Macrocyclic compound, preparation methods and medicinal uses thereof

Abstract

Compounds of formula (X) useful as specific target inhibitor, the preparation method thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and the pharmaceutical uses for the treatment of specific target-mediated diseases or disorders are provided.

Description

MACROCYCLIC COMPOUND, PREPARATION METHODS AND MEDICINAL USES THEREOFFIELD OF THE INVENTION

[0001] The present invention belongs to the field of medicine, and relates to macrocyclic compounds, preparation methods thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and medical uses thereof.

[0002] BACKGROUD OF THE INVENTION

[0003] Kirsten Rat Sarcoma 2 Viral Oncogene Homolog ( “KRas” ) is a small GTPase and a member of the Ras family of oncogenes. KRas serves as a molecular switch cycling between inactive (GDP-bound) and active (GTP-bound) states to transduce upstream cellular signals received from multiple tyrosine kinases to downstream effectors to regulate a wide variety of processes, including cellular proliferation (e.g., see Alamgeer et al., (2013) Current Opin Pharmcol. 13: 394-401) .

[0004] The role of activated KRas in malignancy was observed over thirty years ago. Aberrant expression of KRas accounts for up to 20%of all cancers and oncogenic KRas mutations that stabilize GTP binding and lead to constitutive activation of KRas and downstream signaling have been reported in 25 -30%of lung adenocarcinomas, (e.g., see Samatar and Poulikakos (2014) Nat Rev Drug Disc 13 (12) : 928-942) . Single nucleotide substitutions that result in missense mutations at codons 12 and 13 of the KRas primary amino acid sequence comprise approximately 40%of these KRas driver mutations in lung adenocarcinoma. KRAS G12C mutation is present in 25.0%of all pancreatic ductal adenocarcinoma patients, 13.3%of all colorectal carcinoma patients, 10.1%of all rectal carcinoma patients, 4.1%of all non-small cell lung carcinoma patients and 1.7%of all small cell lung carcinoma patients (e.g., see The AACRProject GENIE Consortium, (2017) Cancer Discovery; 7 (8) : 818-831. Dataset Version 4) .

[0005] The well-known role of KRas in malignancy and the discovery of these frequent mutations in KRas in various tumor types made KRas a highly attractive target of the pharmaceutical industry for cancer therapy. Notwithstanding thirty years of large-scale discovery efforts to patent of WO 2021 / 041671 develop inhibitors of KRas for treating cancer, no KRas inhibitor has yet demonstrated sufficient safety and / or efficacy to obtain regulatory approval.

[0006] Compounds that inhibit KRas activity are still highly desirable and under investigation, including those that disrupt effectors such as guanine nucleotide exchange factors (e.g., see Sun etal., (2012) Agnew Chem IntEd Engl. 51 (25) : 6140-6143) as well recent advances in the covalent targeting of an allosteric pocket ofKRas G12C (e.g., see Ostrem et ah, (2013) Nature 503: 548-551 and Fell et ah, (2018) ACS Med. Chem. Lett. 9: 1230-1234) . Clearly there remains a continued interest and effort to develop inhibitors of KRas, particularly inhibitors of activating KRas mutants, especially KRas Gl2D. Thus, there is a need to develop new KRas G12C inhibitors that demonstrate sufficient efficacy for treating KRas G12C-mediated cancer.SUMMARY OF THE INVENTION

[0007] The invention disclosed in this document presents a new scaffold that inhibits KRAS G12C selectively. The compounds offer an advantage of a distinct chemotype, which has the potential to deliver a KRAS G12C inhibitor with improved physiochemical properties.

[0008] The present invention, in one aspect, provides a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, including tautomers, cis-or trans-isomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereomers, and mixtures thereof:

[0009] wherein,

[0010] Ring A is aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group of halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, and hydroxyalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl, SF5;

[0011] Ring B is aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl;

[0012] L1 is bond or -NRa (CRaRb) n-;

[0013] L2 is bond, -C (O) -or –C (O) NRa-;

[0014] L3 is bond, or - (CRaRb) n-;

[0015] Ra and Rb are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, oxo, hydroxy, alkyl, alkoxy, haloalkyl and hydroxyalkyl;

[0016] or, Ra and Rb together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl;

[0017] each R1 is indepently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, alkoxyalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkyl-SO2-, alkyl-N-, haloalkyl-O-, alkylamide, Ra1Rb1N-, SF5, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and alkylene-substituted or unsubstituted heteroaryl;

[0018] Ra1 and Rb1 are each indepently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl or cycloalkyl;

[0019] each R2 is indepently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, amide-alkyl, cycloalkyl-O-alkyl, Ra2Rb2N-La2-, SF5, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl;

[0020] Ra2 and Rb2 are each indepently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, SF5, cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl;

[0021] La2 is selected from the group consisting of bond, alkyl or alkylC (O) ;

[0022] or, R1 and R2 together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl wherin the cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, =O, =CRa3Rb3, haloalkyl, and hydroxyalkyl, SF5, cycloalkyl or heterocyclyl;

[0023] Ra3 and Rb3 are each indepently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl;

[0024] R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, and hydroxyalkyl, SF5, cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, and hydroxyalkyl, SF5;

[0025] R5 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, SF5, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 Ra4 selected from the group of halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, and hydroxyalkyl, SF5, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl in Ra4 are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, SF5;

[0026] or, R4 and R5 together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0027] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0028] n is 0, 1, 2 or 3;

[0029] x is 1, 2, 3 or 4; and

[0030] y is 1, 2 or 3.

[0031] In an embodiment, ring A is is C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C3-C8 cycloalkyl or 5-8 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O, optionally, ring A is substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group of halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5.

[0032] In an embodiment, ring A is phenyl, C3-C8 cycloalkyl or 5-8 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O, optionally, ring A is substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group of halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, and C1-C3 hydroxyalkyl, SF5.

[0033] In an embodiment, ring A

[0034] In an embodiment, ring B is C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C5-C8 cycloalkyl or 5-10 membered heterocyclyl.

[0035] In an embodiment, ring B is phenyl, 5-10 membered fused heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S or 5-10 membered fused heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S.

[0036] In an embodiment, ring B is phenyl, C5-C7 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S or 5-10 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S.

[0037] In an embodiment, ring B is

[0038] In an embodiment, L1 is bond, NH, -NHCH2-, -N (CH2) 3OH, -N (CH2) 3CONH2-,

[0039] In an embodiment, L2 is bond, -C (O) -or –C (O) NH-.

[0040] In an embodiment, L3 is bond, -CH2-or

[0041] In an embodiment, each R1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkyl-SO2-, C1-C6 alkyl-N-, C1-C6 haloalkyl-O-, C1-C6 alkylamide, Ra1Rb1N-, SF5, C3-C12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-C14 aryl and 6-14 membered heteroaryl, wherein the C3-C12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-C14 aryl and 6-14 membered heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, SF5, and C3-C8 cycloalkyl, wherein, Ra1 and Rb1 are each indepently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, SF5.

[0042] In an embodiment, each R1 is independently elected from the group consisting of halogen or C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkylthio, C1-C3 alkylSO2-, C1-C6 haloalkyl-O-, Ra1Rb1N-, C2-C4 alkoxyalkyl or SF5, , wherein, Ra1 and Rb1 are each indepently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, wherein, preferably, C3-C6 cycloalkyl is cyclopropyl;

[0043] or, R1 and R2 together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl wherin the cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, =O, =CRa3Rb3, C1-C6 haloalkyl and C1-C6 hydroxyalkyl; Ra3 and Rb3 are each indepently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C3-C12cycloalkyl or substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocyclyl.

[0044] In an embodiment, each R2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, amide-C1-C6 alkyl, SF5, C3-C6 cycloalkyl-O-C1-C6 alkyl, Ra2Rb2N-La2-, C3-C12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-C14 aryl and 6-14 membered heteroaryl, wherein the C3-C12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-C14 aryl and 6-14 membered heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, SF5, C3-C8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, 6-10 membered heteroaryl, wherein, Ra2 and Rb2 are each indepently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclyl containing one or two heteroatoms selected from N, O or S.

[0045] In an embodiment, each R2 is independently halogen, SF5, C1-C3 alkyl or 9-10 membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 of N heteroatoms, optionally, the 9-10 membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 of N heteroatoms substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, and C1-C3 hydroxyalkyl, or amide-C1-C3 alkyl, C3-C6 cycloalkyl-O-C1-C3 alkyl or Ra2Rb2N-La2-, or SF5, wherein, Ra2 and Rb2 are each indepently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C3-C3 cycloalkyl or substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclyl containing one or two heteroatoms selected from N, O or S.

[0046] In an embodiment, R4 is hydrogen.

[0047] In an embodiment, R5 is C3-C8 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S, 5-8 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O; optionally, the R5 is substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, -CONH;

[0048] prefereably, R5 is substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, -CONH.

[0049] In an embodiment, R4 and R5 together with the atom to which they are attached form 4-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S.

[0050] In an embodiment, the compound of formula (I) may be compounds of formula (II) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof:

[0051] wherein,

[0052] Ring A is C3-C8 cycloalkyl or 5-8 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O, C6-C10 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O, optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 cyanoalkyl, SF5;

[0053] L1 is bond, NH or -NHCH2-;

[0054] each R1, R2 and R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0055] R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, and C1-C3 hydroxyalkyl, SF5;

[0056] R5 is C3-C8 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S; optionally, the R5 is substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0057] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0058] x is 1, 2, 3 or 4; and

[0059] y is 1, 2 or 3.

[0060] n an embodiment, the compound of formula (I) may be compounds of formula (II) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof:

[0061] wherein,

[0062] Ring A is C3-C8 cycloalkyl or 5-8 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O;

[0063] L1 is bond, NH or -NHCH2-;

[0064] each R1, R2 and R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0065] R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, and C1-C3 hydroxyalkyl, SF5;

[0066] R5 is C3-C8 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S, 5-8 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O; optionally, the R5 is substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0067] or, R4 and R5 together with the atom to which they are attached form 5-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S;

[0068] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0069] x is 1, 2, 3 or 4; and

[0070] y is 1, 2 or 3.

[0071] In an embodiment, the compound of formula (I) may be compounds of formula (III) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof:

[0072] wherein,

[0073] ring B is phenyl, C5-C7 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S or 5-10 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S;

[0074] L3 is bond, -CH2-or

[0075] each R1 and R2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxyalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0076] or, R1 and R2 together with the atom to which they are attached form a C7-C10 cycloalkyl or 7-10 membered heterocyclyl containing 1, 2 or 3 of N, O or S heteroatoms, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl are optionally substituted with one or more substituents selected from the group of halogen, amino, cyano, hydroxyl, deuterated alkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, SF5, cycloalkyl or heterocyclyl;

[0077] R5 is C3-C8 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S; optionally, the R5 is substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0078] m is 0 or 1.

[0079] In an embodiment, the compound of formula (I) may be compounds of formula (IV) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof:

[0080] wherein,

[0081] ring B is phenyl, C5-C7 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S or 5-10 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S;

[0082] ring C is 5-6 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S, optionally, the ring C is substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0083] L3 is bond, -CH2-or

[0084] each R1 and R2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0085] or, R1 and R2 together with the atom to which they are attached form a C7-C10 cycloalkyl or 7-10 membered heterocyclyl containing 1, 2 or 3 of N, O or S heteroatoms;

[0086] m is 0 or 1.

[0087] In an embodiment, the compound of formula (I) may be compounds of formula (III-A) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof:

[0088] wherein,

[0089] ring B is phenyl, C5-C7 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S or 5-10 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S;

[0090] ring C is 5-6 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S, optionally, the ring C is substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0091] L3 is bond, -CH2-or

[0092] each R1 and R2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0093] or, R1 and R2 together with the atom to which they are attached form a C7-C10 cycloalkyl or 7-10 membered heterocyclyl containing 1, 2 or 3 of N heteroatoms;

[0094] R5 is C3-C8 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S; optionally, the R5 is substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0095] R6 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0096] m is 0 or 1.

[0097] In an embodiment, the compound of formula (I) may be compounds of formula (V) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof:

[0098] wherein,

[0099] Ring A is C3-C8 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O, C6-C10 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O, optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 cyanoalkyl, SF5;

[0100] L1 is bond, NH or -NHCH2-;

[0101] each R1, R2 and R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0102] R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, and C1-C3 hydroxyalkyl, SF5;

[0103] R5 is C3-C8 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S, 5-8 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O; optionally, the R5 is substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0104] or, R4 and R5 together with the atom to which they are attached form 5-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S;

[0105] R6 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0106] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0107] x is 1, 2, 3 or 4; and

[0108] y is 1, 2 or 3.

[0109] In an embodiment, the compound of formula (I) may be compounds of formula (VI) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof:

[0110] wherein,

[0111] Ring A is C3-C8 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O, C6-C10 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O, optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 cyanoalkyl, SF5;

[0112] L1 is bond, NH or -NHCH2-;

[0113] each R2, R3, R7 and R8 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0114] R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, and C1-C3 hydroxyalkyl, SF5;

[0115] R5 is C3-C8 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S, 5-8 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O; optionally, the R5 is substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0116] or, R4 and R5 together with the atom to which they are attached form 5-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S;

[0117] R6 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0118] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0119] x is 1, 2, 3 or 4;

[0120] y is 1, 2 or 3, and

[0121] z is 1, 2 or 3.

[0122] In an embodiment, the compound of formula (I) may be compounds of formula (VII) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof:

[0123] wherein,

[0124] ring B is phenyl, C5-C7 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S or 5-10 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S;

[0125] L1 is -NRa (CRaRb) n-;

[0126] L3 is bond, or - (CRaRb) n-;

[0127] Ra and Rb are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, oxo, hydroxy, alkyl, alkoxy, haloalkyl and hydroxyalkyl;

[0128] or, Ra and Rb together with the atom to which they are attached 5-10 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0129] L3 is bond, -CH2-or

[0130] each R1 and R2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0131] or, R1 and R2 together with the atom to which they are attached form a C7-C10 cycloalkyl or 7-10 membered heterocyclyl containing 1, 2 or 3 of N, O or Sheteroatoms;

[0132] R5 is C3-C8 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S; optionally, the R5 is substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0133] R6 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0134] x is 1, 2, 3 or 4;

[0135] y is 1, 2 or 3, and

[0136] n is 0 or 1.

[0137] In an embodiment, the compound of formula (I) may be compounds of formula (VIII) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof:

[0138] wherein,

[0139] ring B is phenyl, C5-C7 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S or 5-10 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S;

[0140] L1 is -NRa (CRaRb) n-;

[0141] L3 is bond, or - (CRaRb) n-;

[0142] Ra and Rb are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, oxo, hydroxy, alkyl, alkoxy, haloalkyl and hydroxyalkyl;

[0143] or, Ra and Rb together with the atom to which they are attached 5-10 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0144] L3 is bond, -CH2-or

[0145] K is selected from C (O) or S (O) 2;

[0146] each R1 and R2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0147] or, R1 and R2 together with the atom to which they are attached form a C7-C10 cycloalkyl or 7-10 membered heterocyclyl containing 1, 2 or 3 of N, O or Sheteroatoms;

[0148] R5 is C3-C8 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S; optionally, the R5 is substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0149] R6 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0150] x is 1, 2, 3 or 4;

[0151] y is 1, 2 or 3, and

[0152] n is 0 or 1.

[0153] In an embodiment, the compound (I) may be of formula (IX) and (X) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof,

[0154] wherein,

[0155] A1, A2 and A4 are each independently selected from the group consisting of C, CH, N, NH, S and O;

[0156] A3 is selected from the group consisting of C, CH, N, NH, S, O and bond;

[0157] B1 is selected from the group consisting of CH and N;

[0158] B2 is selected from the group consisting of CH, N and bond;

[0159] B3 is selected from the group consisting of CH, N, S and O;

[0160] E1 and E2 are each independently selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, S, O, C1-3 alkoxy, -*N (CH3) C1-3 alkylene#, -*NH-C1-3 alkylene#, wherein *can either towards the D1 side or towards the B1 side, correspondingly, the #can either towards the B1 side or the D1 side;

[0161] D1 is selected from the group consisting of C, CRd1, N, S and O;

[0162] D2 is selected from the group consisting of CH, CH2, N and absent, when D2 is absent, the bonds to which D2 is attached are absent too;

[0163] D3 is selected from the group consisting of CH, CH2, N and NH;

[0164] Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkoxy, halogen, cyano, amino,

[0165] X1 is selected from the group consisting of C, CH, CH2, N, NH;

[0166] X2 is selected from the group consisting of CH, CH2, CH3, N, NH, NH2, bond and absent;

[0167] X3 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, bond and absent;

[0168] X4 is selected from the group consisting of CH, CH2, CH3, N, NH, NH2, bond and absent;

[0169] when X1, X2 or X3 is absent, the bonds to which they are attached are absent too;

[0170] represents a double or single bond as necessary to satisfy the valence requirement;

[0171] R1 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halo-alkylthio, SF5, (ii) -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl;

[0172] R2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, deuterated alkyl, alkyl, deuterated alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkenyl, deuterated alkynyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, deuterated alkoxy, deuterated alkylthio, deuterated haloalkyl, deuterated hydroxyalkyl, -NR2aR2b, SF5, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, halogen, SF5;

[0173] or two of R2 together with two adjacent atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl;

[0174] R2a and R2b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkoxy, halogen, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl. Heteroaryl, SF5;

[0175] ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, SF5, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the cycloalkyl and the heterocyclyl are saturated or partially unsaturated;

[0176] L2 is selected from the group consisting of bond, *C (O) , *CR3aR3b, *C=R3d, *C=NR3e, *O, *S, NR3f;

[0177] R3a and R3b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, cyano, amino, C3-C6 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, aryl, heteroaryl;

[0178] or R3a and R3b together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl, cyano, amino, SF5;

[0179] R3d is selected from the group consisting of C1-C3 alkyl;

[0180] R3e is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl, cyano, amino;

[0181] R3f is selected from the group consisting of C1-C3 alkyl;

[0182] L4 is selected from the group consisting of *C (O) , *CH2;

[0183] J is selected from *CH2, *CH, *C (O) ;

[0184] L5 is selected from the group consisting of *CH2, *C (O) ;

[0185] *represents the attachment point to the parental structure;

[0186] R4 is hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, SF5;

[0187] R5 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, SF5; (ii) cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, O-cycloalkyl, S-cycloalkyl, wherein the alkyl, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, oxo, SF5, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, alkylheteroaryl, wherein the cycloalkyl and the heterocyclyl are saturated or partially unsaturated, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, oxo, SF5;

[0188] or, R4 and R5 together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl wherein the heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3. 4, or 5 R28;

[0189] R28 is selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, HC (O) -, alkyl-C (O) -, alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, SF5, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyloxy, aryl, heteroaryl, methylene (=CH2) , oxo (=O) , wherein the alkyl, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, amino, HC (O) -, alkyl-C (O) -, alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyloxy, aryl, heteroaryl, methylene (=CH2) are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R29;

[0190] each R29 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, deuterated alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, deuterated alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, cyano, oxo (=O) , SF5, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and hydroxyalkyl; preferably, selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl;

[0191] x is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0192] y is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0193] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0194] t is 0, 1, 2.

[0195] In an embodiment, the compound (I) may be of formula (IX) and (X) , (X-a) or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof,

[0196] wherein,

[0197] A1, A2 and A4 are each independently selected from the group consisting of C, CH, N, NH, S and O, preferably A1, A4 are independently selected from N and NH, A2 is CH;

[0198] A3 is selected from the group consisting of C, CH, N, NH, S, O and bond, preferably bond;

[0199] B1 is selected from the group consisting of C, CH and N;

[0200] B2 is selected from the group consisting of C, CH, N and bond;

[0201] B3 is selected from the group consisting of CH, N;

[0202] E1 and E2 are each independently selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, S, O, C1-3 alkoxy, -N (CH3) C1-3 alkylene, -NH-C1-3 alkylene-, -C1-3 alkylene-NH-;

[0203] D1 is selected from the group consisting of C, CRd1, N, S and O;

[0204] D2 is selected from the group consisting of CRd1, C (Rd1) 2, N, NRd1 and absent, when D2 is absent, the bonds to which D2 is attached are absent too;

[0205] D3 is selected from the group consisting of C, CRd1, N;

[0206] X1 is selected from the group consisting of C, CRd1, N;

[0207] X2 is selected from the group consisting of CRd1, C (Rd1) 2, N, NRd1, bond and absent;

[0208] X3 is selected from the group consisting of CRd1, C (Rd1) 2, N, NRd1, bond and absent;

[0209] X4 is selected from the group consisting of CRd1, C (Rd1) 2, N, NRd1, bond and absent;

[0210] each Rd1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, methylene (=CH2) , oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkyl, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkylheteroaryl;

[0211] when X1, X2 or X3 is absent, the bonds to which they are attached are absent too;

[0212] each is independently a double or single bond as necessary to satisfy the valence requirement, provided that two adjacent bonds are not double bond at the same time;

[0213] each R1 is independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halo-alkylthio, SF5, (ii) -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halo-alkylthio, -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, methylene (=CH2) , oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkyl, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkylheteroaryl;

[0214] each R2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , hydroxyl, cyanoalkyl, deuterated alkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkenyl, deuterated alkynyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, deuterated alkoxy, deuterated alkylthio, deuterated haloalkyl, deuterated hydroxyalkyl, methylene (=CH2) , -NR2aR2b, SF5, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the hydroxyl, cyanoalkyl, deuterated alkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkenyl, deuterated alkynyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, deuterated alkoxy, deuterated alkylthio, deuterated haloalkyl, deuterated hydroxyalkyl, methylene (=CH2) , -NR2aR2b, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, methylene (=CH2) , oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkylheteroaryl, SF5;

[0215] or two of R2 together with two adjacent atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, are optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R2c;

[0216] R2a, R2b and R2c are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, methylene (=CH2) , oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkylheteroaryl, SF5;

[0217] ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, methylene (=CH2) , oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkylheteroaryl, SF5, wherein the cycloalkyl and the heterocyclyl are saturated or partially unsaturated;

[0218] L2 is selected from the group consisting of bond, *C (O) , *CR3aR3b, *C=R3d, *C=NR3e, *O, *S, NR3f;

[0219] R3a, R3b, R3e and R3f are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkylheteroaryl, SF5;

[0220] or R3a and R3b together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkylheteroaryl, SF5;

[0221] R3d is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene;

[0222] L4 is selected from the group consisting of *C (O) , *CH2;

[0223] J is selected from *CH2, *CH, *C (O) ;

[0224] L5 is selected from the group consisting of *CH2, *C (O) ;

[0225] *represents the attachment point to the parental structure;

[0226] R4 is hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino;

[0227] R5 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, SF5; (ii) cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, O-cycloalkyl, S-cycloalkyl, wherein the alkyl, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R5b selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, -C0-6alkylene-S (O) 2H, -C0-6alkylene-S (O) 2-alkyl, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, SF5, alkylheteroaryl, wherein the cycloalkyl and the heterocyclyl are saturated or partially unsaturated, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl in R5b are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, SF5, alkylheteroaryl;

[0228] or, R4 and R5 together with the atom (s) to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl wherein the cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3.4, or 5 R28; R28 is selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, -NH-C (O) -C0-6alkyl, HC (O) -, alkyl-C (O) -, alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, SF5, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyloxy, aryl, heteroaryl, methylene (=CH2) , oxo (=O) , -C0-6alkylene-S (O) 2H, -C0-6alkylene-S (O) 2-alkyl, wherein the alkyl, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, amino, HC (O) -, alkyl-C (O) -, alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyloxy, aryl, heteroaryl, methylene (=CH2) , -C0-6alkylene-S (O) 2H, -C0-6alkylene-S (O) 2-alkyl, are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R29;

[0229] each R29 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, deuterated alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, deuterated alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, cyano, oxo (=O) , -NH-C (O) -C0-6alkyl, C0-6alkyl-C (O) -, -C0-6alkylene-S (O) 2H, -C0-6alkylene-S (O) 2-alkyl, SF5, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and hydroxyalkyl; preferably, selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl;

[0230] x is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0231] y is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0232] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0233] t is 0, 1, 2. In a preferred embodiment, ring A is C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C3-C8 cycloalkyl or 5-8 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O, optionally, ring A is substituted with one or more substituents selected from the group of halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 hydroxyalkyl;

[0234] preferably, ring A is phenyl, C3-C8 cycloalkyl or 5-8 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O, optionally, ring A is substituted with one or more substituents selected from the group of halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, and C1-C3 hydroxyalkyl;

[0235] more preferably, ring A is preferably more preferably *represents the position linking to N;

[0236] more preferably, ring A is

[0237] In a preferred embodiment,  is selected from phenyl, or 5-, 6-membered heteroaryl containing no more than 2 heteroatoms selected from N, O or S.

[0238] In a preferred embodiment,  is selected from phenyl, or 5-, 6-membered heteroaryl containing no more than 2 heteroatoms selected from N, O or S.

[0239] In a preferred embodiment, each R1 is independently selected from (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 halo-alkylthio; (ii) -O-C3-C8 cylcoalkyl, -S-C3-C8 cylcoalkyl, C3-C8 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 cyanoalkyl, C1-C6 alkyl.

[0240] In a preferred embodiment,

[0241] each R1 is independently selected from (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, C1-C3 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C2-C4 alkoxyalkyl, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 haloalkoxy, C1-C3 halo-alkylthio; (ii) -O-C3-C6 cylcoalkyl, -S-C3-C6 cylcoalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 cyanoalkyl, C1-C3 alkyl;

[0242] x is 0, 1, 2 or 3.

[0243] In a preferred embodiment,  is selected from the group consisting of  is selected from the group consisting of preferably R13 is preferably cyclopropyl or CF3 or SF5, R12 is preferably CH3OCH2-or CH3, R14 is preferably CH;

[0244] wherein,

[0245] R11, R12 and R14 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 cyanoalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0246] R13 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, . cyano, hydroxyl, C1-C6 cyanoalkyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 halo-alkylthio, C1-C6 haloalkoxy, SF5, (ii) -O-C3-C8 cylcoalkyl, -S-C3-C8 cylcoalkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl;

[0247] In a preferred embodiment,

[0248] R11, R12 and R14 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C2-C4 cyanoalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C2-C4 alkoxyalkyl, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl;

[0249] R13 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 halo-alkylthio, C1-C3 haloalkoxy, (ii) -O-C3-C6 cylcoalkyl, -S-C3-C6 cylcoalkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl.

[0250] In a preferred embodiment,  is selected from the group consisting of is selected from the group consisting of

[0251] In a preferred embodiment,  is selected from the group consisting of wherein, R21, R22 and R23 are each independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 cyanoalkyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, deuterated C2-C6 alkenyl, deuterated C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, deuterated C1-C6 alkoxy, deuterated C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, deuterated C1-C6 hydroxyalkyl, -NR2aR2b, SF5, (ii) 3-8 membered cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl containing one or two heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 haloalkyl. C1-C6 hydroxyalkyl;

[0252] or, R22 and R23 together with the atom to which they are attached form a 3-8 membered cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing one or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S;

[0253] R2a and R2b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogen, cyano, amino, 3-6 membered cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, 5-8 membered heteroaryl.

[0254] In a preferred embodiment,  is selected from the group consisting of wherein,

[0255] R21, R22 and R23 are each independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 cyanoalkyl, C1-C3 alkyl, deuterated C1-C3 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, -NR2aR2b, SF5, (ii) C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl, SF5;

[0256] or, R22 and R23 together with the atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing one or two heteroatoms selected from N, O and S; optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl, SF5;

[0257] R2a R2b are each independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, cyano, amino, SF5, (ii) C3-C8 cycloalkyl, C3-C6 heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl. C5-C8 heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl, SF5; Preferably,  is R21 is preferably CD3.

