Nitrogen-containing fused ring compound, pharmaceutical composition and use thereof

Abstract

The present invention discloses nitrogen-containing fused ring compound, pharmaceutical composition and use thereof. The present invention provides a compound represented by formula II, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of the present disclosure are potent GLP-1 receptor agonists, and are useful to treat diabetes or obesity.

Description

Nitrogen-Containing Fused Ring Compound, Pharmaceutical Composition and Use ThereofField of Invention

[0001] The present invention relates to nitrogen-containing fused ring compound, pharmaceutical composition and use thereof.

[0002] Prior Arts

[0003] Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) as incretin metabolic hormones play a very important role in the regulation of glucose homeostasis and provide tandem modulation of insulin secretory in response to food ingestion. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is a natural incretin released from L cells in small intestine when foods pass through the gastric and intestinal tract. GLP-1 exerts its main effect by stimulating glucose-dependent insulin release from the pancreatic islets through activation of the GLP-1 receptor in pancreas beta-cells. Thus, it results in related physiologic effects, such as promotion of glucose dependent insulin secretion, inhibition of glucagon secretion, delaying of gastric emptying, and suppression of appetite. Modified GLP-1 peptides such as Liraglutide, Semaglutide and Tirzepatide as either GLP-1 agonists or dual GLP-1 and GIPR agonists have demonstrated to stimulate insulin secretion, decrease glucagon production, delay gastric emptying, and increase satiety. These modified GLP-1 peptide drugs have been approved for treatment of diabetes and obesity by FDA. Although oral forms of the peptides have been developed and approved, high manufacturing cost and poor oral bioavailability of the peptides associated with oral forms significantly limited availability of these peptide drugs (Semaglutide’s oral bioavailability is less than 1%) . Both IP and oral dosing of semaglutide cause patient compliance issues. Moreover, there are issues in storage and supply chains.

[0004] A recently published peer reviewed study that compares Pfizer's danuglipron (asmall molecule) pill to Novo Nordisk's Ozempic injection indicates that danuglipron pill caused a 10 pounds weight loss on average when patients took 120 milligrams of the drug over a 16-week period vs 1 milligram injection of Ozempic caused a 9.9 pounds weight loss for 30 weeks (JAMA Netw Open. 2023; 6 (5) ) . Therefore, discovery and development of efficacious small molecule GLP-1 receptor agonist drugs that can be orally administered are unmet medical needs for patients.

[0005] Content of the Present Invention

[0006] The present invention relates to nitrogen-containing fused ring compounds, pharmaceutical composition and use thereof. The compounds of the present disclosure are potent GLP-1 receptor agonists which can be used for treating diabetes and obesity effectively.

[0007] The present disclosure provides a compound represented by formula II, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0008] wherein, L1 is

[0009] "*" represents the position where L1 is connected with pyrazolyl;

[0010] each occurrence of the Rb1, Rb2, and Rb5 are independently H, D, methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl;

[0011] each occurrence of the Rb3 and Rb4 are independently H, F, -OH, D, -NRbb1Rbb2, methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl, or Rb3 and Rb4 combined with the attached carbon to form cyclopropyl or cyclopropyl substituted with one or more substituents, each of the substituent is independently methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl, or is independently replaced with

[0012] each occurrence of the Rbb1 and Rbb2 are independently H or C1-6 alkyl;

[0013] each occurrence of the Rb6 and Rb7 are independently H, D or methyl;

[0014] L2 is C6-10 aryl, 5-12 membered heteroaryl, 3-12 membered hetercycloalkenyl, C6-10 aryl substituted by one, two or three Rc1, 5-12 membered heteroaryl substituted by one, two or three Rc2, or 3-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rc3;

[0015] each occurrence of the Rc1, Rc2 and Rc3 are independently D, halogen, oxo (=O) , C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl substituted with one or more D, C1-6 heteroalkyl, C1-6 alkylamino,  -NHCOC1-6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered hetercycloalkenyl, unsaturated 5-6 membered heterocycle, 5-6 membered heteroaryl substituted by one, two or three Rd4, 5-6 membered heterocycloalkyl substituted by one, two or three Rd5, 5-6 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rd6, or unsaturated 5-6 membered heterocycle substituted by one, two or three Rd7;

[0016] each occurrence of the Rd1, Rd2, Rd3, Rd4, Rd5, Rd6 and Rd7 are independently H, oxo (=O) , or C1-6 alkyl; or Rd2 and Rd3 combined with the attached atom to form 3-6 membered heterocycle; R1 is H, methyl, ethyl, CN, -CONH2,  methyl substituted by one, two or three Ra2, or ethyl substituted by one, two or three Ra3;

[0017] each occurrence of the Ra1 is independently H, halogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl or n-propyl;

[0018] each occurrence of the Ra2 and Ra3 are independently -OH, -CN, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0019] R2 is 4-6 membered heterocycloalkyl, 4-6 membered hetercycloalkenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl substituted by one, two or three Rm1, or 4-6 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rm2;

[0020] each occurrence of the Rm1 and Rm2 are independently halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0021] A, B, C, D and E are independently CH, N or CH2,

[0022] F and G are independently C, CH or N;

[0023] J is -C=O, or N;

[0024] H, K and M are independently C, CH or N;

[0025] each occurrence of the R3 is independently halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 haloalkyl, or C3-6 cycloalkyl;

[0026] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0027] R4 and R5 are independently H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0028] R61 and R62 are independently H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0029] R71 and R72 are independently H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0030] R8 is 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered hetercycloalkenyl, 5-12 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two or three Rf1, 3-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rf2, or 5-12 membered heteroaryl substituted by one, two or three Rf3;

[0031] each occurrence of the Rf1, Rf2 and Rf3 are independently oxo (=O) , halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0032] each of the heterocycloalkyl independently refers to heterocycloalkyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0033] each of the hetercycloalkenyl independently refers to hetercycloalkenyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0034] each of the heteroalkyl independently refers to heteroalkyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0035] wherein the compound represented by formula II satisfies at least one of (a) , (b) , (c) and (d) :

[0036] (a) L1 is  "*" represents the position where L1 is connected with pyrazolyl; the other groups are defined as above;

[0037] (b) L2 is selected from any one of the following (i) , (ii) , (iii) , (iv) and (v) , the other groups are defined as above;

[0038] (i) -ring A-ring B, wherein the ring B is optionally substituted by one, two or three Rd0; Rd0 is independently oxo (=O) or C1-6 alkyl; ring A is phenylene or pyridylidene, and ring B is 5-membered heteroaryl, unsaturated 5-membered heterocycle or 5-membered heterocycloalkyl;

[0039] (ii) C6-10 aryl or 5-12 membered heteroaryl, each of which is substituted by one

[0040] (iii)  and each occurrence of the X1 and X2 are independently -O-or -NRc2-,

[0041] (iv) phenyl substituted by one, two or three Rc1, each occurrence of the Rc1 is independently halogen, C1-6 alkoxy, -NHCO-C1-6 alkyl; and R2 is not or

[0042] (v) 5-6 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rc3;

[0043] (vi)

[0044] (c) R1 is ethyl, CN, -CONH2,  methyl substituted by one, two or three Ra2, or ethyl substituted by one, two or three Ra3; the other groups are defined as above; and

[0045] (d) R2 is the other groups are defined as above.

[0046] The present disclosure provides a compound represented by formula I, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0047] wherein, L1 is

[0048] "*" represents the position where L1 is connected with pyrazolyl;

[0049] each occurrence of the Rb1, Rb2, and Rb5 are independently H, D, methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl;

[0050] each occurrence of the Rb3 and Rb4 are independently H, F, -OH, D, methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl, or Rb3 and Rb4 combined with the attached carbon to form cyclopropyl or cyclopropyl substituted with one or more substituents, each of the substituent is independently methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl;

[0051] each occurrence of the Rb6 and Rb7 are independently H, D or methyl;

[0052] L2 is C6-10 aryl, 5-12 membered heteroaryl, 3-12 membered hetercycloalkenyl, C6-10 aryl substituted by one, two or three Rc1, 5-12 membered heteroaryl substituted by one, two or three Rc2, or 3-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rc3;

[0053] each occurrence of the Rc1, Rc2 and Rc3 are independently halogen, oxo (=O) , C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 heteroalkyl, C1-6 alkylamino,  -NHCOC1-6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered hetercycloalkenyl, unsaturated 5-6 membered heterocycle, 5-6 membered heteroaryl substituted by one, two or three Rd4, 5-6 membered heterocycloalkyl substituted by one, two or three Rd5, 5-6 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rd6, or unsaturated 5-6 membered heterocycle substituted by one, two or three Rd7;

[0054] each occurrence of the Rd1, Rd2, Rd3, Rd4, Rd5, Rd6 and Rd7 are independently H, oxo (=O) , or C1-6 alkyl; or Rd2 and Rd3 combined with the attached atom to form 3-6 membered heterocycle;

[0055] R1 is H, methyl, ethyl, CN, -CONH2,  methyl substituted by one, two or three Ra2, or ethyl substituted by one, two or three Ra3;

[0056] each occurrence of the Ra1 is independently H, halogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl or n-propyl;

[0057] each occurrence of the Ra2 and Ra3 are independently -OH, -CN, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0058] R2 is 4-6 membered heterocycloalkyl, 4-6 membered hetercycloalkenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl substituted by one, two or three Rm1, or 4-6 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rm2;

[0059] each occurrence of the Rm1 and Rm2 are independently halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0060] A, B, C, D and E are independently CH, N or CH2,

[0061] F and G are independently C, CH or N;

[0062] each occurrence of the R3 is independently halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0063] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0064] R4 and R5 are independently H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0065] R61 and R62 are independently H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0066] R71 and R72 are independently H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0067] R8 is 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered hetercycloalkenyl, 5-12 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two or three Rf1, 3-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rf2, or 5-12 membered heteroaryl substituted by one, two or three Rf3;

