The crystalline forms of a compound

Abstract

The present invention belongs to the pharmaceutical field, and provides crystalline forms, solvates and the crystalline forms thereof of the compound (S)-3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol, and the pharmaceutical compositions comprising the same as well as the methods of preparing the same and the use thereof.

Description

The crystalline forms of a compound

[0001] Cross-reference to related applications

[0002] This application claims the priority benefit of the Chinese Appl. No. 202411054585.5 filed on August 1, 2024 and the Chinese Appl. No. 202510033179.9 filed on January 8, 2025; both of which are herein incorporated by reference in their entirety.Field of the invention

[0003] The present invention belongs to the pharmaceutical field, and provides novel crystalline forms, solvates and the crystalline forms thereof of the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol, and the pharmaceutical compositions comprising the same as well as the methods of preparing the same and the use thereof.Background of the Invention

[0004] The survival way of tumor cells is different from that of normal cells, so does the energy intake and utilization. The common metabolic pathway in aerobic organisms is tricarboxylic acid cycle, in which isocitrate dehydrogenase (IDH) catalyzing the conversion of isocitrate to α-ketoglutaric acid (α-KG) is a rate-limiting step. The known IDH family comprises three isozymes, IDH1, IDH2 and IDH3, which are located in different organelles and perform the same biological functions, i.e., catalyzing the formation of α-KG. Recent studies have shown that heterozygous IDH1 / 2 mutations were present in a certain proportion of a variety of tumors, such as glioma (60-80%) , chondrosarcoma (55%) , acute myeloid leukemia (15-25 %) , etc. The mutant IDH1 or IDH2 loses the capability of catalyzing the conversion of isocitrate to α-KG, whereas has the ability of catalyzing the reaction of α-KG to α-hydroxyglutaric acid (2HG) , which then interferes with normal cell differentiation, and results in the proliferation of immature cells. Many evidences have shown that, the mutant IDH inhibitors can effectively inhibit the generation of 2HG mediated by mutant IDH in cells and can induce differentiation of abnormally proliferating cancer cells. Furthermore, the mutant IDH1 / IDH2 inhibitors have also shown significant effects on diseases with IDH gene mutations in clinical trials. Therefore, inhibition of mutant IDH enzyme activity is useful for treating diseases induced by IDH mutations, such as cancer.

[0005] PCT patent application WO2019047909A1 disclosed the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol for the first time (i.e. Compound 197 in WO2019047909A1) as well as the preparation thereof. The chemical structure of the compound is shown as Formula A:

[0006] Studies have shown that, the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol can effectively inhibit mutant IDH enzyme activity. Thus, it is useful for preventing and treating diseases induced by IDH mutations, such as cancer.

[0007] The phenomenon that a compound could exist in two or more crystal structures is known as polymorphism. Many compounds may exist as various polymorph crystals and also in a solid amorphous form. However, until polymorphism of a compound is discovered, it is highly unpredictable (1) whether a particular compound will exhibit polymorphism, (2) how to prepare any such unknown polymorphs, and (3) how are the properties, such as stability, solubility, hygroscopicity, etc., of any such unknown polymorphs. See, e.g., J. Bernstein "Polymorphism in Molecular Crystals" , Oxford University Press, (2002) .

[0008] Since the properties of a solid material depend on the structure as well as on the nature of the compound itself, different solid forms of a compound can and often do exhibit different physical and chemical properties as well as different biopharmaceutical properties. Differences in physicochemical properties can be determined, analyzed and compared through a variety of analytical techniques. Those differences may ultimately be used to differentiate among different solid forms. For example, differences in physical properties, such as solubility, stability, and biopharmaceutical properties, such as bioavailability, are also of importance when describing the solid state of a pharmaceutical compound.

[0009] Contents of the InventionSummary of the Invention

[0010] Upon extensive exploration and research, the inventors have found that the compound of Formula A, i.e. (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol can exist in different crystalline forms (i.e. polymorphs) , and can form solvates with certain solvents. The inventors have made extensive studies on the polymorphs of the compound of Formula A and have finally prepared and determined the crystalline forms which meet the requirement of pharmaceutical use. Based on these studies, the present invention provides the various crystalline forms of the compound of Formula A and the solvates and the crystalline forms thereof, which are designated as Form I, Form III, Form IV, Form V, Form VI, Form VII, Form VIII, and Form XI respectively.

[0011] In one aspect, the present invention provides the polymorphs of the compound of Formula A or the solvates thereof, which having the characteristics of good crystallinity, reproducible preparation, high solubility, non-hygroscopicity and good stability.

[0012] Firstly, the present invention provides Form I, Form IV, Form VII, Form VIII, and Form XI of the compound of Formula A.

[0013] Secondly, the present invention provides the solvates of the compound of Formula A, which are tert-butanol solvate, and hydrate of the compound of Formula A.

[0014] Further, the present invention provides mono-tert-butanol solvate, hydrate containing one molecule of water, and hydrate containing 5.25 molecules of water of the compound of Formula A. Even further, the present invention provides mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A, which is Form III of the compound of Formula A; hydrate (containing one molecule of water) of the compound of Formula A, which is Form V of the compound of Formula A; hydrate (containing 5.25 molecules of water) of the compound of Formula A, which is Form VI of the compound of Formula A.

[0015] In another aspect, the present invention provides the methods of preparation for the crystalline forms of the compound of Formula A, the solvates of the compound of Formula A and the crystalline forms thereof (such as Form I, Form III, Form IV, Form V, Form VI, Form VII, Form VIII, and Form XI) , which are reproducible and easy in operation.

[0016] In still another aspect, the present invention provides the pharmaceutical compositions, comprising one or more of the crystalline forms of the compound of Formula A, the solvates of the compound of Formula A and the crystalline forms thereof (such as Form I, Form III, Form IV, Form V, Form VI, Form VII, Form VIII, and Form XI) , and the pharmaceutically acceptable carrier.

[0017] In still another aspect, the present invention provides the pharmaceutical combination, comprising one or more of the crystalline forms of the compound of Formula A, the solvates of the compound of Formula A and the crystalline forms thereof (such as Form I, Form III, Form IV, Form V, Form VI, Form VII, Form VIII, and Form XI) , and one or more other active ingredients or therapies.

[0018] In still another aspect, the present invention also provides a method of preventing or treating a disease induced by IDH mutations, such as cancer, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of one or more of the crystalline forms of the compound of Formula A, the solvates of the compound of Formula A and the crystalline forms thereof (such as Form I, Form III, Form IV, Form V, Form VI, Form VII, Form VIII, and Form XI) .

[0019] In still another aspect, the present invention also provides a use of the crystalline forms of the compound of Formula A, the solvates of the compound of Formula A and the crystalline forms thereof (such as Form I, Form III, Form IV, Form V, Form VI, Form VII, Form VIII, and Form XI) in the manufacture of a medicament for preventing or treating a disease induced by IDH mutations, such as cancer.

[0020] In still another aspect, the present invention provides the crystalline forms of the compound of Formula A, the solvates of the compound of Formula A and the crystalline forms thereof (such as Form I, Form III, Form IV, Form V, Form VI, Form VII, Form VIII, and Form XI) for use in therapy.

[0021] In some embodiments, the present invention provides the crystalline forms of the compound of Formula A, the solvates of the compound of Formula A and the crystalline forms thereof (such as Form I, Form III, Form IV, Form V, Form VI, Form VII, Form VIII, and Form XI) for use in the treatment of a disease induced by IDH mutations, such as cancer.

[0022] Said cancer is preferably selected from solid tumor, neurogliocytoma, and hematological malignancy (such as leukemia, lymphoma, or myeloma) ; said cancer is more preferably selected from acute myeloid leukemia (AML) , acute promyelocytic leukemia (APL) , chronic myelomonocytic leukemia (CMML) , glioblastoma (GBM) , myelodysplastic syndrome (MDS) , myeloproliterative neoplasms (MPN) , cholangiocarcinoma, such as intrahepatic cholangiocarcinoma (IHCC) , chondrosarcoma, giant cell tumor, intestinal cancer, melanoma, lung cancer, non-Hodgkin's lymphoma (NHL) , and angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) .Brief Description of the Drawings

[0023] Figure 1 shows an X-ray powder diffractogram of Form I of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the diffraction angle 2 theta, and the vertical axis (Y-axis) plots the diffraction intensity.

[0024] Figure 2 shows a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of Form I of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the heat flow (mW) .

[0025] Figure 3 shows a thermogravimetric analysis (TGA) curve of Form I of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the weight percentage (%) .

[0026] Figure 4 shows an X-ray powder diffractogram of Form II of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the diffraction angle 2 theta, and the vertical axis (Y-axis) plots the diffraction intensity.

[0027] Figure 5 shows a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of Form II of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the heat flow (mW) .

[0028] Figure 6 shows a thermogravimetric analysis (TGA) curve of Form II of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the weight percentage (%) .

[0029] Figure 7 shows an X-ray powder diffractogram of Form III of mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the diffraction angle 2 theta, and the vertical axis (Y-axis) plots the diffraction intensity.

[0030] Figure 8 shows a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of Form III of mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the heat flow (mW) .

[0031] Figure 9 shows a thermogravimetric analysis (TGA) curve of Form III of mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the weight percentage (%) .

[0032] Figure 10 shows an X-ray powder diffractogram of Form IV of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the diffraction angle 2 theta, and the vertical axis (Y-axis) plots the diffraction intensity.

[0033] Figure 11 shows a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of Form IV of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the heat flow (mW) .

[0034] Figure 12 shows a thermogravimetric analysis (TGA) curve of Form IV of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the weight percentage (%) .

[0035] Figure 13 shows an X-ray powder diffractogram of Form V of hydrate (containing one molecule of water) of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the diffraction angle 2 theta, and the vertical axis (Y-axis) plots the diffraction intensity.

[0036] Figure 14 shows a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of Form V of hydrate (containing one molecule of water) of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the heat flow (mW) .

[0037] Figure 15 shows a thermogravimetric analysis (TGA) curve of Form V of hydrate (containing one molecule of water) of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the weight percentage (%) .

[0038] Figure 16 shows an X-ray powder diffractogram of Form VI of hydrate (containing 5.25 molecules of water) of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the diffraction angle 2 theta, and the vertical axis (Y-axis) plots the diffraction intensity.

[0039] Figure 17 shows a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of Form VI of hydrate (containing 5.25 molecules of water) of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the heat flow (mW) .

[0040] Figure 18 shows a thermogravimetric analysis (TGA) curve of Form VI of hydrate (containing 5.25 molecules of water) of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the weight percentage (%) .

[0041] Figure 19 shows an X-ray powder diffractogram of Form VII of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the diffraction angle 2 theta, and the vertical axis (Y-axis) plots the diffraction intensity.

[0042] Figure 20 shows a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of Form VII of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the heat flow (mW) .

[0043] Figure 21 shows a thermogravimetric analysis (TGA) curve of Form VII of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the weight percentage (%) .

[0044] Figure 22 shows an X-ray powder diffractogram of Form VIII of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the diffraction angle 2 theta, and the vertical axis (Y-axis) plots the diffraction intensity.

[0045] Figure 23 shows a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of Form VIII of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the heat flow (mW) .

[0046] Figure 24 shows a thermogravimetric analysis (TGA) curve of Form VIII of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the weight percentage (%) .

[0047] Figure 25 shows an X-ray powder diffractogram of Form XI of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the diffraction angle 2 theta, and the vertical axis (Y-axis) plots the diffraction intensity.

[0048] Figure 26 shows a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of Form XI of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the heat flow (mW) .

[0049] Figure 27 shows a thermogravimetric analysis (TGA) curve of Form XI of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the temperature (℃) , and the vertical axis (Y-axis) plots the weight percentage (%) .

[0050] Figure 28 shows a dynamic vapor sorption (DVS) isotherm plot of Form I of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the relative humidity (%) , and the vertical axis (Y-axis) plots the weight change percentage (%) .

[0051] Figure 29 shows a dynamic vapor sorption (DVS) isotherm plot of Form II of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the relative humidity (%) , and the vertical axis (Y-axis) plots the weight change percentage (%) .

[0052] Figure 30 shows a dynamic vapor sorption (DVS) isotherm plot of Form IV of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the relative humidity (%) , and the vertical axis (Y-axis) plots the weight change percentage (%) .

[0053] Figure 31 shows a dynamic vapor sorption (DVS) isotherm plot of Form V of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the relative humidity (%) , and the vertical axis (Y-axis) plots the weight change percentage (%) .

[0054] Figure 32 shows a dynamic vapor sorption (DVS) isotherm plot of Form XI of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the relative humidity (%) , and the vertical axis (Y-axis) plots the weight change percentage (%) .

[0055] Figure 33 shows a molecular stereoscopic structure ORTEP plot of the compound of Formula A obtained from single crystal X-ray diffraction analysis.

[0056] Figure 34 shows a simulated X-ray powder diffractogram obtained from the single crystal X-ray diffraction analysis data of the compound of Formula A, the horizontal axis (X-axis) plots the diffraction angle 2 theta, and the vertical axis (Y-axis) plots the diffraction intensity.

[0057] Definitions

[0058] Unless indicated otherwise, as used in the present application (including the specification and the claims) , the following abbreviations or terms have the meanings as set forth below. It must be noted that the singular forms "a" , "an, " and "the" in the specification and the claims also include plural referents, except to the extent that the context clearly indicates not.

[0059] The term "crystalline form of the present invention" as used herein refers to Form I, Form III, Form IV, Form V, Form VI, Form VII, Form VIII, or Form XI of the compound of Formula A or the solvates thereof, as well as mixtures of any ratio thereof. "Form" , “crystal form” , "crystalline form" and "polymorph, " can be used interchangeably herein.

[0060] The term "compound of Formula A" or “(S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-en-1-ol” as used herein refers to a compound with the following chemical structure of Formula A (also referenced as “Compound A” ) :

[0061] The term "C1-6 alkanol" as used herein refers to a fully saturated straight or branched alkyl alcohol, containing 1, 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms. Examples include but are not limited to methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, t-butanol, n-pentanol, i-pentanol, n-hexanol, and the like.

[0062] The term "C5-8 branched or straight alkane" as used herein refers to a fully saturated straight or branched hydrocarbon, containing 5, 6, 7, or 8 carbon atoms. Examples include but are not limited to n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane, and the like.

[0063] The term “organic acid ester with not more than eight carbon atoms” as used herein refers to R1COOR2, wherein R1 and R2 are independently saturated or unsaturated, straight or branched hydrocarbon radical, and the total number of the carbon atoms of R1 and R2 is less than or equal to 7. Preferably, R1 and R2 are independently saturated, straight or branched hydrocarbon radical, and the total number of the carbon atoms of R1 and R2 is 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7. Examples of organic acid ester with not more than eight carbon atoms include but not limited to, methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate.

[0064] The term "about" as used herein, when used in conjunction with a numerical value, it modifies that given numerical value above or below the given value by a variance of no more than 10%(±10%) . For example, about 50%means a range from 45%to 55%.

[0065] The term “substantially pure” as used herein means that the purity of said form is at least 50%, at least 60%, at least 70%, preferably at least 80%, more preferably at least 90%, even more preferably at least 95%, by weight. For example, the purity of said form is 95%, 96%, 97%, 98%, 99%or 100%, by weight.

[0066] The term "substantially free of other forms" as used herein refers to the content of said other forms is less than 50%, perferabley less than 40%, preferably less than 30%, preferably less than 20%, preferably less than 10%, preferably less than 5%, preferably less than 1%, by weight, based on the total weight of the forms.

[0067] The term “solution” as used herein means a homogeneous phase mixture of one or more solutes in one or more solvents, for certain use.

[0068] The term "organic solvent" as used herein is broadly intended to mean any appropriate organic solvent for purposes disclosed herein.

[0069] The term "dissolution solvent" as used herein refers to any organic solvent that is appropriate by being capable of dissolving, in whole or in part, the solutes under suitable conditions, such as an appropriate amount and an appropriate temperature, such as room temperature or an elevated temperature.

[0070] The term "anti-dissolution solvent" as used herein refers to any appropriate organic solvent in which the substrate has less solubility than in the dissolution solvent.

