Modulators for GIPR, GLP1r and / or GCGR and uses thereof

Abstract

Disclosed herein are novel modulators for GIPR, GLP-1R and / or GCGR. Specifically, provided herein are antibodies that specifically bind GIPR, oxyntomodulin analog peptides, and antibody- peptide conjugates (APCs) comprising an anti-GIPR antibody and an agonist for GLP-1R and / or GCGR (e.g., oxyntomodulin analog). Pharmaceutical compositions comprising these modulators disclosed herein, as well as uses thereof in treating metabolic conditions and disorders, such as diabetes (e.g., type 2 diabetes), NASH, overweight, and obesity are also provided.

Description

MODULATORS FOR GIPR, GLP1R AND / OR GCGR AND USES THEREOF1. Reference to Sequence Listing Submitted Electronically

[0001] This application incorporates by reference a Sequence Listing as an XML file entitled “sequence listing. xml” created on April 28, 2025, and having a size of 124, 500 bytes. 2. Related Application

[0002] This application claims priority to PCT Patent Application No. PCT / CN2024 / 097088, filed June 3, 2024, which is incorporated herein by reference in their entireties.3. Field

[0003] The present invention relates to molecular biology, cell biology and medicine. Specifically, the present invention relates to novel biologics that can modulate metabolic regulation and are useful in treating metabolic disorders.4. Background

[0004] The Gastric Inhibitory Polypeptide Receptor (GIPR) , Glucagon-Like Peptide-1 Receptor (GLP1R) , and Glucagon Receptor (GCGR) are integral to the regulation of glucose metabolism, lipid metabolism and insulin secretion. GIPR and GLP1R are targeted by incretin-based therapies which enhance insulin release in response to meals, thereby improving glycemic control in diabetic patients. GLP1R agonists, in particular, have shown significant promise in not only managing blood sugar levels but also in promoting weight loss and reducing cardiovascular risk. Meanwhile, antagonizing GCGR has potential benefits in lowering blood glucose levels at least partly by reducing glucose production by the liver. In contrast, GCGR activation stimulates hepatic fatty acid oxidation. The continued research and development of drugs targeting these receptors are critical as the global prevalence of metabolic disorders like diabetes and obesity increases, underscoring the urgent need for more effective therapeutics that can tackle these complex diseases through multiple pathways.

[0005] The compositions and methods disclosed herein address these unmet needs and provide related advantages.5. Summary

[0006] Provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically binds to human GIPR, comprising: (a) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 from a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 24, 26, 28 and 30; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; and / or (b) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 from a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 25, 27, 29 and 31; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs.

[0007] In some embodiments, the VL comprises VL CDR1 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 or 8, VL CDR2 having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2, 9 and 10, and VL CDR3 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 or 11; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; and / or (b) the VH comprises VH CDR1 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 or 12, VH CDR2 having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 5, 6 and 13, and VH CDR3 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 or 14; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs.

[0008] In some embodiments, the antibodies or antigen-binding fragments described herein comprise VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences selected from the group consisting of (1) SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; (2) SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; (3) SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and (4) SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs.

[0009] In some embodiments, the antibodies or antigen-binding fragments described herein comprise (a) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; and / or, a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; (b) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26; and / or, a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27; (c) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 28; and / or, a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29; or (d) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; and / or, a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31. In some embodiments, the antibodies or antigen-binding fragments described herein comprise a VL and a VH having the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; (2) SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; (3) SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; or (4) SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively.

[0010] Provided herein are antibodies or antigen-binding fragments there that compete with an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment described herein for binding to human GIPR.

[0011] In some embodiments, the antibodies or antigen-binding fragments described herein are selected from the group consisting of a Fab, a Fab’, a F (ab’) 2, a Fv, a scFv, a (scFv) 2, a single domain antibody (sdAb) , and a heavy chain antibody (HCAb) . In some embodiments, the antibodies or antigen-binding fragments described herein are IgG1 antibodies, IgG2 antibodies, IgG3 antibodies, or IgG4 antibodies.

[0012] In some embodiments, the antibodies or antigen-binding fragments described herein further comprise a light chain constant (CL) region and a heavy chain constant (CH) region. In some embodiments, the CL region is kappa CL (Cκ; SEQ ID NO: 37) or lambda CL (Cλ; SEQ ID NO: 38) , or a variant thereof having up to ten amino acids substitutions, additions, and / or deletions. In some embodiments, the CH region is IgG1 CH (SEQ ID NO: 39, 43 or 88) , IgG2 CH (SEQ ID NO: 40) , IgG3 CH (SEQ ID NO: 41) , or IgG4 CH (SEQ ID NO: 42) , or a variant thereof having up to ten amino acids substitutions, additions, and / or deletions.

[0013] In some embodiments, the antibodies or antigen-binding fragments described herein are IgG1 antibody. In some embodiments, the IgG1 antibodies have L234A / L235A substitutions in Fc region. In some embodiments, the IgG1 antibodies have E272C substitution in Fc region. In some embodiments, the IgG1 antibodies have L234A / L235A / E272C substitutions in Fc region. In some embodiments, the IgG1 antibodies have M252Y / S254T / T256E substitutions in Fc region. In some embodiments, the IgG1 antibodies have E272C / L234A / L235A / M252Y / S254T / T256E substitutions in Fc region.

[0014] In some embodiments, the antibodies or antigen-binding fragments described herein comprise a light chain (LC) and a heavy chain (HC) , wherein (1) the LC is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48; and the HC is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49; (2) the LC is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50; and the HC is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 51; (3) the LC is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48; and the HC is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 89; or (4) the LC is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50; and the HC is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 90.

[0015] In some embodiments, the antibodies or antigen-binding fragments described herein are monoclonal antibodies or antigen-binding fragments.

[0016] In some embodiments, the antibodies or antigen-binding fragments inhibit binding of GIP to the extracellular portion of human GIPR.

[0017] Provided herein are also polynucleotides encoding a peptide of the antibodies or antigen-binding fragments described herein. Provided herein are also vectors comprising the polynucleotide described herein. Provided herein are also host cells comprising the polynucleotide described herein.

[0018] Provided herein are also methods of producing an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human GIPR, comprising culturing the cell described herein under conditions suitable for expression of the antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, methods provided herein comprise isolating the antibody or antigen-binding fragment from the culture.

[0019] Provided herein are peptides comprising an oxyntomodulin analog, wherein the oxyntomodulin analog has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55. Provided herein are peptides comprising an oxyntomodulin analog, wherein the oxyntomodulin analog has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56. In some embodiments of the peptides described herein, the C-terminal amino acid is amidated.

[0020] In some embodiments of the peptides described herein, Lys at position 20 of the oxyntomodulin analog is chemically modified by conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with a C14-C24 fatty acid. In some embodiments, the fatty acid is conjugated to the Lys via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) t, wherein t is 1 or 2. In some embodiments, the Lys is conjugated with ( [2- (2-Amino-ethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γGlu) 1-CO- (CH2) 18-CO2H (i.e., [2- (2-Amino-ethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γGlu) 1-CO- (CH2) 18-C (O) OH) .

[0021] Provided herein are also antibody-peptide conjugates ( “APCs” ) having a structure shown as formula: [P-L] n-Ab, wherein P is a peptide that is a glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) and / or glucagon receptor (GCGR) agonist; L is a peptide linker or absent; Ab is an antibody that specific binds to GIPR, an antibody that specific binds to PCSK9, or an Fc region; and n denotes a number ranging from 1 to 8.

[0022] In some embodiments, APCs provided herein have a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein: Ab is the antibody or antigen-binding fragment described herein; L is a peptide linker or absent; P is a peptide that is a glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) and / or glucagon receptor (GCGR) agonist; and n denotes a number ranging from 1 to 8.

[0023] In some embodiments, P is a GLP-1R agonist. In some embodiments, the GLP-1R agonist is exenatide, liraglutide, dulaglutide, semaglutide, albiglutide, lixisenatide, efpeglenatide, and taspoglutide.

[0024] In some embodiments, P is a GCGR agonist. In some embodiments, the GCGR agonist is REMD-477.

[0025] In some embodiments, P is a dual GLP-1R / GCGR agonist. In some embodiments, P is oxyntomodulin or an oxyntomodulin analog. In some embodiments, P is an oxyntomodulin analog. In some embodiments, the oxyntomodulin analog has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55 or 56, or a variant thereof having up to 5 amino acid substitutions, additions and / or deletions. In some embodiments, the oxyntomodulin analog has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55. In some embodiments, the oxyntomodulin analog has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56.

[0026] In some embodiments, Lys at position 20 of the oxyntomodulin analog is chemically modified by conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with a C14-C24 fatty acid. In some embodiments, the fatty acid is conjugated to Lys via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) t, wherein t is 1 or 2. In some embodiments, the Lys is conjugated with ( [2- (2-Amino-ethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γGlu) 1-CO- (CH2) 18-CO2H.

[0027] In some embodiments of APCs disclosed herein, L has an amino acid sequence selected from the group consisting of (GGGGS) 3 (SEQ ID NO: 81) , (GGGGS) 2 (SEQ ID NO: 82) , GGGGS (SEQ ID NO: 83) , VA, VC, VKG, and GGFG (SEQ ID NO: 84) . In some embodiments, the P-L has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 61-68 and 71-78.

[0028] In some embodiments, the P-L is conjugated to Ab via a connector (C) . In some embodiments, the connector (C) has the structure:

[0029] In some embodiments, provided herein are APCs having a structure shown as formula: [P-L]n-Ab, wherein P is the peptide described herein; L is a peptide linker or absent; Ab is an antibody that specific binds to GIPR, an antibody that specific binds to PCSK9, or an Fc region; and n denotes a number ranging from 1 to 8.

[0030] In some embodiments, Ab is an antibody that specifically binds to GIPR. In some embodiments, Ab is 2G10.

[0031] In some embodiments, Ab is an antibody that specifically binds to PCSK9. In some embodiments, Ab is tafolecimab, alirocumab, or evolocumab.

[0032] In some embodiments, Ab is an Fc region.

[0033] In some embodiments, L has an amino acid sequence selected from the group consisting of (GGGGS) 3 (SEQ ID NO: 81) , (GGGGS) 2 (SEQ ID NO: 82) , GGGGS (SEQ ID NO: 83) , VA, VC, VKG, and GGFG (SEQ ID NO: 84) .

[0034] In some embodiments, the P-L is conjugated to Ab via a connector (C) . In some embodiments, the connector (C) has the structure:

[0035] In some embodiments, APCs described herein have the structure

[0036] In some embodiments, Ab comprises one or more Cys, and P-L is conjugated to Ab through the side chain of the Cys at the one or more conjugation site (s) . In some embodiments, Ab comprises an IgG1 Fc region with an E272C substitution, and P is conjugated to the side chain of Cys at position 272.

[0037] Provided herein are APCs having the structure:  wherein: Ab is an antibody that specifically binds to GIPR, wherein the antibody comprises a LC and a HC having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 48 and 49, respectively; P is a peptide; L is a peptide linker; the P-L has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 71; and n denotes a number that is 1 or 2.

[0038] Provided herein are APCs having the structure:  wherein: Ab is an antibody that specifically binds to GIPR, wherein the antibody comprises a LC and a HC having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 48 and 49, respectively; P is a peptide; L is a peptide linker; the P-L has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61; and n denotes a number that is 1 or 2.

[0039] Provided herein are APCs having the structure:  wherein: Ab is an antibody that specifically binds to GIPR, wherein the antibody comprises a LC and a HC having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 48 and 89, respectively; P is a peptide; L is a peptide linker; the P-L has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 71; and n denotes a number that is 1 or 2.

[0040] Provided herein are APCs having the structure:  wherein: Ab is an antibody that specifically binds to GIPR, wherein the antibody comprises a LC and a HC having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 48 and 89, respectively; P is a peptide; L is a peptide linker; the P-L has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61; and n denotes a number that is 1 or 2.

[0041] Provided herein are APCs having the structure:  wherein: Ab is an antibody that specifically binds to GIPR, wherein the antibody comprises a LC and a HC having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 50 and 51, respectively; P is a peptide; L is a peptide linker; the P-L has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 71; and n denotes a number that is 1 or 2.

[0042] Provided herein are APCs having the structure:  wherein: Ab is an antibody that specifically binds to GIPR, wherein the antibody comprises a LC and a HC having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 50 and 51, respectively; P is a peptide; L is a peptide linker; the P-L has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61; and n denotes a number that is 1 or 2.

[0043] Provided herein are APCs having the structure:  wherein: Ab is an antibody that specifically binds to GIPR, wherein the antibody comprises a LC and a HC having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 50 and 90, respectively; P is a peptide; L is a peptide linker; the P-L has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 71; and n denotes a number that is 1 or 2.

[0044] Provided herein are APCs having the structure:  wherein: Ab is an antibody that specifically binds to GIPR, wherein the antibody comprises a LC and a HC having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 50 and 90, respectively; P is a peptide; L is a peptide linker; the P-L has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61; and n denotes a number that is 1 or 2.

[0045] Provided herein are also methods of producing the APCs described herein comprising conjugating P-L to Ab.

[0046] Provided herein herein are methods for preparing an APC having a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein: Ab is an antibody or antigen-binding fragment; L is a linker; P is a peptide, comprising a) contacting the antibody or antigen-binding fragment with a cysteine blocking agent, wherein the cysteine blocking agent forms a stable mixed disulfide with at least one cysteine residue of the antibody or antigen-binding fragment; b) contacting the antibody or antigen-binding fragment with a reducing agent to form a reduced antibody or antigen-binding fragment; and c) contacting the reduced antibody or antigen-binding fragment with the peptide having an activated chemical moiety to form the APC; wherein the method does not use an oxidizing agent.

[0047] In some embodiments, the mixed disulfide is an antibody or antigen-binding fragment with a capped free cysteine. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment with a capped free cysteine comprises a cap selected from the group consisting of cysteine, cysteamine, cystamine, and glutathione.

[0048] In some embodiments, methods provided herein further comprise removing excess cysteine blocking agent. In some embodiments, the excess cysteine blocking agent is removed by ultrafiltration or cation exchange chromatography.

[0049] In some embodiments, the reducing agent is selected from the group consisting of triphenylphosphine-3, 3', 3"-trisulfonate ( “TPPTS” ) , tris (2-carboxyethyl) phosphine ( “TCEP” ) , and triphenylphosphine-3, 3'-disulfonate ( “TPPDS” ) . In some embodiments, the molar ratio of reducing agent to antibody or antigen-binding fragment is 2 to 4: 1.

[0050] In some embodiments, methods provided herein further comprise removing excess reducing agent. In some embodiments, excess reducing agent is removed by buffer exchange. In some embodiments, the buffer exchange step is ultrafiltration / diafiltration.

[0051] In some embodiments, the activated chemical moiety comprises a halogen, wherein the halogen is selected from the group consisting of Br, I, and CI. In some embodiments, the molar ratio of the peptide having an activated chemical moiety to the antibody or antigen-binding fragment is 2 to 6: 1.

[0052] In some embodiments, methods provided herein further comprise step d) removing the excess peptide. In some embodiments, the purification step comprises size exclusion chromatographic, hydrophobic interaction chromatography ( “HIC” ) , or ultrafiltration / diafiltration, or any combination thereof.

[0053] Provided herein are also pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of the antibodies or antigen-binding fragments described herein, the peptides described herein, or the APCs described herein, and a pharmaceutically acceptable carrier. Provided herein are also pharmaceutical compositions for treating a metabolic condition or disorder, comprising a therapeutically effective amount of the antibodies or antigen-binding fragments described herein, the peptides described herein, or the APCs described herein, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0054] Provided herein are also methods of treating a metabolic condition or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the antibodies or antigen-binding fragments described herein, the peptides described herein, or the APCs described herein. In some embodiments, the subject is a human.

[0055] Provided herein are also uses of the antibodies or antigen-binding fragments described herein, the peptides described herein, or the APCs described herein, in treating a metabolic condition or disorder. Provided herein are also uses of the antibodies or antigen-binding fragments described herein, the peptides described herein, or the APCs described herein, for the preparation of a medicament for treating a metabolic condition or disorder.

[0056] In some embodiments, the metabolic condition or disorder is overweight or obesity. In some embodiments, the metabolic condition or disorder is diabetes. In some embodiments, the metabolic condition or disorder is nonalcoholic steatohepatitis (NASH) .

[0057] Provided herein are also kits comprising the antibodies or antigen-binding fragments described herein, the peptides described herein, or the APCs described herein.6. Brief Description of Drawings

[0058] FIG. 1 shows that exemplary humanized antibodies Hz32H1.4 and HzS3-90.1 effectively blocked GIP binding to GIPR in cells, comparable to 2G10.

[0059] FIG. 2 shows that exemplary humanized antibodies Hz32H1.4 and HzS3-90.1 effectively inhibited cAMP secretion, comparable to 2G10.

[0060] FIG. 3 shows that exemplary humanized antibodies Hz32H1.4 and HzS3-90.1 were effectively internalized by cells, comparable to 2G10.

[0061] FIG. 4 illustrates the structure of exemplary peptide-linker p007.

[0062] FIG. 5 shows a representative LCMS result of the exemplary peptide-linker p007.

[0063] FIG. 6 shows a representative HPLC result of the exemplary peptide-linker p007.

[0064] FIGs. 7A-7B illustrate exemplary structures of APCs disclosed herein. Among other things, FIG. 7A provides exemplary details of three components of the APC, namely, anti-GIPR with IgG1 Fc region having LALA substitutions and E272C substitution, GLP-1 peptide, and (G4S) 3 peptide linker. FIG7B provides exemplary details of the connector (C) that conjugates the peptide-linker (P-L) to the antibody.

[0065] FIG. 8 shows cation exchange chromatograms of a cysteamine blocked exemplary anti-GIPR antibody disclosed herein before and after reduction using triphenylphosphine trisulfonate sodium salt (TPPTS) .

[0066] FIG. 9 shows a representative hydrophobic chromatogram for the APCs obtained.

[0067] FIGs. 10A-10D provide representative results showing that the peptides and APCs disclosed herein exhibited GLP-1 receptor agonist activity. FIG. 10A and FIG. 10B show that the oxyntomodulin analogs disclosed herein connected with different linkers all effectively promoted cAMP production by GLP-1R-expressing cells. FIG. 10C and FIG. 10D show that the exemplary APCs F1.4, S1.4, F90.1, and S90.1 all effectively promoted cAMP production in GLP-1R-expressing cells, indicating their robust GLP-1 receptor agonist activity.

[0068] FIGs. 11A-11C provide representative results showing that the peptides and the APCs disclosed herein exhibited GCG receptor agonist activity. FIG. 11Ashows that the oxyntomodulin analog FP236 disclosed herein connected with different linkers all effectively promoted cAMP production by GCGR-expressing cells. FIG. 11B and FIG. 11C show that the exemplary APCs F1.4, S1.4, F90.1, and S90.1 all effectively promoted cAMP production in GCGR-expressing cells, indicating their robust GCG receptor agonist activity.

[0069] FIGs. 12A-12H provide representative results showing the efficacy of exemplary APCs disclosed in a high-fat fed DIO mouse model. FIG. 12A shows the weight change of DIO mice on Day 15 after first dosing. As shown, exemplary APCs F1.4 and F90.1 effectively reduced weight in DIO mice on high fact diet. FIG. 12B shows a representative OGTT assay results on Day 25 after first dosing. FIG. 12C shows 0-2h AUC of the OGTT results. As shown, exemplary APCs F1.4 and F90.1 exhibited strong glucose controlling ability even 13 days after last dosing. FIGs. 12D-12H show the fat content (FIG. 12D) , fat percentage (FIG. 12E) , alanine aminotransferase (ALT) level (FIG. 12F) , aspartate aminotransferase (AST) level (FIG. 12G) , and liver weight (FIG. 12H) of the mice on Day 32 after first dosing. As shown, exemplary APCs F1.4 and F90.1 effectively reduced the fat content (FIG. 12D) , fat percentage (FIG. 12E) , ALT level (FIG. 12F) , AST level (FIG. 12G) , and liver weight (FIG. 12H) in DIO mice.

[0070] FIGs. 13A-13G provide additional representative results showing the efficacy of exemplary APCs disclosed in a high-fat fed DIO mouse model. FIG. 13A shows the weight change of DIO mice on Day 18 after first dosing. As shown, exemplary APCs F1.4, S1.4, F90.1, and S90.1 effectively reduced weight in DIO mice on high fact diet. FIGs. 13B-13C show the fat content (FIG. 13B) and fat percentage (FIG. 13C) of the mice on Day 27 after first dosing. As shown, exemplary APCs F1.4, S1.4, F90.1, and S90.1 effectively reduced the fat content (FIG. 13B) and fat percentage (FIG. 13C) in DIO mice. FIGs. 13D-13G show the ALT level (FIG. 13D) , AST level (FIG. 13E) , total cholesterol (TCHOI) level (FIG. 13F) and liver weight (FIG. 13G) of the mice on Day 36 after first dosing. As shown, exemplary APCs F1.4, S1.4, F90.1, and S90.1 effectively reduced the ALT level (FIG. 13D) , AST level (FIG. 13E) , TCHOI level (FIG. 13F) and liver weight (FIG. 13G) in DIO mice.

[0071] FIG. 14A-14E provide representative results showing the efficacy of exemplary APCs disclosed herein in a human GIPR knock-in mouse model (the “GIPR mice” ) with high-fat diet-induced obesity. FIG. 14A shows the weight change of the mice on Day 18 after first dosing. As shown, exemplary APCs F1.4 and F90.1 effectively reduced the body weight of GIPR mice. FIG. 14B shows body fat content of the mice on Day 15 after first dosing. FIG. 14C shows the body fat percentage of the mice on Day 15 after first dosing. FIG. 14D shows body fat content of the mice on Day 36 after first dosing. FIG. 14E shows the body fat percentage of the mice on Day 36 after first dosing. As shown, exemplary APCs F1.4 and F90.1 effectively reduced both fat content and fat percentage in the GIPR mice.

[0072] FIG. 15 provides additional representative results showing the efficacy of exemplary APCs disclosed herein in the “GIPR mice with high-fat diet-induced obesity. FIG. 15 shows the weight change of the mice on Day 18 after first dosing. As shown, exemplary APCs F1.4, S1.4, F90.1, and S90.1 effectively reduced the body weight of GIPR mice.

[0073] FIG. 16 shows the pharmacokinetics (PK) curves of the exemplary APCs disclosed herein in mice. As shown, the exemplary APCs were relatively stable in mice and had IgG-like PK behavior.

[0074] FIG. 17 illustrates key steps for preparing APCs disclosed herein.

[0075] FIG. 18 shows that exemplary APC S90.1-YTE effectively blocked GIP binding to GIPR in cells, comparable to APC S90.1 (i.e., S90.1-non-YTE) .