[0068] each occurrence of the Rf1, Rf2 and Rf3 are independently oxo (=O) , halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;

[0069] each of the heterocycloalkyl independently refers to heterocycloalkyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0070] each of the hetercycloalkenyl independently refers to hetercycloalkenyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0071] each of the heteroalkyl independently refers to heteroalkyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;

[0072] wherein the compound represented by formula I satisfies at least one of (a) , (b) , (c) and (d) :

[0073] (a) L1 is  "*" represents the position where L1 is connected with pyrazolyl; the other groups are defined as above;

[0074] (b) L2 is selected from any one of the following (i) , (ii) , (iii) , (iv) and (v) , the other groups are defined as above;

[0075] (i) -ring A-ring B, wherein the ring B is optionally substituted by one, two or three Rd0; Rd0 is independently oxo (=O) or C1-6 alkyl; ring A is phenylene or pyridylidene, and ring B is 5-membered heteroaryl, unsaturated 5-membered heterocycle or 5-membered heterocycloalkyl;

[0076] (ii) C6-10 aryl or 5-12 membered heteroaryl, each of which is substituted by one

[0077] (iii)  and each occurrence of the X1 and X2 are independently -O-or -NRc2-,

[0078] (iv) phenyl substituted by one, two or three Rc1, each occurrence of the Rc1 is independently halogen, C1-6 alkoxy, -NHCO-C1-6 alkyl; and R2 is not or

[0079] (v) 5-6 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rc3;

[0080] (c) R1 is ethyl, CN, -CONH2,  methyl substituted by one, two or three Ra2, or ethyl substituted by one, two or three Ra3; the other groups are defined as above; and

[0081] (d) R2 is the other groups are defined as above.

[0082] In some preferred embodiments of the present invention, the specific groups listed below are defined as follows, while the others follow the definitions in any embodiments of the present invention (abbreviated as “in certain embodiments” ) .

[0083] In certain embodiments, L1 is  "*" represents the position connecting to the core structure, i.e. pyrazolyl.

[0084] In certain embodiments, L2 is -ring A-ring B, wherein the ring B was optionally substituted by one, two or three Rd0; each occurrence of the Rd0 is independently oxo (=O) , or C1-6 alkyl; ring A is phenylene or pyridylidene, and ring B is 5-membered heteroaryl, unsaturated 5-membered heterocycle or 5-membered heterocycloalkyl.

[0085] In certain embodiments, L2 is C6-10 aryl or 5-12 membered heteroaryl, each of which is substituted by one

[0086] In certain embodiments, L2 is and each occurrence of the X1 and X2 are independently -O-or -NRc2-,

[0087] In certain embodiments, L2 is phenyl substituted by one, two or three Rc1, each occurrence of the Rc1 is independently halogen, C1-6 alkoxy or -NHCO-C1-6 alkyl; and R2 is not

[0088] In certain embodiments, L2 is 5-6 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rc3.

[0089] In certain embodiments, R1 is ethyl, CN, -CONH2,  methyl substituted by one, two or three Ra2, or ethyl substituted by one, two or three Ra3.

[0090] In certain embodiments, R2 is

[0091] In certain embodiments, L1 is  "*" represents the position connecting to the core structure;

[0092] R1 is ethyl, CN, -CONH2,  methyl substituted by one, two or three Ra2, or ethyl substituted by one, two or three Ra3.

[0093] In certain embodiments, L1 is  "*" represents the position connecting to the core structure;

[0094] L2 is -ring A-ring B, wherein the ring B is optionally substituted by one, two or three Rd0; each occurrence of the Rd0 is independently oxo (=O) or C1-6 alkyl; ring A is phenylene or pyridylidene, ring B is 5-membered heteroaryl, unsaturated 5-membered heterocycle or 5-membered heterocycloalkyl;

[0095] alternatively, L2 is and each occurrence of the X1 and X2 are independently -O-or -NRc2-,

[0096] In certain embodiments, Rb1, Rb2, and Rb5 are H.

[0097] In certain embodiments, each occurrence of the Rb3 and Rb4 are independently H, F or -OH.

[0098] In certain embodiments, Rb6 and Rb7 are H.

[0099] In certain embodiments, L2 is 5-12 membered heteroaryl, C6-10 aryl substituted by one, two or three Rc1, 5-12 membered heteroaryl substituted by one, two or three Rc2, or 3-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rc3.

[0100] In certain embodiments, each occurrence of the Rc1, Rc2 and Rc3 are independently halogen, oxo (=O) , C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 heteroalkyl,  -NHC1-6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl, unsaturated 5-6 membered heterocycle, 5-6 membered heteroaryl substituted by one, two or three Rd4, 5-6 membered heterocycloalkyl substituted by one, two or three Rd5, or unsaturated 5-6 membered heterocycle substituted by one, two or three Rd7.

[0101] In certain embodiments, each occurrence of the Rc2 is independently C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl or C1-6 heteroalkyl.

[0102] In certain embodiments, each occurrence of the Rc3 independently is oxo (=O) , C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl or C1-6 heteroalkyl.

[0103] In certain embodiments, each occurrence of the Rd1 is independently C1-6 alkyl.

[0104] In certain embodiments, each occurrence of the Rd2 is independently H or C1-6 alkyl.

[0105] In certain embodiments, each occurrence of the Rd3 is independently C1-6 alkyl.

[0106] In certain embodiments, Rd4 and Rd5 are oxo (=O) .

[0107] In certain embodiments, each occurrence of the Rd7 is independently C1-6 alkyl or oxo (=O) . In certain embodiments, R1 is methyl, ethyl, -CONH2,  methyl substituted by one, two or three Ra2, or ethyl substituted by one, two or three Ra3.

[0108] In certain embodiments, Ra1 is H.

[0109] In certain embodiments, each occurrence of the Ra2 and Ra3 are independently -OH, -CN, halogen or C1-6 alkoxy.

[0110] In certain embodiments, R2 is 4-6 membered heterocycloalkyl substituted by one, two or three Rm1, or 4-6 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rm2.

[0111] In certain embodiments, each occurrence of the Rm1 and Rm2 are independently C1-6 alkyl.

[0112] In certain embodiments, A is N.

[0113] In certain embodiments, each occurrence of the R3 is independently halogen or C1-6 alkyl.

[0114] In certain embodiments, m is 3.

[0115] In certain embodiments, R4 and R5 are H.

[0116] In certain embodiments, R61 and R62 are H.

[0117] In certain embodiments, R71 and R72 are independently H or C1-6 alkyl.

[0118] In certain embodiments, R8 is 3-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rf2.

[0119] In certain embodiments, Rf2 is oxo (=O) .

[0120] In certain embodiments, each occurrence of the halogen is F, Cl, Br or I. Preferably, the halogen is F.

[0121] In certain embodiments, each occurrence of the C1-6 alkyl is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or t-butyl. Preferably, C1-6 alkyl is methyl.

[0122] In certain embodiments, each occurrence of the C1-6 alkoxy is independently methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or t-butoxy. Preferably, the C1-6 alkoxy is methoxy.

[0123] In certain embodiments, each occurrence of the C1-6 haloalkyl is independently halo-methyl, halo-ethyl, halo-n-propyl, halo-iso-propyl, halo-n-butyl, halo-iso-butyl, halo-sec-butyl or halo-t-butyl. Preferably, the C1-6 haloalkyl is CF3.

[0124] In certain embodiments, each occurrence of the C6-10 aryl is phenyl.

[0125] In certain embodiments, each occurrence of the the 5-12 membered heteroaryl in L2 is a 5-12 membered heteroaryl having one or two heteroatoms independently selected from N, O or S.

[0126] In certain embodiments, each occurrence of the the 5-12 membered heteroaryl in L2 is a 5-6 membered heteroaryl or a 9-10 membered heteroaryl.

[0127] In certain embodiments,  in L2 is preferably

[0128] In certain embodiments,  in L2 is preferably

[0129] In certain embodiments, -ring A-ring B in L2 is preferably

[0130] In certain embodiments, each occurrence of the 5-6 membered hetercycloalkenyl in L2 contains one N atom, preferably more preferably

[0131] In certain embodiments, L1 is preferably L1 is

[0132] In certain embodiments, L1 is

[0133] In certain embodiments, ring B optionally substituted by one, two or three Rd0 is independently

[0134] In certain embodiments, L2 is preferably, L2 is

[0135] In certain embodiments, L2 is preferably, L2 is

[0136] In certain embodiments, R1 is

[0137] In certain embodiments, R1 is methyl.

[0138] In certain embodiments,  is preferably more preferably

[0139] In certain embodiments, R2 is preferably R2 is

[0140] In certain embodiments, R2 is

[0141] In certain embodiments, R8 is

[0142] In certain embodiments,  is

[0143] In certain embodiments,  is

[0144] In certain embodiments,  is

[0145] In certain embodiments,  is

[0146] In certain embodiments,  is

[0147] In certain embodiments,  is

[0148] In certain embodiments, the compound represented by formula I is a compound represented by formula I-1,

[0149] In certain embodiments, the compound represented by formula I is a compound represented by formula I-A, I-B, I-C, I-D, I-E or I-F;

[0150] wherein, R2, R3, m, ring B is as defined as those in any one of the embodiments herein,

[0151] X1 and X2 are independently -O-or -NRc2-,

[0152] either of Z1 and Z2 is CH, the other is N;

[0153] each occurrence of the Rc2 is independently C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl or C1-6 heteroalkyl,

[0154] Rc3 is C1-6 haloalkyl or C1-6 heteroalkyl,

[0155] L1 is

[0156] L2 is

[0157] R1 is methyl,

[0158] R11 is

[0159] In certain embodiments, the compound represented by formula I is a compound represented by formula I-G, I-H, I-J, I-K, I-L or I-M;

[0160] wherein, R1, R2, R3, m, Rb3, Rb4 and L2 are as defined as those in any one of the embodiments herein.

