Polymorphic smarca inhibitors and uses thereof

Abstract

The present invention provides freebase and salt forms useful for treating various SMARCA2-mediated disorders, such as cancer, by the administration of small molecule therapeutics that act as inhibitors of SMARCA2. Pharmaceutical compositions comprising the freebase and salt forms, as well as methods of their use and preparation, are also described.

Description

POLYMORPHIC SMARCA INHIBITORS AND USES THEREOFFIELD OF THE INVENTION

[0001] The disclosure is directed to SMARCA2 inhibitors and methods of their use.BACKGROUND

[0002] The human SWItch / Sucrose Non-Fermentable (SWI / SNF) complexes are ATP-dependent chromatin remodelers. These large complexes play important roles in essential cellular processes, such as transcription, DNA repair and replication by regulating DNA accessibility.

[0003] Mutations in the genes encoding up to 20 canonical SWI / SNF subunits are observed in nearly 20%of all human cancers with the highest frequency of mutations observed in rhabdoid tumors, female cancers (including ovarian, uterine, cervical and endometrial) , lung adenocarcinoma, gastric adenocarcinoma, melanoma, esophageal, and renal clear cell carcinoma.

[0004] SMARCA2 (BRM) and SMARCA4 (BRG1) are the subunits containing catalytic ATPase domains and they are essential for the function of SWI / SNF in perturbation of histone-DNA contacts, thereby providing access points to transcription factors and cognate DNA elements that facilitate gene activation and repression.

[0005] SMARCA2 and SMARCA4 shares a high degree of homology (up to 75%) . SMARCA4 is frequently mutated in primary tumors (i.e., deleted or inactivated) , particularly in lung cancer (12%) , melanoma, liver cancer and pancreatic cancer. SMARCA2 is one of the top essential genes in SMARCA4-mutant (deleted) cancer cell line. This is because SMARCA4 deleted cancer cells exclusively rely on SMARCA2 ATPase activity for their chromatin remodeling activity for cellular functions such as cell proliferation, survival and growth. Thus, targeting SMARCA2 may be promising therapeutic approach in SMARCA4-related or deficient cancers (genetic synthetic lethality) .

[0006] Previous studies have demonstrated the strong synthetic lethality using gene expression manipulation such as RNAi; downregulating SMARCA2 gene expression in SMARCA4 mutated cancer cells results in suppression of cancer cell proliferation. However, SMARCA2 / 4 bromodomain inhibitors (e.g., PFI-3) exhibit none to minor effects on cell proliferation inhibition [Vangamudi et al. Cancer Res 2015] . This phenotypic discrepancy between gene expression downregulation and small molecule-based approach lead us to investigating protein degradation bispecific molecules in SMARCA4 deficient cancers.

[0007] SMARCA2 is also reported to play roles in multiple myeloma expressing t (4; 14) chromosomal translocation [Chooi et al. Cancer Res abstract 2018] . SMARCA2 interacts with NSD2 and regulates gene expression such as PRL3 and CCND1. SMARCA2 gene expression downregulation with shRNA reduces cell cycle S phase and suppresses cell proliferation of t (4; 14) MM cells.

[0008] Therapeutic compounds that inhibit SMARCA2 and / or SMARCA4 are needed.SUMMARY OF THE INVENTION

[0009] It has now been found that compounds of the present invention, and compositions thereof, are useful for treating, preventing, and / or reducing a risk of a disease, disorder, or condition in a SMARCA2-mediated disorder. Such compounds are represented by the chemical structure below, denoted as compound A:

[0010] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0011] Compounds of the present invention, and pharmaceutically acceptable compositions thereof, are useful for treating a variety of diseases, disorders or conditions, associated with SMARCA2-mediation. Such diseases, disorders, or conditions include those described herein.

[0012] BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

[0013] FIG. 1 depicts the XRPD pattern of Compound A free base Form A.

[0014] FIG. 2 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Compound A free base Form A.

[0015] FIG. 3 depicts the XRPD pattern of Compound A free base Form B.

[0016] FIG. 4 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Compound A free base Form B.

[0017] FIG. 5 depicts the XRPD pattern of Compound A dihydrochloride salt Form A.

[0018] FIG. 6 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Compound A dihydrochloride salt Form A.

[0019] FIG. 7 depicts the XRPD pattern of Compound A dihydrochloride salt Form B.

[0020] FIG. 8 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Compound A dihydrochloride salt Form B.

[0021] FIG. 9 depicts the XRPD pattern of Compound A dihydrochloride salt Form C.

[0022] FIG. 10 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Compound A dihydrochloride salt Form C.

[0023] FIG. 11 depicts the XRPD pattern of Compound A hydrochloride salt Form A.

[0024] FIG. 12 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Compound A hydrochloride salt Form A.

[0025] FIG. 13 depicts the XRPD pattern of Compound A dihydrobromide salt Form A.

[0026] FIG. 14 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Compound A dihydrobromide salt Form A.

[0027] FIG. 15 depicts the XRPD pattern of Compound A oxalate salt Form A.

[0028] FIG. 16 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Compound A oxalate salt Form A.

[0029] FIG. 17 depicts the XRPD pattern of Compound A tosylate salt Form A.

[0030] FIG. 18 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Compound A tosylate salt Form A.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0031] General Description of Certain Aspects of the Invention

[0032] United States Patent Application Serial No. U.S. 18 / 467,790 (hereinafter “the ‘790 application” ) , filed September 15, 2023, the entirety of which is hereby incorporated herein by reference, describes certain SMARCA2 inhibitors. Such compounds include compound A:

[0033] Compound A, (S) -3- (6- (4- ( (6- ( ( (6aR, 8R) -6a- (difluoromethyl) -2- (3-fluoro-2-hydroxy-phenyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9-hexahydropyrrolo [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazin-8-yl) oxy) pyridin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione, is set forth in Example 43 of the ‘790 application and the synthesis of compound A is described in detail at Example 43, and is reproduced herein for ease of reference.

[0034] It would be desirable to provide a solid form of compound A (e.g., as a freebase thereof or salt thereof) that imparts characteristics such as improved aqueous solubility, stability and ease of formulation. Accordingly, the present invention provides both free base forms and salt forms of compound A.

[0035] Free Base Forms of Compound A

[0036] It is contemplated that compound A free base can exist in a variety of physical forms. For example, compound A free base can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, compound A free base is in solid form. When compound A free base is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary solid forms are described in more detail below.

[0037] In some embodiments, the present invention provides a form of compound A free base substantially free of impurities. As used herein, the term "substantially free of impurities" means that the compound contains no significant amount of extraneous matter. Such extraneous matter may include different forms of compound A free base, residual solvents, or any other impurities that may result from the preparation of, and / or isolation of, compound A. In certain embodiments, at least about 95%by weight of a form of compound A free base is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of a form of compound A free base is present.

[0038] According to one embodiment, a form of compound A free base is present in an amount of at least about 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8 weight percent where the percentages are based on the total weight of the composition. According to another embodiment, a form of compound A free base contains no more than about 3.0 area percent HPLC of total organic impurities and, in certain embodiments, no more than about 1.5 area percent HPLC total organic impurities relative to the total area of the HPLC chromatogram. In other embodiments, a form of compound A free base contains no more than about 1.0%area percent HPLC of any single impurity; no more than about 0.6 area percent HPLC of any single impurity, and, in certain embodiments, no more than about 0.5 area percent HPLC of any single impurity, relative to the total area of the HPLC chromatogram.

[0039] The structure depicted for a form of compound A free base is also meant to include all tautomeric forms of compound A free base. Additionally, structures depicted here are also meant to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having the present structure except for the replacement of hydrogen by deuterium or tritium, or the replacement of a carbon by a 13C-or 14C-enriched carbon are within the scope of this invention.

[0040] It has been found that compound A free base can exist in a variety of solid forms. Exemplary such forms include polymorphs such as those described herein.

[0041] As used herein, the term "polymorph" refers to the different crystal structures into which a compound, or a salt or solvate thereof, can crystallize.

[0042] As used herein, the term "about" , when used in reference to a degree 2-theta value refers to the stated value ± 0.2 degree 2-theta.

[0043] In certain embodiments, compound A free base is a crystalline solid. In other embodiments, compound A free base is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A free base. As used herein, the term "substantially free of amorphous compound A free base " means that the compound contains no significant amount of amorphous compound A free base. In certain embodiments, at least about 95%by weight of crystalline compound A free base is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of crystalline compound A free base is present.

[0044] It has been found that compound A free base can exist in at least three distinct polymorphic forms. In certain embodiments, the present invention provides a polymorphic form of compound A free base referred to herein as Form A. In certain embodiments, the present invention provides a polymorphic form of compound A free base referred to herein as Form B.

[0045] In some embodiments, compound A free base is amorphous. In some embodiments, compound A free base is amorphous, and is substantially free of crystalline compound A free base.

[0046] Form A of Compound A

[0047] In some embodiments, Form A of compound A free base has the spectral peak (s) listed in Table 1 below. In other embodiments, Form A of compound A free base has one or more spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 1 below. In yet other embodiments, Form A of compound A free base has at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 1 below.

[0048] Table 1 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Free Base

[0049] 1 In this and all subsequent tables, the position °2θ is within ± 0.2.

[0050] In some embodiments, Form A of compound A is characterized in that it has one or more peaks in its X-ray powder diffraction (XRPD) pattern selected from those at about 6.9, about 11.6 and about 18.6 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A free base is characterized in that it has two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 6.9, about 11.6 and about 18.6 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A free base is characterized in that it has all three peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 6.9, about 11.6 and about 18.6 degrees 2-theta.

[0051] As used herein, the term "about" , when used in reference to a degree 2-theta value refers to the stated value ± 0.2 degree 2-theta.

[0052] In certain embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is substantially similar to the XRPD provided in Figure 1.

[0053] Methods for preparing Form A of compound A free base are described infra.

[0054] Form B of Compound A

[0055] In some embodiments, Form B of compound A free base has the spectral peak (s) listed in Table 2 below. In other embodiments, Form B of compound A free base has one or more spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 2 below. In some embodiments, Form B of compound A free base has at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 2 below.

[0056] Table 2 -XRPD Peak Positions for Form B of Compound A Free Base

[0057] In some embodiments, Form B of compound A free base is characterized in that it has one or more peaks in its X-ray powder diffraction (XRPD) pattern selected from those at about 14.7, about 16.6 and about 21.1 degrees 2-theta. In some embodiments, Form B of compound A free base is characterized in that it has two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 14.7, about 16.6 and about 21.1 degrees 2-theta. In some embodiments, Form B of compound A free base is characterized in that it has all three peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 14.7, about 16.6 and about 21.1 degrees 2-theta. As used herein, the term "about" , when used in reference to a degree 2-theta value refers to the stated value ± 0.2 degree 2-theta.

[0058] In certain embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is substantially similar to the XRPD provided in Figure 3.

[0059] Methods for preparing Form B of compound A free base are described infra.

[0060] In some embodiments, the present invention provides compound A free base:

[0061] wherein said compound is crystalline.

[0062] In some embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound is substantially free of amorphous compound A free base.

[0063] In some embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound is substantially free of impurities.

[0064] In some embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has one or more peaks in its XRPD selected from those at about 6.9, about 11.6 and about 18.6 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has at least two peaks in its XRPD selected from those at about about 6.9, about 11.6 and about 18.6 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has at least three peaks in its XRPD selected from those at about about 6.9, about 11.6 and about 18.6 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides Compound A free base, wherein said compound is of Form A.

[0065] In some embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 1.

[0066] In some embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has one or more peaks in its XRPD selected from those at about 14.7, about 16.6 and about 21.1 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has at least two peaks in its XRPD selected from those at about 14.7, about 16.6 and about 21.1 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has at least three peaks in its XRPD selected from those at about 14.7, about 16.6 and about 21.1 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound is of Form B.

[0067] In some embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 3.

[0068] In some embodiments, the present invention provides a composition comprising compound A free base and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0069] In some embodiments, the present invention provides a method of treating a SMARCA2-mediated disorder in a patient in need thereof, comprising administering to said patient compound A free base or composition thereof. In some embodiments, compound A free base is of Form A. In some embodiments, compound A free base is of Form B.

[0070] In some embodiments, the SMARCA2-mediated disorder is a cancer. In some embodiments, the cancer is a SMARCA4 deleted cancer.

[0071] In some embodiments, the cancer is squamous-cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinomas, and renal cell carcinomas, cancer of the bladder, bowel, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lung, neck, ovary, pancreas, prostate, and stomach; leukemias; benign and malignant lymphomas, particularly Burkitt's lymphoma and Non-Hodgkin's lymphoma; benign and malignant melanomas; myeloproliferative diseases; sarcomas, including Ewing's sarcoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myosarcomas, peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, gliomas, astrocytomas, oligodendrogliomas, ependymomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulloblastomas, pineal cell tumors, meningiomas, meningeal sarcomas, neurofibromas, and Schwannomas; bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, melanoma; carcinosarcoma, Hodgkin's disease, Wilms'tumor and teratocarcinomas.

[0072] In some embodiments, the cancer is acute myeloid leukemia (AML) , T-lineage Acute lymphoblastic Leukemia (T-ALL) , T-lineage lymphoblastic Lymphoma (T-LL) , Peripheral T-cell lymphoma, Adult T-cell Leukemia, Pre-B ALL, Pre-B Lymphomas, Large B-cell Lymphoma, Burkitts Lymphoma, B-cell ALL, Philadelphia chromosome positive ALL and Philadelphia chromosome positive CML.

[0073] In some embodiments, the lung cancer is SMARCA4 deficient non-small cell lung cancer.

[0074] In some embodiments, the patient is administered a pharmaceutical composition of compound A free base. In some embodiments, the administration is oral administration of  compound A free base. In some embodiments, the administration is intravenous administration of compound A free base.

[0075] Salt Forms of Compound A

[0076] In some embodiments, an acid and compound A are ionically bonded to form compound A dihydrochloride salt, described below. It is contemplated that compound A dihydrochloride salt can exist in a variety of physical forms. For example, compound A dihydrochloride salt can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, compound A dihydrochloride salt is in solid form. When compound A dihydrochloride salt is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary such solid forms of compound A dihydrochloride salt are described in more detail below.

[0077] Dihydrochloride Salts of Compound A

[0078] According to one embodiment, the present invention provides a dihydrochloride salt of compound A:

[0079] It will be appreciated by one of ordinary skill in the art that the hydrochloric acid and compound A are ionically bonded to form compound A dihydrochloride salt. It is contemplated that compound A dihydrochloride salt can exist in a variety of physical forms. For example, compound A dihydrochloride salt can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, compound A dihydrochloride salt is in solid form. When compound A dihydrochloride salt is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary solid forms are described in more detail below.

[0080] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt substantially free of impurities. As used herein, the term "substantially free of impurities" means that the compound contains no significant amount of extraneous matter. Such extraneous matter may include excess hydrochloric acid, excess compound A,  residual solvents, or any other impurities that may result from the preparation of, and / or isolation of, compound A dihydrochloride salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight of compound A dihydrochloride salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of compound A dihydrochloride salt is present.

[0081] According to one embodiment, compound A dihydrochloride salt is present in an amount of at least about 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8 weight percent where the percentages are based on the total weight of the composition. According to another embodiment, compound A dihydrochloride salt contains no more than about 3.0 area percent HPLC of total organic impurities and, in certain embodiments, no more than about 1.5 area percent HPLC total organic impurities relative to the total area of the HPLC chromatogram. In other embodiments, compound A dihydrochloride salt contains no more than about 1.0%area percent HPLC of any single impurity; no more than about 0.6 area percent HPLC of any single impurity, and, in certain embodiments, no more than about 0.5 area percent HPLC of any single impurity, relative to the total area of the HPLC chromatogram.

[0082] The structure depicted for compound A dihydrochloride salt is also meant to include all tautomeric forms of compound A dihydrochloride salt. Additionally, structures depicted here are also meant to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having the present structure except for the replacement of hydrogen by deuterium or tritium, or the replacement of a carbon by a 13C-or 14C-enriched carbon are within the scope of this invention.

[0083] In certain embodiments, compound A dihydrochloride salt is a crystalline solid. In other embodiments, compound A dihydrochloride salt is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A dihydrochloride salt. As used herein, the term "substantially free of amorphous compound A dihydrochloride salt" means that the compound contains no significant amount of amorphous compound A dihydrochloride salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight of crystalline compound A dihydrochloride salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of crystalline compound A dihydrochloride salt is present.

[0084] It has been found that compound A dihydrochloride salt can exist in at least three distinct polymorphic forms. In some embodiments, the present invention provides a polymorphic form of compound A dihydrochloride salt referred to herein as Form A. In certain embodiments, the present invention provides a polymorphic form of compound A dihydrochloride salt referred to herein as Form B. In some embodiments, the present  invention provides a polymorphic form of compound A dihydrochloride salt referred to herein as Form C.