[0076] FIG. 19 shows that exemplary APC S90.1-YTE effectively inhibited GIP-induced cAMP generation, comparable to APC S90.1 (i.e., S90.1-non-YTE) .

[0077] FIG. 20 shows that exemplary APC S90.1-YTE was effectively internalized by cells, comparable to APC S90.1 (i.e., S90.1-non-YTE) .

[0078] FIG. 21 shows that the exemplary APC S90.1-YTE effectively promoted cAMP production in GLP-1R-expressing cells, indicating its robust GLP-1 receptor agonist activity.

[0079] FIG. 22 shows that the exemplary APC S90.1-YTE effectively promoted cAMP production in GCGR-expressing cells, indicating its robust GCG receptor agonist activity.7. Detailed Description

[0080] The gastric inhibitory polypeptide (GIP) receptor (GIPR) is a critical component of the enteroinsular axis, playing a pivotal role in glucose homeostasis and lipid metabolism. GIP (also known as glucose-dependent insulinotropic polypeptide) is a single 42-amino acid peptide derived from the processing of proGIP, a 153-amino acid precursor. GIP is secreted from K-cells in the small intestine (duodenum and jejunum) , when induced by food ingestion. GIP has a number of physiological effects in tissues, including promotion of fat storage in adipocytes and promotion of pancreatic islet β-cell function and glucose-dependent insulin secretion.

[0081] As a member of the glucagon receptor family of G protein-coupled receptors, GIPR is primarily expressed in pancreatic β-cells, adipose tissue, and the brain. Upon activation by its ligand GIP, GIPR facilitates insulin secretion in a glucose-dependent manner, thereby modulating postprandial insulin levels and influencing lipid deposition in adipocytes (Holst &Gribble (2018) Endocrinology 159 (5) : 2724-2732.

[0082] Human GIPR exists in three isoforms (UniProt: P48546) . The canonical isoform has a total of 466 amino acids (SEQ ID NO: 21) . More information about human GIPR can be found on public databases with the following IDs: HGNC: 4271; neXtProt: NX_P48546; MIM: 137241; UniProt: P48546.

[0083] A number of peptides derived from pre-proglucagon, and analogues thereof, have been proposed as therapeutics for the treatment of Type 2 diabetes and obesity, in particular, Gcg, GLP-1 and oxyntomodulin (OXM) . Pre-proglucagon is a 158 amino acid precursor polypeptide that is differentially processed in tissues to form structurally related proglucagon-derived peptides, including Gcg, glucagon like polypeptide-1 (GLP-1) , glucagon-like-peptide-2 (GLP-2) , and oxyntomodulin (OXM) . These molecules are involved in a wide variety of physiological functions, including glucose homeostasis, insulin secretion, gastric emptying and intestinal growth, as well as regulation of food intake.

[0084] Like GIP, GLP-1 is also an insulinotropic factor, or incretin. The insulinotropic effect of GIP is lost in type 2 diabetic patients while GLP-l’s incretin effect remains intact (Nauck et al., J. Clinc. Invest. 1993; 91: 301-307) . GLP-1 is a 30-amino acid peptide, C-terminal amidated peptide that corresponds to amino acids 98 to 127 of pre-proglucagon. It is secreted by intestinal L-cells and released in response to food ingestion to induce insulin secretion from pancreatic β-cells. It has a short half-life of around 1-2 minutes due to the action of the enzyme dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) . In addition to the incretin effects, GLP-1 also decreases glucagon secretion, delays gastric emptying and reduces caloric intake. GLP-1 exerts its effects by activation of the GLP-1 receptor (GLP-1R) , which is a G-protein coupled receptor expressed in the pancreas, heart, kidney, stomach, and brain. This interaction leads to an increase in cyclic AMP levels (cAMP) , enhancing insulin secretion from pancreatic beta cells when glucose levels are high. Long-lasting GLP-1R agonists (GLP-1RAs) such as exenatide, liraglutide, lixisenatide, albigkitide, and dulaglutide have been used clinically to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes.

[0085] Gcg is a 29-amino acid peptide that corresponds to amino acids 53 to 81 of preproglucagon. OXM is a 37 amino acid peptide and is composed of the complete 29 amino acid sequence of Gcg with an octapeptide carboxy terminal extension (amino acids 82 to 89 of pre-proglucagon and termed “intervening peptide 1” or IP-1) . Gcg helps maintain the level of glucose in the blood by binding to the Gcg receptor (GCGR) on hepatocytes. GCGR is a member of the class B family of G-protein-coupled receptors (GPCRs) . Upon Gcg binding, the activated GCGR triggers a cascade of events that increase blood glucose levels, counterbalancing the hypoglycemic effects of insulin. Specifically, activated GCGR stimulates the production of cAMP, which initiates the phosphorylation of enzymes that promote glycogenolysis and inhibit glycogen synthesis. GCGR activation also enhances gluconeogenesis.

[0086] OXM is released along with GLP-1 from the L-cells of the small intestine in proportion to nutrient ingestion. OXM activates both the Gcg and GLP-1 receptors, with a slightly higher potency for the Gcg receptor over the GLP-1 receptor, it is less potent than native Gcg and GLP-1 on their respective receptors. OXM is involved in regulation of food intake and body weight, it has been shown to suppress appetite and inhibit food intake in humans. Endogenous OXM is quickly degraded in vivo by dipeptidyl peptidase IV and other peptidases as well as being subject to rapid renal clearance. OXM analog peptides with amino acid substitutions to improve stability and with additional modifications to slow clearance are disclosed in the art, such as Mazdutide.

[0087] Despite the recent progress, there remains an urgent need for more potent, long-acting, and / or well-tolerated therapeutic agents targeting GIPR, GLP1R, and / or GCGR. The antibodies, peptides, and antibody-peptide conjugates (APCs) disclosed herein address these needs and provide related advantages.

[0088] Before the present disclosure is further described, it is to be understood that the disclosure is not limited to the particular embodiments set forth herein, and it is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments and is not intended to be limiting. 7.1 Definitions

[0089] Unless otherwise defined herein, scientific and technical terms used in the present disclosures shall have the meanings that are commonly understood by those of ordinary skill in the art. Further, unless otherwise required by context, singular terms shall include pluralities and plural terms shall include the singular. Generally, nomenclatures used in connection with, and techniques of, cell and tissue culture, molecular biology, immunology, microbiology, genetics and protein and nucleic acid chemistry and hybridization described herein are those well-known and commonly used in the art.

[0090] The term “a” or “an” entity refers to one or more of that entity; for example, “an antibody, ” is understood to represent one or more antibodies.

[0091] The term “and / or” where used herein is to be taken as specific disclosure of each of the two specified features or components with or without the other. Thus, the term “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include “A and B, ” “A or B, ” “A” (alone) , and B” (alone) . Likewise, the term “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following aspects: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0092] As used herein, the term “about” is used to indicate that a value includes the inherent variation of error for the device, the method being employed to determine the value, or the variation that exists among the study subjects. The term “about” encompasses the exact number recited. In some embodiments, “about” means within plus or minus 10%of a given value or range. In some embodiments, “about” means that the variation is ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%, ±0.5%, ±0.2%, or ±0.1%of the value to which “about” refers. In some embodiments, “about” means that the variation is ±1%, ±0.5%, ±0.2%, or ±0.1%of the value to which “about” refers.

[0093] The term “antibody, ” and its grammatical equivalents as used herein refer to an immunoglobulin molecule that recognizes and specifically binds a target, such as a protein, polypeptide, peptide, carbohydrate, polynucleotide, lipid, or a combination of any of the foregoing, through at least one antigen-binding site wherein the antigen-binding site is usually within the variable region of the immunoglobulin molecule. As used herein, the term encompasses intact polyclonal antibodies, intact monoclonal antibodies, single-domain antibodies (sdAbs; e.g., camelid antibodies, alpaca antibodies) , single-chain Fv (scFv) antibodies, heavy chain antibodies (HCAbs) , light chain antibodies (LCAbs) , multispecific antibodies, bispecific antibodies, monospecific antibodies, monovalent antibodies, and any other modified immunoglobulin molecule comprising an antigen-binding site (e.g., dual variable domain immunoglobulin molecules) as long as the antibodies exhibit the desired biological activity. Antibodies also include, but are not limited to, mouse antibodies, camel antibodies, chimeric antibodies, humanized antibodies, and human antibodies. An antibody can be any of the five major classes of immunoglobulins: IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, or subclasses (isotypes) thereof (e.g., IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 and IgA2) , based on the identity of their heavy-chain constant domains referred to as alpha, delta, epsilon, gamma, and mu, respectively. Unless expressly indicated otherwise, the term “antibody” as used herein include “antigen-binding fragment” of intact antibodies. The term “antigen-binding fragment” as used herein refers to a portion or fragment of an intact antibody that is the antigenic determining variable region of an intact antibody. Examples of antigen-binding fragments include, but are not limited to, Fab, Fab', F (ab’ ) 2, Fv, linear antibodies, single chain antibody molecules (e.g., scFv) , heavy chain antibodies (HCAbs) , light chain antibodies (LCAbs) , disulfide-linked scFv (dsscFv) , diabodies, tribodies, tetrabodies, minibodies, dual variable domain antibodies (DVD) , single variable domain antibodies (sdAbs; e.g., camelid antibodies, alpaca antibodies) , and single variable domain of heavy chain antibodies (VHH) , and bispecific or multispecific antibodies formed from antibody fragments. A “bispecific” antibody is an artificial hybrid antibody having two different antigen binding sites, which recognize and specifically bind two different targets. Bispecific antibodies can be produced by a variety of methods including fusion of hybridomas or linking of Fab'fragments. See, e.g., Songsivilai &Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79: 315-321 (1990) ; Kostelny et al., J. Immunol. 148, 1547-1553 (1992) .

[0094] The term “humanized antibody” as used herein refers to forms of non-human (e.g., murine) antibodies that are specific immunoglobulin chains, chimeric immunoglobulins, or fragments thereof that contain minimal non-human sequences. Typically, humanized antibodies are human immunoglobulin. In some instances, the Fv framework region residues of a human immunoglobulin are replaced with the corresponding residues in an antibody from a non-human species. In some instances, residues of the CDRs are replaced by residues from the CDRs of a non-human species (e.g., mouse, rat, hamster, camel) that have the desired specificity, affinity, and / or binding capability. The humanized antibody can be further modified by the substitution of additional residues either in the Fv framework region and / or within the replaced non-human residues to refine and optimize antibody specificity, affinity, and / or binding capability. The term “human antibody” as used herein refers to an antibody produced by a human or an antibody having an amino acid sequence corresponding to an antibody produced by a human made using any of the techniques known in the art.

[0095] The term “heavy chain” when used in reference to an antibody refers to a polypeptide chain of about 50-70 kDa, wherein the amino-terminal portion includes a variable region of about 120 to 130 or more amino acids and a carboxy-terminal portion that includes a constant region. The constant region can be one of five distinct types, referred to as alpha (α) , delta (δ) , epsilon (ε) , gamma (γ) and mu (μ) , based on the amino acid sequence of the heavy chain constant region. The distinct heavy chains differ in size: α, δ and γ contain approximately 450 amino acids, while μ and ε contain approximately 550 amino acids. When combined with a light chain, these distinct types of heavy chains give rise to five well known classes of antibodies, IgA, IgD, IgE, IgG and IgM, respectively, including four subclasses of IgG, namely IgGl, IgG2, IgG3 and IgG4. A heavy chain can be a human heavy chain.

[0096] The term “light chain” when used in reference to an antibody refers to a polypeptide chain of about 25 kDa, wherein the amino-terminal portion includes a variable region of about 100 to about 110 or more amino acids and a carboxy-terminal portion that includes a constant region. The approximate length of a light chain is 211 to 217 amino acids. There are two distinct types, referred to as kappa (κ) of lambda (λ) based on the amino acid sequence of the constant domains. Light chain amino acid sequences are well known in the art. A light chain can be a human light chain.

[0097] The term “variable domain” or “variable region” refers to a portion of the light or heavy chains of an antibody that is generally located at the amino-terminal of the light or heavy chain and has a length of about 120 to 130 amino acids in the heavy chain and about 100 to 110 amino acids in the light chain, and are used in the binding and specificity of each particular antibody for its particular antigen. The variable domains differ extensively in sequence between different antibodies. The variability in sequence is concentrated in the CDRs while the less variable portions in the variable domain are referred to as framework regions (FR) . The CDRs of the light and heavy chains are primarily responsible for the interaction of the antibody with antigen. A variable region can be a human variable region.

[0098] A CDR refers to one of three hypervariable regions (H1, H2 or H3) within the non-framework region of the immunoglobulin (Ig or antibody) VH β-sheet framework, or one of three hypervariable regions (L1, L2 or L3) within the non-framework region of the antibody VL β-sheet framework. Accordingly, CDRs are variable region sequences interspersed within the framework region sequences. CDR regions are well known to those skilled in the art and have been defined by a variety of methods / systems. These systems and / or definitions have been developed and refined over years and include Kabat, Chothia, IMGT, AbM, and Contact. For example, Kabat defines the regions of most hypervariability within the antibody variable (V) domains (Kabat et al, J. Biol. Chem. 252: 6609-6616 (1977) ; Kabat, Adv. Prot. Chem. 32: 1-75 (1978) ) . The Chothia definition is based on the location of the structural loop regions, which defines CDR region sequences as those residues that are not part of the conserved β-sheet framework, and thus are able to adapt different conformations (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987) ) . Both terminologies are well recognized in the art. Additionally, the IMGT system is based on sequence variability and location within the structure of the variable regions. The AbM definition is a compromise between Kabat and Chothia. The Contact definition is based on analyses of the available antibody crystal structures. Software programs (e.g., abYsis) are available and known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs. The positions of CDRs within a canonical antibody variable domain have been determined by comparison of numerous structures (Al-Lazikani et al, J. Mol. Biol. 273: 927-948 (1997) ; Morea et al, Methods 20: 267-279 (2000) ) . Because the number of residues within a hypervariable region varies in different antibodies, additional residues relative to the canonical positions are conventionally numbered with a, b, c and so forth next to the residue number in the canonical variable domain numbering scheme (Al-Lazikani et al., supra (1997) ) . Such nomenclature is similarly well known to those skilled in the art.

[0099] For example, CDRs defined according to either the Kabat (hypervariable) , Chothia (structural) , and / or AbM designations, are set forth in the table below. *In present disclosures, the CDRs of the anti-GIPR antibodies provided herein are defined using this  Kabat / AbM combined scheme. That is, the three VL CDRs and VH CDR3 are defined according to both Kabat and AbM schemes, which yield the same results; whereas the VH CDR1 is defined according to AbM scheme and the VH CDR2 is defined according to Kabat scheme.

[0100] Unless otherwise specified, in present disclosure, the numbering of amino acid positions is in accordance to the EU Index (Kabat et al., SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 5TH ED. PUBLIC HEALTH SERVICE, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991) ) .

[0101] One or more CDRs also can be incorporated into a molecule either covalently or noncovalently to make it an immunoadhesin. An immunoadhesin can incorporate the CDR (s) as part of a larger polypeptide chain, can covalently link the CDR (s) to another polypeptide chain, or can incorporate the CDR (s) noncovalently. The CDRs permit the immunoadhesin to bind to a particular antigen of interest. The CDR regions can be analyzed by, for example, abysis website (http:  / / abysis. org / ) .

[0102] The term “specifically binds, ” as used herein, means that a polypeptide or molecule interacts more frequently, more rapidly, with greater duration, with greater affinity, or with some combination of the above to the epitope, protein, or target molecule than with alternative substances, including related and unrelated proteins. A binding moiety (e.g., antibody) that specifically binds a target molecule (e.g., antigen) can be identified, for example, by immunoassays, ELISAs, Bio-Layer Interferometry ( “BLI” ) , SPR (e.g., Biacore) , or other techniques known to those of skill in the art. Typically, a specific reaction will be at least twice background signal or noise and can be more than 10 times background. See, e.g., Paul, ed., 1989, Fundamental Immunology Second Edition, Raven Press, New York at pages 332-336 for a discussion regarding antibody specificity. A binding moiety that specifically binds a target molecule can bind the target molecule at a higher affinity than its affinity for a different molecule. In some embodiments, a binding moiety that specifically binds a target molecule can bind the target molecule with an affinity that is at least 20 times greater, at least 30 times greater, at least 40 times greater, at least 50 times greater, at least 60 times greater, at least 70 times greater, at least 80 times greater, at least 90 times greater, or at least 100 times greater, than its affinity for a different molecule. In some embodiments, a binding moiety that specifically binds a particular target molecule binds a different molecule at such a low affinity that binding cannot be detected using an assay described herein or otherwise known in the art. In some embodiments, “specifically binds” means, for instance, that a binding moiety binds a molecule target with a KD of about 0.1 mM or less. In some embodiments, “specifically binds” means that a polypeptide or molecule binds a target with a KD of at about 10 μM or less or about 1 μM or less. In some embodiments, “specifically binds” means that a polypeptide or molecule binds a target with a KD of at about 0.1 μM or less, about 0.01 μM or less, or about 1 nM or less. Because of the sequence identity between homologous proteins in different species, specific binding can include a polypeptide or molecule that recognizes a protein or target in more than one species. Likewise, because of homology within certain regions of polypeptide sequences of different proteins, specific binding can include a polypeptide or molecule that recognizes more than one protein or target. It is understood that, in some embodiments, a binding moiety (e.g., antibody) that specifically binds a first target may or may not specifically bind a second target. As such, “specific binding” does not necessarily require (although it can include) exclusive binding, i.e., binding to a single target. Thus, a binding moiety (e.g., antibody) can, in some embodiments, specifically bind more than one target. For example, an antibody can, in certain instances, comprise two identical antigen-binding sites, each of which specifically binds the same epitope on two or more proteins. In certain alternative embodiments, an antibody can be bispecific and comprise at least two antigen-binding sites with differing specificities.

[0103] The term “binding affinity” as used herein generally refers to the strength of the sum total of noncovalent interactions between a binding moiety and a target molecule (e.g., antigen) . The binding of a binding moiety and a target molecule is a reversible process, and the affinity of the binding is typically reported as an equilibrium dissociation constant (KD) . KD is the ratio of a dissociation rate (koff or kd) to the association rate (kon or ka) . The lower the KD of a binding pair, the higher the affinity. A variety of methods of measuring binding affinity are known in the art, any of which can be used for purposes of the present disclosure. Specific illustrative embodiments include the following. In some embodiments, the “KD” or “KD value” can be measured by assays known in the art, for example by a binding assay. The KD may be measured in a radiolabeled antigen binding assay (RIA) (Chen, et al., (1999) J. Mol Biol 293: 865-881) . The KD or KD value can also be measured by using biolayer interferometry (BLI) using, for example, the Gator system (Probe Life) , or the Octet-96 system (Sartorius AG) . The KD or KD value can also be measured by using surface plasmon resonance assays (SPR) by Biacore, using, for example, a BIAcoreTM-2000 or a BIAcoreTM-3000 BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) . The binding affinity can also be quantified with EC50, which is the concentration of ligand at which half of the target is present in the bound state in a binding assay.

[0104] The terms “polypeptide, ” “peptide, ” “protein, ” and their grammatical equivalents as used interchangeably herein refer to polymers of amino acids of any length, which can be linear or branched. It can include unnatural or modified amino acids or be interrupted by non-amino acids. A polypeptide, peptide, or protein can also be modified with, for example, disulfide bond formation, glycosylation, lipidation, acetylation, phosphorylation, or any other manipulation or modification.

[0105] The term “variant” as used herein in relation to a protein or a peptide with particular sequence features (the “reference protein” or “reference peptide” ) refers to a different protein or peptide having one or more (such as, for example, about 1 to about 30, about 1 to about 25, about 1 to about 20, about 1 to about 15, about 1 to about 10, or about 1 to about 5) amino acid substitutions, deletions, and / or additions as compared to the reference protein or reference peptide. The changes to an amino acid sequence can be amino acid substitutions. The changes to an amino acid sequence can be conservative amino acid substitutions. The changes to an amino acid sequence can be amino acid deletions. A variant can be a fragment of the reference protein or peptide. A functional variant of a protein or peptide maintains the basic structural and functional properties of the reference protein or peptide.

[0106] As known in the art, amino acids can be divided into classes based on common side chain properties, including 1) hydrophobic: norleucine, Met, Ala, Val, Leu, Ile; 2) neutral hydrophilic: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln; 3) acidic: Asp, Glu; 4) basic: His, Lys, Arg; 5) residues that influence chain orientation: Gly, Pro; and aromatic: Trp, Tyr, Phe. Conservative amino acid substitutions can involve the exchange of a member of one of these classes with another member of the same class. In contrast, non-conservative substitutions can involve the exchange of a member of one of the above classes for a member from another class. Conservative amino acid substitutions can also encompass non-naturally occurring amino acid residues, which are typically incorporated by chemical peptide synthesis rather than by synthesis in biological systems. These include peptidomimetics and other reversed or inverted forms of amino acid moieties. Synthetic, rare, or modified amino acid residues having known similar physiochemical properties to those of an above-described grouping can be used as a “conservative” substitute for a particular amino acid residue in a sequence. For example, a D-Arg residue may serve as a substitute for a typical L-Arg residue. It also can be the case that a particular substitution can be described in terms of two or more of the above described classes (e.g., a substitution with a small and hydrophobic residue means substituting one amino acid with a residue (s) that is found in both of the above-described classes or other synthetic, rare, or modified residues that are known in the art to have similar physiochemical properties to such residues meeting both definitions) .

[0107] The term “antibody-peptide conjugate” or “APC” as used herein refers to a complex or a composition formed by linking an antibody with a peptide. The peptide can be conjugated to the antibody using methods well known in the art. The peptide can be conjugated to the antibody with or without a linker. The antibody component of the conjugate provides specificity by recognizing and binding to a particular antigen (e.g., human GIPR) , while the peptide component can serve various functions such as drug delivery, imaging, or modulating immune responses, etc. For example, an antibody targeting human GIPR can be conjugated to a peptide targeting GLP-1R and GCGR to form an antibody-peptide conjugate that can modulate signaling pathways of GIPR, GCGR and GLP-1R simultaneously to offer potential therapeutic benefits.

[0108] The term “Drug-to-Antibody Ratio” or “DAR” as used herein refers to the number of peptide molecule (s) that is (are) conjugated to the antibody in the context of a single antibody-peptide conjugate molecule or refers to the average number of peptide molecules that are conjugated to each antibody molecule in the context of a plurality antibody-peptide conjugate molecules.