[0071] The term “water miscible organic solvent” as used herein refers to an organic solvent that can be miscible with water in any proportion. Examples include but not limited to C1-6 alkanol, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, and the like.

[0072] The term "effective amount" as used herein refers to an amount of the crystalline form of the present invention effective to prevent or treat a disease induced by IDH mutations, such as cancer, after being administered to a subject, which may be a human, animal or the like, wherein the cancer is preferably selected from solid tumor, neurogliocytoma, and hematological malignancy (such as leukemia, lymphoma, or myeloma) ; the cancer is more preferably selected from acute myeloid leukemia (AML) , acute promyelocytic leukemia (APL) , chronic myelomonocytic leukemia (CMML) , glioblastoma (GBM) , myelodysplastic syndrome (MDS) , myeloproliterative neoplasms (MPN) , cholangiocarcinoma, such as intrahepatic cholangiocarcinoma (IHCC) , chondrosarcoma, giant cell tumor, intestinal cancer, melanoma, lung cancer, non-Hodgkin's lymphoma (NHL) , and angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) . “Effective amount” of the crystalline form of the present invention may vary with various factors, such as the specific crystalline form that is used, state of treated disease, severity of treated disease, age and health status of the subject, administration route and form, judgement of the attending physician or a veterinary practitioner, and so on.

[0073] The term "subject" as used herein means mammals and non-mammals. Mammals means any member of the mammalia class including, but not limited to, humans; non-human primates such as chimpanzees and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, and swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice, and guinea pigs; and the like. Examples of non-mammals include, but not limited to birds, and the like. The term "subject" does not denote a particular age or sex.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0074] The present invention provides crystalline forms, solvates and the crystalline forms thereof of compound

[0075] (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol.

[0076] The crystalline forms of the present invention (especially Form IV) have the characteristics of good crystallinity, reproducible preparation, high solubility, non-hygroscopicity and good stability.

[0077] Specifically, the crystalline forms of the present invention (especially Form IV) have good crystallinity and reproducible preparation, as well as good production reproducibility, and are easy to be scaled up with constant manufacture of high quality products to meet the quality requirements of drugs. The crystalline forms of the present invention (especially Form IV) have non-hygroscopicity and good stability, so it is especially convenient for the manufacture, storage, transportation, and use in treatment of diseases of bulk drugs and formulations. The crystalline forms of the present invention (especially Form IV) have high solubility, particularly achieving favorable solubility in dissolution media of different pH, which is beneficial for in vivo absorption of drugs. In addition, the crystalline forms of the present invention (especially Form IV) have high purity and less solvent residue, meeting the quality requirements of bulk drugs, such as ICH Q3A.

[0078] Those skilled in the art can verify the above advantages of the crystalline forms of the present invention based on the methods known in the art, such as the test methods disclosed in the pharmacopoeias of various countries or the modifications thereof.

[0079] As described herein, the crystalline forms of the present invention may be identified by any one or more solid state analytical methods. For example, the crystalline forms of the present invention may be characterized according to any one or more methods, e.g. X-ray powder diffraction, single crystal diffraction, Fourier Transform Infrared Spectroscopy, differential scanning calorimetry analysis, and / or a thermogravimetric analysis.

[0080] It is known in the art that the peak intensity and / or measured peaks (2θ) in the X-ray powder diffractogram may vary, because of, for example, different experimental conditions, e.g., different diffraction test conditions and / or preferred orientations. And according to the instrument precision, the measurement error of 2θ value is at about ±0.2 degrees. However, known is the value of the relative intensity of the peaks more dependent than peak position on certain properties of the measured samples, such as crystal size in the sample, orientation effect of crystalline and purity of the analysed materials, therefore, the deviation of the peak intensity at about ± 20%or greater range may occur. But notwithstanding experimental and machine errors, and principles such as preferred orientations, one skilled in the art can find sufficient information in the XRPD data provided herein to identify the crystalline forms of the present invention.

[0081] Form I

[0082] Provided herein is Form I of the compound of Formula A.

[0083] In some embodiments, Form I of the compound of Formula A can be identified according to X-ray powder diffraction. In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form I of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 6.1±0.2°, 17.9±0.2°, 18.4±0.2°, 19.0±0.2°, and 21.8±0.2°.

[0084] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form I of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 6.1±0.2°, 11.1±0.2°, 17.6±0.2°, 17.9±0.2°, 18.4±0.2°, 19.0±0.2°, 19.5±0.2°, 21.8±0.2°, and 23.6±0.2°.

[0085] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form I of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 6.1±0.2°, 8.0±0.2°, 8.9±0.2°, 11.1±0.2°, 15.7±0.2°, 16.2±0.2°, 17.6±0.2°, 17.9±0.2°, 18.4±0.2°, 19.0±0.2°, 19.5±0.2°, 21.8±0.2°, and 23.6±0.2°.

[0086] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form I of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 6.1±0.2°, 8.0±0.2°, 8.9±0.2°, 11.1±0.2°, 15.7±0.2°, 16.2±0.2°, 17.6±0.2°, 17.9±0.2°, 18.4±0.2°, 19.0±0.2°, 19.5±0.2°, 21.8±0.2°, 22.3±0.2°, 23.6±0.2°, 26.2±0.2°, 26.8±0.2°, 28.8±0.2°, and 30.2±0.2°.

[0087] In some embodiments, Form I of the compound of Formula A has an X-ray powder diffractogram (using CuKα radiation) as shown in Figure 1.

[0088] In some embodiments, Form I of the compound of Formula A can be characterized by differential scanning calorimetry (DSC) . In some embodiments, Form I of the compound of Formula A has a DSC curve as shown in Figure 2. In the DSC thermogram, the endothermic peak of Form I of the compound of Formula A is at about 166.56-167.91℃.

[0089] In some embodiments, Form I of the compound of Formula A can be characterized by thermogravimetric analysis (TGA) . In some embodiments, Form I of the compound of Formula A has a TGA curve as shown in Figure 3, indicating that Form I is an anhydrous material or a non-solvate.

[0090] In some embodiments, Form I of the compound of Formula A is substantially pure.

[0091] In some embodiments, Form I of the compound of Formula A is substantially free of other crystalline forms. For example, the content of Form I of the compound of Formula A is at least 99%, at least 95%, at least 90%, at least 80%, at least 70%, at least 60%, or at least 50%, by weight.

[0092] Methods of Preparing Form I

[0093] The present invention relates to a method of preparing Form I of the compound of Formula A, comprising:

[0094] (1) mixing the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol with at least one dissolution solvent, and dissolving the mixture at room temperature or under heating to obtain a solution; for example, said dissolution solvent is C1-6 alkanol;

[0095] (2) adding at least one anti-dissolution solvent into the solution obtained in step (1) until the solid precipitates; or, firstly cooling the solution obtained in step (1) , and then adding at least one anti-dissolution solvent until the solid precipitates; for example, said anti-dissolution solvent is C5-8 branched or straight alkane;

[0096] (3) isolating the precipitated solid;

[0097] (4) optionally, drying the solid obtained in step (3) , to obtain Form I of the compound of Formula A.

[0098] In some embodiments, said dissolution solvent is n-butanol.

[0099] In some embodiments, said anti-dissolution solvent is n-heptane.

[0100] In some embodiments, the volume ratio of the dissolution solvent to the anti-dissolution solvent ranges from about 1: 1 to about 1: 50, such as 1: 1, 1: 9.2, 1: 10, 1: 25, 1: 30, and the like.

[0101] In some embodiments, said anti-dissolution solvent can be added all in one portion or added in batches.

[0102] In some embodiments, in said step (1) , the heating temperature should not be higher than the boiling point of the solvent system, such as 40-45℃, 45-50℃, 60-65℃, 75-85℃, and the like.

[0103] In some embodiments, in said step (2) , said cooling is cooling naturally or cooling at a controlled temperature, and cooling to room temperature or lower temperature, such as 20-25℃, 10-20℃, and the like.

[0104] In some embodiments, in said step (2) , after adding the anti-dissolution solvent, stirring for 1-120 hours, such as 1 hour, 1.5 hours, 12 hours, 24 hours, 48 hours, and the like, to precipitate the solid sufficiently.

[0105] In some embodiments, in said step (4) , the drying temperature and drying time can be determined conventionally by those skilled in the art, which should be proper to ensure the solid be dried sufficiently and keep the desired crystalline properties. In some embodiments, the drying temperature is 20-65℃, such as 20-25℃, 50℃, 55℃, and the like. In some embodiments, the drying time is 1-24 hours, such as 1 hour, 3 hours, 5 hours, 18 hours, 20 hours, 21 hours, and the like. In some embodiments, the drying method is step drying, for example, firstly drying at room temperature under vacuum for 18 hours, and then drying at 50℃ under vacuum for 3 hours.

[0106] Form II

[0107] Provided herein is Form II of the compound of Formula A.

[0108] In some embodiments, Form II of the compound of Formula A can be identified according to X-ray powder diffraction. In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form II of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 5.9±0.2°, 8.0±0.2°, 10.6±0.2°, 15.9±0.2°, 17.6±0.2°, 19.6±0.2°, 21.2±0.2°, and 22.6±0.2°.

[0109] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form II of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 5.9±0.2°, 8.0±0.2°, 9.3±0.2°, 10.6±0.2°, 11.9±0.2°, 12.6±0.2°, 13.5±0.2°, 15.2±0.2°, 15.9±0.2°, 17.6±0.2°, 17.9±0.2°, 18.7±0.2°, 19.6±0.2°, 21.2±0.2°, and 22.6±0.2°.

[0110] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form II of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 5.9±0.2°, 8.0±0.2°, 8.7±0.2°, 9.3±0.2°, 10.6±0.2°, 11.6±0.2°, 11.9±0.2°, 12.6±0.2°, 13.5±0.2°, 15.2±0.2°, 15.5±0.2°, 15.9±0.2°, 16.4±0.2°, 17.6±0.2°, 17.9±0.2°, 18.7±0.2°, 19.6±0.2°, 20.6±0.2°, 21.2±0.2°, 22.3±0.2°, 22.6±0.2°, and 24.0±0.2°.

[0111] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form II of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 5.9±0.2°, 8.0±0.2°, 8.7±0.2°, 9.3±0.2°, 10.6±0.2°, 11.6±0.2°, 11.9±0.2°, 12.6±0.2°, 12.9±0.2°, 13.5±0.2°, 15.2±0.2°, 15.5±0.2°, 15.9±0.2°, 16.4±0.2°, 17.6±0.2°, 17.9±0.2°, 18.7±0.2°, 19.6±0.2°, 20.1±0.2°, 20.3±0.2°, 20.6±0.2°, 21.2±0.2°, 22.3±0.2°, 22.6±0.2°, 23.4±0.2°, 24.0±0.2°, 28.4±0.2°, 30.0±0.2°, 32.3±0.2°, and 36.5±0.2°.

[0112] In some embodiments, Form II of the compound of Formula A has an X-ray powder diffractogram (using CuKα radiation) as shown in Figure 4.

[0113] In some embodiments, Form II of the compound of Formula A can be characterized by differential scanning calorimetry (DSC) . In some embodiments, Form II of the compound of Formula A has a DSC curve as shown in Figure 5. In the DSC thermogram, the endothermic peak of Form II of the compound of Formula A is at about 166.32-167.87℃.

[0114] In some embodiments, Form II of the compound of Formula A can be characterized by thermogravimetric analysis (TGA) . In some embodiments, Form II of the compound of Formula A has a TGA curve as shown in Figure 6, indicating that Form II is an anhydrous material or a non-solvate.

[0115] In some embodiments, Form II of the compound of Formula A is substantially pure.

[0116] In some embodiments, Form II of the compound of Formula A is substantially free of other crystalline forms. For example, the content of Form II of the compound of Formula A is at least 99%, at least 95%, at least 90%, at least 80%, at least 70%, at least 60%, or at least 50%, by weight.

[0117] Methods of Preparing Form II

[0118] Method A

[0119] The present invention relates to a method of preparing Form II of the compound of Formula A, comprising:

[0120] (1) mixing the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol with a mixed solvent consisting of water miscible organic solvent and water, and heating the mixture to obtain a solution; for example, said water miscible organic solvent is selected from C1-6 alkanol and acetone;

[0121] (2) cooling the solution obtained in step (1) until the solid precipitates;

[0122] (3) isolating the precipitated solid;

[0123] (4) optionally, drying the solid obtained in step (3) , to obtain Form II of the compound of Formula A.

[0124] In some embodiments, said water miscible organic solvent is ethanol.

[0125] In some embodiments, the volume percentage of said water miscible organic solvent in said mixed solvent is not more than about 95%, such as 95%, 90%, 80%, 70%, and the like.

[0126] In some embodiments, in said step (1) , the heating temperature should not be higher than the boiling point of the solvent system, such as 40-50℃, 60-65℃, 75-78℃, and the like.

[0127] In some embodiments, in said step (2) , said cooling is cooling naturally or cooling at a controlled temperature, and cooling to room temperature or lower temperature, such as 20-25℃, 10-20℃, and the like.

[0128] In some embodiments, in said step (2) , after cooling the solution, stirring for 1-120 hours, such as 6 hours, 12 hours, 24 hours, 48 hours, and the like, to precipitate the solid sufficiently.

[0129] In some embodiments, said stirring is stirring at a moderate rate, for example at a stirring rate ranging from 50 rpm to 200 rpm.

[0130] In some embodiments, in said step (4) , the drying temperature and drying time can be determined conventionally by those skilled in the art, which should be proper to ensure the solid be dried sufficiently and keep the desired crystalline properties. In some embodiments, the drying temperature is 50-65℃, such as 50℃, 55℃, and the like. In some embodiments, the drying time is 1-24 hours, such as 1 hour, 3 hours, 5 hours, 18 hours, 21 hours, and the like.

[0131] Method B

[0132] The present invention relates to an alternative method of preparing Form II of the compound of Formula A, comprising:

[0133] (1) dissolving the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol in at least one dissolution solvent at room temperature to obtain a solution; for example, said dissolution solvent is selected from C1-6 alkanol and acetone;

[0134] (2) adding at least one anti-dissolution solvent into the solution obtained in step (1) until the solid precipitates;

[0135] (3) isolating the precipitated solid;

[0136] (4) optionally, drying the solid obtained in step (3) , to obtain Form II of the compound of Formula A.

[0137] In some embodiments, said dissolution solvent is selected from ethanol and acetone.

[0138] In some embodiments, said anti-dissolution solvent is water.

[0139] In some embodiments, the volume ratio of the dissolution solvent to the anti-dissolution solvent ranges from about 1: 1 to about 1: 30, such as 1: 1, 1: 3, 1: 4.8, 1: 10, and the like.

[0140] In some embodiments, in said step (2) , after adding the anti-dissolution solvent, heating and stirring can be carried out, for example, heating to 40-50℃ and stirring.

[0141] In some embodiments, in said step (2) , after adding the anti-dissolution solvent, stirring for 1-120 hours, such as 6 hours, 12 hours, 24 hours, 48 hours, and the like, to precipitate the solid sufficiently.

[0142] In some embodiments, in said step (4) , the drying temperature is 50-65℃, such as 50℃, 55℃, and the like. In some embodiments, the drying time is 1-24 hours, such as 1 hour, 3 hours, 5 hours, 18 hours, 21 hours, and the like. In some embodiments, the drying method is step drying, for example, firstly drying at room temperature under vacuum for 18 hours, and then drying at 50℃under vacuum for 3 hours.

[0143] It can be understood that, Form II of the compound of Formula A can be prepared by one or more of the above methods.

[0144] Form III

[0145] Provided herein is tert-butanol solvate of the compound of Formula A.

[0146] In some embodiments, the tert-butanol solvate of the compound of Formula A is mono-tert-butanol solvate.

[0147] In some embodiments, the mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A is Form III.

[0148] In some embodiments, Form III of mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A can be identified according to X-ray powder diffraction. In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form III of mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 7.0±0.2°, 9.0±0.2°, 9.6±0.2°, 11.4±0.2°, 12.7±0.2°, 14.1±0.2°, 16.2±0.2°, 19.5±0.2°, 20.2±0.2°, and 21.7±0.2°.