[0085] In some embodiments, compound A dihydrochloride salt is amorphous. In some embodiments, compound A dihydrochloride salt is amorphous, and is substantially free of crystalline compound A dihydrochloride salt.

[0086] Form A of Compound A Dihydrochloride Salt

[0087] In some embodiments, Form A of compound A dihydrochloride salt has the spectral peak (s) listed in Table 3 below. In other embodiments, Form A of compound A dihydrochloride salt has one or more spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 3 below. In some embodiments, Form A of compound A dihydrochloride salt has at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 3 below.

[0088] Table 3 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Dihydrochloride Salt

[0089] In some embodiments, Form A of compound A dihydrochloride salt is characterized in that it has one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 17.7, about 22.2 and about 29.6 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A dihydrochloride salt is characterized in that it has two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 17.7, about 22.2 and about 29.6 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A dihydrochloride salt is characterized in that it has all three peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 17.7, about 22.2 and about 29.6 degrees 2-theta.

[0090] In certain embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is substantially similar to the XRPD provided in Figure 5.

[0091] Methods for preparing Form A of compound A dihydrochloride salt are described infra.

[0092] Form B of Compound A Dihydrochloride Salt

[0093] In some embodiments, Form B of compound A dihydrochloride has the spectral peak (s) listed in Table 4 below. In other embodiments, Form B of compound A dihydrochloride has one or more spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 4 below. In some embodiments, Form B of compound A dihydrochloride salt has at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 4 below.

[0094] Table 4 -XRPD Peak Positions for Form B of Compound A Dihydrochloride Salt

[0095] In some embodiments, Form B of compound A dihydrochloride salt is characterized in that it has one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 3.8, about 6.7 and about 25.7 degrees 2-theta. In some embodiments, Form B of compound A dihydrochloride salt is characterized in that it has two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 3.8, about 6.7 and about 25.7 degrees 2-theta. In some embodiments, Form B of compound A dihydrochloride salt is characterized in that it has all three peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 3.8, about 6.7 and about 25.7 degrees 2-theta.

[0096] In certain embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is substantially similar to the XRPD provided in Figure 7.

[0097] Methods for preparing Form B of compound A dihydrochloride salt are described infra.

[0098] Form C of Compound A Dihydrochloride Salt

[0099] In some embodiments, Form C of compound A dihydrochloride has the spectral peak (s) listed in Table 5 below. In other embodiments, Form C of compound A dihydrochloride has one or more spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 5 below. In some embodiments, Form C of compound A dihydrochloride salt has at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 5 below.

[0100] Table 5 -XRPD Peak Positions for Form C of Compound A Dihydrochloride Salt

[0101] In some embodiments, Form C of compound A dihydrochloride salt is characterized in that it has one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 9.2, about 18.8 and about 19.5 degrees 2-theta. In some embodiments, Form C of compound A dihydrochloride salt is characterized in that it has two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 9.2, about 18.8 and about 19.5 degrees 2-theta. In some embodiments, Form C of compound A dihydrochloride salt is characterized in that it has all three peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 9.2, about 18.8 and about 19.5 degrees 2-theta.

[0102] In certain embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is substantially similar to the XRPD provided in Figure 9.

[0103] Methods for preparing Form C of compound A dihydrochloride salt are described infra.

[0104] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt:

[0105] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound is crystalline.

[0106] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A dihydrochloride salt.

[0107] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound is substantially free of impurities.

[0108] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound has one or more peaks in its XRPD selected from those at about 17.7, about 19.5 and about 22.2 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound has at least two peaks in its XRPD selected from those at about 17.7, about 19.5 and about 22.2 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound has at least three peaks in its XRPD selected from those at about 17.7, about 19.5 and about 22.2 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound is of Form A.

[0109] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound has an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 5.

[0110] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound has one or more peaks in its XRPD selected from those at about 3.8, about 6.7 and about 25.7 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound has at least two peaks in its XRPD selected from those at about 3.8, about 6.7 and about 25.7 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound has at least three peaks in its XRPD selected from those at about 3.8, about 6.7 and about 25.7 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound is of Form B.

[0111] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound has an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 7.

[0112] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound has one or more peaks in its XRPD selected from those at about 9.2, about 18.8 and about 19.5 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound has at least two peaks in its XRPD selected from those at about 9.2, about 18.8 and about 19.5 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound has at least three peaks in its XRPD selected from those at about 9.2, about 18.8 and about 19.5 degrees 2-theta. In some  such embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound is of Form C.

[0113] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound has an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 9.

[0114] In some embodiments, the present invention provides a composition comprising compound A dihydrochloride salt and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0115] In some embodiments, the present invention provides a method of treating a SMARCA2-mediated disorder in a patient in need thereof, comprising administering to said patient compound A dihydrochloride salt or composition thereof. In some embodiments, compound A dihydrochloride salt is of Form A. In some embodiments, compound A dihydrochloride salt is of Form B. In some embodiments, compound A dihydrochloride salt is of Form C.

[0116] In some embodiments, the SMARCA2-mediated disorder is a cancer. In some embodiments, the cancer is a SMARCA4 deleted cancer.

[0117] In some embodiments, the cancer is squamous-cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinomas, and renal cell carcinomas, cancer of the bladder, bowel, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lung, neck, ovary, pancreas, prostate, and stomach; leukemias; benign and malignant lymphomas, particularly Burkitt's lymphoma and Non-Hodgkin's lymphoma; benign and malignant melanomas; myeloproliferative diseases; sarcomas, including Ewing's sarcoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myosarcomas, peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, gliomas, astrocytomas, oligodendrogliomas, ependymomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulloblastomas, pineal cell tumors, meningiomas, meningeal sarcomas, neurofibromas, and Schwannomas; bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, melanoma; carcinosarcoma, Hodgkin's disease, Wilms'tumor and teratocarcinomas.

[0118] In some embodiments, the cancer is acute myeloid leukemia (AML) , T-lineage Acute lymphoblastic Leukemia (T-ALL) , T-lineage lymphoblastic Lymphoma (T-LL) , Peripheral T-cell lymphoma, Adult T-cell Leukemia, Pre-B ALL, Pre-B Lymphomas, Large B-cell Lymphoma, Burkitts Lymphoma, B-cell ALL, Philadelphia chromosome positive ALL and Philadelphia chromosome positive CML.

[0119] In some embodiments, the lung cancer is SMARCA4 deficient non-small cell lung cancer.

[0120] In some embodiments, the patient is administered a pharmaceutical composition of compound A dihydrochloride salt. In some embodiments, the administration is oral administration of compound A dihydrochloride salt. In some embodiments, the administration is intravenous administration of compound A dihydrochloride salt.

[0121] In some embodiments, an acid and compound A are ionically bonded to form compound A hydrochloride salt, described below. It is contemplated that compound A hydrochloride salt can exist in a variety of physical forms. For example, compound A hydrochloride salt can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, compound A hydrochloride salt is in solid form. When compound A hydrochloride salt is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary such solid forms of compound A hydrochloride salt are described in more detail below.

[0122] Hydrochloride Salts of Compound A

[0123] According to one embodiment, the present invention provides a hydrochloride salt of compound A:

[0124] It will be appreciated by one of ordinary skill in the art that the hydrochloric acid and compound A are ionically bonded to form compound A hydrochloride salt. It is contemplated that compound A hydrochloride salt can exist in a variety of physical forms. For example, compound A hydrochloride salt can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, compound A hydrochloride salt is in solid form. When compound A hydrochloride salt is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary solid forms are described in more detail below.

[0125] In some embodiments, the present invention provides compound A hydrochloride salt substantially free of impurities. As used herein, the term "substantially free of impurities"  means that the compound contains no significant amount of extraneous matter. Such extraneous matter may include excess hydrochloric acid, excess compound A, residual solvents, or any other impurities that may result from the preparation of, and / or isolation of, compound A hydrochloride salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight of compound A hydrochloride salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of compound A hydrochloride salt is present.

[0126] According to one embodiment, compound A hydrochloride salt is present in an amount of at least about 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8 weight percent where the percentages are based on the total weight of the composition. According to another embodiment, compound A hydrochloride salt contains no more than about 3.0 area percent HPLC of total organic impurities and, in certain embodiments, no more than about 1.5 area percent HPLC total organic impurities relative to the total area of the HPLC chromatogram. In other embodiments, compound A hydrochloride salt contains no more than about 1.0%area percent HPLC of any single impurity; no more than about 0.6 area percent HPLC of any single impurity, and, in certain embodiments, no more than about 0.5 area percent HPLC of any single impurity, relative to the total area of the HPLC chromatogram.

[0127] The structure depicted for compound A hydrochloride salt is also meant to include all tautomeric forms of compound A hydrochloride salt. Additionally, structures depicted here are also meant to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having the present structure except for the replacement of hydrogen by deuterium or tritium, or the replacement of a carbon by a 13C-or 14C-enriched carbon are within the scope of this invention.

[0128] In certain embodiments, compound A hydrochloride salt is a crystalline solid. In other embodiments, compound A hydrochloride salt is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A hydrochloride salt. As used herein, the term "substantially free of amorphous compound A hydrochloride salt" means that the compound contains no significant amount of amorphous compound A hydrochloride salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight of crystalline compound A hydrochloride salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of crystalline compound A hydrochloride salt is present.

[0129] It has been found that compound A hydrochloride salt can exist in at least one distinct polymorphic form. In some embodiments, the present invention provides a polymorphic form of compound A hydrochloride salt referred to herein as Form A.

[0130] In some embodiments, compound A hydrochloride salt is amorphous. In some embodiments, compound A hydrochloride salt is amorphous, and is substantially free of crystalline compound A hydrochloride salt.

[0131] Form A of Compound A Hydrochloride Salt

[0132] In some embodiments, Form A of compound A hydrochloride has the spectral peak (s) listed in Table 6 below. In other embodiments, Form A of compound A hydrochloride has one or more spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 6 below. In some embodiments, Form A of compound A hydrochloride salt has at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 6 below.

[0133] Table 6 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Hydrochloride Salt

[0134] In some embodiments, Form A of compound A hydrochloride salt is characterized in that it has one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 7.2, about 17.9 and about 21.5 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A hydrochloride salt is characterized in that it has two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 7.2, about 17.9 and about 21.5 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A hydrochloride salt is characterized in that it has all three peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 7.2, about 17.9 and about 21.5 degrees 2-theta.

[0135] In certain embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is substantially similar to the XRPD provided in Figure 11.

[0136] Methods for preparing Form A of compound A hydrochloride salt are described infra.

[0137] In some embodiments, the present invention provides compound A hydrochloride salt:

[0138] In some embodiments, the present invention provides compound A hydrochloride salt, wherein said compound is crystalline.

[0139] In some embodiments, the present invention provides compound A hydrochloride salt, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A hydrochloride salt.

[0140] In some embodiments, the present invention provides compound A hydrochloride salt, wherein said compound is substantially free of impurities.

[0141] In some embodiments, the present invention provides compound A hydrochloride salt, wherein said compound has one or more peaks in its XRPD selected from those at about 7.2, about 16.9 and about 17.9 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A hydrochloride salt, wherein said compound has at least two peaks in its XRPD selected from those at about 7.2, about 16.9 and about 17.9 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A hydrochloride salt, wherein said compound has at least three peaks in its XRPD selected from those at about 7.2, about 16.9 and about 17.9 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A dihydrochloride salt, wherein said compound is of Form A.

[0142] In some embodiments, the present invention provides compound A hydrochloride salt, wherein said compound has an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 11.

[0143] In some embodiments, the present invention provides a composition comprising compound A hydrochloride salt and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0144] In some embodiments, the present invention provides a method of treating a SMARCA2-mediated disorder in a patient in need thereof, comprising administering to said patient compound A hydrochloride salt or composition thereof. In some embodiments, compound A hydrochloride salt is of Form A.

[0145] In some embodiments, the SMARCA2-mediated disorder is a cancer. In some embodiments, the cancer is a SMARCA4 deleted cancer.

[0146] In some embodiments, the cancer is squamous-cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinomas, and renal cell carcinomas, cancer of the bladder, bowel, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lung, neck, ovary, pancreas, prostate, and stomach; leukemias; benign and malignant lymphomas, particularly Burkitt's lymphoma and Non-Hodgkin's lymphoma; benign and malignant melanomas; myeloproliferative diseases; sarcomas, including Ewing's sarcoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myosarcomas, peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, gliomas, astrocytomas, oligodendrogliomas, ependymomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulloblastomas, pineal cell tumors, meningiomas, meningeal sarcomas, neurofibromas, and Schwannomas; bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer,  liver cancer, colon cancer, melanoma; carcinosarcoma, Hodgkin's disease, Wilms'tumor and teratocarcinomas.

[0147] In some embodiments, the cancer is acute myeloid leukemia (AML) , T-lineage Acute lymphoblastic Leukemia (T-ALL) , T-lineage lymphoblastic Lymphoma (T-LL) , Peripheral T-cell lymphoma, Adult T-cell Leukemia, Pre-B ALL, Pre-B Lymphomas, Large B-cell Lymphoma, Burkitts Lymphoma, B-cell ALL, Philadelphia chromosome positive ALL and Philadelphia chromosome positive CML.

[0148] In some embodiments, the lung cancer is SMARCA4 deficient non-small cell lung cancer.

[0149] In some embodiments, the patient is administered a pharmaceutical composition of compound A hydrochloride salt. In some embodiments, the administration is oral administration of compound A hydrochloride salt. In some embodiments, the administration is intravenous administration of compound A hydrochloride salt.

[0150] In some embodiments, an acid and compound A are ionically bonded to form compound A dihydrobromide salt, described below. It is contemplated that compound A dihydrobromide salt can exist in a variety of physical forms. For example, compound A dihydrobromide salt can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, compound A dihydrobromide salt is in solid form. When compound A dihydrobromide salt is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary such solid forms of compound A dihydrobromide salt are described in more detail below.

[0151] Dihydrobromide Salts of Compound A

[0152] According to one embodiment, the present invention provides a dihydrobromide salt of compound A:

[0153] It will be appreciated by one of ordinary skill in the art that the hydrobromic acid and compound A are ionically bonded to form compound A dihydrobromide salt. It is contemplated that compound A dihydrobromide salt can exist in a variety of physical forms. For example, compound A dihydrobromide salt can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, compound A dihydrobromide salt is in solid form. When compound A dihydrobromide salt is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary solid forms are described in more detail below.

[0154] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrobromide salt substantially free of impurities. As used herein, the term "substantially free of impurities" means that the compound contains no significant amount of extraneous matter. Such extraneous matter may include excess hydrobromic acid, excess compound A, residual solvents, or any other impurities that may result from the preparation of, and / or isolation of, compound A dihydrobromide salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight of compound A dihydrobromide salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of compound A dihydrobromide salt is present.

[0155] According to one embodiment, compound A dihydrobromide salt is present in an amount of at least about 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8 weight percent where the percentages are based on the total weight of the composition. According to another embodiment, compound A dihydrobromide salt contains no more than about 3.0 area percent HPLC of total organic impurities and, in certain embodiments, no more than about 1.5 area percent HPLC total organic impurities relative to the total area of the HPLC chromatogram. In other embodiments, compound A dihydrobromide salt contains no more than about 1.0%area percent HPLC of any single impurity; no more than about 0.6 area percent HPLC of any single impurity, and, in certain embodiments, no more than about 0.5 area percent HPLC of any single impurity, relative to the total area of the HPLC chromatogram.

[0156] The structure depicted for compound A dihydrobromide salt is also meant to include all tautomeric forms of compound A dihydrobromide salt. Additionally, structures depicted here are also meant to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having the present structure except for the replacement of hydrogen by deuterium or tritium, or the replacement of a carbon by a 13C-or 14C-enriched carbon are within the scope of this invention.

[0157] In certain embodiments, compound A dihydrobromide salt is a crystalline solid. In other embodiments, compound A dihydrobromide salt is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A dihydrobromide salt. As used herein, the term "substantially free  of amorphous compound A dihydrobromide salt" means that the compound contains no significant amount of amorphous compound A dihydrobromide salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight of crystalline compound A dihydrobromide salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of crystalline compound A dihydrobromide salt is present.

[0158] It has been found that compound A dihydrobromide salt can exist in at least one distinct polymorphic form. In some embodiments, the present invention provides a polymorphic form of compound A dihydrobromide salt referred to herein as Form A.

[0159] In some embodiments, compound A dihydrobromide salt is amorphous. In some embodiments, compound A dihydrobromide salt is amorphous, and is substantially free of crystalline compound A dihydrobromide salt.

