Drug linker, conjugate thereof, and uses thereof

Abstract

A drug linker and an antibody-drug conjugate (ADC), comprising an immune agonist, such as a STING agonist.A composition comprising such ADC, as well as methods of making and using the same.

Description

DRUG LINKER, CONJUGATE THEREOF, AND USES THEREOFTechnical Field

[0001] The present disclosure relates to a Drug-Linker and a conjugate thereof, comprising an immune agonist. The present disclosure further relates to compositions comprising such conjugates or Drug-linkers, processes for the synthesis thereof, and uses thereof.Background of the invention

[0002] Antibody-Drug Conjugate (ADC) technology, antibody-drug conjugate technology, is a biotechnology that pairs cytotoxic drugs (payloads) to antibodies via a chemical link (Linker) . The technology aims to take advantage of the high specificity and affinity of antibodies to precisely deliver cytotoxic drugs to target tumor cells, thereby improving drug efficacy and reducing side effects.

[0003] Immunoagonists are a class of chemicals that activate the immune system to fight disease by stimulating immune cells to produce an immune response. In ADC technology, immune agonists can act on tumor cells after coupling with antibodies as part of Payload to play a synergistic therapeutic role. This strategy not only kills tumor cells directly but also enhances anti-tumor effects by activating the immune system.

[0004] In recent years, ADC research based on STING agonists has gradually become one of the hot spots in the field of immunity. STING is an important adaptor protein in the innate immune signaling pathway, which can recognize viral and bacterial infections and initiate the innate defense and immune response of the body. Coupling STING agonists to ADC can transform immunosuppressive "cold tumors" into "hot tumors" , solving the therapeutic challenges that traditional ADC drugs cannot solve.

[0005] However, no drug based on this technology has been successfully marketed. This situation highlights the urgent clinical need to develop new and more effective anti-tumor drugs. The development of drug linkers with new structures is of great significance to the development of ADC drugs.Summary of the Invention

[0006] The present disclosure provides novel drug-linker compounds and their antibody-drug conjugates, synthetic methods for making the conjugates or drug-linker compounds, pharmaceutical compositions containing them, and various uses of the conjugates.

[0007] In the first aspect, the present disclosure provides a compound of Formula I,

[0008] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:

[0009] T is a targeting moiety; which may be selected from proteins, antibodies, polypeptides, enzymes, and small molecules; T is coupled to L1 through the S atom in the targeting moiety, or T is coupled to an amino-containing linker-payload through enzymatic site-specific conjugation;

[0010] q is a value in the range of 1 to 20;

[0011] L1 is a linker bound to T;

[0012] L2 is selected from a bond,  MA is an amino acid residue or a peptide moiety comprising at least two amino acids residue; TA is absent or present, when present, is a hydrophilic group, preferably selected from the group consisting of: polyalcohols, polyethers, polyanions, polycations, polyphosphoric acids, polyamines, polysaccharides, polyhydroxy compounds, polylysines, and derivatives thereof, wherein  denotes attachment to L3 or L4 and *denotes attachment to L1; each of k1 and k2 is independently selected from 0-24;

[0013] L3 is absent, or L3 is selected from amino acid residues or a peptide contains 2-10 amino acid, wherein each L3 is optionally substituted by C1-3alkyl, -C=O, -C=O-C1-3alkylene-NHC1-3alkyl, -C=O-C1-3alkylene-N (C1-3alkyl) 2,

[0014] L4 is absent, or L4 is selected from

[0015] wherein position 1 is attached to L2 or L3 and position 2 is attached to D; each R is independently selected from H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl, and each R can be optionally substituted with one or more substituents selected from OH, NH2, -COOH, -CONH2;

[0016] D is an active agent or a moiety capable of binding to an active agent; preferably, D is an active compound selected from immune agonist;

[0017] D is coupled to L4 through the O atom, N atom, or S atom in the active compound molecule.

[0018] In some embodiments, L1 is a linker bound to a sulfur of the anti-HER2 antibody, an anti-CD73 antibody, an anti-c-Met antibody, anti-Trop-2 antibody, anti-Claudin18.2 antibody, an anti-EGFR antibody, anti-MSLN antibody, anti-PD-L1 antibody, anti-FRα antibody, anti-TF antibody, or an antigen-binding fragment thereof.

[0019] In some embodiments, L1 is a linker bound to a sulfur of the anti-HER2 antibody, an anti-CD73 antibody, anti-Trop-2 antibody, anti-Claudin18.2 antibody, anti-PD-L1 antibody, anti-FRα antibody, or an antigen-binding fragment thereof.

[0020] In some embodiments, the T can target the conjugate to a location within the cell, such as the nucleus, the cytoplasm, or the endosome, for example. In some embodiments, the T can enhance cellular binding to receptors, or cytoplasmic transport to the nucleus and nuclear entry or release from endosomes or other intracellular vesicles.

[0021] In some embodiments, the T is an antibody, an antibody fragment, a protein, a peptide, or a peptide mimic. “Ts” refer to two or more T.

[0022] In some embodiments, the T is an antibody. In some embodiments, the T is an antibody fragment. In some embodiments, the T is a protein. In some embodiments, the T is a peptide. In some embodiments, the T is a peptide mimic.

[0023] In some embodiments, the antibody or antibody fragment is an antibody or antibody fragment wherein one or more amino acids of the corresponding parent antibody or antibody fragment (e.g., the corresponding wild-type antibody or antibody fragment) are substituted with cysteines (e.g., engineered cysteine) . In some embodiments, the parent antibody or antibody fragment may be wild type or mutated.

[0024] In some embodiments, the antibody or antibody fragment may be a mutated antibody or antibody fragment. In some embodiments, a monoclonal antibody known in the art is engineered to form the antibody. In some embodiments, an antibody fragment (e.g., a Fab antibody fragment) known in the art is engineered to form the antibody fragment (e.g., a cysteine engineered Fab antibody fragment) . In some embodiments, a single site mutation of a Fab gives a single residue in a Fab whereas a single site mutation in an antibody yields two amino acids in the resulting antibody due to the dimeric nature of the IgG antibody.

[0025] In some embodiments, the antibody or antibody fragment retains the antigen binding capability of its corresponding wild-type antibody or antibody fragment. In some embodiments, the antibody or antibody fragment is capable of binding to one or more antigens for its corresponding wild-type antibody or antibody fragment.

[0026] In some embodiments, the antibody is selected from the group consisting of: fully human antibodies, humanized antibodies, chimeric antibodies, probodies, bispecific antibodies, multispecific antibodies, monoclonal antibodies, and polyclonal antibodies.

[0027] In some embodiments, the antigen-binding fragment is selected from the group consisting of: Fab, Fab', F (ab') 2, Fv, scFv, diabodies, Fd, dAb, VHH, large antibodies, and complementarity determining region (CDR) fragments.

[0028] In some embodiments, the Ab is a monoclonal antibody.

[0029] In some embodiments, exemplary antibodies or antibodies derived from Fab, Fab2, scFv or camel antibody heavy-chain fragments specific to the cell surface markers, include, but are not limited to, 5T4, AOC3, ALK, AXL, B7-H3, B7-H4, C242, C4.4a, CA-125, CCL11, CCR 5, CD2, CD3, CD4, CD5, CD15, CA15-3, CD18, CD19, CA19-9, CDH6, CD20, CD22, CD23, CD25, CD28, CD30, CD31, CD33, CD37, CD38, CD40, CD41, CD44, CD44 v6, CD51, CD52, CD54, CD56, CD62E, CD62P, CD62L, CD70, CD73, CD74, CD79-B, CD80, CD125, CD103, CD138, CD141, CD147, CD152, CD 154, CD326, CEA, CEACAM-5, Claudin18.2, clumping factor, Clec9A, CSFR1, CTLA-4, CXCR2, DEC205, EGFR (HER1) , ErbB1, ErbB2, ErbB3, EpCAM, EPHA2, EPHB2, EPHB4, FAP, FGFR (i.e. FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4) , FLT3, fibronectin-EDB, folate receptor, FRα, GD2, GD3, GPNMB, GCC (GUCY2C) , HGF, HER2, HER3, HMI. 24, ICAM, ICOS-L, IGF-1 receptor, VEGFR1, EphA2, TRPV1, CFTR, gpNMB, CA9, Cripto, c-KIT, c-MET, ACE, APP, adrenergic receptor-beta2, Claudine 3, LIV1, LY6E, Mesothelin (MSLN) , MUC1, MUC13, NaPi2b, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, RON, ROR1, PD-L1, PD-L2, PTK7, B7-H3, B7-B4, IL-2 receptor, IL-4 receptor, IL-13 receptor, TROP-2, transferrin (TF) , frizzled-7, integrins (including integrins) ,  IgE, IgE, IGF-1 receptor, IL-1, IL-12, IL-23, IL-13, IL-22, IL-4, IL-5, IL-6, interferon receptor, ITGB2 (CD18) , LFA-1 (CD11a) , CD11b, L-selectin (CD62L) , mucin, myostatin, NCA-90, NGF,  phosphatidylserine, prostatic carcinoma cell, Pseudomonas aeruginosa, rabies, RANKL, respiratory syncytial virus, Rhesus factor, SLAMF7, sphingosine-1-phosphate, TAG-72, T-cell receptor, tenascin C, TGF-1, TGF-β 2, TGF-β,  TRAIL-R1, TRAIL-R2, tumor antigen CTAA16.88, VEGF-A, VEGFR2, vimentin, and the like.

[0030] In some embodiments the antibodies or antibody derived from Fab, Fab2, scFv or camel antibody heavy-chain fragments specific to the cell surface markers include CA-125, C242, CD3, CD11b, CD19, CD22, CD25, CD30, CD31, CD33, CD37, CD40, CD44, CD51, CD54, CD56, CD62E, CD62P, CD62L, CD70, CD73, CD103, CD138, CD141, CD326, CEA, Claudin18.2, Clec9A, CSFR1, CTLA-4, DEC205, EGFR (HER1) , ErbB2, ErbB3, FAP, fibronectin-EDB, folate receptor, IGF-1 receptor, FRα, GD3, GPNMB, HGF, HER2, VEGF-A, VEGFR2, VEGFR1, EphA2, EpCAM, 5T4, PTK7, TAG-72, tenascin C, TRPV1, CFTR, gpNMB, CA9, Cripto, c-MET, ACE, APP, PDGFR phosphatidylserine, prostatic carcinoma cells, adrenergic receptor-beta2, Claudine 3, mucin, MUC1, NaPi2b, B7H3, B7H4, C4.4a, CEACAM-5, MUC13, TROP-2, TF, frizzled-7, Mesothelin, IL-2 receptor, IL-4 receptor, IL-13 receptor and integrins (including integrins) , tenascin C, TRAIL-R2, and vimentin.

[0031] In some embodiments, the antibodies are targeting cell surface markers for 5T4, CA-125, CEA, CDH6, CD3, CD11b, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD40, CD44, CD51, CD73, CD-103, CTLA-4, CEACAM5, Clec9A, CSFR1, DEC205, EpCAM, HER2, EGFR (HER1) , FAP, fibronectin-EDB, folate receptor, GCC (GUCY2C) , HGF, integrin integrin  IGF-1 receptor, GD3, GPNMB, mucin, LIV1, LY6E, mesothelin, MUC1, MUC13, NaPi2b, PTK7, phosphatidylserine, prostatic carcinoma cells, PDGFR TAG-72, TROP-2, tenascin C, TRAIL-R2, VEGF-A and VEGFR2.

[0032] In some preferred embodiments, T specifically binds to an antigen selected from the group consisting of HER2, CD73, c-Met, TROP2, Claudin18.2, TF, MSLN, PD-L1, FRα, or EGFR.

[0033] In some embodiments, the antibodies include but are not limited to abagovomab, abciximab (REOPRO) , adalimumab (HIJMIRA) , adecatumumab, afelimomab, afutuzumab, alacizumab, ALD518, alemtuzumab (CAMPATH) , altumomab, amatuximab, anatumomab, anrukinzumab, apolizumab, arcitumomab (CEA-SCAN) , aselizumab, atezolizumab, atlizumab (tociiizumab, Actemra, RoActemra) , atorolimumab, bapineuzumab, basiliximab (Simulect) , bavituximab, bectumomab (LYMPHOSCAN) , belimumab (BENLYSTA) , benralizumab, bertilimumab, besilesomab (SCINITIMUN) , bevacizumab (AVASTIN) , biciromab (FIBRISCINT) , bivatuzumab, blinatumomab, brentuximab, briakinumab, canakinumab (1 LA IS) , cantuzumab, capromab, catumaxomab (REMOVAB) , CC49, cedelizumab, certolizumab, cetuximab (ERBITUX) , citatuzumab, cixutumumab, clenoliximab, clivatuzumab, conatuniumab, CR6261, dacetuzumab, daclizuniab (ZENAPAX) , daratumumab, denosumab (PROLIA) , detumomab, disitamab, dorlimomab, doriixizumab, ecrornexiniab, eculizumab (SOLIRIS) , edobaconiab, edrecolomab (PANOREX) , efalizumab (RAPTIVA) , efungumab (MYCOGRAB) , elotuzumab, efsilimomab, enlimomab, epitumomab, epratuzumab, erlizumab, ertumaxomab (REXOMUN) , etaracizumab (ABEGRIN) , exbivimrnab, fanolesomab (NEUTROSPEC) , faralimomab, farJetuzumab, felvizumab, fezakinumab, figiturnurnab, fontolizumab (HuZAF) , foravirumab, fresolimumab, galiximab, gantenerumab, gaviliniomab, gemtuzumab, girentuximab, glernbatumumab, golimumab (SIMPONI) , gomiliximab, ibalizumab, ibritumomab, igovomab (INDIMACIS-125) , imciromab (MYOSCINT) , infliximab (REMICADE) , intetumumab, inolimomab, inotuzumab, ipilimumab, irafumumab, keliximab, labetuzumab (CEA-CIDE) , lebrikizumab, lemalesomab, lerdelimumab, lexatumumab, libivirumab, lintuzumab, lucatumumab, lumiliximab, mapatumumab, maslimomab, matuzumab, mepolizumab (BOSATRIA) , metelimumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, morolimumab, rnotavizumab (NUMAX) , muromonab-CD3 (ORTHOCLONE OKT3) , nacofomab, naptumomab, natalizumab (TYSABRI) , nebacumab, necitumumab, nerelimomab, nimotuzumab (THERACIM) , nofetumomab, ocrelizumab, odulimomab, ofatumumab (ARZERRA) , olaratumab, omalizumab (XOLAIR) , o tecizumab, oportuzumab, oregovomab (OVAREX) , otelixizumab, pagibaximab, palivizumab (SYNAGIS) , panitumumab (VECTIBIX) , panobacumab, pascolizumab, pemtumomab (THERA GYN) , pertuzumab (OMNITARG) , pexelizumab, pintumomab, priliximab, pritumumab, PRO 140, rafivirumab, rarnucirumab, ranibizumab (LUCENTIS) , raxibacumab, regavirumab, reslizumab, rilotumumab, rituximab (RITUXAN) , robatumumab, rontalizumab, rovelizumab (LEUKARREST) , ruplizumab (ANTOVA) , satumomab pendetide, sevirumab, sibrotuzumab, sifalimumab, siltuximab, siplizumab, sofanezumab, sonepcizumab, sontuzumab, stamulumab, sulesomab (LEUKOSCAN) , tacatuzumab (AFP-CIDE) , fetraxefan, tadocizumab, talizumab, tanezumab, taplitumomab paptox, tefibazumab (AUREXIS) , telimomab, tenatumomab, teneliximab, teplizumab, TGN1412, ficilimumab (tremelimumab) , tigatuzumab, TNX-650, tocilizumab (atlizumab, ACTEMRA) , toralizumab, tositumomab (BEXXAR) , trastuzumab (HERCEP1TN) , tremelimumab, tucotuzumab, tuvirumab, urtoxazumab, ustekinumab (STELERA) , vapaliximab, vedolizumab, veltuzumab, vepalimomab, visilizumab (NUVIQN) , volociximab (HUMASPECT) , votumumab, zalutumumab (HuMEX-EGFr) , zanolimumab (HuMAX-CD4) , ziralimumab and zolimomab.

[0034] In some embodiments, the antibodies include but are not limited to, abagovomab, adecatumumab, alacizumab, altumomab, anatumomab, arcitumomab, atezolizumab, bavituximab, bevacizumab  bivatuzumab, blinatumomab, brentuximab, cantuzumab, catumaxomab, capromab, cetuximab, citatuzumab, clivatuzumab, conatumumab, dacetuzumab, disitamab, edrecolomab, epratuzumab, ertumaxomab, etaracizumab, farletuzumab, figitumumab, gemtuzumab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, intetumumab, inotuzumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lucatumumab, matuzumab, mitumomab, naptumomab estafenatox, necitumumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, pemtumomab, pertuzumab, pritumumab, rituximab rilotumumab, robatumumab, satumomab, sibrotuzumab, taplitumomab, tenatumomab, tenatumomab, ticilimumab (tremelimumab) , tigatuzumab, trastuzumab tositumomab, tremelimumab, tucotuzumab, celmoleukin, volociximab, and zalutumumab.

[0035] In some embodiments, T is selected from anti-HER2 antibody, an anti-CD73 antibody, an anti-c-Met antibody, anti-Trop-2 antibody, anti-Claudin18.2 antibody, an anti-EGFR antibody, anti-MSLN antibody, anti-PD-L1 antibody, anti-FRαantibody, anti-TF antibody, or an antigen-binding fragment thereof.

[0036] In some embodiments, T is an anti-HER2 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-HER2 antibody is anbenitamab, coprelotamab, disitamab, gancotamab, margetuximab, timigutuzumab, zanidatamab, Trastuzumab, Pertuzumab, or an antigen-binding fragment thereof; preferably Trastuzumab or a variant thereof.

[0037] In some embodiments, the anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the heavy chain variable region comprises HCDR1, HCDR2, HCDR3, the light chain variable region includes LCDR1, LCDR2, LCDR3, each of which has one, two, three or more CDRs with one or more of the HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3 of the following molecules. Four amino acid changes (eg, amino acid substitutions or deletions) : Trastuzumab or Pertuzumab.

[0038] In some embodiments, the anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the VH and VL respectively exhibit at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%sequence identity to the VH and VL of Trastuzumab or Pertuzumab.

[0039] In some embodiments, the anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain and a light chain of an antibody, wherein the heavy chain and light chain respectively exhibit at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%sequence identity to the heavy chain and light chain of Trastuzumab or Pertuzumab.

[0040] The sequences of exemplary anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof are provided in Table a.

[0041] Table a: Trastuzumab amino acid sequence

[0042] In some embodiments, the anti-CD73 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the heavy chain variable region comprises HCDR1, HCDR2, HCDR3, the light chain variable region includes LCDR1, LCDR2, LCDR3, each of which has one, two, or three CDRs with one or more of the HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3 of the following molecules or four amino acid changes (e.g., amino acid substitutions or deletions) .

[0043] In some embodiments, T is an anti-CD73 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-CD73 antibody has a heavy chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1 or 3 and a light chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 2, or an antigen-binding fragment thereof.

[0044] In some embodiments, wherein the anti-CD73 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the VH and VL respectively exhibit at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%sequence identity to the VH and VL of the CD73 antibody shown in table b.

[0045] In some embodiments, the antibody targeting CD73 has a heavy chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1 and a light chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 2. In some embodiments, the antibody targeting CD73 has a heavy chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 3 and a light chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 2. In some embodiments, the antibodies disclosed herein comprise a heavy chain variable region having an amino acid sequence at least 85%, 86%, 87%88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%98%, 99%or more identical to a sequence selected from SEQ ID NOs: 1 and a light chain variable region having an amino acid sequence at least 85%, 86%, 87%88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%98%, 99%or more identical to a sequence selected from SEQ ID NOs: 2. In some embodiments, the antibodies disclosed herein comprise a heavy chain variable region having an amino acid sequence at least 85%, 86%, 87%88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%98%, 99%or more identical to a sequence selected from SEQ ID NOs: 3 and a light chain variable region having an amino acid sequence at least 85%, 86%, 87%88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%98%, 99%or more identical to a sequence selected from SEQ ID NOs: 2.

[0046] The sequences of exemplary anti-CD73 antibody or antigen-binding fragment thereof are provided in Table b.

[0047] Table b: CD73 antibody amino acid sequence

[0048] In some embodiments, T is an anti-Trop-2 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-Trop-2 antibody is datopotamab, Sacituzumab or an antigen-binding fragment thereof; preferably Sacituzumab or a variant thereof.

[0049] In some embodiments, the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the heavy chain variable region comprises HCDR1, HCDR2, HCDR3, the light chain variable region includes LCDR1, LCDR2, LCDR3, each of which has one, two, three or more CDRs with one or more of the HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3 of the following molecules. Four amino acid changes (eg, amino acid substitutions or deletions) : Sacituzumab.

[0050] In some embodiments, the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the VH and VL respectively exhibit at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%sequence identity to the VH and VL of Sacituzumab.

[0051] In some embodiments, the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain and a light chain of an antibody, wherein the heavy chain and light chain respectively exhibit at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%sequence identity to the heavy chain and light chain of Sacituzumab.

[0052] The sequences of exemplary anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof are provided in Table c.

[0053] Table c: Sacituzumab amino acid sequence

[0054] In some embodiments, T is an anti-EGFR antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-EGFR antibody is Becotatug or an antigen-binding fragment thereof; preferably Becotatug or a variant thereof.

[0055] In some embodiments, the anti-EGFR antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the heavy chain variable region comprises HCDR1, HCDR2, HCDR3, the light chain variable region includes LCDR1, LCDR2, LCDR3, each of which has one, two, three or more CDRs with one or more of the HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3 of the following molecules. Four amino acid changes (eg, amino acid substitutions or deletions) : Becotatug.

[0056] In some embodiments, the anti-EGFR antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the VH and VL respectively exhibit at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%sequence identity to the VH and VL of Becotatug.

[0057] In some embodiments, the anti-EGFR antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain and a light chain of an antibody, wherein the heavy chain and light chain respectively exhibit at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%sequence identity to the heavy chain and light chain of Becotatug.

[0058] The sequences of exemplary anti-EGFR antibody or antigen-binding fragment thereof are provided in Table d.

[0059] Table d: Becotatug amino acid sequence

[0060] In some embodiments, T is an anti-c-Met antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-c-Met antibody is telisotuzumab (ABT-700) , RC108, or an antigen-binding fragment thereof; preferably telisotuzumab or a variant thereof.

[0061] In some embodiments, the anti-c-Met antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the heavy chain variable region comprises HCDR1, HCDR2, HCDR3, the light chain variable region includes LCDR1, LCDR2, LCDR3, each of which has one, two, three or more CDRs with one or more of the HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3 of the following molecules. Four amino acid changes (eg, amino acid substitutions or deletions) : telisotuzumab.

[0062] In some embodiments, the anti-c-Met antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the VH and VL respectively exhibit at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%sequence identity to the VH and VL of telisotuzumab.

[0063] In some embodiments, the anti-c-Met antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain and a light chain of an antibody, wherein the heavy chain and light chain respectively exhibit at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%sequence identity to the heavy chain and light chain of telisotuzumab.

[0064] The sequences of exemplary anti-c-Met antibody or antigen-binding fragment thereof are provided in Table e.

[0065] Table e: telisotuzumab amino acid sequence

[0066] In some embodiments, the anti-Claudin18.2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the heavy chain variable region comprises HCDR1, HCDR2, HCDR3, the light chain variable region includes LCDR1, LCDR2, LCDR3, each of which has one, two, or three CDRs with one or more of the HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3 of the following molecules or four amino acid changes (e.g., amino acid substitutions or deletions) .

[0067] In some embodiments, T is an anti-Claudin18.2 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-Claudin18.2 antibody has a heavy chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48 and a light chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 49, or an antigen-binding fragment thereof.

[0068] In some embodiments, wherein the anti-Claudin18.2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the VH and VL respectively exhibit at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%sequence identity to the VH and VL of the Claudin18.2 antibody shown in table f.

[0069] In some embodiments, the antibody targeting Claudin18.2 has a heavy chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48 and a light chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 49. In some embodiments, the antibodies disclosed herein comprise a heavy chain variable region having an amino acid sequence at least 85%, 86%, 87%88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%98%, 99%or more identical to a sequence selected from SEQ ID NOs: 48 and a light chain variable region having an amino acid sequence at least 85%, 86%, 87%88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%98%, 99%or more identical to a sequence selected from SEQ ID NOs: 49.

[0070] In some embodiments, T is an anti-Claudin18.2 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-Claudin18.2 antibody is Zolbetuximab, YH005 or an antigen-binding fragment thereof.

[0071] The sequences of exemplary anti-Claudin18.2 antibody or antigen-binding fragment thereof are provided in Table f.

[0072] Table f: anti-Claudin18.2 antibody (CLDN18.2-B1) amino acid sequence

[0073] In some embodiments, the anti-TF antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the heavy chain variable region comprises HCDR1, HCDR2, HCDR3, the light chain variable region includes LCDR1, LCDR2, LCDR3, each of which has one, two, or three CDRs with one or more of the HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3 of the following molecules or four amino acid changes (e.g., amino acid substitutions or deletions) .

[0074] In some embodiments, T is an anti-TF antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-TF antibody has a VH as shown in SEQ ID NO: 50 and a VL as shown in SEQ ID NO: 51, or an antigen-binding fragment thereof.

[0075] In some embodiments, wherein the anti-TF antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the VH and VL respectively exhibit at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%sequence identity to the VH and VL of the TF antibody shown in table g.

[0076] In some embodiments, the antibody targeting TF has a heavy chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 52 and a light chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 53. In some embodiments, the antibodies disclosed herein comprise a heavy chain variable region having an amino acid sequence at least 85%, 86%, 87%88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%98%, 99%or more identical to a sequence selected from SEQ ID NOs: 52 and a light chain variable region having an amino acid sequence at least 85%, 86%, 87%88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%98%, 99%or more identical to a sequence selected from SEQ ID NOs: 53.

[0077] The sequences of exemplary anti-TF antibody or antigen-binding fragment thereof are provided in Table g.

[0078] Table g: anti-TF antibody (TF-H1) amino acid sequence

[0079] In some embodiments, the anti-MSLN antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the heavy chain variable region comprises HCDR1, HCDR2, HCDR3, the light chain variable region includes LCDR1, LCDR2, LCDR3, each of which has one, two, or three CDRs with one or more of the HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3 of the following molecules or four amino acid changes (e.g., amino acid substitutions or deletions) .

[0080] In some embodiments, T is an anti-MSLN antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-MSLN antibody has a VH as shown in SEQ ID NO: 54 and a VL as shown in SEQ ID NO: 55, or an antigen-binding fragment thereof.

[0081] In some embodiments, wherein the anti-MSLN antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the VH and VL respectively exhibit at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%sequence identity to the VH and VL of the MSLN antibody shown in table h.

[0082] In some embodiments, the antibody targeting MSLN has a heavy chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 56 and a light chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 57. In some embodiments, the antibodies disclosed herein comprise a heavy chain variable region having an amino acid sequence at least 85%, 86%, 87%88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%98%, 99%or more identical to a sequence selected from SEQ ID NOs: 56 and a light chain variable region having an amino acid sequence at least 85%, 86%, 87%88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%98%, 99%or more identical to a sequence selected from SEQ ID NOs: 57.

[0083] The sequences of exemplary anti-MSLN antibody or antigen-binding fragment thereof are provided in Table h.

[0084] Table h: anti-MSLN antibody (MSLN-R1) amino acid sequence

[0085] In some embodiments, T is an anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-PD-L1 antibody is Atezolizumab, or an antigen-binding fragment thereof.

[0086] In some embodiments, T is an anti-FRα antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-FRα antibody is Mirvetuximab, Luveltamab, Farletuzumab or an antigen-binding fragment thereof; preferably Mirvetuximab or a variant thereof.

[0087] In some embodiments, the anti-FRα antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the heavy chain variable region comprises HCDR1, HCDR2, HCDR3, the light chain variable region includes LCDR1, LCDR2, LCDR3, each of which has one, two, three or more CDRs with one or more of the HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3 of the following molecules. Four amino acid changes (eg, amino acid substitutions or deletions) : Mirvetuximab.

[0088] In some embodiments, the anti-FRα antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) of an antibody, wherein the VH and VL respectively exhibit at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%sequence identity to the VH and VL of Mirvetuximab.

[0089] In some embodiments, the anti-FRα antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain and a light chain of an antibody, wherein the heavy chain and light chain respectively exhibit at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%sequence identity to the heavy chain and light chain of Mirvetuximab.

[0090] The sequences of exemplary anti-FRα antibody or antigen-binding fragment thereof are provided in Table i.

[0091] Table i: Mirvetuximab amino acid sequence

[0092] Exemplary peptides or peptide mimics include integrin targeting peptides (RGD peptides) , LHRH receptor targeting peptides, ErbB2 (HER2) receptor targeting peptides, prostate specific membrane bound antigen (PSMA) targeting peptides, lipoprotein receptor LRP1 targeting, ApoE protein derived peptides, ApoA protein peptides, somatostatin receptor targeting peptides, chlorotoxin derived peptides, and bombesin.

[0093] In some embodiments, the peptides or peptide mimics are LHRH receptor targeting peptides and ErbB2 (HER2) receptor targeting peptides.

[0094] Exemplary proteins comprise insulin, transferrin, fibrinogen-gamma fragment, thrombospondin, claudin, apolipoprotein E, Affibody molecules such as, for example, ABY-025, ankyrin repeat proteins, ankyrin-like repeats proteins and synthetic peptides.

[0095] In some embodiments, the conjugates comprise broad spectrum cytotoxins in combination with cell surface markers for HER2, such as, for example, pertuzumab trastuzumab or disitamab; for EGFR such as cetuximab and panitumumab; for CEA such as labetuzumab; for CD20 such as rituximab; for VEGF-A such as bevacizumab; or for CD-22 such as epratuzumab or veltuzumab.

[0096] In some embodiments, the conjugates used in the disclosure comprise combinations of two or more Ts, such as, for example, combination of bispecific antibodies targeting the EGF receptor (EGFR) on tumor cells and to CD3 and CD28 on T cells; combination of antibodies or antibody derived from Fab, Fab2, scFv or camel antibody heavy-chain fragments and peptides or peptide mimetics; combination of antibodies or antibody derived from Fab, Fab2, scFv or camel antibody heavy-chain fragments and proteins; combination of two bispecific antibodies such as CD3-CD19 plus CD28-CD22 bispecific antibodies.

[0097] In some embodiments, the targeting moiety T comprises an antibody, an antibody fragment, a nucleic acid based molecule, a carbohydrate, a peptide, or a modified peptide, in particular an antibody or an antigen-binding fragment, which is designed to target the Human Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) , a plasminogen activator, a cytotoxic T-lymphocyte associated antigen (CTLA) such as CTLA-4, PD-1, PD-L1, KIR, TIM3, VISTA, TIGIT, LAG3, OX40, ROR1, ROR2, vascular endothelial growth factor (VEGF) , fibroblast growth factor receptor (FGFR) , platelet-derived growth factor (PDGF) , transforming growth factor (TGF) , neurotrophic factors, a nerve growth factor, platelet-derived growth factor (PDGF) , interleukin receptors, transforming growth factor (TGF) , estrogen receptor, progesterone receptor, c-Kit, cMET, ErbB2 / Her2, ErbB3 / Her3, ErbB4 / Her4, CD3, CD20, CD22, CD30, CD33, CD40, CD47, CD79, CD123, CD133, CD166, CD137, the mesothelin protein, EpCAM, FLT3, PSMA, PSCA, STEAP, CEA, folate receptor, the CD39 / CD73 receptors, adenosine receptors, SLC34A2 gene product, the EphA2 tyrosine kinase, the Muc1 / Muc16 cell-surface antigens, ALK, AFP, bcr-Abl, PAP.

[0098] In some embodiments, the conjugates used in the disclosure comprise Ts are antibodies such as Trastuzumab, Disitamab, Cetuximab, Rituximab, Bevacizumab, Epratuzumab, Veltuzumab, Labetuzumab, Atezolizumab. In some embodiments, the conjugates used in the disclosure comprise Ts are antibodies against antigens, such as, for example, B7-H4, B7-H3, CD11b, CD103, CA125, CDH6, CD33, CD73, Claudin18.2, CXCR2, CEACAM5, Clec9A, CSFR1, DEC205, EGFR, FAP, fibronectin-EDB, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, GCC (GUCY2C) , HER2, LIV1, LY6E, NaPi2b, c-Met, mesothelin, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, PD-L1, PTK7, c-Kit, MUC1, MUC13. and 5T4.

[0099] In some embodiments, the conjugates of the disclosure comprise Ts which are CSRF1, CD11b, DEC205, clec9A, CD103, B7H4, mesothelin, PTK7, Ly6E, FAP, fibronectin-EDB, Her-2 or NaPi2b antibodies.

[0100] In some embodiments, q is a DAR value (drug to antibody conjugation ratio) of 1 to 10. In some embodiments, q is a decimal or integer from 1 to 10. In some embodiments, q is a value in the range of 1 to 2, 1 to 3, 1 to 4, 1 to 5, 1～6, 1～7, 1～8, 1～9, 1～10, 2～3, 2～4, 2～5, 2～6, 2～7, 2～8, 2～9, 2～ 10, 3～4, 3～5, 3～6, 3～7, 3～8, 3～9, 3～10, 4～5, 4～6, 4～7, 4～8, 4～9, 4～10, 5～6, 5～7, 5～8, 5～9, 5～10, 6～7, 6～8, 6～9, 6～10, 7～8, 7～9, 7～ 10, 8 to 9, 8 to 10, or 9 to 10. In some embodiments, q is a value in the range of 3 to 9, for example, 3.0 to 3.5, 3.0 to 4.0, 3.0 to 4.5, 3.0 to 5.0, 3.0 to 5.5, 3.0 to 6.0, 3.5 to 4.0 , 3.5～4.5, 3.5～5.0, 3.5～5.5, 3.5～6.0, 3.5～6.5, 3.5～7.0, 3.5～7.5, 3.5～8.0, 4.0～4.5, 4.0～5.0, 4.0～5.5, 4.0～6.0, 4.0～6.5, 4.0～7.0, 4.0～7.5, 4.0～8.0, 4.5～5.0, 4.5～5.5, 4.5～6.0, 4.5～6.5, 4.5～ 7.0, 4.5～7.5, 4.5～8.0, 5.0～5.5, 5.0～6.0, 5.0～6.5, 5.0～7.0, 5.0～7.5, 5.0～8.0, 5.5～6.0, 5.5～6.5, 5.5～7.0, 5.5～7.5, 5.5～8.0, 6.0～6.5, 6.0～7.0, 6.0～7.5, 6.0～8.5, 6.5～7.0, 6.5～7.5, 6.5～8.5, 7.0～7.5, 7.0～9.0 or 7.5～9.0. In some embodiments, q is a decimal or integer between 1 and 8, such as 1.0, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 2.0, 2.5, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.54, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.17, 4.2, 4.3, 4.34, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.45, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 6.96, 7.0, 7.02, 7.1, 7.12, 7.2, 7.3, 7.45, 7.5, 7.55, 7.6, 7.7, 7.78, 7.8, 7.9, 7.93, or 8.0. In some embodiments, q is a value in the range of 4～8. In some embodiments, q is 2, 4, 6 or 8.