[0161] In certain embodiments, the compound represented by formula I is selected from any one of the following compounds:

[0162] The present disclosure also provides a pharmaceutical composition comprising the compound represented by formula I, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0163] The present disclosure also provides a use of the compound represented by formula I, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, in the preparation of GLP-1 receptor agonist.

[0164] The present disclosure also provides a use of the compound represented by formula I, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, in the preparation of a medicament for treating obesity or diabetes.

[0165] Unless otherwise specified, the terms in this application are defined as follows.

[0166] The term  refers to a single bond or double bond.

[0167] The term "pharmaceutically acceptable" refers to relatively non-toxic, safety and suitable for patients.

[0168] The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to the salt obtained by the reaction of a compound with a pharmaceutically acceptable acid or base. When the compound contains relatively acidic functional groups, the alkali addition salt can be obtained by contacting the compound with a sufficient amount of pharmaceutically acceptable alkali in a suitable inert solvent. When the compound contains relatively basic functional groups, the acid addition salt can be obtained by contacting the compound with a sufficient amount of pharmaceutically acceptable acid in a suitable inert solvent. For details, see Handbook of pharmaceutical sales: properties, selection, and use (P. Heinrich Stahl, Camille, G. wermuth, 2011, 2nd Revised Edition) .

[0169] The term "solvate" refers to a substance formed by the combination of a compound and a solvent. Solvates can be divided into stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates.

[0170] The term "solvate of pharmaceutically acceptable salt" refers to substances formed by the combination of compounds with pharmaceutically acceptable acids or bases and solvents. The amount of solvent can be stoichiometric or non-stoichiometric.

[0171] Unless otherwise stated, the description "... independently" used in the present disclosure should be understood in a broad sense, meaning that each described individual is independent of each other and can be the same or different specific groups independently. In more detail, the description "... independently" can mean either that the specific options expressed by the same symbols in different groups do not affect each other; or that the specific options expressed by the same symbols in the same group do not affect each other.

[0172] The term “halogen” refers to F, Cl, Br, or I.

[0173] The term “alkyl” refers to linear or branched, saturated monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (e.g., C1-C6) . For example, “C1-6 alkyl” refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. Examples of C1-6 alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl (including all isomeric forms, e.g., n-propyl and isopropyl) , butyl (including all isomeric forms, e.g., n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and t-butyl) , pentyl (including all isomeric forms, e.g., n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neopentyl, and tert-pentyl) , and hexyl (including all isomeric forms, e.g., n-hexyl, isohexyl, and sec-hexyl) .

[0174] The term “haloalkyl” refers to linear or branched, saturated monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (e.g., C1-C6) , which is substituted by one, two, three, four or more halogen. For example, the term “C1-6 haloalkyl” refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms, which is substituted by one, two, three, four or more halogen, wherein the alkyl in C1-6 haloalkyl is defined herein, the halogen in C1-6 haloalkyl is defined herein.

[0175] The term “alkoxy” refers to -O-alkyl, wherein the alkyl in alkoxy is defined herein. For example, the term “C1-6 alkoxy” refers to -O-C1-6 alkyl. Examples of C1-6 alkoxy include, but are not limited to methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, and t-butoxy.

[0176] The term “haloalkoxy” refers to alkoxy substituted by one, two, three, four or more halogen, wherein the alkyl and halogen are defined herein. For example, the term “C1-6 haloalkoxy” refers to C1-6 alkoxy substituted by one, two, three, four or more halogen.

[0177] The term "cycloalkyl" refers to a cyclic, saturated monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (eg, C3-C12) , which is monocyclic or bicyclic. For example, the term “C3-12 cycloalkyl” refers to a C3-12 cyclic hydrocarbon radical. Examples of C3-12 cycloalkyl include, but are not limited to C3-6 cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.

[0178] The term "heteroalkyl" refers to an alkyl group (eg, C2-C6) in which at least one carbon atom (eg, 1, 2, 3, 4 or 5) is replaced by one atom selected from N, O, and S.

[0179] The term "heterocycloalkyl" refers to saturated monovalent group having a specified number of heteroatoms (eg, 1, 2, 3, 4 or 5) , a specified number of ring atoms (eg, 3-12 membered, 5-6 membered, or 8-10 membered) , and a specified heteroatom species (one or more independently selected from the group consisting of N, O, and S) , which is monocyclic or polycyclic. Heterocycloalkyl is attached to the rest of the molecule through a carbon atom or a heteroatom.

[0180] The term "heterocycloalkenyl" refers to unsaturated monovalent group having a specified number of heteroatoms (eg, 1, 2, 3, 4 or 5) , a specified number of ring atoms (eg, 5-12 membered, 5-6 membered, or 8-10 membered) , and a specified heteroatom species (one or more independently selected from the group consisting of N, O, and S) , which is monocyclic or polycyclic, which is not aromatic, which has one or more (eg, 1, 2, or 3) carbon-carbon sp2 double bonds.

[0181] The term "heteroaryl" refers to cyclic group having a specified number of carbon atoms (eg, 1 to 10 carbon atoms) and a specified number of heteroatoms (eg, 1, 2, 3, 4 or 5) selected from N, O, and S in the ring.

[0182] The term "aryl" refers to a group of a conjugated hydrocarbon ring system with carbon atoms (eg, with 6 to 10 carbon atoms) satisfying the rule of 4n + 2.

[0183] The term "treating" refers to eliminating the cause or alleviating the symptoms.

[0184] The term "preventing" refers to reducing the risk of developing a disease.

[0185] The term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to all substances contained in pharmaceutical preparations except active pharmaceutical ingredients, which are generally divided into excipients and additives. For details, please refer to the Pharmacopoeia of the people's Republic of China (2020 Edition) , Handbook of pharmaceutical exceptions (Paul J sheskey, Bruno C Hancock, Gary P moss, David J Goldfarb, 2020, 9th Edition) .

[0186] The term "effective amount" refers to an amount administered to a patient that is sufficient to effectively treat the disease. The effective amount will vary depending on the type of compound, the type of disease, the severity of the disease, the age of the patient, etc., but can be adjusted as appropriate by those skilled in the art.

[0187] Detailed description of the preferred embodiment

[0188] The following examples further illustrate the present invention, but the present invention is not limited thereto.

[0189] Below presents preferred embodiments of the present invention based on the drawings in order to illustrate the technical schemes of the present invention in detail.

[0190] Embodiment 1

[0191] Synthetic procedures of key intermediates

[0192] Synthetic procedure for A4, A5 and A7

[0193] To a solution of A1 (20 g, 98.498 mmol) in THF (100 mL) was added n-BuLi (39.399 mL, 98.498 mmol) at -78 ℃. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr. DTAD (5.67 g, 24.624 mmol) in THF (1 mL) was added, and the reaction mixture was stirred at -40 ℃ for 30 min and warmed up to 25 ℃ for another 8 hr. Aqueous NH4Cl (50 mL) was added, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 mL × 2) . The combined organic layers were dried over sodium sulfate, concentrated and purified by silica gel column (PE / EA = 10 / 1) to afford the A2 (29.6 g, 83.517 mmol, 84.79%) as yellow solid. LC-MS: m / z = 377 [M + Na] +;

[0194] A solution of A2 (13 g, 36.680 mmol) in HCl / EA (110 mL) were stirred at 20℃ for 1 hr. The mixture was filtrated and solid was washed with EA (100 ml x3) . The solid was washed with NaHCO3 (100 ml ) and EA (100 ml x3) . The organic layers were concentrated to get A3 (8.33 g, 29.942 mmol, 81.63%) as white solid. LC-MS: m / z = 155 [M + H] +;

[0195] A solution of tert-butyl (2S) -3-cyano-2-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate (9.52 g, 0.04 mmol) and A3 (8.3 g, 0.05 mmol) in EtOH (80 ml) and H2O (20 ml) was stirred at 80℃ for 2 hours. The mixture was concentrated and added EtOAc (60 ml) . The organic layer was washed with H2O (30 ml) and concentrated to give the crude product, which was purified by flash column (0-20%EtOAc in PE) to give A4 (10.5 g, 70.19%) as colorless oil. LC-MS: m / z = 375 [M + H] +; To a solution of A4 (6.00 g, 16.02 mmol) and CuBr (7.59 g, 52.876 mmol) , in MeCN (5 mL) were added t-BuNO2 (5.95 g, 57.683 mmol) at 0℃. The reaction was stirred at 20℃ for 1 hr. The mixture was washed with 50ml water and ethyl acetate (3 x 50 mL) . The organic layers were concentrated and purified by Pre-HPLC (0-70%MeCN in (0.1%FA) water) ) to get A5 (2.1 g, 4.791 mmol, 29.90%) as yellow solid. LC-MS: m / z = 440 [M + H] +;

[0196] t-BuOK (923 mg, 8.23 mmol) was added to the solution of A4 (1.06 g, 2.74 mmol) and N- (2, 2-dimethoxyethyl) -1H-imidazole-1-carboxamide (546 mg, 2.74 mmol) in DMF (10 mL) . The reaction was stirred at 25℃ for 1h. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-50%EtOAc in PE) to give the product A6 (1300 mg, 86.99%yield) as yellow oil.

[0197] MeSO3H (0.06 mL, 0.9 mmol) was added to the solution of A6 (690 mg, 1.09 mmol) in THF (6 mL) . The mixture was stirred at 60℃ for 1h. Then the solution of K3PO4 (230 mg, 1.09 mmol) in H2O (2 mL) and Boc2O (118 mg, 0.543 mmol) were added to the above solution. The reaction was stirred at room-temperature overnight. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 100%EtOAc in PE) to give the product A7 (189 mg, yield 38%) as yellow oil. LC-MS: m / z = 458.2 [M + H] +;

[0198] Synthetic procedure for B9, B10 and B11

[0199] K2OsO4 (392 mg, 1.06 mmol) was added to the solution of B1 (3000 mg, 10.63 mmol) and NaIO4 (9.1 g, 43 mmol) in THF (30 mL) and H2O (10 mL) . The reaction mixture was stirred at room-temperature for 30 minutes. The reaction mixture was quenched with water (5 mL) and then extracted with EtOAc (5 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue product B2 (3200 mg, crude) as grown oil.