[0160] Form A of Compound A Dihydrobromide Salt

[0161] In some embodiments, Form A of compound A dihydrobromide has the spectral peak (s) listed in Table 7 below. In other embodiments, Form A of compound A dihydrobromide has one or more spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 7 below. In some embodiments, Form A of compound A dihydrobromide salt has at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 7 below.

[0162] Table 7 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Dihydrobromide Salt

[0163] In some embodiments, Form A of compound A dihydrobromide salt is characterized in that it has one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 22.1, about 23.9 and about 27.9 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A dihydrobromide salt is characterized in that it has two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 22.1, about 23.9 and about 27.9 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A dihydrobromide salt is characterized in that it has all three peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 22.1, about 23.9 and about 27.9 degrees 2-theta.

[0164] In certain embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is substantially similar to the XRPD provided in Figure 13.

[0165] Methods for preparing Form A of compound A dihydrobromide salt are described infra.

[0166] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrobromide salt:

[0167] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrobromide salt, wherein said compound is crystalline.

[0168] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrobromide salt, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A dihydrobromide salt.

[0169] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrobromide salt, wherein said compound is substantially free of impurities.

[0170] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrobromide salt, wherein said compound has one or more peaks in its XRPD selected from those at about 22.1, about 23.9 and about 27.9 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A dihydrobromide salt, wherein said compound has at least two peaks in its XRPD selected from those at about 22.1, about 23.9 and about 27.9 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A dihydrobromide salt, wherein said compound has at least three peaks in its XRPD selected from those at about 22.1, about 23.9 and about 27.9 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A dihydrobromide salt, wherein said compound is of Form A.

[0171] In some embodiments, the present invention provides compound A dihydrobromide salt, wherein said compound has an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 13.

[0172] In some embodiments, the present invention provides a composition comprising compound A dihydrobromide salt and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0173] In some embodiments, the present invention provides a method of treating a SMARCA2-mediated disorder in a patient in need thereof, comprising administering to said patient compound A dihydrobromide salt or composition thereof. In some embodiments, compound A dihydrobromide salt is of Form A.

[0174] In some embodiments, the SMARCA2-mediated disorder is a cancer. In some embodiments, the cancer is a SMARCA4 deleted cancer.

[0175] In some embodiments, the cancer is squamous-cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinomas, and renal cell carcinomas, cancer of the bladder, bowel, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lung, neck, ovary, pancreas, prostate, and stomach; leukemias; benign and malignant lymphomas, particularly Burkitt's lymphoma and Non-Hodgkin's lymphoma; benign and malignant melanomas; myeloproliferative diseases; sarcomas, including Ewing's sarcoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myosarcomas, peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, gliomas, astrocytomas, oligodendrogliomas, ependymomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulloblastomas, pineal cell tumors, meningiomas, meningeal sarcomas, neurofibromas, and Schwannomas; bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer,  liver cancer, colon cancer, melanoma; carcinosarcoma, Hodgkin's disease, Wilms'tumor and teratocarcinomas.

[0176] In some embodiments, the cancer is acute myeloid leukemia (AML) , T-lineage Acute lymphoblastic Leukemia (T-ALL) , T-lineage lymphoblastic Lymphoma (T-LL) , Peripheral T-cell lymphoma, Adult T-cell Leukemia, Pre-B ALL, Pre-B Lymphomas, Large B-cell Lymphoma, Burkitts Lymphoma, B-cell ALL, Philadelphia chromosome positive ALL and Philadelphia chromosome positive CML.

[0177] In some embodiments, the lung cancer is SMARCA4 deficient non-small cell lung cancer.

[0178] In some embodiments, the patient is administered a pharmaceutical composition of compound A dihydrobromide salt. In some embodiments, the administration is oral administration of compound A dihydrobromide salt. In some embodiments, the administration is intravenous administration of compound A dihydrobromide salt.

[0179] In some embodiments, an acid and compound A are ionically bonded to form compound A oxalate salt, described below. It is contemplated that compound A oxalate salt can exist in a variety of physical forms. For example, compound A oxalate salt can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, compound A oxalate salt is in solid form. When compound A oxalate salt is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary such solid forms of compound A oxalate salt are described in more detail below.

[0180] Oxalate Salts of Compound A

[0181] According to one embodiment, the present invention provides an oxalate salt of compound A:

[0182] It will be appreciated by one of ordinary skill in the art that the oxalic acid and compound A are ionically bonded to form compound A oxalate salt. It is contemplated that  compound A oxalate salt can exist in a variety of physical forms. For example, compound A oxalate salt can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, compound A oxalate salt is in solid form. When compound A oxalate salt is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary solid forms are described in more detail below.

[0183] In some embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt substantially free of impurities. As used herein, the term "substantially free of impurities" means that the compound contains no significant amount of extraneous matter. Such extraneous matter may include excess oxalic acid, excess compound A, residual solvents, or any other impurities that may result from the preparation of, and / or isolation of, compound A oxalate salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight of compound A oxalate salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of compound A oxalate salt is present.

[0184] According to one embodiment, compound A oxalate salt is present in an amount of at least about 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8 weight percent where the percentages are based on the total weight of the composition. According to another embodiment, compound A oxalate salt contains no more than about 3.0 area percent HPLC of total organic impurities and, in certain embodiments, no more than about 1.5 area percent HPLC total organic impurities relative to the total area of the HPLC chromatogram. In other embodiments, compound A oxalate salt contains no more than about 1.0%area percent HPLC of any single impurity; no more than about 0.6 area percent HPLC of any single impurity, and, in certain embodiments, no more than about 0.5 area percent HPLC of any single impurity, relative to the total area of the HPLC chromatogram.

[0185] The structure depicted for compound A oxalate salt is also meant to include all tautomeric forms of compound A oxalate salt. Additionally, structures depicted here are also meant to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having the present structure except for the replacement of hydrogen by deuterium or tritium, or the replacement of a carbon by a 13C-or 14C-enriched carbon are within the scope of this invention.

[0186] In certain embodiments, compound A oxalate salt is a crystalline solid. In other embodiments, compound A oxalate salt is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A oxalate salt. As used herein, the term "substantially free of amorphous compound A oxalate salt" means that the compound contains no significant amount of amorphous compound A oxalate salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight  of crystalline compound A oxalate salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of crystalline compound A oxalate salt is present.

[0187] It has been found that compound A oxalate salt can exist in at least one distinct polymorphic form. In some embodiments, the present invention provides a polymorphic form of compound A oxalate salt referred to herein as Form A.

[0188] In some embodiments, compound A oxalate salt is amorphous. In some embodiments, compound A oxalate salt is amorphous, and is substantially free of crystalline compound A oxalate salt.

[0189] Form A of Compound A Oxalate Salt

[0190] In some embodiments, Form A of compound A oxalate has the spectral peak (s) listed in Table 8 below. In other embodiments, Form A of compound A oxalate has one or more spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 8 below. In some embodiments, Form A of compound A oxalate salt has at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 8 below.

[0191] Table 8 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Oxalate Salt

[0192] In some embodiments, Form A of compound A oxalate salt is characterized in that it has one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 3.9, about 16.7 and about 21.6 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A oxalate salt is characterized in that it has two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 3.9, about 16.7 and about 21.6 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A oxalate salt is characterized in that it has all three peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 3.9, about 16.7 and about 21.6 degrees 2-theta.

[0193] In certain embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is substantially similar to the XRPD provided in Figure 15.

[0194] Methods for preparing Form A of compound A oxalate salt are described infra.

[0195] In some embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt:

[0196] In some embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt, wherein said compound is crystalline.

[0197] In some embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A oxalate salt.

[0198] In some embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt, wherein said compound is substantially free of impurities.

[0199] In some embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt, wherein said compound has one or more peaks in its XRPD selected from those at about 3.9, about 16.7 and about 21.6 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt, wherein said compound has at least two peaks in its XRPD selected from those at about 3.9, about 16.7 and about 21.6 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt, wherein said compound has at least three peaks in its XRPD selected from those at about 3.9, about 16.7 and about 21.6 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt, wherein said compound is of Form A.

[0200] In some embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt, wherein said compound has an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 15.

[0201] In some embodiments, the present invention provides a composition comprising compound A oxalate salt and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0202] In some embodiments, the present invention provides a method of treating a SMARCA2-mediated disorder in a patient in need thereof, comprising administering to said  patient compound A oxalate salt or composition thereof. In some embodiments, compound A oxalate salt is of Form A.

[0203] In some embodiments, the SMARCA2-mediated disorder is a cancer. In some embodiments, the cancer is a SMARCA4 deleted cancer.

[0204] In some embodiments, the cancer is squamous-cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinomas, and renal cell carcinomas, cancer of the bladder, bowel, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lung, neck, ovary, pancreas, prostate, and stomach; leukemias; benign and malignant lymphomas, particularly Burkitt's lymphoma and Non-Hodgkin's lymphoma; benign and malignant melanomas; myeloproliferative diseases; sarcomas, including Ewing's sarcoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myosarcomas, peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, gliomas, astrocytomas, oligodendrogliomas, ependymomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulloblastomas, pineal cell tumors, meningiomas, meningeal sarcomas, neurofibromas, and Schwannomas; bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, melanoma; carcinosarcoma, Hodgkin's disease, Wilms'tumor and teratocarcinomas.

[0205] In some embodiments, the cancer is acute myeloid leukemia (AML) , T-lineage Acute lymphoblastic Leukemia (T-ALL) , T-lineage lymphoblastic Lymphoma (T-LL) , Peripheral T-cell lymphoma, Adult T-cell Leukemia, Pre-B ALL, Pre-B Lymphomas, Large B-cell Lymphoma, Burkitts Lymphoma, B-cell ALL, Philadelphia chromosome positive ALL and Philadelphia chromosome positive CML.

[0206] In some embodiments, the lung cancer is SMARCA4 deficient non-small cell lung cancer.

[0207] In some embodiments, the patient is administered a pharmaceutical composition of compound A oxalate salt. In some embodiments, the administration is oral administration of compound A oxalate salt. In some embodiments, the administration is intravenous administration of compound A oxalate salt.

[0208] In some embodiments, an acid and compound A are ionically bonded to form compound A tosylate salt, described below. It is contemplated that compound A tosylate salt can exist in a variety of physical forms. For example, compound A tosylate salt can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, compound A tosylate salt is in  solid form. When compound A tosylate salt is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary such solid forms of compound A tosylate salt are described in more detail below.

[0209] Tosylate Salts of Compound A

[0210] According to one embodiment, the present invention provides a tosylate salt of compound A:

[0211] It will be appreciated by one of ordinary skill in the art that the p-toluene sulfonic acid and compound A are ionically bonded to form compound A tosylate salt. It is contemplated that compound A tosylate salt can exist in a variety of physical forms. For example, compound A tosylate salt can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, compound A tosylate salt is in solid form. When compound A tosylate salt is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary solid forms are described in more detail below.

[0212] In some embodiments, the present invention provides compound A tosylate salt substantially free of impurities. As used herein, the term "substantially free of impurities" means that the compound contains no significant amount of extraneous matter. Such extraneous matter may include excess p-toluene sulfonic acid, excess compound A, residual solvents, or any other impurities that may result from the preparation of, and / or isolation of, compound A tosylate salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight of compound A tosylate salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of compound A oxalate salt is present.

[0213] According to one embodiment, compound A tosylate salt is present in an amount of at least about 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8 weight percent where the percentages are based on the total weight of the composition. According to another embodiment, compound A tosylate salt contains no more than about 3.0 area percent HPLC of total organic impurities and, in certain embodiments, no more than about 1.5 area percent HPLC total organic  impurities relative to the total area of the HPLC chromatogram. In other embodiments, compound A tosylate salt contains no more than about 1.0%area percent HPLC of any single impurity; no more than about 0.6 area percent HPLC of any single impurity, and, in certain embodiments, no more than about 0.5 area percent HPLC of any single impurity, relative to the total area of the HPLC chromatogram.

[0214] The structure depicted for compound A tosylate salt is also meant to include all tautomeric forms of compound A tosylate salt. Additionally, structures depicted here are also meant to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having the present structure except for the replacement of hydrogen by deuterium or tritium, or the replacement of a carbon by a 13C-or 14C-enriched carbon are within the scope of this invention.

[0215] In certain embodiments, compound A tosylate salt is a crystalline solid. In other embodiments, compound A tosylate salt is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A tosylate salt. As used herein, the term "substantially free of amorphous compound A tosylate salt" means that the compound contains no significant amount of amorphous compound A tosylate salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight of crystalline compound A tosylate salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of crystalline compound A tosylate salt is present.

[0216] It has been found that compound A tosylate salt can exist in at least one distinct polymorphic form. In some embodiments, the present invention provides a polymorphic form of compound A tosylate salt referred to herein as Form A.

[0217] In some embodiments, compound A tosylate salt is amorphous. In some embodiments, compound A tosylate salt is amorphous, and is substantially free of crystalline compound A tosylate salt.

[0218] Form A of Compound A Tosylate Salt

[0219] In some embodiments, Form A of compound A tosylate has the spectral peak (s) listed in Table 9 below. In other embodiments, Form A of compound A tosylate has one or more spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 4 below. In some embodiments, Form A of compound A tosylate salt has at least 1, 2, or 3, spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 9 below.

[0220] Table 9 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Tosylate Salt

[0221] In some embodiments, Form A of compound A tosylate salt is characterized in that it has one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 10.6, about 17.7 and about 20.6 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A tosylate salt is characterized in that it has two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 10.6, about 17.7 and about 20.6 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A tosylate salt is characterized in that it has all three peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 10.6, about 17.7 and about 20.6 degrees 2-theta.

[0222] In certain embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is substantially similar to the XRPD provided in Figure 17.

[0223] Methods for preparing Form A of compound A tosylate salt are described infra.

[0224] In some embodiments, the present invention provides compound A tosylate salt:

[0225] In some embodiments, the present invention provides compound A tosylate salt, wherein said compound is crystalline.

[0226] In some embodiments, the present invention provides compound A tosylate salt, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A tosylate salt.

[0227] In some embodiments, the present invention provides compound A tosylate salt, wherein said compound is substantially free of impurities.

[0228] In some embodiments, the present invention provides compound A tosylate salt, wherein said compound has one or more peaks in its XRPD selected from those at about 10.6, about 17.7 and about 20.6 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A tosylate salt, wherein said compound has at least two peaks in its  XRPD selected from those at about 10.6, about 17.7 and about 20.6 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A tosylate salt, wherein said compound has at least three peaks in its XRPD selected from those at about 10.6, about 17.7 and about 20.6 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A tosylate salt, wherein said compound is of Form A.

[0229] In some embodiments, the present invention provides compound A tosylate salt, wherein said compound has an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 17.

[0230] In some embodiments, the present invention provides a composition comprising compound A tosylate salt and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0231] In some embodiments, the present invention provides a method of treating a SMARCA2-mediated disorder in a patient in need thereof, comprising administering to said patient compound A oxalate salt or composition thereof. In some embodiments, compound A tosylate salt is of Form A.

[0232] In some embodiments, the SMARCA2-mediated disorder is a cancer. In some embodiments, the cancer is a SMARCA4 deleted cancer.

[0233] In some embodiments, the cancer is squamous-cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinomas, and renal cell carcinomas, cancer of the bladder, bowel, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lung, neck, ovary, pancreas, prostate, and stomach; leukemias; benign and malignant lymphomas, particularly Burkitt's lymphoma and Non-Hodgkin's lymphoma; benign and malignant melanomas; myeloproliferative diseases; sarcomas, including Ewing's sarcoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myosarcomas, peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, gliomas, astrocytomas, oligodendrogliomas, ependymomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulloblastomas, pineal cell tumors, meningiomas, meningeal sarcomas, neurofibromas, and Schwannomas; bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, melanoma; carcinosarcoma, Hodgkin's disease, Wilms'tumor and teratocarcinomas.

[0234] In some embodiments, the cancer is acute myeloid leukemia (AML) , T-lineage Acute lymphoblastic Leukemia (T-ALL) , T-lineage lymphoblastic Lymphoma (T-LL) , Peripheral T-cell lymphoma, Adult T-cell Leukemia, Pre-B ALL, Pre-B Lymphomas, Large B-cell Lymphoma, Burkitts Lymphoma, B-cell ALL, Philadelphia chromosome positive ALL and Philadelphia chromosome positive CML.

[0235] In some embodiments, the lung cancer is SMARCA4 deficient non-small cell lung cancer.

[0236] In some embodiments, the patient is administered a pharmaceutical composition of compound A tosylate salt. In some embodiments, the administration is oral administration of compound A tosylate salt. In some embodiments, the administration is intravenous administration of compound A tosylate salt.