[0109] The terms “polynucleotide, ” “nucleic acid, ” and their grammatical equivalents as used interchangeably herein refers to a polymer or oligomer of nucleotides of any length. The nucleotides can be deoxyribonucleotides, ribonucleotides, modified nucleotides or bases (such as methylated, hydroxymethylated, or glycosylated) , non-natural nucleotides, non-nucleotide building blocks that exhibit similar structure and / or function as natural nucleotides (i.e., “nucleotide analogs” ) , and / or any substrate that can be incorporated into a polymer by DNA or RNA polymerase. The nucleic acids or polynucleotides can be heterogenous or homogenous in composition, can be isolated from naturally occurring sources, or can be artificially or synthetically produced. In addition, the nucleic acids may be DNA or RNA, or a mixture thereof, and can exist permanently or transitionally in single-stranded or double-stranded form, including homoduplex, heteroduplex, and hybrid states. Nucleic acid structures also include, for instance, a DNA / RNA helix, peptide nucleic acid (PNA) , morpholino nucleic acid (see, e.g., Braasch and Corey, Biochemistry, 4 (14) : 4503-4510 (2002) and U.S. Patent 5,034,506) , locked nucleic acid (LNA; see Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97: 5633-5638 (2000) ) , cyclohexenyl nucleic acids (see Wang, Am. Chem. Soc., 122: 8595-8602 (2000) ) , and / or a ribozyme.

[0110] The terms “identical, ” percent “identity, ” and their grammatical equivalents as used herein in the context of two or more polynucleotides or polypeptides, refer to two or more sequences or subsequences that are the same or have a specified percentage of nucleotides or amino acid residues that are the same, when compared and aligned (introducing gaps, if necessary) for maximum correspondence, not considering any conservative amino acid substitutions as part of the sequence identity. The percent identity can be measured using sequence comparison software or algorithms or by visual inspection. Various algorithms and software that can be used to obtain alignments of amino acid or nucleotide sequences are well-known in the art. These include, but are not limited to, BLAST, ALIGN, Megalign, BestFit, GCG Wisconsin Package, and variants thereof. In some embodiments, two polynucleotides or polypeptides provided herein are substantially identical, meaning they have at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, and in some embodiments at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%nucleotide or amino acid residue identity, when compared and aligned for maximum correspondence, as measured using a sequence comparison algorithm or by visual inspection. In some embodiments, identity exists over a region of the amino acid sequences that is at least about 10 residues, at least about 20 residues, at least about 40-60 residues, at least about 60-80 residues in length or any integral value there between. In some embodiments, identity exists over a longer region than 60-80 residues, such as at least about 80-100 residues, and in some embodiments the sequences are substantially identical over the full length of the sequences being compared, such as the coding region of a target protein or an antibody. In some embodiments, identity exists over a region of the nucleotide sequences that is at least about 10 bases, at least about 20 bases, at least about 40-60 bases, at least about 60-80 bases in length or any integral value there between. In some embodiments, identity exists over a longer region than 60-80 bases, such as at least about 80-100 bases or more, and in some embodiments the sequences are substantially identical over the full length of the sequences being compared, such as a nucleotide sequence encoding a protein of interest.

[0111] The term “vector, ” and its grammatical equivalents as used herein refer to a vehicle that is used to carry genetic material (e.g., a polynucleotide sequence) , which can be introduced into a host cell, where it can be replicated and / or expressed. Vectors applicable for use include, for example, expression vectors, plasmids, phage vectors, viral vectors, episomes and artificial chromosomes, which can include selection sequences or markers operable for stable integration into a host cell’s chromosome. Additionally, the vectors can include one or more selectable marker genes and appropriate expression control sequences. Selectable marker genes that can be included, for example, provide resistance to antibiotics or toxins, complement auxotrophic deficiencies, or supply critical nutrients not in the culture media. Expression control sequences can include constitutive and inducible promoters, transcription enhancers, transcription terminators, and the like which are well known in the art. When two or more polynucleotides are to be co-expressed, both polynucleotides can be inserted, for example, into a single expression vector or in separate expression vectors. For single vector expression, the encoding polynucleotides can be operationally linked to one common expression control sequence or linked to different expression control sequences, such as one inducible promoter and one constitutive promoter. The introduction of polynucleotides into a host cell can be confirmed using methods well known in the art. It is understood by those skilled in the art that the polynucleotides are expressed in a sufficient amount to produce a desired product (e.g., an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment as described herein) , and it is further understood that expression levels can be optimized to obtain sufficient expression using methods well known in the art.

[0112] As used herein, the term “encode” and its grammatical equivalents refer to the inherent property of specific sequences of nucleotides in a polynucleotide or a nucleic acid, such as a gene, a cDNA, or an mRNA, to serve as templates for synthesis of other polymers and macromolecules in biological processes having either a defined sequence of nucleotides (i.e., rRNA, tRNA and mRNA) or a defined sequence of amino acids and the biological properties resulting therefrom. Thus, a gene encodes a protein if transcription and translation of mRNA corresponding to that gene produces the protein. Unless otherwise specified, a “nucleotide sequence encoding an amino acid sequence” includes all nucleotide sequences that are degenerate versions of each other and that encode the same amino acid sequence. Nucleotide sequences that encode proteins and RNA can include introns.

[0113] A polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is “isolated” is a polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is in a form not found in nature. Isolated polypeptides, peptides, proteins, antibodies, polynucleotides, vectors, cells, or compositions include those which have been purified to a degree that they are no longer in a form in which they are found in nature. In some embodiments, a polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is isolated is substantially pure. As used herein, the term “substantially pure” means that the described species of molecule is the predominant species present, that is, on a molar basis it is more abundant than any other individual species in the same mixture. In some embodiments, a substantially pure molecule is a composition wherein the object species comprises at least 50% (on a molar basis) of all macromolecular species present. In other embodiments, a substantially pure composition will comprise at least 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%of all macromolecular species present in the composition. In some embodiments, the object species is purified to essential homogeneity wherein contaminating species cannot be detected in the composition by conventional detection methods and thus the composition consists of a single detectable macromolecular species.

[0114] The term “pharmaceutically acceptable” refers to a substance (e.g., an active ingredient or an excipient) that is suitable for use in contact with the tissues and organs of a subject without excessive irritation, allergic response, immunogenicity and toxicity, is commensurate with a reasonable benefit / risk ratio, and is effective for its intended use. The term “pharmaceutically acceptable carrier” or “pharmaceutically acceptable excipient” refers to a material that is suitable for drug administration to a subject along with an active agent without causing undesirable biological effects or interacting in a deleterious manner with any of the other components of the pharmaceutical composition.

[0115] The term “treat” and its grammatical equivalents as used herein in connection with a disease, disorder or a condition, or a subject having a disease or a condition refer to an action that suppresses, eliminates, reduces, and / or ameliorates a symptom, the severity of the symptom, and / or the frequency of the symptom associated with the disease, disorder, or condition that is being treated.

[0116] The term “administer” and its grammatical equivalents as used herein refer to the act of delivering, or causing to be delivered, a therapeutic or a pharmaceutical composition to the body of a subject by a method described herein or otherwise known in the art. Administering a therapeutic or a pharmaceutical composition includes prescribing a therapeutic or a pharmaceutical composition to be delivered into the body of a subject. Exemplary forms of administration include oral dosage forms, such as tablets, capsules, syrups, suspensions; injectable dosage forms, such as intravenous (IV) , intramuscular (IM) , or intraperitoneal (IP) ; transdermal dosage forms, including creams, jellies, powders, or patches; buccal dosage forms; inhalation powders, sprays, suspensions, and rectal suppositories.

[0117] The terms “effective amount, ” “therapeutically effective amount, ” and their grammatical equivalents as used herein refer to the administration of an agent to a subject, either alone or as a part of a pharmaceutical composition and either in a single dose or as part of a series of doses, in an amount that is capable of having any detectable, positive effect on any symptom, aspect, or characteristics of a disease, disorder or condition when administered to the subject. The therapeutically effective amount can be ascertained by measuring relevant physiological effects. The exact amount required varies from subject to subject, depending on the age, weight, and general condition of the subject, the severity of the condition being treated, the judgment of the clinician, and the like. An appropriate “effective amount” in any individual case can be determined by one of ordinary skills in the art using routine experimentation.

[0118] The term “subject” as used herein refers to any animal (e.g., a mammal) , including, but not limited to, humans, non-human primates, canines, felines, rodents, and the like, which is to be the recipient of a particular treatment. A subject can be a human. A subject can have a particular disease or condition.

[0119] The expression “ (Br-Ac) ” or “ (Ac-Br) ” used herein means 2-bromoacetyl. The abbreviation “ {Aib} ” used herein means 2-aminoisobutyric acid.

[0120] Ranges: throughout this disclosure, various aspects of the invention can be presented in a range format. The description in range format is merely for convenience and brevity and should not be construed as an inflexible limitation on the scope of the invention. Accordingly, the description of a range should be considered to have specifically disclosed all the possible subranges as well as individual numerical values within that range. For example, description of a range such as from 1 to 6 should be considered to have specifically disclosed subranges such as from 1 to 3, from 1 to 4, from 1 to 5, from 2 to 4, from 2 to 6, from 3 to 6 etc., as well as individual numbers within that range, for example, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, and 6. This applies regardless of the breadth of the range.

[0121] Exemplary genes and polypeptides are described herein with reference to GenBank numbers, GI numbers and / or SEQ ID NOS. It is understood that one skilled in the art can readily identify homologous sequences by reference to sequence sources, including but not limited to GenBank (ncbi. nlm. nih. gov / genbank / ) and EMBL (embl. org / ) . 7.2 Anti-GIPR antibodies

[0122] Provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR (e.g., human GIPR) . In some embodiments, provided herein are anti-GIPR antibodies. In some embodiments, the antibody is an IgA, IgD, IgE, IgG, or IgM antibody. In some embodiments, the antibody is an IgA antibody. In some embodiments, the antibody is an IgD antibody. In some embodiments, the antibody is an IgE antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG antibody. In some embodiments, the antibody is an IgM antibody. In some embodiments, the antibodies provided herein can be an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG1 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG2 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG3 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG4 antibody.

[0123] In some embodiments, provided herein are antigen-binding fragments of an anti-GIPR antibody. In some embodiments, antigen-binding fragments provided herein can be a single domain antibody (sdAb) , a heavy chain antibody (HCAb) , a Fab, a Fab’ , a F (ab’ ) 2, a Fv, a single-chain variable fragment (scFv) , or a (scFv) 2. In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-GIPR antibody is a single domain antibody (sdAb) . In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-GIPR antibody is a heavy chain antibody (HCAb) . In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-GIPR antibody is a Fab. In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-GIPR antibody is a Fab’ . In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-GIPR antibody is a F (ab’ ) 2. In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-GIPR antibody is a Fv. In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-GIPR antibody is a scFv. In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-GIPR antibody is a disulfide-linked scFv [ (scFv) 2] . In some embodiments, the antigen-binding fragment of an anti-GIPR antibody is a diabody (dAb) .

[0124] In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise recombinant antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise monoclonal antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise polyclonal antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise camelid (e.g., camels, dromedary and llamas) antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise chimeric antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise humanized antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise human antibodies or antigen-binding fragments. In some embodiments, provided herein are anti-GIPR human scFvs.

[0125] In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein are isolated. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein are substantially pure.

[0126] In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment provided herein comprises a multispecific antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment provided herein comprises a bispecific antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the bispecific antibody or antigen-binding fragment comprises an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment provided herein. In some embodiments, the bispecific antibody or antigen-binding fragment comprises an anti-GIPR scFv provided herein.

[0127] In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment provided herein comprises a monovalent antigen-binding site. In some embodiments, an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment comprises a monospecific binding site. In some embodiments, an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment comprises a bivalent binding site.

[0128] In some embodiments, an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment is a monoclonal antibody or antigen-binding fragment. Monoclonal antibodies can be prepared by any method known to those of skill in the art.

[0129] In some embodiments, a monoclonal antibody is modified by using recombinant DNA technology to generate alternative antibodies. In some embodiments, the constant domains of the light chain and heavy chain of a mouse monoclonal antibody are replaced with the constant regions of a human antibody to generate a chimeric antibody. In some embodiments, the constant regions are truncated or removed to generate a desired antibody fragment of a monoclonal antibody. In some embodiments, site-directed or high-density mutagenesis of the variable region (s) is used to optimize specificity and / or affinity of a monoclonal antibody.

[0130] In some embodiments, provided herein is the anti-GIPR antibody clone S3-90. The sequence features are described below. The specific CDR sequences defined herein are generally based on the Kabat / AbM combined definition. However, it is understood that a general reference to a heavy chain CDR or CDRs and / or a light chain CDR or CDRs of a specific antibody encompass all CDR definitions as known to those of skill in the art. In some embodiments, provided herein are anti-GIPR antibodies having the VL CDRs and / or VH CDRs of antibody clone S3-90 disclosed herein, wherein the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, Contact, or any combination thereof. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat. In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0131] In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is the antibody designated as S3-90 (chimeric S3-90) . In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL from S3-90 (SEQ ID NO: 24) . In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH from S3-90 (SEQ ID NO: 25) . The anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have both the VL and the VH from S3-90. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VL that comprises VL CDRs 1, 2, and 3 from the VL from S3-90 (SEQ ID NO: 24) . In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein has a VH that comprises VH CDRs 1, 2, and 3 from the VH from S3-90 (SEQ ID NO: 25) . The anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein can have a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 and a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 from the VL and VH of S3-90, respectively. The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat as detailed herein. In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0132] In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a variant of S3-90. The S3-90 variant can have a VL that is a variant of the VL of S3-90 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 24. The S3-90 variant can have a VL that is a variant of the VL of S3-90 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 24. The S3-90 variant can have a VH that is a variant of the VH of S3-90 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 25. The S3-90 variant can have a VH that is a variant of the VH of S3-90 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 25. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the VH CDRs or VL CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of S3-90 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of S3-90 has up to 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a humanized antibody or antigen-binding fragment derived from S3-90. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a human antibody or antigen-binding fragment derived from S3-90.

[0133] In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, three, four, five, and / or six CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a light chain variable region (VL) comprising one, two, and / or three, light chain CDRs (VL CDRs) from Table 1. In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a heavy chain variable region (VH) comprising one, two, and / or three heavy chain CDRs (VH CDRs) from Table 1. In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, and / or three VL CDRs and one, two, and / or three VH CDRs from Table 1.

[0134] Table 1 CDR sequences of S3-90

[0135] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR (e.g., human GIPR) , comprising a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; and / or a VH comprising (1) a VH CDR1 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, (2) a VH CDR2 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5 or 6, and / or (3) a VH CDR3 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs.

[0136] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR, comprising a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDR. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDR. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR, comprising a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.

[0137] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, (2) a VH CDR2 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5 or 6, or (3) a VH CDR3 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDR. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDR. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, (2) a VH CDR2 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5 or 6, and (3) a VH CDR3 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs.

[0138] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR, comprising, (a) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, and 3, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; and / or (b) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 4, 5 and 7, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs.

[0139] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR, comprising, (a) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, and 3, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; and / or (b) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 4, 6 and 7, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs.

[0140] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs.

[0141] Table 2 Amino acid sequences of light chain variable region (VL) and heavy chain variable region (VH) of chimeric antibody S3-90 and the humanized antibody HzS3-90.1.

[0142] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25.

[0143] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising: (a) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; and (b) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VL and a VH, wherein the VL and VH have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively.

[0144] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 24. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 24. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 24. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 24. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 24. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24.

[0145] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 25. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 25. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 25. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 25. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 25. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25.

[0146] In some embodiments, provided herein are humanized antibodies of S3-90 (i.e., humanized S3-90, or HzS3-90.1) . In some embodiments, the humanized anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein comprises a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. In some embodiments, the humanized anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein comprises a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the humanized anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein comprises a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26 and a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a variant of the humanized S3-90 provided herein. The variant can have a VL that is a variant of the VL of a humanized S3-90 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. The variant can have a VL that is a variant of the VL of a humanized S3-90 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. The variant can have a VH that is a variant of the VH of a humanized S3-90 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27. The variant can have a VH that is a variant of the VH of a humanized S3-90 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the variant of a humanized S3-90 has up to about 5 conservative amino acid substitutions.

[0147] In some embodiments, provided herein are humanized antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising: (a) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26; and / or (b) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VL and a VH, wherein the VL and VH can have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively.

[0148] In some embodiments, provided herein are anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments thereof that comprise VL CDRs from a VL described herein (SEQ ID NO: 24 or 26) , and / or VH CDRs from a VH described herein (SEQ ID NO: 25 or 27) . Methods to identify CDRs are well known in the art. For example, software programs (e.g., abYsis) on publicly available websites are known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs.

[0149] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising (a) a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from a VL having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; and / or (b) a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 from a VH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 25.

[0150] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising (a) a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26; and / or (b) a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 from a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27.

[0151] In some embodiments, provided herein is the anti-GIPR antibody clone 32H1. The sequence features are described below. The specific CDR sequences defined herein are based on the Kabat / AbM combined definition. However, it is understood that a general reference to a heavy chain CDR or CDRs and / or a light chain CDR or CDRs of a specific antibody encompass all CDR definitions as known to those of skill in the art. In some embodiments, provided herein are anti-GIPR antibodies having the VL CDRs and / or VH CDRs of antibody clone 32H1 disclosed herein, wherein the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, Contact, or any combination hereof. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat. In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0152] In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a variant of 32H1. The 32H1 variant can have a VL that is a variant of the VL of 32H1 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 28. The 32H1 variant can have a VL that is a variant of the VL of 32H1 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 28. The 32H1 variant can have a VH that is a variant of the VH of 32H1 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 29. The 32H1 variant can have a VH that is a variant of the VH of 32H1 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 29. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the VH CDRs or VL CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of 32H1 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of 32H1 has up to 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a humanized antibody or antigen-binding fragment derived from 32H1. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a human antibody or antigen-binding fragment derived from 32H1.

[0153] In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, three, four, five, and / or six CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a VL comprising one, two, and / or three, VL CDRs from Table 3. In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise a heavy chain variable region (VH) comprising one, two, and / or three heavy chain CDRs (VH CDRs) from Table 3. In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein comprise one, two, and / or three VL CDRs and one, two, and / or three VH CDRs from Table 3.

[0154] Table 3 CDR sequences of 32H1

[0155] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR (e.g., human GIPR) , comprising a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 or 10, and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; and / or a VH comprising (1) a VH CDR1 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, (2) a VH CDR2 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and / or (3) a VH CDR3 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 14; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs.

[0156] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR, comprising a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 or 10, or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDR. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDR. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR, comprising a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 or 10, and (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.

[0157] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, (2) a VH CDR2 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, or (3) a VH CDR3 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 14; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDR. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDR. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VH comprising (1) a VH CDR1 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, (2) a VH CDR2 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and (3) a VH CDR3 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 14; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs.

[0158] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR, comprising, (a) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, and 11, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; and / or (b) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 12, 13 and 14, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs.

[0159] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR, comprising, (a) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, and 11, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; and / or (b) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 12, 13 and 14, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs.

[0160] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs.

[0161] Table 4 VL and VH of chimeric antibody 32H1 and the humanized antibody Hz32H1.4.

[0162] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising: (a) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 28; and (b) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VL and a VH, wherein the VL and VH have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively.

[0163] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 28. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 28. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 28. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 28. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof has a VL having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 28. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 28.

[0164] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 29. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 29. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 29. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 29. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof has a VH having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 29. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29.

[0165] In some embodiments, provided herein are humanized antibodies of 30H1 (i.e., humanized 30H1, Hz30H1.4) . In some embodiments, the humanized anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein comprises a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the humanized anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein comprises a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31. In some embodiments, the humanized anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein comprises a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30 and a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein is a variant of the humanized 30H1 provided herein. The variant can have a VL that is a variant of the VL of a humanized 30H1 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. The variant can have a VL that is a variant of the VL of a humanized 30H1 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. The variant can have a VH that is a variant of the VH of a humanized 30H1 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31. The variant can have a VH that is a variant of the VH of a humanized 30H1 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31. In some embodiments, the variant of a humanized 30H1 has up to about 5 conservative amino acid substitutions.

[0166] In some embodiments, provided herein are humanized antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising: (a) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; and / or (b) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31. In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising a VL and a VH, wherein the VL and VH can have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively.

[0167] In some embodiments, an amino acid has a certain sequence identity (such as at least 80%sequence identity) to a VH amino acid sequence or a VL amino acid sequence represents that the different amino acids therebetween locate in FRs of the antibodies or antigen-binding fragments thereof in this disclosure.

[0168] In some embodiments, provided herein are anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments thereof that comprise VL CDRs from a VL described herein (SEQ ID NO: 28 or 30) , and / or VH CDRs from a VH described herein (SEQ ID NO: 29 or 31) . Methods to identify CDRs are well known in the art. For example, software programs (e.g., abYsis) on publicly available websites are known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs.

[0169] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising (a) a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from a VL having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 28; and / or (b) a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 from a VH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 29.

[0170] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically bind GIPR comprising (a) a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; and / or (b) a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 from a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31.

[0171] The anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments thereof can comprise a combination of any VL disclosed herein and any VH disclosed herein. In some embodiments, the VL and VH are connected by a linker. The linker can be a flexible linker or a rigid linker. In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (GGGGS) n, n=1, 2, 3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 86) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (EAAAK) n, n=1, 2, 3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 87) .

[0172] In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein are IgA, IgD, IgE, IgG, or IgM antibodies. In some embodiments, the antibody is an IgA antibody. In some embodiments, the antibody is an IgD antibody. In some embodiments, the antibody is an IgE antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG antibody. In some embodiments, the antibody is an IgM antibody. In some embodiments, the antibodies provided herein can be an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG1 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG2 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG3 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG4 antibody.

[0173] In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise a light chain and a heavy chain. The light chain can comprise a light chain constant domain (CL) and a light chain variable domain (VL) . The heavy chain can comprise a heavy chain variable domain (VH) and a heavy chain constant domain (CH) . The VL / VH can be any VL / VH disclosed herein. In some embodiments, the light chain constant region (CL) is kappa CL (Cκ; SEQ ID NO: 37) . In some embodiments, the light chain constant region (CL) is lambda CL (Cλ; SEQ ID NO: 38) . In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain constant domain (CH) from human IgA. In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain constant domain (CH) from human IgD. In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain constant domain (CH) from human IgE. In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain constant domain (CH) from human IgG. In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain constant domain (CH) from human IgM. In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain constant domain (CH) from human IgG1 (e.g., SEQ ID NO: 39) . In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain constant domain (CH) from human IgG2 (e.g., SEQ ID NO:40) . In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain constant domain (CH) from human IgG3 (e.g., SEQ ID NO: 41) . In some embodiments, the heavy chain can comprise a heavy chain constant domain (CH) from human IgG4 (e.g., SEQ ID NO: 42) . The CH can further include a C-terminal lysine (K) . Expressly contemplated here are any and all combinations of the VL / VH pairs disclosed herein that specifically bind GIPR (e.g., human GIPR) and the CL / CH disclosed herein or otherwise known in the art.

