Crystalline TEAD inhibitor and uses thereof

Abstract

Described herein are crystalline forms of a small molecule TEAD inhibitor, as well as pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof in the treatment of cancer or fibrosis disease.

Description

CRYSTALLINE TEAD INHIBITOR AND USES THEREOFCROSS-REFERENCE

[0001] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2024 / 085905, filed April 3, 2024; which is incorporated herein by reference in its entirety.BACKGROUND

[0002] The Hippo pathway is a signaling pathway that regulates cell proliferation and cell death and determines organ size. The pathway is believed to play a role as a tumor suppressor in mammals, and disorders of the pathway are often detected in human cancers. The pathway is involved in and / or may regulate the self-renewal and differentiation of stem cells and progenitor cells. In addition, the Hippo pathway may be involved in wound healing and tissue regeneration. Furthermore, it is believed that as the Hippo pathway cross-talks with other signaling pathways such as Wnt, Notch, Hedgehog, and MAPK / ERK, it may influence a wide variety of biological events, and that its dysfunction could be involved in many human diseases in addition to cancer.

[0003] Because the Hippo signaling pathway is a regulator of animal development, organ size control and stem cell regulation, it has been implicated in cancer development. In vitro, the overexpression of YAP or TAZ in mammary epithelial cells induces cell transformation, through interaction of both proteins with the TEAD family of transcription factors. Increased YAP / TAZ transcriptional activity induces oncogenic properties such as epithelial-mesenchymal transition and was also shown to confer stem cells properties to breast cancer cells. In vivo, in mouse liver, the overexpression of YAP or the genetic knockout of its upstream regulators MST1-2 triggers the development of hepatocellular carcinomas. Furthermore, when the tumor suppressor NF2 is inactivated in the mouse liver, the development of hepatocellular carcinomas can be blocked completely by the co-inactivation of YAP.

[0004] It is believed that deregulation of the Hippo tumor suppressor pathway is a major event in the development of a wide range of malignancies such as lung cancer, breast cancer, head and neck cancer, colon cancer, ovarian cancer, liver cancer, brain cancer, prostate cancer, mesotheliomas, sarcomas, and leukemia.SUMMARY

[0005] Disclosed herein is a solid state form of (3-hydroxyazetidin-1-yl) ( (1R, 2R) -2- (2-methyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenoxy) -2H-indazol-7-yl) cyclopropyl) methanone: (Compound 1) or a pharmaceutically acceptable adduct thereof.

[0006] In some embodiments, the solid state form is an amorphous form.

[0007] In some embodiments, the solid state form is a crystalline form.

[0008] In some embodiments, the solid state form is crystalline Compound 1 as a freebase.

[0009] In some embodiments, the solid state form is crystalline Compound 1 freebase Type A.

[0010] In some embodiments, the solid state form is crystalline Compound 1 as a pharmaceutically acceptable adduct. In some embodiments, the adduct is a salt of Compound 1. In some embodiments, the adduct is a cocrystal of Compound 1. In some embodiments, the solid state form is a salt. In some embodiments, the solid state form is a cocrystal.

[0011] In some embodiments, the solid state form is crystalline Compound 1 phosphate salt Type A, Compound 1 sulfate salt Type A, or Compound 1 L-tartaric acid adduct Type A.

[0012] Also disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a crystalline form of Compound 1 disclosed herein and a pharmaceutically acceptable excipient. Also disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a crystalline form disclosed herein and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0013] Also disclosed herein is a method of treating a disease or disorder in a subject, the method comprising administering to the subject a crystalline form disclosed herein or a pharmaceutical composition disclosed herein, wherein the disease or disorder is cancer or a fibrosis disease.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0014] The features of the invention are set forth with particularity in the appended claims. A better understanding of the features of the present invention will be obtained by reference to the following detailed description that sets forth illustrative embodiments, in which the principles of the invention are utilized, and the accompanying drawings of which:

[0015] FIG. 1A shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of Compound 1 Freebase Type A.

[0016] FIG. 1B shows the Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram of Compound 1 Freebase Type A.

[0017] FIG. 1C shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) thermogram of Compound 1 Freebase Type A.

[0018] FIG. 1D shows the Dynamic Vapor Sorption (DVS) plot of Compound 1 Freebase Type A.

[0019] FIG. 2A shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of Compound 1 phosphate salt Type A.

[0020] FIG. 2B shows the Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram of Compound 1 phosphate salt Type A.

[0021] FIG. 2C shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) thermogram of Compound 1 phosphate salt Type A.

[0022] FIG. 2D shows the Dynamic Vapor Sorption (DVS) plot of Compound 1 phosphate salt Type A.

[0023] FIG. 3A shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of Compound 1 sulfate salt Type A.

[0024] FIG. 3B shows the Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram of Compound 1 sulfate salt Type A.

[0025] FIG. 3C shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) thermogram of Compound 1 sulfate salt Type A.

[0026] FIG. 4A shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of Compound 1 L-tartaric acid adduct Type A.

[0027] FIG. 4B shows the Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram of Compound 1 L-tartaric acid adduct Type A.

[0028] FIG. 4C shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) thermogram of Compound 1 L-tartaric acid adduct Type A.

[0029] FIG. 4D shows the Dynamic Vapor Sorption (DVS) plot of Compound 1 L-tartaric acid adduct Type A.

[0030] FIG. 5A shows the X-Ray Powder Diffraction (XRPD) pattern of Compound 1 (starting material) .

[0031] FIG. 5B shows the Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram of Compound 1 (starting material) .

[0032] FIG. 5C shows the Thermogravimetric Analysis (TGA) thermogram of Compound 1 (starting material) .

[0033] FIG. 6 shows Ortep image of single crystal structure of Compound 1 free base (methanol solvate) .DETAILED DESCRIPTION

[0034] While small molecule inhibitors are often initially evaluated for their activity when dissolved in solution, solid state characteristics such as polymorphism are also important. Polymorphic forms of a drug substance can have different physical properties, including melting point, apparent solubility, dissolution rate, optical and mechanical properties, vapor pressure, and density. These properties can have a direct effect on the ability to process or manufacture a drug substance and the drug product. Moreover, differences in these properties can and often lead to different pharmacokinetics profiles for different polymorphic forms of a drug. Therefore, polymorphism is often an important factor under regulatory review of the ‘sameness’ of drug products from various manufacturers. Compound 1

[0035] Compound 1 is (3-hydroxyazetidin-1-yl) ( (1R, 2R) -2- (2-methyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenoxy) -2H-indazol-7-yl) cyclopropyl) methanone:  In some embodiments, Compound 1 is in the form of a freebase. In some embodiments, Compound 1 is in the form of a pharmaceutically acceptable adduct. In some embodiments, Compound 1 is in the form of a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, Compound 1 is in the form of a phosphate salt. In some embodiments, Compound 1 is in the form of a sulfate salt. In some embodiments, Compound 1 is in the form of a L-tartaric acid adduct. In some embodiments, Compound 1 is in the form of a L-tartaric acid salt. In some embodiments, Compound 1 is in the form of a L-tartaric acid cocrystal. Solid State Form of Compound 1

[0036] In one aspect, provided herein is a solid state form of (3-hydroxyazetidin-1-yl) ( (1R, 2R) -2- (2-methyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenoxy) -2H-indazol-7-yl) cyclopropyl) methanone: (Compound 1) or a pharmaceutically acceptable adduct thereof.

[0037] In some embodiments, the solid state form is an amorphous form.

[0038] In some embodiments, the solid state form is a crystalline form.

[0039] In some embodiments, the solid state form is crystalline Compound 1 freebase. In some embodiments, the solid state form is crystalline Compound 1 freebase Type A. In some embodiments, the Compound 1 freebase Type A is anhydrate.

