, 1H) , 2.00 –1.66 (m, 3H) , 1.13 (s, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 641.2.

[0273] Example 9: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- ( (1, 2, 4-trimethylpiperazin-2-yl) methoxy) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0274] Step 1: (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- ( (1, 2, 4-trimethylpiperazin-2-yl) methoxy) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene

[0275] To a stirred solution of (1, 2, 4-trimethylpiperazin-2-yl) methanol (32 mg, 0.2 mmol) in THF (15 mL) was added LiHMDS (0.15 mL, 1.0 M in THF) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for 10 min at this temperature. Then the above mixture was added to the mixture of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (38.8 mg, 0.1 mmol) and 4A MS (100 mg, the 4A MS was previously roasted for 4 hrs in a Muffle oven at 400 ℃) in THF (20 mL) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for another 30 min at 0 ℃. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated to give the title product (44 mg, crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] + =467.2.

[0276] Step 2: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- ( (1, 2, 4-trimethylpiperazin-2-yl) methoxy) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0277] To a mixture of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- ( (1, 2, 4-trimethylpiperazin-2-yl) methoxy) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (44 mg, 0.09 mmol) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (58 mg, 0.18 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (21 mg, 0.018 mmol) and NaHCO3 (23 mg, 0.27 mmol) was added dioxane (10 mL) and H2O (2 mL) . The reaction mixture was stirred at 95 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to get crude product, which was further purified by reverse phase preparation (water / MeCN = 100: 1 to 20: 1) to give the product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.90 -6.86 (m, 1H) , 6.56 -5.38 (m, 1H) , 4.65 -4.56 (m, 2H) , 4.42 -4.32 (m, 1H) , 4.30 -4.22 (m, 1H) , 4.10 –3.95 (m, 2H) , 3.50 -3.46 (m, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 3.07 –2.45 (m, 10H) , 2.41 -2.39 (m, 3H) , 1.80 -1.66 (m, 1H) , 1.34 -1.26 (m, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 626.3.

[0278] Example 10: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d2) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0279] Step 1: (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d2) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene

[0280] To a stirred solution of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (39 mg, 0.10 mmol) and ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methan-d2-ol (32 mg, 0.20 mmol) in THF (1.5 mL) was added LiHMDS (0.2 mL, 0.20 mmol, 1 M in THF) dropwise at 0 ℃, the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 20 min. The reaction was quenched with Sat. aq NH4Cl, then extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to afford the product (34 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 470.3.

[0281] Step 2: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d2) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0282] To a mixture of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d2) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (34 mg, 0.07 mmol) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (45 mg, 0.14 mmol) , Pd (PPh3) 4 (16 mg, 0.014 mmol) and K3PO4 (45 mg, 0.21 mmol) was added dioxane (5.0 mL) and H2O (1.0 mL) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 5: 1) , then prep-HPLC to give the product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.99 –6.77 (m, 1H) , 6.63 –6.31 (m, 1H) , 5.45 –5.20 (m, 1H) , 4.45 –4.31 (m, 1H) , 4.30 –4.18 (m, 1H) , 4.11 –4.02 (m, 1H) , 4.02 –3.78 (m, 1H) , 3.61 –3.43 (m, 2H) , 3.42 –3.35 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.28 –3.21 (m, 1H) , 3.13 –3.01 (m, 1H) , 2.73 -2.43 (m, 1H) , 2.43 –2.19 (m, 2H) , 2.19 –2.10 (m, 1H) , 2.09 –1.97 (m, 2H) , 1.97 –1.84 (m, 1H) , 1.81 –1.62 (m, 1H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 629.4.

[0283] Example 11: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0284] Step 1: (2R, 7aS) -7a- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -2-fluorohexahydro-1H-pyrrolizine

[0285] To a stirred the solution of ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methanol (2.0 g, 12.5 mmol) and imidazole (1.3 g, 18.8 mmol) in DCM (30 mL) was added TBDPSCl (4.5 g, 16.3 mmol) dropwise at room temperature, the resulting mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction was extracted with DCM, and the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (PE / EtOAc = 100: 1 to 10: 1) to afford the product (4.9 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 398.3.

[0286] Step 2: (6R, 7aS) -7a- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -6-fluorohexahydro-3H-pyrrolizin-3-one

[0287] To a stirred the mixture of (2R, 7aS) -7a- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -2-fluorohexahydro-1H-pyrrolizine (4.8 g, 12.1 mmol) and RuO2. xH2O (91 mg, 0.6 mmol) in EA / H2O (30 mL / 30 mL) was added NaIO4 (6.5 g, 30.4 mmol) in portions at 0 ℃, the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction was extracted with EtOAc, and the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (PE / EtOAc = 10: 1 to 3: 1) to afford the product (4.5 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 412.3.

[0288] Step 3: ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methanol

[0289] To a stirred the solution of (6R, 7aS) -7a- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -6-fluorohexahydro-3H-pyrrolizin-3-one (4.3 g, 10.4 mmol) in THF (40 mL) was added LiAlD4 (874 mg, 20.8 mmol) in portions at 0 ℃, the resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with Na2SO4.10H2O, and diluted with DCM / MeOH=10: 1. The mixture was stirred for 30 min, then filtered, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was used in the next step without further purification. MS (ESI, m / e) [M+H] + 162.2.

[0290] Step 4: (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene

[0291] To a stirred solution of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (39 mg, 0.10 mmol) and ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methanol (32 mg, 0.20 mmol) in THF (1.5 mL) was added LiHMDS (0.2 mL, 0.20 mmol, 1 M in THF) dropwise at 0 ℃, the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 20 min. The reaction was quenched with Sat. aq NH4Cl, then extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to afford the product (38 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 470.3.

[0292] Step 5: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4-(trifluoromethyl) aniline

[0293] To a mixture of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methoxy) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (38 mg, 0.08 mmol) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (51 mg, 0.16 mmol) , Pd (PPh3) 4 (18 mg, 0.016 mmol) and K3PO4 (51 mg, 0.24 mmol) was added dioxane (5.0 mL) and H2O (1.0 mL) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 5: 1) , then prep-HPLC to give the product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.99 -6.73 (m, 1H) , 6.63 –6.30 (m, 1H) , 5.45 –5.20 (m, 1H) , 4.43 –4.20 (m, 4H) , 4.10 –4.01 (m, 1H) , 4.00 -3.79 (m, 1H) , 3.52 –3.42 (m, 2H) , 3.40 –3.31 (m, 4H) , 3.29 –3.21 (m, 1H) , 2.57 –2.46 (m, 1H) , 2.42 –2.19 (m, 2H) , 2.19 –2.10 (m, 1H) , 2.09 –1.96 (m, 2H) , 1.96 –1.83 (m, 1H) , 1.80 –1.64 (m, 1H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 629.4.

[0294] Example 12: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methoxy-d2) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0295] Step 1: ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methan-d2-ol

[0296] To a stirred solution of ethyl (2R, 7aS) -2-fluoro-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (60 mg, 0.28 mmol) in THF (1.5 mL) was added LiAlD4 (35 mg, 0.84 mmol) at room temperature, the resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 30 min. The reaction mixture was quenched with Na2SO4.10H2O, and diluted with DCM / MeOH=10: 1. The mixture was stirred for 10 min, then filtered, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was used in the next step without further purification. MS (ESI, m / e) [M+H] + 164.2.

[0297] Step 2: (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methoxy-d2) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene

[0298] To a stirred solution of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (58 mg, 0.15 mmol) and ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methan-d2-ol (55 mg, 0.30 mmol) in THF (3.0 mL) was added LiHMDS (0.3 mL, 0.30 mmol, 1 M in THF) dropwise at 0 ℃, the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 20 min. The reaction was quenched with Sat. aq NH4Cl, then extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to afford the product (42 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 472.3.

[0299] Step 3: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methoxy-d2) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0300] To a mixture of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methoxy-d2) -12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (42 mg, 0.09 mmol) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (58 mg, 0.18 mmol) , Pd (PPh3) 4 (23 mg, 0.02 mmol) and K3PO4 (57 mg, 0.27 mmol) was added dioxane (5.0 mL) and H2O (1.0 mL) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 5: 1) , then prep-HPLC to give the product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.02-6.76 (m, 1H) , 6.62 –6.31 (m, 1H) , 5.47 –5.25 (m, 1H) , 4.43 –4.31 (m, 1H) , 4.31 –4.19 (m, 1H) , 4.11 –4.02 (m, 1H) , 4.01 -3.76 (m, 1H) , 3.55 –3.35 (m, 4H) , 3.33 (s, 3H) , 2.73 –2.48 (m, 1H) , 2.46 –2.24 (m, 2H) , 2.23 –2.13 (m, 1H) , 2.12 –2.00 (m, 2H) , 1.99 –1.87 (m, 1H) , 1.80 –1.63 (m, 1H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 631.4.

[0301] Example 13: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -2- ( ( (2R, 6R) -2, 6-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0302] Step 1: (7aR, 11aS) -5-chloro-2- ( ( (2R, 6R) -2, 6-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene

[0303] To a stirred solution of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (100 mg, 0.25 mmol) and ( (2R, 6R) -2, 6-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methanol (PharmaBlock catlog#PCS2926, 89 mg, 0.50 mmol) in THF (4.0 mL) was added LiHMDS (0.5 mL, 0.50 mmol, 1 M in THF) dropwise at 0 ℃, the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 20 min. The reaction was quenched with Sat. aq NH4Cl, then extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to afford the product (80 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 486.3.

[0304] Step 2: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -2- ( ( (2R, 6R) -2, 6-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0305] To a mixture of (7aR, 11aS) -5-chloro-2- ( ( (2R, 6R) -2, 6-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (80 mg, 0.16 mmol) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (103 mg, 0.32 mmol) , Pd (PPh3) 4 (35 mg, 0.03 mmol) and K3PO4 (102 mg, 0.48 mmol) was added dioxane (7.5 mL) and H2O (1.5 mL) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 5: 1) , then prep-HPLC to give the product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.99 -6.77 (m, 1H) , 6.61 –6.33 (m, 1H) , 5.46 –5.20 (m, 2H) , 4.49 –4.31 (m, 3H) , 4.31 –4.20 (m, 1H) , 4.10 –4.01 (m, 1H) , 4.10 -3.81 (m, 1H) , 3.60 –3.42 (m, 3H) , 3.39 –3.31 (m, 4H) , 3.29 –3.20 (m, 2H) , 2.58 –2.43 (m, 2H) , 2.43 –2.19 (m, 3H) , 1.83 –1.63 (m, 1H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 645.4.

[0306] Example 14: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) -2, 2-difluorocyclopropyl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0307] Step 1: tert-butyl (3S, 4S) -4- ( ( (S) -2- (tert-butoxy) -2-oxo-1-phenylethyl) amino) tetrahydrofuran-3-carboxylate hydrogenchloride

[0308] A solution of tert-butyl (R) -4-oxotetrahydrofuran-3-carboxylate (60 g) and tert-butyl (S) -2-amino-2-phenylacetate (95 g) in EtOH (1.2 L) and AcOH (37 mL) mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Then NaBH3CN (40.5 g) was added, and the mixture was stirred at 75 ℃ for overnight. After completion, the mixture was quenched by H2O. The mixture was concentrated and the residue was poured into water (2 L) , and extracted with EtOAc (2 L) twice. The combined organic layers was concentrated and the residue was purified by silica column (eluting with PE / EtOAc = 9 / 1) to give crude product. This reaction has another identical batch, and the crude product was combined. The combined crude product was dissolved into DCM (500 mL) and HCl in dioxane (4 M, 86 mL) mixture, which was stirred at room temperature for 1 hour. After completion, the mixture was concentrated under vacuum and the crude product was dissolved into DCM (300 mL) . The solution was slowly dropped into n-BuOH (500 mL) and PE (2500 mL) mixture, stirred at room temperature for 1 hour. Then filtered the solids out. The solids were washed with PE (500 mL) to give the title product (63 g) . The product was confirmed by analytical chiral HPLC method: Equipment is HPLC-Agilent 1260 Infinity II; Column is CHIRALPAK IG 4.6*150 mm 5 μm; diluent is ethanol; injection volume is 2 uL; Mobile phase A is hexanes; Mobile phase B is ethanol with 0.1%2M NH3 in methanol; gradient is Mobile phase A: mobile phase B (60%: 40%, v / v) ; flow rate is 1.0 mL / min; temperature is 25 ℃; wavelength are UV 214 nm and 254 nm, and the retention time is 9.2 min, MS (ESI, m / e) [M+H] + 378.3.

[0309] Step 2: tert-butyl (3S, 4S) -4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) tetrahydrofuran-3-carboxylate

[0310] To a mixture of tert-butyl (3S, 4S) -4- ( ( (S) -2- (tert-butoxy) -2-oxo-1-phenylethyl) amino) tetrahydrofuran-3-carboxylate hydrogen chloride (53 g) in DCM (1000 mL) and H2O (500 mL) was added NaHCO3 (20 g) , and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. After completion, the mixture was concentrated under vacuum and the crude product was dissolved into MeOH (600 mL) and AcOH (4 mL) mixture. To this solution, Di-tert-butyl dicarbonate (26 g) and Pd / C (12 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours under hydrogen. Once the reaction was complete, the mixture was filtered. The organic layers were concentrated and purified by silica column (eluting with PE / EtOAc = 3 / 2) to give the title product (40 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] +288.2.

[0311] Step 3: ( (3R, 4S) -4- (methylamino) tetrahydrofuran-3-yl) methanol

[0312] To a solution of tert-butyl (3S, 4S) -4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) tetrahydrofuran-3-carboxylate (40 g) in THF (1400 mL) was added LiAlH4 (32 g) at 0 ℃. The mixture was stirred for overnight at 65 ℃. After completion, the reaction mixture was cooled to 0 ℃ and quenched by water (32 mL) , and the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. Then NaOH (aq) (15%, 32 mL) was added and the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. Water (96 mL) was added and the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was filtered and the filtrate were concentrated and directly used in the next step. The product was confirmed by analytical chiral HPLC method: Equipment is HPLC-Agilent 1260 Infinity II; Column Amylose-1 4.6*250 mm 5 μm; diluent is ethanol; injection volume is 2 uL; Mobile phase A is hexanes; Mobile phase B is ethanol with 0.1%2M NH3 in methanol; gradient is Mobile phase A: mobile phase B (60%: 40%, v / v) ; flow rate is 1.0 mL / min; temperature is 25 ℃; wavelength are UV 214 nm and 254 nm, and the retention time is 5.09 min.

[0313] Step 4: 4, 5, 7-trichloro-8-fluoro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidine

[0314] To a solution of 5, 7-dichloro-8-fluoro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-ol (55 g, 197.1 mmol) in MeCN (1000 mL) was added DIEA (38.1 g, 295.7 mmol) and POCl3 (39.2 g, 256.2 mmol) , the resulting mixture was stirred for 2 hrs at 80 ℃. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and directly used in the next step without further purification.

[0315] Step 5: ( (3R, 4S) -4- ( (5, 7-dichloro-8-fluoro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) (methyl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) methanol

[0316] To a stirred solution of 4, 5, 7-trichloro-8-fluoro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidine (175.6 mmol crude) in DCM (1200 mL) was added DIEA (45.2 g, 351 mmol) and ( (3R, 4S) -4- (methylamino) tetrahydrofuran-3-yl) methanol (23 g, 175.6 mmol) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for 1 h at rt. The reaction mixture was washed with brine (1 L *2) , dried over anhydrous Na2SO4. The solvents were removed under redeuced pressure. The residue was diluted with EtOAc, sonicated, and filtered to get solid as the title product batch 1 (32.5 g) . Filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash column silica (DCM : EtOAc=1 : 4) to give the title product batch 2 (27.3 g) . Both batches were combined to give the title product (59.8 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 393.

[0317] Step 6: (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylthio) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0318] To a solution of NaHMDS (2.0 M in THF, 88.5 mL) in THF (735 mL) was added ( (3R, 4S) -4- ( (5, 7-dichloro-8-fluoro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) (methyl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) methanol (59.8 g) in THF (735 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Once the reaction was complete, it was quenched with NH4Cl aq dropwise. The mixture was diluted with water, and the aqueous phase was extracted with EtOAc. Combined organic phase was concentrated and the residue was purified by flash column silica (DCM : EtOAc=2 : 1) to give the title product (42 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 357.2.