[0258] In a preferred embodiment, R21, R22 and R23 are each independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 cyanoalkyl, C1-C3 alkyl, C1-C3 deuterated alkyl, -NR2aR2b, (ii)  optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl; or, R22 and R23 together with the atom to which they are attached form optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl;

[0259] R2a and R2b are each independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, cyano, amino, (ii)  optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl.

[0260] In a preferred embodiment,  is selected from the group consisting of wherein,

[0261] D1 is selected from the group consisting of C, CRd1, N, S and O;

[0262] D2 is selected from the group consisting of CH, CH2, N;

[0263] D3 is selected from the group consisting of CH, CH2, N and NH;

[0264] Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, cyano, amino;

[0265] X1 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH;

[0266] X2 is selected from the group consisting of CH, CH2, CH3, N, NH, NH2;

[0267] X3 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH;

[0268] X4 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, NH2.

[0269] In a preferred embodiment,  is selected from the group consisting of

[0270] In a preferred embodiment, ring A is selected from the group consisting of phenyl, C3-C8 cycloalkyl or 5-8 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O, 5-8 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkylamino, C1-C3 alkylcyano and C1-C3 hydroxyalkyl, SF5, wherein, the cycloalkyl and the heterocyclyl are saturated or partially unsaturated.

[0271] In a preferred embodiment, ring A is selected from the group consisting of optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkylamino, C1-C3 alkylcyano and C1-C3 hydroxyalkyl, SF5,

[0272] In a preferred embodiment, ring A is selected from the group consisting of

[0273] In a preferred embodiment, L2 is selected from the group consisting of bond, *C=O, *CF2, *C-OH, *C (F) CH3, *C (OH) CH3, *C=CH2, *C=NH, *C=N-OH, *C-O-CH3, *O, *S,  *NCH3;

[0274] L4 is selected from the group consisting of *C (O) , *CH2;

[0275] J is selected from *CH2, *CH, *C (O) ;

[0276] L5 is selected from the group consisting of *CH2, *C (O) .

[0277] In a preferred embodiment, R4 is selected from the group hydrogen, deuterium, halogen, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, and C1-C3 hydroxyalkyl.

[0278] R5 is selected from the group consisting of branched or linear C1-C3 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S, 5-8 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 cyanoalkyl, C1-C3 aminoalkyl, wherein, the cycloalkyl or the heterocyclyl is saturated or partially unsaturated;

[0279] or, R4 and R5 together with the atom to which they are attached form 5-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S;

[0280] m is 0, 1, 2.

[0281] In a preferred embodiment, R5 is selected from the group consisting of

[0282] each R28, R281, R282 is independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, HC (O) -, alkyl-C (O) -, alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyloxy, aryl, heteroaryl, methylene (=CH2) , wherein the alkyl, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, amino, HC (O) -, alkyl-C (O) -, alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyloxy, aryl, heteroaryl, methylene (=CH2) are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R29;

[0283] each R29 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, deuterated alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, deuterated alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, cyano, oxo (=O) , cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and hydroxyalkyl; preferably, selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl;

[0284] or R4 and R5a together with the atom (s) to which they are attached form a 3-12 membered heterocyclyl, the heterocyclyl is selected from the group consisting of preferably n5 is 0, 1, 2, 3, 4.

[0285] In a preferred embodiment, R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, and C1-C3 hydroxyalkyl.

[0286] R5 is selected from the group consisting of -C (CH3) 2,  wherein these groups are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, oxo;

[0287] or, R4 and R5 together with the atom to which they are attached form

[0288] In another aspect, the invention provides a compound of formula (Ⅸ) - (Ⅹ) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof,

[0289] Wherein,

[0290] A1, A2 and A4 are each independently selected from the group consisting of C, CH, N, NH, S and O, preferably A1, A4 are independently selected from N and NH, A2 is CH;

[0291] A3 is selected from the group consisting of C, CH, N, NH, S, O and bond, preferably bond;

[0292] B1 is selected from the group consisting of C, CH and N;

[0293] B2 is selected from the group consisting of C, CH, N and bond;

[0294] B3 is selected from the group consisting of CH, N, S and O;

[0295] E1 and E2 are each independently selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, S, O, C1-3 alkoxy, -N (CH3) C1-3 alkylene;

[0296] D1 is selected from the group consisting of C, CRd1, N, S and O ;

[0297] D2 is selected from the group consisting of CH, CH2, N and absent, when D2 is absent, the bonds to which D2 is attached are absent too;

[0298] D3 is selected from the group consisting of C, CH, CH2, N and NH;

[0299] Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkoxy, halogen, cyano, amino,

[0300] X1 is selected from the group consisting of C, CH, CH2, N, NH;

[0301] X2 is selected from the group consisting of CH, CH2, CH3, N, NH, NH2, bond and absent;

[0302] X3 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, bond and absent;

[0303] X4 is selected from the group consisting of CH, CH2, CH3, N, NH, NH2, bond and absent;

[0304] when X1, X2 or X3 is absent, the bonds to which they are attached are absent too;

[0305] represents a double or single bond as necessary to satisfy the valence requirement;

[0306] each R1 is independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halo-alkylthio, , SF5, (ii) -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl;

[0307] each R2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, deuterated alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkenyl, deuterated alkynyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, deuterated alkoxy, deuterated alkylthio, deuterated haloalkyl, deuterated hydroxyalkyl, methylene (=CH2) , -NR2aR2b, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein methylene (=CH2) , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, halogen,

[0308] or two of R2 together with two adjacent atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl;

[0309] R2a and R2b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkoxy, halogen, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl. heteroaryl;

[0310] ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, wherein the cycloalkyl and the heterocyclyl are saturated or partially unsaturated; L2 is selected from the group consisting of bond, *C (O) , *CR3aR3b, *C=R3d, *C=NR3e, *O, *S, NR3f;

[0311] R3a and R3b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, cyano, amino, C3-C6 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms selected from N, O and S, aryl, heteroaryl;

[0312] or R3a and R3b together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl, cyano, amino;

[0313] R3d is selected from the group consisting of C1-C3 alkyl;

[0314] R3e is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl, cyano, amino;

[0315] R3f is selected from the group consisting of C1-C3 alkyl;

[0316] L4 is selected from the group consisting of *C (O) , *CH2;

[0317] J is selected from *CH2, *CH, *C (O) ;

[0318] L5 is selected from the group consisting of *CH2, *C (O) ;

[0319] *represents the attachment point to the parental structure;

[0320] R4 is hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino;

[0321] R5 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl; (ii) cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, O-cycloalkyl, S-cycloalkyl, wherein the alkyl, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, heteroaryl, alkylheteroaryl, wherein the cycloalkyl and the heterocyclyl are saturated or partially unsaturated;

[0322] x is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0323] y is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0324] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0325] t is 0, 1, 2.

[0326] In an embodiment,  is selected from phenyl, or 5-, 6-membered heteroaryl containing no more than 2 heteroatoms selected from N, O or S.

[0327] In an embodiment,  is selected from phenyl, or 5-, 6-membered heteroaryl containing no more than 2 heteroatoms selected from N, O or S.

[0328] In an embodiment, R1 is independently selected from (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 halo-alkylthio; (ii) -O-C3-C8 cylcoalkyl, -S-C3-C8 cylcoalkyl, C3-C8 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 cyanoalkyl, C1-C6 alkyl.

[0329] In an embodiment, R1 is independently selected from (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, C1-C3 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C2-C4 alkoxyalkyl, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 haloalkoxy, C1-C3 halo-alkylthio; (ii) -O-C3-C6 cylcoalkyl, -S-C3-C6 cylcoalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 cyanoalkyl, C1-C3 alkyl; x is 0, 1, 2 or 3.

[0330] In an embodiment,

[0331] is selected from the group consisting of

[0332] In an embodiment,  is selected from the group consisting of wherein, R11, R12 and R14 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 cyanoalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl; R13 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, . cyano, hydroxyl, C1-C6 cyanoalkyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 halo-alkylthio, C1-C6 haloalkoxy, (ii) -O-C3-C8 cylcoalkyl, -S-C3-C8 cylcoalkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl.

[0333] In an embodiment, R11, R12 and R14 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C2-C4 cyanoalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C2-C4 alkoxyalkyl, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl.

[0334] In an embodiment, R13 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 halo-alkylthio, C1-C3 haloalkoxy, (ii) -O-C3-C6 cylcoalkyl, -S-C3-C6 cylcoalkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl.

[0335] In an embodiment,  is selected from the group consisting of

[0336] In an embodiment,  is selected from the group consisting of

[0337] In an embodiment,

[0338] is selected from the group consisting of wherein,

[0339] R21, R22 and R23 are each independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 cyanoalkyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, -NR2aR2b, (ii) 3-8 membered cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl containing one or two heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 haloalkyl. C1-C6 hydroxyalkyl; or, R22 and R23 together with the atom to which they are attached form a 3-8 membered cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing one or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S;

[0340] R2a and R2b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogen, cyano, amino, 3-6 membered cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, 5-8 membered heteroaryl.

[0341] In an embodiment,

[0342] is selected from the group consisting of wherein,

[0343] R21, R22, R23, R24, R25, R26 and R27 are each independently selected from the group consisting of (i) absent, hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 cyanoalkyl, C1-C3 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, -NR2aR2b, (ii) methylene (=CH2) , C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl;

[0344] or, R21 and R22 together with the atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S; optionally substituted with ne or more substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl;

[0345] or, R22 and R23 together with the atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S; optionally substituted with ne or more substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl;

[0346] or, R23 and R24 together with the atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S; optionally substituted with ne or more substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl;

[0347] or, R25 and R26 together with the atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S; optionally substituted with ne or more substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl;

[0348] R2a R2b are each independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, cyano, amino, (ii) C3-C8 cycloalkyl, C3-C6 heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl. C5-C8 heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl.

[0349] preferably,  is

[0350] In an embodiment, R21, R22 and R23 are each independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 cyanoalkyl, C1-C3 alkyl, -NR2aR2b, (ii)  optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl; or, R22 and R23 together with the atom to which they are attached form optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl;

[0351] R2a and R2b are each independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, cyano, amino, (ii)  optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl.

[0352] In an embodiment,

[0353] is selected from the group consisting of wherein,

[0354] D1 is selected from the group consisting of C, CRd1, N, S and O ;

[0355] D2 is selected from the group consisting of CH, CH2, N

[0356] D3 is selected from the group consisting of C, CH, CH2, N and NH;

[0357] Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, cyano, amino;

[0358] X1 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH;

[0359] X2 is selected from the group consisting of CH, CH2, CH3, N, NH, NH2;

[0360] X3 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH;

[0361] X4 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, NH2.

[0362] In an embodiment,  is selected from the group consisting of

[0363] In an embodiment, ring A is selected from the group consisting of phenyl, C3-C8 cycloalkyl or 5-8 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O, 5-8 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkylamino, C1-C3 alkylcyano and C1-C3 hydroxyalkyl, wherein, the cycloalkyl and the heterocyclyl are saturated or partially unsaturated.

[0364] In an embodiment, ring A is selected from the group consisting of optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkylamino, C1-C3 alkylcyano and C1-C3 hydroxyalkyl,

[0365] In an embodiment, ring A is selected from the group consisting of

[0366] In an embodiment, L2 is selected from the group consisting of bond, *C=O, *CF2, *C-OH, *C (F) CH3, *C (OH) CH3, *C=CH2, *C=NH, *C=N-OH, *C-O-CH3, *O, *S,  *NCH3.

[0367] In an embodiment, L4 is selected from the group consisting of *C (O) , *CH2;

[0368] In an embodiment, J is selected from *CH2, *CH, *C (O) ;

[0369] In an embodiment, L5 is selected from the group consisting of *CH2, *C (O) .

[0370] In an embodiment, R4 is selected from the group hydrogen, deuterium, halogen, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, and C1-C3 hydroxyalkyl.

[0371] R5 is selected from the group consisting of branched or linear C1-C3 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S, 5-8 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 cyanoalkyl, C1-C3 aminoalkyl, wherein, the cycloalkyl or the heterocyclyl is saturated or partially unsaturated;

[0372] or, R4 and R5 together with the atom to which they are attached form 5-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S;

[0373] m is 0, 1, 2.

[0374] In an embodiment, R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, and C1-C3 hydroxyalkyl.

[0375] R5 is selected from the group consisting of -C (CH3) 2,

[0376] or, R4 and R5 together with the atom to which they are attached form

[0377] In another aspect, the invention provides a compound of formula , (XI) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof,

[0378] wherein,

[0379] R4 and R5 together with the atom to which they are attached form 5-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S;

[0380] R4 and R5 together with the atom to which they are attached form

[0381] In an embodiment, the compound (I) maybe is of formula (XII) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof,

[0382] wherein,

[0383] each R1 is independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 halo-alkylthio, -NR2aR2b, SF5; (ii) -O-C3-C8 cylcoalkyl, -S-C3-C8 cylcoalkyl, C3-C8 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 cyanoalkyl, C1-C6 alkyl, SF5;

[0384] R2a R2b are each independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, cyano, amino, (ii) C3-C8 cycloalkyl, C3-C6 heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl. C5-C8 heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl;

[0385] D1 is selected from the group consisting of C, CH, CH2 and N;

[0386] D2 is selected from the group consisting of CH, CH2, NH and N,

[0387] D3 is selected from the group consisting of C, CH and N;

[0388] Rd1 s selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, cyano, amino, -NH-C1-C3 alkyl, -CONH3,

[0389] X1 is selected from the group consisting of C, CH, CH2, N, NH;

[0390] X2 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH and bond;

[0391] X3 is selected from the group consisting of CH, CH2, N and NH;

[0392] X4 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH;

[0393] R15 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, cyano, amino, SF5, (ii) C1-C3 alkyl-C3-C8 cycloalkyl, C1-C3 alkyl-5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl. 5-8 membered heteroaryl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl, SF5;

[0394] R16 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, cyano, amino, SF5,

[0395] x is 2, 3 or 4.

[0396] In an embodiment, the compound (I) maybe is of formula (XIII) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, having a structure selected from formula (XIII) ,

[0397] wherein,

[0398] each R1 is independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 halo-alkylthio, -NR2aR2b, SF5; (ii) -O-C3-C8 cylcoalkyl, -S-C3-C8 cylcoalkyl, C3-C8 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 cyanoalkyl, C1-C6 alkyl, SF5;

[0399] ring D is selected from the group consisting of C3-C8 cycloalkyl, 5-12 membered fused heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, wherein cycloalkyl and 5-10 membered fused heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, oxo, C1-C6 cyanoalkyl, C1-C6 alkyl, SF5;

[0400] R15 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, cyano, amino, SF5, (ii) C1-C3 alkyl-C3-C8 cycloalkyl, C1-C3 alkyl-5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl. 5-8 membered heteroaryl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl, SF5;

[0401] R16 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, cyano, amino, SF5,

[0402] x is 2, 3 or 4.

[0403] In a preferred embodiment, ring D is selected from the group consisting of optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, oxo, C1-C6 cyanoalkyl, C1-C6 alkyl, SF5;

[0404] In an embodiment, the compound (I) maybe is of formula (XIV) or (XV) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof,

[0405] wherein,

[0406] R17, R18 and R19 are independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl; (ii) -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl;

[0407] E1 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, S and O;

[0408] E2 is selected from the group consisting of N, NH, S and O;

[0409] R20 and R20a are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl and SF5; preferabley, R20 is CD3;

[0410] R21 and R22 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0411] R23 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, or selected from one of the following groups which can be unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R23s: deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl, -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl; R23s is selected from deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl, -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl;

[0412] r is 0, 1, 2 or 3.

[0413] In an embodiment, the compound (I) maybe is of formula (XIV) - (XV) or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof,

[0414] wherein,

[0415] R17, R18 and R19 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl;

[0416] E1 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, S and O;

[0417] E2 is selected from the group consisting of N, NH, S and O;

[0418] R20 and R20a are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl;

[0419] R21 and R22 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl; R23 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl;

[0420] In another aspect, the invention provides a compound of formula of formula (XVI) - (XXⅨ) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof,

[0421] wherein,

[0422] A1, A2 and A4 are each independently selected from the group consisting of C, CH, N, NH, S and O, preferably A1, A4 are independently selected from N and NH, A2 is CH;

[0423] A3 is selected from the group consisting of C, CH, N, NH, S, O and bond, preferably bond;

[0424] B1 is selected from the group consisting of C, CH and N;

[0425] B2 is selected from the group consisting of C, CH, N and bond;

[0426] B3 is selected from the group consisting of CH, N, S and O;

[0427] E1, E2, E4 are each independently selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, S, O;

[0428] E3 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, S, O and bond;

[0429] D1 is selected from the group consisting of C, CRd1, N, S and O ;

[0430] D2 is selected from the group consisting of CH, CH2, N and absent, when D2 is absent, the bonds to which D2 is attached are absent too;

[0431] D3 is selected from the group consisting of C, CH, CH2, N and NH;

[0432] Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkoxy, halogen, cyano, amino,

[0433] X1 is selected from the group consisting of C, CH, CH2, N, NH;

[0434] X2 is selected from the group consisting of CH, CH2, CH3, N, NH, NH2, bond;

[0435] X3 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, bond;

[0436] X4 is selected from the group consisting of CH, CH2, CH3, N, NH, NH2, bond;

[0437] each independently represents a double or single bond as necessary to satisfy the valence requirement, provided that two adjacent bonds are not double bond at the same time;

[0438] represents a double or single bond;

[0439] each R25, R30, R31, R33 is independently selected from the group consisting of (i) absent, hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halo-alkylthio, SF5; (ii) -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, wherein amino, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halo-alkylthio, -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, SF5;

[0440] preferably, each R25, R30, R31, R33 is independently selected from the group consisting of (i) absent, hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkylthio, C2-6 alkoxyalkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 haloalkoxy, C1-6 halo-alkylthio, SF5; (ii) -O-C3-C6cylcoalkyl, -S-C3-C6 cylcoalkyl, C3-C8 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, wherein amino, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halo-alkylthio, -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl;

[0441] each R26 is independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, methylene (=CH2) , alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, -NR2aR2b, SF5, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, methylene (=CH2) , oxo (=O) , alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, -NR2aR2b, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R26a, wherein R26a is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, oxo (=O) , SF5; preferably, R26 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl;

[0442] preferably, each R26 is independently selected from the group consisting of absent hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-6 cyanoalkyl, C1-6 alkyl, methylene (=CH2) , C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 alkoxyalkyl, C2-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkylthio, C2-6 haloalkyl, C2-6 hydroxyalkyl, -NR2aR2b, SF5, C3-8 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, C1-9 heteroaryl, wherein hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, methylene (=CH2) , alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, -NR2aR2b, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R26a,

[0443] or two of R26 together with two adjacent atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl; preferably, C3-8 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, C1-9 heteroaryl;

[0444] R2a and R2b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkoxy, halogen, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl. heteroaryl; preferably, selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, halogen, cyano, amino, C3-8 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, C6-12aryl, C1-9 heteroaryl;

[0445] ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R27, wherein R27 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkoxy, deuterated alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, oxo (=O) , SF5, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the cycloalkyl and the heterocyclyl are saturated or partially unsaturated; wherein the alkyl, deuterated alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, alkoxy, deuterated alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl in R27 are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R27a, wherein R27a is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, oxo (=O) ; preferably, R27 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;

[0446] L2 is selected from the group consisting of bond, *C (O) , *CR3aR3b, *C=R3d, *C=NR3e, *O, *S, NR3f;

[0447] R3a and R3b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, cyano, amino, C3-C6 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms selected from N, O and S, aryl, heteroaryl;

[0448] or R3a and R3b together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl, cyano, amino;

[0449] R3d is selected from the group consisting of C1-C3 alkyl;

[0450] R3e is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl, cyano, amino;

[0451] R3f is selected from the group consisting of C1-C3 alkyl;

[0452] L4 is selected from the group consisting of C (O) , CH2;

[0453] J is selected from CH2, CH, C (O) ;

[0454] L5 is selected from the group consisting of CH2, C (O) ;

[0455] *represents the attachment point to the parental structure;

[0456] R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, SF5;

[0457] R5a is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, SF5; (ii) cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-heterocyclyl, wherein the alkyl, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R28; or R4 and R5a together with the atom to which they are attached form a 3-12 membered heterocyclyl containing 1, 2, 3, 4 or 5 of heteroatoms selected from N, O or S, or 3-6 membered cycloalkyl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3.4, or 5 R28;

[0458] R28 is selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, -C0-6alkylene-S (O) 2H, -C0-6alkylene-S (O) 2-alkyl, amino, -NH-C (O) -C0-6alkyl, HC (O) -, alkyl-C (O) -, alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, SF5, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyloxy, aryl, heteroaryl, methylene (=CH2) , oxo (=O) , wherein the alkyl, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, amino, HC (O) -, alkyl-C (O) -, alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyloxy, aryl, heteroaryl, methylene (=CH2) are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R29;

[0459] each R24, R29 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, deuterated alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, deuterated alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, cyano, -NH-C (O) -C0-6alkyl, HC (O) -, -S (O) 2H, -S (O) 2-alkyl, oxo (=O) , SF5, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and hydroxyalkyl; preferably, selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl;

[0460] m, n1, n2, n3, n4 are each independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4;

[0461] n5 is each independently selected from 0, 1, 2 or 3.

[0462] In some embodiment, each is independently selected from the group consisting of

[0463] represents the end of E2

[0464] In some embodiment, each R25 is independently selected from the the group consisting of methyl, -SCH3, -F, -CF3, -CH2OCH3,  SF5.

[0465] In some embodiment, each R26 is independently selected from the group consisting of hydrogen, -CH3,  and absent.

[0466] In some embodiment, R4 is selected from the group consisting of hydrogen, -CH3.

[0467] In some embodiment, R5a is selected from the group consisting of or wherein R4 and R5a together with the atom (s) to which they are attached form a 3-6 membered heterocyclyl, the heterocyclyl is selected from the group consisting of  preferably each R281, R282 is independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, HC (O) -, alkyl-C (O) -, alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, SF5, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyloxy, aryl, heteroaryl, methylene (=CH2) , wherein the alkyl, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, amino, HC (O) -, alkyl-C (O) -, alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyloxy, aryl, heteroaryl, methylene (=CH2) are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R29; preferably R5a is or R4 and R5a together with the atom to which they are attached form

[0468] In some embodiment, each R28 is independently selected from the group consisting of  –CH3, –COCH3, –OCH3, –CN, -CH2OCH3,  R32 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, deuterated alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, deuterated alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, cyano, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and hydroxyalkyl; preferably, selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C2-C6 alkoxyalkyl, C2-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl.

[0469] In some embodiment, each R24, R27, R29 are each independently selected from the group consisting of  -F,

[0470] In some embodiments, in the formulas above,  is is

[0471] is is

[0472] In some embodiments,  are independently preferably

[0473] is preferably

[0474] or,  is preferably

[0475] each R251, R252, R253, R254, R255, R256 are independently selected from the group consisting of (i) absent, hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halo-alkylthio, SF5, (ii) -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl;

[0476] preferably, each R251, R252, R253, R254, R255, R256 is independently selected from the group consisting of (i) absent, hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkylthio, C2-6 alkoxyalkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 haloalkoxy, C1-6 halo-alkylthio, (ii) -O-C3-C6cylcoalkyl, -S-C3-C6 cylcoalkyl, C3-C8 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl.

[0477] In some embodiments,  are independently preferably

[0478] In some embodiments, ring A is preferably more preferably *represents the position linking to N.

[0479] The present invention also provides a pharmaceutical composition, comprising a compound of any formula or embodiment in the present invenion, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt solvate, or prodrug thereof, the amount of the compound is about 0.1%～95%by weight of free base; preferably, is about 0.5%～85%by weight of free base; more preferably, is about 1%～70%by weight of free base; preferably, is about 1%～60%by weight of free base; more preferably, is about 1-15%by weight of free base; or is about 15-30%by weight of free base; or is abou 30-45%by weight of free base; or is about 15-30%by weight of free base; or is abou 45-60%by weight of free base.

[0480] The present invention also provides a pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of a compound of any of formula above, or a tautomer, cis-or trans isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.

[0481] In some embodiments, in above stated pharmaceutical composition, the amount of the compound, tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof is about 0.1-95%by weight of free base; preferably, is about 5-70%, e.g. 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%.

[0482] In some embodiment, above stated pharmaceutical composition is formulated as a tablet, capsule, liquid form or injection form.

[0483] In some embodiment, in above stated pharmaceutical composition, the amount of the compound, tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof is about 1-1000mg; preferably, is about 1-500mg, more preferably, is about 1mg, 2mg, 3mg, 5mg, 10mg, 20mg, 40mg, 50mg, 60mg, 80mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400m or 500mg.

[0484] In some embodiment, the compound, tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof is can be administered by any suitable route of administration, e.g. oral, parenteral, buccal, sublingual, nasal, rectal, intrathecal or transdermal administration, and the pharmaceutical compositions adapted accordingly.

[0485] In some embodiment, the compound, tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salts is formulated as a soild or liquid form, e.g. syrups, suspension, emulsion, tablets, capsules, powders, granules or lozenges.

[0486] In another aspect, the present invention relates to a method for treatment of disease mediated by KRAS mutation, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of of any formula (I) (XXⅨ) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt solvate, or prodrug thereof, or the pharmaceutical composition comprising the same.

[0487] In another aspect, the present invention relates to a method for treating cancer comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of any formula (I) -(XXⅨ) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt solvate, or prodrug thereof, or the pharmaceutical composition comprising the same.

[0488] In an embodiment, the cancer is associated with KRAS G12C (ON) mutation.

