Novel compounds as cyclic GMP-amp synthase inhibitor and uses thereof

Abstract

Described herein are cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) inhibitors and pharmaceutical compositions comprising said compounds. The subject compounds and compositions are useful for the treatment of a cGAS associated disease or disorder.

Description

NOVEL COMPOUNDS AS CYCLIC GMP-AMP SYNTHASE INHIBITOR AND USES THEREOFCROSS-REFERENCE

[0001] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2024 / 087976, filed April 16, 2024; International Application No. PCT / CN2024 / 103981, filed July 05, 2024; International Application No. PCT / CN2024 / 120796, filed September 24, 2024; International Application No. PCT / CN2024 / 137781, filed December 09, 2024; International Application No. PCT / CN2025 / 077176, filed February 13, 2025, and International Application No. PCT / CN2025 / 083380, filed March 19, 2025; which are incorporated herein by reference in their entirety. FIELD OF THE DISCLOSURE

[0002] The present disclosure relates to novel compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful as cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) inhibitor. The present disclosure further relates to pharmaceutical compositions comprising one or more of such compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient, and use of such compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof in the treatment of diseases or disorders.BACKGROUND

[0003] Cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) is a key innate immune sensor that recognizes cytosolic DNA to induce immune responses against invading pathogens. The role of cGAS is conventionally recognized as a nucleotidyltransferase to catalyze the synthesis of cGAMP upon recognition of cytosolic DNA, which leads to the activation of STING and production of type I / III interferon to fight against the pathogen.

[0004] Aberrant accumulation of cytosolic DNA induces type 1 interferons and other cytokines can induce autoimmunity. There are still unsatisfied needs for novel compounds as cGAS inhibitors to treat diseases that arise from inappropriate cGAS activity and undesired type I interferon activity.SUMMARY

[0005] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0006] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0007] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I-2) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0008] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I-A) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0009] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I-B) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0010] Also disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , or a compound set forth in Table 1 or Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0011] Also disclosed herein is a method of modulating (e.g., inhibiting) cGAS in a subject, the method comprising administering to the subject the compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , or a compound set forth in Table 1 or Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein.

[0012] Also disclosed herein is use of the compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , or a compound set forth in Table 1 or Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for modulating (e.g., inhibiting) cGAS in a subject.

[0013] Also disclosed herein is use of the compound disclosed herein (e.g., Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , or a compound set forth in Table 1 or Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease or disorder in a subject in need thereof. In some embodiments, the disease or disorder is a cGAS associated disease or disorder. INCORPORATION BY REFERENCE

[0014] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.DETAILED DESCRIPTIONDefinitions

[0015] In the following description, certain specific details are set forth to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0016] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0017] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise.

[0018] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0019] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups which may connect to two or more other groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group. For example, the term “alkyl” may connect to one, two or three other group (s) , as required by Markush structures.

[0020] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0021] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0022] As used herein, the term “Ci-Cj” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-C6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms.

[0023] “Oxo” refers to =O.

[0024] “Cyano” refers to -CN.

[0025] “Amino” , whether as part of another term or used independently, refers to the group -NRaRb, wherein Ra and Rb are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl or other suitable organic groups and each of which may be optionally substituted.

[0026] “Hydroxy” or “hydroxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to -OH. “Alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon radical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0027] “Alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation, or alternatively, E or Z conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0028] “Alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0029] “Alkoxy” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined herein. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkoxy” or “C1-6alkoxy” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkoxy” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkoxy is a C1-10alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-6alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-5alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-4alkoxy. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkoxy. In some embodiments, the alkyl is a C1-2alkoxy. In some embodiments, the alkyl is methoxy. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0030] “Aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, an aromatic ring fused with a cycloalkyl ring) , bridged (for example, an aromatic ring fused with a bridged cycloalkyl ring) or spiro (for example, an aromatic ring fused with a spiro cycloalkyl ring) ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0031] “Cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (for example, fused with another cycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the cycloalkyl is partially saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0032] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0033] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0034] “Heterocyclyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from 1 to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocyclyl is partially unsaturated. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocyclyl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heterocyclyl ring fused with a cycloalkyl or another heterocyclyl ring) , spiro, or bridged ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocyclyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quarternized. Representative heterocyclyls include, but are not limited to, heterocyclyls having from two to fifteen carbon atoms (C2-C15 heterocyclyl) , from two to ten carbon atoms (C2-C10 heterocyclyl) , from two to eight carbon atoms (C2-C8 heterocyclyl) , from two to seven carbon atoms (C2-C7 heterocyclyl) , from two to six carbon atoms (C2-C6 heterocyclyl) , from two to five carbon atoms (C2-C5 heterocyclyl) , or two to four carbon atoms (C2-C4 heterocyclyl) . Examples of such heterocyclyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, dihydrofuryl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocyclyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocyclyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocyclyl, the number of carbon atoms in the heterocyclyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocyclyl (i.e. skeletal atoms of the heterocyclyl ring) . In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocyclyl may be optionally substituted as described below, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with halogen.

[0035] “Heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic or polycyclic (such as, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heteroaryl ring fused with a cycloalkyl, heterocyclyl or aryl ring, or an aryl ring fused with a heterocyclyl ring) , bridged (for example, an aryl or heteroaryl ring fused with a bridged cycloalkyl or heterocyclyl ring) or spiro (for example, an aryl ring fused with a spiro heterocyclyl ring, or an heteroaryl ring fused with a spiro cycloalkyl or spiro heterocyclyl ring) ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quarternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, furyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridyl, pyridyl 1-oxide, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0036] As used herein, the term “heteroatom” refers to nitrogen, oxygen, or sulfur, and includes any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen (including N-oxides) .

[0037] The term “partially saturated” or “partially unsaturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond and is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.

[0038] The term “subject” or “patient” as used herein means mammals and non-mammals. Mammals means any member of the mammalia class including, but not limited to, humans; non-human primates such as chimpanzees and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, and swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice, and guinea pigs; and the like. Examples of non-mammals include, but are not limited to, birds, and the like. The term “subject” or “patient” does not denote a particular age or sex. In some embodiments, the subject or patient is a human.

[0039] When two atoms are directly connected via one bond (e.g., a single bond, double bond or triple bond) , then these two atoms are “adjacent” to each other. When two atoms are connected via one or more other atoms and two or more bonds (e.g., a single bond, double bond or triple bond) , then these two atoms are not adjacent or “non-adjacent” to each other. For example, in the following hexane, Carbon Atom 1 and Carbon Atom 2 or Carbon Atom 1 and Carbon Atom 6 are “adjacent” atoms; whereas Carbon Atom 1 and Carbon Atom 3, Carbon Atom 1 and Carbon Atom 4 or Carbon Atom 1 and Carbon Atom 5 are “non-adjacent” atoms. Hexane with carbon atom numbers indicated

[0040] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0041] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four substituents, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0042] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0043] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition. Compounds

[0044] Described herein are compounds, or pharmaceutically acceptable salts, or stereoisomers thereof useful as cGAS inhibitors and in the treatment of diseases or disorders.

[0045] In one aspect, provided herein is a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein: is a single bond or double bond; Ring A is a heterocyclyl, aryl or heteroaryl; Ring B is a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; Ring C is a heterocyclyl; X1 is O, S, Se, N, NR1a, CR1a or CR1aR1b; X2 is C, CR2 or N; X3 is C, CR3 or N; X4 is CR4 or N; X5 is CR5 or N; X6 is CR6 or N; X7 is CR7 or N; X8 is C or N; X9 is C or N; X10 is NR10a or CR10aR10b; each of R10a and R10b is independently hydrogen or RX; or R4 together with R10a form a linking moiety L connecting ring A and ring C; or R4 together with one RX form a linking moiety L connecting ring A and ring C; each L is a bond or a linear C1-20 bivalent hydrocarbon chain optionally substituted with one or more  Ry, wherein one or more methylene units of the chain are optionally and independently replaced by cycloalkyl, heterocyclyl, -C (RL) =C (RL) -,  -O-, -S-, -N (RL) -, -C (=O) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -N (RL) C (=O) -, -C (=O) N (RL) -, -N (RL) S (=O) 2-, or -S (=O) 2N (RL) -; each RL is independently hydrogen, alkyl, or cycloalkyl; each Ry is independently halogen, oxo, cyano, nitro, -ORy1, -OC (=O) Ry1, -OC (=O) ORy1, - OC (=O) N (Ry2) 2, -SRy1, -S (=O) Ry1, -S (=O) 2Ry1, -S (=O) 2N (Ry2) 2, -S (=O) (=NRy2) Ry1, -N (Ry2) 2, -NRy2C (=O) N (Ry2) 2, -NRy2C (=O) Ry1, -NRy2C (=O) ORy1, -NRy2S (=O) 2Ry1, -N=S (=O) (Ry1) 2, -C (=O) Ry1, -C (=O) ORy2, -C (=O) N (Ry2) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more Ry3; each Ry1 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl,  alkynyl, cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ry3; each Ry2 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl,  alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, or -alkyl-heterocyclyl, optionally substituted with one or more Ry3; or two Ry2 on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a  heterocyclyl optionally substituted with one or more Ry3; and each Ry3 is independently halogen, cyano, hydroxy, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) -alkyl, -S (=O) 2-alkyl, - S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH-alkyl, -S (=O) 2N (alkyl) 2, -S (=O) (=N-alkyl) (alkyl) , -NH2, -NH-alkyl, -N (alkyl) 2, -N=S (=O) (alkyl) 2, -C (=O) -alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) O-alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-alkyl, -C (=O) N (alkyl) 2, -P (=O) (alkyl) 2, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl or cycloalkyl; L1 is a bond, -C (=O) -, -S (=O) -, -S (=O) 2-or -S (=NH) (=O) -; L2 is a bond, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl,  alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl; L3 is hydrogen, cyano, -ORa, -N (Rb) 2, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl,  alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl; each RX is independently halogen, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl,  aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, -alkyl-heterocyclyl, -alkyl-aryl or -alkyl-heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, -alkyl-heterocyclyl, -alkyl-aryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from -ORa, -SRa, halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; or two RX together with the intervening atom (s) form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl,  wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl; or two RX together with the same atom they are attached to form C (=O) ; or two RX together with the same atom they are attached to form C=C (RaRb) ; each of R1a, R1b, R2 and R3 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl,  alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl; or R1a and R1b together with the same atom they are attached to form C (=O) ; or R1a and R1b together with the same atom they are attached to form a cycloalkyl or heterocyclyl,  wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl; each of R4, R5, R6, and R7 is independently hydrogen, -ORa, -SRa, -SF5, -N (Rb) 2, -N (Rb) C (=O) Rc, - OC (=O) Rc, halogen, hydroxy, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl; each of Ra, Rb and Rc is independently hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl,  heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl; each of n1, n2 and n3 is independently 0 or 1; m is any integer of 0-8; and provided that (1) when X1 is O or S, then X10 is NH optionally substituted with RX or CH2 substituted with one or  two RX; (2) when X1 is N or NH, then X2 is C or CH, X4 is CH, X10 is -C (CH3) -, and -L2-L3 is -CH2NH2, - CH2OH, or -CH2OCH3; and (3) the compound is not

[0046] In some embodiments of Formula (I) , X1 is O, S or Se and X2 is C.

[0047] In some embodiments of Formula (I) , X10 is CR10aR10b, and at least one of R10a and R10b is RX.

[0048] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula (I-1) : wherein: X1 is O, S or Se; each of R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a and R14b is independently hydrogen or RX; and` provided that when X1 is O or S and R10a is hydrogen, then R10b is RX.

[0049] In some embodiments of Formula (I) , X1 is CR1aR1b, and X2 is N.

[0050] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula (I-2) : wherein each of R10a, R10b, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a and R14b is independently hydrogen or RX.

[0051] In some embodiments of Formula (I) , Formula (I-1) or Formula (I-2) , (1) n1 is 0, n2 is 0, and n3 is 0; (2) n1 is 1, n2 is 0, and n3 is 0; (3) n1 is 0, n2 is 1, and n3 is 0; (4) n1 is 1, n2 is 1, and n3 is 0; (5) n1 is 0, n2 is 1, and n3 is 1; or (6) n1 is 1, n2 is 1, and n3 is 1. In some embodiments, n1 is 0, n2 is 1, and n3 is 0. In some embodiments, n1 is 0, n2 is 1, and n3 is 1. In some embodiments, n1 is 1, n2 is 1, and n3 is 0.

[0052] In some embodiments of Formula (I) , R4 together with R10a form a linking moiety L connecting ring A and ring C.

[0053] In some embodiments of Formula (I) , n1 is 0 and X10 is CR10aR10b.

[0054] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula (I-A) :

[0055] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula (I-A-1) or (I-A-2) :

[0056] In some embodiments of Formula (I) , R4 together with one RX form a linking moiety L connecting ring A and ring C.

[0057] In some embodiments of Formula (I) , n1 is 1.

[0058] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula (I-B) :

[0059] In some embodiments, the compound disclosed herein is of Formula (I-B-1) or (I-B-2) :

[0060] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , L is  each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from a bond, S, -C (=O) -, O, NH, -S (=O) 2-, -S (=O) -, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, or heterocyclyl are optionally substituted with one or more (e.g. two, or three, etc) Ry. In some embodiments, L11 is attaching to Q or Z2 or RX. In some embodiments, at least one of L11, L12, L13, L14, and L15 is not a bond. In some embodiments, one of L11, L12, L13, L14, and L15 is a bond. In some embodiments, two of L11, L12, L13, L14, and L15 are bonds. In some embodiments, three of L11, L12, L13, L14, and L15 are bonds. In some embodiments, four of L11, L12, L13, L14, and L15 are bonds. In some embodiments, the linker L1 has a structure of -L11-L12-, -L11-L12-L13-, -L11-L12-L13-L14-, -L11-L12-L13-L14-L15-, -L13-L14-L15-, or -L11-L15-. In some embodiments, the linker L1 has a structure of -L11-L12-. In some embodiments, each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from a bond, S, -C (=O) -, O, NH, -S (=O) 2-, -S (=O) -, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl, C2-6 (e.g. C2-3, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkenyl, C2-6 (e.g. C2-3, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkynyl, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) heteroalkyl, C2-6 (e.g. C2-3, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) heteroalkenyl, C2-6 (e.g. C2-3, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) heteroalkynyl, C3-6 (e.g. C3-4, C3, C4, C5 or C6, etc) cycloalkyl, or 3-to 6-membered (e.g. 3-, 4-, 5-or 6-membered) heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, or heterocyclyl are optionally substituted with one or more (e.g. two, or three, etc) Ry. In some embodiments, each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from a bond, S, -C (=O) -, O, NH, -S (=O) 2-, -S (=O) -, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-,  wherein NH, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, or are optionally substituted with one or more Ry.

[0061] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , L is a bond or a linear C1-20 bivalent hydrocarbon chain optionally substituted with one or more Ry, wherein one or more methylene units of the chain are optionally and independently replaced by C3-6 (e.g. C3-4, C3, C4, C5 or C6, etc) cycloalkyl, 3-to 6-membered (e.g. 3-, 4-, 5-or 6-membered) heterocyclyl, -C (RL) =C (RL) -,  -O-, -S-, -N (RL) -, -C (=O) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -N (RL) C (=O) -, -C (=O) N (RL) -, -N (RL) S (=O) 2-, or -S (=O) 2N (RL) -. In some embodiments, each RL is independently hydrogen, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl, or C3-6 (e.g. C3-4, C3, C4, C5 or C6, etc) cycloalkyl.

[0062] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , each Ry is independently halogen, oxo, cyano, nitro, -ORy1, -OC (=O) Ry1, -OC (=O) ORy1, -OC (=O) N (Ry2) 2, -SRy1, -S (=O) Ry1, -S (=O) 2Ry1, -S (=O) 2N (Ry2) 2, -S (=O) (=NRy2) Ry1, -N (Ry2) 2, -NRy2C (=O) N (Ry2) 2, -NRy2C (=O) Ry1, -NRy2C (=O) ORy1, -NRy2S (=O) 2Ry1, -N=S (=O) (Ry1) 2, -C (=O) Ry1, -C (=O) ORy2, -C (=O) N (Ry2) 2, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl, C2-6 (e.g. C2-3, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkenyl, C2-6 (e.g. C2-3, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkynyl, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) heteroalkyl, C2-6 (e.g. C2-3, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) heteroalkenyl, C2-6 (e.g. C2-3, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) heteroalkynyl, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) haloalkyl, hydroxyalkyl, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) aminoalkyl, C3-6 (e.g. C3-4, C3, C4, C5 or C6, etc) cycloalkyl or 3-to 6-membered (e.g. 3-, 4-, 5-or 6-membered) heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more Ry3. In some embodiments, each Ry1 is independently hydrogen, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) haloalkyl, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) hydroxyalkyl, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) aminoalkyl, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) heteroalkyl, C2-6 (e.g. C2-3, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkenyl, C2-6 (e.g. C2-3, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkynyl, C3-6 (e.g. C3-4, C3, C4, C5 or C6, etc) cycloalkyl or 3-to 6-membered (e.g. 3-, 4-, 5-or 6-membered) heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ry3. In some embodiments, each Ry2 is independently hydrogen, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) haloalkyl, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) hydroxyalkyl, aminoalkyl, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) heteroalkyl, C2-6 (e.g. C2-3, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkenyl, C2-6 (e.g. C2-3, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkynyl, C3-6 (e.g. C3-4, C3, C4, C5 or C6, etc) cycloalkyl, 3-to 6-membered (e.g. 3-, 4-, 5-or 6-membered) heterocycloalkyl, C6-12 (e.g. C6-11 or C6, etc) aryl, 5-to 12-membered (e.g. 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 5-to 6-, 7-to 8-or 10-to 12-membered) heteroaryl, -C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl-C3-6 (e.g. C3-4, C3, C4, C5 or C6, etc) cycloalkyl, or -C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl-3-to 6-membered (e.g. 3-, 4-, 5-or 6-membered) heterocyclyl, optionally substituted with one or more Ry3. In some embodiments, two Ry2 on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a 3-to 6-membered (e.g. 3-, 4-, 5-or 6-membered) heterocyclyl optionally substituted with one or more Ry3. In some embodiments, each Ry3 is independently halogen, cyano, hydroxy, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) -C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl, -S (=O) 2-C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH-C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl, -S (=O) 2N (C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl) 2, -S (=O) (=N-C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl) (C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl) , -NH2, -NH-C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl, -N (C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl) 2, -C (=O) -C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) O-C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl, -C (=O) N (C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl) 2, -P (=O) (C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl) 2, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkyl, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) alkoxy, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) haloalkyl, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) haloalkoxy, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) hydroxyalkyl, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) aminoalkyl, C1-6 (e.g. C1-3, C1, C2, C3, C4, C5 or C6, etc) heteroalkyl or C3-6 (e.g. C3-4, C3, C4, C5 or C6, etc) cycloalkyl.

[0063] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , L is -CH2CH2-#, -CH2CH2CH2-#, -CH2 CH2CH2CH2-#, -CH2CH2O-#, -OCH2CH2-#, -CH2OCH2CH2-#, -NHCH2CH2-#, -CH2CH2NH-#, -NHCH2CH2CH2-#, -CH2CH2CH2O-#, -OCH2CH2CH2-#, -CH2CH2CH2CH2O-#, -OCH2CH2CH2CH2-#, -OCH2CH2O-#, -OCH2CH2CH2O-#, -CH=CHCH2O-#, -OCH2CH=CH-#, -CH2CH2CH2NH-#or -NHCH2CH2CH2-#, wherein#end of L is connected to ring A or ring C.

[0064] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , one or more RX is independently halogen, hydroxy, cyano, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, C6-12 aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from -ORa, -SRa, halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl. In some embodiments, one or more RX is independently cyano, C1-6 alkyl (e.g., C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, etc) , C3-6 cycloalkyl (e.g., C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, etc) , 5-to 6-membered heteroaryl or -C1-6 alkyl-C6-8 aryl (e.g., -C1-6 alkyl-C6 aryl, -C1-5 alkyl-C6 aryl, -C1-4 alkyl-C6 aryl, -C1-3 alkyl-C6 aryl or -C1-2 alkyl-C6 aryl, such as -C6 alkyl-C6 aryl, -C5 alkyl-C6 aryl, -C4 alkyl-C6 aryl, -C3 alkyl-C6 aryl, -C2 alkyl-C6 aryl or -C1 alkyl-C6 aryl) , wherein the alkyl, cycloalkyl, heteroaryl and -alkyl-aryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -ORa, -SRa, or hydroxyalkyl. In some embodiments, one or more RX is independently cyano, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, etc ) or 5-to 6-membered heteroaryl (e.g., pyridyl, pyrimidinyl, or pyrazolyl, etc) wherein the alkyl, cycloalkyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) .

[0065] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , one or more RX is independently cyano, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH2F, -CHF2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2SCH3, -CH2CH2OH, -CH2C (CH3) 2OH, -CH2CN,

[0066] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , two RX, which are attached to a same carbon atom, together with the same carbon atom which they are attached to form a cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -ORa, -SRa, , or hydroxyalkyl. In some embodiments, two RX, which are attached to a same carbon atom, together with the same carbon atom which they are attached to form a C3-8 cycloalkyl (e.g., C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, etc) or 3-to 8-membered heterocyclyl (e.g., 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) . In some embodiments, two RX together with the same atom they are attached to form C=C (RaRb) . In some embodiments, two RX together with the same atom they are attached to form C=CH2, C=CF2, C=CCl2 or C=CFCH3. In some embodiments, two RX together with the same atom they are attached to form C (=O) .

[0067] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , two RX, which are attached to two adjacent carbon atoms, together with the carbon atoms which they are attached to form a cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -ORa, -SRa, , or hydroxyalkyl. In some embodiments, two RX, which are attached to two adjacent carbon atoms, together with the carbon atoms which they are attached to form a C3-8 cycloalkyl (e.g., C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, etc) or 3-to 8-membered heterocyclyl (e.g., 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) .

[0068] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , two RX, which are attached to two non-adjacent carbon atoms, together with the intervening atoms form a cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -ORa, -SRa, , or hydroxyalkyl. In some embodiments, two RX, which are attached to two non-adjacent carbon atoms, together with the intervening atoms form a C3-8 cycloalkyl (e.g., C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, etc) or 3-to 8-membered heterocyclyl (e.g., 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) .

[0069] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) or (I-2) , R10a and R10b together with the same atom which they are attached to form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl. In some embodiments, R10a and R10b together with the same atom which they are attached to form a C3-8 cycloalkyl (e.g., C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, etc) or 3-to 8-membered heterocyclyl (e.g., 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) . In some embodiments, R10a and R10b together with the same atom which they are attached to form C=C (RaRb) . In some embodiments, R10a and R10b together with the same atom they are attached to form C=CH2, C=CF2, C=CCl2 or C=CFCH3. In some embodiments, R10a and R10b together with the same atom they are attached to form C (=O) .

[0070] In some embodiments of Formula (I-1) or (I-2) , R11a and R11b, or R12a and R12b, or R13a and R13b, or R14a and R14b, together with the same atom which they are attached to form a cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -ORa, -SRa, or hydroxyalkyl.

[0071] In some embodiments of Formula (I-1) or (I-2) , R11a and R11b together with the same atom which they are attached to form a C3-8 cycloalkyl (e.g., C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, etc) or 3-to 8-membered heterocyclyl (e.g., 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) . In some embodiments, R11a and R11b together with the same atom they are attached to form C=C (RaRb) . In some embodiments, R11a and R11b together with the same atom they are attached to form C=CH2, C=CF2, C=CCl2 or C=CFCH3. In some embodiments, R11a and R11b together with the same atom they are attached to form C (=O) .

[0072] In some embodiments of Formula (I-1) or (I-2) , R12a and R12b together with the same atom which they are attached to form a C3-8 cycloalkyl (e.g., C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, etc) or 3-to 8-membered heterocyclyl (e.g., 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) . In some embodiments, R12a and R12b together with the same atom they are attached to form C=C (RaRb) . In some embodiments, R12a and R12b together with the same atom they are attached to form C=CH2, C=CF2, C=CCl2 or C=CFCH3. In some embodiments, R12a and R12b together with the same atom they are attached to form C (=O) .

[0073] In some embodiments of Formula (I-1) or (I-2) , R13a and R13b together with the same atom which they are attached to form a C3-8 cycloalkyl (e.g., C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, etc) or 3-to 8-membered heterocyclyl (e.g., 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) . In some embodiments, R13a and R13b together with the same atom they are attached to form C=C (RaRb) . In some embodiments, R13a and R13b together with the same atom they are attached to form C=CH2, C=CF2, C=CCl2 or C=CFCH3. In some embodiments, R13a and R13b together with the same atom they are attached to form C (=O) .

[0074] In some embodiments of Formula (I-1) or (I-2) , R14a and R14b together with the same atom which they are attached to form a C3-8 cycloalkyl (e.g., C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, etc) or 3-to 8-membered heterocyclyl (e.g., 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) . In some embodiments, R14a and R14b together with the same atom they are attached to form C=C (RaRb) . In some embodiments, R14a and R14b together with the same atom they are attached to form C=CH2, C=CF2, C=CCl2 or C=CFCH3. In some embodiments, R14a and R14b together with the same atom they are attached to form C (=O) .

[0075] In some embodiments of Formula (I-1) or (I-2) , R11a and R12a, or R12a and R14a, or R10a and R13a, together with the intervening atoms which they are attached to form a cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -ORa, -SRa, or hydroxyalkyl.

