Topical pharmaceutical compositions and uses thereof

Abstract

Provided herein are topical pharmaceutical compositions of midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and optionally a penetration enhancer (e.g., terpenoid such as menthol). Further described are methods for preparing such topical pharmaceutical compositions and methods of using the same for treating a subject.

Description

TOPICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOFCROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0001] This application claims priority of PCT Application No. PCT / CN2024 / 101646 filed June 26, 2024, which is incorporated herein by reference in its entirety.BACKGROUND

[0002] Skin hyperpigmentation conditions are characterized by general or localized darkening of an individual's normal skin color. Skin hyperpigmentation conditions include melasma, post-inflammatory hyperpigmentation, posttraumatic pigmentation, discoid lupus erythematous, freckles, aging pigmentation, plaques gravidarum, nevus of Ota and others. The hyperpigmentation can appear on all parts of the body. Currently, therapies for skin hyperpigmentation use non-selective toxins that reduce tyrosinase activity, including hydroquinone, azelaic acid, and kojic acid. These therapies are only partially effective and toxic, sometimes causing loss of skin pigmentation or ochronosis. Thus, there is a need for novel methods or products to treat hyperpigmentation disorders and limit serious side effects. INCORPORATION BY REFERENCE

[0003] All publications and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.SUMMARY

[0004] In some embodiments, the present disclosure recognizes the challenges associated with preparing pharmaceutical compositions. Among other things, the present disclosure encompasses an insight that certain pharmaceutical compositions experience low chemical stability, crystallization, low permeation, and / or phase separation during the manufacturing, storage, and use the composition. In some embodiments, pharmaceutical compositions described herein provide, among other things, improved chemical stability, reduced crystallization, improved permeation, and / or reduced phase separation. In some embodiments, a pharmaceutical composition described herein addresses challenges (e.g., phase separation, crystallization, etc. ) encountered when preparing pharmaceutical compositions with high concentration of ingredient, e.g., an active pharmaceutical ingredient, an excipient. In some embodiments, a pharmaceutical composition described herein comprises no less than about 1%wt of an active pharmaceutical ingredient (e.g., midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof) .

[0005] In one aspect, disclosed herein is a topical pharmaceutical composition, comprising a multi-targeting protein kinase inhibitor (optionally midostaurin) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.001%to about 20%wt, a carrier vehicle, and an excipient, wherein the excipient comprises a penetration enhancer, and wherein the topical pharmaceutical composition is formulated for topical administration. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a hydroxycarboxylic acid. In some embodiments, the penetration enhancer comprises an essential oil (e.g., clove oil, lavender, peppermint, tea tree oil, patchouli, or eucalyptus) . In some embodiments, the multi-targeting protein kinase inhibitor is midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the terpenoid is menthol. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is α-hydroxy carboxylic acid (e.g., lactic acid, glycolic acid, mandelic acid, or citric acid) . In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is lactic acid. In some embodiments, the essential oil is clove oil. In some embodiments, the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the composition in an amount of about 0.01 wt %to about 2 wt%. In some embodiments, the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the composition in an amount of about 0.01 wt %to about 0.25 wt %. In some embodiments, the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the composition in an amount of about 0.25 wt %to about 1.5 wt %. In some embodiments, the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the composition in an amount of about 1.5 wt %to about 2.5 wt %. In some embodiments, the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the composition in an amount of about 1.0 wt %. In some embodiments, the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is midostaurin. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition does not comprise a phospholipid. In some embodiments, the carrier vehicle comprises an aqueous carrier vehicle. In some embodiments, the carrier vehicle comprises water. In some embodiments, the carrier vehicle comprises a non-aqueous carrier vehicle. In some embodiments, the carrier vehicle comprises polyethylene glycol (PEG) , propylene glycol, glycerin (or glycerol) , dimethyl sulfoxide (DMSO) , petrolatum , mineral oil, wax, liquid paraffin, petroleum jelly, or a combination thereof. In some embodiments, the carrier vehicle comprises water, polyethylene glycol, propylene glycol, or glycerin, or a combination thereof. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the composition in an amount of 40 wt%to 99 wt%. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the composition in an amount of 70 wt%to 90 wt%. In some embodiments, the excipient further comprises a crystallization inhibitor, a surfactant, an antioxidant, a sun-screening agent, a viscosity modifier, a pH stabilizer, or a moisturizer, or any combination thereof. In some embodiments, the excipient comprises a crystallization inhibitor. In some embodiments, the crystallization inhibitor comprises an alcohol or a derivative thereof (e.g., glycol) . In some embodiments, the crystallization inhibitor comprises benzyl alcohol, hexylene glycol, RH40, propylene glycol monocaprylate, or PEG400, or a combination thereof. In some embodiments, the crystallization inhibitor comprises benzyl alcohol. In some embodiments, the excipient comprises a surfactant. In some embodiments, surfactant comprises a non-ionic surfactant. In some embodiments, the surfactant comprises glyceryl monooleate, glyceryl monolinoleate, polyethylene glycol-hydroxystearate (e.g., macrogol-15-hydroxystearate) , polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) , polyoxylglycerides (e.g., caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides , oleoyl polyoxyl-6 glycerides) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil) , PEG palmitostearate (e.g., PEG-6 palmitostearate, PEG-32 palmitostearate) , ethylene glycol palmitostearate, glycerol monostearate (or glyceryl monostearate, GMS) , polyoxyethylene stearate (or macrogol stearate) , sorbitan monostearate, polyglyceryl-3 dioleate, Sodium dodecyl sulfate (SDS) , or polyoxyethylene alkyl ethers (e.g., Steareth-20, Steareth-2) , glyceryl dibehenate, monoglyceride, or a combination thereof. In some embodiments, surfactant comprises an ionic surfactant (e.g., sodium dodecyl sulfate or SDS) . In some embodiments, the surfactant comprises an emulsifier. In some embodiments, the emulsifier comprises polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) , PEG palmitostearate (e.g., PEG-6 palmitostearate, PEG-32 palmitostearate) , ethylene glycol palmitostearate, glycerol monostearate (or glyceryl monostearate, GMS) , polyoxyethylene stearate (or macrogol stearate) , sorbitan monostearate, sodium dodecyl sulfate (SDS) , oleoyl polyoxyl-6 glycerides) , or polyoxyethylene alkyl ethers (e.g., Steareth-20, Steareth-2) , glyceryl dibehenate, monoglyceride, or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises two, three, four, or more surfactants. In some embodiments, the surfactant is present in the composition in an amount of about 1 wt%to 50 wt%. In some embodiments, the emulsifier is present in the composition in an amount of about 1 wt%to 50 wt%. In some embodiments, the penetration enhancer comprises polyglyceryl-3 dioleate, diethylene glycol monoethyl ether, oleoyl polyoxyl-6 glycerides) , 1-dodecylazacycloheptan-2-one (or Azone) , or a combination thereof. In some embodiments, the penetration enhancer is present in the composition in an amount of about 0.1 wt%to 40 wt%. In some embodiments, menthol is present in the composition in an amount of about 0.01 wt%to 15 wt%. In some embodiments, lactic acid is present in the composition in an amount of about 0.01 wt%to 15 wt%. In some embodiments, clove oil is present in the composition in an amount of about 0.01 wt%to 15 wt%. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises an antioxidant. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, dithiothreitol, monothioglycerol, nordihydroguaiaretic acid, propyl gallate, sodium bisulfite, sodium formaldehyde sulfoxylate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, sodium thiosulfate, thiourea, tert-butylhydroquinone (TBHQ) , or tocopherols (e.g., d-a-tocopherol) , or a combination thereof. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and sodium bisulfite. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and ascorbyl palmitate. In some embodiments, the antioxidant comprises tert-butylhydroquinone (TBHQ) and sodium bisulfite. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, tert-butylhydroquinone (TBHQ) , vitamin E, and sodium bisulfite. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and vitamin E. In some embodiments, the antioxidant is present in the composition in an amount of about 0.001 wt%to 5 wt%. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a sun-screening agent. In some embodiments, the sun-screening agent comprises avobenzone, bemotrizinol, benzophenone-3 (BZ-3, oxybenzone) , bisoctizole, homosalate, octinoxate, octisalate, octocrylene, oxybenzone, titanium dioxide, or zinc oxide, or a combination thereof. In some embodiments, the sun-screening agent is present in the composition in an amount of about 0.001 wt%to 2 wt%. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a viscosity modifier. In some embodiments, the viscosity modifier comprises aluminum monostearate, bentonite, polyacrylic acid (or PAA) (e.g., crosslinked polyacrylic acid) , octadecyl alcohol, glyceryl behenate, or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a pH stabilizer. In some embodiments, the pH stabilizer comprises citric acid, glycolic acid, lactic acid, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, L-arginine, triethanolamine, or a combination thereof. In some embodiments, the pH stabilizer comprises a pH buffering agent. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition has a pH of about 5 to 8. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition has a pH in an range from about 6.5 to about 7.5. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition has a pH of about 7.0. In some embodiments, topical pharmaceutical composition comprises the moisturizer. In some embodiments, the moisturizer comprises petrolatum, mineral oil, wax, liquid paraffin, petroleum jelly (e.g., white Vaseline) , glycerol (or glycerin) , propylene glycol, or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a multifunctional excipient, wherein the multifunctional excipient is simultaneously two or more of a surfactant, a penetration enhancer, a viscosity modifier, a carrier vehicle, a crystallization inhibitor, a pH adjuster, an emulsifier, and a moisturizer. In some embodiments, the multifunctional excipient is simultaneously a surfactant and a penetration enhancer. In some embodiments, the multifunctional excipient is oleoyl polyoxyl-6 glycerides or polyglyceryl-3 dioleate. In some embodiments, the multifunctional excipient is simultaneously a moisturizer and a carrier vehicle. In some embodiments, the multifunctional excipient is petrolatum, mineral oil, wax, liquid paraffin, petroleum jelly, propylene glycol, or glycerol. In some embodiments, the multifunctional excipient is simultaneously a crystallization inhibitor and a moisturizer. In some embodiments, the multifunctional excipient is hexylene glycol. In some embodiments, the multifunctional excipient is simultaneously a surfactant and a moisturizer. In some embodiments, the multifunctional excipient is simultaneously a crystallization inhibitor and a surfactant. In some embodiments, the multifunctional excipient is RH40. In some embodiments, the multifunctional excipient is simultaneously a penetration enhancer and a carrier vehicle. In some embodiments, the multifunctional excipient is PEG400. In some embodiments, the multifunctional excipient is simultaneously a penetration enhancer and a pH adjuster. In some embodiments, the multifunctional excipient is lactic acid. In some embodiments, the multifunctional excipient is simultaneously a penetration enhancer and a surfactant (e.g., an emulsifier) . In some embodiments, the multifunctional excipient is transcutol. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition is in a form selected from an ointment, a gel, a cream, a lotion, a solution, an emulsion, a paste, a patch, a wipe, a swab, and a pad. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition is an ointment. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.01%to about 5%wt, b) a surfactant in an amount of about 5%to about 20%wt, c) a penetration enhancer in an amount of about 0.05%to about 20%wt, d) a carrier vehicle in an amount of about 70%to about 90%wt, e) a moisturizer in an amount of about 5%to about 25%wt, and e) an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 5 %wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a multifunctional excipient, wherein the multifunctional excipient is simultaneously two or more of a surfactant, a penetration enhancer, a carrier vehicle, and a moisturizer. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition is an ointment comprising: midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.05%to about 2%wt; a surfactant, wherein the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, glyceryl monooleate, polyoxylglycerides (e.g., caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., ricinoleate 35) , polyethylene glycol-hydroxystearate (e.g., macrogol-15-hydroxystearate) , or a combination thereof; a penetration enhancer, wherein the penetration enhancer comprises menthol and further comprises polyglyceryl-3 dioleate, diethylene glycol monoethyl ether, 1-dodecylazacycloheptan-2-one (Azone) , or a combination thereof; a carrier vehicle, wherein the carrier vehicle comprises polyethylene glycol (PEG) , mineral oil, or a combination thereof; a moisturizer, wherein the moisturizer comprises glycerol or propylene glycol, or a combination thereof; and an antioxidant, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises: midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.5%to about 1.5%wt; a surfactant in an amount of about 7%to about 15%wt, wherein the surfactant comprises caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides; a penetration enhancer in an amount of about 0.5%to about 3%wt, wherein the penetration enhancer comprises menthol and further comprises 1-dodecylazacycloheptan-2-one; a carrier vehicle in an amount of about 70%to about 80%wt, wherein the carrier vehicle comprises a polyethylene glycol having a number average molecular weight of about 300 to 500 g / mol, a polyethylene glycol having a number average molecular weight of about 3000 to 5000 g / mol, or a combination thereof; a moisturizer in an amount of about 10%to about 15%wt, wherein the moisturizer comprises glycerol; and an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 1 %wt, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition is a gel. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition is a gel comprising: midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.01%to about 5%wt; a surfactant in an amount of about 5%to about 50%wt; a penetration enhancer in an amount of about 1%to about 30%wt; a carrier vehicle in an amount of about 60%to about 95%wt; a viscosity modifier in an amount of about 0.01%to about 5%wt; optionally, a pH stabilizer; and an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 5 %wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a multifunctional excipient, wherein the multifunctional excipient is simultaneously a surfactant and a penetration enhancer. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition is a gel comprising: a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.05%to about 2%wt; b) a surfactant, wherein the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, glyceryl monooleate, polyoxylglycerides (e.g., caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., macrogolglycerol ricinoleate 35) , polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , , or a combination thereof; c) a penetration enhancer, wherein the penetration enhancer comprises menthol and optionally further comprises polyglyceryl-3 dioleate, oleoyl polyoxyl-6 glycerides diethylene glycol monoethyl ether, 1-dodecylazacycloheptan-2-one (Azone) ; d) a viscosity modifier, wherein the viscosity modifier comprises polyacrylic acid; e) optionally, a pH stabilizer, wherein the pH stabilizer comprises sodium hydroxide, sodium bicarbonate, L-arginine, triethanolamine, or a combination thereof; f) a carrier vehicle, wherein the carrier vehicle comprises water; and g) an antioxidant, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises: a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.05%to about 1.5%wt; b) a surfactant in an amount of about 5%to about 20%wt, wherein the surfactant comprises caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides, polysorbate 80, or a combination thereof; c) penetration enhancer in an amount of about 5%to about 25%wt, wherein the penetration enhancer comprises menthol and optionally further comprises diethylene glycol monoethyl ether; d) a viscosity modifier in an amount of about 0.1%to about 2%wt, wherein the viscosity modifier comprises crosslinked polyacrylic acid; e) optionally, a pH stabilizer, wherein the pH stabilizer comprises triethanolamine; f) an aqueous carrier vehicle in an amount of about 70%to about 90%wt, wherein the aqueous carrier vehicle comprises water; and g) an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 2 %wt, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition has a pH of about 6.5 to about 7.5. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition has a pH of about 7.0. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition is a cream. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises: midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.01%to about 5%wt; a carrier vehicle in an amount of about 30%to about 70%wt; a surfactant in an amount of about 5%to about 50%wt; optionally a moisturizer in an amount of about 5%to about 30%wt; a penetration enhancer in an amount of about 1%to about 40%wt, wherein the penetration enhancer comprises menthol; optionally a viscosity modifier in an amount of about 0.01%to about 5%wt; and an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 5 %wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises: midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.05%to about 5%wt; a carrier vehicle comprising water and optionally polyethylene glycol (PEG) , propylene glycol, liquid paraffin, or petroleum jelly (e.g., white Vaseline) , or a combination thereof; a surfactant, wherein the surfactant comprises glyceryl monooleate, glyceryl monolinoleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) , PEG palmitostearate (e.g., PEG-6 palmitostearate , PEG-32 palmitostearate) , ethylene glycol palmitostearate, glycerol monostearate (or glyceryl monostearate, GMS) , polyoxyethylene stearate (or macrogol stearate) , sorbitan monostearate, sodium dodecyl sulfate (SDS) , polyoxyethylene alkyl ethers (e.g., Steareth-20, Steareth-2) , or a combination thereof; optionally a moisturizer comprising glycerol or propylene glycol, or a combination thereof; a penetration enhancer, wherein the penetration enhancer comprises menthol and optionally further comprises oleoyl polyoxyl-6 glycerides, polyglyceryl-3 dioleate, diethylene glycol monoethyl ether, 1-dodecylazacycloheptan-2-one (or Azone) , or a combination thereof; and an antioxidant, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises: midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.1%to about 2%wt; a surfactant in an amount of about 5%to about 50%wt, wherein the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, glyceryl monooleate, PEG palmitostearate (e.g., PEG-6 palmitostearate, PEG-32 palmitostearate) , ethylene glycol palmitostearate, glycerol monostearate, polyoxylethylene stearate (e.g., macrogol-75 stearate) , polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , sorbitan monostearate, sodium dodecyl sulfate, or a combination thereof; a penetration enhancer in an amount of about 1%to about 35%wt, wherein the penetration enhancer comprises menthol and optionally further comprises oleoyl polyoxyl-6 glycerides, polyglyceryl-3 dioleate, diethylene glycol monoethyl ether, 1-dodecylazacycloheptan-2-one (Azone) , or a combination thereof; optionally a moisturizer in an amount of about 5%to about 25%wt, wherein the moisturizer comprises glycerol (glycerin) , propylene glycol, or a combination thereof; an antioxidant in an amount of about 0.01%to about 2%wt, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, or a combination thereof; and a carrier vehicle in an amount of about 30%to about 70%wt, wherein the carrier vehicle comprises water and optionally liquid paraffin, or white Vaseline. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises: midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.5%to about 2%wt; a surfactant in an amount of about 5%to about 35%wt, wherein the surfactant comprises glyceryl monolinoleate or glyceryl monooleate, PEG palmitostearate (e.g., PEG-6 palmitostearate, PEG-32 palmitostearate) , ethylene glycol palmitostearate, glycerol monostearate, polyoxylethylene stearate (e.g., macrogol-75 stearate) , polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , sorbitan monostearate, or a combination thereof; a penetration enhancer in an amount of about 1%to about 35%wt, wherein the penetration enhancer comprises menthol and optionally further comprises polyglyceryl-3 dioleate, diethylene glycol monoethyl ether, 1-dodecylazacycloheptan-2-one (or Azone) , or a combination thereof; an antioxidant in an amount of about 0.01%to about 0.1%wt, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, or a combination thereof; and a carrier vehicle in an amount of about 60%to about 70%wt, wherein the carrier vehicle comprises water. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises: midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 1%wt; glyceryl monooleate in an amount of about 10%wt; polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) in an amount of about 5%to about 14%wt; sorbitan monostearate in an amount of about 3.5%wt; polyglyceryl-3 dioleate in an amount of about 5%, an antioxidant in an amount of about 0.06%wt, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) and ascorbyl palmitate; and water in an amount of about 66.5%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises: midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.01%wt, 0.05%wt, 0.25%wt, 0.5%wt, 1.0%wt, 1.25%wt, or 1.5%wt; glyceryl monooleate in an amount of about 10%wt; polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) in an amount of about 10%to about 14%wt; sorbitan monostearate in an amount of about 4%wt; polyglyceryl-3 dioleate in an amount of about 5%; an antioxidant in an amount of about 0.02%wt, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) ; and water in an amount of about 65 %wt to about 67 %wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises: midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.05%to about 2.0%wt; water in an amount of about 45%to about 60%wt; a surfactant in an amount of about 20%to about 40%wt, wherein the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil) , glycerol monostearate (or glyceryl monostearate, GMS) , or polyoxyethylene stearate (or macrogol stearate) , or a combination thereof; propylene glycol in an amount of about 5 %to about 15%wt comprising; a penetration enhancer in an amount of about 2%to about 10%wt, wherein the penetration enhancer comprises menthol and polyglyceryl-3 dioleate; a viscosity modifier in an amount of about 2%to about 10%wt, wherein the viscosity modifier comprises glyceryl behenate; and a preservative in an amount of about 0.01%to about 0.5%wt, (optionally, wherein the preservative comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and EDTA-2Na) . In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises: midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.05%to about 2.0%wt; a carrier vehicle comprising water in an amount of about 55%to about 70%wt; a surfactant in an amount of about 20%to about 40%wt, wherein the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil) , or sorbitan monostearate, or a combination thereof; a penetration enhancer in an amount of about 1%to about 10%wt, wherein the penetration enhancer comprises menthol; a pH adjuster in an amount of about 0.25 %to about 0.75%wt, wherein the pH adjuster comprises triethanolamine; a viscosity modifier in an amount of about 0.1%to about 0.5%wt, wherein the viscosity modifier comprises crosslinked polyacrylic acid; and a preservative in an amount of about 0.01%to about 1%wt, (optionally, wherein the preservative comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and EDTA-2Na, and optionally wherein the preservative further comprises parabens (e.g., propylparaben and / or methylparaben) ) . In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises: midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.05%to about 2.0%wt; water in an amount of about 55%to about 70%wt; glyceryl monolinoleate in an amount of about 5%wt; polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) in an amount of 10%; glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil) in an amount of about 10%wt; sorbitan monostearate in an amount of about 5%wt; menthol in an amount of about 5%wt; triethanolamine in an amount of about 0.45%wt; crosslinked polyacrylic acid in an amount of about 0.25%wt; butylated hydroxytoluene (BHT) in an amount of about 0.2%wt; and EDTA-2Na in an amount of about 0.02%wt, and optionally propylparaben in an amount of about 0.02%wt and methylparaben in an amount of about 0.18%.

[0006] In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises: a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.01%to  about 5%wt; b) a surfactant in an amount of about 5%to about 50%wt; c) a penetration enhancer in an amount of about 1%to about 40%wt, wherein the  penetration enhancer comprises a terpenoid, hydroxycarboxylic acid, or essential oil; d) a preservative in an amount of about 0.1%to about 1%wt; e) optionally a crystallization inhibitor in an amount of about 1%wt to about 30%wt; f) optionally a pH adjuster in an amount of about 0.1%to about 5%wt; g) optionally a chelating agent in an amount of about 0.01%to about 5%wt; h) optionally a viscosity modifier in an amount of about 0.01%to about 5%wt; and i) an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 5 %wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of about  0.1%to about 2%wt, about 0.1%to about 1.5%wt, about 0.5%to about 1.5%wt, about 0.5%to about 1%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of about 0.5%wt, about 0.6%wt, about 0.7%wt, about 0.8%wt, about 0.9%wt, about 1.0%wt, about 1.1%wt, about 1.2%wt, about 1.3%wt, about 1.4%wt, about 1.5%wt, about 1.6%wt, about 1.7%wt, about 1.8%wt, about 1.9%wt, or about 2.0%wt. In some embodiments, the surfactant is in an amount of about 10%to about 40%wt, about 20%to about 40%wt, about 25%to about 35%wt, or about 30%wt. In some embodiments, the surfactant comprises comprises glyceryl monooleate, glyceryl monolinoleate, polyethylene glycol-hydroxystearate (e.g., macrogol-15-hydroxystearate) , polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) , polyoxylglycerides (e.g., caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides , oleoyl polyoxyl-6 glycerides) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil) , PEG palmitostearate (e.g., PEG-6 palmitostearate, PEG-32 palmitostearate) , ethylene glycol palmitostearate, glycerol monostearate (or glyceryl monostearate, GMS) , polyoxyethylene stearate (or macrogol stearate) , sorbitan monostearate, polyglyceryl-3 dioleate, Sodium dodecyl sulfate (SDS) , or polyoxyethylene alkyl ethers (e.g., Steareth-20, Steareth-2) , glyceryl dibehenate, monoglyceride, or a combination thereof. In some embodiments, the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil) , or sorbitan monostearate, glyceryl dibehenate, or a combination thereof. In some embodiments, the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, Tween 80, polyoxyethylene castor oil, sorbitan stearate, glyceryl dibehenate, monoglyceride, or a combination thereof. In some embodiments, the surfactant comprises Glyceryl monolinoleate, Tween 80, Polyoxyethylene castor oil, Sorbitan Stearate, Propylene Glycol, Polyoxylglycerides, HS15, or a combination thereof. In some embodiments, the surfactant is an emulsifier. In some embodiments, the penetration enhancer is in an amount of about 1%to about 30%wt, about 1%to about 20%wt, about 1%to about 10%wt, about 2%to about 8%wt, about 3%to about 7%wt, about 1%to about 5%wt, about 5%to about 10%wt, or about 5%wt. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid. In some embodiments, the penetration enhancer comprises menthol. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a hydroxycarboxylic acid (e.g., lactic acid, glycolic acid, mandelic acid, or citric acid) . In some embodiments, the penetration enhancer comprises lactic acid. In some embodiments, the penetration enhancer comprises an essential oil (e.g., clove oil, lavender, peppermint, tea tree oil, patchouli, or eucalyptus) . In some embodiments, the penetration enhancer comprises clove oil. In some embodiments, the preservative is in an amount of about 0.1%to about 0.8%wt, about 0.1%to about 0.5%wt, about 0.1%to about 0.3%wt, about 0.1%to about 0.2%wt, about 0.15%to about 0.25%wt, or about 0.2%wt. In some embodiments, the preservative comprises methyl paraben, propyl paraben, or a combination thereof. In some embodiments, the crystallization inhibitor is absent. In some embodiments, the crystallization inhibitor is present. In some embodiments, the crystallization inhibitor in an amount of about 1%wt to about 25%wt, about 1%wt to about 20%wt, about 1%wt to about 15%wt, about 5%wt to about 15%wt, about 1%wt to about 10%wt; about 1%to about 5%wt, about 5%to about 10%wt, about 2%wt, about 5%wt, or about 10%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor comprises benzyl alcohol. In some embodiments, the crystallization inhibitor comprises hexylene glycol, RH40, propylene glycol monocaprylate, or PEG400, or a combination thereof. In some embodiments, the pH adjuster is absent. In some embodiments, the pH adjuster is present. In some embodiments, the pH adjuster is in an amount of about 0.1%to about 3%wt, about 0.1%to about 2%wt, about 0.1%to about 1%wt, about 0.1%to about 0.5%wt, or about 0.45%wt. In some embodiments, the pH adjuster comprises triethanolamine. In some embodiments, the chelating agent is absent. In some embodiments, the chelating agent is present. In some embodiments, the chelating agent is in an amount of about 0.01%to about 1%wt, about 0.05%to about 0.8%wt, about 0.05%to about 0.5%wt, about 0.05%to about 0.3%wt, about 0.05%to about 0.1%wt, about 0.05%to about 0.15%wt, or about 0.1%wt. In some embodiments, the chelating agent comprises disodium edetate. In some embodiments, the viscosity modifier is absent. In some embodiments, the viscosity modifier is present. In some embodiments, the viscosity modifier in an amount of about 0.01%to about 1%wt, about 0.05%to about 0.8%wt, about 0.05%to about 0.5%wt, about 0.1%to about 0.5%wt, about 0.1%to about 0.3%wt, about 0.1%to about 0.25%wt, or about 0.25%wt. In some embodiments, the viscosity modifier comprises polyacrylic acid (or PAA) (e.g., crosslinked polyacrylic acid, sold under the tradename Carbomer) . In some embodiments, the viscosity modifier comprises Carbomer 980. In some embodiments, the antioxidant is in an amount of about 0.01 %to about 1 %wt, about 0.05 %to about 0.5 %wt, about 0.05 %to about 0.3 %wt, about 0.05 %to about 0.2 %wt, about 0.05 %to about 0.1 %wt, about 0.1%wt, or about 0.2%wt. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, dithiothreitol, monothioglycerol, nordihydroguaiaretic acid, propyl gallate, sodium bisulfite, sodium formaldehyde sulfoxylate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, sodium thiosulfate, thiourea, tert-butylhydroquinone (TBHQ) , or tocopherols (e.g., d-a-tocopherol) , or a combination thereof. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and sodium bisulfite. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and ascorbyl palmitate. In some embodiments, the antioxidant comprises tert-butylhydroquinone (TBHQ) and sodium bisulfite. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, tert-butylhydroquinone (TBHQ) , vitamin E, and sodium bisulfite. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and vitamin E. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition is a cream.