[0319] Step 7: (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0320] To a stirred solution of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylthio) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (21 g) in THF (420 mL) and H2O (42 mL) was added RuCl3 (1.2 g) . Then, to the above mixture was added NaIO4 (37.8 g) in portions at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 0.5 h at room temperature. The mixture was filtered through silica gel pad and washed with DCM. The organic phase was dried with Na2SO4, and filtered. Filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title product (22.7 g) . 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.95 –4.77 (m, 1H) , 4.32 –4.17 (m, 2H) , 4.15 –4.06 (m, 1H) , 3.97 –3.71 (m, 2H) , 3.58 –3.48 (m, 1H) , 3.45 (s, 3H) , 3.41 –3.37 (m, 3H) , 2.97 (s, 1H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 389.1.

[0321] Step 8: 1- (1- ( ( ( (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-2-yl) oxy) methyl) -2, 2-difluorocyclopropyl) -N, N-dimethylmethanamine

[0322] To a stirred solution of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (40 mg, 0.10 mmol) was added (1- ( (dimethylamino) methyl) -2, 2-difluorocyclopropyl) methanol (80 mg, 0.48 mmol) in THF (5 mL) and LiHMDS (0.5 mL, 0.50 mmol, 1 M in THF) dropwise at 0 ℃, and the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 20 min. The reaction was quenched by H2O and concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-TLC to give the title compound (15 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] +474.5.

[0323] Step 9: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) -2, 2-difluorocyclopropyl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0324] To a solution of 1- (1- ( ( ( (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-2-yl) oxy) methyl) -2, 2-difluorocyclopropyl) -N, N-dimethylmethanamine (15 mg, 0.03 mmol) in 1, 4-dioxane (2.5 mL) and water (0.5 mL) was added 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (18 mg 0.06 mmol) , 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride (7 mg, 0.01 mmol) and sodium bicarbonate (12 mg, 0.15 mmol) and it was stirred at 95 ℃ for 2 hrs. Then it was cooled to room temperature. Then it was diluted with dichloromethane and water and the organic layer was combined, dried over sodium sulfate, and evaporated. The residue was purified by Prep-TLC, then it was purified by Prep-HPLC to give the title compound. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.88 (s, 1H) , 6.67-6.38 (m, 1H) , 4.65-4.52 (m, 4H) , 4.24-4.05 (m, 3H) , 3.93-3.77 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.03-2.91 (m, 2H) , 2.65-2.58 (m, 1H) , 2.40 (s, 6H) , 1.77-1.67 (m, 1H) , 1.48-1.41 (m, 1H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 633.4.

[0325] Example 15: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- ( (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0326] Step 1: (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- ( (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0327] To a stirred solution of (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethan-1-ol (26 mg, 0.2 mmol) in THF (20 mL) was added LiHMDS (0.15 mL, 1.0 M in THF) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for 10 min at this temperature. Then the above mixture was added to the mixture of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (38 mg, 0.1 mmol) and 4A MS (100 mg, the 4A MS was previously roasted for 4 hrs in a Muffle oven at 400 ℃) in THF (20 mL) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for another 30 min at 0 ℃. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated to give the title product (32 mg, crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] + =438.2.

[0328] Step 2: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- ( (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0329] To a mixture of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- ( (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (32 mg, 0.07 mmol) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4-(trifluoromethyl) aniline (58 mg, 0.18 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (27 mg, 0.036 mmol) and NaHCO3 (18 mg, 0.22 mmol) was added dioxane (10 mL) and H2O (2 mL) . The reaction mixture was stirred at 95 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to get crude product, which was further purified by reverse phase preparation (water / MeCN =100: 1 to 20: 1) to give the product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.95 -6.85 (m, 1H) , 6.62 -6.45 (m, 1H) , 5.47 –5.38 (m, 1H) , 4.82 -4.66 (m, 1H) , 4.25 -3.75 (m, 5H) , 3.53 –3.42 (m, 2H) , 3.41 -3.32 (m, 4H) , 3.01 –2.86 (m, 5H) , 2.28 -2.22 (m, 1H) , 2.08 –1.95 (m, 2H) , 1.92 -1.85 (m, 1H) , 1.50 -1.40 (m, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 597.3.

[0330] Example 16: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-2- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-fluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0331] Step 1: (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-fluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0332] To a stirred solution of (S) -1- ( (2S, 4R) -4-fluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethan-1-ol (29 mg, 0.2 mmol) in THF (10 mL) was added LiHMDS (0.15 mL, 1.0 M in THF) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for 10 min at this temperature. Then the above mixture was added to the mixture of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (40 mg, 0.1 mmol) and 4A MS (100 mg, the 4A MS was previously roasted for 4 h in a Muffle oven at 400 ℃) in THF (10 mL) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for another 30 min at 0 ℃. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated to give the title product (57 mg, crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] + =456.2.

[0333] Step 2: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-2- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-fluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0334] To a mixture of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-fluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (57 mg, 0.125 mmol) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (100 mg, 0.312 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (45.6 mg, 0.0625 mmol) and NaHCO3 (31.5 mg, 0.375 mmol) was added dioxane (15 mL) and H2O (3 mL) . The reaction mixture was stirred at 95 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to get crude product, which was further purified by reverse phase preparation (water / MeCN = 100: 1 to 20: 1) to give the product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.90 -6.88 (m, 1H) , 6.62 -6.44 (m, 1H) , 5.40 -5.35 (m, 1H) , 5.19 -5.05 (m, 1H) , 4.82 -4.64 (m, 1H) , 4.25 -3.70 (m, 5H) , 3.50 -3.41 (m, 2H) , 3.40 –3.25 (m, 3H) , 3.13 -3.08 (m, 1H) , 2.99 –2.88 (m, 1H) , 2.71 -2.63 (m, 1H) , 2.58 (s, 3H) , 2.25 -2.17 (m, 1H) , 1.99 –1.85 (m, 1H) , 1.38 -1.31 (m, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 615.2.

[0335] Example 17: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-2- (1- ( (2S, 4R) -4-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0336] Step 1: (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- (1- ( (2S, 4R) -4-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0337] To a solution of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (80 mg, 0.21 mmol, 1 equiv) and 1- ( (2S, 4R) -4-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethan-1-ol (36 mg, 0.23 mmol, 1.1 equiv) in THF (5 mL) was added LiHMDS (1N in THF, 0.3 mL, 1.5 equiv) at rt, the mixture was stirred at rt. for 1h at room temperature After completion, the reaction mixture was evaporated. The residue was purified by column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the title product (40 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 468.

[0338] Step 2: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-2- (1- ( (2S, 4R) -4-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0339] To a solution of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- (1- ( (2S, 4R) -4-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (40 mg, 0.085 mmol) in dioxane / H2O (10 / 2 mL) was added 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (68.8 mg, 0.21 mmol, 2.5 equiv) , NaHCO3 (22 mg, 0.26 mmol, 3 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (12 mg, 0.017 mmol, 0.2 equiv) at room temperature, the mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hours. The resulting cooled mixture was concentrated and purified by column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to give a residue which was further purified by Prep-HPLC to give the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.96 –6.82 (m, , 1H) , 6.69 –6.39 (m, 1H) , 5.63 –5.33 (m, 1H) , 4.81 –4.70 (m, 1H) , 4.25 –4.04 (m, 3H) , 4.03 –3.79 (m, 3H) , 3.52 –3.37 (m, 3H) , 3.34 –3.32 (m, 4H) , 3.18 –2.88 (m, 2H) , 2.67 –2.26 (m, 5H) , 2.14 –1.88 (m, 2H) , 1.45 –1.31 (m, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 627.3.

[0340] Example 18: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-2- (1- ( (2R, 3S) -3-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0341] Step 1: (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- (1- ( (2R, 3S) -3-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0342] To a solution of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (40 mg, 0.1 mmol, 1 equiv) and 1- ( (2R, 3S) -3-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethan-1-ol (31.8 mg, 0.2 mmol, 2 equiv) in THF (20 mL) was added LiHMDS (1N in THF, 0.15 mL, 1.5 equiv) at rt, the mixture was stirred at rt. for 1 h at room temperature. After completion, the reaction mixture was evaporated. The residue was purified by column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the title product (24 mg, crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 468.2.

[0343] Step 2: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-2- (1- ( (2R, 3S) -3-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0344] To a solution of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- (1- ( (2R, 3S) -3-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (24 mg, 0.05 mmol) in dioxane / H2O (10 / 2 mL) was added 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (40 mg, 0.125 mmol, 2.5 equiv) , NaHCO3 (13 mg, 0.15 mmol, 3 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (18.3 mg, 0.025 mmol, 0.5 equiv) at room temperature, the mixture was stirred at 95 ℃ for 3 hours. The resulting cooled mixture was concentrated and purified by column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to give a residue which was further purified by Prep-HPLC to give the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.92 -6.86 (m, 1H) , 6.65 -6.40 (m, 1H) , 5.60 –5.36 (m, 1H) , 4.82 -4.66 (m, 1H) , 4.40 -3.70 (m, 7H) , 3.55 –3.43 (m, 1H) , 3.39 –3.32 (m, 5H) , 3.22 -3.08 (m, 1H) , 3.06 -2.88 (m, 2H) , 2.80 -2.54 (m, 4H) , 2.10 -1.85 (m, 2H) , 1.55 -1.41 (m, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 627.3.

[0345] Example 19: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -2- ( (1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0346] Step 1: (8aS, 11aS) -5-chloro-2- ( (1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0347] To a stirred solution of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (20 mg, 0.05 mmol) was added (1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methanol (14 mg, 0.10 mmol) in THF (5 mL) and LiHMDS (0.2 mL, 0.20 mmol, 1 M in THF) dropwise at 0 ℃, and the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 20 min. The reaction was quenched by H2O and concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-TLC to give the title compound (12 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 452.4.

[0348] Step 2: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -2- ( (1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0349] To a solution of (8aS, 11aS) -5-chloro-2- ( (1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (12 mg, 0.03 mmol) in 1, 4-dioxane (2.5 mL) and water (0.5 mL) was added 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (9 mg, 0.03 mmol) , 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride (7 mg, 0.01 mmol) and sodium bicarbonate (6 mg, 0.08 mmol) , and it was stirred at 95 ℃ for 2 hrs. Then it was cooled to room temperature. Then it was diluted with dichloromethane and water and the organic layer was combined, dried over sodium sulfate, and evaporated. The residue was purified by Prep-TLC, then it was purified by Prep-HPLC to give the title compound. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.90 (s, 1H) , 6.67-6.39 (m, 1H) , 4.78-4.60 (m, 1H) , 4.43-4.28 (m, 2H) , 4.23-4.02 (m, 3H) , 3.97-3.75 (m, 2H) , 3.57-3.40 (m, 1H) , 3.36-3.34 (m, 4H) , 2.99-2.80 (m, 1H) , 2.81-2.31 (m, 6H) , 1.89-1.62 (m, 3H) , 1.44-1.31 (m, 1H) , 1.15-1.12 (m, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 611.5.

[0350] Example 20: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- ( (1, 3, 4-trimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0351] Step 1: 1- (tert-butyl) 3-methyl 3, 4-dimethylpiperidine-1, 3-dicarboxylate

[0352] A solution of LDA (40 mL, 2.5 M in hexane, 97.99 mmol) in THF (50 mL) was treated with HMPA (21.48 g, 119.87 mmol) for 15 min at -78 ℃ followed by the addition of 1- (tert-butyl) 3-methyl 4-methylpiperidine-1, 3-dicarboxylate (3.6 g, 14.00 mmol) dropwise at -78 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at 0 ℃. To the above mixture was added MeI (2.175 g, 153.33 mmol) dropwise over 15 min at -78 ℃. The resulting mixture was stirred for additional overnight at room temperature. The reaction was quenched with NH4Cl (aq. ) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (150 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (100: 0～90: 10) to give the title product (3 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 272.1.

[0353] Step 2: methyl 3, 4-dimethylpiperidine-3-carboxylate hydrochloride

[0354] A mixture of 1- (tert-butyl) 3-methyl 3, 4-dimethylpiperidine-1, 3-dicarboxylate (3.3 g, 12.18 mmol) in dioxane (4M HCl, 50 mL) was stirred for 2 h at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the title product (2.6 g, crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] +: 172.2.

[0355] Step 3: methyl 1, 3, 4-trimethylpiperidine-3-carboxylate

[0356] A mixture of methyl 3, 4-dimethylpiperidine-3-carboxylate hydrochloride (2.8 g, 13.5 mmol) in HCHO (aq)  / AcOH / MeOH (10 / 10 / 50 mL) was stirred overnight at rt. The resulting mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM  / MeOH (10: 1) to the title product (2 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] +: 185.3.

[0357] Step 4: (1, 3, 4-trimethylpiperidin-3-yl) methanol

[0358] To a solution of methyl 1, 3, 4-trimethylpiperidine-3-carboxylate (2 g, 10.81mol) , in THF (50 mL) was added LiAlH4 (0.82 g, 21.62 mmol) at 0 ℃. After stirring for 3 hrs at rt. The resulting mixture was quenched with Na2SO4.10H2O at 0℃ and filtered. The filtrate was concentrated and purification by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (4: 1) to the title product (1.1 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 -3.79 (m, 1H) , 3.57 -3.38 (m, 1H) , 2.91-2.84 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.03 –1.87 (m, 3H) , 1.58 –1.47 (m, 1H) , 1.40 –1.21 (m, 1H) , 1.07 -1.00 (m, 3H) , 0.69 (s, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + : 158.2.

[0359] Step 5: (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- ( (1, 3, 4-trimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0360] To a stirred solution of (1, 3, 4-trimethylpiperidin-3-yl) methanol (77 mg, 0.49 mmol) in THF (20 mL) was added LiHMDS (0.36 mL, 1.0 M in THF) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for 10 min at this temperature. Then the above mixture was added to the mixture of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (95 mg, 0.245 mmol) and 4A MS (100 mg, the 4A MS was previously roasted for 4 h in a Muffle oven at 400 ℃) in THF (20 mL) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for another 30 min at 0 ℃. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated to give the title product (130 mg, crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] + =466.2.

[0361] Step 6: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- ( (1, 3, 4-trimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0362] To a mixture of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- ( (1, 3, 4-trimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (130 mg, 0.28 mmol) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4-(trifluoromethyl) aniline (180 mg, 0.56 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (65 mg, 0.056 mmol) and K3PO4 (178 mg, 0.0.84 mmol) was added dioxane (15 mL) and H2O (3 mL) . The reaction mixture was stirred at 95 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH =100: 1 to 10: 1) to get 123 mg, further purified by reverse phase preparation (water / MeCN = 100: 1 to 20: 1) to give the product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.92 -6.88 (m, 1H) , 6.63 -6.45 (m, 1H) , 4.80 –4.54 (m, 2H) , 4.40 -4.29 (m, 1H) , 4.25 -4.05 (m, 3H) , 4.00 -3.70 (m, 2H) , 3.60 -3.40 (m, 1H) , 3.40 -3.20 (m, 3H) , 3.30 –3.22 (m, 1H) , 3.16 -3.11 (m, 1H) , 3.00 -2.90 (m, 1H) , 2.70 -2.00 (m, 5H) , 1.85 -1.50 (m, 3H) , 1.13 –1.02 (m, 6H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 625.3.

[0363] Example 21: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-2- ( (4-methoxy-1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0364] Step 1: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- (methylthio) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0365] To a solution of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylthio) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (1 g, 2.8 mmol) in dioxane / H2O (50 / 10 mL) was added 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (2.24 g, 7 mmol) , K3PO4 (1.78 g, 8.4 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (0.61g, 0.84 mmol) at room temperature, the mixture was stirred at 60 ℃ for 16 hours. The resulting cooled mixture was concentrated and purified by column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the title product (1.3 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 516.

[0366] Step 2: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0367] To a solution of 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- (methylthio) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (1.3 g, 2.5 mmol) in THF (20 mL) and H2O (2 mL) was added NaIO4 (1.6 g, 7.5 mmol) at room temperature. Then, to the above mixture was added RuCl3 (23.5 mg, 0.11 mmol) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The resulting mixture was diluted with water (30 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM  / EtOAc (1: 1) to give the title product (730 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 548.