[0076] In some embodiments of Formula (I-1) or (I-2) , R11a and R12a together with the intervening atoms which they are attached to form a C3-8 cycloalkyl (e.g., C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, etc) or 3-to 8-membered heterocyclyl (e.g., 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) .

[0077] In some embodiments of Formula (I-1) or (I-2) , R12a and R14a together with the intervening atoms which they are attached to form a C3-8 cycloalkyl (e.g., C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, etc) or 3-to 8-membered heterocyclyl (e.g., 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) .

[0078] In some embodiments of Formula (I-1) or (I-2) , R10a and R13a together with the intervening atoms which they are attached to form a C3-8 cycloalkyl (e.g., C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, etc) or 3-to 8-membered heterocyclyl (e.g., 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) .

[0079] In some embodiments of Formula (I-1) or (I-2) , R10a and R11a, or R10a and R12a, or R10a and R14a, or R13a and R14a, or R13a and R12a, or R13a and R11a, or R11a and R14a, together with the intervening atoms form a cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -ORa, -SRa, , or hydroxyalkyl.

[0080] In some embodiments of Formula (I-1) or (I-2) , R10a and R11a together with the intervening atoms form a 3-to 8-membered heterocyclyl (e.g., 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 4-to 8-membered heterocyclyl, 4-to 7-membered heterocyclyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, 6-to 7-membered heterocyclyl, 6-to 8-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) .

[0081] In some embodiments of Formula (I-1) or (I-2) , R10a and R12a together with the intervening atoms form a 4-to 8-membered heterocyclyl (e.g., 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 4-to 8-membered heterocyclyl, 4-to 7-membered heterocyclyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, 6-to 7-membered heterocyclyl, 6-to 8-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) .

[0082] In some embodiments of Formula (I-1) or (I-2) , R10a and R14a together with the intervening atoms form a 4-to 8-membered heterocyclyl (e.g., 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 4-to 8-membered heterocyclyl, 4-to 7-membered heterocyclyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, 6-to 7-membered heterocyclyl, 6-to 8-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) .

[0083] In some embodiments of Formula (I-1) or (I-2) , R13a and R14a together with the intervening atoms form a 5-to 8-membered heterocyclyl (e.g., 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, 6-to 7-membered heterocyclyl, 6-to 8-membered heterocyclyl, 7-to 8-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) .

[0084] In some embodiments of Formula (I-1) or Formula (I-2) , R13a and R12a together with the intervening atoms form a 5-to 8-membered heterocyclyl (e.g., 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, 6-to 7-membered heterocyclyl, 6-to 8-membered heterocyclyl, 7-to 8-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) .

[0085] In some embodiments of Formula (I-1) or (I-2) , R13a and R11a together with the intervening atoms form a 3-to 8-membered heterocyclyl (e.g., 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 4-to 8-membered heterocyclyl, 4-to 7-membered heterocyclyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, 6-to 7-membered heterocyclyl, 6-to 8-membered heterocyclyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) .

[0086] In some embodiments of Formula (I-1) or (I-2) , R11a and R14a together with the intervening atoms form a C3-8 cycloalkyl (e.g., C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, etc) , each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl, etc) , C2-6 alkenyl (e.g., ethynyl, etc) , C2-6 alkynyl (e.g., vinyl, etc) , C1-6 haloalkyl (e.g., -CHF2, -CF3, or -CH2CF3, etc) , -ORa (e.g., -OCH3, or -OCH2CH3, etc) , -SRa (e.g., -SCH3, or -SCH2CH3, etc) , or C1-6 hydroxyalkyl (e.g., -CH2OH, etc) .

[0087] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) or (I-2) , R10a is hydrogen and R10b is alkyl. In some embodiments, R10a is hydrogen and R10b is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, R10a is hydrogen and R10b is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl. In some embodiments, R10a is hydrogen and R10b is -CH3 or -CH2CH3. In some embodiments, R10a is hydrogen and R10b is -CH3.

[0088] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) , (I-A-1) or (I-A-2) , R10b is hydrogen or alkyl. In some embodiments, R10b is hydrogen or C1-6 alkyl. In some embodiments, R10b is hydrogen, C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl, C1-2 alkyl, C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl. In some embodiments, R10b is hydrogen, -CH3 or -CH2CH3.

[0089] In some embodiments of Formula (I) , Formula (I-1) or Formula (I-2) , Ring C is wherein *indicates the connecting point to L1.

[0090] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , Ring C is wherein *indicates the connecting point to L1, #indicates the connecting point to L.

[0091] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) or (I-2) , X4 is CR4, X5 is CR5, X6 is CR6 and X7 is CR7. In some embodiments, X4 is N, X5 is CR5, X6 is CR6 and X7 is CR7. In some embodiments, X4 is CR4, X5 is N, X6 is CR6 and X7 is CR7.

[0092] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) or (I-2) , each of R4, R5, R6, and R7 is independently hydrogen, -ORa, -SRa, -N (Rb) 2, -N (Rb) C (=O) Rc, cyano, C1-6 alkyl (e.g., C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) , C2-6 alkenyl (e.g., C2-5 alkenyl, C2-4 alkenyl or C2-3 alkenyl) , C2-6 alkynyl (e.g., C2-5 alkynyl, C2-4 alkynyl or C2-3 alkynyl) , halogen or 5-to 6-membered heteroaryl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl. In some embodiments, each of Ra, Rb and Rc is independently hydrogen or alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl. In some embodiments, one or more of Ra, Rb and Rc is independently C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl. In some embodiments, one or more of Ra, Rb and Rc is independently C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl. In some embodiments, one or more of Ra, Rb and Rc is independently hydrogen.

[0093] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) or (I-2) , each of R4, R5, R6, and R7 is independently hydrogen, cyano, -F, -Cl, -Br, -CH2CH3, -CH3, -OH, -OCH3, -SCH3, -OCH2CN, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCH2F, -SCHF2, -CH2CH2CN, -CH2CN, -CHF2, -CH=CH2,  In some embodiments, hydrogen is D. In some embodiments, CH3 is CD3. In some embodiments, OCH3 is OCD3.

[0094] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) or (I-2) , X4 is CR4, X5 is CR5, X6 is CR6 and X7 is CR7, each of R6 and R7 is independently halogen and each of R4 and R5 is hydrogen. In some embodiments, X4 is CR4, X5 is CR5, X6 is CR6 and X7 is CR7, each of R6 and R7 is independently F, Cl, or Br and each of R4 and R5 is hydrogen. In some embodiments, X4 is CR4, X5 is CR5, X6 is CR6 and X7 is CR7, each of R6 and R7 is independently halogen or hydrogen, R4 is hydrogen and R5 is halogen or -ORa. In some embodiments, X4 is CR4, X5 is CR5, X6 is CR6 and X7 is CR7, R6 is F, Cl, or Br, R7 is hydrogen, F, Cl, or Br, R4 is hydrogen and R5 is OCH3 or OCH2CH3. In some embodiments, X4 is CR4, X5 is CR5, X6 is CR6 and X7 is CR7, each of R6 and R7 is independently F, Cl, or Br, R4 is hydrogen and R5 is OCH3 or OCH2CH3. In some embodiments, OCH3 is OCD3. In some embodiments, X4 is CR4, X5 is CR5, X6 is CR6 and X7 is CR7, each of R6 and R7 is independently F, Cl, or Br, R4 is hydrogen and R5 is OCD3. In some embodiments, X4 is CR4, X5 is CR5, X6 is CR6 and X7 is CR7, each of R5, R6 and R7 is independently F, Cl, or Br and R4 is hydrogen. In some embodiments, X4 is CR4, X5 is N, X6 is CR6 and X7 is CR7, each of R6 and R7 is independently halogen or hydrogen and each of R4 and R5 is hydrogen. In some embodiments, X4 is CR4, X5 is N, X6 is CR6 and X7 is CR7, each of R6 and R7 is independently F, Cl, Br or hydrogen and each of R4 and R5 is hydrogen. In some embodiments, X4 is CR4, X5 is CR5, X6 is CR6 and X7 is CR7, each of R6 and R7 is independently F, Cl, or Br and each of R4 and R5 is hydrogen, F, Cl, or Br.

[0095] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , X5 is CR5, X6 is CR6 and X7 is CR7. In some embodiments, X5 is N, X6 is CR6 and X7 is CR7.

[0096] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , each of R5, R6, and R7 is independently hydrogen, -ORa, -SRa, -N (Rb) 2, -N (Rb) C (=O) Rc, cyano, C1-6 alkyl (e.g., C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) , C2-6 alkenyl (e.g., C2-5 alkenyl, C2-4 alkenyl or C2-3 alkenyl) , C2-6 alkynyl (e.g., C2-5 alkynyl, C2-4 alkynyl or C2-3 alkynyl) , halogen or 5-to 6-membered heteroaryl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl. In some embodiments, each of Ra, Rb and Rc is independently hydrogen or alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl. In some embodiments, one or more of Ra, Rb and Rc is independently C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl. In some embodiments, one or more of Ra, Rb and Rc is independently C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl. In some embodiments, one or more of Ra, Rb and Rc is independently hydrogen.

[0097] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , each of R5, R6, and R7 is independently hydrogen, cyano, -F, -Cl, -Br, -CH2CH3, -CH3, -OH, -OCH3, -SCH3, -OCH2CH3, -OCH2CN, -OCHF2, -OCH2F, -SCHF2, -CH2CH2CN, -CH2CN, -CHF2, -CH=CH2,  In some embodiments, -OCH3 is -OCD3.

[0098] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , X5 is CR5, X6 is CR6 and X7 is CR7, each of R6 and R7 is independently halogen and R5 is hydrogen. In some embodiments, X5 is CR5, X6 is CR6 and X7 is CR7, each of R6 and R7 is independently F, Cl, or Br and R5 is hydrogen. In some embodiments, X5 is CR5, X6 is CR6 and X7 is CR7, each of R6 and R7 is independently F, Cl, or Br and R5 is -ORa. In some embodiments, X5 is CR5, X6 is CR6 and X7 is CR7, each of R6 and R7 is independently F, Cl, or Br and R5 is -OCH3. In some embodiments, -OCH3 is -OCD3. In some embodiments, X5 is CR5, X6 is CR6 and X7 is CR7, each of R5, R6 and R7 is independently F, Cl, or Br. In some embodiments, X5 is N, X6 is CR6 and X7 is CR7, each of R6 and R7 is independently halogen or hydrogen and each of R4 and R5 is hydrogen. In some embodiments, X5 is N, X6 is CR6 and X7 is CR7, each of R6 and R7 is independently F, Cl, Br or hydrogen and each of R4 and R5 is hydrogen.

[0099] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-A) , (I-A-1) , (I-B) , or (I-B-1) , X1 is O, S, Se, N, NH, CR1a or CR1aR1b. In some embodiments, X1 is O, S, or Se. In some embodiments, X1 is O or S. In some embodiments, X1 is O. In some embodiments, X1 is S. In some embodiments, X1 is Se. In some embodiments, X1 is N. In some embodiments, X1 is -NR1a-. In some embodiments, X1 is -NH-. In some embodiments, X1 is -CR1a-.

[0100] In some embodiments of Formula (I) , X1 is CR1aR1b.

[0101] In some embodiments of Formula (I) , (I-2) , (I-A) , (I-A-2) , (I-B) , or (I-B-2) , R1a is hydrogen and R1b is hydrogen or alkyl, or R1a and R1b together with the same atom they are attached to form C (=O) . In some embodiments, R1a is hydrogen and R1b is hydrogen or C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, R1a is hydrogen and R1b is hydrogen or C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl. In some embodiments, R1a is hydrogen and R1b is hydrogen or methyl. In some embodiments, R1a and R1b together with the same atom they are attached to form C (=O) .

[0102] In some embodiments of Formula (I) , (I-A) or (I-B) , each of R2 and R3 is hydrogen.

[0103] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , L1 is a bond or -C (=O) -. In some embodiments, L1 is a bond. In some embodiments, L1 is -C (=O) -. In some embodiments, L1 is -S (=O) -. In some embodiments, L1 is -S (=O) 2-. In some embodiments, L1 is -S (=NH) (=O) -.

[0104] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , L2 is a bond, C1-6 alkyl (e.g., C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) , or 5-to 6-membered heteroaryl (e.g., pyrimidinyl or pyridyl, etc) . In some embodiments, L2 is a bond. In some embodiments, L2 is C1-6 alkyl (e.g., C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) , or 5-to 6-membered heteroaryl (e.g., pyrimidinyl or pyridyl, etc) , wherein the C1-6 alkyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl. In some embodiments, L2 is a bond, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH (CH3) -, -CH (OH) -, -CH (OH) CH2-,  In some embodiments, -CH2-is -CD2-. In some embodiments, L2 is -CD2-.

[0105] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , L3 is hydrogen, cyano, -ORa, -N (Rb) 2 or 5-to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl. In some embodiments, L3 is -ORa, -N (Rb) 2 or 5-to 6-membered heterocyclyl (e.g., piperazinyl, piperidinyl or pyrrolidinyl, etc) optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl. In some embodiments, each of Ra and Rb is independently hydrogen or alkyl. In some embodiments, each of Ra and Rb is independently hydrogen or C1-6alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, or C1-6alkoxy (e.g., -OCH3 or -OCH2CH3) . In some embodiments, each of Ra and Rb is independently hydrogen or C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, each of Ra and Rb is independently hydrogen or C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl. In some embodiments, L3 is -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N (CH3) 2,  In some embodiments, -CH3 is -CD3. In some embodiments, L3 is -CD3. In some embodiments, L3 is hydrogen. In some embodiments, L3 is -CN.

[0106] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , -L1-L2-L3 is hydrogen,  In some embodiments,  is In some embodiments,  is

[0107] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-A) , (I-A-1) , (I-A-2) , (I-B) , (I-B-1) or (I-B-2) , -L1-L2-L3 is

[0108] Provided herein are also compounds set forth in Table 1 or Table 2, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof. TABLE 1 Exemplary Compounds TABLE 2 Exemplary Compounds Further Forms of Compounds Disclosed Herein Isomers / Stereoisomers

[0109] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization. Tautomers

[0110] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH.

[0111] Unless explained otherwise, in the present disclosure, bonds represented by solid wedge lines and dashed wedge lines are used to indicate absolute configuration of a chiral center, bonds represented by solid lines and dashed lines are used to indicate relative configuration of a chiral center, and a bond represented by a wavy line is used to indicate (1) a solid wedge line or a dashed wedge line or (2) a solid line or a dashed line Isotopic form

[0112] Unless otherwise stated, compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and / or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.

[0113] For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0114] In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms.

[0115] The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.

[0116] Deuterated starting materials are readily available and are subjected to the synthetic methods described herein to provide for the synthesis of deuterium-containing compounds. Large numbers of deuterium-containing reagents and building blocks are available commercially from chemical vendors, such as Aldrich Chemical Co. Pharmaceutically acceptable salts

[0117] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0118] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of several inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0119] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0120] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0121] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0122] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization. Method of Treatment

[0123] Disclosed herein are methods of modulating cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.

[0124] Disclosed herein are methods of inhibiting cGAS in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.

[0125] Disclosed herein are methods of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein. In some embodiments, the disease or disorder is a cGAS associated disease or disorder.

[0126] In some embodiments, the disease or disorder is inflammation, an auto-immune disease, a cancer, an infection, a disease or disorder of the central nervous system, a metabolic disease, a cardiovascular disease, a respiratory disease, a kidney disease, a liver disease, an ocular disease, a skin disease, a lymphatic disease, a rheumatic disease, a psychological disease, graft versus host disease, allodynia, or a cGAS-related disease in a subject that has been determined to carry a germline or somatic non-silent mutation in cGAS.

[0127] In some embodiments, the disease or disorder is a disease or disorder of the central nervous system (e.g., Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease, traumatic brain injury, spinal cord injury, amyotrophic lateral sclerosis, or multiple sclerosis) ; a kidney disease (e.g., an acute kidney disease, a chronic kidney disease, or a rare kidney disease) ; a skin disease (e.g., psoriasis, hidradenitis suppurativa (HS) , or atopic dermatitis) ; a rheumatic disease (e.g., dermatomyositis, Still’s disease, or juvenile idiopathic arthritis) ; or cryopyrin-associated autoinflammatory syndrome (e.g., familial cold autoinflammatory syndrome, Muckle-Wells syndrome, or neonatal onset multisystem inflammatory disease) .

[0128] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for modulating cGAS, in a subject in need thereof.

[0129] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for inhibiting cGAS, in a subject in need thereof.

[0130] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for treating a disease or disorder, in a subject in need thereof. In some embodiments, the disease or disorder is a cGAS associated disease or disorder.

[0131] In some embodiments, the disease or disorder is inflammation, an auto-immune disease, a cancer, an infection, a disease or disorder of the central nervous system, a metabolic disease, a cardiovascular disease, a respiratory disease, a kidney disease, a liver disease, an ocular disease, a skin disease, a lymphatic disease, a rheumatic disease, a psychological disease, graft versus host disease, allodynia, or a cGAS-related disease in a subject that has been determined to carry a germline or somatic non-silent mutation in cGAS.

[0132] In some embodiments, the disease or disorder is a disease or disorder of the central nervous system (e.g., Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease, traumatic brain injury, spinal cord injury, amyotrophic lateral sclerosis, or multiple sclerosis) ; a kidney disease (e.g., an acute kidney disease, a chronic kidney disease, or a rare kidney disease) ; a skin disease (e.g., psoriasis, hidradenitis suppurativa (HS) , or atopic dermatitis) ; a rheumatic disease (e.g., dermatomyositis, Still’s disease, or juvenile idiopathic arthritis) ; or cryopyrin-associated autoinflammatory syndrome (e.g., familial cold autoinflammatory syndrome, Muckle-Wells syndrome, or neonatal onset multisystem inflammatory disease) . Dosing

[0133] In some embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and / or dose ranging clinical trial.

[0134] In some embodiments wherein the patient’s condition does not improve, upon the doctor’s discretion the administration of the compounds are administered chronically, that is, for an extended period of time, including throughout the duration of the patient’s life in order to ameliorate or otherwise control or limit the symptoms of the patient’s disease or condition. Routes of Administration

[0135] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections. Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0136] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0137] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure. Examples

[0138] For the purpose of illustration, the following examples are included. The Examples provided herein describe the synthesis of compounds disclosed herein as well as intermediates used to prepare the compounds. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and / or by making routine modifications of reaction conditions. Besides, persons skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto. Example 1: Synthesis of Exemplary Compounds Example 1.1

[0139] To a solution of 2, 3-dichlorothiophenol (1000 mg, 5.58 mmol) , chloroacetic acid (581 mg, 6.14 mmol) in water (20 ml) was added NaOH (670 mg, 16.75 mmol) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred for 16 hours at 100 ℃ under nitrogen to give a yellow solution. The reaction mixture was cooled down to room temperature. The resulting mixture was quenched with ice-water (20 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-2 (1.3 g, 98%yield) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 3.82 (s, 2H) .

[0140] To a solution of Compound 1-2 (5.0 g, 21.2 mmol) in chlorobenzene (50 ml) was added phosphorus trichloride (3475 mg, 25.3 mmol) at 25 ℃ under nitrogen. The mixture was stirred at 100 ℃for 2 hours under nitrogen. The reaction mixture was cooled down to room temperature and aluminum chloride (3094 mg, 23.2 mmol) was added to at 25 ℃ under nitrogen. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours under nitrogen. The resulting mixture was quenched with ice-water (10 mL) and extracted with EA (50 mL × 3) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-3 (3.7 g, 80%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.82 (s, 2H) .

[0141] To a solution of Compound 1-3 (4.0 g, 18.26 mmol) in MeOH (30 ml) was added NaBH4 (1.036 g, 27.4 mmol) and stirred at 0 ℃ for 2 hours to give a yellow solution. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and stirred 20 mins. The resulting mixture was extracted with EA (50 mL ×3) . The combined organic phases were washed with water (50 mL) , brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-4 (3.86 g, 96%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 -7.62 (m, 1H) , 7.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.47 -7.42 (m, 1H) , 7.33 (t, J = 4.4 Hz, 1H) .

[0142] To a stirring solution of Compound 1-4 (1.86 g, 8.41 mmol) in acetic acid (20 ml) was added boron trifluoride diethyl etherate (5.33 mL, 42.1 mmol) . The resulting suspension was stirred at 120 ℃ for 15minutes. The reaction mixture was cooled down and quenched with ice-water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (50 mL) , brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-5 (1.63 g, 95%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 -7.62 (m, 1H) , 7.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.47 -7.42 (m, 1H) , 7.33 (t, J = 4.3 Hz, 1H) .

[0143] To a solution of Compound 1-5 (1.46 g, 7.19 mmol) in THF (10 ml) was added tert-butyllithium (11.6 mL, 15.1 mmol) at -78 ℃ and stirred at -78 ℃ for 2 hours to give a yellow solution. Oxirane (4.79 ml, 14.38 mmol) was added to the reaction mixture and stirred at -78 ℃ for 2 hours to give a yellow solution. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and stirred 20 minutes. The resulting mixture was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (50 mL) , brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-6 (900 mg, 50.7%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.43 -7.35 (m, 1H) , 7.09 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 3.97 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.16 (td, J = 6.1, 0.9 Hz, 2H) , 1.64 -1.55 (m, 1H) .

[0144] To a solution of Compound 1-6 (900 mg, 3.64 mmol) in DCM (10 ml) was added methanesulfonyl chloride (834 mg, 7.28 mmol) and TEA (1.52 mL, 10.93 mmol) at 25 ℃ under nitrogen. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours under nitrogen. The reaction mixture was quenched with ice-water (20 mL) and stirred 20 minutes. The resulting mixture was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (50 mL) , brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-7 (1.10 g, 93%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.62 -7.50 (m, 1H) , 7.49 -7.38 (m, 1H) , 7.13 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 4.56 -4.45 (m, 2H) , 3.39 -3.31 (m, 2H) , 2.98 (d, J = 9.0 Hz, 3H) , 1.45 -1.35 (m, 1H) .

[0145] To a solution of Compound 1-7 (1.1 g, 3.38 mmol) in DMF (5 ml) was added sodium azide (660 mg, 10.15 mmol) at 25 ℃ under nitrogen. The mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hours under nitrogen. The reaction mixture was cooled down, quenched with ice-water (50 mL) and stirred 20 minutes. The resulting mixture was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (50 mL) , brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-8 (820 mg, 89%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J =8.3, 4.0 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 3.71 -3.60 (m, 2H) , 3.17 (td, J = 6.8, 0.8 Hz, 2H) .

[0146] To a solution of Compound 1-8 (890 mg, 3.27 mmol) in THF (10 ml) was added Pd / C (50 mg, 10%wt., 55%H2O) . The reaction mixture was repeatedly evacuated and flushed with hydrogen. The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 16 hours under hydrogen. The reaction mixture was extracted with EA (30 mL × 3) and washed with water (50 mL) , brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-9 (600 mg, 74.5%yield) . LCMS: 246.0 [M+H] +.

[0147] To a solution of Compound 1-9 (100 mg, 0.41 mmol) in DCM (5 ml) was added acetyl chloride (63.8 mg, 0.81 mmol) with stirred 30 minutes. The resulting suspension was added TEA (0.17 mL, 1.22 mmol) stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was quenched with ice-water (20 mL) and stirred 20 mins. The resulting mixture was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (50 mL) , brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-10 (90 mg, 77%yield) . LCMS: 288.0 [M+H] +.

[0148] To a solution of Compound 1-10 (180 mg, 0.625 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added phosphorus oxychloride (0.116 mL, 1.25 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hours to give a yellow solution. The reaction mixture was cooled down to room temperature, quenched with ice-water (20 mL) and stirred 20 minutes. The resulting mixture was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (50 mL) , brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-11 (160 mg, 95%yield) . LCMS: 270.0 [M+H] +.

[0149] To a solution of Compound 1-11 (160 mg, 0.59 mmol) in MeOH (5 mL) was added NaBH4 (44.8 mg, 1.18 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for1 hour. The reaction mixture was quenched with ice-water (20 mL) and stirred 20 mins. The resulting mixture was extracted with DCM (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (50 mL) , brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1-12 (65 mg, 40.3%yield) . LCMS: 272.0 [M+H] +.

[0150] To a solution of 2-hydroxyacetic acid (33.5 mg, 0.44 mmol) in DMF (5 mL) was added EDCI (169 mg, 0.88 mmol) , HOBt (67.5 mg, 0.44 mmol) and DIPEA (0.26 ml, 1.47 mmol) with stirred 30 minutes, then added Compound 1-12 (80 mg, 0.29 mmol in DMF) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was quenched with ice-water (20 mL) and stirred 20 minutes. The resulting mixture was extracted with DCM (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (50 mL) , brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 1 (60 mg, 63%yield) . LCMS: 330.0 [M+H] +.

[0151] Compound 1 (60 mg) was sent for chiral separation to give two enantiomers.

[0152] Compound 1A (peak 1, 14.9 mg, tR = 3.101 min) , LCMS: 330.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 17.8, 8.2 Hz, 1H) , 5.55 (dt, J = 189.0, 6.6 Hz, 1H) , 4.81 -4.63 (m, 1H) , 4.28 -4.15 (m, 2H) , 4.04 -3.43 (m, 1H) , 3.19 -2.84 (m, 2H) , 1.47 (dd, J = 32.4, 6.6 Hz, 3H) .