[0007] In some embodiments, the topical pharmaceutical composition further comprises a sun-screening agent. In some embodiments, the sun-screening agent comprises avobenzone, bemotrizinol, benzophenone-3 (BZ-3, oxybenzone) , bisoctizole, homosalate, octinoxate, octisalate, octocrylene, oxybenzone, titanium dioxide, or zinc oxide, or a combination thereof. In some embodiments, the sun-screening agent comprises a combination of Drometrizole, Benzotriazolyl Dodecyl P-Cresol, Octrizole, and Bumetrizole and wherein the sun-screening agent is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1.0%wt. In some embodiments, the sun-screening agent is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.1 %wt to about 2.0 %wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition reduces melanin amount in an area of skin by at least 25%compared to a similar area of skin in the same subject without any treatment, wherein the melanin amount is measured by a melanin distribution score using guinea pig as a model. In some embodiments, a reduction of melanin amount in an area of skin treated with the topical pharmaceutical composition is at least 100%relative to that of a similar area of skin in the same subject treated with a reference topical pharmaceutical composition comprising hydroquinone, wherein the topical pharmaceutical composition is administered at a dose that is lower than a dose of the reference topical pharmaceutical composition. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition reduces tyrosinase activity in an area of skin by at least 25%compared to a similar area of skin in the same subject without any treatment, wherein the tyrosinase activity is measured per gram of tissue using guinea pig as a model. In some embodiments, a reduction of tyrosinase activity in an area of skin treated with the topical pharmaceutical composition is at least 100%relative to that of a similar area of skin in the same subject treated with a reference topical pharmaceutical composition comprising hydroquinone, wherein the topical pharmaceutical composition is administered at a dose that is lower than a dose of the reference topical pharmaceutical composition. In some embodiments, a skin irritation level in an area of skin treated with the topical pharmaceutical composition is at most mild (optionally, wherein the topical pharmaceutical composition comprises at most 1.5%wt midostaurin) . In some embodiments, a skin irritation score in an area of skin treated with the topical pharmaceutical composition is at most about 50%relative to that of a similar area of skin in the same subject treated with a reference topical pharmaceutical composition comprising hydroquinone, wherein the topical pharmaceutical composition is administered at a dose that is lower than a dose of the reference topical pharmaceutical composition. In some embodiments, at least 90%, 95%, or 99%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the topical pharmaceutical composition is not in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months. In some embodiments, at least 90%, 95%, or 99%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the topical pharmaceutical composition is not in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 3, 6, 9, 12, or 24 months. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 3, 6, 9, 12, or 24 months. In some embodiments, when a skin is treated with the topical pharmaceutical composition, a deposition amount of midostaurin in stratum corneum of the skin is at most 350%, 300%or 250%relative to a deposition amount of midostaurin in epidermis and dermis of the skin. In some embodiments, when a skin is treated with the topical pharmaceutical composition, a percentage of midostaurin retained in stratum corneum of the is at most 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, or 30%relative to that of a skin treat treated with a corresponding topical pharmaceutical composition that is the same as the topical pharmaceutical composition except without menthol. In some embodiments, when a skin is treated with the topical pharmaceutical composition, a percentage of midostaurin retained in epidermis and dermis of the skin is at least 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%relative to that of a skin treat treated with a corresponding topical pharmaceutical composition that is the same as the topical pharmaceutical composition except without menthol. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition is chemically stable for at least 7 days under the condition of 4500 lux (lx) in light exposure or when it is stored at about 60 ℃. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof when stored for 7 days under the condition of 4500 lux (lx) in light exposure and about 15 ℃ to about 25℃ in temperature. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof when stored at about 60℃ for 7 days. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after at least one freeze-thaw cycle. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 3, 6, 9, 12, or 24 months. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 3, 6, 9, 12, or 24 months. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at about 40 ℃ for at least 1, 3, or 6 months. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at about 40 ℃ for at least 1, 3, or 6 months. In some embodiments, the amount of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is determined according to High-performance liquid chromatography (HPLC) assay (e.g., described in Table A-1) . In some embodiments, the topical pharmaceutical composition contains no more than 5 wt %of total impurity after at stored at refrigerated conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition contains no more than 2 wt %of total impurity after at stored at refrigerated conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition contains no more than 5 wt %of total impurity after at stored at ambient conditions for at least 3, 6, 9, 12, or 24 months. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition contains no more than 2 wt %of total impurity after at stored at ambient conditions for at least 3, 6, 9, 12, or 24 months. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition contains no more than 5 wt %of total impurity after at stored at about 40 ℃ for at least 1, 3, or 6 months. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition contains no more than 2 wt %of total impurity after at stored at about 40 ℃for at least 1, 3, or 6 months. In some embodiments, the amount of total impurity is determined according to High-performance liquid chromatography (HPLC) impurity analysis (e.g., described in Table B-2) .

[0008] Disclosed herein is a method of treating a skin-related disease or disorder, comprising topically applying a topical pharmaceutical composition to a skin of a subject in need thereof, wherein the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the skin-related disease or disorder comprises skin pigmentation disorders. In some embodiments, the method comprises applying the topical pharmaceutical composition described herein to a skin of a subject in need thereof.

[0009] Disclosed herein is a method of reducing skin pigmentation, comprising topically applying a topical pharmaceutical composition to a skin of a subject in need thereof, wherein the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the method comprises topically applying the topical pharmaceutical composition described herein to a skin of a subject in need thereof.

[0010] Disclosed herein is a method of reducing tyrosinase activity, comprising topically applying a topical pharmaceutical composition to a skin of a subject in need thereof, wherein the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the method comprises topically applying the topical pharmaceutical composition described herein to a skin of a subject in need thereof.

[0011] Disclosed herein is a method of increasing skin deposition of midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in epidermis or dermis of a skin, comprising topically applying a topical pharmaceutical composition to the skin, wherein the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a terpenoid (e.g., menthol) .

[0012] Disclosed herein is a kit comprising a package enclosing the topical pharmaceutical composition described herein.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0013] The novel features of the present disclosure are set forth with particularity in the appended claims. A better understanding of the features and advantages of the present disclosure will be obtained by reference to the following detailed description that sets forth illustrative embodiments, in which the principles of the present disclosure are utilized, and the accompanying drawings of which:

[0014] Figure 1 shows the equilibrium solubility of midostaurin in different solvents.

[0015] Figure 2 shows the solubility of midostaurin in various solubilizer-water mixture systems.

[0016] Figure 3 illustrates different layers of human skin.

[0017] Figure 4 illustrates the Franz diffusion cells system for conducting skin deposition test.

[0018] Figure 5 shows the results for skin deposition of midostaurin and hydroquinone when prepared at various concentrations in a mixture of DMSO and propylene glycol.

[0019] Figure 6 shows the results for skin deposition of midostaurin in gel formulations with different excipients.

[0020] Figures 7A-7D show the crystallization under polarization microscope for midostaurin gel formulations lot A1, lot A2, lot A3, and lot A4, respectively. The micrographs show needle-like and star-like crystallization of midostaurin in the gel formulation, especially in Lot A1 gel.

[0021] Figures 8A and 8B show the crystallization under polarization microscope for midostaurin cream formulation lot B1 and lot B2, respectively. The micrographs show needle-like and snowflake-like crystallization of midostaurin in the cream formulation.

[0022] Figure 9 shows the results for skin deposition of 1%and 0.1%midostaurin cream and 2%hydroquinone cream, wherein one 2%hydroquinone cream is commercially available, and all other formulations are prepared according to components of lot B2.

[0023] Figures 10A-10D depict four ternary phase diagrams, each showing phase behavior of a system consisting of Azone, water, and a mixture of Tefose 63 and Labrafil M 1944CS at a certain ratio.

[0024] Figures 11A-11E shows the crystallization under polarization microscope for midostaurin cream formulation lot B3, lot B4, lot B5, lot B6, and lot B7, respectively. The micrographs of lots B3 and B7 shows that the droplets are evenly distributed, without needle like or star like crystallization. The micrographs of lots B4 and B5 show that the star-like crystallization occurred. The micrograph of lot B6 shows that the droplet distribution became wider, and the droplet diameter became larger.

[0025] Figure 12 depicts a ternary phase diagram, showing phase behavior of a system consisting of Peceol, water, and Gelot 64.

[0026] Figures 13A-13B show the crystallization under polarization microscope for midostaurin cream formulation lot B8 and the blank carrier vehicle of lot B8, respectively. The micrograph of lot B8 is similar to that of blank carrier vehicle, indicating that it is in a stable state.

[0027] Figure 14 shows the midostaurin deposition results for lots B9, B10, B11, and cream lot B2 used in pharmacodynamics (PD) efficacy experiment, comparing the effects of different penetration enhancers on skin deposition of midostaurin in cream formulations.

[0028] Figure 15A shows a picture of a guinea pig with its back shaved and divided into six areas.

[0029] Figures 15B-C show pictures of a control group guinea pig (N=1) with no UV irritation.

[0030] Figures 16A-16B show two pictures of the back of a guinea pig, where the skin colors are different at the six areas receiving different treatments, which are: (i) top left area, no treatment (model) ; (ii) top right area, 2%hydroquinone cream; (iii) bottom left area, 2%hydroquinone solution; (iv) middle left area, 1%midostaurin cream; (v) middle right area, 0.1%midostaurin cream; and (vi) bottom right area 1%midostaurin solution, respectively. The type of treatments is annotated in FIG. 16A.

[0031] Figure 17 shows the tyrosinase activity for seven different groups, control group (no UV irritation) , model group (UV irritation followed by no treatment) , 2%hydroquinone cream, 2%hydroquinone solution, 1%midostaurin cream, 0.1%midostaurin cream, and 1%midostaurin solution treatment groups.

[0032] Figure 18 shows the melanin distribution score for seven different groups, control group (no UV irritation) , model group (UV irritation followed by no treatment) , 2%hydroquinone cream, 2%hydroquinone solution, 1%midostaurin cream, 0.1%midostaurin cream, and 1%midostaurin solution treatment groups.

[0033] Figure 19A shows the melanin distribution score for seven different groups, control group (no UV irritation) , model group (UV irritation followed by no treatment) , 2%hydroquinone positive control (referred to as “2-1” ) , 0.01%midostaurin cream (referred to as “2-2” ) , 0.05%midostaurin cream (referred to as “2-3” ) , 0.25%midostaurin cream (referred to as “2-4” ) , 1.5%midostaurin cream (referred to as “2-5” ) .

[0034] Figure 19B shows the tyrosinase activity for seven different groups, control group (no UV irritation) , model group (UV irritation followed by no treatment) , 2%hydroquinone positive control (referred to as “2-1” ) , 0.01%midostaurin cream (referred to as “2-2” ) , 0.05%midostaurin cream (referred to as “2-3” ) , 0.25%midostaurin cream (referred to as “2-4” ) , 1.5%midostaurin cream (referred to as “2-5” ) .

[0035] Figure 20 shows a picture of the back of a guinea pig, where the skin colors are different at the six areas receiving different treatments, which are: (i) top left area, no treatment (model) ; (ii) top right area, 2%hydroquinone cream; (iii) bottom left area, 0.25%midostaurin cream; (iv) middle left area, 0.01%midostaurin cream; (v) middle right area, 0.05%midostaurin cream; and (vi) bottom right area 1.5%midostaurin cream, respectively.DETAILED DESCRIPTION

[0036] The present disclosure is generally directed to topical pharmaceutical compositions comprising multi-targeting protein kinase inhibitor (e.g., midostaurin) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and methods of use and making thereof. A multi-targeting protein kinase inhibitor can target at least two protein kinases. A multi-targeting protein kinase inhibitor can inhibit two or more protein kinases selected from the group consisting of: PKC α / β / γ, Syk, Flk-1, Akt, PKA, c-Kit, c-Fgr, c-Src, FLT3, PDFRβ, and VEGFR1 / 2. In some cases, the multi-targeting protein kinase inhibitor inhibits PKC α, PKC β, and PKCγ. In some cases, the multi-targeting protein kinase inhibits PKC α / β / γ and Syk. In some cases, the multi-targeting protein kinase inhibitor inhibits PKC α / β / γ and Akt. In some cases, the multi-targeting protein kinase inhibitor inhibits PKC α / β / γ and PKA. In some cases, the multi-targeting protein kinase targets PKC α / β / γ and c-Kit. In some cases, the multi-targeting protein kinase inhibitor inhibits PKC α / β / γ and c-Fgr. In some cases, the multi-targeting protein kinase inhibitor inhibits PKC α / β / γ and c-Src. In some cases, the multi-targeting protein kinase inhibitor inhibits PKC α / β / γ and FLT3. In some cases, the multi-targeting protein kinase inhibitor inhibits PKC α / β / γ and PDFRβ. In some cases, the multi-targeting protein kinase inhibitor inhibits PKC α / β / γ and VEGFR1 / 2. In some cases, the multi-targeting protein kinase inhibitor inhibits PKC α / β / γ, Syk, Flk-1, Akt, PKA, c-Kit, c-Fgr, c-Src, FLT3, PDFRβ, and VEGFR1 / 2. In some cases, the multi-targeting protein kinase inhibitor is midostaurin.

[0037] A topical pharmaceutical composition comprising multi-targeting protein kinase inhibitor (e.g., midostaurin) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can comprise midostaurin or a salt thereof and optionally a penetration enhancer (e.g., a terpenoid such as menthol) .   (midostaurin) was approved by FDA in 2017 for the treatment of AML (acute myeloid leukemia) and ASM (aggressive systemic mastocytosis) . Midostaurin is a multi-kinase inhibitor for oral use. In one aspect, the present disclosure discloses that topically administering midostaurin can reduce the skin hyperpigmentation in UV induced guinea pig model, in a dose-dependent manner. Without being bound by theory, it is discovered that midostaurin, when applied topically, is more effective and has better safety profile (e.g., better skin tolerance) compared to other treatments of skin pigmentation currently on the market. Without being bound by theory, it is discovered that midostaurin topical application has better permeability or penetration efficiency into dermis and epidermis when formulated with a penetration enhancer, terpenoid. In some embodiments, the terpenoid comprises menthol. In some embodiments, the menthol is L-menthol.

[0038] Midostaurin is small molecule kinase inhibitor currently available for oral use. The molecular formula for midostaurin is C35H30N4O4. The molecular weight is 570.65 g / mol. The structural formula for midostaurin is as follows:

[0039] Midostaurin has a high log P value of 5.8 and is very hard to dissolve in aqueous solution. In addition, midostaurin is not stable in many conditions, such as acid, alkali, oxidation, thermal, photolytic degradation, which makes the development even more challenging. Thus, it can be very challenging to develop an appropriate topical formulation for midostaurin. Different excipients used in compositions of the topical formulation can affect the amount of the midostaurin delivered to different layers of the skin.

[0040] In one aspect, provided herein are midostaurin pharmaceutical compositions comprising midostaurin and a terpenoid (e.g., menthol) for topical administration. The midostaurin topical formulations are useful as therapeutics that alleviate, abate or eliminate one or more skin-related conditions in a subject in need thereof, as further described herein. In some embodiments, the skin-related conditions include skin hyperpigmentation conditions, for example, melasma, post-inflammatory hyperpigmentation, posttraumatic pigmentation, discoid lupus erythematous, freckles, plaques gravidarum, nevus of Ota, aging pigmentation and others.

[0041] In one aspect, the present embodiments provide novel methods or products to treat skin hyperpigmentation disorders. In some embodiments, the midostaurin used in the topical pharmaceutical compositions described herein is a midostaurin free base. In some embodiments, the midostaurin used in the formulations described herein is a midostaurin salt.

[0042] In one aspect, also disclosed herein are methods of using a metabolite of midostaurin. In some embodiments of methods disclosed herein, midostaurin or a salt thereof can be replaced by a metabolite of midostaurin. Exemplary metabolites of midostaurin include CGP 52421 and CGP 62221, MIDOSTAURIN TOPICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

[0043] In one aspect, disclosed herein are topical pharmaceutical compositions comprising midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some cases, the topical pharmaceutical compositions comprise a penetration enhancer. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid (e.g., menthol) . In some embodiments, the penetration enhancer comprises a hydroxycarboxylic acid. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is α-hydroxy carboxylic acid (e.g., lactic acid, glycolic acid, mandelic acid, or citric acid) . In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is lactic acid. In some embodiments, the penetration enhancer comprises an essential oil (e.g., clove oil, lavender, peppermint, tea tree oil, patchouli, or eucalyptus) . In some embodiments, the essential oil is clove oil. In some cases, the penetration enhancer comprises menthol and one or more additional penetration enhancers. The present topical formulations can include, but are not limited to, an ointment, a gel, a cream, a lotion, a solution, an emulsion, a paste, a patch, a wipe, a swab, a pad, and any other form suitable for topical delivery of midostaurin of a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is envisioned that a lotion, a solution, an emulsion, a paste, are also included where certain components described herein are in a cream while other components are in a gel or an ointment. In some cases, the topical formulation described herein is a cream.

[0044] In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions also comprise a carrier vehicle. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions also comprise an excipient. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions are formulated for topical administration.

[0045] In some embodiments, the midostaurin is present in the pharmaceutical composition in the form of a free base. In some embodiments, midostaurin is present in the form of a pharmaceutically acceptable salt. As used herein, a pharmaceutically acceptable salt includes, but is not limited to, metal salts, such as sodium salts, potassium salts, and lithium salts; alkaline earth metals, such as calcium salts, magnesium salts, and the like; organic amine salts, such as triethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, ethanolamine salts, triethanolamine salts, dicyclohexylamine salts, N, N’-dibenzylethylenediamine salts, and the like; inorganic acid salts such as hydrochloride salts, hydrobromide salts, sulfate salts, phosphate salts, and the like; organic acid salts such as formate salts, acetate salts, trifluoroacetate salts, maleate salts, tartrate salts, and the like; sulfonate salts such as methanesulfonate salts, benzenesulfonate salts, p-toluenesulfonate salts, and the like; and amino acid salts, such as arginate salts, asparginate salts, glutamate salts, and the like. Pharmaceutically acceptable salts include bitartrate, bitartrate hydrate, hydrochloride, p-toluenesulfonate, phosphate, sulfate, trifluoroacetate, bitartrate hemipentahydrate, pentafluoropropionate, hydrobromide, mucate, oleate, phosphate dibasic, phosphate monobasic, acetate trihydrate, bis (heptafuorobutyrate) , bis (pentaflu oropropionate) , bis (pyridine carboxylate) , bis(trifluoroacetate) , chlorhydrate, and sulfate pentahydrate. Other representative pharmaceutically acceptable salts include, e.g., water-soluble and water-insoluble salts, such as the acetate, amsonate (4, 4-diaminostilbene-2, 2-disulfonate) , benzenesulfonate, benzonate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, butyrate, calcium edetate, camphorsulfonate, camsylate, carbonate, citrate, clavulariate, dihydrochloride, edetate, edisylate, estolate, esylate, fiunarate, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycollylarsanilate, hexafluorophosphate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, 19ydroxyapat, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methylbromide, methylnitrate, methylsulfate, mucate, napsylate, nitrate, N-methylglucamine ammonium salt, 3-hydroxy-2-naphthoate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate (1, 1-methene-bis-2-hydroxy-3-naphthoate, einbonate) , pantothenate, phosphate / diphosphate, picrate, polygalacturonate, propionate, p-toluenesulfonate, salicylate, stearate, subacetate, succinate, sulfate, sulfosalicylate, suramate, tannate, tartrate, teoclate, tosylate, triethiodide, and valerate salts. A hydrate is another example of a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin.

[0046] Disclosed herein are topical pharmaceutical compositions comprising midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a penetration enhancer. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid (e.g., menthol) . In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the composition in an amount of 0.001%to about 30wt %. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the composition in an amount of about 0.001 wt %to about 0.01 wt %, about 0.01 wt %to about 0.1 wt %, about 0.1 wt %to about 0.5 wt %, about 0.5 wt %to about 1 wt %, about 1 wt %to about 2 wt %, about 2 wt %to about 5 wt %, about 5 wt %to about 10 wt %, about 10 wt %to about 20 wt %, or about 20 wt %to about 30 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.001 wt %to about 0.01 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 0.1 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.1 wt %to about 0.5 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.5 wt %to about 1 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 2 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 20 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 20 wt %to about 30 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.001 wt %to about 1.0 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1.0 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 2 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 0.25 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.25 wt %to about 1.5 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.1 wt %to about 1.0 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.25 wt %to about 0.75 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.5 wt %to about 1.25 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.8 wt %to about 1.2 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1.5 wt %to about 2.5 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1.75 wt %to about 2.25 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1.8 wt %to about 2.2 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.1 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.2 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.25 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.3 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.4 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.5 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.75 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1.25 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1.5 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1.75 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2.5 wt %. In some embodiments, the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is midostaurin. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of no less than about 0.5 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of no less than about 1 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of no less than about 1.5 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of no less than about 2 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of no less than about 3 wt %. In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of no less than about 5 wt %.

[0047] Disclosed herein are topical pharmaceutical compositions comprising midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a carrier vehicle, and an excipient, wherein the excipient comprises a penetration enhancer. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid (e.g., menthol) . In some embodiments, midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.001 wt %to about 20 wt %. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition does not comprise a phospholipid. In some embodiments, the excipient further comprises a surfactant, an antioxidant, a sun-screening agent, a viscosity modifier, a pH adjuster, or a moisturizer, or any combination thereof. In some embodiments, the excipient comprises a surfactant. In some embodiments, the excipient comprises an additional penetration enhancer. In some embodiments, the excipient comprises an antioxidant. In some embodiments, the excipient comprises a sun-screening agent. In some embodiments, the excipient comprises a viscosity modifier. In some embodiments, the excipient comprises a pH adjuster. In some embodiments, the excipient comprises a moisturizer.

[0048] In some embodiments, a topical pharmaceutical composition described herein is an ointment. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.05%to about 5%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise a surfactant in an amount of about 5%to about 20%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise a penetration enhancer (e.g., a terpenoid such as menthol) in an amount of about 0.05%to about 20%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise a penetration enhancer (e.g., menthol) in an amount of about 0.05%to about 10%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise a penetration enhancer (e.g., menthol) in an amount of about 5%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise a carrier vehicle in an amount of about 70%to about 90%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise a moisturizer in an amount of about 5%to about 25%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 5 %wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a multifunctional excipient. In some embodiments, the multifunctional excipient is simultaneously two or more of a surfactant, a penetration enhancer, a carrier vehicle, and a moisturizer.

[0049] In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.05%to about 2%wt and a terpenoid (e.g., menthol) . In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a surfactant, for example, glyceryl monolinoleate, glyceryl monooleate, polyoxylglycerides, glyceryl polyethylene glycol ricinoleate, polyethylene glycol-hydroxystearate or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises one or more additional penetration enhancers, e.g., polyglyceryl-3 dioleate, diethylene glycol monoethyl ether, 1-dodecylazacycloheptan-2-one or Azone, or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a carrier vehicle comprising polyethylene glycol (PEG) , petrolatum, mineral oil, or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a moisturizer comprising, e.g., glycerol, propylene glycol or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises an antioxidant comprising, e.g., butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, or a combination thereof.