[0149] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form III of mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A (using CuKαradiation) include 7.0±0.2°, 9.0±0.2°, 9.6±0.2°, 11.4±0.2°, 12.7±0.2°, 13.9±0.2°, 14.1±0.2°, 16.2±0.2°, 16.6±0.2°, 18.9±0.2°, 19.2±0.2°, 19.5±0.2°, 20.2±0.2°, 21.1±0.2°, 21.7±0.2°, and 24.5±0.2°.

[0150] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form III of mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A (using CuKαradiation) include 7.0±0.2°, 9.0±0.2°, 9.6±0.2°, 11.4±0.2°, 12.7±0.2°, 13.4±0.2°, 13.9±0.2°, 14.1±0.2°, 16.2±0.2°, 16.6±0.2°, 18.0±0.2°, 18.9±0.2°, 19.2±0.2°, 19.5±0.2°, 20.2±0.2°, 21.1±0.2°, 21.7±0.2°, 22.6±0.2°, 23.7±0.2°, 24.5±0.2°, 26.7±0.2°, and 28.5±0.2°.

[0151] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form III of mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A (using CuKαradiation) include 7.0±0.2°, 9.0±0.2°, 9.6±0.2°, 11.4±0.2°, 12.7±0.2°, 13.4±0.2°, 13.9±0.2°, 14.1±0.2°, 16.2±0.2°, 16.6±0.2°, 16.9±0.2°, 18.0±0.2°, 18.7±0.2°, 18.9±0.2°, 19.2±0.2°, 19.5±0.2°, 19.9±0.2°, 20.2±0.2°, 21.1±0.2°, 21.7±0.2°, 22.6±0.2°, 23.7±0.2°, 24.5±0.2°, 25.3±0.2°, 25.6±0.2°, 26.7±0.2°, 28.1±0.2°, 28.5±0.2°, and 32.2±0.2°.

[0152] In some embodiments, Form III of mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A has an X-ray powder diffractogram (using CuKα radiation) as shown in Figure 7.

[0153] In some embodiments, Form III of mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A can be characterized by differential scanning calorimetry (DSC) . In some embodiments, Form III of mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A has a DSC curve as shown in Figure 8. In the DSC thermogram, the endothermic peaks of Form III of mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A are at about 86.67-88.93℃ and about 166.56-167.35℃.

[0154] In some embodiments, Form III of mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A can be characterized by thermogravimetric analysis (TGA) . In some embodiments, Form III of mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A has a TGA curve as shown in Figure 9, indicating that Form III is a solvate. Further 1HNMR test result shows that the molar ratio of tert-butanol to the compound of Formula A in this crystalline form is 1: 1, indicating that Form III is a mono-tert-butanol solvate.

[0155] In some embodiments, Form III of mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A is substantially pure.

[0156] In some embodiments, Form III of mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A is substantially free of other crystalline forms. For example, the content of Form III of mono-tert-butanol solvate of the compound of Formula A is at least 99%, at least 95%, at least 90%, at least 80%, at least 70%, at least 60%, or at least 50%, by weight.

[0157] Methods of Preparing Form III

[0158] The present invention relates to a method of preparing Form III of the compound of Formula A, comprising:

[0159] (1) suspending the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol in tert-butanol; or dissolving the compound in tert-butanol under heating;

[0160] (2) stirring the suspension obtained in step (1) ; or cooling the solution obtained in step (1) and stirring;

[0161] (3) isolating the obtained solid;

[0162] (4) optionally, drying the solid obtained in step (3) , to obtain Form III of the compound of Formula A.

[0163] In some embodiments, the ratio of the volume (ml) of tert-butanol to the weight (g) of the compound

[0164] (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol is not less than about 1 ml / g (volume / weight ratio) , such as about 1 ml / g, about 1.1 ml / g, about 2 ml / g, about 2.8 ml / g, about 3 ml / g, and the like.

[0165] In some embodiments, in said step (2) , the stirring time is 1-10 days, such as 1 day, 2 days, 3 days, 5 days, 7 days, and the like.

[0166] In some embodiments, in said step (4) , the drying temperature and drying time can be determined conventionally by those skilled in the art, which should be proper to ensure the solid be dried sufficiently and keep the desired crystalline properties. In some embodiments, the drying temperature is 20-30℃, such as 20-25℃, 30℃, and the like. In some embodiments, the drying time is 1-24 hours, such as 3 hours, 5 hours, 10 hours, 18 hours, 24 hours, and the like.

[0167] Form IV

[0168] Provided herein is Form IV of the compound of Formula A.

[0169] In some embodiments, Form IV of the compound of Formula A can be identified according to X-ray powder diffraction. In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form IV of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 8.4±0.2°, 9.9±0.2°, 12.0±0.2°, 14.4±0.2°, 16.9±0.2°, 18.2±0.2°, 19.8±0.2°, 21.9±0.2°, 22.6±0.2°, and 24.0±0.2°.

[0170] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form IV of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 7.8±0.2°, 8.4±0.2°, 9.9±0.2°, 12.0±0.2°, 14.4±0.2°, 15.8±0.2°, 16.9±0.2°, 17.2±0.2°, 18.2±0.2°, 19.0±0.2°, 19.8±0.2°, 20.9±0.2°, 21.9±0.2°, 22.6±0.2°, and 24.0±0.2°.

[0171] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form IV of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 6.0±0.2°, 7.8±0.2°, 8.4±0.2°, 9.9±0.2°, 12.0±0.2°, 14.4±0.2°, 15.8±0.2°, 16.1±0.2°, 16.9±0.2°, 17.2±0.2°, 18.2±0.2°, 18.7±0.2°, 19.0±0.2°, 19.8±0.2°, 20.9±0.2°, 21.9±0.2°, 22.6±0.2°, 24.0±0.2°, 25.5±0.2°, 26.8±0.2°, and 30.1±0.2°.

[0172] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form IV of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 6.0±0.2°, 7.8±0.2°, 8.4±0.2°, 9.9±0.2°, 12.0±0.2°, 14.4±0.2°, 15.8±0.2°, 16.1±0.2°, 16.9±0.2°, 17.2±0.2°, 18.2±0.2°, 18.7±0.2°, 19.0±0.2°, 19.8±0.2°, 20.9±0.2°, 21.2±0.2°, 21.9±0.2°, 22.3±0.2°, 22.6±0.2°, 23.0±0.2°, 24.0±0.2°, 25.5±0.2°, 26.8±0.2°, 28.1±0.2°, 30.1±0.2°, and 32.5±0.2°.

[0173] In some embodiments, Form IV of the compound of Formula A has an X-ray powder diffractogram (using CuKα radiation) as shown in Figure 10.

[0174] In some embodiments, Form IV of the compound of Formula A can be characterized by differential scanning calorimetry (DSC) . In some embodiments, Form IV of the compound of Formula A has a DSC curve as shown in Figure 11. In the DSC thermogram, the endothermic peak of Form IV of the compound of Formula A is at about 163.61-164.81℃.

[0175] In some embodiments, Form IV of the compound of Formula A can be characterized by thermogravimetric analysis (TGA) . In some embodiments, Form IV of the compound of Formula A has a TGA curve as shown in Figure 12, indicating that Form IV is an anhydrous material or a non-solvate.

[0176] In some embodiments, Form IV of the compound of Formula A is substantially pure.

[0177] In some embodiments, Form IV of the compound of Formula A is substantially free of other crystalline forms. For example, the content of Form IV of the compound of Formula A is at least 99%, at least 95%, at least 90%, at least 80%, at least 70%, at least 60%, or at least 50%, by weight.

[0178] Methods of Preparing Form IV

[0179] The present invention relates to a method of preparing Form IV of the compound of Formula A, comprising:

[0180] (1) mixing the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol with at least one dissolution solvent, and dissolving the mixture at room temperature or under heating to obtain a solution; for example, said dissolution solvent is selected from toluene, anisole, isopropyl ether, methyl tert-butyl ether, methyl benzoate, 2-butanone, hexanone, methyl isobutyl ketone, 2-methyltetrahydrofuran, C1-6 alkanol, organic acid ester with not more than eight carbon atoms, and the mixed solvents with C5-8 branched or straight alkane thereof;

[0181] (2) cooling the solution obtained in step (1) until the solid precipitates;

[0182] or, adding at least one anti-dissolution solvent into the solution obtained in step (1) until the solid precipitates;

[0183] or, adding at least one anti-dissolution solvent into the solution obtained in step (1) , and then cooling it until the solid precipitates;

[0184] or, firstly cooling the solution obtained in step (1) , and then adding at least one anti-dissolution solvent until the solid precipitates;

[0185] for example, said anti-dissolution solvent is selected from methylcyclohexane and C5-8 branched or straight alkane;

[0186] (3) isolating the precipitated solid;

[0187] (4) optionally, drying the solid obtained in step (3) , to obtain Form IV of the compound of Formula A.

[0188] In some embodiments, said dissolution solvent is selected from toluene, anisole, isopropyl ether, methyl tert-butyl ether, methyl benzoate, 2-butanone, hexanone, methyl isobutyl ketone, 2-methyltetrahydrofuran, ethanol, i-propanol, n-propanol, 2-butanol, ethyl acetate, i-propyl acetate, n-propyl acetate, butyl acetate, i-butyl acetate, a mixed solvent of methyl tert-butyl ether and n-heptane, and a mixed solvent of ethyl acetate and n-heptane.

[0189] In some embodiments, said dissolution solvent is ethyl acetate.

[0190] In some embodiments, said dissolution solvent is ethyl acetate / n-heptane (in the volume ratio of about 1: 1) .

[0191] In some embodiments, said anti-dissolution solvent is selected from n-heptane, n-pentane, and methylcyclohexane.

[0192] In some embodiments, said anti-dissolution solvent is n-heptane.

[0193] In some embodiments, the volume ratio of the dissolution solvent to the anti-dissolution solvent ranges from about 1: 1 to about 1: 30, such as 1: 1, 1: 4, 1: 4.5, 1: 10, 1: 20, and the like.

[0194] In some embodiments, said anti-dissolution solvent can be added all in one portion or added in batches.

[0195] In some embodiments, in said step (1) , the heating temperature should not be higher than the boiling point of the solvent system, such as 40-45℃, 45-50℃, 60-65℃, 75-85℃, and the like.

[0196] In some embodiments, in said step (2) , before or after adding the anti-dissolution solvent, an appropriate amount of seed crystal (Form IV) can be added and stirred for a period of time.

[0197] In some embodiments, in said step (2) , said cooling is cooling naturally or cooling at a controlled temperature, and cooling to room temperature or lower temperature, such as 20-25℃, 10-20℃, and the like.

[0198] In some embodiments, in said step (2) , after adding the anti-dissolution solvent or cooling, stirring for 1-120 hours, such as 1 hour, 12 hours, 15 hours, 16 hours, 22 hours, 48 hours, and the like, to precipitate the solid sufficiently.

[0199] In some embodiments, said stirring is stirring at a moderate rate, for example at a stirring rate ranging from 50 rpm to 200 rpm.

[0200] In some embodiments, in said step (4) , the drying temperature and drying time can be determined conventionally by those skilled in the art, which should be proper to ensure the solid be dried sufficiently and keep the desired crystalline properties. In some embodiments, the drying temperature is 20-65℃, such as 20-25℃, 50℃, 55℃, and the like. In some embodiments, the drying time is 1-24 hours, such as 1 hour, 3 hours, 3.5 hours, 4.5 hours, 17 hours, 18 hours, 20.5 hours, 21 hours, and the like. In some embodiments, the drying method is step drying, firstly drying at room temperature, and then drying at elevated temperature under vacuum; for example, firstly drying at room temperature under vacuum for 18 hours, and then drying at 50℃ under vacuum for 3 hours; and for example, firstly drying in open dish in the air for 1-17 hours, and then drying at 55℃ under vacuum for 3.5 hours.

[0201] Form V

[0202] Provided herein is hydrate of the compound of Formula A.

[0203] In some embodiments, the hydrate of the compound of Formula A contains one molecule of water.

[0204] In some embodiments, the hydrate of the compound of Formula A is Form V.

[0205] In some embodiments, Form V of hydrate of the compound of Formula A can be identified according to X-ray powder diffraction. In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form V of hydrate of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 6.1±0.2°, 7.0±0.2°, 9.0±0.2°, 12.0±0.2°, 12.3±0.2°, 14.2±0.2°, 16.9±0.2°, 18.5±0.2°, 20.3±0.2°, and 23.9±0.2°.

[0206] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form V of hydrate of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 6.1±0.2°, 7.0±0.2°, 9.0±0.2°, 12.0±0.2°, 12.3±0.2°, 14.2±0.2°, 15.9±0.2°, 16.9±0.2°, 18.1±0.2°, 18.5±0.2°, 19.5±0.2°, 20.3±0.2°, 21.3±0.2°, 22.7±0.2°, and 23.9±0.2°.

[0207] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form V of hydrate of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 6.1±0.2°, 7.0±0.2°, 9.0±0.2°, 9.7±0.2°, 12.0±0.2°, 12.3±0.2°, 14.2±0.2°, 15.4±0.2°, 15.9±0.2°, 16.9±0.2°, 18.1±0.2°, 18.5±0.2°, 18.8±0.2°, 19.5±0.2°, 20.3±0.2°, 20.8±0.2°, 21.3±0.2°, 22.7±0.2°, 23.2±0.2°, 23.9±0.2°, and 27.4±0.2°.

[0208] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form V of hydrate of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 6.1±0.2°, 7.0±0.2°, 9.0±0.2°, 9.7±0.2°, 12.0±0.2°, 12.3±0.2°, 14.2±0.2°, 15.4±0.2°, 15.9±0.2°, 16.7±0.2°, 16.9±0.2°, 18.1±0.2°, 18.5±0.2°, 18.8±0.2°, 19.4±0.2°, 19.5±0.2°, 20.3±0.2°, 20.8±0.2°, 21.2±0.2°, 21.3±0.2°, 22.7±0.2°, 23.2±0.2°, 23.9±0.2°, 24.6±0.2°, 25.4±0.2°, 26.6±0.2°, 27.4±0.2°, 29.8±0.2°, 30.5±0.2°, and 31.4±0.2°.

[0209] In some embodiments, Form V of hydrate of the compound of Formula A has an X-ray powder diffractogram (using CuKα radiation) as shown in Figure 13.

[0210] In some embodiments, Form V of hydrate of the compound of Formula A can be characterized by differential scanning calorimetry (DSC) . In some embodiments, Form V of hydrate of the compound of Formula A has a DSC curve as shown in Figure 14. In the DSC thermogram, Form V of hydrate of the compound of Formula A has adjacent endothermic and exothermic peaks at 60-90℃, and another endothermic peak at about 166.26-167.17℃.

[0211] In some embodiments, Form V of hydrate of the compound of Formula A can be characterized by thermogravimetric analysis (TGA) . In some embodiments, Form V of hydrate of the compound of Formula A has a TGA curve as shown in Figure 15, indicating that the Form V has weight loss before 60℃. The Form V is a hydrate containing one molecule of water.

[0212] In some embodiments, Form V of hydrate of the compound of Formula A is substantially pure.

[0213] In some embodiments, Form V of hydrate of the compound of Formula A is substantially free of other crystalline forms. For example, the content of Form V of hydrate of the compound of Formula A is at least 99%, at least 95%, at least 90%, at least 80%, at least 70%, at least 60%, or at least 50%, by weight.

[0214] Methods of Preparing Form V

[0215] The present invention relates to a method of preparing Form V of the compound of Formula A, comprising:

[0216] (1) mixing the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol with a mixed solvent consisting of methanol and water, and heating the mixture to obtain a solution;

[0217] (2) cooling the solution obtained in step (1) until the solid precipitates;

[0218] (3) isolating the precipitated solid;

[0219] (4) optionally, drying the solid obtained in step (3) , to obtain Form V of the compound of Formula A.

[0220] In some embodiments, the volume percentage of said methanol in said mixed solvent is not more than about 95%, such as 90%, 80%, 70%, and the like.