[0101] In some embodiments, each of k1 is independently 1-20; or each of k1 and k2 is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; or each of k1 and k2 is independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8.

[0102] In some embodiments, L1 is wherein *denotes attachment to T, and denotes attachment to L2 or L3.

[0103] In some embodiments, m is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; preferably m is independently 0, 1, 2, 3 or 4.

[0104] In some embodiments, n is independently 0 to 24, preferably n is independently 0 to 12; more preferably n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.7 or 8.

[0105] In some embodiments, L1 is selected from

[0106] Preferably, L1 is selected from

[0107] wherein *denotes attachment to T, and denotes attachment to L2 or L3.

[0108] In some embodiments, L2 is a bond.

[0109] In some embodiments, L2 is preferably is wherein denotes attachment to L3 or L4 and *denotes attachment to L1.

[0110] In some embodiments, L2 is preferably is or L2 is wherein  denotes attachment to L3 or L4 and *denotes attachment to L1.

[0111] In some embodiments, L2 is wherein MA is an amino acid residue or a peptide moiety comprising at least two amino acids residue;

[0112] wherein  denotes attachment to L3 when L3 is present or attachment to L4 when L3 is absent, *denotes attachment to L1;

[0113] TA is absent or present, when present, is a hydrophilic group, preferably selected from the group consisting of: polyalcohols, polyethers, polyanions, polycations, polyphosphoric acids, polyamines, polysaccharides, polyhydroxy compounds, polylysines, and derivatives thereof;

[0114] In some embodiments, L2 is

[0115] In some embodiments, L2 is

[0116] In some embodiments, L2 is In some embodiments, L2 is

[0117] In some embodiments, L2 is

[0118] In some embodiments, L2 is

[0119] In some embodiments, L2 is In some embodiments, L2 is

[0120] In some embodiments, k1 is independently 1, 2, 3 or 4.

[0121] In some embodiments, L2 is

[0122] In some embodiments, MA comprises a peptide moiety of at least two amino acid (AA) units.

[0123] In some embodiments, MA is such as wherein denotes attachment to L3 when L3 is present or attachment to L4 when L3 is absent, *denotes attachment to L1, **denotes attachment to TA.

[0124] In some embodiments, one end of the hydrophilic group can be functionalized so that it can becovalently attached to the MA linker (e.g., to an amino acid in the MA linker) by means of a non-cleavable linkage or via a cleavable linkage. In some embodiments, functionalization can be, for example, via an amine, thiol, NHS ester, maleimide, alkyne, azide, carbonyl, amide substituted with alkyl, carboxyl, sulfonic, phosphate, or other functional group.

[0125] In some embodiments, a cleavable linkage refers to a linkage that is not substantially sensitive to cleavage while circulating in the plasma but is sensitive to cleavage in an intracellular or intratumoral environment. In some embodiments, a non-cleavable linkage is one that is not substantially sensitive to cleavage in any biological environment. In some embodiments, chemical hydrolysis of a hydrazone, reduction of a disulfide, and enzymatic cleavage of a peptide bond or glycosidic linkage are examples of cleavable linkages. In some embodiments, exemplary attachments of the hydrophilic group are via amide linkages, ether linkages, ester linkages, hydrazone linkages, oxime linkages, disulfide linkages, peptide linkages, or triazole linkages. In some embodiments, the attachment of the hydrophilic group to the MA linker (e.g., to an amino acid in the MA linker) is via an amide linkage.

[0126] In some embodiments, wherein the conjugate of the disclosure comprises more than one hydrophilic group, the multiple hydrophilic groups may be the same or different chemical moieties (e.g., hydrophilic groups of different molecular weight, number of subunits, or chemical structure) . In some embodiments, the multiple hydrophilic groups can be attached to the MA linker at a single attachment site or different sites. In some embodiments, TA comprises an amino polyalcohol.

[0127] In some embodiments, the hydrophilic group, includes, but is not limited to, a sugar alcohol (also known as polyalcohol, polyhydric alcohol, alditol or glycitol, such as inositol, glycerol, erythritol, threitol, arabitol, xylitol, ribitol, galactitol, mannitol, sorbitol, and the like) or a derivative thereof (e.g., amino polyalcohol) , carbohydrate (e.g., a saccharide) , a polyvinyl alcohol, a carbohydrate-based polymer (e.g., dextrans) , a hydroxypropylmethacrylamide (HPMA) , a polyalkylene oxide, and / or a copolymer thereof.

[0128] In some embodiments, the hydrophilic group comprises a polyalcohol or a derivative thereof, a poly ether or a derivative thereof, or a combination thereof, Such as PEGn, polysarine PSARn, various sugars, etc., or a combination thereof.

[0129] In some embodiments, the hydrophilic group comprises an amino polvalcohol, e.g. glucamine or bis-glucamine.

[0130] In some embodiments, TA is wherein

[0131] n1 is an integer from 0 to about 6;

[0132] each R58 is independently –H or C1-8alkly;

[0133] R60 is a bond, a C1-6alkyl linker, or –CHR59-; wherein R59 is -H, C1-8 alkyl, cycloalkyl, or arylalkyl;

[0134] R61 is CH2OR62, COOR62, - (CH2) n2COOR62, or a heterocycloalkyl substituted with one or more hydroxyl;

[0135] R62 is -H or C1-8 alkyl; and

[0136] n2 is an integer from 1 to about 5.

[0137] In some embodiments, TA is

[0138] In some embodiments, TA is wherein

[0139] n4 is independently an integer from 1 to about 25;

[0140] each R63 is independently hydrogen or C1-8 alkyl;

[0141] R64 is a bond, -CO-or a C1-8 alkyl linker;

[0142] R65 is H, C1-8 alkyl, - (CH2) n2NH2, - (CH2) n2NHCO- (CH2) n2N (R62) 2-3, - (CH2) n2COOR62 or - (CH2) n2COR66;

[0143] R62 is H or C1-8 alkyl;

[0144] R66 is H, NH2,  and

[0145] n2 is an integer from 1 to about 5.

[0146] In some embodiments, TA is

[0147] In some embodiments, TA is n3 is 4-18, preferably, n3 is 6-10. In some embodiments, TA is

[0148] In some embodiments, TA is -NHCO- (CH2) n2N (R62) 2-3; R62 is -H or C1-8 alkyl.

[0149] In some embodiments, TA is -NHCO-CH2N (CH3) 2 or -NHCO-CH2N+ (CH3) 3.

[0150] In some embodiments, TA is wherein R67 is –OH,

[0151] In some embodiments, TA is wherein E is a 5-6 membered heterocyclic ring, which may include 1-3 heteroatoms selected from N, O or S; R67 is

[0152] In some embodiments, TA is wherein E is 5 membered heterocyclic ring containing 3 heteroatoms selected from N; more preferably, E is triazole; R67 is

[0153] wherein n4 is an integer from about 2 to about 20, from about 4 to about 16, from about 6 to about 12, from about 8 to about 12; preferably n4 is 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12.

[0154] In some embodiments, TA is n4 is an integer from about 2 to about 24, from about 4 to about 16, from about 6 to about 12, from about 8 to about 12; Preferably n4 is 6, 7, 8, 9, 10.

[0155] In some embodiments, L2 is n4 is 1 to 10, preferably n4 is 8; wherein denotes attachment to L3 when L3 is present or attachment to L4 when L3 is absent, and *denotes attachment to L1.

[0156] In some embodiments, L3 is absent.

[0157] In some embodiments, L3 is selected from Val, Cit, Arg, Phe, Lys, Cys, Gln, D-Val, Leu, Gly, Ala, Asn, His, Ile, Leu, Met, Pro, Ser, Asp, Glu, Thr, Val-Cit, Val-Arg, Cit-Val, Cit-Ala, Val-Ala, Lys-Val, Val-Lys, Phe-Lys, Ala-Ala, Val-Gly, Ala-Gly, Gly-Gly, Ala-Pro, Ala-Lys, Gly-Glu, Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Asp, Val-Ala-Gly, Val-Cit-Gly, Val-Lys-Gly, Gly-Phe-Gly, D-Val-Leu-Lys, Gly-Gly-Arg, Ala-Ala -Asn, Leu-Ala-Glu, Gly-Gly-Gly, Gly-Glu-Gly, Gly-Ser-Lys, Glu-Val-Ala, Glu-Val-Cit, Ser-Ala-Pro, Val-Leu-Lys, Val-Lys-Ala, Gly-Gly-Phe, Lys-Ala-Asn, Lys-Ala-Ala-Asn, Lys-Ala-Ala-Asp, Gly-Gly-Phe-Gly, Gly-Gly-Phe-Leu, Lys-Gly-Phe-Gly, Val-Lys-Lys-Gly or Val-Lys-Gly-Gly; each of L3 can be optionally substituted by –CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C=O, -CO-CH2-N (CH3) 2 or TA, TA is as defined in the present disclosure.

[0158] In some embodiments, L3 is selected from Val-Cit, Aal-Aal, Val-Lys, Val-Ala, Aal-Aal-Aal, Aal-Aal-Asn, Val-Ala-Gly, Val-Cit-Gly, Val-Lys-Gly, Gly-Gly-Phe-Gly or Gly-Gly-Phe-Leu, which can be optionally substituted by –CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C=O, -CO-CH2-N (CH3) 2 ,  or TA, TA is as defined in the present disclosure.

[0159] In some embodiments, L3 is selected from Val-Cit, Aal-Aal, Val-Ala, Aal-Aal-Aal, Aal-Aal-Asn, Val-Ala-Gly, Val-Lys-Gly, Gly-Gly-Phe-Gly, Gly-Gly-Phe-Leu,  wherein position 1 is attached to L1 or L2, and position 2 is attached to L4.

[0160] In some embodiments, L3 is selected from Aal-Aal, Val-Ala, Aal-Aal-Aal, Aal-Aal-Asn, Gly-Gly-Phe-Gly, or Gly-Gly-Phe-Leu.

[0161] In some embodiments, L4 is absent.

[0162] In some embodiments, L4 is selected from wherein position 1 is attached to L2 or L3, and position 2 is attached to D.

[0163] In some embodiments, L4 is selected from

[0164] In some embodiments, L4 is selected from

[0165] In some embodiments, D is selected from a STING agonist.

[0166] In some embodiments, D independently is selected from compounds described in WO2022199677A1.

[0167] In some embodiments, D independently is selected from compounds described in WO2022206725A1.

[0168] In some embodiments, D is a compound of Formula A:

[0169] or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof, wherein

[0170] each X2 independently is - (C (R8) 2) (1-3) , -NR8 (C (R8) 2) (1-3) , -NH (C (R8) 2) (1-3) , –N (C1-6alkyl) (C (R8) 2) (1-3) or -N (haloC1-6alkyl) -O- (C (R8) 2) (1-3) , each R8 independently is -H, deuterium, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, or C1-3alkyl; preferably X2 independently is -CH2, -CH2-CH2-, - (CH2) 3-, -C (CH3) 2-, -CH (CH3) -CH2-, -CH2-CH (CH3) -, -C (CH3) 2-CH2-, -CH2-C (CH3) 2-, -CH2-CH (OH) -, -CH2-CH (NH2) -, -CH (OH) -CH2-, -CH (NH2) -CH2-, -NH- (CH2) 2-, NH-CH2-, -NH-CH (CH3) -, -N (CH3) - (CH2) 2-, -N (CH3) -CH2-, -O-CH2-, -O-CH (CH3) -, -O-CH2-CH2-, -O-CH (CH3) -CH2-, -O-CH (CH3) -CH (CH3) -, -O-CH2-CH (CH3) -or -O-CH2-C (CH3) 2-;

[0171] each X3 is independently selected from the group consisting of COOR6, C (O) SR6, C (S) OR6, SO2R6, C (O) N (R9) 2,  and CN, wherein each R6 is independently selected from the group consisting of -H, deuterium, halogen, -NH2, -CN, -OH, -N3, -NO2, carboxyl, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, -C6-10aryl, -C5-10heteroaryl, C3-10heterocyclic ring or C3-10carbocyclic ring; preferably, X3 is independently selected from OOR6, C (O) N (R9) 2,  and CN, wherein each R6 is independently selected from the group consisting of H, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH2F, -CHF2,  and -CF3.; preferably, X3 is independently selected from COOH, COOCH3, CONH2,  and CN;

[0172] each R1 is independently selected from H, deuterium, halogen, -OH, -NH2, -CN, C1-6 alkyl, or C1-6 alkoxyl, and which may be substituted by NH2, OH, C1-3 alkyl, or C1-3alkoxyl; preferably R1 is independently selected from H, F, Cl, -OH, methyl, or methoxyl;

[0173] R2-R3 is selected from -O (CH2) 1-6O-,  and which may be substituted by NH2, OH, C1-3 alkyl, or C1-3alkoxyl; preferably R2-R3 is selected from -O (CH2) 3O-, -O (CH2) 5O-,

[0174] each R4 is independently is selected from H, deuterium, F, Cl, Br, I, OH, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, -OC1-3haloalkyl, C2-3alkenyl, C2-3alkynyl, -S-C1-3alkyl, -O-C1-3alkyl, -NH-C1-3alkyl, -N (C1-3alkyl) -C1-3alkyl, -C1-3alkoxyl-C1-3alkoxyl, -C1-3alkoxyl-NH-C1-3alkyl, -C1-3alkoxyl-N (C1-3alkyl) -C1-3alkyl, -C1-3alkoxyl-O-C1-3alkyl, -CH=CH-CH2-OH, - (CH2) 1-3-OH, -NH-CO-C1-3alkyl, and each of which is independently optionally substituted with deuterium, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carbonyl, oxo, carboxyl, C1-3alkoxy, C1-3alkyl -C6-10aryl, -C5-10heteroaryl, C3-10heterocyclic ring or C3-10carbocyclic ring; and each of the heteroaryl and heterocyclic ring contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O;

[0175] preferably, R4 is independently is selected from H, deuterium, F, Cl, Br, I, OH, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, -OC1-3haloalkyl, C2-3alkenyl, C2-3alkynyl, -S-C1-3alkyl, -O-C1-3alkyl, -NH-C1-3alkyl, -N (C1-3alkyl) -C1-3alkyl, -C1-3alkoxyl-C1-3alkoxyl, -C1-3alkoxyl-NH-C1-3alkyl, -C1-3alkoxyl-N (C1-3alkyl) -C1-3alkyl, -C1-3alkoxyl-O-C1-3alkyl, -CH=CH-CH2-OH, - (CH2) 1-3-OH, -NH-CO-C1-3alkyl, and each of which is independently optionally substituted with deuterium, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carbonyl, oxo, carboxyl, C1-3alkoxy, C1-3alkyl, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic ring, 6-membered heterocyclic ring, 5-membered carbocyclic ring, or 6-membered carbocyclic ring; and each of the heteroaryl and heterocyclic ring contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O;

[0176] preferably, R4 is independently is selected from -O- (CH2) 2-OH, -O- (CH2) 3-OH, -O-CH3, -S- (CH2) 2-OH, -O- (CH2) 2-NH2, -O- (CH2) 2-NH-CH3, -NH- (CH2) 2-OH, -CH=CH-CH2-OH, - (CH2) 3-OH, -NH-CO-CH2-OH, -O- (CH2) 2-O- (CH2) 2-NH2,  -O- (CH2) 2-N (CH3) - (CH2) 2-NH2, -O- (CH2) 2-O- (CH2) 2-NH2.

[0177] In some embodiments, D is or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof.

[0178] In some embodiments, D is or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof, wherein:

[0179] each X2 independently is - (C (R8) 2) (1-3) , -NR8 (C (R8) 2) (1-3) , -NH (C (R8) 2) (1-3) , –N (C1-6alkyl) (C (R8) 2) (1-3) or -N (haloC1-6alkyl) -O- (C (R8) 2) (1-3) , each R8 independently is -H, deuterium, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, or C1-3alkyl; preferably X2 independently is -CH2, -CH2-CH2-, - (CH2) 3-, -C (CH3) 2-, -CH (CH3) -CH2-, -CH2-CH (CH3) -, -C (CH3) 2-CH2-, -CH2-C (CH3) 2-, -CH2-CH (OH) -, -CH2-CH (NH2) -, -CH (OH) -CH2-, -CH (NH2) -CH2-, -NH- (CH2) 2-, NH-CH2-, -NH-CH (CH3) -, -N (CH3) - (CH2) 2-, -N (CH3) -CH2-, -O-CH2-, -O-CH (CH3) -, -O-CH2-CH2-, -O-CH (CH3) -CH2-, -O-CH (CH3) -CH (CH3) -, -O-CH2-CH (CH3) -or -O-CH2-C (CH3) 2-;

[0180] each R1 is independently selected from H, deuterium, halogen, -OH, -NH2, -CN, C1-3 alkyl, or C1-3 alkoxyl, and which may be substituted by NH2, OH, C1-3 alkyl, or C1-3alkoxyl; preferably R1 is independently selected from H, F, Cl, -OH, methyl, or methoxy;

[0181] R2-R3 is selected from -O (CH2) 1-6O-,  and which may be substituted by NH2, OH, C1-3 alkyl, or C1-3alkoxyl; preferably R2-R3 is selected from -O (CH2) 3O-,

[0182] each R4 is independently is selected from H, deuterium, F, Cl, Br, I, OH, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxyl, OC1-3 haloalkyl, C2-3alkenyl, C2-3alkynyl, -O- (CH2) 1-3-OH, -S- (CH2) 1-3-OH, -O- (CH2) 1-3-NH2, -NH- (CH2) 1-3-OH, -CH=CH-CH2-OH, - (CH2) 1-3-OH, -NH-CO- (CH2) 1-3-OH; preferably, R4 is independently is selected from -O-CH3, -O- (CH2) 2-3-OH, -S- (CH2) 2-OH, -O- (CH2) 2-NH2, -NH- (CH2) 2-OH, -CH=CH-CH2-OH, - (CH2) 3-OH, -NH-CO-CH2-OH.

[0183] In some embodiments, D is selected from a compound described in Table 1,

[0184] Table 1:

[0185] or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof.

[0186] In some embodiments, D is selected from the following structure:  or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof.

[0187] In some embodiments, D is selected from the following structure:  or a pharmaceutically acceptable salt .

[0188] In some embodiments, L1-L2-L3-L4-D is a compound of Formula II: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein L2, L3, L4 or D is as defined in the present disclosure.

[0189] In some embodiments, L1-L2-L3-L4-D is a compound of Formula III: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein L2, L3, L4 or D is as defined in the present disclosure.

[0190] In some embodiments, L1-L2-L3-L4-D is a compound of Formula IV:

[0191] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein L2, L3, L4 or D is as defined in the present disclosure.

[0192] In some embodiments, L1-L2-L3-L4-D is a compound selected from any compound shown in Table 2.

[0193] Table 2:

[0194] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein D is as defined in the present disclosure.

[0195] In some embodiments, L1-L2-L3-L4-Dis selected from a drug-linker in Table 3:

[0196] a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0197] In another aspect, the ADC is of formula II-1, II-2, II-3, III-1, III-2, III-3, or IV-1,

[0198] wherein T, m, n, L2, L3, L4, R1, R2, R3, R4, X2, and q are as defined in Formula I of the present disclosure;

[0199] #denotes attachment to N or O of R2-R3, R4 or X2.

[0200] In some embodiments, the ADC is of formula II-1a, II-1b, II-1c, III-1a or IV-1a,

[0201] wherein T, m, n, L2, L3 and q are as defined in Formula I of the present disclosure.

[0202] In some embodiments, the ADC is of formula II-1,

[0203] wherein T, m, n, L2, L3, R1, R2, R3, R4, X2, and q are as defined in Formula I of the present disclosure.

[0204] In some embodiments, the ADC is of formula II-1a,  wherein T, m, n, L2, L3 and q are as defined in Formula I of the present disclosure.

[0205] In some embodiments, the ADC is of formula II-1b,

[0206] wherein T, m, n, L2, L3 and q are as defined in Formula I of the present disclosure.

[0207] In some embodiments, the ADC is of formula II-1c,

[0208] wherein T, m, n, L2, L3 and q are as defined in Formula I of the present disclosure.

[0209] In some embodiments, the ADC is a compound:

[0210] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0211] In some embodiments, the ADC is a compound:

[0212] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0213] In some embodiments, the ADC is a compound:

[0214] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0215] In some embodiments, the ADC is a compound:

[0216] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0217] In some embodiments, the ADC is a compound:

[0218] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0219] In some embodiments, the ADC is a compound:

[0220] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0221] In some embodiments, the ADC is a compound:

[0222] or, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0223] In some embodiments, the ADC is a compound:

[0224] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0225] In some embodiments, T is an anti-HER2 antibody or an antigen-binding fragment thereof, such as anbenitamab, coprelotamab, disitamab, gancotamab, margetuximab, pertuzumab, timigutuzumab, zanidatamab, Trastuzumab, or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 1-8, more preferably, q is 1.5-2.0, 2.0-2.5, 3.0-3.5, 3.5-4.0, 4.0-4.5, 6.0-7.0, 7.0-7.5, or 7.5-8.0.

[0226] In some embodiments, T is an anti-CD73 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-CD73 antibody has a heavy chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1 and a light chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 2 (CD73-IgG1) , or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 1-8 , more preferably, q is 1.0-2.0, 3.0-4.0, 6.0-7.0, or 7.0-8.0.

[0227] In some embodiments, T is an anti-CD73 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-CD73 antibody has a heavy chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 3 and a light chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 2 (CD73-IgG2) , or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 1-8 , more preferably, q is 1.0-2.0, 3.0-4.0, 4.0-5.0, 5.0-6.0, 6.0-7.0, or 7.0-8.0.

[0228] In some embodiments, T is an anti-Trop-2 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-Trop-2 antibody is datopotamab, Sacituzumab, or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 1-8 , more preferably, q is 1.0-2.0, 3.0-4.0, 6.0-7.0, or 7.0-8.0.

[0229] In some embodiments, T is an anti-Claudin18.2 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-Claudin18.2 antibody is Zolbetuximab, YH005, CLDN18.2-B1, or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8 , more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0. whererin, T is an anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-PD-L1 antibody is Atezolizumab, or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8 , more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0.

[0230] In some embodiments, T is an anti-FRα antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-FRα antibody is Mirvetuximab, Luveltamab , Farletuzumab, or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8 , more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0.

[0231] In some embodiments, T is an anti-c-Met antibody, or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-c-Met antibody anti-c-Met antibody is telisotuzumab or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8, more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0.

[0232] In some embodiments, T is an anti-EGFR antibody, or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-EGFR antibody is Becotatug or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8, more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0.

[0233] In some embodiments, T is an anti-TF antibody, or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-TF antibody is TF-H1 or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8, more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0.

[0234] In some embodiments, T is an anti-MSLN antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-MSLN antibody is MSLN-R1 or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8, more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0.

[0235] In some embodiments, T is selected from Trastuzumab; q is selected from 7.0-8.0, such as 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0236] In some embodiments, T is selected from CD73-IgG1 or CD73-IgG2; q is selected from 7.0-8.0, such as 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0237] In some embodiments, T is selected from Sacituzumab; q is selected from 7.0-8.0, such as 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0238] In some embodiments, T is CLDN18.2-B1; q is selected from 7.0-8.0, such as 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0239] In some embodiments, T is Mirvetuximab; q is selected from 7.0-8.0, such as 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0240] In some embodiments, T is telisotuzumab; q is selected from 7.0-8.0, such as 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0241] In some embodiments, T is TF-H1; q is selected from 7.0-8.0, such as 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0242] In some embodiments, T is MSLN-R1; q is selected from 7.0-8.0, such as 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0243] In some embodiments, the ADC is of formula IV-1, wherein T, L2, L3 , L4 R1, R2, R3, R4, X2, and q are as defined in the present disclosure.

[0244] In some embodiments, the ADC is of formula IV-1a, wherein T, L2, L3 and q are as defined in the present disclosure.

[0245] In some embodiments, the ADC is selected from: or a pharmaceutically acceptable salt.

[0246] In some embodiments, T is an anti-HER2 antibody or an antigen-binding fragment thereof, such as anbenitamab, coprelotamab, disitamab, gancotamab, margetuximab, pertuzumab, timigutuzumab, zanidatamab, Trastuzumab or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 1-8, more preferably, q is 1.5-2.0, 2.0-2.5, 3.0-3.5, 3.5-4.0, 4.0-4.5, 6.0-7.0, 7.0-7.5, or 7.5-8.0.

[0247] In some embodiments, T is an anti-CD73 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-CD73 antibody has a heavy chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 3 and a light chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 2, or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 1-8 , more preferably, q is 1.0-2.0, 3.0-4.0, 6.0-7.0, or 7.0-8.0.

[0248] In some embodiments, T is an anti-Trop-2 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-Trop-2 antibody is datopotamab, Sacituzumab or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 1-8 , more preferably, q is 1.0-1.5, 1.5-2.0, 3.0-3.5, or 3.5-4.0.

[0249] In some embodiments, T is an anti-Claudin18.2 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-Claudin18.2 antibody is Zolbetuximab, YH005 or an antigen-binding fragment thereof ; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8 , more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0.

[0250] In some embodiments, T is an anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-PD-L1 antibody is Atezolizumab, or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8 , more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0.

[0251] In some embodiments, T is an anti-FRα antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-FRα antibody is Mirvetuximab, Luveltamab , Farletuzumab or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8 , more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0.

[0252] In some embodiments, T is an anti-c-Met antibody, or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-c-Met antibody anti-c-Met antibody is telisotuzumab or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8, more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0.

[0253] In some embodiments, T is an anti-EGFR antibody, or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-EGFR antibody is Becotatug or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8, more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0.

[0254] In some embodiments, T is an anti-TF antibody, or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-TF antibody is TF-H1 or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8, more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0.

[0255] In some embodiments, T is an anti-MSLN antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-MSLN antibody is MSLN-R1 or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8, more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0.

[0256] In some embodiments, T is selected from Trastuzumab; q is selected from 7.0-8.0, such as 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0257] In some embodiments, T is selected from CD73-IgG1 or CD73-IgG2; q is selected from 7.0-8.0, such as 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0258] In some embodiments, T is selected from Sacituzumab; q is selected from 7.0-8.0, such as 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0259] In some embodiments, T is CLDN18.2-B1; q is selected from 7.0-8.0, such as 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0260] In some embodiments, T is Mirvetuximab; q is selected from 7.0-8.0, such as 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0261] In some embodiments, T is telisotuzumab; q is selected from 7.0-8.0, such as 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0262] In some embodiments, T is TF-H1; q is selected from 7.0-8.0, such as 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0263] In some embodiments, T is MSLN-R1; q is selected from 7.0-8.0, such as 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0264] In another aspect, the present invention provides a compound represented by Formula (I-A) or a pharmaceutically acceptable salt, wherein the compound has the structure as follows:

[0265] L1-L2-L3-L4-D

[0266] Formula I-A

[0267] wherein, L1, L2, L3, or L4 is as defined in the present disclosure;

[0268] D is selected from the structure formed by removing a hydrogen atom from the compound as defined in the sting agonist of the present invention.

[0269] In some embodiments, L1-L2-L3-L4-Dis selected from a drug-linker compound in the ADC of the present invention.

[0270] MA

[0271] In some embodiments, MA comprises one amino acid residue.

[0272] In some embodiments, MA comprises one glutamic acid residue.

[0273] In some embodiments, MA comprises a peptide moiety of at least two amino acids.

[0274] In some embodiments, amino acid is referred to herein as “AA” and amino acids as “AAs” .

[0275] In some embodiments, MA is a moiety that is capable of forming a covalent bond with a -L3-D unit and allows for the attachment of multiple drugs.

[0276] In some embodiments, MA comprises a single AA unit or has two or more AA units (e.g., from 2 to 10, from 2 to 6, or 2, 3, 4, 5 or 6) wherein the AA units are each independently a natural or non-natural amino acid, an amino alcohol, an amino aldehyde, a diamine, a polyamine, or combinations thereof.

[0277] In some embodiments, MA comprises 2 to 12 AA units. In some embodiments, MA comprises 2 to 10 AA units. In some embodiments, MA comprises 2 to 6 AA units. In some embodiments, MA comprises 2, 3, 4, 5 or 6 AA units.

[0278] In some embodiments, MA has 2 AA units. In some embodiments, the peptide moiety has 3 AA units. In some embodiments, the peptide moiety has 4 AA units. In some embodiments, the peptide moiety has 5 AA units. In some embodiments, the peptide moiety has 6 AA units.

[0279] In some embodiments, attachment within MA or with the other components of the conjugate, intermediate thereof, or drug linker, can be, for example, via amino, carboxy, or other functionalities.

[0280] In some embodiments, each amino acid in MA can be independently D or L isomer of a thiol containing amino acid. In some embodiments, each amino acid in MA can be independently a D isomer of a thiol containing amino acid. In some embodiments, each amino acid in MA can be independently an L isomer of a thiol containing amino acid. In some embodiments, the thiol containing amino acid can be, for example, cysteine, homocysteine, or penicillamine.

[0281] In some embodiments, each amino acid in MA can be independently the L or D isomer of the following amino acids: alanine (including β-alanine) , arginine, aspartic acid, asparagine, cysteine, histidine, glycine, glutamic acid, glutamine, phenylalanine, lysine, leucine, methionine, serine, tyrosine, threonine, tryptophan, proline, ornithine, penicillamine, aminoalkynoic acid, aminoalkanedioic acid, heterocyclo-carboxylic acid, citrulline, statine, diaminoalkanoic acid, stereoisomers thereof, or derivatives thereof.

[0282] In some embodiments, each amino acid in MA is independently cysteine, homocysteine, penicillamine, ornithine, lysine, serine, threonine, glycine, glutamine, alanine, aspartic acid, glutamic acid, selenocysteine, proline, glycine, isoleucine, leucine, methionine, valine, alanine, or a stereoisomer thereof.

[0283] In some embodiments, MA comprises a monopeptide, a dipeptide, tripeptide, tetrapeptide, or pentapeptide. In some embodiments, MA comprises a pentapeptide.

[0284] In some embodiments, MA comprises at least about five amino acids (e.g., 5, 6, 7, 8, 9, or 10 amino acids) . In some embodiments, MA comprises at most about ten amino acids.

[0285] In some embodiments, each amino acid in MA independently is glycine, serine, glutamic acid, lysine, aspartic acid, and cysteine.

[0286] In some embodiments, MA comprises at least four glycines and at least one glutamic acid e.g., (glycine) 4 and glutamic acid, wherein the glutamic acid is at any position along the peptide chain, such as, for example, (glutamic acid) - (glycine) 4; (glycine) - (glutamic acid) - (glycine) 3; (glycine) 2- (glutamic acid) - (glycine) 2; (glycine) 3- (glutamic acid) - (glycine) ; or (glycine) 4- (glutamic acid) .

[0287] In some embodiments, MA comprises (glycine) 4- (glutamic acid) . In some embodiments, the peptide moiety comprises (glutamic acid) - (glycine) 4.

[0288] In some embodiments, MA comprises at least four glycines and at least one serine, e.g., (glycine) 4 and serine wherein the serine is at any position along the peptide chain, such as, for example, (serine) - (glycine) 4; (glycine) - (serine) - (glycine) 3; (glycine) 2- (serine) - (glycine) 2; (glycine) 3- (serine) - (glycine) ; or (glycine) 4- (serine) .

[0289] In some embodiments, MA comprises (glycine) 4- (serine) . In some embodiments, the peptide moiety comprises (serine) - (glycine) 4.

[0290] In some embodiments, MA comprises (β-alanine) - (glycine) 4- (serine) wherein the serine is at any position along the peptide chain, such as, for example, (β-alanine) - (serine) - (glycine) 4; (β-alanine) - (glycine) - (serine) - (glycine) 3; (β-alanine) - (glycine) 2- (serine) - (glycine) 2; (β-alanine) - (glycine) 3- (serine) - (glycine) ; or (β-alanine) - (glycine) 4- (serine) .

[0291] In some embodiments, MA comprises (glycine) 4- (serine) - (glutamic acid) wherein the serine is at any position along the peptide chain, such as, for example, (serine) - (glycine) 4- (glutamic acid) ; (glycine) - (serine) - (glycine) 3- (glutamic acid) ; (glycine) 2- (serine) - (glycine) 2- (glutamic acid) ; (glycine) 3- (serine) - (glycine) - (glutamic acid) ; or (glycine) 4- (serine) - (glutamic acid) .

[0292] In some embodiments, the peptide moiety comprises (β-alanine) - (glycine) 4- (serine) - (glutamic acid) wherein the serine is at any position along the peptide chain, such as, for example, (β-alanine) - (serine) - (glycine) 4- (glutamic acid) ; (β-alanine) - (glycine) - (serine) - (glycine) 3- (glutamic acid) ; (β-alanine) - (glycine) 2- (serine) - (glycine) 2- (glutamic acid) ; (β-alanine) - (glycine) 3- (serine) - (glycine) - (glutamic acid) ; or (β-alanine) - (glycine) 4- (serine) - (glutamic acid) .

[0293] In some embodiments, MA comprises (glycine) 4- (serine) . In some embodiments, the peptide moiety comprises (serine) - (glycine) 4.

[0294] In some embodiments, MA comprises (β-alanine) - (glycine) 4- (serine) wherein the serine is at any position along the peptide chain.