[0040] In some embodiments, the solid state form is an adduct. In some embodiments, the adduct is a salt. In some embodiments, the adduct is a cocrystal. In some embodiments, the solid state form is a salt. In some embodiments, the solid state form is a cocrystal. In some embodiments, the solid state form is Compound 1 phosphate salt. In some embodiments, the solid state form is Compound 1 phosphate salt Type A. In some embodiments, the solid state form is Compound 1 sulfate salt. In some embodiments, the solid state form is Compound 1 sulfate salt Type A. In some embodiments, the solid state form is Compound 1 L-tartaric acid adduct. In some embodiments, the solid state form is Compound 1 L-tartaric acid adduct Type A. In some embodiments, the Compound 1 L-tartaric acid adduct is Compound 1 L-tartaric acid salt. In some embodiments, the Compound 1 L-tartaric acid adduct is Compound 1 L-tartaric acid cocrystal. Compound 1 Freebase Type A

[0041] Disclosed herein is Compound 1 freebase Type A. In some embodiments, the crystalline form is Compound 1 freebase characterized as having at least one of the following properties: (a) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 1A  as measured using Cu Kα. radiation; (b) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with at least one peak selected from 16.4 ±  0.2° 2θ, 22.0 ± 0.2° 2θ, and 22.7 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (c) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with three or more peaks (e.g., three, four,  five, or six peaks) selected from 16.4 ± 0.2° 2θ, 17.2 ± 0.2° 2θ, 17.8 ± 0.2° 2θ, 22.0 ± 0.2° 2θ, 22.7± 0.2° 2θ, and 23.4 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (d) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with at least three, at least six, at least nine,  or all of the peaks selected from 9.4 ± 0.2° 2θ, 16.4 ± 0.2° 2θ, 17.2 ± 0.2° 2θ, 17.8 ± 0.2° 2θ, 22.0 ± 0.2° 2θ, 22.7 ± 0.2° 2θ, 23.4 ± 0.2° 2θ, 26.8 ± 0.2° 2θ, and 29.4 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (e) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown  in FIG. 1B; (f) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak having  a peak temperature at about 179℃; (g) a Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as  shown in FIG. 1C; (h) a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.2%from the onset of  heating up to about 170 ℃; (i) a water uptake of less than about 0.6 %wt between 0%and 100%Relative Humidity (RH)  as determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) ; (j) a water uptake of about 0.6 %wt between 0%and 100%Relative Humidity (RH) as  determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) ; or (k) combinations thereof.

[0042] In some embodiments, the crystalline form is Compound 1 freebase characterized as having at least one of the following properties: (a) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 16.4 ± 0.2° 2θ, 22.0 ± 0.2° 2θ,  and 22.7 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (b) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak having  a peak temperature at about 179℃; (c) a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.2%from the onset of  heating up to about 170 ℃; or (d) combinations thereof.

[0043] In some embodiments, the crystalline form is Compound 1 freebase characterized as having at least one of the following properties: (a) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 1A  as measured using Cu Kα. radiation; (b) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 16.4 ± 0.2° 2θ, 22.0 ± 0.2° 2θ,  and 22.7 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (c) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown  in FIG. 1B; (d) a Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as  shown in FIG. 1C; or (e) combinations thereof.

[0044] In some embodiments of Compound 1 freebase, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 1A as measured using Cu Kα. radiation.

[0045] In some embodiments of Compound 1 freebase, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with one or more peaks (e.g., one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, or all peaks) found in Table 1, as measured using Cu Kα. radiation. In some embodiments of Compound 1 freebase, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with one or more peaks (e.g., one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, or all peaks) found in Table 1, ± 0.2° 2θ, as measured using Cu Kα. radiation.

[0046] In some embodiments of Compound 1 freebase, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with at least one, at least two, at least three, at least four, at least five, at least six, at least seven, at least eight, at least nine, at least ten, at least eleven, at least twelve, or all of the peaks found in Table 1, ± 0.2° 2θ, as measured using Cu Kα. radiation.

[0047] In some embodiments of Compound 1 freebase, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 16.4 ± 0.2° 2θ, 22.0 ± 0.2° 2θ, and 22.7 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0048] In some embodiments of Compound 1 freebase, the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern further comprises one, two, or three peaks at 17.2 ± 0.2° 2θ, 17.8 ± 0.2° 2θ, and 23.4 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0049] In some embodiments of Compound 1 freebase, the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern further comprises one, two, or three peaks at 9.4 ± 0.2° 2θ, 26.8 ± 0.2° 2θ, and 29.4 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0050] In some embodiments of Compound 1 freebase, the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 16.4 ± 0.2° 2θ, 17.2 ± 0.2° 2θ, 17.8 ± 0.2° 2θ, 22.0 ± 0.2° 2θ, 22.7± 0.2° 2θ, and 23.4 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0051] In some embodiments of Compound 1 freebase, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 9.4 ± 0.2° 2θ, 16.4 ± 0.2° 2θ, 17.2 ± 0.2° 2θ, 17.8 ± 0.2° 2θ, 22.0 ± 0.2° 2θ, 22.7 ± 0.2° 2θ, 23.4 ± 0.2° 2θ, 26.8 ± 0.2° 2θ, and 29.4 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα.radiation.

[0052] In some embodiments of Compound 1 freebase, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with at least one, at least two, at least three, at least four, at least five, at least six, at least seven, at least eight, or all of the peaks selected from 9.4 ± 0.2° 2θ, 16.4 ± 0.2° 2θ, 17.2 ± 0.2°2θ, 17.8 ± 0.2° 2θ, 22.0 ± 0.2° 2θ, 22.7 ± 0.2° 2θ, 23.4 ± 0.2° 2θ, 26.8 ± 0.2° 2θ, and 29.4 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0053] In some embodiments of Compound 1 freebase, the Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram is substantially the same as shown in FIG. 1B.

[0054] In some embodiments of Compound 1 freebase, the Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram has an endothermic peak having a peak temperature at about 179℃.

[0055] In some embodiments of Compound 1 freebase, the Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram is substantially the same as shown in FIG. 1C.

[0056] In some embodiments of Compound 1 freebase, the TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.2%from the onset of heating up to about 170 ℃.

[0057] In some embodiments of Compound 1 freebase, the crystalline form is anhydrate.

[0058] In some embodiments of Compound 1 freebase, the crystalline form is stable.

[0059] In some embodiments of Compound 1 freebase, the crystalline form is chemically stable.

[0060] In some embodiments of Compound 1 freebase, the crystalline form is thermodynamically stable.

[0061] In some embodiments of Compound 1 freebase, the crystalline form is substantially pure. In another embodiment, the crystalline form has a purity of at least 80wt%, at least 85wt%, at least 86wt%, at least 87wt%, at least 88wt%, at least 89wt%, at least 90wt%, at least 91wt%, at least 92wt%, at least 93wt%, at least 94wt%, at least 95wt%, at least 96wt%, at least 97wt%, at least 98wt%, or at least 99wt%. Table 1 XRPD peaks table of Compound 1 freebase Type A Compound 1 phosphate salt Type A

[0062] Disclosed herein is Compound 1 phosphate salt. Further, disclosed herein is Compound 1 phosphate salt Type A. In some embodiments, the crystalline form is Compound 1 phosphate salt characterized as having at least one of the following properties: (a) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 2A  as measured using Cu Kα. radiation; (b) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with at least one peak selected from 19.9 ±  0.2° 2θ, 21.7 ± 0.2° 2θ, and 22.1 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (c) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with three or more peaks (e.g., three, four,  five, or six peaks) selected from 19.9 ± 0.2° 2θ, 20.9 ± 0.2° 2θ, 21.7 ± 0.2° 2θ, 22.1± 0.2° 2θ, 23.8 ± 0.2° 2θ, and 28.4 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (d) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with at least three, at least six, at least nine,  or all of the peaks selected from 15.8 ± 0.2° 2θ, 19.9 ± 0.2° 2θ, 20.9 ± 0.2° 2θ, 21.7 ± 0.2° 2θ, 22.1± 0.2° 2θ, 23.8 ± 0.2° 2θ, 26.0 ± 0.2° 2θ, 27.2 ± 0.2° 2θ, and 28.4 ± 0.2° 2θ, as measured using Cu Kα. radiation; (e) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown  in FIG. 2B; (f) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak having  a peak temperature at about 82 ℃; (g) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak having  a peak temperature at about 163 ℃; (h) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak having  a peak temperature at about 199 ℃; (i) a Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as  shown in FIG. 2C; (j) a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.6 %from the onset of  heating up to about 150 ℃; (k) a water uptake of less than about 5 %wt between 0%and 80 %Relative Humidity (RH)  as determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) ; or (l) combinations thereof.

[0063] In some embodiments, the crystalline form is Compound 1 phosphate salt characterized as having at least one of the following properties: (a) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 19.9 ± 0.2° 2θ, 21.7 ± 0.2° 2θ,  and 22.1 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (b) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak having  a peak temperature at about 82 ℃; (c) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak having  a peak temperature at about 163 ℃; (d) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak having  a peak temperature at about 199 ℃; (e) a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.6 %from the onset of  heating up to about 150 ℃; or (f) combinations thereof.

[0064] In some embodiments, the crystalline form is Compound 1 phosphate salt characterized as having at least one of the following properties: (a) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 2A  as measured using Cu Kα. radiation; (b) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 19.9 ± 0.2° 2θ, 21.7 ± 0.2° 2θ,  and 22.1 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (c) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown  in FIG. 2B; (d) a Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as  shown in FIG. 2C; or (e) combinations thereof.