[0368] Step 3: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-2- ( (4-methoxy-1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0369] To a stirred solution of (4-methoxy-1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methanol (35 mg, 0.2 mmol) in THF (20 mL) was added LiHMDS (0.15 mL, 1.0 M in THF) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for 10 min at this temperature. Then the above mixture was added to the mixture of 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (54 mg, 0.1 mmol) and 4A MS (100 mg, the 4A MS was previously roasted for 4 hrs in a Muffle oven at 400 ℃) in THF (20 mL) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for another 30 min at 0 ℃. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to get crude product, which was further purified by reverse phase preparation (water / MeCN = 100: 1 to 20: 1) to give the product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.92 -6.82 (m, 1H) , 6.70 -6.40 (m, 1H) , 4.80 -4.40 (m, 3H) , 4.24 –4.04 (m, 3H) , 4.00 -3.72 (m, 1H) , 3.57 –3.44 (m, 1H) , 3.39 –3.32 (m, 7H) , 3.22 -3.10 (m, 1H) , 3.00 -2.90 (m, 1H) , 2.85 -2.55 (m, 2H) , 2.36 -2.18 (m, 4H) , 2.13 –1.92 (m, 2H) , 1.82 -1.68 (m, 1H) , 1.23 -1.14 (m, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 641.3.

[0370] Example 22: 3- ( ( ( (8aS, 11aS) -5- (5-amino-3-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-2-yl) oxy) methyl) -1, 3-dimethylpiperidine-4-carbonitrile

[0371] Step 1: 1- (tert-butyl) 3-ethyl 3-methyl-4-oxopiperidine-1, 3-dicarboxylate

[0372] A solution of 1-tert-butyl 3-ethyl 4-oxopiperidine-1, 3-dicarboxylate (20 g, 73.7 mmol) , CH3I (18.83 g, 132.6 mmol) and K2CO3 (35.66 g, 258.0 mmol) in acetone (400 mL) was stirred overnight at room temperature. The reaction was quenched with H2O at 0 ℃. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 200mL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (5: 1) to give the title product (15 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 286.2.

[0373] Step 2: 1- (tert-butyl) 3-ethyl 4- (methoxymethylene) -3-methylpiperidine-1, 3-dicarboxylate

[0374] A solution of 1-tert-butyl 3-ethyl 3-methyl-4-oxopiperidine-1, 3-dicarboxylate (7 g, 24.5 mmol) , (methoxymethyl) triphenylphosphanium (9.05 g, 29.4 mmol) and t-BuOK (3.58 g, 31.9 mmol) in THF (140 mL) was stirred overnight at room temperature. The reaction was quenched with H2O at 0 ℃. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 100mL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (1: 1) to give the title product (4.5 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 314.2.

[0375] Step 3: 1- (tert-butyl) 3-ethyl 4-formyl-3-methylpiperidine-1, 3-dicarboxylate

[0376] A solution of 1-tert-butyl 3-ethyl 4- (methoxymethylidene) -3-methylpiperidine-1, 3-dicarboxylate (4.5 g, 14.4 mmol) and TFA (3.27 g, 28.7 mmol) in DCM / H2O (2: 1) was stirred overnight at room temperature. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 50mL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (1: 1) to give the title product (3 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 300.2.

[0377] Step 4: 1- (tert-butyl) 3-ethyl 4-cyano-3-methylpiperidine-1, 3-dicarboxylate

[0378] A solution of 1-tert-butyl 3-ethyl 4-formyl-3-methylpiperidine-1, 3-dicarboxylate (3 g, 10.0 mmol) and amino diphenylphosphinate (2.69 g, 11.5 mmol) in toluene (60 mL) was stirred for 3 h at room temperature. The resulting mixture was stirred for 5 hrs at 110 ℃. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (1: 1) to give the title product (2.3 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 297.2.

[0379] Step 5: ethyl 4-cyano-3-methylpiperidine-3-carboxylate hydrochloride

[0380] A solution of 1-tert-butyl 3-ethyl 4-cyano-3-methylpiperidine-1, 3-dicarboxylate (2.5 g, 8.4 mmol) in 4 M HCl in 1, 4-dioxane (50 mL) was stirred for 2 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The crude product (2 g) was used in the next step directly without further purification.

[0381] Step 6: ethyl 4-cyano-1, 3-dimethylpiperidine-3-carboxylate

[0382] A solution of ethyl 4-cyano-3-methylpiperidine-3-carboxylate (1.6 g, 8.2 mmol) and HCHO (1.63 g, 30%in H2O, 16.3 mmol) in DCE (20 mL) was stirred overnight at room temperature. To the above mixture was added STAB (5.18 g, 24.5 mmol) in portions, the resulting mixture was stirred for additional 3 h at room temperature. The reaction was quenched with H2O at 0 ℃. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EtOAc (1: 1) to give the title product (1.6 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 211.1.

[0383] Step 7: 3- (hydroxymethyl) -1, 3-dimethylpiperidine-4-carbonitrile

[0384] A solution of ethyl 4-cyano-1, 3-dimethylpiperidine-3-carboxylate (1.6 g, 7.6 mmol) and LiBH4 (0.83 g, 38.1 mmol) in THF (30 mL) was stirred overnight at 50 ℃ under. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (aq. ) at 0 ℃. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM  / MeOH (100: 0～85: 15) to give the title product. MS (ESI, m / e) [M+H] + 168.1.

[0385] Step 8: 3- ( ( ( (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-2-yl) oxy) methyl) -1, 3-dimethylpiperidine-4-carbonitrile

[0386] To a stirred solution of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (190 mg, 0.50 mmol) was added 3- (hydroxymethyl) -1, 3-dimethylpiperidine-4-carbonitrile (160 mg, 1.00 mmol) in THF (10 mL) and LiHMDS (1 mL, 1 mmol, 1 M in THF) dropwise at 0 ℃, and the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 20 min. The reaction was quenched by H2O and concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-TLC to give the title compound (160 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 477.4.

[0387] Step 9: 3- ( ( ( (8aS, 11aS) -5- (5-amino-3-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-2-yl) oxy) methyl) -1, 3-dimethylpiperidine-4-carbonitrile

[0388] To a solution of 3- ( ( ( (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-2-yl) oxy) methyl) -1, 3-dimethylpiperidine-4-carbonitrile (160 mg, 0.34 mmol) in 1, 4-dioxane (15 mL) and water (3 mL) was added 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (130 mg 0.40 mmol) , 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride (70 mg, 0.10 mmol) and sodium bicarbonate (80 mg, 0.95 mmol) , and it was stirred at 95 ℃ for 2 hrs. Then it was cooled to room temperature. Then it was diluted with dichloromethane and water and the organic layer was combined, dried over sodium sulfate, and evaporated. The residue was purified by Prep-TLC, then it was purified by Prep-HPLC to give the title compound. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.91-6.88 (m, 1H) , 6.65-6.42 (m, 1H) , 4.80-4.66 (m, 1H) , 4.61-4.36 (m, 2H) , 4.22-4.01 (m, 3H) , 3.90-3.70 (m, 2H) , 3.57-3.43 (m, 1H) , 3.39-3.34 (m, 3H) , 3.18-3.07 (m, 1H) , 3.00-2.89 (m, 2H) , 2.84-2.50 (m, 1H) , 2.48-2.27 (m, 5H) , 2.15-1.96 (m, 2H) , 1.33-1.25 (m, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 636.4.

[0389] Example 23: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- ( (6-methyloctahydroindolizin-6-yl) methoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0390] Step 1: methyl (E) -6- (3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-1-yl) nicotinate

[0391] Into a 250 mL round bottom flask was added methyl 6-methylnicotinate (12 g, 79.38mmol) , ethyl 2-oxoacetate (12.16 g, 119.08 mmol) , and Ac2O (120 mL) . The reaction was stirred at 130 ℃ for 12 hours. The reaction was cooled to RT. The solution was concentrated umder vacuum. The residue purified by Flash chromatography: silica-gel, EtOAc / PE=0%-65%to give the title product (9.0 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 236.1.

[0392] Step 2: methyl 6- (3-ethoxy-3-oxopropyl) piperidine-3-carboxylate

[0393] Into a 200 mL high-pressure-tank was added methyl (E) -6- (3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-1-yl) nicotinate (8 g, 34.01 mol) , HCl (5.67 mL, 12 M, 68.02 mol) , dioxane (80 mL) . H2 (g) (4 MPa) was introduced in. The reaction was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The reaction was cooled to RT. The reaction was concentrated under vacuum to give the title product (8.5 g crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 258.1.

[0394] Step 3: methyl 3-oxooctahydroindolizine-6-carboxylate

[0395] Into a 100 mL microwave tube was added methyl 6- (3-ethoxy-3-oxopropyl) piperidine-3-carboxylate (9 g, 36.99 mmol) , TEA (18.72 g, 184.95 mmol) , and dioxane (100 mL) . The reaction was stirred at 120 ℃ for 3 hours by a microwave reactor. The reaction was concentrated under vacuum. The residue was applied onto a silica-gel: EtOAc / PE=0%-85% to get the title product (4.0 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 198.1.

[0396] Step 4: methyl octahydroindolizine-6-carboxylate

[0397] Into a 250 mL round-bottom flask was added methyl 3-oxooctahydroindolizine-6-carboxylate (4.0 g, 20.28 mmol) , THF (50 mL) . Then BH3 / THF (60.8 mL, 1M, 60.8 mmol) was added dropwise at RT. The reaction was stirred at RT for 5 hours. The reaction was concentrated under vacuum to give the title product (2.2 g crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 184.2.

[0398] Step 5: methyl 6-methyloctahydroindolizine-6-carboxylate

[0399] Into a 100 mL round-bottom flask was added methyl octahydroindolizine-6-carboxylate (720 mg, 3.93 mmol) , THF (3 mL) . LDA (7.86 mL, 1 M, 7.86 mmol) was added dropwise at -78 ℃. The reaction was stirred at -78 ℃ for 30 min. MeI (558 mg, 3.93 mmol) was then added. The temperature was raised up to RT, and the reaction was stirred at RT for 12 hours. The reaction was quenched by NH4Cl (10 mL) . The solution was extracted by EtOAc (10 mL*3) . Combined organic layers were dried by Na2SO4, and then concentrated under vacuum. The resulting residue was applied onto a silica-gel: EtOAc / PE= 0%-45%to give the title product (400 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 198.1.

[0400] Step 6: (6-methyloctahydroindolizin-6-yl) methanol

[0401] Into a 100 mL round-bottom flask was added methyl 6-methyloctahydroindolizine-6-carboxylate (400 mg, 2.03 mmol) , THF (10 mL) . LiAlH4 (154 mg, 4.06 mmol) was added at RT portion wise. The reaction was stirred at RT for 12 hours. The reaction was quenched by water (0.15 mL) , NaOH (0.15 ml, 3M) , and then water (0.15 mL) at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 30 min. The resulting solution was then filtrated. The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was then applied onto a silica-gel: MeOH / DCM= 0%-80%to give the title product (200 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 170.3.

[0402] Step 7: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- ( (6-methyloctahydroindolizin-6-yl) methoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0403] To a solution of 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (20 mg, 0.037 mmol) and (6-methyloctahydroindolizin-6-yl) methanol (9.3 mg, 0.55 mmol) in THF (5 mL) was added LiHMDS (1N in THF, 0.073mL) at rt, the mixture was stirred at rt. for 1 h at room temperature. After completion, the reaction mixture was evaporated. The residue was purified by column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to give a residue which was further purified by Prep-HPLC to give title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.86-6.90 (m, 1H) , 6.70 –6.37 (m, 1H) , 4.80 –4.70 (m, 1H) , 4.61 –4.56 (m, 1H) , 4.54 –4.44 (m, 1H) , 4.29 –4.23 (m, 1H) , 4.18 –4.11 (m, 2H) , 3.90 –3.81 (m, 1H) , 3.53 –3.43 (m, 1H) , 3.36 –3.32 (m, 3H) , 3.12 –3.02 (m, 1H) , 2.97 –2.86 (m, 1H) , 2.38 –2.06 (m, 2H) , 2.06 –1.69 (m, 6H) , 1.65 –1.38 (m, 4H) , 1.36 –1.23 (m, 3H) , 1.10 –1.05 (m, 1H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 637.2.

[0404] Example 24: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- ( (1, 2, 4-trimethylpiperazin-2-yl) methoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0405] Step 1: (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- ( (1, 2, 4-trimethylpiperazin-2-yl) methoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0406] To a stirred the solution of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (20 mg, 0.05 mmol) was added (1, 2, 4-trimethylpiperazin-2-yl) methanol (14 mg, 0.09 mmol) in THF (5 mL) and LiHMDS (0.2 mL, 0.20 mmol, 1 M in THF) dropwise at 0 ℃, and the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 20 min. The reaction was quenched by H2O and concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-TLC to give the title compound (20 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 467.4.

[0407] Step 2: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- ( (1, 2, 4-trimethylpiperazin-2-yl) methoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0408] To a solution of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- ( (1, 2, 4-trimethylpiperazin-2-yl) methoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (20 mg, 0.04 mmol) in 1, 4-dioxane (2.5 mL) and water (0.5 mL) was added 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (18 mg, 0.06 mmol) , 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride (14 mg, 0.02 mmol) and sodium bicarbonate (16 mg, 0.20 mmol) , and it was stirred at 95 ℃ for 2 hrs. Then it was cooled to room temperature. Then it was diluted with dichloromethane and water and the organic layer was combined, dried over sodium sulfate, and evaporated. The residue was purified by Prep-TLC, then it was purified by Prep-HPLC to give the title compound. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.90 (s, 1H) , 6.67-6.38 (m, 1H) , 4.79-4.50 (m, 3H) , 4.26-4.03 (m, 3H) , 3.98-3.75 (m, 2H) , 3.62-3.44 (m, 1H) , 3.36-3.34 (m, 3H) , 3.00-2.61 (m, 7H) , 2.49 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 626.4.

[0409] Example 25: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -2- ( ( (2R, 6R) -2, 6-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0410] Step 1: (8aS, 11aS) -5-chloro-2- ( ( (2R, 6R) -2, 6-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0411] To a stirred solution of ( (2R, 6R) -2, 6-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methanol (PharmaBlock catlog#PCS2926, 137 mg, 0.772 mmol) in THF (20 mL) was added LiHMDS (0.58 mL, 1.0 M in THF) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for 10 min at this temperature. Then the above mixture was added to the mixture of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (150 mg, 0.386 mmol) and 4A MS (100 mg, the 4A MS was previously roasted for 4 hrs in a Muffle oven at 400 ℃) in THF (20 mL) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for another 30 min at 0 ℃. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated to give the title product (165 mg, crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] + =486.2.

[0412] Step 2: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -2- ( ( (2R, 6R) -2, 6-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0413] To a mixture of (8aS, 11aS) -5-chloro-2- ( ( (2R, 6R) -2, 6-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (165 mg, 0.34 mmol) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (273 mg, 0.85 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (124 mg, 0.17 mmol) and NaHCO3 (84 mg, 1.02 mmol) was added dioxane (25 mL) and H2O (5 mL) . The reaction mixture was stirred at 95 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to get crude product, which was further purified by reverse phase preparation (water / MeCN = 100: 1 to 20: 1) to give the product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.90 -6.88 (m, 1H) , 6.68 -6.38 (m, 1H) , 5.42 -5.34 (m, 1H) , 5.31 -5.23 (m, 1H) , 4.82 -4.64 (m, 1H) , 4.5 -4.37 (m, 2H) , 4.24 –4.04 (m, 3H) , 4.00 -3.75 (m, 2H) , 3.59 –3.41 (m, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.29 –3.14 (m, 3H) , 3.00 -2.88 (m, 1H) , 2.52 -2.45 (m, 1H) , 2.41 –2.20 (m, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 645.3.

[0414] Example 26: 3- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -5- (methyl-d3) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0415] Step 1: (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0416] To a stirred solution of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (1.4 g, 3.6 mmol) , 4A MS (1 g, the 4A MS was previously roasted for 4 hrs in a Muffle oven at 400 ℃) and ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methanol (1.14 g, 7.2 mmol) in THF (70 mL) was added LiHMDS (5.4 mL, 1.0 M in THF) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for 30 min at rt . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc (100 ml) and stirred for 0.5 h, then the solid was collected as batch 1. The organic layer was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM  / MeOH (10: 1) to give the title product batch 2. Combined batch 1 and 2 to give the title product (1.6 g) .