[0050] In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.1%to about 1.0%wt, a surfactant (e.g., caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides) in an amount of about 7%to about 15%wt, a penetration enhancer in an amount of about 0.5%to about 5%wt (e.g., menthol, 1-dodecylazacycloheptan-2-one or Azone) , a carrier vehicle (e.g., a polyethylene glycol pr PEG) in an amount of about 70%to about 80%wt, a moisturizer (e.g., glycerol) in an amount of about 10%to about 15%wt, and an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 1 %wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.5%to about 1.5%wt, a surfactant (e.g., caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides) in an amount of about 7%to about 15%wt, a penetration enhancer in an amount of about 0.5%to about 5%wt (e.g., menthol, 1-dodecylazacycloheptan-2-one or Azone) , a carrier vehicle (e.g., a polyethylene glycol pr PEG) in an amount of about 70%to about 80%wt, a moisturizer (e.g., glycerol) in an amount of about 10%to about 15%wt, and an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 1 %wt. In some embodiments, the antioxidant comprising butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, or a combination thereof. In some embodiments, the carrier vehicle comprises a polyethylene glycol having a number average molecular weight of about 100 to 800 g / mol or a polyethylene glycol having a number average molecular weight of about 2000 to 6000 g / mol, or a combination thereof. In some embodiments, the carrier vehicle comprises a polyethylene glycol having a number average molecular weight of about 200 to 600 g / mol or a polyethylene glycol having a number average molecular weight of about 3000 to 5000 g / mol, or a combination thereof. In some embodiments, the carrier vehicle comprises a polyethylene glycol having a number average molecular weight of about 300 to 500 g / mol or a polyethylene glycol having a number average molecular weight of about 3500 to 4500 g / mol, or a combination thereof.

[0051] In some embodiments, a topical pharmaceutical composition described herein is a gel. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.05%to about 5%wt and optionally a penetration enhancer. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid (e.g., menthol) . In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise a surfactant in an amount of about 5%to about 50%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise the penetration enhancer in an amount of about 1%to about 30%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise a carrier vehicle in an amount of about 60%to about 95%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise a viscosity modifier in an amount of about 0.01%to about 5%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise a pH adjuster. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 5 %wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a multifunctional excipient. In some embodiments, the multifunctional excipient is simultaneously a surfactant and a penetration enhancer.

[0052] In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.05%to about 2%wt and optionally a penetration enhancer. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid (e.g., menthol) . In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a surfactant, for example, glyceryl monolinoleate, glyceryl monooleate, polyoxylglycerides, glyceryl polyethylene glycol ricinoleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises the penetration enhancer that comprises a terpenoid (e.g., menthol) and additionally, e.g., polyglyceryl-3 dioleate, oleoyl polyoxyl-6 glycerides, diethylene glycol monoethyl ether, 1-dodecylazacycloheptan-2-one or Azone, or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a viscosity modifier, for example, polyacrylic acid. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a pH adjuster, such as sodium hydroxide, sodium bicarbonate, L-arginine, triethanolamine, or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a carrier vehicle (e.g., water) . In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises an antioxidant comprising, e.g., butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, or a combination thereof.

[0053] In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.05%to about 1.5%wt and optionally a penetration enhancer. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid (e.g., menthol) . In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a surfactant (e.g., caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides or polysorbate 80) in an amount of about 5%to about 20%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a penetration enhancer (e.g., menthol, diethylene glycol monoethyl ether) in an amount of about 15%to about 25%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a viscosity modifier (e.g., crosslinked polyacrylic acid such as Carbomer) in an amount of about 0.1%to about 2%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a pH adjuster, such as triethanolamine. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a carrier vehicle (e.g., water) in an amount of about 70%to about 90%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises an antioxidant (e.g., butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, or a combination thereof) in an amount of about 0.001 %to 2 %wt.

[0054] In some embodiments, a topical pharmaceutical composition described herein is a cream. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.01%to about 5%wt and optionally a penetration enhancer. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid (e.g., menthol) . In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise a carrier vehicle in an amount of about 30%to about 70%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise a surfactant in an amount of about 5%to about 50%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise a penetration enhancer (e.g., menthol) in an amount of about 1%to about 40%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise a viscosity modifier in an amount of about 0.01%to about 5%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise optionally a moisturizer in an amount of about 5%to about 30%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise optionally a viscosity enhancer in an amount of about 0.01%to about 5%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions comprise an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 5 %wt.

[0055] In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.05%to about 5%wt and optionally a penetration enhancer. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid (e.g., menthol) . In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a carrier vehicle comprising water and optionally polyethylene glycol (PEG) , propylene glycol, or liquid paraffin, or petroleum jelly (e.g., white Vaseline) , or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a surfactant, for example, glyceryl monooleate, glyceryl monolinoleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) , PEG palmitostearate (e.g., PEG-6 palmitostearate , PEG-32 palmitostearate) , ethylene glycol palmitostearate, glycerol monostearate (or glyceryl monostearate, GMS) , polyoxyethylene stearate (or macrogol-75 stearate) , sorbitan monostearate, sodium dodecyl sulfate (SDS) , polyoxyethylene alkyl ethers (e.g., Steareth-20, Steareth-2) , or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises optionally a moisturizer such as glycerol or propylene glycol, or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a penetration enhancer, for example, menthol oleoyl polyoxyl-6 glycerides, polyglyceryl-3 dioleate, diethylene glycol monoethyl ether, 1-dodecylazacycloheptan-2-one (or Azone) , or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises an antioxidant, such as butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, or a combination thereof.

[0056] In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.1%to about 2%wt and optionally a penetration enhancer. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid (e.g., menthol) . In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a surfactant in an amount of about 5%to about 50%wt. In some embodiments, the surfactant comprises glyceryl monooleate, glyceryl monolinoleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , PEG palmitostearate (e.g., PEG-6 palmitostearate, PEG-32 palmitostearate) , ethylene glycol palmitostearate, glycerol monostearate, polyoxyethylene stearate (or macrogol-75 stearate) , sorbitan monostearate, sodium dodecyl sulfate (SDS) , or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a penetration enhancer (e.g., menthol, oleoyl polyoxyl-6 glycerides, polyglyceryl-3 dioleate, diethylene glycol monoethyl ether, 1-dodecylazacycloheptan-2-one or Azone, or a combination thereof) in an amount of about 1%to about 35%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises optionally a moisturizer (e.g., glycerol (glycerin) or propylene glycol, or a combination thereof) in an amount of about 5%to about 25%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises an antioxidant (e.g., butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, or a combination thereof) in an amount of about 0.01%to about 2%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a carrier vehicle (e.g., water and optionally liquid paraffin, or white Vaseline) in an amount of about 30%to about 70%wt.

[0057] In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.5%to about 2%wt and optionally a penetration enhancer. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid (e.g., menthol) . In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a surfactant (e.g., glyceryl monolinoleate, PEG-6 palmitostearate, PEG-32 palmitostearate, ethylene glycol palmitostearate, polysorbate 80, sorbitan monostearate, macrogol-75 stearate, or a combination thereof) in an amount of about 5%to about 35%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a penetration enhancer (e.g., menthol, polyglyceryl-3 dioleate, diethylene glycol monoethyl ether, 1-dodecylazacycloheptan-2-one or Azone, or a combination thereof) in an amount of about 1%to about 35%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises an antioxidant (e.g., butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, or a combination thereof) in an amount of about 0.01%to about 0.1%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a carrier vehicle (e.g., water) in an amount of about 60%to about 70%wt.

[0058] In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 1%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.5%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises glyceryl monooleate in an amount of about 10%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) in an amount of about 5%to about 14%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises sorbitan monostearate in an amount of about 3.5%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises menthol and / or polyglyceryl-3 dioleate in an amount of about 5%. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises an antioxidant (e.g., butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, and ascorbyl palmitate) in an amount of about 0.06%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises water in an amount of about 66.5%wt.

[0059] In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.01%wt, 0.05%wt, 0.25%wt, 0.5%wt, 1.0%wt, 1.25%wt, or 1.5%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises glyceryl monooleate in an amount of about 10%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) in an amount of about 10%to about 14%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises sorbitan monostearate in an amount of about 4%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises polyglyceryl-3 dioleate in an amount of about 5%. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises an antioxidant in an amount of about 0.02%wt, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) . In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises water in an amount of about 65 %wt to about 67 %wt.

[0060] In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.05%to about 2.0%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises water in an amount of about 45%to about 60%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a surfactant in an amount of about 20%to about 40%wt, wherein the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil) , glycerol monostearate (or glyceryl monostearate, GMS) , or polyoxyethylene stearate (or macrogol stearate) , or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises propylene glycol in an amount of about 5 %to about 15%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a penetration enhancer in an amount of about 2%to about 10%wt, wherein the penetration enhancer comprises menthol and polyglyceryl-3 dioleate. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a viscosity modifier in an amount of about 2%to about 10%wt, wherein the viscosity modifier comprises glyceryl behenate. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a preservative in an amount of about 0.01%to about 0.5%wt. In some embodiments, the preservative comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and EDTA-2Na.

[0061] In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.05%to about 2.0%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises water in an amount of about 50%to about 70%wt. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a surfactant in an amount of about 20%to about 40%wt, wherein the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil) , or sorbitan monostearate, or a combination thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a penetration enhancer in an amount of about 1%to about 15%wt, wherein the penetration enhancer comprises menthol. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a pH adjuster in an amount of about 0.1 %to about 1 %wt, wherein the pH adjuster comprises triethanolamine. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a viscosity modifier in an amount of about 0.1%to about 1 %wt, wherein the viscosity modifier comprises crosslinked polyacrylic acid. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition a preservative in an amount of about 0.01%to about 1%wt. In some embodiments, the preservative comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and EDTA-2Na, and optionally wherein the preservative further comprises parabens (e.g., propylparaben and / or methylparaben) in an amount of about 0.2%wt.

[0062] In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises: a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.01%to  about 5%wt; b) a surfactant in an amount of about 5%to about 50%wt; c) a penetration enhancer in an amount of about 1%to about 40%wt, wherein the  penetration enhancer comprises a terpenoid, hydroxycarboxylic acid, or essential oil; d) a preservative in an amount of about 0.1%to about 1%wt; e) optionally a crystallization inhibitor in an amount of about 1%wt to about 30%wt; f) optionally a pH adjuster in an amount of about 0.1%to about 5%wt; g) optionally a chelating agent in an amount of about 0.01%to about 5%wt; h) optionally a viscosity modifier in an amount of about 0.01%to about 5%wt; and i) an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 5 %wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of about  0.1%to about 2%wt, about 0.1%to about 1.5%wt, about 0.5%to about 1.5%wt, about 0.5%to about 1%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of about 0.5%wt, about 0.6%wt, about 0.7%wt, about 0.8%wt, about 0.9%wt, about 1.0%wt, about 1.1%wt, about 1.2%wt, about 1.3%wt, about 1.4%wt, about 1.5%wt, about 1.6%wt, about 1.7%wt, about 1.8%wt, about 1.9%wt, or about 2.0%wt. In some embodiments, the surfactant is in an amount of about 10%to about 40%wt, about 20%to about 40%wt, about 25%to about 35%wt, or about 30%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of about 0.1%to about 2%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of about 0.1%to about 1.5%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of about 0.5%to about 1.5%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of about 0.5%to about 1%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of 0.5%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of 0.6%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of 0.7%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of 0.8%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of 0.9%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of 1.0%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of 1.1%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of 1.2%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of 1.3%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of 1.4%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of 1.5%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of 1.6%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of 1.7%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of 1.8%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of 1.9%wt. In some embodiments, midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of 2.0%wt. In some embodiments, the surfactant comprises comprises glyceryl monooleate, glyceryl monolinoleate, polyethylene glycol-hydroxystearate (e.g., macrogol-15-hydroxystearate) , polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) , polyoxylglycerides (e.g., caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides , oleoyl polyoxyl-6 glycerides) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil) , PEG palmitostearate (e.g., PEG-6 palmitostearate, PEG-32 palmitostearate) , ethylene glycol palmitostearate, glycerol monostearate (or glyceryl monostearate, GMS) , polyoxyethylene stearate (or macrogol stearate) , sorbitan monostearate, polyglyceryl-3 dioleate, Sodium dodecyl sulfate (SDS) , or polyoxyethylene alkyl ethers (e.g., Steareth-20, Steareth-2) , glyceryl dibehenate, or a combination thereof. In some embodiments, the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil) , or sorbitan monostearate, glyceryl dibehenate, or a combination thereof. In some embodiments, the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, Tween 80, polyoxyethylene castor oil, sorbitan stearate, glyceryl dibehenate, or a combination thereof. In some embodiments, the surfactant comprises Glyceryl monolinoleate, Tween 80, Polyoxyethylene castor oil, Sorbitan Stearate, Propylene Glycol, Polyoxylglycerides, HS15, or a combination thereof. In some embodiments, the surfactant is an emulsifier. In some embodiments, the penetration enhancer is in an amount of about 1%to about 30%wt, about 1%to about 20%wt, about 1%to about 10%wt, about 2%to about 8%wt, about 3%to about 7%wt, about 1%to about 5%wt, about 5%to about 10%wt, or about 5%wt. In some embodiments, the penetration enhancer is in an amount of about 1%to about 30%wt. In some embodiments, the penetration enhancer is in an amount of about 1%to about 20%wt. In some embodiments, the penetration enhancer is in an amount of about 1%to about 10%wt. In some embodiments, the penetration enhancer is in an amount of about 2%to about 8%wt. In some embodiments, the penetration enhancer is in an amount of about 3%to about 7%wt. In some embodiments, the penetration enhancer is in an amount of about 1%to about 5%wt. In some embodiments, the penetration enhancer is in an amount of about 5%to about 10%wt. In some embodiments, the penetration enhancer is in an amount of about 5%wt. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid. In some embodiments, the penetration enhancer comprises menthol. In some embodiments, the penetration enhancer does not comprise menthol. In some embodiments, the composition does not comprise menthol. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a hydroxycarboxylic acid (e.g., lactic acid, glycolic acid, mandelic acid, or citric acid) . In some embodiments, the penetration enhancer comprises lactic acid. In some embodiments, the penetration enhancer comprises an essential oil (e.g., clove oil, lavender, peppermint, tea tree oil, patchouli, or eucalyptus) . In some embodiments, the penetration enhancer comprises clove oil. In some embodiments, the preservative is in an amount of about 0.1%to about 0.8%wt, about 0.1%to about 0.5%wt, about 0.1%to about 0.3%wt, about 0.1%to about 0.2%wt, about 0.15%to about 0.25%wt, or about 0.2%wt. In some embodiments, the preservative is in an amount of about 0.1%to about 0.8%wt. In some embodiments, the preservative is in an amount of about 0.1%to about 0.5%wt. In some embodiments, the preservative is in an amount of about 0.1%to about 0.3%wt. In some embodiments, the preservative is in an amount of about 0.1%to about 0.2%wt. In some embodiments, the preservative is in an amount of about 0.15%to about 0.25%wt. In some embodiments, the preservative is in an amount of about 0.2%wt. In some embodiments, the preservative comprises methyl paraben, propyl paraben, or a combination thereof. In some embodiments, the crystallization inhibitor is absent. In some embodiments, the crystallization inhibitor is present. In some embodiments, the crystallization inhibitor in an amount of about 1%wt to about 25%wt, about 1%wt to about 20%wt, about 1%wt to about 15%wt, about 5%wt to about 15%wt, about 1%wt to about 10%wt; about 1%to about 5%wt, about 5%to about 10%wt, about 2%wt, about 5%wt, or about 10%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor comprises benzyl alcohol. In some embodiments, the crystallization inhibitor in an amount of about 1%wt to about 25%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor in an amount of about 1%wt to about 20%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor in an amount of about 1%wt to about 15%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor in an amount of about 5%wt to about 15%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor in an amount of about 1%wt to about 10%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor in an amount of about 1%to about 5%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor in an amount of about 5%to about 10%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor in an amount of about 2%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor in an amount of about 5%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor in an amount of about 10%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor comprises hexylene glycol, RH40, propylene glycol monocaprylate, or PEG400, or a combination thereof. In some embodiments, the pH adjuster is absent. In some embodiments, the pH adjuster is present. In some embodiments, the pH adjuster is in an amount of about 0.1%to about 3%wt, about 0.1%to about 2%wt, about 0.1%to about 1%wt, about 0.1%to about 0.5%wt, or about 0.45%wt. In some embodiments, the pH adjuster is in an amount of about 0.1%to about 3%wt. In some embodiments, the pH adjuster is in an amount of about 0.1%to about 2%wt. In some embodiments, the pH adjuster is in an amount of about 0.1%to about 1%wt. In some embodiments, the pH adjuster is in an amount of about 0.1%to about 0.5%wt. In some embodiments, the pH adjuster is in an amount of about 0.45%wt. In some embodiments, the pH adjuster comprises triethanolamine. In some embodiments, the chelating agent is absent. In some embodiments, the chelating agent is present. In some embodiments, the chelating agent is in an amount of about 0.01%to about 1%wt, about 0.05%to about 0.8%wt, about 0.05%to about 0.5%wt, about 0.05%to about 0.3%wt, about 0.05%to about 0.1%wt, about 0.05%to about 0.15%wt, or about 0.1%wt. In some embodiments, the chelating agent is in an amount of about 0.01%to about 1%wt. In some embodiments, the chelating agent is in an amount of about 0.05%to about 0.8%wt. In some embodiments, the chelating agent is in an amount of about 0.05%to about 0.5%wt. In some embodiments, the chelating agent is in an amount of about 0.05%to about 0.3%wt. In some embodiments, the chelating agent is in an amount of about 0.05%to about 0.1%wt . In some embodiments, the chelating agent is in an amount of about 0.05%to about 0.15%wt. In some embodiments, the chelating agent is in an amount of about 0.1%wt. In some embodiments, the chelating agent comprises disodium edetate. In some embodiments, the viscosity modifier is absent. In some embodiments, the viscosity modifier is present. In some embodiments, the viscosity modifier in an amount of about 0.01%to about 1%wt, about 0.05%to about 0.8%wt, about 0.05%to about 0.5%wt, about 0.1%to about 0.5%wt, about 0.1%to about 0.3%wt, about 0.1%to about 0.25%wt, or about 0.25%wt. In some embodiments, the viscosity modifier in an amount of about 0.01%to about 1%wt. In some embodiments, the viscosity modifier in an amount of about 0.05%to about 0.8%wt. In some embodiments, the viscosity modifier in an amount of about 0.05%to about 0.5%wt. In some embodiments, the viscosity modifier in an amount of about 0.1%to about 0.5%wt. In some embodiments, the viscosity modifier in an amount of about 0.1%to about 0.3%wt. In some embodiments, the viscosity modifier in an amount of about 0.1%to about 0.25%wt. In some embodiments, the viscosity modifier in an amount of about 0.25%wt . In some embodiments, the viscosity modifier comprises polyacrylic acid (or PAA) (e.g., crosslinked polyacrylic acid, sold under the tradename Carbomer) . In some embodiments, the viscosity modifier comprises Carbomer 980. In some embodiments, the antioxidant is in an amount of about 0.01 %to about 1 %wt, about 0.05 %to about 0.5 %wt, about 0.05 %to about 0.3 %wt, about 0.05 %to about 0.2 %wt, about 0.05 %to about 0.1 %wt, about 0.1%wt, or about 0.2%wt. In some embodiments, the antioxidant is in an amount of about 0.01 %to about 1 %wt. In some embodiments, the antioxidant is in an amount of about 0.05 %to about 0.5 %wt. In some embodiments, the antioxidant is in an amount of about 0.05 %to about 0.3 %wt. In some embodiments, the antioxidant is in an amount of about 0.05 %to about 0.2 %wt. In some embodiments, the antioxidant is in an amount of about 0.05 %to about 0.1 %wt. In some embodiments, the antioxidant is in an amount of about 0.1%wt. In some embodiments, the antioxidant is in an amount of about 0.2%wt. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, dithiothreitol, monothioglycerol, nordihydroguaiaretic acid, propyl gallate, sodium bisulfite, sodium formaldehyde sulfoxylate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, sodium thiosulfate, thiourea, tert-butylhydroquinone (TBHQ) , or tocopherols (e.g., d-a-tocopherol) , or a combination thereof. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and sodium bisulfite. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and ascorbyl palmitate. In some embodiments, the antioxidant comprises tert-butylhydroquinone (TBHQ) and sodium bisulfite. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, tert-butylhydroquinone (TBHQ) , vitamin E, and sodium bisulfite. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and vitamin E. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition is a cream.

[0063] In some embodiments, a topical pharmaceutical composition described herein further comprises a sun-screening agent. In some embodiments, the sun-screening agent comprises avobenzone, bemotrizinol, benzophenone-3 (BZ-3, oxybenzone) , bisoctizole, homosalate, octinoxate, octisalate, octocrylene, oxybenzone, titanium dioxide, or zinc oxide, or a combination thereof. In some cases, the sun-screening agent comprises drometrizole, benzotriazolyl dodecyl p-cresol, octrizole, or bumetrizole, or any combinations thereof. In some cases, the sun-screening agent comprises drometrizole, benzotriazolyl dodecyl p-cresol, octrizole, and bumetrizole. In some cases, the sun-screening agent is sold under the trade name SIMPSTBTM UVAB-680A.

[0064] In some embodiments, a topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition has a pH of about 5.0 to about 8.0, about 5.5 to about 7.5, about 6.0 to about 7.5, about 6.5 to about 7.5, about 6.8 to about 7.2, about 6.9 to about 7.1. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition has a pH of about 5.0 to about 8.0. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition has a pH of about 5.5 to about 7.5. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition has a pH of about 6.0 to about 7.5. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition has a pH of about 6.5 to about 7.5. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition has a pH of about 6.8 to about 7.2. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition has a pH of about 7.0.

[0065] In some embodiments, an excipient in a topical pharmaceutical composition described herein can have more than one function in the composition, i.e., a multifunctional excipient. In some embodiments, the multifunctional excipient can function as two or more of a surfactant, a penetration enhancer, a viscosity modifier, a carrier vehicle, and a moisturizer. In some embodiments, the multifunctional excipient can function as a surfactant and a penetration enhancer, such as oleoyl polyoxyl-6 glycerides (e.g., sold under the trademark Labrafil  M 1944 CS) , polyglyceryl-3 dioleate (e.g., e.g., sold under the trademark  Oleique CC 497) . In some embodiments, the multifunctional excipient can function as a moisturizer and a carrier vehicle, such as propylene glycol or glycerol. CARRIER VEHICLE

[0066] In one aspect, disclosed herein are topical pharmaceutical compositions comprising midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally a penetration enhancer, and a carrier vehicle. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid (e.g., menthol) . The carrier vehicle can be any suitable carrier vehicle that can deliver midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a topical pharmaceutical composition. The carrier vehicle can be any suitable carrier vehicle that can deliver midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a suitable excipient. The carrier vehicle can be any suitable carrier vehicle that can dissolve midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and can form a mixture that can maintain acceptable physical and chemical stability. In some embodiments, the midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved in the carrier vehicle. In some embodiments, the carrier vehicle comprises an aqueous carrier vehicle. In some embodiments, the carrier vehicle comprises water. In some embodiments, the carrier vehicle comprises a non-aqueous carrier vehicle. In some embodiments, the carrier vehicle does not comprise water. The non-aqueous carrier can include oils (e.g., edible vegetable oils or synthetic edible oils) , propylene glycol, glycerin, polypropylene glycol, polyethylene glycol (PEG) , alcohol (e.g., ethanol) , or any combinations thereof. In some embodiments, the carrier vehicle comprises polyethylene glycol (PEG) , propylene glycol, glycerin (or glycerol) , dimethyl sulfoxide (DMSO) , petrolatum, mineral oil, wax, liquid paraffin, petroleum jelly, or a combination thereof. In some embodiments, the carrier vehicle comprises water, polyethylene glycol, propylene glycol, or glycerin, or a combination thereof. In some embodiments, the carrier vehicle comprises water. In some embodiments, the carrier vehicle comprises water, liquid paraffin, petroleum jelly, or a combination thereof.

[0067] In some embodiments, the carrier vehicle comprises propylene glycol. In some embodiments, the carrier vehicle comprises glycerin. In some embodiments, the carrier vehicle comprises PEG. In some embodiments, the PEG has an average molecular weight of about 100 to about 10,000 g / mol. In some embodiments, the PEG has an average molecular weight of about 100 to about 500 g / mol, about 500 to about 1000 g / mol, about 1000 to about 5000 g / mol, about 5000 to about 10,000 g / mol. In some embodiments, the PEG has an average molecular weight of about 200 to about 500 g / mol. In some embodiments, the PEG has an average molecular weight of about 300 to about 500 g / mol. In some embodiments, the PEG has an average molecular weight of about 350 to about 450 g / mol. In some embodiments, the PEG has an average molecular weight of about 400 g / mol. In some embodiments, the PEG is PEG 400.

[0068] In some embodiments, the carrier vehicle comprises PEG. In some embodiments, the PEG has a number average molecular weight of about 200 to about 20,000 g / mol. In some embodiments, the PEG has a number average molecular weight of about 200 to about 500 g / mol, about 500 to about 1000 g / mol, about 1000 to about 8000 g / mol, about 8000 to about 12,000 g / mol, about 12,000 to about 20,000 g / mol. In some embodiments, the PEG has a number average molecular weight of about 1000 to about 8000 g / mol, about 2000 to about 7000 g / mol, about 3000 to about 6000 g / mol, about 3500 to about 5500 g / mol, about 3500 to about 5000 g / mol, about 3700 to about 4500 g / mol, about 3800 to about 4200 g / mol. In some embodiments, the PEG has a number average molecular weight of about 1000 to about 8000 g / mol. In some embodiments, the PEG has a number average molecular weight of about 2000 to about 7000 g / mol. In some embodiments, the PEG has a number average molecular weight of about 3000 to about 6000 g / mol. In some embodiments, the PEG has a number average molecular weight of about 3500 to about 5500 g / mol. In some embodiments, the PEG has a number average molecular weight of about 3500 to about 5000 g / mol. In some embodiments, the PEG has a number average molecular weight of about 3700 to about 4500 g / mol. In some embodiments, the PEG has a number average molecular weight of about 3800 to about 4200 g / mol. In some embodiments, the PEG has a number average molecular weight of about 4000 g / mol. In some embodiments, the PEG is PEG 4000.