[0489] In a preferred embodiment, the cancer is selected from the group consisting of Cardiac: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma) , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma; Lung: bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; Gastrointestinal: esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Kaposi's sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; Genitourinary tract: kidney (adenocarcinoma, Wilm's tumor (nephroblastoma) , lymphoma, leukemia) , bladder and urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; Liver: hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma; Biliary tract: gall bladder carcinoma, ampullary carcinoma, cholangiocarcinoma; Bone: osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; Nervous system: skull (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma (pinealoma) , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; Gynecological: uterus (endometrial 'carcinoma (serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma) , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) ; Hematologic: blood (myeloid leukemia (acute and chronic) , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma (malignant lymphoma) ; Skin: malignant melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, keloids, psoriasis; and Adrenal glands: neuroblastoma. In another aspect, the present invention provides an method to prepare the compounds of formula (X) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, deuterated derivative or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, comprising:

[0490] A1, A2 and A4 are each independently selected from the group consisting of C, CH, N, NH, S and O;

[0491] A3 is selected from the group consisting of C, CH, N, NH, S, O and bond;

[0492] B1 is selected from the group consisting of C, CH and N;

[0493] B2 is selected from the group consisting of C, CH, N and bond;

[0494] B3 is selected from the group consisting of C, CH, N, S and O;

[0495] E1 and E2 are each independently selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, S, O, C1-3 alkoxy, -*N (CH3) C1-3 alkylene-#, -*NH-C1-3 alkylene-#, wherein *can either towards the D1 side or towards the B1 side, correspondingly, the #can either towards the B1 side or the D1 side;

[0496] D1 is selected from the group consisting of C, CRd1, N, S and O;

[0497] D2 is selected from the group consisting of C, CRd1, CH2, N and absent, when D2 is absent, the bonds to which D2 is attached are absent too;

[0498] D3 is selected from the group consisting of C, CRd1, CH2, N and NH;

[0499] each Rd1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkoxy, halogen, cyano, amino,

[0500] X1 is selected from the group consisting of C, CRd1, CH2, N, NH;

[0501] X2 is selected from the group consisting of C, CRd1, CH2, CH3, N, NH, NH2, bond and absent;

[0502] X3 is selected from the group consisting of C, CRd1, CH2, N, NH, bond and absent;

[0503] X4 is selected from the group consisting of C, CRd1, CH2, CH3, N, NH, NH2, bond and absent;

[0504] when X1, X2 or X3 is absent, the bonds to which they are attached are absent too;

[0505] represents a double or single bond as necessary to satisfy the valence requirement;

[0506] R1 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halo-alkylthio, (ii) -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl;

[0507] R2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, deuterated alkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, -NR2aR2b, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, halogen,

[0508] or two of R2 together with two adjacent atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl;

[0509] R2a and R2b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkoxy, halogen, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl. heteroaryl;

[0510] ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the cycloalkyl and the heterocyclyl are saturated or partially unsaturated;

[0511] L2 is selected from the group consisting of bond, *C (O) , *CR3aR3b, *C=R3d, *C=NR3e, *O, *S, NR3f;

[0512] R3a and R3b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, cyano, amino, C3-C6 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, aryl, heteroaryl;

[0513] or R3a and R3b together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl, cyano, amino;

[0514] R3d is selected from the group consisting of C1-C3 alkyl;

[0515] R3e is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl, cyano, amino;

[0516] R3f is selected from the group consisting of C1-C3 alkyl;

[0517] L4 is selected from the group consisting of *C (O) , *CH2;

[0518] J is selected from *CH2, *CH, *C (O) ;

[0519] L5 is selected from the group consisting of *CH2, *C (O) ;

[0520] *represents the attachment point to the parental structure;

[0521] R4 is hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino;

[0522] R5 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl; (ii) cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the cycloalkyl and the heterocyclyl are saturated or partially unsaturated;

[0523] R34 is a leaving group, preferably, halogen;

[0524] x is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0525] y is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0526] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0527] t is 0, 1, 2.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0528] Given below are definitions of terms used in this application. Any term not defined herein takes the normal meaning as the skilled person would understand the term.

[0529] “Alkyl” refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group including C1-C20 straight chain and branched chain groups. Preferably an alkyl group is an alkyl having 1 to 12, sometimes preferably 1 to 6, sometimes more preferably 1 to 4, carbon atoms. Representative examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1, 1-dimethyl propyl, 1, 2-dimethyl propyl, 2, 2-dimethyl propyl, 1-ethyl propyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2, 3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 2, 3-dimethylpentyl, 2, 4-dimethylpentyl, 2, 2-dimethylpentyl, 3, 3-dimethylpentyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, n-octyl, 2, 3-dimethylhexyl, 2, 4-dimethylhexyl, 2, 5-dimethylhexyl, 2, 2-dimethylhexyl, 3, 3-dimethylhexyl, 4, 4-dimethylhexyl, 2-ethylhexyl, 3-ethylhexyl, 4-ethylhexyl, 2-methyl-2-ethylpentyl, 2-methyl-3-ethylpentyl, n-nonyl, 2-methyl-2-ethylhexyl, 2-methyl-3-ethylhexyl, 2, 2-diethylpentyl, n-decyl, 3, 3-diethylhexyl, 2, 2-diethylhexyl, and the isomers of branched chain thereof. More preferably an alkyl group is a lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Representative examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2, 3-dimethylbutyl, etc. The alkyl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) can be substituted at any available connection point, preferably the substituent group (s) is 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, alkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfo, alkylamino, thiol, hydroxy, nitro, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and oxo group.

[0530] “Alkenyl” refers to an alkyl defined as above that has at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2-, or 3-butenyl, etc., preferably C2-20 alkenyl, more preferably C2-12 alkenyl, and most preferably C2-6 alkenyl. The alkenyl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, alkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfo, alkylamino, thiol, hydroxy, nitro, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and oxo group. “Alkynyl” refers to an alkyl defined as above that has at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2-, or 3-butynyl etc., preferably C2-20 alkynyl, more preferably C2-12 alkynyl, and most preferably C2-6 alkynyl. The alkynyl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0531] “Alkylene” refers to a saturated linear or branched aliphatic hydrocarbon group, wherein having 2 residues derived by removing two hydrogen atoms from the same carbon atom of the parent alkane or two different carbon atoms. The straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably has 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms. Non-limiting examples of alkylene groups include, but are not limited to, methylene (-CH2-) , 1, 1-ethylene (-CH (CH3) -) , 1, 2-ethylene (-CH2CH2) -, 1, 1-propylene (-CH (CH2CH3) -) , 1, 2-propylene (-CH2CH (CH3) -) , 1, 3-propylene (-CH2CH2CH2-) , 1, 4-butylidene (-CH2CH2CH2CH2-) etc. The alkylene group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0532] “Alkenylene” refers to an alkylene defined as above that has at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, preferably C2-20 alkenylene, more preferably C2-12 alkenylene, and most preferably C2-6 alkenylene. Non-limiting examples of alkenylene groups include, but are not limited to, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-etc. The alkenylene group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0533] “Alkynylene” refers to an alkynyl defined as above that has at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, preferably C2-20 alkynylene, more preferably C2-12 alkynylene, and most preferably C2-6 alkynylene. Non-limiting examples of alkenylene groups include, but are not limited to, -CH≡CH-, -CH≡CHCH2-, -CH≡CHCH2CH2-, -CH2CH≡CHCH2-etc. The alkynylene group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0534] The term "alkoxyalkyl, " as used herein, refers to an alkoxy group attached through its oxygen atom to an alkyl group, which is attached to the parent molecular moiety through a carbon atom, for example, methoxymethyl group (-CH2OCH3) . For example, C2-4 alkoxyalkyl" denotes alkoxyalkyl groups with two to four carbon atoms, such as -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, and -CH2CH2OCH2CH3.

[0535] “Cycloalkyl” refers to a saturated and / or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 10 carbon atoms, and most preferably 3 to 8 carbon atoms or 3 to 6 carbon atoms. Representative examples of monocyclic cycloalkyls include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl, etc. Polycyclic cycloalkyl includes a cycloalkyl having a spiro ring, fused ring or bridged ring.

[0536] “Spiro Cycloalkyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic group with rings connected through one common carbon atom (called a spiro atom) , wherein one or more rings can contain 1, 2, 3, 4 or 5 double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably a spiro cycloalkyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of common spiro atoms, a spiro cycloalkyl is divided into mono-spiro cycloalkyl, di-spiro cycloalkyl, or poly-spiro cycloalkyl, and preferably refers to a mono-spiro cycloalkyl or di-spiro cycloalkyl, more preferably 4-membered / 4-membered, 4-membered / 5-membered, 4-membered / 6-membered, 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered mono-spiro cycloalkyl. Representative examples of spiro cycloalkyl include, but are not limited to the following substituents:

[0537] “Fused Cycloalkyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic hydrocarbon group, wherein each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring, wherein one or more rings can contain 1, 2, 3, 4 or 5 double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably, a fused cycloalkyl group is 6 to 14 membered, more preferably 7 to 10 membered. According to the number of membered rings, fused cycloalkyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl, and preferably refers to a bicyclic or tricyclic fused cycloalkyl, more preferably 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered bicyclic fused cycloalkyl. Representative examples of fused cycloalkyls include, but are not limited to, the following substituents:

[0538] “Bridged Cycloalkyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic hydrocarbon group, wherein every two rings in the system share two disconnected carbon atoms. The rings can have 1, 2, 3, 4 or 5 double bonds, but have no completely conjugated pi-electron system. Preferably, a bridged cycloalkyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of membered rings, bridged cycloalkyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl, and preferably refers to a bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged cycloalkyl, more preferably a bicyclic or tricyclic bridged cycloalkyl. Representative examples of bridged cycloalkyls include, but are not limited to, the following substituents:

[0539] The cycloalkyl can be fused to the ring of an aryl, heteroaryl or heterocyclic alkyl, wherein the ring bound to the parent structure is cycloalkyl. Representative examples include, but are not limited to indanylacetic, tetrahydronaphthalene, benzocycloheptyl and so on. The cycloalkyl is optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, alkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfo, alkylamino, thiol, hydroxy, nitro, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and oxo group. “Heterocyclyl” refers to a 3 to 20 membered saturated and / or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group having one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) m (wherein m is 0, 1, or 2) as ring atoms, but excluding -O-O-, -O-S-or -S-S-in the ring, the remaining ring atoms being C. Preferably, heterocyclyl is a 3 to 12 membered having 1 to 4 heteroatoms; more preferably a 3 to 10 membered having 1 to 3 heteroatoms; more preferably a 4 to 8 membered having 1 to 3 heteroatoms; most preferably a 5 to 6 membered having 1 to 2 heteroatoms. Representative examples of monocyclic heterocyclyls include, but are not limited to, oxetanyl, azabutyl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, sulfo-morpholinyl, homopiperazinyl, and so on. Polycyclic heterocyclyl includes the heterocyclyl having a spiro ring, fused ring or bridged ring.

[0540] “Spiro heterocyclyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclyl with rings connected through one common carbon atom (called a spiro atom) , wherein said rings have one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) m (wherein m is 0, 1 or 2) as ring atoms, the remaining ring atoms being C, wherein one or more rings can contain 1, 2, 3, 4 or 5 double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably a spiro heterocyclyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of common spiro atoms, spiro heterocyclyl is divided into mono-spiro heterocyclyl, di-spiro heterocyclyl, or poly-spiro heterocyclyl, and preferably refers to mono-spiro heterocyclyl or di-spiro heterocyclyl, more preferably 4-membered / 4-membered, 4-membered / 5-membered, 4-membered / 6-membered, 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered mono-spiro heterocyclyl. Representative examples of spiro heterocyclyl include, but are not limited to the following substituents:

[0541] “Fused Heterocyclyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclyl group, wherein each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with the other ring, wherein one or more rings can contain 1, 2, 3, 4 or 5 double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system, and wherein said rings have one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) p (wherein p is 0, 1, or 2) as ring atoms, the remaining ring atoms being C. Preferably a fused heterocyclyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of membered rings, fused heterocyclyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclyl, preferably refers to bicyclic or tricyclic fused heterocyclyl, more preferably 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered bicyclic fused heterocyclyl. Representative examples of fused heterocyclyl include, but are not limited to, the following substituents:

[0542] “Bridged Heterocyclyl” refers to a 5 to 14 membered polycyclic heterocyclic alkyl group, wherein every two rings in the system share two disconnected atoms, the rings can have 1, 2, 3, 4 or 5 double bonds, but have no completely conjugated pi-electron system, and the rings have 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) m (wherein m is 0, 1, or 2) as ring atoms, the remaining ring atoms being C. Preferably a bridged heterocyclyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of membered rings, bridged heterocyclyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl, and preferably refers to bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclyl, more preferably bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl. Representative examples of bridged heterocyclyl include, but are not limited to, the following substituents:

[0543] The ring of said heterocyclyl can be fused to the ring of an aryl, heteroaryl or cycloalkyl, wherein the ring bound to the parent structure is heterocyclyl. Representative examples include, but are not limited to the following substituents:

[0544] etc.

[0545] The heterocyclyl is optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio.

[0546] “Aryl” refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic ring or a polycyclic fused ring (a "fused" ring system means that each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring in the system) group, and has a completely conjugated pi-electron system. Preferably aryl is 6 to 10 membered, such as phenyl and naphthyl, most preferably phenyl. The aryl can be fused to the ring of heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl, wherein the ring bound to parent structure is aryl. Representative examples include, but are not limited to, the following substituents:

[0547] The aryl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0548] “Heteroaryl” refers to an aryl system having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of O, S and N as ring atoms and having 5 to 14 annular atoms. Preferably a heteroaryl is 5-to 10-membered, more preferably 5-or 6-membered, for example, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkyl pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, and the like. The heteroaryl can be fused with the ring of an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl, wherein the ring bound to parent structure is heteroaryl.

[0549] Representative examples include, but are not limited to, the following substituents:

[0550] The heteroaryl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and -NR9R10.

[0551] “Alkoxy” refers to both an -O- (alkyl) and an -O- (unsubstituted cycloalkyl) group, wherein the alkyl is defined as above. Representative examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like. The alkoxyl can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0552] “Bond” refers to a covalent bond using a sign of “-” .

[0553] "Hydroxyalkyl" refers to an alkyl group substituted by a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.

[0554] “Hydroxy” refers to an -OH group.

[0555] “Halogen” refers to fluoro, chloro, bromo or iodo atoms.

[0556] “Amino” refers to a -NH2 group.

[0557] “Cyano” refers to a -CN group.

[0558] “Nitro” refers to a -NO2 group.

[0559] “Oxo group” refers to a =O group.

[0560] “Carboxyl” refers to a -C (O) OH group.

[0561] “Alkoxycarbonyl” refers to a -C (O) O (alkyl) or (cycloalkyl) group, wherein the alkyl and cycloalkyl are defined as above.

[0562] “Optional” or “optionally” means that the event or circumstance described subsequently can, but need not, occur, and the description includes the instances in which the event or circumstance may or may not occur. For example, “the heterocyclic group optionally substituted by an alkyl” means that an alkyl group can be, but need not be, present, and the description includes the case of the heterocyclic group being substituted with an alkyl and the heterocyclic group being not substituted with an alkyl.

[0563] “Substituted” refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents exist in their only possible chemical position. The person skilled in the art is able to determine if the substitution is possible or impossible without paying excessive efforts by experiment or theory. For example, the combination of amino or hydroxyl group having free hydrogen and carbon atoms having unsaturated bonds (such as olefinic) may be unstable.

[0564] A “pharmaceutical composition” refers to a mixture of one or more of the compounds described in the present invention or physiologically / pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof and other chemical components such as physiologically / pharmaceutically acceptable carriers and excipients. The purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of a compound to an organism, which is conducive to the absorption of the active ingredient and thus displaying biological activity.

[0565] “Pharmaceutically acceptable salts” refer to salts of the compounds of the invention, such salts being safe and effective when used in a mammal and have corresponding biological activity.

[0566] SYNTHESIS PROCEDURES

[0567] Synthesis of 5-bromo-4, 6-dichloro-1-methyl-1H-benzo [d] imidazole BB1

[0568] Step 1: Methylamine (a2M THF solution, 36 mL) was added to a solution of 1, 3, 5-trichloro-2-nitrobenzene (5.00 g) in THF (60 ml) . After stirring at 50 ℃ for 16 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, thereby obtaining crude 3, 5-dichloro-N-methyl-2-nitroaniline. MS: m / z =221.0, 222.9 (M+H, ESI+) .

[0569] The compounds in the table below were synthesized as above.

[0570] Step 2: To a solution of 3, 5-dichloro-N-methyl-2-nitroaniline (2.50 g, 11.36 mmol) in DMF (15 mL) was added N-bromosuccinimide (2.02 g , 11.36 mmol) at 0 ℃, which was allowed to warm to 25 ℃ and stirred under N2 for 2 h. The mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate (30 x 2 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the solvent was removed in vacuum and purified by flash column (eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 1: 4) chromatography on silica gel to give 4-bromo-3, 5-dichloro-N-methyl-2-nitroaniline (3.20 g, yield: 94%) as a yellow solid. MS: m / z =298.8, 301.0 (M+H, ESI+) .

[0571] The compounds in the table below were synthesized as above.

[0572] Step 3: A suspension of crude 4-bromo-3, 5-dichloro-N-methyl-2-nitroaniline (6.63 g) obtained in step 2 and iron powder (6.19 g) in a 2M ammonium chloride aqueous solution (55 mL) , THF (110 mL) , and methanol (110 mL) was stirred at 70 ℃ for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting mixture was diluted with water and ethyl acetate, followed by filtrating off the insoluble matter. The organic layer was separated and washed with a saturated sodium chloride solution, followed by drying over sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate) , thereby obtaining 4-bromo-3, 5-dichloro-N1-methylbenzene-1, 2-diamine (5.25 g) as a yellow solid. MS: m / z = 268.9, 270.9 (M+H, ESI+) .

[0573] The compounds in the table below were synthesized as above.

[0574] Step 4: Concentrated hydrochloric acid (0.30 mL) was added to a suspension of 4-bromo-3, 5-dichloro-N1-methylbenzene-1, 2-diamine (5.25 g) obtained in step 3 in 1, 1, 1-triethoxypropane (30 mL) , followed by stirring at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate) , thereby obtaining 5-bromo-4, 6-dichloro-1-methyl-1H-benzo [d] imidazole, BB1 (5.22 g) . MS: m / z =278.9, 280.9 (M+H, ESI+) .

[0575] The compounds in the table below were synthesized as above.

[0576] Synthesis of 5-bromo-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole 371 Int Aii

[0577] T3P (18.33 g, 28.8 mmol) was added to a solution of 375 Aii (3.51 g, 13.05 mmol) and 2-methoxyacetic acid (1.29 g, 14.34 mmol) in DMF (8.14 mL) . After stirring at room temperature for 15 min, triethylamine (5.22 g, 51.62 mmol, 7.2 mL) was added to the reaction mixture and stirred at room temperature for 2 h. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with NaHCO3 aq., water and NaCl aq., dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Acetic acid was added to the residue, followed by stirring at 50 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with EA, washed with NaHCO3 aq., water and NaCl aq., dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography to give 371 Int Aii (2.4 g, 56.9 %yield) .

[0578] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.32 (s, 3H) .

[0579] Synthesis of 5- (8-bromoindolizine-3-carbonyl) -2- ( (2, 4-dimethoxybenzyl) amino) benzonitrile BB2

[0580] Step 1: Dibromocopper (37.6 g) was added to a solution of 5-acetyl-2-fluorobenzonitrile (25.0 g) in ethyl acetate (380 mL) , followed by stirring at 70 ℃ for 16 hours. Another batch of dibromocopper (37.6 g) was added to the reaction mixture, followed by stirring at 70 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was filtered through celite, followed by washing with saturated sodium bicarbonate water and brine. After the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated, diisopropyl ether was added to the obtained residue, followed by stirring at ambient temperature for 30 minutes. The precipitated solid was collected via filtration, thereby obtaining 5- (2-bromoacetyl) -2-fluorobenzonitrile (32.0 g) . MS: m / z = 241.9, 243.9 (M+H, ESI+) .

[0581] Step 2: 3-bromo-2-methylpyridine (30 mL) was added to a solution of 5- (2-bromoacetyl) -2-fluorobenzonitrile (32.0 g) obtained in step 1 in THF (130 mL) , and the mixture was stirred at 85 ℃ for 16 h. Heptane was added to the reaction mixture at ambient temperature and stirred for 30 minutes. The precipitated solid was collected via filtration, thereby obtaining 3-bromo-l- (2- (3-cyano-4-fluorophenyl) -2-oxoethyl) -2-methylpyridin-l-ium bromide (55.0 g) . MS: m / z = 332.9, 335.9 (M+H, ESI+) .

[0582] Step 3: A mixture of DMF (41 mL) and dimethyl sulfate (50 mL) was stirred at 80 ℃ for 3 hours. After cooling the mixture to room temperature, the mixture was added to a solution of 3-bromo-l- (2- (3-cyano-4-fluorophenyl) -2-oxoethyl) -2-methylpyridin-l-ium bromide (14.6 g) obtained in step 2 in DMF (44 mL) at room temperature. After stirring at room temperature for 30 minutes, N, N-diisopropylethylamine (61 mL) was added to the reaction mixture, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Water (230 mL) was added to the reaction mixture, followed by collecting the precipitated solid. The obtained solid was dried in vacuo overnight, and ethyl acetate was added to the solid, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. After heptane was added to the solution, the precipitated solid was collected via filtration, thereby obtaining 5- (8-bromoindolizine-3-carbonyl) -2-fluorobenzonitrile (9.69 g) . MS: m / z = 342.8, 344.8 (M+H, ESI+) .

[0583] Step 4: 2, 4-Dimethoxybenzylamine (100 mL) was added to a solution of 5- (8-bromoindolizine-3-carbonyl) -2-fluorobenzonitrile (9.69 g) obtained in step 3 in 1, 4-dioxane (60 mL) and 1, 2-dimethoxyethane (10 mL) , and the mixture was stirred at 115℃ overnight. After cooling to room temperature, water (200 mL) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, followed by collecting the precipitated solid. The solid was dried in vacuo at 60℃ overnight, and ethyl acetate was added to the solid. After stirring for 30 minutes, heptane was added to the suspension. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, followed by collecting the precipitated solid, thereby obtaining 5- (8-bromoindolizine-3-carbonyl) -2- ( (2, 4-dimethoxybenzyl) amino) benzonitrilem, BB2 (8.06 g) . MS: m / z = 489.9, 491.9 (M+H, ESI+) .

[0584] Synthesis of (3, 4, 5-trifluorophenyl) (9, 10, 12-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizin-2-yl) methanone , Key Int 375

[0585] Step 1: 4-bromo-N-methyl-2-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline, 375-Ai

[0586] To a solution of N-methyl-2-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline (10 g, 45.42 mmol) in dimethyl acetamide (100 mL) was added NBS (8.89 g, 50.0 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 1 h. The mixture was quenched with H2O and extracted with ethyl acetate. The organic layers were washed with H2O and brine. The residue after concentration was used directly. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.41 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 3.02-2.99 (m, 3H) .

[0587] Step 2: 4-bromo-N1-methyl-5- (trifluoromethyl) benzene-1, 2-diamine, 375-Aii

[0588] A solution of 375-Ai (40 g, 133.76 mmol) , Iron (37.35 g, 668.80 mmol) and NH4Cl (35.77 g, 668.80 mmol) in the mixture of Water (1.4 mL) , THF (6 mL) and MeOH (6 mL) was stirred at 60 ℃ for 2 h. The insoluble precipitate was filtered off, followed by evaporating the solvent under reduced pressure. Upon dilution with ethyl acetate, the mixture was washed with water and a saturated sodium chloride solution, and dried over sodium sulfate. After evaporation, the obtained residue was purified by column chromatography to give 375-Aii (32 g, 89 %yield) . Mass calc C8H8BrF3N2 for 267.98, 269.98 found: 266.95, 268.96 (M-H) -ESI. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.86 (s, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 5.44 (s, 2H) , 5.13 (s, 1H) , 2.75-2.73 (m, 3H) .

[0589] Step 3: 5-bromo-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole, 375-Aiii

[0590] To a solution of 375-Aii (29 g, 110 mmol) , trimethyl orthoacetate (181 g, 1.51 mol, 192 mL) and acetic acid (6.47 g, 108 mmol, 6.17 mL) was added concentrated HCl (393 uL, 10.7 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with 5M NaOH aq. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with H2O and brine then dried over Na2SO4 and evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate (40 mL) at 50 ℃ and heptane (150 mL) was added, then cooled to RT slowly to give a precipitate. The precipitate was collected by filtration, washing further with heptane, and vacuum-dried at 60 ℃ to gave 375-Aiii (28 g, 70 %yield) . Mass calc C10H8BrF3N2 for 291.98, 293.98 found: 292.95, 294.96 (M+H) + ESI. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.10 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) .

[0591] Step 4: 5-bromo-1, 2-dimethyl-4-nitro-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole, 375-Aiv

[0592] To a mixture of 375-Aiii (28 g, 95.54 mmol) in H2SO4 (120 mL) was added KNO3 (11.59 g, 114.64 mmol) at 0 ℃. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 h. The mixture was carefully poured into crushed ice and 30%NH3·H2O, was added until the mixture was neutralized. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried in vacuum at 50 ℃ to give 375-Aiv (28.5 g, 96.8 %yield) . 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.43 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) .

[0593] Step 5: 5-bromo-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-amine, BB-INT 375-A

[0594] A solution of 375-Aiv (28.5 g, 84.3 mmol) , iron (23.54 g, 421.5 mmol) and NH4Cl (22.55 g, 421.50 mmol) in water (2 mL) and ethanol (10 mL) was stirred at 70 ℃ for 30 min. The mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL) , the mixture was filtered and concentrated. Water and CHCl3 were added to the filtrate, and the organic layer was separated, washed with brine, dried over Na2SO4, and evaporated. The residue was diluted with isopropyl ether and the precipitate was collected by filtration to give BB-INT 375-A (21 g, 80.85 %yield) . 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.31 (s, 1H) , 5.72 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) .

[0595] Step 6: (8-bromoindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 375-Bi

[0596] 3-bromo-2-methylpyridine (91.8 g, 534 mmol) was added to a solution 2-bromo-1- (3, 4, 5-trifluorophenyl) ethan-1-one (45.0 g, 178 mmol) in THF (250 mL) and the reaction heated to 80 ℃for 16 h under N2 atmosphere. After cooling, heptane (500 mL) was added and the resultant precipitate collected via filtration, washing with further heptane and dried in vacuum to give the pyridinium intermediate (57 g, 75.58 %yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02-9.00 (m, 1H) , 8.97-8.96 (m, 1H) , 8.12-8.09 (m, 2H) , 8.06-8.03 (m, 1H) , 6.45 (s, 2H) , 2.80 (s, 3H) .

[0597] A mixture of DMF (78.4 g, 1.07 mol) and dimethyl sulfate (135 g, 1.07 mol) was heated to 80 ℃ for 2 h. After cooling, this solution was added to a separate solution of the pyridinium intermediate (57.0 g, 134 mmol) in DMF and the reaction stirred at room temperature for 30 min. Then diisopropylethyl amine (139 g, 1.07 mol) was added and the resulting suspension was stirred for 30 min. Water (2.42 g, 134 mmol) was added and the precipitate was collected via filtration, and washed with water. This solid was re-crystallized from boiling ethyl acetate (200 mL) to give 375-Bi (30.5 g, 64.2%yield) as a yellow solid. Mass calc C15H7BrF3NO for 352.97, 354.96 found: 354.0, 356.0 (M+H) + ESI. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.77-9.75 (m, 1H) , 7.75-7.71 (m, 3H) , 7.56-7.55 (m, 1H) , 7.11-7.09 (m, 1H) , 6.78-6.77 (m, 1H) .

[0598] Step 7: (8 - (4, 4, 5, 5 -tetramethyl -1, 3, 2 -dioxaborolan –2 -yl) indolizin –3 -yl) (3, 4, 5 -trifluorophenyl) methanone, 375-Bii

[0599] A solution of 375-Bi (10 g, 28 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (8.61 g, 33.9 mmol) , potassium acetate (5.54 g, 56.5 mmol) and 1, 1'–Bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride dichloromethane complex (2.29 g, 2.82 mmol) in THF (10 mL) was evacuated and N2 back-filled before heating to reflux for 4 h. The mixture was diluted with ethyl acetate and water, extracted once with ethyl acetate and the organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography to give 375-Bii (7.1 g, 65 %yield) .

[0600] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.75-7.73 (m, 1H) , 7.70-7.66 (m, 2H) , 7.46-7.44 (m, 1H) , 7.19-7.15 (m, 1H) , 7.03-7.02 (m, 1H) , 3.84 (s, 4H) , 1.00 (s, 6H) .

[0601] Step 8: (8- (4-amino-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, Int 375A

[0602] A solution of BB-INT 375A (17 g, 55 mmol) , 375-Bii (33.2 g, 82.8 mmol) , SPhos Pd G3 (4.28 g, 5.48 mmol) and K3PO4 (17.5 g, 82.3 mmol) in water (80 mL) and THF (530 mL) was evacuated and N2 back-filled before heating to 75 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with ethyl acetate and water, extracted once with ethyl acetate and the organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography with 1 / 1 petroleum ether : ethyl acetate to give Int 375A (16.8 g, 89.5%yield) . Mass calc C25H16F6N4O for 502.12 found: 503.1 (M+H) + ESI. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 9.89-9.87 (m, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.71-7.67 (m, 2H) , 7.39-7.38 (m, 1H) , 7.30-7.25 (m, 3H) , 4.96 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 257 (s, 3H) .