[0153] Compound 1B (peak 2, 19.5 mg, tR = 4.809 min) , LCMS: 330.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 18.0, 7.8 Hz, 1H) , 5.56 (dt, J = 188.4, 6.2 Hz, 1H) , 4.86 -4.65 (m, 1H) , 4.36 -4.13 (m, 2H) , 4.07 -3.43 (m, 1H) , 3.19 -2.82 (m, 2H) , 1.48 (dd, J = 32.2, 6.6 Hz, 3H) .

[0154] Chiral analysis method: chromatographic column Regis WhelkO1 (R, R) , 4.6 mm I.D. × 150 mm,5 μm, mobile phase 45%methanol (0.1%NH3H2O) in supercritical CO2, temperature 35 ℃, flow rate 1.0 mL / min, detection wavelength 254 nm. Chiral preparation method: chromatographic column Regis WhelkO1 (R, R) , 40 mm I I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase 45%methanol (0.1%NH3H2O) in supercritical CO2, temperature 35 ℃, flow rate 120.0 mL / min, detection wavelength 254 nm. Example 1.3

[0155] To a solution of Compound 1-12 (45.0 mg, 0.165 mmol) in DMF (0.5 mL) was added 5-methoxypyrimidine-2-carboxylic acid (30.0 mg, 0.195 mmol) , DIPEA (0.102 ml, 0.584 mmol) and HATU (89.0 mg, 0.234 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was quenched by adding ice-water (10 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (10 mL) , brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with preparative HPLC chromatography to afford Compound 3 (4.7 mg, 5.9%yield) .

[0156] LCMS: 408.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 7.78 (dd, J = 96.1, 8.6 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J = 29.6, 8.6 Hz, 1H) , 5.87 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.86 -4.76 (m, 1H) , 3.97 (d, J = 3.6 Hz, 3H) , 3.62 -3.55 (m, 1H) , 3.07 -2.86 (m, 2H) , 1.55 (dd, J = 17.0, 6.8 Hz, 3H) . Example 1.4:

[0157] To a solution of N-Boc-glycine (97 mg, 0.55 mmol) in DMF (5 mL) was added EDCI (141 mg, 0.74 mmol) and stirred for 30 minutes, then added Compound 1-12 (100 mg, 0.367 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours under nitrogen. The reaction mixture was quenched by adding ice-water (10 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 4-1 (130 mg, 66.8%yield) . LCMS: 451.0 [M+Na] +.

[0158] To a solution of Compound 4-1 (130 mg, 0.30 mmol) in dioxane (3 mL) was added HCl / dioxane (3 mL, 4.0 M) with stirred 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified by preparative HPLC to afford Compound 4 (29.8 mg, 27.8%yield) .

[0159] LCMS: 329.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 -7.82 (m, 1H) , 7.68 -7.62 (m, 1H) , 5.77 -5.28 (m, 1H) , 4.81 -3.98 (m, 1H) , 3.48 -3.44 (m, 2H) , 3.20 -2.66 (m, 4H) , 1.51 -1.42 (m, 3H) . Example 1.5

[0160] To a solution of Compound 5-1 (5.0 g, 30.7 mmol) in DMF (50 mL) at room temperature was added bromoacetaldehyde dimethyl acetal (5.0 mL, 46.0 mmol) and Cs2CO3 (20.0 g, 61.4 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was quenched with ice-water (200 mL) and stirred 20 minutes. The resulting mixture was extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (50 mL) , brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 5-2 (7.3 g, 95%yield) . 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.17 -7.03 (m, 2H) , 6.84 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 4.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.05 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.50 (s, 6H) .

[0161] To a solution of Compound 5-2 (7.3 g, 29.1 mmol) in DCE (80 mL) was added polyphosphoric acid (7.28 mL, 29.1 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at 90 ℃ for 3 hours. The reaction mixture was quenched with ice-water (200 mL) and stirred 20 minutes. The resulting mixture was extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (50 mL) , brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 5-3 (3.7 g, 68.1%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H) .

[0162] To a solution of Compound 5-3 (3.2 g, 17.1 mmol) in THF (50 mL) was added tert-butyllithium (27.6 mL, 35.9 mmol) at -78 ℃ under nitrogen. The reaction mixture stirred at -78℃ for 1 hour, then added tert-butyl 1, 2, 3-oxathiazolidine-3-carboxylate 2, 2-dioxide (7.64 g, 34.2 mmol) at -78℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for another 2 hours, and slowly warmed to room temperature overnight. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution (200 mL) and stirred for 20 minutes. The resulting mixture was extracted with EA (80 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (50 mL) , brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 5-4 (4.7 g, 83%yield) . LCMS: 352.3 [M+Na] +.

[0163] To a solution of Compound 5-4 (4.2 g, 12.72 mmol) in dioxane (10 mL) and 4M HCl / dioxane (10 mL) , The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture concentrated to give Compound 5-5 (crude) as a red solid. LCMS: 230.4 [M+H] +.

[0164] The synthesis was analogous to Example 1.4, utilizing the respective raw materials to afford Compound 5 (13.2 mg, 34.8%yield) . LCMS: 313.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 3H) , 7.67 (dd, J = 40.0, 8.4 Hz, 1H) , 7.54 (dd, J = 15.2, 8.4 Hz, 1H) , 5.52 (dt, J = 182.4, 6.4 Hz, 1H) , 4.84 -3.45 (m, 4H) , 3.11 -2.82 (m, 2H) , 1.49 (dd, J = 35.8, 6.6 Hz, 3H) . Example 1.6

[0165] The synthesis was analogous to Example 1.5, utilizing the respective raw materials to afford Compound 6 (2 mg, 3.2%yield) . LCMS: 357.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H) , 7.56 (dd, J = 8.0, 3.1 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.83 -5.07 (m, 1H) , 4.17 -3.54 (m, 4H) , 3.11 -2.77 (m, 2H) , 1.57 (dd, J = 37.6, 6.6 Hz, 3H) . Example 1.7

[0166] The synthesis was analogous to Compound 1-5, utilizing the respective raw materials to afford Compound 7-5 (1.0 g, 77%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 -7.54 (m, 2H) , 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H) .

[0167] The synthesis was analogous to Compound 5, utilizing the respective raw materials to afford Compound 7 (2.1 mg, 5.3%yield) . LCMS: 373.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H) , 7.82 -7.76 (m, 1H) , 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 5.60 (dt, J = 182.2, 6.3 Hz, 1H) , 4.82 -3.95 (m, 2H) , 3.52 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 3.23 -2.78 (m, 3H) , 1.49 (dd, J = 32.0, 6.4 Hz, 3H) . Example 1.8

[0168] The synthesis was analogous to Compound 5-9, utilizing the respective raw materials to afford Compound 8 (160 mg) . LCMS: 358.0 [M+H] +.

[0169] Compound 8 (160 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 8A (peak 3, 53.4 mg, tR = 1.968 min) , Compound 8B (peak 4, 48.0 mg, tR = 2.332 min) , Compound 8C (peak 1, 1.9 mg, tR = 1.315 min) and Compound 8D (peak 2, tR = 1.623 min) . Chiral analysis method: chromatographic column Daicel ChiralPak IJ, 4.6 mm I.D. × 150 mm, 5 um, mobile phase 30%methanol (0.1%NH3H2O) in supercritical CO2, temperature 35 ℃, flow rate 1.0 mL / min, detection wavelength 254 nm.Chiral preparation method: chromatographic column Daicel ChiralPak IJ, 40 mm I.D. × 250 mm, 10 um, mobile phase 20%methanol in supercritical CO2, temperature 35 ℃, flow rate 120.0 mL / min, detection wavelength 254 nm.

[0170] Compound 8A, LCMS: 358.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.64 -4.49 (m, 2H) , 4.40 -4.21 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.19 (dd, J = 17.2, 4.0 Hz, 1H) , 2.97 -2.86 (m, 1H) , 1.60 (dd, J = 28.8, 6.6 Hz, 3H) , 1.29 (dd, J = 24.4, 6.6 Hz, 3H) .

[0171] Compound 8B, LCMS: 358.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.64 -4.49 (m, 2H) , 4.40 -4.21 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.19 (dd, J = 17.2, 4.0 Hz, 1H) , 2.97 -2.86 (m, 1H) , 1.60 (dd, J = 28.8, 6.6 Hz, 3H) , 1.29 (dd, J = 24.4, 6.6 Hz, 3H) .

[0172] Compound 8C, LCMS: 358.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.64 -4.51 (m, 2H) , 4.43 -4.15 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.19 (dd, J = 17.9, 5.0 Hz, 1H) , 2.96 -2.85 (m, 1H) , 1.60 (dd, J = 29.0, 6.8 Hz, 3H) , 1.29 (dd, J = 24.4, 6.8 Hz, 3H) . Example 1.9

[0173] The synthesis was analogous to Example 1.1, utilizing the respective raw materials to afford Compound 9 (27.0 mg) . LCMS: 344.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 5.80 -5.16 (m, 1H) , 4.68 -4.04 (m, 1H) , 4.32 -4.13 (m, 2H) , 3.58 -3.45 (m, 1H) , 3.33 -3.30 (m, 3H) , 3.19 -2.84 (m, 2H) , 1.47 (m, 3H) .

[0174] Compound 9 (27.0 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 9A (peak 1, 12.2 mg, tR = 2.328 min) and Compound 9B (peak 2, 9.9 mg, tR = 4.072 min) . Chiral analysis method: chromatographic column Regis WhelkO1 (R, R) , 4.6 mm I.D. × 150 mm, 5 um, mobile phase 45%methanol (0.1%NH3H2O) in supercritical CO2, temperature 35 ℃, flow rate 1.0 mL / min, detection wavelength 254 nm. Chiral preparation method: chromatographic column Regis WhelkO1 (R, R) , 40 mm I.D. × 250 mm, 10 um, mobile phase 45%methanol (0.1%NH3H2O) in supercritical CO2, temperature 35 ℃, flow rate 120.0 mL / min, detection wavelength 254 nm.

[0175] Compound 9A, LCMS: 344.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 5.80 -5.16 (m, 1H) , 4.68 -4.04 (m, 1H) , 4.32 -4.13 (m, 2H) , 3.58 -3.45 (m, 1H) , 3.33 -3.30 (m,3H) , 3.19 -2.84 (m, 2H) , 1.47 (m, 3H) .

[0176] Compound 9B, LCMS: 344.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 5.48 (m, 1H) , 4.68 -4.04 (m, 1H) , 4.30 -4.15 (m, 2H) , 3.52 (m, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 3.15 -2.76 (m, 2H) , 1.48 (m, 3H) . Example 1.10

[0177] To a solution of Compound 1-12 (80.0 mg, 0.294 mmol) in DMF (2 mL) was added (S) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolane-4-carboxylic acid (43.0 mg, 0.294 mmol) , DIPEA (0.15 mL, 0.88 mmol) and HATU (145.0 mg, 0.382 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was quenched by adding ice-water (20 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (20 mL) , brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 10-2 (100 mg, 85.0%yield) .

[0178] The mixture of Compound 10-2 (80 mg, 0.20 mmol) and acetic acid (2.5 mL) was stirred at 80 ℃ for 1 hour to give a colorless solution. The mixture was poured into saturated NaHCO3 aqueous solution (20 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (20 mL) , brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford Compound 10 (51.5 mg, 71.5%yield) .

[0179] LCMS: 360.3 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 -7.78 (m, 1H) , 7.71 -7.58 (m, 1H) , 5.81 -5.48 (m, 1H) , 5.31 -4.99 (m, 1H) , 4.80 -4.67 (m, 1H) , 4.66 -4.28 (m, 2H) , 3.66 -3.40 (m, 3H) , 3.09 -2.79 (m, 2H) , 1.58 -1.38 (m, 3H) . Example 1.11

[0180] To a solution of Compound 1-9 (700 mg, 2.84 mmol) and 2, 2-difluoroacetic acid (410 mg, 4.27 mmol) in DMF (10 mL) was added HATU (1.30 g, 3.41 mmol) and DIEA (1.49 mL, 8.53 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was quenched with ice-water (20 mL) and extracted with DCM (30 mL × 3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 11-2 (370 mg, 32.1%yield) . LCMS: 324.0 [M+H] +.

[0181] To a solution of Compound 11-2 (360 mg, 1.11 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added phosphorus oxychloride (1.04 mL, 11.1 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was cooled down to room temperature, quenched with water (20 mL) and stirred 20 minutes. The resulting mixture was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 11-3 (100 mg, 29.4%yield) . LCMS: 306.2 [M+H] +.

[0182] To a solution of Compound 11-3 (90 mg, 0.29 mmol) in MeOH (5 mL) was added NaBH3CN (74 mg, 1.18 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched with ice-water (20 mL) and stirred 20 mins. The resulting mixture was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 11-4 (60 mg, 66.2%yield) . LCMS: 308.2 [M+H] +.

[0183] To a solution of Compound 11-4 (50 mg, 0.162 mmol) and TEA (0.1 mL) in DCM (1 mL) at 0 ℃ was added 2-chloro-2-oxoethyl acetate (34 mg, 0.243 mmol) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was quenched with ice-water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 11-5 (50 mg, 91.0%yield) . LCMS: 430.0 [M+H] +.

[0184] To a solution of Compound 11-5 (55 mg, 0.135 mmol) in MeOH (1 mL) was added K2CO3 (30 mg, 0.202 mmol) at 25 ℃, the mixture was stirred at 25 ℃ for 30 minutes. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with preparative HPLC to afford Compound 11 (18.1 mg, 36.7%yield) .

[0185] LCMS: 366.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 -7.89 (m, 1H) , 7.73 -7.62 (m, 1H) , 6.71 -6.27 (m, 1H) , 6.15 -5.59 (m, 1H) , 5.03 -4.73 (m, 1H) , 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.25 -4.06 (m, 1H) , 3.70 -3.58 (m, 1H) , 3.21 -2.96 (m, 2H) .

[0186] Compound 11 (200 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 11A (peak 1, 80 mg, tR = 3.700 min) and Compound 11B (peak 2, 80 mg, tR = 5.501 min) . Chiral analysis method: chromatographic column Daicel ChiralPak IH, 4.6 mm I.D. × 150 mm, 5 um, mobile phase 50%ethanol (0.1%TFA) in n-hexane, temperature 35 ℃, flow rate 1.0 mL / min, detection wavelength 235 nm. Chiral preparation method: chromatographic column Daicel ChiralPak IH, 40 mm I.D. × 250 mm, 10 um, mobile phase 30%methanol (0.1%TFA) in n-hexane, room temperature, flow rate 80.0 mL / min, detection wavelength 235 nm.

[0187] Compound 11A, LCMS: 366.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 -7.89 (m, 1H) , 7.73 -7.61 (m, 1H) , 6.71 -6.28 (m, 1H) , 6.18 -5.51 (m, 1H) , 5.13 -4.73 (m, 1H) , 4.37 -4.26 (m, 2H) , 4.24 -4.05 (m, 1H) , 3.72 -3.54 (m, 1H) , 3.26 -3.03 (m, 2H) .

[0188] Compound 11B, LCMS: 366.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 -7.91 (m, 1H) , 7.74 -7.62 (m, 1H) , 6.76 -6.22 (m, 1H) , 6.17 -5.53 (m, 1H) , 5.08 -4.72 (m, 1H) , 4.37 -4.27 (m, 2H) , 4.24 -4.06 (m, 1H) , 3.70 -3.57 (m, 1H) , 3.27 -3.00 (m, 2H) . Example 1.12

[0189] The synthesis was analogous to Example 1.1, utilizing the respective raw materials to afford Compound 12-5 (1.30 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.40 -7.30 (m, 2H) .

[0190] The synthesis was analogous to Example 1.5, utilizing the respective raw materials to afford Compound 12 (26.2 mg) . LCMS: 313.4 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 -7.65 (m, 1H) , 7.64 -7.51 (m, 1H) , 5.76, 5.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.74, 4.04 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H) , 3.56 -3.48 (m, 1H) , 3.47 -3.40 (m, 2H) , 3.15 -2.77 (m, 4H) , 1.56 -1.35 (m, 3H) . Example 1.13

[0191] The synthesis was analogous to Example 1.1, utilizing the respective raw materials to afford Compound 13 (70.3 mg) . LCMS: 314.3 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 -7.65 (m, 1H) , 7.64 -7.53 (m, 1H) , 5.73, 5.24 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.85 -4.67, 4.10 -3.93 (m, 1H) , 4.31 -4.14 (m, 2H) , 3.56 -3.45, 3.23 -2.81 (m, 3H) , 1.56 -1.41 (m, 3H) . Example 1.14

[0192] The synthesis was analogous to Example 1.9, utilizing the respective raw materials to afford Compound 14 (15.5 mg) . LCMS: 314.3 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 -7.65 (m, 1H) , 7.63 -7.53 (m, 1H) , 5.79 -5.18 (m, 1H) , 4.30 -4.16 (m, 2H) , 4.76 -4.61, 4.11 -3.98 (m, 1H) , 3.31 -3.29 (m, 3H) , 3.59 -3.43, 3.20 -2.75 (m, 3H) , 1.56 -1.40 (m, 3H) . Example 1.15

[0193] To a solution of Compound 1-5 (3.6 g, 17.73 mmol) in THF (60 mL) was added n-butyllithium (27.6 mL, 35.9 mmol) at -78 ℃ under nitrogen. The reaction mixture stirred at -78℃ for 1 hour, then added DMF (2.75 mL, 35.5 mmol) at -78℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for another 2 hours. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution (200 mL) and stirred for 20 minutes. The resulting mixture was extracted with EA (100 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (100 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 15-2 (3.2 g, 78%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .

[0194] To a solution of Compound 15-2 (3.5 g, 15.15 mmol) in THF / MeOH (vol / vol=1 / 1, 70 mL) , was added NaBH4 (0.573 g, 15.15 mmol) and stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was quenched with ice-water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (100 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (100 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 15-3 (2.5 g, 70.8%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 1.2 Hz, 1H) , 5.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.77 (dd, J =5.6, 1.2 Hz, 2H) .

[0195] To a solution of Compound 15-3 (2.5 g, 10.72 mmol) in DCM (50 mL) at 0 ℃ was added phosphorus tribromide (2.023 ml, 21.45 mmol) and stirred at 0 ℃ for 30 minutes. The mixture was quenched with ice-water. The mixture was quenched with ice-water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (100 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (100 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 15-4 (2.3 g, 72.5%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.13 (s, 2H) .

[0196] To a solution of Compound 15-4 (2.3 g, 7.77 mmol) in CHCl3 / H2O (vol / vol=1: 1, 50 mL) were added potassium cyanide (0.76 g, 11.66 mmol) , potassium hydroxide (0.11 g, 1.94 mmol) and tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.66 g, 1.94 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 30 minutes. The mixture was quenched with ice-water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (60 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (60 mL) , brine (60 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 15-5 (1.1 g, 58.5%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 4.13 (d, J =14.8 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 14.8 Hz, 1H) .

[0197] To a solution of Compound 15-5 (600 mg, 2.48 mmol) in THF (12 mL) at 0 ℃ was added sodium hydride (248 mg, 6.20 mmol, 60%wt) . The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 minutes. Then 1, 2-dibromoethane (0.534 mL, 6.20 mmol) was added and the reaction was stirred at 25 ℃ for another 1 hour under nitrogen. The mixture was quenched with ice-water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 15-6 (220 mg, 33.1%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 1.87 (q, J = 5.4 Hz, 2H) , 1.57 (dd, J = 4.4, 3.6 Hz, 2H) .

[0198] To a solution of Compound 15-6 (215 mg, 0.802 mmol) in THF (4 mL) at 0 ℃ was added borane tetrahydrofuran complex solution in THF (1.60 mL, 1.0 M) dropwise for 30 minutes. Then the reaction was warmed to 50 ℃ and stirred for 1 hour under nitrogen. The mixture was quenched with methanol (2 mL) . The solvent was removed by vacuum to afford Compound 15-7 (210 mg, 96 %yield) as a colorless oil which was used to next step without further purification. LCMS: 272.0 [M+H] +.

[0199] The synthesis was analogous to Example 1.4, utilizing the respective raw materials to afford Compound 15 (3.2 mg) . LCMS: 355.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 2H) , 7.86 -7.80 (m, 1H) , 7.72 -7.64 (m, 1H) , 5.87 -5.33 (m, 1H) , 4.26 -4.09 (m, 1H) , 4.00 -3.87 (m, 2H) , 3.74 -3.04 (m, 1H) , 1.55 (dd, J = 32.4, 6.4 Hz, 3H) , 1.47 -1.33 (m, 1H) , 1.29 -1.06 (m, 2H) , 0.95 -0.85 (m, 1H) . Example 1.16

[0200] The synthesis was analogous to Example 1.8, utilizing the respective raw materials to afford Compound 16 (37.5 mg) . LCMS: 297.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 -8.89 (m, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 5.85 -5.29 (m, 1H) , 4.75 -4.19 (m, 2H) , 4.19 -3.97 (m, 1H) , 3.27 -2.76 (m, 4H) , 1.56 -1.46 (m, 3H) . Example 1.17

[0201] To a solution of Compound 1-9 (1.20 g, 4.88 mmol) in toluene (60 mL) was added ethyl glyoxylate (1.29 g, 6.34 mmol, 50%wt in toluene) and TFA (2.00 mL, 26.0 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 18 hours to give a red solution. The resulting solution was concentrated to afford a residue and diluted with EA (50 mL) . The organic phase was washed with saturated NaHCO3 aqueous solution (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 17-2 (940 mg, 58.4%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.84 (s, 1H) , 4.14 -4.04 (m, 2H) , 3.22 -3.06 (m, 3H) , 2.89 -2.76 (m, 2H) , 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .

[0202] To a solution of Compound 17-2 (100 mg, 0.30 mmol) and TEA (0.1 mL) in THF (2 mL) at 0 ℃ was added 2-chloro-2-oxoethyl acetate (50 mg, 0.363 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was quenched with ice-water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 17-3 (100 mg, 77%yield) . LCMS: 430.2 [M+H] +.

[0203] To a solution of Compound 17-3 (80.0 mg, 0.186 mmol) in THF (3.0 mL) was added LiCl (47.3 mg, 1.12 mmol) and NaBH4 (42.2 mg, 1.12 mmol) at 25 ℃, then EtOH (6.0 mL) was added. The solution was stirred at 25 ℃ for 18 hours to give a white mixture. The solution was poured into water (20 mL) , the aqueous phase was extracted with EA (30 mL × 2) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with preparative HPLC to afford Compound 17 (38.8 mg, 60.3%yield) . LCMS: 346.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 -7.80 (m, 1H) , 7.72 -7.58 (m, 1H) , 5.79 -5.21 (m, 1H) , 5.17 -4.92 (m, 1H) , 4.74 (dd, J = 13.3, 5.6 Hz, 1H) , 4.70 -4.48 (m, 1H) , 4.38 -4.20 (m, 2H) , 4.01 -3.65 (m, 3H) , 3.27 -3.02 (m, 1H) , 2.98 -2.88 (m, 1H) . Example 1.18

[0204] To the solution of 2, 3-dichloronitrobenzene (63.9 g, 333 mmol) and silver sulfate (51.9 g, 166 mmol) in sulfuric acid (800 mL) was added bromine (25.7 mL, 499 mmol) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 18 hours to give a black solution. The resulting mixture was poured into ice-water (2 L) . The resulting mixture was extracted with DCM (1 L × 2) . The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 18-2 (49.2 g, 54.6%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H) .

[0205] To a solution of Compound 18-2 (49.3 g, 182 mmol) in THF (500 mL) was added vinylmagnesium bromide solution (364 mL, 1 M in THF) at -40 ℃. Then the reaction mixture was stirred at -40 ℃ for another 2 hours to give a red solution. The reaction mixture was poured into saturated NH4Cl aqueous solution (2 L) . The resulting mixture was extracted with EA. The combined organic phases were washed with water, brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 18-3 (11.8 g, 24.5%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (brs, 1H) , 7.58 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 6.50 (dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H) .

[0206] To a solution of Compound 18-3 (50.0 g, 189 mmol) in THF / DMF (vol / vol=5 / 1, 1200 mL) was added NaH (15.8 g, 396 mmol, 60%dispersion in mineral oil) in portions at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 minutes. Then p-toluenesulfonyl chloride (54.0 g, 283 mmol) was added into the mixture in portions at 0 ℃. The reaction mixture was warmed to 20 ℃ and stirred for 4 hours. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution (1000 mL) and stirred for 20 minutes. The resulting mixture was extracted with EA (1000 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine (1000 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was triturated with MeOH (200 mL) to afford Compound 18-4 (70 g, 88 %yield) . LCMS: 442.0 [M+Na] +.

[0207] The synthesis was analogous to Example 1.8, utilizing the respective raw materials to afford Compound 18-10 (650 mg) . LCMS: 574.2 [M+Na] +.

[0208] To a solution of Compound 18-10 (650 mg, 1.18 mmol) in THF / MeOH (vol / vol=1 / 1, 10 mL) was added triphenylphosphine (619 mg, 2.36 mmol) at 20 ℃. Then water (1 mL) was added into the reaction mixture dropwise. The reaction was stirred at 60 ℃ for 16 hours under nitrogen. The mixture was concentrated to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 18-11 (450 mg, 72.7 %yield) . LCMS: 526.2 [M+H] +.

[0209] To a solution of Compound 18-11 (450 mg, 0.86 mmol) in MeOH (5 mL) was added TEA (0.60 mL, 4.28 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (374 mg, 1.71 mmol) at 20 ℃. Then the reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 16 hours under nitrogen. The mixture was concentrated to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 18-12 (500 mg, 93 %yield) . LCMS: 648.2 [M+Na] +.