[0069] In some embodiments, a carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition described herein in an amount of about 35 wt %to about 99 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 35 wt %to about 40 wt %, about 40 wt %to about 45 wt %, about 45 wt %to about 50 wt %, about 50 wt %to about 55 wt %, about 55 wt %to about 60 wt %, about 60 wt %to about 65 wt %, about 65 wt %to about 70 wt %, about 70 wt %to about 75 wt %, about 75 wt %to about 80 wt %, about 80 wt %to about 85 wt %, about 85 wt %to about 90 wt %, about 90 wt %to about 93 wt %, about 93 wt %to about 96 wt %, or about 96 wt %to about 99 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 35 wt %to about 40 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 40 wt %to about 45 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 45 wt %to about 50 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 50 wt %to about 55 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 55 wt %to about 60 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 60 wt %to about 65 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 65 wt %to about 70 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 70 wt %to about 75 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 75 wt %to about 80 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 80 wt %to about 85 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 85 wt %to about 90 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 70 wt %to about 95 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 90 wt %to about 99 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 90 wt %to about 93 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 93 wt %to about 96 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 96 wt %to about 99 wt %. In some embodiments, the carrier vehicle comprises water. In some embodiments, the carrier vehicle comprises PEG 400. In some embodiments, the carrier vehicle comprises PEG 4000. In some embodiments, the carrier vehicle comprises PEG 400 and PEG 4000. In some embodiments, the carrier vehicle comprises glycerin. In some embodiments, the carrier vehicle comprises PEG 400, PEG 4000, and glycerin. In some embodiments, the carrier vehicle comprises propylene glycol. In some embodiments, the carrier vehicle comprises water and propylene glycol.

[0070] In some embodiments, the carrier vehicle comprises water. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition described herein in an amount of about 35 wt %to about 95 wt %. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 35 wt %to about 40 wt %, about 40 wt %to about 45 wt %, about 45 wt %to about 50 wt %, about 50 wt %to about 55 wt %, about 55 wt %to about 60 wt %, about 60 wt %to about 65 wt %, about 65 wt %to about 70 wt %, about 70 wt %to about 75 wt %, about 75 wt %to about 80 wt %, about 80 wt %to about 85 wt %, about 85 wt %to about 90 wt %, or about 90 wt %to about 95 wt%. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 35 wt %to about 40 wt %. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 40 wt %to about 45 wt %. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 45 wt %to about 50 wt %. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 50 wt %to about 55 wt %. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 55 wt %to about 60 wt %. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 55 wt %to about 70 wt %. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 60 wt %to about 65 wt %. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 65 wt %to about 70 wt %. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 70 wt %to about 75 wt %. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 75 wt %to about 80 wt %. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 80 wt %to about 85 wt %. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 85 wt %to about 90 wt %. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 90 wt %to about 95 wt %. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 40 wt%. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 50 wt%. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 60 wt%. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 65 wt%. In some embodiments, water is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 67.5 wt%.

[0071] In some embodiments, the carrier vehicle comprises water, propylene glycol, and glycerin. In some embodiments, the carrier vehicle comprises propylene glycol and glycerin in a weight ratio of from about 1: 1 to about 5: 1, about 2: 1 to about 4: 1, about 2.5: 1 to about 3.5: 1. In some embodiments, the carrier vehicle comprises propylene glycol and glycerin in a weight ratio of about 2.5: 1 to about 3.5: 1. In some embodiments, the carrier vehicle comprises propylene glycol, and glycerin in a weight ratio of about 3: 1. In some embodiments, the carrier vehicle comprises water and propylene glycol in a weight ratio of from about 1: 1 to about 5: 1, about 2: 1 to about 4: 1, about 2.5: 1 to about 3.5: 1. In some embodiments, the carrier vehicle comprises water and propylene glycol in a weight ratio of about 2.5: 1 to about 3.5: 1. In some embodiments, the carrier vehicle comprises water and propylene glycol in a weight ratio of about 3: 1 to about 10: 3.

[0072] In some embodiments, the carrier vehicle comprises water, liquid paraffin, and petroleum jelly (e.g., white Vaseline) . In some embodiments, the carrier vehicle comprises liquid paraffin and petroleum jelly (e.g., white Vaseline) in a weight ratio of from about 1: 5 to about 5: 1, about 1: 4 to about 4: 1, about 1:3 to about 3: 1. In some embodiments, the carrier vehicle comprises liquid paraffin and petroleum jelly (e.g., white Vaseline) in a weight ratio of about 1: 1 to about 3: 1. In some embodiments, the carrier vehicle comprises liquid paraffin and petroleum jelly (e.g., white Vaseline) in a weight ratio of about 5: 3. In some embodiments, the carrier vehicle comprises water and liquid paraffin in a weight ratio of from about 20: 1 to about 5: 1, about 15: 1 to about 6: 1, about 12: 1 to about 8: 1. In some embodiments, the carrier vehicle comprises water and liquid paraffin in a weight ratio of about 12: 1 to about 8: 1. In some embodiments, the carrier vehicle comprises water liquid paraffin in a weight ratio of about 11: 1 to about 9: 1. In some embodiments, the carrier vehicle comprises water liquid paraffin in a weight ratio of about 10: 1.

[0073] In some embodiments, the carrier vehicle comprises PEG. In some embodiments, the carrier vehicle does not comprise water. In some embodiments, the carrier vehicle comprises PEG 400. In some embodiments, the carrier vehicle comprises PEG 4000. In some embodiments, the carrier vehicle comprises PEG 400 and PEG 4000. In some embodiments, the carrier vehicle comprises PEG 400 and PEG 4000 in a weight ratio of from about 1: 1 to about 10: 1, about 2: 1 to about 9: 1, about 3: 1 to about 8: 1, about 4: 1 to about 7: 1, about 5: 1 to about 7: 1. In some embodiments, the carrier vehicle comprises PEG 400 and PEG 4000 in a weight ratio of about 5: 1 to about 7: 1. In some embodiments, the carrier vehicle comprises PEG 400 and PEG 4000 in a weight ratio of about 5.5: 1 to about 6.5: 1. In some embodiments, the carrier vehicle comprises PEG 400 and PEG 4000 in a weight ratio of about 6.08: 1. In some embodiments, PEG is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 60 wt %to about 85 wt %. In some embodiments, PEG is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 60 wt %to about 65 wt %, about 65 wt %to about 70 wt %, about 70 wt %to about 75 wt %, about 75 wt %to about 80 wt %, or about 80 wt %to about 85 wt %. In some embodiments, PEG is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 35 wt %to about 40 wt %. In some embodiments, PEG is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 40 wt %to about 45 wt %. In some embodiments, PEG is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 45 wt %to about 50 wt %. In some embodiments, PEG is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 50 wt %to about 55 wt %. In some embodiments, PEG is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 55 wt %to about 60 wt %. In some embodiments, PEG is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 60 wt %to about 65 wt %. In some embodiments, PEG is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 65 wt %to about 70 wt %. In some embodiments, PEG is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 70 wt %to about 75 wt %. In some embodiments, PEG is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 75 wt %to about 80 wt %. In some embodiments, PEG is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 70 wt %to about 75 wt %. In some embodiments, PEG is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 75 wt %. SURFACTANT

[0074] In one aspect, disclosed herein are topical pharmaceutical compositions comprising midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally a penetration enhancer, a carrier vehicle, and a surfactant. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid (e.g., menthol) .

[0075] In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprise a surfactant. In some embodiments, surfactants are compounds or mixture of compounds comprising a hydrophobic group (usually a hydrocarbon chain) and a hydrophilic group. In some embodiments, surfactants can include emulsifiers. Surfactants can perform one or more roles including solubility enhancer, bioavailability enhancer, penetration enhancer, and emulsifying agent. Examples of surfactants include, but are not limited to kolliphor series (rh40) , sorbitan oleate, SDS, solutal, soluplus, sucrose esters of fatty acids, polyoxyl stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyl 40 hydrogenated castor, macrogolglycerol hydroxystearate oil, peg-40 castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, sorbitan monostearate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monolaurate, polysorbate, glyceryl monostearate, sodium lauryl sulfate, sodium dodecyl sulfate, lauromacrogol arlasolve, poloxamers, labrafil, labrasol, tween 80, tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (simply TPGS or vitamin E TPGS) and the like.

[0076] The surfactant used in the present disclosure can comprise one or more non-ionic surfactants, one or more ionic surfactants, one or more zwitterionic surfactants, or a mixture thereof. In some embodiments, a non-ionic surfactant has no charged groups in its head. Exemplary nonionic surfactants include, without limitation, fatty alcohols, cetyl alcohol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, and oleyl alcohol. Exemplary nonionic surfactants include, but are not limited to, polyethylene glycol alkyl ethers (such as octaethylene glycol monododecyl ether, pentaethylene glycol monododecyl ether) , polypropylene glycol alkyl ethers, glucoside alkyl ethers (such as decyl glucoside, lauryl glucoside, octyl glucoside) , polyethylene glycol octylphenyl ethers (such as Triton X-100) , polyethylene glycol alkylphenyl ethers (such as nonoxynol-9) , glycerol alkyl esters (such as glyceryl laurate) , polyoxyethylene glycol sorbitan alkyl esters (such as polysorbate) , sorbitan alkyl esters (such as Spans) , cocamide MEA, cocamide DEA, block copolymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol (such as poloxamers) , polyethoxylated tallow amine (POEA) , and Tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (simply TPGS or Vitamin E TPGS) . In some embodiments, a non-ionic surfactant comprises one or more of fatty alcohols, e.g., cetyl alcohol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, and oleyl alcohol. In some embodiments, the non-ionic surfactant comprises a C9-C30 fatty alcohol or fatty acid. In some embodiments, the non-ionic surfactant comprises a C12-C24 fatty alcohol or fatty acid. In some embodiments, the non-ionic surfactant comprises a C12-C18 fatty alcohol or fatty acid. Exemplary nonionic surfactants include, but are not limited to, polyethylene glycol alkyl ethers (such as octaethylene glycol monododecyl ether, pentaethylene glycol monododecyl ether) , polypropylene glycol alkyl ethers, glucoside alkyl ethers (such as decyl glucoside, lauryl glucoside, octyl glucoside) , polyethylene glycol octylphenyl ethers (such as Triton X-100) , polyethylene glycol alkylphenyl ethers (such as nonoxynol-9) , glycerol alkyl esters (such as glyceryl laurate) , polyoxyethylene glycol sorbitan alkyl esters (such as polysorbate) , sorbitan alkyl esters (such as Spans) , cocamide MEA, cocamide DEA, dodecyldimethylamine oxide, block copolymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol (such as poloxamers) , polyethoxylated tallow amine (POEA) , and Tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (simply TPGS or Vitamin E TPGS) .

[0077] In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises a surfactant. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises two or more surfactants. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises two, three, four or more surfactants. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises two surfactants. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises three surfactants. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises four surfactants. In some embodiments, the topical pharmaceutical composition comprises more than four surfactants.

[0078] In some embodiments, the surfactant comprises glyceryl monooleate (e.g., sold under the trademark PeceolTM) . In some embodiments, the surfactant comprises glyceryl monolinoleate (e.g., sold under the trademark CC) . In some embodiments, the surfactant comprises polyethylene glycol-hydroxystearate, such as macrogol-15-hydroxystearate (e.g., sold under the trademark HS15) . In some embodiments, the surfactant comprises polyoxyethylene sorbitan monooleate, for example, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80. In some embodiments, the surfactant comprises polyoxylglycerides, such as caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides (e.g., sold under the trademark ) . In some embodiments, the surfactant comprises oleoyl polyoxyl-6 glycerides (e.g., sold under the trademark M 1944 CS) . In some embodiments, the surfactant comprises glyceryl polyethylene glycol ricinoleate, for example, polyoxyl 35 hydrogenated castor oil (e.g., sold under the trademark EL) . In some embodiments, the surfactant comprises PEG palmitostearate (e.g., PEG-6 palmitostearate, PEG-32 palmitostearate) . In some embodiments, the surfactant comprises ethylene glycol palmitostearate (e.g., ethylene glycol monopalmitostearate) . In some embodiments, the surfactant comprises a mixture of PEG-6 palmitostearate, PEG-32 palmitostearate, and ethylene glycol monopalmitostearate (e.g., sold under the trademark 63) . In some embodiments, the surfactant comprises glycerol monostearate (or glyceryl monostearate, GMS) . In some embodiments, the surfactant comprises polyoxyethylene stearate and macrogol stearate (e.g., mixture of glycerol monostearate and macrogol-75 stearate, sold under the trademark GelotTM 64) . In some embodiments, the surfactant comprises sorbitan monostearate (e.g., sold under the trademark 60) . In some embodiments, the surfactant comprises polyglyceryl-3 dioleate (e.g., sold under the tradename Oleique CC 497) . In some embodiments, the surfactant comprises Sodium dodecyl sulfate (SDS) . In some embodiments, the surfactant comprises polyoxyethylene alkyl ethers (e.g., Steareth-20, Steareth-2) .

[0079] In some embodiments, the surfactant comprises at least 1, 2, or 3, or all of the following: glyceryl monolinoleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil ) , and sorbitan monostearate. In some embodiments, the surfactant comprises at least 1, 2, 3, 4, or all of the following: glyceryl monolinoleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil) , glycerol monostearate (or glyceryl monostearate, GMS) , and polyoxyethylene stearate (or macrogol stearate) . In some embodiments, the surfactant comprises polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) and glyceryl monooleate.

[0080] In some embodiments, the surfactant comprises glyceryl dibehenate. In some embodiments, the surfactant comprises monoglyceride.

[0081] In some cases, the surfactant is added as an oil phase when manufacturing a topical pharmaceutical composition that is a cream.

[0082] In some embodiments, the surfactant comprises an emulsifier. In some embodiments, the emulsifier comprises polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) , PEG palmitostearate (e.g., PEG-6 palmitostearate, PEG-32 palmitostearate) , ethylene glycol palmitostearate, glycerol monostearate (or glyceryl monostearate, GMS) , polyoxyethylene stearate (or macrogol stearate) , sorbitan monostearate, sodium dodecyl sulfate (SDS) , oleoyl polyoxyl-6 glycerides, or polyoxyethylene alkyl ethers (e.g., Steareth-20, Steareth-2) , or a combination thereof.

[0083] In some embodiments, a surfactant comprises fatty acids, sphingolipids, saccharolipids, polyketides, sterol lipids, prenol lipids and the like. In some embodiments, a surfactant does not comprise a phospholipid.

[0084] In some embodiments, the surfactant comprises a non-ionic surfactant. In some embodiments, the non-ionic surfactant comprises Vitamin E, a block copolymer of polyethylene glycol and polypropylene glycol, or any combination thereof. In some embodiments, the surfactant comprises two more repeating units, such as polyoxyalkylene units. In some embodiments, the surfactant is a non-ionic surfactant that comprises polyethylene glycol. In some embodiments, the surfactant is a block copolymer of polyethylene glycol and polypropylene glycol.

[0085] In some embodiments, the surfactant comprises an ionic surfactant. An ionic surfactant can have a charged group in its head. An ionic surfactant can have an anionic head group or a cationic head group. In some embodiments, exemplary ionic surfactants include sodium lauryl sulfate (SLS) , sodium dodecyl sulfate, calcium oleate, triethanolamine oleate, docusate sodium, benzalkonium chloride, and cetylpyridinium chloride. In some embodiments, the pharmaceutical composition or the topical pharmaceutical composition comprises SLS. In some embodiments, the surfactant is a mixture of one or more non-ionic surfactants and one or more ionic surfactant. In some embodiments, the surfactant comprises SLS and TPGS.

[0086] In some embodiments, the non-ionic surfactant has a number average molecular weight of from about from about 1000 to about 100,000 Da, 2000 to about 20,000 Da, from about 4000 to about 15,000 Da, from about 6000 to about 12,000 Da, or from about 7000 to about 10,000 Da. In some embodiments, the non-ionic surfactant has a number average molecular weight of from about 7000 to about 10,000 Da. In some embodiments, the non-ionic surfactant has an ethylene glycol content of from about 30wt%to about 99 wt%, from about 50 wt%to about 95 wt%, from about 60 wt%to about 95wt%, from about 75 wt%to about 90 wt%, or from about 80 wt%to about 85 wt%. In some embodiments, the non-ionic surfactant has an ethylene glycol content of from about 80 wt%to about 85 wt%.

[0087] In some embodiments, a surfactant is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 55 wt %. In some embodiments, the surfactant is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %, about 1 wt %to about 5 wt %, about 5 wt %to about 10 wt %, about 10 wt %to about 15 wt %, about 15 wt %to about 20 wt %, about 20 wt %to about 25 wt %, about 25 wt %to about 30 wt %, about 30 wt %to about 40 wt %, about 40 wt %to about 45 wt %, about 45 wt %to about 50 wt %, or about 50 wt %to about 55 wt %. In some embodiments, the surfactant is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %. In some embodiments, the surfactant is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, the surfactant is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, the surfactant is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, the surfactant is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 20 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, the surfactant is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 25 wt %to about 30 wt %. In some embodiments, the surfactant is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 30 wt %to about 35 wt %. In some embodiments, the surfactant is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 35 wt %to about 40 wt %. In some embodiments, the surfactant is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 40 wt %to about 45 wt %. In some embodiments, the surfactant is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 45 wt %to about 50 wt %. In some embodiments, the surfactant is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 50 wt %to about 55 wt %. In some embodiments, the surfactant comprises polyoxylglycerides (e.g., caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides) . In some embodiments, the surfactant comprises polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) . In some embodiments, the surfactant comprises oleoyl polyoxyl-6 glycerides. In some embodiments, the surfactant comprises PEG-6 palmitostearate, PEG-32 palmitostearate, and ethylene glycol palmitostearate (e.g.,  63) . In some embodiments, the surfactant comprises polyoxyethylene stearate or macrogol stearate (e.g., GelotTM 64) . In some embodiments, the surfactant comprises sorbitan monostearate (e.g.,  60) . In some embodiments, the surfactant comprises polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) . In some embodiments, the surfactant comprises sodium dodecyl sulfate (SDS) . In some embodiments, the surfactant comprises glyceryl monooleate (e.g., PeceolTM) .

[0088] In some embodiments, glyceryl monolinoleate (e.g., sold under the trademark CC) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 20 wt %. In some embodiments, glyceryl monolinoleate (e.g., sold under the trademark CC) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %, about 5 wt %to about 10 wt %, about 10 wt %to about 15 wt %, or about 15 wt %to about 20 wt %. In some embodiments, glyceryl monolinoleate (e.g., sold under the trademark CC) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, glyceryl monolinoleate (e.g., sold under the trademark CC) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, glyceryl monolinoleate (e.g., sold under the trademark CC) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2.5 wt %to about 7.5 wt %. In some embodiments, glyceryl monolinoleate (e.g., sold under the trademark CC) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 3 wt %. In some embodiments, glyceryl monolinoleate (e.g., sold under the trademark CC) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %. In some embodiments, glyceryl monolinoleate (e.g., sold under the trademark CC) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 3 wt %.

[0089] In some embodiments, glyceryl monooleate (e.g., PeceolTM) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 20 wt %. In some embodiments, glyceryl monooleate (e.g., PeceolTM) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %, about 5 wt %to about 10 wt %, about 10 wt %to about 15 wt %, or about 15 wt %to about 20 wt %. In some embodiments, glyceryl monooleate (e.g., PeceolTM) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, glyceryl monooleate (e.g., PeceolTM) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, glyceryl monooleate (e.g., PeceolTM) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, glyceryl monooleate (e.g., PeceolTM) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 15 wt %to about 20 wt %. In some embodiments, glyceryl monooleate (e.g., PeceolTM) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %.

[0090] In some embodiments, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %, about 5 wt %to about 10 wt %, about 10 wt %to about 15 wt %, about 15 wt %to about 20 wt %, or about 20 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 15 wt %to about 20 wt %. In some embodiments, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 20 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 14 wt %. In some embodiments, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %. In some embodiments, polyoxyethylene sorbitan monooleate is polysorbate 80.

[0091] In some embodiments, polyoxyl 35 hydrogenated castor oil (e.g., sold under the trademark  EL) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, polyoxyl 35 hydrogenated castor oil (e.g., sold under the trademark EL) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %, about 5 wt %to about 10 wt %, about 10 wt %to about 15 wt %, about 15 wt %to about 20 wt %, or about 20 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, polyoxyl 35 hydrogenated castor oil (e.g., sold under the trademark EL) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, polyoxyl 35 hydrogenated castor oil (e.g., sold under the trademark EL) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, polyoxyl 35 hydrogenated castor oil (e.g., sold under the trademark EL) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, polyoxyl 35 hydrogenated castor oil (e.g., sold under the trademark EL) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 15 wt %to about 20 wt %. In some embodiments, polyoxyl 35 hydrogenated castor oil (e.g., sold under the trademark EL) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, polyoxyl 35 hydrogenated castor oil (e.g., sold under the trademark EL) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %.

[0092] In some embodiments, sorbitan monostearate (e.g.,  60) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, sorbitan monostearate (e.g.,  60) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 2 wt %, about 2 wt %to about 5 wt %, about 5 wt %to about 7 wt %, or about 7 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, sorbitan monostearate (e.g.,  60) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 2 wt %. In some embodiments, sorbitan monostearate (e.g.,  60) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, sorbitan monostearate (e.g.,  60) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, sorbitan monostearate (e.g.,  60) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 7 wt %. In some embodiments, sorbitan monostearate (e.g.,  60) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 7 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, sorbitan monostearate (e.g.,  60) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 3.5 wt %.

[0093] In some embodiments, polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 2 wt %, about 2 wt %to about 5 wt %, about 5 wt %to about 7 wt %, or about 7 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 2 wt %. In some embodiments, polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 7 wt %. In some embodiments, polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 7 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %. PENETRATION ENHANCER

[0094] In one aspect, disclosed herein are topical pharmaceutical compositions comprising midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a carrier vehicle, and an excipient comprising a penetration enhancer.

[0095] In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprise a penetration enhancer. Penetration enhancer can penetrate into skin, interact with skin constituents, decrease the skin barrier resistance, and promote flux of a drug, such as midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in topical pharmaceutical compositions described herein. In some embodiments, penetration enhancers can simultaneously possess one or more roles including surfactant, solubility enhancer, bioavailability enhancer, and emulsifying agent. Other terms in the art for penetration enhancer include penetration-enhancing agent, penetration agent, sorption promoters, accelerants and the like. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid. In some embodiments, the terpenoid comprises terpenes and modified terpenes that present an oxygen-containing functional groups (e.g., ketone, hydroxy, aldehyde, ether, and / or carboxylic moieties) , In some embodiments, the terpenoid comprises monoterpenes and monoterpenoids. In some embodiments, the terpenoid comprises a monoterpene alcohol. In some embodiments, the terpenoid comprises a cyclic monoterpene alcohol. In some embodiments, the terpenoid comprises menthol. In some embodiments, the penetration enhancer comprises menthol. In some embodiments, the penetration enhancer comprises L-menthol.

[0096] In some embodiments, the penetration enhancer comprises hydroxycarboxylic acid. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is α-hydroxy carboxylic acid (e.g., lactic acid, glycolic acid, mandelic acid, or citric acid) . In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is lactic acid. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is glycolic acid. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is mandelic acid. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is citric acid.

[0097] In some embodiments, the penetration enhancer comprises an essential oil (e.g., clove oil, lavender, peppermint, tea tree oil, patchouli, or eucalyptus) . In some embodiments, the essential oil is clove oil. In some embodiments, the essential oil is lavender. In some embodiments, the essential oil is peppermint. In some embodiments, the essential oil is tea tree oil. In some embodiments, the essential oil is patchouli. In some embodiments, the essential oil is eucalyptus.

[0098] Additional examples of penetration enhancers include, but are not limited to pyrrolidones (e.g., 2-pyrrolidone) , alcohols (e.g., ethanol) , esters, alkanols (e.g., decanol) , esters sulfoxides (such as dimethyl sulfoxide) and their derivatives, glycols (e.g., propylene glycol) , hydrocarbons, terpenes and derivatives, Azone and its analogs, amides (including urea and its derivatives) , fatty acids, surfactants (nonionic, cationic, and anionic) , oleodendrimers, ionic liquids, and deep eutectic solvents. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprise two or more penetration enhancers.

[0099] In some embodiments, the penetration enhancer comprises menthol. In some embodiments, the penetration enhancer comprises further comprises polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) , diethylene glycol monoethyl ether (e.g., sold under the trademark P) , oleoyl polyoxyl-6 glycerides (e.g.,  M 1944 CS) , or 1-dodecylazacycloheptan-2-one (or Azone) , or a combination thereof.