[0603] Step 9: (8 - (4 -amino-1, 2 -dimethyl-6 - (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5 -yl) -1-iodoindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, BB-INT 375B

[0604] NIS (11.6 g, 51.7 mmol) , and TFA (13.4 g, 117 mmol) were added to a solution of BB-INT 375A (23.6 g, 47.0 mmol) in THF (250 mL) . After stirring at room temperature for 30 min, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with NaHCO3 aq., water and brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography with 1 / 1 petroleum ether : ethyl acetate to give BB-INT 375B (3.5 g, 50%yield) . Mass calc C25H15F6IN4O for 628.02 found: 629.0 (M+H) + ESI. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.99-9.97 (m, 1H) , 7.70-7.66 (m, 2H) , 7.55 (s, 1H) , 7.31-7.27 (m, 2H) , 7.23-7.21 (m, 1H) , 4.94 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) .

[0605] Step 10: (E) - (8- (4-amino-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1- (2-ethoxyvinyl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, BB-INT 375C

[0606] A solution of BB-INT 375B (27.3 g, 43.5 mmol) , (E) -2- (2-ethoxyvinyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (34.4 g, 174 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (6.31 g, 8.69 mmol) and 2N Na2CO3 aq. (137 mL) in 1'4-Dioxane (1.11 L) was evacuated and N2 back-filled before heating to 95 ℃ for 2 h.

[0607] The mixture was diluted with ethyl acetate and water, extracted once with ethyl acetate and the organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography with 50 : 1 dichloromethane / methanol to give BB-INT 375C (19.4 g, 77.9%yield) . Mass calc C29H22F6N4O2 for 572.16 found: 573.1 (M+H) + ESI. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.89-9.87 (m, 1H) , 7.70-7.66 (m, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.20-7.14 (m, 2H) , 6.86-6.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 4.59-4.56 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 3.34 (s, 3H) , 3.01-2.99 (m, 1H) , 2.83-2.80 (m, 1H) , 2.51 (s, 3H) , 0.86-0.82 (m, 3H) .

[0608] Step 11: (9, 10-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, BB-INT 375D To a solution of BB-INT 375C (10.2 g, 17.8 mmol) in dichloromethane (190 mL) at room temperature was added TFA (30.5 g, 267 mmol) and NaBH (OAc) 3 (18.88g, 89.08 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and quenched with NaHCO3 aq. at 0 ℃. The organic layer was washed with brine then dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography with 50 : 1 dichloromethane / methanol to give BB-INT 375D (4.8 g, 51 %yield) . Mass calc C27H18F6N4O for 528.14 found: 529.1 (M+H) + ESI. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.88-9.87 (m, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.73-7.70 (m, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 7.18-7.17 (m, 1H) , 7.10-7.08 (m, 1H) , 4.41 (br, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.82-3.80 (m, 1H) , 3.50-3.47 (m, 1H) , 2.97-2.91 (m, 1H) , 2.61 (s, 3H) , 2.33-2.63 (m, 1H) .

[0609] Step 12: (3, 4, 5-trifluorophenyl) (9, 10, 12-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizin-2-yl) methanone, 375 Key Int 1

[0610] A solution of BB-INT 375D (8.0 g, 15 mmol) , 37 %aqueous formaldehyde solution (6.14 g, 75.7 mmol) and 0.3 M Zn (BH3CN) 2 in MeOH (147 mL, 45.4 mmol; prepared from NaBH3CN (90.8 mmol) and ZnCl2 (45.4 mmol) ) in THF (86 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h. The resulting suspension was filtered, rinsing with ethyl acetate, and the filtrate was washed with NaHCO3 aq., H2O and brine, then dried over Na2SO4 and evaporated. The crude product was purified by column chromatography with 1 / 1 PE / EA to give 375 Key Int 1 (1.16 g, 70.6 %yield) . Mass calc C28H20F6N4O for 542.15 found: 543.1 (M+H) + ESI. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.84-9.83 (m, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.73-7.72 (m, 2H) , 7.26 (s, 1H) , 7.17-7.15 (m, 1H) , 7.07-7.05 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.03 (s, 3H) , 2.82-2.80 (m, 1H) , 2.63 (s, 3H) , 2.10-2.04 (m, 1H) .

[0611] The compounds in the table below were synthesized with a similar route as Example 375 Key Int 1.

[0612] Synthesis of (E) -4- ( (4-cyanobicyclo [2.2.2] octan-1-yl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (9, 10, 14-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide, Example 433

[0613] Step 1: 3-chloro-N-methyl-2-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline, 1-ia

[0614] Methanamine (7.65 g, 246.36 mmol) was added to a solution of 1-chloro-3-fluoro-2-nitro-5- (trifluoromethyl) benzene (20 g, 82.12 mmol) in THF (20 mL) and the mixture was stirred at RT overnight. The mixture was concentrated at vacuum to give the crude and the crude was used for next step without purification.

[0615] Step 2: 4-bromo-3-chloro-N-methyl-2-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline, 433-1

[0616] NBS (13.98 g, 78.56 mmol) was added to a solution of 1-ia (20 g, 78.56 mmol) in DMA (100 mL) and the mixture was stirred at 45 ℃ for 5 h. The mixture was diluted with EA, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was used for next step without purification.

[0617] Step 3: 4-bromo-3-chloro-N1-methyl-5- (trifluoromethyl) benzene-1, 2-diamine, 433-2

[0618] Fe (12.56 g, 224.89 mmol) and NH4Cl (12.03 g, 224.89 mmol) were added to a solution of 433-1 (15 g, 44.98 mmol) in EtOH (20 mL) and H2O (5 mL) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h under N2 atmosphere. The mixture was filtered and the residue was diluted with EA and water, extracted for 3 times with EA and the organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and evaporated to give the crude as a yellow solid.

[0619] Mass calc C8H7N2ClBrF3 for 301.94 found: 303.51 (M+H) + ESI.

[0620] Step 4: 5-bromo-4-chloro-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole, 433-3

[0621] A solution of 433-2 (6 g, 19.77 mmol) in Trimethyl orthoacetate (23.75 g, 197.69 mmol) at RT was added HCl (1.44 g, 39.54 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was diluted with DCM and quenched with NaHCO3 aq. at 0 ℃. The organic layer was washed with brine then dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography to give 433-3 (4.3 g, 66.41%yield) . Mass calc C10H7BrN2ClF3 for 327.53 found: 329.00 (M+H) + ESI.

[0622] Step 5: (8- (4-chloro-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 433-4

[0623] Int 10 (2 g, 6.11 mmol) , PD (PPH3) 4 (1.41 g, 1.22 mmol) , Na2CO3 (1.29 g, 12.21 mmol) were added to a solution of 433-3 (3.67 g, 9.16 mmol) in water (10 mL) and1'4-Dioxane (40 mL) was stirred 85 ℃ overnight under N2 atmosphere. The resulting suspension was filtered, rinsing with EA, and the filtrate was washed with H2O and brine, then dried over Na2SO4 and evaporated. The crude product was purified by column chromatography to give 433-4 (1.4 g, 43.93%yield) .

[0624] Mass calc C25H14N3OF6Cl for 521.84 found: 522.17 (M+H) + ESI.

[0625] Step 6: (8- (4-chloro-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-nitroindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 433-5

[0626] A solution of 433-4 (500 mg, 958.15 μmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) was the mixture was stirred at 0 ℃ for 5 min. Then H2SO4 (10 mL) was added to the mixture and kept stirred for another 5 min. KNO3 (87.18 mg, 862.33 μmol) was added to the mixture for 2 portions and stirred at 0 ℃ for 1 h. the mixture was POURED into ice cold water and stirred for 5min, filtered and the solid was collected and triturated with EA to give the crude as a yellow solid.

[0627] Mass calc C25H13N4O3F6Cl for 566.84 found: 567.16 (M+H) + ESI.

[0628] Step 7: (E) - (8- (4- (2-ethoxyvinyl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-nitroindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone compound with (E) -2- (2-ethoxyvinyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (1: 1) , 433-6

[0629] A solution of 433-5 (800 mg, 1.41 mmol) , 2- [ (E) -2-ethoxyvinyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (419.31 mg, 2.12 mmol) , XPhos Pd G3 (119.46 mg, 141.13 μmol) and K2CO3 (389.53 mg, 2.82 mmol) in 1, 4-dioxane (1 mL) and H2O (0.2 mL) was stirred at 90 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. The mixture was diluted with EA and water, extracted once with EA and the organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase column (C18 column) to give 433-6 (160 mg, 18.82%yield) .

[0630] Step 8: (E) - (1-amino-8- (4- (2-ethoxyvinyl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 433-7

[0631] To a solution of 433-6 (20 mg, 33.20 μmol) , Fe (9.27 mg, 165.98 μmol) , NH4Cl (8.88 mg, 165.98 μmol) in EtOH (1 mL) and H2O (0.2 mL) , the mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h under N2 atmosphere. The mixture was filtered and the residue was washed with EA for 3 times, then the H2O phase was extracted with EA for 3 times. The organic phase was combined and washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure to give the crude as a yellow solid.

[0632] Mass calc C29H22N4F6O2 for 572.50 found: 573.24 (M+H) + ESI.

[0633] Step 9: (9, 10-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 433-8

[0634] TFA (0.5 mL) was added dropwise to a solution of 433-7 (30 mg, 52.40 μmol) in DCM (1 mL) and then stirred at RT for 4 h. The mixture was diluted with DCM and H2O. The organic phase was combined and washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give the crude as a brown oil.

[0635] Mass calc C27H18N4F6O for 528.45 found: 529.23 (M+H) + ESI.

[0636] Step 10: (3, 4, 5-trifluorophenyl) (9, 10, 14-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone, 433-9

[0637] A solution of NaBH3CN (4.76 mg, 75.69 μmol) and ZnCl2 (5.16 mg, 37.85 μmol) in MeOH (0.5 mL) was dropwise added to a solution of 433-8 (20 mg, 37.85 μmol) , formaldehyde (4.55 mg, 151.39 μmol) in THF (1 mL) . The mixture was stirred at RT overnight under N2 atmosphere. The mixture was diluted with EA and H2O and the organic phase was washed by brine and dried over Na2SO4, concentrated under reduced pressure to give the crude as an orange oil.

[0638] Mass calc C28H20N4F6O for 558.47 found: 543.25 (M-CH3) + ESI.

[0639] Step 11: (4-azido-3, 5-difluorophenyl) (9, 10, 14-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone, 433-10

[0640] A solution of 433-9 (80 mg, 147.47 μmol) and NaN3 (38.35 mg, 589.89 μmol) in DMA (1 mL) was stirred at 70 ℃ for 3 h under N2 atmosphere. The mixture was diluted with EA and water, extracted once with EA and the organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was used for next step without purification.

[0641] Step 12: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (9, 10, 14-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone, 433-11

[0642] A solution of 433-10 (80 mg, 141.47 μmol) and Pd / C (10 mg) in EA (10 mL) was stirred at 70 ℃for 3 h under H2 atmosphere. The mixture was diluted with EA and water, extracted once with EA and the organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was used for next step without purification. Mass calc C28H22N5F5O for 539.50 found: 540.28 (M+H) + ESI.

[0643] Step 13: (E) -4-chloro-N- (2, 6-difluoro-4- (9, 10, 14-trimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide, 433-12

[0644] (E) -4-chlorobut-2-enoic acid (26.81 mg, 222.43 μmol) was added to the solution of 433-11 (80 mg, 148.29 μmol) in DMF (2 mL) . Then T3p (235.91 mg, 741.43 μmol) was added to the reaction mixture and stirred at RT for 2 h. The mixture was diluted with EA and water, extracted once with EA and the organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was used for next step without purification.

[0645] Mass calc C32H25N5F5O2Cl for 642.02 found: 642.40 (M+H) + ESI.

[0646] Step 14: (E) -4- ( (4-cyanobicyclo [2.2.2] octan-1-yl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (9, 10, 14-trimethyl -7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide, Example 433

[0647] 4-aminobicyclo [2.2.2] octane-1-carbonitrile (29.08 mg, 155.76 μmol) was added to a solution of 433-12 (50 mg, 77.88 μmol) in DMF (2 mL) and the mixture was stirred at RT for 24 h under N2 atmosphere. The mixture was diluted with EA and water, extracted once with EA and the organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reverse phase column (C18 column) to provide the product Example 433 (6.80 mg, 11.55%yield) as a yellow solid.

[0648] Mass calc C41H38N7F5O2 for 755.78 found: 756.40 (M+H) + ESI.

[0649] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.982-9.935 (m, 1H) , 7.973 (s, 1H) , 7.566-7.546 (m, 2H) , 7.198-7.163 (m, 1H) , 7.043-7.025 (m, 2H) , 6.358-6.320 (m, 1H) , 7.07-7.05 (m, 1H) , 6.91-6.86 (m, 1H) , 3.854 (s, 1H) , 3.593-3.553 (m, 2H) , 3.288-3.280 (m, 3H) , 2.951-2.885 (s, 1H) , 2.722-2.620 (m, 5H) , 1.945-1.906 (m, 6H) , 1.595-1.504 (m, 6H) .

[0650] Synthesis of Example 564

[0651] Step 1: (8- (4-chloro-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-nitroindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 564-2

[0652] [8- [4-chloro-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) benzimidazol-5-yl] indolizin-3-yl] - (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (1.5 g, 2.72 mmol) was slowly added to H2SO4 (25 mL) . KNO3 (274.80 mg, 2.72 mmol) was added to the solution and the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The mixture was quenched with ice water, extracted with EA. The organic layers were combined, washed with NaHCO3 aq., dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reverse phase column (C18 column) to give (8- (4-chloro-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-nitroindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 564-2 (930 mg, 57.33%yield) .

[0653] Mass calc C26H15N4ClO4F6 for 596.07 found: 597.15 (M+H) + ESI.

[0654] Step 2: (8- (4- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) prop-1-en-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-nitroindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 564-3

[0655] A mixture of (8- (4-chloro-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-nitroindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (2.3 g, 3.85 mmol) , K2CO3 (1.07 g, 7.71 mmol) , tert-butyl-dimethyl- [2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) allyloxy] silane (6.32 g, 21.19 mmol) and PdCl2 (dcypf) (582.43 mg, 770.69 μmol) in 1'4-Dioxane (92 mL) and H2O (7.7 mL) was stirred at 100 ℃ overnight under N2 atmosphere. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography or beaten with acetonitrile to give (8- (4- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) prop-1-en-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-nitroindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 564-3 (1.4 g, 42.14%yield) .

[0656] Mass calc C35H34N4O5F6Si for 732.22 found: 733.26 (M+H) + ESI.

[0657] Step 3: (1-amino-8- (4- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) prop-1-en-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1 -methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 564-4

[0658] Hypoboric acid (838 mg, 9.35 mmol) was added to a solution of (8- (4- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) prop-1-en-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-nitroindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (1.37 g, 1.87 mmol) dissolved in DMF (13 mL) . After stirred at 10 min, 4- (4-pyridyl) pyridine (59 mg, 374 μmol) was added to the solution at 0 ℃. The mixture was stirred at RT for 1 h. The mixture was was quenched with ice water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude was used for next step without purification.

[0659] Mass calc C35H36N4O3F6Si for 702.25 found: 703.60 (M+H) + ESI.

[0660] Step 4: (1 -amino -8 - (4 - (3 -hydroxyprop -1 -en -2 -yl) -2 - (methoxymethyl) -1 -methyl-6- (trifluoromethyl) -1H -benzo [d] imidazol-5 -yl) indolizin -3 -yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 564-5

[0661] TBAF (967.33 mg, 3.70 mmol) (1M in THF) was added to a solution of (1-amino-8- (4- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) prop-1-en-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (1.3 g, 1.85 mmol) in THF (15 mL) . The mixture was stirred at RT for 2 h. The mixture was was quenched with ice water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reverse phase column (C18 column) to give (1-amino-8- (4- (3-hydroxyprop-1-en-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 564-5 (0.96 g, 88.36%yield) .

[0662] Mass calc C29H22N4O3F6 for 588.16 found: 589.12 (M+H) + ESI.

[0663] Step 5: (10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 564-6

[0664] DDQ (289.30 mg, 1.27 mmol) was added to a solution of PPh3 (334.26 mg, 1.27 mmol) in DCM (15 mL) under N2 atmosphere. (1-amino-8- (4- (3-hydroxyprop-1-en-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (500 mg, 849.62 μmol) was added and the mixture was stirred at RT overnight under N2 atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reverse phase column (C18 column) to give (10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 564-6 (470 mg, 96.97%yield) .

[0665] Mass calc C29H20N4O2F6 for 570.15 found: 571.09 (M+H) + ESI.

[0666] Step 6: tert-butyl 10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-2- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) -7- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate, 564-7

[0667] (Boc) 2O (1.08 g, 4.94 mmol) was added to a solution of (10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (470 mg, 823.86 μmol) in MeOH (15 mL) . After stirred at 45 ℃ for 3 h, the mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography to give tert-butyl 10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-2- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) -7- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate, 564-7 (460 mg, 83.26%yield) .

[0668] Mass calc C34H28N4O4F6 for 670.20 found: 671.12 (M+H) + ESI.

[0669] Step 7: tert-butyl 2- (4-azido-3, 5-difluorobenzoyl) -10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate, 564-8

[0670] NaN3 (15.12 mg, 232.63 μmol) was added to a solution of tert-butyl 10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-2- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) -7- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate (120 mg, 178.94 μmol) in DMA (2 mL) under N2 atmosphere. After stirred at 80 ℃ for 2 h, the mixture was quenched with ice water, extracted with EA. The organic layers were combined, washed with NaHCO3 aq., dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude was used for next step without purification.

[0671] Mass calc C34H28N7O4F5 for 693.21 found: 694.21 (M+H) + ESI.

[0672] Step 8: tert-butyl 2- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate, 564-9

[0673] Lindlarcatalyst (133.00 mg, 644.05 μmol) was added to a solution of tert-butyl 2- (4-azido-3, 5-difluorobenzoyl) -10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate (380 mg, 547.85 μmol) in methanol (6 mL) under H2 atmosphere. After stirred at 80 ℃ for 2 h, the mixture was diluted with methanol, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude was used for next step without purification.

[0674] Mass calc C34H30N5O4F5 for 667.22 found: 668.10 (M+H) + ESI.

[0675] Step 9: tert-butyl (E) -2- (4- (4-chlorobut-2-enamido) -3, 5-difluorobenzoyl) -10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate, 564-10

[0676] Et3N (356 mg, 3.52 mmol) and T3P (2.24 g, 3.52 mmol, 50%purity) were added to a solution of tert-butyl 2- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate (470 mg, 704 μmol) in EA (8 mL) under N2 atmosphere. After stirred at RT for 1 h, the mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography to give tert-butyl (E) -2- (4- (4-chlorobut-2-enamido) -3, 5-difluorobenzoyl) -10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate, 564-10 (300mg, 55.35%yield) .

[0677] Mass calc C38H33N5O5F5Cl for 769.21 found: 770.15 (M+H) + ESI.

[0678] Step 10: tert-butyl 2- (4- ( (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) but-2-enamido) -3, 5-difluorobenzoyl) -10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate, 564-11

[0679] A mixture of KI (60.35 mg, 363.57 μmol) , K3PO4 (308.69 mg, 1.45 mmol) , 4-aminocyclohexanecarbonitrile (99.33 mg, 799.85 μmol) and tert-butyl (E) -2- (4- (4-chlorobut-2-enamido) -3, 5-difluorobenzoyl) -10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate (280 mg, 363.57 μmol) was stirred at 30 ℃ for 20 h. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude was used for next step without purification.

[0680] Mass calc C45H44N7O5F5 for 857.33 found: 858.30 (M+H) + ESI.

[0681] Step 11: (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide, Example 564

[0682] TFA (1 mL) was added to a solution of tert-butyl 2- (4- ( (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) but-2-enamido) -3, 5-difluorobenzoyl) -10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate (300 mg, 349.71 μmol) in DCM (5 mL) . After stirred at 20 ℃ for 6 h, the mixture was adjusted to pH=7～8 with NaHCO3 aq., diluted with DCM and water, and extracted with DCM. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude was used for next step without purification.

[0683] Mass calc C40H36N7O3F5 for 757.28 found: 758.30 (M+H) + ESI.

[0684] Step 12: (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide, Example 564 P1 and Example 564 P2

[0685] (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (Example 564, 300 mg) was separated by SFC to afford (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (Example 564 P1, 108 mg) and (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (Example 564 P2, 119 mg) . Preparative separation method: Instrument: WATERS 150 preparative SFC (SFC-26) Column: ChiralPak IC, 250×30 mm I.D., 10 μm, Mobile phase: A for CO2 and B for Ethanol (0.1%NH3H2O) , Gradient: B 50%, Flow rate: 120 mL  / min, Back pressure: 100 bar, Column temperature: 38 ℃, Wavelength: 220 nm

[0686] Example 564 P1:

[0687] Mass calc C40H36N7O3F5 for 757.28 found: 758.70 (M+H) + ESI.

[0688] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.001-9.99 (m, 1H) , 9.84-9.82 (m, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.56-7.52 (m, 2H) , 7.12-7.11 (m, 1H) , 7.09-7.06 (m, 1H) , 7.03-7.01 (m, 1H) , 6.89-6.85 (m, 1H) , 6.36-6.32 (m, 1H) , 5.24-5.23 (m, 1H) , 4.77-4.74 (m, 2H) , 4.36-4.33 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.72-3.71 (m, 1H) , 3.56-3.53 (m, 1H) , 2.66-2.62 (m, 1H) , 2.44-2.42 (m, 1H) , 2.04-1.99 (m, 2H) , 1.91-1.87 (m, 2H) , 1.52-1.49 (m, 2H) , 1.12-1.09 (m, 2H) .

[0689] Example 564 P2:

[0690] Mass calc C40H36N7O3F5 for 757.28 found: 758.42 (M+H) + ESI.

[0691] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.003-9.99 (m, 1H) , 9.84-9.83 (m, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.55-7.53 (m, 2H) , 7.12-7.09 (m, 1H) , 7.08-7.06 (m, 1H) , 7.03-7.01 (m, 1H) , 6.89-6.86 (m, 1H) , 6.36-6.32 (m, 1H) , 5.24-5.23 (m, 1H) , 4.77-4.74 (m, 2H) , 4.36-4.33 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.74-3.72 (m, 1H) , 3.56-3.53 (m, 1H) , 2.66-2.62 (m, 1H) , 2.45-2.42 (m, 1H) , 2.04-1.99 (m, 2H) , 1.91-1.87 (m, 2H) , 1.52-1.50 (m, 2H) , 1.12-1.09 (m, 2H) .

[0692] Synthesis of Example 804-ISO 1

[0693] (E) -4- (tert-butyl (methyl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9, 12-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 4] oxazonino [7, 8, 9-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide,

[0694] Step 1: (8- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 445-8

[0695] A mixture of 445-7 (8.8 g, 26.03 mmol) , [8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) indolizin-3-yl] - (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (13.57 g, 33.83 mmol) , Tripotassium Orthophosphate (16.57 g, 78.08 mmol) and SPhox G3 Pd (2.03 g, 2.60 mmol) in 1'4-Dioxane (200 mL) and water (40 mL) was stirred at 80 ℃ for 6 h under N2 atmosphere. The mixture was quenched with aq. NH4Cl. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography to give 445-8 (11.2 g, 80.82%yield) .

[0696] Mass calc C26H18F6O2N4 for 532.13 found: 533.24 (M+H) + ESI.

[0697] Step 2: (8- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-iodoindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 804-1

[0698] A mixture of 445-8 (10 g, 18.78 mmol) , THF (239.23 mL) , TFA (5.35 g, 46.95 mmol, 3.59 mL) and NIS (3.93 g, 17.47 mmol) was stirred at RT for 5 h. The mixture was quenched with a saturated NaHCO3 solution. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (DCM: MeOH=20: 1) to give 804-1 (10.6 g, 85.73%yield) .

[0699] Mass calc C26H17N4O2F6I for 658.03 found: 659.06 (M+H) + ESI.

[0700] Step 3: (8- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 804-2

[0701] A solution of 804-1 (10.6 g, 16.10 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (12.36 g, 96.61 mmol, 14.05 mL) , SPhos Pd G3 (1.01 g, 1.29 mmol) , Triethylamine (9.78 g, 96.61 mmol, 13.47 mL) and 1'4-Dioxane (240 mL) was stirred at 95 ℃ for 2 h under N2 atmosphere. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (DCM: MeOH=20: 1) to give 804-2 (8.1 g, 76.41%yield) .

[0702] Mass calc C32H29N4O4F6B for 658.22 found: 659.31 (M+H) + ESI.

[0703] Step 4: (8- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-hydroxyindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 804-3

[0704] A solution of 804-2 (8.1 g, 12.30 mmol) , THF (87.70 mL) , NaOH (0.5 M, 49.21 mL) and H2O2 (2.09 g, 61.51 mmol) was stirred at RT for 1 h. Sodium thiosulfate (1 M, 12.30 mL) was added and stirred for 10 min. The mixture was adjusted to pH=7 with dilute sulfuric acid. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (DCM: MeOH=98: 2) to give 804-3 (6 g, 88.93%yield) .

[0705] Mass calc C26H18N4O3F6 for 548.13 found: 549.20 (M+H) + ESI.

[0706] Step 5: (8- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1- (2-bromoethoxy) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 804-4

[0707] A solution of 804-3 (6 g, 10.94 mmol) , K2CO3 (7.56 g, 54.7 mmol) , 1, 2-dibromoethane (16.44 g, 87.52 mmol, 7.54 mL) and DMF (100 mL) was stirred at 50 ℃ overnight. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (DCM: MeOH=98: 2) to give 804-4 (5 g, 69.73%yield) . Mass calc C28H21N4O3F6Br for 654.07 found: 655.1 (M+H) + ESI.

[0708] Step 6: (10- (methoxymethyl) -9-methyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydro imidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 4] oxazonino [7, 8, 9-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 804-5

[0709] A solution of 804-4 (5.4 g, 8.24 mmol) , DMF (100 mL) , K2CO3 (3.99 g, 28.84 mmol) , NaI (1.24 g, 8.24 mmol) and KI (1.37 g, 8.24 mmol) was stirred at 90 ℃ for 6 h. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (DCM: MeOH=98: 2) to give 804-5 (4 g, 84.51%yield) . Mass calc C28H20N4O3F6 for 574.14 found: 575.26 (M+H) + ESI.

[0710] Step 7: (10- (methoxymethyl) -9, 12-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetra hydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 4] oxazonino [7, 8, 9-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 804-6

[0711] 804-5 (4 g, 6.96 mmol) , formaldehyde (2.09 g, 69.63 mmol) and TFA (1.59 g, 13.93 mmol) were dissolved in THF (60 mL) . A solution of sodium cyanoborohydride (875.10 mg, 13.93 mmol) and ZnCl2 (1.71 g, 12.53 mmol) in MeOH (15 mL) was dropwise added. The reaction was stirred at RT for 2 h. After quenched with NaHCO3 aq., the mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (DCM: MeOH=98: 2) to give 804-6 (3.7 g, 90.30%yield) .

[0712] Mass calc C29H22N4O3F6 for 588.16 found: 589.2 (M+H) + ESI.