[0200] NaBH4 (852 mg, 22.5 mmol) was added to the solution of B2 (3200 mg, 11.26 mmol) in MeOH (2 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 1 hour. LCMS (729-111-R1) indicated the starting material was consumed completely. The reaction mixture was quenched with water (5 mL) and then extracted with EtOAc (5 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 20%MeOH in DCM) to give the product B3 (2300 mg, yield 71%) as grown oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.01 (s, 1H) , 4.01 (d, J = 36.4 Hz, 1H) , 3.61 (s, 3H) , 3.52 –3.37 (m, 4H) , 2.90 –2.72 (m, 2H) , 2.59 (s, 2H) , 1.41 (s, 9H) .

[0201] IMZ (656 mg, 9.64 mmol) and TBSCl (1574 mg, 10.44 mmol) were added to the solution of B3 (2300 mg, 8.03 mmol) in DMF (23 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 30 minutes. The reaction mixture was quenched with water (30 mL) and then extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue product B4 (3000 mg, crude) as grown oil.

[0202] t-BuOK (7.5 mL, 7.5 mmol) was added to the solution of B4 (3000 mg, 7.489 mmol) in THF (30 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 30min. The reaction mixture was adjusted pH to 2 with 1M HCl, and then extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 30%EtOAc in PE) to give the product B5 (1500 mg, yield 82%) as yellow oil. LC-MS: m / z = 269.2 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (d, J =38.00 Hz, 1H) , 3.93 (d, J = 25.40 Hz, 1H) , 3.66 (s, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 2.33 -2.07 (m, 2H) , 1.36 (s, 9H) , 0.82 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) .

[0203] Py. HCl (52 mg, 0.45 mmol) was added to the solution of A3 (700 mg, 4.54 mmol) and B5 (1673 mg, 4.540 mmol) in toluene (7 mL) . The reaction was stirred at 100℃ for 30min. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 50%EtOAc in PE) to give the product B6 (1950 mg, yield 85%) as yellow oil. LC-MS: m / z = 505.4 [M + H] +;

[0204] The solution of B6 (1000 mg, 1.98 mmol) and TEA (0.8 mL, 6 mmol) in DCM (10 mL) was added to the solution of triphosgene (588 mg, 1.98 mmol) in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room-temperature for 30min. Then the reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was dissolved in DCM (10 mL) , and the solution of B7 (2083 mg, 19.81 mmol) and TEA (0.8 mL, 6 mmol) was added to the above solution. The reaction was stirred at room-temperature for another 30min. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and then extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 30%EtOAc in PE) to give the product B8 (690 mg, yield 55%) as yellow oil. LC-MS:m / z = 636.4 [M + H] +;

[0205] MeSO3H (0.06 mL, 0.9 mmol) was added to the solution of B8 (690 mg, 1.09 mmol) in THF (6 mL) . The mixture was stirred at 60℃ for 1h. Then the solution of K3PO4 (230 mg, 1.09 mmol) in H2O (2 mL) and Boc2O (118 mg, 0.543 mmol) were added to the above solution. The reaction was stirred at room-temperature overnight. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 100%EtOAc in PE) to give the product B9 (189 mg, yield 38%) as yellow oil. LC-MS:m / z = 458.2 [M + H] +;

[0206] (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (56 mg, 0.39 mmol) and CuI (74 mg, 0.39 mmol) were added to the solution of B9 (179 mg, 0.391 mmol) , 5-bromo-4-fluoro-1-methyl-1H-indazole (116 mg, 0.508 mmol) and K2CO3 (162 mg, 1.17 mmol) in dioxane (2 mL) under N2. The reaction was stirred at 130℃ overnight. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (5 mL) and then extracted with EtOAc (5 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 10%MeOH in DCM) to give the B10 (100 mg, 0.163 mmol, 41.81%) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 606.2 [M + H] +;

[0207] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 7.02 (s, 1H) , 6.87 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 5.10 (d, J =42.6 Hz, 1H) , 4.85 (s, 1H) , 4.40 –4.16 (m, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 3.52 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.22 (s, 1H) , 2.68 (dt, J = 12.0, 8.5 Hz, 2H) , 2.23 (s, 6H) , 1.43 (d, J = 8.4 Hz, 9H) .

[0208] Synthetic procedure for C8, C9, C10, C11 and C12

[0209] Boc2O (33 mL, 146 mmol) was added to the solution of C1 (9.0 g, 72.8 mmol) and TEA (30 mL, 218 mmol) in DCM (90 mL) . The reaction was stirred at 25℃ for 1h. The reaction mixture was quenched with water (100 mL) and then extracted with DCM (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-30%EtOAc in PE) to give the product C2 (13.5 g, 99.00%yield) as colorless oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.83 –5.71 (m, 1H) , 5.07 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 2H) , 4.67 (t, 1H) , 3.96 (s, 1H) , 1.38 (s, 9H) . MsCl (7.93 g, 69.2 mmol) was added to the solution of C2 (13.5 g, 57.7 mmol) and TEA (12 mL, 87 mmol) in DCM (135 mL) . The reaction was stirred at 25℃ for 1h. The reaction mixture was quenched with water (100 mL) and then extracted with DCM (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue product C3 (20 g, crude) as orange oil. NaCN (7.39 g, 151 mmol) was added to the solution of C3 (20 g, 75 mmol) in DMF (200 mL) . The reaction was stirred at 50℃ overnight. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (100 mL) and then extracted with EtOAc (200 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-20%EtOAc in PE) to give the product C4 (8300 mg, 55.54%yield) as colorless oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.82 –5.73 (m, 1H) , 5.23 –5.13 (m, 1H) , 5.17 –5.10 (m, 1H) , 4.31 –4.15 (m, 1H) , 2.75 –2.73 (m, 1H) , 2.66 –2.64 (m, 1H) , 1.40 (s, 9H) .

[0210] Anisole (23 mL, 211 mmol) was added to the solution of C4 (8.3 g, 42.3 mmol) in HCl / EA (83 mL) . The reaction was stirred at 25℃ for 1 hour. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue product C5 (5607 mg, crude) as grown oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 2H) , 6.00 -5.92 (m, 1H) , 5.57 –5.42 (m, 2H) , 4.06 (s, 1H) , 3.24 –3.14 (m, 1H) , 3.12 –2.98 (m, 1H) .

[0211] TEA (35 mL, 254 mmol) was added to the solution of C5 (5607 mg, 42.29 mmol) and methyl acrylate (3 mL, 42 mmol) in MeOH (60 mL) . The reaction was stirred at 70℃ under N2 for 3 hours. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (50 mL) and then extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-30%EtOAc in PE) to give the product C6 (2680 mg, 22%yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.75 -5.64 (m, 1H) , 5.29 –5.15 (m, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 3.33 -3.28 (m, 1H) , 2.75 -2.72 (m, 1H) , 2.67 –2.59 (m, 3H) , 2.47 -2.42 (m, 2H) .

[0212] Boc2O (8 mL, 37 mmol) and TEA (12 mL, 88 mmol) were added to the solution of C6 (2.68 mg, 14.70 mmol) in MeOH (30 mL) . The reaction was stirred at 60℃ overnight. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-20%EtOAc in PE) to give the product C7 (1.84 g, 44.31%yield) as colorless oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.92 -5.80 (m, 1H) , 5.26 –5.19 (m, 2H) , 4.62 (s, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 3.38 -3.33 (m, 1H) , 3.01 -2.87 (m, 2H) , 2.55 –2.50 (, 2H) , 1.40 (s, 9H) .

[0213] t-BuOK (6.5 mL, 6.5 mmol) was added to the solution of C7 (1.84 g, 6.51 mmol) in THF (20 mL) . The reaction was stirred at room temperature for 30min. The reaction mixture was adjusted pH to 2 with 1M HCl, and then extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-60%EtOAc in PE) to give the product C8 (1400 mg, 85.83%yield) as colorless oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.90 –5.74 (m, 1H) , 5.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.17 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 3.96 (s, 1H) , 3.31 –3.26 (m, 1H) , 2.91 (s, 1H) , 2.45 –2.31 (m, 1H) , 2.25 –2.21 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) .

[0214] Pyridine-HCl (49 mg, 0.42 mmol) was added to the solution of A3 (650 mg, 4.22 mmol) and C8 (1055 mg, 4.216 mmol) in toluene (2 mL) . The reaction was stirred at 100℃ for 30min. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-50%EtOAc in PE) to give the product C9 (1060 mg, 65%yield) as yellow oil.

[0215] t-BuOK (923 mg, 8.23 mmol) was added to the solution of C9 (1.06 g, 2.74 mmol) and N- (2, 2-dimethoxyethyl) -1H-imidazole-1-carboxamide (546 mg, 2.74 mmol) in DMF (10 mL) . The reaction was stirred at 25℃ for 1h. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-50%EtOAc in PE) to give the product C10 (1300 mg, 86.99%yield) as yellow oil.

[0216] MeSO3H (0.13 mL, 2.0 mmol) was added to the solution of C10 (1.30 g, 2.51 mmol) in THF (13 mL) . The mixture was stirred at 60℃ for 1h. Then the solution of K3PO4 (533 mg, 2.512 mmol) in H2O (4 mL) and Boc2O (274 mg, 1.26 mmol) were added to the above solution. The reaction was stirred at 25℃ for 12h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-40%EtOAc in PE) to give the product C11 (570 mg, 50.04%yield) as yellow oil.