[0100] In some embodiments, a penetration enhancer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 45 wt %. In some embodiments, the penetration enhancer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %, about 1 wt %to about 5 wt %, about 5 wt %to about 10 wt %, about 10 wt %to about 15 wt %, about 15 wt %to about 20 wt %, about 20 wt %to about 25 wt %, about 25 wt %to about 30 wt %, about 30 wt %to about 40 wt %, or about 40 wt %to about 45 wt %. In some embodiments, the penetration enhancer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %. In some embodiments, the penetration enhancer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, the penetration enhancer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, the penetration enhancer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, the penetration enhancer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 20 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, the penetration enhancer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 25 wt %to about 30 wt %. In some embodiments, the penetration enhancer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 30 wt %to about 35 wt %. In some embodiments, the penetration enhancer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 35 wt %to about 40 wt %. In some embodiments, the penetration enhancer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 40 wt %to about 45 wt %. In some embodiments, the penetration enhancer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 45 wt %to about 50 wt %. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid, such as menthol. In some embodiments, the penetration enhancer comprises polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) . In some embodiments, the penetration enhancer comprises diethylene glycol monoethyl ether (e.g.,  P) . In some embodiments, the penetration enhancer comprises oleoyl polyoxyl-6 glycerides (e.g.,  M 1944 CS) . In some embodiments, the penetration enhancer comprises 1-dodecylazacycloheptan-2-one (or Azone) . In some embodiments, the penetration enhancer comprises oleoyl polyoxyl-6 glycerides (e.g.,  M 1944 CS) and 1-dodecylazacycloheptan-2-one (or Azone) .

[0101] In some embodiments, the penetration enhancer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, the penetration enhancer comprises a terpenoid, such as menthol. In some embodiments, the penetration enhancer comprises polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) . In some embodiments, the penetration enhancer comprises diethylene glycol monoethyl ether (e.g.,  P) . In some embodiments, the penetration enhancer comprises oleoyl polyoxyl-6 glycerides (e.g.,  M 1944 CS) .

[0102] In some embodiments, a terpenoid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 45 wt %. In some embodiments, the terpenoid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %, about 1 wt %to about 5 wt %, about 5 wt %to about 10 wt %, about 10 wt %to about 15 wt %, about 15 wt %to about 20 wt %, about 20 wt %to about 25 wt %, about 25 wt %to about 30 wt %, about 30 wt %to about 40 wt %, or about 40 wt %to about 45 wt %. In some embodiments, the terpenoid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %. In some embodiments, the terpenoid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, the terpenoid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, the terpenoid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, the terpenoid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, the terpenoid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, the terpenoid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, the terpenoid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 20 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, the terpenoid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 25 wt %to about 30 wt %. In some embodiments, the terpenoid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 30 wt %to about 35 wt %. In some embodiments, the terpenoid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 35 wt %to about 40 wt %. In some embodiments, the terpenoid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 40 wt %to about 45 wt %. In some embodiments, the terpenoid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 45 wt %to about 50 wt %. In some embodiments, the terpenoid comprises a cyclic monoterpene alcohol. In some embodiments, the terpenoid comprises menthol. In some embodiments, the terpenoid comprises L-menthol.

[0103] In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 45 wt %. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %, about 1 wt %to about 5 wt %, about 5 wt %to about 10 wt %, about 10 wt %to about 15 wt %, about 15 wt %to about 20 wt %, about 20 wt %to about 25 wt %, about 25 wt %to about 30 wt %, about 30 wt %to about 40 wt %, or about 40 wt %to about 45 wt %. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 20 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 25 wt %to about 30 wt %. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 30 wt %to about 35 wt %. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 35 wt %to about 40 wt %. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 40 wt %to about 45 wt %. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 45 wt %to about 50 wt %. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid comprises an α-hydroxy carboxylic acid. In some embodiments, the hydroxycarboxylic acid comprises lactic acid.

[0104] In some embodiments, the essential oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 45 wt %. In some embodiments, the essential oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %, about 1 wt %to about 5 wt %, about 5 wt %to about 10 wt %, about 10 wt %to about 15 wt %, about 15 wt %to about 20 wt %, about 20 wt %to about 25 wt %, about 25 wt %to about 30 wt %, about 30 wt %to about 40 wt %, or about 40 wt %to about 45 wt %. In some embodiments, the essential oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %. In some embodiments, the essential oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, the essential oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, the essential oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, the essential oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, the essential oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, the essential oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, the essential oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 20 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, the essential oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 25 wt %to about 30 wt %. In some embodiments, the essential oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 30 wt %to about 35 wt %. In some embodiments, the essential oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 35 wt %to about 40 wt %. In some embodiments, the essential oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 40 wt %to about 45 wt %. In some embodiments, the essential oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 45 wt %to about 50 wt %. In some embodiments, the essential oil comprises clove oil, lavender, peppermint, tea tree oil, patchouli, or eucalyptus. In some embodiments, the essential oil comprises clove oil.

[0105] In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 20 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %, about 1 wt %to about 2 wt %, about 2 wt %to about 5 wt %, about 5 wt %to about 7 wt %, about 7 wt %to about 10 wt %, or about 10 wt%to about 15 wt%. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.1 wt %to about 2 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 2 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.2 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.5 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1.5 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.5 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %to about 7 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %to about 6 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 3 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 4 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 4 wt %to about 6 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 4 wt %to about 7 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 9 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 20 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 15 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 20 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.1 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.5 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1.5 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2.5 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 3 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 3.5 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 4 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 4.5 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5.5 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 6 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 7 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 8 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 9 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 11 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 12 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 13 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 14 wt %. In some embodiments, menthol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 15 wt %.

[0106] In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 20 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %, about 1 wt %to about 2 wt %, about 2 wt %to about 5 wt %, about 5 wt %to about 7 wt %, about 7 wt %to about 10 wt %, or about 10 wt%to about 15 wt%. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.1 wt %to about 2 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 2 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.2 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.5 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1.5 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.5 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %to about 7 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %to about 6 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 3 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 4 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 4 wt %to about 6 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 4 wt %to about 7 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 9 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 20 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 15 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 20 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.1 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.5 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1.5 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2.5 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 3 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 3.5 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 4 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 4.5 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5.5 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 6 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 7 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 8 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 9 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 11 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 12 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 13 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 14 wt %. In some embodiments, lactic acid is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 15 wt %.

[0107] In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 20 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %, about 1 wt %to about 2 wt %, about 2 wt %toT about 5 wt %, about 5 wt %to about 7 wt %, about 7 wt %to about 10 wt %, or about 10 wt%to about 15 wt%. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.1 wt %to about 2 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 2 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.2 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.5 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1.5 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.5 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %to about 7 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %to about 6 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 3 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 4 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 4 wt %to about 6 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 4 wt %to about 7 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 9 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 8 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 20 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 15 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 20 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.1 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.5 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1.5 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2.5 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 3 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 3.5 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 4 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 4.5 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5.5 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 6 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 7 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 8 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 9 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 11 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 12 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 13 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 14 wt %. In some embodiments, clove oil is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 15 wt %.

[0108] In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a terpenoid (e.g., menthol) in a weight ratio of from about 1: 100 to about 5: 1, about 1: 50 to about 4: 1, about 1: 25 to about 1: 1, about 1: 15 to about 1: 2. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 1: 100 to about 5: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 1: 75 to about 5: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 1: 50 to about 5: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 1: 25 to about 5: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 1: 15 to about 5: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 1: 15 to about 1: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 1: 15 to about 1: 5. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 1: 12 to about 1: 9. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 1: 10 to about 1: 5. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 1: 10 to about 1: 3. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 1: 5 to about 1: 3. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 1: 10. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 1: 8. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 1: 6. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 1: 5. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 1: 4. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 3: 10. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol in a weight ratio of from about 1: 3.

[0109] In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydroxycarboxylic acid (e.g., lactic acid) in a weight ratio of from about 1: 100 to about 5: 1, about 1: 50 to about 4: 1, about 1: 25 to about 1: 1, about 1: 15 to about 1: 2. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 1: 100 to about 5: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 1: 75 to about 5: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 1: 50 to about 5: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 1: 25 to about 5: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 1: 15 to about 5: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 1: 15 to about 1: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 1: 15 to about 1: 5. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 1: 12 to about 1: 9. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 1: 10 to about 1: 5. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 1: 10 to about 1: 3. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 1: 5 to about 1: 3. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 1: 10. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 1: 8. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 1: 6. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 1: 5. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 1: 4. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 3: 10. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactic acid in a weight ratio of from about 1: 3.

[0110] In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an essential oil (e.g., clove oil) in a weight ratio of from about 1: 100 to about 5: 1, about 1: 50 to about 4: 1, about 1: 25 to about 1: 1, about 1: 15 to about 1: 2. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 1: 100 to about 5: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 1: 75 to about 5: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 1: 50 to about 5: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 1: 25 to about 5: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 1: 15 to about 5: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 1: 15 to about 1: 1. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 1: 15 to about 1: 5. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 1: 12 to about 1: 9. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 1: 10 to about 1: 5. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 1: 10 to about 1: 3. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 1: 5 to about 1: 3. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 1: 10. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 1: 8. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 1: 6. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 1: 5. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 1: 4. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 3: 10. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and clove oil in a weight ratio of from about 1: 3.

[0111] In some embodiments, polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 2 wt %, about 2 wt %to about 5 wt %, about 5 wt %to about 7 wt %, about 7 wt %to about 10 wt %, or about 10 wt%to about 15 wt%. In some embodiments, polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 2 wt %. In some embodiments, polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 7 wt %. In some embodiments, polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 7 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, polyglyceryl-3 dioleate (e.g.,  Oleique CC 497) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %. pH Adjuster

[0112] In one aspect, disclosed herein are topical pharmaceutical compositions comprising midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a carrier vehicle, and an excipient (e.g., a pH adjuster) .

[0113] In some embodiments, topical pharmaceutical compositions described herein comprise a pH adjuster. In some embodiments, gel topical pharmaceutical compositions described herein comprise a pH adjuster. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprise a means for maintaining the pH. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprise a means for adjusting the pH. In some embodiments, the means for maintaining or adjusting the pH is one or more pH adjusters. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprise two or more pH adjusters. In some embodiments, the pH adjuster comprises an organic or inorganic acid or acids. The pharmaceutically acceptable organic acid is selected from the group consisting of tartaric acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid, lactic acid, malic acid, aliphatic sulfonic acids (e.g., methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, isethionic acid, etc. ) and aromatic sulfonic acids (e.g., benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. ) , and the pharmaceutically acceptable inorganic acid is selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. In some embodiments, the pH adjuster comprises a salt of an organic or inorganic acid.

[0114] In some embodiments, the pH adjuster comprises citric acid, glycolic acid, lactic acid, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, L-arginine, triethanolamine, or a combination thereof. In some embodiments, the pH adjuster comprises sodium hydroxide, sodium bicarbonate, L-arginine, triethanolamine, or a combination thereof. In some embodiments, the pH adjuster comprises an amine. In some embodiments, the pH adjuster comprises triethanolamine. In some embodiments, the pH adjuster comprises sodium hydroxide. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions are gel formulations. In some embodiments, the pH adjuster comprises triethanolamine. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions are cream formulations.

[0115] In some embodiments, the pH adjuster comprises citric acid, sodium citrate, sodium tartrate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium polyphosphate, potassium polyphosphate, sodium pyrophosphate, potassium pyrophosphate, disodium hydrogenphosphate, dipotassium hydrogenphosphate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, sodium acetate, potassium metaphosphate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium carbonate, magnesium silicate, calcium acetate, calcium glycerophosphate, calcium chloride, calcium hydroxide, calcium lactate, calcium carbonate, calcium bicarbonate, and other calcium salts. Further examples of pH adjuster include, but are not limited to sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, magnesium hydroxide, magnesium lactate, magnesium gluconate, aluminum hydroxide, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate co-precipitate, mixture of an amino acid and a buffer, a mixture of aluminum glycinate and a buffer, a mixture of an acid salt of an amino acid and a buffer, and a mixture of an alkali salt of an amino acid and a buffer. In some embodiments, the pH adjuster comprises citric acid. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions are cream formulations.

[0116] In some embodiments, a suitable amount of pH adjuster is present in the topical pharmaceutical composition described herein to maintain a pH of the composition at from about 5.0 to about 8.0, about 5.5 to about 7.5, about 6.0 to about 7.5, about 6.5 to about 7.5, about 6.7 to about 7.3, about 6.8 to about 7.2, about 6.9 to about 7.1, or about 7.0. In some embodiments, a suitable amount of pH adjuster is present in the topical pharmaceutical composition described herein to maintain a pH of the composition at from about 5.0 to about 8.0. In some embodiments, a suitable amount of pH adjuster is present in the topical pharmaceutical composition described herein to maintain a pH of the composition at from about 5.5 to about 7.5. In some embodiments, a suitable amount of pH adjuster is present in the topical pharmaceutical composition described herein to maintain a pH of the composition at from about 6.0 to about 7.5. In some embodiments, a suitable amount of pH adjuster is present in the topical pharmaceutical composition described herein to maintain a pH of the composition at from about 6.5 to about 7.5. In some embodiments, a suitable amount of pH adjuster is present in the topical pharmaceutical composition described herein to maintain a pH of the composition at from about 6.7 to about 7.3. In some embodiments, a suitable amount of pH adjuster is present in the topical pharmaceutical composition described herein to maintain a pH of the composition at from about 6.8 to about 7.2. In some embodiments, a suitable amount of pH adjuster is present in the topical pharmaceutical composition described herein to maintain a pH of the composition at from about 6.9 to about 7.1. In some embodiments, a suitable amount of pH adjuster is present in the topical pharmaceutical composition described herein to maintain a pH of the composition at about 7.0. In some embodiments, the pH adjuster is triethanolamine.

[0117] In some embodiments, the pH adjuster is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, the pH adjuster is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 0.1 wt %, about 0.1 wt %to about 0.3 wt %, about 0.3 wt %to about 0.5 wt %, about 0.5 wt %to about 1 wt %, about 1 wt %to about 2 wt %, about 2 wt %to about 5 wt %, about 2 wt %to about 4 wt %, about 2 wt %to about 3 wt %, about 3 wt %to about 4 wt %, about 4 wt %to about 5 wt %, about 3 wt %to about 5 wt %, about 0.1 wt %to about 1 wt %, about 0.1 wt %to about 0.8 wt %, about 0.2 wt %to about 0.6 wt %, about 0.3 wt %to about 0.6 wt %, about 0.4 wt %to about 0.5 wt %, about 0.5 wt %to about 1 wt %, about 1 wt %to about 2 wt %, about 1 wt %to about 5 wt %, about 0.3 wt %to about 1 wt %, about 0.2 wt %to about 0.5 wt %, about 0.001 wt %to about 15 wt %, about 0.01 wt %to about 0.1 wt %, about 0.01 wt %to about 1 wt %. In some embodiments, the pH adjuster is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of at least about 0.1 wt %, about 0.2 wt %, about 0.3 wt %, about 0.4 wt %, about 0.5 wt %, about 0.6 wt %, about 0.7 wt %, about 0.8 wt %, about 0.9 wt %, about 1.0 wt %, about 1.5 wt %, about 2.0 wt %, about 2.5 wt %, about 3.0 wt %, about 4.0 wt %, or about 5 wt %. In some embodiments, the pH adjuster is present in the topical pharmaceutical composition by weight of at most about 0.1 wt %, about 0.2 wt %, about 0.3 wt %, about 0.4 wt %, about 0.5 wt %, about 0.6 wt %, about 0.7 wt %, about 0.8 wt %, about 0.9 wt %, about 1.0 wt %, about 1.5 wt %, about 2.0 wt %, about 2.5 wt %, about 3.0 wt %, about 4.0 wt %, or about 5 wt %. In some embodiments, the pH adjuster is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.1 wt %, about 0.2 wt %, about 0.3 wt %, about 0.4 wt %, about 0.45%, about 0.5 wt %, about 0.6 wt %, about 0.7 wt %, about 0.8 wt %, about 0.9 wt %, about 1.0 wt %, about 1.5 wt %, about 2.0 wt %, about 2.5 wt %, about 3.0 wt %, about 4.0 wt %, or about 5 wt %. In some embodiments, the pH adjuster is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.4 wt to about 0.5 wt %. In some embodiments, the pH adjuster is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.45 wt %. In some embodiments, the pH adjuster is triethanolamine. In some embodiments, triethanolamine is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.4 wt to about 0.5 wt %. In some embodiments, triethanolamine is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.45 wt %. PRESERVATIVES

[0118] In one aspect, the topical pharmaceutical compositions described herein comprise midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a carrier vehicle, a penetration enhancer (e.g., menthol) and a preservative, (e.g., antioxidants) . In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprise a preservative. The preservatives can include anti-microbials, antioxidants, chelating agents, and agents that enhance sterility or reduces oxidation. Exemplary preservatives include ascorbic acid, ascorbyl palmitate, butylatedhydroxyanisole (BHA) , Butylatedhydroxytoulene (BHT) , propyl gallate, citric acid, EDTA and its salts, erythorbic acid, fumaric acid, malic acid, propyl gallate, sodium ascorbate, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, parabens (such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylparaben and their salts) , benzoic acid, sodium benzoate, potassium sorbate, vanillin, and the like.

[0119] In some embodiments, topical pharmaceutical compositions described herein comprise an antioxidant. In some embodiments, topical pharmaceutical compositions described herein comprise two or more antioxidants. In some embodiments, the antioxidant comprises a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, BHA, BHT, cysteine, cysteine hydrochloride, d-a-tocopherol (natural or synthetic) , dithiothreitol, monothioglycerol, nordihydroguaiaretic acid, propyl gallate, sodium bisulfite, sodium formaldehyde sulfoxylate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, sodium thiosulfate, thiourea, tert-butylhydroquinone (TBHQ) , or tocopherols (e.g., d-a-tocopherol) , or a combination thereof. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and sodium bisulfite. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and ascorbyl palmitate. In some embodiments, the antioxidant comprises tert-butylhydroquinone (TBHQ) and sodium bisulfite. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, tert-butylhydroquinone (TBHQ) , vitamin E, and sodium bisulfite. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and vitamin E. In some embodiments, the antioxidant is in an amount of about 0.01 %to about 1 %wt, about 0.05 %to about 0.5 %wt, about 0.05 %to about 0.3 %wt, about 0.05 %to about 0.2 %wt, about 0.05 %to about 0.1 %wt, about 0.1%wt, or about 0.2%wt. In some embodiments, the antioxidant is in an amount of about 0.01 %to about 1 %wt. In some embodiments, the antioxidant is in an amount of about 0.05 %to about 0.5 %wt. In some embodiments, the antioxidant is in an amount of about 0.05 %to about 0.3 %wt. In some embodiments, the antioxidant is in an amount of about 0.05 %to about 0.2 %wt. In some embodiments, the antioxidant is in an amount of about 0.05 %to about 0.1 %wt. In some embodiments, the antioxidant is in an amount of about 0.1%wt. In some embodiments, the antioxidant is in an amount of about 0.2%wt.

[0120] In some embodiments, topical pharmaceutical compositions described herein comprise a preservative comprising at least 1, 2, 3, 4, or all of the following: BHA, BHT, EDTA-2Na, or parabens. In some cases, parabens comprise methylparaben, propylparaben or both. In some embodiments, In some embodiments, the preservative comprises BHA. In some embodiments, In some embodiments, the preservative comprises BHT. In some embodiments, the preservative comprises EDTA-2Na. In some embodiments, the preservative comprises parabens. In some embodiments, the preservative comprises BHA, EDTA-2Na, and parabens. In some embodiments, the preservative comprises BHT, EDTA-2Na, and parabens. In some embodiments, the preservative comprises BHT, EDTA-2Na, methylparaben and propylparaben.

[0121] In some embodiments, the preservative is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.0001 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, the preservative is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.0001 wt %to about 0.001 wt %, about 0.0001 wt %to about 0.01 wt %, about 0.0001 wt %to about 0.1 wt %, about 0.0001 wt %to about 1 wt %, about 0.0001 wt %to about 2 wt %, about 0.0001 wt %to about 5 wt %, about 0.0001 wt %to about 7 wt %, about 0.0001 wt %to about 10 wt %, about 0.0001 wt %to about 15 wt %, about 0.001 wt %to about 0.01 wt %, about 0.001 wt %to about 0.1 wt %, about 0.001 wt %to about 1 wt %, about 0.001 wt %to about 2 wt %, about 0.001 wt %to about 5 wt %, about 0.001 wt %to about 7 wt %, about 0.001 wt %to about 10 wt %, about 0.001 wt %to about 15 wt %, about 0.01 wt %to about 0.1 wt %, about 0.01 wt %to about 1 wt %, about 0.01 wt %to about 2 wt %, about 0.01 wt %to about 5 wt %, about 0.01 wt %to about 7 wt %, about 0.01 wt %to about 10 wt %, about 0.01 wt %to about 15 wt %, about 0.1 wt %to about 1 wt %, about 0.1 wt %to about 2 wt %, about 0.1 wt %to about 5 wt %, about 0.1 wt %to about 7 wt %, about 0.1 wt %to about 10 wt %, about 0.1 wt %to about 15 wt %, about 1 wt %to about 2 wt %, about 1 wt %to about 5 wt %, about 1 wt %to about 7 wt %, about 1 wt %to about 10 wt %, about 1 wt %to about 15 wt %, about 2 wt %to about 5 wt %, about 2 wt %to about 7 wt %, about 2 wt %to about 10 wt %, about 2 wt %to about 15 wt %, about 5 wt %to about 7 wt %, about 5 wt %to about 10 wt %, about 5 wt %to about 15 wt %, about 7 wt %to about 10 wt %, about 7 wt %to about 15 wt %, or about 10 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, the preservative is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.0001 wt %, about 0.001 wt %, about 0.01 wt %, about 0.1 wt %, about 1 wt %, about 2 wt %, about 5 wt %, about 7 wt %, about 10 wt %, or about 15 wt %. In some embodiments, the preservative is present in the topical pharmaceutical composition by weight of at least about 0.0001 wt %, about 0.001 wt %, about 0.01 wt %, about 0.1 wt %, about 1 wt %, about 2 wt %, about 5 wt %, about 7 wt %, or about 10 wt %.

[0122] In some embodiments, the antioxidant is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 0.5 wt %. In some embodiments, the antioxidant is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.06 wt %. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) and ascorbyl palmitate. In some embodiments, antioxidant (e.g., BHT) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 0.05 wt %, 0.01 wt %to about 0.1 wt %, about 0.01 wt %to about 0.5 wt %, about 0.1 wt %to about 0.5 wt %, about 0.2 wt %to about 0.5 wt %. In some embodiments, antioxidant (e.g., BHT) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.02 wt%, about 0.05 wt%, about 0.1 wt %, or about 0.2 wt %. In some embodiments, the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) .

[0123] In some embodiments, a chelating agent (e.g., EDTA-2Na) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %. In some embodiments, the chelating agent (e.g., EDTA-2Na) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.2 wt %. In some embodiments, the chelating agent comprises EDTA-2Na, polyphosphates, citric acid, calcium disodium edetate, or a combination thereof. In some embodiments, chelating agent (e.g., EDTA-2Na) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 0.05 wt %, 0.01 wt %to about 0.1 wt %, about 0.01 wt %to about 0.5 wt %, about 0.1 wt %to about 0.5 wt %, about 0.1 wt %to about 1 wt %, about 0.2 wt %to about 0.5 wt %, about 0.5 wt %to about 1 wt %. In some embodiments, chelating agent (e.g., EDTA-2Na) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.05 wt%, about 0.1 wt %, about 0.2 wt %, or about 0.5 wt%. In some embodiments, the chelating agent comprises EDTA-2Na.

[0124] In some embodiments, parabens are present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %. In some embodiments, the parabens (e.g., methylparaben and propylparaben) are present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.2 wt %. In some embodiments, the parabens comprise methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben, or a combination thereof. In some embodiments, the parabens (e.g., methylparaben and propylparaben) are present present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 0.05 wt %, 0.01 wt %to about 0.1 wt %, about 0.01 wt %to about 0.5 wt %, about 0.1 wt %to about 0.5 wt %, about 0.1 wt %to about 1 wt %, about 0.2 wt %to about 0.5 wt %, about 0.5 wt %to about 1 wt %. In some embodiments the parabens (e.g., methylparaben and propylparaben) are present is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.05 wt%, about 0.1 wt %, about 0.2 wt %, or about 0.5 wt%. In some embodiments, the parabens are methylparaben and propylparaben. In some embodiments, methylparaben is present in an amount of about 0.18 wt %. In some embodiments, propylparaben is present in an amount of about 0.02 wt %. CRYSTALLIZATION INHIBITOR

[0125] In one aspect, the topical pharmaceutical compositions described herein comprise midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a carrier vehicle, a penetration enhancer (e.g., menthol, lactic acid, clove oil) , and a crystallization inhibitor. In some embodiments, the topical pharmaceutical compositions described herein comprise a crystallization inhibitor. In some embodiments, a crystallization inhibitor is a solubilizer as described herein. In some embodiments, a crystallization inhibitor comprises an alcohol or a derivative thereof (e.g., glycol) . In some embodiments, the crystallization inhibitor comprises benzyl alcohol, hexylene glycol, RH40, propylene glycol monocaprylate, or PEG400, or a combination thereof. In some embodiments, the crystallization inhibitor comprises benzyl alcohol. In some embodiments, the crystallization inhibitor comprises hexylene glycol. In some embodiments, the crystallization inhibitor comprises RH40. In some embodiments, the crystallization inhibitor comprises propylene glycol monocaprylate. In some embodiments, the crystallization inhibitor comprises PEG400. In some embodiments, the crystallization inhibitor is in an amount of about 1%wt to about 25%wt, about 1%wt to about 20%wt, about 1%wt to about 15%wt, about 5%wt to about 15%wt, about 1%wt to about 10%wt; about 1%to about 5%wt, about 5%to about 10%wt, about 2%wt, about 5%wt, or about 10%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor is in an amount of about 1%wt to about 25%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor is in an amount of about 1%wt to about 20%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor is in an amount of about 1%wt to about 15%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor is in an amount of about 5%wt to about 15%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor is in an amount of about 1%wt to about 10%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor is in an amount of about 1%to about 5%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor is in an amount of about 5%to about 10%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor is in an amount of about 2%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor is in an amount of about 5%wt. In some embodiments, the crystallization inhibitor is in an amount of about 10%wt. VISCOSITY MODIFIER

[0126] Viscosity modifiers are agents that can increase or decrease viscosity of a pharmaceutical composition or change its texture. Viscosity modifiers can include rheology modifiers, or other names known in the art. Viscosity modifiers can include a viscosity enhancer, viscosity-enhancing agent, a thickening agent, or other names well known in the art. Viscosity modifiers can also include a viscosity reducer, a viscosity-reducing agent, or other names well known in the art. Examples of viscosity modifiers include, but are not limited to, aluminum monostearate, bentonite, polyacrylic acid (or PAA) (e.g., crosslinked polyacrylic acid, sold under the tradename Carbomer, e.g., Carbomer 980) , octadecyl alcohol, glyceryl behenate (e.g., sold under the trademark 888 ATO) , white Vaseline, silicone compounds (e.g., a mixture of cyclopentasiloxane, dimethicone, and phenyl trimethicone, sold under the trademark ) . In some embodiments, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein comprise glyceryl behenate (e.g., sold under the trademark 888 ATO) . In some embodiments, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein comprise polyacrylic acid (or PAA) (e.g., crosslinked polyacrylic acid, sold under the tradename Carbomer) .