[0237] General Methods of Providing a Salt Compound

[0238] Compound A is prepared according to the methods described in detail in the '790 application, the entirety of which is hereby incorporated herein by reference. Salt compounds of general formula X, which formula encompasses, inter alia, salt compound A dihydrochloride salt and / or particular forms thereof, are prepared from compound A, according to the general Scheme below.

[0239] For instance, compound A dihydrochloride salt and forms thereof, are prepared from compound A by combining compound A with an appropriate acid to form a salt of that  acid. Thus, another aspect of the present invention provides a method for preparing compound A dihydrochloride salt and forms thereof.

[0240] As described generally above, in some embodiments, the present invention provides a method for preparing a salt compound of the general formula X:

[0241] comprising steps of:

[0242] combining compound A:

[0243] with a suitable acid and optionally a suitable solvent under conditions suitable for forming a salt compound of general formula X.

[0244] In some embodiments, a suitable acid is hydrochloric acid. In some embodiments, the present invention provides a method of making a dihydrochloride salt of compound A. In certain embodiments, the hydrochloride salt of compound A is compound A dihydrochloride salt. In certain embodiments, the hydrochloride salt of compound A is Form A of compound A dihydrochloride salt. In certain embodiments, the hydrochloride salt of compound A is Form B of compound A dihydrochloride salt. In certain embodiments, the hydrochloride salt of compound A is Form C of compound A dihydrochloride salt.

[0245] In some embodiments, a suitable acid is hydrochloric acid. In some embodiments, the present invention provides a method of making a hydrochloride salt of compound A. In  certain embodiments, the hydrochloride salt of compound A is compound A hydrochloride salt. In certain embodiments, the hydrochloride salt of compound A is Form A of compound A hydrochloride salt.

[0246] In some embodiments, a suitable acid is hydrobromic acid. In some embodiments, the present invention provides a method of making a dihydrobromide salt of compound A. In certain embodiments, the hydrobromide salt of compound A is compound A dihydrobromide salt. In certain embodiments, the hydrobromide salt of compound A is Form A of compound A dihydrobromide salt.

[0247] In some embodiments, a suitable acid is oxalic acid. In some embodiments, the present invention provides a method of making an oxalate salt of compound A. In certain embodiments, the oxalate salt of compound A is compound A oxalate salt. In certain embodiments, the oxalate salt of compound A is Form A of compound A oxalate salt.

[0248] In some embodiments, a suitable acid is p-toluene sulfonic acid. In some embodiments, the present invention provides a method of making a tosylate salt of compound A. In certain embodiments, the tosylate salt of compound A is compound A tosylate salt. In certain embodiments, the tosylate salt of compound A is Form A of compound A tosylate salt.

[0249] A suitable solvent may be any solvent system (e.g., one solvent or a mixture of solvents) in which compound A and / or an acid are soluble or are at least partially soluble.

[0250] Examples of suitable solvents useful in the present invention include, but are not limited to protic solvents, aprotic solvents, polar aprotic solvent, or mixtures thereof. In certain embodiments, suitable solvents include an ether, an ester, an alcohol, a ketone, or a mixture thereof. In some embodiments, the solvent is one or more organic alcohols. In some embodiments, the solvent is chlorinated. In some embodiments, the solvent is an aromatic solvent.

[0251] In certain embodiments, a suitable solvent is methanol, ethanol, isopropanol, or acetone wherein said solvent is anhydrous or in combination with water or heptane. In some embodiments, suitable solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, glyme, diglyme, methyl t-butyl ether, t-butanol, n-butanol, and acetonitrile. In some embodiments, a suitable solvent is ethanol. In some embodiments, a suitable solvent is anhydrous ethanol. In some embodiments, the suitable solvent is MTBE.

[0252] In some embodiments, a suitable solvent is ethyl acetate. In some embodiments, a suitable solvent is a mixture of methanol and methylene chloride. In some embodiments, a suitable solvent is a mixture of acetonitrile and water. In certain embodiments, a suitable solvent is methyl acetate, isopropyl acetate, acetone, or tetrahydrofuran. In certain  embodiments, a suitable solvent is diethyl ether. In certain embodiments, a suitable solvent is water. In certain embodiments, a suitable solvent is methyl ethyl ketone. In certain embodiments, a suitable solvent is toluene.

[0253] In some embodiments, the present invention provides a method for preparing a salt compound of the general formula X, comprising one or more steps of removing a solvent and adding a solvent. In some embodiments, an added solvent is the same as the solvent removed. In some embodiments, an added solvent is different from the solvent removed. Means of solvent removal are known in the synthetic and chemical arts and include, but are not limited to, any of those described herein and in the Exemplification.

[0254] In some embodiments, a method for preparing a salt compound of the general formula X comprises one or more steps of heating or cooling a preparation.

[0255] In some embodiments, a method for preparing a salt compound of the general formula X comprises one or more steps of agitating or stirring a preparation.

[0256] In some embodiments, a method for preparing a salt compound of the general formula X comprises a step of adding a suitable acid to a solution or slurry of compound A.

[0257] In some embodiments, a method for preparing a salt compound of the general formula X comprises a step of heating.

[0258] In certain embodiments, a salt compound of formula X precipitates from the mixture. In another embodiment, a salt compound of formula X crystallizes from the mixture. In other embodiments, a salt compound of formula X crystallizes from solution following seeding of the solution (i.e., adding crystals of a salt compound of formula X to the solution) .

[0259] A salt compound of formula X can precipitate out of the reaction mixture or be generated by removal of part or all of the solvent through methods such as evaporation, distillation, filtration (ex. nanofiltration, ultrafiltration) , reverse osmosis, absorption and reaction, by adding an anti-solvent such as heptane, by cooling or by different combinations of these methods.

[0260] As described generally above, a salt compound of formula X is optionally isolated. It will be appreciated that a salt compound of formula X may be isolated by any suitable physical means known to one of ordinary skill in the art. In certain embodiments, precipitated solid salt compound of formula X is separated from the supernatant by filtration. In other embodiments, precipitated solid salt compound of formula X is separated from the supernatant by decanting the supernatant.

[0261] In certain embodiments, a salt compound of formula X is separated from the supernatant by filtration.

[0262] In certain embodiments, an isolated salt compound of formula X is dried in air. In other embodiments, isolated salt compound of formula X is dried under reduced pressure, optionally at elevated temperature.

[0263] Pharmaceutical Compositions and Methods of Administration

[0264] In some embodiments, the disclosure is directed to pharmaceutical compositions comprising compound A dihydrochloride salt.

[0265] The subject pharmaceutical compositions are typically formulated to provide a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure as the active ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, hydrate or derivative thereof. Where desired, the pharmaceutical compositions contain pharmaceutically acceptable salt and / or coordination complex thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients, carriers, including inert solid diluents and fillers, diluents, including sterile aqueous solution and various organic solvents, permeation enhancers, solubilizers and adjuvants.

[0266] The subject pharmaceutical compositions can be administered alone or in combination with one or more other agents, which are also typically administered in the form of pharmaceutical compositions. Where desired, the one or more compounds of the invention and other agent (s) may be mixed into a preparation or both components may be formulated into separate preparations to use them in combination separately or at the same time.

[0267] In some embodiments, the concentration of one or more compounds provided in the pharmaceutical compositions of the present invention is less than 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, or 0.0001% (or a number in the range defined by and including any two numbers above) w / w, w / v or v / v.

[0268] In some embodiments, the concentration of one or more compounds of the invention is greater than 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25%18%, 17.75%, 17.50%, 17.25%17%, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25%15%, 14.75%, 14.50%, 14.25%14%, 13.75%, 13.50%, 13.25%, 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25%11%, 10.75%, 10.50%, 10.25%10%, 9.75%, 9.50%, 9.25%, 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25%8%,  7.75%, 7.50%, 7.25%, 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25%, 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25%, 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 1.25%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, or 0.0001% (or a number in the range defined by and including any two numbers above) w / w, w / v, or v / v.

[0269] In some embodiments, the concentration of one or more compounds of the invention is in the range from approximately 0.0001%to approximately 50%, approximately 0.001%to approximately 40%, approximately 0.01%to approximately 30%, approximately 0.02%to approximately 29%, approximately 0.03%to approximately 28%, approximately 0.04%to approximately 27%, approximately 0.05%to approximately 26%, approximately 0.06%to approximately 25%, approximately 0.07%to approximately 24%, approximately 0.08%to approximately 23%, approximately 0.09%to approximately 22%, approximately 0.1%to approximately 21%, approximately 0.2%to approximately 20%, approximately 0.3%to approximately 19%, approximately 0.4%to approximately 18%, approximately 0.5%to approximately 17%, approximately 0.6%to approximately 16%, approximately 0.7%to approximately 15%, approximately 0.8%to approximately 14%, approximately 0.9%to approximately 12%, approximately 1%to approximately 10%w / w, w / v or v / v.

[0270] In some embodiments, the concentration of one or more compounds of the invention is in the range from approximately 0.001%to approximately 10%, approximately 0.01%to approximately 5%, approximately 0.02%to approximately 4.5%, approximately 0.03%to approximately 4%, approximately 0.04%to approximately 3.5%, approximately 0.05%to approximately 3%, approximately 0.06%to approximately 2.5%, approximately 0.07%to approximately 2%, approximately 0.08%to approximately 1.5%, approximately 0.09%to approximately 1%, approximately 0.1%to approximately 0.9%w / w, w / v or v / v.

[0271] In some embodiments, the amount of one or more compounds of the invention is equal to or less than 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, or 0.0001 g (or a number in the range defined by and including any two numbers above) .

[0272] In some embodiments, the amount of one or more compounds of the invention is more than 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, , 0.15 g, 0.2 g, , 0.25 g, 0.3 g, , 0.35 g, 0.4 g, , 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, , 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, or 10 g (or a number in the range defined by and including any two numbers above) .

[0273] In some embodiments, the amount of one or more compounds of the invention is in the range of 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, or 1-3 g.

[0274] The compounds according to the invention are effective over a wide dosage range. For example, in the treatment of adult humans, dosages from 0.01 to 1000 mg, from 0.5 to 100 mg, from 1 to 50 mg per day, and from 5 to 40 mg per day are examples of dosages that may be used. An exemplary dosage is 10 to 30 mg per day. The exact dosage will depend upon the route of administration, the form in which the compound is administered, the subject to be treated, the body weight of the subject to be treated, and the preference and experience of the attending physician.

[0275] A pharmaceutical composition of the invention typically contains an active ingredient (i.e., a compound of the disclosure) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt and / or coordination complex thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients, carriers, including but not limited to inert solid diluents and fillers, diluents, sterile aqueous solution and various organic solvents, permeation enhancers, solubilizers and adjuvants.

[0276] Described below are non-limiting exemplary pharmaceutical compositions and methods for preparing the same.

[0277] Pharmaceutical Compositions for Oral Administration.

[0278] In some embodiments, the invention provides a pharmaceutical composition for oral administration containing a compound of the invention, and a pharmaceutical excipient suitable for oral administration.

[0279] In some embodiments, the invention provides a solid pharmaceutical composition for oral administration containing: (i) an effective amount of a compound of the invention;  optionally (ii) an effective amount of a second agent; and (iii) a pharmaceutical excipient suitable for oral administration. In some embodiments, the composition further contains: (iv) an effective amount of a third agent.

[0280] In some embodiments, the pharmaceutical composition may be a liquid pharmaceutical composition suitable for oral consumption. Pharmaceutical compositions of the invention suitable for oral administration can be presented as discrete dosage forms, such as capsules, cachets, or tablets, or liquids or aerosol sprays each containing a predetermined amount of an active ingredient as a powder or in granules, a solution, or a suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, an oil-in-water emulsion, or a water-in-oil liquid emulsion. Such dosage forms can be prepared by any of the methods of pharmacy, but all methods include the step of bringing the active ingredient into association with the carrier, which constitutes one or more necessary ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both, and then, if necessary, shaping the product into the desired presentation. For example, a tablet can be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets can be prepared by compressing in a suitable machine the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with an excipient such as, but not limited to, a binder, a lubricant, an inert diluent, and / or a surface active or dispersing agent. Molded tablets can be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.

[0281] This invention further encompasses anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms comprising an active ingredient, since water can facilitate the degradation of some compounds. For example, water may be added (e.g., 5%) in the pharmaceutical arts as a means of simulating long-term storage in order to determine characteristics such as shelf-life or the stability of formulations over time. Anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention can be prepared using anhydrous or low moisture containing ingredients and low moisture or low humidity conditions. Pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention which contain lactose can be made anhydrous if substantial contact with moisture and / or humidity during manufacturing, packaging, and / or storage is expected. An anhydrous pharmaceutical composition may be prepared and stored such that its anhydrous nature is maintained. Accordingly, anhydrous compositions may be packaged using materials known to prevent exposure to water such that they can be included in suitable formulary kits. Examples of suitable packaging include, but are not limited to, hermetically sealed foils, plastic or the like, unit dose containers, blister packs, and strip packs.

[0282] An active ingredient can be combined in an intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques. The carrier can take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. In preparing the compositions for an oral dosage form, any of the usual pharmaceutical media can be employed as carriers, such as, for example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like in the case of oral liquid preparations (such as suspensions, solutions, and elixirs) or aerosols; or carriers such as starches, sugars, micro-crystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, and disintegrating agents can be used in the case of oral solid preparations, in some embodiments without employing the use of lactose. For example, suitable carriers include powders, capsules, and tablets, with the solid oral preparations. If desired, tablets can be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.

[0283] Binders suitable for use in pharmaceutical compositions and dosage forms include, but are not limited to, corn starch, potato starch, or other starches, gelatin, natural and synthetic gums such as acacia, sodium alginate, alginic acid, other alginates, powdered tragacanth, guar gum, cellulose and its derivatives (e.g., ethyl cellulose, cellulose acetate, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethyl cellulose) , polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, pre-gelatinized starch, hydroxypropyl methyl cellulose, microcrystalline cellulose, and mixtures thereof.

[0284] Examples of suitable fillers for use in the pharmaceutical compositions and dosage forms disclosed herein include, but are not limited to, talc, calcium carbonate (e.g., granules or powder) , microcrystalline cellulose, powdered cellulose, dextrates, kaolin, mannitol, silicic acid, sorbitol, starch, pre-gelatinized starch, and mixtures thereof.

[0285] Disintegrants may be used in the compositions of the invention to provide tablets that disintegrate when exposed to an aqueous environment. Too much of a disintegrant may produce tablets which may disintegrate in the bottle. Too little may be insufficient for disintegration to occur and may thus alter the rate and extent of release of the active ingredient (s) from the dosage form. Thus, a sufficient amount of disintegrant that is neither too little nor too much to detrimentally alter the release of the active ingredient (s) may be used to form the dosage forms of the compounds disclosed herein. The amount of disintegrant used may vary based upon the type of formulation and mode of administration, and may be readily discernible to those of ordinary skill in the art. About 0.5 to about 15 weight percent of disintegrant, or about 1 to about 5 weight percent of disintegrant, may be used in the pharmaceutical composition. Disintegrants that can be used to form  pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention include, but are not limited to, agar-agar, alginic acid, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, polacrilin potassium, sodium starch glycolate, potato or tapioca starch, other starches, pre-gelatinized starch, other starches, clays, other algins, other celluloses, gums or mixtures thereof.

[0286] Lubricants which can be used to form pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention include, but are not limited to, calcium stearate, magnesium stearate, mineral oil, light mineral oil, glycerin, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, other glycols, stearic acid, sodium lauryl sulfate, talc, hydrogenated vegetable oil (e.g., peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil) , zinc stearate, ethyl oleate, ethyl laureate, agar, or mixtures thereof. Additional lubricants include, for example, a syloid silica gel, a coagulated aerosol of synthetic silica, or mixtures thereof. A lubricant can optionally be added, in an amount of less than about 1 weight percent of the pharmaceutical composition.

[0287] When aqueous suspensions and / or elixirs are desired for oral administration, the active ingredient therein may be combined with various sweetening or flavoring agents, coloring matter or dyes and, if so desired, emulsifying and / or suspending agents, together with such diluents as water, ethanol, propylene glycol, glycerin and various combinations thereof.

[0288] The tablets can be uncoated or coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained action over a longer period. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate can be employed. Formulations for oral use can also be presented as hard gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with water or an oil medium, for example, peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

[0289] Surfactant which can be used to form pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention include, but are not limited to, hydrophilic surfactants, lipophilic surfactants, and mixtures thereof. That is, a mixture of hydrophilic surfactants may be employed, a mixture of lipophilic surfactants may be employed, or a mixture of at least one hydrophilic surfactant and at least one lipophilic surfactant may be employed.