[0210] To a solution of Compound 18-12 (300 mg, 0.48 mmol) in toluene (10 mL) was added Cs2CO3 (219 mg, 0.67 mmol) , XPhos (45.7 mg, 0.10 mmol) and Pd2 (dba) 3 (43.9 mg, 0.05 mmol) at 20 ℃. Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen. The reaction mixture was quenched with ice-water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with preparative HPLC to afford Compound 18-13 (50 mg, 19.1%yield) . LCMS: 544.2 [M+H] +.

[0211] To a solution of Compound 18-13 (40 mg, 0.073 mmol) in DCM (5 mL) was added boron tribromide (0.37 mL, 1 M in DCM) dropwise at -70 ℃. The reaction mixture was stirred at -70 ℃ for 1 hour under nitrogen. Then the mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 14 hours under nitrogen. Then, methanol (1 mL) was added into the mixture dropwise at -70 ℃ and stirred for 10 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with preparative HPLC to afford Compound 18 (10.7 mg, 41.1%yield) . LCMS: 354.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 -11.13 (m, 1H) , 6.58 -6.49 (m, 1H) , 5.65 -5.00 (m, 2H) , 4.72 -4.55 (m, 1H) , 4.28 -3.81 (m, 3H) , 3.27 -2.95 (m, 3H) , 2.93 -2.66 (m, 2H) , 2.02 -1.56 (m, 4H) . Example 1.19

[0212] To a solution of 4-chloro-2-fluoro-5-methoxybenzaldehyde (3.98 g, 21.2 mmol) and methyl 2-mercaptoacetate (2.48 g, 23.3 mmol) in DMF (60 mL) was added K2CO3 (8.79 g, 63.6 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was poured into ice-water (200 mL) and stirred for 5 minutes. The reaction mixture was filtered and the filter cake was dried to afford Compound 19-2 (4.0 g, 73.5%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) .

[0213] To a mixture of Compound 19-2 (4.0 g, 15.6 mmol) in MeOH / H2O (vol / vol=10 / 1, 44 mL) was added lithium hydroxide (746 mg, 31.2 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was poured into ice-water (200 mL) and acidified to pH of 4 using aqueous HCl solution (2N) . The reaction mixture was filtered and the filter cake was dried to afford Compound 19-3 (3.6 g, 95%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) .

[0214] To a mixture of Compound 19-3 (4.3 g, 17.7 mmol) in diphenyl ether (50 mL) was added copper (1.13 g, 17.7 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 210 ℃ for half hour. Dimethylacetamide (10 mL) was added to the reaction at 210 ℃ and the mixture was stirring at 210 ℃ for another 2 hours. The reaction mixture was purified by silica gel chromatography to afford Compound 19-4 (1.0 g, 28.4%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 0.4 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.24 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H) , 3.96 (s, 3H) .

[0215] The synthesis was analogous to Compound 5-9, utilizing the respective raw materials to afford Compound 19 (25.5 mg) . LCMS: 326.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H) , 7.44 -7.36 (m, 1H) , 5.79 -5.14 (m, 1H) , 4.77 -4.61 (m, 1H) , 4.35 -4.12 (m, 2H) , 4.02 -3.90 (m, 4H) , 3.55 -3.44 (m, 1H) , 3.23 -2.96 (m, 1H) , 2.92 -2.77 (m, 1H) , 1.55 -1.42 (m, 3H) .

[0216] Compound 19 (65 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 19A (peak 1, 23.8 mg, tR = 2.710 min) and Compound 19B (peak 2, 21.7 mg, tR = 5.381 min) . Chiral analysis method: chromatographic column Daicel ChiralPak IH, 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 um, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (+0.1%DEA in MeOH) , A / B: 80 / 20; temperature 35 ℃, flow rate 1.5 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column Daicel ChiralPak IH, 30 mm I.D. × 250 mm, 10 um, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (+0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 55 / 45, room temperature, flow rate 70.0 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0217] Compound 19A, LCMS: 326.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H) , 7.44 -7.37 (m, 1H) , 5.80 -5.15 (m, 1H) , 4.78 -4.62 (m, 1H) , 4.35 -4.13 (m, 2H) , 4.03 -3.91 (m, 4H) , 3.56 -3.43 (m, 1H) , 3.24 -2.95 (m, 1H) , 2.94 -2.75 (m, 1H) , 1.49 (dd, J = 29.6, 6.4 Hz, 3H) .

[0218] Compound 19B, LCMS: 326.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H) , 7.44 -7.36 (m, 1H) , 5.81 -5.13 (m, 1H) , 4.81 -4.62 (m, 1H) , 4.32 -4.10 (m, 2H) , 4.04 -3.89 (m, 4H) , 3.56 -3.42 (m, 1H) , 3.23 -2.94 (m, 1H) , 2.94 -2.79 (m, 1H) , 1.49 (dd, J = 29.6, 6.4 Hz, 3H) . Example 1.20

[0219] To a suspension of sodium hydride (410 mg, 10.3 mmol) in THF (10 mL) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere was added 2-bromoacetic acid (523 mg, 3.8 mmol) in THF (3 mL) dropwise. After addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then 2- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy) ethan-1-ol (500 mg, 3.4 mmol) in DMF (3 mL) was added into the mixture dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into ice-water (20 mL) and acidified to pH of 4 using aqueous HCl solution (1 N) . The mixture was extracted with EA. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford Compound 20-2 (500 mg, crude) without further purification.

[0220] The synthesis was analogous to Example 1.4, utilizing the respective raw materials to afford Compound 20 (10.5 mg) . LCMS: 370.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H) , 7.40 -7.36 (m, 1H) , 5.78 -5.27 (m, 1H) , 4.75 -4.63 (m, 1H) , 4.37 -4.19 (m, 2H) , 4.14 -4.03 (m, 1H) , 3.98 -3.92 (m, 3H) , 3.58 -3.45 (m, 5H) , 3.20 -3.00 (m, 1H) , 2.93 -2.83 (m, 1H) , 1.57 -1.41 (m, 3H) . Example 1.21

[0221] To the solution of 5-bromo-1, 2-dichloro-3-fluorobenzene (20.0 g, 82.6 mmol) in THF (300 mL) at -70 ℃ was added lithium diisopropylamide solution (61.5 mL, 2.0 M in THF) dropwise. After addition the reaction mixture was stirred at -70 ℃ for another half an hour. Then DMF (9.52 mL, 123 mmol) was added into the mixture slowly at -70 ℃. The reaction was stirred at -70 ℃ for 2 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into saturated ammonium chloride solution and extracted with EA. The combined organic phases were washed with water, brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 21-2 (18.0 g, 81%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H) .

[0222] To a solution of Compound 21-2 (18.0 g, 66.2 mmol) and methyl 2-mercaptoacetate (7.73 g, 72.8 mmol) in DMF (300 mL) was added K2CO3 (27.4 g, 199 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was poured into ice-water and stirred for 10 minutes. The reaction mixture was filtered and the filter cake was dried to afford Compound 21-3 (20 g, 89 %yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) .

[0223] To a mixture of Compound 21-3 (6.0 g, 17.65 mmol) in MeOH / H2O (vol / vol=10 / 1, 15 mL) was added lithium hydroxide (0.85 g, 35.3 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was poured into ice-water (200 mL) and adjust pH to 4 with 2 M aqueous HCl solution. The reaction mixture was filtered and the filter cake was dried to afford Compound 21-4 (5.5 g, 96 %yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.05 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) .

[0224] To a mixture of Compound 21-4 (5.1 g, 15.6 mmol) in quinoline (50 mL) was added copper (1.99 g, 31.3 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 200 ℃ for 2 hours. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 21-5 (3.2 g, 72.5 %yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H) .

[0225] The synthesis was analogous to Compound 5-8, utilizing the respective raw materials to afford Compound 21-6 (200 mg) . LCMS: 352.0 [M+H] +.

[0226] To a solution of Compound 21-6 (200 mg, 0.57 mmol) in DCM (5 mL) was added triethylamine (0.16 mL, 1.14 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (186 mg, 0.85 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into ice-water and extracted with DCM. The combined organic phases were washed with water, brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 21-7 (200 mg, 78 %yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H) , 6.24 -6.01 (m, 1H) , 4.51 -4.21 (m, 1H) , 3.45 -3.22 (m, 1H) , 3.09 -2.93 (m, 1H) , 2.92 -2.77 (m, 1H) , 1.55 -1.47 (m, 12H) .

[0227] To a solution of Compound 21-7 (100 mg, 0.22 mmol) in dioxane / H2O (vol / vol=5 / 1, 1.0 mL) was added sodium tert-butoxide (63.9 mg, 0.67 mmol) and t-BuBrettPhos-Pd-G3 (10.5 mg, 0.011 mmol) at room temperature. Then the mixture was stirred at 105 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The resulting solution was concentrated and purified with silica gel chromatography to afford Compound 21-8 (40 mg, 23.2 %yield) . LCMS: 410.2 [M+Na] +.

[0228] To a solution of Compound 21-8 (40 mg, 0.10 mmol) in DMF (2 mL) was added K2CO3 (42.7 mg, 0.31 mmol) and iodomethane (29.2 mg, 0.21 mmol) at room temperature, then the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into ice-water and extracted with EA. The combined organic phases were washed with water, brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 21-9 (20 mg, 48.3 %yield) . LCMS: 424.2 [M+Na] +.

[0229] To a solution of Compound 21-9 (30 mg, 0.08 mmol) in dioxane (2 mL) was added HCl (2 mL, 4 M in dioxane) at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduce pressure to afford Compound 21-10 (30 mg, crude) . LCMS: 302.0 [M+H] +.

[0230] To a solution of Compound 21-10 (30 mg, 0.10 mmol) and 2-hydroxyacetic acid (15.1 mg, 0.20 mmol) in DMF (2 mL) was added 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (38.1 mg, 0.20 mmol) , hydroxybenzotriazole (26.8 mg, 0.20 mmol) and triethylamine (0.042 mL, 0.30 mmol) at room temperature, then the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with ice-water and extracted with EA. The combined organic phases were washed with water, brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with preparative HPLC to afford Compound 21 (6.5 mg, 18.2 %yield) . LCMS: 360.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (s, 1H) , 5.98 -5.27 (m, 1H) , 4.68 -4.59 (m, 1H) , 4.27 -4.13 (m, 2H) , 4.02 -3.97 (m, 3H) , 3.96 -3.88 (m, 1H) , 3.55 -3.45 (m, 1H) , 3.25 -2.77 (m, 3H) , 1.52 -1.37 (m, 3H) . Example 1.22

[0231] To a solution of compound 18-5 (2.5 g, 4.45 mmol) and pent-4-yn-1-ol (561 mg, 6.67 mmol) in acetonitrile (50 mL) was added copper (I) iodide (169 mg, 0.89 mmol) , bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (312 mg, 0.45 mmol) and triethylamine (1.86 mL, 13.34 mmol) at room temperature, then the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered and concentrated to afford a crude product. The crude product was purified with silica gel chromatography to afford compound 22-2 (2.2 g, 88 %yield) . LCMS: 509.2 [M-C4H8+H] +.

[0232] To a solution of compound 22-2 (2.2 g, 3.89 mmol) in THF (20 mL) was added platinum (IV) oxide (200 mg, 0.88 mmol) at room temperature, then the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hours under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to afford compound 22-3 (2.2 g, 99 %yield) . LCMS: 591.2 [M+Na] +.

[0233] To a solution of compound 22-3 (2.0 g, 3.51 mmol) in THF (30 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (1.84 g, 7.02 mmol) at room temperature, then the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phases were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 22-4 (850 mg, 58%yield) . LCMS: 437.4 [M+Na] +.

[0234] To a solution of Compound 22-4 (1.0 g, 2.41 mmol) in DCM (30 mL) was added Dess–Martin periodinane (1.53 g, 3.61 mmol) at room temperature, then the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 22-5 (600 mg, 60%yield) . LCMS: 435.2 [M+Na] +.

[0235] To a solution of Compound 22-5 (500 mg, 1.21 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (5 mL) at room temperature, then the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated to afford a give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 22-6 (250 mg, 70%yield) . LCMS: 295.2 [M+H] +.

[0236] To a solution of Compound 22-6 (100 mg, 0.34 mmol) and 2-hydroxyacetic acid (51.5 mg, 0.68 mmol) in DMF (5 mL) was added 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (130 mg, 0.68 mmol) , hydroxybenzotriazole (92 mg, 0.68 mmol) and triethylamine (0.14 mL, 1.02 mmol) at room temperature, then the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with ice-water and extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 22 (57.9 mg, 48.4 %yield) . LCMS: 353.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.43 -11.38 (m, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.08 -5.36 (m, 1H) , 4.72 -4.55 (m, 1H) , 4.44 -4.13 (m, 2H) , 3.94 -3.79 (m, 1H) , 3.30 -2.65 (m, 5H) , 2.11 -1.84 (m, 2H) , 1.79 -1.52 (m, 3H) , 1.31 -1.10 (m, 1H) . Example 1.23

[0237] The synthesis was analogous to Compound 22-6, utilizing the respective raw materials to afford Compound 23-1 (500 mg) . LCMS: 297.0, 299.0 [M+H] +.

[0238] The synthesis was analogous to Compound 11, utilizing the respective raw materials to afford Compound 23 (75.3 mg) . LCMS: 355.0, 357.0 [M+H] +.

[0239] Compound 23 (70.0 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 23A (peak 1, 12.8 mg, tR = 3.336 min) and Compound 23B (peak 2, 18.2 mg, tR = 4.678 min) . Chiral analysis method: chromatographic column Daicel ChiralPak AS-H, 4.6 mm I.D. × 150 mm, 5 um, Mobile phase A: n-Hexane (0.1%DEA) , Mobile phase B: EtOH (0.1%DEA) ; A : B = 60 : 40, temperature 35 ℃, flow rate 1.0 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column Daicel ChiralPak AS, 40 mm I.D. × 250 mm, 10 um, Mobile phase A: n-Hexane, Mobile phase B: EtOH (0.1%NH3H2O) ; A : B = 60 : 40, temperature 25 ℃, flow rate 80.0 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0240] Compound 23A, LCMS: 355.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 -11.54 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 5.67 -5.13 (m, 1H) , 4.71 -4.65 (m, 1H) , 4.51 -4.37 (m, 1H) , 4.27 -4.14 (m, 2H) , 3.99 -3.75 (m, 2H) , 3.09 -2.67 (m, 3H) , 2.23 -1.83 (m, 2H) , 1.77 -1.70 (m, 2H) .

[0241] Compound 23B, LCMS: 355.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 -11.54 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 5.67 -5.13 (m, 1H) , 4.71 -4.65 (m, 1H) , 4.51 -4.39 (m, 1H) , 4.28 -4.14 (m, 2H) , 3.98 -3.75 (m, 2H) , 3.12 -2.64 (m, 3H) , 2.23 -1.80 (m, 2H) , 1.77 -1.68 (m, 2H) . Example 1.24

[0242] To a solution of Compound 19-9 (250 mg, 0.93 mmol) in DCM (5 mL) was added boron tribromide (4.67 mL, 1 M in DCM) dropwise at -70 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was warmed to room temperature slowly and stirred for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched by adding methanol (10 mL) dropwise at -70 ℃. The reaction was concentrated under reduce pressure to give a crude product Compound 24-2 (250 mg, crude) . LCMS: 254.0 [M+H] +.

[0243] To a mixture of Compound 24-2 (250 mg, 0.98 mmol) in DCM (10 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (323 mg, 1.48 mmol) and triethylamine (0.41 mL, 2.96 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched with ice-water and extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 24-3 (150 mg, 43.0 %yield) . LCMS: 298.0 [M-C4H8+H] +.

[0244] To a solution of Compound 24-3 (180 mg, 0.51 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added diethyl (bromodifluoromethyl) phosphonate (272 mg, 1.02 mmol) and potassium fluoride (89 mg, 1.53 mmol) at room temperature, then the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 24-4 (80 mg, 38.9 %yield) . LCMS: 426.2 [M+H] +.

[0245] The synthesis was analogous to Compound 21, utilizing the respective raw materials to afford Compound 24 (40.5 mg) . LCMS: 362.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.63 -7.12 (m, 1H) , 5.78 -5.16 (m, 1H) , 4.80 -4.63 (m, 1H) , 4.30 -4.14 (m, 2H) , 4.03 -3.93 (m, 1H) , 3.57 -3.43 (m, 1H) , 3.23 -2.96 (m, 1H) , 2.96 -2.79 (m, 1H) , 1.52 -1.42 (m, 3H) . Example 1.25

[0246] The synthesis was analogous to Compound 11, utilizing the respective raw materials to afford Compound 25 (100 mg) . LCMS: 362.2 [M+H] +.

[0247] Compound 25 (100 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 25A (peak 1, 38.1 mg, tR = 1.752 min) and Compound 25B (peak 2, 35.0 mg, tR = 2.928 min) . Chiral analysis method: chromatographic column Daicel ChiralPak AS, 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 um, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA in MeOH) , A / B: 85 / 15; temperature 35 ℃, flow rate 1.5 mL / min, detection wavelength 254 nm. Chiral preparation method: chromatographic column Daicel ChiralPak AS, 30 mm I.D. × 250 mm, 10 um, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 55 / 45, room temperature, flow rate 60.0 mL / min, detection wavelength 254 nm.

[0248] Compound 25A, LCMS: 362.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H) , 7.64 -7.57 (m, 1H) , 6.74 -6.35 (m, 1H) , 6.18 -5.58 (m, 1H) , 4.95 -4.88 (m, 1H) , 4.36 -4.20 (m, 2H) , 4.84 -4.78, 4.13 -4.03 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.69 -3.60, 3.28 -3.23 (m, 1H) , 3.15 -2.87 (m, 2H) .

[0249] Compound 25B, LCMS: 362.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H) , 7.67 -7.56 (m, 1H) , 6.74 -6.34 (m, 1H) , 6.21 -5.51 (m, 1H) , 4.96 -4.85 (m, 1H) , 4.35 -4.21 (m, 2H) , 4.85 -4.76, 4.12 -4.04 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.70 -3.59, 3.29 -3.21 (m, 1H) , 3.16 -2.87 (m, 2H) . Example 1.26

[0250] To a solution of 2-chloro-4-fluoroanisole (23 g, 143 mmol) in THF (300 mL) was added n-butyllithium (68.8 mL, 2.5 M in hexane) dropwise at -70 ℃, then the reaction mixture was stirred at -70 ℃ for half hour under nitrogen atmosphere. A solution of hexachloroethane (33.9 g, 143 mmol) in THF (200 mL) was added into the mixture dropwise at -70 ℃ in 30 minutes. Then the reaction mixture was stirred at -70 ℃ for another one hour under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into saturated ammonium chloride solution and extracted with EA. The combined organic phases were washed with water, brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 26-2 (25.0 g, 89%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 1H) , 6.80 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) .

[0251] To the solution of Compound 26-2 (25.0 g, 128 mmol) in THF (400 mL) at -70 ℃ was added lithium diisopropylamide solution (96 mL, 2.0 M in THF) dropwise. After addition the reaction mixture was stirred at -70 ℃ for another half hour. Then DMF (14.9 mL, 192 mmol) was added into the mixture slowly at -70 ℃. The reaction was stirred at -70 ℃ for 2 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into saturated ammonium chloride solution and extracted with EA. The combined organic phases were washed with water, brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 26.3 (25.0 g, 87%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H) , 7.28 (d, J =5.6 Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H) .

[0252] The synthesis was analogous to Compound 19, utilizing the respective raw materials to afford Compound 26 (250 mg) . LCMS: 360.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 -7.45 (m, 1H) , 5.83 -5.19 (m, 1H) , 4.80 -4.64 (m, 1H) , 4.31 -4.17 (m, 2H) , 4.02 -3.99 (m, 3H) , 3.99 -3.92 (m, 1H) , 3.56 -3.43 (m, 1H) , 3.23 -2.98 (m, 1H) , 2.96 -2.80 (m, 1H) , 1.49 (dd, J = 30.0, 6.4 Hz, 3H) .

[0253] Compound 26 (230 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 26A (peak 1, 100.7 mg, tR = 2.341 min) and Compound 26B (peak 2, 96.7 mg, tR = 4.134 min) . Chiral analysis method: chromatographic column Daicel ChiralPak IH, 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 um, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA in MeOH) , A / B: 80 / 20; temperature 35 ℃, flow rate 1.5 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column Daicel ChiralPak IH, 30 mm I.D. × 250 mm, 10 um, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 55 / 45, room temperature, flow rate 70.0 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0254] Compound 26A, LCMS: 360.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 -7.45 (m, 1H) , 5.82 -5.17 (m, 1H) , 4.81 -4.64 (m, 1H) , 4.32 -4.15 (m, 2H) , 4.02 -3.99 (m, 3H) , 3.99 -3.92 (m, 1H) , 3.55 -3.43 (m, 1H) , 3.23 -2.97 (m, 1H) , 2.98 -2.78 (m, 1H) , 1.49 (dd, J = 30.0, 6.4 Hz, 3H) .

[0255] Compound 26B, LCMS: 360.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 -7.43 (m, 1H) , 5.85 -5.16 (m, 1H) , 4.80 -4.64 (m, 1H) , 4.34 -4.16 (m, 2H) , 4.02 -3.99 (m, 3H) , 3.99 -3.94 (m, 1H) , 3.59 -3.43 (m, 1H) , 3.24 -2.98 (m, 1H) , 2.97 -2.79 (m, 1H) , 1.49 (dd, J = 29.6, 6.8 Hz, 3H) . Example 1.27

[0256] To a solution of thiophen-3-amine (10.0 g, 101.0 mmol) in acetic acid (100.0 mL) was added 2-chloromalonaldehyde (4.21 g, 39.7 mmol) at room temperature. Then this solution was stirred at 100 ℃for 2 hours to give a yellow solution. The resulting solution was poured into water and extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 27-2 (5.3 g, 31.2%yield) . LCMS: 170.2 [M+H] +.

[0257] To a solution of Compound 27-2 (5.3 g, 31.4 mmol) in DCM (50.0 mL) was added meta-chloroperoxybenzoic acid (8.1 g, 46.9 mmol) at room temperature. The resulting suspension was stirred at room temperature for 18 hours to give a yellow mixture. The reaction mixture was poured into water and extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 27-3 (5.0 g, 86.4%yield) . LCMS: 186.2 [M+H] +.

[0258] The mixture of Compound 27-3 (5.0 g, 27.1 mmol) and acetic anhydride (50 mL) was stirred at 140 ℃ for 4 hours to give a black mixture. The solution was poured into ice-water, the aqueous phase was extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 27-4 (4.35 g, crude) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.91 (d, J = 0.4 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.54 -7.53 (m, 1H) , 2.41 (s, 3H) .

[0259] To a solution of Compound 27-4 (4.35 g, 19.0 mmol) in MeOH (50 mL) at room temperature was added sodium hydroxide (1.52g, 38.0 mmol) in water (25 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solution was poured into ice-water, the aqueous phase was extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 27-5 (2.8 g, 78.9 %yield) . LCMS: 186.2 [M+H] +.

[0260] The mixture of Compound 27-5 (2.8 g, 15.0 mmol) in phosphorus oxychloride (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 24 hours. The solution was poured into water, the aqueous phase was extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford Compound 27-6 (2.02 g, crude) . LCMS: 204.2 [M+H] +.

[0261] To a solution of Compound 27-6 (2.02 g, 9.9 mmol) in DMF (20 mL) was added sodium methoxide (1.34 g, 24.8 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hour. The solution was poured into water , and the aqueous phase was extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 27-7 (1.42 g, 71.7 %yield) .

[0262] The synthesis was analogous to Compound 5-8, utilizing the respective raw materials to afford Compound 27-8 (72 mg) . LCMS: 269.2 [M+H] +.

[0263] The synthesis was analogous to Compound 11, utilizing the respective raw materials to afford Compound 27 (26 mg) . LCMS: 327.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H) , 5.64 (d, J =6.8 Hz, 1H) , 4.22 (d, J = 2.8 Hz, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 3.50 -3.43 (m , 2H) , 3.06 -2.90 (m, 2H) , 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . Example 1.28

[0264] To a solution of 4-chloro-2, 3-difluoro-5-methoxybenzaldehyde (9.00 g, 43.6 mmol) and methyl 2-mercaptoacetate (5.09 g, 47.9 mmol) in DMF (200 mL) was added K2CO3 (18.06 g, 131 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into ice-water and stirred for 5 minutes. The reaction mixture was filtered, and the filter cake was dried to afford Compound 28-2 (11.0 g, 92%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) .

[0265] To a mixture of Compound 28-2 (5.0 g, 18.2 mmol) in MeOH / H2O (vol / vol=10 / 1, 110 mL) was added lithium hydroxide (872 mg, 36.4 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice-water (400 mL) and acidified to pH of 4 using aqueous HCl solution (2N) . The reaction mixture was filtered, and the filter cake was dried to afford Compound 28-3 (4.6 g, 97%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 0.4 Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H) .

[0266] To a mixture of Compound 28-3 (5.20 g, 20.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (200 mL) was added copper (I) chloride (7.90 g, 80.0 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 72 hours. The reaction mixture was cooled down to room temperature and quenched with ice-water. The resulting mixture was extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 28-4 (3.99 g, 93%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 5.2, 0.4 Hz, 1H) , 7.29 -7.26 (m, 1H) , 7.12 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 3.97 (s, 3H) .