[0127] In some embodiments, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein comprise a viscosity modifier. In some embodiments, the viscosity modifier comprises aluminum monostearate, bentonite, polyacrylic acid (or PAA) (e.g., crosslinked polyacrylic acid, sold under the tradename Carbomer) , octadecyl alcohol, glyceryl behenate (e.g.,  888 ATO) , white Vaseline, or a combination thereof.

[0128] In some embodiments, the viscosity modifier is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, the viscosity modifier is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 0.1 wt %, about 0.01 wt %to about 1 wt %, about 0.01 wt %to about 2 wt %, about 0.01 wt %to about 5 wt %, about 0.01 wt %to about 7 wt %, about 0.01 wt %to about 10 wt %, about 0.01 wt %to about 15 wt %, about 0.1 wt %to about 0.5 wt %, about 0.1 wt %to about 1 wt %, about 0.1 wt %to about 2 wt %, about 0.1 wt %to about 5 wt %, about 0.1 wt %to about 7 wt %, about 0.1 wt %to about 10 wt %, about 0.1 wt %to about 15 wt %, about 0.5 wt %to about 1 wt %, about 0.5 wt %to about 2 wt %, about 0.5 wt %to about 5 wt %, about 0.5 wt %to about 7 wt %, about 0.5 wt %to about 10 wt %, about 0.5 wt %to about 15 wt %, about 1 wt %to about 2 wt %, about 1 wt %to about 5 wt %, about 1 wt %to about 7 wt %, about 1 wt %to about 10 wt %, about 1 wt %to about 15 wt %, about 2 wt %to about 5 wt %, about 2 wt %to about 7 wt %, about 2 wt %to about 10 wt %, about 2 wt %to about 15 wt %, about 5 wt %to about 7 wt %, about 5 wt %to about 10 wt %, about 5 wt %to about 15 wt %, about 7 wt %to about 10 wt %, about 7 wt %to about 15 wt %, or about 10 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, the viscosity modifier is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.5 wt %, about 1 wt %, about 2 wt %, about 3 wt %, about 3.5 wt %, or about 5 wt %. In some embodiments, the viscosity modifier is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.5 wt %. In some embodiments, the viscosity modifier is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 3 wt %. In some embodiments, the viscosity modifier is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 3.5 wt %. In some embodiments, the viscosity modifier comprises aluminum monostearate, bentonite, polyacrylic acid (or PAA) (e.g., crosslinked polyacrylic acid, or Carbomer) , octadecyl alcohol, petroleum jelly (e.g., white Vaseline) , or a combination thereof.

[0129] In some embodiments, crosslinked polyacrylic acid (or Carbomer) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.1 wt %to about 1 wt %. In some embodiments, crosslinked polyacrylic acid (or Carbomer) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.25 wt %to about 0.75 wt %. In some embodiments, crosslinked polyacrylic acid (or Carbomer) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.5 wt %. In some embodiments, crosslinked polyacrylic acid (or Carbomer) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.25 wt %.

[0130] In some embodiments, octadecyl alcohol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, octadecyl alcohol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2 wt %to about 4 wt %. In some embodiments, octadecyl alcohol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 3.5 wt %.

[0131] In some embodiments, glyceryl behenate (e.g., sold under the trademark 888 ATO) is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.1 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, glyceryl behenate is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 2.5 wt %to about 7.5 wt %. In some embodiments, glyceryl behenate is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 4 wt %to about 6 wt %. In some embodiments, glyceryl behenate is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %. MOISTURIZER

[0132] Moisturizers are agents which bind water or moisture to skin or retain moisture in skin. Moisturizers can include humectants, which can bind water or moisture to skin. Moisturizers can include occlusives, which can create a protective barrier that retains moisture in skin and prevents water loss. Moisturizers can include emollient, which keeps skin hydrated and smooth. Examples of moisturizers include, but are not limited to, petrolatum, mineral oil, wax, liquid paraffin, petroleum jelly (e.g., white Vaseline) , glycerol (or glycerin) , propylene glycol, polyethylene glycol (PEG) , hexylene glycol, and sorbitol. (See, for example, US Publication No. US 2004 / 0191276, herein incorporated by reference) .

[0133] In some embodiments, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein comprise a moisturizer. In some embodiments, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein comprise two or more moisturizers. In some embodiments, the moisturizer comprises petrolatum, mineral oil, wax, liquid paraffin, petroleum jelly, glycerol (or glycerin) , propylene glycol, hexylene glycol, or a combination thereof.

[0134] In some embodiments, a moisturizer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 35 wt %. In some embodiments, the moisturizer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %, about 1 wt %to about 5 wt %, about 5 wt %to about 10 wt %, about 10 wt %to about 15 wt %, about 15 wt %to about 20 wt %, about 20 wt %to about 25 wt %, about 25 wt %to about 30 wt %, or about 30 wt %to about 35 wt %. In some embodiments, the moisturizer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.01 wt %to about 1 wt %. In some embodiments, the moisturizer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, the moisturizer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, the moisturizer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, the moisturizer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 20 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, the moisturizer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 25 wt %to about 30 wt %. In some embodiments, the moisturizer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 30 wt %to about 35 wt %. In some embodiments, the moisturizer comprises liquid paraffin, petroleum jelly (e.g., white Vaseline) , glycerol (or glycerin) , propylene glycol, or a combination thereof.

[0135] In some embodiments, the moisturizer comprises glycerol. In some embodiments, the glycerol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %to about 10 wt %. In some embodiments, the glycerol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 15 wt %. In some embodiments, the glycerol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 5 wt %. In some embodiments, the glycerol is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 13 wt %.

[0136] In some embodiments, the moisturizer comprises glycerol (or glycerin) and propylene glycol. In some embodiments, the moisturizer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 10 wt %to about 30 wt %. In some embodiments, the moisturizer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 15 wt %to about 25 wt %. In some embodiments, the moisturizer is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 20 wt %. SUN-SCREENING AGENT

[0137] Sun-screening are agents that can protect skin from ultraviolet (UV) radiation. Sun-screening agents can absorb UV and visible sun rays. Sun-screening agents can also reflect, scatter, or block UV and visible sun rays. Sun-screening agents can include a physical sun-screening agent. Sun-screening agents can include a chemical sun-screening agent. Other terms in the art include sun-screening agent, sunscreen, sunblock and the like. Non-limiting examples of sun-screening agent include avobenzone, bemotrizinol, benzophenone-3 (BZ-3, oxybenzone) , bisoctizole, homosalate, octinoxate, octisalate, octocrylene, oxybenzone, titanium dioxide, or zinc oxide, or a combination thereof. Other examples of sun-screening agents are described in Latha MS, Martis J, Shobha V, et al. Sunscreening agents: a review. J Clin Aesthet Dermatol. 2013; 6 (1) : 16-26, herein incorporated by reference. In some cases, the sun-screening agent comprises drometrizole, benzotriazolyl dodecyl p-cresol, octrizole, or bumetrizole, or any combinations thereof. In some cases, the sun-screening agent is sold under the trade name SIMPSTBTM UVAB-680A. In some embodiments, the sun-screening agent is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of from about 1 wt %.

[0138] In some embodiments, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein comprise a sun-screening agent. In some embodiments, the sun-screening agent is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.0001 wt %to about 5 wt %. In some embodiments, the sun-screening agent is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.0001 wt %to about 0.001 wt %, about 0.0001 wt %to about 0.01 wt %, about 0.0001 wt %to about 0.1 wt %, about 0.0001 wt %to about 1 wt %, about 0.0001 wt %to about 2 wt %, about 0.0001 wt %to about 5 wt %, about 0.001 wt %to about 0.01 wt %, about 0.001 wt %to about 0.1 wt %, about 0.001 wt %to about 1 wt %, about 0.001 wt %to about 2 wt %, about 0.001 wt %to about 5 wt %, about 0.01 wt %to about 0.1 wt %, about 0.01 wt %to about 1 wt %, about 0.01 wt %to about 2 wt %, about 0.01 wt %to about 5 wt %, about 0.1 wt %to about 1 wt %, about 0.1 wt %to about 2 wt %, about 0.1 wt %to about 5 wt %, about 1 wt %to about 2 wt %, about 1 wt %to about 5 wt %, about 2 wt %to about 5 wt %, or about 3 wt %to about 5 wt %In some embodiments, the sun-screening agent is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of from about 0.001 wt %to about 0.01 wt %. In some embodiments, the sun-screening agent is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of from about 0.01 wt %to about 0.1 wt %. In some embodiments, the sun-screening agent is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of from about 0.1 wt %to about 0.5 wt %. In some embodiments, the sun-screening agent is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of from about 0.5 wt %to about 1 wt %. In some embodiments, the sun-screening agent is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of from about 1 wt %to about 2 wt%. In some embodiments, the sun-screening agent comprises avobenzone, bemotrizinol, benzophenone-3 (BZ-3, oxybenzone) , bisoctizole, homosalate, octinoxate, octisalate, octocrylene, oxybenzone, titanium dioxide, or zinc oxide, or a combination thereof. OTHER ADDITIVES

[0139] The excipients described herein can be used alone or in combination. In some embodiments, other additives conventionally mixed with pharmaceutical compositions can be included the topical pharmaceutical composition. The additives include, but are not limited to, a suspending agent (e.g., cellulose ether) , an anti-foaming agent (e.g., hydrophobic silica) , or any suitable agents that can improve skin conditions in general, such as alpha hydroxy acids (e.g., glycolic acid and lactic acids) .

[0140] Additives can also be materials such as proteins (e.g., collagen, gelatin, Zein, gluten, mussel protein, lipoprotein) , carbohydrates (e.g., alginates, carrageenan, cellulose derivatives, pectin, starch, chitosan) , gums (e.g., xanthan gum, gum arabic) , spermaceti, natural or synthetic waxes, carnauba wax, fatty acids (e.g., stearic acid, hydroxystearic acid) , fatty alcohols, sugars, shellacs, such as those based on sugars (e.g., lactose, sucrose, dextrose) or starches, polysaccharide-based polymers (e.g., maltodextrin and maltodextrin derivatives, dextrates, cyclodextrin and cyclodextrin derivatives) , cellulosic-based polymers (e.g., microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, cellulose acetate, cellulose nitrate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate, trimellitate, carboxymethylethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate) , inorganics, (e.g., dicalcium phosphate, hydroxyapitite, tricalcium phosphate, talc and titania) , polyols (e.g., mannitol, xylitol and sorbitol polyethylene glycol esters) and polymers (e.g., alginates, poly (lactide coglycolide) , gelatin, crosslinked gelatin and agar-agar) . In some embodiments, the proteins comprise amino acids such as glutamic acid, aspartic acid, or acidic salts of glycine, alanine or serine. STABILITY

[0141] In some embodiments, topical pharmaceutical compositions described herein are stable in various storage conditions including refrigerated conditions, ambient conditions, room temperature, and accelerated conditions. In some embodiments, a stable midostaurin composition as used herein refer to midostaurin topical pharmaceutical compositions having about 95 %or greater of the initial midostaurin amount and about 5 wt %or less total impurities or related substances at the end of a given storage period. In some embodiments, a stable midostaurin composition as used herein refer to midostaurin topical pharmaceutical compositions having about 90 wt %or greater of initial midostaurin amount and about 10 wt %or less total impurities or related substances at the end of a given storage period.

[0142] The percentage of impurities can be calculated from the amount of impurities relative to the amount of midostaurin. The percentage of impurities can be assessed by high-performance liquid chromatography (HPLC) , such as using the method described in Table B-2, or any other known testing method. In some embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition contains no more than about 10 wt %, about 5 wt %, about 4 wt %, about 3 wt %, about 2.5 wt %, about 2 wt %, about 1.5 wt %, about 1 wt %, or about 0.5 wt %total impurities or related substances. In other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition contains no more than about 10 wt %total impurities or related substances. In other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition contains no more than about 5 wt %total impurities or related substances. In yet other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition contains no more than about 4 wt %total impurities or related substances. In yet other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition contains no more than about 3 wt %total impurities or related substances. In yet other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition contains no more than about 2 wt %total impurities or related substances. In yet other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition contains no more than about 1 wt %total impurities or related substances.

[0143] The percentage of midostaurin retained in a composition can be calculated from the amount of midostaurin in the composition at a certain time point relative to the initial amount of midostaurin. Assay or midostaurin content can be assessed by HPLC, such as using the method described in Table A-1, or any other known testing method. In some embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition retains at least about 90 wt %, about 91 wt %, about 92 wt %, about 93 wt %, about 94 wt %, about 95 wt %, about 96 wt %, about 97 wt %, about 98 wt %, about 99 wt %, about 99.5 wt %, or about 99.9 wt %of the initial midostaurin amount. In yet other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition retains at least about 90 wt %of the initial midostaurin amount. In yet other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition retains at least about 91wt %of the initial midostaurin amount. In yet other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition retains at least about 92 wt %of the initial midostaurin amount. In yet other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition retains at least about 93 wt %of the initial midostaurin amount. In yet other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition retains at least about 94wt %of the initial midostaurin amount. In yet other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition retains at least about 95 wt %of the initial midostaurin amount. In yet other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition retains at least about 96 wt %of the initial midostaurin amount. In yet other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition retains at least about 97 wt %of the initial midostaurin amount. In yet other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition retains at least about 98 wt %of the initial midostaurin amount. In yet other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition retains at least about 99 wt %of the initial midostaurin amount. In yet other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition retains at least about 99.5 wt %of the initial midostaurin amount. In yet other embodiments, a stable midostaurin topical pharmaceutical composition retains at least about 99.8 wt %of the initial midostaurin amount.

[0144] In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are stable for at least 1 day, 3 days, 7 days, 14 days, 21 days, or 30 days under the condition of 4500 lux (lx) in light exposure. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 1 day under the condition of 4500 lux (lx) in light exposure. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 3 days under the condition of 4500 lux (lx) in light exposure. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 7 days under the condition of 4500 lux (lx) in light exposure. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 21 days under the condition of 4500 lux (lx) in light exposure. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 30 days under the condition of 4500 lux (lx) in light exposure.

[0145] In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are stable for at least 1 day, 3 days, 7 days, 14 days, 21 days, or 30 days under the condition of 4500 lux (lx) in light exposure and about 15 ℃ to about 25℃ in temperature. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 1 day under the condition of 4500 lux (lx) in light exposure and about 15 ℃ to about 25℃ in temperature. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 3 days under the condition of 4500 lux (lx) in light exposure and about 15 ℃ to about 25℃ in temperature. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 7 days under the condition of 4500 lux (lx) in light exposure and about 15 ℃ to about 25℃ in temperature. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 21 days under the condition of 4500 lux (lx) in light exposure and about 15 ℃ to about 25℃ in temperature. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 30 days under the condition of 4500 lux (lx) in light exposure and about 15 ℃ to about 25℃ in temperature.

[0146] In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are stable for at least 1 day, 3 days, 7 days, 14 days, or 21 days when stored at about 60 ℃. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 1 day when stored at about 60 ℃. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 3 days when stored at about 60 ℃. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 7 days when stored at about 60 ℃. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 21 days when stored at about 60 ℃.

[0147] In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are stable for at least 1 day, 3 days, 7 days, 14 days, 21 days, or 30 days after at least one freeze thaw cycle. In some embodiments, a stable topical pharmaceutical composition is chemically and physically stable. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are physically stable after one or more freeze thaw cycles. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 1 day after at least one freeze thaw cycle. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 3 days after at least one freeze thaw cycle. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 7 days after at least one freeze thaw cycle. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 21 days after at least one freeze thaw cycle. In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions are stable for at least 30 days after at least one freeze thaw cycle.

[0148] In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at refrigerated conditions for at least 1 month, at least 2 months, at least 3 months, at least 6 months, at least 9 months, at least 12 months, at least 15 months, at least 18 months, at least 24 months, at least 30 months, or at least 36 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at refrigerated conditions for at least 1 month. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at refrigerated conditions for at least 3 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at refrigerated conditions for at least 6 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at refrigerated conditions for at least 9 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at refrigerated conditions for at least 12 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at refrigerated conditions for at least 15 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at refrigerated conditions for at least 18 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at refrigerated conditions for at least 24 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at refrigerated conditions for at least 30 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at refrigerated conditions for at least 36 months.

[0149] In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 1 month, at least 2 months, at least 3 months, at least 6 months, at least 9 months, at least 12 months, at least 15 months, at least 18 months, at least 24 months, at least 30 months, or at least 36 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 1 month. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 3 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 6 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 9 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 12 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 15 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 18 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 24 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 30 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 36 months.

[0150] In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 1 month, at least 2 months, at least 3 months, at least 6 months, at least 9 months, at least 12 months, at least 15 months, at least 18 months, at least 24 months, at least 30 months, or at least 36 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 1 month. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 3 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 6 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 9 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 12 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 15 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 18 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 24 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 30 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 36 months.

[0151] In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 1 month, at least 2 months, at least 3 months, at least 6 months, at least 9 months, at least 12 months, at least 15 months, at least 18 months, at least 24 months, at least 30 months, or at least 36 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 1 month. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 3 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 6 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 9 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 12 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 15 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 18 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 24 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 30 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 36 months.

[0152] In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 1 month, at least 2 months, at least 3 months, at least 6 months, at least 9 months, at least 12 months, at least 15 months, at least 18 months, at least 24 months, at least 30 months, or at least 36 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 1 month. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 3 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 6 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 9 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 12 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 15 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 18 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 24 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 30 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 36 months.

[0153] In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at ambient conditions for at least 1 month, at least 2 months, at least 3 months, at least 6 months, at least 9 months, at least 12 months, at least 15 months, at least 18 months, or at least 24 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at ambient conditions for at least 1 month. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at ambient conditions for at least 3 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at ambient conditions for at least 6 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at ambient conditions for at least 9 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at ambient conditions for at least 12 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at ambient conditions for at least 15 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at ambient conditions for at least 18 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at ambient conditions for at least 24 months.

[0154] In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 1 month, at least 2 months, at least 3 months, at least 6 months, at least 9 months, at least 12 months, at least 15 months, at least 18 months, or at least 24 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 1 month. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 3 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 6 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 9 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 12 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 15 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 18 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 24 months.

[0155] In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 1 month, at least 2 months, at least 3 months, at least 6 months, at least 9 months, at least 12 months, at least 15 months, at least 18 months, or at least 24 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 1 month. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 3 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 6 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 9 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 12 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 15 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 18 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 24 months.

[0156] In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 1 month, at least 2 months, at least 3 months, at least 6 months, at least 9 months, at least 12 months, at least 15 months, at least 18 months, or at least 24 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 1 month. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 3 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 6 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 9 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 12 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 15 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 18 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 24 months.

[0157] In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 1 month, at least 2 months, at least 3 months, at least 6 months, at least 9 months, at least 12 months, at least 15 months, at least 18 months, or at least 24 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 1 month. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 3 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 6 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 9 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 12 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 15 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 18 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 24 months.

[0158] In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at about 40 ℃ for at least 1 month, at least 2 months, at least 3 months, or at least 6 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at about 40 ℃for at least 1 month. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at about 40 ℃ for at least 2 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at about 40 ℃ for at least 3 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein are stable when stored at about 40 ℃ for at least 6 months.

[0159] In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at about 40 ℃ for at least 1 month, at least 2 months, at least 3 months, or at least 6 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at about 40 ℃ for at least 1 month. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at about 40 ℃ for at least 2 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at about 40 ℃ for at least 3 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at about 40 ℃ for at least 6 months.

[0160] In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at about 40 ℃ for at least 1 month, at least 2 months, at least 3 months, or at least 6 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at about 40 ℃ for at least 1 month. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at about 40 ℃ for at least 2 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at about 40 ℃ for at least 3 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at about 40 ℃ for at least 6 months.

[0161] In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at about 40 ℃ for at least 1 month, at least 2 months, at least 3 months, or at least 6 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at about 40 ℃ for at least 1 month. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at about 40 ℃ for at least 2 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at about 40 ℃ for at least 3 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at about 40 ℃ for at least 6 months.

[0162] In some embodiments, midostaurin topical formulations described herein contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at about 40 ℃ for at least 1 month, at least 2 months, at least 3 months, or at least 6 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at about 40 ℃ for at least 1 month. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at about 40 ℃ for at least 2 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at about 40 ℃ for at least 3 months. In some embodiments, midostaurin topical formulations contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at about 40 ℃ for at least 6 months.

[0163] In some embodiments, at least 90%, 95%, or 99%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months. In some embodiments, at least 90%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months. In some embodiments, at least 95%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months. In some embodiments, at least 99%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months. In some embodiments, at least 99.5%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months. In some embodiments, 100%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 1 day. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 2 days. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 3 days. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 5 days. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 7 days. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 14 days. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 1 month. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 3 months. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 6 months. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 12 months. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 24 months.

[0164] In some embodiments, at least 90%, 95%, or 99%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months. In some embodiments, at least 90%, 95%, or 99%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 3 months. In some embodiments, at least 90%, 95%, or 99%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 6 months. In some embodiments, at least 90%, 95%, or 99%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 12 months. In some embodiments, at least 90%, 95%, or 99%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 24 months. In some embodiments, at least 90%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months. In some embodiments, at least 95%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months. In some embodiments, at least 99%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at ambient conditions for 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months. In some embodiments, at least 99.5%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 3, 6, 9, 12, or 24 months. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 1 day. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 2 days. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at for at least 3 days. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 5 days. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 7 days. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 14 days. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 1 month. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 3 months. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 6 months. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 9 months. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 12 months. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 24 months. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 24 months.

[0165] In some embodiments, at least 90%, 95%, or 99%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at accelerated conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months. In some embodiments, at least 90%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at accelerated conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months. In some embodiments, at least 95%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at accelerated conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months. In some embodiments, at least 99%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at accelerated conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months. In some embodiments, at least 99.5%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in midostaurin topical formulations described herein is not in a crystalline form after stored at accelerated conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months. In some embodiments, the midostaurin topical formulations described herein does not comprise any midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at accelerated conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months.

[0166] In some embodiments, a topical pharmaceutical composition as described herein does not show phase separation after being subject to centrifuge at 4000 rpm for at least 5 min, at least 10 min, at least 15 min, at least 20 min, at least 30 min, or at least 1 h. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition as described herein does not show phase separation after being subject to centrifuge at 4000 rpm for at least 5 min. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition as described herein does not show phase separation after being subject to centrifuge at 4000 rpm for at least 10 min. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition as described herein does not show phase separation after being subject to centrifuge at 4000 rpm for at least 15 min. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition as described herein does not show phase separation after being subject to centrifuge at 4000 rpm for at least 20 min. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition as described herein does not show phase separation after being subject to centrifuge at 4000 rpm for at least 30 min. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition as described herein does not show phase separation after being subject to centrifuge at 4000 rpm for at least 1 h. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition as described herein does not show phase separation after stored at ambient conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition as described herein does not show phase separation after stored at refrigerated conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition as described herein does not show phase separation after stored at accelerated conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition remains homogenous after stored at ambient conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition as described herein remains homogenous after stored at refrigerated conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition as described herein remains homogenous after stored at accelerated conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months. In some embodiments, a phase separation is visualized (e.g., by examining the centrifuge tube) .

[0167] Refrigerated temperature, also as defined by the USP, is between 2 and 8 degrees Celsius, and is sometimes designated by the nominal value of 5 degrees Celsius. In some embodiments, refrigerated temperatures can be defined as 5 ± 3℃. Refrigerated conditions include temperature and / or relative humidity (RH) in typical refrigeration units (e.g., 5±3℃. ) . In some instances, a refrigerated condition is about 2℃, about 3℃, about 4℃, about 5℃, about 6℃, about 7℃, or about 8℃. In some instances, a refrigerated condition is about 2℃ to about 8℃.

[0168] As used herein, the term “room temperature, ” “ambient conditions, ” or “ambient temperature” refers to room temperature or “controlled room temperature” . In some embodiments, the room temperatures are about 15 ℃ to about 25 ℃. In some embodiments, the ambient conditions comprise temperatures that are about 15 ℃ to about 25 ℃. In some embodiments, the room temperatures are 25 ±5℃. In some embodiments, the controlled room temperatures are about 20 ℃ to about 25 ℃. In some embodiments, ambient conditions are about 25 ± 5℃ and 60 ± 5 %RH. In some embodiments, ambient conditions are about 25 ± 2℃ and 60 ± 5 %RH. In some embodiments, the room temperature is about 25 ℃ and about 60 %RH. In some instances, a room temperature or ambient temperature is at about 20℃, about 21℃, about 22℃, about 23℃, about 24℃, about 25℃, about 26℃, about 27℃, about 28℃, about 29℃, and about 30℃. In other instances, an ambient condition is about 55 %RH, about 60 %RH, or about 65 %RH.