[0221] In some embodiments, in said step (1) , the heating temperature should not be higher than the boiling point of the solvent system, such as 55-60℃, 60-62℃, 65-70℃, and the like.

[0222] In some embodiments, in said step (2) , said cooling the solution can be slowly cooled or cooled in a gradient manner under stirring, for example, under stirring at a moderate rate, such as at a stirring rate ranging from 50 rpm to 200 rpm. In some embodiments, said gradient cooling is successively cooling to 50℃ and stirring for about 30 minutes, cooling to 45℃ and stirring for about 30 minutes, cooling to 40℃ and stirring for about 60 minutes, cooling to 33℃ and stirring for about 60 minutes, and cooling to 25℃ and stirring for about 120 minutes.

[0223] In some embodiments, in said step (4) , the drying temperature and drying time can be determined conventionally by those skilled in the art, which should be proper to ensure the solid be dried sufficiently and keep the desired crystalline properties. In some embodiments, the drying condition is drying in open dish in the air. In some embodiments, the drying time is 1-5 days, such as 1 day, 2 days, 3 days, and the like.

[0224] Form VI

[0225] Provided herein is hydrate of the compound of Formula A.

[0226] In some embodiments, the hydrate of the compound of Formula A contains 5.25 molecules of water.

[0227] In some embodiments, the hydrate of the compound of Formula A is Form VI.

[0228] In some embodiments, Form VI of hydrate of the compound of Formula A can be identified according to X-ray powder diffraction. In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form VI of hydrate of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 5.9±0.2°, 8.0±0.2°, 11.8±0.2°, 13.7±0.2°, 16.0±0.2°, 16.1±0.2°, 17.2±0.2°, 20.9±0.2°, 21.3±0.2°, 22.9±0.2°, and 23.9±0.2°.

[0229] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form VI of hydrate of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 5.9±0.2°, 8.0±0.2°, 9.9±0.2°, 10.4±0.2°, 11.8±0.2°, 12.6±0.2°, 13.7±0.2°, 15.0±0.2°, 16.0±0.2°, 16.1±0.2°, 16.6±0.2°, 17.2±0.2°, 18.9±0.2°, 20.1±0.2°, 20.9±0.2°, 21.3±0.2°, 22.9±0.2°, and 23.9±0.2°.

[0230] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form VI of hydrate of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 5.9±0.2°, 7.6±0.2°, 8.0±0.2°, 9.9±0.2°, 10.4±0.2°, 11.8±0.2°, 12.4±0.2°, 12.6±0.2°, 13.7±0.2°, 15.0±0.2°, 15.3±0.2°, 16.0±0.2°, 16.1±0.2°, 16.6±0.2°, 17.2±0.2°, 17.8±0.2°, 18.9±0.2°, 19.8±0.2°, 20.1±0.2°, 20.9±0.2°, 21.3±0.2°, 22.2±0.2°, 22.9±0.2°, and 23.9±0.2°.

[0231] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form VI of hydrate of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 5.9±0.2°, 7.6±0.2°, 8.0±0.2°, 9.9±0.2°, 10.4±0.2°, 11.8±0.2°, 12.1±0.2°, 12.4±0.2°, 12.6±0.2°, 13.7±0.2°, 14.6±0.2°, 15.0±0.2°, 15.3±0.2°, 16.0±0.2°, 16.1±0.2°, 16.6±0.2°, 17.2±0.2°, 17.8±0.2°, 18.7±0.2°, 18.9±0.2°, 19.1±0.2°, 19.5±0.2°, 19.8±0.2°, 20.1±0.2°, 20.9±0.2°, 21.3±0.2°, 21.8±0.2°, 22.2±0.2°, 22.9±0.2°, 23.9±0.2°, 25.9±0.2°, 28.1±0.2°, 29.0±0.2°, and 30.0±0.2°.

[0232] In some embodiments, Form VI of hydrate of the compound of Formula A has an X-ray powder diffractogram (using CuKα radiation) as shown in Figure 16.

[0233] In some embodiments, Form VI of hydrate of the compound of Formula A can be characterized by differential scanning calorimetry (DSC) . In some embodiments, Form VI of hydrate of the compound of Formula A has a DSC curve as shown in Figure 17. In the DSC thermogram, the endothermic peaks of Form VI of the compound of Formula A are at about 50-100℃ and about 166.66-167.97℃.

[0234] In some embodiments, Form VI of hydrate of the compound of Formula A can be characterized by thermogravimetric analysis (TGA) . In some embodiments, Form VI of hydrate of the compound of Formula A has a TGA curve as shown in Figure 18. The curve shows that the Form VI has weight loss under test condition, indicating the presence of solvent. The Form VI is a hydrate containing 5.25 molecules of water.

[0235] In some embodiments, Form VI of hydrate of the compound of Formula A is substantially pure.

[0236] In some embodiments, Form VI of hydrate of the compound of Formula A is substantially free of other crystalline forms. For example, the content of Form VI of hydrate of the compound of Formula A is at least 99%, at least 95%, at least 90%, at least 80%, at least 70%, at least 60%, or at least 50%, by weight.

[0237] Methods of Preparing Form VI

[0238] Method A

[0239] The present invention relates to a method of preparing Form VI of the compound of Formula A, comprising:

[0240] (1) mixing the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol with a mixed solvent consisting of water miscible organic solvent and water, and heating the mixture to obtain a solution; for example, said water miscible organic solvent is C1-6 alkanol;

[0241] (2) cooling the solution obtained in step (1) until the solid precipitates;

[0242] (3) isolating the precipitated solid;

[0243] (4) optionally, drying the solid obtained in step (3) , to obtain Form VI of the compound of Formula A.

[0244] In some embodiments, said water miscible organic solvent is ethanol.

[0245] In some embodiments, the volume ratio of water miscible organic solvent to water ranges from about 3: 1 to about 1: 2, such as 7: 3, 3: 2, 1: 1, and the like.

[0246] In some embodiments, in said step (1) , the heating temperature should not be higher than the boiling point of the solvent system, such as 50℃, 60℃, 70℃, and the like.

[0247] In some embodiments, in said step (2) , said cooling is cooling naturally or cooling at a controlled temperature, and cooling to room temperature or lower temperature, such as 20-25℃, 10-20℃, and the like.

[0248] In some embodiments, in said step (2) , after cooling the solution, standing for 1-10 days, such as 2 days, 3 days, 5 days, 9 days, and the like.

[0249] In some embodiments, in said step (4) , the drying temperature and drying time can be determined conventionally by those skilled in the art, which should be proper to ensure the solid be dried sufficiently and keep the desired crystalline properties. In some embodiments, the drying condition is drying in open dish in the air. In some embodiments, the drying time is 1-24 hours, such as 1 hour, 2 hours, 3 hours, 5 hours, and the like.

[0250] Method B

[0251] The present invention relates to an alternative method of preparing Form VI of the compound of Formula A, comprising:

[0252] (1) suspending the solid of the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol in a mixed solvent consisting of water miscible organic solvent and water; for example, said water miscible organic solvent is C1-6 alkanol;

[0253] (2) stirring the suspension obtained in step (1) ;

[0254] (3) isolating the obtained solid;

[0255] (4) optionally, drying the solid obtained in step (3) , to obtain Form VI of the compound of Formula A.

[0256] In some embodiments, in said step (1) , the solid of the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol can be in any forms, such as a single crystalline form, e.g., Form II, Form IV, Form VI or Form VII, or a mixture of two or more of the crystalline forms.

[0257] In some embodiments, said water miscible organic solvent is selected from ethanol and i-propanol.

[0258] In some embodiments, the volume percentage of said water miscible organic solvent in said mixed solvent is not more than about 95%, such as 80%, 70%, 60%, and the like.

[0259] In some embodiments, in said step (2) , the stirring of the suspension is carried out at a suitable temperature of 20-60℃, such as 20-25℃, 50℃, and the like.

[0260] In some embodiments, in said step (2) , the time for stirring the suspension is not less than 1 day, such as 2 days, 3 days, 5 days, 9 days, and the like.

[0261] In some embodiments, in said step (4) , the drying condition is drying in open dish in the air. In some embodiments, the drying time is 1-24 hours, such as 1 hour, 2 hours, 3 hours, 5 hours, and the like.

[0262] It can be understood that, Form VI of the compound of Formula A can be prepared by one or more of the above methods.

[0263] Form VII

[0264] Provided herein is Form VII of the compound of Formula A.

[0265] In some embodiments, Form VII of the compound of Formula A can be identified according to X-ray powder diffraction. In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form VII of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 5.8±0.2°, 8.0±0.2°, 10.9±0.2°, 11.6±0.2°, 14.8±0.2°, 16.3±0.2°, 17.3±0.2°, 17.5±0.2°, 19.1±0.2°, and 20.4±0.2°.

[0266] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form VII of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 5.8±0.2°, 8.0±0.2°, 9.3±0.2°, 10.9±0.2°, 11.6±0.2°, 13.2±0.2°, 13.6±0.2°, 14.8±0.2°, 15.8±0.2°, 16.3±0.2°, 17.3±0.2°, 17.5±0.2°, 18.1±0.2°, 19.1±0.2°, 20.4±0.2°, and 21.4±0.2°.

[0267] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form VII of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 5.8±0.2°, 8.0±0.2°, 9.3±0.2°, 10.6±0.2°, 10.9±0.2°, 11.6±0.2°, 13.2±0.2°, 13.6±0.2°, 13.9±0.2°, 14.8±0.2°, 15.1±0.2°, 15.8±0.2°, 16.3±0.2°, 17.3±0.2°, 17.5±0.2°, 18.1±0.2°, 19.1±0.2°, 19.8±0.2°, 20.4±0.2°, 21.4±0.2°, 22.2±0.2°, and 23.4±0.2°.

[0268] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form VII of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 5.8±0.2°, 8.0±0.2°, 8.7±0.2°, 9.3±0.2°, 9.4±0.2°, 10.6±0.2°, 10.9±0.2°, 11.6±0.2°, 13.2±0.2°, 13.6±0.2°, 13.9±0.2°, 14.8±0.2°, 15.1±0.2°, 15.8±0.2°, 16.3±0.2°, 17.3±0.2°, 17.5±0.2°, 17.7±0.2°, 18.1±0.2°, 19.1±0.2°, 19.8±0.2°, 20.4±0.2°, 21.4±0.2°, 22.2±0.2°, 23.4±0.2°, 24.5±0.2°, 27.8±0.2°, and 32.6±0.2°.

[0269] In some embodiments, Form VII of the compound of Formula A has an X-ray powder diffractogram (using CuKα radiation) as shown in Figure 19.

[0270] In some embodiments, Form VII of the compound of Formula A can be characterized by differential scanning calorimetry (DSC) . In some embodiments, Form VII of the compound of Formula A has a DSC curve as shown in Figure 20. In the DSC thermogram, the endothermic peak of Form VII of the compound of Formula A is at about 166.48-167.33℃.

[0271] In some embodiments, Form VII of the compound of Formula A can be characterized by thermogravimetric analysis (TGA) . In some embodiments, Form VII of the compound of Formula A has a TGA curve as shown in Figure 21, indicating that Form VII is an anhydrous material or a non-solvate.

[0272] In some embodiments, Form VII of the compound of Formula A is substantially pure.

[0273] In some embodiments, Form VII of the compound of Formula A is substantially free of other crystalline forms. For example, the content of Form VII of the compound of Formula A is at least 99%, at least 95%, at least 90%, at least 80%, at least 70%, at least 60%, or at least 50%, by weight.

[0274] Methods of Preparing Form VII

[0275] Method A

[0276] The present invention relates to a method of preparing Form VII of the compound of Formula A, comprising:

[0277] (1) mixing the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol with a mixed solvent consisting of water miscible organic solvent and water, and heating the mixture to obtain a solution; for example, said water miscible organic solvent is C1-6 alkanol;

[0278] (2) cooling the solution obtained in step (1) until the solid precipitates;

[0279] (3) isolating the precipitated solid;

[0280] (4) optionally, drying the solid obtained in step (3) , to obtain Form VII of the compound of Formula A.

[0281] In some embodiments, said water miscible organic solvent is i-propanol.

[0282] In some embodiments, the volume percentage of said water miscible organic solvent in said mixed solvent is not more than about 95%, such as 95%, 90%, 80%, 70%, and the like.

[0283] In some embodiments, in said step (1) , the heating temperature should not be higher than the boiling point of the solvent system, such as 50-60℃, 65-70℃, 75-78℃, and the like.

[0284] In some embodiments, in said step (2) , said cooling is cooling naturally or cooling at a controlled temperature, and cooling to room temperature or lower temperature, such as 20-25℃, 10-20℃, and the like.

[0285] In some embodiments, in said step (2) , after cooling the solution, stirring for 1-120 hours, such as 12 hours, 24 hours, 48 hours, 72 hours, and the like, to precipitate the solid sufficiently.

[0286] In some embodiments, in said step (4) , the drying temperature and drying time can be determined conventionally by those skilled in the art, which should be proper to ensure the solid be dried sufficiently and keep the desired crystalline properties. In some embodiments, the drying temperature is 50-65℃, such as 50-55℃. In some embodiments, the drying time is 1-30 hours, such as 3 hours, 5 hours, 12 hours, 24 hours, and the like.

[0287] Method B

[0288] The present invention relates to an alternative method of preparing Form VII of the compound of Formula A, comprising:

[0289] removing the solvent from Form III of the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol under suitable conditions, to obtain Form VII of the compound of Formula A.

[0290] In some embodiments, said suitable conditions are drying at 50-55℃ under vacuum for more than 12 hours, for example, drying at 55℃ under vacuum for about 24 hours.

[0291] It can be understood that, Form VII of the compound of Formula A can be prepared by one or more of the above methods.

[0292] Form VIII

[0293] Provided herein is Form VIII of the compound of Formula A.

[0294] In some embodiments, Form VIII of the compound of Formula A can be identified according to X-ray powder diffraction. In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form VIII of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 4.1±0.2°, 8.2±0.2°, 9.4±0.2°, 15.5±0.2°, 16.3±0.2°, 17.8±0.2°, 18.0±0.2°, and 18.9±0.2°.

[0295] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form VIII of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 4.1±0.2°, 5.5±0.2°, 5.8±0.2°, 8.2±0.2°, 9.4±0.2°, 11.3±0.2°, 13.1±0.2°, 14.1±0.2°, 15.5±0.2°, 16.3±0.2°, 17.8±0.2°, 18.0±0.2°, 18.6±0.2°, 18.9±0.2°, 20.6±0.2°, and 20.9±0.2°.

[0296] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form VIII of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 4.1±0.2°, 5.5±0.2°, 5.8±0.2°, 8.2±0.2°, 9.4±0.2°, 11.3±0.2°, 13.1±0.2°, 14.1±0.2°, 14.4±0.2°, 15.5±0.2°, 15.9±0.2°, 16.3±0.2°, 16.5±0.2°, 17.8±0.2°, 18.0±0.2°, 18.6±0.2°, 18.9±0.2°, 19.0±0.2°, 20.6±0.2°, 20.9±0.2°, 22.4±0.2°, and 23.1±0.2°.

[0297] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form VIII of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 4.1±0.2°, 5.5±0.2°, 5.8±0.2°, 8.2±0.2°, 9.4±0.2°, 11.3±0.2°, 13.1±0.2°, 14.1±0.2°, 14.4±0.2°, 15.5±0.2°, 15.9±0.2°, 16.3±0.2°, 16.5±0.2°, 17.8±0.2°, 18.0±0.2°, 18.6±0.2°, 18.9±0.2°, 19.0±0.2°, 19.5±0.2°, 19.9±0.2°, 20.6±0.2°, 20.9±0.2°, 22.4±0.2°, 23.1±0.2°, 24.4±0.2°, 24.9±0.2°, 25.8±0.2°, and 26.8±0.2°.

[0298] In some embodiments, Form VIII of the compound of Formula A has an X-ray powder diffractogram (using CuKα radiation) as shown in Figure 22.