[0065] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 2A as measured using Cu Kα. radiation.

[0066] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with one or more peaks (e.g., one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, or all peaks) found in Table 2 as measured using Cu Kα. radiation. In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with one or more peaks (e.g., one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, or all peaks) found in Table 2, ± 0.2° 2θ, as measured using Cu Kα. radiation.

[0067] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with at least one, at least two, at least three, at least four, at least five, at least six, at least seven, at least eight, at least nine, at least ten, at least eleven, at least twelve, or all of the peaks found in Table 2, ± 0.2° 2θ, as measured using Cu Kα. radiation.

[0068] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 19.9 ± 0.2° 2θ, 21.7 ± 0.2° 2θ, and 22.1 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0069] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern further comprises one, two or three peaks at 20.9 ± 0.2° 2θ, 23.8 ± 0.2° 2θ, and 28.4 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0070] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern further comprises one, two or three peaks at 15.8 ± 0.2° 2θ, 26.0 ± 0.2° 2θ, and 27.2 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0071] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 19.9 ± 0.2° 2θ, 20.9 ± 0.2° 2θ, 21.7 ± 0.2° 2θ, 22.1± 0.2° 2θ, 23.8 ± 0.2° 2θ, and 28.4 ± 0.2° 2θ, as measured using Cu Kα. radiation.

[0072] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 15.8 ± 0.2° 2θ, 19.9 ± 0.2° 2θ, 20.9 ± 0.2° 2θ, 21.7 ± 0.2° 2θ, 22.1± 0.2° 2θ, 23.8 ± 0.2° 2θ, 26.0 ± 0.2° 2θ, 27.2 ± 0.2° 2θ, and 28.4 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0073] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with at least one, at least two, at least three, at least four, at least five, at least six, at least seven, at least eight, or all of the peaks selected from 15.8 ± 0.2° 2θ, 19.9 ± 0.2° 2θ, 20.9 ± 0.2° 2θ, 21.7 ± 0.2° 2θ, 22.1± 0.2° 2θ, 23.8 ± 0.2° 2θ, 26.0 ± 0.2° 2θ, 27.2 ± 0.2° 2θ, and 28.4 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0074] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, the Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram is substantially the same as shown in FIG. 2B.

[0075] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak having a peak temperature at about 82 ℃.

[0076] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak having a peak temperature at about 163 ℃.

[0077] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak having a peak temperature at about 199 ℃.

[0078] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, the Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram is substantially the same as shown in FIG. 2C.

[0079] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.6 %from the onset of heating up to about 150 ℃.

[0080] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, the mole ratio of Compound 1 to phosphoric acid is about 1: (0.9-1.1) . In some embodiments, the mole ratio of Compound 1 to phosphoric acid is about 1: 1.

[0081] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, the crystalline form is anhydrate.

[0082] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, the crystalline form is stable.

[0083] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, the crystalline form is chemically stable.

[0084] In some embodiments of Compound 1 f phosphate salt, the crystalline form is thermodynamically stable.

[0085] In some embodiments of Compound 1 phosphate salt, the crystalline form is substantially pure. In another embodiment, the crystalline form has a purity of at least 80wt%, at least 85wt%, at least 86wt%, at least 87wt%, at least 88wt%, at least 89wt%, at least 90wt%, at least 91wt%, at least 92wt%, at least 93wt%, at least 94wt%, at least 95wt%, at least 96wt%, at least 97wt%, at least 98wt%, or at least 99wt%. Table 2 XRPD peaks table of Compound 1 phosphate salt Type A Compound 1 sulfate salt Type A

[0086] Disclosed herein is Compound 1 sulfate salt. Further, disclosed herein is Compound 1 sulfate salt Type A. In some embodiments, the crystalline form is Compound 1 sulfate salt characterized as having at least one of the following properties: (a) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 3A  as measured using Cu Kα. radiation; (b) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with at least one peak selected from 17.9 ±  0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, and 23.3 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (c) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with three or more peaks (e.g., three, four,  five, or six peaks) selected from 12.3 ± 0.2° 2θ, 17.9 ± 0.2° 2θ, 19.2 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, 22.7 ± 0.2° 2θ, and 23.3 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (d) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with at least three, at least six, at least nine,  or all of the peaks selected from 12.3 ± 0.2° 2θ, 17.9 ± 0.2° 2θ, 18.4 ± 0.2° 2θ, 19.2 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, 22.7 ± 0.2° 2θ, 23.3 ± 0.2° 2θ, 26.6 ± 0.2° 2θ, and 28.0 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (e) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown  in FIG. 3B; (f) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak having  a peak temperature at about 150 ℃; (g) a Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as  shown in FIG. 3C; (h) a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 0.6 %from the onset of heating up to  about 130 ℃; or (i) combinations thereof.

[0087] In some embodiments, the crystalline form is Compound 1 sulfate salt characterized as having at least one of the following properties: (a) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 3A  as measured using Cu Kα. radiation; (b) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 17.9 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ,  and 23.3 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (c) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak having  a peak temperature at about 150 ℃; (d) a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 0.6 %from the onset of heating up to  about 130 ℃; or (e) combinations thereof.

[0088] In some embodiments, the crystalline form is Compound 1 sulfate salt characterized as having at least one of the following properties: (f) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 3A  as measured using Cu Kα. radiation; (g) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 17.9 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ,  and 23.3 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (h) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown  in FIG. 3B; (i) a Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as  shown in FIG. 3C; (j) combinations thereof.

[0089] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 3A as measured using Cu Kα. radiation.

[0090] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with one or more peaks (e.g., one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, or all peaks) found in Table 3 as measured using Cu Kα. radiation. In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with one or more peaks (e.g., one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, or all peaks) found in Table 3, ± 0.2° 2θ, as measured using Cu Kα. radiation.

[0091] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with at least one, at least two, at least three, at least four, at least five, at least six, at least seven, at least eight, at least nine, at least ten, at least eleven, at least twelve, or all of the peaks found in Table 3, ± 0.2° 2θ, as measured using Cu Kα. radiation.

[0092] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 17.9 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, and 23.3 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0093] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern further comprises one, two, or three peaks at 12.3 ± 0.2° 2θ, 19.2 ± 0.2° 2θ, and 22.7 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0094] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern further comprises one, two, or three peaks at 18.4 ± 0.2° 2θ, 26.6 ± 0.2° 2θ, and 28.0 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0095] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 12.3 ± 0.2° 2θ, 17.9 ± 0.2° 2θ, 19.2 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, 22.7 ± 0.2° 2θ, and 23.3 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0096] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks selected from 12.3 ± 0.2° 2θ, 17.9 ± 0.2° 2θ, 18.4 ± 0.2° 2θ, 19.2 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, 22.7 ± 0.2° 2θ, 23.3 ± 0.2° 2θ, 26.6 ± 0.2° 2θ, and 28.0 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0097] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with at least one, at least two, at least three, at least four, at least five, at least six, at least seven, at least eight, or all of the peaks selected from 12.3 ± 0.2° 2θ, 17.9 ± 0.2° 2θ, 18.4 ± 0.2°2θ, 19.2 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, 22.7 ± 0.2° 2θ, 23.3 ± 0.2° 2θ, 26.6 ± 0.2° 2θ, and 28.0 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0098] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram is substantially the same as shown in FIG. 3B.

[0099] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak having a peak temperature at about 150 ℃.

[0100] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram is substantially the same as shown in FIG. 3C.

[0101] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, a TGA thermogram exhibiting a mass loss of about 0.6 %from the onset of heating up to about 130 ℃.

[0102] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the mole ratio of Compound 1 to sulfuric acid is about 1: (0.9-1.1) . In some embodiments, the mole ratio of Compound 1 to sulfuric acid is about 1: 1.

[0103] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the crystalline form is anhydrate.

[0104] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the crystalline form is stable.

[0105] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the crystalline form is chemically stable.

[0106] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the crystalline form is thermodynamically stable.