[0174] In some embodiments, the antibodies provided herein have a light chain constant region (CL) having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 37. In some embodiments, the antibodies provided herein have a CL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37. In some embodiments, the antibodies provided herein have a light chain constant region (CL) having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 38. In some embodiments, the antibodies provided herein have a CL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38. In some embodiments, the antibodies provided herein have a heavy chain constant region (CH) having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 39. In some embodiments, the antibodies provided herein have a CH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 39. In some embodiments, the antibodies provided herein have a CH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 40. In some embodiments, the antibodies provided herein have a CH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40. In some embodiments, the antibodies provided herein have a CH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 41. In some embodiments, the antibodies provided herein have a CH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 41. In some embodiments, the antibodies provided herein have a CH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 42. In some embodiments, the antibodies provided herein have a CH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42.

[0175] Table 5 The light chain and heavy chain of humanized antibody HzS3-90.1.

[0176] In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise: (1) a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region; and / or (2) a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region, wherein light chain has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 48. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region, wherein heavy chain has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 49. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region, wherein light chain has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 48. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region, wherein heavy chain has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 49. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise: (1) a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region; and (2) a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region; wherein light chain has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 48, and heavy chain has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 49. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise: (1) a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region; and (2) a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region; wherein light chain has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 48 and heavy chain has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 49.

[0177] Table 6 The light chain and heavy chain of humanized antibody Hz32H1.4.

[0178] In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise: (1) a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region; and / or (2) a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region, wherein light chain has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 50. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region, wherein heavy chain has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 51. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region, wherein light chain has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 50. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region, wherein heavy chain has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 51. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise: (1) a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region; and (2) a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region; wherein light chain has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 50, and heavy chain has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 51. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise: (1) a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region; and (2) a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region; wherein light chain has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 and heavy chain has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 51.

[0179] In some embodiments, provided herein are also antibodies or antigen-binding fragments that compete with the antibody or antigen-binding fragment provided above (e.g., S3-90 or 32H1) for binding to GIPR (e.g., human GIPR) . Antibodies that “compete with another antibody for binding to a target” refer to antibodies that inhibit (partially or completely) the binding of the other antibody to the target. Whether two antibodies compete with each other for binding to a target, i.e., whether and to what extent one antibody inhibits the binding of the other antibody to a target, can be determined using known competition experiments, e.g.,  surface plasmon resonance (SPR) analysis or flow cytometry. In some embodiments, an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment competes with, and inhibits binding of another antibody or antigen-binding fragment to GIPR by at least 50%, 60%, 70%, 80%, 90%or 100%. Competition assays can be conducted as described, for example, in Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harb Protoc; 2006; doi: l0.H0l / pdb. prot4277 or in Chapter 11 of “Using Antibodies” by Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, USA 1999.

[0180] In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment disclosed herein for binding to GIPR (e.g., human GIPR) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with chimeric S3-90 for binding to GIPR (e.g., human GIPR) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with a humanized S3-90 disclosed herein for binding to GIPR (e.g., human GIPR) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with chimeric 32H1 for binding to GIPR (e.g., human GIPR) . In some embodiments, provided herein are antibodies or antigen-binding fragments that compete with a humanized 32H1 disclosed herein for binding to GIPR (e.g., human GIPR) .

[0181] Epitope mapping is a method of identifying the binding site, region, or epitope on a target protein where an antibody binds. A variety of methods are known in the art for mapping epitopes on target proteins. These methods include mutagenesis, including but not limited to, shotgun mutagenesis, site-directed mutagenesis, and alanine scanning; domain or fragment scanning; peptide scanning (e.g., Pepscan technology) ; display methods (e.g., phage display, microbial display, and ribosome / mRNA display) ; methods involving proteolysis and mass spectroscopy; and structural determination (e.g., X-ray crystallography and NMR) . In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein are characterized by assays including, but not limited to, N-terminal sequencing, amino acid analysis, HPLC, mass spectrometry, ion exchange chromatography, and papain digestion.

[0182] The anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments of the present disclosure can be analyzed for their physical, chemical and / or biological properties by various methods known in the art. In some embodiments, an anti-GIPR antibody is tested for its ability to bind GIPR (e.g., human GIPR) . Binding assays include, but are not limited to, BLI, SPR (e.g., Biacore) , ELISA, and FACS. In addition, antibodies can be evaluated for solubility, stability, thermostability, viscosity, expression levels, expression quality, and / or purification efficiency.

[0183] In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein bind to human GIPR with high affinity, for example, with a KD of 5×10-8 M or less, 10-8 M or less, 5×10-9 M or less, 10-9 M or less, 5×10-10 M or less, or 10-10 M or less. In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein bind to human GIPR with a KD of 5×10-9 M or less. In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein bind to human GIPR with high affinity, for example, with a KD of about 5×10-8 M, about 10-8 M, about 5×10-9 M, about 10-9 M, about 5×10-10 M, or about 10-10 M. In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein bind to human GIPR with a KD of about 5×10-9 M. In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein bind to human GIPR with a KD ranging from 10-10 M to 5×10-8 M, from 10-9 M to 5×10-8 M, from 10-8 M to 5×10-8 M, from 10-10 M to 10-8 M, from 10-9 M to 10-8 M, from 10-10 M to 5×10-9 M, from 10-9 M to 5×10-9 M, or from 10-10 M to 10-9 M. In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein bind to human GIPR with high affinity, for example, with a KD from 10-9 M to 5×10-9 M. In some embodiments, the KD is determined by BLI. In some embodiments, the KD is determined by SPR. In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein bind to human GIPR with high affinity, for example, with a KD of 5×10-8 M or less, 10-8 M or less, 5×10-9 M or less, 10-9 M or less, 5×10-10 M or less, or 10-10 M or less; or about 10-7 M, about 5×10-8 M, about 10-8 M, about 5×10-9 M, about 10-9 M, about 5×10-10 M, or about 10-10 M; or ranging from 10-10 M to 5×10-8 M, from 10-9 M to 5×10-8 M, from 10-8 M to 5×10-8 M, from 10-10 M to 10-8 M, from 10-9 M to 10-8 M, from 10-10 M to 5×10-9 M, from 10-9 M to 5×10-9 M, or from 10-10 M to 10-9 M, as measured by BLI.

[0184] In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein specifically bind to human GIPR. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein bind to both human GIPR and cynomolgus GIPR. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein further bind to mouse GIPR.

[0185] In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein can block GIPR signaling. The terms “block, ” “inhibit, ” and “antagonize” are used synonymously herein. No term is intended to suggest the requirement of total blocking; partial inhibition -corresponding to a reduction but not complete abolition of the biological effect -is also contemplated.

[0186] In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein can internalized by GIPR-expressing cells.

[0187] In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments provided herein can block GIPR signaling. In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein block GIP binding to GIPR. As known in the art, cAMP is a key downstream component of the GIP / GIPR signaling pathway, and its production is a reliable indicator of pathway activation. In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein block GIP-induced cAMP production.

[0188] In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein (e.g., S3-90, 32H1, and humanized versions thereof) can antagonize the biological effect of GIP and have one or more of the following functions if administered to a subject (e.g., a human) : (1) reducing blood glucose; (2) increasing glucose tolerance; (3) increase insulin sensitivity; (4) decreasing body weight or reduce body weight gain; (5) decreasing fat mass; (6) decreasing inflammation in fat tissue; (7) decreasing fasting insulin levels; (8) decreasing circulating triglyceride levels; (9) decreasing liver steatosis or reduce triglyceride level in liver; or (10) decreasing AST, ALT, and / or ALP levels; or any combination of (1) to (10) .

[0189] In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein (e.g., S3-90, 32H1, and humanized versions thereof) can ameliorate a GIP-or GIPR-related metabolic disorders, such as overweight, obesity, and diabetes (e.g., Type 2 diabetes) . In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein (e.g., S3-90, 32H1, and humanized versions thereof) can treat overweight. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein (e.g., S3-90, 32H1, and humanized versions thereof) can treat obesity. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein (e.g., S3-90, 32H1, and humanized versions thereof) can treat diabetes (e.g., Type 2 diabetes) .

[0190] The present disclosure further contemplates additional variants and equivalents that are substantially homologous to the recombinant, monoclonal, chimeric or humanized antibodies or antibody fragments thereof, described herein. In some embodiments, it is desirable to improve the binding affinity of the antibody. In some embodiments, it is desirable to modulate biological properties of the antibody, including but not limited to, specificity, thermostability, expression level, effector function (s) , glycosylation, immunogenicity, and / or solubility. Those skilled in the art will appreciate that amino acid changes may alter post-translational processes of an antibody, such as changing the number or position of glycosylation sites or altering membrane anchoring characteristics.

[0191] Variations can be a substitution, deletion, or insertion of one or more nucleotides encoding the antibody or polypeptide that results in a change in the amino acid sequence as compared with the native antibody or polypeptide sequence. In some embodiments, amino acid substitutions are the result of replacing one amino acid with another amino acid having similar structural and / or chemical properties, such as the replacement of a leucine with a serine, e.g., conservative amino acid replacements. Insertions or deletions can be in the range of about 1 to 5 amino acids. In some embodiments, the substitution, deletion, or insertion includes less than 25 amino acid substitutions, less than 20 amino acid substitutions, less than 15 amino acid substitutions, less than 10 amino acid substitutions, less than 5 amino acid substitutions, less than 4 amino acid substitutions, less than 3 amino acid substitutions, or less than 2 amino acid substitutions relative to the parent molecule. In some embodiments, variations in the amino acid sequence that are biologically useful and / or relevant can be determined by systematically making insertions, deletions, or substitutions in the sequence and testing the resulting variant proteins for activity as compared to the parent protein.

[0192] In some embodiments, for example, single or multiple amino acid substitutions (e.g., conservative amino acid substitutions) can be made in a portion of the antibody that lies outside the domain (s) forming intermolecular contacts. In some embodiments, conservative amino acid substitutions can be used that do not substantially change the structural characteristics of the parent sequence (e.g., one or more replacement amino acids that do not disrupt the secondary structure that characterizes the parent or native antigen binding protein) . Examples of art-recognized polypeptide secondary and tertiary structures are described in Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed. ) , 1984, W.H. New York: Freeman and Company; Introduction to Protein Structure (Branden and Tooze, eds. ) , 1991, New York: Garland Publishing; and Thornton et al, 1991, Nature 354: 105. which are each incorporated herein by reference.

[0193] In some embodiments, provided herein are variants of anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein. In some embodiments, provided herein are variants of anti-GIPR antibody clone disclosed herein (e.g., S3-90 or 32H1) . In some embodiments, a variant comprises one to 30 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, a variant comprises one to 25 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, a variant comprises one to 20 substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, a variant comprises one to 15 substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, a variant comprises one to 10 substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, a variant comprises one to five amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, a variant comprises one to three amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the amino acid substitution (s) is in a CDR of the antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the amino acid substitution (s) is not in a CDR of the antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the amino acid substitution (s) is in a framework region of the antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are conservative amino acid substitutions.

[0194] It is known in the art that the constant region (s) of an antibody mediates several effector functions and these effector functions can vary depending on the isotype of the antibody. For example, binding of the C1 component of complement to the Fc region of IgG or IgM antibodies (bound to antigen) activates the complement system. Activation of complement is important in the opsonization and lysis of cell pathogens. The activation of complement also stimulates the inflammatory response and can be involved in autoimmune hypersensitivity. In addition, the Fc region of an antibody can bind a cell expressing a Fc receptor (FcR) . There are a number of Fc receptors which are specific for different classes of antibody, including IgG (gamma receptors) , IgE (epsilon receptors) , IgA (alpha receptors) and IgM (mu receptors) . Binding of antibody to Fc receptors on cell surfaces triggers a number of important and diverse biological responses including engulfment and destruction of antibody-coated particles, clearance of immune complexes, lysis of antibody-coated target cells by killer cells (called antibody-dependent cell cytotoxicity or ADCC) , release of inflammatory mediators, placental transfer, and control of immunoglobulin production.

[0195] In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein comprise a constant region of a human IgA antibody. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein comprise a constant region of a human IgD antibody. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein comprise a constant region of a human IgE antibody. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein comprise a constant region of a human IgG antibody. In some embodiments, anti the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein comprise a constant region of a human IgM antibody. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein comprise a constant region of a human IgG1 antibody. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein comprise a constant region of a human IgG2 antibody. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein comprise a constant region of a human IgG3 antibody. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein comprise a constant region of a human IgG4 antibody.

[0196] In some embodiments, at least one or more of the constant regions has been modified or deleted in the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment described herein. In some embodiments, the antibodies comprise modifications to one or more of the three heavy chain constant regions (CH1, CH2 or CH3) and / or to the light chain constant region (CL) .

[0197] In some embodiments, the heavy chain constant region of the modified antibodies comprises at least one human constant region. In some embodiments, the heavy chain constant region of the modified antibodies comprises more than one human constant region. In some embodiments, modifications to the constant region comprise additions, deletions, or substitutions of one or more amino acids in one or more regions. In some embodiments, one or more regions are partially or entirely deleted from the constant regions of the modified antibodies. In some embodiments, the entire CH2 domain has been removed from an antibody (ΔCH2 constructs) . In some embodiments, a deleted constant region is replaced by a short amino acid spacer that provides some of the molecular flexibility typically imparted by the absent constant region. In some embodiments, a modified antibody comprises a CH3 domain directly fused to the hinge region of the antibody. In some embodiments, a modified antibody comprises a peptide spacer inserted between the hinge region and modified CH2 and / or CH3 domains.

[0198] In some embodiments, an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment comprises a Fc region. In some embodiments, the Fc region is fused via a hinge. The hinge can be an IgG1 hinge, an IgG2 hinge, or an IgG3 hinge. The amino acid sequences of the Fc region of human IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4 are known to those of ordinary skill in the art. In some cases, Fc regions with amino acid variations have been identified in native antibodies. In some embodiments, the modified antibodies (e.g., modified Fc region) provide altered effector functions that, in turn, affect the biological profile of the antibody. For example, in some embodiments, the deletion or inactivation (through point mutations or other means) of a constant region reduces Fc receptor binding of the modified antibody as it circulates. In some embodiments, the constant region modifications reduce the immunogenicity of the antibody. In some embodiments, the constant region modifications increase the serum half-life of the antibody. In some embodiments, the constant region modifications reduce the serum half-life of the antibody. In some embodiments, the constant region modifications decrease or remove ADCC and / or CDC of the antibody. In some embodiments, specific amino acid substitutions in a human IgG1 Fc region with corresponding IgG2 or IgG4 residues reduce effector functions (e.g., ADCC and CDC) in the modified antibody. In some embodiments, an antibody does not have one or more effector functions (e.g., “effectorless” antibodies) . In some embodiments, the antibody does not bind an Fc receptor and / or complement factors. In some embodiments, the antibody has no effector function (s) . n some embodiments, the constant region is modified to eliminate disulfide linkages or oligosaccharide moieties. In some embodiments, the constant region is modified to add / substitute one or more amino acids to provide one or more oligosaccharide, or carbohydrate attachment sites. In some embodiments, an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment comprises a variant Fc region that is engineered with substitutions at specific amino acid positions as compared to a native Fc region.

[0199] In some embodiments of the antibodies provided herein, the Fc domain comprises one or more amino acid substitution that reduces binding to an Fc receptor. The Fc receptor can be a human Fc receptor. The Fc receptor can be an Fcγ receptor. The Fc receptor can be an activating Fc receptor. The Fc receptor can be an activating human Fcγ receptor, such as a human Fcγ RIIIa, Fcγ RI or FcγRIIa. In some embodiments of the antibodies provided herein, the Fc domain comprises one or more amino acid substitution that reduces the effector function. In some embodiments of the antibodies provided herein, the same one or more amino acid substitution is present in each of the two subunits of the Fc region. In one aspect, the one or more amino acid substitution reduces the binding affinity of the Fc region to an Fc receptor. In one aspect, the one or more amino acid substitution reduces the binding affinity of the Fc region to an Fc receptor by at least 2-fold, at least 5-fold, or at least 10-fold.

[0200] Variants with reduced effector functions are known in the art and can be incorporated in the antibodies disclosed herein. For example, amino acid substitutions are known to reduce effector function. hIgG1 L235A / G237A / E318A antibody is unable to bind to human cell lines expressing FcγRs, resulting in reduced ADCC. hIgG1 and hIgG4 antibodies with L234A / L235A Fc domains have no detectable binding to the low affinity FcγRs and C1q and significantly reduced ADCC and CDC. Mutations at specific residues in hIgG1 known to interact with both FcγRs and C1q, such as amino acid substitutions L234F / L235E / P331S, can reduce binding to the low affinity FcγRs and result in no detectable binding to FcγRI. The G236R / L328R mutation pair reduces or completely abrogates binding to the FcγRs. S267E substitution also reduces binding for all low affinity hFcγRs. S267K substitution combined with a series of mutations in the lower hinge of hIgG2 (E233P / L234V / L235A mutations and a deletion of residue G236) and incorporated into a hIgG1 background result in a lack of binding to all hFcγR. P329G disrupts the interaction between hIgG and hFcγR. The triple mutant L234A / L235A / P329G has no detectable binding to C1q or FcγRs, resulting in abrogated ADCC when introduced into a hIgG1. Combined point mutations of N297Q, L234F, L235E, D265A, P331S ablate Fc function. The combination of L234F / L235E / D265A potently silences the Fc region, resulting in no detectable binding to FcyRI, reduced binding to the low affinity FcyRs and reduced binding to C1q. From the site saturation mutagenesis libraries centered about the Fc C′ / E loop, the S298G / T299A mutations are found to abolish or significantly reduce binding to C1q and most FcγRs except for FcγRIIA-R131 and FcγRIIB. E272C substitution can also be introduced to the Fc domain when preparing the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein as conjugates.

[0201] Additionally, glycoengineering techniques can be used to generate antibodies with reduced effector functions. The N297 glycan is central to the binding between hIgG1 and FcγRs and C1q. As such, amino acid mutations at this site which remove this glycan, including N297A, N297Q and N297G, can reduce binding to all FcγRs and C1q, resulting in reduction of ADCC and CDC.

[0202] For hIgG4, which has low affinity for all FcγR, the serine at position 228 plays a pivotal role in F (ab) arm exchange. The S228P substitution can provide homogeneous hIgG4, and is commonly introduced in therapeutic hIgG4 antibodies. Based upon its inherent lack of effector function, the human γ4 constant region can be used in Fc-silencing approaches. For example, exchanging the human γ1 region with that of human γ4 can reduce effector functionality. Murine IgG2b isotype, which also has low FcγR binding activity, differs from hIgG4 at position 235. Incorporating the mouse IgG2b residue (glutamic acid) into the hIgG4 antibody at this position can further minimize Fc effector function, resulting in an antibody (with the S228P / L235E mutations) with substantially reduced, if any, binding to all FcγRs and C1q, and no measurable ADCC. Additionally, rather than replacing the whole constant region of hIgG1 with hIgG4, specific amino acids from human γ4 can be introduced into antibodies of other IgG isotypes. For example, a combination of amino acid mutations-H268Q / V309L / A330S / P331S (IgG2m4) , when introduced into a hIgG2 backbone, can lead to no detectable binding to hFcγRI, hFcγRIIIA or C1q, reduced binding to hFcγRIIB and no change in binding to FcγRIIA-H131 when compared to the WT hIgG2 antibody. For another example, the V234A / G237A / P238S / H268A / V309L / A330S / P331S (IgG2c4d) mutations, where multiple residues within the hIgG2 constant region are replaced with IgG4 residues, can result in no detectable binding to any FcγRs or C1q and no measurable ADCC, ADCP or CDC when compared to the WT hIgG2 counterpart.

[0203] Accordingly, for illustrative purposes, such variants include: aglycosylation (N297A / Q / G; or “NA” ) , L235A / G237A / E318A ( “AAA” ) , L234A / L235A ( “LALA” ) , S228P / L235E ( “IgG4 PE” ) , G236R / L328R ( “RR” ) , S298G / T299A ( “GA” ) , L234F / L235E / P331S ( “FES” ) , H268Q / V309L / A330S / P331S ( “IgG2m4” ) , E233P / L234V / L235A / deletion of G236 / S267K, L234A / L235A / P329G ( “LALAPG” ) , L234A / L235A / E272C ( “LALAEC” ) , V234A / G237A / P238S / H268A / V309L / A330S / P331S ( “IgG2c4d” ) , and L234F / L235E / D265A ( “FEA” ) . (See Liu et al., Antibodies 9.4 (2020) : 64; Delidakis et al., Annual review of biomedical engineering 24 (2022) : 249-274, both incorporated herein by reference in their entireties) . In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein comprise the NA mutation. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein comprise the AAA mutations. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein comprise the LALA mutations. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein comprise the RR mutations. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein comprise the GA mutations. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein comprise the FES mutations. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein comprise the LALAPG mutations. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein comprise the LALAEC mutations. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein comprise the FEA mutations. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein comprise the IgG2m4 mutations. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein comprise the IgG2-PE mutations. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein comprise the IgG2c4d mutations. As a person of ordinary skill in the art would understand, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein are not limited by specific Fc modifications, and any combination and permutations of the Fc modifications disclosed herein or otherwise known in the art that reduce the effector function or binding affinity to FcγR can be adopted in anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments.

[0204] In some embodiments, an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment described herein comprises an IgG4 heavy chain constant region that comprises an amino acid substitution of S228. In some embodiments, an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment described herein comprises an IgG4 heavy chain constant region that comprises at least one amino acid substitution. The IgG4 heavy chain constant region can comprise an S228 substitution.

[0205] In some embodiments, Fc mutations are incorporated to improve serum half-life. Exemplary mutations include, for example, M252Y / S254T / T256E (YTE) substitutions, M428L / N434S (LS) substitutions, T307A / E380A / N434A (TM) substitutions, and H433K / N434F (HS) substations. These mutations are specifically designed to enhance the interaction of the antibody with the FcRn receptor, thereby reducing lysosomal degradation and prolonging the antibody's circulation time in the bloodstream.

[0206] In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein are IgG1 antibodies having L234A / L235A substitutions in Fc region. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein are IgG1 antibodies having E272C substitution in Fc region. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein are IgG1 antibodies having L234A / L235A / E272C substitutions in Fc region. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein are IgG1 antibodies having M252Y / S254T / T256E substitutions in Fc region. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein are IgG1 antibodies having L234A / L235A / E272C / M252Y / S254T / T256E substitutions in Fc region.

[0207] In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein comprise a heavy chain comprising a CH from human IgG1 having L234A / L235A / E272C substitutions in Fc region (e.g., SEQ ID NO: 43) . In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein comprise a heavy chain comprising a CH from human IgG1 having E272C / L234A / L235A / M252Y / S254T / T256E substitutions in Fc region (e.g., SEQ ID NO: 88) .