[0417] Step 2: 3- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -5- (methyl-d3) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0418] To a mixture of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (40 mg, 0.085 mmol) , 3- (methyl-d3) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (65 mg, 0.21 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (31 mg, 0.0425 mmol) and NaHCO3 (21.5 mg, 0.255 mmol) was added dioxane (10 mL) and H2O (2 mL) . The reaction mixture was stirred at 95 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to get crude product, which was further purified by reverse phase preparation (water / MeCN = 100: 1 to 20: 1) to give the product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.70 -6.68 (m, 1H) , 6.60 -6.30 (m, 1H) , 5.45 -5.29 (m, 1H) , 4.80 -4.60 (m, 1H) , 4.44 -4.29 (m, 2H) , 4.23 –4.04 (m, 3H) , 4.00 -3.70 (m, 2H) , 3.48 -3.33 (m, 7H) , 3.17 -3.07 (m, 1H) , 3.00 -2.88 (m, 1H) , 2.48 -2.24 (m, 2H) , 2.23 –2.15 (m, 1H) , 2.12 –2.02 (m, 2H) , 2.00 -1.88 (m, 1H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 610.3.

[0419] Example 27: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -2- ( (4- (difluoromethyl) -1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0420] Step 1: (7aR, 11aS) -5-chloro-2- ( (4- (difluoromethyl) -1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene

[0421] To a stirred solution of (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (40 mg, 0.10 mmol) and (4- (difluoromethyl) -1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methanol (29 mg, 0.15 mmol) in THF (1.5 mL) was added LiHMDS (0.15 mL, 0.15 mmol, 1 M in THF) dropwise at 0 ℃, the resulting mixture was stirred at 0 ℃for 20 min. The reaction was quenched with sat. aq. NH4Cl, then extracted with CH2Cl2. The organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (CH2Cl2 / MeOH = 100: 1 to 20: 1) to afford the title product (22 mg, 43%) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 502.3.

[0422] Step 2: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -2- ( (4- (difluoromethyl) -1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0423] To a mixture of (7aR, 11aS) -5-chloro-2- ( (4- (difluoromethyl) -1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (22 mg, 0.04 mmol) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (25 mg, 0.08 mmol) , Pd (PPh3) 4 (9 mg, 0.008 mmol) and K3PO4 (25 mg, 0.12 mmol) was added dioxane (4.0 mL) and H2O (0.8 mL) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 5: 1) , then prep-HPLC to give the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.90-6.86 (m, 1H) , 6.62 –6.36 (m, 1H) , 6.35 –6.07 (m, 1H) , 4.66 –4.47 (m, 2H) , 4.45 –4.32 (m, 1H) , 4.30 –4.18 (m, 1H) , 4.15 –3.87 (m, 2H) , 3.55 –3.42 (m, 2H) , 3.41 –3.33 (m, 3H) , 3.20 –3.12 (m, 1H) , 3.12 –2.92 (m, 1H) , 2.60 –2.50 (m, 1H) , 2.47 –2.25 (m, 3H) , 2.24 –2.05 (m, 1H) , 2.04 –1.58 (m, 5H) , 1.22 (s, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 661.4.

[0424] Example 28: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -2- (1- (1, 4-dimethylpiperazin-2-yl) ethoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0425] Step 1: di-tert-butyl 2- (methoxy (methyl) carbamoyl) piperazine-1, 4-dicarboxylate

[0426] A solution of 1, 4-bis (tert-butoxycarbonyl) piperazine-2-carboxylic acid (1 g) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrogen chloride (500 mg) in DMF (40 mL) and DIPEA (2 mL) was added HATU (1.5 g) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion, the mixture was poured into water and extracted with EtOAc. The organic layers were concentrated and purified by silica column (eluting with PE / EtOAc = 1 / 1) to give 600 mg title product. MS (ESI, m / e) [M+H] + 374.2.

[0427] Step 2: di-tert-butyl 2-acetylpiperazine-1, 4-dicarboxylate

[0428] A solution of di-tert-butyl 2- (methoxy (methyl) carbamoyl) piperazine-1, 4-dicarboxylate (600 mg) in THF (20 mL) was added CH3MgBr in THF (5 mL, 1 M) . The mixture was stirred at room temperature for 36 hours. After completion, the mixture was quenched by water and extracted with EtOAc. The organic layers were concentrated and purified by silica column (eluting with PE / EtOAc = 1 / 1) to give 400 mg desired product. MS (ESI, m / e) [M+H] + 329.4.

[0429] Step 3: 1- (1, 4-dimethylpiperazin-2-yl) ethan-1-ol

[0430] A solution of di-tert-butyl 2-acetylpiperazine-1, 4-dicarboxylate (400 mg) in THF (20 mL) was added LiAlH4 (400 mg) . The mixture was stirred at 65 ℃ for overnight. After completion, the mixture was quenched by Na2SO4·10H2O and filtered. The organic layers concentrated and directly used in next step. MS (ESI, m / e) [M+H] + 159.2.

[0431] Step 4: (7aR, 11aS) -5-chloro-2- (1- (1, 4-dimethylpiperazin-2-yl) ethoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene

[0432] To a solution of 1- (1, 4-dimethylpiperazin-2-yl) ethan-1-ol (40 mg) and (7aR, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (50 mg) in THF (20 mL) was added LiHMDS (0.3 mL, 1 mol / L in THF) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion, the mixture was concentrated. Then purified by TLC. This reaction got 30 mg title product. MS (ESI, m / e) [M+H] + 468.3.

[0433] Step 5: 3-chloro-5- ( (7aR, 11aS) -2- (1- (1, 4-dimethylpiperazin-2-yl) ethoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiaden-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0434] A mixture of (7aR, 11aS) -5-chloro-2- (1- (1, 4-dimethylpiperazin-2-yl) ethoxy) -4-fluoro-12-methyl-7a, 8, 10, 11, 11a, 12-hexahydro-7, 9-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazapleiadene (30 mg) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (30 mg) , Pd (dppf) Cl2 (20 mg) , NaHCO3 (20 mg) in dioxane (10 mL) and H2O (2 mL) was stirred for 2 hours at 90 ℃. After completion, the resulting mixture was concentrated, and the residues was purified by TLC. Then the residues were further purified by Prep-HPLC to afford the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.88 (s, 1 H) , 6.58-6.33 (m, 1 H) , 5.90-5.70 (m, 1 H) , 4.40-4.20 (m, 2 H) , 4.13-3.90 (m, 2 H) , 3.60-3.45 (m, 2 H) , 3.40-3.37 (m, 3 H) , 3.20-3.10 (m, 1 H) , 2.94-2.80 (m, 2 H) , 2.70-2.60 (m, 1 H) , 2.56-2.49 (m, 1 H) , 2.49-2.44 (m, 8 H) , 2.43-2.37 (m, 1 H) , 1.80-1.70 (m, 1 H) , 1.50-1.30 (m, 3 H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 626.45.

[0435] Example 29: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0436] Step 1: 1- (1- ( ( ( (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-2-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) -N, N-dimethylmethanamine

[0437] To a stirred solution of (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methanol (26 mg, 0.2 mmol) in THF (10 mL) was added LiHMDS (0.15 mL, 1.0 M in THF) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred for 10 min at this temperature. Then the above mixture was added to the mixture of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (38.8mg, 0.1 mmol) and 4 A MS (50 mg, the 4 A MS was previously roasted for 4 h in a Muffle oven at 400 ℃) in THF (10 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for another 30 min at 0 ℃. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated to give the title product (31 mg, crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] + =438.2.

[0438] Step 2: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0439] To a mixture of 1- (1- ( ( ( (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-2-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) -N, N-dimethylmethanamine (31 mg, 0.07 mmol) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (56 mg, 0.175 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (25 mg, 0.035 mmol) and NaHCO3 (18 mg, 0.21 mmol) was added dioxane (10 mL) and H2O (2 mL) . The reaction mixture was stirred at 95 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to get 36 mg crude product, which was further purified by reverse phase preparation HPLC (water / ACN = 100: 1 to 20: 1) to give the product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.94 -6.88 (m, 1H) , 6.63 -6.44 (m, 1H) , 4.80 -4.70 (m, 1H) , 4.47 -4.36 (m, 2H) , 4.24 –4.04 (m, 3H) , 4.00 -3.70 (m, 2H) , 3.58 -3.40 (m, 1H) , 3.32 (s, 3H) , 3.17 –2.90 (m, 3H) , 2.88 -2.74 (m, 6H) , 0.96 -0.86 (m, 2H) , 0.82 -0.74 (m, 2H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 597.2.

[0440] Example 30: 3- ( (8aS, 11aS) -4-fluoro-12-methyl-2- ( (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -5-methyl-4- (trifluoromethyl) aniline

[0441] To a mixture of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- ( (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (65 mg, 0.15 mmol) , (5-amino-3-methyl-2- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (120 mg, 0.32 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (27 mg, 0.036 mmol) and NaHCO3 (38 mg, 0.45 mmol) was added dioxane (10 mL) and H2O (2 mL) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 20: 1) to get crude product, which was further purified by Prep-HPLC to give the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.78 –6.61 (m, 1H) , 6.58 –6.26 (m, 1H) , 5.45 –5.21 (m, 1H) , 4.25 –3.63 (m, 5H) , 3.53 –3.38 (m, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.09 –2.85 (m, 2H) , 2.75 –2.54 (m, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.20 –2.04 (m, 1H) , 1.99 –1.74 (m, 4H) , 1.50 –1.25 (m, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 577.49.

[0442] Example 31: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -2- ( (4- (difluoromethyl) -1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0443] Step 1: (8aS, 11aS) -5-chloro-2- ( (4- (difluoromethyl) -1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0444] To a stirred the solution of (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (40 mg, 0.10 mmol) and (4- (difluoromethyl) -1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methanol (29 mg, 0.15 mmol) in THF (1.5 mL) was added LiHMDS (0.15 mL, 0.15 mmol, 1 M in THF) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 20 min. The reaction was quenched with Sat. aq NH4Cl, then extracted with DCM. The organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 20: 1) to afford the product (30 mg, 60%) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 502.3.

[0445] Step 2: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -2- ( (4- (difluoromethyl) -1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0446] To a mixture of (8aS, 11aS) -5-chloro-2- ( (4- (difluoromethyl) -1, 3-dimethylpiperidin-3-yl) methoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (30 mg, 0.06 mmol) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (39 mg, 0.12 mmol) , Pd (PPh3) 4 (12 mg, 0.01 mmol) and K3PO4 (39 mg, 0.18 mmol) was added dioxane (4.0 mL) and H2O (0.8 mL) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 100: 1 to 5: 1) , then prep-HPLC to give the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.02 -6.87 (m, 1H) , 6.73 –6.38 (m, 1H) , 6.45-6.10 (m, 1H) , 4.81 –4.35 (m, 3H) , 4.34 –4.03 (m, 3H) , 4.03 –3.65 (m, 2H) , 3.62 –3.41 (m, 1H) , 3.40 –3.32 (m, 4H) , 3.30 –3.20 (m, 1H) , 3.03 –2.85 (m, 1H) , 2.63 –2.20 (m, 5H) , 2.15 –1.95 (m, 2H) , 1.95 –1.80 (m, 1H) , 1.31 –1.11 (m, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] +: 661.4.

[0447] Example 32: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -2- (1- (1, 4-dimethylpiperazin-2-yl) ethoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0448] Step 1: (8aS, 11aS) -5-chloro-2- (1- (1, 4-dimethylpiperazin-2-yl) ethoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0449] To a solution of 1- (1, 4-dimethylpiperazin-2-yl) ethan-1-ol (40 mg) , and (8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-12-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (50 mg) in THF (10 mL) , was added LiHMDS (0.3 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion, the mixture was concentrated. Then purified by TLC to give 20 mg title product. MS (ESI, m / e) [M+H] + 467.2.

[0450] Step 2: 3-chloro-5- ( (8aS, 11aS) -2- (1- (1, 4-dimethylpiperazin-2-yl) ethoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0451] A mixture of (8aS, 11aS) -5-chloro-2- (1- (1, 4-dimethylpiperazin-2-yl) ethoxy) -4-fluoro-12-methyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (20 mg) , 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (40 mg) , Pd (dppf) Cl2 (20 mg) , NaHCO3 (20 mg) in Dioxane (10 mL) and H2O (2 mL) was stirred for 2 hours at 90 ℃. After completion, the resulting mixture was concentrated, and the residues purified by TLC. Then the residues were further purified by Prep-HPLC to afford the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.02-6.82 (m, 1H) , 6.65-6.40 (m, 1H) , 5.80-5.70 (m, 1H) , 4.80-4.70 (m, 1H) , 4.25-3.75 (m, 5H) , 3.56-3.46 (m, 1H) , 3.39-3.36 (m, 3H) , 3.20-3.07 (m, 1H) , 2.99-2.80 (m, 3H) , 2.74-2.56 (m, 1H) , 2.48-2.37 (m, 8H) , 2.37-2.27 (m, 1H) , 1.48-1.32 (m, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] +626.46.

[0452] Example 33: 3-chloro-5- ( (8S, 8aS, 11aS) -4-fluoro-8, 12-dimethyl-2- ( (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0453] Step 1: tert-butyl ( (3S, 4R) -4- (hydroxymethyl) tetrahydrofuran-3-yl) (methyl) carbamate

[0454] To a solution of ( (3R, 4S) -4- (methylamino) tetrahydrofuran-3-yl) methanol (0.92 g, 7.07 mmol) in DCM (50 mL) was added (Boc) 2O (2.3 g, 10.6 mmol) and DIPEA (1.8 g, 14.14 mmol) at rt. The mixture was stirred at room temperature for 16 hrs. Upon completion, the reaction mixture was concentrated to give the residue. The residue was purified by flash column (DCM: MeOH=1: 49) to give the title product (2.1 g crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 232.

[0455] Step 2: (3S, 4S) -4- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) tetrahydrofuran-3-carboxylic acid

[0456] To a solution of tert-butyl ( (3S, 4R) -4- (hydroxymethyl) tetrahydrofuran-3-yl) (methyl) carbamate (2 g, 8.6 mmol) in DCM (100 mL) was added DMP (7.3 g, 1.72 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After completion, the reaction mixture was concentrated to give the residue. The residue was purified by flash column (DCM : MeOH=1 : 49) to give the title product (2 g crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 246.

[0457] Step 3: tert-butyl ( (3S, 4S) -4- (methoxy (methyl) carbamoyl) tetrahydrofuran-3-yl)(methyl) carbamate

[0458] To a solution of (3S, 4S) -4- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) tetrahydrofuran-3-carboxylic acid (2 g, 8.16 mmol) in DCM (50 mL) was added HATU (3.7 g, 9.8 mmol) , N, O-dimethylhydroxylamine hydrogen chloride (1.59g, 16.32 mmol) and DIPEA (3.15 g, 24.48 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 hrs. After completion, the reaction mixture was concentrated to give the residue (2 g crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 289.

[0459] Step 4: tert-butyl ( (3S, 4S) -4-acetyltetrahydrofuran-3-yl) (methyl) carbamate

[0460] To a solution of tert-butyl ( (3S, 4S) -4- (methoxy (methyl) carbamoyl) tetrahydrofuran-3-yl) (methyl) carbamate (2 g, 6.9 mmol) in THF (100 mL) was added CH3MgBr (3N in Et2O, 11.5 ml, 34.6 mmol ) at -10 ℃ and it was stirred at room temperature for 16 hrs. After completion, the reaction mixture was cooled to -20 ℃ and quenched by addition of brine. The resulting mixture is extracted with DCM (3x) . The combined organic phases were concentrated under reduce pressure to obtain crude product. The residue was purified by flash column (DCM : MeOH=1 : 49) to give the title product (2 g crude) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 244.