[0107] In some embodiments of Compound 1 sulfate salt, the crystalline form is substantially pure. In another embodiment, the crystalline form has a purity of at least 80wt%, at least 85wt%, at least 86wt%, at least 87wt%, at least 88wt%, at least 89wt%, at least 90wt%, at least 91wt%, at least 92wt%, at least 93wt%, at least 94wt%, at least 95wt%, at least 96wt%, at least 97wt%, at least 98wt%, or at least 99wt%. Table 3 XRPD peaks table of Compound 1 sulfate salt Type A Compound 1 L-tartaric acid adduct Type A

[0108] Disclosed herein is Compound 1 L-tartaric acid adduct (such as salt or cocrystal) . Further, disclosed herein is Compound 1 L-tartaric acid adduct (such as salt or cocrystal) Type A. In some embodiments, the crystalline form is Compound 1 L-tartaric acid adduct characterized as having at least one of the following properties: (a) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 4A  as measured using Cu Kα. radiation; (b) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with at least one peak selected from 16.9 ±  0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, and 21.5 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (c) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with three or more peaks (e.g., three, four,  five, or six peaks) selected from 6.0 ± 0.2° 2θ, 15.3 ± 0.2° 2θ, 16.9 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, 21.5 ± 0.2° 2θ, and 22.0 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (d) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with at least three, at least six, at least nine,  or all of the peaks selected from 6.0 ± 0.2° 2θ, 15.3 ± 0.2° 2θ, 16.9 ± 0.2° 2θ, 20.1 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, 21.5 ± 0.2° 2θ, 22.0 ± 0.2° 2θ, 30.2 ± 0.2° 2θ, and 30.8 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (e) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown  in FIG. 4B; (f) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak having  a peak temperature at about 180 ℃; (g) a Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as  shown in FIG. 4C; (h) a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.2 %from the onset of  heating up to about 170 ℃; (i) a water uptake of less than about 1 %wt between 0%and 90 %Relative Humidity (RH)  as determined by Dynamic Vapor Sorption (DVS) ; or (j) combinations thereof.

[0109] In some embodiments, the crystalline form is Compound 1 L-tartaric acid adduct characterized as having at least one of the following properties: (a) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 4A  as measured using Cu Kα. radiation; (b) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 16.9 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ,  and 21.5 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (c) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak having  a peak temperature at about 180 ℃; (d) a TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.2 %from the onset of  heating up to about 170 ℃; or (e) combinations thereof.

[0110] In some embodiments, the crystalline form is Compound 1 L-tartaric acid adduct characterized as having at least one of the following properties: (a) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 4A  as measured using Cu Kα. radiation; (b) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 16.9 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ,  and 21.5 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation; (c) a Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown  in FIG. 4B; (d) a Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as  shown in FIG. 4C; or (e) combinations thereof.

[0111] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 4A as measured using Cu Kα. radiation.

[0112] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with one or more peaks (e.g., one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, or all peaks) found in Table 4 as measured using Cu Kα. radiation. In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with one or more peaks (e.g., one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, or all peaks) found in Table 4, ± 0.2° 2θ, as measured using Cu Kα. radiation.

[0113] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with at least one, at least two, at least three, at least four, at least five, at least six, at least seven, at least eight, at least nine, at least ten, at least eleven, at least twelve, or all of the peaks found in Table 4, ± 0.2° 2θ, as measured using Cu Kα. radiation.

[0114] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 16.9 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, and 21.5 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0115] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern further comprises one, two, or three peaks at 6.0 ± 0.2° 2θ, 15.3 ± 0.2° 2θ, and 22.0 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0116] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern further comprises one, two, or three peaks at 20.1 ± 0.2° 2θ, 30.2 ± 0.2° 2θ, and 30.8 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0117] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 6.0 ± 0.2° 2θ, 15.3 ± 0.2° 2θ, 16.9 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, 21.5 ± 0.2° 2θ, and 22.0 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0118] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 6.0 ± 0.2° 2θ, 15.3 ± 0.2° 2θ, 16.9 ± 0.2° 2θ, 20.1 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, 21.5 ± 0.2° 2θ, 22.0 ± 0.2° 2θ, 30.2 ± 0.2° 2θ, and 30.8 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα.radiation.

[0119] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with at least one, at least two, at least three, at least four, at least five, at least six, at least seven, at least eight, or all of the peaks selected from 6.0 ± 0.2° 2θ, 15.3 ± 0.2° 2θ, 16.9 ± 0.2° 2θ, 20.1 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, 21.5 ± 0.2° 2θ, 22.0 ± 0.2° 2θ, 30.2 ± 0.2° 2θ, and 30.8 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.

[0120] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram is substantially the same as shown in FIG. 4B.

[0121] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak having a peak temperature at about 180 ℃.

[0122] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram is substantially the same as shown in FIG. 4C.

[0123] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the TGA thermogram exhibiting a mass loss of less than about 0.2 %from the onset of heating up to about 170 ℃.

[0124] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the mole ratio of Compound 1 to L-tartaric acid is about 1: (0.9-1.1) . In some embodiments, the mole ratio of Compound 1 to L-tartaric acid is about 1: 1.

[0125] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the crystalline form is anhydrate.

[0126] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the crystalline form is stable.

[0127] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the crystalline form is chemically stable.

[0128] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the crystalline form is thermodynamically stable.

[0129] In some embodiments of Compound 1 L-tartaric acid adduct, the crystalline form is substantially pure. In another embodiment, the crystalline form has a purity of at least 80wt%, at least 85wt%, at least 86wt%, at least 87wt%, at least 88wt%, at least 89wt%, at least 90wt%, at least 91wt%, at least 92wt%, at least 93wt%, at least 94wt%, at least 95wt%, at least 96wt%, at least 97wt%, at least 98wt%, or at least 99wt%. Table 4 XRPD peaks table of Compound 1 L-tartaric acid adduct Type A Method of Treatment

[0130] Disclosed herein is a method of treating a disease or disorder in a subject, the method comprising administering to the subject a crystalline form disclosed herein, wherein the disease or disorder is cancer or a fibrosis disease. In some embodiments, the cancer is primary leukemia, hematological malignancies, acute myeloid leukemia (AML) , acute lymphocytic leukemia, chronic leukemia, lymphoma (Hodgkin’s and non-Hodgkin’s) , multiple myeloma, brain cancer, astrocytoma, head and neck cancer, esophageal cancer, lung cancer, mesothelioma, liver cancer, Gastrointestinal cancer pancreatic cancer, bladder cancer, kidney cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, breast cancer, prostate cancer, melanoma, sarcoma, soft tissue sarcoma, osteosarcoma, or myxoid chondrosarcoma. In some embodiments, the fibrosis disease is a disease associated with fibrosis, lung fibrosis, pulmonary fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, skin fibrosis, systemic sclerosis, scleroderma, keloid or keloid scar, liver fibrosis, cirrhosis, diabetic retinopathy, intestinal fibrosis, cystic fibrosis, prostate fibrosis, muscle fibrosis, pancreatic fibrosis, hypertrophic scar, morphea, fibrosis as a result of graft-versus-host discase, subepithelial fibrosis, endomyocardial fibrosis, uterine fibrosis, myelofibrosis, retroperitoneal fibrosis, nephrogenic systemic fibrosis, scarring after surgery, asthma, fibrosis as a result of aberrant wound healing, glomerulonephritis endometriosis, multifocal fibrosclerosis, radiation-induced fibrosis, radiation-induced pneumonitis or radiation-induced lung fibrosis; chemotherapy-induced or drug-induced fibrosis, fibrosis as the result of autoimmune diseases, Lupus, intra-tumoral-and cancer-associated fibrosis / fibrogenesis, organ fibrosis-followed chronic inflammation, organ fibrosis as the end stage of chronic kidney diseases, long term dialysis, or diabetes mellitus, atrial fibrosis, glial scar, arthrofibrosis, Crohn’s disease, Dupuytren's contracture, mediastinal fibrosis, peyronie's disease, progressive massive fibrosis, or adhesive capsulitis. Dosing

[0131] In certain embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for prophylactic and / or therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and / or dose ranging clinical trial. Routes of Administration

[0132] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections. Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0133] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In one embodiment, the compounds of this invention may be administered to animals. The compounds can be administered orally or parenterally, including the intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, rectal, and topical routes of administration.

[0134] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure. Definitions

[0135] In the following description, certain specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0136] In the following description, certain specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0137] As used herein, the term “a pharmaceutically acceptable adduct” covers both pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable cocrystals, and combinations thereof.

[0138] As used herein, the term “a pharmaceutically acceptable salt” is to be understood to include acid addition salts. The acid includes inorganic or organic acid, including but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’-methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid.