[0208] In some embodiments, the antibodies provided herein have a heavy chain constant region (CH) having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 43. In some embodiments, the antibodies provided herein have a CH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 43. In some embodiments, the antibodies provided herein have a heavy chain constant region (CH) having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 88. In some embodiments, the antibodies provided herein have a CH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 88.

[0209] Table 5-1 The light chain and heavy chain of humanized antibody HzS3-90.1-YTE.

[0210] In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise: (1) a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region; and / or (2) a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region, wherein light chain has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 48. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region, wherein heavy chain has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 89. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region, wherein light chain has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 48. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region, wherein heavy chain has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 89. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise: (1) a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region; and (2) a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region; wherein light chain has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 48, and heavy chain has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 89. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise: (1) a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region; and (2) a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region; wherein light chain has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 48 and heavy chain has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 89.

[0211] Table 6-1 The light chain and heavy chain of humanized antibody Hz32H1.4-YTE.

[0212] In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise: (1) a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region; and / or (2) a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region, wherein light chain has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 50. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region, wherein heavy chain has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 90. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region, wherein light chain has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 50. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region, wherein heavy chain has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 90. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise: (1) a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region; and (2) a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region; wherein light chain has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 50, and heavy chain has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 90. In some embodiments, anti-GIPR antibodies provided herein comprise: (1) a light chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VL and a light chain constant (CL) region; and (2) a heavy chain comprising, from N-terminus to C-terminus, a VH and a heavy chain constant (CH) region; wherein light chain has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 and heavy chain has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 90.

[0213] In some embodiments, variants can include addition of amino acid residues at the amino-and / or carboxyl-terminal end of the antibody or polypeptide. The length of additional amino acids residues can range from one residue to a hundred or more residues. In some embodiments, a variant comprises an N-terminal methionyl residue. In some embodiments, the variant comprises an additional polypeptide / protein (e.g., Fc region) to create a fusion protein. In some embodiments, a variant is engineered to be detectable and can comprise a detectable label and / or protein (e.g., a fluorescent tag or an enzyme) .

[0214] The variant antibodies or antigen-binding fragments described herein can be generated using methods known in the art, including but not limited to, site-directed mutagenesis, alanine scanning mutagenesis, and PCR mutagenesis. Methods for mutagenesis and nucleotide sequence alterations are well known in the art. See, for example, Walker and Gaastra, eds. (1983) TECHNIQUES IN MOLECULAR BIOLOGY (MacMillan Publishing Company, New York) ; Kunkel, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 488-492 (1985) ; Kunkel et al., Methods Enzymol. 54: 367-382 (1987) ; Sambrook et al. (1989) MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL (Cold Spring Harbor, N.Y. ) ; U.S. Pat. No. 4,873,192; and the references cited therein; herein incorporated by reference. Guidance as to appropriate amino acid substitutions that do not affect biological activity of the polypeptide of interest can be found in the model of Dayhoff et al. (1978) in Atlas of Protein Sequence and Structure (Natl. Biomed. Res. Found., Washington, D.C. ) , pp. 345-352, herein incorporated by reference in its entirety. The model of Dayhoff et al. uses the Point Accepted Mutation (PAM) amino acid similarity matrix (PAM 250 matrix) to determine suitable conservative amino acid substitutions. Conservative substitutions, such as exchanging one amino acid with another having similar properties, can be beneficial. Examples of conservative amino acid substitutions as taught by the PAM 250 matrix of the Dayhoff et al. model include, but are not limited to, Gly→Ala, Val→Ile→Leu, Asp→Glu, Lys→Arg, Asn→Gln, and Phe→Trp→Tyr.

[0215] In constructing variants of an anti-GIPR binding molecule, e.g., an antibody or antigen-binding fragment, variant, or derivative thereof, modifications are made such that variants continue to possess the desired properties, e.g., being capable of specifically binding to an GIPR, and in certain embodiments being able to block GIPR signaling. Obviously, any mutations made in the DNA encoding the variant polypeptide must not place the sequence out of reading frame. In some embodiments, mutations made in the DNA do not create complementary regions that could produce secondary mRNA structure.

[0216] In some embodiments, a variant of an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment disclosed herein can retain the ability to bind GIPR to a similar extent, the same extent, or to a higher extent, as the parent antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the variant can be at least about 80%, about 85%, about 90%, about 91%, about 92%, about 93%, about 94%, about 95%, about 96%, about 97%, about 98%, about 99%or more identical in amino acid sequence to the parent antibody or antigen-binding fragment. In certain embodiments, a variant of an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment comprises the amino acid sequence of the parent anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment with one or more conservative amino acid substitution. Conservative amino acid substitutions are known in the art and include amino acid substitutions in which one amino acid having certain physical and / or chemical properties is exchanged for another amino acid that has the same or similar chemical or physical properties.

[0217] In some embodiments, a variant of an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment comprises the amino acid sequence of the parent antibody or antigen-binding fragment with one or more non-conservative amino acid substitutions. In some embodiments, a variant of an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment comprises the amino acid sequence of the parent binding antibody or antigen-binding fragment with one or more non-conservative amino acid substitution, wherein the one or more non-conservative amino acid substitutions do not interfere with or inhibit one or more biological activities of the variant (e.g., GIPR binding) . In certain embodiments, the one or more conservative amino acid substitutions and / or the one or more non-conservative amino acid substitutions can enhance a biological activity of the variant, such that the biological activity of the functional variant is increased as compared to the parent antibody or antigen-binding fragment.

[0218] In some embodiments, the variant can have 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions in the CDRs (e.g., VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3) of the binding moiety.

[0219] In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein are chemically modified naturally or by intervention. In some embodiments, the anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments have been chemically modified by glycosylation, acetylation, pegylation, phosphorylation, amidation, derivatization by known protecting / blocking groups, proteolytic cleavage, and / or linkage to a cellular ligand or other protein. Any of numerous chemical modifications can be carried out by known techniques. The anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments can comprise one or more analogs of an amino acid (including, for example, unnatural amino acids) , as well as other modifications known in the art.

[0220] In some embodiments, anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein can be linked to at least one agent to form an antibody conjugate. The conjugate can be, for example, an antibody conjugated to another protein, carbohydrate, lipid, steroids, immunosuppressors, or mixed moiety molecule (s) . Such antibody conjugates include, but are not limited to, modifications that include linking the antibody to one or more polymers. For example, an antibody or antigen-binding fragment can be linked to one or more water-soluble polymers. Linkage to a water-soluble polymer reduces the likelihood that the antibody or antigen-binding fragment precipitate in an aqueous environment, such as a physiological environment. One skilled in the art can select a suitable water-soluble polymer based on considerations including, but not limited to, whether the polymer / antibody conjugate will be used in the treatment of a patient and, if so, the pharmacological profile of the antibody (e.g., half-life, dosage, activity, antigenicity, and / or other factors) .

[0221] In order to increase the efficacy of antibody molecules as diagnostic or therapeutic agents, it is conventional to link or covalently bind or complex at least one desired molecule or moiety. Such a molecule or moiety can be, but is not limited to, at least one effector or reporter molecule. Non-limiting examples of reporter molecules which have been conjugated to antibodies include enzymes, radiolabels, haptens, fluorescent labels, phosphorescent molecules, chemiluminescent molecules, chromophores, photoaffinity molecules, colored particles or ligands, an enzyme (e.g., that catalyzes a colorimetric or fluorometric or bioluminescent reaction) , a substrate, a solid matrix, such as biotin. An antibody can comprise one, two, or more of any of these labels.

[0222] Antibody conjugates are also used as diagnostic agents. In some embodiments, an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment described herein is conjugated to a detectable substance or molecule that allows the agent to be used for diagnosis and / or detection. A detectable substance can include, but is not limited to, enzymes; prosthetic groups (e.g., biotin and flavine (s) ) ; fluorescent materials; bioluminescent materials, such as luciferase; radioactive materials; positron emitting metals; and magnetic metal ions positron emitting metals; and magnetic metal ions.

[0223] Antibody diagnostics generally fall within two classes, those for use in in vitro diagnostics, such as in a variety of immunoassays, and those for use in vivo diagnostic protocols, generally known as “antibody-directed imaging. ” Many appropriate imaging agents are known in the art, as are methods for their attachment to antibodies (see, e.g., U.S. Patents 5,021,236, 4,938,948, and 4,472,509) . The imaging moieties used can be paramagnetic ions, radioactive isotopes, fluorochromes, NMR-detectable substances, MR hyperpolarized molecules, targeted ultrasound bubbles, and X-ray imaging agents.

[0224] An anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment described herein can be attached to a solid support. Such solid supports include, but are not limited to, glass, cellulose, polyacrylamide, nylon, polystyrene, polyvinyl chloride, or polypropylene. In some embodiments, an immobilized anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment is used in an immunoassay. In some embodiments, an immobilized anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment is used in purification of the target antigen (e.g., human GIPR) .

[0225] Provided herein are anti-GIPR antibodies and antigen-binding fragments thereof that include but are not limited to monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, chimeric antibodies, human antibodies, humanized antibodies, and antigen-binding fragments thereof. The anti-GIPR antibodies or antigen-binding fragments described herein can be produced by any method known in the art, including chemical synthesis and recombinant expression techniques. The practice of the invention employs, unless otherwise indicated, conventional techniques in molecular biology, microbiology, genetic analysis, recombinant DNA, organic chemistry, biochemistry, PCR, oligonucleotide synthesis and modification, nucleic acid hybridization, and related fields within the skill of the art.

[0226] In some embodiments, monoclonal antibodies are made using recombinant DNA techniques as known to one skilled in the art. Provided herein are also methods of producing an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human GIPR, comprising culturing the cell disclosed herein under conditions suitable for expression of the antibody or antigen-binding fragment. In some embodiments, the methods further comprise isolating the antibody or antigen-binding fragment from the culture. Polynucleotides of the antibodies or antigen-binding fragments provided herein can be prepared, manipulated, and / or expressed using any of the well-established techniques known and available in the art. In some embodiments, polynucleotides of the antibodies or antigen-binding fragments provided herein can be prepared recombinantly. Many vectors can be used. Exemplary vectors include, without limitation, plasmids, phagemids, cosmids, artificial chromosomes such as yeast artificial chromosome (YAC) , bacterial artificial chromosome (BAC) , or P1-derived artificial chromosome (PAC) , bacteriophages such as lambda phage or M13 phage, and animal viruses. Examples of categories of animal viruses useful as vectors include, without limitation, retrovirus (including lentivirus) , adenovirus, adeno-associated virus, herpesvirus (e.g., herpes simplex virus) , poxvirus, baculovirus, papillomavirus, and papovavirus (e.g., SV40) . Examples of expression vectors are pClneo vectors (Promega) for expression in mammalian cells; pLenti4 / V5-DESTTM, pLenti6 / V5-DESTTM, and pLenti6.2 / V5-GW / lacZ (Invitrogen) for lentivirus-mediated gene transfer and expression in mammalian cells.

[0227] In some embodiments, a recombinant expression vector is used to express a polynucleotide encoding a polypeptide described herein. For example, a recombinant expression vector can be a replicable DNA construct that includes synthetic or cDNA-derived DNA fragments encoding a polypeptide operatively linked to suitable transcriptional and / or translational regulatory elements derived from mammalian, microbial, viral or insect genes. In some embodiments, coding sequences of polypeptides disclosed herein can be ligated into such expression vectors for their expression in mammalian cells. In some embodiments, a viral vector is used. DNA regions are “operatively linked” when they are functionally related to each other. For example, a promoter is operatively linked to a coding sequence if it controls the transcription of the sequence; or a ribosome binding site is operatively linked to a coding sequence if it is positioned so as to permit translation. In some embodiments, structural elements intended for use in yeast expression systems include a leader sequence enabling extracellular secretion of translated protein by a host cell. In some embodiments, in situations where recombinant protein is expressed without a leader or transport sequence, a polypeptide can include an N-terminal methionine residue.

[0228] A wide variety of expression host / vector combinations can be employed. Suitable host cells for expression include prokaryotes, yeast cells, insect cells, or higher eukaryotic cells under the control of appropriate promoters. Appropriate cloning and expression vectors for use with bacterial, fungal, yeast, and mammalian cellular hosts, as well as methods of protein production, including antibody production are well-known in the art. Useful expression vectors for bacterial hosts include known bacterial plasmids, such as plasmids from E. coli, including pCR1, pBR322, pMB9 and their derivatives, and wider host range plasmids, such as M13 and other filamentous single-stranded DNA phages.

[0229] Useful expression vectors for eukaryotic hosts include, for example, vectors comprising expression control sequences from SV40, bovine papilloma virus, adenovirus, and cytomegalovirus. Examples of suitable mammalian host cell lines include, but are not limited to, COS-7 (monkey kidney-derived) , L-929 (murine fibroblast-derived) , C127 (murine mammary tumor-derived) , 3T3 (murine fibroblast-derived) , CHO (Chinese hamster ovary-derived) , HeLa (human cervical cancer-derived) , BHK (hamster kidney fibroblast-derived) , HEK-293 (human embryonic kidney-derived) cell lines and variants thereof. Mammalian expression vectors can comprise non-transcribed elements such as an origin of replication, a suitable promoter and enhancer linked to the gene to be expressed, and other 5’ or 3’ flanking non-transcribed sequences, and 5’ or 3’ non-translated sequences, such as necessary ribosome binding sites, a polyadenylation site, splice donor and acceptor sites, and transcriptional termination sequences. Expression of recombinant proteins in insect cell culture systems (e.g., baculovirus) also offers a robust method for producing correctly folded and biologically functional proteins. Baculovirus systems for production of heterologous proteins in insect cells are well-known to those of skill in the art.

[0230] Peptides can also be synthesized, in whole or in part, using chemical methods (see, e.g., Caruthers (1980) . Nucleic Acids Res. Symp. Ser. 215; Horn (1980) ; and Banga, A. K., THERAPEUTIC PEPTIDES AND PROTEINS, FORMULATION, PROCESSING AND DELIVERY SYSTEMS (1995) Technomic Publishing Co., Lancaster, PA) . Peptide synthesis can be performed using various solid phase techniques (see, e.g., Roberge, Science 269: 202 (1995) ; Merrifield, Methods. Enzymol. 289: 3 (1997) ) and automated synthesis may be achieved, e.g., using the ABI 431A Peptide Synthesizer (Perkin Elmer) in accordance with the manufacturer’s instructions. Peptides can also be synthesized using combinatorial methodologies. Synthetic residues and polypeptides can be synthesized using a variety of procedures and methodologies known in the art (see, e.g., ORGANIC SYNTHESES COLLECTIVE VOLUMES, Gilman, et al. (Eds) John Wiley &Sons, Inc., NY) . Modified peptides can be produced by chemical modification methods (see, for example, Belousov, Nucleic Acids Res. 25: 3440 (1997) ; Frenkel, Free Radic. Biol. Med. 19: 373 (1995) ; and Blommers, Biochemistry 33: 7886 (1994) ) . Peptide sequence variations, derivatives, substitutions and modifications can also be made using methods such as oligonucleotide-mediated (site-directed) mutagenesis, alanine scanning, and PCR based mutagenesis. Site-directed mutagenesis (Carter et al., Nucl. Acids Res., 13: 4331 (1986) ; Zoller et al., Nucl. Acids Res. 10: 6487 (1987) ) , cassette mutagenesis (Wells et al., Gene 34: 315 (1985) ) , restriction selection mutagenesis (Wells et al., Philos. Trans. R. Soc. London SerA 317: 415 (1986) ) and other techniques can be performed on cloned DNA to produce invention peptide sequences, variants, fusions and chimeras, and variations, derivatives, substitutions and modifications thereof.

[0231] For in vivo use of antibodies in humans, it may be preferable to use human or humanized antibodies. Human antibodies can be made by a variety of methods known in the art including phage display methods using antibody libraries derived from human immunoglobulin sequences, including improvements to these techniques. See, also, U.S. Pat. Nos. 4,444,887 and 4,716,111; and PCT publications WO 98 / 46645, WO 98 / 50433, WO 98 / 24893, WO 98 / 16654, WO 96 / 34096, WO 96 / 33735, and WO 91 / 10741; each of which is incorporated herein by reference in its entirety. A human antibody can also be an antibody wherein the heavy and light chains are encoded by a nucleotide sequence derived from one or more sources of human DNA. In some embodiments, an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment is a human antibody or antigen-binding fragment. Human antibodies can be prepared using various techniques known in the art.

[0232] Alternatively, in some embodiments, a non-human antibody is humanized, where specific sequences or regions of the antibody are modified to increase similarity to an antibody naturally produced in a human. In some embodiments, the antigen binding domain portion is humanized. Various methods for generating humanized antibodies are known in the art, including but not limited to, CDR-grafting (see, e.g., European Patent No. EP 239, 400; International Publication No. WO 91 / 09967; and U.S. Pat. Nos. 5,225,539, 5,530,101, and 5,585,089, each of which is incorporated herein in its entirety by reference) , veneering or resurfacing (see, e.g., European Patent Nos. EP 592, 106 and EP 519, 596; Padlan, 1991, Molecular Immunology, 28 (4 / 5) : 489-498; Studnicka et al., 1994, Protein Engineering, 7 (6) : 805-814; and Roguska et al., 1994, PNAS, 91: 969-973, each of which is incorporated herein by its entirety by reference) , chain shuffling (see, e.g., U.S. Pat. No. 5,565,332, which is incorporated herein in its entirety by reference) , and techniques disclosed in, e.g., U.S. Patent Application Publication No. US2005 / 0042664, U.S. Patent Application Publication No. US2005 / 0048617, U.S. Pat. No. 6,407,213, U.S. Pat. No. 5,766,886, International Publication No. WO 93 / 17105, Tan et al., J. Immunol., 169: 1119-25 (2002) , Caldas et al., Protein Eng., 13 (5) : 353-60 (2000) , Morea et al., Methods, 20 (3) : 267-79 (2000) , Baca et al., J. Biol. Chem., 272 (16) : 10678-84 (1997) , Roguska et al., Protein Eng., 9 (10) : 895-904 (1996) , Couto et al., Cancer Res., 55 (23 Supp) : 5973s-5977s (1995) , Couto et al., Cancer Res., 55 (8) : 1717-22 (1995) , Sandhu J S, Gene, 150 (2) : 409-10 (1994) , and Pedersen et al., J. Mol. Biol., 235 (3) : 959-73 (1994) , each of which is incorporated herein in its entirety by reference. Often, framework residues in the framework regions can be substituted with the corresponding residue from the CDR donor antibody to alter, preferably improve, antigen binding. These framework substitutions are identified by methods well-known in the art, e.g., by modeling of the interactions of the CDR and framework residues to identify framework residues important for antigen binding and sequence comparison to identify unusual framework residues at particular positions. (See, e.g., Queen et al., U.S. Pat. No. 5,585,089; and Riechmann et al., 1988, Nature, 332: 323, which are incorporated herein by reference in their entireties. )

[0233] A humanized antibody has one or more amino acid residues introduced into it from a source which is nonhuman. These nonhuman amino acid residues are often referred to as “import” residues, which are typically taken from an “import” variable domain. Thus, humanized antibodies comprise one or more CDRs from nonhuman immunoglobulin molecules and framework regions from human. Humanization of antibodies is well-known in the art and can essentially be performed following the method of Winter and co-workers (Jones et al., Nature, 321: 522-525 (1986) ; Riechmann et al., Nature, 332: 323-327 (1988) ; Verhoeyen et al., Science, 239: 1534-1536 (1988) ) , by substituting rodent CDRs or CDR sequences for the corresponding sequences of a human antibody, i.e., CDR-grafting (EP 239, 400; PCT Publication No. WO 91 / 09967; and U.S. Pat. Nos. 4,816,567; 6,331,415; 5,225,539; 5,530,101; 5,585,089; 6,548,640, the contents of which are incorporated herein by reference herein in their entirety) . In such humanized chimeric antibodies, substantially less than an intact human variable domain has been substituted by the corresponding sequence from a nonhuman species. In practice, humanized antibodies are typically human antibodies in which some CDR residues and possibly some FR residues are substituted by residues from analogous sites in rodent antibodies. Humanization of antibodies can also be achieved by veneering or resurfacing (EP 592, 106; EP 519, 596; Padlan, 1991, Molecular Immunology, 28 (4 / 5) : 489-498; Studnicka et al., Protein Engineering, 7 (6) : 805-814 (1994) ; and Roguska et al., PNAS, 91: 969-973 (1994) ) or chain shuffling (U.S. Pat. No. 5,565,332) , the contents of which are incorporated herein by reference herein in their entirety.

[0234] The choice of human variable domains, both light and heavy, to be used in making the humanized antibodies is to reduce antigenicity. According to the so-called “best-fit” method, the sequence of the variable domain of a rodent antibody is screened against the entire library of known human variable-domain sequences. The human sequence which is closest to that of the rodent is then accepted as the human framework (FR) for the humanized antibody (Sims et al., J. Immunol., 151: 2296 (1993) ; Chothia et al., J. Mol. Biol., 196: 901 (1987) , the contents of which are incorporated herein by reference herein in their entirety) . Another method uses a particular framework derived from the consensus sequence of all human antibodies of a particular subgroup of light or heavy chains. The same framework may be used for several different humanized antibodies (Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 4285 (1992) ; Presta et al., J. Immunol., 151: 2623 (1993) , the contents of which are incorporated herein by reference herein in their entirety) .

[0235] Antibodies can be humanized with retention of high affinity for the target antigen and other favorable biological properties. For example, humanized antibodies can be prepared by a process of analysis of the parental sequences and various conceptual humanized products using three-dimensional models of the parental and humanized sequences. Three-dimensional immunoglobulin models are commonly available and are familiar to those skilled in the art. Computer programs are available which illustrate and display probable three-dimensional conformational structures of selected candidate immunoglobulin sequences. Inspection of these displays permits analysis of the likely role of the residues in the functioning of the candidate immunoglobulin sequence, i.e., the analysis of residues that influence the ability of the candidate immunoglobulin to bind the target antigen. In this way, FR residues can be selected and combined from the recipient and import sequences so that the desired antibody characteristic, such as increased affinity for the target antigen, is achieved. In general, the CDR residues are directly and most substantially involved in influencing antigen binding.

[0236] A humanized antibody retains a similar antigenic specificity as the original antibody, for example, the ability to bind human GIPR antigen. However, using certain methods of humanization, the affinity and / or specificity of binding of the antibody for a particular antigen can be increased using methods of “directed evolution, ” as described by Wu et al., J. Mol. Biol., 294: 151 (1999) , the contents of which are incorporated herein by reference herein in their entirety.