[0267] To the solution of Compound 28-4 (1.00 g, 4.62 mmol) in THF (20 mL) at -70 ℃ was added lithium diisopropylamide solution (3.46 mL, 2.0 M in THF) dropwise under nitrogen atmosphere. The reaction mixture stirred at -70 ℃ for half an hour, then added tert-butyl 1, 2, 3-oxathiazolidine-3-carboxylate 2, 2-dioxide (1.55 g, 6.92 mmol) at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for another 2 hours and slowly warmed to room temperature overnight. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution and stirred for 20 minutes. The resulting mixture was extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 28-5 (1.40 g, 84%yield) . LCMS: 382.2 [M+Na] +.

[0268] To a solution of Compound 28-5 (1.40 g, 3.89 mmol) in dioxane (10 mL) and 4 M HCl / dioxane (10 mL) , The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture concentrated to give Compound 28-6 (1.20 g, HCl salt, crude) . LCMS: 260.0 [M+H] +.

[0269] To a solution of Compound 28-6 (1.20 g, 4.62 mmol) in DCM (30 mL) was added triethyl amine (1.93 mL, 13.86 mmol) and acetic anhydride (0.65 mL, 6.93 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched with ice-water (20 mL) and stirred 20 mins. The resulting mixture was extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 28-7 (1.20 g, 86%yield) . LCMS: 302.0 [M+H] +.

[0270] To a solution of Compound 28-7 (1.20 g, 3.98 mmol) in acetonitrile (50 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere was added phosphorus oxychloride (1.85 mL, 19.9 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was cooled down to room temperature, quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford Compound 28-8 (1.10 mg, 97%yield) . LCMS: 284.0 [M+H] +.

[0271] To a solution of Compound 28-8 (1.10 g, 3.88 mmol) in MeOH (20 mL) was added NaBH4 (147 mg, 1.18 mmol) in portions at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for half an hour. The reaction mixture was quenched with ice-water and with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 28-9 (1.00 g, 90%yield) . LCMS: 286.0 [M+H] +.

[0272] To a solution of Compound 28-9 (200 mg, 0.70 mmol) and 2-hydroxyacetic acid (80 mg, 1.05 mmol) in DMF (5 mL) at room temperature was added EDCI (268 mg, 1.40 mmol) , HOBt (189 mg, 1.40 mmol) and triethylamine (0.29 mL, 2.10 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was quenched with ice-water. The resulting mixture was extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified by preparative HPLC chromatography to afford Compound 28 (130 mg, 65.2%yield) . LCMS: 344.0 [M+H] +.

[0273] Compound 28 (130 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 28A (peak 1, 57.4 mg, tR = 1.743 min) and Compound 28B (peak 2, 58.2 mg, tR = 3.159 min) . Chiral analysis method: chromatographic column 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA in MeOH) , A / B: 80 / 20; temperature 35 ℃, flow rate 1.5 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column 30 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A:supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 55 / 45, room temperature, flow rate 70.0 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0274] Compound 28A, LCMS: 344.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 -7.31 (m, 1H) , 5.82 -5.18 (m, 1H) , 4.80 -4.64 (m, 1H) , 4.32 -4.16 (m, 2H) , 4.04 -3.96 (m, 4H) , 3.56 -3.44 (m, 1H) , 3.24 -3.00 (m, 1H) , 2.97 -2.80 (m, 1H) , 1.49 (dd, J = 30.0, 6.4 Hz, 3H) .

[0275] Compound 28B, LCMS: 344.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 -7.28 (m, 1H) , 5.83 -5.18 (m, 1H) , 4.81 -4.64 (m, 1H) , 4.34 -4.13 (m, 2H) , 4.06 -3.94 (m, 4H) , 3.56 -3.44 (m, 1H) , 3.24 -2.99 (m, 1H) , 2.98 -2.77 (m, 1H) , 1.49 (dd, J = 30.0, 6.8 Hz, 3H) . Example 1.29

[0276] To a solution of methyl fluoroacetate (5.0 g, 47.1 mmol) in ethanol (60 mL) and water (6.6 mL) was added sodium hydroxide (2.26 g, 56.6 mmol) at 25 ℃. The solution was stirred at 25 ℃ for 18 hours. The resulting solution was concentrated to afford Compound 29-2 (6.0 g, crude) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.37 (s, 1H) , 4.25 (s, 1H) .

[0277] To a solution of Compound 19-6 (700 mg, 2.90 mmol) in DMF (10 mL) was added Compound 29-2 (406 mg, 4.05 mmol) , DIPEA (2.0 mL, 11.5 mmol) , EDCI (777 mg, 4.05 mmol) and HOBt (621 mg, 4.05 mmol) at 25 ℃. The solution was stirred at 60 ℃ for 18 hours. The reaction was quenched by adding ice-water and extracted with EA. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 29-3 (396 mg, 45%yield) . LCMS: 302.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.74 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.99 (d, J = 0.4 Hz, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 4.80 (d, J = 47.2 Hz, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.69 (q, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H) .

[0278] The synthesis was analogous to Compound 11, utilizing the respective raw materials to afford Compound 29 (90 mg) . LCMS: 344.2 [M+H] +.

[0279] Compound 29 (90 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 29A (peak 1, 38.7 mg, tR = 1.440 min) and Compound 29B (peak 2, 35.2 mg, tR = 2.757 min) . Chiral analysis method: chromatographic column 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA in MeOH) , A / B: 80 / 20; temperature 35 ℃, flow rate 1.5 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column 30 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A:supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 50 / 50, room temperature, flow rate 170.0 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0280] Compound 29A, LCMS: 344.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H) , 7.61 -7.56 (m, 1H) , 6.12 -5.47 (m, 1H) , 4.99 -4.64, 4.09 -4.01 (m, 4H) , 4.35 -4.20 (m, 2H) , 4.00 -3.93 (m, 3H) , 3.69 -3.57, 3.30 -3.22 (m, 1H) , 3.12 -2.83 (m, 2H) .

[0281] Compound 29B, LCMS: 344.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H) , 7.61 -7.56 (m, 1H) , 6.12 -5.47 (m, 1H) , 4.99 -4.64, 4.09 -4.01 (m, 4H) , 4.35 -4.20 (m, 2H) , 4.00 -3.93 (m, 3H) , 3.69 -3.57, 3.30 -3.22 (m, 1H) , 3.12 -2.83 (m, 2H) . Example 1.30

[0282] To a solution of Compound 24-3 (100 mg, 0.28 mmol) in DMF (5 mL) was added iodomethane-d3 (61.4 mg, 0.42 mmol) and K2CO3 (117 mg, 0.85 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford Compound 30-2 (100 mg, crude) . LCMS: 393.2 [M+H] +.

[0283] The synthesis was analogous to Compound 1, utilizing the respective raw materials to afford Compound 30 (75.0 mg) . LCMS: 329.2 [M+H] +.

[0284] Compound 30 (75.0 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 30A (peak 1, 24.6 mg, tR = 1.210 min) and Compound 30B (peak 2, 23.0 mg, tR = 2.547 min) . Chiral analysis method: chromatographic column  3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: isopropyl alcohol (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 60 / 40; temperature 35 ℃, flow rate 1.5 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column  30 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: isopropyl alcohol (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 55 / 45, room temperature, flow rate 140.0 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0285] Compound 30A, LCMS: 329.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H) , 7.43 -7.36 (m, 1H) , 5.81 -5.13 (m, 1H) , 4.80 -4.61 (m, 1H) , 4.36 -4.15 (m, 2H) , 3.97 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H) , 3.56 -3.42 (m, 1H) , 3.22 -2.94 (m, 1H) , 2.93 -2.77 (m, 1H) , 1.49 (dd, J = 29.6, 6.4 Hz, 3H) .

[0286] Compound 30B, LCMS: 329.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H) , 7.44 -7.36 (m, 1H) , 5.78 -5.14 (m, 1H) , 4.78 -4.62 (m, 1H) , 4.34 -4.15 (m, 2H) , 3.97 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H) , 3.58 -3.44 (m, 1H) , 3.24 -2.95 (m, 1H) , 2.92 -2.78 (m, 1H) , 1.49 (dd, J = 29.6, 6.4 Hz, 3H) . Example 1.31

[0287] To a solution of Compound 24-2 (50 mg, 0.20 mmol) and 2-hydroxyacetic acid (22.5 mg, 0.30 mmol) in DMF (5 mL) was added EDCI (76.0 mg, 0.39 mmol) , HOBT (53.3 mg, 0.39 mmol) and triethylamine (0.082 mL, 0.59 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with ice-water and extracted with DCM. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford a crude residue. The residue was purified with preparative HPLC chromatography to afford Compound 31 (33.8 mg, 55.0%yield) . LCMS: 334.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 -10.11 (m, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.27 -7.15 (m, 1H) , 5.62 -5.04 (m, 1H) , 4.78 -4.62 (m, 1H) , 4.34 -4.15 (m, 2H) , 4.02 -3.91 (m, 1H) , 3.54 -3.42 (m, 1H) , 3.23 -2.93 (m, 1H) , 2.90 -2.76 (m, 1H) , 1.45 (dd, J = 40.8, 6.8 Hz, 3H) . Example 1.32

[0288] To a solution of Compound 24-3 (80 mg, 0.23 mmol) in DMF (5 mL) was added ethyl iodide (52.9 mg, 0.34 mmol) and K2CO3 (94.0 mg, 0.68 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford Compound 32-2 (80 mg, crude) . LCMS: 404.2 [M+H] +.

[0289] The synthesis was analogous to Compound 1, utilizing the respective raw materials to afford Compound 32 (38.0 mg) . LCMS: 329.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H) , 7.45 -7.35 (m, 1H) , 5.77 -5.13 (m, 1H) , 4.78 -4.62 (m, 1H) , 4.32 -4.16 (m, 4H) , 4.01 -3.92 (m, 1H) , 3.56 -3.43 (m, 1H) , 3.23 -2.96 (m, 1H) , 2.91 -2.78 (m, 1H) , 1.53 -1.36 (m, 6H) . Example 1.33

[0290] To a solution of Compound 24-3 (60 mg, 0.17 mmol) in DMF (5 mL) was added fluoroiodomethane (54.2 mg, 0.34 mmol) and K2CO3 (70.3 mg, 0.51 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford Compound 33-2 (60 mg, crude) . LCMS: 408.2 [M+Na] +.

[0291] The synthesis was analogous to Compound 1, utilizing the respective raw materials to afford Compound 33 (24.8 mg) . LCMS: 344.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H) , 7.68 -7.63 (m, 1H) , 6.17 -5.93 (m, 2H) , 5.77 -5.17 (m, 1H) , 4.79 -4.65 (m, 1H) , 4.32 -4.16 (m, 2H) , 3.98 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H) , 3.55 -3.44 (m, 1H) , 3.25 -2.97 (m, 1H) , 2.95 -2.77 (m, 1H) , 1.47 (dd, J = 32.0, 6.4 Hz, 3H) . Example 1.34

[0292] The synthesis was analogous to Compound 4, utilizing the respective raw materials to afford Compound 34 (34.8 mg) . LCMS: 343.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H) , 7.50 -7.24 (m, 1H) , 5.91 -5.23 (m, 1H) , 4.80 -3.96 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.89 -3.59 (m, 2H) , 3.56 -2.71 (m, 3H) , 1.61 -1.37 (m, 3H) . Example 1.35

[0293] To a solution of Compound 28-9 (50.0 mg, 0.18 mmol) in DMF (2 mL) was added 5-methoxypyrimidine-2-carboxylic acid (32.4 mg, 0.21 mmol) , HATU (100 mg, 0.26 mmol) and DIPEA (45.2 mg, 0.35 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford a crude residue. The residue was purified with preparative HPLC chromatography to afford Compound 35 (44.4 mg, 60.0%yield) . LCMS: 422.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 5.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 3.66 -3.51 (m, 2H) , 3.03 -2.49 (m, 2H) , 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . Example 1.36

[0294] To a solution of ethyl 5-bromo-1H-imidazole-2-carboxylate (1.0 g, 4.6 mmol) in THF (10 mL) and water (2 mL) was added t-BuXPhos Pd G3 (1.8 g, 2.3 mmol) and zinc cyanide (1.6 g, 13.8 mmol) at 25 ℃. Then the reaction mixture was flushed with nitrogen and stirred at 100 ℃ for 16 hours in sealing tube. The reaction mixture was cooled down to room temperature, quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford a crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 36-2 (75.0 mg, 10.0%yield) . LCMS: 166.2 [M+H] +.

[0295] To a solution of Compound 36-2 (70.0 mg, 0.42 mmol) in THF (2 mL) and water (0.4 mL) was added sodium hydroxide (33.6 mg, 0.84 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours in sealing tube. The reaction was quenched with aqueous HCl solution (2 mL, 1 M) , ice-water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford a crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 36-3 (43.0 mg, 87.0%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 2H) .

[0296] To a solution of Compound 28-9 (60.0 mg, 0.21 mmol) in DMF (2 mL) was added Compound 36-3 (43.0 mg, 0.32 mmol) , HATU (120 mg, 0.32 mmol) and DIPEA (90.0 mg, 0.42 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford a crude residue. The residue was purified with preparative HPLC chromatography to afford Compound 36 (38.8 mg, 45.7%yield) . LCMS: 405.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.94 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.60 -6.94 (m, 1H) , 6.58 -5.85 (m, 1H) , 5.60 -4.71 (m, 1H) , 4.08 -3.95 (m, 3H) , 3.73 -3.39 (m, 1H) , 3.21 -2.94 (m, 2H) , 1.77 -1.51 (m, 3H) . Example 1.37

[0297] The synthesis was analogous to Compound 19, utilizing the respective raw materials to afford Compound 37. LCMS: 374.0, 376.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 5.78 -5.18 (m, 1H) , 4.79 -4.60 (m, 1H) , 4.31 -4.15 (m, 2H) , 4.03 -3.93 (m, 1H) , 3.55 -3.44 (m, 1H) , 3.23 -2.97 (m, 1H) , 2.95 -2.77 (m, 1H) , 1.45 (dd, J = 26.8, 6.4 Hz, 3H) . Example 1.38

[0298] The synthesis was analogous to Compound 19, utilizing the respective raw materials to afford Compound 38. LCMS: 370.0, 372.0 [M+H] +.

[0299] Compound 38 (110 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 38A (peak 1, 50.3 mg, tR = 1.442 min) and Compound 38B (peak 2, 47.3 mg, tR = 2.634 min) . Chiral analysis method: chromatographic column 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA ammonia in MeOH) , A / B: 70 / 30; temperature 35 ℃, flow rate 1.5 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column 30 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 50 / 50, room temperature, flow rate 70.0 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0300] Compound 38A, LCMS: 370.0, 372.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H) , 7.41 -7.32 (m, 1H) , 5.80 -5.14 (m, 1H) , 4.78 -4.61 (m, 1H) , 4.34 -4.12 (m, 2H) , 4.02 -3.91 (m, 4H) , 3.56 -3.44 (m, 1H) , 3.23 -2.94 (m, 1H) , 2.91 -2.78 (m, 1H) , 1.49 (dd, J = 29.6, 6.4 Hz, 3H) .

[0301] Compound 38B, LCMS: 370.0, 372.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H) , 7.40 -7.33 (m, 1H) , 5.80 -5.15 (m, 1H) , 4.78 -4.62 (m, 1H) , 4.35 -4.14 (m, 2H) , 4.03 -3.91 (m, 4H) , 3.55 -3.43 (m, 1H) , 3.24 -2.95 (m, 1H) , 2.92 -2.77 (m, 1H) , 1.49 (dd, J = 29.6, 6.8 Hz, 3H) . Example 1.39

[0302] To a solution of 1, 2, 3-trifluoro-4-methoxybenzene (4.0 g, 24.7 mmol) in THF (80 mL) ) was added lithium diisopropylamide solution (18.5 mL, 2.0 M in THF) slowly at -70 ℃. The reaction mixture was stirred at -70 ℃ for half an hour. Then DMF (2.87 mL, 37.0 mmol) was added into the mixture slowly at -70 ℃. The reaction was stirred at -70 ℃ for another 2 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution and extracted with EA. The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 39-2 (4.3 g, 92%yield) . 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 10.29 (s, 1H) , 7.21 (ddd, J = 8.0, 5.6, 2.4 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) .

[0303] To a mixture of Compound 39-2 (2.80 g, 14.7 mmol) and Rhodanine (1.96 g, 14.7 mmol) in ethanol (50 mL) was added NaOH (0.59 g, 14.7 mmol) at room temperature, then the reaction mixture was stirred at 85 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated to remove ethanol, diluted with water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give Compound 39-3 (4.5 g, crude) . LCMS: 306.0 [M+H] +.

[0304] To a solution of NaOH (4.13 g, 103.0 mmol) in water (20 mL) was added Compound 39-3 (4.5 g, 14.7 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 95 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ and adjusted pH to 4 with 4 M aqueous HCl solution. The reaction mixture was filtered, and the filter cake was collected and dried to afford Compound 39-4 (3.5 g, crude) . LCMS: 245.0 [M+H] +.

[0305] The synthesis was analogous to Compound 19, utilizing the respective raw materials to afford Compound 39 (10.7 mg) . LCMS: 328.2 [M+H] +. Example 1.40

[0306] The synthesis was analogous to Compound 30, utilizing the respective raw materials to afford Compound 40 (100 mg) . LCMS: 347.4 [M+H] +.

[0307] Compound 40 (100.0 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 40A (peak 1, 29.8 mg, tR = 1.704 min) and Compound 40B (peak 2, 31.5 mg, tR = 3.084 min) . Chiral analysis method: chromatographic column 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA in MeOH) , A / B: 80 / 20; temperature 35 ℃, flow rate 1.5 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column 30 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A:supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 55 / 45, room temperature, flow rate 60.0 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0308] Compound 40A, LCMS: 347.4 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 -7.30 (m, 1H) , 5.81 -5.18 (m, 1H) , 4.81 -4.65 (m, 1H) , 4.31 -4.14 (m, 2H) , 4.00 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H) , 3.58 -3.44 (m, 1H) , 3.24 -2.98 (m, 1H) , 2.98 -2.81 (m, 1H) , 1.49 (dd, J = 30.4, 6.4 Hz, 3H) .

[0309] Compound 40B, LCMS: 347.4 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 -7.31 (m, 1H) , 5.81 -5.18 (m, 1H) , 4.80 -4.66 (m, 1H) , 4.33 -4.16 (m, 2H) , 4.00 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H) , 3.54 -3.43 (m, 1H) , 3.23 -2.98 (m, 1H) , 2.97 -2.79 (m, 1H) , 1.49 (dd, J = 30.0, 6.4 Hz, 3H) . Example 1.41

[0310] The synthesis was analogous to Compound 34, utilizing the respective raw materials to afford Compound 41 (60.2 mg) . LCMS: 373.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H) , 7.59 -7.35 (m, 1H) , 5.98 -5.20 (m, 1H) , 4.83 -3.94 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.72 -3.66 (m, 1H) , 3.55 -3.48 (m, 1H) , 3.19 -2.76 (m, 3H) , 2.41 -2.30 (m, 3H) , 1.59 -1.36 (m, 3H) . Example 1.42

[0311] To a solution of Compound 18-5 (7.50 g, 13.3 mmol) in dioxane / H2O (vol / vol=4 / 1, 100 mL) was added sodium tert-butoxide (3.53 g, 36.7 mmol) and t-BuBrettPhos-Pd-G3 (633 mg, 0.67 mmol) at room temperature. Then the mixture was stirred at 65 ℃ for 3 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled down to room temperature, quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford a crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 42-2 (6.3 g, 95%yield) . LCMS: 399.0 [M+H-Boc] +.

[0312] The mixture of Compound 42-2 (4.30 g, 8.61 mmol) and hydrogen chloride solution (60 mL, 4.0 M in dioxane) was stirred at 30 ℃ for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford a crude residue. The residue was purified with preparative HPLC chromatography to afford Compound 42-3 (2.00 g, 95 %yield) . LCMS: 245.0 [M+H] +.

[0313] To a solution of Compound 42-3 (2.00 g, 8.16 mmol) in DMF (30 mL) was added 3-(benzyloxy) propanoic acid (2.94 mg, 16.3 mmol) , DIPEA (5.7 mL, 32.6 mmol) and HATU (6.21 g, 16.3 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched by adding ice-water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 42-4 (4.00 g, 86%yield) . LCMS: 569.2 [M+H] +.

[0314] To a mixture of Compound 42-4 (4.00 g, 7.02 mmol) in THF / MeOH (vol / vol=4 / 1, 125 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (589 mg, 14.1 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 18 hours. The reaction mixture was poured into ice-water and acidified to a pH of 4 using aqueous HCl solution (2 M) . The mixture was extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 42-5 (1.50 g, 52%yield) . LCMS: 407.0 [M+H] +.

[0315] The synthesis was analogous to Compound 1-12, utilizing the respective raw materials to afford Compound 42-7 (1.20 g) . LCMS: 391.2 [M+H] +.

[0316] To a mixture of Compound 42-7 (1.20 g, 3.07 mmol) in THF (20 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (1.00 mL, 4.60 mmol) and triethylamine (0.86 mL, 6.13 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 42-8 (800 mg, 53 %yield) . LCMS: 391.2 [M+H-Boc] +.

[0317] To a solution of Compound 42-8 (800 mg, 1.62 mmol) in MeOH (16 mL) was added Pd / C (100 mg, 10%wt., 55%H2O) and Pd (OH) 2 (100 mg, 10%wt., 55%H2O) . The reaction mixture was repeatedly evacuated and flushed with hydrogen. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hours under hydrogen. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to afford a crude residue. The residue was triturated with DCM (5 mL) . The solid was collected by filtration to afford Compound 42-9 (420 mg, 64%yield) . LCMS: 345.0, 347.0 [M+H-C4H8] +.

[0318] To the solution of Compound 42-9 (100 mg, 0.25 mmol) in dioxane (5 mL) was added triphenylphosphine (131 mg, 0.50 mmol) and diisopropyl azodicarboxylate (0.09 mL, 0.50 mmol) at 25 ℃. The solution was stirred at 100 ℃ under nitrogen atmosphere for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford a crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 42-10 (70 mg, 73%yield) . LCMS: 383.0, 385.0 [M+H] +.

[0319] To the solution of Compound 42-10 (76 mg, 0.20 mmol) in 2, 2, 2-trifluoroethanol (5 mL) was added trimethylsilyl chloride (32.3 mg, 0.30 mmol) at 25 ℃. The solution was stirred at 25 ℃ for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford a crude residue. The residue was purified with reverse-phase chromatography to afford Compound 42-11 (52 mg, 93%yield) . LCMS: 283.0 [M+H] +.

[0320] To a solution of Compound 42-11 (45 mg, 0.16 mmol) in THF (1 mL) was added triethylamine (32 mg, 0.32 mmol) and 2-methoxyacetyl chloride (25 mg, 0.24 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford a crude residue. The residue was purified with preparative HPLC chromatography to afford Compound 42. LCMS: 355.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 4.91 -4.75 (m, 1H) , 4.69 -4.60 (m, 1H) , 4.20 (s, 2H) , 4.13 -4.01 (m, 2H) , 3.33 (s, 3H) . 2.98 (s, 1H) , 2.82 -2.75 (m, 2H) , 2.67 -2.61 (m, 1H) , 1.85-1.73 (m, 1H) . Example 1.43

[0321] To a solution of but-3-en-1-ol (10 g, 139 mmol) and pyridinium p-toluenesulfonate (3.49 g, 13.9 mmol) in DCM (200 mL) was added 3, 4-dihydropyran (25.4 mL, 277 mmol) . The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The mixture was filtered and concentrated to afford Compound 43-2 (18 g, 83 %yield) . 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ5.86 -5.81 (m, 1H) , 5.12 -5.02 (m, 2H) , 4.61 -4.59 (m, 1H) , 3.87 -3.76 (m, 2H) , 3.52 -3.43 (m, 2H) , 2.39 -2.34 (m, 2H) , 1.72 -1.51 (m, 6H) .

[0322] To a solution of Compound 43-2 (20 g, 128 mmol) in DCM (100 mL) was bubbled with ozone at -78 ℃. The reaction mixture was stirred for 1 hour, and dimethyl sulfide (9.47 mL, 128 mmol) was added. The reaction mixture was slowly warmed to 25 ℃ and stirred at 25 ℃ for another 2 hours. The solution was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford a crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 43-3 (15 g, 74 %yield) . 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 9.82 (s, 1H) , 4.64 -4.62 (m, 1H) , 4.12 -4.07 (m, 1H) , 3.87 -3.82 (m, H) , 3.79 -3.73 (m, 1H) , 3.35 -3.31 (m, 1H) , 2.72 -2.68 (m, 2H) , 1.79 -1.50 (m, 6H) .

[0323] To the solution of Compound 1-5 (11.0 g, 54.2 mmol) in THF (200 mL) at -78 ℃ was added lithium diisopropylamide solution (54 mL, 2.0 M in THF) dropwise. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for another 1 hour. Then Compound 43-3 (8.57 g, 54.2 mmol) was added into the mixture slowly at -78 ℃. The reaction mixture slowly warmed to 25 ℃ and stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into cold saturated ammonium chloride solution and extracted with EA. The combined organic phase was washed with water (500 mL) , brine (500 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford a crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 43-4 (25.0 g, 87%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 5.31 -5.16 (m, 2H) , 4.60 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H) , 3.95 -3.81 (m, 2H) , 3.73 -3.62 (m, 2H) , 2.22 -2.15 (m, 2H) , 1.89 -1.60 (m, 6H) .