[0290] A suitable hydrophilic surfactant may generally have an HLB value of at least 10, while suitable lipophilic surfactants may generally have an HLB value of or less than about  10.An empirical parameter used to characterize the relative hydrophilicity and hydrophobicity of non-ionic amphiphilic compounds is the hydrophilic-lipophilic balance ( "HLB" value) . Surfactants with lower HLB values are more lipophilic or hydrophobic, and have greater solubility in oils, while surfactants with higher HLB values are more hydrophilic, and have greater solubility in aqueous solutions.

[0291] Hydrophilic surfactants are generally considered to be those compounds having an HLB value greater than about 10, as well as anionic, cationic, or zwitterionic compounds for which the HLB scale is not generally applicable. Similarly, lipophilic (i.e., hydrophobic) surfactants are compounds having an HLB value equal to or less than about 10. However, HLB value of a surfactant is merely a rough guide generally used to enable formulation of industrial, pharmaceutical and cosmetic emulsions.

[0292] Hydrophilic surfactants may be either ionic or non-ionic. Suitable ionic surfactants include, but are not limited to, alkylammonium salts; fusidic acid salts; fatty acid derivatives of amino acids, oligopeptides, and polypeptides; glyceride derivatives of amino acids, oligopeptides, and polypeptides; lecithins and hydrogenated lecithins; lysolecithins and hydrogenated lysolecithins; phospholipids and derivatives thereof; lysophospholipids and derivatives thereof; carnitine fatty acid ester salts; salts of alkylsulfates; fatty acid salts; sodium docusate; acyl lactylates; mono-and di-acetylated tartaric acid esters of mono-and di-glycerides; succinylated mono-and di-glycerides; citric acid esters of mono-and di-glycerides; and mixtures thereof.

[0293] Within the aforementioned group, ionic surfactants include, by way of example: lecithins, lysolecithin, phospholipids, lysophospholipids and derivatives thereof; carnitine fatty acid ester salts; salts of alkylsulfates; fatty acid salts; sodium docusate; acylactylates; mono-and di-acetylated tartaric acid esters of mono-and di-glycerides; succinylated mono-and di-glycerides; citric acid esters of mono-and di-glycerides; and mixtures thereof.

[0294] Ionic surfactants may be the ionized forms of lecithin, lysolecithin, phosphatidyl-choline, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol, phosphatidic acid, phosphatidylserine, lysophosphatidylcholine, lysophosphatidylethanolamine, lysophosphatidylglycerol, lyso-phosphatidic acid, lysophosphatidylserine, PEG-phosphatidylethanolamine, PVP-phosphatidyl-ethanolamine, lactylic esters of fatty acids, stearoyl-2-lactylate, stearoyl lactylate, succinylated monoglycerides, mono / diacetylated tartaric acid esters of mono / diglycerides, citric acid esters of mono / diglycerides, cholylsarcosine, caproate, caprylate, caprate, laurate, myristate, palmitate, oleate, ricinoleate,  linoleate, linolenate, stearate, lauryl sulfate, teracecyl sulfate, docusate, lauroyl carnitines, palmitoyl carnitines, myristoyl carnitines, and salts and mixtures thereof.

[0295] Hydrophilic non-ionic surfactants may include, but are not limited to, alkylglucosides; alkylmaltosides; alkylthioglucosides; lauryl macrogolglycerides; polyoxyalkylene alkyl ethers such as polyethylene glycol alkyl ethers; polyoxyalkylene alkylphenols such as polyethylene glycol alkyl phenols; polyoxyalkylene alkyl phenol fatty acid esters such as polyethylene glycol fatty acids monoesters and polyethylene glycol fatty acids diesters; polyethylene glycol glycerol fatty acid esters; polyglycerol fatty acid esters; polyoxyalkylene sorbitan fatty acid esters such as polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters; hydrophilic transesterification products of a polyol with at least one member of the group consisting of glycerides, vegetable oils, hydrogenated vegetable oils, fatty acids, and sterols; polyoxyethylene sterols, derivatives, and analogues thereof; polyoxyethylated vitamins and derivatives thereof; polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers; and mixtures thereof; polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters and hydrophilic transesterification products of a polyol with at least one member of the group consisting of triglycerides, vegetable oils, and hydrogenated vegetable oils. The polyol may be glycerol, ethylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol, propylene glycol, pentaerythritol, or a saccharide.

[0296] Other hydrophilic-non-ionic surfactants include, without limitation, PEG-10 laurate, PEG-12 laurate, PEG-20 laurate, PEG-32 laurate, PEG-32 dilaurate, PEG-12 oleate, PEG-15 oleate, PEG-20 oleate, PEG-20 dioleate, PEG-32 oleate, PEG-200 oleate, PEG-400 oleate, PEG-15 stearate, PEG-32 distearate, PEG-40 stearate, PEG-100 stearate, PEG-20 dilaurate, PEG-25 glyceryl trioleate, PEG-32 dioleate, PEG-20 glyceryl laurate, PEG-30 glyceryl laurate, PEG-20 glyceryl stearate, PEG-20 glyceryl oleate, PEG-30 glyceryl oleate, PEG-30 glyceryl laurate, PEG-40 glyceryl laurate, PEG-40 palm kernel oil, PEG-50 hydrogenated castor oil, PEG-40 castor oil, PEG-35 castor oil, PEG-60 castor oil, PEG-40 hydrogenated castor oil, PEG-60 hydrogenated castor oil, PEG-60 corn oil, PEG-6 caprate / caprylate glycerides, PEG-8 caprate / caprylate glycerides, polyglyceryl-10 laurate, PEG-30 cholesterol, PEG-25 phyto sterol, PEG-30 soya sterol, PEG-20 trioleate, PEG-40 sorbitan oleate, PEG-80 sorbitan laurate, polysorbate 20, polysorbate 80, POE-9 lauryl ether, POE-23 lauryl ether, POE-10 oleyl ether, POE-20 oleyl ether, POE-20 stearyl ether, tocopheryl PEG-100 succinate, PEG-24 cholesterol, polyglyceryl-oleate, Tween 40, Tween 60, sucrose monostearate, sucrose mono laurate, sucrose monopalmitate, PEG 10-100 nonyl phenol series, PEG 15-100 octyl phenol series, and poloxamers.

[0297] Suitable lipophilic surfactants include, by way of example only: fatty alcohols; glycerol fatty acid esters; acetylated glycerol fatty acid esters; lower alcohol fatty acids esters; propylene glycol fatty acid esters; sorbitan fatty acid esters; polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters; sterols and sterol derivatives; polyoxyethylated sterols and sterol derivatives; polyethylene glycol alkyl ethers; sugar esters; sugar ethers; lactic acid derivatives of mono-and di-glycerides; hydrophobic transesterification products of a polyol with at least one member of the group consisting of glycerides, vegetable oils, hydrogenated vegetable oils, fatty acids and sterols; oil-soluble vitamins / vitamin derivatives; and mixtures thereof. Within this group, preferred lipophilic surfactants include glycerol fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, and mixtures thereof, or are hydrophobic transesterification products of a polyol with at least one member of the group consisting of vegetable oils, hydrogenated vegetable oils, and triglycerides.

[0298] In one embodiment, the composition may include a solubilizer to ensure good solubilization and / or dissolution of the compound of the present invention and to minimize precipitation of the compound of the present invention. This can be especially important for compositions for non-oral use, e.g., compositions for injection. A solubilizer may also be added to increase the solubility of the hydrophilic drug and / or other components, such as surfactants, or to maintain the composition as a stable or homogeneous solution or dispersion.

[0299] Examples of suitable solubilizers include, but are not limited to, the following: alcohols and polyols, such as ethanol, isopropanol, butanol, benzyl alcohol, ethylene glycol, propylene glycol, butanediols and isomers thereof, glycerol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol, transcutol, dimethyl isosorbide, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinylalcohol, hydroxypropyl methylcellulose and other cellulose derivatives, cyclodextrins and cyclodextrin derivatives; ethers of polyethylene glycols having an average molecular weight of about 200 to about 6000, such as tetrahydrofurfuryl alcohol PEG ether (glycofurol) or methoxy PEG ; amides and other nitrogen-containing compounds such as 2-pyrrolidone, 2-piperidone, ε-caprolactam, N-alkylpyrrolidone, N-hydroxyalkylpyrrolidone, N-alkylpiperidone, N-alkylcaprolactam, dimethylacetamide and polyvinylpyrrolidone; esters such as ethyl propionate, tributylcitrate, acetyl triethylcitrate, acetyl tributyl citrate, triethylcitrate, ethyl oleate, ethyl caprylate, ethyl butyrate, triacetin, propylene glycol monoacetate, propylene glycol diacetate, ε-caprolactone and isomers thereof, δ-valerolactone and isomers thereof, β-butyrolactone and isomers thereof; and other solubilizers known in the art, such as dimethyl acetamide, dimethyl isosorbide, N-methyl pyrrolidones, monooctanoin, diethylene glycol monoethyl ether, and water.

[0300] Mixtures of solubilizers may also be used. Examples include, but not limited to, triacetin, triethylcitrate, ethyl oleate, ethyl caprylate, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, N-hydroxyethylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cyclodextrins, ethanol, polyethylene glycol 200-100, glycofurol, transcutol, propylene glycol, and dimethyl isosorbide. Particularly preferred solubilizers include sorbitol, glycerol, triacetin, ethyl alcohol, PEG-400, glycofurol and propylene glycol.

[0301] The amount of solubilizer that can be included is not particularly limited. The amount of a given solubilizer may be limited to a bioacceptable amount, which may be readily determined by one of skill in the art. In some circumstances, it may be advantageous to include amounts of solubilizers far in excess of bioacceptable amounts, for example to maximize the concentration of the drug, with excess solubilizer removed prior to providing the composition to a subject using conventional techniques, such as distillation or evaporation. Thus, if present, the solubilizer can be in a weight ratio of 10%, 25%, 50%, 100%, or up to about 200%by weight, based on the combined weight of the drug, and other excipients. If desired, very small amounts of solubilizer may also be used, such as 5%, 2%, 1%, or even less. Typically, the solubilizer may be present in an amount of about 1%to about 100%, more typically about 5%to about 25%by weight.

[0302] The composition can further include one or more pharmaceutically acceptable additives and excipients. Such additives and excipients include, without limitation, detackifiers, anti-foaming agents, buffering agents, polymers, antioxidants, preservatives, chelating agents, viscomodulators, tonicifiers, flavorants, colorants, odorants, opacifiers, suspending agents, binders, fillers, plasticizers, lubricants, and mixtures thereof.

[0303] In addition, an acid or a base may be incorporated into the composition to facilitate processing, to enhance stability, or for other reasons. Examples of pharmaceutically acceptable bases include amino acids, amino acid esters, ammonium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, aluminum hydroxide, calcium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium aluminum silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrocalcite, magnesium aluminum hydroxide, diisopropylethylamine, ethanolamine, ethylenediamine, triethanolamine, triethylamine, triisopropanolamine, trimethylamine, tris (hydroxymethyl) -aminomethane (TRIS) and the like.

[0304] Also suitable are bases that are salts of a pharmaceutically acceptable acid, such as acetic acid, acrylic acid, adipic acid, alginic acid, alkanesulfonic acid, amino acids, ascorbic acid, benzoic acid, boric acid, butyric acid, carbonic acid, citric acid, fatty acids, formic acid,  fumaric acid, gluconic acid, hydroquinosulfonic acid, isoascorbic acid, lactic acid, maleic acid, oxalic acid, p-bromophenylsulfonic acid, propionic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, stearic acid, succinic acid, tannic acid, tartaric acid, thioglycolic acid, uric acid, and the like. Salts of polyprotic acids, such as sodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, and sodium dihydrogen phosphate can also be used. When the base is a salt, the cation can be any convenient and pharmaceutically acceptable cation, such as ammonium, alkali metals, alkaline earth metals, and the like. Example may include, but not limited to, sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and ammonium.

[0305] Suitable acids are pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids. Examples of suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acid, nitric acid, boric acid, phosphoric acid, and the like. Examples of suitable organic acids include acetic acid, acrylic acid, adipic acid, alginic acid, alkanesulfonic acids, amino acids, ascorbic acid, benzoic acid, boric acid, butyric acid, carbonic acid, citric acid, fatty acids, formic acid, fumaric acid, gluconic acid, hydroquinosulfonic acid, isoascorbic acid, lactic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, p-bromophenylsulfonic acid, propionic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, stearic acid, succinic acid, tannic acid, tartaric acid, thioglycolic acid, uric acid and the like.

[0306] Pharmaceutical Compositions for Injection.

[0307] In some embodiments, the invention provides a pharmaceutical composition for injection containing a compound of the present invention and a pharmaceutical excipient suitable for injection. Components and amounts of agents in the compositions are as described herein.

[0308] The forms in which the novel compositions of the present invention may be incorporated for administration by injection include aqueous or oil suspensions, or emulsions, with sesame oil, corn oil, cottonseed oil, or peanut oil, as well as elixirs, mannitol, dextrose, or a sterile aqueous solution, and similar pharmaceutical vehicles.

[0309] Aqueous solutions in saline are also conventionally used for injection. Ethanol, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, and the like (and suitable mixtures thereof) , cyclodextrin derivatives, and vegetable oils may also be employed. The proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating, such as lecithin, for the maintenance of the required particle size in the case of dispersion and by the use of surfactants. The prevention of the action of microorganisms can be brought about by various  antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like.

[0310] Sterile injectable solutions are prepared by incorporating the compound of the present invention in the required amount in the appropriate solvent with various other ingredients as enumerated above, as required, followed by filtered sterilization. Generally, dispersions are prepared by incorporating the various sterilized active ingredients into a sterile vehicle which contains the basic dispersion medium and the required other ingredients from those enumerated above. In the case of sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, certain desirable methods of preparation are vacuum-drying and freeze-drying techniques which yield a powder of the active ingredient plus any additional desired ingredient from a previously sterile-filtered solution thereof.

[0311] Pharmaceutical Compositions for Topical (e.g., Transdermal) Delivery.

[0312] In some embodiments, the invention provides a pharmaceutical composition for transdermal delivery containing a compound of the present invention and a pharmaceutical excipient suitable for transdermal delivery.

[0313] Compositions of the present invention can be formulated into preparations in solid, semisolid, or liquid forms suitable for local or topical administration, such as gels, water soluble jellies, creams, lotions, suspensions, foams, powders, slurries, ointments, solutions, oils, pastes, suppositories, sprays, emulsions, saline solutions, dimethylsulfoxide (DMSO) -based solutions. In general, carriers with higher densities are capable of providing an area with a prolonged exposure to the active ingredients. In contrast, a solution formulation may provide more immediate exposure of the active ingredient to the chosen area.

[0314] The pharmaceutical compositions also may comprise suitable solid or gel phase carriers or excipients, which are compounds that allow increased penetration of, or assist in the delivery of, therapeutic molecules across the stratum corneum permeability barrier of the skin. There are many of these penetration-enhancing molecules known to those trained in the art of topical formulation.

[0315] Examples of such carriers and excipients include, but are not limited to, humectants (e.g., urea) , glycols (e.g., propylene glycol) , alcohols (e.g., ethanol) , fatty acids (e.g., oleic acid) , surfactants (e.g., isopropyl myristate and sodium lauryl sulfate) , pyrrolidones, glycerol monolaurate, sulfoxides, terpenes (e.g., menthol) , amines, amides, alkanes, alkanols, water, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars, starches, cellulose derivatives, gelatin, and polymers such as polyethylene glycols.

[0316] Another exemplary formulation for use in the methods of the present invention employs transdermal delivery devices ( "patches" ) . Such transdermal patches may be used to provide continuous or discontinuous infusion of a compound of the present invention in controlled amounts, either with or without another agent.

[0317] The construction and use of transdermal patches for the delivery of pharmaceutical agents is well known in the art. See, e.g., U.S. Pat. Nos. 5,023,252, 4,992,445 and 5,001,139. Such patches may be constructed for continuous, pulsatile, or on demand delivery of pharmaceutical agents.

[0318] Pharmaceutical Compositions for Inhalation.

[0319] Compositions for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable, aqueous or organic solvents, or mixtures thereof, and powders. The liquid or solid compositions may contain suitable pharmaceutically acceptable excipients as described supra. Preferably the compositions are administered by the oral or nasal respiratory route for local or systemic effect. Compositions in preferably pharmaceutically acceptable solvents may be nebulized by use of inert gases. Nebulized solutions may be inhaled directly from the nebulizing device or the nebulizing device may be attached to a face mask tent, or intermittent positive pressure breathing machine. Solution, suspension, or powder compositions may be administered, preferably orally or nasally, from devices that deliver the formulation in an appropriate manner.

[0320] Other Pharmaceutical Compositions

[0321] Pharmaceutical compositions may also be prepared from compositions described herein and one or more pharmaceutically acceptable excipients suitable for sublingual, buccal, rectal, intraosseous, intraocular, intranasal, epidural, or intraspinal administration. Preparations for such pharmaceutical compositions are well-known in the art. See, e.g., Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams &Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999) ; all of which are incorporated by reference herein in their entirety.