[0237] A variety of methods are known in the art to purify anti-GIPR antibodies, such as affinity chromatography. Eluted IgG can be checked by gel electrophoresis and high-performance liquid chromatography to ensure purity. The buffer solution can be exchanged, and the concentration can be determined. The monoclonal antibodies can be aliquoted and stored.

[0238] Methods for analyzing binding affinity, cross-reactivity, and binding kinetics of various anti-GIPR antibodies include standard assays known in the art, for example, Western Blot, ELISA, and flow cytometry. Further methods available in the art include biolayer interferometry (BLI) using, for example, Gator system (Probe Life) or the Octet-96 system (Sartorius AG) , or BIACORETM surface plasmon resonance (SPR) analysis using a BIACORETM 2000 SPR instrument (Biacore AB, Uppsala, Sweden) .

[0239] A GIPR activity assay, or a GIPR functional assay, refers to an assay that can be used to measure GIPR activity in a cellular setting. In some embodiments, the assay can be a cAMP assay in GIPR expressing cells, in which GIP can induce cAMP signal, and the activity of a modulator (e.g., an anti-GIPR antibody disclosed herein) could be measured in the presence / absence of GIP, in which IC50 / EC50 and degree of inhibition / activation can be obtained (Gault et al., Biochemical and Biophysical Research Communications (2002) 290: 1420-1426) . In some embodiments, the assay can be an insulin secretion assay in pancreatic beta cells, in which GIP can induce glucose-dependent insulin secretion, and the activity of a modulator (e.g., an anti-GIPR antibody disclosed herein) could be measured in the presence / absence of GIP, in which IC50 / EC50 and degree of inhibition / activation can be obtained (Gault 2002, supra) . 7.3 Oxyntomodulin analogs

[0240] Provided herein are peptides comprising an oxyntomodulin analog. “Oxyntomodulin analog” refers to peptides which elicit a biological activity of oxyntomodulin (CAS No. : 62340-29-8) . The oxyntomodulin analogs can have a potency equal to or better than oxyntomodulin, or within five orders of magnitude (plus or minus) of potency compared to oxyntomodulin, when evaluated by art-known measures such as receptor binding and / or competition studies as described, e.g., by Hargrove et al., Regulatory Peptides, 141: 113-119 (2007) , the disclosure of which is incorporated by reference herein. In some embodiments, the oxyntomodulin analogs will bind in such assays with an affinity of less than 1 μM, less than 3 nM, less than 1 nM, or less than 0.1 nM. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, and SEQ ID NO: 58, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, and SEQ ID NO: 58. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 58, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 58. In some embodiments, the variant of oxyntomodulin analog provided herein has 1 amino acid substitution in the amino acid sequence of the oxyntomodulin analog (e.g., an oxyntomodulin analog of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, or SEQ ID NO: 58) . In some embodiments, the variant of oxyntomodulin analog provided herein has 2 amino acid substitutions in the amino acid sequence of the oxyntomodulin analog (e.g., an oxyntomodulin analog of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, or SEQ ID NO: 58) . In some embodiments, the variant of oxyntomodulin analog provided herein has 3 amino acid substitutions in the amino acid sequence of the oxyntomodulin analog (e.g., an oxyntomodulin analog of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, or SEQ ID NO: 58) . In some embodiments, the variant of oxyntomodulin analog provided herein has 4 amino acid substitutions in the amino acid sequence of the oxyntomodulin analog (e.g., an oxyntomodulin analog of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, or SEQ ID NO: 58) . In some embodiments, the variant of oxyntomodulin analog provided herein has 5 amino acid substitutions in the amino acid sequence of the oxyntomodulin analog (e.g., an oxyntomodulin analog of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, or SEQ ID NO: 58) .

[0241] The oxyntomodulin analog peptides disclosed herein can be chemically derivatized or altered, for example, peptides with non-natural amino acid residues (e.g., taurine, β-amino acid residues, γ-amino acid residues, and D-amino acid residues) , C-terminal functional group modifications, such as amides, esters, and C-terminal ketone modifications and N-terminal functional group modifications, such as acylated amines, Schiff bases, or cyclization, as found, for example, in the amino acid pyroglutamic acid. In some embodiments, the C-terminal amino acid of the oxyntomodulin analog peptides disclosed herein is amidated. In some embodiments, the carboxyl group of the C-terminal amino acid of the oxyntomodulin analog peptides disclosed herein (e.g., the carboxyl group of the C-terminal Gly of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, or SEQ ID NO: 58) is amidated to the C-terminal primary amide.

[0242] Oxyntomodulin analogs disclosed herein can also contain other chemical moieties, such as peptide mimetics, fatty acids (e.g., C14-C24 fatty acids) , etc. In some embodiments, the chemical moiety is a C14-C24 fatty acid. The C14-C24 fatty acid can be a saturated monoacid or a saturated diacid. In some embodiments, the fatty acid is a saturated monoacid or saturated diacid selected from the group consisting of myristic acid (tetradecanoic acid) (C14 monoacid) , tetradecanedioic acid (C14 diacid) , palmitic acid (hexadecanoic acid) (C16 monoacid) , hexadecanedioic acid (C16 diacid) , margaric acid (hepiadecanoic acid) (C17 monoacid) , heptadecanedioic acid (C17 diacid) , stearic acid (octadecanoic acid) (C18 monoacid) , octadecanedioic acid (C18 diacid) , nonadecylic acid (nonadecanoic acid) (C19 monoacid) , nonadecanedioic acid (C19 diacid) , arachadic acid (eicosanoic acid) (C20 monoacid) , eicosanedioic acid (C20 diacid) , heneicosylic acid (heneicosanoic acid) (C21 monoacid) , heneicosanedioic acid (C21 diacid) , behenic acid (docosanoic acid) (C22) , docosanedioic acid (C22 diacid) , lignoceric acid (tetracosanoic acid) (C24 monoacid) and tetracosanedioic acid (C24 diacid) . In some embodiments, the C14-C24 fatty acid is myristic acid. In some embodiments, the C14-C24 fatty acid is tetradecanedioic acid. In some embodiments, the C14-C24 fatty acid is palmitic acid. In some embodiments, the C14-C24 fatty acid is hexadecanedioic acid. In some embodiments, the C14-C24 fatty acid is stearic acid. In some embodiments, the C14-C24 fatty acid is octadecanedioic acid. In some embodiments, the C14-C24 fatty acid is nonadecanedioic acid. In some embodiments, the C14-C24 fatty acid is arachadic acid. In some embodiments, the C14-C24 fatty acid is eicosanedioic acid. In some embodiments, the C14-C24 fatty acid is docosanedioic acid.

[0243] The other chemical moieties (e.g., C14-C24 fatty acids) can be conjugated to the oxyntomodulin analog peptides via (i) a direct bond or (ii) a connector. The direct bond can be formed between an amino acid residue of the oxyntomodulin analog peptide and the chemical moiety. In some embodiments, the direct bond is formed between a Lys of the oxyntomodulin analog peptide and the chemical moiety. In some embodiments, the direct bond is formed between the epsilon-amino group of a Lys side chain of the oxyntomodulin analog peptide and the chemical moiety.

[0244] In some embodiments, the connector is selected from the group consisting of: (a) an amino polyethylene glycol carboxylate of Formula I: H- {NH-CH2-CH2- [O-CH2-CH2] m-O- (CH2) p-CO} n-OH (I) , wherein m is any integer from 1 to 12, n is any integer from 1 to 12, and p is 1 or 2; (b) an amino acid selected from the group consisting of arginine (Arg) , asparagine (Asn) , aspartie acid (Asp) , glutamine (Gln) , glutamic acid (Glu) , histidine (His) , lysine (Lys) , serine (Ser) , threonine (Thr) , citrullrne (Cit) , ornithine (Orn) , sarcosine (Sar) , glycine (Gly) , γ-aminobutyric acid (γ-Abu) and γ-glutamic acid (γ-Glu) ; (c) a dipeptide selected from the group consisting of Ala-Ala, β-Ala-β-Ala, Glu-Glu, Gly-Gly, Leu-Leu, Ser-Ser, Thr-Thr, γ-Glu-γ-Glu, Glu-γ-Glu, γ-Glu-Glu, γ-Abu-γ-Abu, 6-aminohexanoic acid-6-aminohexanoic acid, 5-aminovaleric acid-5-aminovaleric acid, 7-aminoheptanoic acid-7-aminoheptanoic acid and 8-aminooctanoic acid-8-aminooctanoic acid; (d) a tripeptide selected from the group consisting of Ala-Ala-Ala, β-Ala-β-Ala-β-Ala, Glu-Glu-Glu, γ-Glu-γ-Glu-γ-Glu, Glu-γ-Glu-γ-Glu, γ-Glu-γ-Glu-Glu, γ-Glu-Glu-γ-Glu, Gly-Gly-Gly, Gly-Gly-Ser, Ser-Gly-Gly, Gly-Ser-Gly, Gly-Gly-Glu, Glu-Gly-Gly, Gly-Glu-Gly, Gly-Gly-γ-Glu, γ-Glu-Gly-Gly, Gly-γ-Glu-Gly, Leu-Leu-Leu and γ-Abu-γ-Abu-γ-Abu; (e) a polypeptide selected from the group consisting of (Gly-Gly-Ser) q (Gly-Gly-Gly-Ser) r and (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser) r, (6-aminohexanoic acid) s, (5-aminovaleric acid) s, (7-aminoheptanoic acid) s, and (8-aminooctanoic acid) s, where q is any integer from 2 to 5, r is any integer from 1 to 3, and s is any integer from 4 to 15; and (f) a conjugate connector wherein an amino polyethylene glycol carboxylate of Formula I as defined in (a) is conjugated with: (i) an amino acid selected from the group consisting of Arg, Asn, Asp, Gln, Glu, His, Lys, Ser, Thr, Cit, Orn, Sar, Gly, γ-Abu and γ-Glu; (ii) a dipeptide selected from the group consisting of Ala-Ala, β-Ala-β-Ala, Glu-Glu, Gly-Gly, Leu-Leu, Ser-Ser, Thr-Thr, γ-Glu-γ-Glu, Glu-γ-Glu, γ-Glu-Glu, γ-Abu-γ-Abu, 6-aminohexanoic acid-6-aminohexanoic acid, 5-aminovaleric acid-5-aminovaleric acid, 7-aminoheptanoic acid-7-aminoheptanoic acid and 8-aminooctanoic acid-8-aminooctanoic acid; (iii) a tripeptide selected from the group consisting of Ala-Ala-Ala, β-Ala-β-Ala-β-Ala, Glu-Glu-Glu, γ-Glu-γ-Glu-γ-Glu, Glu-γ-Glu-γ-Glu, γ-Glu-γ-Glu-Glu, γ-Glu-Glu-γ-Glu, Gly-Gly-Gly, Gly-Gly-Ser, Ser-Gly-Gly, Gly-Ser-Gly, Gly-Gly-Glu, Glu-Gly-Gly, Gly-Glu-Gly, Gly-Gly-γ-Glu, γ-Glu-Gly-Gly, Gly-γ-Glu-Gly, Leu-Leu-Leu and γ-Abu-γ-Abu-γ-Abu; or (iv) a polypeptide selected from the group consisting of (Gly-Gly-Ser) q (Gly-Gly-Gly-Ser) r and (Gly-Gly-Gly-Giy-Ser) r, (6-aminohexanoic acid) s, (5-aminovaleric acid) s, (7-aminoheptanoic acid) s, and (8-aminooctanoic acid) s, where q is any integer from 2 to 5, r is any integer from 1 to 3, and s is any integer from 4 to 15. In some embodiments, the connector is ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) or ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, the connector is ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) . In some embodiments, the connector is ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2.

[0245] The connector can be conjugated to an amino acid residue of the oxyntomodulin analog peptide. In some embodiments, the connector is conjugated to a Lys of the oxyntomodulin analog peptide (e.g., Lys at position 20 of the oxyntomodulin analog having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, and SEQ ID NO: 58) . In some embodiments, the connector is conjugated to the epsilon-amino group of a Lys side chain of the oxyntomodulin analog peptide (e.g., Lys at position 20 of the oxyntomodulin analog having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, and SEQ ID NO: 58) .

[0246] In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, and SEQ ID NO: 58, wherein the Lys at position 20 of the oxyntomodulin analog is chemically modified by conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H or ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55, wherein the Lys at position 20 of the oxyntomodulin analog is chemically modified by conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 56, wherein the Lys at position 20 of the oxyntomodulin analog is chemically modified by conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 57, wherein the Lys at position 20 of the oxyntomodulin analog is chemically modified by conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 58, wherein the Lys at position 20 of the oxyntomodulin analog is chemically modified by conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55, wherein the Lys at position 20 of the oxyntomodulin analog is chemically modified by conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 56, wherein the Lys at position 20 of the oxyntomodulin analog is chemically modified by conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 57, wherein the Lys at position 20 of the oxyntomodulin analog is chemically modified by conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H. In some embodiments, provided herein is an oxyntomodulin analog having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 58, wherein the Lys at position 20 of the oxyntomodulin analog is chemically modified by conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H. In some embodiments, the carboxyl group of the C-terminal amino acid of the oxyntomodulin analog peptides disclosed herein (e.g., the carboxyl group of the C-terminal Gly of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, or SEQ ID NO: 58) is amidated to the C-terminal primary amide.

[0247] Table 7a Exemplary peptides containing oxyntomodulin analogs Aib: isobutyric acid

[0248] In some embodiments, the peptide disclosed herein (e.g., the peptide having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58) is chemically derivatized as disclosed herein (e.g., amidated to the C-terminal) . In some embodiments, the peptide disclosed herein comprises other chemical moieties (e.g., ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H, ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H) conjugated with Lys at position 20 of the peptide. The chemical moiety can be any chemical moieties disclosed hereinabove, such as the peptide mimetics, fatty acids (e.g., C14-C24 fatty acids) disclosed hereinabove. In some embodiments, the chemical moiety is a C14-C24 fatty acid. The C14-C24 fatty acid can be a saturated monoacid or a saturated diacid. In some embodiments, the fatty acid is a saturated monoacid or saturated diacid selected from the group consisting of myristic acid (tetradecanoic acid) (C14 monoacid) , tetradecanedioic acid (C14 diacid) , palmitic acid (hexadecanoic acid) (C16 monoacid) , hexadecanedioic acid (C16 diacid) , margaric acid (hepiadecanoic acid) (C17 monoacid) , heptadecanedioic acid (C17 diacid) , stearic acid (octadecanoic acid) (C18 monoacid) , octadecanedioic acid (C18 diacid) , nonadecylic acid (nonadecanoic acid) (C19 monoacid) , nonadecanedioic acid (C19 diacid) , arachadic acid (eicosanoic acid) (C20 monoacid) , eicosanedioic acid (C20 diacid) , heneicosylic acid (heneicosanoic acid) (C21 monoacid) , heneicosanedioic acid (C21 diacid) , behenic acid (docosanoic acid) (C22) , docosanedioic acid (C22 diacid) , lignoceric acid (tetracosanoic acid) (C24 monoacid) and tetracosanedioic acid (C24 diacid) . The other chemical moieties (e.g., C14-C24 fatty acids) can be conjugated to the Lys at position 20 of the peptide via (i) a direct bond or (ii) a connector. In some embodiments, the chemical moiety conjugated to the Lys at position 20 of the peptide via a direct bond. In some embodiments, the direct bond is formed between the epsilon-amino group of a Lys side chain of the peptide and the chemical moiety. In some embodiments, the chemical moiety conjugated to the Lys at position 20 of the peptide via a connector. The connector can be any connectors disclosed hereinabove. In some embodiments, the connector is ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) or ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, the connector is ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) . In some embodiments, the connector is ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, the chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H or ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H) is conjugated with Lys at position 20 of the peptide. In some embodiments, the chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H is conjugated with Lys at position 20 of the peptide. In some embodiments, the chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H) is conjugated with Lys at position 20 of the peptide. In some embodiments, the carboxyl group of the C-terminal amino acid of the peptide disclosed herein is amidated to the C-terminal primary amide.

[0249] In some embodiments, the peptides disclosed herein (e.g., the peptide having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58) or the derivates thereof have GLP1 (e.g., human GLP1) agonist activity and / or GCGR (e.g., human GCGR) agonist activity. In some embodiments, the peptides disclosed herein have GLP1 (e.g., human GLP1) agonist activity and GCGR (e.g., human GCGR) agonist activity. In some embodiments, the linker does not affect the GLP1 (e.g., human GLP1) agonist activity of the peptide disclosed herein. In some embodiments, the linker does not affect the GCGR (e.g., human GCGR) agonist activity of the peptide disclosed herein. In some embodiments, the linker does not affect neither the GLP1 (e.g., human GLP1) agonist activity nor the GCGR (e.g., human GCGR) agonist activity of the peptide disclosed herein. The derivate refers to any peptides further derivatized (e.g., chemically derivatized, conjugated to other chemical moieties) via the methods disclosed hereinabove. For illustrative purposes, in some embodiments, the derivate comprises modifications known in the art, for example, C-terminal functional group modifications, such as amides, esters, and C-terminal ketone modifications and N-terminal functional group modifications, such as acylated amines, Schiff bases, or cyclization. In some embodiments, the C-terminal amino acid (e.g., a C-terminal Lys) of the derivate is amidated. In some embodiments, the carboxyl group of the C-terminal amino acid (e.g., a C-terminal Lys) is amidated to the C-terminal primary amide. In some embodiments, the peptide (e.g., the epsilon-amino group of the C-terminal Lys side chain of the peptide) is amidated with a bromoacetic acid. In some embodiments, the derivate further comprises other chemical moieties disclosed hereinabove, such as the peptide mimetics, fatty acids (e.g., C14-C24 fatty acids) . In some embodiments, the derivate comprises ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H or ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H) . In some embodiments, the derivate comprises ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H. In some embodiments, the derivate comprises ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H) .

[0250] In some embodiments, the peptides disclosed herein (e.g., the peptide having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58) or the derivates thereof can activate the biological effect of GLP1 and / or GCGR and have one or more of the following functions if administered to a subject (e.g., a human) : (1) reducing blood glucose; (2) increasing glucose tolerance; (3) increase insulin sensitivity; (4) decreasing body weight or reduce body weight gain; (5) decreasing fat mass; (6) decreasing inflammation in fat tissue; (7) decreasing fasting insulin levels; (8) decreasing circulating triglyceride levels; (9) decreasing liver steatosis or reduce triglyceride level in liver; or (10) decreasing AST, ALT, and / or ALP levels; or any combination of (1) to (10) . The derivate refers to any peptides further derivatized (e.g., chemically derivatized, conjugated to other chemical moieties) via the methods disclosed hereinabove. For illustrative purposes, in some embodiments, the derivate comprises modifications known in the art, for example, C-terminal functional group modifications, such as amides, esters, and C-terminal ketone modifications and N-terminal functional group modifications, such as acylated amines, Schiff bases, or cyclization. In some embodiments, the C-terminal amino acid (e.g., a C-terminal Lys) of the derivate is amidated. In some embodiments, the carboxyl group of the C-terminal amino acid (e.g., a C-terminal Lys) is amidated to the C-terminal primary amide. In some embodiments, the peptide (e.g., the epsilon-amino group of the C-terminal Lys side chain of the peptide) is amidated with a bromoacetic acid. In some embodiments, the derivate further comprises other chemical moieties disclosed hereinabove, such as the peptide mimetics, fatty acids (e.g., C14-C24 fatty acids) . In some embodiments, the derivate comprises ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H or ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H) . In some embodiments, the derivate comprises ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H. In some embodiments, the derivate comprises ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H) .

[0251] In some embodiments, the peptides disclosed herein (e.g., the peptide having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58) or the derivates thereof are useful for treating a metabolic disease. In some embodiments, the metabolic disease is overweight or obesity. In some embodiments, the metabolic disease is overweight. In some embodiments, the metabolic disease is obesity. In some embodiments, the metabolic disease is diabetes (e.g., Type 2 diabetes) . The derivate refers to any peptides further derivatized (e.g., chemically derivatized, conjugated to other chemical moieties) via the methods disclosed hereinabove. For illustrative purposes, in some embodiments, the derivate comprises modifications known in the art, for example, C-terminal functional group modifications, such as amides, esters, and C-terminal ketone modifications and N-terminal functional group modifications, such as acylated amines, Schiff bases, or cyclization. In some embodiments, the C-terminal amino acid (e.g., a C-terminal Lys) of the derivate is amidated. In some embodiments, the carboxyl group of the C-terminal amino acid (e.g., a C-terminal Lys) is amidated to the C-terminal primary amide. In some embodiments, the derivate further comprises other chemical moieties disclosed hereinabove, such as the peptide mimetics, fatty acids (e.g., C14-C24 fatty acids) . In some embodiments, the derivate comprises ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H or ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H) . In some embodiments, the derivate comprises ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H. In some embodiments, the derivate comprises ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H) . In some embodiments, the peptide having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55 can be used for treating a metabolic disease (e.g., overweight, obesity, diabetes) . In some embodiments, the peptide having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 56 can be used for treating a metabolic disease (e.g., overweight, obesity, diabetes) . In some embodiments, the peptide having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 57 can be used for treating a metabolic disease (e.g., overweight, obesity, diabetes) . In some embodiments, the peptide having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 58 can be used for treating a metabolic disease (e.g., overweight, obesity, diabetes) .

[0252] The peptides disclosed herein can be prepared by processes well known in the art, e.g., peptide purification as described in Eng et al., J. Biol. Chem., 265: 20259-62 (1990) ; standard solid-phase peptide synthesis techniques as described in Raufman et al., J. Biol. Chem., 267: 21432-37 (1992) ; recombinant DNA techniques as described in Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor (1989) ; and the like in combination with conventional organic chemistry reactions. For illustrative purposes, in some embodiments, the standard Fmoc chemical synthesis method can be employed for preparing the peptides disclosed herein. Typically, the standard Fmoc chemical synthesis method can comprise following step: (a) Activation: The first amino acid in the peptide chain is coupled to a solid support, such as a resin, using an activator (such as DIC or HBTU) and a base (such as DIEA) . This step is crucial for anchoring the peptide to the solid support; (b) Fmoc deprotection: The Fmoc group on the amino acid is selectively removed using a base such as piperidine. This exposes the amino group for the next coupling step; (c) Coupling: A new Fmoc-protected amino acid is added to the growing peptide chain by coupling it to the deprotected amino group on the resin-bound peptide. This step is typically catalyzed by a coupling reagent (such as HCTU or HBTU) and a base (such as DIEA) ; (d) Wash: After each coupling step, the resin is washed to remove any unreacted reagents and byproducts. The resin can be further neutralized to prepare for the next Fmoc deprotection step; (e) Repetition: Steps b to d are repeated sequentially for each amino acid in the desired peptide sequence; (f) Final deprotection and cleavage: Once the peptide chain is complete, the peptide is cleaved from the resin and the side chain protecting groups are removed using a cleavage cocktail (such as NH2NH2·H2O) . This step yields the crude peptide, which can be further purified and characterized. In some embodiments, the synthesized peptide can be further modified for various purposes (e.g., an improved property, to facilitate the further modification, etc. ) . In some embodiments, the synthesized peptide is further amidated with an amidation reagent. The amidation reagent can be well known in the art. In some embodiments, the amidation reagent is a carboxylic acid. In some embodiments, the carboxylic acid is a halogenated (e.g., fluoro, chloro, bromo, or iodo) carboxylic acid. In some embodiments, the synthesized peptide is further coupled with 2-bromoacetic acid. In some embodiments, the synthesized peptide is coupled with 2-bromoacetic acid on the side chain of an amino acid of the peptide. In some embodiments, the epsilon-amino group of the Lys side chain is coupled with 2-bromoacetic acid. In some embodiments, the synthesis methods disclosed herein allow for the efficient and controlled assembly of peptides with high purity and yields. 7.4 Antibody-peptide conjugates (APCs)

[0253] Provided herein are antibody-peptide conjugates ( “APCs” ) comprising (1) an antibody or antigen-binding fragment that specifically binds to GIPR (e.g., human GIPR) , an antibody or antigen-binding fragment that specifically binds to PCSK9 (e.g., human PCSK9) , or an Fc region; and (2) a peptide that is a GLP-1R and / or GCGR agonist. In some embodiments, tethering the oxyntomodulin analog peptide to the antibody or Fc region has the advantage of extending the half-life of the peptide and also enhance localization of the molecule to the pancreas.