[0324] To a solution of Compound 43-4 (15.0 g, 41.5 mmol) in DCM (300 mL) was added Dess–Martin periodinane (26.4 g, 62.3 mmol) at room temperature, then the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched with aqueous sodium thiosulfate solution and extracted with DCM. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 43-5 (14.5 g, 97%yield) . LCMS: 381.0, 383.0 [M+Na] +.

[0325] To a solution of (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride (8.02 g, 23.4 mmol) in THF (200 mL) at -78 ℃ was added n-butyllithium (9.4 mL, 2.5 M in hexane) dropwise at -70 ℃. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hour. Then Compound 43-5 (7.00 g, 19.5 mmol) was added and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution and extracted with EA. The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 43-6 (4.40 g, 58%yield) . LCMS: 409.0, 411.0 [M+Na] +.

[0326] To a solution of Compound 43-6 (1.20 g, 3.1 mmol) in THF / water (vol / vol=1 / 1, 20 mL) was added aqueous HCl solution (3.9 mL, 8 M) and stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 43-7 (800 mg, 89 %yield) . LCMS: 271.0, 273.0 [M-OH] +.

[0327] To a solution of Compound 43-6 (1.20 g, 3.1 mmol) in THF / water (vol / vol=1 / 1, 20 mL) was added aqueous HCl solution (3.9 mL, 8 M) and stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 43-7 (800 mg, 89 %yield) . LCMS: 271.0, 273.0 [M-OH] +.

[0328] To a solution of Compound 43-7 (800 mg, 2.77 mmol) in methanol (16 mL) were added acetic acid (16.6 mg, 0.28 mmol) and 4-methoxybenzylamine (0.72 mL, 5.53 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Then sodium cyanoborohydride (348 mg, 5.53 mmol) was added and the mixture was stirred at 25 ℃ for another 3 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 43-8 (1.05 g, 92%yield) . LCMS: 410.0, 412.0 [M+H] +.

[0329] To a solution of Compound 43-8 (10.5 g, 2.56 mmol) in DCM (20 mL) was added acetic anhydride (780 mg, 7.68 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The solution was poured into ice-water and the aqueous phase was extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 43-9 (674 mg, 53%yield) . LCMS: 494.0, 496.0 [M+H] +.

[0330] To a solution of Compound 43-9 (674 mg, 1.36 mmol) in trifluoroacetic acid (13 mL) was added triflic acid (20.5 mg, 0.14 mmol) and stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 43-9 (474 mg, 93%yield) . LCMS: 374.0 [M+H] +.

[0331] The synthesis was analogous to Compound 11, utilizing the respective raw materials to afford Compound 43A (3.2 mg) , LCMS: 374.0, 376.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.85 -7.80 (m, 1H) , 7.69 -7.61 (m, 1H) , 5.71 -5.19 (m, 1H) , 4.80 -4.60 (m, 2H) , 4.39 -4.14 (m, 2H) , 4.06 -3.50 (m, 1H) , 3.66 -3.57 (m, 2H) , 3.26 -3.20 (m, 2H) , 1.83 -1.54 (m, 2H) , 1.52 -1.40 (m, 3H) .

[0332] Compound 43B (3.5 mg) , LCMS: 374.0, 376.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.85 -7.80 (m, 1H) , 7.69 -7.62 (m, 1H) , 5.74 -5.19 (m, 1H) , 4.84 -4.69 (m, 2H) , 4.33 -4.15 (m, 2H) , 4.10 -4.00 (m, 1H) , 3.70 -3.55 (m, 2H) , 3.27 -2.85 (m, 2H) , 2.09 -1.96 (m, 1H) , 1.80 -1.71 (m, 1H) , 1.53 -1.43 (m, 3H) . Example 1.44

[0333] To a solution of 1, 2-dichloro-3-methoxybenzene (10 g, 56.5 mmol) and dichloro (p-cymene) ruthenium (II) dimer (519 mg, 0.85 mmol) in trifluoroacetic anhydride (150 mL) was added bis (trifluoroacetoxy) iodo benzene (48.6 g, 113 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 10 hours in sealing tube. The reaction was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 44-2 (2.0 g, 18.3%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 5.23 (s, 1H) .

[0334] The synthesis was analogous to Compound 5-9, utilizing the respective raw materials to afford Compound 44 (46.4 mg) . LCMS: 344.3, 346.3 [M+H] +.

[0335] Compound 44 (46.4 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 40A (peak 1, 15.6 mg, tR = 1.197 min) and Compound 40B (peak 2, 17.6 mg, tR = 1.987 min) . Chiral analysis method: chromatographic column  3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA in MeOH) , A / B: 70 / 30; temperature 35 ℃, flow rate 1.5 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column  30 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 70 / 30, room temperature, flow rate 140.0 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0336] Compound 44A, LCMS: 344.3, 346.3 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 -7.33 (m, 1H) , 5.71 -5.07 (m, 1H) , 4.79 -4.70 (m, 1H) , 4.31 -4.10 (m, 2H) , 4.07 -3.83 (m, 4H) , 3.55 -3.40 (m, 1H) , 3.07 -2.75 (m, 2H) , 1.58 -1.37 (m, 3H) .

[0337] Compound 44B, LCMS: 344.3, 346.3 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 -7.31 (m, 1H) , 5.73 -5.05 (m, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 4.33 -4.11 (m, 2H) , 4.08 -3.85 (m, 4H) , 3.52 -3.39 (m, 1H) , 3.08 -2.73 (m, 2H) , 1.59 -1.37 (m, 3H) . Example 1.45

[0338] The synthesis was analogous to Compound 8, utilizing the respective raw materials to afford Compound 45 (30.0 mg) . LCMS: 358.4 [M+H] +.

[0339] Compound 45 (30.0 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 45A (peak 1, 5.5 mg, tR = 1.038 min) and Compound 45B (peak 2, 5.3 mg, tR = 1.794 min) . Chiral analysis method: chromatographic column 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA in MeOH) , A / B: 70 / 30; temperature 35 ℃, flow rate 1.5 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column 30 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 70 / 30, room temperature, flow rate 140.0 mL / min, detection wavelength 214 / 254 nm.

[0340] Compound 45A, LCMS: 358.4 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 -7.26 (m, 1H) , 5.68 -5.12 (m, 1H) , 4.82 -4.45 (m, 1H) , 4.43 -4.12 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.27 -2.97 (m, 1H) , 2.95 -2.81 (m, 1H) , 1.77 -1.49 (m, 3H) , 1.39 -1.17 (m, 4H) .

[0341] Compound 45B, LCMS: 358.4 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 -7.27 (m, 1H) , 5.74 -5.08 (m, 1H) , 4.82 -4.45 (m, 1H) , 4.43 -4.12 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.29 -2.98 (m, 1H) , 2.93 -2.79 (m, 1H) , 1.69 -1.53 (m, 3H) , 1.38 -1.20 (m, 4H) . Example 1.46

[0342] To a solution of Compound 28-9 (100 mg, 0.35 mmol) in THF (5 mL) was added triethylamine (70.8 mg, 0.70 mmol) and 2-methoxyacetyl chloride (57 mg, 0.53 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hours. The reaction was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with preparative HPLC chromatography to afford Compound 46 (80 mg, 64%yield) . LCMS: 358.0 [M+H] +.

[0343] Compound 46 (80.0 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 46A (peak 1, 17.2 mg, tR = 1.561 min) and Compound 46B (peak 2, 16.8 mg, tR = 2.685 min) . Chiral analysis method: chromatographic column 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA in MeOH) , A / B: 75 / 25; temperature 35 ℃, flow rate 1.5 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column 30 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A:supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 50 / 50, temperature 25 ℃, flow rate 70.0 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0344] Compound 46A, LCMS: 358.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 -7.30 (m, 1H) , 5.84 -5.17 (m, 1H) , 4.75 -4.66, 4.10 -4.02 (m, 1H) , 4.32 -4.15 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.59 -3.44, 3.21 -3.09 (m, 1H) , 3.18 -3.05 (m, 3H) , 3.09 -2.79 (m, 2H) , 1.58 -1.40 (m, 3H) .

[0345] Compound 46B, LCMS: 358.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 -7.28 (m, 1H) , 5.83 -5.20 (m, 1H) , 4.75 -4.65, 4.09 -4.02 (m, 1H) , 4.32 -4.15 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.57 -3.45, 3.19 -3.09 (m, 1H) , 3.32 -3.31 (m, 3H) , 3.08 -2.79 (m, 2H) , 1.58 -1.40 (m, 3H) . Example 1.47

[0346] To a solution of Compound 40 (75 mg, 0.22 mmol) in DMF (2 mL) was added iodomethane-d3 (157 mg, 1.08 mmol) and Cs2CO3 (211 mg, 0.65 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 72 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 47 (20 mg, 25%yield) . LCMS: 364.2 [M+H] +.

[0347] Compound 47 (75.0 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 47A (peak 1, 5.2 mg, tR = 1.210 min) and Compound 47B (peak 2, 6.8 mg, tR = 2.547 min) . Chiral analysis method: chromatographic column 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA in MeOH) , A / B: 80 / 20; temperature 35 ℃, flow rate 1.5 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column 30 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: methanol (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 75 / 25, room temperature, flow rate 140.0 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0348] Compound 47A, LCMS: 364.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 -7.31 (m, 1H) , 5.82 -5.20 (m, 1H) , 4.75 -4.63, 4.09 -4.00 (m, 1H) , 4.31 -4.14 (m, 2H) , 3.58 -3.45 (m, 1H) , 3.20 -2.98 (m, 1H) , 2.96 -2.79 (m, 1H) , 1.56 -1.42 (m, 3H) .

[0349] Compound 47B, LCMS: 364.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 -7.30 (m, 1H) , 5.81 -5.20 (m, 1H) , 4.74 -4.64, 4.08 -3.99 (m, 1H) , 4.32 -4.14 (m, 2H) , 3.56 -3.45 (m, 1H) , 3.21 -2.99 (m, 1H) , 2.97 -2.77 (m, 1H) , 1.56 -1.42 (m, 3H) . Example 1.48

[0350] To a solution of 5, 6-dimethoxynicotinaldehyde (15.3 g, 92 mmol) in MeOH (30 mL) was added NaBH4 (3.76 g, 92 mmol) in portions at 0 ℃. Then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 48-2 (12.7 g, 82%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) .

[0351] To a solution of Compound 48-2 (12.7 g, 75 mmol) in acetonitrile (377 mL) and acetic acid (2 mL) was added NBS (16.0 g, 90 mmol) at 25 ℃. Then this solution was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 48-3 (13.8 g, 74%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H) , 4.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 2.03 (t, J = 5.8 Hz, 1H) .

[0352] To a solution of Compound 48-3 (13.8 g, 55.6 mmol) in DCM (460 mL) was added Dess–Martin periodinane (35.4 g, 83 mmol) in portions at 0 ℃, then the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched with aqueous sodium thiosulfate solution and extracted with DCM. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 48-4 (10.7 g, 78%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) .

[0353] The synthesis was analogous to Compound 19-4, utilizing the respective raw materials to afford Compound 48-5 (5.4 g, 83%yield) . LCMS: 196.2 [M+H] +.

[0354] To a solution of Compound 48-5 (2.9 g, 14.8 mmol) was added hydrochloric acid (35 mL, 12N) at 25 ℃. Then this solution was stirred at 100 ℃ for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford Compound 48-6 (3.0 g, crude) . LCMS: 182.0 [M+H] +.

[0355] The mixture of Compound 48-6 (3.0 g, 16.5 mmol) and phosphorus oxychloride (30 mL) was stirred at 110 ℃ for 18 hours. The solution was added dropwise into water, the aqueous phase was extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 48-7 (1.4 g, 42%yield) . LCMS: 200.0, 202.0 [M+H] +.

[0356] The synthesis was analogous to Example 1.8, utilizing the respective raw materials to afford Compound 48 (80 mg) . LCMS: 327.0 [M+H] +.

[0357] Compound 48 (80 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 48A (peak 1, 24.2 mg, tR = 1.561 min) and Compound 48B (peak 2, 26.5 mg, tR = 2.685 min) . Chiral analysis method: chromatographic column 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA in MeOH) , A / B: 75 / 25; temperature 35 ℃, flow rate 1.5 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column 30 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 50 / 50, temperature 25 ℃, flow rate 70.0 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0358] Compound 48A, LCMS: 327.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 -7.85 (m, 1H) , 5.88 -5.17 (m, 1H) , 4.83 -4.75, 3.99 -3.93 (m, 1H) , 4.73 -4.64, 4.33 -4.26 (m, 1H) , 4.26 -4.11 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.57 -3.46, 3.26 -3.16 (m, 1H) , 3.11 -2.84 (m, 2H) , 1.56 -1.42 (m, 3H) .

[0359] Compound 48B, LCMS: 327.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 -7.85 (m, 1H) , 5.83 -5.18 (m, 1H) , 4.81 -4.74, 3.98 -3.93 (m, 1H) , 4.74 -4.63, 4.33 -4.25 (m, 1H) , 4.25 -4.13 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.57 -3.46, 3.26 -3.16 (m, 1H) , 3.11 -2.82 (m, 2H) , 1.60 -1.37 (m, 3H) . Example 1.49

[0360] The synthesis was analogous to Compound 43-13, utilizing the respective raw materials to afford Compound 49 (crude) which was purified by preparative HPLC (20 mL / min, 25 ℃, Xtimate C18, 21.2 × 250 mm, 5 μm, ACN-H2O, 0.1%FA) to get Compound 49A (peak 1, 7.0 mg, tR = 5.140 min) , LCMS: 372.4 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 -7.32 (m, 1H) , 5.78 -5.23 (m, 1H) , 4.53 -4.23 (m, 1H) , 4.17 (dd, J = 33.6, 10.0 Hz, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.85 -3.63 (m, 1H) , 3.33 (d, J = 2.8 Hz, 3H) , 3.31 -3.14 (m, 2H) , 1.53 -1.40 (m, 3H) , 1.29 -1.16 (m, 3H) and Compound 49B (peak 1, 3.9 mg, tR = 5.243 min) , LCMS: 372.4 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (s, 1H) , 5.86 -4.61 (m, 1H) , 4.35 -4.16 (m, 2H) , 4.10 -3.93 (m, 4H) , 3.32 (s, 3H) , 3.27 -2.74 (m, 2H) , 1.55 -1.43 (m, 3H) , 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . Example 1.50

[0361] The synthesis was analogous to Compound 19-9, utilizing the respective raw materials to afford Compound 50-2 (330 mg) . LCMS: 270.0 [M+H] +.

[0362] To a solution of Compound 50-2 (50 mg, 0.19 mmol) in DCM (2 mL) was added triethylamine (52 μL, 0.37 mmol) and 2-methoxyacetyl chloride (30 mg, 0.28 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was quenched with ice-water and extracted with DCM. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with preparative HPLC chromatography to afford Compound 50 (13.7 mg, 21.6%yield) . LCMS: 342.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.81 -5.18 (m, 1H) , 4.76 -4.63 (m, 1H) , 4.31 -4.15 (m, 2H) , 4.07 -4.00 (m, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.55 -3.45 (m, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 3.19 -2.77 (m, 2H) , 1.56 -1.41 (m, 3H) .

[0363] Compound 50 (80.0 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 50A (peak 1, 22.8 mg, tR = 1.903 min) and Compound 46B (peak 2, 25.9 mg, tR = 3.082 min) . Chiral analysis method: chromatographic column 40 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH, A / B: 75 / 25; temperature 35 ℃, flow rate 130 mL / min, detection wavelength 210 nm. Chiral preparation method: chromatographic column Daicel ChiralPak IA, 40 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH, A / B: 75 / 25, room temperature, flow rate 130.0 mL / min, detection wavelength 210 nm.

[0364] Compound 46A, LCMS: 342.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.79 -5.19 (m, 1H) , 4.74 -4.62 (m, 1H) , 4.33 -4.13 (m, 2H) , 4.09 -4.01 (m, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.56 -3.43 (m, 1H) , 3.32 (s, 3H) , 3.18 -2.96 (m, 1H) , 2.96 -2.79 (m, 1H) , 1.56 -1.41 (m, 3H) .

[0365] Compound 46B, LCMS: 342.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.80 -5.18 (m, 1H) , 4.77 -4.63 (m, 1H) , 4.32 -4.13 (m, 2H) , 4.11 -4.01 (m, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.56 -3.46 (m, 1H) , 3.32 (s, 3H) , 3.19 -2.97 (m, 1H) , 2.96 -2.77 (m, 1H) , 1.55 -1.41 (m, 3H) . Example 1.51

[0366] The synthesis was analogous to Compound 4, utilizing the respective raw materials to afford Compound 51 (32.6 mg) . LCMS: 327.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 -7.30 (m, 1H) , 5.83 -5.23 (m, 1H) , 4.78 -4.67 (m, 1H) , 4.08 -3.91 (m, 4H) , 3.59 -3.43 (m, 3H) , 3.19 -3.10 (m, 1H) , 3.07 -2.96 (m, 1H) , 2.96 -2.75 (m, 2H) , 1.54 -1.41 (m, 3H) . Example 1.52

[0367] To a mixture of Compound 39-4 (1.0 g, 4.09 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL) was added copper (1.04 g, 16.38 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 130 ℃ for 48 hours. The reaction mixture was cooled down to room temperature and quenched with ice-water. The resulting mixture was extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 52-2 (340 mg, 41%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 5.6, 0.4 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 5.6, 3.6 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H) , 3.96 (s, 3H) .

[0368] To the solution of Compound 52-2 (200 mg, 1.00 mmol) in THF (10 mL) at -70 ℃ was added lithium diisopropylamide solution (0.75 mL, 2.0 M in THF) dropwise under nitrogen atmosphere. The reaction mixture stirred at -70 ℃ for half an hour, then added tert-butyl (R) -4-methyl-1, 2, 3-oxathiazolidine-3-carboxylate 2, 2-dioxide (356 mg, 1.50 mmol) in THF (10 mL) at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for another 2 hours and slowly warmed to room temperature overnight. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution. The resulting mixture was extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 52-3 (330 mg, 92%yield) . LCMS: 380.0 [M+Na] +.

[0369] To a solution of Compound 52-3 (330 mg, 0.92 mmol) in dioxane (5 mL) and 4 M HCl / dioxane (5 mL) , The mixture was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 12 hours. The reaction mixture concentrated to give Compound 52-4 (270 mg, HCl salt, crude) . LCMS: 258.2 [M+H] +.

[0370] To a solution of Compound 52-4 (270 mg, 1.05 mmol) in DCM (5 mL) was added triethyl amine (0.44 mL, 3.15 mmol) and acetic anhydride (161 mg, 1.57 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched with ice-water. The resulting mixture was extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 52-5 (260 mg, 86%yield) . LCMS: 300.2 [M+H] +.

[0371] To a solution of Compound 52-5 (260 mg, 0.87 mmol) in acetonitrile (5 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere was added phosphorus oxychloride (666 mg, 4.34 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was cooled down to room temperature, quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford Compound 52-6 (300 mg, crude) . LCMS: 282.2 [M+H] +.

[0372] To a solution of Compound 52-6 (300 mg, 1.07 mmol) in MeOH (5 mL) was added NaBH4 (40.3 mg, 1.07 mmol) in portions at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for half an hour. The reaction mixture was quenched with ice-water and with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 52-7 (200 mg, 66%yield) . LCMS: 284.2 [M+H] +.

[0373] To a solution of Compound 52-7 (50 mg, 0.18 mmol) and triethylamine (53.6 mg, 0.54 mmol) in DCM (2 mL) at room temperature was added 2-chloro-2-oxoethyl acetate (36.1 mg, 0.27 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was quenched with ice-water. The resulting mixture was extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 52-8 (60 mg, 89%yield) . LCMS: 384.2 [M+H] +.

[0374] To a solution of Compound 52-8 (60 mg, 0.16 mmol) in MeOH (2 mL) was added K2CO3 (64.9 mg, 0.47 mmol) at room temperature, then the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched with ice-water. The resulting mixture was extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with preparative HPLC to afford Compound 52 (28.8 mg, 53.9%yield) . LCMS: 342.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 -7.30 (m, 1H) , 5.70 -5.25 (m, 1H) , 5.20 -4.69 (m, 1H) , 4.61 -4.42 (m, 1H) , 4.39 -4.14 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.23 -2.98 (m, 1H) , 2.89 -2.79 (m, 1H) , 1.65 -1.55 (m, 3H) , 1.35 -1.25 (m, 3H) . Example 1.53

[0375] To a solution of Compound 52-7 (50 mg, 0.18 mmol) in DCM (2 mL) was added triethylamine (53.6 mg, 0.53 mmol) and 2-methoxyacetyl chloride (28.7 mg, 0.27 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction was quenched with ice-water and extracted with DCM. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with preparative HPLC chromatography to afford Compound 53 (19.9 mg, 32%yield) . LCMS: 356.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 -7.30 (m, 1H) , 5.68 -5.25 (m, 1H) , 5.22 -4.51 (m, 1H) , 4.42 -4.15 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 3.19 -3.00 (m, 1H) , 2.91 -2.80 (m, 1H) , 1.67 -1.54 (m, 3H) , 1.36 -1.23 (m, 3H) . Example 1.54

[0376] To a solution of Compound 28-4 (1.0 g, 4.62 mmol) in DCM (20 mL) was added boron tribromide (23.1 mL, 1 M in DCM) dropwise at -70 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 12 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched by adding methanol (10 mL) dropwise at -70 ℃. The reaction mixture was quenched with saturated NaHCO3 aqueous solution and extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 54-2 (900 mg, 96 %yield) . LCMS: 225.0 [M+Na] +.

[0377] To a solution of Compound 54-2 (900 mg, 4.44 mmol) in DMF (20 mL) was added iodomethane-d3 (966 mg, 6.66 mmol) and potassium carbonate (1.23 g, 8.88 mmol) at room temperature, then the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 54-3 (900 mg, 92 %yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.28 -7.25 (m, 1H) , 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H) .

[0378] The synthesis was analogous to Compound 52, utilizing the respective raw materials to afford Compound 54 (29.8 mg) . LCMS: 361.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 -7.29 (m, 1H) , 5.68 -5.26 (m, 1H) , 5.23 -5.12 (m, 1H) , 4.78 -4.69 (m, 1H) , 4.63 -4.43 (m, 1H) , 4.39 -4.14 (m, 2H) , 3.23 -2.99 (m, 1H) , 2.92 -2.81 (m, 1H) , 1.66 -1.56 (m, 3H) , 1.35 -1.25 (m, 3H) . Example 1.55

[0379] To a solution of Compound 28A (30 mg, 0.09 mmol) in DMF (2 mL) was added iodomethane-d3 (63.2 mg, 0.44 mmol) and cesium carbonate (85 mg, 0.26 mmol) at room temperature, then the reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with preparative HPLC chromatography to afford Compound 55 (10.2 mg, 32.4 %yield) . LCMS: 361.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 -7.30 (m, 1H) , 5.82 -5.21 (m, 1H) , 4.79 -4.64 (m, 1H) , 4.30 -4.14 (m, 2H) , 4.07 -4.02 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.57 -3.45 (m, 1H) , 3.19 -2.98 (m, 1H) , 2.97 -2.79 (m, 1H) , 1.56 -1.39 (m, 3H) . Example 1.56

[0380] To a solution of Compound 28-9 (50.0 mg, 0.18 mmol) in DMF (2 mL) was added (S) -2-hydroxypropanoic acid (23.6 mg, 0.26 mmol) , EDCI (67.1 mg, 0.35 mmol) , HOBt (47.3 mg, 0.35 mmol) and TEA (53.1 mg, 0.53 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 50 ℃for 48 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford a crude residue. The residue was purified with preparative HPLC chromatography to afford Compound 56 (27.6 mg, 44.1%yield) . LCMS: 358.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 -7.29 (m, 1H) , 5.84 -5.38 (m, 1H) , 5.23 -4.98 (m, 1H) , 4.73 -4.47 (m, 1H) , 4.43 -4.24 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.57 -3.44 (m, 1H) , 3.23 -2.78 (m, 2H) , 1.58 -1.41 (m, 3H) , 1.29 -1.11 (m, 3H) . Example 1.57

[0381] The synthesis was analogous to Compound 56, utilizing the respective raw materials to afford Compound 57 (26.6 mg) . LCMS: 358.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 -7.30 (m, 1H) , 5.83 -5.17 (m, 1H) , 4.83 -4.65 (m, 1H) , 4.35 -4.14 (m, 2H) , 4.05 -3.94 (m, 4H) , 3.54 -3.45 (m, 1H) , 3.23 -3.00 (m, 1H) , 2.97 -2.81 (m, 1H) , 1.49 (dd, J = 30.0, 6.4 Hz, 3H) . Example 1.58

[0382] To a solution of Compound 28-9 (31.0 mg, 0.11 mmol) in DMF (2 mL) was added 5- (2-hydroxyethoxy) pyrimidine-2-carboxylic acid (20.0 mg, 0.11 mmol) , HATU (49.6 mg, 0.13 mmol) and DIPEA (57μL, 0.33 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford a crude residue. The residue was purified with preparative HPLC chromatography to afford Compound 58 (24.7 mg, 50%yield) . LCMS: 452.0 [M+H] +.