[0299] In some embodiments, Form VIII of the compound of Formula A can be characterized by differential scanning calorimetry (DSC) . In some embodiments, Form VIII of the compound of Formula A has a DSC curve as shown in Figure 23. In the DSC thermogram, the endothermic peak of Form VIII of the compound of Formula A is at about 167.00-167.79℃.

[0300] In some embodiments, Form VIII of the compound of Formula A can be characterized by thermogravimetric analysis (TGA) . In some embodiments, Form VIII of the compound of Formula A has a TGA curve as shown in Figure 24, indicating that Form VIII is an anhydrous material or a non-solvate.

[0301] In some embodiments, Form VIII of the compound of Formula A is substantially pure.

[0302] In some embodiments, Form VIII of the compound of Formula A is substantially free of other crystalline forms. For example, the content of Form VIII of the compound of Formula A is at least 99%, at least 95%, at least 90%, at least 80%, at least 70%, at least 60%, or at least 50%, by weight.

[0303] Methods of Preparing Form VIII

[0304] The present invention relates to a method of preparing Form VIII of the compound of Formula A, comprising:

[0305] (1) mixing the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol with methanol or a mixed solvent consisting of methanol and water, and heating the mixture to obtain a solution;

[0306] (2) cooling the solution obtained in step (1) until the solid precipitates;

[0307] (3) isolating the precipitated solid;

[0308] (4) optionally, drying the solid obtained in step (3) , to obtain Form VIII of the compound of Formula A.

[0309] In some embodiments, in said mixed solvent consisting of methanol and water, the volume percentage of said methanol in said mixed solvent is not more than about 95%, such as 90%, 80%, 70%, and the like.

[0310] In some embodiments, in said step (1) , the heating temperature should not be higher than the boiling point of the solvent system, such as 55-60℃, 60-62℃, 65-70℃, and the like.

[0311] In some embodiments, in said step (2) , said cooling the solution can be slowly cooled or cooled in a gradient manner under stirring, for example, under stirring at a moderate rate, such as at a stirring rate ranging from 50 rpm to 200 rpm. In some embodiments, said gradient cooling is successively cooling to 50℃ and stirring for about 30 minutes, cooling to 45℃ and stirring for about 30 minutes, cooling to 40℃ and stirring for about 60 minutes, cooling to 33℃ and stirring for about 60 minutes, and cooling to 25℃ and stirring for about 120 minutes. In some embodiments, said gradient cooling is successively cooling to 45℃ and stirring for about 1 hour, cooling to 30℃and stirring for about 1 hour, and cooling to room temperature and stirring for about 4 hours.

[0312] In some embodiments, in said step (4) , the drying temperature and drying time can be determined conventionally by those skilled in the art, which should be proper to ensure the solid be dried sufficiently and keep the desired crystalline properties. In some embodiments, the drying temperature is 45-55℃, such as 45℃, 50℃, 55℃, and the like. In some embodiments, the drying time is 2-5 hours, such as 3 hours, 4 hours, and the like. In some embodiments, the drying method is step drying, firstly drying at room temperature, and then drying at elevated temperature under vacuum; for example, firstly drying at room temperature under vacuum for 20 hours, and then drying at 45℃ under vacuum for 4 hours; and for example, firstly drying in open dish in the air for 72 hours, and then drying at 55℃ under vacuum for 3 hours.

[0313] Form XI

[0314] Provided herein is Form XI of the compound of Formula A.

[0315] In some embodiments, Form XI of the compound of Formula A can be identified according to X-ray powder diffraction. In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form XI of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 6.0±0.2°, 8.0±0.2°, 8.9±0.2°, 11.1±0.2°, 15.9±0.2°, 16.2±0.2°, and 18.0±0.2°.

[0316] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form XI of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 6.0±0.2°, 8.0±0.2°, 8.9±0.2°, 11.1±0.2°, 13.1±0.2°, 15.9±0.2°, 16.2±0.2°, 18.0±0.2°, and 21.7±0.2°.

[0317] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form XI of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 6.0±0.2°, 8.0±0.2°, 8.9±0.2°, 11.1±0.2°, 13.1±0.2°, 15.9±0.2°, 16.2±0.2°, 18.0±0.2°, 19.0±0.2°, 19.6±0.2°, 21.7±0.2°, and 23.6±0.2°.

[0318] In some embodiments, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram of Form XI of the compound of Formula A (using CuKα radiation) include 6.0±0.2°, 8.0±0.2°, 8.9±0.2°, 11.1±0.2°, 13.1±0.2°, 15.9±0.2°, 16.2±0.2°, 18.0±0.2°, 19.0±0.2°, 19.6±0.2°, 21.7±0.2°, 23.6±0.2°, 26.4±0.2°, 28.6±0.2°, and 32.3±0.2°.

[0319] In some embodiments, Form XI of the compound of Formula A has an X-ray powder diffractogram (using CuKα radiation) as shown in Figure 25.

[0320] In some embodiments, Form XI of the compound of Formula A can be characterized by differential scanning calorimetry (DSC) . In some embodiments, Form XI of the compound of Formula A has a DSC curve as shown in Figure 26. In the DSC thermogram, the endothermic peak of Form XI of the compound of Formula A is at about 166.83-167.64℃.

[0321] In some embodiments, Form XI of the compound of Formula A can be characterized by thermogravimetric analysis (TGA) . In some embodiments, Form XI of the compound of Formula A has a TGA curve as shown in Figure 27, indicating that Form XI is an anhydrous material or a non-solvate.

[0322] In some embodiments, Form XI of the compound of Formula A is substantially pure.

[0323] In some embodiments, Form XI of the compound of Formula A is substantially free of other crystalline forms. For example, the content of Form XI of the compound of Formula A is at least 99%, at least 95%, at least 90%, at least 80%, at least 70%, at least 60%, or at least 50%, by weight.

[0324] Methods of Preparing Form XI

[0325] The present invention relates to a method of preparing Form XI of the compound of Formula A, comprising:

[0326] (1) mixing the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol with a mixed solvent consisting of methanol and water, and heating the mixture to obtain a solution;

[0327] (2) cooling the solution obtained in step (1) until the solid precipitates;

[0328] (3) isolating the precipitated solid;

[0329] (4) optionally, drying the solid obtained in step (3) , to obtain Form XI of the compound of Formula A.

[0330] In some embodiments, the volume percentage of said methanol in said mixed solvent is not more than about 95%, such as 95%, 90%, 80%, 70%, and the like.

[0331] In some embodiments, in said step (1) , the heating temperature should not be higher than the boiling point of the solvent system, such as 50-60℃, 60-65℃, 65-70℃, and the like.

[0332] In some embodiments, in said step (2) , said cooling is cooling naturally or cooling at a controlled temperature, and cooling to room temperature or lower temperature, such as 20-25℃, 10-20℃, and the like.

[0333] In some embodiments, in said step (2) , after cooling the solution, stirring for 1-120 hours, such as 1 hour, 12 hours, 15 hours, 24 hours, 48 hours, and the like, to precipitate the solid sufficiently.

[0334] In some embodiments, said stirring is stirring at a moderate rate, for example at a stirring rate ranging from 50 rpm to 200 rpm.

[0335] In some embodiments, in said step (4) , the drying temperature and drying time can be determined conventionally by those skilled in the art, which should be proper to ensure the solid be dried sufficiently and keep the desired crystalline properties. In some embodiments, the drying temperature is 50-65℃, such as 50℃, 55℃, and the like. In some embodiments, the drying time is 5-30 hours, such as 7 hours, 12 hours, 23 hours, 24 hours, and the like. In some embodiments, the drying method is step drying, firstly drying at room temperature, and then drying at elevated temperature under vacuum; for example, firstly drying in open dish in the air for 15 hours, and then drying at 55℃ under vacuum for 24 hours.

[0336] The features of each embodiment for above methods of preparing the crystalline forms of the compound of Formula A or its solvates can be arbitrary combined. Each embodiment obtained from such arbitrary combinations is included within the scope of the present invention, as if these embodiments obtained from such arbitrary combinations are specifically and individually listed herein.

[0337] Pharmaceutical Compositions and Uses

[0338] The crystalline forms of the present invention (such as Form I, Form III, Form IV, Form V, Form VI, Form VII, Form VIII, and Form XI) are useful for inhibiting mutant IDH enzyme activity in vivo and in vitro.

[0339] The crystalline forms of the present invention are useful for preventing or treating a disease induced by IDH mutations. Accordingly, the present invention provides a method of preventing or treating a disease induced by IDH mutations, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the crystalline forms of the present invention, and optionally administering one or more other active ingredients. Moreover, the present invention also provides a use of the crystalline forms of the present invention in the manufacture of a medicament for preventing or treating a disease induced by IDH mutations. Said disease induced by IDH mutations is such as cancer, said cancer is preferably selected from solid tumor, neurogliocytoma, and hematological malignancy (such as leukemia, lymphoma, or myeloma) ; said cancer is more preferably selected from acute myeloid leukemia (AML) , acute promyelocytic leukemia (APL) , chronic myelomonocytic leukemia (CMML) , glioblastoma (GBM) , myelodysplastic syndrome (MDS) , myeloproliterative neoplasms (MPN) , cholangiocarcinoma, such as intrahepatic cholangiocarcinoma (IHCC) , chondrosarcoma, giant cell tumor, intestinal cancer, melanoma, lung cancer, non-Hodgkin's lymphoma (NHL) , and angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) .

[0340] The crystalline forms of the present invention can be administered in any suitable manners, including oral, topical (including buccal and sublingual) , rectal, vaginal, transdermal, intramuscular, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrapulmonary, intradermal, subcutaneous, intrathecal, epidural, and intranasal administration.

[0341] The dosing amount of the crystalline forms of the present invention to achieve the desired physiological effect may depend on a number of factors, e.g., the disease to be treated, the route and mode of administration, and the clinical condition of the patient. The daily dosage may, for example, range from 0.01 mg / day to 3 g / day, such as from 0.05 mg / day to 2 g  / day, or from 100 mg / day to 1g  / day. Said daily dosage can be administered in one dose or in several divided doses (such as in 2-4 divided doses) .

[0342] For the preventing or treating of the above-mentioned diseases, the crystalline forms of the present invention can be administered as such, but typically in the form of a pharmaceutical composition formulated with a pharmaceutically acceptable carrier.

[0343] The pharmaceutical composition of the present invention can be any form that is convenient for administration, such as tablet, powder, capsule, solution, dispersion, suspension, syrup, spray, suppository, gel, emulsion, and patch. The pharmaceutically acceptable carrier used for the preparation of pharmaceutical composition can be conventional components in the field of pharmaceutical formulation, such as diluent, disintegrating agent, lubricant, pH regulator, flavoring agent, filler, preservative, osmotic pressure regulator, colorant, emulsifier, suspending agent, and surfactant. Said pharmaceutically acceptable carrier should be compatible with the other ingredients of the pharmaceutical composition and does not have harmful effect on the subject’s health. The carrier can be a solid or a liquid, or both. The pharmaceutical composition can contain from 0.05%to 95%by weight of the crystalline forms of the present invention.

[0344] Said pharmaceutical composition can be produced by mixing the crystalline forms of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier. Carriers suitable for each dosage form are well known to those skilled in the art, for example, are described in detail in the following literatures: Ansel, Howard C. et al, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams &Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R. et al Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams &Wilkins, 2000; and Rowe, R. C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005.

[0345] In some examples, the crystalline forms of the present invention will not be converted to other forms when being formulated with a pharmaceutically acceptable carrier. In other examples, the crystalline forms of the present invention may be converted completely or partially to one or more other forms, when being formulated with a pharmaceutically acceptable carrier. However, those skilled in the art can use known technical means to maintain the stability of the crystalline form as required. In some examples, the crystalline forms of the present invention can be dissolved when being formulated into a pharmaceutical composition, thus no longer exist in their respective crystalline forms in the pharmaceutical composition.

[0346] The crystalline forms of the present invention can be administered in combination with one or more other active ingredients or therapies, to achieve additive or synergetic therapeutic effect, or to reduce side effects. When administered in combination, the crystalline forms of the present invention and said one or more other active ingredients can be formulated in separate pharmaceutical compositions for administration at the same time or sequentially through the same or different administration routes, or can be administered at the same time in the same pharmaceutical composition.

[0347] The other active ingredients or therapies that can be administered in combination with the crystalline forms of the present invention can be anti-neoplastic agents and / or anti-neoplastic therapies. Examples include but not limited to: radiotherapy, immunotherapeutic agents, chemotherapeutic agents such as DNA-damaging chemotherapeutic agents and chemotherapeutic agents that disrupt cell replication.

[0348] Non-limiting examples of DNA-damaging chemotherapeutic agents include topoisomerase I inhibitors (e.g., irinotecan, topotecan, camptothecin and analogs or metabolites thereof, and adriamycin) ; topoisomerase II inhibitors (e.g., etoposide, teniposide, mitoxantrone, idarubicin, and daunorubicin) ; alkylating agents (e.g., melphalan, chlorambucil, busulfan, thiotepa, ifosfamide, carmustine, lomustine, semustine, streptozocin, dacarbazine, methotrexate, mitomycin C, and cyclophosphamide) ; DNA intercalators (e.g., cisplatin, oxaliplatin, and carboplatin) ; DNA intercalators and free radical generators such as bleomycin; and nucleoside analogs (e.g., 5-fluorouracil, capecitabine, gemcitabine, fludarabine, cytarabine, azacitidine, mercaptopurine, thioguanine, pentostatin, and hydroxyurea) .

[0349] Non-limiting examples of chemotherapeutic agents that disrupt cell replication include: paclitaxel, docetaxel, and related analogs; vincristine, vinblastin, and related analogs; thalidomide and related analogs (e.g., CC-5013 and CC-4047) ; protein tyrosine kinase inhibitors (e.g., imatinib mesylate and gefitinib) ; proteasome inhibitors (e.g., bortezomib) ; NF-κB inhibitors, including inhibitors of IκB kinase; antibodies which bind to proteins overexpressed in cancers and thereby down-regulate cell replication (e.g., trastuzumab, rituximab, cetuximab, and bevacizumab) ; and inhibitors of other proteins or enzymes known to be upregulated, over-expressed, or activated in cancers, the inhibition of which can down-regulate cell replication.

[0350] Examples

[0351] The following examples are used to illustrate the present invention without limiting the scope defined in the claims.

[0352] Experiments

[0353] The compound of Formula A (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-e n-1-ol raw material used in the examples was prepared according to WO2019047909A1.

[0354] All reagents, except intermediates, used in this disclosure are commercially available. The names of all compounds, except the reagents, were generated by ChemDraw.

[0355] X-ray powder diffractograms were obtained using Germany Bruker D8 ADVANCE X-ray diffractometer (target: Cu (CuKα radiation) , voltage: 40kV, current: 40mA, scanning speed: 4 degrees / min, step size: 0.02 degrees, scanning range: 3-45 degrees) ; or obtained using Germany Bruker D2 Phaser (target: Cu (CuKα radiation) , voltage: 30kV, current: 10mA, scanning speed: 0.15 seconds / step, step size: 0.02 degrees, scanning range: 2.5-45 degrees) .

[0356] Differential scanning calorimetry (DSC) was performed on Germany NETZSCH DSC 204F1 (purge gas: nitrogen, flow rate: 20-60 mL min-1, heating rate: 5-10℃ / min, temperature range: 30℃to 300℃) . The samples were measured in crimped aluminum pans, and indium was used for temperature calibration. Alternatively, DSC was performed on DSC Q2000 of American TA company.

[0357] Thermogravimetric analysis (TGA) was performed on Germany NETZSCH TGA 209F1 (purge gas: nitrogen, heating rate: 10℃ / min) ; or it was performed on TG Q500 of American TA company.

[0358] Dynamic vapor sorption (DVS) was determined using DVS intrinsic of Surface Measurement Systems Ltd UK.

[0359] 1H-NMR was performed on Varian 400-MR NMR spectrometer.

[0360] Example 1 Preparation of Form I of the compound of Formula A

[0361] 99.58mg of the compound of Formula A was dissolved in 0.65ml of n-butanol at room temperature; then 6ml of n-heptane was added to the solution in batches; then stirred at room temperature for 2 days; then the precipitated solid was filtered out, firstly dried at room temperature under vacuum for 18 hours, and then dried at 50℃ under vacuum for 3 hours to give 36.1mg of sample.