[0254] In some embodiments, provided herein are APCs having a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein: Ab is the antibody or antigen-binding fragment of that specifically binds to GIPR (e.g., human GIPR) , an antibody or antigen-binding fragment that specifically binds to PCSK9 (e.g., human PCSK9) , or an Fc region; L is a peptide linker or absent; P is a peptide that is a glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) and / or glucagon receptor (GCGR) agonist; and n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, provided herein are APCs comprising an antibody or antigen-binding fragment that specifically binds to GIPR (e.g., human GIPR) and a peptide that is a GLP-1R and / or GCGR agonist. In some embodiments, provided herein are APCs comprising an antibody or antigen-binding fragment that specifically binds to PCKS9 (e.g., human PCSK9) and a peptide that is a GLP-1R and / or GCGR agonist. In some embodiments, provided herein are APCs comprising an Fc region and a peptide that is a GLP-1R and / or GCGR agonist. In some embodiments, the dual agonist is an oxyntomodulin analog disclosed herein.

[0255] The Drug-to-Antibody Ratio (DAR) , “n” in the formula above, when referring to a single APC molecule can vary from 1 to about 2, preferably about 1 to about 2, more preferably about 1.5 to about 2. In some embodiments, the DAR is 1. In some embodiments, the DAR is 2. In some embodiments, the DAR is 3. In some embodiments, the DAR is 4. In some embodiments, the DAR is 5. In some embodiments, the DAR is 6. In some embodiments, the DAR is 7. In some embodiments, the DAR is 8. In some embodiments, the DAR is 9. In some embodiments, the DAR is 10. In some embodiments, the DAR is 11. In some embodiments, the DAR is 12. In some embodiments, the DAR is 13. In some embodiments, the DAR is 14. In some embodiments, the DAR is 15. In some embodiments, the DAR is 16. The average DAR when referring to a composition comprising a population of ADC compounds can vary from 1 to about 16, preferably about 1 to about 14, more preferably about 1 to about 10. In some embodiments, the average drug load is about 0.5, about 1, about 1.5, about 2, about 2.5, about 3, about 3.5, about 4, about 4.5, about 5, about 5.5, about 6, about 6.5, about 7, about 7.5, about 8, about 8.5, about 9, about 9.5, about 10, about 10.5, about 11, about 11.5, or about 12. In some embodiments, the average DAR can be about 4. In some embodiments, the average DAR can be about 2. In some embodiments, the average DAR can be about 1.5. In some embodiments, the average DAR can be about 1. In some embodiments, the average DAR can be about 0.5. In some embodiments, the specific DAR is achieved via site specific conjugation techniques (e.g., engineered cysteines introduced to the antibody including at position 272 at IgG1 Fc, according to the EU Index numbering system) . A higher DAR can be achieved, for example, if, in addition to the interchain disulfides, the peptide is conjugated to introduced cysteine residues (such as a cysteine residue introduced at position 239, according to the EU Index numbering system) .

[0256] APCs provided herein can comprise any suitable anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof disclosed herein or otherwise known in the art. For example, APCs provided herein can comprise the anti-GIPR antibody 2G10 (US20210087286A1) . In some embodiments, APCs provided herein can comprise the anti-GIPR antibody Gipg013 (Ravn P et al., J Biol Chem. 2013; 288 (27) : 19760–19772. ) . In some embodiments, APC provided herein can comprise the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof disclosed in US Patent No. 10, 905, 775.

[0257] APCs provided herein can comprise any suitable anti-PCSK9 antibody or antigen-binding fragment thereof disclosed herein or otherwise known in the art. For example, APCs provided herein can comprise the anti-PCSK9 antibody tafolecimab (e.g., CN107876669B) . In some embodiments, APCs provided herein can comprise the anti-PCSK9 antibody alirocumab (e.g., US8853288B2) . In some embodiments, APCs provided herein can comprise the anti-PCSK9 antibody evolocumab (e.g., US9724502B2) .

[0258] In some embodiments, APCs provided herein comprise the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof disclosed herein in Section 5.2. In some embodiments, APCs provided herein can comprise an anti-GIPR antibody having (a) a light chain variable region (VL) comprising VL CDR1 having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1, 8 and 15, VL CDR2 having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2, 9, 10, and 16, VL CDR3 having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 3, 11 and 17; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; and / or (b) a heavy chain variable region (VH) comprising VH CDR1 having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 4, 12 and 18, VH CDR2 having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 5, 6, 13 and 20, VH CDR3 having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 7, 14 and 20; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, APCs provided herein can comprise an anti-GIPR antibody having (a) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; and / or, a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; (b) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26; and / or, a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27; (c) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 28; and / or, a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29; (d) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; and / or, a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31; or (e) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32; and / or, a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33. In some embodiments, APCs provided herein can comprise an anti-GIPR antibody having (a) a LC having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48; and / or, a HC having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49; (b) a LC having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50; and / or, a HC having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 51; (c) a LC having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48; and / or, a HC having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 89; (d) a LC having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50; and / or, a HC having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 90; or (e) a LC having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52; and / or, a HC having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 53.

[0259] The anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof for APC disclosed herein must comprise at least one conjugation site. The conjugation site is amenable to conjugation of an additional functional moiety (e.g., a dual GLP-1R / GCGR agonist peptide) by a defined conjugation chemistry through the side chain of an amino acid residue at the conjugation site. Achieving highly selective, site-specific conjugation to the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof requires consideration of a diverse variety of design criteria. First, a preferred conjugation or coupling chemistry must be defined or predetermined. Functional moieties such as, dual GLP-1R / GCGR agonist peptides, can be conjugated or coupled to the selected conjugation site of the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof through an assortment of different conjugation chemistries known in the art. For example, a maleimide-activated conjugation partner targeting an accessible cysteine thiol on the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof is one embodiment, but numerous conjugation or coupling chemistries targeting the side chains of either canonical or non-canonical, e.g., unnatural amino acids in the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof sequence, can be employed.

[0260] Chemistries for the chemoselective conjugation include: copper (I) -catalyzed azidealkyne [3+2] dipolar cycloadditions, Staudinger ligation, other acyl transfers processes (S→N; X→N) , oximations, hydrazone bonding formation and other suitable organic chemistry reactions such as cross-couplings using water-soluble palladium catalysts. (e.g., Bong et al., Chemoselective Pd (0) -catalyzed peptide coupling in water, Organic Letters 3 (16) : 2509-11 (2001) ; Dibowski et al., Bioconjugation of peptides by palladium-catalyzed C-C cross-coupling in water, Angew. Chem. Int. Ed. 37 (4) : 476-78 (1998) ; DeVasher et al., Aqueous-phase, palladium-catalyzed cross-coupling of aryl bromides under mild conditions, using water-soluble, sterically demanding alkylphosphines, J. Org. Chem. 69: 7919-27 (2004) ; Shaugnessy et al., J. Org. Chem, 2003, 68, 6767-6774; Prescher, J A and Bertozzi C R, Chemistry in living system, Nature Chemical Biology 1 (1) ; 13-21 (2005) ) .

[0261] As mentioned above, the conjugation (e.g., covalent binding) to the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof can be through the side chain of an amino acid residue at the conjugation site, for example, but not limited to, a cysteinyl residue. The amino acid residue, for example, a cysteinyl residue, at the internal conjugation site that is selected can be one that occupies the same amino acid residue position in a native Fc domain sequence, or the amino acid residue can be engineered into the Fc domain sequence by substitution or insertion. In some embodiments, the conjugation can be through C272 of an IgG Fc domain (e.g., an IgG1 Fc domain) .

[0262] Other examples of unnatural amino acid residues that can be particularly useful as the conjugation site in some embodiments of the processes and compositions of matter disclosed herein include: azido-containing amino acid residues, e.g., azidohomoalanine, p-azido-phenylalanine; keto-containing amino acid residues, e.g., p-acetyl-phenylalanine; alkyne-containing amino acid residues, e.g., p-ethynylphenylalanine, homopropargylglycine, p- (prop-2-ynyl) -tyrosine; alkene-containing amino acid residues e.g., homoallylglycine; aryl halide-containing amino acid residues e.g. p-iodophenylalanine, p-bromophenylalanine; and 1, 2-aminothiol containing amino acid residues.

[0263] The non-canonical amino acid residues can be incorporated by amino acid substitution or insertion. Non-canonical amino acid residues can be incorporated into the peptide by chemical peptide synthesis rather than by synthesis in biological systems, such as recombinantly expressing cells, or alternatively the skilled artisan can employ known techniques of protein engineering that use recombinantly expressing cells. (See, e.g., Link et al., Non-canonical amino acids in protein engineering, Current Opinion in Biotechnology, 14 (6) : 603-609 (2003) ; Schultz et al., In vivo incorporation of unnatural amino acids, U.S. Pat. No. 7,045,337) .

[0264] The selection of the placement of the conjugation site in the overall anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof is another important facet of selecting an internal conjugation site in accordance with the present invention. Any of the exposed amino acid residues on the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof can be potentially useful conjugation sites and can be mutated to cysteine or some other reactive amino acid for site-selective coupling, if not already present at the selected conjugation site of the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof sequence. The skilled artisan can employ common knowledge (e.g., potential steric constraints) to determine the suitable conjugation site.

[0265] The amount of conjugation site can be determined based on the desired DAR. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof for APC disclosed herein comprise one conjugation site. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof for APC disclosed herein comprise more than one conjugation site, such as, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, or sixteen conjugation sites.

[0266] In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a cysteine or non-canonical amino acid substitution at one or more conjugation site (s) . The conjugation site (s) can be essentially on any residue of the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the conjugation site is located within the CL, CH1, CH2 or CH3 region of the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a conjugation site of at C272, which is engineered by E272C substitution.

[0267] APCs provided herein can comprise any suitable peptide that is a GLP-1R and / or GCGR agonist disclosed herein or otherwise known in the art. In some embodiments, the peptide is a GLP-1R agonist. In some embodiments, the peptide comprises exenatide, liraglutide, dulaglutide, semaglutide, albiglutide, lixisenatide, efpeglenatide, or taspoglutide. In some embodiments, the peptide comprises exenatide. In some embodiments, the peptide comprises liraglutide. In some embodiments, the peptide comprises dulaglutide. In some embodiments, the peptide comprises semaglutide. In some embodiments, the peptide comprises albiglutide. In some embodiments, the peptide comprises lixisenatide. In some embodiments, the peptide comprises efpeglenatide. In some embodiments, the peptide comprises taspoglutide. In some embodiments, the peptide is a GCGR agonist. In some embodiments, the peptide comprises REMD-477. In some embodiments, the peptide is a dual GLP-1R / GCGR agonist. In some embodiments, the peptide comprises oxyntomodulin or an oxyntomodulin analog. In some embodiments, the peptide comprises an oxyntomodulin analog.

[0268] In some embodiments, provided herein are APCs having a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein: Ab is the antibody or antigen-binding fragment of that specifically binds to GIPR (e.g., human GIPR) , an antibody or antigen-binding fragment that specifically binds to PCSK9 (e.g., human PCSK9) , or an Fc region; L is a peptide linker or absent; P is an oxyntomodulin analog has the amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 55, 56, 57, and 58, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions; and n denotes a number ranging from 1 to 8.

[0269] In some embodiments, the oxyntomodulin analog has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the oxyntomodulin analog has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55. In some embodiments, the oxyntomodulin analog has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the oxyntomodulin analog has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56. In some embodiments, the oxyntomodulin analog has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the oxyntomodulin analog has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57. In some embodiments, the oxyntomodulin analog has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 58, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the oxyntomodulin analog has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 58.

[0270] The peptide of the APC disclosed herein can be chemically derivatized or altered as disclosed herein in Section 5.3. In some embodiments, the C-terminal amino acid of the peptide disclosed herein is amidated. In some embodiments, the carboxyl group of the C-terminal amino acid is amidated to the C-terminal primary amide. The peptide of the APC disclosed herein can also contain other chemical moieties as disclosed herein in Section 5.3. In some embodiments, the chemical moiety is ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H or ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H. In some embodiments, the chemical moiety is ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H. In some embodiments, the chemical moiety is ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H. The chemical moieties can be conjugated to the peptide via direct bond. In some embodiments, the chemical moieties can be conjugated to the peptide via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) or ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, the chemical moieties can be conjugated to the peptide via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) . In some embodiments, the chemical moieties can be conjugated to the peptide via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2.

[0271] APCs provided herein comprise a linker which connects the peptide and the antibody. The linker can be any suitable linker known in the art. The linker can be a peptide linker (i.e., made up of amino acids linked together by peptide bonds) and made up in length, in some embodiments, of from 1 up to about 40 amino acid residues, in some embodiments, of from 1 up to about 20 amino acid residues, or in some embodiments, of from 1 up to about 10 amino acid residues. In some embodiments, the amino acid residues in the linker are from among the twenty canonical amino acids. In some embodiments, the amino acid residues in the linker are from among cysteine, glycine, alanine, proline, asparagine, glutamine, and / or serine. In some embodiments, a peptidyl linker is made up of a majority of amino acids that are sterically unhindered, such as glycine, serine, and alanine linked by a peptide bond. It is also desirable that a peptidyl linker be selected that avoids rapid proteolytic turnover in circulation in vivo. Some of these amino acids can be glycosylated, as is well understood by those in the art. In some embodiments, the 1 to 40 amino acids, the 1 to 20 amino acids, or the 1 to 10 amino acids of the peptidyl linker moiety are selected from glycine, alanine, serine, proline, asparagine, glutamine, valine, cysteine, phenylalanine, and lysine.

[0272] The linker can be further chemically derivatized or altered, for example, linkers with non-natural amino acid residues (e.g., taurine, β-amino acid residues, γ-amino acid residues, and D-amino acid residues) , C-terminal functional group modifications, such as amides, esters, and C-terminal ketone modifications and N-terminal functional group modifications, such as acylated amines, Schiff bases, or cyclization, as found, for example, in the amino acid pyroglutamic acid.

[0273] In some embodiments, the linker is (GGGGS) 3 (SEQ ID NO: 81) , (GGGGS) 2 (SEQ ID NO: 82) , GGGGS (SEQ ID NO: 83) , VA, VC, VKG, or GGFG (SEQ ID NO: 84) . In some embodiments, the linker is (GGGGS) 3 (SEQ ID NO: 81) . In some embodiments, the linker is (GGGGS) 2 (SEQ ID NO: 82) . In some embodiments, the linker is GGGGS (SEQ ID NO: 83) . In some embodiments, the linker is VA. In some embodiments, the linker is VC. In some embodiments, the linker is VKG. In some embodiments, the linker is GGFG (SEQ ID NO: 84) . In some embodiments, the linker does not affect activities (e.g., GLP1 agonist activity, GCGR agonist activity) of the peptide of the APC disclosed herein. In some embodiments, the linker does not affect activities (e.g., GIPR binding affinity) of the antibody of the APC disclosed herein. In some embodiments, the linker does not affect neither activities (e.g., GLP1 agonist activity, GCGR agonist activity) of the peptide nor activities (e.g., GIPR binding affinity) of the antibody of the APC disclosed herein. The linker can be further modified via some modification known in the art such that the resulting P-L can have a desired or an improved property (e.g., a better stability) . The modification known in the art, for example, C-terminal functional group modifications, such as amides, esters, and C-terminal ketone modifications and N-terminal functional group modifications, such as acylated amines, Schiff bases, or cyclization.

[0274] Table 7b Exemplary Peptide-Linker (P-L) Notes: the linkers are underlined; Aib: isobutyric acid

[0275] In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, and SEQ ID NO: 78, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, and SEQ ID NO: 78.

[0276] In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 61, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 61. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 62. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 63, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 63. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 64, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 64. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 67, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 67. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 71. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 72, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 73, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 73. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 74, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 74. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 75, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 75. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 76, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 76. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 77, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 77. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 78, or a variant thereof having up to 1, 2, 3, 4, or 5 amino acid substitutions, additions or deletions. In some embodiments, the APC disclosed herein comprises a peptide-linker (P-L) having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 78.

[0277] In some embodiments, the variant of the peptide-linker (P-L) provided herein has 1 amino acid substitution in the amino acid sequence of the peptide-linker (P-L) (e.g., a peptide-linker (P-L) of SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, or SEQ ID NO: 68) . In some embodiments, the variant of the peptide-linker (P-L) provided herein has 2 amino acid substitutions in the amino acid sequence of the peptide-linker (P-L) (e.g., a peptide-linker (P-L) of SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, or SEQ ID NO: 68) . In some embodiments, the variant of the peptide-linker (P-L) provided herein has 3 amino acid substitutions in the amino acid sequence of the peptide-linker (P-L) (e.g., a peptide-linker (P-L) of SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, or SEQ ID NO: 68) . In some embodiments, the variant of the peptide-linker (P-L) provided herein has 4 amino acid substitutions in the amino acid sequence of the peptide-linker (P-L) (e.g., a peptide-linker (P-L) of SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, or SEQ ID NO: 68) . In some embodiments, the variant of the peptide-linker (P-L) provided herein has 5 amino acid substitutions in the amino acid sequence of the peptide-linker (P-L) (e.g., a peptide-linker (P-L) of SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, or SEQ ID NO: 68) . In some embodiments, the amino acid substitution (s) are conservative substitution (s) .

[0278] In some embodiments, the variant of the peptide-linker (P-L) provided herein has 1 amino acid substitution in the amino acid sequence of the peptide-linker (P-L) (e.g., a peptide-linker (P-L) of SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, or SEQ ID NO: 78) . In some embodiments, the variant of the peptide-linker (P-L) provided herein has 2 amino acid substitutions in the amino acid sequence of the peptide-linker (P-L) (e.g., a peptide-linker (P-L) of SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, or SEQ ID NO: 78) . In some embodiments, the variant of the peptide-linker (P-L) provided herein has 3 amino acid substitutions in the amino acid sequence of the peptide-linker (P-L) (e.g., a peptide-linker (P-L) of SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, or SEQ ID NO: 78) . In some embodiments, the variant of the peptide-linker (P-L) provided herein has 4 amino acid substitutions in the amino acid sequence of the peptide-linker (P-L) (e.g., a peptide-linker (P-L) of SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, or SEQ ID NO: 78) . In some embodiments, the variant of the peptide-linker (P-L) provided herein has 5 amino acid substitutions in the amino acid sequence of the peptide-linker (P-L) (e.g., a peptide-linker (P-L) of SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, or SEQ ID NO: 78) . In some embodiments, the amino acid substitution (s) are conservative substitution (s) .

[0279] In some embodiments, APCs provided herein further comprise a connector that connects the peptide-linker (P-L) to the Ab. In some embodiments, the connector has the structure

[0280] In some embodiments, the connector is a maleimide connector. In some embodiments, the connector has the structure In some embodiments, the connector has the structure  wherein X2 is selected from the group consisting of wherein each u is independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8.

[0281] In some embodiments, the connector can be, for example, alkyl connectors such as-NH- (CH2) s-C (O) -, wherein s=2 to 20 can be used. These alkyl connectors can further be substituted by any non-sterically hindering group such as lower alkyl (e.g., C1-C6) lower acyl, halogen (e.g., Cl, Br) , CN, NH2, phenyl, etc. Exemplary non-peptidyl connectors are PEGs (e.g., shown below) :  wherein n is such that the connector has a molecular weight of about 100 to about 5000 Daltons (Da) , preferably about 100 to about 500 Da. In some embodiments, the connector is aryl. The connectors may be altered to form derivatives in the same manner as described herein. “Aryl” is phenyl or phenyl vicinally-fused with a saturated, partially-saturated, or unsaturated 3-, 4-, or 5-membered carbon bridge, the phenyl or bridge being substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents selected from C1-8 alkyl, C1-4 haloalkyl or halo. “Heteroaryl” is an unsaturated 5, 6 or 7 membered monocyclic or partially-saturated or unsaturated 6-, 7-, 8-, 9-, 10-or 11-membered bicyclic ring, wherein at least one ring is unsaturated, the monocyclic and the bicyclic rings containing 1, 2, 3 or 4 atoms selected from N, O and S, wherein the ring is substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents selected from C1-8 alkyl, C1-4 haloalkyl and halo.

[0282] Some other exemplary connectors include Val-Cit-PAB, Fmoc-Val-Cit-PAB, Fmoc-Val-Cit-PAB-PNP, MC-Val-Cit-PAB-PNP, Fmoc-Phe-Lys (Trt) -PAB, Fmoc-Phe-Lys (Trt) -PAB-PNP, Ala-Ala-Asn-PAB TFA salt, Lys (Trt) -PAB TFA salt, Fmoc-Ala-Ala-Asn-PAB-PNP, Fmoc-Gly3-Val-Cit-PAB, Fmoc-Gly3-Val-Cit-PAB-PNP, SMCC, Py-ds-Prp-OSu, Py-ds-dmBut-OPFP, Py-ds-Prp-OPFP, MAL-HA-OSu, MAL-di-EG-OPFP, MAL-tri-EG-OPFP, MAL-tetra-EG-OPFP, N3-di-EG-OPFP, N3-tri-EG-OPFP, N3-tetra-EG-OPFP, ALD-BZ-OSu, ALD-di-EG-OSu, ALD-tetra-EG-OSu, ALD-di-EG-OPFP, ALD-tetra-EG-OPFP, PHA-di-EG-OPFP, and PHA-tetra-EG-OPFP.