[0169] Accelerated conditions for the midostaurin topical pharmaceutical formulations described herein include temperature and / or relative humidity (RH) that are at or above ambient levels or room temperature (e.g., 25±5℃; 55±10 %RH) . In some instances, an accelerated condition is at about 25℃, about 30 ℃, about 35 ℃, about 40 ℃, about 45 ℃, about 50 ℃, about 55 ℃, about 60 ℃, or about 70 ℃. In other instances, an accelerated condition is above 55 %RH, about 65 %RH, about 70 %RH, about 75 %RH or about 80 %RH. In further instances, an accelerated condition is about 40 ℃ ± 2℃ or 60 ℃ at ambient humidity. In yet further instances, an accelerated condition is about 40 ℃ ± 2℃ at 75±5 %RH humidity.

[0170] Freeze-Thaw studies can comprise subjecting pharmaceutical compositions through a series of extreme temperature changes, which are called freeze-thaw cycles or freeze thaw cycles. An example of a freeze-thaw cycle is exposing the pharmaceutical compositions to freezing temperatures (for example, about -15℃ to about -25℃) for 24 hours and then store it at a higher temperature (for example, about 25℃) for 24 hours. In some embodiments, a freeze-thaw cycle refers to placing a pharmaceutical composition under about 60℃ for about 6 hours, followed by placing the same pharmaceutical composition under about -20℃ for about 24 hours. DOSING

[0171] Pharmaceutical compositions described herein are administered for the treatment or prevention of diseases. When used to treat or prevent diseases or disorders, pharmaceutical compositions are administered or applied singly, or in combination with other agents. Pharmaceutical compositions may also be administered or applied singly, in combination with other pharmaceutically active agents. Provided herein are methods of treatment and prophylaxis by administration to a subject in need of such treatment of a therapeutically effective amount of a topical pharmaceutical composition of the present disclosure. In some embodiments, the subject is an animal, e.g., a mammal such as a human.

[0172] In some embodiments, the pharmaceutical compositions are administered topically. In some embodiments, the pharmaceutical compositions are administered in a topical dosage form. In some embodiments, the pharmaceutical compositions are administered as an ointment, a gel, a cream, a lotion, a solution, an emulsion, a paste, a patch, a wipe, a swab, a pad, or any suitable form. In some embodiments, the pharmaceutical compositions are administered as a gel. In some embodiments, the pharmaceutical compositions are administered as a cream. In some embodiments, the pharmaceutical compositions are administered as an ointment.

[0173] In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for topical administration. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for once daily dosing. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for twice daily dosing. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated to be administered 3 times or more per day.

[0174] Dosages of midostaurin topical pharmaceutical compositions described can be determined by any suitable method. Maximum tolerated doses (MTD) and maximum response doses (MRD) for midostaurin can be determined via established animal and human experimental protocols as well as in the examples described herein. For example, toxicity and therapeutic efficacy of midostaurin can be determined by standard pharmaceutical procedures in cell cultures or experimental animals, including, but not limited to, for determining the LD50 (the dose lethal to 50 %of the population) and the ED50 (the dose therapeutically effective in 50 %of the population) . The dose ratio between the toxic and therapeutic effects is the therapeutic index and it can be expressed as the ratio between LD50 and ED50. Midostaurin dosages exhibiting high therapeutic indices are of interest. The data obtained from cell culture assays and animal studies can be used in formulating a range of dosage for use in human. The dosage of such compounds lies preferably within a range of circulating concentrations that include the ED50 with minimal toxicity. The dosage may vary within this range depending upon the dosage form employed and the route of administration utilized. Additional relative dosages, represented as a percent of maximal response or of maximum tolerated dose, are readily obtained via the protocols.

[0175] In some embodiments, the amount of a given midostaurin topical pharmaceutical composition that corresponds to such an amount varies depending upon factors such as the particular midostaurin salt or form, disease condition and its severity, the identity (e.g., weight, sex) of the subject or host in need of treatment, but can nevertheless be determined according to the particular circumstances surrounding the case, including, e.g., the specific agent being administered, the liquid composition type, the condition being treated, and the subject or host being treated. In some instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions can be discontinued if there is a lack of satisfactory response is noted.

[0176] In some embodiments, midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day from about 0.001 mg to 300 mg, from about 0.01 mg to about 200 mg, from about 0.1 mg to about 20 mg, from about 0.2 mg to about 10 mg of midostaurin. In certain embodiments, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a daily dose of about 0.001 mg to about 0.005 mg, about 0.005 mg to about 0.05 mg, about 0.05 mg to about 0.1 mg, about 0.1 mg to about 0.15 mg, about 0.15 mg to about 0.2 mg, about 0.2 mg to about 0.25 mg, about 0.25 mg to about 0.3 mg, about 0.3 mg to about 0.35 mg, about 0.35 mg to about 0.4 mg, about 0.4 mg to about 0.45 mg, about 0.45 mg to about 0.5 mg, about 0.5 mg to about 0.6 mg, about 0.6 mg to about 0.7 mg, about 0.7 mg to about 0.8 mg, about 0.8 mg to about 0.9 mg, about 0.9 mg to about 1 mg, about 1 mg to about 2 mg, about 2 mg to about 3 mg, about 3 mg to about 4 mg, about 4 mg to about 5 mg, about 5 mg to about 6 mg, about 6 mg to about 7 mg, about 7 mg to about 8 mg, about 8 mg to about 9 mg, about 9 mg to about 10 mg, about 10 mg to about 11 mg, about 11 mg to about 12 mg, about 12 mg to about 15 mg, about 15 mg to about 30 mg, about 30 mg to about 60 mg, about 60 mg to about 90 mg, about 90 mg to about 120 mg, about 120 mg to about 150 mg, about 150 mg to about 200 mg, or about 200 mg to about 300 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 0.1 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 0.15 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 0.2 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 0.25 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 0.3 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 0.35 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 0.4 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 0.5 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 0.6 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 0.7 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 0.8 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 0.9 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 1 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 2 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 3 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 4 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 5 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 6 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 7 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 8 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 9 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 10 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 11 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 12 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 13 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 14 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 15 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 16 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 17 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 18 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 19 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 20 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 25 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 30 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 60 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 90 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 120 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 200 mg. In certain instances, the midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein are provided in a dose per day of about 300 mg. The dose per day described herein can be given once per day or multiple times per day in the form of sub-doses given b. i. d., t. i. d., q. i. d., or the like where the number of sub-doses equal the dose per day.

[0177] In other embodiments, the midostaurin topical pharmaceutical compositions are provided at the maximum tolerated dose (MTD) for midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In other embodiments, the amount of the midostaurin topical pharmaceutical compositions administered is from about 10 %to about 90 %of the maximum tolerated dose (MTD) , from about 25 %to about 75 %of the MTD, or about 50 %of the MTD. In particular embodiments, the amount of the midostaurin topical pharmaceutical compositions administered is from about 5 %to about 10 %, about 10 %to about 20 %, about 20 %to about 30 %, about 30 %to about 40 %, about 40 %to about 50 %, about 50 %to about 60 %, about 60 %to about 70 %, about 70 %to about 80 %, about 80 %to about 90 %, about 90 %to about 99 %or higher, of the MTD for midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0178] A topical pharmaceutical composition described herein can be administered at a lower dose than commercially available topical pharmaceutical composition for treating the same indication (e.g., 2%hydroquinone cream) to achieve the same therapeutic effect. In some embodiments, a therapeutically effective amount of the multi-targeting protein kinase inhibitor or a salt thereof (e.g., midostaurin) is a dose that is 80%less than that for hydroquinone. In some embodiments, a therapeutically effective amount of a topical pharmaceutical composition comprising the multi-targeting protein kinase inhibitor or a salt thereof (e.g., midostaurin) is a dose that is 80%less than that for 2%hydroquinone cream. In some embodiments, a therapeutically effective amount of a topical pharmaceutical composition comprising the multi-targeting protein kinase inhibitor or a salt thereof (e.g., midostaurin) is a dose that is 70%less than that for 2%hydroquinone cream. In some embodiments, a therapeutically effective amount of a topical pharmaceutical composition comprising the multi-targeting protein kinase inhibitor or a salt thereof (e.g., midostaurin) is a dose that is 50%less than that for 2%hydroquinone cream. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition comprising midostaurin is administered at a dose that is 80%less than that for 2%hydroquinone cream. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition comprising midostaurin is administered at a dose that is 60%less than that for 2%hydroquinone cream. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition comprising midostaurin is administered at a dose that is 50%less than that for 2%hydroquinone cream. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition comprising midostaurin is administered at a dose that is 30%less than that for 2%hydroquinone cream. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition comprises at most 1.0%wt midostaurin is administered at a dose that is at most 80%relative to that of 2%hydroquinone cream to achieve the same therapeutic effect. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition comprises 0.5%wt midostaurin is administered at a dose that is at most 50%relative to that of 2%hydroquinone cream to achieve the same therapeutic effect. In some embodiments, a topical pharmaceutical composition comprises 0.5%wt midostaurin is administered at a dose that is at most 30%relative to that of 2%hydroquinone cream to achieve the same therapeutic effect. METHODS OF TREATMENT

[0179] In one aspect, disclosed herein is a method of treating a skin-related disease or disorder, comprising topically applying midostaurin or a salt thereof to a skin of a subject, wherein the skin is associated with a skin-related disease or disorder. In one aspect, described herein is a method of treating a disease or condition by topically administering to a subject in need thereof a composition (e.g., cosmetic or pharmaceutical composition) comprising midostaurin or a salt thereof and optionally a penetration enhancer (e.g., a terpenoid, such as menthol) . In one aspect, described herein is a method of treating a disease or condition by topically administering to a subject in need thereof a pharmaceutical composition comprising midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and optionally a penetration enhancer (e.g., a terpenoid, such as menthol) . In some embodiments, the skin-related disease or disorder is skin pigmentation disorder. In some embodiments, the subject has a skin hyperpigmentation condition. In one aspect, midostaurin topical pharmaceutical compositions described herein is used to treat a skin-related disease or disorder. In some embodiments, the method comprises topically applying a pharmaceutical composition described herein to a skin of a subject in need thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the skin-related disease or disorder comprises skin hyperpigmentation. In some embodiments, the skin hyperpigmentation is characterized by general darkening of an individual's normal skin color. In some embodiments, the skin hyperpigmentation is characterized by localized darkening of an individual's normal skin color. Skin hyperpigmentation conditions can include, for example, melasma, post-inflammatory hyperpigmentation, posttraumatic pigmentation, discoid lupus erythematous, freckles, plaques gravidarum, nevus of Ota, aging pigmentation and others. In some embodiments, the skin hyperpigmentation condition comprises a sunspot or an age spot. The skin hyperpigmentation can appear on any or all parts of the body. In one aspect, disclosed herein is a method of treating melasma, comprising topically applying midostaurin or a salt thereof to a skin of a subject in need thereof. In some embodiments, the melasma is chloasma. In some embodiments, the treating comprises reducing the size of abnormal skin pigmentation, reducing the intensity of abnormal skin pigmentation, and / or eliminating the abnormal skin pigmentation associated with the melasma. In some embodiments, the method comprises topically applying a pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition comprises the midostaurin or a salt thereof. In some embodiments, t...