[0362] The obtained powder sample is Form I of the compound of Formula A, which has the X-ray powder diffractogram as shown in Figure 1, including diffraction peaks (2θ) : 6.1±0.2°, 8.0±0.2°, 8.9±0.2°, 11.1±0.2°, 15.7±0.2°, 16.2±0.2°, 17.6±0.2°, 17.9±0.2°, 18.4±0.2°, 19.0±0.2°, 19.5±0.2°, 21.8±0.2°, 22.3±0.2°, 23.6±0.2°, 26.2±0.2°, 26.8±0.2°, 28.8±0.2°, and 30.2±0.2°, wherein characteristic peaks (2θ) are at: 6.1±0.2°, 11.1±0.2°, 17.6±0.2°, 17.9±0.2°, 18.4±0.2°, 19.0±0.2°, 19.5±0.2°, 21.8±0.2°, and 23.6±0.2°. DSC test result of the sample is as shown in Figure 2, indicating that the endothermic peak of Form I is at about 166.56-167.91℃.

[0363] Example 2 Preparation of Form I of the compound of Formula A

[0364] 2.05g of the compound of Formula A was suspended in 8ml of n-butanol, and heated to 40-45℃ to dissolve; then the solution was cooled to 20-25℃, 200ml of n-heptane was quickly added dropwise to the solution, and stirred for 1.5 hours; then the precipitated solid was filtered out, and dried at 55℃ under vacuum for 20 hours to give the sample. Upon measurement, the X-ray powder diffractogram of the obtained sample is consistent with that of Form I of the compound of Formula A obtained in Example 1.

[0365] Example 3 Preparation of Form II of the compound of Formula A

[0366] 298.33mg of the compound of Formula A was dissolved in 0.4ml of 70%ethanol under heating to 75-78℃; when the solution was cooled to 50℃, the solid precipitated, then the mixture was cooled naturally to room temperature, and stirred overnight at a moderate rate; then the precipitated solid was filtered out, and dried at 55℃ under vacuum for 5 hours to give 163.69mg of solid sample.

[0367] The obtained powder sample is Form II of the compound of Formula A, which has the X-ray powder diffractogram as shown in Figure 4, including diffraction peaks (2θ) : 5.9±0.2°, 8.0±0.2°, 8.7±0.2°, 9.3±0.2°, 10.6±0.2°, 11.6±0.2°, 11.9±0.2°, 12.6±0.2°, 12.9±0.2°, 13.5±0.2°, 15.2±0.2°, 15.5±0.2°, 15.9±0.2°, 16.4±0.2°, 17.6±0.2°, 17.9±0.2°, 18.7±0.2°, 19.6±0.2°, 20.1±0.2°, 20.3±0.2°, 20.6±0.2°, 21.2±0.2°, 22.3±0.2°, 22.6±0.2°, 23.4±0.2°, 24.0±0.2°, 28.4±0.2°, 30.0±0.2°, 32.3±0.2°, and 36.5±0.2°, wherein characteristic peaks (2θ) are at: 5.9±0.2°, 8.0±0.2°, 9.3±0.2°, 10.6±0.2°, 11.9±0.2°, 12.6±0.2°, 13.5±0.2°, 15.2±0.2°, 15.9±0.2°, 17.6±0.2°, 17.9±0.2°, 18.7±0.2°, 19.6±0.2°, 21.2±0.2°, and 22.6±0.2°. DSC test result of the sample is as shown in Figure 5, indicating that the endothermic peak of Form II is at about 166.32-167.87℃.

[0368] Example 4 Preparation of Form II of the compound of Formula A

[0369] 206.56mg of the compound of Formula A was dissolved in 0.35ml of ethanol at room temperature, then to the solution water was slowly added dropwise to adjust the volume ratio of ethanol to water to about 1: 3; then stirred at room temperature overnight; then the precipitated solid was filtered out, and dried at 55℃ under vacuum for 5 hours to give 181.5mg of solid sample. Upon measurement, the X-ray powder diffractogram of the obtained sample is consistent with that of Form II of the compound of Formula A obtained in Example 3.

[0370] Example 5 Preparation of Form II of the compound of Formula A

[0371] 104.02mg of the compound of Formula A was dissolved in 0.25ml of acetone at room temperature, then 1.2ml of water was added, the resulted mixture was heated to 40-50℃ and stirred for about 10 minutes, then cooled naturally to 20-25℃ and stirred at a moderate rate for 2 days; then the precipitated solid was filtered out, firstly dried at room temperature under vacuum for 18 hours, and then dried at 50℃ under vacuum for 3 hours to give the sample. Upon measurement, the X-ray powder diffractogram of the obtained sample is consistent with that of Form II of the compound of Formula A obtained in Example 3.

[0372] Example 6 Preparation of Form III of the compound of Formula A

[0373] 500mg of the compound of Formula A was suspended in 0.4ml of tert-butanol, and stirred at 20-25℃ for 3 days; then another 0.1ml of tert-butanol was added, and stirring was continued for 2 days; then the solid was filtered out, and dried in open dish for 18 hours to give the sample. 1H-NMR showed the molar ratio of tert-butanol to the compound of Formula A was about 1: 1 (1H-NMR (399 MHz, CD3OD) δ 5.03 –4.89 (m, 2H) , 4.28 (s, 1H) , 2.74 (s, 1H) , 2.52 (td, J = 16.6, 6.9 Hz, 1H) , 2.29 –2.04 (m, 2H) , 1.36 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 6H) , 1.21 (s, 8H) ) .

[0374] The obtained powder sample is Form III of the compound of Formula A, which has the X-ray powder diffractogram as shown in Figure 7, including diffraction peaks (2θ) : 7.0±0.2°, 9.0±0.2°, 9.6±0.2°, 11.4±0.2°, 12.7±0.2°, 13.4±0.2°, 13.9±0.2°, 14.1±0.2°, 16.2±0.2°, 16.6±0.2°, 16.9±0.2°, 18.0±0.2°, 18.7±0.2°, 18.9±0.2°, 19.2±0.2°, 19.5±0.2°, 19.9±0.2°, 20.2±0.2°, 21.1±0.2°, 21.7±0.2°, 22.6±0.2°, 23.7±0.2°, 24.5±0.2°, 25.3±0.2°, 25.6±0.2°, 26.7±0.2°, 28.1±0.2°, 28.5±0.2°, and 32.2±0.2°, wherein characteristic peaks (2θ) are at: 7.0±0.2°, 9.0±0.2°, 9.6±0.2°, 11.4±0.2°, 12.7±0.2°, 13.9±0.2°, 14.1±0.2°, 16.2±0.2°, 16.6±0.2°, 18.9±0.2°, 19.2±0.2°, 19.5±0.2°, 20.2±0.2°, 21.1±0.2°, 21.7±0.2°, and 24.5±0.2°. DSC test result of the sample is as shown in Figure 8, indicating that the endothermic peaks of Form III are at about 86.67-88.93℃ and about 166.56-167.35℃. TGA test result of the sample is as shown in Figure 9, indicating that Form III has weight loss of about 13.75%at 60-100℃, which is consistent with the theoretical content of 14%tert-butanol in the mono-tert-butanol solvate. The Form III is a mono-tert-butanol solvate.

[0375] Example 7 Preparation of Form III of the compound of Formula A

[0376] 106.03mg of the compound of Formula A was dissolved in 0.3ml of tert-butanol (it can be heated to dissolve completely) , then the solution was stirred at 20-25℃ for 5 days; then the precipitated solid was filtered out, and dried at 30℃ under vacuum for 5 hours to give the sample. Upon measurement, the X-ray powder diffractogram of the obtained sample is consistent with that of Form III of the compound of Formula A obtained in Example 6.

[0377] Example 8 Preparation of Form IV of the compound of Formula A

[0378] 2.98g of the compound of Formula A was dissolved in 7.0ml of ethyl acetate by heating to 45-50℃, the resulted solution was filtered while hot, and rinsed with 0.5ml of ethyl acetate; the filtrate was combined, kept at 45-50℃ and stirred; then 50ml of n-heptane was added dropwise, followed by keeping at 45-50℃ and stirring for 40 minutes; then the mixture was cooled to room temperature, and stirred at a moderate rate for about 15 hours; then another 25ml of n-heptane was added, and the mixture was stirred for 1 hour; then the solid was collected by filtration, firstly dried in open dish for 1 hour, and then dried at 55℃ under vacuum for 3.5 hours to give 2.4g of solid sample.

[0379] The obtained powder sample is Form IV of the compound of Formula A, which has the X-ray powder diffractogram as shown in Figure 10, including diffraction peaks (2θ) : 6.0±0.2°, 7.8±0.2°, 8.4±0.2°, 9.9±0.2°, 12.0±0.2°, 14.4±0.2°, 15.8±0.2°, 16.1±0.2°, 16.9±0.2°, 17.2±0.2°, 18.2±0.2°, 18.7±0.2°, 19.0±0.2°, 19.8±0.2°, 20.9±0.2°, 21.2±0.2°, 21.9±0.2°, 22.3±0.2°, 22.6±0.2°, 23.0±0.2°, 24.0±0.2°, 25.5±0.2°, 26.8±0.2°, 28.1±0.2°, 30.1±0.2°, and 32.5±0.2°, wherein characteristic peaks (2θ) are at: 7.8±0.2°, 8.4±0.2°, 9.9±0.2°, 12.0±0.2°, 14.4±0.2°, 15.8±0.2°, 16.9±0.2°, 17.2±0.2°, 18.2±0.2°, 19.0±0.2°, 19.8±0.2°, 20.9±0.2°, 21.9±0.2°, 22.6±0.2°, and 24.0±0.2°. DSC test result of the sample is as shown in Figure 11, indicating that the endothermic peak of Form IV is at about 163.61-164.81℃.

[0380] Example 9 Preparation of Form IV of the compound of Formula A

[0381] 103.59mg of the compound of Formula A was dissolved in 0.25ml of ethyl acetate at room temperature, then 1ml of n-heptane was added, and the resulted mixture was stirred at a moderate rate for 2 days; then the solid was filtered out, firstly dried at room temperature under vacuum for 18 hours, and then dried at 50℃ under vacuum for 3 hours to give the sample. Upon measurement, the X-ray powder diffractogram of the obtained sample is consistent with that of Form IV of the compound of Formula A obtained in Example 8.

[0382] Example 10 Preparation of Form IV of the compound of Formula A

[0383] 2g of the compound of Formula A was dissolved in a mixed solvent of ethyl acetate / n-heptane (in the volume ratio of 1: 1, 4ml) at 45-50℃, filtered while hot to remove insoluble substances, and rinsed with 0.4ml of the mixed solvent; the clear solution was combined, kept at 45-50℃ and stirred; 2.2ml of n-heptane was added to the clear solution in batches, and after which no solid precipitated; 5.7mg of seed crystal (Form IV) was added, and stirred at 45-50℃ for 50 minutes; 17.6ml of n-heptane was slowly added dropwise (added in 85 minutes) ; the resulted suspension was cooled naturally to 20℃, and stirring was continued for about 22 hours; then the precipitated solid was filtered out, firstly dried in open dish in the air for 17 hours, and then dried at 55℃ under vacuum for 3.5 hours to give 1.78g of sample. Upon measurement, the X-ray powder diffractogram of the obtained sample is consistent with that of Form IV of the compound of Formula A obtained in Example 8.

[0384] Example 11 Preparation of Form V of the compound of Formula A

[0385] 320mg of the compound of Formula A was mixed with 0.6ml of a mixed solvent of methanol / water (in the volume ratio of 4: 1) , and heated to 60-62℃ to dissolve; then the solution was subjected to gradient cooling: firstly cooled to 50℃ and stirred for about 30 minutes, then cooled to 45℃ and stirred for about 30 minutes, cooled to 40℃ and stirred for about 60 minutes, cooled to 33℃ and stirred for about 60 minutes, and finally cooled to 25℃ and stirred for about 120 minutes; then the precipitated solid was filtered out, and dried in the air for 3 days to give the sample.

[0386] The obtained powder sample is Form V of the compound of Formula A, which has the X-ray powder diffractogram as shown in Figure 13, including diffraction peaks (2θ) : 6.1±0.2°, 7.0±0.2°, 9.0±0.2°, 9.7±0.2°, 12.0±0.2°, 12.3±0.2°, 14.2±0.2°, 15.4±0.2°, 15.9±0.2°, 16.7±0.2°, 16.9±0.2°, 18.1±0.2°, 18.5±0.2°, 18.8±0.2°, 19.4±0.2°, 19.5±0.2°, 20.3±0.2°, 20.8±0.2°, 21.2±0.2°, 21.3±0.2°, 22.7±0.2°, 23.2±0.2°, 23.9±0.2°, 24.6±0.2°, 25.4±0.2°, 26.6±0.2°, 27.4±0.2°, 29.8±0.2°, 30.5±0.2°, and 31.4±0.2°, wherein characteristic peaks (2θ) are at: 6.1±0.2°, 7.0±0.2°, 9.0±0.2°, 12.0±0.2°, 12.3±0.2°, 14.2±0.2°, 15.9±0.2°, 16.9±0.2°, 18.1±0.2°, 18.5±0.2°, 19.5±0.2°, 20.3±0.2°, 21.3±0.2°, 22.7±0.2°, and 23.9±0.2°. DSC test result of the sample is as shown in Figure 14, indicating that Form V has adjacent endothermic and exothermic peaks at 60-90℃, and another endothermic peak at about 166.26-167.17℃. TGA test result of the sample is as shown in Figure 15, indicating that Form V has weight loss of about 3.24%before 60℃, which is consistent with the theoretical water content of 3.82%in the hydrate containing one molecule of water. The Form V is a hydrate containing one molecule of water.

[0387] Example 12 Preparation of Form VI of the compound of Formula A

[0388] 200mg of the solid of the compound of Formula A (amixture of Form IV and Form VII) was mixed with 0.55ml of 60%i-propanol; the mixture was stirred at 20-25℃ for 3 days; then the precipitated solid was filtered out to give the sample.

[0389] The obtained powder sample is Form VI of the compound of Formula A, which has the X-ray powder diffractogram as shown in Figure 16, including diffraction peaks (2θ) : 5.9±0.2°, 7.6±0.2°, 8.0±0.2°, 9.9±0.2°, 10.4±0.2°, 11.8±0.2°, 12.1±0.2°, 12.4±0.2°, 12.6±0.2°, 13.7±0.2°, 14.6±0.2°, 15.0±0.2°, 15.3±0.2°, 16.0±0.2°, 16.1±0.2°, 16.6±0.2°, 17.2±0.2°, 17.8±0.2°, 18.7±0.2°, 18.9±0.2°, 19.1±0.2°, 19.5±0.2°, 19.8±0.2°, 20.1±0.2°, 20.9±0.2°, 21.3±0.2°, 21.8±0.2°, 22.2±0.2°, 22.9±0.2°, 23.9±0.2°, 25.9±0.2°, 28.1±0.2°, 29.0±0.2°, and 30.0±0.2°, wherein characteristic peaks (2θ) are at: 5.9±0.2°, 8.0±0.2°, 11.8±0.2°, 13.7±0.2°, 16.0±0.2°, 16.1±0.2°, 17.2±0.2°, 20.9±0.2°, 21.3±0.2°, 22.9±0.2°, and 23.9±0.2°. DSC test result of the sample is as shown in Figure 17, indicating that the endothermic peaks of Form VI are at about 50-100℃ and about 166.66-167.97℃. TGA test result of the sample is as shown in Figure 18, indicating that Form VI has weight loss of about 17.25%before 100℃, which is consistent with the theoretical water content of 17.25%in the hydrate containing 5.25 molecules of water. The Form VI is a hydrate containing 5.25 molecules of water.

[0390] Example 13 Preparation of Form VI of the compound of Formula A

[0391] 217mg of Form II sample of the compound of Formula A was mixed with 70%ethanol, and stirred at 50℃ for 2 days; then the precipitated solid was filtered out, and dried in open dish in the air for 5 hours to give the sample. Upon measurement, the X-ray powder diffractogram of the obtained sample is consistent with that of Form VI of the compound of Formula A obtained in Example 12.