[0713] Step 8: (4-azido-3, 5-difluorophenyl) (10- (methoxymethyl) -9, 12-dimethyl-7- (tri fluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 4] oxazonino [7, 8, 9-hi] indolizin-2-yl) methanone, 804-7

[0714] A mixture of 804-6 (3.7 g, 6.29 mmol) , DMF (60 mL) and NaN3 (531.35 mg, 8.17 mmol) was stirred at 80 ℃ for 2 h under N2 atmosphere. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue 804-7. The residue was used for next step without purification.

[0715] Mass calc C29H22N7O3F5 for 611.17 found: 612.2 (M+H) + ESI.

[0716] Step 9: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (10- (methoxymethyl) -9, 12-dimethyl-7- (tri fluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 4] oxazonino [7, 8, 9-hi] indolizin-2-yl) methanone, 804-8-ISO 1

[0717] A mixture of 804-7 (3.8 g, 6.21 mmol) , MeOH (50 mL) and Pd / C (377.36 mg, 3.11 mmol) was stirred at RT for 2 h under H2 atmosphere. The mixture was filtered with celite and washed with DCM. The organic layers were concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by Chiral column to give 804-8-ISO 1 800 mg, 804-8-ISO 2 810 mg.

[0718] Preparation and Separation Method:

[0719] Column: CHIRALPAK IB

[0720] Column size: 0.46cm×25cm*5μm

[0721] Mobile phase: A: 0.01M CH3COONH4 B: ACN

[0722] B: 0min (5%) -25min (95%) -25.1min (5%) -30min (5%)

[0723] Flow rate: 1mL / min

[0724] Wave length: UV 254 nm

[0725] Temperature: 25 ℃

[0726] HPLC equipment: Shimadzu LC-20

[0727] Mass calc C29H24N5O3F5 for 585.18 found: 586.2 (M+H) + ESI.

[0728] Step 10: (E) -4-chloro-N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9, 12-dimethyl-7- (tri fluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 4] oxazonino [7, 8, 9-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide, 804-9-ISO 1

[0729] 804-8-ISO 1 (50 mg, 85.39 μmol) and (E) -4-chlorobut-2-enoic acid (12.35 mg, 102.47 μmol) were dissolved in EA (2 mL) . After cooled to 0 ℃, TEA (86.41 mg, 853.94 μmol, 119.10 μL) and T4P (307.64 mg, 853.94 μmol) were added. The reaction was stirred for 2 h. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography to give 804-9-ISO 1 (56 mg, 95.31%yield) .

[0730] Mass calc C33H27N5O4F5Cl for 687.17 found: 688.2 (M+H) + ESI.

[0731] Step 11: (E) -4- (tert-butyl (methyl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9, 12-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 4] oxazonino [7, 8, 9-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide, Example 804-ISO 1

[0732] A mixture of 804-9-ISO 1 (56 mg, 81.39 μmol) , DMF (5 mL) , N-tert-Butylmethylamine (21.28 mg, 244.17 μmol) , KI (13.51 mg, 81.39 μmol) and K3PO4 (34.55 mg, 162.78 μmol) was stirred at RT overnight. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography to give Example 804-ISO 1 (12 mg, 19.96%yield) .

[0733] Mass calc C38H39N6O4F5 for 738.74 found: 739.43 (M+H) + ESI.

[0734] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.84-9.82 (m, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.51-7.49 (m, 2H) , 7.20-7.12 (m, 3H) , 6.84-6.77 (m, 1H) , 6.34-6.30 (m, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 3.95-3.94 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.75-3.72 (m, 1H) , 3.66-3.60 (m, 1H) , 3.35 (s, 3H) , 3.18-3.16 (m, 2H) , 3.13-3.08 (m, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 1.01 (s, 9H) .

[0735] Synthesis of Example 804-ISO 2 (E) -4- (tert-butyl (methyl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9, 12-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 4] oxazonino [7, 8, 9-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide,

[0736] Step 1: (E) -4-chloro-N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9, 12-dimethyl-7- (tri fluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 4] oxazonino [7, 8, 9-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide, 804-9-ISO 2

[0737] 804-8-ISO 2 (60 mg, 102.47 μmol) and (E) -4-chlorobut-2-enoic acid (14.82 mg, 122.97 μmol) were dissolved in EA (3.86 mL) . After cooled to 0 ℃, TEA (103.69 mg, 1.02 mmol, 142.92 μL) and T4P (369.17 mg, 1.02 mmol) were added. The reaction was stirred for 2 h. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography to give 804-9-ISO 2 (58 mg, 82.26%yield) . Mass calc C33H27N5O4F5Cl for 687.17 found: 688.2 (M+H) + ESI.

[0738] Step 2: (E) -4- (tert-butyl (methyl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9, 12-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 4] oxazonino [7, 8, 9-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide, Example 804-ISO 2

[0739] A mixture of 804-9-ISO 2 (58 mg, 84.30 μmol) , DMF (5 mL) , N-tert-Butylmethylamine (22.04 mg, 252.89 μmol) , KI (13.99 mg, 84.30 μmol) and K3PO4 (35.79 mg, 168.59 μmol) was stirred at RT overnight. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography to give Example 804-ISO 2 (12 mg, 19.96%yield) .

[0740] Mass calc C38H39N6O4F5 for 738.74 found: 739.30 (M+H) + ESI.

[0741] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.00 (s, 1H) , 9.88-9.87 (m, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.56-7.54 (m, 2H) , 7.22-7.13 (m, 3H) , 6.84-6.77 (m, 1H) , 6.38-6.34 (m, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 4.00-3.98 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.80-3.74 (m, 1H) , 3.69-3.63 (m, 1H) , 3.38 (s, 3H) , 3.19-3.11 (m, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.01 (s, 9H) .

[0742] Synthesis of Example 805

[0743] (E) -4- ( ( (4-cyano-2-oxabicyclo [2.1.1] hexan-1-yl) methyl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9, 12-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 4] oxazonino [7, 8, 9-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide

[0744] A mixture of (E) -4-chloro-N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9, 12-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 4] oxazonino [7, 8, 9-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (804-9-ISO 2) (31 mg, 45 μmol) , dimethyl sulfoxide (0.450 mL) , 1- (aminomethyl) -2-oxabicyclo [2.1.1] hexane-4-carbonitrile CAS: 2247107-84-0 (13 mg, 90 μmol) , KI (11 mg, 68 μmol) and DIPEA (35 mg, 47 μL, 270 μmol) was stirred at 45℃ overnight for 16 hours. The crude reaction mixture was purified by C18 column chromatography to give (E) -4- ( ( (4-cyano-2-oxabicyclo [2.1.1] hexan-1-yl) methyl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9, 12-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 4] oxazonino [7, 8, 9-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (Example 805) (32.9 mg, 91%yield) .

[0745] Mass calc for C40H36F5N7O5: 805.79 found: 806.7 (M+H) + ESI.

[0746] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.98-9.96 (m, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.44-7.42 (m, 2H) , 7.17-7.15 (m, 1H) , 7.09-6.98 (m, 3H) , 6.25-6.21 (m, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 4.81 (s, 2H) , 4.06-3.81 (s, 9H) , 3.51 (m, 1H) , 3.45 (s, 3H) , 3.20-3.13 (m, 1H) , 2.61 (s, 2H) , 2.22 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.27 (4H, bs) Synthesis of Example 806

[0747] (E) -4- ( (3-cyclopropyloxetan-3-yl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9, 12-dimethyl -7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 4] oxazonino [7, 8, 9-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide

[0748] (E) -4- ( (3-cyclopropyloxetan-3-yl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9, 12-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 4] oxazonino [7, 8, 9-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (Example 806)

[0749] To a solution of 804-9-Iso 2 (35.61 μmol) in DMSO (316.03 μL) was added KI (8.87 mg, 53.41 μmol, 2.84 μL) followed by 3-cyclopropyloxetan-3-amine hydrochloride (806-1, CAS: 2127832-65-7) (6.04 mg, 40.40 μmol) and finally DIPEA (27.61 mg, 213.65 μmol, 37.21 μL) . The reaction mixture was warmed to 45 ℃ and stirred at that temperature overnight (16 h) . Reaction solution was cooled to room temperature and sat'd aq NaHCO3 (3 mL) was added. The mixture was extracted with EtOAc (3 x 3 mL) and the combined organic layers dried over anhydrous MgSO4, filtered, and concentrated to obtain a crude oil. Crude material was purified by preparatory hplc (Agilent InfinityLab Poroshell 120 4 HPH-C18, 21.2 x 150 mm, 5-95%MeCN in H2O + 0.1%FA) to obtain Example 806 (12.20 mg, 15.95 μmol, 44.80%yield) . Identity and purity of the material were characterized by LCMS and 1H NMR.

[0750] LCMS (ESI-TOF) (m / z) : [M+H] + calc’d for C39H38N6O5F5, 765; found, 765.

[0751] 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 9.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.46-7.41 (m, 2H) , 7.22-7.11 (m, 3H) , 7.07-6.99 (m, 2H) , 6.32 (app d, J = 15.4 Hz, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 4.44 (d, J =6.5 Hz, 2H) , 4.29 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 4.06-3.98 (m, 1H) , 3.96-3.89 (m, 4H) , 3.87-3.78 (m, 1H) , 3.63-3.60 (m, 2H) , 3.45 (s, 3H) , 3.21-3.12 (m, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 1.08-0.99 (m, 1H) , 0.69-0.60 (m, 2H) , 0.52-0.44 (m, 2H) .

[0752] Synthesis of Example 817

[0753] Step 1: 5-bromo-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (817-01)

[0754] To a solution of 5-bromo-1, 3-difluoro-2-nitrobenzene (CAS: 147808-42-2, 30.0 g, 126 mmol) in tetrahydrofuran (150 mL) was added 30%methylamine in methanol (13.7 g, 132 mmol) at 0℃. The solution was then stirred at 0 ℃ for 1 h and at room temperature for 16 h. The reaction was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography with a 0-30%ethyl acetate in petroleum ether gradient to afford 5-bromo-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (29.3 g, 118 mmol, 93 %yield) as a brown solid.

[0755] Mass calcd for C7H6BrFN2O2 247.96. Found 249.01 [M+H] + ESI.

[0756] Step 2: 5-cyclopropyl-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (817-02)

[0757] To a solution of 5-bromo-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (2.70 g, 10.9 mmol) and cyclopropylboronic acid (1.40 g, 16.4 mmol) in 1, 4-dioxane (50 mL) and water (5 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (900 mg, 1.09 mmol) and potassium phosphate (6.90 g, 32.8 mmol) . The reaction was then stirred at 100 ℃ under a nitrogen atmosphere for 5 h. The reaction was treated with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to afford 5-cyclopropyl-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (2.65 g, 12.6 mmol, 115 %yield) as a brown oil.

[0758] Mass calcd for C10H11FN2O2 210.08. Found 211.13 [M+H] + ESI.

[0759] Step 3: 4-bromo-5-cyclopropyl-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (817-03)

[0760] To a solution of 5-cyclopropyl-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (34.0 g, 111 mmol) in N, N-dimethylformamide (170 mL) was added N-bromosuccinimide (23.7 g, 133 mmol) at 0 ℃ and then stirred at room temperature for 16 h. The reaction was diluted with ethyl acetate (500 mL) and was washed with brine (250 mL×3) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to afford 4-bromo-5-cyclopropyl-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (32.3 g, 111 mmol, 100 %yield) as a brown solid.

[0761] Mass calcd for C10H10BrFN2O2 287.99. Found 289.03 [M+H] + ESI.

[0762] Step 4: N- (4-bromo-5-cyclopropyl-3-fluoro-2-nitrophenyl) -2-methoxy-N-methylacetamide (817-04)

[0763] To a solution of 4-bromo-5-cyclopropyl-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (20.0 g, 69.2 mmol) in toluene (400 mL) was added 2-methoxyacetyl chloride (37.5 g, 346 mmol) and stirred at 80 ℃ for 5 h. The reaction was diluted with ethyl acetate (500 mL) and washed with brine (300 mL) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to afford N- (4-bromo-5-cyclopropyl-3-fluoro-2-nitrophenyl) -2-methoxy-N-methylacetamide (19.7 g, 54.7 mmol, 79 %yield) as a brown solid.

[0764] Mass calcd for C13H14BrFN2O4 360.01. Found 362.90 [M+H] + ESI.

[0765] Step 5: N- (3-amino-4-bromo-5-cyclopropyl-2-nitrophenyl) -2-methoxy-N-methylacetamide (817-05)

[0766] To a solution of N- (4-bromo-5-cyclopropyl-3-fluoro-2-nitrophenyl) -2-methoxy-N-methylacetamide (5.00 g, 13.8 mmol) in N, N-dimethylformamide (15.0 mL) was added ammonia in methanol (7 M, 15.0 mL) . The mixture was stirred at 60 ℃ in a sealed tube for 5 h. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with ethyl acetate (100 mL) and washed with brine (50 mL×3) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to afford N- (3-amino-4-bromo-5-cyclopropyl-2-nitrophenyl) -2-methoxy-N-methylacetamide (4.40 g, 12.2 mmol, 88 %yield) as a yellow solid.

[0767] Mass calcd for C13H16BrN3O4 357.03. Found 359.95 [M+H] + ESI.

[0768] Step 6: 5-bromo-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-4-amine (817-06)

[0769] To a solution of N- (3-amino-4-bromo-5-cyclopropyl-2-nitrophenyl) -2-methoxy-N-methylacetamide (3.00 g, 8.37 mmol) in acetic acid (15.0 mL) was added iron powder (2.30 g, 41.9 mmol) and stirred at 60 ℃ for 5 h. The reaction was treated with water (50 mL) and ethyl acetate (50 mL) , and adjusted to pH 8-9 with saturated aqueous sodium carbonate. After filtration, the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to afford 5-bromo-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-4-amine (2.10 g, 6.77 mmol, 81 %yield) as a yellow solid.

[0770] Mass calcd for C13H16BrN3O 309.05. Found 310.01 [M+H] + ESI.

[0771] Step 7: (8- (4-amino-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (817-07)

[0772] To a solution of 5-bromo-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-4-amine (9.00 g, 29.1 mmol) and [8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) indolizin-3-yl] - (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (14.0 g, 34.9 mmol) in tetrahydrofuran (180 mL) and water (36 mL) was added Sphos Pd G3 [CAS: 1445085-82-4] (2.30 g, 2.91 mmol) and potassium phosphate (9.90 g, 46.7 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ overnight under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with brine (100 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL×3) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with a 0 to 6%methanol in dichloromethane gradient to give compound (8- (4-amino-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (19.1 g, 37.9 mmol, 130%yield) as a yellow solid.

[0773] Mass calcd for C28H23F3N4O2 504.18 found 505.51 [M+H] + ESI

[0774] Step 8: (8- (4-bromo-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (817-08)

[0775] To a solution of compound (8- (4-amino-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (9.00 g, 17.8 mmol) in N, N-dimethylformamide (90.0 mL) was added copper (II) bromide (1.99 g, 8.92 mmol) and tert-butyl nitrite (2.76 g, 26.8 mmol) at 0 ℃. The mixture was warmed to room temperature and stirred overnight until completion. The reaction mixture was them diluted with ethyl acetate (500 mL) and washed with brine (200 mL×3) . The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and then concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography 1 to 2%methanol in dichloromethane gradient to afford (8- (4-bromo-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (4.00 g, 7.04 mmol, 39%yield) as a yellow solid.

[0776] Mass calcd for C28H21BrF3N3O2 567.08. Found 568.21 [M+H] + ESI.

[0777] Step 9: tert-butyl (2- (6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-5- (3- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-8-yl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (817-09)

[0778] To a solution of (8- (4-bromo-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (5.50 g, 9.80 mmol) and tert-butyl (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) allyl) carbamate (CAS: 1202794-01-1, 3.30 g, 11.8 mmol) in 1, 4-dioxane (80 mL) and water (27 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (800 mg, 0.98 mmol) and sodium carbonate (2.1 g, 19.60 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h under a nitrogen atmosphere. Upon completion, the reaction was treated with water (200 mL) and extracted with dichloromethane (200 mL) . The organic layer was concentrated under reduced pressure to afford tert-butyl (2- (6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-5- (3- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-8-yl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (7.70 g, 11.94 mmol, 122 %yield) as a brown solid.

[0779] Mass calcd for C36H35F3N4O4 644.26. Found 645.16 [M+H] + ESI.

[0780] Step 10: tert-butyl (2- (5- (1-bromo-3- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-8-yl) -6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (817-10)

[0781] To a solution of tert-butyl (2- (6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-5- (3- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-8-yl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (3.00 g, 4.65 mmol) in N, N-dimethylformamide (60.0 mL) was added N-bromosuccinimide (828 mg, 4.65 mmol) , and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction was diluted with ethyl acetate (300 mL) and washed with brine (100 mL×3) . The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressire to afford tert-butyl (2- (5- (1-bromo-3- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-8-yl) -6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (3.16 g, 4.37 mmol, 93%yield) as a brown solid.

[0782] Mass calcd for C36H34BrF3N4O4 722.17. Found 723.20 [M+H] + ESI.

[0783] Step 11: tert-butyl (2- (5- (3- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -1-bromoindolizin-8-yl) -6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (817-11) To a solution of tert-butyl (2- (5- (1-bromo-3- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-8-yl) -6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (1.54 g, 2.13 mmol) in 1, 4-dioxane (30.0 mL) was added 25%ammonia hyrdoxide (60 mL) , and the mixture was stirred at 120℃ in a sealed tube for 2 days. The reaction mixture was diluted with water (200 mL) and brine (100 mL) , and extracted with dichloromethane  / methanol (20: 1, 200 mL) . The organic layer was washed by brine (50 mL) and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressire to afford tert-butyl (2- (5- (3- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -1-bromoindolizin-8-yl) -6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (1.34 g, 1.86 mmol, 87%yield) as a brown solid.

[0784] Mass calcd for C36H36BrF2N5O4 719.19. Found 720.22 [M+H] + ESI.

[0785] Step 12: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (8- (4- (3-aminoprop-1-en-2-yl) -6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-bromoindolizin-3-yl) methanone (817-12)

[0786] To a solution of compound tert-butyl (2- (5- (3- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -1-bromoindolizin-8-yl) -6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (1.34 g, 1.86 mmol) in dichloromethane (24.0 mL) was added 4M hydrochloric acid in ethyl acetate (16 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction was concentrated after completions. The residue was diluted with dichloromethane  / methanol (20: 1, 100 mL) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL) and brine (50 mL) . The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and then concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography with a 1 to 5%methanol in dichloromethane gradient to afford compound (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (8- (4- (3-aminoprop-1-en-2-yl) -6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-bromoindolizin-3-yl) methanone (738 mg, 1.19 mmol, 64%yield) as a brown solid.

[0787] Mass calcd for C31H28BrF2N5O2 619.14. Found 620.12 [M+H] + ESI.

[0788] Step 13: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (817-13)

[0789] To a solution of (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (8- (4- (3-aminoprop-1-en-2-yl) -6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-bromoindolizin-3-yl) methanone (738 mg, 1.19 mmol) in N, N-dimethylformamide (15.0 mL) was added copper (I) iodide (113 mg, 595 μmol) , diethylsalicylamide (138 mg, 714 μmol) and cesium carbonate (775 mg, 2.38 mmol) in a glove-box. The mixture was stirred in a sealed tube at 120℃ for 16 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL) and washed with brine (50 mL×3) . The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and then concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography with a 5%methanol in dichloromethane gradient to afford (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (340 mg, 630 μmol, 53%yield) as a brown solid.

[0790] Mass calcd for C31H27F2N5O2 539.21. Found 540.15 [M+H] + ESI.

[0791] Step 14: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (817-14)

[0792] To a solution of (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (3.50 g, 6.48 mmol) in N, N-dimethylformamide (35.0 mL) was added cesium carbonate (4.22 g, 13.0 mmol) and iodomethane (1.84 g, 13.0 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (500 mL) and washed with brine (250 mL×3) . The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography with a 3%methanol in dichloromethane to afford the racemic (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (1.00 g, 1.81 mmol, 27%yield) as an orange solid.

[0793] Mass calcd for C32H29F2N5O2 553.23.554.25 [M+H] + ESI.

[0794] Step 8: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone, 817-INT-ISO-1 and 817-INT-ISO-2

[0795] Analytical Separation Method

[0796] The racemate was separated using a Waters UPC2 analytical SFC (SFC-H) ; Column: ChiralPak AD, 50×4.6 mm I.D., 3 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for isopropanol (0.05%diethylamine) ; Gradient: B 5-40%; flow rate: 3.0 ml / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃; wavelength: 220 nm.

[0797] Analytical separation by SFC afforded 817-INT-ISO-1 (RT=3.157 min, active isomer) and 817-INT-ISO-2 (RT=3.556 min, inactive isomer) .

[0798] Preparative Separation Method

[0799] The racemate was separated using a Waters 150 preparative SFC (SFC-26) ; Column: ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10μm; Mobile phase: A for CO2 and B for isopropanol; Gradient: B 35%; flow rate: 120 ml / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 38℃; wavelength: 340 nm; Cycle time: 4 min; Sample preparation; compound was dissolved in 20 ml methanol / dichloromethane; Injection: 2 ml per injection; Work-up: after separation, the fractions were dried using rotary evaporator to afford the desired isomers.

[0800] (1.00 g) was separated by preparative SFC to afford 817-INT-ISO-1 (236 mg, 24%yield, active isomer, yellow solid) and 817-INT-ISO-2 (300 mg, 30%yield, inactive isomer, yellow solid) . 817-INT-ISO-1

[0801] Mass calcd for C32H29F2N5O2 553.23.554.25 [M+H] + ESI.

[0802] 817-INT-ISO-2

[0803] Mass calcd for C32H29F2N5O2 553.23.554.25 [M+H] + ESI.

[0804] Step 9: (E) -4-chloro-N- (4- (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (817-15)

[0805] To a solution of (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone, 817-INT-ISO-1 (200 mg, 0.360 mmol) and (E) -4-chlorobut-2-enoic acid (87.0 mg, 0.720 mmol) in pyridine (2.00 mL) was added phosphoryl chloride (277 mg, 1.81 mmol) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. The reaction was treated with saturated aqueous sodium bicarbonate (20 mL) and extracted with dichloromethane (20 mL) . The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and then concentrated under reduced pressure to afford (E) -4-chloro-N- (4- (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (350 mg, 0.53 mmol, 148 %yield) as a black solid. Mass calcd for C36H32ClF2N5O3 655.22. Found 656.15 [M+H] + ESI.

[0806] Step 9: (R, E) -N- (4- (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) -4- ( ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) amino) but-2-enamide (Example 817)

[0807] A mixture of (E) -4-chloro-N- (4- (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (315 mg, 0.48 mmol) , (R) - (tetrahydrofuran-2-yl) methanamine (cas: 7202-43-9, 111 mg, 1.10 mmol) , potassium phosphate (509 mg, 2.40 mmol) and potassium iodide (239 mg, 1.44 mmol) in N, N-dimethylformamide (3.00 mL) was stirred at 50 ℃ for 4 h. The mixture was purified by preparative HPLC (Morphling Triart-C18, 10 μm, 30*250 mm, eluent A: 0.1%TFA in H2O, eluent B: MeCN, gradient: 10 to 25%B in 3 min, 25 to 90%B in 35 min, 25 ℃, flow rate: 30 mL / min) to afford (R, E) -N- (4- (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) -4- ( ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) amino) but-2-enamide (78.6 mg, 0.11 mmol, 23%yield) as a yellow solid.

[0808] Mass calcd for C41H42F2N6O4 720.32. Found 721.31 [M+H] + ESI.

[0809] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.19-7.15 (m, 1H) , 6.99-6.95 (m, 1H) , 6.61 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 5.06 (s, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 4.21-4.19 (m, 1H) , 4.09 (s, 3H) , 3.97-3.80 (m, 5H) , 3.58 (s, 3H) , 3.40 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 3.24-3.06 (m, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 2.16-2.00 (m, 4H) , 1.70-1.66 (m, 1H) , 1.18-1.10 (m, 1H) , 0.92-0.83 (m, 3H) .

[0810] Synthesis of Example 824

[0811] A mixture of (E) -4-chloro-N- (4- (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (817-15) (136 mg, 207 μmol) , N-tert-butylmethylamine (54.0 mg, 623 μmol) , potassium iodide (103 mg, 623 μmol) , and potassium phosphate (220 mg, 1.04 mmol) in N, N-dimethylformamide (10.0 mL) was stirred at 50 ℃ for 2.5 h. Upon completion of the reaction, the crude mixture was purified using preparative HPLC (Morphling Triart-C18, 10μm, 30*250 mm, eluent A: 0.1%TFA in H2O, eluent: B: MeCN, gradient: 10%to 98%B in 35 min, 25℃, flow rate: 30 mL / min) to afford compound (E) -4- (Tert-butyl (methyl) amino) -N- (4- (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (58.0 mg, 82 μmol, 39.5%) as a brown solid.

[0812] Mass calcd for C41H44F2N6O3 706.34. Found 707.37 [M+H] + ESI.

[0813] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.02 (dd, J = 7.0, 0.9 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.55-7.48 (m, 2H) , 7.42-7.35 (m, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.04-6.94 (m, 1H) , 6.70 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 5.39 (s, 1H) , 5.05 (s, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 4.37 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 3.86-3.81 (m , 2H) , 3.58 (s, 3H) , 3.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 2.86 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 2.09-2.02 (m, 1H) , 1.51 (s, 9H) , 1.17-1.11 (m, 1H) , 0.94-0.81 (m, 3H) .

[0814] Synthesis of Example 850

[0815] Step 1: (8- (4-amino-6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 850-1

[0816] 5-bromo-6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-4-amine (10.0 g, 35.7 mmol) and int10 (18.6 g, 46.4 mmol) were mixed in tetrahydrofuran (120 mL) . A solution of potassium phosphate (15.2 g, 71.4 mmol) in H2O (25 mL) was added. SPhos Pd G3 (2.80 g, 3.57 mmol) was added and the mixture was degassed and back filled with nitrogen 3 times. The reaction mixture was heated to 80 ℃ for 2 h. TLC (DCM: MeOH=30: 1) showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The mixture was cooled to RT and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was triturated with a mixture solvent of dichloromethane (40 mL) and petroleum ether (150 mL) at RT for 16 h. The precipitate was filtered, and the filtered cake was dried to give (8- (4-amino-6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (13.6 g, 80%yield) .

[0817] Mass calcd for C27H21F3N4O 474.17. Found 475.2 [M+H] + ESI.

[0818] Step 2: (8- (4-bromo-6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 850-2

[0819] To a solution of (8- (4-amino-6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (10.0 g, 21.1 mmol) in N, N-dimethylformamide (100 mL) was added copper (II) bromide (2.36 g, 10.5 mmol) . After cooling to 0 ℃, a solution of tert-butyl nitrite (3.26 g, 31.6 mmol) dissolved in N, N-dimethylformamide (10 mL) was added portion-wise. The reaction mixture was then heated to 60 ℃ for 2-3 h and was monitored for completion using LC-MS. The mixture was diluted with 14%ammonium hydroxide and was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layers were combined, washed with 14%ammonium hydroxide, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude residue. The crude was purified by silica gel column chromatography with a 30-50%ethyl acetate in petroleum ether gradient to afford the product (8- (4-bromo-6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (6.00 g, 53%yield) .

[0820] Mass calcd for C27H19BrF3N3O 537.07. Found 538.1 [M+H] + ESI.