[0217] CuI (239 mg, 1.26 mmol) and (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (179 mg, 1.26 mmol) were added to the solution of C11 (570 mg, 1.26 mmol) , 5-bromo-4-fluoro-1-methyl-1H-indazole (374 mg, 1.63 mmol) and K2CO3 (521 mg, 3.77 mmol) in dioxane (6 mL) under N2. The reaction was stirred at 130℃ for 5 hours. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-30%EtOAc in PE) to give the product C12 (300 mg, 40%yield) as yellow oil.

[0218] Synthetic procedure for D8, D9, D10, D11 and D12

[0219] MsCl (3.63 g, 31.7 mmol) was added to the solution of D1 (5.0 g, 26.4 mmol) and TEA (5.5 mL, 39.6 mmol) in DCM (50 mL) . The reaction was stirred at 25℃ for 1h. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and then extracted with DCM (50 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give the product D2 (7 g, crude) as orange oil.

[0220] NaCN (2.57 g, 52.4 mmol) was added to the solution of D2 (7 g, 26.2 mmol) in DMF (70 mL) . The reaction was stirred at 50℃ for 12 hours. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (70 mL) and then extracted with EtOAc (70 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-20%EtOAc in PE) to give the product D3 (4 g, 77.05%yield) as colorless oil. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 2H) , 3.37 (m, 1H) , 3.03 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 0.94 (t, 3H) .

[0221] To a solution of D3 (3.8 g, 19.166 mmol) in HCl / EA (4 M, 38 mL) was added methoxybenzene (10.415 mL, 95.830 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The resulting mixture was concentrated under vacuum to afford D4 (1.88 g, crude) , which was used in the next step directly without further purification.

[0222] TEA (35 mL, 254 mmol) was added to the solution of D4 (1.8 g, 18.3 mmol) and methyl acrylate (1.5 mL, 22 mmol) in EtOH (18 mL) . The reaction mixture was stirred at 70℃ under N2 for 3 hours. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (20 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, concentrated under reduced pressure. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-30%EtOAc in PE) to give the product D5 (2.48 g, 73.3%yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68 (s, 3H) , 3.65 (s, 1H) , 2.96 –2.80 (m, 2H) , 2.80 –2.74 (m, 1H) , 2.56 –2.41 (m, 4H) , 1.57 (m, 2H) , 0.95 (t, 3H) .

[0223] Boc2O (6.2 mL, 26.9 mmol) and TEA (5.6 mL, 40.4 mmol) were added to the solution of D5 (2.48 g, 13.5 mmol) in EtOH (25 mL) . The reaction was stirred at 40℃ for 16h. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, concentrated under reduced pressure. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-20%EtOAc in PE) to give the product D6 (2.3 g, 60.1%yield) as colorless oil. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.87 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.48 (m, 1H) , 3.41 (m, 1H) , 2.90 –2.48 (m, 4H) , 1.71 (dm, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 0.90 (t, 3H) .

[0224] t-BuOK (7.33 mL, 7.03 mmol) was added to the solution of D6 (2.0 g, 7.03 mmol) in THF (20 mL) . The reaction was stirred at 25℃ for 30min. The reaction mixture was adjusted pH =2 with HCl (2 M) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-60%EtOAc in PE) to give the product D7 (1400 mg, 85.83%yield) as colorless oil.

[0225] Py. HCl (44.97 mg, 0.389 mmol) was added to the solution of A3 (600 mg, 3.89 mmol) and D7 (991.63 mg, 3.93 mmol) in toluene (12 mL) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 30min. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentated under reduced pressure. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-50%EtOAc in PE) to give the product D8 (728 mg, 48%yield, 92%purity) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 2H) , 4.97 (d, J = 40 Hz, 1H) , 4.32 (m, 1H) , 3.61 (s, 2H) , 3.07 (m, 1H) , 2.65 (t, 2H) , 2.29 (s, 6H) , 1.69 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) , 1.26 (m, 1H) , 1.02 (t, 3H) .

[0226] t-BuOK (544.2 mg, 4.85 mmol) was added to the solution of D8 (628 mg, 1.61 mmol) and N-(2,2-dimethoxyethyl) -1H-imidazole-1-carboxamide (644.25 mg, 3.23 mmol) in DMF (6 mL) . The reaction was stirred at 25℃ for 1h. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-50%EtOAc in PE) to give the product D9 (430 mg, 51.19%yield) as yellow oil. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H) , 7.12 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 6.07 (d, J = 68 Hz, 1H) , 4.27 (s, 1H) , 3.50 (s, 1H) , 3.41 –3.35 (m, 2H) , 3.33 (s, 6H) , 2.96 (s, 2H) , 2.88 (s, 2H) , 2.71 (s, 1H) , 2.27 (s, 6H) , 2.05 (s, 1H) , 1.46 (s, 9H) , 0.97 (t, 3H) .

[0227] MeSO3H (0.04 mL, 2.0 mmol) was added to the solution of D9 (410 mg, 0.79 mmol) in THF (5 mL) . The mixture was stirred at 60℃ for 1h. Then the solution of K3PO4 (167.5 mg, 0.79 mmol) in H2O (1.3 mL) and Boc2O (68.88 mg, 0.32 mmol) were added to the above solution. The reaction was stirred at 25℃ for 12 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-40%EtOAc in PE) to give the product D10 (220 mg, 61.2%yield) as yellow oil. CuI (83.62 mg, 0.44 mmol) and (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (62.45 mg, 0.44 mmol) was added to a mixture of D10 (570 mg, 0.44 mmol) , 5-bromo-4-fluoro-1-methyl-1H-indazole (130 mg, 0.57 mmol) and K2CO3 (182 mg, 1.3 mmol) in dioxane (6 mL) under N2. The reaction was stirred at 130℃ for 5 hours. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, concentrated under reduced pressure. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-30%EtOAc in PE) to give the product D11 (171 mg, 64.5%yield) as yellow oil.

[0228] A solution of D11 (171 mg, 0.28 mmol) in HCl / EA (4M, 1 mL) was stirred at 25℃ for 1h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 40%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product D12 (120 mg, 84.62%yield) as colorless oil.

[0229] Synthetic procedure for E6

[0230] A mixture of compound A6 (2.0 g, 4.6 mmol) in HCl / dioxane (2 M, 20 mL) was stirred at 20 ℃for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give E1 (1.7 g, crude, HCl salt) as brown oil. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 92%under 220 nm at 0.646 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 338.1 / 340.1 [M+H] +; MS Found: 340.1 [M+H] +) .

[0231] To a mixture of E1 (1.7 g, 4.5 mmol, HCl) and Et3N (1.84 g, 18.1 mmol, 2.53 mL) in CH2Cl2 (20 mL) was added CbzCl (1.16 g, 6.81 mmol) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 20 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was poured into saturated NaHCO3 aqueous solution (50 mL) and extracted with CH2Cl2 (30 mL × 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0 ～ 10%EA in PE) to give compound E2 (1.6 g, 75%yield) as yellow oil. LCMS: Crude LC-MS indicated that 57%of desired product was detected in the reaction mixture under 220 nm at 0.989 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 472.1 / 474.1 [M+H] +; MS Found: 474.1 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.41 -7.33 (m, 5H) , 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 5.40 -5.26 (m, 1H) , 5.25 -5.16 (m, 2H) , 4.62 -4.33 (m, 1H) , 3.31 -3.10 (m, 1H) , 2.87 -2.72 (m, 2H) , 2.31 (s, 6H) , 1.46 (s, 3H) .

[0232] To a mixture of E2 (950 mg, 2.01 mmol) in THF (5 mL) was dropwise added n-BuLi (2.5 M, 0.84 mL) at 0 ℃ under N2, and the mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 hour. A solution of tert-butyl (NE) -N-tert-butoxycarbonyliminocarbamate (486 mg, 2.11 mmol) in THF (5 mL) was added to above mixture, and the mixture was stirred at -78 ℃ under N2 for 1 hour. The reaction was quenched with saturated aqueous NH4Cl (20 mL) , and extracted with EtOAc (50 ml × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by Combi Flash (SiO2, 30%to 40%EtOAc in PE) to give compound E3 (760 mg, 60%yield) as yellow gum. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 90%under 220 nm at 0.980 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 624.3 [M+H] +; MS Found: 624.2 [M+H] +) .

[0233] A mixture of compound E3 (760 mg, 1.22 mmol) in HCl / dioxane (2 M, 10 mL) was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was concentrated to give compound E4 (500 mg, crude, HCl) as a yellow solid. LCMS: Crude LC-MS indicated that 68%of desired product was detected in the reaction mixture under 220 nm at 0.730 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 424.2 [M+H] +; MS Found: 424.2 [M+H] +) .

[0234] To a mixture of compound E4 (500 mg, 1.09 mmol, HCl) in HCl (5 mL) was added oxaldehydic acid (350 mg, 2.36 mmol) , and the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was concentrated, and The residue was purified by RP-LC (60%MeOH in H2O) and lyophizated to give compound E5 (300 mg, 50%yield) as a yellow solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 86%under 220 nm at 0.807 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 480.2 [M+H] +; MS Found: 480.2 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.70 (s, 1H) , 7.29 -7.42 (m, 5H) , 7.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 5.29 -5.44 (m, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 4.15 -4.33 (m, 1H) , 3.09 -3.33 (m, 1H) , 2.57 -2.70 (m, 2H) , 2.25 (s, 6H) , 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

[0235] To a mixture of compound E5 (300 mg, 0.626 mmol) in toluene (5 mL) was added TEA (506 mg, 5.01 mmol, 0.697 mL) and DPPA (861 mg, 3.13 mmol, 0.675 mL) , and the mixture was stirred at 120 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by Combi Flash (SiO2, 5%MeOH in CH2Cl2) to give compound E6 (170 mg, 56%yield) as yellow gum. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 99%under 220 nm at 0.806 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 477.2 [M+H] +; MS Found: 477.2 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.01 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.25 -7.44 (m, 5H) , 7.06 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 5.04 -5.25 (m, 3H) , 4.19 -4.44 (m, 1H) , 3.22 -3.29 (m, 1H) , 2.64 -2.74 (m, 2H) , 2.15 -2.26 (m, 6H) , 1.17 -1.19 (m, 3H) .