[0295] In some embodiments, MA comprises (glycine) 4- (serine) - (glutamic acid) wherein the serine is at any position along the peptide chain.

[0296] In some embodiments, MA comprises (β-alanine) - (glycine) 4- (serine) - (glutamic acid) wherein the serine is at any position along the peptide chain.

[0297] CONJUGATES

[0298] In some embodiments, conjugates of the disclosure comprise one or more occurrences of D, wherein D is a STING agonist, wherein the one or more occurrences of D may be the same or different.

[0299] In some embodiments, one or more occurrences of T is attached to the Linker-STING agonist moiety, wherein the one or more occurrences of T may be the same or different. In some embodiments, one or more Linker-STING agonist moieties that comprises one or more occurrences of D are connected to one T (e.g., an antibody) .

[0300] In some embodiments, the conjugate of the disclosure comprise a T that has a molecular weight of about 40 kDa or greater (e.g., about 60 kDa or greater; about 80 kDa or greater; about 100 kDa or greater; about 120 kDa or greater; about 140 kDa or greater; about 160 kDa or greater; about 180 kDa or greater; or about 200 kDa or greater, or about 40-200 kDa, about 40-180 kDa, about 40-140 kDa, about 60-200 kDa, about 60-180 kDa, about 60-140 kDa, about 80-200 kDa, about 80-180 kDa, about 80-140 kDa, about 100-200 kDa, about 100-180 kDa, or about 100-140 kDa) and has a sulfhydryl (i.e., -SH or thiol) group.

[0301] In some embodiments, the total number of sulfide bonds formed between the Linker-STING agonist moieties and the T (or total number of attachment points) is 10 or less (e.g., 8, 6, 4, or 2) .

[0302] In some embodiments, for conjugation with one or more Linker-STING agonist moieties, the T has a molecular weight of about 40 kDa or greater (e.g., about 60 kDa or greater, about 80 kDa or greater, about 100 kDa or greater, about 120 kDa or greater, about 140 kDa or greater, about 160 kDa or greater, or about 180 kDa or greater; or about 40-200 kDa, about 40-180 kDa, about 40-140 kDa, about 60-200 kDa, about 60-180 kDa, about 60-140 kDa, about 80-200 kDa, about 80-180 kDa, about 80-140 kDa, about 100-200 kDa, about 100-180 kDa, or about 100-140 kDa) .

[0303] In some embodiments, for conjugation with one or more Linker-STING agonist moieties, the T has a molecular weight of about 40 kDa to about 200 kDa. In some embodiments, for conjugation with one or more Linker-STING agonist moieties, the T has a molecular weight of about 40 kDa to about 80 kDa.

[0304] In some embodiments, for conjugation with one or more Linker-STING agonist moieties, the T has a molecular weight of 40 kDa to 200 kDa. In some embodiments, for conjugation with one or more Linker-STING agonist moieties, the T has a molecular weight of 40 kDa to 80 kDa.

[0305] In some embodiments, Ts in this molecular weight range include, but are not limited to, for example, antibody fragments, such as, for example, Fabs.

[0306] In some embodiments, for conjugation with one or more Linker-STING agonist moieties, the T has a molecular weight of about 60 kDa to about 120 kDa.

[0307] In some embodiments, for conjugation with one or more Linker-STING agonist moieties, the T has a molecular weight of 60 kDa to 120 kDa.

[0308] In some embodiments, Ts in this molecular weight range include, but are not limited to, for example, camelids, Fab2, scFvFc, and the like.

[0309] In some embodiments, for conjugation with one or more Linker-STING agonist moieties, the T has a molecular weight of about 140 kDa to about 180 kDa.

[0310] In some embodiments, for conjugation with one or more Linker-STING agonist moieties, the T has a molecular weight of 140 kDa to 180 kDa.

[0311] In some embodiments, Ts in this molecular weight range include, but are not limited to, for example, full length antibodies, such as, IgG, IgM.

[0312] In some embodiments, the targeting ligands, the linkers and the drug or prodrug fragments described herein can be assembled into the conjugate or drug linker of the disclosure, for example according to the disclosed techniques and methods. Therapeutic and targeting conjugates of the disclosure, and methods for producing them, are described below by way of non-limiting example.

[0313] In some embodiments, the total number of sulfide bonds formed between the Linker-STING agonist moiety and the T (or total number of attachment points) is 8 or less.

[0314] In some embodiments, the total number of sulfide bonds formed between the Linker-STING agonist moiety and the T (or total number of attachment points) is 8. In some embodiments, the total number of sulfide bonds formed between the Linker-STING agonist moiety and the T (or total number of attachment points) is 6. In some embodiments, the total number of sulfide bonds formed between the Linker-STING agonist moiety and the T (or total number of attachment points) is 5. In some embodiments, the total number of sulfide bonds formed between the Linker-STING agonist moiety and the T (or total number of attachment points) is 4. In some embodiments, the total number of sulfide bonds formed between the Linker-STING agonist moiety and the T (or total number of attachment points) is 3. In some embodiments, the total number of sulfide bonds formed between the Linker-STING agonist moiety and the T (or total number of attachment points) is 2.

[0315] In some embodiments, the ratio between Linker-STING agonist moiety and the T is between about 1: 1 and about 8: 1. In some embodiments, the ratio between Linker-STING agonist moiety and the T is between about 1: 1 and about 6: 1. In some embodiments, the ratio between Linker-STING agonist moiety and the T is between about 1: 1 and about 4: 1. In some embodiments, the ratio between Linker-STING agonist moiety and the T is between about 2: 1 and about 2: 1.

[0316] In some embodiments, the ratio between Linker-STING agonist moiety and the T is between about 6: 1 and about 8: 1.

[0317] In some embodiments, the ratio between Linker-STING agonist moiety and the T is about 8: 1.

[0318] In some embodiments, the ratio between Linker-STING agonist moiety and the T is about 6: 1.

[0319] In some embodiments, the disclosure also relates to a Linker-STING agonist moiety comprising at least two moieties, wherein each moiety is capable of conjugation to a thiol group in a T so as to form a protein-Linker-Drug conjugate.

[0320] In some embodiments, one or more thiol groups of a T are produced by reducing a protein. The one or more thiol groups of the T may then react with one or more Linker-STING agonist moieties that are capable of conjugation to a thiol group from the T with the Linker-STING agonist moiety. In some embodiments, the at least two moieties connected to the T are maleimide groups.

[0321] In some embodiments, the antibodies may be activated for conjugation with Linker-STING agonist moiety by treatment with a reducing agent such as DTT (Cleland's reagent, dithiothreitol) or TCEP (tris (2-carboxyethyl) phosphine hydrochloride) . In some embodiments, full length, monoclonal antibodies can be reduced with an excess of TCEP to reduce disulfide bonds (e.g., between the cysteine present in the corresponding parent antibodies) to yield a reduced form of the antibody. The newly introduced and unpaired cysteine may remain available for reaction with Linker-STING agonist moiety to form the antibody conjugates of the present disclosure. In some embodiments, an excess of Linker-STING agonist moiety is added to effect conjugation and form the antibody-drug conjugate, and the conjugation mixture is purified to remove excess Linker-drug intermediate and other impurities.

[0322] In some embodiments, for conjugating of the Linker-STING agonist moiety, a T has a molecular weight of 40 kDa or greater (e.g., 60 kDa or greater; 80 kDa or greater; or 100 kDa or greater; 120 kDa or greater; 140 kDa or greater; 160 kDa or greater or 180 kDa or greater) . In some embodiments, the ratio of T per Linker-STING agonist moiety is between about 1: 1 and about 1: 8; about 1: 1 and about 1: 6; between about 1: 1 and about 1: 5; between about 1: 1 and about 1: 4; between about 1: 1 and about 1: 3; or between about 1: 1 and about 1: 2.

[0323] Ts in this molecular weight range include, but are not limited to, for example, full length antibodies, such as, IgG, IgM.

[0324] In some embodiments, for conjugation with one or more Linker-STING agonist moieties a T has a molecular weight of 60 kDa to 120 kDa. In some embodiments, the ratio of T per Linker-STING agonist moiety is about 1: 1 and about 1: 8; between about 1: 1 and about 1: 6; between about 1: 1 and about 1: 5; between about 1: 1 and about 1: 4; between about 1: 1 and about 1: 3; or between about 1: 1 and about 1: 2.

[0325] Ts in this molecular weight range include, but are not limited to, for example, antibody fragments such as, for example Fab2, scFcFv and camelids.

[0326] In some embodiments, for conjugation with one or more Linker-STING agonist moieties a T has a molecular weight of 40 kDa to 80 kDa. In some embodiments, the ratio of T per Linker-STING agonist moiety is about 1: 1 and about 1: 8; between about 1: 1 and about 1: 6; between about 1: 1 and about 1: 5; between 1: 1 and about 1: 4; between about 1: 1 and about 1: 3, or between about 1: 1 and about 1: 2.

[0327] In some embodiments, Ts in this molecular weight range include, but are not limited to, for example, antibody fragments, such as, Fabs.

[0328] In some embodiments, the disclosure features a drug linker useful to conjugate with either or both of a protein-based recognition-molecule (T) and a STING agonist moiety (D) .

[0329] In some embodiments, the drug-carrying drug-linkers (i.e., without linking to a T) , described herein each typically have a polydispersity index (PDI) of 1.

[0330] Conjugates and drug-linkers disclosed herein can be purified (i.e., removal of any starting materials) by extensive diafiltration. If necessary, additional purification by size exclusion chromatography can be conducted to remove any aggregated conjugates. In general, the conjugates as purified typically contain less than 5% (e.g., <2%w / w) aggregated conjugates as determined by SEC; less than 0.5% (e.g., <0.1%w / w) free (unconjugated) drug as determined by RP-HPLC; less than 1%drug carrying-peptide-containing drug-linkers as determined by SEC and less than 2% (e.g., <1%w / w) unconjugated T as determined by HIC-HPLC.

[0331] In some embodiments, the targeting moiety T comprises an antibody, an antibody fragment, a nucleic acid based molecule, a carbohydrate, a peptide, or a modified peptide, in particular an antibody or an antigen-binding fragment, which is designed to target the Human Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) , a plasminogen activator, a cytotoxic T-lymphocyte associated antigen (CTLA) such as CTLA-4, PD-1, PD-L1, KIR, TIM3, VISTA, TIGIT, LAG3, OX40, ROR1, ROR2, vascular endothelial growth factor (VEGF) , fibroblast growth factor receptor (FGFR) , platelet-derived growth factor (PDGF) , transforming growth factor (TGF) , neurotrophic factors, a nerve growth factor, platelet-derived growth factor (PDGF) , interleukin receptors, transforming growth factor (TGF) , estrogen receptor, progesterone receptor, c-Kit, cMET, ErbB2 / Her2, ErbB3 / Her3, ErbB4 / Her4, CD3, CD20, CD22, CD30, CD33, CD40, CD47, CD79, CD123, CD133, CD166, CD137, the mesothelin protein, EpCAM, FLT3, PSMA, PSCA, STEAP, CEA, folate receptor, the CD39 / CD73 receptors, adenosine receptors, SLC34A2 gene product, the EphA2 tyrosine kinase, the Muc1 / Muc16 cell-surface antigens, ALK, AFP, bcr-Abl, PAP.

[0332] PHARMACEUTICAL COMPOSITION

[0333] In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the ADC of the present disclosure and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[0334] In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure further comprising at least one immuno-modulator or at least one immunostimulatory agent.

[0335] In some embodiments, the weight ratio of the compound of the present disclosure to the excipient is within the range from about 0.0001 to about 10.

[0336] In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises at least one additional active agents selected from STING agonist compounds, anti-viral compounds, antigens, adjuvants, CTLA-4 and PD-l pathway antagonists and other immunomodulatory agents, lipids, liposomes, peptides, anti-cancer agents, and chemotherapeutic agents.

[0337] USES

[0338] In some aspects, the present disclosure provides a use of the drug-linker or the ADC of the present disclosure, and / or the pharmaceutical composition described herein for the manufacture of a medicament.

[0339] In some embodiments, the medicament is used for treating or preventing a disease or disorder in a subject in need thereof.

[0340] In some embodiments, the medicament is used for treating a STING-mediated disease or disorder in a subject.

[0341] In some embodiments, the medicament is used for treating cancer and / or a malignancy in a subject in need thereof.

[0342] In some embodiments, the medicament is used for inducing an immune response in a subject.

[0343] In some embodiments, the medicament is used for inducing STING-dependent type I interferon production in a subject.

[0344] In some embodiments, the medicament is used for inducing a STING-dependent cytokine production in a subject.

[0345] In some embodiments, the medicament is used for treating a cell proliferation disorder in a subject.

[0346] In some embodiments, the cell proliferation disorder is cancer.

[0347] In some aspects, the present disclosure provides the drug-linker or the ADC of the present disclosure, and / or the pharmaceutical composition described herein, for use in therapy.

[0348] In some aspects, the present disclosure provides the drug-linker or the ADC of the present disclosure, and / or the pharmaceutical composition described herein, for use in treating or preventing a disease or disorder in a subject in need thereof.

[0349] In some aspects, the present disclosure provides the drug-linker or the ADC of the present disclosure, and / or the pharmaceutical composition described herein, for use in treating a STING-mediated disease or disorder in a subject.

[0350] In some aspects, the present disclosure provides the drug-linker or the ADC of the present disclosure, and / or the pharmaceutical composition described herein, for use in treating a cancer in a subject in need thereof.

[0351] In some aspects, the present disclosure provides the drug-linker or the ADC of the present disclosure, and / or the pharmaceutical composition described herein, for use in inducing an immune response in a subject.

[0352] In some aspects, the present disclosure provides the drug-linker or the ADC of the present disclosure, and / or the pharmaceutical composition described herein, for use in inducing STING-dependent type I interferon production in a subject.

[0353] In some aspects, the present disclosure provides the drug-linker or the ADC of the present disclosure, and / or the pharmaceutical composition described herein, for use in inducing a STING-dependent cytokine production in a subject.

[0354] In some aspects, the present disclosure provides the drug-linker or the ADC of the present disclosure, and / or the pharmaceutical composition described herein, for use in treating a cell proliferation disorder in a subject.

[0355] In some embodiments, the cell proliferation disorder is cancer.

[0356] In some aspects, the present disclosure provides the drug-linker or the ADC of the present disclosure, and / or the pharmaceutical composition described herein, for use as a STING agonist.

[0357] In some aspects, the present disclosure provides the drug-linker or the ADC of the present disclosure, and / or the pharmaceutical composition described herein, for use as a medicament.

[0358] In some embodiments, compound / ADC for use, or use of any one of the preceding aspects, wherein the disease or disorder is cancer. In some embodiments, the cancer is selected from brain and spinal cancers, cancers of the head and neck, leukemia and cancers of the blood, skin cancers, cancers of the reproductive system, cancers of the gastrointestinal system, liver and bile duct cancers, kidney and bladder cancers, bone cancers, lung cancers, malignant mesothelioma, sarcomas, lymphomas, glandular cancers, thyroid cancers, heart tumors, germ cell tumors, malignant neuroendocrine (carcinoid) tumors, midline tract cancers, and cancers of unknown primary (i.e., cancers in which a metastasized cancer is found but the original cancer site is not known) . In particular embodiments, the cancer is present in an adult patient; in additional embodiments, the cancer is present in a pediatric patient. In some embodiments, the cancer is selected from bladder cancer, breast cancer, colorectal cancer, gastric cancer, head and neck cancer, melanoma, lung cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, prostate cancer, cervical cancer, thyroid cancer, renal cell cancer, cholangiocarcinoma, kidney cancer, or pancreatic cancer.

[0359] METHODS

[0360] In some aspects, the present disclosure provides a method of treating or preventing a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an ADC disclosed herein.

[0361] In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an ADC disclosed herein.

[0362] In some embodiments, the present disclosure relates to a method of treating a cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of an ADC disclosed herein.

[0363] In some aspects, the present disclosure provides a method of inducing an immune response in a subject, said method comprising administering a therapeutically effective amount of the drug-linker or the ADC of the present disclosure, and / or the pharmaceutical composition described herein to the subject.

[0364] In some aspects, the present disclosure provides a method of inducing STING-dependent type I interferon production in a subject, said method comprising administering a therapeutically effective amount of the drug-linker or the ADC of the present disclosure, and / or the pharmaceutical composition described herein to the subject.

[0365] In some aspects, the present disclosure provides a method of inducing a STING-dependent cytokine production in a subject, said method comprising administering a therapeutically effective amount of the drug-linker or the ADC of the present disclosure, and / or the pharmaceutical composition described herein to the subject.

[0366] In some aspects, the present disclosure provides a method of treating a cell proliferation disorder in a subject, said method comprising administering therapeutically effective amount of the drug-linker or the ADC of the present disclosure, and / or the pharmaceutical composition defined herein to the subject.

[0367] In some embodiments, wherein the cell proliferation disorder is cancer, cancer metastasis, cardiovascular disease, an immunological disorder, fibrosis, or an ocular disorder.

[0368] In some embodiments, the ADC disclosed herein is administered to the subject.

[0369] In some aspects, the present disclosure provides a method of treating or preventing a subject in need thereof, comprising administering to the subject a conjugate (ADC) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvent thereof of the present disclosure, or the pharmaceutical composition of the present disclosure, wherein the subject has cancer or an autoimmune disease. The ADC binds to a target antigen associated with the cancer or autoimmune disease.

[0370] In some aspects, the present disclosure provides a method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an efficient amount of at least one ADC of the disclosure; wherein said ADC releases one or more therapeutic agent upon biodegradation.

[0371] In some embodiments, the present disclosure of the conjugate is an antibody-STING agonist conjugate. In some embodiments, the disease or disorder is cancer. These conjugates are potentially useful in treating diseases or disorders including, but not limited to, cell proliferation disorders. Cell-proliferation disorders include, but are not limited to, cancers, benign papillomatosis, gestational trophoblastic diseases, and benign neoplastic diseases, such as skin papilloma (warts) and genital papilloma.

[0372] In some embodiments, the disclosure provides methods of treatment or prevention of STING mediated diseases and disorders. Exemplary diseases / disorders include, but are not limited to, cancer, infectious disease (e.g., HIV, HBV, HCV, HPV, and influenza) , and vaccine adjuvant.

[0373] In specific embodiments, the disease or disorder to be treated is a cell proliferation disorder. In certain embodiments, the cell proliferation disorder is cancer. In particular embodiments, the cancer is selected from brain and spinal cancers, cancers of the head and neck, leukemia and cancers of the blood, skin cancers, cancers of the reproductive system, cancers of the gastrointestinal system, liver and bile duct cancers, kidney and bladder cancers, bone cancers, lung cancers, malignant mesothelioma, sarcomas, lymphomas, glandular cancers, thyroid cancers, heart tumors, germ cell tumors, malignant neuroendocrine (carcinoid) tumors, midline tract cancers, and cancers of unknown primary (i.e., cancers in which a metastasized cancer is found but the original cancer site is not known) . In particular embodiments, the cancer is present in an adult patient; in additional embodiments, the cancer is present in a pediatric patient. In particular embodiments, the cancer is AIDS-related. In some embodiments, the cancer is selected from bladder cancer, breast cancer, colorectal cancer, gastric cancer, head and neck cancer, melanoma, lung cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, prostate cancer, cervical cancer, thyroid cancer, renal cell cancer, cholangiocarcinoma, kidney cancer, or pancreatic cancer.

[0374] In specific embodiments, the cancer is selected from brain and spinal cancers. In particular embodiments, the cancer is selected from the group consisting of anaplastic astrocytomas, glioblastomas, astrocytomas, and estheosioneuroblastomas (also known as olfactory blastomas) . In particular embodiments, the brain cancer is selected from the group consisting of astrocytic tumor (e.g., pilocytic astrocytoma, subependymal giant-cell astrocytoma, diffuse astrocytoma, pleomorphic xanthoastrocytoma, anaplastic astrocytoma, astrocytoma, giant cell glioblastoma, glioblastoma, secondary glioblastoma, primary adult glioblastoma, and primary pediatric glioblastoma) , oligodendroglial tumor (e.g., oligodendroglioma, and anaplastic oligodendroglioma) , oligoastrocytic tumor (e.g., oligoastrocytoma, and anaplastic oligoastrocytoma) , ependymoma (e.g., myxopapillary ependymoma, and anaplastic ependymoma) ; medulloblastoma, primitive neuroectodermal tumor, schwannoma, meningioma, atypical meningioma, anaplastic meningioma, pituitary adenoma, brain stem glioma, cerebellar astrocytoma, cerebral astorcytoma / malignant glioma, visual pathway and hypothalmic glioma, and primary central nervous system lymphoma. In specific instances of these embodiments, the brain cancer is selected from the group consisting of glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, and suprantentorial primordial neuroectodermal tumors (sPET) .

[0375] In specific embodiments, the cancer is selected from cancers of the head and neck, including nasopharyngeal cancers, nasal cavity and paranasal sinus cancers, hypopharyngeal cancers, oral cavity cancers (e.g., squamous cell carcinomas, lymphomas, and sarcomas) , lip cancers, oropharyngeal cancers, salivary gland tumors, cancers of the larynx (e.g., laryngeal squamous cell carcinomas, rhabdomyosarcomas) , and cancers of the eye or ocular cancers. In particular embodiments, the ocular cancer is selected from the group consisting of intraocular melanoma and retinoblastoma.

[0376] In specific embodiments, the cancer is selected from leukemia and cancers of the blood. In particular embodiments, the cancer is selected from the group consisting of myeloproliferative neoplasms, myelodysplastic syndromes, myelodysplastic / myeloproliferative neoplasms, acute myeloid leukemia (AML) , myelodysplastic syndrome (MDS) , chronic myelogenous leukemia (CML) , myeloproliferative neoplasm (MPN) , post-MPN AML, post-MDS AML, del (5q) -associated high risk MDS or AML, blast-phase chronic myelogenous leukemia, angioimmunoblastic lymphoma, acute lymphoblastic leukemia, Langerans cell histiocytosis, hairy cell leukemia, and plasma cell neoplasms including plasmacytomas and multiple myelomas. Leukemias referenced herein may be acute or chronic.

[0377] In specific embodiments, the cancer is selected from skin cancers. In particular embodiments, the skin cancer is selected from the group consisting of melanoma, squamous cell cancers, and basal cell cancers.

[0378] In specific embodiments, the cancer is selected from cancers of the reproductive system. In particular embodiments, the cancer is selected from the group consisting of breast cancers, cervical cancers, vaginal cancers, ovarian cancers, prostate cancers, penile cancers, and testicular cancers. In specific instances of these embodiments, the cancer is a breast cancer selected from the group consisting of ductal carcinomas and phyllodes tumors. In specific instances of these embodiments, the breast cancer may be male breast cancer or female breast cancer. In specific instances of these embodiments, the cancer is a cervical cancer selected from the group consisting of squamous cell carcinomas and adenocarcinomas. In specific instances of these embodiments, the cancer is an ovarian cancer selected from the group consisting of epithelial cancers.

[0379] In specific embodiments, the cancer is selected from cancers of the gastrointestinal system. In particular embodiments, the cancer is selected from the group consisting of esophageal cancers, gastric cancers (also known as stomach cancers) , gastrointestinal carcinoid tumors, pancreatic cancers, gallbladder cancers, colorectal cancers, and anal cancer. In instances of these embodiments, the cancer is selected from the group consisting of esophageal squamous cell carcinomas, esophageal adenocarcinomas, gastric adenocarcinomas, gastrointestinal carcinoid tumors, gastrointestinal stromal tumors, gastric lymphomas, gastrointestinal lymphomas, solid pseudopapillary tumors of the pancreas, pancreatoblastoma, islet cell tumors, pancreatic carcinomas including acinar cell carcinomas and ductal adenocarcinomas, gallbladder adenocarcinomas, colorectal adenocarcinomas, and anal squamous cell carcinomas.

[0380] In specific embodiments, the cancer is selected from liver and bile duct cancers. In particular embodiments, the cancer is liver cancer (also known as hepatocellular carcinoma) . In particular embodiments, the cancer is bile duct cancer (also known as cholangiocarcinoma) ; in instances of these embodiments, the bile duct cancer is selected from the group consisting of intrahepatic cholangiocarcinoma and extrahepatic cholangiocarcinoma.

[0381] In specific embodiments, the cancer is selected from kidney and bladder cancers. In particular embodiments, the cancer is a kidney cancer selected from the group consisting of renal cell cancer, Wilms tumors, and transitional cell cancers. In particular embodiments, the cancer is a bladder cancer selected from the group consisting of urethelial carcinoma (atransitional cell carcinoma) , squamous cell carcinomas, and adenocarcinomas.

[0382] In specific embodiments, the cancer is selected from bone cancers. In particular embodiments, the bone cancer is selected from the group consisting of osteosarcoma, malignant fibrous histiocytoma of bone, Ewing sarcoma, chordoma (cancer of the bone along the spine) .

[0383] In specific embodiments, the cancer is selected from lung cancers. In particular embodiments, the lung cancer is selected from the group consisting of non-small cell lung cancer, small cell lung cancers, bronchial tumors, and pleuropulmonary blastomas.

[0384] In specific embodiments, the cancer is selected from malignant mesothelioma. In particular embodiments, the cancer is selected from the group consisting of epithelial mesothelioma and sarcomatoids.

[0385] In specific embodiments, the cancer is selected from sarcomas. In particular embodiments, the sarcoma is selected from the group consisting of central chondrosarcoma, central and periosteal chondroma, fibrosarcoma, clear cell sarcoma of tendon sheaths, and Kaposi's sarcoma.

[0386] In specific embodiments, the cancer is selected from lymphomas. In particular embodiments, the cancer is selected from the group consisting of Hodgkin lymphoma (e.g., Reed-Sternberg cells) , non-Hodgkin lymphoma (e.g., diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, mycosis fungoides, Sezary syndrome, primary central nervous system lymphoma) , cutaneous T-cell lymphomas, primary central nervous system lymphomas.

[0387] In specific embodiments, the cancer is selected from glandular cancers. In particular embodiments, the cancer is selected from the group consisting of adrenocortical cancer (also known as adrenocortical carcinoma or adrenal cortical carcinoma) , pheochromocytomas, paragangliomas, pituitary tumors, thymoma, and thymic carcinomas.

[0388] In specific embodiments, the cancer is selected from thyroid cancers. In particular embodiments, the thyroid cancer is selected from the group consisting of medullary thyroid carcinomas, papillary thyroid carcinomas, and follicular thyroid carcinomas.

[0389] In specific embodiments, the cancer is selected from germ cell tumors. In particular embodiments, the cancer is selected from the group consisting of malignant extracranial germ cell tumors and malignant extragonadal germ cell tumors. In specific instances of these embodiments, the malignant extragonadal germ cell tumors are selected from the group consisting of nonseminomas and seminomas.

[0390] In specific embodiments, the cancer is selected from heart tumors. In particular embodiments, the heart tumor is selected from the group consisting of malignant teratoma, lymphoma, rhabdomyosacroma, angiosarcoma, chondrosarcoma, infantile fibrosarcoma, and synovial sarcoma.

[0391] In specific embodiments, the cell-proliferation disorder is selected from benign papillomatosis, benign neoplastic diseases and gestational trophoblastic diseases. In particular embodiments, the benign neoplastic disease is selected from skin papilloma (warts) and genital papilloma. In particular embodiments, the gestational trophoblastic disease is selected from the group consisting of hydatidiform moles, and gestational trophoblastic neoplasia (e.g., invasive moles, choriocarcinomas, placental -site trophoblastic tumors, and epithelioid trophoblastic tumors) .

[0392] In some embodiments, the disease or disorder is a neurodegenerative disease. Exemplary neurodegenerative diseases include, but are not limited to, multiple sclerosis, Huntington's disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) . The scope of the diseases would be readily recognized by a skilled artisan in the field.

[0393] In some embodiments, the disease or disorder is mediated by the activity of STING.

[0394] In some embodiments, the cancer is cancer disease related to Trop-2 or HER-2.

[0395] In some embodiments, the cancer is cancer disease related to Trop-2.

[0396] In some embodiments, cancer are cancer diseases related to HER-2.

[0397] In some embodiments, the cancer is cancer diseases related to CD73.

[0398] In some embodiments, the cancer is cancer disease related to PD-L1.

[0399] In some embodiments, the cancer is cancer disease related to Claudin18.2.

[0400] In some embodiments, the cancer is cancer disease related to FRα.

[0401] In some embodiments, the cancer is cancer disease related to c-Met.

[0402] In some embodiments, the cancer is cancer disease related to EGFR.

[0403] In some embodiments, the cancer is cancer disease related to TF.

[0404] In some embodiments, the cancer is cancer disease related to MSLN.

[0405] In some embodiments, the cancer disease is physical tumor.

[0406] As used herein, the terms "treatment" and "treating" refer to all processes in which there may be a slowing, interrupting, arresting, controlling, or stopping of the progression of a disease or disorder described herein. The terms do not necessarily indicate a total elimination of all disease or disorder symptoms.

[0407] The terms "administration of and or "administering" a compound should be understood to include providing a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and compositions or conjugates of the foregoing to a subject.

[0408] The amount of a compound, a conjugate, or a pharmaceutical composition administered to a subject is an amount sufficient to induce an immune response and / or to induce STING-dependent type I interferon production in the subject. In an embodiment, the amount of a compound, a conjugate, or a pharmaceutical composition can be an "effective amount" or "therapeutically effective amount, " such that the subject compound is administered in an amount that will elicit, respectively, a biological or medical (i.e., intended to treat) response of a tissue, system, animal, or human that is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor, or other clinician. An effective amount does not necessarily include considerations of toxicity and safety related to the administration of a compound, a conjugate, or a pharmaceutical composition.

[0409] An effective amount of a compound or a conjugate will vary with the particular compound chosen (e.g., considering the potency, efficacy, and / or half-life of the compound or conjugate) ; the route of administration chosen; the condition being treated; the severity of the condition being treated; the age, size, weight, and physical condition of the subject being treated; the medical history of the subject being treated; the duration of the treatment; the nature of a concurrent therapy; the desired therapeutic effect; and like factors and can be routinely determined by the skilled artisan.

[0410] The term “subject” (alternatively referred to herein as “patient” ) as used herein refers to an animal, preferably a mammal, most preferably a human, who has been the object of treatment, observation or experiment.

[0411] As used herein, the term "immune response" relates to any one or more of the following: specific immune response, non-specific immune response, both specific and nonspecific response, innate response, primary immune response, adaptive immunity, secondary immune response, memory immune response, immune cell activation, immune cell proliferation, immune cell differentiation, and cytokine expression. In certain embodiments, a compound of general the disclosure Formulas, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a conjugate thereof, is administered in conjunction with one or more additional therapeutic agents including anti -viral compounds, vaccines intended to stimulate an immune response to one or more predetermined antigens, adjuvants, CTLA-4 and PD-1 pathway antagonists and other immunomodulatory agents, lipids, liposomes, peptides, anti-cancer agents, and chemotherapeutic agents, etc.

[0412] As used herein, the term “drug-linker” , “drug linker” , “linker-drug” or “linker-payload” refers to a compound of formula I-A, II, III, IV as defined herein. the term “conjugate” refers to a compound of formula I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2, III-3, IV-1, II-1a, II-1b, II-1c, III-1or IV-1a as defined herein.

[0413] As used herein, the term “linker” can refer to a short, flexible, rigid, cleavable, non-cleavable, hydrophilic or hydrophobic chain covalently connecting the payload with the targeting moiety T. A cleavable linker can be cleaved by enzymes such as proteases. A cleavable linker can be a valine-citrulline linker or a valine-alanine linker.

[0414] As used herein, the term “targeting moiety” refers to moiety that has targeting capabilities such that it may specifically target a specific antigen, in particular a tumor antigen. Targeting in this context means that the moiety specifically binds to or is immunologically reactive toward the specific antigen. Preferred antigens include proteins, preferably proteins that can only be found in or on tumor cells. Suitable targeting moieties include antibodies, antibody fragments, nucleic acid-based molecules, carbohydrates, peptides or modified peptides. A preferred targeting moiety according to the disclosure is an antibody or an antibody fragment. A preferred conjugates according to the disclosure are so-called antibody-drug conjugates (ADCs) . The preferred conjugates according to the disclosure are so-called immunostimulatory antibody-drug conjugates (iADCs) . The targeting moiety may direct the payload of the conjugates specifically to tumor cells, in order to deliver the payload in a cell-specific manner. The principle is described in Polakis, P., Pharmacol. Revs., 2016, 68, 3-19.

[0415] As used herein, the term "antibody drug conjugate" ("ADC" ) refers to conjugate as defined herein, wherein the targeting moiety T is an antibody, antibody fragment, a protein, a peptide, or a peptide mimic.

[0416] As used herein, the term "immunostimulatory antibody drug conjugate" ("iADC" ) refers to conjugate as defined herein, wherein the targeting moiety T is an antibody, antibody fragment, a protein, a peptide, or a peptide mimic, and the payload is an immunostimulatory compound.

[0417] As used herein, the term “antibody” can refer to an immunoglobulin molecule that specifically binds to, or is immunologically reactive toward, a specific antigen. Antibodies can include, for example, polyclonal, monoclonal, genetically engineered antibodies, and antigen binding ragements thereof. An antibody can be for example, murine, chimeric, humanized, heteroconjugate, bispecific, diabody, triabody, or tetrabody. The antigen binding fragment can include, for example, Fab’, F (ab’) 2, Fab, Fv, rIgG, and scFv.

[0418] The term "antibody fragment" refers to a molecule other than an intact antibody that comprises a portion of an intact antibody and that binds the antigen to which the intact antibody binds. Examples of antibody fragments include but are not limited to Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F (ab') 2; diabodies; linear antibodies; single-chain antibody molecules (e.g., scFv) ; and multispecific antibodies formed from antibody fragments.

[0419] The term "antibody that binds to the same epitope" as a reference antibody as used herein, refers to an antibody that blocks binding of the reference antibody to its antigen in a competition assay by 50%or more, and conversely, the reference antibody blocks binding of the antibody to its antigen in a competition assay by 50%or more. An exemplary competition assay is provided herein.