[0383] Compound 58 (24.7 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 58A (peak 1, 6.5 mg, tR = 1.434 min) and Compound 58B (peak 2, 8.0 mg, tR = 1.887 min) . Chiral analysis method: chromatographic column CHIRALPAK IH, 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA in MeOH) , A / B: 70 / 30; temperature 35 ℃, flow rate 1.5 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column CHIRALPAK IH, 30 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 55 / 45, room temperature, flow rate 160.0 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0384] Compound 58A, LCMS: 452.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 -8.51 (m, 2H) , 7.51 -6.98 (m, 1H) , 6.02 -5.88, 4.95 -4.87 (m, 1H) , 5.05 -4.96 (m, 1H) , 4.85 -4.75 (m, 1H) , 4.31 -4.18 (m, 2H) , 4.07 -3.87 (m, 3H) , 3.81 -3.72 (m, 2H) , 3.62 -3.55 (m, 1H) , 3.05 -2.83 (m, 2H) , 1.66 -1.50 (m, 3H) .

[0385] Compound 58B, LCMS: 452.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 -8.59 (m, 2H) , 7.46 -6.98 (m, 1H) , 6.00 -5.87 (m, 1H) , 4.95 -4.87, 5.04 -4.96 (m, 1H) , 4.84 -4.73 (m, 1H) , 4.30 -4.19 (m, 2H) , 4.08 -3.86 (m, 3H) , 3.82 -3.70 (m, 2H) , 3.62 -3.54 (m, 1H) , 3.08 -2.81 (m, 2H) , 1.62 -1.52 (m, 3H) . Example 1.59

[0386] The synthesis was analogous to Compound 43-8, utilizing the respective raw materials to afford Compound 59-4 (252 mg) , LCMS: 270.2 [M+H] +.

[0387] The synthesis was analogous to Compound 11, utilizing the respective raw materials to afford Compound 59 (82 mg) , LCMS: 354.4 [M+H] +.

[0388] Compound 59 (82 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 59A (peak 1, 23.6 mg, tR = 2.167 min) and Compound 59B (peak 2, 21.8 mg, tR = 5.263 min) . Chiral analysis method: chromatographic column Daicel ChiralPak IH, 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA in MeOH) , A / B: 85 / 15; temperature 35 ℃, flow rate 1.5 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column 30 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 70 / 30, room temperature, flow rate 70.0 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0389] Compound 59A, LCMS: 354.4 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H) , 7.48 -7.32 (m, 1H) , 5.70 -5.12 (m, 1H) , 5.10 -4.63 (m, 1H) , 4.63 -4.03 (m, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 3.23 -2.84 (m, 2H) , 1.80 -1.50 (m, 5H) , 1.00 -0.87 (m, 3H) .

[0390] Compound 59B, LCMS: 354.4 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H) , 7.48 -7.34 (m, 1H) , 5.70 -5.10 (m, 1H) , 5.10 -4.64 (m, 1H) , 4.60 -4.04 (m, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 3.22 -2.82 (m, 2H) , 1.80 -1.49 (m, 5H) , 0.99 -0.87 (m, 3H) . Example 1.60

[0391] The synthesis was analogous to Compound 53, utilizing the respective raw materials to afford Compound 60 (80 mg) . LCMS: 361.2 [M+H] +.

[0392] Compound 60 (80 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 60A (peak 1, 29.2 mg, tR = 4.645 min) and Compound 60B (peak 2, 28.7 mg, tR = 5.655 min) . Chiral analysis method: chromatographic column 4.6 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH, A / B: 0 / 100; temperature 35 ℃, flow rate 1.0 mL / min, detection wavelength 254 nm. Chiral preparation method: chromatographic column  25 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH, A / B: 0 / 100, temperature 38 ℃, flow rate 130 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0393] Compound 60A, LCMS: 361.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 -7.30 (m, 1H) , 5.82 -5.20 (m, 1H) , 4.74 -4.65 (m, 1H) , 4.31 -4.15 (m, 2H) , 4.09 -4.00 (m, 1H) , 3.56 -3.45 (m, 1H) , 3.32 -3.31 (m, 3H) , 3.19 -2.98 (m, 1H) , 2.97 -2.75 (m, 1H) , 1.56 -1.42 (m, 3H) .

[0394] Compound 60B, LCMS: 361.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 -7.26 (m, 1H) , 5.81 -5.20 (m, 1H) , 4.75 -4.65 (m, 1H) , 4.33 -4.14 (m, 2H) , 4.10 -3.99 (m, 1H) , 3.57 -3.46 (m, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 3.19 -2.98 (m, 1H) , 2.97 -2.75 (m, 1H) , 1.56 -1.42 (m, 3H) . Example 1.61

[0395] The synthesis was analogous to Compound 53, utilizing the respective raw materials to afford Compound 61 (17.5 mg) . LCMS: 375.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 -7.27 (m, 1H) , 5.69 -5.25 (m, 1H) , 5.24 -4.49 (m, 1H) , 4.43 -4.18 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.22 -2.99 (m, 1H) , 2.92 -2.79 (m, 1H) , 1.67 -1.55 (m, 3H) , 1.36 -1.24 (m, 3H) . Example 1.62

[0396] The synthesis was analogous to Compound 55, utilizing the respective raw materials to afford Compound 62 (4.7 mg) . LCMS: 359.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 -7.30 (m, 1H) , 5.67 -5.25 (m, 1H) , 5.22 -4.51 (m, 1H) , 4.43 -4.16 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.21 -2.98 (m, 1H) , 2.92 -2.79 (m, 1H) , 1.66 -1.54 (m, 3H) , 1.35 -1.24 (m, 3H) . Example 1.63

[0397] The synthesis was analogous to Compound 54-9, utilizing the respective raw materials to afford Compound 63 (25.7 mg) . LCMS: 359.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 -7.30 (m, 1H) , 5.68 -5.25 (m, 1H) , 5.22 -4.49 (m, 1H) , 4.43 -4.19 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.23 -2.97 (m, 1H) , 2.92 -2.79 (m, 1H) , 1.67 -1.54 (m, 3H) , 1.35 -1.23 (m, 3H) . Example 1.64

[0398] The synthesis was analogous to Compound 54, utilizing the respective raw materials to afford Compound 64 (37.9 mg) . LCMS: 345.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 -7.30 (m, 1H) , 5.69 -5.26 (m, 1H) , 5.20 -4.69 (m, 1H) , 4.63 -4.43 (m, 1H) , 4.40 -4.14 (m, 2H) , 3.22 -2.98 (m, 1H) , 2.90 -2.78 (m, 1H) , 1.66 -1.55 (m, 3H) , 1.35 -1.24 (m, 3H) . Example 1.65

[0399] The synthesis was analogous to Compound 55, utilizing the respective raw materials to afford Compound 65 (16.8 mg) . LCMS: 362.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 -7.29 (m, 1H) , 5.70 -5.25 (m, 1H) , 5.24 -4.47 (m, 1H) , 4.40 -4.15 (m, 2H) , 3.20 -2.99 (m, 1H) , 2.91 -2.78 (m, 1H) , 1.67 -1.54 (m, 3H) , 1.36 -1.23 (m, 3H) . Example 1.66

[0400] To a solution of Compound 66-1 (9.9 g, 43.9 mmol) in DMF (90 mL) was added K2CO3 (6.07 mg, 43.9 mmol) and iodomethane (5.49 mL, 88.0 mmol) at room temperature, then the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into ice-water and extracted with EA. The combined organic phases were washed with water, brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford Compound 66-2 (9.50 g, 90 %yield, crude) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 1H) , 6.64 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) .

[0401] To a solution of Compound 66-2 (9.80 g, 40.9 mmol) in 1, 4-dioxane (390 mL) was added bis (pinacolato) diboron (52.0 g, 205 mmol) , potassium acetate (32.1 g, 327 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (2.99 g, 4.09 mmol) . The solution was stirred at 110 ℃ under nitrogen atmosphere for 12 hours. The reaction mixture was cooled down to room temperature and quenched with ice-water. The resulting mixture was extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 66-3 (35.0 g, 122 mmol) .

[0402] To a solution of Compound 66-3 (35.1 g, 122 mmol) in in H2O / THF (vol / vol=1 / 4, 1250 mL) was added sodium perborate tetrahydrate (318 g, 612 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 55 ℃ for 3 hours. Then the reaction was quenched with ice-water. The resulting mixture was extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 66-4 (3.6 g, 16%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.62 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) .

[0403] The synthesis was analogous to Compound 5-8, utilizing the respective raw materials to afford Compound 66-11 (360 mg) . LCMS: 284.2 [M+H] +.

[0404] To a solution of Compound 66-11 (80 mg, 0.28 mmol) and TEA (57.1 mg, 0.56 mmol) in THF (2 mL) at 0 ℃ was added 2-methoxyacetyl chloride (40 mg, 0.37 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was quenched with ice-water. The resulting mixture was extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 66 (18 mg, 17%yield) . LCMS: 356.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 -7.65 (m, 1H) , 7.64 -7.51 (m, 1H) , 5.76, 5.29 (q, J =6.4 Hz, 1H) , 4.74, 4.04 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H) , 3.56 -3.48 (m, 1H) , 3.47 -3.40 (m, 2H) , 3.15 -2.77 (m, 4H) , 1.56 -1.35 (m, 3H) . Example 1.67

[0405] The synthesis was analogous to Compound 11, utilizing the respective raw materials to afford Compound 67 (19.7 mg) , LCMS: 342.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 -7.13 (m, 1H) , 5.58 -5.37 (m, 1H) , 5.19 -5.06, 4.53 -4.43 (m, 1H) , 4.36 -4.15 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.20 -2.93 (m, 1H) , 2.77 -2.61 (m, 1H) , 1.68 -1.45 (m, 3H) , 1.34 -1.14 (m, 3H) . Example 1.68

[0406] Compound 28-9 (40 g) was separated by chiral SFC separation to give Compound 68-2A (peak 1, 15.5 g, tR = 1.209 min) and Compound 68-2B (peak 2, 15.3 g, tR = 2.935 min) . Chiral analysis method: chromatographic column 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH, A / B: 70 / 30; temperature 35 ℃, flow rate 1.5 mL / min, detection wavelength 210 nm. Chiral preparation method: chromatographic column  40 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 50 / 50, room temperature, flow rate 140 mL / min, detection wavelength 210 / 254 nm.

[0407] Compound 68-2A, LCMS: 286.0 [M+H] + and Compound 68-2B, LCMS: 286.0 [M+H] +.

[0408] The synthesis was analogous to Compound 1, utilizing the respective raw materials to afford Compound 68A (90.9 mg) , LCMS: 346.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 -7.29 (m, 1H) , 5.83 -5.17 (m, 1H) , 4.81 -4.64 (m, 1H) , 4.08 -3.95 (m, 4H) , 3.59 -3.43 (m, 1H) , 3.26 -2.98 (m, 1H) , 2.97 -2.77 (m, 1H) , 1.56 -1.41 (m, 3H) .

[0409] The synthesis was analogous to Compound 1, utilizing the respective raw materials to afford Compound 68B (81.8 mg) , LCMS: 346.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 -7.31 (m, 1H) , 5.86 -5.16 (m, 1H) , 4.84 -4.63 (m, 1H) , 4.05 -3.94 (m, 4H) , 3.59 -3.43 (m, 1H) , 3.23 -2.99 (m, 1H) , 2.97 -2.79 (m, 1H) , 1.56 -1.43 (m, 3H) . Example 1.69

[0410] The synthesis was analogous to Compound 5-8, utilizing the respective raw materials to afford Compound 69-8 (70 mg) , LCMS: 300.0 [M+H] +.

[0411] To a solution of Compound 69-8 (35 mg, 0.28 mmol) and TEA (23.6 mg, 0.23 mmol) in THF (2 mL) at 0 ℃ was added 2-methoxyacetyl chloride (16.5 mg, 0.15 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched with ice-water. The resulting mixture was extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with preparative HPLC chromatography to afford Compound 69 (25.0 mg, 57.6%yield) . LCMS: 372.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 -7.28 (m, 1H) , 5.58 -5.34 (m, 1H) , 5.20 -4.53 (m, 1H) , 4.42 -4.13 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.33 (s, 3H) , 3.23 -2.96 (m, 1H) , 2.83 -2.64 (m, 1H) , 1.68 -1.52 (m, 3H) , 1.34 -1.22 (m, 3H) . Example 1.70

[0412] The synthesis was analogous to Compound 11, utilizing the respective raw materials to afford Compound 70 (19.7 mg) , LCMS: 358.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 -7.31 (m, 1H) , 5.58 -5.37 (m, 1H) , 5.15 -4.66 (m, 1H) , 4.65 -4.46 (m, 1H) , 4.39 -4.27 (m, 1H) , 4.24 -4.13 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.25 -2.98 (m, 1H) , 2.83 -2.68 (m, 1H) , 1.67 -1.52 (m, 3H) , 1.34 -1.22 (m, 3H) . Example 1.71

[0413] To a solution of Compound 52-7 (100 mg, 0.35 mmol) in DMF (5 mL) was added 2-hydroxyacetic-2, 2-d2 acid (41 mg, 0.53 mmol) , DIPEA (228 mg, 1.77 mmol) and HATU (268 mg, 0.71 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was quenched by adding ice-water and extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with preparative HPLC chromatography to afford Compound 71 (82 mg, 67%yield) . LCMS: 408.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 -7.30 (m, 1H) , 5.68 -5.25 (m, 1H) , 5.19 -4.40 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.23 -2.98 (m, 1H) , 2.94 -2.78 (m, 1H) , 1.65 -1.53 (m, 3H) , 1.35 -1.24 (m, 3H) . Example 1.72

[0414] The synthesis was analogous to Compound 39-4, utilizing the respective raw materials to afford Compound 72-3 (11.8 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H) , 8.26 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H) .

[0415] The synthesis was analogous to Compound 19-9, utilizing the respective raw materials to afford Compound 72-9 (450 mg) . LCMS: 318.0 [M+H] +.

[0416] To a solution of Compound 72-9 (150 mg, 0.47 mmol) in DCM (3 mL) was added triethylamine (95 mg, 0.94 mmol) and 2-methoxyacetyl chloride (77 mg, 0.71 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was quenched with ice-water and extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with preparative HPLC chromatography to afford Compound 72 (40.0 mg, 22%yield) . LCMS: 390.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 -8.01 (m, 1H) , 5.78 -5.25 (m, 1H) , 4.71 -4.01 (m, 1H) , 4.32 -4.14 (m, 2H) , 3.54 -3.13 (m, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 3.12 -2.78 (m, 2H) , 1.46 (dd, J = 32.9, 6.6 Hz, 3H) . Example 1.73

[0417] The synthesis was analogous to Compound 11, utilizing the respective raw materials to afford Compound 73 (80 mg) , LCMS: 376.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (dd, J =5.2, 4.0 Hz, 1H) , 5.79 -5.22 (m, 1H) , 4.81 -3.97 (m, 2H) , 4.31 -4.14 (m, 2H) , 3.57 -3.14 (m, 1H) , 3.11 -2.79 (m, 2H) , 1.46 (dd, J = 27.2, 6.8 Hz, 3H) . Example 1.74

[0418] The synthesis was analogous to Compound 5-8, utilizing the respective raw materials to afford Compound 74-7 (80 mg) , LCMS: 332.2 [M+H] +.

[0419] To a solution of Compound 74-7 (42.0 mg, 0.13 mmol) in DCM (2 mL) was added triethylamine (25.7 mg, 0.25 mmol) and 2-methoxyacetyl chloride (20.7 mg, 0.19 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was quenched with ice-water and extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with preparative HPLC chromatography to afford Compound 74 (15.0 mg, 29%yield) . LCMS: 404.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 -7.99 (m, 1H) , 5.68 -4.49 (m, 2H) , 4.38 -4.15 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.23 -2.81 (m, 2H) , 1.58 (dd, J = 22.4, 6.8 Hz, 3H) , 1.28 (dd, J =22.8, 6.8 Hz, 3H) . Example 1.75

[0420] The synthesis was analogous to Compound 11, utilizing the respective raw materials to afford Compound 75 (30 mg) , LCMS: 390.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (dd, J =13.6, 4.8 Hz, 1H) , 5.73 -4.65 (m, 2H) , 4.62 -4.42 (m, 1H) , 4.38 -4.12 (m, 2H) , 3.25 -2.84 (m, 2H) , 1.58 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 3H) , 1.28 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 3H) . Example 1.76

[0421] The synthesis was analogous to Compound 52, utilizing the respective raw materials to afford Compound 76 (5 mg) , LCMS: 384.3 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 -7.25 (m, 1H) , 5.83 -5.11 (m, 1H) , 4.83 -4.49 (m, 1H) , 4.48 -4.05 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.92 -3.49 (m, 1H) , 3.27 -2.93 (m, 2H) , 1.80 -1.61 (m, 3H) , 1.13 (s, 1H) , 0.63 -0.27 (m, 4H) . Example 1.77

[0422] The synthesis was analogous to Compound 52, utilizing the respective raw materials to afford Compound 77 (5 mg) , LCMS: 368.4 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 -7.31 (m, 1H) , 5.78 -5.12 (m, 1H) , 4.83 -4.55 (m, 1H) , 4.50 -4.23 (m, 1H) , 4.23 -4.08 (m, 1H) , 4.07 -4.03, 3.65 -3.55 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.24 -2.94 (m, 2H) , 1.79 -1.60 (m, 3H) , 1.21 -1.03 (m, 1H) , 0.63 -0.29 (m, 4H) .

[0423] Compound 77 (42 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 77A (peak 1, 19.4 mg, tR = 3.092 min) and Compound 77B (peak 2, 12.5 mg, tR = 7.210 min) . Chiral analysis method: chromatographic column 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 μm, mobile phase A: n-Hexane, mobile phase B: EtOH, A / B: 50 / 50; temperature 35 ℃, flow rate 1.0 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column 40 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A: n-Hexane, mobile phase B: EtOH, A / B: 60 / 40, temperature 25 ℃, flow rate 45 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0424] Compound 77A, LCMS: 368.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 -7.33 (m, 1H) , 5.75 -5.14 (m, 1H) , 4.80 -4.55 (m, 1H) , 4.52 -4.23 (m, 1H) , 4.21 -4.05 (m, 1H) , 4.03 -3.97 (m, 3H) , 3.62 -3.57, 3.23 -3.16 (m, 1H) , 3.03 (s, 1H) , 1.80 -1.62 (m, 3H) , 1.18 -1.05 (m, 1H) , 0.65 -0.31 (m, 4H) .

[0425] Compound 77B, LCMS: 368.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 -7.33 (m, 1H) , 5.45 (dd, J = 202.7, 6.0 Hz, 1H) , 4.80 -4.55 (m, 1H) , 4.52 -4.23 (m, 1H) , 4.21 -4.05 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.62 -3.56, 3.23 -3.15 (m, 1H) , 3.03 (s, 1H) , 1.79 -1.61 (m, 3H) , 1.18 -1.06 (m, 1H) , 0.61 -0.32 (m, 4H) . Example 1.78

[0426] To the solution of Compound 28-4 (1.0 g, 4.62 mmol) in THF (10 mL) at -78 ℃ was added lithium diisopropylamide solution (2.7 mL, 2.0 M in THF) dropwise under nitrogen atmosphere. The reaction mixture stirred at -78 ℃ for half an hour, then added tert-butyl 4-methyl-1, 2, 3-oxathiazolidine-3-carboxylate 2, 2-dioxide (1.64 g, 6.92 mmol) in THF (10 mL) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for another 2 hours and slowly warmed to room temperature overnight. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution. The resulting mixture was extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 78-2 (1.5 g, 88%yield) . LCMS: 318.0 [M-56+H] +.

[0427] To a solution of Compound 78-2 (3.0 g, 8.02 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (10 mL) at room temperature. Then the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated to afford Compound 78-3 (4.0 g, crude) . LCMS: 274.2 [M+H] +.

[0428] To a solution of Compound 78-3 (4.0 g, 14.6 mmol) in DCM (40 mL) was added triethyl amine (2.96 g, 29.2 mmol) and acetic anhydride (2.24 g, 21.9 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was quenched with ice-water. The resulting mixture was extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 78-4 (2.28 g, 49%yield) . LCMS: 316.2 [M+H] +.

[0429] To a solution of Compound 78-4 (2.28 g, 7.22 mmol) in acetonitrile (20 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere was added phosphorus oxychloride (5.53 g, 36.1 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was cooled down to room temperature, quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 78-5 (2.07 g, 96%yield) . LCMS: 298.2 [M+H] +.

[0430] To a solution of Compound 78-5 (2.07 g, 6.95 mmol) in MeOH (20 mL) was added NaBH4 (340 mg, 8.34 mmol) in portions at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for half an hour. The reaction mixture was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 78-6 (2.07 g, 99%yield) . LCMS: 300.4 [M+H] +.

[0431] To a solution of Compound 78-6 (200 mg, 0.67 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added triethylamine (135 mg, 1.33 mmol) and 2-methoxyacetyl chloride (109 mg, 1.00 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was quenched with ice-water and extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 78 (120 mg, 48%yield) . LCMS: 372.4 [M+H] +.

[0432] Compound 78 (83 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 78A (peak 1, 30.9 mg, tR = 0.905 min) and Compound 78B (peak 2, 34.5 mg, tR = 1.632 min) . Chiral analysis method: chromatographic column 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA in MeOH) , A / B: 50 / 50; temperature 35 ℃, flow rate 1.5 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column 30 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A:supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 50 / 50, 25 ℃, flow rate 70.0 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0433] Compound 78A, LCMS: 372.4 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 -7.23 (m, 1H) , 5.77 -5.27 (m, 1H) , 5.24 -4.49 (m, 1H) , 4.44 -4.15 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.33 -2.98 (m, 3H) , 2.95 -2.80 (m, 1H) , 1.74 -1.52 (m, 3H) , 1.41 -1.10 (m, 4H) .

[0434] Compound 78B, LCMS: 372.4 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 -7.25 (m, 1H) , 5.72 -5.26 (m, 1H) , 5.25 -4.50 (m, 1H) , 4.44 -4.17 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.33 -3.00 (m, 3H) , 2.95 -2.79 (m, 1H) , 1.72 -1.50 (m, 3H) , 1.45 -0.75 (m, 4H) . Example 1.79

[0435] The synthesis was analogous to Compound 39, utilizing the respective raw materials to afford Compound 79 (40.0 mg) . LCMS: 390.0 [M+H] +.

[0436] Compound 79 (40.0 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 79A (peak 1, 9.3 mg, tR = 0.944 min) and Compound 79 B (peak 2, 8.4 mg, tR = 2.558 min) . Chiral analysis method: chromatographic column Regis WhelkO1 (R, R) , 4.6 mm I.D. × 150 mm, 5 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH, A / B: 60 / 40; temperature 35 ℃, flow rate 2.0 mL / min, detection wavelength 210 nm. Chiral preparation method: chromatographic column Regis WhelkO1 (R, R) , 40 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH, A / B: 60 / 40, temperature 35 ℃, flow rate 140 mL / min, detection wavelength 214 / 254 nm.

[0437] Compound 79A, LCMS: 390.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 5.78 -5.25 (m, 1H) , 4.71 -4.01 (m, 1H) , 4.32 -4.12 (m, 2H) , 3.60 -3.09 (m, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 3.06 -2.79 (m, 2H) , 1.51 -1.41 (m, 3H) .

[0438] Compound 79B, LCMS: 390.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 5.78 -5.25 (m, 1H) , 4.71 -4.01 (m, 1H) , 4.31 -4.13 (m, 2H) , 3.58 -3.08 (m, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 3.07 -2.77 (m, 2H) , 1.51 -1.41 (m, 3H) . Example 1.80

[0439] The synthesis was analogous to Compound 52, utilizing the respective raw materials to afford Compound 80 (100 mg) . LCMS: 376.0 [M+H] +.

[0440] Compound 80 (100 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 80A (peak 1, 43.0 mg, tR = 1.027 min) and Compound 80 B (peak 2, 41.8 mg, tR = 2.046 min) . Chiral analysis method: chromatographic column 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA in MeOH) , A / B: 60 / 40; temperature 35 ℃, flow rate 2.0 mL / min, detection wavelength 210 nm. Chiral preparation method: chromatographic column 40 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%7.0 mol / L ammonia in MeOH) , A / B: 60 / 40, temperature 35 ℃, flow rate 130 mL / min, detection wavelength 210 / 254 nm.

[0441] Compound 80A, LCMS: 376.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H) , 5.79 -5.23 (m, 1H) , 4.92 -3.97 (m, 2H) , 4.33 -4.15 (m, 2H) , 3.53 -3.14 (m, 1H) , 3.11 -2.79 (m, 2H) , 1.51 -1.41 (m, 3H) .

[0442] Compound 80B, LCMS: 376.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 5.79 -5.22 (m, 1H) , 4.79 -3.97 (m, 1H) , 4.30 -4.16 (m, 2H) , 3.55 -3.14 (m, 1H) , 3.12 -2.81 (m, 2H) , 1.51 -1.41 (m, 3H) . Example 1.81

[0443] The synthesis was analogous to Compound 53, utilizing the respective raw materials to afford Compound 81 (42 mg) , LCMS: 382.2 [M+H] +.

[0444] Compound 81 (42 mg) was separated by chiral SFC separation to give Compound 81A (peak 1, 6.2 mg, tR = 2.571 min) and Compound 81B (peak 2, 5.1 mg, tR = 5.354 min) . Chiral analysis method: chromatographic column 3.0 mm I.D. × 100 mm, 3 μm, mobile phase A: n-Hexane, mobile phase B: EtOH, A / B: 50 / 50; temperature 35 ℃, flow rate 1.0 mL / min, detection wavelength 214 nm. Chiral preparation method: chromatographic column 40 mm I.D. × 250 mm, 10 μm, mobile phase A: n-Hexane, mobile phase B: EtOH, A / B: 50 / 50, 25 ℃, flow rate 45 mL / min, detection wavelength 214 nm.