[0322] Administration of the compounds or pharmaceutical composition of the present invention can be affected by any method that enables delivery of the compounds to the site of action. These methods include oral routes, intraduodenal routes, parenteral injection (including intravenous, intraarterial, subcutaneous, intramuscular, intravascular, intraperitoneal or infusion) , topical (e.g., transdermal application) , rectal administration, via local delivery by catheter or stent or through inhalation. Compounds can also be administered intraadiposally or intrathecally.

[0323] The amount of the compound administered will be dependent on the subject being treated, the severity of the disorder or condition, the rate of administration, the disposition of the compound and the discretion of the prescribing physician. However, an effective dosage is in the range of about 0.001 to about 100 mg per kg body weight per day, preferably about 1 to about 35 mg / kg / day, in single or divided doses. For a 70 kg human, this would amount to about 0.05 to 7 g / day, preferably about 0.05 to about 2.5 g / day. In some instances, dosage levels below the lower limit of the aforesaid range may be more than adequate, while in other cases still larger doses may be employed without causing any harmful side effect, e.g. by dividing such larger doses into several small doses for administration throughout the day.

[0324] In some embodiments, a compound of the invention is administered in a single dose.

[0325] Typically, such administration will be by injection, e.g., intravenous injection, in order to introduce the agent quickly. However, other routes may be used as appropriate. A single dose of a compound of the invention may also be used for treatment of an acute condition.

[0326] In some embodiments, a compound of the invention is administered in multiple doses. Dosing may be about once, twice, three times, four times, five times, six times, or more than six times per day. Dosing may be about once a month, once every two weeks, once a week, or once every other day. In another embodiment a compound of the invention and another agent are administered together about once per day to about 6 times per day. In another embodiment the administration of a compound of the invention and an agent continues for less than about 7 days. In yet another embodiment the administration continues for more than about 6, 10, 14, 28 days, two months, six months, or one year. In some cases, continuous dosing is achieved and maintained as long as necessary.

[0327] Administration of the compounds of the invention may continue as long as necessary. In some embodiments, a compound of the invention is administered for more than 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, or 28 days. In some embodiments, a compound of the invention is  administered for less than 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1 day. In some embodiments, a compound of the invention is administered chronically on an ongoing basis, e.g., for the treatment of chronic effects.

[0328] An effective amount of a compound of the invention may be administered in either single or multiple doses by any of the accepted modes of administration of agents having similar utilities, including rectal, buccal, intranasal and transdermal routes, by intra-arterial injection, intravenously, intraperitoneally, parenterally, intramuscularly, subcutaneously, orally, topically, or as an inhalant.

[0329] The compositions of the invention may also be delivered via an impregnated or coated device such as a stent, for example, or an artery-inserted cylindrical polymer. Such a method of administration may, for example, aid in the prevention or amelioration of restenosis following procedures such as balloon angioplasty. Without being bound by theory, compounds of the invention may slow or inhibit the migration and proliferation of smooth muscle cells in the arterial wall which contribute to restenosis. A compound of the invention may be administered, for example, by local delivery from the struts of a stent, from a stent graft, from grafts, or from the cover or sheath of a stent. In some embodiments, a compound of the invention is admixed with a matrix. Such a matrix may be a polymeric matrix, and may serve to bond the compound to the stent. Polymeric matrices suitable for such use, include, for example, lactone-based polyesters or copolyesters such as polylactide, polycaprolactonglycolide, polyorthoesters, polyanhydrides, polyaminoacids, polysaccharides, polyphosphazenes, poly (ether-ester) copolymers (e.g. PEO-PLLA) ; polydimethylsiloxane, poly (ethylene-vinylacetate) , acrylate-based polymers or copolymers (e.g. polyhydroxyethyl methylmethacrylate, polyvinyl pyrrolidinone) , fluorinated polymers such as polytetrafluoroethylene and cellulose esters. Suitable matrices may be nondegrading or may degrade with time, releasing the compound or compounds. Compounds of the invention may be applied to the surface of the stent by various methods such as dip / spin coating, spray coating, dip-coating, and / or brush-coating. The compounds may be applied in a solvent and the solvent may be allowed to evaporate, thus forming a layer of compound onto the stent. Alternatively, the compound may be located in the body of the stent or graft, for example in microchannels or micropores. When implanted, the compound diffuses out of the body of the stent to contact the arterial wall. Such stents may be prepared by dipping a stent manufactured to contain such micropores or microchannels into a solution of the compound of the invention in a suitable solvent, followed by evaporation of the solvent. Excess drug on the surface of the stent may be removed via an additional brief solvent wash. In yet other  embodiments, compounds of the invention may be covalently linked to a stent or graft. A covalent linker may be used which degrades in vivo, leading to the release of the compound of the invention. Any bio-labile linkage may be used for such a purpose, such as ester, amide or anhydride linkages. Compounds of the invention may additionally be administered intravascularly from a balloon used during angioplasty. Extravascular administration of the compounds via the pericard or via advential application of formulations of the invention may also be performed to decrease restenosis.

[0330] A variety of stent devices which may be used as described are disclosed, for example, in the following references, all of which are hereby incorporated by reference: U.S. Pat. No. 5451233; U.S. Pat. No. 5040548; U.S. Pat. No. 5061273; U.S. Pat. No. 5496346; U.S. Pat. No. 5292331; U.S. Pat. No. 5674278; U.S. Pat. No. 3657744; U.S. Pat. No. 4739762; U.S. Pat. No. 5195984; U.S. Pat. No. 5292331; U.S. Pat. No. 5674278; U.S. Pat. No. 5879382; U.S. Pat. No. 6344053.

[0331] The compounds of the invention may be administered in dosages. It is known in the art that due to intersubject variability in compound pharmacokinetics, individualization of dosing regimen is necessary for optimal therapy. Dosing for a compound of the invention may be found by routine experimentation in light of the instant disclosure.

[0332] When a compound of the invention is administered in a composition that comprises one or more agents, and the agent has a shorter half-life than the compound of the invention unit dose forms of the agent and the compound of the invention may be adjusted accordingly.

[0333] The subject pharmaceutical composition may, for example, be in a form suitable for oral administration as a tablet, capsule, pill, powder, sustained release formulations, solution, suspension, for parenteral injection as a sterile solution, suspension or emulsion, for topical administration as an ointment or cream or for rectal administration as a suppository. The pharmaceutical composition may be in unit dosage forms suitable for single administration of precise dosages. The pharmaceutical composition will include a conventional pharmaceutical carrier or excipient and a compound according to the invention as an active ingredient. In addition, it may include other medicinal or pharmaceutical agents, carriers, adjuvants, etc.

[0334] Exemplary parenteral administration forms include solutions or suspensions of active compound in sterile aqueous solutions, for example, aqueous propylene glycol or dextrose solutions. Such dosage forms can be suitably buffered, if desired.

[0335] Methods of Use

[0336] The method typically comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention. The therapeutically effective amount of the subject combination of compounds may vary depending upon the intended application (in vitro or in vivo) , or the subject and disease condition being treated, e.g., the weight and age of the subject, the severity of the disease condition, the manner of administration and the like, which can readily be determined by one of ordinary skill in the art. The term also applies to a dose that will induce a particular response in target cells, e.g., reduction of proliferation or downregulation of activity of a target protein. The specific dose will vary depending on the particular compounds chosen, the dosing regimen to be followed, whether it is administered in combination with other compounds, timing of administration, the tissue to which it is administered, and the physical delivery system in which it is carried.

[0337] In certain embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of bispecific formula, or pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0338] In certain embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of bispecific formula for use in degrading a target protein in a cell.

[0339] In certain embodiment, a method of degrading a target protein comprising administering to a cell therapeutically effective amount of a bispecific compound, or pharmaceutically acceptable salt, wherein the compound is effective for degrading the target protein.

[0340] In certain embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of bispecific formula, for use in treating or preventing of a disease or disorder in which SMARCA2 and / or SMARCA4 plays a role.

[0341] In certain embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of bispecific formula, for use in treating or preventing of a disease or disorder in which SWI / SNF mutations plays a role.

[0342] In certain embodiment, target proteins are SMARCA2, SMARCA4 and / or PB1.

[0343] In certain embodiment, target protein complex is SWI / SNF in a cell.

[0344] In certain embodiment, diseases or disorders dependent on SMARCA2 or SMARCA4 include cancers.

[0345] In certain embodiment, diseases or disorders dependent on SWI / SNF complex include cancers.

[0346] Exemplary cancers which may be treated by the present compounds either alone or in combination with at least one additional anti-cancer agent include squamous-cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinomas, and renal cell carcinomas, cancer of the bladder, bowel, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lung, neck, ovary, pancreas, prostate, and stomach; leukemias; benign and malignant lymphomas, particularly Burkitt's lymphoma and Non-Hodgkin's lymphoma; benign and malignant melanomas; myeloproliferative diseases; sarcomas, including Ewing's sarcoma, hemangio-sarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myosarcomas, peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, gliomas, astrocytomas, oligodendrogliomas, ependymomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulloblastomas, pineal cell tumors, meningiomas, meningeal sarcomas, neurofibromas, and Schwannomas; bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, melanoma; carcinosarcoma, Hodgkin's disease, Wilms' tumor and teratocarcinomas.

[0347] In certain embodiments, the cancers which may be treated using compounds according to the present disclosure include, for example, T-lineage Acute lymphoblastic Leukemia (T-ALL) , T-lineage lymphoblastic Lymphoma (T-LL) , Peripheral T-cell lymphoma, Adult T-cell Leukemia, Pre-B ALL, Pre-B Lymphomas, Large B-cell Lymphoma, Burkitts Lymphoma, B-cell ALL, Philadelphia chromosome positive ALL and Philadelphia chromosome positive CML.

[0348] In certain further embodiment, the cancer is a SMARCA2 and / or SMARAC4-dependent cancer.

[0349] In certain embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of bispecific formula for use in the diseases or disorders dependent upon SMARCA2 and / or SMARCA4 is cancer.

[0350] Compounds of the disclosure, as well as pharmaceutical compositions comprising them, can be administered to treat any of the described diseases, alone or in combination with a medical therapy. Medical therapies include, for example, surgery and radiotherapy (e.g., gamma-radiation, neutron beam radiotherapy, electron beam radiotherapy, proton therapy, brachytherapy, systemic radioactive isotopes) .

[0351] In other aspects, compounds of the disclosure, as well as pharmaceutical compositions comprising them, can be administered to treat any of the described diseases, alone or in combination with one or more other agents.

[0352] In other methods, the compounds of the disclosure, as well as pharmaceutical compositions comprising them, can be administered in combination with agonists of nuclear receptors agents.

[0353] In other methods, the compounds of the disclosure, as well as pharmaceutical compositions comprising them, can be administered in combination with antagonists of nuclear receptors agents.

[0354] In other methods, the compounds of the disclosure, as well as pharmaceutical compositions comprising them, can be administered in combination with an anti-proliferative agent.

[0355] Combination Therapies

[0356] For treating cancer and other proliferative diseases, the compounds of the invention can be used in combination with chemotherapeutic agents, agonists or antagonists of nuclear receptors, or other anti-proliferative agents. The compounds of the invention can also be used in combination with a medical therapy such as surgery or radiotherapy, e.g., gamma-radiation, neutron beam radiotherapy, electron beam radiotherapy, proton therapy, brachytherapy, and systemic radioactive isotopes. Examples of suitable chemotherapeutic agents include any of: abarelix, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, allopurinol, all-trans retinoic acid, altretamine, anastrozole, arsenic trioxide, asparaginase, azacitidine, bendamustine, bevacizumab, bexarotene, bleomycin, bortezombi, bortezomib, busulfan intravenous, busulfan oral, calusterone, capecitabine, carboplatin, carmustine, cetuximab, chlorambucil, cisplatin, cladribine, clofarabine, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, dalteparin sodium, dasatinib, daunorubicin, decitabine, denileukin, denileukin diftitox, dexrazoxane, docetaxel, doxorubicin, dromostanolone propionate, eculizumab, epirubicin, erlotinib, estramustine, etoposide phosphate, etoposide, exemestane, fentanyl citrate, filgrastim, floxuridine, fludarabine, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetate, histrelin acetate, ibritumomab tiuxetan, idarubicin, ifosfamide, imatinib mesylate, interferon alfa 2a, irinotecan, lapatinib ditosylate, lenalidomide, letrozole, leucovorin, leuprolide acetate, levamisole, lomustine, meclorethamine, megestrol acetate, melphalan, mercaptopurine, methotrexate, methoxsalen, mitomycin C, mitotane, mitoxantrone, nandrolone phenpropionate, nelarabine, nofetumomab, oxaliplatin, paclitaxel, pamidronate, panobinostat, panitumumab, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexed disodium, pentostatin, pipobroman, plicamycin, procarbazine, quinacrine, rasburicase, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleate,  tamoxifen, temozolomide, teniposide, testolactone, thalidomide, thioguanine, thiotepa, topotecan, toremifene, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil mustard, valrubicin, vinblastine, vincristine, vinorelbine, vorinstat and zoledronate.

[0357] In some embodiments, the compounds of the invention can be used in combination with a therapeutic agent that targets an epigenetic regulator. Examples of epigenetic regulators include bromodomain inhibitors, the histone lysine methyltransferase inhibitors, histone arginine methyl transferase inhibitors, histone demethylase inhibitors, histone deacetylase inhibitors, histone acetylase inhibitors, and DNA methyltransferase inhibitors. Histone deacetylase inhibitors include, e.g., vorinostat. Histone arginine methyl transferase inhibitors include inhibitors of protein arginine methyltransferases (PRMTs) such as PRMT5, PRMT1 and PRMT4. DNA methyltransferase inhibitors include inhibitors of DNMT1 and DNMT3.

[0358] For treating cancer and other proliferative diseases, the compounds of the invention can be used in combination with targeted therapies, including JAK kinase inhibitors (e.g. Ruxolitinib) , PI3 kinase inhibitors including PI3K-delta selective and broad spectrum PI3K inhibitors, MEK inhibitors, Cyclin Dependent kinase inhibitors, including CDK4 / 6 inhibitors and CDK9 inhibitors, BRAF inhibitors, mTOR inhibitors, proteasome inhibitors (e.g. Bortezomib, Carfilzomib) , HDAC inhibitors (e.g. panobinostat, vorinostat) , DNA methyl transferase inhibitors, dexamethasone, bromo and extra terminal family member (BET) inhibitors, BTK inhibitors (e.g., ibrutinib, acalabrutinib) , BCL2 inhibitors (e.g., venetoclax) , dual BCL2 family inhibitors (e.g., BCL2 / BCLxL) , PARP inhibitors, FLT3 inhibitors, or LSD1 inhibitors.

[0359] In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of PD-1, e.g., an anti-PD-1 monoclonal antibody. In some embodiments, the anti-PD-1 monoclonal antibody is nivolumab, pembrolizumab (also known as MK-3475) , or PDR001. In some embodiments, the anti-PD-1 monoclonal antibody is nivolumab or pembrolizumab. In some embodiments, the anti-PD1 antibody is pembrolizumab. In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of PD-L1, e.g., an anti-PD-L1 monoclonal antibody. In some embodiments, the anti-PD-L1 monoclonal antibody is atezolizumab, durvalumab, or BMS-935559. In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of CTLA-4, e.g., an anti-CTLA-4 antibody. In some embodiments, the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab.

[0360] In some embodiments, the agent is an alkylating agent, a proteasome inhibitor, a corticosteroid, or an immunomodulatory agent. Examples of an alkylating agent include  cyclophosphamide (CY) , melphalan (MEL) , and bendamustine. In some embodiments, the proteasome inhibitor is carfilzomib. In some embodiments, the corticosteroid is dexamethasone (DEX) . In some embodiments, the immunomodulatory agent is lenalidomide (LEN) or pomalidomide (POM) .

[0361] All features of each of the aspects of the invention apply to all other aspects mutatis mutandis.

[0362] In order that the invention described herein may be more fully understood, the following examples are set forth. It should be understood that these examples are for illustrative purposes only and are not to be construed as limiting this invention in any manner.

[0363] EXEMPLIFICATION

[0364] As depicted in the Examples below, in certain exemplary embodiments, compounds are prepared according to the following general procedures. It will be appreciated that, although the general methods depict the synthesis of certain compounds of the present invention, the following general methods, and other methods known to one of ordinary skill in the art, can be applied to all compounds and subclasses and species of each of these compounds, as described herein.

[0365] Example A -General Preparation of Compound A

[0366] The title compound was prepared according to the steps and intermediates described below and in the '790 application, the entirety of which is incorporated herein by reference.