[0420] The term "monoclonal antibody" as used herein, refers to an antibody obtained from a population of substantially homogeneous antibodies, i.e., the individual antibodies comprising the population are identical and / or bind the same epitope, except for possible variant antibodies, e.g., containing naturally occurring mutations or arising during production of a monoclonal antibody preparation, such variants generally being present in minor amounts. In contrast to polyclonal antibody preparations, which typically include different antibodies directed against different determinants (epitopes) , each monoclonal antibody of a monoclonal antibody preparation is directed against a single determinant on an antigen. Thus, the modifier "monoclonal" indicates the character of the antibody as being obtained from a substantially homogeneous population of antibodies and is not to be construed as requiring production of the antibody by any particular method. For example, the monoclonal antibodies to be used in accordance with the present disclosure may be made by a variety of techniques, including but not limited to the hybridoma method, recombinant DNA methods, phage-display methods, and methods utilizing transgenic animals containing all or part of the human immunoglobulin loci, such methods and other exemplary methods for making monoclonal antibodies being described herein.

[0421] The term "epitope" refers to the particular site on an antigen molecule to which an antibody binds.

[0422] As used herein, a “tumor antigen” can be an antigenic substance associated with a tumor or cancer call, and can trigger an immune response in a host.

[0423] An antigen can elicit an immune response. An antigen can be a protein, polysaccharide, lipid, or glycolipid, which can be recognized by an immune cell, such as a T cell or a B cell. Exposure of immune cells to one or more of these antigens can elicit a rapid cell division and differentia-tion response resulting in the formation of clones of the exposed T cells and B cells. B cells can differentiate into plasma cells which in turn can produce antibodies which selectively bind to the antigens.

[0424] In cancer, there are four general groups of tumor antigens: (i) viral tumor antigens which can be identical for any viral tumor of this type, (ii) carcinogenic tumor antigens which can be spe-cific for patients and for the tumors, (iii) isoantigens of the transplantation type or tumorspecific transplantation antigens which can be different in all individual types of tumors but can be the same in different tumors caused by the same virus; and (iv) embryonic antigens.

[0425] As a result of the discovery of tumor antigens, tumor antigens have become important in the development of new cancer treatments that can specifically target cancer. This has led to the development of antibodies directed against these tumor antigens.

[0426] In addition to the development of antibodies against tumor antigens for cancer treatment, antibodies that target immune cells to boost the immune response have also been developed. For example, an anti-CD40 antibody that is a CD40 agonist can be used to activate dendritic cells to enhance the immune response.

[0427] The term “T” refers to a molecule that recognizes and binds to a cell surface marker or receptor such as, a transmembrane protein, surface immobilized protein, or proteoglycan. In some embodiments, the T comprises an engineered cysteine. Examples of T include but are not limited to, antibodies, peptides, lipocalins, proteins, peptides or peptide mimics, and the like. The T, in addition to targeting the conjugate to a specific cell, tissue or location, may also have certain therapeutic effect such as antiproliferative (cytostatic and / or cytotoxic) activity against a target cell or pathway. The T comprises or may be engineered to comprise at least one chemically reactive group such as, -COOH, primary amine, secondary amine –NHR, -SH, or a chemically reactive amino acid moiety or side chains such as, for example, tyrosine, histidine, cysteine, or lysine. In some embodiments, a T may be a ligand (LG) or targeting moiety which specifically binds or complexes with a cell surface molecule, such as a cell surface receptor or antigen, for a given target cell population. Following specific binding or complexing of the ligand with its receptor, the cell is permissive for uptake of the ligand or ligand-drug-conjugate, which is then internalized into the cell. As used herein, a ligand that “specifically binds or complexes with” or “targets” a cell surface molecule preferentially associates with a cell surface molecule via intermolecular forces. In some embodiments, the ligand can preferentially associate with the cell surface molecule with a Kd of less than about 50 nM, less than about 5 nM, or less than 500 pM. Techniques for measuring binding affinity of a ligand to a cell surface molecule are well-known; for example, one suitable technique, is termed surface plasmon resonance (SPR) . In some embodiments, the ligand is used for targeting and has no detectable therapeutic effect as separate from the drug which it delivers. In some embodiments, the ligand functions both as a targeting moiety and as a therapeutic or immunomodulatory agent (e.g., to enhance the activity of the active drug or prodrug) . The term “PEG unit” ss used herein refers to a polyethylene glycol subunit having the formula In some embodiments, the PEG unit comprises multiple PEG subunits.

[0428] The term “STING agonist” , as used herein, refers to a compound or moiety which is capable of interacting with STING, e.g., by binding to STING and / or inducing downstream signal transduction (e.g., characterized by activation of the molecules associated with STING function) . This includes direct phosphorylation of STING, IRF3 and / or NF-kB and could also include STAT6. In some embodiments, STING pathway activation results in increased production of type 1 interferons (mainly IFN-a and IFN-b) and / or expression of interferon-stimulated genes.

[0429] The term “STING agonist moiety” , as used herein, refers to a moiety derived from a STING agonist and capable of interacting with STING. In some embodiments, the STING agonist moiety is a moiety derived from a STING agonist to allow the moiety being linked to the rest of a conjugate of the present disclosure.

[0430] The conjugates of the disclosure are useful in methods for treating or ameliorating a viral infection, disease, a syndrome, a condition or a disorder that is affected by the agonism of STING. Such methods comprise, consist of and / or consist essentially of administering to a subject, including an animal, a mammal, and a human in need of such treatment, amelioration and / or prevention, a therapeutically effective amount of a conjugate of the disclosure, or an enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0431] In some embodiments, conjugates of the disclosure, or an enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt form thereof are useful for treating or ameliorating diseases, syndromes, conditions, or disorders such as melanoma, colon cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, fibrosarcoma, and hepatitis B.

[0432] The terms "conjugate (s) of the disclosure" or "conjugate (s) of the present disclosure" , as used herein, mean a conjugate as defined herein, in any form, i.e., any tautomeric form, any isomeric form, any salt or non-salt form (e.g., as a free acid or base form, or as a salt, particularly a pharmaceutically acceptable salt thereof) and any physical form thereof (e.g., including non-solid forms (e.g., liquid or semi-solid forms) , and solid forms (e.g., amorphous or crystalline forms, specific polymorphic forms, solvate forms, including hydrate forms (e.g., mono-, di-and hemi-hydrates) ) , and mixtures of various forms.

[0433] Accordingly, included within the present disclosure are the conjugates as disclosure herein, in any salt or non-salt form and any physical form thereof, and mixtures of various forms. While such are included within the present disclosure, it will be understood that the conjugates of the present disclosure, in any salt or non-salt form, and in any physical form thereof, may have varying levels of activity, different bioavailabilities and different handling properties for formulation purposes.

[0434] The term "halogen" , as used herein, unless otherwise indicated, means fluoro, chloro, bromo or iodo. The preferred halogen groups include F, Cl and Br. The terms "haloC1-6alkyl" , "haloC2-6alkenyl" , "haloC2-6alkynyl" and "haloC1-6alkoxy" mean a C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl or C1-6alkoxy in which one or more (in particular, 1, 2 or 3) hydrogen atoms have been replaced by halogen atoms, especially fluorine or chlorine atoms. In some embiment, preferred are fluoroC1-6alkyl, fluoroC2-6alkenyl, fluoroC2-6alkynyl and fluoroC1-6alkoxy groups, in particular fluoroC1-3alkyl, for example, CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3 and fluoroC1-3alkoxy groups, for example, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CH2F, OCH2CHF2 or OCH2CF3, and most especially CF3, OCF3 and OCHF2.

[0435] As used herein, unless otherwise indicated, alkyl includes saturated monovalent hydrocarbon radicals having straight, branched or cyclic moieties. For example, alkyl radicals include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclcopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, cyclcobutyl, n-pentyl, 3- (2-methyl) butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, cyclcopentyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpentyl and cyclohexyl. Similary, C1-8, as in C1-8alkyl is defined to identify the group as having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms in a linear or branched arrangement.

[0436] Alkylene means a difunctional group obtained by removal of a hydrogen atom from an alkyl group that is defined above. For example, methylene (i.e., -CH2-) , ethylene (i.e., -CH2-CH2-or –CH (CH3) -) and propylene (i.e., -CH2-CH2-CH2-, -CH (-CH2-CH3) -or –CH2-CH (CH3) -) .

[0437] As used herein, the term "alkenyl" refers to a monovalent straight or branched chain, unsaturated aliphatic hydrocarbon radical having a number of carbon atoms in the specified range and including one or more double bonds.

[0438] As used herein, the term "alkenylene" refers to a bivalent straight chain, unsaturated aliphatic hydrocarbon radical having a number of carbon atoms in the specified range and including one or more double bonds.

[0439] As used herein, the term "alkynyl" refers to a monovalent straight or branched chain, unsaturated aliphatic hydrocarbon radical having a number of carbon atoms in the specified range and including one or more triple bonds.

[0440] As used herein, the term "alkynylene" refers to a bivalent straight chain, unsaturated aliphatic hydrocarbon radical having a number of carbon atoms in the specified range and including one or more triple bonds.

[0441] As used herein, the term "alkoxy" as used herein, alone or in combination, includes an alkyl group connected to the oxy connecting atom. The term "alkoxy" also includes alkyl ether groups, where the term 'alkyl' is defined above, and 'ether' means two alkyl groups with an oxygen atom between them. Examples of suitable alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, methoxymethane (also referred to as 'dimethyl ether' ) , and methoxy ethane (also referred to as 'ethyl methyl ether' ) .

[0442] The term "aryl" , as used herein, unless otherwise indicated, by itself or as part of another substituent refers to a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon. Phenyl and naphthyl are preferred aryls. The most preferred aryl is phenyl.

[0443] The term "heterocyclic" , "heterocyclyl" , or "heterocyclic" , as used herein, unless otherwise indicated, by itself or as part of another substituent refers to unsubstituted and substituted mono-or polycyclic non-aromatic, partially unsaturated or fully saturated ring system containing one or more heteroatoms. Preferred heteroatoms include N, O, and S, including N-oxides, sulfur oxides, and dioxides. Preferably the ring is three to eight membered and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, preferably one, two or three, are included within the present definition.

[0444] Examples of such heterocyclic groups include, but are not limited to azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone and oxadiazolyl.

[0445] The term "heteroaryl" , as used herein, unless otherwise indicated, by itself or as part of another substituent refers to an aromatic ring system containing carbon (s) and at least one heteroatom. Heteroaryl may be monocyclic or polycyclic, substituted or unsubstituted. A monocyclic heteroaryl group may have 1 to 4 heteroatoms in the ring, while a polycyclic heteroaryl may contain 1 to 10 hetero atoms. A polycyclic heteroaryl ring may contain fused, spiro or bridged ring junction, for example, bycyclic heteroaryl is a polycyclic heteroaryl. Bicyclic heteroaryl rings may contain from 8 to 12 member atoms. Monocyclic heteroaryl rings may contain from 5 to 8 member atoms (cabons and heteroatoms) . Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to thienyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl adeninyl, quinolinyl or isoquinolinyl.

[0446] The term “carbocyclic” refers to a substituted or unsubstituted monocyclic ring, bicyclic ring, bridged ring, fused ring, spiro ring non-aromatic ring system only containing carbon atoms. Examplary “carbocyclic” groups include but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and so on.

[0447] The term "cycloalkyl" as used herein, unless otherwise indicated, by itself or as part of another substituent refers to a substituted or unsubstituted monocyclic, bicyclic or polycyclic non-aromatic saturated or partially unsatureated hydrocarbon group, which optionally includes an alkylene linker through which the cycloalkyl may be attached. Examplary "cycloalkyl" groups includes but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and so on.

[0448] The term "carbonyl" , "-C=O" , "C=O" , "-CO" , "-C (O) " , and "CO" refer to the group

[0449] The term "oxo" refers to the radical =O.

[0450] Whenever the term "alkyl" or "aryl" or either of their prefix roots appear in a name of a substituent (e.g., aralkyl or dialkylamino) , unless otherwise indicated, by itself or as part of another substituent, it shall be interpreted as including those limitations given above for "alkyl" and "aryl" . Designated numbers of carbon atoms (e.g., Cl-6) shall refer independently to the number of carbon atoms in an alkyl moiety or to the alkyl portion of a larger substituent in which alkyl appears as its prefix root.

[0451] As used herein, the term "fused ring" refers to a cyclic group formed by substituents on separate atoms in a straight or branched alkane, or to a cyclic group formed by substituents on separate atoms in another ring.

[0452] As used herein, the term "spirocycle" or "spirocyclic ring" refers to a pendant cyclic group formed by substituents on a single atom.

[0453] Unless expressly stated to the contrary, all ranges cited herein are inclusive, i.e., the range includes the values for the upper and lower limits of the range as well as all values in between. As an example, temperature ranges, percentages, ranges of equivalents, and the like described herein include the upper and lower limits of the range and any value in the continuum there between. Numerical values provided herein, and the use of the term "about" , may include variations of ±1%, ± 2%, ± 3%, ± 4%, ± 5%, ± 10%, ± 15%, and ± 20%and their numerical equivalents.

[0454] As used herein, the term "one or more" item includes a single item selected from the list as well as mixtures of two or more items selected from the list.

[0455] The term "optionally substituted" , as used herein, indicates that a group (such as an alkyl, cycloalkyl, alkoxy, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl group) or ring or moiety may be unsubstituted, or the group, ring or moiety may be substituted with one or more substituent (s) . In the case where groups may be selected from a number of alternative groups, the selected groups may be the same or different. Suitable substituents can include, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, carboxylate, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, alkoxyl, phosphate, phosphonato, phosphinato, amino (including alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino and alkylarylamino) , acylamino (including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl and ureido) , amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocarboxylate, sulfates, alkylsulfinyl, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluoromethyl, cyano, azido, heterocyclyl, alkylaryl, or an aromatic or heteroaromatic moiety.

[0456] The term "independently" , as used herein, means that where more than one substituent is selected from a number of possible substituents, those substituents may be the same or different.

[0457] Wherein the term "substituted" refers to a group mentioned above in which one or more (preferably 1-6, more preferably 1-3) hydrogen atoms are each independently replaced with the same or different substituent (s) . Typical substituents include, but are not limited to, X, Cl-6alkyl, Cl-6alkoxy, C3-20 cycloalkyl, -OR13, SR13, =O, =S, -C (O) R13, -C (S) R13, =NR13, -C (O) OR13, -C (S) OR13, -NR13R14, -C (O) NR13R14, cyano, nitro, -S (O) 2R13, -OS (O2) OR13, -OS (O) 2R13, or -OP(O) (OR13) (OR14) ; wherein each X is independently a halogen (F, Cl, Br or I) , and R13 and R14 is independently selected from -H, C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl. In some embodiments, the substituent (s) is independently selected from the group consisting of -F, -Cl, -Br, -I, -OH, trifluromethoxy, ethoxy, propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, t-butyloxy, -SCH3 , -SC2H5 , formaldehyde group, -C (OCH3) , cyano, nitro, CF3 , -OCF3, amino, dimethylamino, methyl thio, sulfonyl and acetyl. Particularly preferred substituent (s) is -F, -Cl or -Br.

[0458] The substituents the two “R1” of the above Formulas can be the same or different. Similar to “R1” , and the two “R4” , “X2” , of the disclosure Formulas can be the same or different.

[0459] It is intended that the definition of any substituent or variable at a particular location in a molecule be independent of its definitions elsewhere in that molecule. It is understood that substituents and substitution patterns on the compound as a STING agonist moiety [D] of this disclosure can be selected by one of ordinary skill in the art to provide compounds that are chemically stable and that can be readily synthesized by techniques know in the art as well as those methods set forth herein.

[0460] Compounds described herein, such as certain compounds of the disclosure Formulas may contain asymmetrically substituted carbon atoms (or chiral centers) in the R or S configuration. The present disclosure includes racemic mixtures, relative and absolute stereoisomers, and mixtures of relative and absolute stereoisomers.

[0461] The compounds described herein, when specifically designated as the R-or S-isomer, either in a chemical name or in a drawing, should be understood as an enriched R-isomer or S-isomer, respectively. For example, in any of the embodiments described herein, such enriched R-or S-designated isomer can be substantially free (e.g., with less than 5%, less than 1%, or non-detectable, as determined by chiral HPLC) of the other isomer for the respective chiral center. The enriched R-or S-isomers can be prepared by methods exemplified in this disclosure, such as by using a chiral auxiliary such as R-or S-tert-butylsulfinamide in the synthetic process. Other methods for preparing the enriched R-or S-isomers herein include, but are not limited to, chiral HPLC purifications of a stereoisomeric mixture, such as a racemic mixture. General methods for separating stereoisomers (such as enantiomers and / or diastereomers) using HPLC are known in the art.

[0462] Compounds described herein can exist in isotope-labeled or -enriched form containing one or more atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number most abundantly found in nature. Isotopes can be radioactive or non-radioactive isotopes. Isotopes of atoms such as hydrogen, carbon, phosphorous, sulfur, fluorine, chlorine, and iodine include, but are not limited to 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, and 125I. Compounds that contain other isotopes of these and / or other atoms are within the scope of this disclosure. In some embodiments, one or more hydrogen atoms of any of the compounds described herein can be substituted with deuterium to provide the corresponding deuterium-labeled or -enriched compounds.

[0463] Where the plural form (e.g., compounds, constructs, conjugates, salts) is used, this includes the singular (e.g., a single compound, a construct, a conjugate, a single salt) . "A conjugate" does not exclude that (e.g., in a pharmaceutical formulation) more than one conjugate defined herein (or a salt thereof) is present, the "a" merely representing the indefinite article. "A" can thus preferably be read as "one or more" , less preferably alternatively as "one" .

[0464] The term “salt, ” as used herein, refers to organic or inorganic salts of a compound, such as a Drug Unit (D) , a linker such as those described herein, or an ADC. Exemplary salts include, but are not limited to, sulfate, trifluoroacetate, citrate, acetate, oxalate, chloride, bromide, iodide, nitrate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, lactate, salicylate, acid citrate, tartrate, oleate, tannate, pantothenate, bitartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and pamoate (i.e., 1, 1'-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate) ) salts. A salt may involve the inclusion of another molecule such as an acetate ion, a succinate ion, or other counterion. The counterion may be any organic or inorganic moiety that stabilizes the charge on the parent compound. Furthermore, a salt has one or more than one charged atom in its structure. In instances where there are multiple charged atoms as part of the salt, multiple counter ions can be present. Hence, a salt can have one or more charged atoms and / or one or more counterions. A “pharmaceutically acceptable salt” is one that is suitable for administration to a subject as described herein and in some aspects includes salts as described by P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim / Zurich: Wiley-VCH / VHCA, 2002, the list for which is specifically incorporated by reference in its entirety.

[0465] The pharmaceutical compositions containing conjugates of the present disclosure may be manufactured in a manner that is generally known, e.g., by means of conventional mixing, dissolving, granulating, dragee-making, levigating, emulsifying, encapsulating, entrapping, or lyophilizing processes. Pharmaceutical compositions may be formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable carriers comprising excipients and / or auxiliaries that facilitate processing of the conjugates into preparations that can be used pharmaceutically. Of course, the appropriate formulation is dependent upon the route of administration chosen.

[0466] The term "composition" , as used herein, is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which results, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients in the specified amounts. Accordingly, pharmaceutical compositions containing the compounds or the conjugates of the present disclosure as the active ingredient as well as methods of preparing the instant compounds are also part of the present disclosure.

[0467] The conjugates of the present disclosure may also be present in the form of pharmaceutically acceptable salts. For use in medicine, the salts of the compounds of this disclosure refer to non-toxic "pharmaceutically acceptable salts" . The pharmaceutically acceptable salt forms include pharmaceutically acceptable acidic / anionic or basic / cationic salts. The pharmaceutically acceptable acidic / anionic salt generally takes a form in which the basic nitrogen is protonated with an inorganic or organic acid. Representative organic or inorganic acids include hydrochloric, hydrobromic, hydriodic, perchloric, sulfuric, nitric, phosphoric, acetic, propionic, glycolic, lactic, succinic, maleic, fumaric, malic, tartaric, citric, benzoic, mandelic, methanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, benzenesulfonic, oxalic, pamoic, 2-naphthalenesulfonic, p-toluenesulfonic, cyclohexanesulfamic, salicylic, saccharinic or trifluoroacetic. Pharmaceutically acceptable basic / cationic salts include, and are not limited to aluminum, calcium, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc.

[0468] The pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise a compound or a conjugate (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants. The compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy. Dosage unit form as used herein refers to physically discrete units suited as unitary dosages for the subject to be treated; each unit containing a predetermined quantity of conjugates can be calculated to produce the desired therapeutic effect in association with the required pharmaceutical carrier. The specification for the dosage unit forms of the disclosure is dictated by and directly dependent on the unique characteristics of the conjugates and the particular therapeutic effect to be achieved.

[0469] In practice, the conjugate, or a prodrug, or a metabolite, or pharmaceutically acceptable salts thereof, of this disclosure can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g., oral or parenteral (including intravenous) . Thus, the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient. Further, the compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion, or as a water-in-oil liquid emulsion. In addition to the common dosage forms set out above, the conjugate described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may also be administered by controlled release means and / or delivery devices. The compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.

[0470] Thus, the pharmaceutical compositions of this disclosure may include a pharmaceutically acceptable carrier, and a conjugate described herein or a pharmaceutically acceptable salt of the present disclosure, can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more additional therapeutically active agents.

[0471] As modulators of the immune response, the conjugates of the present disclosure may also be used in monotherapy or in combination with another therapeutic agent in the treatment of diseases and conditions wherein modulation of STING is beneficial. Combination therapies according to the present disclosure thus comprise the administration of a conjugate of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one other therapeutically active agent. In some embodiments, combination therapies according to the present disclosure comprise the administration of at least one conjugate of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one other therapeutic agent. The conjugate (s) of the present disclosure and pharmaceutically acceptable salts thereof, and the other therapeutic agent (s) may be administered together in a single pharmaceutical composition or separately and, when administered separately this may occur simultaneously or sequentially in any order. The amounts of the conjugate (s) of the present disclosure and pharmaceutically acceptable salts thereof, and the other therapeutic agent (s) and the relative timings of administration will be selected in order to achieve the desired combined therapeutic effect. Thus, in a further aspect, there is provided a combination comprising a conjugation of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with one or more other therapeutic agents.

[0472] The conjugate of the present disclosure and pharmaceutically acceptable salts thereof may be used in combination with radiotherapy and / or surgery and / or at least one other therapeutic agent which may be useful in the treatment of cancer and pre-cancerous syndromes. Any anti-neoplastic agent, anti-microtubule, anti-mitotic agent, hormone, hormonal analogues signal transduction pathway inhibitor, protein tyrosine kinase, or anti-angiogenic therapeutic agent, may be utilized in the combination. The scope of the other therapeutic agents would be readily recognized by a skilled artisan in the field.

[0473] The additional active agent (s) may be one or more agents selected from the group consisting of STING agonist compounds, anti-viral compounds, antigens, adjuvants, anti-cancer agents, CTLA-4, LAG-3 and PD-1 pathway antagonists, lipids, liposomes, peptides, cytotoxic agents, chemotherapeutic agents, immunomodulatory cell lines, checkpoint inhibitors, vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor inhibitors, topoisomerase II inhibitors, smoothen inhibitors, alkylating agents, anti-tumor antibiotics, anti-metabolites, retinoids, and immunomodulatory agents including but not limited to anti -cancer vaccines. It will be understood that such additional active agent (s) may be provided as a pharmaceutically acceptable salt. It will be understood that the descriptions of the above additional active agents may be overlapping. It will also be understood that the treatment combinations are subject to optimization, and it is understood that the best combination to use of the conjugate defined herein, or pharmaceutically acceptable salts of the foregoing, and one or more additional active agents will be determined based on the individual patient needs.

[0474] A conjugate disclosed herein may be used in combination with one or more other active agents, including but not limited to, other anti-cancer agents that are used in the prevention, treatment, control, amelioration, or reduction of risk of a particular disease or condition (e.g., cell proliferation disorders) . In one embodiment, a conjugate disclosed herein is combined with one or more other anti-cancer agents for use in the prevention, treatment, control amelioration, or reduction of risk of a particular disease or condition for which the conjugates disclosed herein are useful. Such other active agents may be administered, by a route and in an amount commonly used therefor, contemporaneously or sequentially with a conjugate of the present disclosure.

[0475] The pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, liquid, or gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen. In preparing the compositions for oral dosage form, any convenient pharmaceutical media may be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like may be used to form oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions; while carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed. Optionally, tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.

[0476] A tablet containing the composition of this disclosure may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered conjugates moistened with an inert liquid diluent. Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient. For example, a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 5 to about 95 percent of the total composition. Unit dosage forms will generally contain between from about lmg to about 2g of the active ingredient, typically 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, or l000mg.

[0477] Pharmaceutical compositions of the present disclosure suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active conjugates in water. A suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.

[0478] Pharmaceutical compositions of the present disclosure suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions. Furthermore, the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid for easy syringability. The pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.

[0479] Pharmaceutical compositions of the present disclosure can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder, or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a conjugate of this disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 5wt%to about 10wt%of the conjugate, to produce a cream or ointment having a desired consistency.

[0480] Pharmaceutical compositions of this disclosure can be in a form suitable for rectal administration and the carrier is solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.

[0481] In addition to the aforementioned carrier ingredients, the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like. Furthermore, other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. Compositions containing a conjugate of the present disclosure or pharmaceutically acceptable salts thereof, may also be prepared in powder or liquid concentrate form.

[0482] Generally, dosage levels on the order of from about 0.01mg / kg to about 150mg / kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions, or alternatively about 0.5mg to about 7g per patient per day. For example, inflammation, cancer, psoriasis, allergy / asthma, disease and conditions of the immune system, disease and conditions of the central nervous system (CNS) , may be effectively treated by the administration of from about 0.01 to 50mg of the conjugate per kilogram of body weight per day, or alternatively about 0.5mg to about 3.5g per patient per day.

[0483] It is understood, however, that the specific dose level for any particular patient will depend upon a variety of factors including the age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion, drug combination and the severity of the particular disease undergoing therapy.

[0484] It is understood that the pharmaceutical compositions can be included in a container, pack, or dispenser together with instructions for administration.

[0485] All publications and patent documents cited herein are incorporated herein by reference as if each such publication or document was specifically and individually indicated to be incorporated herein by reference. Citation of publications and patent documents is not intended as an admission that any is pertinent prior art, nor does it constitute any admission as to the contents or date of the same. The disclosure having now been described by way of written description, those of skill in the art will recognize that the disclosure can be practiced in a variety of embodiments and that the foregoing description and examples below are for purposes of illustration and not limitation of the claims that follow.

[0486] These and other aspects will become apparent from the following written description of the disclosure.Description of Drawings

[0487] The description of embodiments of the disclosure is not intended to be exhaustive or to limit the disclosure to the precise form disclosed. While specific embodiments of, and examples for, the disclosure are described herein for illustrative purposes, various equivalent modifications are possible within the scope of the disclosure, as those skilled in the relevant art will recognize. The teachings of the disclosure provided herein can be applied to other procedures or methods as appropriate. The various embodiments described herein can be combined to provide further embodiments. Aspects of the disclosure can be modified, if necessary, to employ the compositions, functions and concepts of the above references and application to provide yet further embodiments of the disclosure. These and other changes can be made to the disclosure in light of the detailed description.

[0488] Specific elements of any of the foregoing embodiments can be combined or substituted for elements in other embodiments. Furthermore, while advantages associated with certain embodiments of the disclosure have been described in the context of these embodiments, other embodiments may also exhibit such advantages, and not all embodiments need necessarily exhibit such advantages to fall within the scope of the disclosure.

[0489] All patents and other publications identified are expressly incorporated herein by reference for the purpose of describing and disclosing, for example, the methodologies described in such publications that might be used in connection with the present invention. These publications are provided solely for their disclosure prior to the filing date of the present application. Nothing in this regard should be construed as an admission that the inventors are not entitled to antedate such disclosure by virtue of prior invention or for any other reason. All statements as to the date or representation as to the contents of these documents are based on the information available to the applicants and do not constitute any admission as to the correctness of the dates or contents of these documents.

[0490] Brief Description of The Figures

[0491] Figure 1 shows the cytokines levels for CXCL 10 in PBMC / SKOV3 co-culture.

[0492] Figure 2 shows the cytokines levels for IFN-βin THP-1 / SKOV3 co-culture.

[0493] Figure 3a-3d shows the anti-tumor activity of test compounds in HER2 high expression SKOV3 bearing mice.Examples

[0494] The following Examples are provided to better illustrate the present disclosure. All parts and percentages are by weight and all temperatures are in degrees Celsius, unless explicitly stated otherwise.

[0495] The following abbreviations have been used in the examples:

[0496] EXAMPLE OF INTERMEDIATE

[0497] INT-B1

[0498] Step a:

[0499] To a mixture of 3-fluorocatechol (100g, 780.628 mmol, 1.0 eq) and K2CO3 (215.77g, 1561.256 mmol, 2.0 eq) in DMF (1.0 L) , added methyl iodide (277.00g, 1951.570 mmol, 2.5 eq) dropwise over 5 min at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional overnight at room temperature. The resulting mixture was diluted with water (3000mL) . The aqueous layer was extracted with EA (3 x 1500mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 1000mL) , dried over anhydrous sodium sulphate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Two batches of this reaction resulted in 214 g crude product as a light brown oil, which was used in the next step directly without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d4) : δ 6.93-6.98 (m, 1H) , 6.77 –6.65 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) .

[0500] Step b:

[0501] To a solution of INT 1-1 (77g, 493.097 mmol, 1 eq) in DCM (770mL) was treated with titanium tetrachloride (149.64g, 788.955 mmol, 1.6 eq) in DCM (350mL) for 30 min at 0℃ under nitrogen atmosphere, followed by the addition of dichloromethyl methyl ether (79.35g, 690.336 mmol, 1.4 eq) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred for 30 min at 0℃ and additional overnight at room temperature. The mixture was poured into 1500 mL ice water. The resulting mixture was extracted with dichloromethane (3 x 2000mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 1500mL) , dried over anhydrous sodium sulphate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with petroleum ether / EA (85% / 15%) to afford INT 1-2 (78g, 85.9%) as a yellow solid. LCMS: (ES, m / z) : [M+H] + = 185.15. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d4) δ 10.18 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.56-7.61 (m, 1H) , 6.79-6.81 (m, 1H) , 3.96 (m, 6H) .

[0502] Step c:

[0503] To a mixture of INT 1-2 (18.00g, 97.738 mmol, 1 eq) , 2-thioxothiazolidin-4-one (13.67g, 102.625 mmol, 1.05 eq) and potassium acetate (28.78g, 293.214 mmol, 3.0 eq) in AcOH (200mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for overnight at 110℃. The mixture of three batches was poured into 2000 mL ice water. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water (3 x 200mL) . The residue was redissolved in EA (2000mL) . The mixture was neutralized to pH=7 with saturated Sodium carbonate aqueous solution. The organic layer was separated and washed with brine (3 x 1000mL) , dried over anhydrous sodium sulphate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 76 g crude product as a dark brown oil, which was used in the next step directly without further purification. LCMS: (ES, m / z) : [M+H] + = 300.05. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d4) δ 9.43 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.12 (dd, J = 8.0, 9.2 Hz, 1H) , 6.82 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 3.92-3.95 (s, 6H) .

[0504] Step d:

[0505] Sodium hydroxide (93.54g, 2338.560 mmol, 10 eq) was added to a mixture of INT 1-3 (70g, 233.856 mmol, 1 eq) in water (1000mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 30 min at 50℃. The mixture was poured into ice water to cool down to room temperature. The mixture was acidified to pH=5 with 1N HCl aqueous solution and stirred for 10 min. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 1000mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 1000mL) , dried over anhydrous sodium sulphate. The combined filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 75 g crude product as light-yellow solid, which was used in the next step directly without further purification. LCMS: (ES, m / z) : [M-H] -= 257.05.

[0506] Step e:

[0507] To a mixture of INT 1-4 (62g, 232.323 mmol, 1 eq) and palladium acetate (10.4g, 46.464 mmol, 0.2 eq) in DMSO (620mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 6 h at 90℃ under air atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was diluted with water (3000mL) . The resulting mixture was extracted with EA (3 x 1000mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 1500mL) , dried over anhydrous sodium sulphate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 72.2 g INT 1-5 as a brown yellow solid. The crude product was used in the next step directly without further purification. LCMS: (ES, m / z) : [M-H] -= 255.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H) , 7.90-7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 3.80-3.94 (d, J = 26.3 Hz, 6H) .

[0508] Step f:

[0509] To a mixture of INT 1-5 (57g, 222.438 mmol, 1 eq) and CDI (72.15g, 444.876 mmol, 2.0 eq) in DMF (690mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1h at room temperature under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added 3- (tert-butoxy) -3-oxopropanoic acid (72.25g, 444.876 mmol, 2.0 eq) , TEA (67.53g, 667.314 mmol, 3.0 eq) , and magnesium chloride (42.36g, 444.876 mmol, 2.0 eq) in sequence at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was diluted with water (3000mL) . The resulting mixture was extracted with EA (2 x 2000mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 1000mL) , dried over anhydrous sodium sulphate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with petroleum ether  / EA (87% / 13%) to afford INT B1 (13.0g, 16.5%) as a light yellow solid. LCMS: (ES, m / z) : [M+H] + = 355.10, [M-tBu+H] + = 299.05. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 4.14 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 1.41 (s, 9H) .

[0510] INT-B2 &INT B3

[0511] Step a:

[0512] Potassium acetate (9.58g, 97.6135mmol) was added to a mixture of 2-fluoro-3-methoxybenzaldehyde (4.98g, 32.3087mmol) , Rhodanine (4.57g, 4.3114mmol) in AcOH (100mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 110℃. The mixture of three batches was poured into 500 mL ice water. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water (3 x 100mL) . After filtration, the precipitated solid was dried. This resulted in INT 2-1 (6.29g, 72.29%yield) as a yellow solid, which was used in the next step directly without further purification. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 270.00.

[0513] Step b:

[0514] NaOH (4.52g, 113.0082mmol) in Water (120mL) was added to a mixture of INT 2-1 (6.29g, 23.3556mmol) in ethanol (30mL) at 25℃ under open-air atmosphere. The reaction mixture was stirred at 50℃ for 1 h. The reaction mixture was added of H2O (100mL) and adjusted to pH=3 with HCl (3 mol / L) at 0℃. The precipitate was collected by filtration, washed with H2O (100mL) . The filter cake was dried under vacuo at 60℃ overnight. There was INT 2-2 (3.18g, 59.65%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 229.03.