[0139] The term “cocrystal” is to be understood to refer to solids that are crystalline single-phase materials composed of a compound and at least one other molecular and / or ionic compound, herein referred to as a co-former, generally in a stoichiometric ratio. Generally speaking, if a compound and its co-former have a ΔpKa (pKa (base) -pKa (acid) ) > 3, there will be substantial proton transfer resulting in ionization and potential formation of a salt as opposed to a co-crystal. On the other hand, if a compound and its co-former have a ΔpKa (pKa (base) -pKa (acid) ) < 3, there will be less than substantial proton transfer and the compound-co-former entity should be classified as a cocrystal. In a cocrystal, the compound and co-former molecules interact by hydrogen bonding and possibly other non-covalent interactions. It may be noted that a cocrystal may itself form solvates, including hydrates.

[0140] As used herein, the terms “crystal form” , “crystalline form” and “Form” interchangeably refer to a crystal structure (or polymorph) having a particular molecular packing arrangement in the crystal lattice. Crystalline forms can be identified and distinguished from each other by one or more characterization techniques including, for example, X-ray powder diffraction (XRPD) , single crystal X-ray diffraction, differential scanning calorimetry (DSC) , thermogravimetric analysis (TGA) , and / or dynamic vapor sorption (DVS) . Accordingly, as used herein, the term “crystalline Form [X] of Compound (I) ” refers to unique crystalline forms that can be identified and distinguished from each other by one or more characterization techniques including, for example, X-ray powder diffraction (XRPD) , single crystal X-ray diffraction, differential scanning calorimetry (DSC) , thermogravimetric analysis (TGA) , and / or dynamic vapor sorption (DVS) . In some embodiments, the novel crystalline forms are characterized by an X-ray powder diffractogram having one or more signals at one or more specified two-theta values (° 2θ) .

[0141] As used herein, the term “solvate” refers to a crystal form comprising one or more molecules of the compound of the present disclosure and, incorporated into the crystal lattice, one or more molecules of a solvent or solvents in stoichiometric or nonstoichiometric amounts. When the solvent is water, the solvate is referred to as a “hydrate. ”

[0142] As used herein, the term “XRPD” refers to the analytical characterization method of X-ray powder diffraction. As used herein, the terms “X-ray powder diffractogram” , “X-ray powder diffraction pattern” , “XRPD pattern” interchangeably refer to an experimentally obtained pattern plotting signal positions (on the abscissa) versus signal intensities (on the ordinate) . For an amorphous material, an X-ray powder diffractogram may include one or more broad signals; and for a crystalline material, an X-ray powder diffractogram may include one or more signals, each identified by its angular value as measured in degrees 2θ (° 2θ) , depicted on the abscissa of an X-ray powder diffractogram.

[0143] A “peak” as used herein refers to a point in the XRPD pattern where the intensity as measured in counts is at a local maximum. One of ordinary skill in the art would recognize that one or more signals (or peaks) in an XRPD pattern may overlap and may, for example, not be apparent to the naked eye. Indeed, one of ordinary skill in the art would recognize that some art-recognized methods are capable of and suitable for determining whether a signal exists in a pattern, such as Rietveld refinement.

[0144] The repeatability of the measured angular values is in the range of ±0.2° 2θ, i.e., the angular value can be at the recited angular value + 0.2 degrees two-theta, the angular value -0.2 degrees two-theta, or any value between those two end points (angular value +0.2 degrees two-theta and angular value -0.2 degrees two-theta) . In some embodiments, the repeatability of the measured angular values is in the range of ±0.1° 2θ.

[0145] The term “peak intensities” refers to relative signal intensities within a given X-ray powder diffractogram. Factors that can affect the relative signal or peak intensities include sample thickness and preferred orientation (e.g., the crystalline particles are not distributed randomly) .

[0146] The term “peak intensities” refers to relative signal intensities within a given X-ray powder diffractogram. Factors that can affect the relative signal or peak intensities include sample thickness and preferred orientation (e.g., the crystalline particles are not distributed randomly) .

[0147] As used herein, the term “amorphous” refers to a solid form of a molecule, atom, and / or ions that is not crystalline. An amorphous solid does not display a definitive X-ray diffraction pattern.

[0148] As used herein, “substantially pure, ” when used in reference to a form, means a compound having a purity greater than 90 weight %, including greater than 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, and 99 weight %, and also including equal to about 100 weight %of Compound I, based on the weight of the compound. The remaining material comprises other form (s) of the compound, and / or reaction impurities and / or processing impurities arising from its preparation. For example, a crystalline form of Compound (I) may be deemed substantially pure in that it has a purity greater than 90 weight %, as measured by means that are at this time known and generally accepted in the art, where the remaining less than 10 weight %of material comprises other form (s) of Compound (I) and / or reaction impurities and / or processing impurities.

[0149] As used herein, the term “pharmaceutical composition” refers to a formulation containing the compound or solid forms thereof provided herein in a form suitable for administration to a subject.

[0150] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable excipient” means an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. A “pharmaceutically acceptable excipient” as used herein includes both one and more than one such excipient. The term “pharmaceutically acceptable excipient” also encompasses “pharmaceutically acceptable carrier” and “pharmaceutically acceptable diluent” .

[0151] As used herein, the term “amorphous” refers to a solid form of a molecule, atom, and / or ions that is not crystalline. An amorphous solid does not display a definitive X-ray diffraction pattern.

[0152] Unless otherwise stated, the following terms used in this application have the definitions given below. The use of the term “including” as well as other forms, such as “include, ” “includes, ” and “included, ” is not limiting. The section headings used herein are for organizational purposes only and are not to be construed as limiting the subject matter described.

[0153] The term “acceptable” with respect to a formulation, composition, or ingredient, as used herein, means having no persistent detrimental effect on the general health of the subject being treated.

[0154] The terms “administer, ” “administering, ” “administration, ” and the like, as used herein, refer to the methods that may be used to enable delivery of compounds or compositions to the desired site of biological action. These methods include, but are not limited to oral routes, intraduodenal routes, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravascular or infusion) , topical and rectal administration. Those of skill in the art are familiar with administration techniques that can be employed with the compounds and methods described herein. In some embodiments, the compounds and compositions described herein are administered orally.

[0155] The terms “effective amount” or “therapeutically effective amount, ” as used herein, refer to a sufficient amount of an agent or a compound being administered, which will relieve to some extent one or more of the symptoms of the disease or condition being treated. The result includes reduction and / or alleviation of the signs, symptoms, or causes of a disease, or any other desired alteration of a biological system. For example, an “effective amount” for therapeutic uses is the amount of the composition comprising a compound as disclosed herein required to provide a clinically significant decrease in disease symptoms. An appropriate “effective” amount in any individual case is optionally determined using techniques, such as a dose escalation study.

[0156] The terms “enhance” or “enhancing, ” as used herein, means to increase, or prolong either in potency or duration a desired effect. Thus, in regard to enhancing the effect of therapeutic agents, the term “enhancing” refers to the ability to increase or prolong, either in potency or duration, the effect of other therapeutic agents on a system. An “enhancing-effective amount, ” as used herein, refers to an amount adequate to enhance the effect of another therapeutic agent in a desired system.

[0157] The term “subject” or “patient” encompasses mammals. Examples of mammals include, but are not limited to, any member of the Mammalian class: humans, non-human primates such as chimpanzees, and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice and guinea pigs, and the like. In one aspect, the mammal is a human.

[0158] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition either prophylactically and / or therapeutically.

[0159] The term “about” means within a statistically meaningful range of a value, such as a stated concentration range, time frame, molecular weight, particle size, temperature, or pH, etc. Such a range can be within an order of magnitude, typically within 10%, more typically within 5%, and even more typically within 3%of the indicated value or range. Sometimes, such a range can be within the experimental error typical of standard methods used for the measurement and / or determination of a given value or range. The allowable variation encompassed by the term “about” will depend upon the particular system under study, and can be readily appreciated by one of ordinary skill in the art. Whenever a range is recited within this application, every whole number integer within the range is also contemplated as an embodiment of the disclosure.

[0160] If multiple diffraction patterns are available, then assessments of particle statistics (PS) and / or preferred orientation (PO) are possible. Consistency of relative intensity among XRPD patterns from multiple diffractometers indicates good orientation statistics. Alternatively, the observed XRPD pattern may be compared with a calculated XRPD pattern based upon a single crystal structure, if available. Two-dimensional scattering patterns using area detectors can also be used to evaluate PS / PO. If the effects of both PS and PO are determined to be negligible, then the XRPD pattern is representative of the powder average intensity for the sample and prominent peaks may be identified as “Representative Peaks. ” In general, the more data collected to determine Representative Peaks, the more confident one can be of the classification of those peaks.