[0445] Compound 81A, LCMS: 368.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 -7.32 (m, 1H) , 5.81 -5.10 (m, 1H) , 4.52 -4.22 (m, 1H) , 4.19 -4.05 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.34 (s, 1H) , 3.32 (s, 3H) , 3.65 -3.60, 3.22 -3.14 (m, 1H) , 3.04 -2.99 (m, 1H) , 2.07 -1.49 (m, 3H) , 1.17 -1.06 (m, 1H) , 0.91 -0.30 (m, 4H) .

[0446] Compound 81B, LCMS: 368.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 -7.33 (m, 1H) , 5.81 -5.11 (m, 1H) , 4.52 -4.22 (m, 1H) , 4.19 -4.05 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.34 (s, 1H) , 3.30 (s, 3H) , 3.65 -3.59, 3.21 -3.15 (m, 1H) , 3.03 -2.99 (m, 1H) , 2.06 -1.60 (m, 3H) , 1.13 (s, 1H) , 0.80 -0.21 (m, 4H) . Example 1.82

[0447] To a solution of Compound 52-7 (100 mg, 0.35 mmol) in DMF (5 mL) was added 5- (2-hydroxyethoxy) pyrimidine-2-carboxylic acid (104 mg, 0.57 mmol) , DIPEA (91 mg, 0.71 mmol) and HATU (215 mg, 0.57 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was quenched by adding ice-water and extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography and preparative HPLC chromatography to afford Compound 82 (19.8 mg, 12%yield) . LCMS: 450.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 -8.60 (m, 2H) , 7.51 -7.02 (m, 1H) , 5.89 -5.30 (m, 1H) , 5.04 -4.97 (m, 1H) , 4.96 -4.90, 4.13 -4.04 (m, 1H) , 4.32 -4.22 (m, 2H) , 4.03 -3.85 (m, 3H) , 3.77 (q, J =2.5 Hz, 2H) , 3.24 -3.01 (m, 1H) , 3.00 -2.72 (m, 1H) , 1.83 -1.50 (m, 3H) , 1.44 -1.24 (m, 3H) . Example 1.83

[0448] To a solution of Compound 82 (110 mg, 0.25 mmol) in THF (7 mL) was added sodium hydride (14.7 mg, 0.37 mmol) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred for 30 minutes, then iodomethane (521 mg, 6.66 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was quenched by adding ice-water and extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography and preparative HPLC chromatography to afford Compound 83 (33.6 mg, 12%yield) . LCMS: 464.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 -8.63 (m, 2H) , 7.48 -6.99 (m, 1H) , 5.87 -5.33 (m, 1H) , 4.98 -4.87, 4.13 -4.04 (m, 1H) , 4.40 -4.32 (m, 2H) , 4.03 -3.85 (m, 3H) , 3.76 -3.66 (m, 2H) , 3.33 -3.31 (m, 3H) , 3.23 -3.00 (m, 1H) , 3.00 -2.75 (m, 1H) , 1.81 -1.53 (m, 3H) , 1.41 -1.23 (m, 3H) . Example 1.84

[0449] To a solution of Compound 52-7 (100 mg, 0.35 mmol) in DMF (2 mL) was added N- (tert-butoxycarbonyl) -N-ethylglycine (68 mg, 0.39 mmol) , DIPEA (91 mg, 0.71 mmol) and HATU (161 mg, 0.42 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was quenched by adding ice-water and extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 84-2 (120 mg, 73%yield) . LCMS: 491.0 [M+Na] +.

[0450] To a solution of Compound 84-2 (120 g, 0.26 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (1 mL) at room temperature. Then the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with preparative HPLC chromatography to afford Compound 84 (69.6 mg, 74%yield) . LCMS: 369.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H) , 7.44 -7.30 (m, 1H) , 5.72 -5.28 (m, 1H) , 5.26 -4.40 (m, 1H) , 4.40 -4.04 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.28 -3.05 (m, 1H) , 3.05 -2.89 (m, 3H) , 1.72 -1.59 (m, 3H) , 1.40 -1.28 (m, 3H) , 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Example 1.85

[0451] To the solution of 1, 2-dichloro-3-fluorobenzene (23.4 g, 142 mmol) in THF (450 mL) at -78 ℃ was added lithium diisopropylamide solution (128 mL, 2.0 M in THF) dropwise. After that, the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for another one hour. Then DMF (54.9 mL) was added into the mixture dropwise. The reaction was warmed to 0 ℃ and stirred for 2 hours under the nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into saturated ammonium chloride solution and extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 85-2 (23.2 g, 85%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H) , 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .

[0452] To a solution of Compound 85-2 (18.2 g, 94.0 mmol) and 1, 3-dibromo-5, 5-dimethylhydantoin (40.4 g, 141 mmol) in DCM (400 mL) at 0 ℃ was added triflic acid (12.6 mL, 141 mmol) dropwise at 0 ℃. Then the mixture was warmed to 25 ℃ and stirred for 48 hours under the nitrogen atmosphere. The mixture was quenched with ice-water and extracted with DCM. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 85-3 (24.1 g, 94%yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.27 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H) .

[0453] To a solution of Compound 85-3 (24.1 g, 89.0 mmol) and methyl 2-mercaptoacetate (9.9 g, 93.0 mmol) in DMF (500 mL) was added K2CO3 (8.79 g, 63.6 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 12 hours under the nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into ice-water (200 mL) and stirred for 5 minutes. The reaction mixture was filtered, and the filter cake was dried to afford Compound 85-4 (23.2 g, 77%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) .

[0454] To a mixture of Compound 85-4 (23.2 g, 68.2 mmol) in MeOH / H2O (vol / vol=1 / 1, 500 mL) was added sodium hydroxide (5.46 g, 136 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was poured into ice-water and acidified to pH of 2 using aqueous HCl solution (2N) . The reaction mixture was filtered, and the filter cake was dried to afford Compound 85-5 (19.5 g, 88%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) .

[0455] To a solution of Compound 85-5 (10.0 g, 30.7 mmol) in THF (100 mL) was added borane tetrahydrofuran complex solution (61.4 mL, 1 M) and stirred at 50 ℃ for 12 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude residue. The residue was purified with silica gel chromatography to afford Compound 85-6 (4.5 g, 47%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 5.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.78 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 2H) .

[0456] The synthesis was analogous to Compound 15-10, utilizing the respective raw materials to afford Compound 85. Example 2: Biological Assay Example 2.1: hcGAS luminescence assay

[0457] Experimental procedure:

[0458] Firstly, series diluted compounds were dispensed into a 384 well assay microplate in two replicates with an Echo system (BECKMAN, 655 system) . cGAS (ICE, E2304T-H58HU) enzyme solution was then added. After centrifugation at 1000 rpm for 1 minute and incubation at 25 ℃ for 10 minutes, the plate was added with ATP (Promega, V915B) , GTP (Sigma, G8877-25MG) and dsDNA (Genscript, P41901-01) . The final concentration of cGAS, dsDNA, ATP, and GTP in the reaction system were 200 nM, 60 nM, 100 μM, and 100 μM, respectively. The plate was then centrifugated at 1000 rpm for 1 minute and incubated at 25 ℃ for 180 minutes before measuring ATP by Kinase Glo Max (Promega, V6073) . The ATP luminescence signal was read by a plate reader (BMG PHERAstar FSX) . The activity of cGAS was evaluated by detecting the consumption of ATP. The IC50 of compounds were then calculated by nonlinearly regression in XLfit 5.5.0 or GraphPad Prism 8. Example 2.1: hcGAS TR-FRET assay

[0459] Experimental procedure:

[0460] hcGAS TR-FRET assay. Series diluted compounds were dispensed into a 384 well assay microplates in two replicates (Greiner, 784075) with an Echo system (Labcyte, 550) . The assay plate was sealed and centrifuged at 1000g for 1 minute. 2X cGAS (Bellbrook, 2228) was prepared in 1X assay buffer, and 5 μl of the 2X cGAS and DNA mixture (Bellbrook, 3025-10K) were added into the 384-well assay plate. The plate was centrifuged at 1000g for 1 minute and incubated at room temperature for 60 minutes. Meanwhile, a 2X GTP and ATP mixture (Bellbrook, 3025-10K) was prepared in 1X assay buffer, and the reaction was initiated by adding 5 μl of the 2X GTP and ATP mixture. Following this, the plate was centrifuged at 1000g for 1 minute, sealed, and then incubated at room temperature for 120 minutes. Subsequently, a 1X Detection reagent (Bellbrook, 3025-10K) was prepared in HTRF nuclease-free water, and 10 μl of this Detection reagent were added into each well of the assay plate. The plate was then centrifuged at 1000g for 30 seconds and incubated at room temperature for 1 hour. Finally, the fluorescence signal was read at 615 nm and 665 nm on a plate reader (Perkin Elmer, Envision 2104) . The activity of cGAS was evaluated by detecting the production of cGAMP. The IC50 of compounds were then calculated by nonlinearly regression in XLfit 5.5.0 or GraphPad Prism 8.

[0461] Results:

[0462] The data for exemplary compounds are shown in Table 3 and Table 4. TABLE 3: IC50 of Exemplary Compounds for hcGAS Inhibitory (hcGAS luminescence assay) TABLE 4: IC50 of Exemplary Compounds for hcGAS Inhibitory (hcGAS TR-FRET assay)

[0463] Other compounds disclosed herein also show cGAS inhibitory activity. Example 3: In vivo pharmacokinetic study

[0464] Experimental procedure:

[0465] To evaluate pharmacokinetics, test compound was administered at given dosing amount and formulation vehicle to C57BL / 6J male mice or SD male mice (n = 3 for each time point) orally. Both plasma (EDTA-K2) and brain tissues were collected at given times (e.g., 0.5 h, 2 h, 4 h and 8 h after drug administration) . Transcardial perfusions were performed with saline before brain collection. Bioanalysis of brain tissue and plasma extracts was performed by liquid chromatography–tandem mass spectrometry.

[0466] Ratio of AUC0-last in brain and plasma, ratio of Cmax in brain and plasma and unbound partition coefficient (Kp, uu) were measured. Compounds disclosed herein display good blood-brain barrier (BBB) permeability.

[0467] In some embodiments, compounds disclosed herein has a ratio of AUC0-last in brain and plasma higher than about 1.0, higher than about 2.0, higher than about 3.0, higher than about 4.0 or higher than about 5.0, as measured in C57BL / 6J mice. In some embodiments, compounds disclosed herein has a ratio of AUC0-last in brain and plasma higher than about 1.0, higher than about 2.0, higher than about 3.0, higher than about 4.0 or higher than about 5.0, as measured in SD rats.

[0468] In some embodiments, compounds disclosed herein has a ratio of Cmax in brain and plasma higher than about 0.5, higher than about 1.0, higher than about 2.0, higher than about 3.0, higher than about 4.0 or higher than about 5.0, as measured in C57BL / 6J mice. In some embodiments, compounds disclosed herein has a ratio of Cmax in brain and plasma higher than about 0.5, higher than about 1.0, higher than about 2.0, higher than about 3.0, higher than about 4.0 or higher than about 5.0, as measured in SD rats.

[0469] In some embodiments, compounds disclosed herein has a Kp, uu higher than about 0.3, higher than about 0.5, higher than about 1.0, higher than about 1.2, higher than about 1.3 or higher than about 1.5, as measured in C57BL / 6J mice. In some embodiments, compounds disclosed herein has a Kp, uu higher than about 0.3, higher than about 0.5, higher than about 1.0, higher than about 1.2, higher than about 1.3 or higher than about 1.5, as measured in SD rats. Example 4: Cytochrome P450 (CYP450) inhibition

[0470] Experimental procedure:

[0471] The objective of this study is to evaluate compounds’a ctivity of seven cytochrome P450 (CYP) isoenzymes in human liver microsomes. Specific probe substrates for the CYP450 isoenzymes were co-incubated with human liver microsomes and test compound at different concentrations (0, 0.0300, 0.100, 0.300, 1.00, 3.00, 10.0, 30.0, and 100 μM) . The reaction was initiated by adding reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) , and upon completion of the reaction, samples were processed and analyzed using liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS / MS) to quantify the metabolic products of the probe substrates. Under the test conditions, the test compound exhibited inhibitory effects on CYP1A2 (using α-Naphthoflavone as the substrate) . TABLE 5: IC50 of CYP1A2 inhibition

[0472] In some embodiments, compounds disclosed herein has a IC50 of CYP1A2 inhibition higher than about 1.0 μM, higher than about 2.0 μM, higher than about 4.0 μM, higher than about 6.0 μM, higher than about 8.0 μM, higher than about 10 μM, higher than about 12 μM, higher than about 14 μM, higher than about 16 μM, higher than about 18 μM or higher than about 20 μM.

[0473] Other compounds disclosed herein have lower risk DDI risk. Example 5: Cisplatin induced AKI mouse study

[0474] Experimental procedure:

[0475] The compounds are evaluated in the treatment of cisplatin induced AKI model in male C57BL / 6 mice. At 8-10 weeks of age, the animals were intraperitoneally injected at cisplatin (25 mg / kg, 2mg / mL) in 0.9%saline. The compounds were administered orally to mice at given dose 1 hour proceeding and QD or BID following cisplatin administration. At 16 h post-cisplatin dosing, mice were sacrificed, and blood and tissues were collected for processing.

[0476] The compounds disclosed herein exhibit dose-dependent cytokine inhibition and efficacy in the AKI mouse study.

Claims

1.A compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,wherein:is a single bond or double bond;Ring A is a heterocyclyl, aryl or heteroaryl;Ring B is a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;Ring C is a heterocyclyl;X1 is O, S, Se, N, NR1a, CR1a or CR1aR1b;X2 is C, CR2 or N;X3 is C, CR3 or N;X4 is CR4 or N;X5 is CR5 or N;X6 is CR6 or N;X7 is CR7 or N;X8 is C or N;X9 is C or N;X10 is NR10a or CR10aR10b;each of R10a and R10b is independently hydrogen or RX;or R4 together with R10a form a linking moiety L connecting ring A and ring C;or R4 together with one RX form a linking moiety L connecting ring A and ring C;each L is a bond or a linear C1-20 bivalent hydrocarbon chain optionally substituted with one or more Ry, wherein one or more methylene units of the chain are optionally and independently replaced by cycloalkyl, heterocyclyl, -C (RL) =C (RL) -, -O-, -S-, -N (RL) -, -C (=O) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -N (RL) C (=O) -, -C (=O) N (RL) -, -N (RL) S (=O) 2-, or -S (=O) 2N (RL) -;each RL is independently hydrogen, alkyl, or cycloalkyl;each Ry is independently halogen, oxo, cyano, nitro, -ORy1, -OC (=O) Ry1, -OC (=O) ORy1, -OC (=O) N (Ry2) 2, -SRy1, -S (=O) Ry1, -S (=O) 2Ry1, -S (=O) 2N (Ry2) 2, -S (=O) (=NRy2) Ry1, -N (Ry2) 2, -NRy2C (=O) N (Ry2) 2, -NRy2C (=O) Ry1, -NRy2C (=O) ORy1, -NRy2S (=O) 2Ry1, -N=S (=O) (Ry1) 2, -C (=O) Ry1, -C (=O) ORy2, -C (=O) N (Ry2) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more Ry3;each Ry1 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ry3;each Ry2 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, or -alkyl-heterocyclyl, optionally substituted with one or more Ry3;or two Ry2 on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocyclyl optionally substituted with one or more Ry3; andeach Ry3 is independently halogen, cyano, hydroxy, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) -alkyl, -S (=O) 2-alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH-alkyl, -S (=O) 2N (alkyl) 2, -S (=O) (=N-alkyl) (alkyl) , -NH2, -NH-alkyl, -N (alkyl) 2, -N=S (=O) (alkyl) 2, -C (=O) -alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) O-alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-alkyl, -C (=O) N (alkyl) 2, -P (=O) (alkyl) 2, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl or cycloalkyl;L1 is a bond, -C (=O) -, -S (=O) -, -S (=O) 2-or -S (=NH) (=O) -;L2 is a bond, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl;L3 is hydrogen, cyano, -ORa, -N (Rb) 2, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl;each RX is independently halogen, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, -alkyl-heterocyclyl, -alkyl-aryl or -alkyl-heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, -alkyl-heterocyclyl, -alkyl-aryl and -alkyl-heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from -ORa, -SRa, halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;or two RX together with the intervening atom (s) form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from -ORa, -SRa, halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl or hydroxyalkyl;or two RX together with the same atom they are attached to form C (=O) ;or two RX together with the same atom they are attached to form C=C (RaRb) ;each of R1a, R1b, R2 and R3 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl;or R1a and R1b together with the same atom they are attached to form C (=O) ;or R1a and R1b together with the same atom they are attached to form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and  heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl;each of R4, R5, R6, and R7 is independently hydrogen, -ORa, -SRa, -SF5, -N (Rb) 2, -N (Rb) C (=O) Rc, -OC (=O) Rc, halogen, hydroxy, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl;each of Ra, Rb and Rc is independently hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl;each of n1, n2 and n3 is independently 0 or 1;m is any integer of 0-8; andprovided that(1) when X1 is O or S, then X10 is NH optionally substituted with RX or CH2 substituted with one or two RX;(2) when X1 is N or NH, then X2 is C or CH, X4 is CH, X10 is -C (CH3) -, and -L2-L3 is -CH2NH2, -CH2OH, or -CH2OCH3; and(3) the compound is not2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein X1 is O, S or Se and X2 is C.3.The compound of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein X10 is CR10aR10b, and at least one of R10a and R10b is RX.4.The compound of claim 3, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula (I-1) : wherein:X1 is O, S or Se;each of R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a and R14b is independently hydrogen or RX; andprovided that when X1 is O or S and R10a is hydrogen, then R10b is RX.5.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein X1 is CR1aR1b, and X2 is N.6.The compound of claim 5, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula (I-2) : wherein:each of R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a and R14b is independently hydrogen or RX.7.The compound of any one of claims 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein(1) n1 is 0, n2 is 0, and n3 is 0;(2) n1 is 1, n2 is 0, and n3 is 0;(3) n1 is 0, n2 is 1, and n3 is 0;(4) n1 is 1, n2 is 1, and n3 is 0;(5) n1 is 0, n2 is 1, and n3 is 1; or(6) n1 is 1, n2 is 1, and n3 is 1.8.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R4 together with R10a form a linking moiety L connecting ring A and ring C.9.The compound of claim 1 or 8, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein n1 is 0 and X10 is CR10aR10b.10.The compound any one of claims 1, 8, 9, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula (I-A) : 11.The compound of claim 1, 8-10, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula (I-A-1) or (I-A-2) : 12.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R4 together with one RX form a linking moiety L connecting ring A and ring C.13.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein n1 is 1.14.The compound of claim 1, 12-13, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula (I-B) : 15.The compound of claim 1, 12-14, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula (I-B-1) or (I-B-2) : 16.The compound of any one of claims 1, 8-15, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L is each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from a bond, S, -C (=O) -, O, NH, -S (=O) 2-, -S (=O) -, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, or heterocyclyl are optionally substituted with one or more Ry.17.The compound of any one of claims 1, 8-16, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from a bond, S, -C (=O) -, O, NH, -S (=O) 2-, -S (=O) -, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-,  wherein NH, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, or are optionally substituted with one or more Ry.18.The compound of any one of claims 1, 8-15, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L is a bond or a linear C1-20 bivalent hydrocarbon chain optionally substituted with one or more Ry, wherein one or more methylene units of the chain are optionally and independently replaced by C3-6  cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C (RL) =C (RL) -,  -O-, -S-, -N (RL) -, -C (=O) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -N (RL) C (=O) -, -C (=O) N (RL) -, -N (RL) S (=O) 2-, or -S (=O) 2N (RL) -. In some embodiments, each RL is independently hydrogen, C1-6 alkyl, or C3-6 cycloalkyl.19.The compound of any one of claims 1, 8-15, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L is -CH2CH2-#, -CH2CH2CH2-#, -CH2 CH2CH2CH2-#, -CH2CH2O-#, -OCH2CH2-#, -CH2OCH2CH2-#, -NHCH2CH2-#, -CH2CH2NH-#, -NHCH2CH2CH2-#, -CH2CH2CH2O-#, -OCH2CH2CH2-#, -CH2CH2CH2CH2O-#, -OCH2CH2CH2CH2-#, -OCH2CH2O-#, -OCH2CH2CH2O-#, -CH=CHCH2O-#, -OCH2CH=CH-#, -CH2CH2CH2NH-#or -NHCH2CH2CH2-#, wherein#end of L is connected to ring A or ring C.20.The compound of any one of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein one or more RX is independently halogen, cyano, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heteroaryl or -C1-6 alkyl-C6-8 aryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heteroaryl and -alkyl-aryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -ORa, -SRa, or hydroxyalkyl.21.The compound of claim 20, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein one or more RX is independently cyano, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH2F, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2C (CH3) 2OH, -CH2CN, -CHF2, -CH2OCH3, -CH2SCH3, -CH2CH2OH, -CH2C (CH3) 2OH, -CH2CN,  22.The compound of claim 4 or 6, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R10a and R10b together with the same atom which they are attached to form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -ORa, -SRa, , or hydroxyalkyl.23.The compound of claim 4 or 6, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R11a and R11b, or R12a and R12b, or R13a and R13b, or R14a and R14b, together with the same atom which they are attached to form a cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -ORa, -SRa, or hydroxyalkyl; or R11a and R11b, or R12a and R12b, or R13a and R13b, or R14a and R14b, together with the same atom which they are attached to form a C (=O) or a C=C (RaRb) .24.The compound of claim 4 or 6, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R11a and R12a, or R12a and R14a, or R10a and R13a, together with the intervening atoms which they are attached to form a cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -ORa, -SRa, , or hydroxyalkyl.25.The compound of claim 4 or 6, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R10a and R11a, or R10a and R12a, or R10a and R14a, or R13a and R14a, or R13a and R12a, or R13a and R11a, or R11a and R14a, together with the intervening atoms form a cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -ORa, -SRa, , or hydroxyalkyl.26.The compound of any one of claims 1-7, 20-25, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R10a is hydrogen and R10b is -CH3 or -CH2CH3.27.The compound of any one of claims 1, 9-11, R10b is hydrogen or alkyl.28.The compound of any one of claims 1-7, 20-26, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring C is wherein *indicates the connecting point to L1.29.The compound of any one of claims 1, 8-27, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring C is wherein *indicates the connecting point to L1, #indicates the connecting point to L.30.The compound of any one of claims 1-29, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each of R4, R5, R6, and R7 is independently hydrogen, -ORa, -SRa, -N (Rb) 2, -N (Rb) C (=O) Rc, cyano, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogen or 5-to 6-membered heteroaryl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl.31.The compound of claim 30, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each of Ra, Rb and Rc is independently hydrogen or alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl.32.The compound of claim 30 or 31, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each of R4, R5, R6, and R7 is independently hydrogen, cyano, -F, -Cl, -Br, -CH2CH3, -CH3, -OH, -OCH3, -SCH3, -OCH2CN, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCH2F, -SCHF2, -CH2CH2CN, -CH2CN, -CHF2, -CH=CH2,  33.The compound of any one of claim 1, 6, 11, 15, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R1a is hydrogen and R1b is hydrogen or alkyl; or R1a and R1b together with the same atom they are attached to form C (=O) .34.The compound of any one of claim 1, 10, 14 , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each of R2 and R3 is hydrogen.35.The compound of any one of claims 1-34, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L1 is a bond or -C (=O) -.36.The compound of any one of claims 1-35, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L2 is a bond, C1-6 alkyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the alkyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl.37.The compound of any one of claims 1-36, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L3 is hydrogen, cyano, -ORa, -N (Rb) 2 or 5-to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, or hydroxyalkyl.38.The compound of claim 37, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each of Ra and Rb is independently hydrogen or alkyl.39.The compound of any one of claims 1-38, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein -L1-L2-L3 is hydrogen,  40.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is selected from any compound set forth in Table 1 or 2.41.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-40, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.42.A method of inhibiting cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of the compound of any one of claims 1-40 or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition of claim 41.43.A method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of the compound of any one of claims 1-40 or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition of claim 41.44.The method of claim 43, wherein the disease or disorder is a cGAS-related disease or disorder.45.The method of claim 40, wherein the disease or disorder is inflammation, an auto-immune disease, a cancer, an infection, a disease or disorder of the central nervous system, a metabolic disease, a cardiovascular disease, a respiratory disease, a kidney disease, a liver disease, an ocular disease, a skin disease, a lymphatic disease, a rheumatic disease, a psychological disease, graft versus host disease, allodynia, or a cGAS-related disease in a subject that has been determined to carry a germline or somatic non-silent mutation in cGAS.46.The method of claim 45, wherein the disease or disorder is a disease or disorder of the central nervous system (e.g., Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease, traumatic brain injury, spinal cord injury, amyotrophic lateral sclerosis, or multiple sclerosis) ; a kidney disease (e.g., an acute kidney disease, a chronic kidney disease, or a rare kidney disease) ; a skin disease (e.g., psoriasis, hidradenitis suppurativa (HS) , or atopic dermatitis) ; a rheumatic disease (e.g., dermatomyositis, Still’s disease, or juvenile idiopathic arthritis) ; or cryopyrin-associated autoinflammatory syndrome (e.g., familial cold autoinflammatory syndrome, Muckle-Wells syndrome, or neonatal onset multisystem inflammatory disease) .

Images