[0236] Synthetic procedure for F9, F9’ and F11

[0237] NaH (4.47 g, 111.90 mmol, 60%) was added to a solution of F1 (10 g, 37.30 mmol) in DMF (50 mL) under N2. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 1 h. Then a solution of 2-chloroacetonitrile (4.20 g, 55.95 mmol) in DMF (10 ml) was added dropwisely. The resulting mixture was stirred at 25℃ for 2 h. To the resulting mixture saturated aqueous NH4Cl (80 mL) was added and the aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL*3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether: ethyl acetate, 0～10%) to afford F2 (10.90 g, 35.60 mmol, 95.45%) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H) , 7.50 –7.40 (m, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 5.50 (s, 2H) , 4.34 (m, 2H) , 1.35 (t, 3H) .

[0238] To a solution of F2 (10.40 g, 33.97 mmol) in THF (28 mL) was added slowly LiOHH2O (1.42 g, 33.97 mmol) in water (16 mL) . The resulting mixture was stirred at 25℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated and adjusted pH to 3.0 with 2.0 M HCl. Then the mixture was extracted with DCM (30 Ml*3) . The organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to afford F3 (9 g, 32.36 mmol, 95.57%) as a yellow oil.

[0239] To a solution of F3 (9 g, 32.36 mmol) , N-methylaniline (5.18 g, 48.37 mmol) and HATU (18.39 g, 48.37 mmol) in DMF (50 mL) was added DIEA (12.50 g, 96.74 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 1 hour. Then to the mixture was added EtOAc (120 mL) . The organic layer was washed with H2O (30 mL*3) , brine (30 mL*3) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether: ethyl acetate, 0～20%) to afford F4 (11 g, 29.95 mmol, 92.88%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H) , 7.41-7.20 (m, 6H) , 5.86 (s, 1H) , 5.53 (s, 2H) , 3.52 (s, 3H) , 2.80 (s, 1H) .

[0240] To a solution of F4 (6.50 g, 17.65 mmol) and (R) -4-methyl-1, 3, 2-dioxathiolane 2, 2-dioxide (7.31 g, 52.95 mmol) in THF (60 mL) was added KHMDS (52.95 mL, 52.95 mmol) at 0℃ under N2. The mixture was stirred at 25℃ for 1 hour. The reaction mixture was quenched by FA (8.03 mL) , then added EtOAc (120 mL) , the organic layer was wash with saturated aqueous NaHCO3 (40 mL*3) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether : ethyl acetate, 0～20%) to afford F5 (1.80 g, 4.41 mmol, 24.97%) as a yellow solid.

[0241] To a solution of F5 (2 g, 4.90 mmol) , hydroxylamine aqueous (3.23 g, 49 mmol) in DMSO (20 mL) . The mixture was stirred at 25℃ for 12 hours. EtOAc (100 mL) was added. The organic layer was washed with water (40 mL) , brine (40 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the crude F6, which was used for next step directly. To a solution of F6 (2 g, 4.53 mmol) and CDI (2.20 g, 13.59 mmol) in DMSO (10 mL) was added DBU (2.76 g, 18.13 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 1 hour. After that, saturated aqueous NH4Cl (60 mL) was added, the aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with water (40 mL) , brine (40 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (MeOH: DCM, 0～10%) to afford F7 (1.2 g, 2.568 mmol, 56.66%) as a yellow solid.

[0242] A mixture of F7 (480 mg, 1.03 mmol) , Compound 2- (2, 2-dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane and 2- (6, 6-dimethyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (366.89 mg, 1.54 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (75.16 mg, 0.10 mmol) and K2CO3 (354.87 mg, 2.57 mmol) in dioxane (6 mL) and water (2 mL) was stirred at 100 ℃ for 1 hour under N2. EtOAc (50 mL) was added. The organic layer was washed with water (20 mL) , brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether : ethyl acetate, 0～50%) to afford F8 and F8’ (400 mg, 0.802 mmol, 78.43%) as a yellow solid. To a solution of Compound F8 and F8’ (400 mg, 0.80 mmol) in methoxy ethanol (6 mL) added KOH (450.16 mg, 8 mmol) in water (1.2 mL) . The reaction mixture was stirred at 130 ℃ for 16 hours. After cooling down, to the resulting mixture was added HCl (2M) in ice-water bath until pH=5, the aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL*3) . The combined organic layers were washed with water (20 mL) , brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to afford the crude, which was purified by SFC to afford Compound F9 (112 mg) as a white solid and Compound F9’ (74 mg) as a white solid.

[0243] Embodiment 2

[0244] Preparation of compound 2

[0245] To a solution of Triphosgene (316.97 mg, 1.068 mmol) and 4A molecular sieve in DCM (8mL) at 0℃ for 5min. A4 (800 mg, 2.136 mmol) and TEA (0.891 mL, 6.409 mmol) were added in DCM (3 mL) at 0℃ and the reaction was stirred at 0℃ for 1 hr. The crude 2a was concentrated and used for next step directly.

[0246] To a solution of 2a (800 mg, 2.136 mmol) in DCM (8mL) were added NH2NH2 (1069.49 mg, 21.364 mmol) at 20℃. The reaction was stirred at 25℃ for 2h. The reaction was diluted with H2O (25 mL) and extracted with ethyl acetate (25 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue mixture was purified by Pre-HPLC to afford 2b (180 mg, 19.48%yeild) as colorless oil.

[0247] To a solution of 2b (180 mg, 0.416 mmol) and trimethoxymethane (0.137 mL, 1.249 mmol) in EtOH (3 mL) were added 4-methylbenzenesulfonic acid (7.17 mg, 0.042 mmol) at 20℃ and the reaction was stirred at 60℃ for 2 hr. The mixture was washed with 50ml water and ethyl acetate (3 x 50 mL) . The mixture was washed with ethyl acetate (3 x 100 mL) and 50 ml water. The organic phases are concentrate to purified by silica get chromatography (0-2%methanol in dichloromethane) to get 2c (120 mg, 65.21%) as yellow solid.

[0248] To a solution of 2c (110 mg, 0.249 mmol) and (4-fluoro-1-methyl-1H-indazol-5-yl) boronic acid (192.87 mg, 0.994 mmol) in MeCN (5mL) were added pyridine (0.040 mL, 0.497 mmol) and Cu (OAc) 2 (49.63 mg, 0.249 mmol) at 20℃ and the reaction was stirred at 50℃under O2 for 18 hr. The mixture was washed with 50ml water and ethyl acetate (3 x 50 mL) . The organic phases are concentrate to purified by silica get chromatography (0-3%methanol in dichloromethane) afford 2d (80 mg, 54.48%) as white solid.

[0249] A mixture of 2d (80 mg, 0.135 mmol) in HCl / EA (4M, 3 mL) was stirred at 25℃ for 1h. The mixture was concentrated to give 40 mg crude 2e as a yellow solid.

[0250] To a solution of common INT F11 (25 mg, 0.061 mmol) , EDCI (23.30 mg, 0.122 mmol) , HOAt (16.54 mg, 0.122 mmol) and TEA (0.137 mL, 1.249 mmol) in DMF (3 mL) were added 2e (32 mg, 0.061 mmol) at 20℃. The reaction was stirred at 35℃ for 18 hr. The mixture was concentrated to purified by Pre-HPLC (5-65%MeCN in (0.1%FA in water) ) to get 2 (29.5 mg, 54.71%) as yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.54 -7.37 (m, 3H) , 7.19 (d, J = 5.4 Hz, 3H) , 7.16 -6.44 (m, 1H) , 4.10 (s, 3H) , 3.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.01 (d, J = 12.2 Hz, 5H) , 2.26 (s, 6H) , 1.86 -1.39 (m, 10H) , 1.35 -0.97 (m, 12H) .

[0251] Embodiment 3

[0252] Preparation of compound 3

[0253] K2OsO4 (9 mg, 0.025 mmol) was added to the solution of C11 (150 mg, 0.249 mmol) and NaIO4 (213 mg, 0.997 mmol) in THF (2 mL) and H2O (0.6 mL) . The reaction mixture was stirred at room-temperature for 1h. The reaction mixture was quenched with water (5 mL) and then extracted with EtOAc (5 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue product 3a (158 mg, crude) as grown oil. LC-MS: m / z = 636.4 [M + H] +;

[0254] Dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate (57 mg, 0.30 mmol) and K2CO3 (69 mg, 0.50 mmol) were added to the solution of 3a (180 mg, 0.298 mmol) in MeOH (2 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 1 hour. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 50%EtOAc in PE) to give the product 3b (41 mg, yield 29%) as yellow oil. LC-MS: m / z = 576.4 [M + H] +;

[0255] HCl / EA (1 mL) was added to 3b (71 mg, 0.12 mmol) . The reaction was stirred at room-temperature for 1 hour. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 80%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 3c (30 mg, yield 51%, purity 98%) as a white solid. LC-MS: m / z = 476.3 [M + H] +;

[0256] 3c (30 mg, 0.063 mmol) was added to the solution of common INT F11 (26 mg, 0.063 mmol) , EDCI (24 mg, 0.13 mmol) , HOAt (17 mg, 0.13 mmol) and TEA (0.04 mL, 0.3 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature overnight. The residue mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 40%acetonitrile in water containing 0.1%NH3H2O) to give the product 3 (12.69 mg, yield 20%, purity 86%) as a white solid. LC-MS:m / z = 869.04 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (t, J = 39.90 Hz, 2H) , 8.19 -7.61 (m, 2H) , 7.48 (d, J = 9.60 Hz, 2H) , 7.30 (t, J = 29.00 Hz, 4H) , 7.00 –6.30 (m, 1H) , 4.02 (d, J = 16.90 Hz, 3H) , 3.71 (d, J = 8.00 Hz, 2H) , 3.39 (s, 2H) , 3.03 (s, 1H) , 2.67 (s, 1H) , 2.30 (s, 6H) , 1.66 (s, 2H) , 1.54 (d, J = 13.40 Hz, 4H) , 1.34 (s, 1H) , 1.25 (d, J = 14.80 Hz, 6H) , 1.20 –1.08 (m, 5H) .