[0161] “Characteristic peaks, ” to the extent they exist, are a subset of representative peaks and are used to differentiate one crystalline polymorph from another crystalline polymorph (polymorphs being crystalline forms having the same chemical composition) . Characteristic peaks are determined by evaluating which representative peaks, if any, are present in one crystalline polymorph of a compound against all other known crystalline polymorphs of that compound to within ±0.2 °2Θ. Not all crystalline polymorphs of a compound necessarily have at least one characteristic peak.

[0162] The term “preferred orientation” as used herein refers to an extreme case of non-random distribution of the crystallites of a solid state form. In XRPD, the ideal sample is homogenous and the crystallites are randomly distributed in the bulk solid. In a truly random sample, each possible reflection from a given set of planes will have and equal number of crystallites contributing to it. However, when the solid state form is in a preferred orientation this is not the case. Accordingly, comparing the intensity between a randomly oriented diffraction pattern and a preferred oriented diffraction pattern can look entirely different. Quantitative analysis depending on intensity ratios are greatly distorted by preferred orientation. Careful sample preparation is important for decreasing the incidence of a preferred orientation.

[0163] The term “substantially the same, ” as used herein to reference a figure is intended to mean that the figure is considered representative of the type and kind of characteristic data that is obtained by a skilled artisan in view of deviations acceptable in the art. Such deviations may be caused by factors related to sample size, sample preparation, particular instrument used, operation conditions, and other experimental condition variations known in the art. For example, one skilled in the art can appreciate that the endotherm onset and peak temperatures as measured by differential scanning calorimetry (DSC) may vary significantly from experiment to experiment. For example, one skilled in the art can readily identify whether two X-ray diffraction patterns or two DSC thermograms are substantially the same. In some embodiments, when characteristic peaks of two X-ray diffraction patterns do not vary more than ± 0.2° 2-θ, it is deemed that the X-ray diffraction patterns are substantially the same. EXAMPLES

[0164] The following examples are provided for illustrative purposes only and not to limit the scope of the claims provided herein. Example 1: Preparation of Compound 1 (starting material)

[0165] To a solution of 4- (trifluoromethyl) phenol (15.7 g, 96.7 mmol) and 4-fluoro-2-methyl-1-nitrobenzene (10.0 g, 64.5 mmol) in DMF (20 mL) were added K2CO3 (8.90 g, 64.5 mmol) , and the reaction was stirred at 80 ℃ for 5 hrs. The mixture was poured into water (200 mL) , extracted with EtOAc (40 mL × 3) . The organic layer was washed with brine (100 mL × 2) , dried over with Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give Compound 1-1 (8.00 g, 26.9 mmol, 41.7%) .

[0166] To a solution of Compound 1-1 (6000 mg, 20.2 mmol) and NH4Cl (3240 mg, 60.6 mmol) in EtOH (60 mL) and H2O (30 mL) were added Fe (3380 mg, 60.6 mmol) , and the reaction was stirred at 60 ℃ for 2 hrs. The mixture was filtered and concentrated. The residue was poured into H2O (50 mL) , extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The organic layer was washed with brine (20 mL × 2) , dried over with Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give Compound 1-2 (5.20 g, 19.5 mmol, 96.4%) . LCMS: 268.1 [M+H] +.

[0167] To a solution of Compound 1-2 (5.20 g, 19.5 mmol) in ACN (60 mL) were added NBS (6.90 g, 38.9 mmol) , and the reaction was stirred at 0 ℃ for 1 hr. The mixture was concentrated, and the residue was purified by column chromatography to give Compound 1-3 (4.60 g, 13.3 mmol, 68.3%) . LCMS: 347.9 [M+H] +.

[0168] To a solution of Compound 1-3 (4.60 g, 13.3 mmol) in AcOH (38 mL) and H2O (10 mL) was added NaNO2 (0.90 g, 13.3 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated and diluted with H2O (200 mL) , extracted with EtOAc (40 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (120 mL × 2) , dried over with Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give Compound 1-4 (4.00 g, 11.2 mmol, 84.3%) . LCMS: 358.9 [M+H] +.

[0169] To a solution of Compound 1-4 (3.00 g, 8.40 mmol) in EtOAc (30 mL) was added trimethyloxonium tetrafluoroborate (1.50 g, 10.1 mmol) , and the reaction was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by column chromatography to give Compound 1-5 (2.50 g, 6.74 mmol, 80.2%) . LCMS: 371.1 [M+H] +.

[0170] To a solution of Compound 1-5 (250 mg, 0.67 mmol) , ethyl 2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropane-1-carboxylate (162 mg, 0.67 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (493 mg, 0.67 mmol) in dioxane (6 mL) and H2O (2 mL) were added K2CO3 (93.1 mg, 0.67 mmol) , and the reaction was stirred at 80 ℃ for 2 hrs under N2. The mixture was poured into H2O (50 mL) , extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The organic layer was washed with brine (20 mL × 3) , dried over with Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-TLC to give Compound 1-6 (100 mg, 0.25 mmol, 36.7%) . LCMS: 405.0 [M+H] +.

[0171] To a solution of Compound 1-6 (60.0 mg, 0.15 mmol) in EtOH (3 mL) and H2O (1 mL) were added LiOH (12.5 mg, 0.30 mmol) , and the reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated. The residue was purified by prep-HPLC to give Compound 1-7 (20.0 mg, 0.05 mmol, 35.8%) LCMS: 377.3 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.14 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 4.22 (s, 3H) , 2.94 -2.91 (m, 1H) , 2.24 -2.13 (m, 1H) , 1.69 -1.67 (m, 1H) , 1.62 -1.58 (m, 1H) .

[0172] Racemic Compound 1-7 (60 mg, 0.16 mmol) was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AD 250mm*30mm, 10um; mobile phase: [CO2-EtOH] ; gradient: 20%-20%B over 2.5 min) to give Compound 1-7a (24 mg, 0.07 mmol, 43.8%) Retention time: 1.24 min. LCMS: 377.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.12 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.22 (s, 3H) , 2.98 -2.88 (m, 1H) , 2.23 -2.15 (m, 1H) , 1.68 -1.58 (m, 2H) . And Compound 1-7b (19 mg, 0.05 mmol, 31.6%) Retention time: 1.41 min. LCMS: 377.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.11 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.15 –7.03 (m, 3H) , 6.77 (s, 1H) , 4.22 (s, 3H) , 2.89 -2.82 (m, 1H) , 2.14 -2.05 (m, 1H) , 1.54 (dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H) , 1.38 (dd, J = 16.7, 7.8 Hz, 1H) .

[0173] To a solution of Compound 1-7b (35 mg, 0.09 mmol) in DMF (0.7 mL) were added HATU (70.7 mg, 0.19 mmol) and DIEA (77 μL, 0.47 mmol) under N2, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 10 min. then added azetidin-3-ol hydrochloride (15 mg, 0.14 mmol) , the reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The mixture was adjusted pH to 5-7 with 1M HCl, extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The organic layer was washed with brine (20 mL × 3) , dried over with Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by HPLC to give Compound 1 (18.7 mg, 0.04 mmol, 46.7%yield) as a solid. LCMS: 418.4 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.15 (s, 1H) , 7.64 -7.61 (m, 2H) , 7.17 (m, 1H) , 7.07 -7.05 (m, 2H) , 6.73 -6.72 (m, 1H) , 4.22 (s, 3H) , 4.05 -3.95 (m, 1H) , 2.90 -2.82 (m, 1H) , 2.26 -2.18 (m, 1H) , 1.61 –1.47 (m, 2H) , 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . Samples were collected for XRPD, DSC and TGA test.

[0174] The XRPD pattern of Compound 1 is shown in FIG. 5A. DSC result of Compound 1 is shown in FIG. 5B. TGA result of Compound 1 is shown in FIG. 5C. Example 2: Single crystal analysis to resolve absolute configuration and to determine chemical  structure of Compound 1.

[0175] Needle-like single crystals were obtained from Compound 1 freebase in methanol solution by slow evaporation method. Crystal structure was determined with the obtained single crystals. Based on single crystal data, the single crystal is crystallized in orthorhombic system, P212121 space group with Rint=9.6%, the final R1= [I>2σ (I) ] =4.5%at 170K and Flack parameter=0.05.1 equivalent of methanol molecule is contained in the asymmetric unit. In each crystal cell, it contains four Compound 1 molecules and four methanol molecules.

[0176] Ortep image (FIG. 6) obtained from the single crystal data confirms the absolute configuration and the chemical structure of Compound 1. Chirality of C16 is R and C18 is R determined by priority rules, and confirmed by ChemDraw Ultra 16.0. Example 3: Cell Growth Assay Cell culture

[0177] RPMI1640 medium (Gibco, 31800) + 10%FBS (Biosera, FB-1058 / 500) for NCI-H226 cells (from ATCC) . Reagents

[0178] CellTiter-Glo reagent (CTG reagent, Promega, G7573) . Procedure

[0179] Cells were plated into 384-well microplate (150 cells / well, 50 mL medium / well) . Also seeding an extra plate as Day 0 control measurement. The microplates were incubated at 37℃, 5%CO2 overnight.