[0515] Step c:

[0516] Iodine (6.84g, 26.9495mmol) was added to a solution of INT 2-2 (3.08g, 13.4946mmol) and NIS (6.37g, 28.3131mmol) in AcOH (100mL) at 25℃ under open-air atmosphere. The reaction mixture was heated to 100℃ and stirred for 1.5 h. The reaction mixture was quenched with NaHSO3 saturated (200mL) at 25℃. The mixture was stirred for 10 mins. The precipitate was collected by filtration, washed with AcOH / H2O=1 / 3 (200mL) . The filter cake was dried at 50℃. There was INT 2-3 (2.19g, 71.74%yield) obtained as a brown solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 229.03. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.56 –7.46 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) .

[0517] Step d:

[0518] To a solution of INT 2-3 (1.277g, 5.6449mmol) in DMF (20mL) was added to a solution of CDI (1.408g, 8.6834mmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 50℃. To the above mixture was added 3- (tert-butoxy) -3-oxopropanoic acid (1.389g, 8.6722mmol) , mgCl2 (0.844g, 8.8645mmol) and TEA (1.740g, 17.1955mmol) . The reaction mixture was stirred for 15 h at 25℃. The reaction mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1TFA) (0-61%) . The pure fraction was dried by concentrate. There was INT 2-4 (0.529g, 28.89%yield) obtained as a brown solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H-tBu] + = 269.10.

[0519] Step e:

[0520] To a mixture of INT 2-4 (0.798g, 2.4602mmol) , K2CO3 (0.519g, 3.7553mmol) in DMF (10mL) was added to a solution of ethyl 2-bromoacetate (0.436g, 2.6108mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was quenched with water (100mL) at 25℃ and extracted with EA (2 x 100mL) . The combined organic layer was washed with brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was INT 2-5 (1.005g, 99.5%yield) obtained as a yellow oil. LCMS (ESI, m / z) : [M+H-tBu] + = 355.10.

[0521] Step f:

[0522] TFA (5mL) was added to a mixture of INT 2-5 (1.005 g, 2.4485mmol) in Toluene (15mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was diluted with EA (75mL) . The organic layer was washed with NaHCO3 (aq) (75mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was INT 2-6 (0.713g, 93.8322%yield) obtained as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 311.15.

[0523] Step g:

[0524] AlCl3 (2.252g, 16.8890mmol) was added to a mixture of INT 2-6 (0.713g, 2.2975mmol) in DCM (10mL) at 0℃under N2. The reaction mixture was stirred for 12 h at 40℃. The reaction mixture was quenched with 0.5 M HCl (100mL) at 0℃ and extracted with DCM (100mL) . The organic layer was washed with brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / PE (0-50%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was INT B2 (0.553g, 81.2%yield) obtained as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 297.15.

[0525] Step h:

[0526] NBS (0.228g, 1.2810mmol) was added to a mixture of INT B2 (0.349g, 1.1778mmol) in ACN (10mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 1.5 h at 0℃ and warmed up to 25℃ naturally. The reaction mixture was quenched with H2O (5mL) and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-45%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyophilization. There was INT B3 (0.282g, 63.8%yield) obtained as a red solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 376.960. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.42 –3.37 (m, 2H) , 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0527] The detailed preparation methods, structural characteristics, and specific applications in the present invention of other intermediates or starting materials used in this application are all referenced from the PCT International Patent Application PCT / CN2022 / 139560, filed on December 16, 2022, with the publication number of WO2023109942A1. This prior application comprehensively and specifically discloses the preparation technologies of these critical raw materials, including but not limited to key information such as reaction conditions, raw material selection, and purification steps, providing necessary technical support for technicians in the field to understand and implement the present invention. By referencing this prior application, this application aims to ensure the full disclosure of all intermediates or starting materials used.

[0528] EXAMPLE OF PAYLOAD

[0529] Example 1

[0530] 1. Synthesis of Compound 1

[0531] Ethyl 4- (4-fluoro-5- (3- ( (4-fluoro-6-methoxyisoindolin-5-yl) oxy) propoxy) -6-methoxybenzo [b] thiophen-2-yl) -4-oxobutanoate hydrochloride (Compound D1-a) was prepared referring to the process of compound X1 in WO2023109942A.

[0532] Sodium 5-hydroxypentanoate (0.085g, 606.6549μmol) was added to a solution of HOBT (0.042g, 310.8275μmol) , 1, 3-diisopropylcarbodiimide (0.038g, 301.1117μmol) in H2O (1mL) and ACN (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 15 min at 25℃. To the above reaction mixture was added D1-a (0.100g, 181.9564μmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃, and then added water (20mL) and extracted with EA (2 x 20mL) . The combined organic layer was washed with brine (10mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in H2O (2mL) and THF (2mL) and added LiOH (0.079g, 3.2988mmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The resulting reaction mixture was adjusted with 2 N HCl solution to pH = 2～6, and then evaporated under reduced pressure. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-50%) as the mobile phase. The pure fraction was dried by lyophilization. There was Compound 1 (0.0645g, 57.0230%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 622.200. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 17.9 Hz, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 4.55 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 4.42 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.25 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.41 (t, J =6.3 Hz, 2H) , 3.34 –3.28 (m, 2H) , 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.38 –2.29 (m, 2H) , 2.09 –1.99 (m, 2H) , 1.64 –1.41 (m, 4H) .

[0533] EXAMPLE 2 Synthesis of Compound 2

[0534] Step a:

[0535] DCC (1.357g, 6.5770mmol) was added to a solution of tert-butyl 4-hydroxybutanoate (0.503g, 3.1396mmol) and benzoic acid (0.578g, 4.7330mmol) in DCM (15mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 5 h at 25℃. The reaction mixture was concentrated and diluted with DCM (20mL) , washed with water (2 x 15mL) and brine (15mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on C18 column ACN / Water (0-65%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was 2-a (0.731g, 88.0878%yield) obtained as a semi-solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 265.136. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 –7.93 (m, 2H) , 7.70 –7.62 (m, 1H) , 7.58 –7.49 (m, 2H) , 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.02 –1.87 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) .

[0536] Step b:

[0537] To a stirred solution of 2-a (0.730g, 2.7618mmol) in DCM (4mL) was added TFA (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1.5 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under vacuo pressure. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / Water (0-65%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was 2-b (0.404g, 70.2555%yield) obtained as a colorless oil. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 209.074.

[0538] Step c:

[0539] HCl in EA (4 M, 40mL) was added to a solution of D2-1 (18.177g, 15.7369mmol) in EA (50mL) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred for 2h at 25℃. The reaction mixture was diluted with PE (200mL) . The precipitate was collected by filtration, washed with EA / PE=1 / 2 (100mL) . The filter cake was dried under vacuo. There was D2-a (5.186g, 96.7496%yield) obtained as a brown solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 304.030.

[0540] Step d:

[0541] D2-a (5.186g, 15.2254mmol) was added to a solution of 4- (tert-butoxy) -4-oxobutanoic acid (3.4279g, 19.7930mmol) , HATU (7.5259g, 19.7930mmol) and DIEA (7.8710g, 60.9014mmol) in DMF (80mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with EA (400mL) at 25℃, washed with water (3 x 50mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hex (0-70%) . The pure fractions was concentrated and dried under vacuo. There was D2-b (4.407g, 62.8786%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 460.110.

[0542] Step e:

[0543] K2CO3 (4.188g, 30.3027mmol) was added to a solution of D2-b (4.397g, 9.5518mmol) and INT-A10 (2.813g, 9.9296mmol) in DMF (50mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 50℃ and stirred for 4 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with EA (300mL) at 25℃, washed with water (3 x 200mL) and brine (100mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column EA / n-Hex (0-80%) . The pure fractions was concentrated and dried under vacuo. There was D2-c (3.16g, 49.9201%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 663.300. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 –6.85 (m, 2H) , 4.81 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.62 –4.48 (m, 6H) , 4.21 –4.09 (m, 4H) , 3.83 –3.72 (m, 6H) , 2.62 –2.53 (m, 2H) , 2.48 –2.43 (m, 2H) , 2.05 –1.95 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.39 (s, 9H) .

[0544] Step f:

[0545] HCl in 1, 4-Dioxane (4 M, 20mL) was added to a solution of D2-c (2.024g, 3.0541mmol) in MeOH (20mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, The residue was concentrated and dried by lyophilization, which was used directly in the next step. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + =521.200.

[0546] Step g:

[0547] D2-d (0.084g, 150.8127μmol) was added to a solution of 2-b (0.039g, 187.3108μmol) , DIEA (0.113g, 874.3261μmol) and HATU (0.084g, 2 20.9193μmol) in DMF (2mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / Water (0-75%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was 2-c (0.078g, 72.7714%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 711.265.

[0548] Step h:

[0549] LiOH (0.017g, 709.8625μmol) was added to a solution of 2-c (0.077g, 108.3414μmol) in THF (2mL) and Water (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1.5 h at 25℃. The resulting reaction mixture was adjusted pH to 5 with HCl solution (1 M) . The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. The residue was purified by Prep-HPLC eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-50%) as the mobile phase. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was compound 2 (0.014g, 21.8064%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 593.223. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.92 (s, 1H) , 6.89 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 4.80 (t, J = 8.8 Hz, 4H) , 4.57 (d, J = 6.7 Hz, 4H) , 4.16 (t, J = 6.1 Hz, 4H) , 3.80 –3.75 (m, 6H) , 2.65 –2.54 (m, 2H) , 2.53 –2.51 (m, 2H) , 2.50 –2.46 (m, 2H) , 2.44 –2.32 (m, 2H) , 2.07 –1.93 (m, 2H) , 1.80 –1.65 (m, 2H) .

[0550] EXAMPLE 3 Synthesis of Compound 3

[0551] Step a:

[0552] K2CO3 (0.233g, 1.6859mmol) was added to a solution of INT B1 (0.267g, 753.4022μmol) , NaI (0.119g, 793.8954μmol) and 2-BromoEA (0.198g, 1.1856mmol) in DMF (2mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 9.5 h at 60℃. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / Water (0-75%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D3-a (0.316g, 95.2210%yield) obtained as brown oil. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + =441.131. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 4.73 (t, J = 6.7 Hz, 1H) , 4.07 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 2.24 –2.11 (m, 2H) , 1.89 (s, 3H) , 1.33 (s, 9H) .

[0553] Step b: 4- (4-fluoro-5, 6-dimethoxybenzo [b] thiophen-2-yl) -4-oxobutyl acetate

[0554] To a stirred solution of D3-a (0.316g, 717.3976μmol) of toluene (6mL) was added TFA (2mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 16 h at 50℃. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / Water (0-65%) as the mobile phase. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was D3-b (0.120g, 49.1445%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 341.078.

[0555] Step c:

[0556] AlCl3 (0.550g, 4.1248mmol) was added to a solution of D3-b (0.183g, 537.6567μmol) in DCM (7mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 25℃ under N2. The reaction mixture was quenched with 0.5 M HCl (2mL) at 0℃, and extracted with DCM (5mL) . The organic layer was washed with water (3 x 3mL) and brine (2mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was D3-c (0.196g, 94.9512%yield, 85%purity) obtained as a brown solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 327.062. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.98 (s, 3H) , 1.98 –1.88 (m, 2H) .

[0557] Step d:

[0558] K2CO3 (0.168g, 1.2156mmol) was added to a solution of D3-c (0.130 g, 381.9419μmol) and D2-b (0.204g, 443.1571μmol) in DMF (3mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 50℃ and stirred for 2 h. The resulting reaction mixture was diluted with EA (5mL) , and then washed with water (8mL) and brine (3 x 8mL) . The organic layer was collected and dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was D3-d (250mg, 92.7438%yield) obtained as a brown oil. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 706.242.

[0559] Step e:

[0560] LiOH (0.030g, 1.2527mmol) in H2O (2mL) was added to a solution of D3-d (0.444g, 629.1082μmol) in THF (4mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 5 h at 25℃. The resulting reaction mixture was adjusted PH to 7 with HCl solution (1 M) . The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / Water (0-65%) as the mobile phase. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was D3-e (0.208g, 49.8139%yield) obtained as an off-white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 664.231.

[0561] Step f:

[0562] To a stirred solution of D3-e (0.017 g, 25.6130μmol) in DCM (2mL) was added TFA (0.5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization. There was compound 3 (0.008g, 51.4041%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 608.169.

[0563] EXAMPLE 4 Synthesis of Compound 4

[0564] Step a:

[0565] Tert-butyl 4-fluoro-5-hydroxyisoindoline-2-carboxylate (INT-2) was prepared referring to WO2022199677A1. NIS (32.90g, 146.2326mmol) was added to a solution of INT-2 (38.24g, 150.9858mmol) in Acetonitrile (200mL) and THF (200mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was quenched with water (5mL) , then evaporated under reduced pressure. The residue was treated and triturated with ACN (200mL) . The precipitate was collected by filtration, and then washed with ACN (20mL) . The filter cake was dried under vacuo. There was tert-butyl 4-fluoro-5-hydroxy-6-iodoisoindoline-2-carboxylate (INT-2a) (31.76g, 55.4774%yield) obtained as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H-tBu+ACN] + = 365.01. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.56 (d, J = 10.5 Hz, 2H) , 4.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 1.45 (s, 9H) .

[0566] 1,3-Dibromopropane (7.865g, 38.9572mmol) was added to a mixture of INT-2a (2.872g, 7.5745mmol) and K2CO3 (3.176g, 22.9803mmol) in DMF (30mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 5 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with EA (150mL) , washed with water (3 x 150mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hex (0-60%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D4-a (3.237g, 85.4465%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H-tBu+ACN] + =484.970.

[0567] Step b:

[0568] Ethyl 4- (4-fluoro-5-hydroxy-6-methoxybenzo [b] thiophen-2-yl) -4-oxobutanoate (INT-3) was prepared referring to WO2022206725A1.

[0569] INT-3 (0.214g, 655.7590μmol) was added to a mixture of D4-a (0.314g, 627.8236μmol) , K2CO3 (0.255g, 1.8451mmol) in DMF (5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 50℃. The mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-60%) as the mobile phase. The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D4-b (0.293g, 62.5954%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H-Boc] + =646.100. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.01 (s, 1H) , 7.46 –4.39 (m, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 4.74 –4.57 (m, 4H) , 4.46 –4.35 (m, 4H) , 4.24 –4.13 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.35 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.39 –2.27 (m, 2H) , 1.54 (s, 9H) , 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0570] Step c:

[0571] HCl in EA (4 M, 5mL) was added to a solution of D4-b (0.293g, 392.9890μmol) in EA (5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. Ethyl succinyl chloride (0.184g, 1.1180mmol) was added to a solution of the residue and TEA (0.200g, 1.9765mmol) in DCM (10mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with EA (150mL) , washed with water (3 x 50mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-70%) as the mobile phase. The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D4-c (0.260g, 85.5242%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 774.150.

[0572] Step d:

[0573] Pd(dppf) Cl2 (0.248g, 338.9351μmol) was added to a mixture of Pinacolborane (1.075g, 8.4000mmol) , D4-c (1.300g, 1.6805mmol) and TEA (0.250g, 2.4706mmol) in 1, 4-dioxane (20mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 90℃ and stirred overnight under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (20mL) and THF (20mL) . Sodium perborate tetrahydrate (1.500g, 9.7491mmol) was added to the mixture at 0℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was quenched with saturated solution NaHSO3 (10mL) , extracted with EA (3 x 50mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hex (0-100%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D4-d (0.266g, 23.8497%yield) obtained as a brown solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 664.190.

[0574] Step e:

[0575] K2CO3 (0.073g, 528.1990μmol) was added to a mixture of D4-d (0.082g, 123.5533μmol) , 2-bromoEA (0.072g, 431.1354μmol) and NaI (0.098g, 653.7962μmol) in DMF (2mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 2 h under N2 atmosphere. LiOH (0.061g, 2.5472mmol) , THF (2mL) and Water (2mL) were added at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1h at 25℃. The mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-40%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was dried by lyophilization. There was compound 4 (0.007g, 8.6945%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 652.160. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 2H) , 8.28 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 6.90 (s, 0.5H) , 6.87 (s, 0.5H) , 4.84 (s, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 4.32 –4.17 (m, 4H) , 4.02 –3.96 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.71 (s, 2H) , 3.30 –3.28 (m, 2H) , 2.65 –2.53 (m, 4H) , 2.52 –2.48 (m, 2H) , 2.10 –1.99 (m, 2H) .

[0576] EXAMPLE 5 Synthesis of Compound 5

[0577] Step a:

[0578] D4-b (5.065g, 6.7935mmol) was added in 4 M HCl / dioxane (60mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. There was D5-a (4.686g, 99.3868%yield, 93%purity) obtained as a brown solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 646.05.

[0579] Step b:

[0580] D5-a (4.707g, 6.9026mmol) was added to a solution of 1-Methyl 2, 2-dimethylsuccinate (1.388g, 8.6659mmol) , HATU (3.567g, 9.3812mmol) and DIEA (2.231g, 17.2621mmol) in DMF (50mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The resulting mixture was extracted with EA (2 x 400mL) , and washed with water (400mL) and brine (400mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / PE (0-50%) ) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D5-b (5.105g, 93.9015%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] += 788.112. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 14.1 Hz, 2H) , 4.80 (d, J = 27.9 Hz, 2H) , 4.57 (d, J = 11.8 Hz, 2H) , 4.33 –4.22 (m, 4H) , 4.11 –4.00 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.56 (t, J = 3.9 Hz, 3H) , 3.40 –3.34 (m, 2H) , 2.74 –2.61 (m, 4H) , 2.24 –2.07 (m, 2H) , 1.22 –1.13 (m, 9H) .

[0581] Step c:

[0582] KOH (1.837g, 32.7418mmol) in H2O (10mL) was added to a solution of D5-b (5.103g, 6.4791mmol) and BHMPO (0.106g, 322.8148μmol) and Cu (acac) 2 (0.086g, 328.5437μmol) in DMSO (40mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 2.5 h at 60℃. The reaction mixture was purified on C18 column eluting with ACN / water (0-50%) ) . The pure fraction was dried by lyophilization. There was D5-c (3.887g, 94.3830%yield ) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 636.164. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 2H) , 9.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 6.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.71 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.52 (d, J = 14.0 Hz, 2H) , 4.30 –4.13 (m, 4H) , 3.89 (s, 3H) , 3.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.65 –2.56 (m, 4H) , 2.53 –2.48 (m, 2H) , 2.12 –2.03 (m, 2H) , 1.18 (s, 6H) .

[0583] Step d:

[0584] SOCl2 (1.422g, 11.9526mmol) was added to a solution of D5-c (1.137g, 1.7888mmol) in Ethanol (40mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred overnight at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. There was D5-d (1.151g, 93.0205%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 692.226.

[0585] Step e:

[0586] NaI (0.024g, 160.1134μmol) was added to a solution of D5-d (0.055g, 79.5103μmol) , 2-Bromoethanol (0.034g, 272.0777μmol) and K2CO3 (0.056g, 405.1937μmol) in DMF (2mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 65℃. The resulting mixture was extracted with EA (2 x 50mL) , and washed with water (50mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (2mL) and H2O (1mL) , and then LiOH (0.051g, 2.1296mmol) was added at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The mixture was acidified to pH=4 with HCl (aq. ) . The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was dried by lyophilization. There was compound 5 (0.014g, 25.9060%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 680.190. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.06 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 6.76 (s, 0.5 H) , 6.71 (s, 0.5 H) , 4.69 (d, J = 9.7 Hz, 2H) , 4.54 (d, J = 17.1 Hz, 2H) , 4.39 –4.27 (m, 4H) , 4.07 –3.98 (m, 2H) , 3.90 –3.81 (m, 5H) , 3.35 –3.30 (m, 3H) , 2.78 –2.61 (m, 4H) , 2.19 –2.01 (m, 2H) , 1.32 (d, J = 3.4 Hz, 6H) .

[0587] EXAMPLE 6 Synthesis of Compound 6

[0588] Step a:

[0589] To a solution of INT-1 (0.242g, 705.9633μmol) , D4-a (0.376g, 751.7887μmol) in DMF (4mL) was added K2CO3 (0.190g, 1.3748mmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 60℃. The reaction mixture was quenched with water (20mL) at 25℃ and extracted with EA (2 x 20mL) . The combined organic layer was washed with brine (10mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. TFA (2mL) was added to a solution of the residue in DCM (8mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction was evaporated under reduced pressure. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-46%) . The pure fraction was dried by lyophilization. There was D6-b (0.262g, 56.0689%yield) obtained as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 662.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 4.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.26 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.12 –4.00 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.40 (s, 2H) , 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.28 –2.17 (m, 2H) , 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0590] Step b:

[0591] To a solution of 4-ethoxy-4-oxobutanoic acid (0.069g, 472.1474μmol) , HATU (0.226g, 594.3782μmol) , and DIEA (0.149g, 1.1529mmol) in DMF (2mL) was added D6-a (0.253g, 382.2289μmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was quenched with water (20mL) at 25℃ and extracted with EA (2 x 20mL) . The combined organic layer was washed with brine (10mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column, eluting with EA / PE (0-48%) . The pure fraction was evaporated under reduced pressure. There was D6-b (0.213g, 70.5360%yield) obtained as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 790.150.

[0592] Step c:

[0593] To a solution of D6-b (0.184g, 232.9018μmol) and potassium acetate (0.024g, 244.5431μmol) in DMSO (4mL) was added Pd (dppf) Cl2 (0.018g, 24.2659μmol) and 5, 5, 5', 5'-tetramethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborinane) (0.263g, 1.1643mmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 80℃ under N2 atmosphere. Sodium perborate tetrahydrate (0.097g, 630.4441μmol) in THF (4mL)  / H2O (4mL) was added to the reaction mixture at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was quenched with water (20mL) at 25℃ and extracted with EA (2 x 20mL) . The combined organic layer was washed with brine (10mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column, eluting with EA / PE (0-72%) . The pure fraction was evaporated under reduced pressure. There was D6-c (0.111g, 70.0736%yield) obtained as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 680.250.

[0594] step d:

[0595] To a solution of D6-c (0.027g, 39.6979μmol) and 2-bromoEA (0.024g, 143.7118μmol) in DMF (2mL) was added K2CO3 (0.012g, 86.8272μmol) and NaI (0.005g, 33.3570μmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 12 h at 80℃. The reaction mixture was quenched with water (20mL) at 25℃ and extracted with EA (2 x 20mL) . The combined organic layer was washed with brine (10mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was added to a solution of LiOH (0.034g, 1.4197mmol) in H2O (4mL)  / THF (4mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The resulting reaction mixture was adjusted with 2 N HCl solution to pH=5～6, and then evaporated under reduced pressure. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-42%) . The pure fraction was dried by lyopilization. There was compound 6 (5.88mg, 22.1707%yield) obtained as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 668.20.

[0596] EXAMPLE 7 Synthesis of Compound 7

[0597] Step a:

[0598] K2CO3 (1.825g, 13.2050mmol) was added to a solution of INT A1 (1.560g, 5.0592mmol) and D4-a (2.538g, 5.0746mmol) in DMF (25mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 8 h at 50℃. The resulting mixture was extracted with EA (2 x 200mL) , washed with water (100mL) and brine (100mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / DCM (0-10%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D7-a (2.935g, 79.4931%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 728.111. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H) , 7.59 (s, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 4.61 –4.48 (m, 4H) , 4.31 –4.17 (m, 4H) , 4.10 –4.00 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.33 –3.28 (m, 2H) , 2.71 –2.61 (m, 2H) , 2.30 –2.19 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.17 (t, 3H) .

[0599] Step b:

[0600] D7-a (2.934g, 4.0326mmol) was dissolved in 4 M HCl / 1, 4-Dioxane solution (30mL) . The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. There was D7-b (2.740g, 108.2885%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 628.059.

[0601] Step c:

[0602] D7-b (1.405g, 2.2392mmol) , DIEA (0.729g, 5.6406mmol) and HATU (1.068g, 2.8088mmol) in DMF (15mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with EA (150mL) , washed with water (2 x 150mL) and brine (2 x 150mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / DCM (0-20%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D7-c (1.404g, 80.0131%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + =784.137.

[0603] Step d:

[0604] KOH (0.553g, 9.8564mmol) in H2O (3mL) was added to a solution of BHMPO (0.028g, 85.2718μmol) , Cu (acac) 2 (0.024g, 91.6866μmol) , and D7-c (1.4g, 1.7865mmol) in DMSO (12mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 60℃ under nitrogen atmosphere. The reaction solution was purified on C18 column eluting with ACN / Water (0-40%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D7-d (0.785g, 74.5268%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M-H] -= 588.142. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.74 (d, J = 10.6 Hz, 2H) , 4.52 (d, J = 3.3 Hz, 2H) , 4.30 –4.10 (m, 4H) , 3.86 (s, 3H) , 3.27 –3.22 (m, 2H) , 2.62 –2.52 (m, 4H) , 2.49 –2.43 (m, 2H) , 2.25 –2.06 (m, 2H) .

[0605] Step e:

[0606] SOCl2 (0.942g, 7.9180mmol) was added to a solution of D7-d (0.805g, 1.3654mmol) in Ethanol (20mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred overnight at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. There was D7-e (0.876g, 99.3642%yield) obtained as a grey solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + =646.204.

[0607] Step f:

[0608] K2CO3 (0.391g, 2.8291mmol) and NaI (0.318g, 2.1215mmol) was added to a solution of D7-e (0.346g, 535.8601μmol) and 2-Bromoethanol (1.323g, 10.5870mmol) in DMF (4mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 12 h at 65℃. The reaction mixture was quenched with water (100mL) at 25℃ and extracted with EA (2 x 100mL) . The combined organic layer was washed with brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / PE (0-100%) and MeOH / DCM (0-10%) . The pure fraction was evaporated under reduced pressure. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-48%) . The pure fraction was dried by lyopilization. There was D7-f (0.347g, 93.8838%yield) obtained as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 690.300. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 4.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 4.31 –4.17 (m, 4H) , 4.10 –3.99 (m, 6H) , 3.85 (s, 3H) , 3.78 –3.70 (m, 2H) , 3.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.63 –2.58 (m, 2H) , 2.58 –2.52 (m, 2H) , 2.21 –2.07 (m, 2H) , 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 6H) .

[0609] Step g:

[0610] LiOH (0.025g, 1.0439mmol) was added to a solution of D7-f (0.042g, 60.8922μmol) in H2O (2mL)  / THF (2mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-37%) . The pure fraction was dried by lyopilization. There was compound 7 (23.14mg, 59.9737%yield) obtained as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 634.250.

[0611] EXAMPLE 8 Synthesis of Compound 8

[0612] Step a:

[0613] D7-b (1.348g, 2.1483mmol) was added to a solution of 1-Methyl 2, 2-dimethylsuccinate (0.387g, 2.4162mmol) , HATU (1.023g, 2.6905mmol) and DIEA (0.830g, 6.4220mmol) in DMF (10mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with EA (40mL) , washed with H2O (40mL) and brine (3 x 30mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hexane (0-65%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D8-a (1.544g, 93.3839%yield) obtained as a semi-solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 770.122. Step b:

[0614] KOH (0.449g, 8.0028mmol) in H2O (2.5mL) was added to a mixture of BHMPO (0.023g, 70.0447μmol) , Cu (acac) 2 (0.023g, 87.8663μmol) and D8-a (1.235g, 1.6047mmol) in DMSO (10mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 60℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0-45%) . The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was D8-b (0.679g, 68.5081%yield) obtained as an off-white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 618.173.

[0615] Step c:

[0616] SOCl2 (130.2117mg, 1.0945mmol) was added to a solution of D8-b (0.676g, 1.0945mmol) in EtOH (16mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2.5 h at 60℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hexane (0-80%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D8-c (0.600g, 81.3661%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 674.236.

[0617] Step d:

[0618] NaI (0.037g, 246.8414μmol) was added to a solution of D8-c (0.049g, 72.7279μmol) , 2-Bromoethanol (0.219g, 1.7525mmol) and K2CO3 (0.051g, 369.0157μmol) in DMF (2mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 days at 60℃. LiOH (0.040g, 1.6703mmol) and H2O (1mL) was added to the mixture above at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The resulting reaction mixture was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was compound 8 (4.9000mg, 10.1822%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 662.199.

[0619] EXAMPLE 9 Synthesis of Compound 9

[0620] Step a:

[0621] HNO3 (0.429g, 70%, 4.7657mmol) was added to a solution of INT-2 (1.043g, 4.1182mmol) and acetic anhydride (1.262g, 12.3618mmol) in DCM (30mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with DCM (250mL) at 25℃, washed with H2O (3 x 150mL) and brine (150mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hex (0-35%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D9-a (1.05g, 85.4835%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M-H] -= 296.950. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 20.8 Hz, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.67 (s, 1H) , 1.55 (s, 9H) .

[0622] Step b:

[0623] D9-a (1.130g, 2.5262mmol) was added to a mixture of INT-4 (0.705g, 2.3637mmol) and K2CO3 (1.102g, 7.9736mmol) in DMF (20mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for overnight at 50℃. The reaction mixture was diluted with EA (150mL) at 25℃, washed with H2O (3 x 150mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified silica gel column eluting with EA / n-Hex (0-40%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D9-b (0.980g, 62.3786%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H-Boc] + = 565.250.

[0624] Step c:

[0625] TFA (3mL) was added to a solution of D9-b (0.210g, 315.9465μmol) in DCM (6mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and dried by lyophilization, which was used directly in the next step. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 565.140

[0626] Step d:

[0627] D9-c (0.120g, 176.8407μmol) was added to a solution of 4-ethoxy-4-oxobutanoic acid (0.040g, 273.7086μmol) , HATU (0.098g, 257.7392μmol) and DIEA (0.092g, 711.8407μmol) in DMF (6mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with EA (50mL) at 25℃, washed with H2O (3 x 50mL) and brine (50mL) . The organic layer was concentrated and dried under vacuo. There was D9-d (0.070g, 101.0568 μmol, 57.1457%yield) obtained as a yellow oil, which was used directly in the next step. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 693.250

[0628] Step e:

[0629] Iron (0.120g, 2.1488mmol) was added to a mixture of D9-d (0.138g, 199.2263μmol) and NH4Cl (0.065g, 1.2152mmol) in THF (4mL)  / EtOH (4mL)  / H2O (2mL) at 25℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred for 3 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with THF (10mL) . The precipitate was collected by filtration, washed with THF (10mL) . The filtrate was diluted EA (100mL) at 25℃, washed with saturated solution of NaHCO3 (2 x 80mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hex (0-40%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D9-e (0.083g, 125.2459 μmol, 62.8661%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + =663.210.

[0630] Step f:

[0631] EEDQ (0.125g, 505.4814μmol) was added to a solution of D9-e (0.018g, 27.1618μmol) and Glycolic acid (0.045g, 591.7066μmol) in DCM (1mL) and MeOH (0.5mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 45℃ and stirred for 8 h. The reaction mixture was diluted with DCM (2mL) at 25℃, washed with H2O (2 x 2mL) . The organic layer was evaporated under reduced pressure. NaOH (0.040g, 1.0001mmol) was added to a solution of the residue in H2O (1mL) and Ethanol (1mL) . The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was adjusted to pH=6 with HCl (6 mol / L) . The mixture was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was dried by lyophilization. There was compound 9 (0.0026g, 14.4025%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 665.150. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 4.88 –4.77 (m, 2H) , 4.65 –4.56 (m, 2H) , 4.40 –4.32 (m, 2H) , 4.29 –4.20 (m, 3H) , 3.96 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 3.88 –3.83 (m, 3H) , 3.27 –3.23 (m, 2H) , 2.61 –2.48 (m, 6H) , 2.17 –2.09 (m, 2H) .

[0632] EXAMPLE 10 Synthesis of Compound 10

[0633] Step a:

[0634] 1, 3-Dibromopropane (2.538g, 12.5714mmol) was added to a mixture of D9-a (0.999g, 2.4535mmol) and K2CO3 (2.090g, 15.1224mmol) in DMF (20mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with EA (150mL) at 25℃, washed with H2O (3 x 150mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hex (0-30%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D10-a (1.120g, 86.4323%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H-Boc+ACN] + = 404.100.

[0635] Step b:

[0636] D10-a (0.441g, 1.0519mmol) was added to a mixture of INT A1 (0.297g, 963.1946μmol) and K2CO3 (0.422g, 3.0534mmol) in DMF (10mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 5 h at 50℃. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%FA) (0-60%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D10-b (0.486g, 78.0249%yield) obtained as a yellow oil. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H-Boc] + = 547.200.

[0637] Step c:

[0638] TFA (6mL) was added to a solution of D10-b (0.486g, 751.5321μmol) in DCM (6mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and dried by lyophilization, which was used directly in the next step. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 547.150

[0639] Step d:

[0640] D10-c (0.260g, 475.6995μmol) was added to a solution of 4-ethoxy-4-oxobutanoic acid (0.092g, 629.5299μmol) , HATU (0.210g, 552.2983μmol) and DIEA (0.255g, 1.9730mmol) in DMF (5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with EA (50mL) at 25℃, washed with H2O (3 x 50mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. Iron (0.390g, 6.9836mmol) and NH4Cl (0.166g, 3.1033mmol) were added to a solution of the residue in Ethanol (4mL) H2O (2mL) and THF (4mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 50℃ and stirred for 3 h under N2 atmosphere. The precipitate was collected by filtration, washed with THF (30mL) , The filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-55%) . The pure fraction was dried by lyophilization. There was D10-d (0.092g, 29.9981%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 645.220

[0641] Step e:

[0642] D10-d (0.090g, 139.5985μmol) was added to a solution of INT D1 (0.086g, 223.7359μmol) , HATU (0.086g, 226.1793μmol) and DIEA (0.065g, 502.9309μmol) in DMF (8mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with EA (50mL) at 25℃, washed with H2O (3 x 50mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0-60%) . The pure fraction was dried by lyophilization. There was D10-e (0.089g, 63.0561%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 1011.340.

[0643] Step f:

[0644] TFA (5mL) was added to a mixture of D10-e (0.029g, 28.6824μmol) in DCM (5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. NaOH (0.015g, 375.0272μmol) was added to a solution of the residue in THF (3mL) and H2O (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was adjusted to pH=5 with HCl (6 mol / L) , then the reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was dried under vacuo. There was compound 10 (0.004g, 21.5667%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 647.160. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.50 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 4.85 (d, J = 15.6 Hz, 2H) , 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 4.35 –4.19 (m, 4H) , 4.03 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.28 –3.20 (m, 2H) , 2.61 –2.52 (m, 4H) , 2.51 –2.48 (m, 2H) 2.29 –2.21 (m, 2H) .