[0257] Embodiment 4

[0258] Preparation of compound 4

[0259] To a mixture of compound A7 (200 mg, 453 μmol) , 5-bromo-4-fluoro-1-methyl-1H-indazole (208 mg, 906 μmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (6.44 mg, 45.3 μmol) and K2CO3 (188 mg, 1.36 mmol) in NMP (2 mL) was added CuI (17.3 mg, 90.6 μmol) . The reaction mixture was stirred at 130 ℃ for 12 hours under N2. The reaction mixture was poured into H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL × 3) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0%to 45%EtOAc in PE) to afford compound 4a (170 mg, 60%yield) as a yellow solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 95%under 220 nm at 0.897 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 590.3 [M+H] +; MS Found: 590.3 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.11 (s, 1H) , 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.26 -7.23 (m, 1H) , 7.12 (d, J =6.4 Hz, 2H) , 6.57 (br s, 1H) , 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.59 -5.09 (m, 1H) , 4.62 -4.25 (m, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 3.33 -3.00 (m, 1H) , 2.88 -2.73 (m, 2H) , 2.26 (d, J = 1.6 Hz, 6H) , 1.51 (s, 9H) , 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0260] To a mixture of compound 4a (150 mg, 254 μmol) in EtOH (5 mL) was added Pd (OH) 2 (89.3 mg, 127 μmol, 20%purity in active carbon) under N2. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 for 3 times. The reaction mixture was stirred under H2 (50 psi) at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was filtered through Celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound 4b (100 mg, 66%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.07 (s, 1H) , 7.45 -7.35 (m, 1H) , 7.26 -7.19 (m, 3H) , 5.54 -5.12 (m, 1H) , 4.64 -4.18 (m, 1H) , 4.09 (s, 3H) , 3.96 -3.79 (m, 2H) , 3.70 -3.60 (m, 1H) , 3.55 -3.45 (m, 1H) , 3.26 -3.02 (m, 1H) , 2.84 -2.71 (m, 2H) , 2.32 (d, J = 2.0 Hz, 6H) , 1.52 (s, 9H) , 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

[0261] A mixture of compound 4b (100 mg, 169 μmol) in HCl / Dioxane (2 M, 1 mL) was stirred at 25 ℃for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford compound 4c (50 mg, 56%yield, HCl salt) as a yellow solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 96%under 220 nm at 0.723 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 492.2 [M+H] +; MS Found: 492.2 [M+H] +) . To a solution of common INT F11 (35 mg, 85.1 μmol) in DMF (1 mL) was added HATU (48.5 mg, 128 μmol) and DIEA (55.0 mg, 425 μmol) . Then a solution of compound 4c (49.4 mg, 93.6 μmol, HCl) in DMF (1 mL) was added and the reaction was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (column: C18 150×30mm; mobile phase: [water (0.225%FA) -MeCN] ; gradient: 47%-87%B over 9 min) to afford compound 4 (26.55 mg, 35.27%yield) as a white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100.00%under 220 nm at 2.898 retention time in 10-80AB_4min_220&254_1500_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 885.4 [M+H] +; MS Found: 885.4 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.58 -11.49 (m, 1H) , 8.30 -8.04 (m, 1H) , 7.60 -7.55 (m, 1H) , 7.54 -7.50 (m, 1H) , 7.49 -7.43 (m, 1H) , 7.42 -7.34 (m, 1H) , 7.34 -7.21 (m, 3H) , 7.00 -6.57 (m, 1H) , 5.85 -5.18 (m, 1H) , 4.86 -4.24 (m, 1H) , 4.13 -4.00 (m, 3H) , 3.98 -3.83 (m, 2H) , 3.81 -3.67 (m, 3H) , 3.65 -3.43 (m, 2H) , 3.23 -3.09 (m, 1H) , 3.08 -2.97 (m, 1H) , 2.91 -2.73 (m, 1H) , 2.34 -2.25 (m, 6H) , 2.19 -2.14 (m, 1H) , 1.88 -1.46 (m, 9H) , 1.44 -1.12 (m, 7H) .

[0262] Embodiment 5

[0263] Preparation of compound 5

[0264] NaIO4 (145.10 mg, 0.678 mmol) and K2OsO4 (5.00 mg, 0.014 mmol) were added to the solution of 4a (80 mg, 0.136 mmol) in THF (4.00 mL) and H2O (1 mL) . The reaction was stirred at RT for 1 hour. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (20 mL*3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum to afford the product 5a (80 mg, 0.128 mmol, 94.55%) as a yellow oil. LC-MS: m / z = 624.4 [M + H] +;

[0265] K2CO3 (88.64 mg, 0.641 mmol) was added to the solution of 5a (80 mg, 0.128 mmol) in MeOH (3 mL) . The reaction was stirred at 40℃ overnight. The resulting mixture was diluted with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL*3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 70%EtOAc in PE) to give the product 5b (50 mg, 0.088 mmol, 68.91%) as colorless oil. LC-MS: m / z = 566.4 [M + H] +;

[0266] 5b (25 mg, 0.044 mmol) was added in HCl in EA (1 mL) , The reaction was stirred at room-temperature for 1 hour. The mixture was concentrated to afford 5c (20 mg, 0.043 mmol, 97.21%) as a white solid. LC-MS: m / z = 466.2 [M + H] +;

[0267] 5c (19.12 mg, 0.041 mmol) was added to the solution of common INT F11 (13 mg, 0.032 mmol) , HOAt (2.15 mg, 0.016 mmol) and HATU (24.03 mg, 0.063 mmol) , DIEA (20.42 mg, 0.158 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 1 hr. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with prep-HPLC (Waters 3767QDA) Column: XBridge XBridge C18, 19*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 10mmol / L NH4HCO3 / H2O, B: ACN; flow rate: 20ml / min; gradient: 39-49%; Retention Time: 8.6-9.4min of 17 min) to give 5 (4.26 mg, 0.005 mmol, 15.70%) as a white solid. LC-MS: m / z = 859.3 [M + H] +;

[0268] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.97 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 8.60 Hz, 3H) , 7.37 (d, J = 6.40 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 8.60 Hz, 3H) , 6.58 (s, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 4.06 (s, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.89 (s, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 3.11 (d, J = 16.0 Hz, 2H) , 2.28 (s, 6H) , 1.85 (s, 2H) , 1.77 (s, 2H) , 1.37 (s, 6H) , 1.29 (s, 5H) , 1.26 (s, 4H) .

[0269] Embodiment 6

[0270] Preparation of compound 6

[0271] To a mixture of compound A5 (300 mg, 0.684 mmol) in THF (3 mL) was added XPhos (33 mg, 0.068 mmol) , Pd2 (dba) 3 (62.7 mg, 0.068 mmol) and bromo (2-ethoxy-2-oxoethyl) -λ2-zinc (II) (0.36 M in THF, 9.5 mL, 3.42 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 2 h under N2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude product which was purified by flash chromatography on silica gel (0 ～ 10%EA in PE) to give compound 6a (250 mg, 76%yield) as yellow oil. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 93%under 220 nm at 0.937 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 446.2 [M+H] +; MS Found: 446.2 [M+H] +) .

[0272] To a solution of compound 6a (130 mg, 0.292 mmol) in MeOH (3 mL) and H2O (1 mL) was added LiOH·H2O (24.5 mg, 0.584 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and quenched with 1M HCl aqueous to give a white suspension. The suspension was filtered, washed with water (2 × 5 mL) and dried in vacuum to give compound 6b (120 mg, 98%yield) as off-white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 98%under 254 nm at 0.802 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 418.2 [M+H] +; MS Found: 418.2 [M+H] +) . To a solution of compound 6b (120 mg, 0.287 mmol) in DMF (3 mL) was added 1-methylindazol-5-amine (63.5 mg, 0.431 mmol) , AOP (191 mg, 0.431 mmol) and DIEA (186 mg, 1.44 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 12 h. The reaction mixture was poured into H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL × 2) . The combined organic layers were washed with saturated salt solution (20 mL × 2) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (0 ～ 50%EA in PE) to give compound 6c (100 mg, 62%yield) as off-white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 97%under 220 nm at 0.814 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 547.2 [M+H] +; MS Found: 547.2 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.93 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.36 -7.32 (m, 1H) , 7.23 -7.13 (m, 1H) , 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 5.58 -5.10 (m, 1H) , 4.67 -4.23 (m, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 3.85 -3.62 (m, 2H) , 3.35 -3.07 (m, 1H) , 2.89 -2.73 (m, 2H) , 2.26 (d, J = 1.2 Hz, 6H) , 1.53 -1.43 (m, 12H) . A mixture of compound 6c (100 mg, 0.183 mmol) in HCl / dioxane (2 M) (1 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford compound 5 (80 mg, 91%yield) as off-white solid 6d. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 96%under 220 nm at 0.605 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 447.2 [M+H] +; MS Found: 447.2 [M+H] +) .