[0461] Step 5: tert-butyl ( (3S, 4S) -4- ( (S) -1-hydroxyethyl) tetrahydrofuran-3-yl) (methyl) carbamate

[0462] (R) -Methyl oxazaborolidine (0.34 g, 1.23 mmol) was dissolved in THF (40 mL) and cooled to -5 ℃. BH3 (1N in THF, 8ml, 8.02mmol) is added. The mixture was stirred for 30 min at rt. The mixture is cooled to -10 ℃ and tert-butyl ( (3S, 4S) -4-acetyltetrahydrofuran-3-yl) (methyl) carbamate (1.5 g, 6.17mmol) in THF was added dropwise. The reaction was stirred at rt for 1 h. After conversion of starting material, the reaction was cooled to -10 ℃ and quenched by addition of MeOH. The mixture was diluted with water and extracted with DCM. The organic phases were dried over Na2SO4 and concentrated to afford crude product (1.2 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 246.

[0463] Step 6: tert-butyl ( (3S, 4S) -4- ( (S) -1- ( (7-chloro-8-fluoro-4-hydroxy-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-5-yl) oxy) ethyl) tetrahydrofuran-3-yl) (methyl) carbamate

[0464] To a stirred solution of tert-butyl ( (3S, 4S) -4- ( (S) -1-hydroxyethyl) tetrahydrofuran-3-yl) (methyl) carbamate (800 mg, crude) and 5, 7-dichloro-8-fluoro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-ol (800 mg, 2.9 mmol) in THF (30 mL) was added NaH (688 mg, 17.2 mmol, 60%in oil) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 16 h at 45 ℃. After completion, the reaction mixture was quenched by ice and concentrated to give the residue. The residue was purified by flash column (CH2Cl2 / MeOH =3: 97) to afford the product (830 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 489.

[0465] Step 7: 7-chloro-8-fluoro-5- ( (S) -1- ( (3S, 4S) -4- (methylamino) tetrahydrofuran-3-yl) ethoxy) -2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-ol

[0466] To a stirred solution of tert-butyl ( (3S, 4S) -4- ( (S) -1- ( (7-chloro-8-fluoro-4-hydroxy-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-5-yl) oxy) ethyl) tetrahydrofuran-3-yl) (methyl) carbamate (830 mg) in DCM (20 mL) was added HCl (4N in dioxane, 10ml) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The reaction mixture was concentrated to afford the crude product. MS (ESI, m / e) [M+H] + 389.

[0467] Step 8: (8S, 8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-8, 12-dimethyl-2- (methylthio) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0468] To a stirred solution of 7-chloro-8-fluoro-5- ( (S) -1- ( (3S, 4S) -4- (methylamino) tetrahydrofuran-3-yl) ethoxy) -2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-ol (crude) in ACN (60 mL) was added DIPEA (1.37g) and BopCl (1.6 g) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 6 hrs at 70 ℃. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 3: 97) to afford the desired product (600 mg, ) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 371.1.

[0469] Step 9: (8S, 8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-8, 12-dimethyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0470] To a stirred solution of (8S, 8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-8, 12-dimethyl-2- (methylthio) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (100 mg, 0.27 mmol) and NaIO4 (173 mg, 0.81 mmol) in THF (10 mL) and H2O (1 mL) was added RuCl3 (5.6 mg, 0.027 mmol) . The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM  / MeOH (3: 97) to give the title product (75 mg, ) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 403.

[0471] Step 10: (8S, 8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-8, 12-dimethyl-2- ( (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0472] To a solution of (8S, 8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-8, 12-dimethyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (25 mg, 0.06 mmol) and (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethan-1-ol (16 mg, 0.12 mmol) in THF (5 mL) was added LiHMDS (1N in THF, 0.2 mL) at rt. The mixture was stirred at rt for 1h at room temperature. After completion, the reaction mixture was concentrated. The residue was purified by column chromatography (DCM / MeOH = 1: 5) to give the title product (8 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] +452.

[0473] Step 11: 3-chloro-5- ( (8S, 8aS, 11aS) -4-fluoro-8, 12-dimethyl-2- ( (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0474] To a solution of (8S, 8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-8, 12-dimethyl-2- ( (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (8 mg, 0.018 mmol) in dioxane / H2O (10 / 2 mL) was added 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (17 mg, 0.053 mmol) , NaHCO3 (4.5 mg, 0.53 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (3 mg, 0.036 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at 100 ℃ for 6 hours. The resulting cooled mixture was concentrated and purified by column chromatography (DCM / MeOH = 8 / 1) to give a residue which was further purified by Prep-HPLC to give the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.92 –6.88 (m, 1H) , 6.69 –6.39 (m, 1H) , 5.44 –5.31 (m, 1H) , 4.43 –4.31 (m, 1H) , 4.19 –4.11 (m, 2H) , 4.03 –3.84 (m, 1H) , 3.85 –3.76 (m, 1H) , 3.49 –3.41 (m, 2H) , 3.33 –3.31 (m, 3H) , 3.12 –2.98 (m, 1H) , 2.79 –2.60 (m, 5H) , 2.19 –2.08 (m, 1H) , 1.96 –1.77 (m, 3H) , 1.57 –1.53 (m, 3H) , 1.43 –1.38 (m, 3H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 611.2.

[0475] Example 34: 3- ( (8S, 8aS, 11aS) -4-fluoro-8, 12-dimethyl-2- ( (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -5-methyl-4- (trifluoromethyl) aniline

[0476] To a solution of (8S, 8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-8, 12-dimethyl-2- ( (S) -1- ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (25 mg, 0.055 mmol) in dioxane / H2O (10 / 2 mL) was added (5-amino-3-methyl-2- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (36.5 mg, 0.166 mmol) , NaHCO3 (13.9 mg, 0.166 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (8 mg, 0.11 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at 100 ℃ for 6 hours. The resulting cooled mixture was concentrated and purified by column chromatography (DCM / MeOH = 8 / 1) to give a residue which was further purified by Prep-HPLC to give the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.74 –6.66 (m, 1H) , 6.62 –6.28 (m, 1H) , 5.42 –5.30 (m, 1H) , 4.42 –4.27 (m, 1H) , 4.18 –4.10 (m, 2H) , 4.05 –3.74 (m, 2H) , 3.49 –3.35 (m, 2H) , 3.30 –3.25 (m, 1H) , 3.21 –3.12 (m, 1H) , 3.02 –2.81 (m, 1H) , 2.72 –2.59 (m, 4H) , 2.59 –2.48 (m, 1H) , 2.47 –2.38 (m, 3H) , 2.15 –2.03 (m, 1H) , 1.96 –1.72 (m, 3H) , 1.60 –1.50 (m, 3H) , 1.49 –1.28 (m, 4H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 591.2.

[0477] Example 35: 3-chloro-5- ( (8S, 8aS, 11aS) -4-fluoro-2- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-fluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8, 12-dimethyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0478] Step 1: (8S, 8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-fluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8, 12-dimethyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0479] To a solution of (8S, 8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-8, 12-dimethyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (115 mg, 0.285 mmol) and (S) -1- ( (2S, 4R) -4-fluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethan-1-ol (50 mg, 0.342 mmol) in THF (10 mL) was added LiHMDS (1N in THF, 0.43 mL) at rt, and the mixture was stirred at rt for 1 h. After completion, the reaction mixture was concentrated. The residue was purified by column chromatography (DCM / MeOH = 1: 5) to give the title product (101 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] +: 470.

[0480] Step 2: 3-chloro-5- ( (8S, 8aS, 11aS) -4-fluoro-2- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-fluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8, 12-dimethyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline

[0481] To a solution of (8S, 8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-fluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8, 12-dimethyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (20 mg, 0.05 mmol) in dioxane / H2O (5 / 1 mL) was added 3-chloro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (27.4 mg, 0.1 mmol) , NaHCO3 (10.7 mg, 0.127 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (9 mg, 0.015 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ℃ for 6 hours. The resulting cooled mixture was concentrated and purified by column chromatography (DCM / MeOH = 8 / 1) to give a residue which was further purified by Prep-HPLC to give the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.96 –6.83 (m, 1H) , 6.69 –6.37 (m, 1H) , 5.44 –5.32 (m, 1H) , 5.25 –5.06 (m, 1H) , 4.43 –4.30 (m, 1H) , 4.19 –4.05 (m, 2H) , 4.04 –3.76 (m, 2H) , 3.56 –3.40 (m, 3H) , 3.21 –3.13 (m, 1H) , 2.79 –2.58 (m, 5H) , 2.29 –2.18 (m, 1H) , 2.04 –1.86 (m, 1H) , 1.59 –1.48 (m, 3H) , 1.41 –1.26 (m, 5H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 629.2.

[0482] Example 36: 3- ( (8S, 8aS, 11aS) -4-fluoro-2- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-fluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8, 12-dimethyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-5-yl) -5-methyl-4- (trifluoromethyl) aniline

[0483] To a solution of (8S, 8aS, 11aS) -5-chloro-4-fluoro-2- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-fluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) -8, 12-dimethyl-8a, 9, 11a, 12-tetrahydro-8H, 11H-7, 10-dioxa-1, 3, 6, 12-tetraazacyclopenta [5, 6] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (20 mg, 0.05 mmol) in dioxane / H2O (5 / 1 mL) was added (5-amino-3-methyl-2- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (18.6 mg, 0.1 mmol) , NaHCO3 (10.7 mg, 0.127 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (9 mg, 0.015 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ℃ for 6 hours. The resulting cooled mixture was concentrated and purified by column chromatography (DCM / MeOH = 8 / 1) to give a residue which was further purified by Prep-HPLC to give the title product. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.72 –6.68 (m, 1H) , 6.61 –6.30 (m, 1H) , 5.42 –5.34 (m, 1H) , 5.24 –5.07 (m, 1H) , 4.42 –4.30 (m, 1H) , 4.21 –4.10 (m, 2H) , 4.03 –3.75 (m, 2H) , 3.53 –3.41 (m, 3H) , 3.21 –3.11 (m, 1H) , 2.77 –2.59 (m, 5H) , 2.47 –2.39 (m, 3H) , 2.28 –2.14 (m, 1H) , 2.04 –1.88 (m, 1H) , 1.59 –1.52 (m, 3H) , 1.43 –1.26 (m, 5H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 609.2. Synthetic route for the probes used in the Probe Displacement Assay

[0484] Probe 1: N- (2- (2- (3- (3- ( (S) -2- ( ( (7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -4- ( (S) -3- (cyanomethyl) -4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) pyrrolidin-1-yl) propoxy) propanamido) ethoxy) ethyl) -5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazol-4-yl) pentanamide

[0485] Step 1: tert-butyl (2- (2- (5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazol-4-yl) pentanamido) ethoxy) ethyl) carbamate

[0486]

[0487] To a solution of 5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazol-4-yl) pentanoic acid (244 mg, 1 mmol) in DMF (20 mL) was added HATU (380 mg, 1.2 mmol) , DIPEA (380 mg, 3 mmol) and tert-butyl (2- (2-aminoethoxy) ethyl) carbamate (204 mg, 1 mmol) , stirred at room temperature for 2 hours. The resulting solution was concentrated and purified by combi-flash (DCM / MeOH / NH3H2O = 10 / 1 / 0.1) to give the title product (430 mg, 100%) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 431.3.

[0488] Step 2: N- (2- (2-aminoethoxy) ethyl) -5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazol-4-yl) pentanamide

[0489]

[0490] To a solution of tert-butyl (2- (2- (5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazol-4-yl) pentanamido) ethoxy) ethyl) carbamate (100 mg, 0.23 mmol) in DCM (5 mL) was added 4M HCl / dioxane (2.5 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The resulting solution was concentrated to give the title product (100 mg, 30%, HCl salt) as white solid. MS (ESI, m / e) [M+H] + 331.2.

[0491] Step 3: methyl 3- (3- ( (S) -2- ( ( (7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -4- ( (S) -3- (cyanomethyl) -4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) pyrrolidin-1-yl) propoxy) propanoate

[0492]

[0493] To a solution of methyl 3- (3- ( (S) -2- ( ( (7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -4- ( (S) -3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) pyrrolidin-1-yl) propoxy) propanoate (290 mg, 0.44 mmol) in DCM was added DIPEA (375 mg, 2.91 mmol) and MsCl (200 mg, 1.75mmol) , stirred at 0℃ for 1.5 hours. The resulting solution was washed with brine (30 mL*2) and dried over Na2SO4, the solution was concentrated and purified by Pre-TLC (DCM / MeOH / NH3H2O = 10 / 1 / 0.1) to give the title product (130 mg, 40%) . MS (ESI, m / e) [M / 2+H] +740.4.

[0494] Step 4: 3- (3- ( (S) -2- ( ( (7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -4- ( (S) -3- (cyanomethyl) -4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) pyrrolidin-1-yl) propoxy) propanoic acid

[0495]

[0496] To a solution of methyl 3- (3- ( (S) -2- ( ( (7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -4- ( (S) -3- (cyanomethyl) -4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) pyrrolidin-1-yl) propoxy) propanoate (130 mg, 0.18 mmol) in methanol (5 mL) was added THF (5 mL) and LiOH / H2O (1M, 2.5 mL) , stirred at room temperature for 0.5 hour. Then it was neutralized by HCl / H2O (1M) to pH = 5-6, and the solution was evaporated, dissolved in DCM (10 mL) and filtered the solid , the filtrate was concentrated and dried to give the title product (127 mg, 99%) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 726.4.

[0497] Step 5: N- (2- (2- (3- (3- ( (S) -2- ( ( (7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -4- ( (S) -3- (cyanomethyl) -4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) pyrrolidin-1-yl) propoxy) propanamido) ethoxy) ethyl) -5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazol-4-yl) pentanamide

[0498] To a mixture of 3- (3- ( (S) -2- ( ( (7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -4- ( (S) -3- (cyanomethyl) -4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) pyrrolidin-1-yl) propoxy) propanoic acid (100 mg, 0.14 mmol) , N- (2- (2-aminoethoxy) ethyl) -5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazol-4-yl) pentanamide hydrochloride (46 mg, 0.14 mmol) and HATU (79 mg, 0.21 mmol) was added DCM (10 mL) and DMF (5 mL) , then DIPEA (225 mg, 1.74 mmol) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. The resulting solution was washed with water (20 mL each, 3 times) and dried over Na2SO4, the solution was concentrated and purified by Pre-HPLC to give the title product (5.92 mg, 4%) as a FA salt. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.35 (bs, 2H) , 7.84-7.83 (m, 1H) , 7.70-7.68 m, 1H) , 7.554-7.48 (m, 2H) , 7.40-7.31 (m, 2H) , 4.74-4.70 (m, 2H) , 4.50-4.39 (m, 2H) , 4.37-4.31 (m, 1H) , 4.28-4.16 (m, 2H) , 4.06-4.04 (m, 1H) , 3.96-3.90 (m, 1H) , 3.82-3.56 (m, 10H) , 3.52-3.42 (m, 5H) , 3.38-23.33 (m, 2H) , 3.28-3.11 (m, 7H) , 3.10-3.04 (m, 4H) , 2.96-2.95 (m, 1H) , 2.91-2.88 (m, 1H) , 2.76-2.65 (m, 2H) , 2.49-2.29 (m, 3H) , 2.25-2.09 (m, 4H) , 2.09-1.92 (m, 4H) , 1.77-1.49 (m, 4H) , 1.44-1.38 (m, 2H) . MS (ESI, m / e) [M / 2+H] + 520.0.