[0180] Compounds were 3-fold serial diluted in DMSO and final top-concentration was 30 mM, 10 points. 0.3%DMSO as vehicle control. In addition, 25 mL / well of CTG reagent was added into the extra plate and incubated at room temperature for 30 minutes and detected luminescence signals as Day 0 control by using EnVision (PerkinElmer, 2104 Mutilabel Reader) .

[0181] Incubated other compounds treated plates at 37℃ for another 7 days and 25 mL / well of CTG reagent was added into the plates and incubated at room temperature for 30 minutes and detected luminescence signals. Data analysis

[0182] Day 0 luminescence signals were used as negative control or baseline. Signalday0=average luminescence signals of Day 0 control cells. Signalblank control =average luminescence signals of blank control. SignalDMSO vehicle control = average luminescence signals of Day 7 DMSO vehicle control cells. Signalcpds treatment = luminescence signals of Day 7 compounds treatment cells. Inhibition%= 1- (Signalcpds treatment -Signalblank control)  /  (SignalDMSO vehicle control -Signalblank control) *100.

[0183] (Inhibitory concentration 50% (IC50) and maximum inhibition %were calculated using dose response curves. H226 CTG IC50: 0 < Compound 1 ≤ 100 nM. Example 4: Thermal shift Assay Experiment Protocol

[0184] 1) Prepare a fresh dilution of Protein Thermal ShiftTM Dye (Applied Biosystems, 1000×) to 8× by using.

[0185] 2) To ensure the same DMSO concentration, the compounds were diluted as follows: Prepare 10 mM stock solution of compounds;

[0186] The final DMSO concentration was 0.1%

[0187] 10 μM: Diluting stock solution to 100 μM by using PBS.

[0188] 1 μM: Diluting stock solution to 1mM by using DMSO, then dilute to 10 μM by using PBS.

[0189] 3) Prepare TEAD protein:

[0190] TEAD1: the stock concentration was 2.9 mg / ml; the final concentration was 0.2 mg / ml. TEAD2: the stock concentration was 1.8 mg / ml; the final concentration was 0.08 mg / ml.

[0191] TEAD3: the stock concentration was 2.4mg / ml; the final concentration was 0.1 mg / ml.

[0192] TEAD4: the stock concentration was 2.3 mg / ml; the final concentration was 0.1 mg / ml.

[0193] 4) Place the appropriate reaction plate or tubes on ice, then prepare the protein melt reactions:

[0194] 5) Pipet each reaction up and down 10 times to mix well.

[0195] 6) Seal the plate with MicroAmpTM Optical Adhesive Film, spin it at 1000 rpm for 1 minute.

[0196] 7) Set up and run on the qPCR instrument. Data Analysis

[0197] Using thermal ShiftTM Software v1.3 to analysis. TABLE 6 Example 5: Pharmacokinetic profile evaluation

[0198] Three CD-1 mice of SPF. (Sino-British SIPPR / BK Lab Animal Ltd, Shanghai. ) were intravenously administrated with given compounds (Formulation: 5%DMSO + 10%Solutol + 85%Saline) or orally gavage administrated with given compounds (Formulation: 5%DMSO + 10%Solutol + 85%Saline) . The blood samples were taken via cephalic vein at timepoints 0.083 h, 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, and 24 h after intravenous (iv) administration or at timepoints 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6h, 8 h, and 24 h after oral gavage administration, 30 μL / time point. Blood samples were placed in tubes containing K2-EDTA and stored on ice until centrifuged. The blood samples were centrifuged at 6800 g for 6 minutes at 2-8 ℃ within 1 h after collected and stored frozen at approximately -80 ℃. An aliquot of 20 μL plasma samples were protein precipitated with 400 μL MeOH in which contains 100 ng / mL Verapamil (IS) . The mixture was vortexed for 1 min and centrifuged at 18000 g for 10 min. Transfer 400 μL supernatant to 96 well plates. An aliquot of 5 μL supernatant was injected for LC-MS / MS analysis by LC-MS / MS-27 (TQ6500+) instrument. The analytical results were confirmed using quality control samples for intra-assay variation. The accuracy of >66.7%of the quality control samples should be between 80 -120%of the known value (s) . Standard set of parameters including Area Under the Curve (AUC (0-t) ) , maximum plasma concentration (Cmax) , elimination half-life (T1 / 2) will be calculated using noncompartmental analysis modules in FDA certified pharmacokinetic program Phoenix WinNonlin 7.0 (Pharsight, USA) . Table 7. Mouse PK profile after oral administration at 10 mg / kg Example 6: Preparation of Compound 1 Freebase Type A

[0199] About 50mg of the compound 1 (starting material) was equilibrated in 0.2 mL of isopropanol at 25℃ for 2 weeks with a stirring bar on a magnetic stirring plate at a rate of 400 rpm. Obtained suspensions were filtered through a 0.45μm nylon membrane filter by centrifugation at 14,000 rpm and then air-dried at ambient condition (22-25℃, 28-31%RH) for 2 days. Free base type A was obtained. Sample of the solid were collected for XRPD, DSC, TGA, and DVS test.

[0200] The XRPD pattern of Free base Type A of Compound 1 is shown in FIG. 1A. DSC result is shown in FIG. 1B. TGA result is shown in FIG. 1C. DVS result is shown in FIG. 1D. Example 7: Preparation of Compound 1 phosphate salt Type A

[0201] 50mg of the compound 1 (starting material) was weighed into a 2mL glass vial. 0.3mL of acetone was added into the vial at 50℃. After stirring for about 5min, a suspension was obtained. 0.083mL of diluted H3PO4 solution (～1.05 equivalent by molar ratio, 0.1mL of H3PO4 (Grade: 85%) was diluted with 0.9mL of acetone) was added into above solution at 50℃. After stirring at 50℃ for 5min, a clear solution was obtained. After stirring at 25℃ for about 1 day, 0.6mL of heptane was added into above clear solution. A suspension was obtained immediately. The suspension was stirring at 25℃ for about 1 day. Solids were collected by centrifugation filtration and then dried at 50℃ under vacuum for about 2 hours. Phosphate salt type A was obtained as an off-white solid. Samples of the solid were collected for XRPD, DSC, TGA, and DVS test.

[0202] The XRPD pattern of phosphate salt of Compound 1 is shown in FIG. 2A. DSC result is shown in FIG. 2B. TGA result is shown in FIG. 2C. DVS result is shown in FIG. 2D. Example 8: Preparation of Compound 1 sulfate salt Type A

[0203] 50mg of the compound 1 (starting material) was weighed into a 2mL glass vial. 0.3 mL of acetone was added into the vial at 50℃. After stirring for about 5min, a suspension was obtained. 66.2μL of diluted H2SO4 solution (～1.05 equivalent by molar ratio, 0.1mL of 98%H2SO4 was diluted with 0.9mL of acetone) was added into above solution at 50℃. After stirring at 50℃ for 5min, a clear solution was obtained. After stirring at 25℃ for about 1 day, 0.6mL of heptane was added into above clear solution. A suspension was obtained immediately. The suspension was stirring at 25℃ for about 1 day. (suspension) . Solids were collected by centrifugation filtration and then dried at 50℃ under vacuum for about 2 hours. sulfate salt type A was obtained as an off-white solid. Samples of the solid were collected for XRPD, DSC, and TGA test.

[0204] The XRPD pattern of sulfate salt Type A of Compound 1 is shown in FIG. 3A. DSC result is shown in FIG. 3B. TGA result is shown in FIG. 3C. Example 9: Preparation of Compound 1 L-tartaric acid adduct Type A

[0205] 50mg of the compound 1 (starting material) , and 18.3mg of L-tartaric acid (1.05 equiv. ) were weighed into a 2mL glass vial. 0.3mL of acetone was added into the vial at 50℃. After stirring for about 5min, a clear solution was obtained. After stirring at 50℃ for about 2 hours, the clear solution was cooled to 25℃ by natural cooling. Kept stirring at 25℃ for about 2 days. It turned into suspension. Solids were collected by centrifugation filtration and then dried at 50℃ under vacuum for about 2 hours. L-tartaric acid adduct type A was obtained as an off-white solid. Sample of the solid were collected for XRPD, DSC, TGA, and DVS test.