[0821] Step 3: (8- (4-bromo-6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-nitroindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 850-3

[0822] To a solution of (8- (4-bromo-6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (5.00 g, 9.30 mmol) in acetonitrile (100 mL) was added 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropanol (5.00 mL) . Iron (III) nitrate nonahydrate (3.75 g, 9.30 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 60 ℃ for 4 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. After cooling to room temperature, the mixture was partitioned between ethyl acetate and brine and separated. The organic layer was washed once more with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude residue. The crude was purified by silica gel column chromatography with a 1 to 10%methanol in dichloromethane gradient to give the product (8- (4-bromo-6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-nitroindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (3.20 g, 60%yield) .

[0823] Mass calcd for C27H18BrF3N4O3 584.05. Found 585.1 [M+H] + ESI.

[0824] Step 4: (8- (4- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) prop-1-en-2-yl) -6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-nitroindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 850-4

[0825] (8- (4-bromo-6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-nitroindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (2.00 g, 3.43 mmol) , potassium carbonate (948 mg, 6.90 mmol) , tert-butyldimethyl ( (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) allyl) oxy) silane (1.53 g, 5.15 mmol) and PdCl2 (dcypf) (518 mg, 0.690 mmol) were dissolved in 1, 4-Dioxane (40 mL) and H2O (3 mL) . The mixture was degassed and back filled with nitrogen 3 times. The reaction mixture was heated to 100℃ and stirred for 5 h. The reaction was monitored for completion using LC-MS analysis. The mixture was cooled to RT and partitioned between ethyl acetate and brine. The organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by column chromatography to give a product (8- (4- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) prop-1-en-2-yl) -6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-nitroindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (1.50 g, 65%yield) .

[0826] Mass calcd for C36H37F3N4O4Si 674.25. Found 675.3 [M+H] + ESI.

[0827] Step 5: (1-amino-8- (4- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) prop-1-en-2-yl) -6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 850-5 (8- (4- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) prop-1-en-2-yl) -6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-nitroindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (1.00 g, 1.48 mmol) and 4- (4-pyridyl) pyridine (46.3 mg, 0.290 mmol) were mixed in N, N-dimethylformamide (5.00 mL) . After cooled to RT, hypoboric acid (664 mg, 7.40 mmol) was added portion-wise. The reaction mixture was stirred at RT for 0.5 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The mixture was washed with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a crude residue. The crude was purified by silica gel column chromatography to give (1-amino-8- (4- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) prop-1-en-2-yl) -6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (800 mg, 84%yield) . Mass calcd for C36H39F3N4O2Si 644.2. Found 645.3 [M+H] + ESI.

[0828] Step 6: (1-amino-8- (6-cyclopropyl-4- (3-hydroxyprop-1-en-2-yl) -1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 850-6

[0829] (1-amino-8- (4- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) prop-1-en-2-yl) -6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (5.00 g, 7.80 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL) . Tetrabutylammonium fluoride (3.65 g, 14.0 mmol) was added portion-wise. The reaction mixture was stirred at RT for 3 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude residue. The crude residue was purified by silica gel column chromatography to give product (1-amino-8- (6-cyclopropyl-4- (3-hydroxyprop-1-en-2-yl) -1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (3.50 g, 85%yield) .

[0830] Mass calcd for C30H25F3N4O2 530.19. Found 531.3 [M+H] + ESI.

[0831] Step 7: (7-cyclopropyl-9, 10-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone, 850-7

[0832] Triphenylphosphine (989 mg, 3.77 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL) , and 2, 3-dichloro-5, 6-dicyano-1, 4-benzoquinone (856 mg, 3.77 mmol) was added portion-wise. After 15 min, (1-amino-8- (6-cyclopropyl-4- (3-hydroxyprop-1-en-2-yl) -1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (1.00 g, 1.88 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added portion-wise. The mixture was degassed and back filled with nitrogen 3 times. The reaction mixture was stirred at RT for 1 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The mixture was diluted with dichloromethane and washed with a saturated sodium bicarbonate aqueous solution. The organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude residue. The crude product was purified by silica gel column chromatography to give product (7-cyclopropyl-9, 10-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (720 mg, 75%yield) .

[0833] Mass calcd for C30H23F3N4O 512.18. Found 513.2 [M+H] + ESI.

[0834] Step 8: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-9, 10-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone, 850-8

[0835] (7-cyclopropyl-9, 10-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (2.00 g, 3.90 mmol) was mixed in 1, 4-dioxane (30 mL) and ammonium hydroxide (30.0 mL) . The reaction mixture was microwave heated to 120 ℃ and monitored for completion with LC-MS. After completion, the mixture was cooled to RT partitioned between dichloromethane and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-9, 10-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone as a yellow solid (1.80 g, 90 %yield) .

[0836] Mass calcd for C30H25F2N5O 509.20. Found 510.3 [M+H] + ESI.

[0837] Step 9: tert-butyl 2- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -7-cyclopropyl-9, 10-dimethyl-12-methylene-12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate, 850-9

[0838] To a solution of (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-9, 10-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (1.00 g, 1.95 mmol) in methanol (10.0 mL) was added Di-tert-butyl dicarbonate (2.55 g, 11.7 mmol) . The reaction mixture was raised to 45 ℃ and stirred at RT for 12 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by reverse phase column (C18 column) to give a product tert-butyl 2- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -7-cyclopropyl-9, 10-dimethyl-12-methylene-12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate (1 g, 84%yield) .

[0839] Mass calc C35H33F2N5O3 for 609.26 found: 610.2 (M+H) + ESI.

[0840] Step 10: tert-butyl 2- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -7-cyclopropyl-9, 10-dimethyl-12-methylene-12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate 850-INT-01 and 2- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -7-cyclopropyl-9, 10-dimethyl-12-methylene-12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate 850-INT-02

[0841] 2- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -7-cyclopropyl-9, 10-dimethyl-12-methylene-12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate, 850-9 (15 g) was separated by SFC to afford 2- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -7-cyclopropyl-9, 10-dimethyl-12-methylene-12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate 850-INT-01 (5.69 g) and 2- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -7-cyclopropyl-9, 10-dimethyl-12-methylene-12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate 850-INT-02 (5.54 g) .

[0842] Preparation and Separation Method:

[0843] Instrument: Thar 350 preparative SFC (SFC-20)

[0844] Column: ChiralPak AD, 300×50mm I.D., 10μm

[0845] Mobile phase: A for CO2 and B for Ethanol

[0846] Gradient: B 40%

[0847] Flow rate: 200 mL  / min

[0848] Back pressure: 100 bar

[0849] Column temperature: 38℃

[0850] Wavelength: 340nm

[0851] Cycle time: ～4min

[0852] 850-INT-01 (RT= 2.170 min) :

[0853] Mass calc C35H33F2N5O3 for 609.26 found: 610.2 (M+H) + ESI.

[0854] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.74 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 2H) , 7.27-7.23 (m, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 7.07 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 5.67 (s, 1H) , 5.55 (s, 2H) , 5.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.98 (dt, J = 13.7, 2.0 Hz, 1H) , 4.73 (t, J = 1.7 Hz, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 2.97 (s, 1H) , 2.54 (s, 3H) , 2.09-1.94 (m, 1H) , 0.88 (s, 9H) , 0.67 (ddd, J = 11.1, 5.6, 4.0 Hz, 1H) , 0.55-0.40 (m, 2H) ppm.

[0855] 850-INT-02 (RT=3.107 min) :

[0856] Mass calc C35H33F2N5O3 for 609.26 found: 610.2 (M+H) + ESI.

[0857] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.74 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 2H) , 7.27-7.23 (m, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 7.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 5.55 (s, 2H) , 5.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.98 (dt, J = 13.8, 2.0 Hz, 1H) , 4.73 (t, J = 1.7 Hz, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 2.97 (s, 1H) , 2.54 (s, 3H) , 2.01 (tt, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H) , 0.88 (s, 9H) , 0.72-0.64 (m, 1H) , 0.47 (q, J = 5.0 Hz, 2H) ppm.

[0858] Step 11: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-9, 10-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone 850-1

[0859] To a solution of tert-butyl 2- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -7-cyclopropyl-9, 10-dimethyl-12-methylene-12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate (2.00 g, 3.28 mmol) in dichloromethane (20.0 mL) was added HCl / dioxane (4.0 mL) . The reaction mixture mixture was stirred at RT for 2 h. LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was adjusted to pH= 8.0 with aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was partitioned between dichloromethane and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product. The crude products was used for the next step without purification.

[0860] Mass calcd for C30H25N5F2O 509.20 found: 510.2 (M+H) + ESI.

[0861] Step 12: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-9, 10, 14-trimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone 850-2

[0862] (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-9, 10-dimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (1.20 g, 2.36 mmol) and formaldehyde (141.42 mg, 4.71 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (10.0 mL) . After 10 min, another solution of sodium cyanoborohydride (511 mg, 8.24 mmol) and zinc chloride (480 mg, 3.53 mmol) in methanol (5.00 mL) was added portionwise. The reaction mixture was stirred at RT for 2 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure to give the crude product. The crude product was purified by reverse phase column chromatography (C18 column) to give the title compound (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-9, 10, 14-trimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (1.50 g, 98%yield) .

[0863] Mass calc for C31H27N5OF2 523.22 found: 524.21 (M+H) + ESI.

[0864] Step 13: (E) -4-chloro-N- (4- (7-cyclopropyl-9, 10, 14-trimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide 850-3

[0865] To a solution of (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-9, 10, 14-trimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (60.0 mg, 114 μmol) and (E) -4-chlorobut-2-enoic acid (19.3 mg, 160 μmol) in ethyl acetate (2.00 mL) were added triethylamine (116 mg, 1.15 mmol, 160 μL) and propylphosphonic anhydride (729 mg, 1.15 mmol, 50%weight purity in ethyl acetate) . The reaction mixture was stirred at RT for 2 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography to give (E) -4-chloro-N- (4- (7-cyclopropyl-9, 10, 14-trimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (50 mg, 70%yield) .

[0866] Mass calc for C35H30N5F2O2Cl for 625.21 found: 626.2 (M+H) + ESI.

[0867] Step 14: (E) -N- (4- (7-cyclopropyl-9, 10, 14-trimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) -4- ( ( (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl) amino) but-2-enamide

[0868] To a solution of (E) -4-chloro-N- (4- (7-cyclopropyl-9, 10, 14-trimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (50.0 mg, 80.0 μmol) and 4-methoxycyclohexanamine (15.5 mg, 120 μmol) in N, N-dimethylformamide (2.00 mL) were added potassium iodide (13.3 mg, 80.0 μmol) and potassium phosphate (33.9 mg, 160 μmol) , and the reaction mixture was stirred for 16 h at 30 ℃. LC-MS showed partial consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the crude product. The crude product was purified by reverse phase column (C18 column chromatography) to provide the title compound (E) -N- (4- (7-cyclopropyl-9, 10, 14-trimethyl-12-methylene-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) -4- ( ( (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl) amino) but-2-enamide as a yellow solid (22.0 mg, 38.3%yield) .

[0869] Mass calc for C42H44N6F2O3 718.54 found: 719.43 (M+H) + ESI.

[0870] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.97 (s, 1H) , 9.92-9.90 (m, 1H) , 7.55-7.53 (m, 2H) , 7.28-7.27 (m, 1H) , 7.17-7.11 (m, 3H) , 6.90-9.87 (m, 1H) , 6.37-6.33 (m, 1H) , 5.10 (s, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 3.74-3.71 (m, 4H) , 3.38-3.37 (m, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 3.19-3.18 (m, 1H) , 3.16-3.15 (m, 1H) , 2.55 (s, 3H) , 2.40-2.38 (m, 1H) , 2.00-1.86 (m, 6H) , 1.15-1.07 (m, 4H) .

[0871] Synthesis of Example 570A

[0872] Step 1: 5-bromo-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (570-01)

[0873] To a solution of 5-bromo-1, 3-difluoro-2-nitrobenzene (CAS: 147808-42-2, 30.0 g, 126 mmol) in tetrahydrofuran (150 mL) was added 30%methylamine in methanol (13.7 g, 132 mmol) at 0℃. The solution was then stirred at 0 ℃ for 1 h and at room temperature for 16 h. The reaction was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography with a 0-30%ethyl acetate in petroleum ether gradient to afford 5-bromo-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (29.3 g, 118 mmol, 93 %yield) as a brown solid.

[0874] Mass calcd for C7H6BrFN2O2 247.96. Found 249.01 [M+H] + ESI.

[0875] Step 2: 5-cyclopropyl-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (570-02)

[0876] To a solution of 5-bromo-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (2.70 g, 10.9 mmol) and cyclopropylboronic acid (1.40 g, 16.4 mmol) in 1, 4-dioxane (50 mL) and water (5 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (900 mg, 1.09 mmol) and potassium phosphate (6.90 g, 32.8 mmol) . The reaction was then stirred at 100 ℃ under a nitrogen atmosphere for 5 h. The reaction was treated with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to afford 5-cyclopropyl-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (2.65 g, 12.6 mmol, 115 %yield) as a brown oil.

[0877] Mass calcd for C10H11FN2O2 210.08. Found 211.13 [M+H] + ESI.

[0878] Step 3: 4-bromo-5-cyclopropyl-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (570-03)

[0879] To a solution of 5-cyclopropyl-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (34.0 g, 111 mmol) in N, N-dimethylformamide (170 mL) was added N-bromosuccinimide (23.7 g, 133 mmol) at 0 ℃ and then stirred at room temperature for 16 h. The reaction was diluted with ethyl acetate (500 mL) and was washed with brine (250 mL×3) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to afford 4-bromo-5-cyclopropyl-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (32.3 g, 111 mmol, 100 %yield) as a brown solid.

[0880] Mass calcd for C10H10BrFN2O2 287.99. Found 289.03 [M+H] + ESI.

[0881] Step 4: N- (4-bromo-5-cyclopropyl-3-fluoro-2-nitrophenyl) -2-methoxy-N-methylacetamide (570-04)

[0882] To a solution of 4-bromo-5-cyclopropyl-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (20.0 g, 69.2 mmol) in toluene (400 mL) was added 2-methoxyacetyl chloride (37.5 g, 346 mmol) and stirred at 80 ℃ for 5 h. The reaction was diluted with ethyl acetate (500 mL) and washed with brine (300 mL) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to afford N- (4-bromo-5-cyclopropyl-3-fluoro-2-nitrophenyl) -2-methoxy-N-methylacetamide (19.7 g, 54.7 mmol, 79 %yield) as a brown solid.

[0883] Mass calcd for C13H14BrFN2O4 360.01. Found 362.90 [M+H] + ESI.

[0884] Step 5: N- (3-amino-4-bromo-5-cyclopropyl-2-nitrophenyl) -2-methoxy-N-methylacetamide (570-05)

[0885] To a solution of N- (4-bromo-5-cyclopropyl-3-fluoro-2-nitrophenyl) -2-methoxy-N-methylacetamide (5.00 g, 13.8 mmol) in N, N-dimethylformamide (15.0 mL) was added ammonia in methanol (7 M, 15.0 mL) . The mixture was stirred at 60 ℃ in a sealed tube for 5 h. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with ethyl acetate (100 mL) and washed with brine (50 mL×3) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to afford N- (3-amino-4-bromo-5-cyclopropyl-2-nitrophenyl) -2-methoxy-N-methylacetamide (4.40 g, 12.2 mmol, 88 %yield) as a yellow solid.

[0886] Mass calcd for C13H16BrN3O4 357.03. Found 359.95 [M+H] + ESI.

[0887] Step 6: 5-bromo-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-4-amine (570-06)

[0888] To a solution of N- (3-amino-4-bromo-5-cyclopropyl-2-nitrophenyl) -2-methoxy-N-methylacetamide (3.00 g, 8.37 mmol) in acetic acid (15.0 mL) was added iron powder (2.30 g, 41.9 mmol) and stirred at 60 ℃ for 5 h. The reaction was treated with water (50 mL) and ethyl acetate (50 mL) , and adjusted to pH 8-9 with saturated aqueous sodium carbonate. After filtration, the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to afford 5-bromo-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-4-amine (2.10 g, 6.77 mmol, 81 %yield) as a yellow solid.

[0889] Mass calcd for C13H16BrN3O 309.05. Found 310.01 [M+H] + ESI.

[0890] Step 7: (8- (4-amino-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (570-07)

[0891] To a solution of 5-bromo-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-4-amine (9.00 g, 29.1 mmol) and [8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) indolizin-3-yl] - (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (14.0 g, 34.9 mmol) in tetrahydrofuran (180 mL) and water (36 mL) was added Sphos Pd G3 [CAS: 1445085-82-4] (2.30 g, 2.91 mmol) and potassium phosphate (9.90 g, 46.7 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ overnight under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with brine (100 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL×3) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with a 0 to 6%methanol in dichloromethane gradient to give compound (8- (4-amino-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (19.1 g, 37.9 mmol, 130%yield) as a yellow solid.

[0892] Mass calcd for C28H23F3N4O2 504.18 found 505.51 [M+H] + ESI

[0893] Step 8: (8- (4-amino-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-iodoindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (570-08)

[0894] To a solution of (8- (4-amino-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone 570-INT-01 (14.7 g, 29.1 mmol) in 1, 1, 1, 3, 3, 3-Hexafluoro-2-propanol (150 mL) was added trifluoroacetic acid (4.50 ml, 58.8 mmol) at 0 ℃. Then N-iodosuccinimide (6.11 g, 27.2 mmol) was added in portions. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. After the reaction was completed, the mxiture was quenched with saturated aqueous sodium thiosulfate (100 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL×4) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to afford the crude residue. To the residue was added diisopropyl ether (100 mL) , and the suspension was stirred at room temperature overnight. The suspension was filtered, and the wet cake was dried under reduced pressure to give (8- (4-amino-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-iodoindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (22.2 g, 35.2 mmol, 120%yield) as a yellow solid.

[0895] Mass calcd for C28H22F3IN4O2 630.07 found 631.41 [M+H] + ESI.

[0896] Step 9: (E) - (8- (4-amino-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1- (2-ethoxyvinyl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (570-09)

[0897] To a solution of (E) - (8- (4-amino-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1- (2-ethoxyvinyl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone 570-INT-02 (20.7 g, 32.9 mmol) in 1, 4-dioxane (210 mL) was added (E) -2- (2-ethoxyvinyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane CAS: 1201905-61-4 (32.3 g, 164 mmol) , Pd (PPh3) 4 (3.80 g, 3.29 mmol) and 1M sodium carbonate aqueous solution (65.8 mL, 131.56 mmol) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 100 ℃ overnight. After the reaction was completed, the mixture was quenched with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL×3) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with a 0 to 6%methanol in dichloromethane gradient to give compound (E) - (8- (4-amino-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1- (2-ethoxyvinyl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (21 g, 36.6 mmol, 130%yield) as yellow solid.

[0898] Mass calcd for C32H29F3N4O3 574.22 found 575.60 [M+H] + ESI.

[0899] Step 10: (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (570-10)

[0900] To a solution of compound (E) - (8- (4-amino-6-cyclopropyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1- (2-ethoxyvinyl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (20.0 g, 34.8 mmol) in dichloromethane (400 mL) was added sodium triacetoxyborohydride (22.2 g, 105 mmol) . Then trifluoroacetic acid (79.9 ml, 1.05 mol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 min. After the reaction was completed, the mixture was quenched with saturated aqueous sodium carbonate (100 mL) and extracted with dichloromethane (200 mL×3) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with a 0 to 6%methanol in dichloromethane gradient to give compound (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (7.23 g, 13.6 mmol, 39%yield) as a yellow solid.

[0901] Mass calcd for C30H25F3N4O2 530.19 found 531.55 [M+H] + ESI.

[0902] Step 11: (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-12- (methyl-d3) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (570-11) To a solution of compound (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (7.23 g, 13.6 mmol) in N, N-dimethylformamide (140 mL) was added iodomethane-d3 (2.97 g, 20.5 mmol) and cesium carbonate (8.89 g, 27.3 mmol) . The mixture was stirred at 65 ℃ for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with ethyl acetate (500 mL) and washed with brine (250 mL×3) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with a 0 to 6%methanol in dichloromethane gradient to give (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-12- (methyl-d3) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (6.00 g, 11.0 mmol, 80%yield) as yellow solid.

[0903] Mass calcd for C31H24D3F3N4O2 547.23 found 548.60 [M+H] + ESI.

[0904] Step 12: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-12- (methyl-d3) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizin-2-yl) methanone (570-12)

[0905] To a solution of (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-12- (methyl-d3) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (6.00 g, 11.0 mmol) in 1, 4-dioxane (180 mL) was added 25%ammonium hydroxide (180 mL) .

[0906] The mixture was stirred in a sealed tube at 120 ℃ for 48 h. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with brine (100 mL) and extracted with ethylacetate (200 mL×4) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with a 0 to 6%methanol in dichloromethane gradient to give racemic compound (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-12- (methyl-d3) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizin-2-yl) methanone (5.50 g, 10.1 mmol, 92%yield) as a yellow solid.

[0907] Mass cacld for C31H26D3F2N5O2 544.25 found 545.62 [M+H] + ESI.

[0908] Step 13: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-12- (methyl-d3) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizin-2-yl) methanone, 570-INT-ISO-1 and 570-INT-ISO-2

[0909] Analytical Separation Method

[0910] The racemate was separated using a Waters UPC2 analytical SFC (SFC-H) ; Column: ChiralCel OJ, 150×4.6 mm I.D., 3 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for ethanol (0.05%diethylamine) ; Gradient: B 40%; flow rate: 2.5 ml / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃; wavelength: 220 nm.

[0911] Analytical separation by SFC afforded 570-INT-ISO-1 (RT=2.023 min, active isomer) and 570-INT-ISO-2 (RT=3.145 min, inactive isomer) .

[0912] Preparative Separation Method

[0913] The racemate was separated using a Thar 200 preparative SFC (SFC-27) ; Column: ChiralCel OJ, 300×50mm I.D., 10μm; Mobile phase: A for CO2 and B for Ethanol; Gradient: B 50%; flow rate: 200 ml / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 38℃; wavelength: 340 nm; Cycle time: 8 min; Sample preparation; compound was dissolved in 150 methanol / dichloromethane; Injection: 10 ml per injection; Work-up: after separation, the fractions were dried using rotary evaporator to afford the desired isomers.

[0914] (6.07 g) was separated by preparative SFC afforded 570-12-ISO-1 (2.29 g, 38%yield, active isomer, yellow solid) and 570-12-ISO-2 (2.45 g, 40%yield, inactive isomer, yellow solid) .

[0915] 570-INT-ISO-1

[0916] Mass cacld for C31H26D3F2N5O2 544.25 found 545.62 [M+H] + ESI.

[0917] 570-INT-ISO-2

[0918] Mass cacld for C31H26D3F2N5O2 544.25 found 545.62 [M+H] + ESI.

[0919] Step 14: (E) -4-chloro-N- (4- (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-12- (methyl-d3) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (570-13)

[0920] To a solution of (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-12- (methyl-d3) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizin-2-yl) methanone, 570-INT-ISO-1, (2.15 g, 3.95 mmol) and (E) -4-chlorobut-2-enoic acid (1.43 g, 11.9 mmol) in pyridine (40 mL) was added phosphoryl chloride (6.05 g, 39.5 mmol) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at that temperature for 10 min. After the reaction was completed, the mixture was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (20 mL) and extracted with dichloromethane / methanol (10: 1, 100 mL×3) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with a 0 to 6%methanol in dichloromethane gradient to give (E) -4-chloro-N- (4- (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-12- (methyl-d3) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (1.58 g, 2.45 mmol, 62%yield) as brown solid.

[0921] Mass calcd for C35H29D3ClF2N5O3 646.24 found 648.14 [M+H] + ESI.

[0922] Step 15: (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (4- (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-12- (methyl-d3) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (Example 570A)

[0923] To a solution of (E) -4-chloro-N- (4- (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-12- (methyl-d3) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (1.41 g, 2.18 mmol) in N, N-dimethylformamide (28.0 mL) was added trans-4-aminocyclohexane-1-carbonitrile hydrochloride CAS: 873537-33-8 (1.05 g, 6.55 mmol) , potassium iodide (1.09 g, 6.55 mmol) , and potassium phosphate (2.30 g, 10.9 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃for 1 h. After the reaction was completed, the mixture was purified by prep-HPLC (Morphling Triart-C18, 30*250mm 10μm; Mobile phase: A: 0.1%trifluoroacetic acid in water; B: acetonitrile; 0-25 min, B from 10%-98%; Flow rate: 30 ml / min; Wave length: UV 254nm, 220nm; Temperature : 25 ℃, Retention time = 11.2 min) directly to give (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (4- (7-cyclopropyl-10- (methoxymethyl) -9-methyl-12- (methyl-d3) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 5', 6'] benzo [1', 2': 2, 3] azocino [4, 5, 6-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide Example 570A (1.16 g, 1.58 mmol, 72%) as yellow solid.

[0924] Mass calcd for C42H40D3F2N7O3 734.36 found 735.87 [M+H] + ESI.

[0925] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.65-7.63 (m, 2H) , 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.41 (s, 1H) , 7.30 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.99-6.92 (m, 1H) , 6.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 4.87 (s, 2H) , 4.02-3.97 (m, 6H) , 3.56-3.52 (m, 4H) , 3.28-3.22 (m, 1H) , 2.94-2.90 (m, 1H) , 2.74-2.66 (m, 1H) , 2.43-2.35 (m, 1H) , 2.30-2.21 (m, 4H) , 2.03-1.94 (m, 1H) , 1.78-1.69 (m, 2H) , 1.55-1.44 (m, 2H) , 1.13-1.06 (m, 1H) , 0.94-0.84 (m, 1H) , 0.79-0.62 (m, 2H) .

[0926] Synthesis of Example 721:

[0927] Step 1: (10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (721-1)

[0928] Formaldehyde (1.14 g, 14.02 mmol) was added to a solution of (10- (methoxymethyl) -9-methyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (564-6) (2.0 g, 3.51 mmol) in THF (20 mL) . A solution of ZnCl2 (716.74 mg, 5.26 mmol) and NaBH3CN (660.93 mg, 10.52 mmol) in CH3OH (12 mL) was added and the mixture was stirred at RT for 2 h. The mixture was diluted with NaHCO3 aq., EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was used for next step without purification.

[0929] Mass calc C30H22N4O2F6 for 584.16 found: 585.23 (M+H) + ESI.

[0930] Step 2: (4-azido-3, 5-difluorophenyl) (10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (721-2)

[0931] NaN3 (293.62 mg, 4.52 mmol) was added to a solution of (10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (721-1) (2.2 g, 3.76 mmol) in DMA (20 mL) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 80 ℃ for 2.5 h. The mixture was diluted with NaHCO3 aq., EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was was used for next step without purification.

[0932] Mass calc C30H22N7O2F5 for 607.18 found: 608.21 (M+H) + ESI.

[0933] Step 3: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (721-3)

[0934] Lindlarcatalyst (1.20 g, 5.81 mmol) was added to a solution of (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (2.0 g, 3.29 mmol) in CH3OH (30 mL) under H2 atmosphere. The mixture was stirred at RT for 6 h. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography and to afford (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (1.349 g) and (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (721-3) (1.367g) .

[0935] Mass calc C30H24N5O2F5 for 581.19 found: 582.33 (M+H) + ESI.

[0936] Step 4: (E) -4-chloro-N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (721-4)

[0937] (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (721-3) (500 mg, 859.79 μmol) were dissolved in EA (5 mL) . Et3N (870.02 mg, 8.60 mmol, 1.20 mL) and T4P (6.19 g, 8.60 mmol, 50%purity) were added at 0 ℃and the mixture was stirred at RT for 1 h. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography to give (E) -4-chloro-N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (721-4) (440 mg, 74.81%yield) .

[0938] Mass calc C34H27N5O3F5Cl for 683.17 found: 684.4 (M+H) + ESI.