[0392] Example 14 Preparation of Form VI of the compound of Formula A

[0393] 29.6mg of the compound of Formula A was dissolved in 0.35ml of a mixed solvent of ethanol / water (in the volume ratio of 1: 1) under heating to 60℃; then the solution was cooled to room temperature, and stood for 9 days; then the precipitated solid was filtered out to give the sample. Upon measurement, the X-ray powder diffractogram of the obtained sample is consistent with that of Form VI of the compound of Formula A obtained in Example 12.

[0394] Example 15 Preparation of Form VII of the compound of Formula A

[0395] 294.56mg of the compound of Formula A was dissolved in 0.2ml of 95%i-propanol aqueous solution at 75-78℃; then the solution was cooled to 51℃ slowly, and the solid precipitated; then cooled naturally to room temperature, and stirred for about 3 days; then the mixture was filtered, and the filtered solid was dried at 50-55℃ under vacuum for 5 hours to give the sample.

[0396] The obtained powder sample is Form VII of the compound of Formula A, which has the X-ray powder diffractogram as shown in Figure 19, including diffraction peaks (2θ) : 5.8±0.2°, 8.0±0.2°, 8.7±0.2°, 9.3±0.2°, 9.4±0.2°, 10.6±0.2°, 10.9±0.2°, 11.6±0.2°, 13.2±0.2°, 13.6±0.2°, 13.9±0.2°, 14.8±0.2°, 15.1±0.2°, 15.8±0.2°, 16.3±0.2°, 17.3±0.2°, 17.5±0.2°, 17.7±0.2°, 18.1±0.2°, 19.1±0.2°, 19.8±0.2°, 20.4±0.2°, 21.4±0.2°, 22.2±0.2°, 23.4±0.2°, 24.5±0.2°, 27.8±0.2°, and 32.6±0.2°, wherein characteristic peaks (2θ) are at: 5.8±0.2°, 8.0±0.2°, 10.9±0.2°, 11.6±0.2°, 14.8±0.2°, 16.3±0.2°, 17.3±0.2°, 17.5±0.2°, 19.1±0.2°, and 20.4±0.2°. DSC test result of the sample is as shown in Figure 20, indicating that the endothermic peak of Form VII is at about 166.48-167.33℃.

[0397] Example 16 Preparation of Form VII of the compound of Formula A

[0398] Form III sample of the compound of Formula A was dried at 55℃ under vacuum for about 24 hours to give the sample. Upon measurement, the X-ray powder diffractogram of the obtained sample is consistent with that of Form VII of the compound of Formula A obtained in Example 15.

[0399] Example 17 Preparation of Form VIII of the compound of Formula A

[0400] 347mg of the compound of Formula A was mixed with 0.4ml of methanol, and heated to 60-62℃ to dissolve; then the solution was subjected to gradient cooling: firstly cooled to 50℃ and stirred for about 30 minutes, then cooled to 45℃ and stirred for about 30 minutes, cooled to 40℃and stirred for about 60 minutes, cooled to 33℃ and stirred for about 60 minutes, and finally cooled to 25℃ and stirred for about 120 minutes; then the precipitated solid was filtered out, firstly dried in the air for 3 days, and then dried at 55℃ under vacuum for 3 hours to give the sample.

[0401] The obtained powder sample is Form VIII of the compound of Formula A, which has the X-ray powder diffractogram as shown in Figure 22, including diffraction peaks (2θ) : 4.1±0.2°, 5.5±0.2°, 5.8±0.2°, 8.2±0.2°, 9.4±0.2°, 11.3±0.2°, 13.1±0.2°, 14.1±0.2°, 14.4±0.2°, 15.5±0.2°, 15.9±0.2°, 16.3±0.2°, 16.5±0.2°, 17.8±0.2°, 18.0±0.2°, 18.6±0.2°, 18.9±0.2°, 19.0±0.2°, 19.5±0.2°, 19.9±0.2°, 20.6±0.2°, 20.9±0.2°, 22.4±0.2°, 23.1±0.2°, 24.4±0.2°, 24.9±0.2°, 25.8±0.2°, and 26.8±0.2°, wherein characteristic peaks (2θ) are at: 4.1±0.2°, 5.5±0.2°, 5.8±0.2°, 8.2±0.2°, 9.4±0.2°, 11.3±0.2°, 13.1±0.2°, 14.1±0.2°, 15.5±0.2°, 16.3±0.2°, 17.8±0.2°, 18.0±0.2°, 18.6±0.2°, 18.9±0.2°, 20.6±0.2°, and 20.9±0.2°. DSC test result of the sample is as shown in Figure 23, indicating that the endothermic peak of Form VIII is at about 167.00-167.79℃.

[0402] Example 18 Preparation of Form VIII of the compound of Formula A

[0403] 4.44g of the compound of Formula A was suspended in 8ml of 80%methanol, heated to dissolve, and filtered while hot to remove insoluble substances; then the clear solution was cooled in steps from 60℃: firstly cooled to 45℃ and stirred for 1 hour, then cooled to 30℃ and stirred for 1 hour, and finally cooled to room temperature and stirred for 4 hours; the solid was obtained by filtration, and rinsed with 3ml of 80%methanol; then the solid was firstly dried at room temperature under vacuum for 20 hours, and then dried at 45℃ under vacuum for 4 hours to give the sample. Upon measurement, the X-ray powder diffractogram of the obtained sample is consistent with that of Form VIII of the compound of Formula A obtained in Example 17.

[0404] Example 19 Preparation of Form XI of the compound of Formula A

[0405] 3g of the compound of Formula A was suspended in 6.5ml of 80%methanol, and heated to 60-65℃ to dissolve; the solution was cooled naturally to room temperature, and stirred for 1 hour; then the solid was filtered out, firstly dried at room temperature in the air for 15 hours, and then dried at 55℃ under vacuum for 24 hours to give the sample.

[0406] The obtained powder sample is Form XI of the compound of Formula A, which has the X-ray powder diffractogram as shown in Figure 25, including diffraction peaks (2θ) : 6.0±0.2°, 8.0±0.2°, 8.9±0.2°, 11.1±0.2°, 13.1±0.2°, 15.9±0.2°, 16.2±0.2°, 18.0±0.2°, 19.0±0.2°, 19.6±0.2°, 21.7±0.2°, 23.6±0.2°, 26.4±0.2°, 28.6±0.2°, and 32.3±0.2°, wherein characteristic peaks (2θ) are at: 6.0±0.2°, 8.0±0.2°, 8.9±0.2°, 11.1±0.2°, 13.1±0.2°, 15.9±0.2°, 16.2±0.2°, 18.0±0.2°, and 21.7±0.2°. DSC test result of the sample is as shown in Figure 26, indicating that the endothermic peak of Form XI is at about 166.83-167.64℃.

[0407] Example 20 Preparation of Form XI of the compound of Formula A

[0408] 7g of the compound of Formula A was suspended in 23ml of 70%methanol, and heated to 60-65℃ to dissolve. The resulted solution was filtered while hot to remove a small amount of insoluble substances, and rinsed with 2ml of 70%methanol. The combined clear solution was cooled naturally to room temperature, and stirred overnight; then the solid was filtered out, and dried at 55℃ under vacuum for 7 hours to give the sample. Upon measurement, the X-ray powder diffractogram of the obtained sample is consistent with that of Form XI of the compound of Formula A obtained in Example 19.

[0409] Example 21 Preparation of Form XI of the compound of Formula A

[0410] 25.3mg of Form VIII sample of the compound of Formula A was dried at 55℃ under vacuum for 23 hours to give the sample. Upon measurement, the X-ray powder diffractogram of the obtained sample is consistent with that of Form XI of the compound of Formula A obtained in Example 19.

[0411] Comparative Example: Solid form of the compound of Formula A in PCT patent application WO2019047909A1

[0412] According to the preparation method disclosed in PCT patent application WO2019047909A1, firstly, a racemic mixture of the compound of Formula A and its chiral isomer was synthesized, then resolved by chiral HPLC, and finally purified by flash column chromatography (eluting with gradient petroleum ether / ethyl acetate = 100: 0-0: 100) to give a sample of the compound of Formula A with a purity of 98.42%. Upon measurement, the X-ray powder diffractogram of the obtained sample is consistent with that of Form II of the compound of Formula A obtained in Example 3. Therefore, the solid form of the compound of Formula A in PCT patent application WO2019047909A1 is the same as Form II of the present invention.

[0413] Example 22 Stability of Form I, Form II, Form IV, Form V, Form VI, Form VII, Form VIII, and Form XI under high temperature, high humidity and illumination conditions

[0414] Determination method: the test samples of Form I, Form II, Form IV, Form V, Form VI, Form VII, Form VIII, and Form XI of the compound of Formula A were placed in culture dishes respectively, which were uncovered and placed in sealed clean containers. The containers were placed under the conditions of a temperature of 60℃, a temperature of 25℃ and relative humidity of 92.5%±5%, and an illumination of 45001x±500lx respectively for 10 days. Then sampled, investigated for the purity and crystalline form of the samples, and compared the investigation results. The results were shown in Table 1.

[0415] Table 1

[0416] Note: *Sampled and tested on the 7th day of the study

[0417] The data in Table 1 illustrate that, after being placed under high temperature, high humidity, and illumination conditions for 10 days, the crystalline forms of Form I, Form IV, FormVII, and Form XI of the compound of Formula A all remain stable, and their chemical purities are not changed significantly. The chemical purities of Form II, Form V, Form VI, and Form VIII are not decreased significantly after being placed under high temperature, high humidity, and illumination conditions, but their crystalline forms are all changed under certain conditions. Form II converts to Form VI under high humidity condition, the crystalline forms of Form V and Form VIII are both changed under the three test conditions, and Form VI converts to Form II under high temperature and illumination conditions. Overall, the storage stabilities of Form I, Form IV, FormVII, and Form XI are all superior to those of Form II, Form V, Form VI, and Form VIII.

[0418] Example 22A Stability of Form II, Form III, Form IV, Form V, Form VI, Form VII, and Form VIII in long-term storage

[0419] The samples of the crystalline forms were placed in sealed containers and stored at room temperature for about 5 years, and the crystalline forms after storage were tested. After comparison, it was found that Form II, Form IV, and FormVII remained unchanged, while Form III, Form V, Form VI, and Form VIII all underwent crystal transformation. The comparison of crystalline forms before and after storage was as follows:

[0420] Example 22B Stability of the crystalline forms under drying operation conditions in production and preparation process

[0421] When Form III, Form IV, Form V, Form VI, and Form VIII are dried under different conditions, Form III easily converts to Form VII, Form VI very easily converts to Form II, Form V can respectively convert to Form VIII or Form XI under different drying conditions, Form VIII can also convert to Form XI after drying, while Form IV remains stable during the drying process without any crystal transformation. Overall, compared with Form III, Form V, Form VI, and Form VIII, Form IV has the best stability under heating and vacuum drying conditions, which is more beneficial for the manufacture of bulk drugs and pharmaceutical formulations.

[0422] Example 23 Solubility and stability of Form I, Form II, and Form IV in water and different buffers

[0423] Determination method: excess amount of samples of Form I, Form II, and Form IV of the compound of Formula A were suspended in the buffers of different pH and deionized water, respectively; then the system was stirred at 37℃ in a water bath of constant temperature for 4 hours; then filtered, and sampled filtrate for solubility test and solid for crystalline form test. The solubility of each Form, and its crystalline form after stirring in buffers for 4 hours were shown in Table 2. The buffers of different pH were prepared according to the US Pharmacopoeia (USP40-NF35) .

[0424] Table 2

[0425] The data in Table 2 illustrate that, in the tested buffers and water, the crystalline form of Form IV of the compound of Formula A are not changed, while Form I and Form II undergo crystal transformation. At the same time, the solubilities of Form I and Form IV were significantly higher than that of Form II at low pH, especially at pH 1.2. Although there is no significant difference in solubility between Form I and Form IV, Form I is unstable at acidic pH and its crystalline form is changed during the test. Therefore, compared with Form I and Form II, Form IV is stable in water and buffers of different pH, and has the best solubility property, indicating that Form IV has comprehensive advantages and is beneficial for the manufacture of pharmaceutical formulations as well as in vivo absorption of drugs.

[0426] Example 24 Hygroscopicity of Form I, Form II, Form IV, FormV, and Form XI

[0427] Determination method: the test samples of Form I, Form II, Form IV, Form V, and Form XI of the compound of Formula A were placed in the sample dishes of the dynamic vapor sorption instrument (DVS-INTRINSIC) respectively; then the weight gains by moisture absorption of the samples were measured at a relative humidity of 0-95%at 25℃. The results were shown in Tables 3-7, and Figures 28-32.

[0428] The values of changes in sorption mass in Tables 3-7, and the curves in Figures 28-32 illustrate that, Form IV of the compound of Formula A has no hygroscopicity, while Form I, Form II, Form V, and Form XI have slight hygroscopicity. In terms of hygroscopicity, Form IV has an obvious advantage over all other crystalline forms tested, and Form I, Form V, and Form XI also have more beneficial hygroscopicity than Form II.

[0429] Table 3: List of dynamic vapor sorption (DVS) mass changes of Form I

[0430] Table 4: List of dynamic vapor sorption (DVS) mass changes of Form II

[0431] Table 5: List of dynamic vapor sorption (DVS) mass changes of Form IV

[0432] Table 6: List of dynamic vapor sorption (DVS) mass changes of Form V

[0433] Table 7: List of dynamic vapor sorption (DVS) mass changes of Form XI

[0434] Example 25 Preparation and analysis of single crystal of the compound of Formula A

[0435] Preparation of single crystal: 50mg of the compound of Formula A was dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (10ml) and n-heptane (10ml) , then the solution was stood and the solvent was evaporated to obtain needle-like crystal.

[0436] The single crystal data were collected on Bruker SMART APEX-II diffractometer equipped with CCD detector, using CuKα radiation, graphite monochromator, single pipe with diameter Φ=0.50mm, crystal-to-CCD detector distance d=60.3mm, pipe voltage 40kV, pipe current 30mA, scanning mode:  scanning.

[0437] The crystal structure was solved by the direct method (Shelxs97) , belonging to the monoclinic crystal system, space group P21, measured under 296K condition, with the following unit cell parameters:  α=γ=90.00°, β=103.123 (2) °, unit cell volume  number of asymmetric units in the unit cell Z=2. The positions of all 30 non-hydrogen atoms were obtained, and the structure parameters and atom types were refined by full-matrix least-squares method; the positions of all hydrogen atoms were obtained by geometric calculation method and difference Fourier method; the final reliability factors were R1=0.0540, wR2=0.1396 (w=1 / σ|F|2) , S=1.264. The stoichiometric formula was finally determined as C15H16F9N5O, with a calculated molecular weight of 453.33 and a calculated crystal density of 1.526 g / cm3. As calculated, the Flack parameter of the crystal structure was -0.1 (3) .

[0438] According to the single crystal X-ray diffraction structural analysis, the absolute configuration of the compound of Formula A is confirmed, and the molecular stereoscopic structure ORTEP plot provided is shown in Figure 33.

[0439] Furthermore, the powder X-ray diffractogram and data are simulated (set as CuKα) based on the single crystal X-ray diffraction data, and the powder diffractogram is shown in Figure 34, indicating that it is the Form XI disclosed herein.

[0440] To be understood, the examples and embodiments described herein are only for interpretation purposes, and various improvements or changes in view of these will be suggested to those skilled in the art and are within the subject and scope of present application and the scope of the claims. All publications, patents and patent applications cited herein by the way of reference are incorporated into this article and for all purposes.