[0283] Connectors can be synthesized by conventional organic chemistry reactions. Other embodiments of the multivalent connector comprise a rigid polyheterocyclic core of controlled length. The connectors are chemically differentiated on either end to accommodate orthogonal coupling chemistries (i.e., azide “Click” , amide coupling, thioether formation by alkylation with maleimide or haloacetamide, oxime formation, reductive amination, etc. )

[0284] The skilled artisan can employ common knowledge (e.g., potential steric constraints) and techniques to conjugate the peptide-linker (P-L) disclosed herein to the antibody to form the APC. Any of the exposed amino acid residues on the peptide can be potentially useful conjugation sites, provided that the conjugation at the amino acid residue does not substantially affect the activities (e.g., GLP1 agonist activity, GCGR agonist activity) of the peptide. In some embodiments, the peptide-linker (P-L) is conjugated with the antibody via the C-terminal connector. In some embodiments, the connector is

[0285] Table 7c Exemplary Peptide-Linker-Connector (P-L-C) Notes: the linkers are underlined; Aib: isobutyric acid

[0286] In some embodiments, the APC disclosed herein comprises having a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein: Ab is an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof; L is L is a peptide linker or absent; P is a peptide that is a GLP-1R and / or GCGR agonist; and n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences selected from the group consisting of (1) SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; (2) SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; (3) SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; (4) SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and (5) SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and the P-L has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, and SEQ ID NO: 78.

[0287] In some embodiments, the P-L is conjugated to the Ab via a connector (C) . In some embodiments, the connector is

[0288] In some embodiments, the APC has the structure:  wherein n denotes a number ranging from 1 to 8.

[0289] In some embodiments, the APC disclosed herein comprises having a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein: Ab is an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof; L is L is a peptide linker or absent; P is a peptide that is a GLP-1R and / or GCGR agonist; and n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, and SEQ ID NO: 78. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 56. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 57. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 58. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 61. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 62. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 63. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 64. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 67. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 71. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 73. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 74. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 75. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 76. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 77. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 78. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H is conjugated to P via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H is conjugated to P via a ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, the P-L can be conjugated to the Ab via a connector (C) . In some embodiments, the connector is In some embodiments, the conjugator is a maleimide connector. In some embodiments, the APC has the structure:  wherein n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, the DAR of the APC is 1 or 2. In some embodiments, n is 1 or 2.

[0290] In some embodiments, the APC disclosed herein comprises having a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein: Ab is an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof; L is L is a peptide linker or absent; P is a peptide that is a GLP-1R and / or GCGR agonist; and n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, and SEQ ID NO: 78. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 56. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 57. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 58. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 61. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 62. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 63. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 64. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 67. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 71. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 73. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 74. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 75. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 76. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 77. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 78. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H is conjugated to P via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H is conjugated to P via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, the P-L can be conjugated to the Ab via a connector (C) . In some embodiments, the connector is In some embodiments, the conjugator is a maleimide connector. In some embodiments, the APC has the structure:  wherein n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, the DAR of the APC is 1 or 2. In some embodiments, n is 1 or 2.

[0291] In some embodiments, the APC disclosed herein comprises having a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein: Ab is an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof; L is a peptide linker or absent; P is a peptide that is a GLP-1R and / or GCGR agonist; and n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, and SEQ ID NO: 78. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 56. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO:57. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 58. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 61. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 62. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 63. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO:64. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 67. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO:71. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 73. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 74. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 75. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 76. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 77. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 78. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H is conjugated to P via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H is conjugated to P via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, the P-L can be conjugated to the Ab via a connector (C) . In some embodiments, the connector is In some embodiments, the conjugator is a maleimide connector. In some embodiments, the APC has the structure:  wherein n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, the DAR of the APC is 1 or 2. In some embodiments, n is 1 or 2.

[0292] In some embodiments, the APC disclosed herein comprises having a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein: Ab is an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof; L is a peptide linker or absent; P is a peptide that is a GLP-1R and / or GCGR agonist; and n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, and SEQ ID NO: 78. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 56. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 57. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 58. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 61. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 62. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 63. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 64. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 67. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 71. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 73. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 74. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 75. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 76. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 77. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 78. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H is conjugated to P via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H is conjugated to P via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, the P-L can be conjugated to the Ab via a connector (C) . In some embodiments, the connector is In some embodiments, the conjugator is a maleimide connector. In some embodiments, the APC has the structure:  wherein n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, the DAR of the APC is 1 or 2. In some embodiments, n is 1 or 2.

[0293] In some embodiments, the APC disclosed herein comprises having a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein: Ab is an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof; L is a peptide linker or absent; P is a peptide that is a GLP-1R and / or GCGR agonist; and n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, and SEQ ID NO: 78. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 56. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 57. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 58. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 61. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 62. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 63. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 64. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 67. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 71. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 73. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 74. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 75. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 76. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 77. In some embodiments, Ab comprises VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19 and 20, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 78. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H is conjugated to P via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H is conjugated to P via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, the P-L can be conjugated to the Ab via a connector (C) . In some embodiments, the connector is In some embodiments, the conjugator is a maleimide connector. In some embodiments, the APC has the structure:  wherein n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, the DAR of the APC is 1 or 2. In some embodiments, n is 1 or 2.

[0294] In some embodiments, the APC disclosed herein comprises having a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein: Ab is an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof; L is a peptide linker or absent; P is a peptide that is a GLP-1R and / or GCGR agonist; and n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, Ab comprises (a) a VL having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; and / or, a VH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; (b) a VL having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 26; and / or, a VH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 27; (c) a VL having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 28; and / or, a VH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 29; (d) a VL having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; and / or, a VH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 31; or (e) a VL having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 32; and / or, a VH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 33; and a peptide having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, and SEQ ID NO: 78.

[0295] In some embodiments, the APC disclosed herein comprises having a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein: Ab is an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof; L is a peptide linker or absent; P is a peptide that is a GLP-1R and / or GCGR agonist; and n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, Ab has a VL having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 24 and / or a VH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and P-L has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, and SEQ ID NO: 78. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 56. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 57. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 58. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 61. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 62. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 63. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 64. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 67. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 71. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 73. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 74. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 75. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 76. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 77. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 78. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO-(CH2) 16CO2H is conjugated to P via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H is conjugated to P via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, the P-L can be conjugated to the Ab via a connector (C) . In some embodiments, the connector is  In some embodiments, the conjugator is a maleimide connector. In some embodiments, the APC has the structure:  wherein n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, the DAR of the APC is 1 or 2. In some embodiments, n is 1 or 2.

[0296] In some embodiments, the APC disclosed herein comprises having a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein: Ab is an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof; L is a peptide linker or absent; P is a peptide that is a GLP-1R and / or GCGR agonist; and n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, Ab has a VL having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 26; and / or, a VH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 27; and P-L has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, and SEQ ID NO: 78. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 56. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 57. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 58. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 61. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 62. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 63. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 64. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 67. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 71. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 73. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 74. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 75. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 76. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 77. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 78. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 16CO2H is conjugated to P via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H is conjugated to P via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, the P-L can be conjugated to the Ab via a connector (C) . In some embodiments, the connector is  In some embodiments, the conjugator is a maleimide connector. In some embodiments, the APC has the structure:  wherein n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, the DAR of the APC is 1 or 2. In some embodiments, n is 1 or 2.

[0297] In some embodiments, the APC disclosed herein comprises having a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein: Ab is an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof; L is a peptide linker or absent; P is a peptide that is a GLP-1R and / or GCGR agonist; and n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, Ab has a VL having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 28; and / or, a VH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 29; and P-L has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, and SEQ ID NO: 78. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 56. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 57. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 58. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 61. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 62. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 63. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 64. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 67. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 71. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 73. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 74. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 75. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 76. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 77. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 78. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO-(CH2) 16CO2H is conjugated to P via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H is conjugated to P via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2.

[0298] In some embodiments, the P-L can be conjugated to the Ab via a connector (C) . In some embodiments, the connector is

[0299] In some embodiments, the conjugator is a maleimide connector. In some embodiments, the APC has the structure:  wherein n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, the DAR of the APC is 1 or 2. In some embodiments, n is 1 or 2.

[0300] In some embodiments, the APC disclosed herein comprises having a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein: Ab is an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof; L is a peptide linker or absent; P is a peptide that is a GLP-1R and / or GCGR agonist; and n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, Ab has a VL having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; and / or, a VH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 31; and P-L has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, and SEQ ID NO: 78. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 56. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 57. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 58. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 61. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 62. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 63. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 64. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 67. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 71. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 73. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 74. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 75. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 76. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 77. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 78. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO-(CH2) 16CO2H is conjugated to P via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, a chemical moiety of ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) -CO- (CH2) 18CO2H is conjugated to P via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) 2. In some embodiments, the P-L can be conjugated to the Ab via a connector (C) . In some embodiments, the connector is  In some embodiments, the conjugator is a maleimide connector. In some embodiments, the APC has the structure:  wherein n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, the DAR of the APC is 1 or 2. In some embodiments, n is 1 or 2.

[0301] In some embodiments, the APC disclosed herein comprises having a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein: Ab is an anti-GIPR antibody or antigen-binding fragment thereof; L is a peptide linker or absent; P is a peptide that is a GLP-1R and / or GCGR agonist; and n denotes a number ranging from 1 to 8. In some embodiments, Ab has a VL having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 32; and / or, a VH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 33; and P-L has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, and SEQ ID NO: 78. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 32 and 33, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 32 and 33, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 56. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 32 and 33, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 57. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 32 and 33, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 58. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 32 and 33, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 61. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 32 and 33, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 62. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 32 and 33, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 63. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 32 and 33, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 64. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 32 and 33, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 32 and 33, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 32 and 33, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 67. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 32 and 33, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 32 and 33, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 71. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 32 and 33, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. In some embodiments, Ab has a VL and a VH having amino acid sequences of SEQ ID NOs: 32 and 33, respectively; and P-L has an amino acid sequence of SEQ ID NO: 73. In some ...

Claims

1.An antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to human GIPR, comprising:(a) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 from a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 24, 26, 28 and 30; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; and / or(b) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 from a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 25, 27, 29 and 31; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs.2.The antibody or antigen-binding fragment of claim 1, wherein(1) the VL comprises VL CDR1 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 or 8, VL CDR2 having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2, 9 and 10, and VL CDR3 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 or 11; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; and / or(b) the VH comprises VH CDR1 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 or 12, VH CDR2 having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 5, 6 and 13, and VH CDR3 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 or 14; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs.3.The antibody or antigen-binding fragment of claim 1 or 2, comprising VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3, VH CDR1, VH CDR2 and VH CDR3 having the amino acid sequences selected from the group consisting of (1) SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 and 7, respectively; (2) SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 6 and 7, respectively; (3) SEQ ID NOs: 8, 9, 11, 12, 13 and 14, respectively; and (4) SEQ ID NOs: 8, 10, 11, 12, 13 and 14, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs.4.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 3, comprising:(a) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; and / or, a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25;(b) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26; and / or, a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27;(c) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 28; and / or, a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29; or(d) a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; and / or, a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31.5.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 4 comprising a VL and a VH having the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 24 and 25, respectively; (2) SEQ ID NOs: 26 and 27, respectively; (3) SEQ ID NOs: 28 and 29, respectively; or (4) SEQ ID NOs: 30 and 31, respectively.6.An antibody or antigen-binding fragment thereof that competes with the antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 5 for binding to human GIPR.7.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 6 that is selected from the group consisting of a Fab, a Fab’, a F (ab’) 2, a Fv, a scFv, a (scFv) 2, a single domain antibody (sdAb) , and a heavy chain antibody (HCAb) .8.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 7 that is an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody.9.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 8, further comprising: a light chain constant (CL) region and a heavy chain constant (CH) region.10.The antibody or antigen-binding fragment of claim 9, wherein the CL region is kappa CL (Cκ; SEQ ID NO: 37) or lambda CL (Cλ; SEQ ID NO: 38) , or a variant thereof having up to ten amino acids substitutions, additions, and / or deletions.11.The antibody or antigen-binding fragment of claim 9 or 10, wherein the CH region is IgG1 CH (SEQ ID NO: 39, 43 or 88) , IgG2 CH (SEQ ID NO: 40) , IgG3 CH (SEQ ID NO: 41) , or IgG4 CH (SEQ ID NO: 42) , or a variant thereof having up to ten amino acids substitutions, additions, and / or deletions.12.The antibody or antigen-binding fragment of claim 8, wherein the antibody is an IgG1 antibody.13.The antibody or antigen-binding fragment of claim 12, wherein the IgG1 antibody has (1) L234A / L235A substitutions in Fc region, (2) E272C substitution in Fc region, (3) L234A / L235A / E272C substitutions in Fc region, (4) M252Y / S254T / T256E substitutions in Fc region, or (5) E272C / L234A / L235A / M252Y / S254T / T256E substitutions in Fc region.14.The antibody or antigen-binding fragment of claim 12, wherein the antibody comprises a light chain (LC) and a heavy chain (HC) , and wherein (1) the LC is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48; and the HC is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49; (2) the LC is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50; and the HC is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 51; (3) the LC is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48; and the HC is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 89; or (4) the LC is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50; and the HC is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 90.15.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 14 that is a monoclonal antibody or antigen-binding fragment.16.The antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 15, wherein the antibody or antigen-binding fragment inhibits binding of GIP to the extracellular portion of human GIPR.17.A polynucleotide encoding a peptide of the antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 16.18.A vector comprising the polynucleotide of claim 17.19.A host cell comprising the polynucleotide of claim 17, or the vector of claim 18.20.A method of producing an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human GIPR, comprising culturing the cell of claim 19 under conditions suitable for expression of the antibody or antigen-binding fragment; wherein optionally the method further comprises isolating the antibody or antigen-binding fragment from the culture.21.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 16, and a pharmaceutically acceptable carrier.22.A method of treating a metabolic condition or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 16 or a pharmaceutical composition comprising the antibody or antigen-binding fragment.23.The method of claim 23, wherein the subject is a human.24.The method of claims 22 or 23, wherein the metabolic condition or disorder is overweight or obesity, diabetes, or nonalcoholic steatohepatitis (NASH) .25.A kit comprising the antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 16.26.A peptide comprising an oxyntomodulin analog, wherein the oxyntomodulin analog has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55 or SEQ ID NO: 56.27.The peptide of claim 26, wherein the C-terminal amino acid is amidated.28.The peptide of claim 26 or 27, wherein Lys at position 20 of the oxyntomodulin analog is chemically modified by conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with a C14-C24 fatty acid.29.The peptide of claim 28, wherein the fatty acid is conjugated to the Lys via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) t, wherein t is 1 or 2.30.The peptide of claim 28 or 29, wherein the Lys is conjugated with ( [2- (2-Amino-ethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γGlu) 1-CO- (CH2) 18-CO2H.31.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the peptide of any one of claims 26 to 30, and a pharmaceutically acceptable carrier.32.A method of treating a metabolic condition or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the peptide of any one of claims 26 to 30 or a pharmaceutical composition comprising the peptide.33.The method of claim 32, wherein the subject is a human.34.The method of claim 32 or 33, wherein the metabolic condition or disorder is overweight or obesity, diabetes, or NASH.35.A kit comprising the peptide of any one of claims 26 to 30.36.An antibody-peptide conjugate ( “APC” ) having a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein:Ab is the antibody or antigen-binding fragment of any one of claims 1 to 16;L is a peptide linker or absent;P is a peptide that is a glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) and / or glucagon receptor (GCGR) agonist; andn denotes a number ranging from 1 to 8.37.The APC of claim 36, wherein P is a GLP-1R agonist, a GCGR agonist, or a dual GLP-1R / GCGR agonist.38.The APC of claim 37, wherein the GLP-1R agonist is exenatide, liraglutide, dulaglutide, semaglutide, albiglutide, lixisenatide, efpeglenatide, or taspoglutide; the GCGR agonist is REMD-477; or the dual GLP-1R / GCGR agonist is oxyntomodulin or an oxyntomodulin analog.39.The APC of claim 38, wherein the oxyntomodulin analog has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55 or 56, or a variant thereof having up to 5 amino acid substitutions, additions and / or deletions.40.The APC of claim 38 or 39, wherein Lys at position 20 of the oxyntomodulin analog is chemically modified by conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with a C14-C24 fatty acid.41.The APC of claim 40, wherein the fatty acid is conjugated to Lys via ( [2- (2-aminoethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γ-Glu) t, wherein t is 1 or 2, or wherein the Lys is conjugated with ( [2- (2-Amino-ethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2- (γGlu) 1-CO- (CH2) 18-CO2H.42.The APC of any one of claims 36 to 41, wherein L has an amino acid sequence selected from the group consisting of (GGGGS) 3 (SEQ ID NO: 81) , (GGGGS) 2 (SEQ ID NO: 82) , GGGGS (SEQ ID NO: 83) , VA, VC, VKG, and GGFG (SEQ ID NO: 84) .43.The APC of claim 42, wherein the P-L has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 61-68 and 71-78.44.The APC of any one of claims 36 to 43, wherein the P-L is conjugated to Ab via a connector (C) .45.The APC of claim 44, wherein the connector (C) has the structure:  46.The APC of any one of claims 36 to 45, having the structure: 47.The APC of any one of claims 36 to 46, wherein Ab comprises one or more Cys, and P-L is conjugated to Ab through the side chain of the Cys at the one or more conjugation site (s) .48.The APC of any one of claims 36 to 47, wherein Ab comprises an IgG1 Fc region with an E272C substitution, and P is conjugated to the side chain of Cys at position 272.49.An APC having a structure shown as formula: [P-L] n-Ab, whereinP is a peptide that is a glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) and / or glucagon receptor (GCGR) agonist;L is a peptide linker or absent;Ab is an antibody that specific binds to GIPR, an antibody that specific binds to PCSK9, or an Fc region; andn denotes a number ranging from 1 to 8.50.An APC having a structure shown as formula: [P-L] n-Ab, whereinP is the peptide of any one of claims 31 to 36;L is a peptide linker or absent;Ab is an antibody that specific binds to GIPR, an antibody that specific binds to PCSK9, or an Fc region; andn denotes a number ranging from 1 to 8.51.The APC of claim 49 or 50, wherein Ab is 2G10, tafolecimab, alirocumab, evolocumab, or an Fc region.52.The APC of any one of claims 49 to 51, wherein L has an amino acid sequence selected from the group consisting of (GGGGS) 3 (SEQ ID NO: 81) , (GGGGS) 2 (SEQ ID NO: 82) , GGGGS (SEQ ID NO: 83) , VA, VC, VKG, and GGFG (SEQ ID NO: 84) .53.The APC of any one of claims 49 to 52, wherein the P-L is conjugated to Ab via a connector (C) .54.The APC of claim 53, wherein the connector (C) has the structure:  55.The APC of any one of claims 49 to 54, having the structure: 56.The APC of any one of claims 49 to 55, wherein Ab comprises one or more Cys, and the P-L is conjugated to the Ab through the side chain of the Cys at the one or more conjugation site (s) .57.The APC of any one of claims 49 to 56, wherein Ab comprises an IgG1 Fc region with an E272C substitution, and P is conjugated to the side chain of Cys at position 272.58.An APC having the structure:wherein:Ab is an antibody that specifically binds GIPR, wherein the antibody comprises a LC and a HC having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 48 and 49, respectively; P is a peptide;L is a peptide linker; the P-L has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 71 or 61; and n denotes a number that is 1 or 2.59.An APC having the structure:wherein:Ab is an antibody that specifically binds GIPR, wherein the antibody comprises a LC and a HC having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 48 and 89, respectively; P is a peptide;L is a peptide linker; the P-L has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 71 or 61; and n denotes a number that is 1 or 2.60.An APC having the structure:wherein:Ab is an antibody that specifically binds GIPR, wherein the antibody comprises a LC and a HC having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 50 and 51, respectively; P is a peptide;L is a peptide linker; the P-L has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 71 or 61; and n denotes a number that is 1 or 2.61.An APC having the structure:wherein:Ab is an antibody that specifically binds GIPR, wherein the antibody comprises a LC and a HC having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 50 and 90, respectively; P is a peptide;L is a peptide linker; the P-L has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 71 or 61; and n denotes a number that is 1 or 2.62.A method of producing the APC of any one of claims 36 to 61, comprising conjugating P-L to Ab.63.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the APC of any one of claims 36 to 61, and a pharmaceutically acceptable carrier.64.A method of treating a metabolic condition or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the APC of any one of claims 36 to 61 or a pharmaceutical composition comprising the APC.65.The method of claim 64, wherein the subject is a human.66.The method of claim 64 or 65, wherein the metabolic condition or disorder is overweight or obesity, diabetes, or NASH.67.A kit comprising the APC of any one of claims 36 to 61.68.A method for preparing an APC having a structure shown as the formula: [P-L] n-Ab, wherein: Ab is an antibody or antigen-binding fragment; L is a linker; P is a peptide, comprising a) contacting the antibody or antigen-binding fragment with a cysteine blocking agent, wherein the cysteine blocking agent forms a stable mixed disulfide with at least one cysteine residue of the antibody or antigen-binding fragment; b) contacting the antibody or antigen-binding fragment with a reducing agent to form a reduced antibody or antigen-binding fragment; and c) contacting the reduced antibody or antigen-binding fragment with the peptide having an activated chemical moiety to form the APC; wherein the method does not use an oxidizing agent.69.The method of claim 68, wherein the mixed disulfide is an antibody or antigen-binding fragment with a capped free cysteine; wherein optionally the capped free cysteine comprises a cap selected from the group consisting of cysteine, cysteamine, cystamine, and glutathione.70.The method of claim 68 or 69, further comprising removing excess cysteine blocking agent; optionally by ultrafiltration or cation exchange chromatography.71.The method of any one of claims 68 to 70, wherein the reducing agent is selected from the group consisting of triphenylphosphine-3, 3', 3"-trisulfonate ( “TPPTS” ) , tris (2-carboxyethyl) phosphine ( “TCEP” ) , and triphenylphosphine-3, 3'-disulfonate ( “TPPDS” ) .72.The method of claim 71, wherein the molar ratio of reducing agent to antibody or antigen-binding fragment is 2 to 4: 1.73.The method of any one of claims 68 to 72, comprising removing excess reducing agent.74.The method of claim 73, wherein excess reducing agent is removed by buffer exchange; wherein optionally the buffer exchange step is ultrafiltration / diafiltration.75.The method of any one of claims 68 to 74, wherein the activated chemical moiety comprises a halogen, wherein the halogen is selected from the group consisting of Br, I, and CI.76.The method of claim 75, wherein the molar ratio of the peptide having an activated chemical moiety to the antibody or antigen-binding fragment is 2 to 6: 1.77.The method of any one of claims 68 to 76, further comprising step d) removing the excess peptide, wherein step d) optionally comprises size exclusion chromatographic, hydrophobic interaction chromatography ( “HIC” ) , or ultrafiltration / diafiltration, or any combination thereof.

Images