[0939] Step 5: (E) -N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) -4- ( ( (1r, 4r) -4- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) cyclohexyl) amino) but-2-enamide (Example 721) .

[0940] KI (101.92 mg, 613.99 μmol) was added to a solution of (E) -4-chloro-N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (140 mg, 204.66 μmol) and 4- (1-methyltetrazol-5-yl) cyclohexanamine (74.18 mg, 409.32 μmol) in DMF (2 mL) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 4-5 h. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reverse phase column (C18 column) to give (E) -N- (2, 6-difluoro-4- (10- (methoxymethyl) -9, 14-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) -4- ( ( (1r, 4r) -4- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) cyclohexyl) amino) but-2-enamide (80 mg, yield) .

[0941] Mass calc C42H41N10F5O3 for 828.33 found: 829.35 (M+H) + ESI.

[0942] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.00-9.99 (m, 1H) , 9.90-9.89 (m, 1H) , 8.18 (m, 1H) , 7.58-7.56 (m, 2H) , 7.18-7.13 (m, 2H) , 7.05-7.04 (m, 1H) , 6.93-6.90 (m, 1H) , 6.40-6.36 (m, 1H) , 5.22-5.21 (m, 1H) , 4.82-4.81 (m, 1H) , 4.78-4.77 (m, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 3.70-3.67 (m, 1H) , 3.45-3.44 (m, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 3.26-3.23 (m, 1H) , 3.00-2.94 (m, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 2.06-1.95 (m, 4H) , 1.60-1.57 (m, 2H) , 1.24-1.18 (m, 2H) .

[0943] Synthesis of Example 742:

[0944] Step 1: 2- (but-2-yn-1-yloxy) tetrahydro-2H-pyran (742-1)

[0945] But-2-yn-1-ol (10 g, 142.67 mmol) and 3, 4-dihydro-2H-pyran (18.00 g, 214.01 mmol) were dissolved in THF (150 mL) . After cooled to 0 ℃ and stirred for 10 min, TsOH (594.55 mg, 11.41 mmol) was added and the mixture was stirred at RT for 4 h. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography to give 2- (but-2-yn-1-yloxy) tetrahydro-2H-pyran (19.0 g, 79.17%yield) .

[0946] Mass calc C9H14O2

[0947] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.80-4.78 (m, 1H) , 4.29-4.24 (m, 1H) , 4.18-4.13 (m, 1H) , 3.83-3.80 (m, 1H) , 3.53-3.50 (m, 1H) , 1.85-1.84 (m, 3H) , 1.73-1.71 (m, 2H) , 1.64-1.50 (m, 4H) .

[0948] Step 2: (E) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) but-2-en-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (742-2)

[0949] CuCl (192.60 mg, 1.95 mmol) , t-BuONa (1.12 g, 11.67 mmol) and IPr (186.96 mg, 1.95 mmol) were dissolved in Tol (100 mL) under N2 atmosphere. After cooled to 0 ℃ and stirred for 15 min, 4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (16.60 g, 129.70 mmol) was added to the mixture at 0 ℃. After stirred for 0.5 h, 2-but-2-ynoxytetrahydropyran (10 g, 64.85 mmol) was added at 0 ℃and the mixture was stirred at RT overnight. The mixture was filtered with celite, concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography to give (E) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) but-2-en-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (5.8 g, 33.60%yield) which was comfirmed by TLC.

[0950] Step 3: (Z) - (8- (2- (methoxymethyl) -1-methyl-4- (1- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) but-2-en-2-yl) -6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-nitroindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (742-4)

[0951] A mixture of [8- [4-chloro-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) benzimidazol-5-yl] -1-nitro-indolizin-3-yl] - (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (742-3) (2 g, 3.35 mmol) , K2CO3 (926.21 mg, 6.70 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- [ (Z) -1- (tetrahydropyran-2-yloxymethyl) prop-1-enyl] -1, 3, 2-dioxaborolane (742-2) (2.84 g, 10.05 mmol) , PdCl2 (dcypf) (506.46 mg, 670.17 μmol) , 1'4-Dioxane (40 mL) and H2O (3.2 mL) was stirred at 100 ℃ overnight. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reverse phase column (C18 column) to give (Z) - (8- (2- (methoxymethyl) -1-methyl-4- (1- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) but-2-en-2-yl) -6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-nitroindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (1.4 g, 58.30%yield) .

[0952] Mass calc C35H30N4O6F6 for 716.21 found: 717 (M+H) + ESI.

[0953] Step 4: (Z) - (1-amino-8- (2- (methoxymethyl) -1-methyl-4- (1- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) but-2-en-2-yl) -6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (742-5)

[0954] Hypoboric acid (925.75 mg, 10.33 mmol) was added to a solution of (Z) - (8- (2- (methoxymethyl) -1-methyl-4- (1- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) but-2-en-2-yl) -6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-nitroindolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (1.48 g, 2.07 mmol) in DMF (20 mL) . After stirred for 10 min, 4- (4-pyridyl) pyridine (64.51 mg, 413.05 μmol) was added and the mixture was stirred at RT for 2 h. The mixture was diluted with EA and NaHCO3 aq., and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was used for next step without purification.

[0955] Mass calc C35H32N4O4F6 for 686.23 found: 687.2 (M+H) + ESI.

[0956] Step 5: (Z) - (1-amino-8- (4- (1-hydroxybut-2-en-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (742-6)

[0957] HCl in 1, 4-Dioxane (75.40 mg, 2.07 mmol, 15 mL) was added to a solution of (Z) - (1-amino-8- (2- (methoxymethyl) -1-methyl-4- (1- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) but-2-en-2-yl) -6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (1.42 g, 2.07 mmol) in 1'4-Dioxane (20 mL) . The mixture was stirred at RT for 2 h. The mixture was diluted with EA and NaHCO3 aq., and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reverse phase column (C18 column) to give (Z) - (1-amino-8- (4- (1-hydroxybut-2-en-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (800 mg, 57.1%yield) .

[0958] Mass calc C30H24N4O3F6 for 602.18 found: 603 (M+H) + ESI.

[0959] Step 6: (Z) - (12-ethylidene-10- (methoxymethyl) -9-methyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (742-7)

[0960] DDQ (395.58 mg, 1.74 mmol) was added to a solution of PPh3 (457.08 mg, 1.74 mmol) in DCM (15 mL) under N2 atmosphere. (Z) - (1-amino-8- (4- (1-hydroxybut-2-en-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (700 mg, 1.16 mmol) was added and the mixture was stirred at RT overnight. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reverse phase column (C18 column) to give (Z) - (12-ethylidene-10- (methoxymethyl) -9-methyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (760 mg, 90%yield) .

[0961] Mass calc C30H22N4O2F6 for 584.16 found: 585.17 (M+H) + ESI.

[0962] Step 7: tert-butyl ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) ( (E) -4- ( (4- ( (Z) -12-ethylidene-10- (methoxymethyl) -9-methyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) amino) -4-oxobut -2-en-1-yl) carbamate (742-9)

[0963] Tert-butyl N- [ (E) -4-amino-4-oxo-but-2-enyl] -N- (4-cyanocyclohexyl) carbamate (94.66 mg, 307.95 μmol) and DMAc (5 mL) were added to NaH (35.93 mg, 898.19 μmol, 3.66e-1 μL, 60%purity) in Glove box at 0 ℃. After stirred for 0.5 h, (Z) - (12-ethylidene-10- (methoxymethyl) -9-methyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (150 mg, 256.62 μmol) in DMAc (5 mL) was added and the mixture was stirred at RT for 1 h. The mixture was quenched with ice water and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reverse phase column (C18 column) to give tert-butyl ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) ( (E) -4- ( (4- ( (Z) -12-ethylidene-10- (methoxymethyl) -9-methyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-en-1-yl) carbamate (100 mg, 50%yield) .

[0964] Mass calc C46H46N7F5O5 for 871.35 found: 872.38 (M+H) + ESI.

[0965] Step 8: (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (4- ( (Z) -12-ethylidene-10- (methoxymethyl) -9-methyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (Example 742)

[0966] TFA (0.6 mL) was added to a solution of tert-butyl ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) ( (E) -4- ( (4- ( (Z) -12-ethylidene-10- (methoxymethyl) -9-methyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) amino) -4-oxobut-2-en-1-yl) carbamate (85 mg, 97.49 μmol) in DCM (2.5 mL) . The mixture was stirred at RT for 2 h. The mixture was quenched with NaHCO3 aq., diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reverse phase column (C18 column) to give (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (4- ( (Z) -12-ethylidene-10- (methoxymethyl) -9-methyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (4.45 mg, 7%yield) .

[0967] Mass calc C41H38N7O3F5 for 771.30 found: 772.35 (M+H) + ESI.

[0968] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.99 (s, 1H) , 9.85-9.83 (m, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.55-7.53 (m, 2H) , 7.11-7.08 (m, 2H) , 7.02-7.00 (m, 1H) , 6.90-6.86 (m, 1H) , 6.36-6.32 (m, 1H) , 5.35-5.32 (m, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 4.30-4.29 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.91-3.90 (m, 1H) , 3.38-3.37 (m, 6H) , 2.67-2.66 (m, 1H) , 2.45-2.44 (m, 1H) , 2.04-1.99 (m, 2H) , 1.91-1.87 (m, 2H) , 1.52-1.49 (m, 2H) , 1.47-1.45 (m, 3H) , 1.12-1.09 (m, 2H) .

[0969] Step 9: (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (4- ( (Z) -12-ethylidene-10- (methoxymethyl) -9-methyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide and (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (4- ( (Z) -12-ethylidene-10- (methoxymethyl) -9-methyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide

[0970] (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (4- ( (Z) -12-ethylidene-10- (methoxymethyl) -9-methyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (70 mg) was separated by SFC to afford (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (4- ( (Z) -12-ethylidene-10- (methoxymethyl) -9-methyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (26 mg) and (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (4- ( (Z) -12-ethylidene-10- (methoxymethyl) -9-methyl-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (22 mg) .

[0971] Preparative separation method:

[0972] Instrument: WATERS 150 preparative SFC (SFC-26) ; Column: ChiralPak IH, 250×30mm I.D., 10μm; Mobile phase: A for CO2 and B for Methanol (0.1%NH3H2O)

[0973] Gradient: B 35%; Flow rate: 120 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 38 ℃; Wavelength: 220 nm; Cycle time: ～5 min

[0974] Example 742 P1:

[0975] Mass calc C41H38N7O3F5 771.30 found: 772.35 (M+H) + ESI.

[0976] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.00 (s, 1H) , 9.85-9.83 (m, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.55-7.53 (m, 2H) , 7.11-7.08 (m, 2H) , 7.02-7.00 (m, 1H) , 6.90-6.86 (m, 1H) , 6.36-6.32 (m, 1H) , 5.34-5.32 (m, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 4.30-4.29 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.91-3.90 (m, 1H) , 3.42-3.37 (m, 6H) , 2.68-2.67 (m, 1H) , 2.04-2.00 (m, 2H) , 1.92-1.88 (m, 2H) , 1.52-1.51 (m, 2H) , 1.47-1.45 (m, 3H) , 1.13-1.10 (m, 2H) .

[0977] Example 742 P2:

[0978] Mass calc C41H38N7O3F5 771.30 found: 772.57 (M+H) + ESI.

[0979] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.00 (s, 1H) , 9.85-9.83 (m, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.55-7.53 (m, 2H) , 7.11-7.08 (m, 2H) , 7.02-7.00 (m, 1H) , 6.91-6.86 (m, 1H) , 6.37-6.33 (m, 1H) , 5.34-5.33 (m, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 4.30-4.29 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.91-3.90 (m, 1H) , 3.42-3.37 (m, 6H) , 2.68-2.67 (m, 1H) , 2.04-2.00 (m, 2H) , 1.92-1.88 (m, 2H) , 1.53-1.51 (m, 2H) , 1.47-1.45 (m, 3H) , 1.13-1.10 (m, 2H) .

[0980] Synthesis of Example 905:

[0981] Step 1: 2-chloro-6-fluoro-4- (trifluoromethyl) aniline (905-1)

[0982] To a solution of 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) aniline (50 g, 279.15 mmol) in CH3CN (1000 mL) was added N-chlorosuccinimide (41.00 g, 307.07 mmol) and stirred at 75℃ overnight. The solution was concentrated under reduced pressure, the mixture was added water (1000 mL) and extracted with EtOAc (500 ml×3) , washed with NaHCO3 aqueous and brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with petroleum ether and EtOAc (10: 1) to give 2-chloro-6-fluoro-4- (trifluoromethyl) aniline (905-1) (59 g, 98%) as a yellow oil.

[0983] Step 2: 1-chloro-3-fluoro-2-nitro-5- (trifluoromethyl) benzene (905-2)

[0984] A mixture of sodium perborate tetrahydrate (212.49 g, 1.38 mol) in HOAc (1000 mL) at 50℃ was added 2-chloro-6-fluoro-4- (trifluoromethyl) aniline 905-1 (59 g, 276.27 mmol) and stirred at 50℃overnight. The solution was poured into water, extracted with petroleum ether, washed with water and NaHCO3 aqueous, the combined layers was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with petroleum ether and EtOAc (10: 1) to give 1-chloro-3-fluoro-2-nitro-5- (trifluoromethyl) benzene 905-2 (30 g, 45%) as a brown solid.

[0985] Step 3: 3-chloro-N-methyl-2-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline (905-3)

[0986] To a solution of 1-chloro-3-fluoro-2-nitro-5- (trifluoromethyl) benzene 905-2 (13.40 g, 55.02 mmol) in THF (70 mL) was added CH3NH2 (30%in CH3OH, 70 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The mixture was concentrated under reduced pressure to give crude product. The crude mixture was purified by silica gel column eluting with petroleum ether and EtOAc (10: 1) to give 3-chloro-N-methyl-2-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline 905-3 (12.81 g, 91%) as an orange solid.

[0987] Step 4: 4-bromo-3-chloro-N-methyl-2-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline (905-4)

[0988] To a solution of 3-chloro-N-methyl-2-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline 905-3 (27.8 g, 109.19 mmol) in HOAc (270 mL) was added N-Bromosuccinimide (21.38 g, 120.11 mmol) and stirred at 40℃ for 16 hr. The mixture was added water (1000 mL) and extracted with EtOAc (500 ml×3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with petroleum ether and EtOAc (10: 1) to give crude 4-bromo-3-chloro-N-methyl-2-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline 905-4 (23.0 g, 63%) as a red solid.

[0989] Step 5: 4-bromo-3-chloro-N1-methyl-5- (trifluoromethyl) benzene-1, 2-diamine (905-5)

[0990] To a solution of 4-bromo-3-chloro-N-methyl-2-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline 905-4 (10.5 g, 31.49 mmol) in CH3OH (40 mL) , THF (40 mL) and water (20 mL) were added iron powder (8.79 g, 157.43 mmol) and NH4Cl (4.21 g, 78.71 mmol) , the mixture was stirred at 60℃ for 2 hr. The mixture was filtered through a celite pad, the filtrate was washed with water and brine, then dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with petroleum ether, EtOAc and DCM (10: 1: 1) to give 4-bromo-3-chloro-N1-methyl-5- (trifluoromethyl) benzene-1, 2-diamine 905-5 (7.98 g, 84%) as a white solid.

[0991] Step 6: 5-bromo-4-chloro-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole

[0992] To a solution of 4-bromo-3-chloro-N1-methyl-5- (trifluoromethyl) benzene-1, 2-diamine 905-5 (25.8 g, 85.01 mmol) in trimethyl orthoacetate (130 mL) was added HOAc (5.10 g, 85.01 mmol) and HCl (12 M in water, 0.5 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 16 hr. The reaction was quenched with 5 M NaOH (aq. ) , and diluted with EtOAc, washed with water and brine, then dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with DCM and CH3OH (20: 1) to give 5-bromo-4-chloro-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole 905-6 (22.1 g, 79%) as a white solid.

[0993] LCMS-ESI (m / z) : [M+H] + calc’d for C10H8BrClF3N2, 326.94; found, 326.85.

[0994] Step 7: (8- (4-chloro-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (905-7)

[0995] A mixture of 5-bromo-4-chloro-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole 905-6 (5 g, 15.27 mmol) , (8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (9.19 g, 22.90 mmol) , RuPhos Pd G3 (2.56 g, 3.05 mmol) and Na2CO3 (3.24 g, 30.53 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) and water (2 mL) was stirred at 90℃ for 16 hr under N2. The mixture was filtered through a celite pad, the filtrate was washed with water and brine, then dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with petroleum ether and EtOAc (10: 1 to 1: 1) to give (8- (4-chloro-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone 905-7 (7 g, 70%, 80%purity) as a yellow solid.

[0996] LCMS-ESI (m / z) : [M+H] + calc’d for C25H15ClF6N3O, 522.07; found, 522.12.

[0997] Step 8: tert-butyl (2- (1, 2-dimethyl-5- (3- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-8-yl) -6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (905-8)

[0998] A mixture of (8- (4-chloro-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone 905-7 (2.76 g, 5.29 mmol) , tert-butyl (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) allyl) carbamate (3.00 g, 10.58 mmol) , Cs2CO3 (3.45 g, 10.58 mmol) and Ad2nBuP G3 (385.18 mg, 528.90 μmol) in toluene (75 mL) and water (15 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hr under N2. The mixture was filtered through a celite pad and extracted with EtOAc (100 mL×3) . The combined organic phase was washed with brine (100 mL) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude was purified by silica gel column chromatography with DCM and CH3OH (20: 1) to give tert-butyl (2- (1, 2-dimethyl-5- (3- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-8-yl) -6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate 905-8 (3.35 g, 98%) as a yellow solid.

[0999] LCMS-ESI (m / z) : [M+H] + calc’d for C33H29F6N4O3, 643.21; found, 642.94.

[1000] Step 9: tert-butyl (2- (5- (1-bromo-3- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-8-yl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (905-9)

[1001] A mixture of tert-butyl (2- (1, 2-dimethyl-5- (3- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-8-yl) -6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate 905-8 (3.35 g, 5.21 mmol) and N-Bromosuccinimide (1.02 g, 5.73 mmol) in DMF (50 mL) was stirred at room temperature for 2 hr. The mixture was added water (250 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×3) . The combined organic phase was washed with brine (100 mL) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude was purified by silica gel column chromatography with DCM and CH3OH (20: 1) to give tert-butyl (2- (5- (1-bromo-3- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-8-yl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate 905-9 (3.7 g, 98%) as a yellow solid.

[1002] LCMS-ESI (m / z) : [M+H] + calc’d for C33H28BrF6N4O3, 721.12; found, 721.13.

[1003] Step 10: tert-butyl (2- (5- (3- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -1-bromoindolizin-8-yl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (905-10)

[1004] To a solution of tert-butyl (2- (5- (1-bromo-3- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-8-yl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate 905-9 (3.7 g, 5.13 mmol) in 1, 4-dioxane (80 mL) was added NH3 (28%in water, 80 mL) , the mixture was stirred at 115℃ for 2 days. The mixture was extracted with DCM (100 mL×3) . The combined organic phase was washed with brine (50 mL) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude was purified by silica gel column chromatography with DCM and CH3OH (20: 1) to give tert-butyl (2- (5- (3- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -1-bromoindolizin-8-yl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate 905-10 (3 g, 81%) as a yellow solid.

[1005] LCMS-ESI (m / z) : [M+H] + calc’d for C33H30BrF5N5O3, 718.14; found, 718.18.

[1006] Step 11: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (8- (4- (3-aminoprop-1-en-2-yl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-bromoindolizin-3-yl) methanone

[1007] To a solution of tert-butyl (2- (5- (3- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -1-bromoindolizin-8-yl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate 905-10 (3 g, 4.18 mmol) in DCM (60 mL) was added HCl (4M in EtOAc, 15 mL) and stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was purified by silica gel column chromatography with DCM and CH3OH (20: 1) to give (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (8- (4- (3-aminoprop-1-en-2-yl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-bromoindolizin-3-yl) methanone 905-11 (2.05 g, 79%) as a yellow solid.

[1008] LCMS-ESI (m / z) : [M+H] + calc’d for C28H22BrF5N5O, 618.08; found, 618.10.

[1009] Step 12: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (9, 10-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (905-12)

[1010] To a solution of (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (8- (4- (3-aminoprop-1-en-2-yl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-bromoindolizin-3-yl) methanone 905-11 (2.05 g, 3.32 mmol) in DMF (30 mL) was added N, N-diethyl-2-hydroxybenzamide (384.36 mg, 1.99 mmol) and stirred at 40℃ for 2 hr. The mixture was added water (150 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×3) . The combined organic phase was washed with brine (100 mL) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude was purified by silica gel column chromatography with DCM and CH3OH (20: 1) to give (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (9, 10-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone 905-12 (1.25 g, 70%) as a yellow solid.

[1011] LCMS-ESI (m / z) : [M+H] + calc’d for C28H21F5N5O, 538.16; found, 538.17.

[1012] Step 13: tert-butyl 2- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -9, 10-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate (905-13)

[1013] To a solution of (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (9, 10-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone 905-12 (1.25 g, 2.33 mmol) in CH3OH (25 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (1.51 g, 6.98 mmol) and stirred at room temperature for 2 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was purified by silica gel column chromatography with DCM and CH3OH (20: 1) to give tert-butyl 2- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -9, 10-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate 905-13 (1.12 g, 81%) as a yellow solid.

[1014] The racemate was separated by SFC (ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10μm, CO2 / EtOH 70: 30, 30 ℃, flow rate: 120 mL / min) , and the second elution was the title Example 905-13 P2 (570 mg) . LCMS-ESI (m / z) : [M+H] + calc’d for C33H29F5N5O3, 638.21; found, 638.23.

[1015] Step 14: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (9, 10-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (905-14)

[1016] To a solution of tert-butyl 2- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -9, 10-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-14 (9H) -carboxylate 905-13 (570 mg, 893.98 μmol) in DCM (12 mL) was added HCl (4 M in EtOAc, 4 mL) and stirred at room temperature for 2 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was purified by silica gel column chromatography with DCM and CH3OH (20: 1) to give (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (9, 10-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone 905-14 (480 mg, 99%) as a yellow solid.

[1017] LCMS-ESI (m / z) : [M+H] + calc’d for C28H21F5N5O, 538.16; found, 538.15.

[1018] Step 15: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (9, 10, 14-trimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone (905-15)

[1019] To a solution of (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (9, 10-dimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone 905-14 (480 mg, 893.05 μmol) , CH3I (507.04 mg, 3.58 mmol) and Cs2CO3 (872.92 mg, 2.68 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at room temperature overnight. The mixture was added water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL×3) . The combined organic phase was washed with brine (50 mL) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude was purified by silica gel column chromatography with DCM and CH3OH (20: 1) to give (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (9, 10, 14-trimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone 905-15 (480 mg, 97%) as a yellow solid.

[1020] LCMS-ESI (m / z) : [M+H] + calc’d for C29H23F5N5O, 552.17; found, 552.25.

[1021] Step 16: (E) -4-chloro-N- (2, 6-difluoro-4- (9, 10, 14-trimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (905-16)

[1022] To a solution of (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (9, 10, 14-trimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizin-2-yl) methanone 905-15 (480 mg, 870.34 μmol) , (E) -4-chlorobut-2-enoic acid (241.28 mg, 2.00 mmol) in pyridine (10 mL) was added POCl3 (667.25 mg, 4.35 mmol) and stirred at 0℃for 10 min. The reaction mixture was quenched by the addition of saturated aqueous NaHCO3 and extracted with DCM / CH3OH (15 / 1, 30 mL×3) . The combined organic layers were dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude was purified by silica gel column chromatography with DCM and CH3OH (20: 1) to give (E) -4-chloro-N- (2, 6-difluoro-4- (9, 10, 14-trimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide 905-16 (480 mg, 84%) as a yellow solid.

[1023] LCMS-ESI (m / z) : [M+H] + calc’d for C33H26ClF5N5O2, 654.16; found, 654.13.

[1024] Step 17: (E) -4- ( (3-cyclopropyloxetan-3-yl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (9, 10, 14-trimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (Example 905)

[1025] To a solution of (E) -4-chloro-N- (2, 6-difluoro-4- (9, 10, 14-trimethyl-12-methylene-7- (trifluoromethyl) -9, 12, 13, 14-tetrahydroimidazo [4”, 5”: 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] azocino [4, 3, 2-hi] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide 905-16 (200 mg, 305.80 μmol) , 3-cyclopropyloxetan-3-amine (79.59 mg, 703.33 μmol) , KI (152.29 mg, 917.39 μmol) and K3PO4 (324.55 mg, 1.53 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at 50℃ for 4 hr. The mixture was purified by preparative HPLC (YMC-Triart Prep C18-S, 10 μm, 30 mm*70 cm, eluent A: 0.1%TFA in H2O, eluent B: MeCN, gradient: 10 to 30%B in 2 min, 30 to 98%B in 25 min, 25 ℃, flow rate: 30 mL / min) to afford Example 905 (115 mg, 51%) as a yellow solid.

[1026] LCMS-ESI (m / z) : [M+H] + calc’d for C39H36F5N6O3, 731.27; found, 731.28.

[1027] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 10.00 -9.98 (m, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.54 -7.53 (m, 2H) , 7.26 (s, 1H) , 7.14 -7.11 (m, 2H) , 7.05 -6.98 (m, 1H) , 6.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 5.44 (s, 1H) , 5.10 (s, 1H) , 4.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.10 -4.09 (m, 5H) , 3.80 -3.77 (m, 1H) , 3.43 -3.40 (m, 1H) , 2.90 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 1.30 -1.25 1H) , 0.96 -0.92 (m, 2H) , 0.82 -0.77 (m, 2H) .

[1028] Synthesis of Example 918:

[1029] Step 1: 3, 5-difluoro-4-nitrophenol (918-1)

[1030] To a solution of compound A (20 g, 153.74 mmol) in DCM (400 mL) was added HNO3 (9.69 g, 153.74 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h.

[1031] Then the mixture was diluted with ice water (500 mL) and extracted with EtOAc (200 mL×3) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0-10%EtOAc / Pet. ether gradient) to give 918-1 (8 g, 45.69 mmol, 29.7%yield) . 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H) , 6.51-6.56 (m, 2H) .

[1032] Step 2: 5- (difluoromethoxy) -1, 3-difluoro-2-nitrobenzene (918-2)

[1033] To a solution of 918-1 (28 g, 159.92 mmol) in DMF (400 mL) was added potassium carbonate (88.41 g, 639.67 mmol) and methyl 2-chloro-2, 2-difluoroacetate (69.32 g, 479.75 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 12 h. Then the mixture was cooled to rt, diluted with water (500 mL) and extracted with EtOAc (300 mL×3) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (Silica Flash Column, Eluent of 0-10%EtOAc / Pet. ether gradient) to give 918-2 (12 g, 53.31 mmol, 33.3%yield) .

[1034] Step 3: 5- (difluoromethoxy) -3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (918-3)

[1035] To a solution of 918-2 (12 g, 53.31 mmol) in EtOH (120 mL) was added methylamine (8.28 g, 79.97 mmol, 30%purity ) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. Then the mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (300 mL×3) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (Silica Flash Column, Eluent of 0-30%EtOAc / Pet. ether gradient) to give 918-3 (7.5 g, 31.76 mmol, 59.6%yield) . LCMS: m / z 237.13 [M+H] +.

[1036] Step 4: 4-bromo-5- (difluoromethoxy) -3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (918-4)

[1037] To a solution of 918-3 (2.6 g, 11.01 mmol) in DMF (40 mL) was added NBS (2.06 g, 11.56 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 h. Then the mixture was diluted with water (100 mL) , extracted with EtOAc (100 mL×3) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (Silica Flash Column, Eluent of 0-30%EtOAc / Pet. ether gradient) to give 918-4 (3.2 g, 10.16 mmol, 92.3%yield) . LCMS: m / z 315.03 [M+H] +.