[0499] Probe 2: N- (2- (2- (3- (3- (4- (3- ( (7- (2-amino-7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) -6-chloro-8-fluoro-4- (piperazin-1-yl) quinazolin-2-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) propoxy) propanamido) ethoxy) ethyl) -5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazol-4-yl) pentanamide

[0500] Step 1: benzyl 4- (7- (2-amino-7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) -2- (3- (4- (3- (3- (tert-butoxy) -3-oxopropoxy) propyl) piperazin-1-yl) propoxy) -6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl) piperazine-1-carboxylate

[0501]

[0502] To a mixture of benzyl 4- (7- (2-amino-7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) -6-chloro-8-fluoro-2- (3- (piperazin-1-yl) propoxy) quinazolin-4-yl) piperazine-1-carboxylate (1 g, 1.4 mmol) in CH3CN (100 mL) was added DIPEA (300 mg, 2.3mmol) , and NaHB (AcO) 3 (600 mg, 2.8 mmol) , stirred at room temperature for 17 hours. The resulting mixture was filtered with celite and the filtrate was concentrated and purified by combi-flash (DCM / MeOH / NH3H2O = 10 / 1 / 0.1) to give the title product (800 mg, 64%) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 895.7

[0503] Step 2: 3- (3- (4- (3- ( (7- (2-amino-7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) -4- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-1-yl) -6-chloro-8-fluoroquinazolin-2-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) propoxy) propanoic acid

[0504]

[0505] To a solution of benzyl 4- (7- (2-amino-7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) -2- (3- (4- (3- (3- (tert-butoxy) -3-oxopropoxy) propyl) piperazin-1-yl) propoxy) -6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl) piperazine-1-carboxylate (800 mg, 0.9 mmol) in DCM (50 mL) was added TFA (10 mL) and stirred at room temperature for 2 hours. The resulting solution was concentrated to give the title product (1 g, crude) as thick brown oil used directly in next step. MS (ESI, m / e) [M+H] + 839.6

[0506] Step 3: benzyl 4- (7- (2-amino-7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) -6-chloro-2- (3- (4- (7, 15-dioxo-19- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazol-4-yl) -4, 11-dioxa-8, 14-diazanonadecyl) piperazin-1-yl) propoxy) -8-fluoroquinazolin-4-yl) piperazine-1-carboxylate

[0507] To a solution of 3- (3- (4- (3- ( (7- (2-amino-7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) -4- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-1-yl) -6-chloro-8-fluoroquinazolin-2-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) propoxy) propanoic acid (200 mg, 0.24 mmol) , N- (2- (2-aminoethoxy) ethyl) -5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazol-4-yl) pentanamide (80 mg, 0.24 mmol) and HATU (136 mg, 0.36 mmol) in DMF (15 mL) was added DIPEA (92 mg, 0.72 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. The resulting solution was concentrated and purified by Pre-TLC (DCM / MeOH / NH3H2O =10 / 1 / 0.1) to give the title product (100 mg, 36%) as brown solid. MS (ESI, m / e) [M / 2+H] + 576.5

[0508] Step 4: N- (2- (2- (3- (3- (4- (3- ( (7- (2-amino-7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) -6-chloro-8-fluoro-4- (piperazin-1-yl) quinazolin-2-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) propoxy) propanamido) ethoxy) ethyl) -5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazol-4-yl) pentanamide

[0509] A solution of benzyl 4- (7- (2-amino-7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) -6-chloro-2- (3- (4- (7, 15-dioxo-19- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazol-4-yl) -4, 11-dioxa-8, 14-diazanonadecyl) piperazin-1-yl) propoxy) -8-fluoroquinazolin-4-yl) piperazine-1-carboxylate (90 mg, 0.08 mmol) in DCM (20 mL) was added TMSI (200 mg, 1 mmol) , stirred at 25 ℃ for 2 hours. The resulting solution was concentrated and purified by Prep-HPLC to give the title product (44 mg, 54%, FA salt) as white solid. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.24-7.21 (m, 1H) , 7.02-6.99 (m, 1H) , 4.59-4.51 (m, 2H) , 4.49-4.46 (m, 1H) , 4.30-4.27 (m, 1H) , 4.07-4.05 (m, 4H) , 3.69-3.67 (m, 2H) , 3.59-3.56 (m, 2H) , 3.53-3.50 (m, 4H) , 3.47-3.45 (m, 4H) , 3.38-3.33 (m, 4H) , 3.20-3.06 (m, 7H) , 2.93-2.78 (m, 7H) , 2.70-2.66 (m, 1H) , 2.48-2.45 (m, 2H) , 2.22-2.19 (m, 2H) , 2.12-2.07 (m, 2H) , 1.96-1.91 (m, 2H) , 1.75-1.53 (m, 4H) , 1.45-1.39 (m, 2H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 1017.7.

[0510] Probe 3: N- (2- (2- (3- (3- (4- (3- ( (7- (2-amino-7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) -4- (dimethylamino) -8-fluoro-6- (trifluoromethyl) quinazolin-2-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) propoxy) propanamido) ethoxy) ethyl) -5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazol-4-yl) pentanamide

[0511] Step 1: N- (2- (2-aminoethoxy) ethyl) -5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazol-4-yl) pentanamide hydrogen chloride

[0512] To a solution of 5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazole-4-yl) pentanoic acid (450 mg) in N, N-dimethylformamide (10 mL) was added tert-butyl (2- (2-aminoethoxy) ethyl) carbamate (480 mg) , 2- (3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] pyridin-3-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (V) (900 mg) and N, N-Diisopropylethylamine (0.80 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. Dichloromethane and water was added and the organic layer was separated. Combined organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and evaporated to give residue, which was further purified by Prep-HPLC to give tert-butyl (2- (2- (5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazol-4-yl) pentanamido) ethoxy) ethyl) carbamate. This compound was then dissolved in dichloromethane and 4M hydrogen chloride in 1, 4-dioxane solution (1 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 16 hrs. Solvent was evaporated to give the title product as crude, which was not purified and continued to the next step. MS (ESI, m / e) [M+H] + 331.4.

[0513] Step 2: 7-bromo-2, 4-dichloro-8-fluoro-6- (trifluoromethyl) quinazoline

[0514] To a solution of 7-bromo-8-fluoro-6- (trifluoromethyl) quinazoline-2, 4-diol (7.3 g, 22.4 mmol) in phosphoryl trichloride (30 mL) was added N, N-Diisopropylethylamine (10 mL) and the mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs. The cooled mixture was diluted with dichloromethane and water, the organic layer was combined, dried over sodium sulfate, and filtered. Solvents were evaporated and the residue was purified by column chromatograph on silica to give the title compound (5.1 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 364.7.

[0515] Step 3: 7-bromo-2-chloro-8-fluoro-N, N-dimethyl-6- (trifluoromethyl) quinazolin-4-amine

[0516] To a solution of 7-bromo-2, 4-dichloro-8-fluoro-6- (trifluoromethyl) quinazoline (5.1 g, 14.0 mmol) in dichloromethane (50 mL) was added DIPEA (5 mL) . Dimethylamine in tetrahydrofuran solution (2M) (10 mL) was then added dropwise at 0 ℃, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hrs. The mixture was diluted with ethyl acetate and water, the organic layer was combined, dried over sodium sulfate, and filtered. Solvents were evaporated and the residue was purified by column chromatograph on silica to give the title compound (2.40 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 372.0.

[0517] Step 4: 7-bromo-2, 8-difluoro-N, N-dimethyl-6- (trifluoromethyl) quinazolin-4-amine

[0518] To a solution of 7-bromo-2-chloro-8-fluoro-N, N-dimethyl-6- (trifluoromethyl) quinazolin-4-amine (2.0 g, 5.40 mmol) in DMSO (50 mL) was added potassium fluoride (2.79 g, 48.1 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ℃ for 4 hrs. Then it was diluted with ethyl acetate and water, the organic layer was combined, dried over sodium sulfate, and filtered. Solvents were evaporated and the residue was purified by column chromatograph on silica to give the title compound (1.46 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 356.0.

[0519] Step 5: tert-butyl 4- (3- ( (7-bromo-4- (dimethylamino) -8-fluoro-6- (trifluoromethyl) quinazolin-2-yl) oxy) propyl) piperazine-1-carboxylate

[0520] To a solution of 7-bromo-2, 8-difluoro-N, N-dimethyl-6- (trifluoromethyl) quinazolin-4-amine (1.30 g, 3.67 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was added sodium hydride (480 mg, 12.0 mmol) at 0 ℃, and it was stirred at room temperature for 1.5 hrs. Then tert-butyl 4- (3-hydroxypropyl) piperazine-1-carboxylate (3.0 g, 12.3 mmol) was added at 0 ℃. The mixture was stirred 0 ℃ for 2 hrs. Then it was diluted with dichloromethane and water, the organic layer was combined, dried over sodium sulfate, and filtered. Solvents were evaporated and the residue was purified by column chromatograph on silica to give the title compound (1.31 g) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 580.4.

[0521] Step 6: tert-butyl 4- (3- ( (7- (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) -4- (dimethylamino) -8-fluoro-6- (trifluoromethyl) quinazolin-2-yl) oxy) propyl) piperazine-1-carboxylate

[0522] To a solution of tert-butyl 4- (3- ( (7-bromo-4- (dimethylamino) -8-fluoro-6- (trifluoromethyl) quinazolin-2-yl) oxy) propyl) piperazine-1-carboxylate (580 mg, 1.00 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) and water (2 mL) was added (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) boronic acid (460 mg, 1.50 mmol) , potassium phosphate (640 mg, 3.0 mmol) and 1, 1'-bis (di-t-butylphosphino) ferrocene palladium dichloride (120 mg, 0.18 mmol) , and it was stirred at reflux for 16 hrs. Then it was diluted with dichloromethane and water, the organic layer was combined, dried over sodium sulfate, and filtered. Solvents were evaporated and the residue was purified by column chromatograph on silica to give the title compound (500 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 768.4.

[0523] Step 7: 4- (4- (dimethylamino) -8-fluoro-2- (3- (piperazin-1-yl) propoxy) -6- (trifluoromethyl) quinazolin-7-yl) -7-fluorobenzo [d] thiazol-2-amine

[0524] To a solution of tert-butyl 4- (3- ( (7- (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) -4- (dimethylamino) -8-fluoro-6- (trifluoromethyl) quinazolin-2-yl) oxy) propyl) piperazine-1-carboxylate (500 mg, 0.65 mmol) in dichloromethane (12 mL) was added 2, 2, 2-trifluoroacetic acid (2 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 16 hrs. pH was adjusted to 8 using aq sodium carbonate. Then it was diluted with dichloromethane: methanol = 5: 1 solvent and water, the organic layer was combined, dried over sodium sulfate, and filtered. Solvents were evaporated and the residue was purified by column chromatograph on silica to give the title compound (340 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 568.4.

[0525] Step 8: tert-butyl 3- (3- (4- (3- ( (7- (2-amino-7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) -4- (dimethylamino) -8-fluoro-6- (trifluoromethyl) quinazolin-2-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) propoxy) propanoate

[0526] To a solution of 4- (4- (dimethylamino) -8-fluoro-2- (3- (piperazin-1-yl) propoxy) -6- (trifluoromethyl) quinazolin-7-yl) -7-fluorobenzo [d] thiazol-2-amine (200 mg, 0.35 mmol) in dichloromethane (8 mL) and ethanol (4 mL) was added tert-butyl 3- (3-oxopropoxy) propanoate (150 mg 0.74 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 5 mins. Then, sodium cyanoborohydride (45 mg, 0.72 mmol) was added. And the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. Then it was diluted with dichloromethane and water and the organic layer was combined, dried over sodium sulfate, and filtered. Solvents were evaporated and the residue was purified by column chromatography on silica to give the title compound (180 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 754.5.

[0527] Step 9: 3- (3- (4- (3- ( (7- (2-amino-7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) -4- (dimethylamino) -8-fluoro-6- (trifluoromethyl) quinazolin-2-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) propoxy) propanoic acid

[0528] To a solution of tert-butyl 3- (3- (4- (3- ( (7- (2-amino-7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) -4- (dimethylamino) -8-fluoro-6- (trifluoromethyl) quinazolin-2-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) propoxy) propanoate (170 mg, 0.23 mmol) in dichloromethane (8 mL) was added 2, 2, 2-trifluoroacetic acid (2 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 4 hrs. pH was adjusted to 6 using aq. sodium bicarbonate. And it was extracted with dichloromethane : methanol = 10: 1 solvent and water, the organic layer was combined, dried over sodium sulfate, and filtered. Solvents were evaporated to give the title compound (150 mg) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 698.4.

[0529] Step 10: N- (2- (2- (3- (3- (4- (3- ( (7- (2-amino-7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) -4- (dimethylamino) -8-fluoro-6- (trifluoromethyl) quinazolin-2-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) propoxy) propanamido) ethoxy) ethyl) -5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazol-4-yl) pentanamide

[0530] To a solution of 3- (3- (4- (3- ( (7- (2-amino-7-fluorobenzo [d] thiazol-4-yl) -4- (dimethylamino) -8-fluoro-6- (trifluoromethyl) quinazolin-2-yl) oxy) propyl) piperazin-1-yl) propoxy) propanoic acid (140 mg, 0.20 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) was added N- (2- (2-aminoethoxy) ethyl) -5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3, 4-d] imidazol-4-yl) pentanamide hydrogen chloride (80 mg 0.22 mmol) , 2- (3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] pyridin-3-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (V) (114 mg, 0.30 mmol) and DIPEA (0.30 mL) . And it was stirred at room temperature for 4 hrs. Then it was diluted with dichloromethane and water and the organic layer was combined, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by Prep-HPLC to give the title compound (56 mg) . 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.52-8.42 (m, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.21-7.16 (m, 1H) , 7.00-6.93 (m, 1H) , 4.61-4.43 (m, 3H) , 4.30-4.25 (m, 1H) , 3.70-3.64 (m, 2H) , 3.58-3.53 (m, 2H) , 3.53-3.46 (m, 10H) , 3.39-3.33 (m, 7H) , 3.20-3.11 (m, 2H) , 3.03-2.66 (m, 9H) , 2.48-2.42 (m, 2H) , 2.24-2.18 (m, 2H) , 2.11-2.02 (m, 2H) , 1.93-1.84 (m, 2H) , 1.77-1.53 (m, 4H) , 1.47-1.38 (m, 2H) . MS (ESI, m / e) [M+H] + 1010.8.

[0531] The following compounds are prepared by the similar procedures disclosed herein.

[0532] Table 3: ASSAYS

[0533] KRAS WT and KRAS G12V Probe Displacement Assay

[0534] This assay was used to identify compounds which bind to GDP-loaded KRAS protein and are able to displace a biotinylated probe occupying the KRAS binding site. GST-tagged GDP-loaded WT KRAS (amino acids 1-169) and GST-tagged GDP-loaded KRAS G12V (amino acids 1-169) were expressed in E. coli and purified in house. All protein and reaction solutions were prepared in assay buffer containing 50 mM HEPES pH7.5, 50mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1 mM TCEP, 0.01 %BSA, and 0.008%Brij-35. Purified WT KRAS (3 nM final concentration) or KRAS G12V protein (2 nM final concentration) was incubated with a 3-fold serially diluted compound in the assay plate (384 well microplate, black, Corning) . Plates are incubated at 24℃ for 1 hr. Following the incubation, biotinylated probe 1 (60 nM final assay concentration) for WT KRAS and biotinylated probe 3 (2.5 nM final assay concentration) for KRAS G12V was added to the assay plate, respectively. After 1 hr incubation at 24℃, Mab Anti-GST-Tb cryptate (Cisbio) and Streptavidin-XL665 (Cisbio) were added and further incubated at 24℃ for another 1 hr. The TR-FRET signals (ex337nm, em665nm / 620nm) were read on BMG PHERAstar FSX instrument. The inhibition percentage of KRAS protein binding with biotinylated probe in presence of increasing concentrations of compounds was calculated based on the ratio of fluorescence at 665 nm to that at 620 nm. The IC50 value of each compound was calculated from fitting the data to the four-parameter logistic model by Dotmatics.

[0535] KRAS WT and KRAS G12D Probe Displacement Assay

[0536] This assay was used to identify compounds which bind to GDP-loaded KRAS protein and are able to displace a biotinylated probe occupying the KRAS binding site. GST-tagged GDP-loaded WT KRAS (amino acids 1-188) and GST-tagged GDP-loaded KRAS G12D (amin acids 1-188) were expressed in E. coli and purified in house. All protein and reaction solutions were prepared in assay buffer containing 50 mM HEPES pH7.5, 50mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1 mM TCEP, 0.01 %BSA, and 0.008%Brij-35. Purified WT KRAS (3 nM final concentration) or KRAS G12D protein (0.5 nM final concentration) was incubated with a 3-fold serially diluted compound in the assay plate (384 well microplate, black, Corning) . Plates are incubated at 24℃ for 1 hr. Following the incubation, biotinylated probe 1 (60 nM final assay concentration) for WT KRAS and biotinylated probe 2 (4 nM final assay concentration) for KRAS G12D was added to the assay plate, respectively. After 1 hr incubation at 24℃, Mab Anti-GST-Tb cryptate (Cisbio) and Streptavidin-XL665 (Cisbio) were added and further incubated at 24℃ for another 1 hr. The TR-FRET signals (ex337nm, em665nm / 620nm) were read on BMG PHERAstar FSX instrument. The inhibition percentage of KRAS protein binding with biotinylated probe in presence of increasing concentrations of compounds was calculated based on the ratio of fluorescence at 665 nm to that at 620 nm. The IC50 value of each compound was calculated from fitting the data to the four-parameter logistic model by Dotmatics.