[0645] EXAMPLE 11 Synthesis of Compound 11

[0646] Step a:

[0647] K2CO3 (0.296g, 2.1417mmol) was added to a solution of D4-a (0.350g, 699.8034μmol) and INT B2 (0.202g, 681.7104μmol) in DMF (5mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 50℃. The reaction mixture was diluted with EA (100mL) , washed with H2O (100mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hexane (0-100%) . The pure fraction was concentrated. There was D11-a (0.37g, 75.8519%yield) obtained as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 716.091.

[0648] Step b:

[0649] HCl (0.5mL) was added to a solution of D11-ain HFIP (5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and dried by lyophilization. There was D11-b (0.37g, 116.2676%yield, crude) obtained as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.52-7.56 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 4.40-4.43 (m, 2H) , 4.22-4.26 (m, 2H) , 4.02-4.08 (m, 2H) , 3.38-3.42 (m, 2H) , 2.64-2.70 (m, 2H) , 2.20-2.26 (m, 2H) , 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 616.039.

[0650] Step c:

[0651] D11-b (0.300g, 487.4664μmol) was added to a solution of 1-Methyl 2, 2-dimethylsuccinate (0.085g, 530.6961μmol) , DIEA (0.243 g, 1.8802mmol) and HATU (0.226g, 594.3782μmol) in DMF (5mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with EA (100mL) , washed with H2O (100mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hexane (0-100%) . The pure fraction was concentrated. There was D11-c (0.300g, 81.2360%yield) obtained as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 7583.102. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.56 –7.49 (m, 1H) , 4.78-4.82 (m, 2H) , 4.54-4.58 (m, 2H) , 4.39-4.42 (m, 2H) , 4.20-4.24 (m, 2H) , 4.15 –3.96 (m, 3H) , 3.55 (d, J = 1.5 Hz, 3H) , 3.38-3.42 (m, 2H) , 2.64-2.68 (m, 4H) , 2.30 –2.18 (m, 2H) , 1.15-1.25 (m, 9H) .

[0652] Step d:

[0653] KOH (0.091g, 1.6219mmol) in H2O (1mL) was added to a mixture of BHMPO (0.012g, 36.5451μmol) , Cu (acac) 2 (0.006g, 22.9217μmol) and D11-c (0.300g, 395.9983μmol) in DMSO (4mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2.5 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The resulting reaction mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0-65%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization. There was D11-d (0.230g, 91.2870%yield) obtained as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 606.153.

[0654] Step e:

[0655] SOCl2 (0.116g, 975.0357μmol) was added to a solution of D11-d (0.250g, 400.6218μmol) in MeOH (3mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. There was D11-e (0.23g, 90.6024%yield) obtained as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 634.184. Step f:

[0656] NaI (0.122g, 813.9096μmol) was added to a solution of D11-e (0.230g, 362.9730μmol) , K2CO3 (0.326g, 2.3588mmol) and 2-Bromoethanol (0.122g, 976.2812μmol) in DMF (3mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The residue was purified on C18 gel column eluting with ACN / H2O (0-55%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D11-f (0.160g, 65.0434%yield) obtained as a yellow oil. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + =678.211. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H) , 7.83 (s1H) , 7.52 (s, 1H) , 6.87-6.90 (m, 1H) , 4.72-4.76 (m, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 4.34-4.38 (m, 2H) , 4.18-4.22 (m, 2H) , 3.98-4.02 (m, 2H) , 3.70-3.74 (m, 2H) , 3.50-3.62 (m, 6H) , 2.64-2.70 (m, 4H) , 2.19 –2.05 (m, 2H) , 1.21 (t, 6H) .

[0657] Step g:

[0658] LiOH (0.002g, 83.5132μmol) was added to a solution of D11-f (0.011g, 16.2312μmol) in THF (2mL) and H2O (0.5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 5 h at 25℃. The reaction mixture was adjusted to pH=7 with HCl (1 mol / L) . The reaction mixture was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was concentrated and dried by lyophilization. There was compound 11 (0.003g, 28.4504%yield) obtained as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] +=650.179. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 6.87-6.91 (m, 1H) , 4.72-4.76 (m, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 4.34-4.38 (m, 2H) , 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 3.72 (d, J = 2.7 Hz, 3H) , 3.40 –3.29 (m, 2H) , 2.72 –2.54 (m, 4H) , 2.10-2.14 (m, 2H) , 1.16-1.23 (m, 6H) .

[0659] EXAMPLE 12 Synthesis of Compound 12

[0660] Step a:

[0661] Rhodanine (4.18g, 31.3833mmol) was added to a solution of 4-Chloro-2-fluoro-3-Methoxybenzaldehyde (5.051g, 26.7839mmol) and Potassium Acetate (7.884g, 80.3324mmol) in AcOH (100mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at 110℃. The mixture of three batches was poured into 350 mL of ice water. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water (3 x 50mL) . After filtration, the precipitated solid was dried. This resulted in D12-a (7.01g, 86.1615%yield) as a yellow solid, which was used in the next step directly without further purification. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 303.959. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.98 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.50 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H) , 7.29 –7.20 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) .

[0662] Step b:

[0663] NaOH (4.59g, 114.7583mmol) in H2O (80mL) was added to a mixture of D12-a (6.91g, 22.7482mmol) in Ethanol (20mL) at 25℃ under open-air atmosphere. The reaction mixture was stirred at 50℃ for 1 h. The mixture was acidified to pH=3 with conc. HCl. The precipitate was collected by filtration, washed with H2O (3 x 50mL) . The filter cake was dried under vacuo at 50℃. There was D12-b (5.117g, 85.6314%yield) obtained as a light yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 260.987.

[0664] Step c:

[0665] Pd(OAc) 2 (1.285g, 5.7236mmol) was added to a solution of D12-b (5.010g, 19.0723mmol) in DMSO (75mL) at 25℃under open-air atmosphere. The reaction mixture was heated to 120℃ and stirred for 1.5 h under N2. The reaction solution was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-50%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D12-c (2.20g, 44.2518%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M-H] -=258.971.

[0666] Step d:

[0667] CDI (3.24g, 19.9817mmol) was added to a solution of D12-c (2.23g, 8.5549mmol) in DMF (30mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 50℃. To the above mixture was added 3-tert-Butoxy-3-oxopropanoic acid (3.535g, 22.0707mmol) , mgCl2 (2.329g, 24.4615mmol) and TEA (2.2513g, 22.2485mmol) . The reaction mixture was stirred overnight at 25℃. The reaction mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-61%) . The pure fraction was dried by concentrate. There was D12-d (1.05g, 34.2064%yield) obtained as a yellow oil. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 359.044.

[0668] Step e:

[0669] D12-d (1.018g, 2.8371mmol) was added to a solution of Ethyl bromoacetate (0.380g, 2.2754mmol) and K2CO3 (0.570g, 4.1243mmol) in DMF (15mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was quenched with water (150mL) at 25℃ and extracted with EA (2 x 150mL) . The combined organic layer was washed with brine (150mL) , dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was D12-e (1.226g, 97.1284%yield) obtained as a yellow oil. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 445.081.

[0670] Step f:

[0671] D12-e (1.22g, 2.7422mmol) was added to a solution of TFA (10mL) in Toluene (10mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 50℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / PE (0-20%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D12-f (0.516g, 54.5763%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 345.029.

[0672] Step g:

[0673] AlCl3 (1.591g, 11.9318mmol) was added to a solution of D12-f (0.514g, 1.4908mmol) in DCM (10mL) at 0℃ under N2. The reaction mixture was stirred overnight at 25℃. The reaction mixture was quenched with 0.5 M HCl (5mL) at 0℃ and extracted with DCM (100mL) . The organic layer was washed with brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was D12-g (0.502g, 101.8071%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 331.031.

[0674] Step h:

[0675] D12-g (0.492g, 1.4875mmol) was added to a solution of D4-a (0.739g, 1.4776mmol) and K2CO3 (0.629g, 4.5512mmol) in DMF (10mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 60℃. The reaction mixture was concentrated and diluted with EA (200mL) , washed with water (2 x 200mL) and brine (200mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with THF / DCM (0-30%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D12-h (0.942g, 84.4390%yield) obtained as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (S, 1H) , 8.14 (S, 1H) , 7.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.52 (t, J = 8.2 Hz, 4H) , 4.41 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.27 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.10 –4.03 (m, 2H) , 3.45 –3.37 (m, 2H) , 2.73 –2.64 (m, 2H) , 2.30 –2.19 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.25 –1.15 (m, 3H) .

[0676] Step i:

[0677] To a solution of D12-h (0.512g, 682.6785μmol) in 1, 4-Dioxane (6mL) was added HCl / 1, 4-Dioxane (2mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and dried by lyophlilization. There was D12-i (0.491g, 99.5530%yield, 95%purity) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 650.000.

[0678] Step j:

[0679] D12-i (0.490g, 713.9395μmol) was added to a solution of 1-Methyl 2, 2-dimethylsuccinate (0.133g, 830.3817μmol) , HATU (0.281g, 739.0277μmol) and DIEA (0.280g, 2.1665mmol) in DMF (10mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was concentrated and diluted with EA (150mL) , washed with water (150mL) and brine (2 x 150mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hexane (0-40%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D12-j (0.396g, 70.0318%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + =792.063. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d4) δ 8.02 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 24.8 Hz, 1H) , 4.80 –4.70 (m, 4H) , 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.42 –4.33 (m, 2H) , 4.21 –4.12 (m, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.63 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 2.39 –2.31 (m, 2H) , 1.33 (s, 6H) , 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0680] Step k:

[0681] KOH (1.837g, 32.7418mmol) in H2O (10mL) was added to a solution of D12-j (0.378g, 477.2584μmol) , BHMPO (0.009g, 27.4088μmol) and Cu (acac) 2 (0.012g, 45.8433μmol) in DMSO (40mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1.5 h at 60℃ under N2. The reaction mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-50%) . The pure fraction was dried by lyophilization. There was D12-k (0.182g, 59.5807%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 640.114.

[0682] Step l:

[0683] SOCl2 (0.216g, 1.8156mmol) was added to a solution of D12-k (0.178g, 278.1043μmol) in MeOH (3mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 60℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. There was D12-l (0.177g, 95.2629%yield) obtained as a grey solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 668.145.

[0684] Step m:

[0685] 2-Bromoethanol (0.160g, 1.2804mmol) was added to a solution of D12-l (0.048g, 71.8455μmol) , NaI (0.033g, 220.1559μmol) and K2CO3 (0.052g, 376.2513μmol) in DMF (2mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 80℃. The resulting mixture was extracted with EA (2 x 50mL) , washed with water (50mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. LiOH (0.028g, 1.1692mmol) was added to the solution of the residue in THF (0.5mL) , H2O (0.5mL) and MeOH (0.5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 25℃. The mixture was acidified to pH = 7 with conc. HCl. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was concentrated and dried by lyophilization. There was compound 12 (0.007g, 14.2423%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 684.140. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 6.88 (d, J = 21.9 Hz, 1H) , 4.96 –4.71 (m, 3H) , 4.54 (s, 2H) , 4.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.25 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.01 (t, J = 9.4 Hz, 2H) , 3.71 (d, J = 3.0 Hz, 2H) , 3.57 –3.49 (m, 2H) , 2.65 –2.56 (m, 4H) , 2.17 –2.06 (m, 2H) , 1.20 (d, J = 3.3 Hz, 6H) .

[0686] EXAMPLE 13 Synthesis of Compound 13

[0687] Step a:

[0688] NaCO3 (0.213g, 2.0096mmol) and Pd (Ph3P) 4 (0.041g, 35.4806μmol) were added to a solution of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- [ (E) -3-tetrahydropyran-2-yloxyprop-1-enyl] -1, 3, 2-dioxaborolane (0.270g, 1.0069mmol) and D5-b (0.502g, 637.3757μmol) in DMF (12.5mL) and H2O (2.5mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 80℃ and stirred for 1.5 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with EA (150mL) , washed with H2O (3 x 100mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure, which was used directly in the next step. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + =802.300.

[0689] Step b:

[0690] 4-Toluenesulfonic acid (0.318g, 1.8467mmol) was added to a solution of D13-a (0.489g, 609.8111μmol) in MeOH (15mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0-65%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyophilization. There was D13-b (0.345g, 78.8202%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + =718.240. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.36 (s, 0.5H) , 7.31 (s, 0.5H) , 6.78 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 6.41 (dt, J = 16.1, 5.0 Hz, 1H) . 4.91 –4.83 (m, 2H) , 4.78 (s, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 4.56 (s, 1H) , 4.29 –4.22 (m, 2H) , 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 4.14 –4.02 (m, 4H) , 3.89 (s, 3H) , 3.56 (d, J = 1.1 Hz, 3H) , 3.40 –3.34 (m, 2H) , 2.73 –2.62 (m, 4H) , 2.16 –2.08 (m, 2H) , 1.23 –1.14 (m, 9H) .

[0691] Step c:

[0692] LiOH (0.011g, 459.3228μmol) was added to a solution of D13-b (0.021g, 29.2572μmol) in THF (0.5mL) , MeOH (0.5mL) and H2O (0.5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 6 h at 25℃. The reaction mixture was adjusted to pH=7 with HCl (4 mol / L) . The reaction mixture was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was dried by lyophilization. There was compound 13 (0.0099g, 50.0787%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] +=676.190. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.36 (s, 0.5H) , 7.31 (s, 0.5H) , 6.77 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 6.40 (dt, J = 15.9, 5.1 Hz, 1H) , 4.86 (s, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 4.57 (s, 1H) , 4.28 –4.16 (m, 4H) , 4.11 –4.06 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.32 –3.27 (m, 3H) , 2.65 –2.53 (m, 4H) , 2.15 –2.09 (m, 2H) , 1.20 (d, J = 2.4 Hz, 6H)

[0693] EXAMPLE 14 Synthesis of Compound 14

[0694] Step a:

[0695] Pd / C (0.150g, 775.2302μmol) was added to a solution of D13-a (0.61g, 760.7050μmol) in THF (20mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h under H2 atmosphere. The precipitate was collected by filtration, washed with THF (20mL) . The filtrate was evaporated under reduced pressure. HCl in 1, 4-dioxane (10 mL, 4M) was added to the solution of the residue in THF (10mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0-60%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyophilization. There was D14-a (0.308g, 56.2510%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] +=720.260. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.00 (s, 0.5H) , 6.97 (s, 0.5H) , 4.85 (s, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 4.54 (s, 1H) , 4.48 –4.41 (m, 1H) , 4.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.55 (s, 3H) , 3.42 –3.34 (m, 4H) , 2.75 –2.57 (m, 6H) , 2.20 –2.07 (m, 2H) , 1.72 –1.60 (m, 2H) , 1.25 –1.13 (m, 9H) .

[0696] Step b:

[0697] LiOH (0.012g, 501.0794μmol) was added to a solution of D14-a (0.024g, 33.3432μmol) in THF (0.5mL) , MeOH (0.5mL) and H2O (0.5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 6 h at 25℃. The reaction mixture was adjusted to pH=7 with HCl (4 mol / L) . The reaction mixture was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was dried by lyophilization. There was compound 14 (0.0076g, 33.6329%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] +=678.210. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.00 (s, 0.5H) , 6.96 (s, 0.5H) , 4.84 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 4.59 (s, 1H) , 4.55 (s, 1H) , 4.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.44 –3.36 (m, 3H) , 3.31 –3.25 (m, 2H) , 2.65 –2.53 (m, 6H) , 2.14 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.71 –1.59 (m, 2H) , 1.20 (d, J = 1.4 Hz, 6H) .

[0698] EXAMPLE 15 Synthesis of Compound 15

[0699] Step a:

[0700] To a solution of Rhodanine (4.40g, 33.0350mmol) , 2, 4-Difluoro-3-methoxybenzaldehyde (4.99g, 28.9900mmol) was added Potassium Acetate (8.97g, 91.3980mmol) in AcOH (100mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at 110℃. The mixture of three batches was poured into 400 mL of ice water. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water (3 x 50mL) . After filtration, the precipitated solid was dried. This resulted in D15-a(7.182g, 86.2292%yield) as a yellow solid, which was used in the next step directly without further purification. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] += 287.989. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.95 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.39 –7.17 (m, 2H) , 3.98 (s, 3H) .

[0701] Step b:

[0702] NaOH (5.072g, 126.8092mmol) in water (80mL) was added to a mixture of D15-a (7.025g, 24.4513mmol) in Ethanol (20mL) at 25℃ under open-air atmosphere. The reaction mixture was stirred at 50℃ for 1h. The reaction mixture was added H2O (100mL) and adjusted to pH=3 with HCl (3 mol / L) at 0℃. The precipitate was collected by filtration, washed with H2O (1 x 100mL) . The filter cake was dried under vacuo at 60℃ overnight. There was D15-b (5.17g, 85.8710%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M-H] -= 245.016.

[0703] Step c:

[0704] Pd(OAc) 2 (1.313g, 5.8483mmol) was added to a solution of D15-b (5.038g, 20.4605mmol) in DMSO (75mL) at 25℃under open-air atmosphere. The reaction mixture was heated to 120℃ and stirred for 1.5 h under N2. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0-50%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D15-c (2.66g, 53.2345%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M-H] -= 243.001.

[0705] Step d:

[0706] To a solution of D15-c (2.588g, 10.5972mmol) in DMF (40mL) was added CDI (2.517g, 15.5228mmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 12 h at 50℃. To the above mixture was added TEA (3.22g, 31.8216mmol) , mgCl2 (1.53g, 16.0696mmol) and 3- (tert-butoxy) -3-oxopropanoic acid (2.75g, 17.1695mmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 12 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with H2O (200mL) at 25℃ and washed with EA (2 x 200mL) , brine (500mL) at 25℃. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / n-hexane (0-48%) . The pure fraction was concentrated and dried under reduced pressure. There was D15-d (2.05g, 56.5043%yield) obtained as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : [M-H] -= 341.100.

[0707] Step e:

[0708] To a solution of D15-d (2.05g, 5.9879mmol) and K2CO3 (1.21g, 8.7551mmol) in DMF (20mL) was added ethyl 2-bromoacetate (0.73g, 4.3712mmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with H2O (200mL) at 25℃ and washed with EA (2 x 200mL) , brine (100mL) at 25℃. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was D15-e (2.530g, 78.8932%yield, 80%purity) obtained as a yellow oil. LCMS (ESI, m / z) : [M-H] -= 427.150.

[0709] Step f:

[0710] To a solution of TFA (8mL) in Toluene (8mL) was added D15-e (2.521g, 5.8841mmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 60℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-46%) . The pure fraction was evaporated under reduced pressure. There was D15-f (1.107g, 57.3007%yield) obtained as a yellow oil. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 329.100. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H) , 4.10 –4.04 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.40 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0711] Step g:

[0712] To a solution of D15-f (1.002g, 3.0518mmol) in DCM (20mL) was added AlCl3 (2.856g, 21.4188mmol) at 25 ℃ under N2. The reaction mixture was stirred for 4 h at 25℃. The reaction mixture was quenched with 0.5 M HCl (10mL) at 25℃ and extracted with DCM (100mL) . The organic layer was washed with H2O (2 x100mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was D15-g (0.917g, 95.6011%yield) obtained as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 315.100.

[0713] Step h:

[0714] To a solution of D15-g (0.507g, 1.6131mmol) and D4-a (0.881g, 1.7615mmol) in DMF (10mL) was added K2CO3 (0.561g, 4.0592mmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 60℃. The reaction mixture was quenched with H2O (200mL) at 25℃ and extracted with EA (2 x 200mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / PE (0-23%) . The pure fraction was evaporated under reduced pressure. There was D15-h (0.959g, 81.0477%yield) obtained as a yellow oil.

[0715] Step i:

[0716] TFA (2mL) was added to a solution of D15-h (0.941g, 1.2828mmol) in DCM (8mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was dried by lyophilization. There was D15-i (0.896g, 110.2676%yield) obtained as a brown solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + =634.150.

[0717] Step j:

[0718] To a solution of 4-methoxy-3, 3-dimethyl-4-oxobutanoic acid (0.227g, 1.4173mmol) , HATU (0.730g, 1.9199mmol) and DIEA (0.600g, 4.6424mmol) in DMF (10mL) was added D15-i (0.805g, 1.2709mmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The resulting mixture was extracted with EA (2 x 200mL) , washed with H2O (200mL) and brine (100mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / PE (0-36%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D15-j (0.725g, 73.5549%yield) obtained as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 776.200.

[0719] Step k:

[0720] To a solution of D15-j (0.051g, 65.7582μmol) and KOH (0.021g, 374.2942μmol) in DMSO (1.6mL) and H2O (0.4mL) was added BHMPO (0.004g, 12.1817μmol) and Cu (acac) 2 (0.004g, 15.2811μmol) at 25℃ under N2. The reaction mixture was stirred for 5 h at 60℃ under N2. The reaction was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-50%) . The pure fraction was dried by lyopilization. To a solution of the residue in MeOH (2mL) was added SOCl2 (0.2mL) at 25℃. The reaction evaporated under reduced pressure. The residue was quenched with water (50mL) at 25℃ and extracted with EA (2 x 50mL) . The combined organic layer was washed with brine (25mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was D15-k (0.030g, 70.0100%yield) obtained as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 652.250.

[0721] Step l:

[0722] To a solution of D15-k (0.030g, 46.0373μmol) , K2CO3 (0.030g, 217.0681μmol) and KI (0.021g, 126.5043μmol) in DMF (2mL) was added 2-bromoethan-1-ol (0.093g, 744.2125μmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 12 h at 65℃. The reaction was quenched with water (20mL) at 25℃ and extracted with EA (2 x 20mL) . The combined organic layer was washed with brine (10mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was D15-l (0.025g, 78.0566%yield) obtained as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 696.300.

[0723] Step m:

[0724] To a solution of D15-l (0.028g, 40.2473μmol) in MeOH (1mL) and H2O (1mL) was added LiOH (0.011g, 459.3228μmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-48%) . The pure fraction was dried by lyophilization. There was compound 15 (5.32mg, 19.7983%yield) obtained as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 668.200.

[0725] EXAMPLE 16 Synthesis of Compound 16

[0726] Step a:

[0727] SOCl2 (0.129g, 1.0843mmol) was added to a solution of D5-c (0.166g, 261.1589μmol) in MeOH (5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 60℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. There was D16-a (0.177g, 97.0%yield, 95%purity) obtained as a grey solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + =664.19.

[0728] Step b:

[0729] 3-bromopropan-1-ol (0.224g, 1.6116mmol) was added to a mixture of D16-a (0.104g, 156.7017μmol) , NaI (0.035g, 233.4987μmol) and K2CO3 (0.089g, 643.9686μmol) in DMF (4mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 80℃and stirred for 3 h. The mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0-65%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization. There was D16-b (0.083g, 73.3857%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + =722.240.

[0730] Step c:

[0731] LiOH (0.011g, 459.3228μmol) was added to a solution of D16-b (0.020g, 27.7100μmol) in MeOH (1mL) , H2O (0.5mL) and THF (0.5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 6 h at 25℃. The reaction mixture was adjusted to pH = 7 with HCl solution (6 mol / L) . The mixture was purified by Prep-HPLC, the pure fraction was dried by lyophilization. There was compound 16 (0.0067g, 34.8547%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + =694.210. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 2H) , 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.36 (s, 0.5H) , 7.31 (s, 0.5H) 4.75 (s, 2H) , 4.58 –4.48 (m, 3H) , 4.30 –4.15 (m, 4H) , 4.07 –3.98 (m, 2H) , 3.88 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 3.59 –3.49 (m, 2H) , 3.36 –3.27 (m, 2H) , 2.64 –2.56 (m, 4H) , 2.09 –2.01 (m, 2H) , 1.90 –1.78 (m, 2H) , 1.20 (d, J = 4.0 Hz, 6H) .

[0732] EXAMPLE 17 Synthesis of Compound 17

[0733] Step a:

[0734] INT B3 (0.280g, 746.2496μmol) was added to a solution of INT-5 (0.337g, 751.0000μmol) , K2CO3 (0.324g, 2.3443mmol) in DMF (5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 60℃. The reaction mixture was concentrated and diluted with EA (30mL) , washed with H2O (45mL) and brine (3 x 45mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hexane (0-70%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D17-a (0.192g, 34.6265%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 742.081.

[0735] Step b:

[0736] BHMPO (0.008 g, 24.3634μmol) and Cu (acac) 2 (0.004g, 15.2811μmol) were added to a solution of D17-a (0.171g, 230.1379μmol) in DMSO (5mL) , and then KOH (0.067g, 1.1942mmol) in H2O (1.25mL) was added at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4.5 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0-65%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was D17-b (0.067g, 46.6532%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 624.103.

[0737] Step c:

[0738] SOCl2 (164.0000mg, 1.3785mmol) was added to a solution of D17-b (0.067g, 107.3666μmol) in MeOH (5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was dried by lyopilization. There was D17-c (0.064g, 91.4130%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 652.134.

[0739] Step d:

[0740] D17-c (0.011g, 16.8690μmol) was added to a mixture of 2-Bromoethanol (0.027g, 216.0617μmol) , NaI (0.008g, 53.3711μmol) and K2CO3 (0.011g, 79.5916μmol) in DMF (1.5mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 80℃ and stirred for 2 h. The reaction mixture was concentrated and diluted with EA (5mL) , washed with water (3 x 5mL) and brine (5mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was D17-d (0.060g, 91.9687%yield, 18%purity) obtained as a yellow oil. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 696.160.

[0741] Step e:

[0742] LiOH (0.008g, 334.0529μmol) was added to a solution of D17-d (0.010g, 14.3650μmol) in THF (1mL) and H2O (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. Adjusted to pH=5 with HCl (1 M) . The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The resulting reaction mixutre was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was compound 17 (0.0039g, 40.6376%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 668.129.

[0743] EXAMPLE 18 Synthesis of Compound 18

[0744] Step a:

[0745] 3-Iodopropanol (0.175g, 940.9068μmol) was added to a mixture of D4-d (0.051g, 76.8441μmol) , K2CO3 (0.054g, 390.7225μmol) in DMF (2mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 16 h at 25℃. The reaction mixture was concentrated and diluted with EA (5mL) , washed with H2O (3 x 5mL) and brine (5mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. LiOH (0.037g, 1.5450mmol) was added to the solution of the residue in H2O (1mL) and THF (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. Adjusted pH to 7 with HCl (1 M) . The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The resulting reaction mixutre was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was compound 18 (0.027g, 52.7843%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 666.174.

[0746] EXAMPLE 19 Synthesis of Compound 19

[0747] Step a:

[0748] SOCl2 (124.9147mg, 1.0500mmol) was added to a solution of D19-a (0.136g, 209.9935μmol) in MeOH (10mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 50℃ and stirred for 1 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and dried by lyophilization, which was used directly to the next step without any purification. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 906.230.

[0749] Step b:

[0750] NaI (0.053g, 353.5837μmol) was added to a solution of 2-Bromoethanol (0.402g, 3.2169mmol) , D19-b (0.111g, 164.2760μmol) and K2CO3 (0.127g, 918.9215μmol) in DMF (5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 10 h at 80℃. The resulting mixture was extracted with EA (2 x 25mL) , washed with H2O (25mL) and brine (25mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with THF / DCM (0-35%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D19-c (0.119g, 95.6132%yield, 95%purity) obtained as a yellow oil. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 720.221.

[0751] Step c:

[0752] LiOH (0.018g, 751.6191μmol) was added to a mixture of D19-c (0.025g, 34.7345μmol) in THF (1mL) and H2O (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 5 h at 25℃. Adjusted pH to 7 with HCl (1 M) . The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was 4- [5- [2- [ [2- (3-carboxypropanoyl) -4-fluoro-6-methoxy-benzothiophen-5-yl] oxymethyl] allyloxy] -4-fluoro-6- (2-hydroxyethoxy) isoindolin-2-yl] -2, 2-dimethyl-4-oxo-butanoic acid (0.0135g, 56.1901%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 692.190.

[0753] EXAMPLE 20 Synthesis of Compound 20

[0754] Step a:

[0755] K2CO3 (1.08g, 7.8145mmol) was added to a solution of INT-2a (1.11g, 2.9275mmol) , 3-Chloro-2- (chloromethyl) prop-1-ene (1.69 g, 13.5204mmol) and NaI (0.20g, 1.3343mmol) in DMF (15mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1.5 h at 25℃. The resulting reaction mixture was diluted with H2O (20mL) , and then extracted with EA (20mL) . The organic layer was separated and washed with brine (20 x 2mL) . The organic layer was collected and dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EA / n-hexane (0-25%) . The pure fraction was concentrated and dried under reduced pressure. There was D20-a (1.245g, 90.9299%yield) obtained as a colorless oil. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 468.016.

[0756] Step b:

[0757] K2CO3 (1.12g, 8.1039mmol) was added to a solution of INT-3 (0.93g, 2.8498mmol) and D20-a (1.21g, 2.5871mmol) in DMF (15mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 16 h at 25℃. The resulting reaction mixture was diluted with EA (50mL) , and then washed with H2O (60mL) and brine (3 x 60mL) . The organic layer was collected and dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hexane (0-50%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D20-b (0.501g, 25.5618%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 758.102.

[0758] Step c:

[0759] BHMPO (0.006g, 18.2725μmol) and Cu (acac) 2 (0.007g, 26.7419μmol) were added to a solution of D20-b (0.280g, 369.5984μmol) in DMSO (2mL) and then KOH (0.073 g, 1.3011mmol) in H2O (0.5mL) was added at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 60℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0-55%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was D20-c (0.127g, 55.4551%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 620.169.

[0760] Step d:

[0761] SOCl2 (24.3843mg, 204.9614μmol) was added to a solution of D20-c (0.127g, 204.9614μmol) in MeOH (5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. There was crude product obtained as a grey solid. To a stirred solution of the crude product in 1, 4-Dioxane (2mL) was added 4 N HCl / 1, 4-Dioxane (5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 0.5 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. There was D20-d (0.124g, 90.2180%yield, 85%purity, HCL) obtained as a grey solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 534.132.

[0762] Step e:

[0763] D20-d (0.204g, 357.8941μmol) was added to a solution of DIPEA (0.145g, 1.1219mmol) , Ethyl hydrogen succinate (0.063g, 431.0911μmol) and HATU (0.169g, 444.4686μmol) in DMF (3mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was quenched with EA (20mL) , washed with H2O (3 x 20mL) and brine (20mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hex (0-60%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D20-e (0.174g, 73.4778%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 662.179.

[0764] Step f:

[0765] NaI (0.076g, 507.0256μmol) was added to a solution of 2-Bromoethanol (0.603g, 4.8254mmol) , D20-e (0.172g, 259.9500μmol) and K2CO3 (0.203g, 1.4688mmol) in DMF (5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 10 h at 80℃. The resulting mixture was extracted with EA (2 x 25mL) , washed with H2O (25mL) and brine (25mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with THF / DCM (0-35%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D20-f (0.159g, 86.6714%yield) obtained as a yellow oil. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 706.206.

[0766] Step g:

[0767] LiOH (0.018g, 751.6191μmol) was added to a mixture of D20-f (0.026g, 36.8419μmol) in THF (1mL) and H2O (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 6 h at 25℃. Adjusted pH to 7 with HCl (1 M) . The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was compound 20 (13.9000mg, 56.8514%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 664.159.

[0768] EXAMPLE 21 Synthesis of Compound 21

[0769] Step a:

[0770] 4 N HCl (10mL) was added to a solution of D4-b (1.027g, 1.3775mmol) in 1, 4-Dioxane (4mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. Methyl Hydrogen Glutarate (0.221g, 1.5122mmol) was added to a solution of the residue and HATU (0.581g, 1.5280mmol) , DIEA (0.955g, 7.3892mmol) in DMF (10mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was quenched with EA (50mL) at 25℃, washed with H2O (3 x 50mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was D21-a (1.087g, 99.9697%yield, 98%purity) obtained as a brown solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 774.097.

[0771] Step b:

[0772] BHMPO (0.025 g, 76.1356μmol) and Cu (acac) 2 (0.019 g, 72.5852μmol) was added to a solution of D21-a (1.054 g,1.3625mmol) , KOH (0.0375 g, 668.3825μmol) in DMSO (10mL) and H2O (2.5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 60℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0-55%) . The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. There was D21-b (0.573g, 67.6559%yield) obtained as an off-white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 622.148.

[0773] Step c:

[0774] SOCl2 (548.3398mg, 4.6091mmol) was added to a solution of D21-b (0.573g, 921.8119μmol) in EtOH (15mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 60℃ and stirred for 1.5 h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and dried by lyophilization, which was used directly to the next step without any purification. There was D21-c (0.579g, 92.6816%yield) obtained as an off-white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 678.211.

[0775] Step d:

[0776] NaI (0.026g, 173.4561μmol) was added to a solution of 2-Bromoethanol (0.171g, 1.3684mmol) , D21-c (0.051 g,70.6606μmol) and K2CO3 (0.054g, 390.7225μmol) in DMF (1.8mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 16 h at 65℃. The resulting mixture was extracted with EA (2 x 8mL) , washed with water (8mL) and brine (8mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. LiOH (0.033g, 1.3780mmol) was added to a solution of the residue in THF (1mL) and H2O (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The mixture was acidified to pH=4 with HCl (aq. ) . The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was dried by lyophilization. There was compound 21 (0.008g, 17.0084%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 666.17.

[0777] EXAMPLE 22 Synthesis of Compound 22

[0778] Step a:

[0779] D9-c (0.120g, 176.8407μmol) was added to a solution of 4-methoxy-3, 3-dimethyl-4-oxobutanoic acid (0.043g, 268.4693μmol) , HATU (0.105g, 276.1492μmol) and DIPEA (0.091g, 704.1033μmol) in DMF (6mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with EA (50mL) at 25℃, washed with H2O (3 x 50mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was D22-a (0.075g, 60.0123%yield) obtained as a yellow oil, which was used directly in the next step. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + =707.200.