[1038] Step 5: N- (4-bromo-5- (difluoromethoxy) -3-fluoro-2-nitrophenyl) -N-methylacetamide (918-5)

[1039] To a solution of 918-4 (7.9 g, 25.08 mmol) in toluene (100 mL) was added acetyl chloride (125.38 mL, 1 M, 125.38 mmol) , the mixture was stirred at 100℃ for 5h. The mixture was diluted with water (200 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×3) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (Silica Flash Column, Eluent of 0-20%EtOAc / Pet. ether gradient) to give 918-5 (8 g, 22.40 mmol, 89.3%yield) . LCMS: m / z 357.12 [M+H] +

[1040] Step 6: N- (3-amino-4-bromo-5- (difluoromethoxy) -2-nitrophenyl) -N-methylacetamide (918-6)

[1041] To a solution of 918-5 (3 g, 8.40 mmol) in DMF (30 mL) was added with NH3 (3.60 mL, 7 M in EtOH, 25.20 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 2 h. Then the mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×3) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (Silica Flash Column, Eluent of 0-30%EtOAc / Pet. ether gradient) to give 918-6 (2.2 g, 6.21 mmol, 74.0%yield) . LCMS: m / z 354.05 [M+H] +

[1042] Step 7: 5-bromo-6- (difluoromethoxy) -1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-4-amine (918-7)

[1043] To a solution of 918-6 (2.97 g, 8.39 mmol) in DMF (30 mL) was added with hypodiboric acid (3.76 g, 41.94 mmol) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 15min. Then 4, 4'-Bipyridine (392.99 mg, 2.52 mmol) was added. The mixture was stirred at rt overnight. The mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×3) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (Silica Flash Column, Eluent of 0-30%EtOAc / Pet. ether gradient) to give 918-7 (2 g, 6.53 mmol, 77.90%yield) . LCMS: m / z 306.11 [M+H] +

[1044] Step 8: (8- (4-amino-6- (difluoromethoxy) -1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (918-8)

[1045] To a solution of 918-7 (6.6 g, 21.56 mmol) in H2O (24 mL) and THF (120 mL) was added with (8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (375-BII) (10.38 g, 25.87 mmol) , SPhos Pd G3 (1.68 g, 2.16 mmol) and K3PO4 (7.31 g, 34.50 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 70 ℃ overnight. Then the mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×3) . The organic phase was dried over Na2SO4 filtered and concentrated. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (Silica Flash Column, Eluent of 0-20%EtOAc / Pet. ether gradient) to give 918-8 (9.6 g, 19.18 mmol, 89.0%yield) . LCMS: m / z 501.21 [M+H] +

[1046] Step 9: (8- (4-bromo-6- (difluoromethoxy) -1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-3-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (918-9)

[1047] To a solution of 918-8 (9 g, 16.19 mmol) in DMF (100 mL) was added CuBr2 (1.81 g, 8.09 mmol) and t-BuONO (2.50 g, 24.28 mmol) at 0 ℃, the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with EtOAc (500 mL) and washed with brine (200 mL×3) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH = 100: 1 to 50: 1) to afford 918-9 (4.6 g, 8.15 mmol, 50.4%yield) as a yellow solid. LCMS: m / z 564.31 [M+H] +.

[1048] Step 10: tert-butyl (2- (6- (difluoromethoxy) -1, 2-dimethyl-5- (3- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-8-yl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (918-10)

[1049] To a solution of 918-9 (7.3 g, 10.35 mmol) and tert-butyl (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) allyl) carbamate (5.86 g, 20.70 mmol) in 1'4-Dioxane (120 mL) and H2O (24 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (757.55 mg, 1.03 mmol) and Na2CO3 (2.19 g, 20.70 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. Then the reaction was treated with water (200 mL) and extracted with DCM (200 mL) . The organic layer was concentrated under reduced pressure to afford 918-10 (7.9 g, 9.87 mmol, 95.3%yield) as a yellow solid. LCMS: m / z 641.16 [M+H] +.

[1050] Step 11: tert-butyl (2- (5- (1-bromo-3- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-8-yl) -6- (difluoromethoxy) -1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (918-11)

[1051] To a solution of 918-10 (7.8 g, 9.74 mmol) in DMF (80 mL) was added NBS (1.91 g, 10.71 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction was diluted with EtOAc (300 mL) and washed with brine (100 mL×3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford 918-11 (6.6 g, 9.17 mmol, 94.2%yield) as a brown solid. LCMS: m / z 719.20 [M+H] +.

[1052] Step 12: tert-butyl (2- (5- (3- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -1-bromoindolizin-8-yl) -6- (difluoromethoxy) -1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (918-12)

[1053] To a solution of 918-11 (6.6 g, 9.17 mmol) in 1'4-Dioxane (120 mL) was added ...

Claims

A compound of formula (X) or (X-a) :or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,A1, A2 and A4 are each independently selected from the group consisting of C, CH, N, NH, S and O, preferably A1, A4 are independently selected from N and NH, A2 is CH;A3 is selected from the group consisting of C, CH, N, NH, S, O and bond, preferably bond;B1 is selected from the group consisting of C, CH and N;B2 is selected from the group consisting of C, CH, N and bond;B3 is selected from the group consisting of CH, N;E1 and E2 are each independently selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, S, O, C1-3 alkoxy, -N (CH3) C1-3 alkylene, -NH-C1-3 alkylene-, -C1-3 alkylene-NH-;D1 is selected from the group consisting of C, CRd1, N, S and O;D2 is selected from the group consisting of CRd1, C (Rd1) 2, N, NRd1 and absent, when D2 is absent, the bonds to which D2 is attached are absent too;D3 is selected from the group consisting of C, CRd1, N;X1 is selected from the group consisting of C, CRd1, N;X2 is selected from the group consisting of CRd1, C (Rd1) 2, N, NRd1, bond and absent;X3 is selected from the group consisting of CRd1, C (Rd1) 2, N, NRd1, bond and absent;X4 is selected from the group consisting of CRd1, C (Rd1) 2, N, NRd1, bond and absent;each Rd1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, methylene (=CH2) , oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkyl, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkylheteroaryl;when X1, X2 or X3 is absent, the bonds to which they are attached are absent too;eachis independently a double or single bond as necessary to satisfy the valence requirement, provided that two adjacent bonds are not double bond at the same time;each R1 is independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halo-alkylthio, SF5, (ii) -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halo-alkylthio, -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, methylene (=CH2) , oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkyl, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkylheteroaryl;each R2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , hydroxyl, cyanoalkyl, deuterated alkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkenyl, deuterated alkynyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, deuterated alkoxy, deuterated alkylthio, deuterated haloalkyl, deuterated hydroxyalkyl, methylene (=CH2) , -NR2aR2b, SF5, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the hydroxyl, cyanoalkyl, deuterated alkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkenyl, deuterated alkynyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, deuterated alkoxy, deuterated alkylthio, deuterated haloalkyl, deuterated hydroxyalkyl, methylene (=CH2) , -NR2aR2b, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, methylene (=CH2) , oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkylheteroaryl, SF5;or two of R2 together with two adjacent atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, are optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R2c;R2a, R2b and R2c are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, methylene (=CH2) , oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkylheteroaryl, SF5;ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, methylene (=CH2) , oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkylheteroaryl, SF5, wherein the cycloalkyl and the heterocyclyl are saturated or partially unsaturated;L2 is selected from the group consisting of bond, *C (O) , *CR3aR3b, *C=R3d, *C=NR3e, *O, *S, NR3f;R3a, R3b, R3e and R3f are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkylheteroaryl, SF5;or R3a and R3b together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkylheteroaryl, SF5;R3d is selected from the group consisting of C1-C3 alkylene;L4 is selected from the group consisting of *C (O) , *CH2;J is selected from *CH2, *CH, *C (O) ;L5 is selected from the group consisting of *CH2, *C (O) ;*represents the attachment point to the parental structure;R4 is hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino;R5 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, SF5; (ii) cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, O-cycloalkyl, S-cycloalkyl, wherein the alkyl, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R5b selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, -C0-6alkylene-S (O) 2H, -C0-6alkylene-S (O) 2-alkyl, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, SF5, alkylheteroaryl, wherein the cycloalkyl and the heterocyclyl are saturated or partially unsaturated, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl in R5b are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and -SH, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, SF5, alkylheteroaryl;or, R4 and R5 together with the atom (s) to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl wherein the cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3.4, or 5 R28;R28 is selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, -NH-C (O) -C0-6alkyl, HC (O) -, alkyl-C (O) -, alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, SF5, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyloxy, aryl, heteroaryl, methylene (=CH2) , oxo (=O) , -C0-6alkylene-S (O) 2H, -C0-6alkylene-S (O) 2-alkyl, wherein the alkyl, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, amino, HC (O) -, alkyl-C (O) -, alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyloxy, aryl, heteroaryl, methylene (=CH2) , -C0-6alkylene-S (O) 2H, -C0-6alkylene-S (O) 2-alkyl, are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R29;each R29 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, deuterated alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, deuterated alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, cyano, oxo (=O) , -NH-C (O) -C0-6alkyl, C0-6alkyl-C (O) -, -C0-6alkylene-S (O) 2H, -C0-6alkylene-S (O) 2-alkyl, SF5, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and hydroxyalkyl; preferably, selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl;x is 0, 1, 2, 3 or 4;y is 0, 1, 2, 3 or 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;t is 0, 1, 2.The compound of anyone of claims 1, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,each R1 is independently selected from (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 halo-alkylthio; (ii) -O-C3-C8 cylcoalkyl, -S-C3-C8 cylcoalkyl, C3-C8 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 cyanoalkyl, C1-C6 alkyl;preferably, each R1 is independently selected from (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, C1-C3 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C2-C4 alkoxyalkyl, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 haloalkoxy, C1-C3 halo-alkylthio; (ii) -O-C3-C6 cylcoalkyl, -S-C3-C6 cylcoalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 cyanoalkyl, C1-C3 alkyl;x is 0, 1, 2 or 3.The compound of anyone of claims 1-2, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,ispreferablyR12 and R14 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 cyanoalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;R13 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, . cyano, hydroxyl, C1-C6 cyanoalkyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 halo-alkylthio, C1-C6 haloalkoxy, SF5, (ii) -O-C3-C8 cylcoalkyl, -S-C3-C8 cylcoalkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl;preferably, R12 and R14 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C2-C4 cyanoalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C2-C4 alkoxyalkyl, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl; more preferably, R12 is CH3OCH2-or CH3; more preferably, R14 is CH3;preferably, R13 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 halo-alkylthio, C1-C3 haloalkoxy, (ii) -O-C3-C6 cylcoalkyl, -S-C3-C6 cylcoalkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl; more preferably R13 is preferably cyclopropyl or CF3 or SF5.The compound of anyone of claims 1-3, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein, is selected from the group consisting ofThe compound of anyone of claims 1-4, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,is selected from the group consisting ofwherein,R21, R22 and R23 are each independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 cyanoalkyl, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, deuterated C2-C6 alkenyl, deuterated C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, deuterated C1-C6 alkoxy, deuterated C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, deuterated C1-C6 hydroxyalkyl, -NR2aR2b, SF5, (ii) 3-8 membered cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl containing one or two heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 haloalkyl. C1-C6 hydroxyalkyl;or, R22 and R23 together with the atom to which they are attached form a 3-8 membered cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing one or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S;R2a and R2b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogen, cyano, amino, 3-6 membered cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, 5-8 membered heteroaryl.The compound of anyone of claims 1-5, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,is selected from the group consisting ofwherein,R21, R22, R23, R24, R25, R26 and R27 are each independently selected from the group consisting of (i) absent, hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 cyanoalkyl, C1-C3 alkyl, deuterated C1-C3 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, -NR2aR2b, SF5, (ii) methylene (=CH2) , C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl, SF5;or, R21 and R22 together with the atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing one or two heteroatoms selected from N, O and S; optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl, SF5;or, R22 and R23 together with the atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing one or two heteroatoms selected from N, O and S; optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl, SF5;or, R23 and R24 together with the atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing one or two heteroatoms selected from N, O and S; optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl, SF5;or, R25 and R26 together with the atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl, 5-8 membered heteroaryl containing one or two heteroatoms selected from N, O and S; optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl, SF5;R2a, R2b are each independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, cyano, amino, SF5, (ii) C3-C8 cycloalkyl, C3-C6 heterocyclyl containing on or two heteroatoms selected from N, O and S, C6-C8 aryl. C5-C8 heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl, SF5; preferably, ismore preferably, R21 is CD3.The compound of anyone of claims 1-6, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,R21, R22 and R23 are each independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 cyanoalkyl, C1-C3 alkyl, -NR2aR2b, (ii) optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl; or, R22 and R23 together with the atom to which they are attached formoptionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl;R2a and R2b are each independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, cyano, amino, (ii) optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 haloalkyl. C1-C3 hydroxyalkyl.The compound of anyone of claims 1-7, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,is selected from the group consisting ofwherein,D1 is selected from the group consisting of C, CRd1, N, S and O;D2 is selected from the group consisting of CH, CH2, N;D3 is selected from the group consisting of C, CH, CH2, N and NH;Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogen, cyano, amino;X1 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH;X2 is selected from the group consisting of CH, CH2, CH3, N, NH, NH2;X3 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH;X4 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, NH2.The compound of anyone of claims 1-8, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,is selected from the group consisting ofThe compound of anyone of claims 1-9, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,ring A is selected from the group consisting of phenyl, C3-C8 cycloalkyl or 5-8 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O, 5-8 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkylamino, C1-C3 alkylcyano and C1-C3 hydroxyalkyl, SF5, wherein, the cycloalkyl and the heterocyclyl are saturated or partially unsaturated.The compound of anyone of claims 1-10, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,ring A is selected from the group consisting ofoptionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkylamino, C1-C3 alkylcyano and C1-C3 hydroxyalkyl, SF5.The compound of anyone of claims 1-11, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,ring A is selected from the group consisting ofThe compound of anyone of claims 1-12, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,L2 is selected from the group consisting of bond, *C=O, *CF2, *C-OH, *C (F) CH3, *C (OH) CH3, *C=CH2, *C=NH, *C=N-OH, *C-O-CH3, *O, *S, *NCH3;L4 is selected from the group consisting of *C (O) , *CH2;J is selected from *CH2, *CH, *C (O) ;L5 is selected from the group consisting of *CH2, *C (O) .The compound of anyone of claims 1-13, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,R4 is selected from the group hydrogen, deuterium, halogen, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, and C1-C3 hydroxyalkyl;R5 is selected from the group consisting of branched or linear C1-C3 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S, 5-8 membered heteroaryl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N or O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group of deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 cyanoalkyl, C1-C3 aminoalkyl, wherein, the cycloalkyl or the heterocyclyl is saturated or partially unsaturated;or, R4 and R5 together with the atom to which they are attached form 5-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 of heteroatoms selected from N, O or S;m is 0, 1, 2.The compound of anyone of claims 1-14, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylthio, C1-C3 haloalkyl, and C1-C3 hydroxyalkyl;R5 is selected from the group consisting of -C (CH3) 2, or, R4 and R5 together with the atom to which they are attached formThe compound of anyone of claims 1-15, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, having a structure selected from formula (XIV) ,wherein,R17, R18 and R19 are independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, deuterated C2-C6 alkenyl, deuterated C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, deuterated C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5; (ii) -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, SF5;E1 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, S and O;E2 is selected from the group consisting of N, NH, S and O;R20 and R20a are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl and SF5; preferabley, R20 is CD3;R21 and R22 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5;R23 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, cyano, SF5, or selected from one of the following groups which can be unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R23s: amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl, -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; R23s is selected from deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl, SF5, -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl;preferably, R17 is CH3OCH2-;preferably, R18 is CH3;preferably, R19 is cyclopropyl;preferably, R20 is CD3;preferably, R21 and R22 are F;t is 0, 1, 2.The compound of anyone of claims 16, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,C1-C6 deuterated alkyl are selected from -CD3, -CHD2, -CH2D, -CD2CH3, -CH2CD3.A compound of formula (XVI) - (XXVIII) or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof,wherein,A1, A2 and A4 are each independently selected from the group consisting of C, CH, N, NH, S and O, preferably A1, A4 are independently selected from N and NH, A2 is CH;A3 is selected from the group consisting of C, CH, N, NH, S, O and bond, preferably bond;B1 is selected from the group consisting of C, CH and N;B2 is selected from the group consisting of C, CH, N and bond;B3 is selected from the group consisting of CH, N, S and O;E1, E2, E4 are each independently selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, S, O;E3 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, S, O and bond;D1 is selected from the group consisting of C, CRd1, N, S and O;D2 is selected from the group consisting of CH, CH2, N and absent, when D2 is absent, the bonds to which D2 is attached are absent too;D3 is selected from the group consisting of C, CH, CH2, N and NH;Rd1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkoxy, halogen, cyano, amino,X1 is selected from the group consisting of C, CH, CH2, N, NH;X2 is selected from the group consisting of CH, CH2, CH3, N, NH, NH2, bond;X3 is selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, bond;X4 is selected from the group consisting of CH, CH2, CH3, N, NH, NH2, bond;eachindependently represents a double or single bond as necessary to satisfy the valence requirement, provided that two adjacent bonds are not double bond at the same time;represents a double or single bond;each R25, R30, R31, R33 is independently selected from the group consisting of (i) absent, hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halo-alkylthio, SF5; (ii) -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, wherein amino, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halo-alkylthio, -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl;preferably, each R25, R30, R31, R33 is independently selected from the group consisting of (i) absent, hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkylthio, C2-6 alkoxyalkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 haloalkoxy, C1-6 halo-alkylthio, SF5; (ii) -O-C3-C6cylcoalkyl, -S-C3-C6 cylcoalkyl, C3-C8 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, wherein amino, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halo-alkylthio, -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl;each R26 is independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, methylene (=CH2) , alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, -NR2aR2b, SF5, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, methylene (=CH2) , oxo (=O) , alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, -NR2aR2b, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R26a, wherein R26a is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, oxo (=O) , SF5; preferably, R26 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl;preferably, each R26 is independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-6 cyanoalkyl, C1-6 alkyl, methylene (=CH2) , C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 alkoxyalkyl, C2-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkylthio, C2-6 haloalkyl, C2-6 hydroxyalkyl, -NR2aR2b, SF5, C3-8 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, C1-9 heteroaryl, wherein hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, methylene (=CH2) , alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, -NR2aR2b, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R26a;or two of R26 together with two adjacent atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl; preferably, C3-8 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, C6-12 aryl, C1-9 heteroaryl;R2a and R2b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkoxy, halogen, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl; preferably, selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, halogen, cyano, amino, C3-8 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, C6-12aryl, C1-9 heteroaryl;ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R27;R27 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkoxy, deuterated alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, oxo (=O) , cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the cycloalkyl and the heterocyclyl are saturated or partially unsaturated; wherein the alkyl, deuterated alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, alkoxy, deuterated alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl in R27 areoptionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R27a, wherein R27a is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, oxo(=O) , SF5; preferably, R27 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl;L2 is selected from the group consisting of bond, *C (O) , *CR3aR3b, *C=R3d, *C=NR3e, *O, *S, NR3f;R3a and R3b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, cyano, amino, C3-C6 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms selected from N, O and S, aryl, heteroaryl;or R3a and R3b together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl, cyano, amino; R3d is selected from the group consisting of C1-C3 alkyl;R3e is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl, cyano, amino;R3f is selected from the group consisting of C1-C3 alkyl;L4 is selected from the group consisting of C (O) , CH2;J is selected from CH2, CH, C (O) ;L5 is selected from the group consisting of CH2, C (O) ;*represents the attachment point to the parental structure;R4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, SF5;R5a is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, SF5; (ii) cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-heterocyclyl, wherein the alkyl, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R28; or R4 and R5a together with the atom to which they are attached form a 3-12 membered heterocyclyl containing 1, 2, 3, 4 or 5 of heteroatoms selected from N, O or S, or 3-6 membered cycloalkyl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3.4, or 5 R28;R28 is selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, -C0-6alkylene-S (O) 2H, -C0-6alkylene-S (O) 2-alkyl, amino, -NH-C (O) -C0-6alkyl, HC (O) -, alkyl-C (O) -, alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, SF5, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyloxy, aryl, heteroaryl, methylene (=CH2) , oxo (=O) , wherein the alkyl, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, amino, HC (O) -, alkyl-C (O) -, alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyloxy, aryl, heteroaryl, methylene (=CH2) are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R29;each R24, R29 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, deuterated alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, deuterated alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, cyano, -NH-C (O) -C0-6alkyl, HC (O) -, -S (O) 2H, -S (O) 2-alkyl, oxo (=O) , SF5, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and hydroxyalkyl; preferably, selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C1-C6 alkoxyalkyl, C1-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl;m, n1, n2, n3, n4 are each independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4;n5 is each independently selected from 0, 1, 2 or 3.The compound of anyone of claim 18, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein, eachis independently selected from the group consisting ofrepresents the end of E2.The compound of anyone of claim 18 to 19, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein, each R25 is independently selected from the the group consisting of methyl, -SCH3, -F, -CF3, -CH2OCH3, SF5.The compound of anyone of claim 18 to 20, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein, each R26 is independently selected from the group consisting of hydrogen, -CH3, and absent.The compound of anyone of claim 18 to 21, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein, R4 is selected from the group consisting of hydrogen, -CH3.The compound of anyone of claim 18 to 22, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein, R5a is selected from the group consisting ofor R4 and R5a together with the atom (s) to which they are attached form a 3-12 membered heterocyclyl, the heterocyclyl is selected from the group consisting ofpreferablyeach R281, R282 is independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, HC (O) -, alkyl-C (O) -, alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, SF5, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyloxy, aryl, heteroaryl, methylene (=CH2) , wherein the alkyl, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, amino, HC (O) -, alkyl-C (O) -, alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyloxy, aryl, heteroaryl, methylene (=CH2) are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R29;preferably R5a isor R4 and R5a together with the atom to which they are attached formThe compound of anyone of claim 18 to 23, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein, each R28 is independently selected from the group consisting of–CH3, –COCH3, –OCH3, –CN, -CH2OCH3, R32 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, deuterated alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, deuterated alkoxy, alkoxyalkyl, deuterated alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, cyano, SF5, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and hydroxyalkyl; preferably, selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, C2-C6 alkoxyalkyl, C2-C6 deuterated alkoxyalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, cyano, and C1-C6 hydroxyalkyl.The compound of anyone of claim 18 to 24, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein, each R24, R27, R29 are each independently selected from the group consisting ofThe compound of anyone of claim 18 to 25, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,isisisisThe compound of anyone of claim 18 to 26, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,are independentlypreferablyispreferablyor, ispreferablyeach R251, R252, R253, R254, R255, R256 are independently selected from the group consisting of (i) absent, hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halo-alkylthio, SF5, (ii) -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl;preferably, each R251, R252, R253, R254, R255, R256 is independently selected from the group consisting of (i) absent, hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkylthio, C2-6 alkoxyalkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 haloalkoxy, C1-6 halo-alkylthio, (ii) -O-C3-C6cylcoalkyl, -S-C3-C6 cylcoalkyl, C3-C8 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl.The compound of anyone of claim 18 to 27, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,are independentlypreferablyThe compound of anyone of claim 18 to 28, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,ring A ispreferablymore preferably*represents the position linking to N.A compound, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein the compound is:A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound of claims 1 to 30, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt solvate, or prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.A method for treating disease mediated by KRAS mutation, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of any one of claims 1 to 30, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt solvate, or prodrug thereof, or the pharmaceutical composition of claim 31.The method of claim 32, wherein the KRAS mutation contain KRAS G12C, KRAS G12V or KRAS G13D mutation.A method for treating cancer comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of any one of claims 1 to 30, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt solvate, or prodrug thereof, or the pharmaceutical composition of claim 31.The method of claim 32 to 34, wherein the cancer is selected from the group consisting of Cardiac: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma) , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma; Lung: bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; Gastrointestinal: esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Kaposi's sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; Genitourinary tract: kidney (adenocarcinoma, Wilm's tumor (nephroblastoma) , lymphoma, leukemia) , bladder and urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; Liver: hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma; Biliary tract: gall bladder carcinoma, ampullary carcinoma, cholangiocarcinoma; Bone: osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; Nervous system: skull (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma (pinealoma) , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; Gynecological: uterus (endometrial 'carcinoma (serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma) , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) ; Hematologic: blood (myeloid leukemia (acute and chronic) , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma (malignant lymphoma) ; Skin: malignant melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, keloids, psoriasis; and Adrenal glands: neuroblastoma.A method for preparing a compound of formula (X) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, deuterated derivative or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, comprising:A1, A2 and A4 are each independently selected from the group consisting of C, CH, N, NH, S and O;A3 is selected from the group consisting of C, CH, N, NH, S, O and bond;B1 is selected from the group consisting of C, CH and N;B2 is selected from the group consisting of C, CH, N and bond;B3 is selected from the group consisting of C, CH, N, S and O;E1 and E2 are each independently selected from the group consisting of CH, CH2, N, NH, S, O, C1-3 alkoxy, -*N (CH3) C1-3 alkylene-#, -*NH-C1-3 alkylene-#, wherein *can either towards the D1 side or towards the B1 side, correspondingly, the #can either towards the B1 side or the D1 side;D1 is selected from the group consisting of C, CRd1, N, S and O;D2 is selected from the group consisting of C, CRd1, CH2, N and absent, when D2 is absent, the bonds to which D2 is attached are absent too;D3 is selected from the group consisting of C, CRd1, CH2, N and NH;each Rd1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkoxy, halogen, cyano, amino,X1 is selected from the group consisting of C, CRd1, CH2, N, NH;X2 is selected from the group consisting of C, CRd1, CH2, CH3, N, NH, NH2, bond and absent;X3 is selected from the group consisting of C, CRd1, CH2, N, NH, bond and absent;X4 is selected from the group consisting of C, CRd1, CH2, CH3, N, NH, NH2, bond and absent;when X1, X2 or X3 is absent, the bonds to which they are attached are absent too;represents a double or single bond as necessary to satisfy the valence requirement;R1 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halo-alkylthio, (ii) -O-cylcoalkyl, -S-cylcoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, wherein cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, alkyl;R2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, cyanoalkyl, deuterated alkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, -NR2aR2b, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, halogen,or two of R2 together with two adjacent atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl;R2a and R2b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, alkoxy, halogen, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl;ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the cycloalkyl and the heterocyclyl are saturated or partially unsaturated;L2 is selected from the group consisting of bond, *C (O) , *CR3aR3b, *C=R3d, *C=NR3e, *O, *S, NR3f;R3a and R3b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, cyano, amino, C3-C6 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, aryl, heteroaryl;or R3a and R3b together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl, cyano, amino;R3d is selected from the group consisting of C1-C3 alkyl;R3e is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, halogen, hydroxyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl, cyano, amino;R3f is selected from the group consisting of C1-C3 alkyl;L4 is selected from the group consisting of *C (O) , *CH2;J is selected from *CH2, *CH, *C (O) ;L5 is selected from the group consisting of *CH2, *C (O) ;*represents the attachment point to the parental structure;R4 is hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino;R5 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl; (ii) cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, cyano, amino, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the cycloalkyl and the heterocyclyl are saturated or partially unsaturated;R34 is a leaving group, preferably, halogen;x is 0, 1, 2, 3 or 4;y is 0, 1, 2, 3 or 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;t is 0, 1, 2.

Images