[0537] KRAS G12V pERK assay

[0538] SW620 cell line was used in this study. Cells were maintained in RPMI 1640 supplemented with 10%fetal bovine serum (Thermo Fisher) , 50 units / mL penicillin and streptomycin (Thermo Fisher) and kept at 37℃. in a humidified atmosphere of 5%CO2 in air. Cells were reinstated from frozen stocks that were laid down within 30 passages from the original cells purchased. 40000 cells per well were seeded into a 96-well plate and incubated overnight. Cells were treated with a 10-point dilution series. The final compound concentration is from 0 to 10 μM. After 2 hrs compound treatment, cells were lysed, and the pERK1 / 2 (THR202 / TYR204) level in the cell lysates was detected by HTRF kit (Cisbio) . In brief, a total of 16 μL of cell lysate from each well of a 96-well plate was transferred to a 384-well white assay plate. Lysate from each well was incubated with 2 μL of Eu3+-cryptate (donor) labeled anti-phospho-ERK1 / 2 and 2 μL of D2 (acceptor) labeled anti-phospho-ERK1 / 2 antibodies (Cisbio) overnight in dark at room temperature. When donor and acceptor are in close proximity, excitation of the donor with laser triggers a Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) towards the acceptor, which in turn fluoresces at 655 nm wavelength. FRET signals were measured using a PHERAstar FSX reader (BMG Labtech) . IC50 determination was performed by fitting the curve of percent inhibition versus the log of the inhibitor concentration using Dotmatics.

[0539] KRAS G12D pERK assay

[0540] AsPC-1 cell line was used in this study. Cells were maintained in RPMI-1640 supplemented with 10%fetal bovine serum (Thermo Fisher) , 50 units / mL penicillin and streptomycin (Thermo Fisher) and kept at 37 ℃. in a humidified atmosphere of 5%CO2 in air. Cells were reinstated from frozen stocks that were laid down within 30 passages from the original cells purchased. 30000 cells per well were seeded into a 96-well plate and incubated overnight. Cells were treated with a 10-point dilution series. The final compound concentration is from 0 to 10 μM. After 2 h compound treatment, cells were lysed, and the pERK1 / 2 (THR202 / TYR204) level in the cell lysates was detected by HTRF kit (Cisbio) . In brief, a total of 16 μL of cell lysate from each well of a 96-well plate was transferred to a 384-well white assay plate. Lysate from each well was incubated with 2 μL of Eu3+-cryptate (donor) labeled anti-phospho-ERK1 / 2 and 2 μL of D2 (acceptor) labeled anti-phospho-ERK1 / 2 antibodies (Cisbio) overnight in dark at room temperature. When donor and acceptor are in close proximity, excitation of the donor with laser triggers a Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) towards the acceptor, which in turn fluoresces at 655 nm wavelength. FRET signals were measured using a PHERAstar FSX reader (BMG Labtech) . IC50 determination was performed by fitting the curve of percent inhibition versus the log of the inhibitor concentration using Dotmatics.

[0541] MKN-1 pERK assay

[0542] MKN-1 cell line was used in this study. Cells were maintained in RPMI 1640 supplemented with 10%fetal bovine serum (Thermo Fisher) , 50 units / mL penicillin and streptomycin (Thermo Fisher) and kept at 37℃ in a humidified atmosphere of 5%CO2 in air. Cells were reinstated from frozen stocks that were laid down within 30 passages from the original cells purchased. 20000 cells per well were seeded into a 96-well plate and incubated overnight. Cells were treated with a 10-point dilution series. The final compound concentration is from 0 to 1 μM. After 2 hrs compound treatment, cells were lysed, and the pERK1 / 2 (THR202 / TYR204) level in the cell lysates was detected by HTRF kit (Cisbio) . In brief, a total of 16 μL of cell lysate from each well of a 96-well plate was transferred to a 384-well white assay plate. Lysate from each well was incubated with 2 μL of Eu3+-cryptate (donor) labeled anti-phospho-ERK1 / 2 and 2 μL of D2 (acceptor) labeled anti-phospho-ERK1 / 2 antibodies (Cisbio) overnight in dark at room temperature. When donor and acceptor are in close proximity, excitation of the donor with laser triggers a Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) towards the acceptor, which in turn fluoresces at 655 nm wavelength. FRET signals were measured using a PHERAstar FSX reader (BMG Labtech) . IC50 determination was performed by fitting the curve of percent inhibition versus the log of the inhibitor concentration using Dotmatics.

[0543] KRAS G12D Protein preparation and crystallization

[0544] KRAS G12D Protein purification

[0545] KRAS G12D 1-169aa was cloned into the pET28a vector. Gene was placed in-frame with an N-terminal 6Xhis-tag and a Sumo tag. The construct was transformed into BL21 (DE3) cells. Protein expression was induced when cells reached an OD600 of 0.6, by addition of of 1-thio-β-D-galactopyranoside (IPTG) to a final concentration of 200 uM followed by overnight incubation at 16 ℃. Bacteria were harvested by centrifugation (4000 rpm, 20 mins, 4 ℃) , 1 liter cell paste was resuspended in 30 ml of 50 mM Tris pH 8.0, 300 mM NaCl, 20 mM imidazole, 5 mM MgCl2 supplied with 2 piles of EDTA-free protease inhibitor cocktail table (Roche Diagnostics) . Protein was purified with His-trap HP column (Cytiva) following standard protocols. The N-terminal His-sumo tag was cleaved by overnight digestion with ULP1 proteas, and UPL1, His-sumo tag were removed by reload into His-trap HP column (Cytiva) . Protein was further purified by gel filtration using HiLoad 16 / 600 Superdex 75 pg (Cytiva) equilibrated with 20 mM Tris pH 8.0, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2. Protein solution was concentrated to 30-40 mg / ml for crystallization trials.

[0546] KRAS G12D Crystallization

[0547] KRAS G12D with small molecule inhibitor co-crystals were grown at 20 ℃ by mixing 1 ul of protein (40 mg / ml) with an equal volume of crystallization buffer using sitting drop vapor diffusion. Crystals appeared in drops containing 1.0 M LiCl, 0.1 M Citric acid pH 5.0, 20 %PEG 6000. Diffraction data were collected at beamlines BL10U2 at Shanghai Synchrotron Radiation Facility.

[0548] Metabolic Stability in Different Species of Liver Microsome

[0549] Liver microsomes were first mixed with NADPH to obtain final concentrations of microsomes and NADPH of 0.5 mg / mL and 1 mM, respectively. Test compounds was added to incubation system at final concentration of 1 μM and incubated at 37℃. The incubation was initiated by the addition of NADPH into the system. Aliquots of 20 μL were taken from the incubation system at 0, 15, 30, 45 and 60 min after the initiation of incubation. The reaction solutions were stopped by the addition of cold acetonitrile with analytical IS. Samples were centrifuged at 4000 rpm for 5 minutes and were then analyzed on LC-MS / MS.

[0550] Peak areas of samples from various timepoints were determined from extracted ion chromatograms; and were then plotted to calculate metabolic stability. The slope value, k, was determined by linear regression of the natural logarithm of the remaining percentage of the parent drug vs. incubation time curve. The in vitro half-life (in vitro t1 / 2) was determined from the slope value: in vitro t1 / 2=- (0.693 / k) Conversion of the in vitro t1 / 2 (in min) into the in vitro intrinsic clearance (in vitro CLint, in μL / min / mg  proteins) was done using the following equation (mean of duplicate determinations) :

[0551] The control compound (verapamil) was included in the assay to ensure the data consistency. The negative control (identical experimental set-up but no NADPH in the incubation system) was used to exclude the misleading factor that resulted from instability of chemical itself.

[0552] CYP (Cytochrome P450) enzymes inhibition assay in human liver microsome

[0553] The incubation was carried out in 96-well plates. 1 μL of test compound working solution or vehicle was added into 179 μL of human liver microsomes fortified with substrates of CYP1A2 (40 μM phenacetin) , 2C9 (6 μM diclofenac) , 2C19 (50 μM (S) -mephenytoin) , 2D6 (10 μM dextromethorphan) and 3A4 (1 μM midazolam or 50 μM testosterone) . The incubation plate was pre-warmed at 37℃ for 5 min in water bath before the reactions are started by the addition of 20 μL of 10 mM NADPH solution. The reaction was carried out in the 37℃-water bath.

[0554] At the predetermined time points, the reaction was stopped by adding 300 μL of quenching solution (acetonitrile with internal standards) to each well. The sample plate was vortexed for 1 min and centrifuged at 3000 g for 10 min. 100 μL of the supernatant was transferred to a new 96-well plate then mixed with 100 μL water for analysis by LC-MS / MS followed by data processing (i.e., percent inhibition at 10 uM or IC50 determination) .

[0555] Time dependent cytochrome P450 (CYP) enzymes inhibition assay (TDI) in human liver microsome

[0556] The TDI assay involves pre-incubation ( “inactivation incubation” ) of 0.1 mg·mL-1 human liver microsome with 10 uM test compounds and Positive Control in the presence or absence of 1 mM NADPH at 37℃ for 30 min. Following the pre-incubation period, remaining CYP activity was determined by subsequently adding substrates (1A2, 40 μM phenacetin; CYP2B6, 50 μM bupropion; CYP2C8, 5 μM paclitaxel; CYP2C9, 6 μM diclofenac; CYP2C19, 50 μM (S) -mephenytoin; CYP2D6, 10 μM dextromethorphan, CYP3A, 1 μM Midazolam or 50 μM Testosterone) and NADPH to the pre-incubation mixtures and an “activity incubation” was done for another 20 min for CYP1A2, 2B6, 2C19, 2D6, 10 min for CYP2C8, CYP3A (testosterone) , 6 min for CYP2C9 and 5min for 3A (midazolam) . All reactions are terminated by the addition of ice-cold acetonitrile with internal standard and then centrifuge for LC-MS / MS analysis.

[0557] Bidirectional permeability assay in MDCKII-MDR1 cell monolayer

[0558] MDCKII-MDR1 cells were first prepared in cell seeding medium. 50 μL of cultured cell suspension was added to each well of a previously prepared Transwell plate. Incubate the plate for 4-8 days. Replace the medium every other day. The integrity of cell monolayer was assessed via electrical resistance method prior to permeability measurement.

[0559] To determine the rate of drug transport in the apical to basolateral direction. 125 μL of test compound working solution were added to the Transwell insert (apical compartment) , and transferred 50 μL sample (D0 sample) immediately from the apical compartment to a new 96-well plate. To determine the rate of drug transport in the basolateral to apical direction. 285 μL of working solution of compounds are added to the receiver plate wells (basolateral compartment) , and transfer 50 μL sample (D0 sample) immediately from the basolateral compartment to a new 96-well plate. The plates are incubated at 37 ℃for 2 hours. At the end of the transport period, transfer 50 μL directly from the apical and basolateral wells and transfer to a new plate. Then add 200 μL of cold acetonitrile containing internal standards (IS: 2 μM ketoprofen, 200 nM labetalol, 200 nM caffeine and 100 nM alprazolam) into the plate. Vortex for 5 minutes. Samples are centrifuged at 3, 220 g for 20 minutes. Aliquot of 100 μL of the supernatant is diluted by 100 μL ultra-pure H2O, and the mixture is used for LC / MS / MS analysis. All incubations are performed in duplicate. The apparent permeability (Papp) , in units of centimeter per second, can be calculated for MDCKII-MDR1 drug transport assays using the following equation: Where VA is the volume (in mL) in the acceptor well (0.235 mL for Ap→Bl flux and 0.075 mL for  Bl→Ap flux) , Area is the surface area of the membrane (0.143 cm2 for Transwell-96 Well Permeable Supports) , and time is the total transport time in seconds. The efflux ratio can be determined using the following equation: Where Papp (B-A) indicates the apparent permeability coefficient in basolateral to apical direction, and Papp (A-B) indicates the apparent permeability coefficient in apical to basolateral direction. The recovery can be determined using the following equation:

[0560] Where VA is the volume (in mL) in the acceptor well (0.235 mL for Ap→Bl flux, and 0.075 mL for Bl→Ap) , VD is the volume (in mL) in the donor well (0.075 mL for Ap→Bl flux, and 0.235 mL for Bl→Ap) .

[0561] Intrinsic Clearances in Different Species of Hepatocytes

[0562] Prepare 10 mM stock solutions of test compounds and positive control in appropriate solvent (DMSO) . Place incubation medium (William’s E Medium supplemented with GlutaMAX) in a 37℃ water bath, and allow warming for at least 15 minutes prior to use. In separate conical tubes, dilute the 10 mM test compound and the positive control to 100 μM by combining 198 μL of 50%acetonitrile / 50%water and 2 μL of 10 mM stock. Pipette 198 μL of cryopreserved hepatocytes (0.5 × 106 viable cells / mL) into each wells of a 96‐well non‐coated plate. Pipette 2 μL of the 100 μM test compounds or positive control into respective wells of the 96‐well non‐coated plate to start the reaction. The final concentration of test compound or control compounds is 1 μM. Return the plate to the incubator and place on an orbital shaker. Remove well contents in 25 μL aliquots at time points of 0, 15, 30, 60, 90 and 120 minutes. The aliquots are then mixed with 6 volumes (150 μL) of cold acetonitrile with IS (2 μM ketoprofen, 200 nM labetalol, 200 nM caffeine and 100 nM alprazolam) to terminate the reaction. Centrifuge for 30 minutes at 3,220 g. Aliquots of 100 μL of the supernatants were used for LC / MS / MS analysis. The supernatant may be diluted with ultrapure water according to the LC-MS signal response and peak shape. All incubations were performed in duplicate.

[0563] All calculations are carried out using Microsoft Excel. Peak areas are determined from extracted ion chromatograms. Determine the in vitro half-life (t1 / 2) of parent compound by regression analysis of the percent parent disappearance vs. time curve.

[0564] The in vitro half‐life (in vitro t1 / 2) is determined from the slope value: in vitro t1 / 2 = 0.693  / k Conversion of the in vitro t1 / 2 (in min) into the in vitro intrinsic clearance (in vitro CLint, in  μL / min / 106 cells) is done using the following equation: in vitro CLint = kV / N

[0565] V = incubation volume (0.2 mL) ; N = number of hepatocytes per well (0.1 × 106 cells) .

[0566] Mouse and Rat PK study

[0567] The pharmacokinetics of compounds were evaluated in male CD-1 mice or SD-JVC rats via intravenous and oral administration. For intravenous administration study, test compounds were dissolved in DMA: 30%Solutol HS 15 (w / v) : Saline (20: 20: 60, by volume) and injected with a 1 mg / kg dose via tail vein. For oral administration study, test compounds were dissolved in 0.5%MC or PEG400 / Phosal 50 PG / EtOH (30 / 60 / 10, by volume) and administrated to mice at 10 mg / kg or 30 mg / kg by gavage. Animals were grouped and treated according to body weight. At the time points after dosing (5 (IV only) , 15, and 30 min and 1, 2, 4, 8 and 24 h after administration) , Rat blood samples were collected from JVC, Mice were anesthetized by isoflurane and blood samples were collected from orbital bleeding. Blood samples were collected into 1.5 mL EDTA. K2 coated EP tube. Approximately 50 μL blood (Mouse) and 150 μL blood (Rat) were collected at each time point and placed on ice, then centrifuge at 5600 rpm 7 min at 4℃to obtain plasma. Plasma was transferred into new tube and stored at -20 ℃ or dry ice temporary. The samples were stored at -80℃ until ex vivo PK assay.

[0568] Plasma concentrations were determined via the following sample processing method and measurement conditions. An aliquot of 10 μL sample was added with 200 μL IS (Terfenadine, 5 ng / mL) in ACN. The mixture was vortexed for 1 min, and centrifuged at 4000 rpm for 10 min at 4 ℃. An aliquot of 80 μL supernatant was diluted with 80 μL water, and the mixed sample was injected to liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS / MS, Triple Quad 5500) for analysis. Injected sample amount: 2 μL. Monitor: MRM; Column: Advanced Materials Technology, HALO AQ-C18 2.7μm  50*2.1 mm; Column temperature: 40 ℃; Mobile phase A: H2O-0.1%FA, Mobile phase B: ACN-0.1%FA, Gradient program: 15%B-15%B (0 min-0.3 min) , 15%B-90%B (0.3 min-1.0 min) , 90%B-90%B (1.0 min-1.8 min) , 90%B-30%B (1.8 min-2.0 min) , 30%B-30%B (2.0 min-2.5 min) .