[0367] Step 1. 5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-fluoropyridine

[0368] p-Toluenesulfonic acid (3.4 g, 20 mmol) was added to a stirring solution of 6-fluoro-nicotinaldehyde (25 g, 0.20 mol) and ethylene glycol (25 g, 0.40 mol) in toluene (250 mL) . The reaction mixture was heated to 110 ℃ and stirred for 1 hour. The product mixture was cooled to room temperature and quenched with a saturated sodium bicarbonate aqueous solution. The quenched product mixture was extracted twice with EtOAc. The combined organic layers were washed with a saturated sodium chloride solution and then were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column with a gradient of 0-10%EtOAc / hexane to obtain 5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-fluoropyridine (22.6 g, 67%) . LCMS calcd for C8H9FNO2 [M+H] +: m / z = 170.1; Found: 170.3.

[0369] Step 2. (6aR, 8R) -8- (benzyloxy) -2-chloro-6a- (difluoromethyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9-hexahydro-pyrrolo [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazine

[0370] Sodium borohydride (1.49 g, 39.4 mmol) was added to a stirring solution of (6aR, 8R) -8- (benzyloxy) -2-chloro-6a- (difluoromethyl) -6a, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1', 2': 4, 5] -pyrazino [2, 3-c] pyridazin-6 (5H) -one (5.0 g, 13.1 mmol) in THF (50 mL) , then BF3·Et2O (7.45 g, 52.5 mmol) drop-wise at 15～25 ℃ was added. the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The mixture was cooled to 0 ℃ and quenched with MeOH (5 mL) and stirred for 30 minutes. The mixture was concentrated in vacuo to give crude product (4.82 g) used in next step without any further purification. Acetic acid (7.56 g, 125.9 mol) and sodium cyanoborohydride (3.96 g, 62.9 mmol) were added in sequence to a stirring solution of crude product (4.82 g) in EtOH (50 mL) and heated to reflux for 2 hours. The mixture was cooled to 25 ℃ and water (50 mL) was added to quench the mixture. The product solution was concentrated under reduced pressure to remove EtOH. The mixture was basified with saturated sodium bicarbonate aqueous solution to pH 7～8 and extracted with EtOAc (30 mL×2) . the combined organic phase was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to give a residue, which was purified by silica gel flash column chromatography with a gradient of 50-100%MTBE / hexanes to obtain (6aR, 8R) -8- (benzyloxy) -2-chloro-6a- (difluoro-methyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9- hexahydropyrrolo [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazine (4.78 g, 99%) as white solid. LCMS calcd for C17H18ClF2N4O [M+H] +: m / z = 367.1; Found: 367.0.

[0371] Step 3. (6aR, 8R) -2-chloro-6a- (Difluoromethyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9-hexahydropyrrolo [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazin-8-ol

[0372] (6aR, 8R) -8- (Benzyloxy) -2-chloro-6a- (difluoromethyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9-hexahydropyrrolo [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazine (35 g) was dissolved in DCM (700 mL) in 2000 mL 3-neck flask. The solution was cooled down to -5℃, boron trichloride (1 M, 280 mL, 280 mmol) was added to the mixture while the temperature was maintained below -5℃. The mixture was stirred below -5℃ for 1 hour. MeOH (175 mL) was added to the mixture with temperature rising to no more than 10℃. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column with a gradient of 0-10%DCM / MeOH to obtain (6aR, 8R) -2-chloro-6a- (difluoromethyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9-hexahydropyrrolo [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazin-8-ol (25.1 g, 95%) . LCMS calcd for C10H12ClF2N4O [M+H] +: m / z = 277.1; Found: 277.3.

[0373] Step 4. (6aR, 8R) -8- ( (5- (1, 3-Dioxolan-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) -2-chloro-6a- (difluoro-methyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9-hexahydropyrrolo [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazine

[0374] Sodium hydride (105 mg, 2.6 mmol, 60%dispersion in mineral oil) was added to a stirring solution of (6aR, 8R) -2-chloro-6a- (difluoromethyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9-hexahydropyrrolo- [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazin-8-ol (243 mg, 0.87 mmol) in dimethylacetamide (2.4 mL) at room temperature. The reaction mixture was heated to 80 ℃ and 5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-fluoro-pyridine (156 mg, 0.92 mmol) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ until consumption of the starting material was observed. The product mixture was cooled to room temperature and quenched with saturated ammonium chloride aqueous solution (3 mL) . The quenched product mixture was transferred to a separatory funnel and extracted with DCM (2 × 3 mL) . The combined organic layers were dried over  Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in EtOAc (3 mL) and washed with saturated sodium chloride aqueous solution (3 ×2 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column with a gradient of 0-66%EtOAc / DCM to obtain the title compound (250 mg, 67%) . LCMS calcd for C18H19ClF2N5O3 [M+H] +: m / z = 426.1; Found: 426.2.

[0375] Step 5.2- ( (6aR, 8R) -8- ( (5- (1, 3-Dioxolan-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) -6a- (difluoromethyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9-hexahydropyrrolo [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazin-2-yl) -6-fluorophenol

[0376] (6aR, 8R) -8- ( (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) -2-chloro-6a- (difluoromethyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9-hexahydropyrrolo [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazine (220 mg, 0.56 mmol) , (3-fluoro-2-hydroxyphenyl) boronic acid (121 mg, 0.78 mmol) , tribasic potassium phosphate (415 mg, 1.96 mmol) , and XPhos Pd G2 (44 mg, 0.056 mmol) were added to a degassed solution of 1, 4-dioxane (2.2 mL) and water (0.22 mL) . The reaction mixture was heated to 100 ℃ for 1.5 hours. The product mixture was diluted with water (2.5 mL) and DCM (3 mL) . The aqueous layer was extracted with DCM (3 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column with a gradient of 0-50%EtOAc / DCM to obtain the title compound (124 mg, 48%) . LCMS calcd for C24H23F3N5O4 [M+H] +: m / z = 502.2; Found: 502.3.

[0377] Step 6.6- ( ( (6aR, 8R) -6a- (Difluoromethyl) -2- (3-fluoro-2-hydroxyphenyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9-hexahydropyrrolo [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazin-8-yl) oxy) nicotinaldehyde

[0378] Trifluoroacetic acid (0.83 mL, 1.08 mol) was added dropwise to 2- ( (6aR, 8R) -8- ( (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) -6a- (difluoromethyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9-hexahydropyrrolo  [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazin-2-yl) -6-fluorophenol (166 mg, 0.33 mmol) . The reaction mixture was heated to 55 ℃ and stirred overnight. The product mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate aqueous solution and extracted twice with DCM. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (151 mg, 100%) , which was used without further purification. LCMS calcd for C22H19F3N5O3 [M+H] +: m / z = 458.1; Found: 458.3.

[0379] Step 7. (S) -3- (6- (4- ( (6- ( ( (6aR, 8R) -6a- (difluoromethyl) -2- (3-fluoro-2-hydroxyphenyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9-hexahydropyrrolo [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazin-8-yl) oxy) pyridin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione (Compound A)

[0380] N, N-Diisopropylethylamine (213 mg, 1.65 mmol) was added to a stirring solution of 6- ( ( (6aR, 8R) -6a- (difluoromethyl) -2- (3-fluoro-2-hydroxyphenyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9-hexahydropyrrolo [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazin-8-yl) oxy) nicotinaldehyde (151 mg, 0.33 mmol) and (S) -3- (1-oxo-6- (piperazin-1-yl) isoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione; hydrochloride (240 mg, 0.66 mmol) in a solution of DMSO (1.5 mL) . The reaction mixture was heated to 45 ℃ and stirred for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature. Sodium triacetoxyborohydride (210 mg, 0.99 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature. The reaction mixture was heated to 35 ℃ and stirred for 16 hours. The product mixture was quenched with water and extracted twice with DCM. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to obtain (S) -3- (6- (4- ( (6- ( ( (6aR, 8R) -6a- (difluoromethyl) -2- (3-fluoro-2-hydroxyphenyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9-hexahydro-pyrrolo [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazin-8-yl) oxy) pyridin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) -1-oxo-isoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione (114 mg, 45%) .

[0381] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.08 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.38 –7.29 (m, 4H) , 7.10 (s, 1H) , 7.06 –6.96 (m, 2H) , 6.20 (t, J = 55.7 Hz, 1H) , 5.90 (s, 1H) , 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 4.44 –4.34 (m,  2H) , 4.29 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 1H) , 4.11 –3.97 (m, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 3.45 –3.33 (m, 3H) , 3.25 (s, 2H) , 3.08 (dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H) , 2.95 –2.83 (m, 1H) , 2.77 (ddd, J = 17.5, 4.5, 2.3 Hz, 1H) , 2.48 (qd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H) , 2.31 –2.11 (m, 2H) . LCMS calcd for C39H39F3N9O5 [M+H] +: m / z = 770.3; Found: 770.8.

[0382] General Procedures for Examples 1 and 2

[0383] Analytical Techniques

[0384] Free Base Forms A and B were characterized by the methods described below in Table 10.

[0385] Table 10. Analytical Techniques

[0386] Synthetic Procedures

[0387] Free Base Forms A and B were prepared by the methods described below.

[0388] Equilibration with Solvent at 25 ℃ for 3 Days

[0389] About 30mg of compound A was added into 2mL glass vial and a total of 20 vials of samples were prepared, followed by the addition of corresponding solvents (20 V) to obtain suspension. Then sample vials were stirred under 25 ± 0.5 ℃. The appearance of each vial was checked regularly, and appropriate amount of di-hydrochloride would be added if the solids were all dissolved. After stirring 72 hours, a portion of solids were collected and dried at 25 ℃ under vacuum for 24 hours for XRPD analysis.

[0390] Equilibrium in Solvent at 50 ℃ for 3 Days

[0391] About 30mg of compound A was added into 2mL glass vial and a total of 19 vials of samples were prepared, followed by the addition of corresponding solvents (20 V) to  obtain suspension. Then sample vials were stirred under 50 ± 0.5 ℃. The appearance of each vial was checked regularly, and appropriate amount of di-hydrochloride would be added if the solids were all dissolved. After stirring 72 hours, a portion of solids were collected and dried at 25 ℃ under vacuum for 24 hours for XRPD analysis.

[0392] Slow Evaporation at 25 ℃

[0393] The filtrate from equilibration with solvent at 25 ℃ for 3 days was used for evaporation (slow) . The sample vials were placed at ambient condition room temperature (20-25 ℃) under N2 protection and sealed with a sealing film. Allowed solvents to evaporate spontaneously in the fume hood after puncturing with a needle. The samples were collected prior to completing dryness and examined by XRPD.

[0394] Fast Evaporation at 50 ℃

[0395] The filtrate from equilibration with solvent at 50 ℃ for 3 days was used for evaporation (fast) . The sample vials were placed at the electric thermostatic drying oven (50 ℃) and sealed with a sealing film. Allowed solvents to evaporate spontaneously in the electric thermostatic drying oven hood after puncturing with a needle. The samples were collected prior to completing dryness and examined by XRPD.

[0396] Equilibration with Solvent at 25 ℃ for 14 Days

[0397] About 30 mg of compound A was added into 2-mL glass vial and a total of 20 vials of samples were prepared, followed by the addition of corresponding solvents (20 V) to obtain suspension. Then sample vials were stirred under 25 ± 0.5 ℃. The appearance of each vial was checked regularly, and appropriate amount of di-hydrochloride would be added if the solids were all dissolved. After stirring 14 days, a portion of solids were collected and dried at 25 ℃ under vacuum for 24 hours for XRPD analysis.

[0398] Crystallization from Hot Saturated Solutions

[0399] Weighed 30 mg of compound A into each 2-mL glass vial. Added 0.1–1.0 mL corresponding solvent or mixed solvent into the glass vial to prepare a suspension or clear solution at 70 ℃, kept stirring 30 minutes. Filtered the suspension or clear solution at 50 ℃and collect the filtrates into clear vials. Held at the 50 ℃ for 30 minutes. Cooled the solution at a cooling rate of 5 ℃ / h with stirring to 5 ℃ to induce precipitation and kept stirring for at  least 12 hours; Precipitation was separated by centrifugation and the filtrate cake was dried, and then was tested by XRPD.

[0400] Precipitation by Addition of Anti-Solvent

[0401] About 30 mg of compound A was dissolved in corresponding solvent to obtain clear solution at suited temperature. Suitable amount of anti-solvent was added into the corresponding clear solution drop by drop under stirring at room temperature (20–25 ℃) .

[0402] Example 1 -Form A of Compound A Free Base

[0403] Form A of Compound A Free Base

[0404] Table 1, supra, is reproduced below and sets forth the X-ray diffraction peaks observed for Form A of compound A free base.

[0405] Table 1 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Free Base

[0406] Figure 1 depicts an XRPD pattern of Form A of compound A free base.

[0407] Figure 2 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Form A of compound A free base.

[0408] Example 2 -Form B of Compound A Free Base

[0409] Form B of Compound A Free Base

[0410] Table 2, supra, is reproduced below and sets forth the X-ray diffraction peaks observed for Form B of compound A free base.

[0411] Table 2 -XRPD Peak Positions for Form B of Compound A Free Base

[0412] Figure 3 depicts an XRPD pattern of Form B of compound A free base.

[0413] Figure 4 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Form B of compound A free base.

[0414] General Procedures for Examples 3-5

[0415] Analytical Techniques

[0416] Compound A dihydrochloride salts Forms A, B and C were characterized by the methods described above in Table 10.

[0417] Synthetic Procedures

[0418] Compound A dihydrochloride salts Forms A, B and C were prepared by the methods described below.

[0419] Equilibration with Solvent at 25 ℃ for 3 Days

[0420] About 30 mg of compound A dihydrochloride was added into a 2-mL glass vial and a total of 20 vials of samples were prepared, followed by the addition of corresponding solvents (20 V) to obtain suspension. Then sample vials were stirred under 25 ± 0.5 ℃. The appearance of each vial was checked regularly, and appropriate amount of dihydrochloride would be added if all solids were dissolved. After stirring for 72 hours, solids were collected and dried under vacuum for 24 hours at 25 ℃ prior to XRPD analysis.

[0421] Equilibrium with Solvent at 50 ℃ for 3 Days

[0422] About 30 mg of compound A dihydrochloride was added into a 2-mL glass vial and a total of 19 vials of samples were prepared, followed by the addition of corresponding solvents (20 V) to obtain suspension. Then sample vials were stirred under 50 ± 0.5 ℃. The appearance of each vial was checked regularly, and appropriate amount of dihydrochloride would be added if all solids were dissolved. After stirring for 72 hours, solids were collected and dried under vacuum for 24 hours at 25 ℃ prior to XRPD analysis.

[0423] Slow Evaporation at 25 ℃

[0424] The filtrate from equilibration at 25 ℃ for 3 days was used for slow evaporation. The sample vials were sealed with a perforated sealing film and purged with nitrogen at room  temperature (20–25 ℃) . Solvents were allowed to evaporate spontaneously in a fume hood. The solid samples were collected prior to completing dryness and examined by XRPD.

[0425] Fast Evaporation at 50 ℃

[0426] The filtrate from equilibration at 50 ℃ for 3 days was used for fast evaporation. The sample vials were placed in drying (50 ℃) and sealed with a perforated sealing film. Solvents were allowed to evaporate spontaneously. The solid samples were collected prior to completing dryness and examined by XRPD.

[0427] Equilibration with Solvent at 25 ℃ for 14 Days

[0428] About 30 mg of compound A dihydrochloride was added into a 2-mL glass vial and a total of 20 vials of samples were prepared, followed by the addition of corresponding solvents (20 V) to obtain suspension. Then sample vials were stirred at 25 ± 0.5 ℃. The appearance of each vial was checked regularly, and appropriate amount of dihydrochloride would be added if all solids were dissolved. After stirring for 14 days, solids were collected and dried under vacuum for 24 hours at 25 ℃ prior to XRPD analysis.

[0429] Cooling from Hot Saturated Solutions

[0430] Weighed 30 mg of compound A dihydrochloride into each 2-mL glass vial. Added 0.1–1.0 mL of corresponding solvent or mixed solvent into the glass vial to prepare a suspension or clear solution at 70 ℃, kept stirring for 30 minutes. Filtered the suspension or clear solution at 50 ℃ and collected the filtrates into clear vials. Held at 50 ℃ for 30 minutes. Cooled the solution at a cooling rate of 5 ℃ / h with stirring to 5 ℃ to induce precipitation and then kept stirring for at least 12 hours. Precipitated system was separated by centrifugation and the filtrate cake was dried, and then tested by XRPD.