[0206] The XRPD pattern of L-tartaric acid adduct Type A of Compound 1 is shown in FIG. 4A. DSC result is shown in FIG. 4B. TGA result is shown in FIG. 4C. DVS result is shown in FIG. 4D. Analytical methods

[0207] It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the appended claims. A person of skill would understand that although the above diffractometer and / or diffractometer parameters were used in the examples, other types of diffractometers or parameters can also be used. Furthermore, other wavelengths can be used and converted to the Cu Kα. In some embodiments, Synchrotron Radiation X-Ray Powder Diffraction (SR-XRPD) can be used to characterize the crystalline forms.

[0208] All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.

Claims

1.A solid state form of (3-hydroxyazetidin-1-yl) ( (1R, 2R) -2- (2-methyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenoxy) -2H-indazol-7-yl) cyclopropyl) methanone:or a pharmaceutically acceptable adduct thereof.2.The solid state form of claim 1, wherein the solid state form is a crystalline form.3.The solid state form of claim 1 or 2, wherein the solid state form is crystalline Compound 1 as a freebase.4.The solid state form of claim 3, wherein the solid state form is crystalline Compound 1 Freebase Type A.5.The solid state form of claim 4, wherein the crystalline form is Compound 1 freebase characterized as having at least one of the following properties:(a) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 1A as measured using Cu Kα. radiation;(b) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 16.4 ± 0.2° 2θ, 22.0 ± 0.2° 2θ, and 22.7 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation;(c) aDifferential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown in FIG. 1B;(d) aThermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as shown in FIG. 1C; or(e) combinations thereof.6.The solid state form of claim 5, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 1A as measured using Cu Kα. radiation.7.The solid state form of claim 5 or 6, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with one or more peaks found in Table 1 as measured using Cu Kα. radiation.8.The solid state form of any one of claims 5-7, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 16.4 ± 0.2° 2θ, 22.0 ± 0.2° 2θ, and 22.7 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.9.The solid state form of any one of claims 5-8, wherein the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern further comprises peaks at 17.2 ± 0.2° 2θ, 17.8 ± 0.2° 2θ, and 23.4 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.10.The solid state form of any one of claims 5-9, wherein the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern further comprises peaks at 9.4 ± 0.2° 2θ, 26.8 ± 0.2° 2θ, and 29.4 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.11.The solid state form of any one of claims 5-10, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 9.4 ± 0.2° 2θ, 16.4 ± 0.2° 2θ, 17.2 ± 0.2° 2θ, 17.8 ± 0.2° 2θ, 22.0 ± 0.2° 2θ, 22.7 ± 0.2° 2θ, 23.4 ± 0.2° 2θ, 26.8 ± 0.2° 2θ, and 29.4 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.12.The solid state form of any one of claims 5-11, wherein the crystalline form is anhydrate.13.The solid state form of claim 1 or 2, wherein the solid state form is crystalline Compound 1 as a adduct.14.The solid state form of claim 1 or 2 or 13, wherein the solid state form is crystalline Compound 1 as a salt.15.The solid state form of claim 14, wherein the solid state form is crystalline Compound 1 phosphate salt Type A.16.The solid state form of claim 14 or 15, wherein the crystalline form is Compound 1 phosphate salt characterized as having at least one of the following properties:(a) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 2A as measured using Cu Kα. radiation;(b) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 19.9 ± 0.2° 2θ, 21.7 ± 0.2° 2θ, and 22.1 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation;(c) aDifferential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown in FIG. 2B;(d) a Thermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as shown in FIG. 2C; or(e) combinations thereof.17.The solid state form of claim 16, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 2A as measured using Cu Kα. radiation.18.The solid state form of claim 16 or 17, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with one or more peaks found in Table 2 as measured using Cu Kα. radiation.19.The solid state form of any one of claims 16-18, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 19.9 ± 0.2° 2θ, 21.7 ± 0.2° 2θ, and 22.1 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.20.The solid state form of any one of claims 16-19, wherein the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern further comprises peaks at 20.9 ± 0.2° 2θ, 23.8 ± 0.2° 2θ, and 28.4 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.21.The solid state form of any one of claims 16-20, wherein the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern further comprises peaks at 15.8 ± 0.2° 2θ, 26.0 ± 0.2° 2θ, and 27.2 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.22.The solid state form of any one of claims 16-21, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 15.8 ± 0.2° 2θ, 19.9 ± 0.2° 2θ, 20.9 ± 0.2° 2θ, 21.7 ± 0.2° 2θ, 22.1± 0.2° 2θ, 23.8 ± 0.2° 2θ, 26.0 ± 0.2° 2θ, 27.2 ± 0.2° 2θ, and 28.4 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.23.The solid state form of any one of claims 16-22, wherein the mole ratio of Compound 1 to phosphoric acid is about 1: 1.24.The solid state form of claim 14, wherein the solid state form is crystalline Compound 1 sulfate salt Type A.25.The solid state form of claim 14 or 24, wherein the crystalline form is Compound 1 sulfate salt characterized as having at least one of the following properties:(a) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 3A as measured using Cu Kα. radiation;(b) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 17.9 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, and 23.3 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation;(c) aDifferential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown in FIG. 3B;(d) aThermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as shown in FIG. 3C;(e) combinations thereof.26.The solid state form of claim 25, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 3A as measured using Cu Kα. radiation.27.The solid state form of claim 25 or 26, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with one or more peaks found in Table 3 as measured using Cu Kα. radiation.28.The solid state form of any one of claims 25-27, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 17.9 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, and 23.3 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.29.The solid state form of any one of claims 25-28, wherein the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern further comprises peaks at 12.3 ± 0.2° 2θ, 19.2 ± 0.2° 2θ, and 22.7 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.30.The solid state form of any one of claims 25-29, wherein the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern further comprises peaks at 18.4 ± 0.2° 2θ, 26.6 ± 0.2° 2θ, and 28.0 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.31.The solid state form of any one of claims 25-30, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 12.3 ± 0.2° 2θ, 17.9 ± 0.2° 2θ, 18.4 ± 0.2° 2θ, 19.2 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, 22.7 ± 0.2° 2θ, 23.3 ± 0.2° 2θ, 26.6 ± 0.2° 2θ, and 28.0 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.32.The solid state form of any one of claims 25-31, wherein the mole ratio of Compound 1 to sulfuric acid is about 1: 1.33.The solid state form of claim 13, wherein the solid state form is crystalline Compound 1 L-tartaric acid adduct Type A.34.The solid state form of claim 13 or 33, wherein the crystalline form is Compound 1 L-tartaric acid adduct characterized as having at least one of the following properties:(a) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 4A as measured using Cu Kα. radiation;(b) an X-Ray powder diffraction (XRPD) pattern with at least one peak selected from 16.9 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, and 21.5 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation;(c) aDifferential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram substantially the same as shown in FIG. 4B;(d) aThermogravimetric Thermal Analysis (TGA) thermogram substantially the same as shown in FIG. 4C; or(e) combinations thereof.35.The solid state form of claim 34, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in FIG. 4A as measured using Cu Kα. radiation.36.The solid state form of claim 34 or 35, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with one or more peaks found in Table 4 as measured using Cu Kα. radiation.37.The solid state form any one of claims 34-36, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 16.9 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, and 21.5 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.38.The solid state form of any one of claims 34-37, wherein the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern further comprises peaks at 6.0 ± 0.2° 2θ, 15.3 ± 0.2° 2θ, and 22.0 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.39.The solid state form of any one of claims 34-38, wherein the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern further comprises peaks at 20.1 ± 0.2° 2θ, 30.2 ± 0.2° 2θ, and 30.8 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.40.The solid state form of any one of claims 34-39, wherein the crystalline form has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 6.0 ± 0.2° 2θ, 15.3 ± 0.2° 2θ, 16.9 ± 0.2° 2θ, 20.1 ± 0.2° 2θ, 21.0 ± 0.2° 2θ, 21.5 ± 0.2° 2θ, 22.0 ± 0.2° 2θ, 30.2 ± 0.2° 2θ, and 30.8 ± 0.2° 2θ as measured using Cu Kα. radiation.41.The solid state form of any one of claims 34-40, wherein the mole ratio of Compound 1 to L-tartaric acid is about 1: 1.42.A pharmaceutical composition comprising a solid state form of any one of claims 1-41 and a pharmaceutically acceptable excipient.43.A method of treating a disease or disorder in a subject, the method comprising administering to the subject a solid state form of any one of claims 1-41, or a pharmaceutical composition of claim 42, wherein the disease or disorder is cancer or a fibrosis disease.

Images