[0780] Step b:

[0781] Iron (0.512g, 9.1682mmol) was added to a mixture of D22-a (0.680g, 962.2105μmol) and NH4Cl (0.387g, 7.2348mmol) in THF (10mL) , EtOH (10mL) and H2O (5mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 50℃ and stirred for 2 h under N2 atmosphere. The precipitate was collected by filtration, washed with THF (50mL) . The filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hex (0-60%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D22-b (0.320g, 49.1438%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 677.230.

[0782] Step c:

[0783] 2-iodoethan-1-ol (0.825g, 4.7975mmol) was added to a solution of D22-b (0.066g, 97.5288μmol) and K2CO3 (0.045g, 325.6021μmol) in DMF (1mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 60℃ and stirred overnight under N2 atmosphere. The mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-60%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D22-c (0.030g, 42.6764%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 721.250

[0784] Step d:

[0785] LiOH (0.022g, 918.6456μmol) was added to a solution of D22-c (0.030g, 41.6218μmol) in THF (2mL) , H2O (1mL) and MeOH (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 6 h at 25℃. The reaction mixture was adjusted to pH=6 with HCl (3 mol / L) . The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was dried by lyophilization. There was compound 22 (0.012g, 17.6810 μmol, 42.4800%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 679.210. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 6.43 (s, 0.5H) , 6.38 (s, 0.5H) , 5.21 –5.06 (m, 1H) , 4.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 4.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.58 –3.50 (m, 2H) , 3.32 –3.28 (m, 2H) , 3.11 (q, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.65 –2.54 (m, 5H) , 2.19 –2.06 (m, 2H) , 1.19 (d, J = 2.1 Hz, 6H) .

[0786] EXAMPLE 23 Synthesis of Compound 23

[0787] Step a:

[0788] To a solution of D5-b (0.050g, 63.4836μmol) and 2-mercaptoethan-1-ol (0.010g, 127.9866μmol) in 1, 4-Dioxane (2mL) were added DIPEA (0.017g, 131.5358μmol) , Dimethylbisdiphenylphosphinoxanthene (0.008g, 13.8261μmol) and Pd2 (dba) 3 (0.006g, 6.5523μmol) . The resulting mixture was stirred for 16 h at 110℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, ACN in H2O, 3%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. The resulted in D23-a (0.050g, 106.7467%yield) as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 738.22.

[0789] Step b:

[0790] To a mixture of D23-a (0.050g, 7.7667μmol) in 1, 4-Dioxane (1.0mL) and H2O (0.5mL) was added LiOH (0.008g, 34.0529μmol) . The resulting mixture was stirred for 16 h at 25℃. Adjusted the pH to 7 with 1 N HCl aqueous. The mixture was concentrated. And the residue was diluted with EA (50mL) , washed with H2O (50mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-HPLC to afford compound 23 (0.023g, 48.7821%yield) as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 696.17. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.14 –7.05 (m, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 4.62 –4.54 (m, 2H) , 4.32 –4.21 (m, 4H) , 3.89 (s, 3H) , 3.59 –3.51 (m, 2H) , 3.02 –2.94 (m, 2H) , 2.68 –2.55 (m, 7H) , 2.16 –2.08 (m, 2H) , 1.23 –1.17 (m, 6H) .

[0791] EXAMPLE 24 Synthesis of Compound 24

[0792] Step a:

[0793] To a stirred mixture of D16-a (0.040g, 60.2699μmol) and tert-butyl (2-iodoethyl) carbamate (0.020g, 73.7749μmol) in DMF (2mL) was added K2CO3 (0.013g, 94.0628μmol) . The reaction mixture was stirred for 16 h at 60℃. The resulting mixture was purified by reverse flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, ACN in H2O, 3%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. This resulted in D24-a (0.050g, 102.8179%yield) as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 807.30.

[0794] Step b:

[0795] LiOH (0.008g, 334.0529μmol) was added to a solution of D24-a (0.045g, 55.7714μmol) in THF (3mL) and H2O (1.5mL) at 25℃. The resulting mixture was stirred for 48 h at 35℃. Adjusted PH to 7 with 1 N HCl aqueous. The mixture was concentrated and the residue was diluted with EA (50mL) . The organic layer was washed with H2O (50mL) and brine (50mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum. This resulted in D24-b (0.020g, 46.0454%yield) as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 779.27.

[0796] Step c:

[0797] To a mixture of D24-b (0.018g, 23.1121μmol) in DCM (5mL) was added TFA (1mL) . The reaction mixture was stirred for 2 h at rt. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-HPLC to afford compound 24 (0.011g, 16.2076 μmol, 70.1258%yield) (0.023g, 48.7821%yield) as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 679.21. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 –8.23 (m, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 6.94 –6.78 (m, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 4.55 –4.47 (m, 2H) , 4.32 –4.11 (m, 5H) , 4.00 –3.76 (m, 6H) , 3.29 –3.22 (m, 2H) , 2.94 –2.87 (m, 2H) , 2.71 –2.55 (m, 2H) , 2.10 –1.99 (m, 2H) , 1.26 –1.16 (m, 6H) .

[0798] EXAMPLE 25 Synthesis of Compound 25

[0799] Step a:

[0800] K2CO3 (0.942g, 6.8159mmol) was added to a solution of INT B1 (0.803g, 2.2658mmol) , NaI (0.338g, 2.2549mmol) and Methyl 3-bromopropionate (0.384g, 2.2994mmol) in DMF (10mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 60℃. The reaction mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0-75%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization. There was D25-a (0.740g, 74.1435%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 441.131.

[0801] Step b:

[0802] To a solution of D25-a (0.740g, 1.6800mmol) in TFA (6mL) and Toluene (6mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 9 h at 50℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / PE (0-20%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D25-b (0.282g, 49.3173%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 341.078.

[0803] Step c:

[0804] AlCl3 (0.769g, 5.7672mmol) was added to a solution of D25-b (0.280g, 822.6441μmol) in DCM (10mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 25℃. The reaction mixture was quenched with 2M HCl at 0℃ and extracted with DCM (50mL) . The organic layer was washed with H2O (3 x 50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was D25-c (0.280g, 93.8683%yield, 90%purity) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 327.062.

[0805] Step d:

[0806] D4-a (0.431g, 861.7578μmol) was added to a solution of D25-c (0.280g, 858.0024μmol) and K2CO3 (0.351g, 2.5397mmol) in DMF (10mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 60℃. The reaction mixture was concentrated and diluted with EA (200mL) , washed with H2O (2 x 200mL) and brine (200mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with THF / DCM (0-30%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D25-d (0.942g, 84.4390%yield) obtained as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H) , 7.57 (d, 2H) , 4.60 –4.49 (m, 4H) , 4.32 –4.20 (m, 4H) , 3.88 (s, 3H) , 3.60 (s, 3H) , 3.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.21 –2.10 (m, 2H) , 1.95 –1.84 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) .

[0807] Step e:

[0808] To a solution of D25-d (0.529g, 709.5262μmol) in HCl (2mL) and 1, 4-Dioxane (6mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and dried by lyophlilization. There was D25-e (0.504g, 93.7509%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 646.049.

[0809] Step f:

[0810] D25-e (0.502g, 736.1638μmol) was added to a solution of 1-Methyl 2, 2-dimethylsuccinate (0.137g, 855.3556μmol) , HATU (0.391g, 1.0283mmol) and DIPEA (0.295g, 2.2825mmol) in DMF (10mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was concentrated and diluted with EA (150mL) , washed with H2O (150mL) and brine (2 x 150mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hexane (0-50%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D25-f (0.491g, 84.6835%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + =788.112. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d4) δ 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 27.1 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 4.81 –4.68 (m, 4H) , 4.42 –4.32 (m, 4H) , 3.93 (s, 3H) , 3.70 (d, J = 5.0 Hz, 6H) , 3.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.63 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 2.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.36 –2.24 (m, 2H) , 2.16 –2.06 (m, 2H) , 1.33 (s, 6H) .

[0811] Step g:

[0812] KOH (1.837g, 32.7418mmol) was added to a solution of D25-f (0.485g, 615.7912μmol) , BHMPO (0.011g, 33.4997μmol) and Cu (acac) 2 (0.010g, 38.2028μmol) in H2O (10mL) and DMSO (40mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 60℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0-50%) . The pure fraction was dried by lyophilization. There was D25-g (0.420g, 99.7371%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 650.179.

[0813] Step h:

[0814] SOCl2 (0.418g, 3.5135mmol) was added to a solution of D25-g (0.417g, 641.8793μmol) in MeOH (5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 60℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. There was D25-h (0.420g, 96.5503%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 678.211.

[0815] Step i:

[0816] 2-Bromoethanol (0.152g, 1.2163mmol) was added to a solution of D25-h (0.049g, 72.3025μmol) , NaI (0.043g, 286.8698μmol) , K2CO3 (0.055g, 397.9581μmol) in DMF (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 80℃. The resulting mixture was extracted with EA (2 x 50mL) , washed with H2O (50mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. LiOH (0.028g, 1.1692mmol) was added the solution of the residue in THF (0.5mL) , H2O (0.5mL) and MeOH (0.5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 25℃. The mixture was acidified to pH= 7 with conc. HCl. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was concentrated and dried by lyophilization. There was compound 25 (0.011g, 21.9312%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] += 694.206. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 4.75 (d, J = 14.7 Hz, 2H) , 4.53 (d, 2H) , 4.30 –4.19 (m, 4H) , 3.99 (t, J = 4.2 Hz, 2H) , 3.87 (d, J = 2.5 Hz, 3H) , 3.70 (t, J = 10.4 Hz, 3H) , 3.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.09 –2.00 (m, 2H) , 1.92 –1.79 (m, 2H) , 1.21 (d, J = 7.6 Hz, 6H) .

[0817] EXAMPLE 26 Synthesis of Compound 26

[0818] Step a:

[0819] DIPEA (0.453g, 3.5050mmol) was added to a solution of HOBT (0.235g, 1.7392mmol) , ethyl 3-aminopropanoate hydrochloride (0.282g, 1.8359mmol) , 4-fluoro-5, 6-dimethoxybenzo [b] thiophene-2-carboxylic acid (0.295g, 1.1512mmol) and EDCI (0.385g, 2.0083mmol) in DMF (6mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-65%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization. There was D26-a (0.245g, 59.8844%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 356.090. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.49 (q, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0820] Step b:

[0821] AlCl3 (0.666g, 4.9947mmol) was added to a solution of D26-a (0.220g, 619.0548μmol) in DCM (15mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 25℃. The reaction mixture was quenched with HCl (6N) (2mL) at 0℃, extracted with DCM (2 x 100mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was D26-b (0.201g, 95.1178%yield) obtained as a yellow soilid. LCMS: (ESI, m / z) : [M-H] -= 340.070. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H) , 8.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.48 (q, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0822] Step c:

[0823] K2CO3 (0.410g, 2.9666mmol) was added to a solution of D26-b (0.202g, 591.7610μmol) , D4-a (0.322g, 643.8184μmol) in DMF (6mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 60℃. The reaction mixture was diluted with EA (50mL) , washed with H2O (50mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was D26-c (0.50g, 111.0906%yield) obtained as a yellow oil. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 761.11.

[0824] Step d:

[0825] HCl (aq) (0.5mL) was added to a solution of D26-c (0.334g, 439.1371μmol) in HFIP (5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and dried by lyophilization. There was D26-d (0.300g, 454.2240 μmol, 103.4356%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 661.06. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 2H) , 8.83 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 4.25-4.31 (m, 4H) , 4.01-4.12 (m, 2H) , 3.83-3.90 (m, 3H) , 3.55 –3.42 (m, 2H) , 2.67 –2.55 (m, 2H) , 2.13-2.20 (m, 2H) , 1.17 (t , 3H) .

[0826] Step e:

[0827] D26-d (0.290g, 439.0833μmol) was added to a solution of 1-Methyl 2, 2-dimethylsuccinate (0.117g, 730.4876μmol) , HATU (0.225g, 591.7482μmol) and DIEA (0.253g, 1.9576mmol) in DMF (3mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-65%) . The pure fraction was dried by lyophilization. There was D26-e (0.290g, 82.2890%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 803.12.

[0828] Step f:

[0829] KOH (0.109g, 1.9428mmol) in H2O (2mL) was added to a mixture of D26-e (0.270g, 336.3986μmol) , BHMPO (0.011g, 33.4997μmol) and Cu (acac) 2 (0.009g, 34.3825μmol) in DMSO (8mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 60℃ and stirred for 3 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was adjusted to pH=5 with HCl (6 mol / L) . The mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-40%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyophilization. There was D26-f (228mg, 104.1688%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 651.18.

[0830] Step g:

[0831] NaHCO3 (0.050g, 595.1913μmol) and 4-Nitrobenzyl bromide (0.067g, 310.1395μmol) was added to a mixture of D26-f (0.049g, 75.3101μmol) in DMF (3mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred overnight at 50℃. The mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-75%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D26-g (0.035g, 50.4673%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 921.240.

[0832] Step h:

[0833] NaI (0.027g, 180.1275μmol) was added to a mixture of D26-g (0.057g, 61.8971μmol) , 2-bromoethan-1-ol (0.103g, 824.2354μmol) and K2CO3 (0.034g, 246.0105μmol) in DMF (2mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 65℃ and stirred overnight under N2 atmosphere. The reaction mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-66%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D26-h (0.038g, 63.6231%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 965.260.

[0834] Step i:

[0835] Tetrahydroxydiboron (0.025g, 278.8585μmol) was added to a solution of D26-h (0.030g, 31.0902μmol) , 4, 4'-Bipyridine (0.002g, 12.8054μmol) in DMF (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 10 min at 25℃, then heated to 60℃ and stirred overnight. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was dried by lyophilization. There was compound 26 (0.0058g, 26.8541%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + =695.200. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 2H) , 8.79 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 6.91 (s, 0.5H) , 6.84 (s, 0.5H) , 4.84 (s, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 4.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 4.28 –4.17 (m, 4H) , 3.99 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.85 (d, J = 2.3 Hz, 3H) , 3.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.45 (q, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.61 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.54 (d, J =6.9 Hz, 2H) , 2.03 (q, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.20 (d, J = 3.4 Hz, 6H) .

[0836] EXAMPLE 27 Synthesis of Compound 27

[0837] Step a:

[0838] To a mixture of Fmoc-Asp-OtBu (0.132g, 320.8192μmol) , HATU (0.123g, 323.4890μmol) and DIEA (0.092 mL, 528.1858μmol) in DMF (3mL) was added D1-a (0.155g, 264.4856μmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1.5 h at 25℃. The reaction was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-70%) . The pure fraction was lyophilized overnight. There was D27-a (0.190g, 76.1787%yield) obtained as a brown solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M + H] += 943.400.

[0839] Step b:

[0840] D27-a (0.189g, 200.4212μmol) was dissolved in 50%TFA / DCM (3mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 0.5 h at 25℃. The reaction mixture was concentrated under redued pressure. The residue was dried by lyophilization. There was D27-b (0.186g, 94.1745%yield) obtained as a brown solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M + H] + = 887.300.

[0841] Step c:

[0842] D27-b (0.181g, 204.0798μmol) was dissolved in 20%morpholine / DMF (5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 0.5 h at 25℃. The reaction mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-50%) . The pure fraction was lyophilized overnight. There was D27-c (0.098g, 61.6680%yield) obtained as a brown solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M + H] + = 665.200.

[0843] Step d:

[0844] A solution of LiOH (0.006g, 250.5397μmol) in H2O (1mL) was added to a mixture of D27-c (0.042g, 53.9365μmol) and H2O2 (0.047 mL, 601.0654μmol) in THF (3mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 4.0 h at 0℃. The resulting reaction mixture was adjusted to pH = 5 with 1 N HCl solution and concentrated under reduced pressure. The residue was further purified by Prep-HPLC (the mobile phase: ACN / 0.1%TFA-H2O (0-50%) ) . The pure fraction was lyophilized overnight. There was compound 27 (0.015g, 37.0490%yield) obtained as a brown solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M + H] + =637.200. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 –8.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 6.91 (s, 0.5H) , 6.87 (s, 0.5H) , 4.79 (d, J = 9.7 Hz, 2H) , 4.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.94 –3.90 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.32 –3.29 (m, 2H) , 3.03 –2.95 (m, 2H) , 2.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.08 –1.98 (m, 2H) .

[0845] EXAMPLE 28 Synthesis of Compound 28

[0846] Step a:

[0847] (S) -2- (2, 2-Dimethyl-5-oxo-1, 3-dioxolan-4-yl) acetic acid (0.040g, 229.6859μmol) was added to a solution of D1-a(0.104 g, 189.2346μmol) , HATU (0.084g, 220.9193μmol) and DIEA (0.120g, 928.4879μmol) in DMF (2mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The residue was purified on C18 ACN / H2O (0-100%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyophilization. There was D28-a (0.100g, 74.8804%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 706.21. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H) , 7.65 –7.33 (m, 1H) , 6.91 –6.75 (m, 1H) , 4.92 –4.78 (m, 2H) , 4.61 –4.48 (m, 2H) , 4.25 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.77 (, 3H) , 3.38 –3.26 (m, 4H) , 3.01 –2.84 (m, 1H) , 2.70 –2.61 (m, 2H) , 2.11 –1.97 (m, 2H) , 1.53 (t, J = 9.9 Hz, 5H) , 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0848] Step b:

[0849] LiOH (0.011g, 459.3194μmol) was added to D28-a (0.100g, 141.6997μmol) in H2O2 (0.2mL) , MeOH (2mL) and H2O (2mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 16 h at 25℃. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was lyophilized. There was compound 28 (0.010g, 11.0683%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] += 638.14. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 5.64 –5.12 (m, 1H) , 4.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 4.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.77 (d, J = 1.7 Hz, 3H) , 2.65-2.72 (m, 2H) , 2.55-2.62 (m, 2H) , 2.01-2.08 (m, 2H) .

[0850] EXAMPLE 29 Synthesis of Compound 29

[0851] Step a:

[0852] D30-c (0.070g, 96.9851μmol) was added to TFA (0.2mL) and DCM (1mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was concentrated under redued pressure. The residue was dried by lyophilization. LiOH (0.011g, 459.3228μmol) was added to above mixture in THF (1mL) and H2O (1mL) . The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. Acidified with HCl (1M) and purified by Prep-HPLC. The pure fraction was lyophilized. There was compound 29 (0.028g, 45.2797%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 638.14. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 6.87 (s, 0.5H) , 6.84 (s, 0.5H) , 4.70-4.76 (m, 2H) , 4.50-4.55 (m, 2H) , 4.26 –3.96 (m, 6H) , 3.87 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.28-3.33 (m, 2H) , 2.64 –2.51 (m, 6H) .

[0853] EXAMPLE 30 Synthesis of Compound 30

[0854] Step a:

[0855] HCl in EA (50 mL, 4 M) was added to a solution of INT-A10 (2.008g, 7.0880mmol) in EA (15mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 60 min at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. DIEA (4.629g, 35.8164mmol) was added to a solution of the residue in DMF (25mL) , then tert-butyl (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) succinate (2.333g, 8.6004mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%FA) (0-60%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D30-a (1.830g, 76.0796%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H-tBu] + = 284.150.

[0856] Step b:

[0857] 2- (bromomethyl) oxirane (3.003g, 21.9237mmol) was added to a mixture of D30-a (1.587g, 4.6765mmol) and K2CO3 (2.089g, 15.1152mmol) in DMF (30mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with EA (150mL) , washed with H2O (3 x 150mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hex (0-25%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D30-b (1.722g, 93.1225%yield) obtained as a yellow oil. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H-tBu] + = 340.170. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.65 (s, 0.5H) , 6.62 (s, 0.5H) , 4.88 –4.75 (m, 4H) , 4.30 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H) , 4.27 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H) , 4.07 –4.00 (m, 1H) , 3.89 (d, J = 2.1 Hz, 3H) , 3.42 –3.35 (m, 1H) , 2.89 –2.83 (m, 1H) , 2.73 –2.57 (m, 5H) , 1.48 (s, 9H) .

[0858] Step c:

[0859] K2CO3 (0.931g, 6.7363mmol) was added to a solution of INT-3 (0.933g, 2.8590mmol) , NaI (0.755g, 5.0369mmol) and D30-b (0.822g, 2.0788mmol) in DMF (15mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 3 d at 25℃. The reaction mixture was diluted with EA (150mL) at 25℃, washed with H2O (3 x 150mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hex (0-60%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D30-c (0.36g, 23.9937%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 722.240.

[0860] Step d:

[0861] MsCl (0.034g, 296.8105μmol) was added to a solution of D30-c (0.101g, 139.9357μmol) and TEA (0.046g, 454.5931μmol) in DCM (5mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with DCM (20mL) at 25℃, washed with HCl (1M) (3 x 20mL) and brine (10mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. NaN3 (0.021g, 322.9294μmol) was added to a solution of the residue in DMSO (3mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 80℃ and stirred for 48 h. The mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%FA) (0-70%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D30-d (0.070g, 66.9855%yield) obtained as a brown solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 661.06. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.63 –6.47 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 4.35 –4.15 (m, 4H) , 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.03 (q, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.88 (d, J = 1.5 Hz, 3H) , 3.79 (d, J = 3.6 Hz, 3H) , 3.26 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.64 –2.52 (m, 4H) , 1.38 (s, 9H) , 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0862] Step e:

[0863] P(CH3) 3 (0.108g, 1.4196mmol) was added to a solution of D30-d (0.060g, 80.3457μmol) in THF (4mL) , H2O (1mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. LiOH (0.100g, 4.1757mmol) in H2O (3mL) was added to the mixture. The reaction mixture was stirred for 5 h at 25℃. The reaction mixture was adjusted to pH=6 with HCl (6 mol / L) . The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was dried by lyophilization. There was compound 30 (0.024g, 39.7940%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 637.160. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 2H) , 8.38 (s, 3H) , 8.33 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 6.96 (s, 0.5H) , 6.93 (s, 0.5H) , 4.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 4.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.42 –4.24 (m, 4H) , 3.90 (s, 3H) , 3.80 (s, 4H) , 3.30 (s, 2H) , 2.64 –2.53 (m, 6H) .

[0864] EXAMPLE 31 Synthesis of Compound 31

[0865] Step a:

[0866] LiOH (0.030g, 1.2527mmol) was added to a solution of D4-d (0.063g, 94.9251μmol) in THF (2mL) and H2O (2mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was adjusted to pH=6 with HCl (1 mol / L) and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was dried by lyophilization. There was compound 31 (0.026g, 45.0809%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + =608.130. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 2H) , 9.76 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.78 –4.68 (m, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 4.28 –4.22 (m, 2H) , 4.21 –4.16 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.63 –2.51 (m, 6H) , 2.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H) .

[0867] EXAMPLE 32 Synthesis of Compound 32

[0868] Step a:

[0869] H2SO4 (8mL) was added to a solution of INT 1-5 (5.09g, 19.8634mmol) in EtOH (40mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 80℃. The reaction mixture was diluted with EA (350mL) at 25℃, washed with water (2 x 200mL) and saturated NaHCO3 solution (250mL) and brine (150mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column, eluting with EA / PE (0-35%) . The pure fraction was concentrated and dried in vacuo. There was D32-1 (3.12g, 55.2%yield) obtained as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : [M + H] + = 285.05. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.03 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.98 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0870] Step b:

[0871] AlCl3 (10.01g, 75.0707mmol) was added to a solution of D32-1 (3.20g, 11.2556mmol) in DCM (50mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 25℃. The reaction mixture was quenched with HCl (6mol / L) (500mL) at 25 ℃, extracted with DCM (2 x 300mL) . The organic layer was washed with HCl (6mol / L) (200mL) and brine (250mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column, eluting with EA / n-Hex (0-45%) . The pure fraction was concentrated and dried in vacuo. There was D32-2 (2.66g, 87.4%yield) obtained as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 271.04. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.54 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0872] Step c:

[0873] K2CO3 (4.033g, 29.1812mmol) was added to a mixture of D32-2 (2.610g, 9.6568mmol) and D4-a (5.012g, 10.0212mmol) in DMF (100mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 50℃ and stirred overnight under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with EA (1000mL) at 25℃, washed with water (3 x 400mL) and brine (100mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. It is a crude product which was used directly to the next step without any purification. LCMS (ESI, m / z) : [M+H-Boc] + = 590.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H) , 7.61 –7.52 (m, 2H) , 4.58 –4.48 (m, 4H) , 4.38 –4.21 (m, 6H) , 3.89 (s, 3H) , 2.16 (q, J =6.2 Hz, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0874] Step d:

[0875] KOH (3.105g, 55.3421mmol) in H2O (15mL) was added to a mixture of D32-a (6.016g, 8.7251mmol) , BHMPO (0.309g, 941.0357μmol) and Cu (acac) 2 (0.120 g, 458.4331μmol) in DMSO (60mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 70℃ and stirred for 5 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was adjusted to pH=5 with HCl (1 mol / L) at 25℃. The mixture was diluted with H2O (300mL) , extracted with EA (3 x 300mL) , The organic layer was washed with water (200mL) and brine (100mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure, which was used directly in the next step. LCMS (ESI, m / z) : [M + H] + = 552.14.

[0876] Step e:

[0877] NaHCO3 (3.54g, 42.1395mmol) was added to a mixture of D32-b (5.06g, 9.1741mmol) and 1- (bromomethyl) -4-nitrobenzene (3.09g, 14.3034mmol) in DMF (80mL) at 25℃. The reaction mixture was heated to 50℃ and stirred for 5 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with EA (400mL) at 25℃, washed with water (2 x 350mL) and brine (100mL) . The organic dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column, eluting with EA / n-Hex (0-35%) . The pure fraction was concentrated and dried in vacuo. There was D32-c (5.17g, 82.1%yield) obtained as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : [M + H -Boc] + = 587.17.

[0878] Step f:

[0879] TFA (5mL) was added to a solution of D32-c (2.171g, 3.1616mmol) in DCM (20mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and dried by lyophilization. Tert-butyl (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) succinate (1.00g, 3.6864mmol) and DIEA (1.66g, 12.8441mmol) was added to the mixture of the residue in DMF (30mL) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with EA (300mL) at 25 ℃, washed with water (3 x 200mL) and brine (150mL) . The organic dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column, eluting with EA / n-Hex (0-55%) . The pure fraction was concentrated and dried in vacuo. There was D32-d (1.803g, 76.8%yield) obtained as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 743.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (d, J = 2.6, 1H) , 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 5.53 (s, 2H) , 4.77 –4.63 (m, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 4.28 –4.23 (m, 2H) , 4.22 –4.16 (m, 2H) , 3.89 (d, J = 1.5 Hz, 3H) , 2.58 –2.52 (m, 2H) , 2.48 –2.42 (m, 2H) , 2.06 (p, J = 6.2 Hz, 2H) , 1.38 (s, 9H) .

[0880] Step g:

[0881] (2-bromoethoxy) (tert-butyl) dimethylsilane (2.551g, 10.6636mmol) was added to a mixture of D32-d (1.706g, 2.2969mmol) , NaI (1.029g, 6.8649mmol) and K2CO3 (1.489g, 10.7738mmol) in DMF (30mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 80℃. The mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-100%) . The pure fraction was concentrated and dried in vacuo. There was D32-e (1.599g, 77.3%yield) obtained as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.64 (s, 0.5H) , 6.61 (s, 0.5H) . 5.47 (s, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 4.74 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.33 (dt, J = 14.6, 6.2 Hz, 4H) , 4.05 (q, J = 4.5, 4.0 Hz, 2H) , 3.95 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.92 (d, J = 1.8 Hz, 3H) , 2.66 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 2H) , 2.63 –2.57 (m, 2H) , 2.19 (p, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 0.88 (d, J = 2.8 Hz, 9H) , 0.07 (d, J = 3.1 Hz, 6H) .

[0882] Step h:

[0883] 4,4'-Bipyridine (0.047g, 300.9271μmol) was added to a mixture of D32-e (1.511g, 1.6769mmol) and tetrahydroxydiboron (0.759g, 8.4661mmol) in DMF (20mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 10 mins at 25℃. The mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-80%) . The pure fraction was concentrated and dried in vacuo. There was D32-f (1.039g, 80.9%yield) obtained as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.43 (s, 1H) , 7.91 –7.82 (m, 1H) , 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 6.89 (s, 0.5H) , 6.86 (s, 0.5H) , 4.75 (s, 2H) , 4.53 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.26 –4.16 (m, 4H) , 4.00 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 3.88 –3.83 (m, 5H) , 2.58 –2.51 (m, 2H) , 2.47 –2.42 (m, 2H) , 2.06 –1.98 (m, 2H) , 1.38 (s, 9H) , 0.80 (d, J = 1.5 Hz, 9H) , 0.07 (d, J = 3.1 Hz, 6H) .

[0884] Step i:

[0885] D32-f (0.082g, 107.0593μmol) in DCM (3mL) was added tert-Butyl 3-hydroxypropionate (0.033g, 225.7434μmol) , DMAP (0.026g, 212.8234μmol) and EDCI (0.040g, 208.6583μmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. TFA (3mL) was added to the mixture at 25℃. The reaction mixture was stirred for 0.5 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. MeCN (1mL) and sat. NaHCO3 solution (4mL) was added to the mixture at 25℃. The reaction mixture was stirred for 30 min at 25℃. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was compound 32 (20mg, 28.0%yield) obtained as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : [M -H] -= 666.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 6.89 (s, 0.5H) , 6.87 (s, 0.5H) , 4.74 (d, J = 16.6 Hz, 2H) , 4.53 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 4.49 –4.41 (m, 2H) , 4.30 –4.19 (m, 4H) , 4.03 –3.95 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.60 –2.53 (m, 2H) , 2.49 –2.44 (m, 2H) , 2.09 –1.99 (m, 2H) .

[0886] EXAMPLE 33 Synthesis of Compound 33

[0887] Step a:

[0888] K2CO3 (1.08g, 7.8145mmol) was added to a solution of INT-2a (1.11g, 2.9275mmol) and NaI (0.20g, 1.3343mmol) in DMF (15mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1.5 h at 25℃. The resulting reaction mixture was diluted with H2O (20mL) and then extracted with EA (20mL) . The organic layer was separated and washed with brine (20 x 2mL) . The organic layer was collected and dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EA / n-hexane (0-25%) . The pure fraction was concentrated and dried under reduced pressure. There was D33-a (1.245g, 90.9299%yield) obtained as a colorless oil. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 468.016.

[0889] Step b:

[0890] K2CO3 (1.12g, 8.1039mmol) was added to a solution of D33-a (1.21g, 2.5871mmol) in DMF (15mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 16 h at 25℃. The resulting reaction mixture was diluted with EA (50mL) , and then washed with H2O (60mL) and brine (3 x 60mL) . The organic layer wascollected and dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hexane (0-50%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D33-b (0.501g, 25.5618%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 758.102.

[0891] Step c:

[0892] KOH (0.073g, 1.3011mmol) in H2O (0.5mL) was added to a mixture of BHMPO (0.006g, 18.2725μmol) , Cu (acac) 2 (0.007g, 26.7419 μmol and D33-b (0.280g, 369.5984μmol) in DMSO (2mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 60℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0-55%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was D33-c (0.127g, 55.4551%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 620.169.

[0893] Step d:

[0894] SOCl2 (24.3843mg, 204.9614μmol) was added to a solution of D33-c (0.127g, 204.9614μmol) in MeOH (5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. There was crude product obtained as a grey solid. To a stirred solution was added the crude product and 4 M HCl in dioxane (3mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 0.5 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. There was D33-d (0.124g, 90.2180%yield, 85%purity, HCL) obtained as a grey solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 534.132.

[0895] Step e:

[0896] Mono-Ethyl succinate (0.020g, 136.8543μmol) was added to a solution of D33-d (0.062g, 116.2050μmol) , HATU (0.054g, 142.0196μmol) and DIEA (0.049g, 379.1325μmol) in DMF (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. H2O (0.5mL) and LiOH (0.031g, 1.2945mmol) was added to the solution above at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. Purification by Prep-HPLC. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was compound 33 (0.012g, 16.6669%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 620.132.

[0897] EXAMPLE 34 Synthesis of Compound 34

[0898] Step a:

[0899] D33-d (0.062g, 116.2050μmol) was added to a solution of 4-methoxy-3, 3-dimethyl-4-oxobutanoic acid (0.022g, 137.3564μmol) , HATU (0.057 g, 149.9095μmol) and DIPEA (0.046 g, 355.9203μmol) in DMF (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. H2O (0.5mL) and LiOH (0.030g, 1.2527mmol) was added to the solution above at 25℃. The reaction mixture was stirred for 16 h at 25℃. Purificatiby Prep-HPLC. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was compound 34 (0.012g, 15.9450%yield) obtained as a semi-solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 648.164.

[0900] EXAMPLE 35 Synthesis of Compound 35

[0901] Step a:

[0902] D7-b (1.348g, 2.1483mmol) was added to a solution of 4-methoxy-3, 3-dimethyl-4-oxobutanoic acid (0.387 g,2.4162mmol) , HATU (1.023 g, 2.6905mmol) and DIEA (0.830 g, 6.4220mmol) in DMF (10mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with EA (40mL) , washed with H2O (40mL) and brine (3 x 30mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hexane (0-65%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D35-a (1.544g, 93.3839%yield) obtained as a semi-solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 770.122. Step b:

[0903] KOH (0.011g, 196.0589μmol) in H2O (0.25mL) was added to a mixture of BHMPO (0.001 g, 3.0454μmol) , Cu (acac) 2 (0.001 g, 3.8203μmol) and D35-a (0.050 g, 64.9676μmol) in DMSO (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 60℃ under nitrogen atmosphere. Purification by Prep-HPLC. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was compound 35 (0.0046g, 11.4638%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 618.173.

[0904] EXAMPLE 36 Synthesis of Compound 36

[0905] Step a:

[0906] DIEA (0.553g, 4.2788mmol) was added to a solution of HOBT (0.291 g, 2.1536mmol) , Ethyl 3-aminopropanoate hydrochloride (0.355 g, 1.3854mmol) , INT 1-5 (0.355g, 1.3854mmol) , EDCI (0.408 g, 2.1283mmol) in DMF (6mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0-65%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was D36-a (0.428g, 86.9331%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 356.089.