Claims

A topical pharmaceutical composition comprisinga) a multi-targeting protein kinase inhibitor in an amount of 0.001%to about 20%wt;b) a carrier vehicle; andc) an excipient, wherein the excipient comprises a penetration enhancer, and wherein the penetration enhancer comprises a terpenoid, hydroxycarboxylic acid, essential oil, or any combination thereof;wherein the topical pharmaceutical composition is formulated for topical administration.The topical pharmaceutical composition of claim 1, wherein the multi-targeting protein kinase inhibitor is midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof.The topical pharmaceutical composition of claim 1 or 2, wherein the penetration enhancer comprises terpenoid.The topical pharmaceutical composition of claim 3, wherein the terpenoid is menthol.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 or 2, wherein the penetration enhancer comprises a hydroxycarboxylic acid.The topical pharmaceutical composition of claim 5, where the hydroxycarboxylic acid is α-hydroxy carboxylic acid (e.g., lactic acid, glycolic acid, mandelic acid, or citric acid) .The topical pharmaceutical composition of claim 5, wherein the hydroxycarboxylic acid is lactic acid.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 or 2, wherein the penetration enhancer comprises an essential oil (e.g., clove oil, lavender, peppermint, tea tree oil, patchouli, or eucalyptus) .The topical pharmaceutical composition of claim 8, wherein the essential oil is clove oil.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 2 to 9, wherein the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the composition in an amount of about 0.01 wt %to about 2 wt %.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 2 to 9, wherein the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the composition in an amount of about 0.25 wt %to about 1.5 wt %.The topical pharmaceutical composition any one of claims 2 to 9, wherein the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the composition in an amount of about 1.5 wt %to about 2.5 wt %.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 2 to 9, wherein the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the composition in an amount of about 1.0 wt %.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 2 to 13, wherein the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is midostaurin.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 14, wherein the topical pharmaceutical composition does not comprise a phospholipid.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 15, wherein the carrier vehicle comprises an aqueous carrier vehicle.The topical pharmaceutical composition of claim 16, wherein the carrier vehicle comprises water.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 17, wherein the carrier vehicle comprises a non-aqueous carrier vehicle.The topical pharmaceutical composition of claim 18, wherein the carrier vehicle comprises polyethylene glycol (PEG) , propylene glycol, glycerin (or glycerol) , dimethyl sulfoxide (DMSO) , petrolatum, mineral oil, wax, liquid paraffin, petroleum jelly, or a combination thereof.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 14, wherein the carrier vehicle comprises water, polyethylene glycol, propylene glycol, or glycerin, or a combination thereof.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 20, wherein the carrier vehicle is present in the composition in an amount of 40 wt%to 99 wt%.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 20, wherein the carrier vehicle is present in the composition in an amount of 70 wt%to 90 wt%.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 22, wherein the excipient further comprises a crystallization inhibitor, a surfactant, an antioxidant, a sun-screening agent, a viscosity modifier, a pH stabilizer, or a moisturizer, or any combination thereof.The topical pharmaceutical composition of claim 23, wherein the excipient comprises a crystallization inhibitor.The topical pharmaceutical composition of claim 24, wherein the crystallization inhibitor comprises an alcohol or a derivative thereof (e.g., glycol) .The topical pharmaceutical composition of claim 24, wherein the crystallization inhibitor comprises benzyl alcohol, hexylene glycol, RH40, propylene glycol monocaprylate, or PEG400, or a combination thereof.The topical pharmaceutical composition of claim 24, wherein the crystallization inhibitor comprises benzyl alcohol.The topical pharmaceutical composition of claim 23, wherein the excipient comprises a surfactant.The topical pharmaceutical composition of claim 28, wherein the surfactant comprises a non-ionic surfactant.The topical pharmaceutical composition of claim 28 or 29, wherein the surfactant comprises glyceryl monooleate, glyceryl monolinoleate, polyethylene glycol-hydroxystearate (e.g., macrogol-15-hydroxystearate) , polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) , polyoxylglycerides (e.g., caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides , oleoyl polyoxyl-6 glycerides) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil) , PEG palmitostearate (e.g., PEG-6 palmitostearate, PEG-32 palmitostearate) , ethylene glycol palmitostearate, glycerol monostearate (or glyceryl monostearate, GMS) , polyoxyethylene stearate (or macrogol stearate) , sorbitan monostearate, polyglyceryl-3 dioleate, Sodium dodecyl sulfate (SDS) , or polyoxyethylene alkyl ethers (e.g., Steareth-20, Steareth-2) , glyceryl dibehenate, monoglyceride, or a combination thereof.The topical pharmaceutical composition of claim 28, wherein the surfactant comprises an ionic surfactant (e.g., sodium dodecyl sulfate or SDS) .The topical pharmaceutical composition of claim 28, wherein the surfactant comprises an emulsifier.The topical pharmaceutical composition of claim 32, wherein the emulsifier comprises polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) , PEG palmitostearate (e.g., PEG-6 palmitostearate, PEG-32 palmitostearate) , ethylene glycol palmitostearate, glycerol monostearate (or glyceryl monostearate, GMS) , polyoxyethylene stearate (or macrogol stearate) , sorbitan monostearate, sodium dodecyl sulfate (SDS) , oleoyl polyoxyl-6 glycerides) , or polyoxyethylene alkyl ethers (e.g., Steareth-20, Steareth-2) , glyceryl dibehenate, monoglyceride, or a combination thereof.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 33, wherein the topical pharmaceutical composition comprises two, three, four, or more surfactants.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 23 to 34, wherein the surfactant is present in the composition in an amount of about 1 wt%to 50 wt%.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 32 or 33, wherein the emulsifier is present in the composition in an amount of about 1 wt%to 50 wt%.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 36, wherein the penetration enhancer further comprises polyglyceryl-3 dioleate, diethylene glycol monoethyl ether, oleoyl polyoxyl-6 glycerides) , 1-dodecylazacycloheptan-2-one (or Azone) , or a combination thereof.The topical pharmaceutical composition of claims 1 to 37, wherein the penetration enhancer is present in the composition in an amount of about 0.1 wt%to 40 wt%.The topical pharmaceutical composition of claims 1 to 37, wherein menthol is present in the composition in an amount of about 0.01 wt%to 15 wt%.The topical pharmaceutical composition of claims 7 to 39, wherein lactic acid is present in the composition in an amount of about 0.01 wt%to 15 wt%.The topical pharmaceutical composition of claims 9 to 40, wherein clove oil is present in the composition in an amount of about 0.01 wt%to 15 wt%.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 41, wherein the topical pharmaceutical composition comprises an antioxidant.The topical pharmaceutical composition of claim 42, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, dithiothreitol, monothioglycerol, nordihydroguaiaretic acid, propyl gallate, sodium bisulfite, sodium formaldehyde sulfoxylate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, sodium thiosulfate, thiourea, tert-butylhydroquinone (TBHQ) , or tocopherols (e.g., d-a-tocopherol) , or a combination thereof.The topical pharmaceutical composition of claim 43, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and sodium bisulfite.The topical pharmaceutical composition of claim 43, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and ascorbyl palmitate.The topical pharmaceutical composition of claim 43, wherein the antioxidant comprises tert-butylhydroquinone (TBHQ) and sodium bisulfite.The topical pharmaceutical composition of claim 43, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, tert-butylhydroquinone (TBHQ) , vitamin E, and sodium bisulfite.The topical pharmaceutical composition of claim 43, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and vitamin E.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 42 to 48, wherein the antioxidant is present in the composition in an amount of about 0.001 wt%to 5 wt%.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 49, wherein the topical pharmaceutical composition comprises a sun-screening agent.The topical pharmaceutical composition of claim 50, wherein the sun-screening agent comprises avobenzone, bemotrizinol, benzophenone-3 (BZ-3, oxybenzone) , bisoctizole, homosalate, octinoxate, octisalate, octocrylene, oxybenzone, titanium dioxide, or zinc oxide, or a combination thereof.The topical pharmaceutical composition of claim 49 or 50, wherein the sun-screening agent is present in the composition in an amount of about 0.001 wt%to 2 wt%.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 52, wherein the topical pharmaceutical composition comprises a viscosity modifier.The topical pharmaceutical composition of claim 53, wherein the viscosity modifier comprises aluminum monostearate, bentonite, polyacrylic acid (or PAA) (e.g., crosslinked polyacrylic acid) , octadecyl alcohol, glyceryl behenate, or a combination thereof.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 54, wherein the topical pharmaceutical composition comprises a pH stabilizer.The topical pharmaceutical composition of claim 55, wherein the pH stabilizer comprises citric acid, glycolic acid, lactic acid, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, L-arginine, triethanolamine, or a combination thereof.The topical pharmaceutical composition of claim 55, wherein the pH stabilizer comprises a pH buffering agent.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 57, wherein the topical pharmaceutical composition has a pH of about 5 to 8.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 57, wherein the topical pharmaceutical composition has a pH in an range from about 6.5 to about 7.5.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 57, wherein the topical pharmaceutical composition has a pH of about 7.0.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 60, wherein the topical pharmaceutical composition comprises the moisturizer.The topical pharmaceutical composition of claim 61, wherein the moisturizer comprises petrolatum, mineral oil, wax, liquid paraffin, petroleum jelly (e.g., white Vaseline) , glycerol (or glycerin) , propylene glycol, or a combination thereof.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 62, wherein the topical pharmaceutical composition comprises a multifunctional excipient, wherein the multifunctional excipient is simultaneously two or more of a surfactant, a penetration enhancer, a viscosity modifier, a carrier vehicle, and a moisturizer.The topical pharmaceutical composition of claim 63, wherein the multifunctional excipient is simultaneously a surfactant and a penetration enhancer.The topical pharmaceutical composition of claim 64, wherein the multifunctional excipient is oleoyl polyoxyl-6 glycerides or polyglyceryl-3 dioleate.The topical pharmaceutical composition of claim 65, wherein the multifunctional excipient is simultaneously a moisturizer and a carrier vehicle.The topical pharmaceutical composition of claim 66, wherein the multifunctional excipient is petrolatum, mineral oil, wax, liquid paraffin, petroleum jelly, propylene glycol, or glycerol.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 67, wherein the topical pharmaceutical composition is in a form selected from an ointment, a gel, a cream, a lotion, a solution, an emulsion, a paste, a patch, a wipe, a swab, and a pad.The topical pharmaceutical composition of claim 68, wherein the topical pharmaceutical composition is an ointment.The topical pharmaceutical composition of claim 69, wherein the topical pharmaceutical composition comprises:a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.01%to about 5%wt;b) a surfactant in an amount of about 5%to about 20%wt;c) a penetration enhancer in an amount of about 0.05%to about 20%wt;d) a carrier vehicle in an amount of about 70%to about 90%wt;e) a moisturizer in an amount of about 5%to about 25%wt; andf) an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 5 %wt.The topical pharmaceutical composition of claim 70, wherein the topical pharmaceutical composition comprises a multifunctional excipient, wherein the multifunctional excipient is simultaneously two or more of a surfactant, a penetration enhancer, a carrier vehicle, a crystallization inhibitor, a pH adjuster, an emulsifier, and a moisturizer.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 69 to 71, wherein the topical pharmaceutical composition is an ointment comprising:a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.05%to about 2%wt;b) a surfactant, wherein the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, glyceryl monooleate, polyoxylglycerides (e.g., caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., ricinoleate 35) , polyethylene glycol-hydroxystearate (e.g., macrogol-15-hydroxystearate) , or a combination thereof;c) a penetration enhancer, wherein the penetration enhancer comprises menthol and further comprises polyglyceryl-3 dioleate, diethylene glycol monoethyl ether, 1-dodecylazacycloheptan-2-one (Azone) , or a combination thereof;d) a carrier vehicle, wherein the carrier vehicle comprises polyethylene glycol (PEG) , mineral oil, or a combination thereof;e) a moisturizer, wherein the moisturizer comprises glycerol or propylene glycol, or a combination thereof; andf) an antioxidant, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, or a combination thereof.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 69 to 72, wherein the topical pharmaceutical composition comprises:a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.5%to about 1.5%wt;b) a surfactant in an amount of about 7%to about 15%wt, wherein the surfactant comprises caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides;c) a penetration enhancer in an amount of about 0.5%to about 3%wt, wherein the penetration enhancer comprises menthol and 1-dodecylazacycloheptan-2-one;d) a carrier vehicle in an amount of about 70%to about 80%wt, wherein the carrier vehicle comprises a polyethylene glycol having a number average molecular weight of about 300 to 500 g / mol, a polyethylene glycol having a number average molecular weight of about 3000 to 5000 g / mol, or a combination thereof;e) a moisturizer in an amount of about 10%to about 15%wt, wherein the moisturizer comprises glycerol; andf) an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 1 %wt, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, or a combination thereof.The topical pharmaceutical composition of claim 68, wherein the topical pharmaceutical composition is a gel.The topical pharmaceutical composition of claim 74, wherein the topical pharmaceutical composition is a gel comprising:a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.01%to about 5%wt;b) a surfactant in an amount of about 5%to about 50%wt;c) a penetration enhancer in an amount of about 1%to about 30%wt;d) a carrier vehicle in an amount of about 60%to about 95%wt;e) a viscosity modifier in an amount of about 0.01%to about 5%wt;f) optionally, a pH stabilizer; andg) an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 5 %wt.The topical pharmaceutical composition of claim 75, wherein the topical pharmaceutical composition comprises a multifunctional excipient, wherein the multifunctional excipient is simultaneously a surfactant and a penetration enhancer.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 74 to 76, wherein the topical pharmaceutical composition is a gel comprising:a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.05%to about 2%wt;b) a surfactant, wherein the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, glyceryl monooleate, polyoxylglycerides (e.g., caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., macrogolglycerol ricinoleate 35) , polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , , or a combination thereof;c) a penetration enhancer, wherein the penetration enhancer comprises menthol and optionally further comprises polyglyceryl-3 dioleate, oleoyl polyoxyl-6 glycerides diethylene glycol monoethyl ether, 1-dodecylazacycloheptan-2-one (Azone) ;d) a viscosity modifier, wherein the viscosity modifier comprises polyacrylic acid;e) optionally, a pH stabilizer, wherein the pH stabilizer comprises sodium hydroxide, sodium bicarbonate, L-arginine, triethanolamine, or a combination thereof;f) a carrier vehicle, wherein the carrier vehicle comprises water; andg) an antioxidant, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, or a combination thereof.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 74 to 77, wherein the topical pharmaceutical composition comprises:a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.05%to about 1.5%wt;b) a surfactant in an amount of about 5%to about 20%wt, wherein the surfactant comprises caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides, polysorbate 80, or a combination thereof;c) a penetration enhancer in an amount of about 5%to about 25%wt, wherein the penetration enhancer comprises menthol and optionally further comprises diethylene glycol monoethyl ether;d) a viscosity modifier in an amount of about 0.1%to about 2%wt, wherein the viscosity modifier comprises crosslinked polyacrylic acid;e) optionally, a pH stabilizer, wherein the pH stabilizer comprises triethanolamine;f) an aqueous carrier vehicle in an amount of about 70%to about 90%wt, wherein the aqueous carrier vehicle comprises water; andg) an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 2 %wt, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, or a combination thereof.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 74 to 78, wherein the topical pharmaceutical composition has a pH of about 6.5 to about 7.5.The topical pharmaceutical composition of claims 74 to 79, wherein the topical pharmaceutical composition has a pH of about 7.0.The topical pharmaceutical composition of claim 68, wherein the topical pharmaceutical composition is a cream.The topical pharmaceutical composition of claim 81, wherein the topical pharmaceutical composition comprises:a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.01%to about 5%wt;b) a carrier vehicle in an amount of about 30%to about 70%wt;c) a surfactant in an amount of about 5%to about 50%wt;d) optionally a moisturizer in an amount of about 5%to about 30%wt;e) a penetration enhancer in an amount of about 1%to about 40%wt, wherein the penetration enhancer comprises menthol;f) optionally a viscosity modifier in an amount of about 0.01%to about 5%wt; andg) an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 5 %wt.The topical pharmaceutical composition of claim 81 or 82, wherein the topical pharmaceutical composition comprises:a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.05%to about 5%wt;b) a carrier vehicle comprising water and optionally polyethylene glycol (PEG) , propylene glycol, liquid paraffin, or petroleum jelly (e.g., white Vaseline) , or a combination thereof;c) a surfactant, wherein the surfactant comprises glyceryl monooleate, glyceryl monolinoleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) , PEG palmitostearate (e.g., PEG-6 palmitostearate , PEG-32 palmitostearate) , ethylene glycol palmitostearate, glycerol monostearate (or glyceryl monostearate, GMS) , polyoxyethylene stearate (or macrogol stearate) , sorbitan monostearate, sodium dodecyl sulfate (SDS) , polyoxyethylene alkyl ethers (e.g., Steareth-20, Steareth-2) , or a combination thereof;d) optionally a moisturizer comprising glycerol or propylene glycol, or a combination thereof;e) a penetration enhancer, wherein the penetration enhancer comprises menthol and optionally further comprises oleoyl polyoxyl-6 glycerides, polyglyceryl-3 dioleate, diethylene glycol monoethyl ether, 1-dodecylazacycloheptan-2-one (or Azone) , or a combination thereof; andf) an antioxidant, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, or a combination thereof.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 81 to 83, wherein the topical pharmaceutical composition comprises:a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.1%to about 2%wt;b) a surfactant in an amount of about 5%to about 50%wt, wherein the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, glyceryl monooleate, PEG palmitostearate (e.g., PEG-6 palmitostearate, PEG-32 palmitostearate) , ethylene glycol palmitostearate, glycerol monostearate, polyoxylethylene stearate (e.g., macrogol-75 stearate) , polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , sorbitan monostearate, sodium dodecyl sulfate, or a combination thereof;c) a penetration enhancer in an amount of about 1%to about 35%wt, wherein the penetration enhancer comprises menthol and optionally further comprises oleoyl polyoxyl-6 glycerides, polyglyceryl-3 dioleate, diethylene glycol monoethyl ether, 1-dodecylazacycloheptan-2-one (Azone) , or a combination thereof;d) optionally a moisturizer in an amount of about 5%to about 25%wt, wherein the moisturizer comprises glycerol (glycerin) , propylene glycol, or a combination thereof;e) an antioxidant in an amount of about 0.01%to about 2%wt, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, or a combination thereof; andf) a carrier vehicle in an amount of about 30%to about 70%wt, wherein the carrier vehicle comprises water and optionally liquid paraffin, or white Vaseline.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 81 to 84, wherein the topical pharmaceutical composition comprises:a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.5%to about 2%wt;b) a surfactant in an amount of about 5%to about 35%wt, wherein the surfactant comprises glyceryl monolinoleate or glyceryl monooleate, PEG palmitostearate (e.g., PEG-6 palmitostearate, PEG-32 palmitostearate) , ethylene glycol palmitostearate, glycerol monostearate, polyoxylethylene stearate (e.g., macrogol-75 stearate) , polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , sorbitan monostearate, or a combination thereof;c) a penetration enhancer in an amount of about 1%to about 35%wt, wherein the penetration enhancer comprises menthol and further comprises polyglyceryl-3 dioleate, diethylene glycol monoethyl ether, 1-dodecylazacycloheptan-2-one (or Azone) , or a combination thereof;d) an antioxidant in an amount of about 0.01%to about 0.1%wt, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, or a combination thereof; ande) a carrier vehicle in an amount of about 60%to about 70%wt, wherein the carrier vehicle comprises water.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 81 to 85, wherein the topical pharmaceutical composition comprises:a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 1%wt;b) glyceryl monooleate in an amount of about 10%wt;c) polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) in an amount of about 5%to about 14%wt;d) sorbitan monostearate in an amount of about 3.5%wt;e) polyglyceryl-3 dioleate in an amount of about 5%wt;f) an antioxidant in an amount of about 0.06%wt, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) and ascorbyl palmitate; andg) water in an amount of about 66.5%wt.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 81 to 85, wherein the topical pharmaceutical composition comprises:a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.01%wt, 0.05%wt, 0.25% wt, 0.5%wt, 1.0%wt, 1.25%wt, or 1.5%wt;b) glyceryl monooleate in an amount of about 10%wt;c) polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) in an amount of about 10%to about 14%wt;d) sorbitan monostearate in an amount of about 4%wt;e) polyglyceryl-3 dioleate in an amount of about 5%;f) an antioxidant in an amount of about 0.02%wt, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) ; andg) water in an amount of about 65 %wt to about 67 %wt.The topical pharmaceutical composition of claim 81 or 82, wherein the topical pharmaceutical composition comprises:a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.05%to about 2.0%wt;b) water in an amount of about 45%to about 60%wt;c) a surfactant in an amount of about 20%to about 40%wt, wherein the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil) , glycerol monostearate (or glyceryl monostearate, GMS) , or polyoxyethylene stearate (or macrogol stearate) , or a combination thereof;d) propylene glycol in an amount of about 5 %to about 15%wt;e) a penetration enhancer in an amount of about 2%to about 10%wt, wherein the penetration enhancer comprises menthol and polyglyceryl-3 dioleate;f) a viscosity modifier in an amount of about 2%to about 10%wt, wherein the viscosity modifier comprises glyceryl behenate; andg) a preservative in an amount of about 0.01%to about 0.5%wt, (optionally, wherein the preservative comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and EDTA-2Na) .The topical pharmaceutical composition of claim 81 or 82, wherein the topical pharmaceutical composition comprises:a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.05%to about 2.0%wt;b) water in an amount of about 55%to about 70%wt;c) a surfactant in an amount of about 20%to about 40%wt, wherein the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil) , or sorbitan monostearate, or a combination thereof;d) a penetration enhancer in an amount of about 1%to about 10%wt, wherein the penetration enhancer comprises menthol;e) a pH adjuster in an amount of about 0.25 %to about 0.75%wt, wherein the pH adjuster comprises triethanolamine;f) a viscosity modifier in an amount of about 0.1%to about 0.5%wt, wherein the viscosity modifier comprises crosslinked polyacrylic acid; andg) a preservative in an amount of about 0.01%to about 1%wt, (optionally, wherein the preservative comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and EDTA-2Na, and optionally wherein the preservative further comprises parabens (e.g., propylparaben and / or methylparaben) ) .The topical pharmaceutical composition of claim 89, wherein the topical pharmaceutical composition comprises:a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.05%to about 2.0%wt;b) water in an amount of about 55%to about 70%wt;c) glyceryl monolinoleate in an amount of about 5%wt;d) polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) in an amount of 10%;e) glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil) in an amount of about 10%wt;f) sorbitan monostearate in an amount of about 5%wt;g) menthol in an amount of about 5%wt;h) triethanolamine in an amount of about 0.45%wt;i) crosslinked polyacrylic acid in an amount of about 0.25%wt;j) butylated hydroxytoluene (BHT) in an amount of about 0.2%wt; andk) EDTA-2Na in an amount of about 0.02%wt, andl) optionally propylparaben in an amount of about 0.02%wt and methylparaben in an amount of about 0.18%.The topical pharmaceutical composition of claim 68, wherein the topical pharmaceutical composition comprises:a) midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.01%to about 5%wt;b) a surfactant in an amount of about 5%to about 50%wt;c) a penetration enhancer in an amount of about 1%to about 40%wt, wherein the penetration enhancer comprises a terpenoid, hydroxycarboxylic acid, or essential oil;d) a preservative in an amount of about 0.1%to about 1%wt;e) optionally a crystallization inhibitor in an amount of about 1%wt to about 30%wt;f) optionally a pH adjuster in an amount of about 0.1%to about 5%wt;g) optionally a chelating agent in an amount of about 0.01%to about 5%wt;h) optionally a viscosity modifier in an amount of about 0.01%to about 5%wt; andi) an antioxidant in an amount of about 0.001 %to 5 %wt.The topical pharmaceutical composition of claim 91, wherein midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of about 0.1%to about 2%wt, about 0.1%to about 1.5%wt, about 0.5%to about 1.5%wt, or about 0.5%to about 1%wt.The topical pharmaceutical composition of claim 91, wherein midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amount of about 0.5%wt, about 0.6%wt, about 0.7%wt, about 0.8%wt, about 0.9%wt, about 1.0%wt, about 1.1%wt, about 1.2%wt, about 1.3%wt, about 1.4%wt, about 1.5%wt, about 1.6%wt, about 1.7%wt, about 1.8%wt, about 1.9%wt, or about 2.0%wt.The topical pharmaceutical composition of claim 91, wherein the surfactant is in an amount of about 10%to about 40%wt, about 20%to about 40%wt, about 25%to about 35%wt, or about 30%wt.The topical composition of any one of claims 91 to 94, wherein the surfactant comprises comprises glyceryl monooleate, glyceryl monolinoleate, polyethylene glycol-hydroxystearate (e.g., macrogol-15-hydroxystearate) , polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween 80, or polysorbate 80) , polyoxylglycerides (e.g., caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides , oleoyl polyoxyl-6 glycerides) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil) , PEG palmitostearate (e.g., PEG-6 palmitostearate, PEG-32 palmitostearate) , ethylene glycol palmitostearate, glycerol monostearate (or glyceryl monostearate, GMS) , polyoxyethylene stearate (or macrogol stearate) , sorbitan monostearate, polyglyceryl-3 dioleate, Sodium dodecyl sulfate (SDS) , or polyoxyethylene alkyl ethers (e.g., Steareth-20, Steareth-2) , glyceryl dibehenate, monoglyceride, or a combination thereof.The topical composition of any one of claims 91 to 94, wherein the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate (e.g., polysorbate 80) , glyceryl polyethylene glycol ricinoleate (e.g., polyoxyl 35 hydrogenated castor oil) , or sorbitan monostearate, glyceryl dibehenate, or a combination thereof.The topical composition of any one of claims 91 to 94, wherein the surfactant comprises glyceryl monolinoleate, Tween 80, polyoxyethylene castor oil, sorbitan stearate, glyceryl dibehenate, monoglyceride, or a combination thereof.The topical composition of any one of claims 91 to 94, wherein the surfactant comprises Glyceryl monolinoleate, Tween 80, Polyoxyethylene castor oil, Sorbitan Stearate, Propylene Glycol, Polyoxylglycerides, HS15, or a combination thereof.The topical composition of any one of claims 91 to 98, wherein the surfactant is an emulsifier.The topical composition of any one of claims 91 to 98, wherein the penetration enhancer is in an amount of about 1%to about 30%wt, about 1%to about 20%wt, about 1%to about 10%wt, about 2%to about 8%wt, about 3%to about 7%wt, about 1%to about 5%wt, about 5%to about 10%wt, or about 5%wt.The topical composition of any one of claims 91 to 100, wherein the penetration enhancer comprises a terpenoid.The topical composition of any one of claims 91 to 100, wherein the penetration enhancer comprises menthol.The topical composition of any one of claims 91 to 100, wherein the penetration enhancer does not comprise menthol.The topical composition of any one of claims 91 to 100, wherein the composition does not comprise menthol.The topical composition of any one of claims 91 to 100, wherein the penetration enhancer comprises a hydroxycarboxylic acid (e.g., lactic acid, glycolic acid, mandelic acid, or citric acid) .The topical composition of any one of claims 91 to 100, wherein the penetration enhancer comprises lactic acid.The topical composition of any one of claims 91 to 100, wherein the penetration enhancer comprises an essential oil (e.g., clove oil, lavender, peppermint, tea tree oil, patchouli, or eucalyptus) .The topical composition of any one of claims 91 to 100, wherein the penetration enhancer comprises clove oil.The topical composition of any one of claims 91 to 108, wherein the preservative is in an amount of about 0.1%to about 0.8%wt, about 0.1%to about 0.5%wt, about 0.1%to about 0.3%wt, about 0.1%to about 0.2%wt, about 0.15%to about 0.25%wt, or about 0.2%wt.The topical composition of any one of claims 91 to 109, wherein the preservative comprises methyl paraben, propyl paraben, or a combination thereof.The topical composition of any one of claims 91 to 110 wherein the crystallization inhibitor is absent.The topical composition of any one of claims 91 to 110, wherein the crystallization inhibitor is present.The topical composition of any one of claims 91 to 110, wherein the crystallization inhibitor is in an amount of about 1%wt to about 25%wt, about 1%wt to about 20%wt, about 1%wt to about 15%wt, about 5%wt to about 15%wt, about 1%wt to about 10%wt; about 1%to about 5%wt, about 5%to about 10%wt, about 2%wt, about 5%wt, or about 10%wt.The topical composition of any one of claims 91 to 113, wherein the crystallization inhibitor comprises benzyl alcohol.The topical composition of any one of claims 91 to 113, wherein the crystallization inhibitor comprises hexylene glycol, RH40, propylene glycol monocaprylate, or PEG400, or a combination thereof.The topical composition of any one of claims 91 to 115, wherein the pH adjuster is absent.The topical composition of any one of claims 91 to 115, wherein the pH adjuster is present.The topical composition of any one of claims 91 to 117, wherein the pH adjuster is in an amount of about 0.1%to about 3%wt, about 0.1%to about 2%wt, about 0.1%to about 1%wt, about 0.1%to about 0.5%wt, or about 0.45%wt.The topical composition of any one of claims 91 to 118, wherein the pH adjuster comprises triethanolamine.The topical composition of any one of claims 91 to 119, wherein the chelating agent is absent.The topical composition of any one of claims 91 to 119, wherein the chelating agent is present.The topical composition of any one of claims 91 to 121, wherein the chelating agent is in an amount of about 0.01%to about 1%wt, about 0.05%to about 0.8%wt, about 0.05%to about 0.5%wt, about 0.05%to about 0.3%wt, about 0.05%to about 0.1%wt, about 0.05%to about 0.15%wt, or about 0.1%wt.The topical composition of any one of claims 91 to 122, wherein the chelating agent comprises disodium edetate.The topical composition of any one of claims 91 to 123, wherein the viscosity modifier is absent.The topical composition of any one of claims 91 to 123, wherein the viscosity modifier is present.The topical composition of any one of claims 91 to 125, wherein the viscosity modifier in an amount of about 0.01%to about 1%wt, about 0.05%to about 0.8%wt, about 0.05%to about 0.5%wt, about 0.1%to about 0.5%wt, about 0.1%to about 0.3%wt, about 0.1%to about 0.25%wt, or about 0.25%wt.The topical composition of any one of claims 91 to 126, wherein the viscosity modifier comprises polyacrylic acid (or PAA) (e.g., crosslinked polyacrylic acid, sold under the tradename Carbomer) .The topical composition of any one of claims 91 to 126, wherein the viscosity modifier comprises Carbomer 980.The topical composition of any one of claims 91 to 128, wherein the antioxidant is in an amount of about 0.01 %to about 1 %wt, about 0.05 %to about 0.5 %wt, about 0.05 %to about 0.3 %wt, about 0.05 %to about 0.2 %wt, about 0.05 %to about 0.1 %wt, about 0.1%wt, or about 0.2%wt.The topical composition of any one of claims 91 to 129, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, a-tocopherol acetate, acetone sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, vitamin E, ascorbyl palmitate, cysteine, cysteine hydrochloride, dithiothreitol, monothioglycerol, nordihydroguaiaretic acid, propyl gallate, sodium bisulfite, sodium formaldehyde sulfoxylate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, sodium thiosulfate, thiourea, tert-butylhydroquinone (TBHQ) , or tocopherols (e.g., d-a-tocopherol) , or a combination thereof.The topical composition of claim 130, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and sodium bisulfite.The topical pharmaceutical composition of claim 130, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and ascorbyl palmitate.The topical pharmaceutical composition of claim 130, wherein the antioxidant comprises tert-butylhydroquinone (TBHQ) and sodium bisulfite.The topical pharmaceutical composition of claim 130, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , ascorbyl palmitate, tert-butylhydroquinone (TBHQ) , vitamin E, and sodium bisulfite.The topical pharmaceutical composition of claim 130, wherein the antioxidant comprises butylated hydroxytoluene (BHT) and vitamin E.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 91 to 135, wherein the topical pharmaceutical composition is a cream.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 68 to 136, wherein the topical pharmaceutical composition further comprises a sun-screening agent.The topical pharmaceutical composition of claim 137, wherein the sun-screening agent comprises a combination of Drometrizole, Benzotriazolyl Dodecyl P-Cresol, Octrizole, and Bumetrizole and wherein the sun-screening agent is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 1.0%wt.The topical pharmaceutical composition of claim 137, wherein the sun-screening agent is present in the topical pharmaceutical composition in an amount of about 0.1 %wt to about 2.0 %wt.The topical pharmaceutical composition of claim 137, wherein the sun-screening agent comprises avobenzone, bemotrizinol, benzophenone-3 (BZ-3, oxybenzone) , bisoctizole, homosalate, octinoxate, octisalate, octocrylene, oxybenzone, titanium dioxide, or zinc oxide, or a combination thereof.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 140, wherein the topical pharmaceutical composition reduces melanin amount in an area of skin by at least 25%compared to a similar area of skin in the same subject without any treatment, wherein the melanin amount is measured by a melanin distribution score using guinea pig as a model.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 141, wherein the topical pharmaceutical composition reduces tyrosinase activity in an area of skin by at least 25%compared to a similar area of skin in the same subject without any treatment, wherein the tyrosinase activity is measured per gram of tissue using guinea pig as a model.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 142, wherein a skin irritation level in an area of skin treated with the topical pharmaceutical composition is at most mild.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 143, wherein at least 90%, 95%, or 99%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the topical pharmaceutical composition is not in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 144, wherein at least 90%, 95%, or 99%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the topical pharmaceutical composition is not in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 3, 6, 9, 12, or 24 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 144, wherein the topical pharmaceutical composition does not comprise any midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 144, wherein the topical pharmaceutical composition does not comprise any midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 3, 6, 9, 12, or 24 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 147, wherein when a skin is treated with the topical pharmaceutical composition, a deposition amount of midostaurin in stratum corneum of the skin is at most 350%, 300%or 250%relative to a deposition amount of midostaurin in epidermis and dermis of the skin.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 147, wherein when a skin is treated with the topical pharmaceutical composition, a percentage of midostaurin retained in stratum corneum of the skin is at most 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, or 30%relative to that of a skin treated with a corresponding topical pharmaceutical composition that is the same as the topical pharmaceutical composition except without menthol.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 147, wherein when a skin is treated with the topical pharmaceutical composition, a percentage of midostaurin retained in epidermis and dermis of the skin is at least 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%relative to that of a skin treated with a corresponding topical pharmaceutical composition that is the same as the topical pharmaceutical composition except without menthol.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 150, wherein the topical pharmaceutical composition is chemically stable for at least 7 days under the condition of 4500 lux (lx) in light exposure or when it is stored at about 60 ℃.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 151, wherein the topical pharmaceutical composition retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof when stored for 7 days under the condition of 4500 lux (lx) in light exposure and about 15 ℃ to about 25℃ in temperature.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 152, wherein the topical pharmaceutical composition retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof when stored at about 60℃ for 7 days.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 153, wherein the topical pharmaceutical composition retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after at least one freeze-thaw cycle.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 154, wherein the topical pharmaceutical composition retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 154, wherein the topical pharmaceutical composition retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at refrigerated conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 156, wherein the topical pharmaceutical composition retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 3, 6, 9, 12, or 24 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 156, wherein the topical pharmaceutical composition retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at ambient conditions for at least 3, 6, 9, 12, or 24 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 158, wherein the topical pharmaceutical composition retains at least 90 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at about 40 ℃ for at least 1, 3, or 6 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 158, wherein the topical pharmaceutical composition retains at least 95 wt %of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof after stored at about 40 ℃ for at least 1, 3, or 6 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 153 to 160, wherein the amount of midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is determined according to High-performance liquid chromatography (HPLC) assay (e.g., described in Table A-1) .The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 161, wherein the topical pharmaceutical composition contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 161, wherein the topical pharmaceutical composition contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at refrigerated conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 163, wherein the topical pharmaceutical composition contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 3, 6, 9, 12, or 24 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 163, wherein the topical pharmaceutical composition contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at ambient conditions for at least 3, 6, 9, 12, or 24 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 165, wherein the topical pharmaceutical composition contains no more than 5 wt %of total impurity after stored at about 40 ℃ for at least 1, 3, or 6 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 165, wherein the topical pharmaceutical composition contains no more than 2 wt %of total impurity after stored at about 40 ℃ for at least 1, 3, or 6 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 162 to 167, wherein the amount of total impurity is determined according to High-performance liquid chromatography (HPLC) impurity analysis (e.g., described in Table B-2) .The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 168, wherein at least 90%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the topical formulations is not in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 168, wherein at least 95%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the topical formulations is not in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 168, wherein at least 99%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the topical formulations is not in a crystalline form after stored at ambient conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 168, wherein at least 90%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the topical formulations is not in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 168, wherein at least 95%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the topical formulations is not in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 168, wherein at least 99%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the topical formulations is not in a crystalline form after stored at refrigerated conditions for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 168, wherein at least 90%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the topical formulations is not in a crystalline form after stored at about 70 ℃ for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 168, wherein at least 95%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the topical formulations is not in a crystalline form after stored at about 70 ℃ for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 168, wherein at least 99%of the midostaurin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the topical formulations is not in a crystalline form after stored at about 70 ℃ for at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 day, 7 days, 14 days, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months, or 36 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 169 to 177, wherein the amount of crystalline midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is determined by polarization microscope (e.g., described in FIGs 7A-7D) .The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 178, wherein the midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt is in an amount of about 1%to about 1.5%wt, about 1%to about 2%wt, about 1%to about 3%wt, about 0.8%to about 1.2%wt. about 0.8%to about 1.5%wt, no less than about 0.8 wt%, no less than about 1 wt%, or no less than about 1.5 wt%.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 179, wherein the topical pharmaceutical composition does not cause eye irritation after administered to a subject.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 180, wherein the topical pharmaceutical composition does not show phase separation after being subject to centrifuge at 4000 rpm for at least 5 min, at least 10 min, at least 15 min, at least 20 min, at least 30 min, or at least 1 h.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 181, wherein the topical pharmaceutical composition does not show phase separation after stored at ambient conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 181, wherein the topical pharmaceutical composition does not show phase separation after stored at refrigerated conditions for at least 3, 6, 9, 12, 24, or 36 months.The topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 181, wherein the topical pharmaceutical composition does not show phase separation after stored at about 40 ℃ for at least 1, 3, or 6 months.A method of treating a skin-related disease or disorder, comprising topically applying a topical pharmaceutical composition to a skin of a subject in need thereof, wherein the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol.The method of claim 185, wherein the skin-related disease or disorder comprises skin pigmentation disorders.The method of claim 185, comprising applying the topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 184 to a skin of a subject in need thereof.A method of reducing skin pigmentation, comprising topically applying a topical pharmaceutical composition to a skin of a subject in need thereof, wherein the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol.The method of claim 188, comprising topically applying the topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 184 to a skin of a subject in need thereof.A method of reducing tyrosinase activity, comprising topically applying a topical pharmaceutical composition to a skin of a subject in need thereof, wherein the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol.The method of claim 190, comprising topically applying the topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 184 to a skin of a subject in need thereof.The method of any one of claims 188 to 191, wherein the subject has skin-related disorders.The method of claim 192, wherein the skin-related disorders comprise skin pigmentation disorders.The method of claim 186 or 193, wherein the skin pigmentation disorders comprise a skin hyperpigmentation condition.The method of claim 194, wherein the skin hyperpigmentation condition comprises melasma, post-inflammatory hyperpigmentation, posttraumatic pigmentation, discoid lupus erythematous, freckles, plaques gravidarum, nevus of Ota, or aging pigmentation.A method of increasing skin deposition of midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in epidermis or dermis of a skin, comprising topically applying a topical pharmaceutical composition to the skin, wherein the topical pharmaceutical composition comprises midostaurin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and menthol.A kit comprising a package enclosing the topical pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 184.

Images