[0431] Precipitation by Addition of Anti-Solvent

[0432] About 30 mg of compound A dihydrochloride was dissolved in corresponding solvent to obtain a clear solution at 55–60 ℃. Appropriate amount of anti-solvent was dropped into the corresponding clear solution with stirring at room temperature (20–25 ℃) , to induce precipitation. Precipitated system was separated by centrifugation and the filtrate cake was dried, and then tested by XRPD.

[0433] Example 3 -Form A of Compound A Dihydrochloride Salt

[0434] Form A of Compound A Dihydrochloride Salt

[0435] Table 3, supra, is reproduced below and sets forth the X-ray diffraction peaks observed for Form A of compound A dihydrochloride salt.

[0436] Table 3 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Dihydrochloride Salt

[0437] Figure 5 depicts an XRPD pattern of Form A of compound A dihydrochloride salt.

[0438] Figure 6 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Form A of compound A dihydrochloride salt.

[0439] Form A of compound A dihydrochloride salt was determined to be an anhydrate and exhibited an endothermic peak at 249.04 ℃ with an enthalpy value of 139.93 J / g and 2.639%mass loss before 100 ℃ caused by evaporation of solvent and water. The 8%mass loss after 200 ℃ may be attributed to the loss of 2HCl.

[0440] Example 4 -Form B of Compound A Dihydrochloride Salt

[0441] Form B of Compound A Dihydrochloride Salt

[0442] Table 4, supra, is reproduced below and sets forth the X-ray diffraction peaks observed for Form B of compound A dihydrochloride salt.

[0443] Table 4 -XRPD Peak Positions for Form B of Compound A Dihydrochloride Salt

[0444] Figure 7 depicts an XRPD pattern of Form B of compound A dihydrochloride salt.

[0445] Figure 8 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Form B of compound A dihydrochloride salt.

[0446] Form B of compound A dihydrochloride salt was observed in an MeCN / H2O system by equilibration at 25 ℃ for 3 days and cooling from hot saturated solution. Form B of compound A dihydrochloride salt was determined to be a hydrate which exhibited poor crystallinity based on the XRPD. From the TGA and DSC curve, there was about 14.770%mass loss quickly with enthalpy values of 269.80 J / g because of solvent, water and partial HCl. Secondary 3.618%mass loss was observed at about 276 ℃ due to the rest of HCl.

[0447] Example 5 -Form C of Compound A Dihydrochloride Salt

[0448] Form C of Compound A Dihydrochloride Salt

[0449] Table 5, supra, is reproduced below and sets forth the X-ray diffraction peaks observed for Form C of compound A dihydrochloride salt.

[0450] Table 5 -XRPD Peak Positions for Form C of Compound A Dihydrochloride Salt

[0451] Figure 9 depicts an XRPD pattern of Form C of compound A dihydrochloride salt.

[0452] Figure 10 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Form C of compound A dihydrochloride salt.

[0453] Form C of compound A dihydrochloride salt was obtained by equilibration in H2O at 50 ℃ for 3 days, cooling form hot EtOAc saturated solutions (70–5 ℃) and addition of anti-solvent (MeCN or IPA) to MeOH / H2O system. From the TGA and DSC curve, there was about 13.966%mass loss quickly because of solvent, water and partial HCl. Secondary 3.595%mass loss was observed at about 224 ℃ due to the rest of HCl.

[0454] General Procedures for Examples 6-9

[0455] Analytical Techniques

[0456] Compound A salt Forms A for the hydrochloride salt, the dihydrobromide salt, the oxalate salt and the tosylate salt were characterized by the methods described above in Table 10.

[0457] Synthetic Procedures

[0458] Compound A salt Forms A for the hydrochloride salt, the dihydrobromide salt, the oxalate salt and the tosylate salt were prepared by the methods described below.

[0459] Step 1. Charge 30 mg compound A and solvent (0.5 mL) into R1. The mixture was magnetic stirred with a rate of 500 rpm to obtain a clear solution or suspension at 20 ℃.

[0460] Step 2. Charge counter-ion (1.1 eq. ) and solvent (0.5 mL) into R2 to obtain a clear solution or suspension. The R2 solution or suspension was mixed into the R1 under stirring with a rate of 500 rpm.

[0461] Step 3. The mixture was heated and stirred at 50 ℃ for 2 hours. Then the system was cooled down to 20 ℃ within 3 hours and stirred overnight for at least 12 hours.

[0462] Step 4. If the solid did not precipitate, the clear solution was evaporated then anti-solvent (heptane) was added to re-slurry.

[0463] Step 5. Precipitate was centrifuged and the filtrate cake was vacuum dried at 25 ℃.

[0464] Step 6. The solid samples were collected for characterization.

[0465] Example 6 -Form A of Compound A Hydrochloride Salt

[0466] Form A of Compound A Hydrochloride Salt

[0467] Table 6, supra, is reproduced below and sets forth the X-ray diffraction peaks observed for Form A of compound A hydrochloride salt.

[0468] Table 6 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Hydrochloride Salt

[0469] Figure 11 depicts an XRPD pattern of Form A of compound A hydrochloride salt.

[0470] Figure 12 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Form A of compound A hydrochloride salt.

[0471] Form A of compound A hydrochloride salt was obtained by equilibration in H2O at 25 ℃. From the TGA and DSC curve, there was about 18.186%mass loss quickly with because of solvent and water. Secondary 5.522%mass loss was observed at about 210 ℃ due to the loss of HCl.

[0472] Example 7 -Form A of Compound A Dihydrobromide Salt

[0473] Form A of Compound A Dihydrobromide Salt

[0474] Table 7, supra, is reproduced below and sets forth the X-ray diffraction peaks observed for Form A of compound A dihydrobromide salt.

[0475] Table 7 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Dihydrobromide Salt

[0476] Figure 13 depicts an XRPD pattern of Form A of compound A dihydrobromide salt.

[0477] Figure 14 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Form A of compound A dihydrobromide salt.

[0478] Example 8 -Form A of Compound A Oxalate Salt

[0479] Form A of Compound A Oxalate Salt

[0480] Table 8, supra, is reproduced below and sets forth the X-ray diffraction peaks observed for Form A of compound A oxalate salt.

[0481] Table 8 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Oxalate Salt

[0482] Figure 15 depicts an XRPD pattern of Form A of compound A oxalate salt.

[0483] Figure 16 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Form A of compound A oxalate salt.

[0484] Example 9 -Form A of Compound A Tosylate Salt

[0485] Form A of Compound A Tosylate Salt

[0486] Table 9, supra, is reproduced below and sets forth the X-ray diffraction peaks observed for Form A of compound A tosylate salt.

[0487] Table 9 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Tosylate Salt

[0488] Figure 17 depicts an XRPD pattern of Form A of compound A tosylate salt.

[0489] Figure 18 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Form A of compound A tosylate salt.

[0490] While we have described a number of embodiments of this invention, it is apparent that our basic examples may be altered to provide other embodiments that utilize the compounds and methods of this invention. Therefore, it will be appreciated that the scope of this invention is to be defined by the appended claims rather than by the specific embodiments that have been represented by way of example.

Claims

1.A compound, wherein the compound is Compound A dihydrochloride salt: 2.The compound according to claim 1, wherein said compound is crystalline.3.The compound according to claim 2, wherein said compound is in crystalline Form A, crystalline Form B, or crystalline Form C.4.The compound according to any one of claims 1-3, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A 5.The compound according to any one of claims 1-4, wherein said compound is substantially free of impurities.6.The compound according to any one of claims 2-5, having one or more peaks in its XRPD selected from those at 17.7, 22.2 and 29.6 ± 0.2 degrees 2-theta.7.The compound according to any one of claims 2-5, having two or more peaks in its XRPD selected from those at 17.7, 22.2 and 29.6 ± 0.2 degrees 2-theta.8.The compound according to any one of claims 2-5, having three or more peaks in its XRPD selected from those at 17.7, 22.2 and 29.6 ± 0.2 degrees 2-theta.9.The compound according to any one of claims 3-8, wherein said compound is of Form A.10.The compound according to any one of claims 3-9, having an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 5.11.The compound according to any one of claims 2-5, having one or more peaks in its XRPD selected from those at 3.8, 6.7 and 25.7 ± 0.2 degrees 2-theta.12.The compound according to any one of claims 2-5, having two or more peaks in its XRPD selected from those at 3.8, 6.7 and 25.7 ± 0.2 degrees 2-theta.13.The compound according to any one of claims 2-5, having three or more peaks in its XRPD selected from those at about 3.8, 6.7 and 25.7 ± 0.2 degrees 2-theta.14.The compound according to any one of claims 3-5 or 11-13, wherein said compound is of Form B.15.The compound according to any one of claims 3-5 or 11-14, having an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 7.16.The compound according to any one of claims 2-5, having one or more peaks in its XRPD selected from those at 9.2, 18.8 and 19.5 ± 0.2 degrees 2-theta.17.The compound according to any one of claims 2-5, having two or more peaks in its XRPD selected from those at 9.2, 18.8 and 19.5 ± 0.2 degrees 2-theta.18.The compound according to any one of claims 2-5, having three or more peaks in its XRPD selected from those at about 9.2, 18.8 and 19.5 ± 0.2 degrees 2-theta.19.The compound according to any one of claims 3-5 or 15-17, wherein said compound is of Form C.20.The compound according to any one of claims 3-5 or 15-18, having an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 9.21.A compound, wherein the compound is Compound A hydrochloride salt: 22.The compound according to claim 21, wherein said compound is crystalline.23.The compound according to claim 22, wherein said compound is in crystalline Form A.24.The compound according to claim 22 or claim 23, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A 25.The compound according to any one of claims 21-24, wherein said compound is substantially free of impurities.26.The compound according to any one of claims 21-25, having one or more peaks in its XRPD selected from those at 7.2, 17.9 and 21.5 ± 0.2 degrees 2-theta.27.The compound according to any one of claims 21-25, having two or more peaks in its XRPD selected from those at 7.2, 17.9 and 21.5 ± 0.2 degrees 2-theta.28.The compound according to any one of claims 21-25, having three or more peaks in its XRPD selected from those at 7.2, 17.9 and 21.5 ± 0.2 degrees 2-theta.29.The compound according to any one of claims 21-28, having an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 11.30.A compound, wherein the compound is Compound A dihydrobromide salt: 31.The compound according to claim 30, wherein said compound is crystalline.32.The compound according to claim 31, wherein said compound is in crystalline Form A.33.The compound according to claim 31 or claim 32, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A 34.The compound according to any one of claims 30-33, wherein said compound is substantially free of impurities.35.The compound according to any one of claims 30-34, having one or more peaks in its XRPD selected from those at 22.1, 23.9 and 27.9 ± 0.2 degrees 2-theta.36.The compound according to any one of claims 30-34, having two or more peaks in its XRPD selected from those at 22.1, 23.9 and 27.9 ± 0.2 degrees 2-theta.37.The compound according to any one of claims 30-34, having three or more peaks in its XRPD selected from those at 22.1, 23.9 and 27.9 ± 0.2 degrees 2-theta.38.The compound according to any one of claims 30-37, having an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 13.39.A compound, wherein the compound is Compound A oxalate salt: 40.The compound according to claim 39, wherein said compound is crystalline.41.The compound according to claim 40, wherein said compound is in crystalline Form A.42.The compound according to claim 40 or claim 41, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A 43.The compound according to any one of claims 39-42, wherein said compound is substantially free of impurities.44.The compound according to any one of claims 40-43, having one or more peaks in its XRPD selected from those at 3.9, 16.7, 21.6 ± 0.2 degrees 2-theta.45.The compound according to any one of claims 40-43, having two or more peaks in its XRPD selected from those at 3.9, 16.7, 21.6 ± 0.2 degrees 2-theta.46.The compound according to any one of claims 40-43, having three or more peaks in its XRPD selected from those at 3.9, 16.7, 21.6 ± 0.2 degrees 2-theta.47.The compound according to any one of claims 40-46, having an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 15.48.A compound, wherein the compound is Compound A tosylate salt: 49.The compound according to claim 48, wherein said compound is crystalline.50.The compound according to claim 49, wherein said compound is in crystalline Form A.51.The compound according to claim 49 or claim 50, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A 52.The compound according to any one of claims 48-51, wherein said compound is substantially free of impurities.53.The compound according to any one of claims 49-52, having one or more peaks in its XRPD selected from those at 10.6, 17.7, 20.6 ± 0.2 degrees 2-theta.54.The compound according to any one of claims 49-52, having two or more peaks in its XRPD selected from those at 10.6, 17.7, 20.6 ± 0.2 degrees 2-theta.55.The compound according to any one of claims 49-52, having three or more peaks in its XRPD selected from those at 10.6, 17.7, 20.6 ± 0.2 degrees 2-theta.56.The compound according to any one of claims 49-55, having an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 15.57.A compound, wherein the compound is a crystalline form of Compound A: 58.The compound according to claim 57, wherein said compound is in crystalline Form A or crystalline Form B.59.The compound according to claim 57 or claim 58, wherein said compound is substantially free of amorphous compound A.60.The compound according to any one of claims 57-59, wherein said compound is substantially free of impurities.61.The compound according to any one of claims 57-60, having one or more peaks in its XRPD selected from those at 6.9, 11.6 and 18.6 ± 0.2 degrees 2-theta.62.The compound according to any one of claims 57-60, having two or more peaks in its XRPD selected from those at 6.9, 11.6 and 18.6 ± 0.2 degrees 2-theta.63.The compound according to any one of claims 57-60, having three or more peaks in its XRPD selected from those at 6.9, 11.6 and 18.6 ± 0.2 degrees 2-theta.64.The compound according to any one of claims 57-60, wherein said compound is in crystalline Form A.65.The compound according to any one of claims 57-60, or 64, having an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 1.66.The compound according to any one of claims 57-60, having one or more peaks in its XRPD selected from those at 14.7, 16.6 and 21.1 ± 0.2 degrees 2-theta.67.The compound according to any one of claims 57-60, having two or more peaks in its XRPD selected from those at 14.7, 16.6 and 21.1 ± 0.2 degrees 2-theta.68.The compound according to any one of claims 57-60, having three or more peaks in its XRPD selected from those at about 14.7, 16.6 and 21.1 ± 0.2 degrees 2-theta.69.The compound according to any one of claims 57-60, wherein said compound is in crystalline Form B.70.The compound according to any one of claims 57-60, or 69, having an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 3.71.A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.72.A method of treating cancer in a subject in need thereof comprising administering to the subject a compound of any one of claims 1-70 or a pharmaceutical composition of claim 71.73.The method of claim 72, wherein the cancer is SMARCA4 deleted cancer.74.The method according claim 72 or claim 73, wherein the cancer is squamous-cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinomas, and renal cell carcinomas, cancer of the bladder, bowel, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney,  liver, lung, neck, ovary, pancreas, prostate, and stomach; leukemias; benign and malignant lymphomas, particularly Burkitt's lymphoma and Non-Hodgkin's lymphoma; benign and malignant melanomas; myeloproliferative diseases; sarcomas, including Ewing's sarcoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myosarcomas, peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, gliomas, astrocytomas, oligodendro-gliomas, ependymomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, ganglio-gliomas, medulloblastomas, pineal cell tumors, meningiomas, meningeal sarcomas, neurofibromas, and Schwannomas; bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, melanoma; carcinosarcoma, Hodgkin's disease, Wilms' tumor and teratocarcinomas.75.The method according to any one of claims 72-74, wherein the cancer is T-lineage Acute lymphoblastic Leukemia (T-ALL) , T-lineage lymphoblastic Lymphoma (T-LL) , Peripheral T-cell lymphoma, Adult T-cell Leukemia, Pre-B ALL, Pre-B Lymphomas, Large B-cell Lymphoma, Burkitts Lymphoma, B-cell ALL, Philadelphia chromosome positive ALL and Philadelphia chromosome positive CML.76.The method of claim 75 wherein the lung cancer is SMARCA4 deficient non-small cell lung cancer.77.A method of degrading a SMARCA protein comprising contacting the SMARCA protein with a compound of any one of claims 1-70 or a pharmaceutical composition of claim 71.78.A method for preparing a salt compound of the formula X: comprising steps of:combining A:with an acid and optionally a solvent under conditions for forming a salt compound of formula X.79.The method of claim 78, wherein:(a) the acid is hydrochloric acid thereby forming a dihydrochloride salt of compound A and optionally crystallizing said dihydrochloride salt to Form A or Form B or Form C;(b) the acid is hydrochloric acid thereby forming a hydrochloride salt of compound A and optionally crystallizing said hydrochloride salt to form Form A;(c) the acid is hydrobromic acid thereby forming a dihydrobromide salt of compound A an optionally crystallizing said dihydrobromide salt to form Form A;(d) the acid is p-toluenesulfonic acid thereby forming a tosylate salt of compound A and optionally crystallizing said tosylate salt to form Form A; or(e) the acid is oxalic acid thereby forming an oxalate salt of compound A and optionally crystallizing said oxalate salt to form Form A.

Images