[0907] Step b:

[0908] AlCl3 (1.229g, 9.2170mmol) was added to a solution of D36-a (0.419g, 1.1790mmol) in DCM (15mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 25℃. After cooled, poured into ice H2O and added the appropriate of 4 N HCl. The precipitate was filtered off. Filter cake was washed with DCM (20mL) , and extracted. The resulting solution was dried by Na2SO4 (anhydrous) and concentrated under vacuum. There was D36-b (0.372g, 92.4308%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 342.073.

[0909] Step c:

[0910] D36-b (0.101g, 295.8805μmol) was added to a solution of D37-b (0.144 g, 272.6495μmol) , K2CO3 (0.114g, 824.8586μmol) in DMF (3mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 60℃. The reaction mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-60%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was D36-c (0.174g, 80.9267%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 789.108.

[0911] Step d:

[0912] KOH (0.017g, 303.0001μmol) in Water (0.25mL) was added to the mixture of BHMPO (0.001 g, 3.0454μmol) , Cu(acac) 2 (0.001 g, 3.8203μmol) and D36-c (0.050 g, 63.4041μmol) in DMSO (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 60℃ under nitrogen atmosphere. Purification by Perp-HPLC. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was compound 36 (0.013g, 32.9324%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 623.143.

[0913] EXAMPLE 37 Synthesis of Compound 37

[0914] Step a:

[0915] Pyrrolidine-2, 5-dione (13.14g, 114.1743mmol) was added to a solution of 4-ethoxy-4-oxobutanoic acid (5.04g, 34.4873mmol) , EDCI (10.63g, 55.4509mmol) and DMAP (9.12g, 74.6519mmol) in DCM (120mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred 2 h at 25℃. The reaction mixture was quenched with H2O (200mL) , extracted with DCM (2 x 300mL) and brine (100mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hex (0-50%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D37-1 (5.61g, 23.0662 mmol, 66.8833%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + =244.070.

[0916] Step b:

[0917] TFA (5mL) was added to a solution of INT-2a (2.21g, 5.8286mmol) in DCM (20mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. D37-1 (1.70g, 6.9898mmol) was added to a solution of the residue and DIEA (3.02g, 23.3669mmol) in DMF (15mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25℃. The reaction mixture was quenched with EA (250mL) at 25℃, washed with H2O (3 x 150mL) and brine (50mL) . The organic layer was evaporated under reduced pressure. ACN (40mL) was added to the residue at 25℃, the mixture was stirred for 30 min at 25℃. The precipitate was collected by filtration, washed with ACN (40mL) . The filter cake was dried under vacuo. There was D37-a (1.62g, 68.2605%yield) obtained as a brown solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M-H] -=406.00.

[0918] Step c:

[0919] 1,3-dibromopropane (2.538g, 12.5714mmol) was added to a solution of D37-a (0.999g, 2.4535mmol) in DMF (20mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 25℃. The reaction mixture was diluted with EA (150mL) at 25℃, washed with H2O (3 x 150mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hex (0-60%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D37-b (1.120g, 86.4323%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + =527.960.

[0920] Step d:

[0921] K2CO3 (0.360g, 2.6048mmol) was added to a solution of INT B1 (0.301g, 849.3410μmol) , NaI (0.132g, 880.6235μmol) and Methyl 3-bromopropionate (0.174g, 1.0419mmol) in DMF (5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 60℃. The reaction solution was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0-75%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization. There was D37-c (0.243g, 64.9526%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 441.131.

[0922] Step e:

[0923] To a solution of D37-c (0.243g, 551.6697μmol) in TFA (6mL) and Toluene (6mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 9 h at 50℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / PE (0-20%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D37-d (0.168g, 89.4714%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 341.078.

[0924] Step f:

[0925] AlCl3 (0.460g, 3.4498mmol) was added to a solution of D37-d (0.168g, 493.5865μmol) in DCM (10mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 25℃. The reaction mixture was quenched with 1 M HCl at 0℃ and extracted with DCM (50mL) . The organic layer was washed with H2O (3 x 50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was D37-e (0.168g, 93.8683%yield, 90%purity) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 327.062.

[0926] Step g:

[0927] K2CO3 (0.209g, 1.5122mmol) was added to a solution of D37-b (0.284g, 537.7254μmol) and D37-e (0.168g, 514.8015μmol) in DMF (10mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 60℃. The reaction mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-60%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D37-f (0.294g, 73.8250%yield) obtained as a white solid.

[0928] Step h:

[0929] KOH (0.012g, 213.8824μmol) was added to a solution of D37-f (0.032g, 41.3662μmol) , BHMPO (0.001g, 3.0454μmol) and Cu (acac) 2 (0.002g, 7.6406μmol) in H2O (0.25mL) and DMSO (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 60℃ under N2. The mixture was acidified to pH=5 with HCl (aq. ) . The reaction mixture was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was dried by lyophilization. There was compound 37 (0.012g, 46.6684%yield) obtained as a light yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M-H] -= 620.148. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 6.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 4.72 (s, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 4.29 –4.15 (m, 4H) , 3.89 (s, 3H) , 3.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.60 –2.53 (m, 2H) , 2.49 –2.43 (m, 2H) , 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.11 –2.01 (m, 2H) , 1.91 –1.79 (m, 2H) .

[0930] EXAMPLE 38 Synthesis of Compound 38

[0931] Step a:

[0932] HCl (10mL) was added to a solution of D4-b (1.027g, 1.3775mmol) in 1, 4-Dioxane (4mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. Mono-methyl glutarate (0.221g, 1.5122mmol) was added to a solution of the residue and HATU (0.581 g, 1.5280mmol) , DIEA (0.955 g,7.3892mmol) in DMF (10mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was quenched with EA (50mL) at 25℃, washed with H2O (3 x 50mL) and brine (50mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was D38-a (1.087g, 99.9697%yield, 98%purity) obtained as a brown solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 774.097.

[0933] Step b:

[0934] KOH (0.018g, 320.8236μmol) in H2O (0.25mL) was added to a mixture of BHMPO (0.001 g, 3.0454μmol) , Cu (acac) 2 (0.001 g, 3.8203μmol) and D38-a (0.055 g, 71.0982μmol) in DMSO (1mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 60℃ under nitrogen atmosphere. Purification by Perp-HPLC. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was compound 38 (0.014g, 31.6780%yield) obtained as a yellow solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 622.148.

[0935] EXAMPLE 39 Synthesis of Compound 39

[0936] Step a:

[0937] 4-Nitrobenzyl bromide (0.692g, 3.2032mmol) was added to a solution of (S) -4- (tert-Butoxy) -2-methyl-4-oxobutanoic acid (0.505 g, 2.6830mmol) and TEA (0.541 g, 5.3464mmol) in DMF (8mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was concentrated and diluted with EA (15mL) , washed with H2O (15mL) and brine (3 x 15mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / n-Hexane (0-45%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. There was D39-a (0.617g, 71.1214%yield) obtained as a colorless oil. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 324.137.

[0938] Step b:

[0939] To a stirred solution were added D39-a (0.614g, 1.8989mmol) , 10 ml (1 N HCl in HFIP) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 0.5 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was D39-b (0.477g, 1.7850 mmol, 93.9978%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 268.074.

[0940] Step c:

[0941] DIEA (0.319g, 2.4682mmol) was added to a solution of D39-b (0.465g, 1.7400mmol) , TSTU (0.790g, 2.6242mmol) in DMF (6mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-23%) . The pure fraction was dried by lyophilization. There was D39-c (0.525g, 82.8194%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 365.091.

[0942] Step d:

[0943] KOH (0.751g, 13.3855mmol) in H2O (5mL) was added to a mixture of BHMPO (0.046 g, 140.0895μmol) , Cu (acac) 2 (0.042 g, 160.4516μmol) and D4-b (2.107g, 2.8260mmol) in DMSO (20mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 60℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0-65%) . The pure fraction was concentrated and dried under vacuo. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was D39-d (1.51g, 87.9364%yield) obtained as an off-white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 608.169.

[0944] Step e:

[0945] To a stirred solution were added D39-d (0.228 g, 375.2356μmol) , 10 ml (1 N HCl in HFIP) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was D39-e (0.203g, 98.0712%yield, 92%purity) obtained as an off-white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 508.116.

[0946] Step f:

[0947] D39-c (0.079g, 216.8506μmol) was added to a solution of D39-e (0.102g, 200.9841μmol) and DIPEA (0.057g, 441.0317μmol) in DMF (2mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0-65%) . The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was D39-f (0.126g, 82.8462%yield) obtained as a white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 757.180.

[0948] Step g:

[0949] Iron (0.025g, 447.6677μmol) and NH4Cl (0.013g, 243.0302μmol) were added to a solution of D39-f (0.026g, 34.3587μmol) in H2O (0.2mL) , Ethanol (0.4mL) and THF (0.4mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 60℃. Quenched with HCl (1 M) 5 ml. The filtrate was collected by filtration with DMF (3mL) and H2O (1mL) . The filtrate was dried under reduced at 25℃. Purification by Prep-HPLC. The pure fraction was concentrated and dried by lyopilization at 25℃. There was compound 39 (0.006g, 28.0932%yield) obtained as an off-white solid. LCMS: (ESI, m / z) : [M+H] + = 622.148.

[0950] EXAMPLE 40 Synthesis of Compound 40

[0951] Step a:

[0952] Compound 36 (0.151g, 242.5352μmol) and 1- (bromomethyl) -4-nitrobenzene (0.139g, 643.4238μmol) in DMF (4mL) was added NaHCO3 (0.125g, 1.4880mmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 2 days at 50℃. The reaction mixture was quenched with H2O (100mL) at 25℃ and extracted with EA (2 x 100mL) . The organic layer was washed with brine (50mL) , dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel column eluting with EA / PE (0-100%) . The pure fraction was evaporated under reduced pressure. There was D40-a (0.182g, 84.0%yield) obtained as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 893.20.

[0953] Step b:

[0954] D40-a (0.128g, 143.3644μmol) and (2-bromoethoxy) (tert-butyl) dimethylsilane (0.156g, 652.1068μmol) in DMF (4mL) was added K2CO3 (0.103g, 745.2670μmol) and NaI (0.068g, 453.6545μmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 80℃. The reaction mixture was quenched with H2O (100mL) at 25℃ and extracted with EA (2 x 100mL) . The organic layer was washed with brine (50mL) , dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. To a solution of the residue in THF (4mL) was added TBAF (0.066g, 252.4280μmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 3 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified on C18 column eluting with ACN / H2O (0.1%TFA) (0-60%) . The pure fraction was dried by lyophilization. There was D40-b (0.070g, 52.1%yield) obtained as a brown solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 937.25.

[0955] Step c:

[0956] D40-b (0.036g, 38.4253μmol) in H2O (0.5mL) and THF (1.5mL) was added LiOH (0.005g, 208.7831μmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was adjusted pH= 5～7 with 4 N HCl solution and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC. The pure fraction was dried by lyophilization. There was compound 40 (11.59mg, 45.2%yield) obtained as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 667.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 6.89 (s, 0.5H) , 6.86 (s, 0.5H) , 4.74 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 4.51 (d, J = 18.8 Hz, 2H) , 4.28 –4.19 (m, 4H) , 4.02 –3.96 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.48 –3.43 (m, 2H) , 2.60 –2.52 (m, 4H) , 2.49 –2.44 (m, 2H) , 2.09 –1.99 (m, 2H) .

[0957] EXAMPLE 41 Synthesis of Compound 41

[0958] Step a:

[0959] Methyl Iodidle (228.0000mg, 1.6063mmol) was added to a mixture of D39-d (0.290g, 477.2733μmol) and NaHCO3 (0.141g, 1.6784mmol) in DMF (4mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 4 h at 25℃. The reaction mixture was concentrated and diluted with EA (100mL) , washed with water (2 x 100mL) and brine (100mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. There was D41-a (0.270g, 91.0%yield) obtained as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : [M+H-Boc] + = 622.18.

[0960] Step b:

[0961] D41-a (0.270g, 434.3315μmol) in HFIP (5.5mL) was added HCl (0.5mL) at 25℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 25℃. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. There was...

Claims

1.A antibody-drug conjugate (ADC) which is of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:T is a targeting moiety; which may be selected from proteins, antibodies, polypeptides, enzymes and small molecules; T is coupled to L1 through the S atom in the targeting moiety, or T is coupled to an amino-containing linker-payload through enzymatic site-specific conjugation;q is a value in the range of 1 to 20;L1 is a linker bound to T;L2 is selected from a bond, MA is an amino acid residue or a peptide moiety comprising at least two amino acids residue; TA is absent or present, when present, is a hydrophilic group, preferably selected from the group consisting of: polyalcohols, polyethers, polyanions, polycations, polyphosphoric acids, polyamines, polysaccharides, polyhydroxy compounds, polylysines, and derivatives thereof, wherein denotes attachment to L3 or L4 and *denotes attachment to L1, each of k1 and k2 is independently selected from 0-24;L3 is absent, or L3 is selected from amino acid residues or a peptide contains 2-10 amino acid, wherein each L3 is optionally substituted by C1-3alkyl, -C=O, -C=O-C1-3alkylene-NHC1-3alkyl, -C=O-C1-3alkylene-N (C1-3alkyl) 2, or TA;L4 is absent, or L4 is selected fromwherein position 1 is attached to L2 or L3 and position 2 is attached to D; each R is independently selected from H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl, and each R can be optionally substituted with one or more substituents selected from OH, NH2, -COOH, -CONH2;D is an active agent or a moiety capable of binding to an active agent; preferably, D is an active compound selected from immune agonist;D is coupled to L4 through the O atom, N atom, or S atom in the active compound molecule.2.The ADC of claim 1, wherein T is selected from the anti-HER2 antibody, an anti-CD73 antibody, an anti-c-Met antibody, anti-Trop-2 antibody, anti-Claudin18.2 antibody, an anti-EGFR antibody, anti-MSLN antibody, anti-PD-L1 antibody, anti-FRα antibody, anti-TF antibody, or an antigen-binding fragment thereof;preferably, i) T is an anti-HER2 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-Her2 antibody is anbenitamab, coprelotamab, disitamab, gancotamab, margetuximab, pertuzumab, timigutuzumab, zanidatamab, Trastuzumab, Pertuzumab, or an antigen-binding fragment thereof;ii) T is an anti-CD73 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-CD73 antibody has a heavy chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1 or 3 and a light chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 2, or an antigen-binding fragment thereof;iii) T is an anti-Trop-2 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-Trop-2 antibody is datopotamab, Sacituzumab or an antigen-binding fragment thereof;iv) T is an anti-Claudin18.2 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-Claudin18.2 antibody is Zolbetuximab, YH005, CLDN18.2-B1, or an antigen-binding fragment thereof;v) T is an anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-PD-L1 antibody is Atezolizumab, or an antigen-binding fragment thereof;vi) T is an anti-FRα antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-FRα antibody is Mirvetuximab, Luveltamab , Farletuzumab or an antigen-binding fragment thereof;vii) T is an anti-c-Met antibody, or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-c-Met antibody anti-c-Met antibody is telisotuzumab or an antigen-binding fragment thereof;viii) T is an anti-EGFR antibody, or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-EGFR antibody is Becotatug or an antigen-binding fragment thereof;T is an anti-TF antibody, or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-TF antibody is TF-H1 or an antigen-binding fragment thereof;or,T is an anti-MSLN antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-MSLN antibody is MSLN-R1 or an antigen-binding fragment thereof;preferably,T is Trastuzumab;T is selected from CD73-IgG1 or CD73-IgG2;T is Sacituzumab;T is CLDN18.2-B1;T is Atezolizumab;T is Mirvetuximab;T is telisotuzumab;T is TF-H1; orT is MSLN-R1.3.The ADC of claim 1 or 2, wherein q is a DAR value (drug to antibody conjugation ratio) of 1 to 10, for example: 1 to 2, 1 to 3, 1 to 4, 1 to 5, 1～6, 1～7, 1～8, 1～9, 1～10, 2～3, 2～4, 2～5, 2～6, 2～7, 2～8, 2～9, 2～ 10, 3～4, 3～5, 3～6, 3～7, 3～8, 3～9, 3～10, 4～5, 4～6, 4～7, 4～8, 4～9, 4～10, 5～6, 5～7, 5～8, 5～9, 5～10, 6～7, 6～8, 6～9, 6～10, 7～8, 7～9, 7～ 10, 8 to 9, 8 to 10, or 9 to 10; preferably q is a value in the range of 3 to 9, for example, 3.0 to 3.5, 3.0 to 4.0, 3.0 to 4.5, 3.0 to 5.0, 3.0 to 5.5, 3.0 to 6.0, 3.5 to 4.0 , 3.5～4.5, 3.5～5.0, 3.5～5.5, 3.5～6.0, 3.5～6.5, 3.5～7.0, 3.5～7.5, 3.5～8.0, 4.0～4.5, 4.0～5.0, 4.0～5.5, 4.0～6.0, 4.0～6.5, 4.0～7.0, 4.0～7.5, 4.0～8.0, 4.5～5.0, 4.5～5.5, 4.5～6.0, 4.5～6.5, 4.5～ 7.0, 4.5～7.5, 4.5～8.0, 5.0～5.5, 5.0～6.0, 5.0～6.5, 5.0～7.0, 5.0～7.5, 5.0～8.0, 5.5～6.0, 5.5～6.5, 5.5～7.0, 5.5～7.5, 5.5～8.0, 6.0～6.5, 6.0～7.0, 6.0～7.5, 6.0～8.5, 6.5～7.0, 6.5～7.5, 6.5～8.5, 7.0～7.5, 7.0～9.0 or 7.5～9.0; or preferably q is a value in the range of 4.0～8.0; or preferably q is 2, 4, 6, or 8; oreach of k1 and k2 is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; or each of k1 and k2 is independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8.4.The ADC of any one of claims 1-3, whereinL1 ism is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; preferably m is independently 0, 1, 2, 3 or 4;n is independently 0 to 24, preferably n is independently 0 to 12; more preferably n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.7 or 8;preferably, L1 is selected frompreferably, L1 is selected fromwherein *denotes attachment to T, anddenotes attachment to L2 or L3.5.The ADC, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of any one of claims 1-4, wherein L2 is a bond.6.The ADC, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of any one of claims 1-4, wherein L2 is preferably is whereindenotes attachment to L3 or L4 and *denotes attachment to L1; orL2 ispreferably isorL2 iswhereindenotes attachment to L3 or L4, and *denotes attachment to L1.7.The ADC, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of any one of claims 1-4, whereinL2 iswherein MA is an amino acid residue or a peptide moiety comprising at least two amino acids residue;preferably, MA iswhereindenotes attachment to L3 when L3 is present or attachment to L4 when L3 is absent, *denotes attachment to L1, **denotes attachment to TA;TA is absent or present, when present, is a hydrophilic group, preferably selected from the group consisting of: polyalcohols, polyethers, polyanions, polycations, polyphosphoric acids, polyamines, polysaccharides, polyhydroxy compounds, polylysines, and derivatives thereof.8.The ADC or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of any one of claims 1-4, wherein L2 is preferably, L2 is k1 is independently 1, 2, 3 or 4; preferably, L2 is orL2 isK1 is 1, 2, 3 or 4; preferably, L2 is9.The ADC, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of any one of claims 1-4 or 7-8, whereinTA iswhereinn1 is an integer from 0 to about 6;each R58 is independently –H or C1-8alkly;R60 is a bond, a C1-6alkyl linker, or –CHR59-; wherein R59 is -H, C1-8 alkyl, cycloalkyl, or arylalkyl;R61 is CH2OR62, COOR62, - (CH2) n2COOR62, or a heterocycloalkyl substituted with one or more hydroxyl;R62 is -H or C1-8 alkyl; andn2 is an integer from 1 to about 5;preferably, TA isorTA iswhereinn4 is independently an integer from 1 to about 25;each R63 is independently hydrogen or C1-8 alkyl;R64 is a bond, -CO-or a C1-8 alkyl linker;R65 is H, C1-8 alkyl, - (CH2) n2NH2, - (CH2) n2NHCO- (CH2) n2N (R62) 2-3, - (CH2) n2COOR62 or - (CH2) n2COR66;R62 is H or C1-8 alkyl;R66 is NH2, andn2 is an integer from 1 to about 5;preferably, TA isor TA isn3 is 4-18, preferably, n3 is 6-10; preferably, TA isorTA is -NHCO- (CH2) n2N (R62) 2-3, R62 is -H or C1-8 alkyl; preferably, TA is -NHCO-CH2N (CH3) 2 or -NHCO-CH2N+ (CH3) 3.10.The ADC, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of any one of claims 1-4, 7-8, wherein TA is wherein R67 is –OH,  orTA iswherein E is a 5-6 membered heterocyclic ring, which may include 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, preferably, E is 5 membered heterocyclic ring containing 3 heteroatoms selected from N; more preferably, E is triazole; R67 iswherein n4 is an integer from about 2 to about 20, from about 4 to about 16, from about 6 to about 12, from about 8 to about 12; preferably n4 is 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12.11.The ADC of any one of claims 1-4, 7-10, wherein TA is n4 is an integer from about 2 to about 24, from about 4 to about 16, from about 6 to about 12, from about 8 to about 12;preferably n4 is 6, 7, 8, 9, 10.12.The ADC, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of any one of claims 1-11, wherein. L2 is n4 is 1 to 10, preferably n4 is 8;whereindenotes attachment to L3 when L3 is present or attachment to L4 when L3 is absent, and *denotes attachment to L1.13.The ADC of any one of claims 1-12, wherein L3 is absent.14.The ADC of any one of claims 1-12, wherein L3 is selected from Val, Cit, Arg, Phe, Lys, Cys, Gln, D-Val, Leu, Gly, Ala, Asn, His, Ile, Leu, Met, Pro, Ser, Thr, Asp, Glu, Val-Cit, Val-Arg, Val-Lys, Cit-Val, Cit-Ala, Val-Ala, Lys-Val, Val-Lys, Phe-Lys, Ala-Ala, Val-Gly, Ala-Gly, Gly-Gly, Ala-Pro, Ala-Lys, Gly-Glu, Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Asp, Val-Ala-Gly, Val-Cit-Gly, Val-Lys-Gly, Gly-Phe-Gly, D-Val-Leu-Lys, Gly-Gly-Arg, Ala-Ala -Asn, Leu-Ala-Glu, Gly-Gly-Gly, Gly-Glu-Gly, Gly-Ser-Lys, Glu-Val-Ala, Glu-Val-Cit, Ser-Ala-Pro, Val-Leu-Lys, Val-Lys-Ala, Gly-Gly-Phe, Lys-Ala-Asn, Lys-Ala-Ala-Asn, Lys-Ala-Ala-Asp, Gly-Gly-Phe-Gly, Gly-Gly-Phe-Leu, Lys-Gly-Phe-Gly, Val-Lys-Lys-Gly, or Val-Lys-Gly-Gly; each of L3 can be optionally substituted by –CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C=O, -CO-CH2-N (CH3) 2 or TA, TA is as defined in any one of claims 8-12;preferably, L3 is selected from Val-Cit, Aal-Aal, Val-Ala, Val-Lys, Aal-Aal-Aal, Aal-Aal-Asn, Val-Ala-Gly, Val-Cit-Gly, Val-Lys-Gly, Gly-Gly-Phe-Gly, or Gly-Gly-Phe-Leu; which can be optionally substituted by –CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C=O, -CO-CH2-N (CH3) 2, or TA, TA is as defined in any one of claims 8-12;more preferably, L3 is selected from Val-Cit, Aal-Aal, Val-Ala, Aal-Aal-Aal, Aal-Aal-Asn, Val-Ala-Gly, Val-Lys-Gly, Gly-Gly-Phe-Gly, Gly-Gly-Phe-Leu, wherein position 1 is attached to L1 or L2, and position 2 is attached to L4;more preferably, L3 is selected from Aal-Aal, Val-Ala, Aal-Aal-Aal, Aal-Aal-Asn, Gly-Gly-Phe-Gly, or Gly-Gly-Phe-Leu.15.The ADC of any one of claims 1-14, wherein L4 is absent; orL4 is present and is selected fromwherein position 1 is attached to L2 or L3, and position 2 is attached to D;preferably, L4 is selected from16.The ADC of any one of claims 1-15, wherein D is selected from a STING agonist.17.The ADC of any one of claims 1-16, whereinD is a compound of Formula A: or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof, whereineach X2 independently is - (C (R8) 2) (1-3) , -NR8 (C (R8) 2) (1-3) , -NH (C (R8) 2) (1-3) , –N (C1-6alkyl) (C (R8) 2) (1-3) or -N (haloC1-6alkyl) -O- (C (R8) 2) (1-3) , each R8 independently is -H, deuterium, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, or C1-3alkyl; preferably X2 independently is -CH2, -CH2-CH2-, - (CH2) 3-, -C (CH3) 2-, -CH (CH3) -CH2-, -CH2-CH (CH3) -, -C (CH3) 2-CH2-, -CH2-C (CH3) 2-, -CH2-CH (OH) -, -CH2-CH (NH2) -, -CH (OH) -CH2-, -CH (NH2) -CH2-, -NH- (CH2) 2-, NH-CH2-, -NH-CH (CH3) -, -N (CH3) - (CH2) 2-, -N (CH3) -CH2-, -O-CH2-, -O-CH (CH3) -, -O-CH2-CH2-, -O-CH (CH3) -CH2-, -O-CH (CH3) -CH (CH3) -, -O-CH2-CH (CH3) -or -O-CH2-C (CH3) 2-;each X3 is independently selected from the group consisting of COOR6, C (O) SR6, C (S) OR6, SO2R6, C (O) N (R9) 2, and CN, wherein each R6 is independently selected from the group consisting of -H, deuterium, halogen, -NH2, -CN, -OH, -N3, -NO2, carboxyl, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, -C6-10aryl, -C5-10heteroaryl, C3-10heterocyclic ring or C3-10carbocyclic ring; preferably, X3 is independently selected from OOR6, C (O) N (R9) 2, and CN, wherein each R6 is independently selected from the group consisting of H, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH2F, -CHF2, and -CF3. ; preferably, X3 is independently selected from COOH, COOCH3, CONH2, and CN;each R1 is independently selected from H, deuterium, halogen, -OH, -NH2, -CN, C1-6 alkyl, or C1-6 alkoxyl, and which may be substituted by NH2, OH, C1-3 alkyl, or C1-3alkoxyl; preferably R1 is independently selected from H, F, Cl, -OH, methyl, . methoxyl;R2-R3 is selected from -O (CH2) 1-6O-, and which may be substituted by NH2, OH, C1-3 alkyl, or C1-3alkoxyl; preferably R2-R3 is selected from -O (CH2) 3O-, -O (CH2) 5O-, each R4 is independently is selected from H, deuterium, F, Cl, Br, I, OH, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, -OC1-3haloalkyl, C2-3alkenyl, C2-3alkynyl, -S-C1-3alkyl, -O-C1-3alkyl, -NH-C1-3alkyl, -N (C1-3alkyl) -C1-3alkyl, -C1-3alkoxyl-C1-3alkoxyl, -C1-3alkoxyl-NH-C1-3alkyl, -C1-3alkoxyl-N (C1-3alkyl) -C1-3alkyl, -C1-3alkoxyl-O-C1-3alkyl, -CH=CH-CH2-OH, - (CH2) 1-3-OH, -NH-CO-C1-3alkyl, and each of which is independently optionally substituted with deuterium, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carbonyl, oxo, carboxyl, C1-3alkoxy, C1-3alkyl -C6-10aryl, -C5-10heteroaryl, C3-10heterocyclic ring or C3-10carbocyclic ring; and each of the heteroaryl and heterocyclic ring contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O;preferably, R4 is independently is selected from H, deuterium, F, Cl, Br, I, OH, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, -OC1-3haloalkyl, C2-3alkenyl, C2-3alkynyl, -S-C1-3alkyl, -O-C1-3alkyl, -NH-C1-3alkyl, -N (C1-3alkyl) -C1-3alkyl, -C1-3alkoxyl-C1-3alkoxyl, -C1-3alkoxyl-NH-C1-3alkyl, -C1-3alkoxyl-N (C1-3alkyl) -C1-3alkyl, -C1-3alkoxyl-O-C1-3alkyl, -CH=CH-CH2-OH, - (CH2) 1-3-OH, -NH-CO-C1-3alkyl, and each of which is independently optionally substituted with deuterium, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carbonyl, oxo, carboxyl, C1-3alkoxy, C1-3alkyl, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic ring, 6-membered heterocyclic ring, 5-membered carbocyclic ring, or 6-membered carbocyclic ring; and each of the heteroaryl and heterocyclic ring contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O;preferably, R4 is independently is selected from -O- (CH2) 2-OH, -O- (CH2) 3-OH, -O-CH3, -S- (CH2) 2-OH, -O- (CH2) 2-NH2, -O- (CH2) 2-NH-CH3, -NH- (CH2) 2-OH, -CH=CH-CH2-OH, - (CH2) 3-OH, -NH-CO-CH2-OH, -O- (CH2) 2-O- (CH2) 2-NH2, -O- (CH2) 2-N (CH3) - (CH2) 2-NH2, -O- (CH2) 2-O- (CH2) 2-NH2;preferably, D is independently selected from the formula A18.The ADC of any one of claims 1-17, wherein D is selected from a compound described in Table 1 or a pharmaceutically acceptable salt.19.The ADC of any one of claims 1-18, wherein D is selected from the following structure: or a pharmaceutically acceptable salt.20.The ADC of any one of claims 1-19, wherein:  is of Formula II , III or IV: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein L2, L3, L4 or D is as defined in any one of claims 1-19;preferably, is selected from any one of compound shown in Table 2:or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R is H or -CH3, D is as defined in claim 16-19.21.The ADC of any one of claims 1-20, wherein the is selected from a compound shown in Table 3. a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.22.The ADC of any one of claims 1-21, wherein the ADC is of formula II-1, II-2, II-3, III-1, III-2, III-3, or IV-1,  wherein T, m, n, L2, L3, L4, R1, R2, R3, R4, X2, and q are as defined in any one of claims 1-21;#denotes attachment to N or O of R2-R3, R4, or X2.23.The ADC of any one of claims 1-22, wherein the ADC is selected from:wherein T, m, n, L2, L3, R1, R2, R3, R4, X2, and q are as defined in any one of claims 1-21;peferably, the ADC is of formula II-1a, II-1b or II-1c, wherein T, m, n, L2, L3, and q are as defined in any one of claims 1-21.24.The ADC of any one of claims 1-23 wherein the ADC is selected from: or a pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein, T is an anti-Her2 antibody or an antigen-binding fragment thereof, such as anbenitamab, coprelotamab, disitamab, gancotamab, margetuximab, pertuzumab, timigutuzumab, zanidatamab, Trastuzumab, or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 1-8 , more preferably, q is 1.5-2.0, 2.0-2.5, 3.0-3.5, 3.5-4.0, 4.0-4.5, 6.0-7.0, 7.0-7.5, or 7.5-8.0;T is an anti-CD73 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-CD73 antibody has a heavy chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1 and a light chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO:2, or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 1-8 , more preferably, q is 1.0-2.0, 3.0-4.0, 6.0-7.0, or 7.0-8.0;T is an anti-CD73 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-CD73 antibody has a heavy chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 3 and a light chain of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO:2, or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 1-8 , more preferably, q is 1.0-2.0, 3.0-4.0, 4.0-5.0, 5.0-6.0, 6.0-7.0, or 7.0-8.0;T is an anti-Trop-2 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-Trop-2 antibody is datopotamab, Sacituzumab, or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 1-8, more preferably, q is 1.0-2.0, 3.0-4.0, 6.0-7.0, or 7.0-8.0;T is an anti-Claudin18.2 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-Claudin18.2 antibody is Zolbetuximab, YH005, CLDN-18.2-B1, or an antigen-binding fragment thereof ; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8 , more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0;T is an anti-PD-L1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-PD-L1 antibody is Atezolizumab, or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8 , more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0;T is an anti-FRα antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-FRα antibody is Mirvetuximab, Luveltamab, Farletuzumab, or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8 , more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0;T is an anti-c-Met antibody, or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-c-Met antibody anti-c-Met antibody is telisotuzumab or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8, more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0;T is an anti-EGFR antibody, or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-EGFR antibody is Becotatug or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8, more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0;T is an anti-TF antibody, or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-TF antibody is TF-H1 or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8, more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0;or,T is an anti-MSLN antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the anti-MSLN antibody is MSLN-R1 or an antigen-binding fragment thereof; q is selected from any value between 1-16, preferably any value between 2-8, more preferably, q is 2.0-3.0, 4.0-5.0, 6.0-7.0 or 7.0-8.0.25.A compound represented by Formula (I-A) or a pharmaceutically acceptable salt, wherein the compound has the structure as follows: wherein,L1, L2, L3, or L4 is defined as in any one of claims 1-15;D is selected from the structure formed by removing a hydrogen atom from the compound according to any one of claims 16-19;preferably, is selected from a compound of claim 20 or 21.26.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the ADC or a pharmaceutically acceptable salt or solvent thereof of any one of claims 1-24, or the compound of claim 25 or a pharmaceutically acceptable salt, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.27.The pharmaceutical composition of claim 26 further comprising at least one immuno-modulator or at least one immunostimulatory agent.28.The pharmaceutical composition of claim 26 or 27, further comprising at least one additional active agents selected from STING agonist compounds, anti-viral compounds, antigens, adjuvants, CTLA-4 and PD-l pathway antagonists and other immunomodulatory agents, lipids, liposomes, peptides, anti-cancer agents, and chemotherapeutic agents.29.A method of treating or preventing a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound or a pharmaceutically acceptable salt or solvent thereof of any of claims 1-25 or the pharmaceutical composition of any one of claims 26-28, wherein the subject has cancer or an autoimmune disease.30.Use of the compound of claim 25 or the ADC of any one of claims 1-24, and / or the pharmaceutical composition of any one of claims 26-28, for the manufacture of a medicament.31.The compound of claim 25 or the ADC of any one of claims 1-24, and / or the pharmaceutical composition of any one of claims 26-28, for use in treating a disease or disorder in a subject in need thereof, for use in therapy, or for use as a medicament.32.The method, compound / ADC for use, or use of any one of the preceding claims, wherein the disease or disorder is cancer; preferably, the cancer is bladder cancer, breast cancer, colorectal cancer, gastric cancer, head and neck cancer, melanoma, lung cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, prostate cancer, cervical cancer, thyroid cancer, renal cell cancer, cholangiocarcinoma, kidney cancer, or pancreatic cancer.

Images