Claims

1.A crystalline form of compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-en-1-ol, wherein said form is Form I, its characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation include 6.1±0.2°, 17.9±0.2°, 18.4±0.2°, 19.0±0.2°, and 21.8±0.2°;or said form is Form IV, its characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation include 8.4±0.2°, 9.9±0.2°, 12.0±0.2°, 14.4±0.2°, 16.9±0.2°, 18.2±0.2°, 19.8±0.2°, 21.9±0.2°, 22.6±0.2°, and 24.0±0.2°;or said form is Form VII, its characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation include 5.8±0.2°, 8.0±0.2°, 10.9±0.2°, 11.6±0.2°, 14.8±0.2°, 16.3±0.2°, 17.3±0.2°, 17.5±0.2°, 19.1±0.2°, and 20.4±0.2°;or said form is Form VIII, its characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation include 4.1±0.2°, 8.2±0.2°, 9.4±0.2°, 15.5±0.2°, 16.3±0.2°, 17.8±0.2°, 18.0±0.2°, and 18.9±0.2°;or said form is Form XI, its characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation include 6.0±0.2°, 8.0±0.2°, 8.9±0.2°, 11.1±0.2°, 15.9±0.2°, 16.2±0.2°, and 18.0±0.2°.2.The form according to claim 1, wherein said form is Form I, its characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation include 6.1±0.2°, 11.1±0.2°, 17.6±0.2°, 17.9±0.2°, 18.4±0.2°, 19.0±0.2°, 19.5±0.2°, 21.8±0.2°, and 23.6±0.2°;preferably, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation of said Form I include 6.1±0.2°, 8.0±0.2°, 8.9±0.2°, 11.1±0.2°, 15.7±0.2°, 16.2±0.2°, 17.6±0.2°, 17.9±0.2°, 18.4±0.2°, 19.0±0.2°, 19.5±0.2°, 21.8±0.2°, and 23.6±0.2°;more preferably, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation of said Form I include 6.1±0.2°, 8.0±0.2°, 8.9±0.2°, 11.1±0.2°, 15.7±0.2°, 16.2±0.2°, 17.6±0.2°, 17.9±0.2°, 18.4±0.2°, 19.0±0.2°, 19.5±0.2°, 21.8±0.2°, 22.3±0.2°, 23.6±0.2°, 26.2±0.2°, 26.8±0.2°, 28.8±0.2°, and 30.2±0.2°;further preferably, said Form I has the X-ray powder diffractogram as shown in Figure 1.3.The form according to claim 1, wherein said form is Form IV, its characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation include 7.8±0.2°, 8.4±0.2°, 9.9±0.2°, 12.0±0.2°, 14.4±0.2°, 15.8±0.2°, 16.9±0.2°, 17.2±0.2°, 18.2±0.2°, 19.0±0.2°, 19.8±0.2°, 20.9±0.2°, 21.9±0.2°, 22.6±0.2°, and 24.0±0.2°;preferably, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation of said Form IV include 6.0±0.2°, 7.8±0.2°, 8.4±0.2°, 9.9±0.2°, 12.0±0.2°, 14.4±0.2°, 15.8±0.2°, 16.1±0.2°, 16.9±0.2°, 17.2±0.2°, 18.2±0.2°, 18.7±0.2°, 19.0±0.2°, 19.8±0.2°, 20.9±0.2°, 21.9±0.2°, 22.6±0.2°, 24.0±0.2°, 25.5±0.2°, 26.8±0.2°, and 30.1±0.2°;more preferably, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation of said Form IV include 6.0±0.2°, 7.8±0.2°, 8.4±0.2°, 9.9±0.2°, 12.0±0.2°, 14.4±0.2°, 15.8±0.2°, 16.1±0.2°, 16.9±0.2°, 17.2±0.2°, 18.2±0.2°, 18.7±0.2°, 19.0±0.2°, 19.8±0.2°, 20.9±0.2°, 21.2±0.2°, 21.9±0.2°, 22.3±0.2°, 22.6±0.2°, 23.0±0.2°, 24.0±0.2°, 25.5±0.2°, 26.8±0.2°, 28.1±0.2°, 30.1±0.2°, and 32.5±0.2°;further preferably, said Form IV has the X-ray powder diffractogram as shown in Figure 10.4.The form according to claim 1, wherein said form is Form VII, its characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation include 5.8±0.2°, 8.0±0.2°, 9.3±0.2°, 10.9±0.2°, 11.6±0.2°, 13.2±0.2°, 13.6±0.2°, 14.8±0.2°, 15.8±0.2°, 16.3±0.2°, 17.3±0.2°, 17.5±0.2°, 18.1±0.2°, 19.1±0.2°, 20.4±0.2°, and 21.4±0.2°;preferably, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation of said Form VII include 5.8±0.2°, 8.0±0.2°, 9.3±0.2°, 10.6±0.2°, 10.9±0.2°, 11.6±0.2°, 13.2±0.2°, 13.6±0.2°, 13.9±0.2°, 14.8±0.2°, 15.1±0.2°, 15.8±0.2°, 16.3±0.2°, 17.3±0.2°, 17.5±0.2°, 18.1±0.2°, 19.1±0.2°, 19.8±0.2°, 20.4±0.2°, 21.4±0.2°, 22.2±0.2°, and 23.4±0.2°;more preferably, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation of said Form VII include 5.8±0.2°, 8.0±0.2°, 8.7±0.2°, 9.3±0.2°, 9.4±0.2°, 10.6±0.2°, 10.9±0.2°, 11.6±0.2°, 13.2±0.2°, 13.6±0.2°, 13.9±0.2°, 14.8±0.2°, 15.1±0.2°, 15.8±0.2°, 16.3±0.2°, 17.3±0.2°, 17.5±0.2°, 17.7±0.2°, 18.1±0.2°, 19.1±0.2°, 19.8±0.2°, 20.4±0.2°, 21.4±0.2°, 22.2±0.2°, 23.4±0.2°, 24.5±0.2°, 27.8±0.2°, and 32.6±0.2°;further preferably, said Form VII has the X-ray powder diffractogram as shown in Figure 19.5.The form according to claim 1, wherein said form is Form VIII, its characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation include 4.1±0.2°, 5.5±0.2°, 5.8±0.2°, 8.2±0.2°, 9.4±0.2°, 11.3±0.2°, 13.1±0.2°, 14.1±0.2°, 15.5±0.2°, 16.3±0.2°, 17.8±0.2°, 18.0±0.2°, 18.6±0.2°, 18.9±0.2°, 20.6±0.2°, and 20.9±0.2°;preferably, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation of said Form VIII include 4.1±0.2°, 5.5±0.2°, 5.8±0.2°, 8.2±0.2°, 9.4±0.2°, 11.3±0.2°, 13.1±0.2°, 14.1±0.2°, 14.4±0.2°, 15.5±0.2°, 15.9±0.2°, 16.3±0.2°, 16.5±0.2°, 17.8±0.2°, 18.0±0.2°, 18.6±0.2°, 18.9±0.2°, 19.0±0.2°, 20.6±0.2°, 20.9±0.2°, 22.4±0.2°, and 23.1±0.2°;more preferably, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation of said Form VIII include 4.1±0.2°, 5.5±0.2°, 5.8±0.2°, 8.2±0.2°, 9.4±0.2°, 11.3±0.2°, 13.1±0.2°, 14.1±0.2°, 14.4±0.2°, 15.5±0.2°, 15.9±0.2°, 16.3±0.2°, 16.5±0.2°, 17.8±0.2°, 18.0±0.2°, 18.6±0.2°, 18.9±0.2°, 19.0±0.2°, 19.5±0.2°, 19.9±0.2°, 20.6±0.2°, 20.9±0.2°, 22.4±0.2°, 23.1±0.2°, 24.4±0.2°, 24.9±0.2°, 25.8±0.2°, and 26.8±0.2°;further preferably, said Form VIII has the X-ray powder diffractogram as shown in Figure 22.6.The form according to claim 1, wherein said form is Form XI, its characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation include 6.0±0.2°, 8.0±0.2°, 8.9±0.2°, 11.1±0.2°, 13.1±0.2°, 15.9±0.2°, 16.2±0.2°, 18.0±0.2°, and 21.7±0.2°;preferably, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation of said Form XI include 6.0±0.2°, 8.0±0.2°, 8.9±0.2°, 11.1±0.2°, 13.1±0.2°, 15.9±0.2°, 16.2±0.2°, 18.0±0.2°, 19.0±0.2°, 19.6±0.2°, 21.7±0.2°, and 23.6±0.2°;more preferably, the characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation of said Form XI include 6.0±0.2°, 8.0±0.2°, 8.9±0.2°, 11.1±0.2°, 13.1±0.2°, 15.9±0.2°, 16.2±0.2°, 18.0±0.2°, 19.0±0.2°, 19.6±0.2°, 21.7±0.2°, 23.6±0.2°, 26.4±0.2°, 28.6±0.2°, and 32.3±0.2°;further preferably, said Form XI has the X-ray powder diffractogram as shown in Figure 25.7.A solvate of compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-en-1-ol, wherein said solvate is tert-butanol solvate or hydrate;wherein, said solvate is, for example, mono-tert-butanol solvate, hydrate containing one molecule of water, or hydrate containing 5.25 molecules of water;wherein, said mono-tert-butanol solvate is, for example, Form III, its characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation include 7.0±0.2°, 9.0±0.2°, 9.6±0.2°, 11.4±0.2°, 12.7±0.2°, 14.1±0.2°, 16.2±0.2°, 19.5±0.2°, 20.2±0.2°, and 21.7±0.2°;wherein, said hydrate containing one molecule of water is, for example, Form V, its characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation include 6.1±0.2°, 7.0±0.2°, 9.0±0.2°, 12.0±0.2°, 12.3±0.2°, 14.2±0.2°, 16.9±0.2°, 18.5±0.2°, 20.3±0.2°, and 23.9±0.2°;wherein, said hydrate containing 5.25 molecules of water is, for example, Form VI, its characteristic diffraction angles (2θ) of the X-ray powder diffractogram measured using CuKα radiation include 5.9±0.2°, 8.0±0.2°, 11.8±0.2°, 13.7±0.2°, 16.0±0.2°, 16.1±0.2°, 17.2±0.2°, 20.9±0.2°, 21.3±0.2°, 22.9±0.2°, and 23.9±0.2°.8.A pharmaceutical composition, comprising the form or solvate according to any one of claims 1-7, and a pharmaceutically acceptable carrier.9.A pharmaceutical combination, comprising the form or solvate according to any one of claims 1-7, and one or more other active ingredients or therapies.10.A method of preventing or treating a disease induced by IDH mutations, such as cancer, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the form or solvate according to any one of claims 1-7, wherein said cancer is selected from, for example, solid tumor, neurogliocytoma, and hematological malignancy (such as leukemia, lymphoma, or myeloma) ; said cancer is preferably selected from acute myeloid leukemia (AML) , acute promyelocytic leukemia (APL) , chronic myelomonocytic leukemia (CMML) , glioblastoma (GBM) , myelodysplastic syndrome (MDS) , myeloproliterative neoplasms (MPN) , cholangiocarcinoma, such as intrahepatic cholangiocarcinoma (IHCC) , chondrosarcoma, giant cell tumor, intestinal cancer, melanoma, lung cancer, non-Hodgkin's lymphoma (NHL) , and angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) .11.Use of the form or solvate according to any one of claims 1-7 in the manufacture of a medicament for preventing or treating a disease induced by IDH mutations, such as cancer, wherein said cancer is selected from, for example, solid tumor, neurogliocytoma, and hematological malignancy (such as leukemia, lymphoma, or myeloma) ; said cancer is preferably selected from acute myeloid leukemia (AML) , acute promyelocytic leukemia (APL) , chronic myelomonocytic leukemia (CMML) , glioblastoma (GBM) , myelodysplastic syndrome (MDS) , myeloproliterative neoplasms (MPN) , cholangiocarcinoma, such as intrahepatic cholangiocarcinoma (IHCC) , chondrosarcoma, giant cell tumor, intestinal cancer, melanoma, lung cancer, non-Hodgkin's lymphoma (NHL) , and angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) .12.The form or solvate according to any one of claims 1-7 for use in preventing or treating a disease induced by IDH mutations, such as cancer, wherein said cancer is selected from, for example, solid tumor, neurogliocytoma, and hematological malignancy (such as leukemia, lymphoma, or myeloma) ; said cancer is preferably selected from acute myeloid leukemia (AML) , acute promyelocytic leukemia (APL) , chronic myelomonocytic leukemia (CMML) , glioblastoma (GBM) , myelodysplastic syndrome (MDS) , myeloproliterative neoplasms (MPN) , cholangiocarcinoma, such as intrahepatic cholangiocarcinoma (IHCC) , chondrosarcoma, giant cell tumor, intestinal cancer, melanoma, lung cancer, non-Hodgkin's lymphoma (NHL) , and angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) .13.A method of preparing the form according to claim 1 or 3, wherein said form is Form IV, comprising:(1) mixing the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-en-1-ol with at least one dissolution solvent (such as toluene, anisole, isopropyl ether, methyl tert-butyl ether, methyl benzoate, 2-butanone, hexanone, methyl isobutyl ketone, 2-methyltetrahydrofuran, ethanol, i-propanol, n-propanol, 2-butanol, ethyl acetate, i-propyl acetate, n-propyl acetate, butyl acetate, i-butyl acetate, a mixed solvent of methyl tert-butyl ether and n-heptane, and a mixed solvent of ethyl acetate and n-heptane) , and dissolving the mixture at room temperature or under heating to obtain a solution;(2) cooling the solution obtained in step (1) until the solid precipitates;or, adding at least one anti-dissolution solvent (such as n-heptane, n-pentane, or methylcyclohexane) into the solution obtained in step (1) until the solid precipitates;or, adding at least one anti-dissolution solvent (such as n-heptane, n-pentane, or methylcyclohexane) into the solution obtained in step (1) , and then cooling it until the solid precipitates;or, firstly cooling the solution obtained in step (1) , and then adding at least one anti-dissolution solvent (such as n-heptane, n-pentane, or methylcyclohexane) until the solid precipitates;(3) isolating the precipitated solid;(4) optionally, drying the solid obtained in step (3) , to obtain Form IV of the compound of Formula A.14.A method of preparing the form according to any one of claims 1-2 and 4-6, wherein:said form is Form I, and the method comprises:(1) mixing the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-en-1-ol with at least one dissolution solvent (for example, C1-6 alkanol such as n-butanol) , and dissolving the mixture at room temperature or under heating to obtain a solution;(2) adding at least one anti-dissolution solvent (for example, C5-8 branched or straight alkane such as n-heptane) into the solution obtained in step (1) until the solid precipitates; or, firstly cooling the solution obtained in step (1) , and then adding at least one anti-dissolution solvent (for example, C5-8 branched or straight alkane such as n-heptane) until the solid precipitates;(3) isolating the precipitated solid;(4) optionally, drying the solid obtained in step (3) , to obtain Form I of the compound of Formula A;or said form is Form VII, and the method comprises:(1) mixing the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-en-1-ol with a mixed solvent consisting of water miscible organic solvent (for example, C1-6 alkanol such as i-propanol) and water, and heating the mixture to obtain a solution;(2) cooling the solution obtained in step (1) until the solid precipitates;(3) isolating the precipitated solid;(4) optionally, drying the solid obtained in step (3) , to obtain Form VII of the compound of Formula A;or,removing the solvent from Form III of the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-en-1-ol under suitable conditions (such as drying at 55℃ under vacuum for about 24 hours) , to obtain Form VII of the compound of Formula A;or said form is Form VIII, and the method comprises:(1) mixing the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-en-1-ol with methanol or a mixed solvent consisting of methanol and water, and heating the mixture to obtain a solution;(2) cooling the solution obtained in step (1) until the solid precipitates;(3) isolating the precipitated solid;(4) optionally, drying the solid obtained in step (3) , to obtain Form VIII of the compound of Formula A;or said form is Form XI, and the method comprises:(1) mixing the compound (S) -3- (4, 6-bis ( ( (R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 6, 6-trifluorocyclohex-2-en-1-ol with a mixed solvent consisting of methanol and water, and heating the mixture to obtain a solution;(2) cooling the solution obtained in step (1) until the solid precipitates;(3) isolating the precipitated solid;(4) optionally, drying the solid obtained in step (3) , to obtain Form XI of the compound of Formula A.

Images