[0569] SW1990 PD studies:

[0570] Female NCG mice were subcutaneously implanted with 5 × 106 SW1990 cells per 200 μL PBS / matrigel in the right flank. After inoculation, when tumors reached a mean volume of approximately 350-450 mm3 in size, mice were randomized into treatment groups. Randomized mice would receive a single dose of vehicle consisting of 0.5%MC or test compounds at various dose (e.g. 30, 50, or 100 mg / kg) by oral administration. Plasma was collected at 0.5, 2, 4, and 7 hours, and tumor was collected at 7 hours after dosing to determine exposure levels. Tumor fragments were snap frozen in homogenization tubes with liquid nitrogen and homogenized with T-PER Tissue Protein Extraction Buffer with protease and phosphatase inhibitors added fresh before use. Tumor lysates were then analyzed for ERK1 / 2 phosphorylation.

[0571] SW1990 Efficacy studies:

[0572] Female NCG mice were subcutaneously implanted with 5 × 106 SW1990 cells per 200 μL PBS / matrigel in the right flank. After inoculation, when tumors reached a mean volume of approximately 150-250 mm3 in size, mice were randomized into treatment groups. Randomized mice would receive vehicle consisting of 0.5%MC or test compounds at various dose (e.g. 30, 50, or 100 mg / kg BID) by oral administration. Animals were monitored daily, tumor volumes were determined twice weekly in two dimensions using a caliper, and were expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 (a× b2) where a and b are the long and short diameters of the tumor, respectively. Partial regression (PR) was defined as tumor volume smaller than 50%of the starting tumor volume on the first day of dosing in three consecutive measurements and complete regression (CR) was defined as tumor volume less than 14 mm3 in three consecutive measurements. Data is presented as mean tumor volume ± standard error of the mean (SEM) . Tumor growth inhibition (TGI) is calculated using the following formula: treated t = treated tumor volume at time t treated t0 = treated tumor volume at time 0 placebo t = placebo tumor volume at time t placebo t0 = placebo tumor volume at time 0

[0573] SW620 PD studies:

[0574] Female NOD / SCID mice were subcutaneously implanted with 5 × 106 SW620 cells per 200 μL PBS / matrigel in the right flank. After inoculation, when tumors reached a mean volume of approximately 350-450 mm3 in size, mice were randomized into treatment groups. Randomized mice would receive a single dose of vehicle consisting of 0.5%MC or test compounds at various dose (e.g. 30, 50, or 100 mg / kg) by oral administration. Plasma was collected at 0.5, 2, 4, and 8 hours, and tumor was collected at 4 and 8 hours after dosing to determine exposure levels. Tumor fragments were snap frozen in homogenization tubes with liquid nitrogen and homogenized with T-PER Tissue Protein Extraction Buffer with protease and phosphatase inhibitors added fresh before use. Tumor lysates were then analyzed for ERK1 / 2 phosphorylation.

[0575] SW620 Efficacy studies:

[0576] Female NOD / SCID mice were subcutaneously implanted with 5 × 106 SW620 cells per 200 μL PBS / matrigel in the right flank. After inoculation, when tumors reached a mean volume of approximately 150-250 mm3 in size, mice were randomized into treatment groups. Randomized mice would receive vehicle consisting of 0.5%MC or test compounds at various dose (e.g. 30, 50, or 100 mg / kg BID) by oral administration. Animals were monitored daily, tumor volumes were determined twice weekly in two dimensions using a caliper, and were expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 (a× b2) where a and b are the long and short diameters of the tumor, respectively. Partial regression (PR) was defined as tumor volume smaller than 50%of the starting tumor volume on the first day of dosing in three consecutive measurements and complete regression (CR) was defined as tumor volume less than 14 mm3 in three consecutive measurements. Data is presented as mean tumor volume ± standard error of the mean (SEM) . Tumor growth inhibition (TGI) is calculated using the following formula: treated t = treated tumor volume at time t treated t0 = treated tumor volume at time 0 placebo t = placebo tumor volume at time t placebo t0 = placebo tumor volume at time 0

[0577] RKN PD studies:

[0578] Female NOD / SCID mice were subcutaneously implanted with 5 × 106 RKN cells per 200 μL PBS / matrigel in the right flank. After inoculation, when tumors reached a mean volume of approximately 350-450 mm3 in size, mice were randomized into treatment groups. Randomized mice would receive a single dose of vehicle consisting of 0.5%MC or test compounds at various dose (e.g. 30, 50, or 100 mg / kg) by oral administration. Plasma was collected at 0.5, 2, 4, and 8 hours, and tumor was collected at 4 and 8 hours after dosing to determine exposure levels. Tumor fragments were snap frozen in homogenization tubes with liquid nitrogen and homogenized with T-PER Tissue Protein Extraction Buffer with protease and phosphatase inhibitors added fresh before use. Tumor lysates were then analyzed for ERK1 / 2 phosphorylation..

[0579] RKN Efficacy studies:

[0580] Female NOD / SCID mice were subcutaneously implanted with 5 × 106 RKN cells per 200 μL PBS / matrigel in the right flank. After inoculation, when tumors reached a mean volume of approximately 150-250 mm3 in size, mice were randomized into treatment groups. Randomized mice would receive vehicle consisting of 0.5%MC or test compounds at various dose (e.g. 30, 50, or 100 mg / kg BID) by oral administration. Animals were monitored daily, tumor volumes were determined twice weekly in two dimensions using a caliper, and were expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 (a× b2) where a and b are the long and short diameters of the tumor, respectively. Partial regression (PR) was defined as tumor volume smaller than 50%of the starting tumor volume on the first day of dosing in three consecutive measurements and complete regression (CR) was defined as tumor volume less than 14 mm3 in three consecutive measurements. Data is presented as mean tumor volume ± standard error of the mean (SEM) . Tumor growth inhibition (TGI) is calculated using the following formula: treated t = treated tumor volume at time t treated t0 = treated tumor volume at time 0 placebo t = placebo tumor volume at time t placebo t0 = placebo tumor volume at time 0

[0581] AsPC-1 PD studies:

[0582] Female BALB / c Nude mice were subcutaneously implanted with 3 × 106 AsPC-1 cells per 200 μL PBS / matrigel in the right flank. After inoculation, when tumors reached a mean volume of approximately 350-450 mm3 in size, mice were randomized into treatment groups. Randomized mice would receive a single dose of vehicle consisting of 0.5%MC or test compounds at various dose (e.g. 30, 50, or 100 mg / kg) by oral administration. Plasma was collected at 0.5, 2, 4, and 8 hours, and tumor was collected at 4 and 8 hours after dosing to determine exposure levels. Tumor fragments were snap frozen in homogenization tubes with liquid nitrogen and homogenized with T-PER Tissue Protein Extraction Buffer with protease and phosphatase inhibitors added fresh before use. Tumor lysates were then analyzed for ERK1 / 2 phosphorylation..

[0583] AsC-1 Efficacy studies:

[0584] Female BALB / c Nude mice were subcutaneously implanted with 3 × 106 AsPC-1 cells per 200 μL PBS / matrigel in the right flank. After inoculation, when tumors reached a mean volume of approximately 150-250 mm3 in size, mice were randomized into treatment groups. Randomized mice would receive vehicle consisting of 0.5%MC or test compounds at various dose (e.g. 30, 50, or 100 mg / kg BID) by oral administration. Animals were monitored daily, tumor volumes were determined twice weekly in two dimensions using a caliper, and were expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 (a× b2) where a and b are the long and short diameters of the tumor, respectively. Partial regression (PR) was defined as tumor volume smaller than 50%of the starting tumor volume on the first day of dosing in three consecutive measurements and complete regression (CR) was defined as tumor volume less than 14 mm3 in three consecutive measurements. Data is presented as mean tumor volume ± standard error of the mean (SEM) . Tumor growth inhibition (TGI) is calculated using the following formula: treated t = treated tumor volume at time t treated t0 = treated tumor volume at time 0 placebo t = placebo tumor volume at time t placebo t0 = placebo tumor volume at time 0

[0585] hERG assay

[0586] hERG (the human Ether-à-go-go-Related Gene) encodes the rapidly activating potassium channel (IKr) contributing to the repolarization of the cardiac action potential. The blockade of hERG channel can lead to a QT prolongation in the electrocardiogram known as long QT syndrome. Drug-induced delayed ventricular repolarization in some cases may trigger a fatal arrhythmias-torsional apical ventricular tachycardia. About 25-40%of the leading drug compounds show varied extent of hERG dependent potential risks, and many drugs are withdrawn from the market due to the risk of the QT interval prolongation.

[0587] Before testing hERG current, the blank control was diluted with appropriate volume of extracellular solution to make control working solution. The positive control and test article stock solutions were taken from -20℃, thawed, and diluted with an appropriate volume of extracellular solution to make the working solution.

[0588] The working solution for test article at highest concentration was diluted with extracellular solution from the stock solution or the stock solution should be diluted with DMSO firstly. For other test concentrations of the test article, serial dilutions were made using DMSO and then were prepared to the working solutions with extracellular solution. The DMSO concentration in the final working solutions was 0.3%. The specific preparation information was recorded in the compound working-solution preparation form. Finally, all the working solutions of test article were ultrasonicated for 20 minutes before performing the patch clamp experiment.

[0589] The blank control (DMSO) stock solution was kept at room temperature. The blank control working solution was prepared on the test day and kept at room temperature. The positive control stock solution and the test article stock solution were kept at -20℃. The positive control and the test article working solutions were prepared on the test day and kept at room temperature.

[0590] The test articles concentrations were automatically set for 30, 10, 3, 1 and 0.3 μM. The blank control was 0.3%DMSO, and the positive control (Cisapride) concentrations were 1000, 100, 10, 1, 0.1 nM.

[0591] Automated Patch Clamp system QPatch 48X (Sophion) was used for electrophysiological recording in this study.

[0592] Place the prepared cells on the centrifuge of the Qpatch work plane, wash the cells with multiple centrifugation / suspension times, and replace the cell culture medium with extracellular solution. Take out an MTP-96 plate and place it on the MTP source position. A QPlate chip was took out and put in the Qplate source position. The barcode reader scans the barcode of MTP-96 board and QPlate chip and the gripper arm grab them to the measurement position. The intracellular and extracellular solution from the saline reservoir was added to the intracellular saline well, cell and compound well of the QPlate chip. For the measuring, all the measuring points of QPlate were under the initial quality control. The quality control process includes sucking the cell suspension from the cell container of the centrifuge, positioning the cells on the chip hole by the pressure controller, establishing a high-resistance seal, and forming a whole-cell recording mode. Once a stable control current baseline was obtained, the test article was applied to the cells by sequential aspiration from the MTP-96 plate in order of concentration. The hERG current was recorded using the whole-cell patch clamp technique at a holding potential of -80 mV and then depolarized to -50 mV for 0.5 seconds to test the leak current. Then the voltage was depolarized to 30 mV for 2.5 seconds. The peak tail current was induced by a repolarizing pulse to -50 mV for 4 seconds. This protocol was repeated at 10 s intervals to observe the effect of test article on hERG tail current. The data was collected by QPatch screening station and stored in QPatch database server.

[0593] In the experiment, each drug concentration was applied twice recording period of at least 5 min. The control and test solutions were applied to the cells sequentially from low to high concentration. The current of each cell detected in the extracellular solution without compound was used as its own blank control.

[0594] IC50 value was calculated, and dose-response curve was fitted using non-linear regression equation above, where IC50 is the half maximal inhibitory concentration. IC50 calculation and curve-fitting were performed using GraphPad Prism software. ACTIVITY TABLES

[0595] The compounds in Table 2 was tested in one or more of the biochemical assays provided herein and was found to have activity therein.

[0596] Table 2

[0597] The activity in Table 2 is categorised as “A” , “B” , and “C” based on the corresponding value according to the following rules.

[0598] As demonstrated by the data in Table 2, the inventors surprisingly and unexpectedly discovered that the exemplary compounds in Table 2 modulate or inhibit the activity of KRAS G12D and / or G12V.

[0599] A number of references have been cited, the disclosures of which are incorporated herein by reference in their entirety.

Claims

1.A compound having Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, or atropisomer thereof, whereinring A is unsubstituted or substituted aryl, or unsubstituted or substituted heteroaryl;ring B is unsubstituted or substituted cycloalkyl, or unsubstituted or substituted heterocyclyl;ring C is unsubstituted or substituted heterocyclyl;each of R0 is, independently, H, , halogen, amino, -OH, -CN, unsubstituted or substituted C1-4alkyl, unsubstituted or substituted C1-4alkoxy, unsubstituted or substituted C3-5cycloalkyl, unsubstituted or substituted 3-member to 6-member heterocyclyl, unsubstituted or substituted C1-4alkylamino, or one pair of the R0 groups, together with the atom (s) to which they are attached to, form unsubstituted or substituted alkenyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl;each of R1a and R1b, is, independently, H, , or unsubstituted or substituted C1-4alkyl;each of R2a and R2b, is, independently, H, , unsubstituted or substituted C1-3alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl;R3 is H, , unsubstituted or substituted C1-3alkyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl;each of R4 and R5 is, independently, H, or;n is 0, or 1;each of m, q, and p is, independently, 0, 1, 2, 3, 4, or 5; andprovided the compound is not a compound selected from Table 12.The compound of claim 1, wherein ring A is unsubstituted or substituted phenyl or unsubstituted or substituted pyridinyl.3.The compound of claim 1, wherein ring C is unsubstituted or substituted 4-member to 6-member heterocyclyl containing one or more heteroatoms selected from N or O; preferably unsubstituted or substituted 5-member to 6-member heterocyclyl containing one oxygen atom.4.The compound of claim 1, wherein the compound of formula (I) is a compound of formula (IIa) : 5.The compound of claim 4, wherein the compound of formula (IIa) is a compound of formula (IIIa-1) : 6.The compound of claim 5, wherein compound of formula (IIIa-1) is a compound of formula (IVa) : 7.The compound of claim 1, wherein the compound of formula (I) is a compound of formula (IIb) : 8.The compound of claim 7, wherein the compound of formula (IIb) is a compound of formula (IIIb-1) : 9.The compound of claim 8, wherein compound of formula (IIIb) is a compound of formula (IVb) : 10.The compound of claim 4, the compound of formula (IIa) is a compound of following subgenus: wherein each of Ra, Rb and Rc is, independently, H, , halogen, CN, unsubstituted or substituted alkyl, or unsubstituted or substituted alkoxy;optionally, one pair of Rb, together with the atom to which they are attached to, form unsubstituted or substituted alkenyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl; orone pair of Rc, together with the atom to which they are attached to, form unsubstituted or substituted alkenyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl;each of r and t is, independently, 0, 1, 2, 3, 4, or 5.11.The compound of claim 7, the compound of formula (IIb) is a compound of following subgenus: wherein each of Ra, Rb and Rc is, independently, H, , halogen, CN, unsubstituted or substituted alkyl, or unsubstituted or substituted alkoxy;optionally, one pair of Rb, together with the atom to which they are attached to, form unsubstituted or substituted alkenyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl; orone pair of Rc, together with the atom to which they are attached to, form unsubstituted or substituted alkenyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl;each of r and t is, independently, 0, 1, 2, 3, 4, or 5.12.The compound of any one of claims 1-11, wherein the compound is selected from Table 2.13.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-12, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, atropisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or vehicle.14.A method for inhibiting the activity of KRAS mutant protein or KRAS amplification in a cell, comprising contacting said cell with a compound of any one of claims 1-12, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, or atropisomer thereof, or the pharmaceutical composition of claim 13, optionally wherein the KRAS mutant protein is KRAS G12D mutant protein and / or KRAS G12V mutant protein .15.A method for treatment or prevention of cancer, the method comprising administering to a subject in need thereof a compound of any one of claims 1-12, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, or atropisomer thereof, or the pharmaceutical composition of claim 13, optionally wherein the cancer is mediated by KRAS mutation or KRAS amplification; preferably KRAS G12D and / or KRAS G12V mutation.

Images