[0273] To a mixture of compound 6d (26.5 mg, 0.055 mmol) in DMF (1 mL) was added common INT F11 (15 mg, 0.036 mmol) , AOP 7-Azabenzotriazol-1-yloxytris (diMethyaMino) phosphoniuM hexafluorosphate (24.2 mg, 0.055 mmol) and DIEA (23.6 mg, 0.182 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150 *25 mm *5 um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 58%-88%B over 11 min) to afford Z-000453-01-NA (11.68 mg, 38%yield) as off-white solid 6. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100.00%under 220 nm at 2.659 min retention time in 10-80AB_4min_220&254_1500_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 840.3 [M+H] +; MS Found: 840.3 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 -11.61 (m, 1H) , 10.41 -9.87 (m, 1H) , 8.07 -7.82 (m, 2H) , 7.62 -7.29 (m, 4H) , 7.27 -7.14 (m, 3H) , 6.96 -6.66 (m, 1H) , 5.93 -4.98 (m, 1H) , 4.89 -4.19 (m, 1H) , 4.04 -3.94 (m, 3H) , 3.91 -3.79 (m, 1H) , 3.75 -3.63 (m, 3H) , 3.56 (s, 1H) , 3.15 -2.92 (m, 2H) , 2.88 -2.77 (m, 1H) , 2.23 -2.14 (m, 6H) , 1.70 -1.50 (m, 7H) , 1.49 -1.34 (m, 2H) , 1.33 -0.90 (m, 10H) .

[0274] Embodiment 7

[0275] Preparation of compound 7

[0276] A mixture of E6 (170 mg, 0.357 mmol) , (1-methyl-1H-indazol-5-yl) boronic acid (69 mg, 0.392 mmol) , Cu (OTf) 2 (129 mg, 0.357 mmol) and pyridine (85 mg, 1.1 mmol, 0.086 mL) in DMF (2 mL) was degassed and purged with O2 (15 psi) for 3 times, and stirred at 70 ℃ for 12 hours. The reaction was diluted with water (20 mL) , and extracted with EtOAc (30 ml × 5) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL × 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by Combi Flash (SiO2, 50%to 60%EtOAc in PE) to give 7a (150 mg, 69%yield) as a yellow solid. LCMS: Crude LC-MS indicated that 51%of desired product was detected in the reaction mixture under 220 nm at 0.898 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 607.3 [M+H] +; MS Found: 607.3 [M+H] +) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.75 (s, 1H) , 8.00 (br s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.23 -7.47 (m, 5H) , 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 5.06 -5.33 (m, 3H) , 4.23 -4.41 (m, 1H) , 4.09 (s, 3H) , 3.20 -3.31 (m, 1H) , 2.73 -2.81 (m, 2H) , 2.22 (s, 6H) , 1.29 (d, J=6.5 Hz, 3H)

[0277] A mixture of 7a (50 mg, 0.082 mmol) in conc. HCl (12 M, 1 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and lyophilized to give 7b (40 mg, crude, HCl) as a yellow solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 88%under 220 nm at 0.648 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 473.2 [M+H] +; MS Found: 473.2 [M+H] +) .

[0278] To a mixture of cmmon INT F11 (15 mg, 0.036 mmol) and HATU (21mg, 0.055 mmol) in DMF (0.1 mL) was added DIEA (24 mg, 0.18 mmol, 0.031 mL) , then a solution of 7b (37 mg, 0.072 mmol, HCl) in DMF (0.1 mL) was added to above mixture, and the mixture was stirred at 25 ℃for 12 hours. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (0.225%FA) -ACN] ; gradient: 70%-100%B over 11 min) to give 7 as a white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 2.796 retention time in 10-80AB_4min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 866.4 [M+H] +; MS Found: 866.4 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.76 (br s, 1H) , 8.52 -8.91 (m, 1H) , 7.90 -8.25 (m, 2H) , 7.74 -7.88 (m, 1H) , 7.56 -7.72 (m, 1H) , 7.45 -7.56 (m, 1H) , 7.32 -7.41 (m, 1H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.02 -7.20 (m, 2H) , 6.68 -7.02 (m, 1H) , 5.11 -6.00 (m, 1H) , 4.27 -4.78 (m, 1H) , 4.00 -4.14 (m, 3H) , 3.61 -3.77 (m, 3H) , 3.15 -3.24 (m, 1H) , 2.98 -3.08 (m, 1H) , 2.86 -2.95 (m, 1H) , 2.16 -2.28 (m, 6H) , 1.49 -1.82 (m, 7H) , 1.41 -1.48 (m, 2H) , 1.00 -1.36 (m, 10H) .

[0279] Embodiment 8

[0280] Preparation of compound 8

[0281] A mixture of C11 (70 mg, 0.12 mmol) in HCl / EA (1 mL) was stirred at 25℃ for 1h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 0-40%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 8a (41 mg, 70%yield) as colorless oil.

[0282] 8a (40 mg, 0.08 mmol) was added to the solution of common INT F11 (30 mg, 0.073 mmol) , EDCI (28 mg, 0.15 mmol) , HOAt (20 mg, 0.15 mmol) and TEA (0.04 mL, 0.29 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction was stirred at 25℃ for 12h. The residue mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 0-40%acetonitrile in water containing 0.1%NH3H2O) to give the product 8 (12.99 mg, 18.89%yield) as a white solid.

[0283] IPC LCMS: IDSUT13_01-729-066-R2, Method: 5-95_3min, t = 1.448 min, MS (ESI) : m / z=895.3 M+H. (final report) . LCMS: IDSUT13_01-729-066-P1, Method: 5-95_3min, t =1.424 min, MS (ESI) : m / z=895.3 M+H. (final report) . NMR: IDSUT13_01-729-066-P1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.40 -7.38 (m, 2H) , 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.19 (s, 2H) , 7.08 –6.72 (m, 3H) , 6.07 (s, 1H) , 5.29 –5.24 (m, 2H) , 4.40 (s, 1H) , 4.10 (s, 3H) , 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.53 (s, 1H) , 3.11 -3.03 (m, 2H) , 2.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.67 (s, 1H) , 2.26 (s, 6H) , 1.68 (s, 5H) , 1.59 –1.43 (m, 2H) , 1.30 (s, 4H) , 1.21 –1.02 (m, 6H) .

[0284] Embodiment 9

[0285] Preparation of compound 9

[0286] A solution of D10 (171 mg, 0.28 mmol) in HCl / EA (4M, 1 mL) was stirred at 25℃ for 1h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 40%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 9a (120 mg, 84.62%yield) as colorless oil.

[0287] To a solution of 9a (45 mg, 0.08 mmol) , common INT F11 (25 mg, 0.061 mmol) , EDCI (23.3 mg, 0.11 mmol) and HOAt (16.54 mg, 0.122 mmol) n DMF (1 mL) was added TEA (0.034 mL, 0.24 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 12h. The residue mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 0-40%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 9 (16.8 mg, 30.83%yield) as a white solid. LCMS: IDSUT13_01-739-034-LCMS-P1, Method: 5-95_3min, t = 1.472 min, MS (ESI) : m / z=897.4 M+H. HNMR: IDSUT13_01-739-034-HNMR-P2, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.52 (s, 2H) , 7.40 (s, 2H) , 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.82 (s, 2H) , 5.66 (s, 1H) , 4.47 (s, 1H) , 4.09 (s, 3H) , 3.74 (s, 1H) , 3.72 (s, 1H) , 3.61 (s, 1H) , 2.90 (s, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 1.91 (s, 4H) , 1.71 (m, 4H) , 1.63 (s, 1H) , 1.54 (t, , 2H) , 1.29 (s, 4H) , 1.20 (s, 4H) , 1.00 (s, 3H) .

[0288] Embodiment 10 and 11

[0289] Preparation of compound 10 and 11

[0290] A solution of 4a (171 mg, 0.28 mmol) in HCl / EA (4M, 1 mL) was stirred at 25℃ for 1h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 40%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 4b (120 mg, 84.62%yield) as colorless oil.

[0291] EDCI (28 mg, 0.15 mmol) and HOAt (20 mg, 0.15 mmol) were added to the solution of Compound 4b (32 mg, 0.066 mmol) , Compound F9’ (30 mg, 0.073 mmol) and TEA (0.04 mL, 0.29 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction was stirred at 25℃ for 12h. The residue mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 0-80%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 10 (21.55 mg, 31.05%yield, 93%purity) as a white solid.

[0292] IPC LCMS: IDSUT13_01-729-089-R1, Method: 5-95_3min, t = 2.022 min, MS (ESI) : m / z=879.0 M-H. (final report) . LCMS: IDSUT13_01-729-089-P1, Method: 5-95_3min, t =2.022 min, MS (ESI) : m / z=879.0 M-H. (final report) . NMR: IDSUT13_01-729-089-P1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H) , 7.71 –7.61 (m, 2H) , 7.46 (m, 3H) , 7.18 –6.94 (m, 5H) , 6.18 (s, 1H) , 5.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.24 (s, 3H) , 4.11 (s, 2H) , 2.89 (m, 2H) , 2.38 (s, 2H) , 2.26 (s, 6H) , 1.44 (m, 2H) , 1.34 (s, 3H) , 1.23 (m, 10H) , 1.18 (m, 2H) .

[0293] EDCI (28 mg, 0.15 mmol) and HOAt (20 mg, 0.15 mmol) were added to the solution of Compound 4b (32 mg, 0.066 mmol) , Compound F9 (30 mg, 0.073 mmol) and TEA (0.04 mL, 0.29 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction was stirred at 25℃ for 12h. The residue mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 0-80%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 11 (22.72 mg, 33%yield, 94%purity) as a white solid. IPC LCMS: IDSUT13_01-729-088-R1, Method: 5-95_3min, t = 2.023 min, MS (ESI) : m / z=879.2 M-H. (final report) . LCMS: IDSUT13_01-729-088-P1, Method: 5-95_3min, t =2.015 min, MS (ESI) : m / z=879.0 M-H. (final report) . NMR: IDSUT13_01-729-088-P1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 27.0 Hz, 1H) , 7.76 –7.55 (m, 2H) , 7.47 (m, 3H) , 7.24 –6.87 (m, 5H) , 6.09 (s, 1H) , 5.59 (s, 1H) , 4.37 (s, 1H) , 4.09 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 2.95 –2.63 (m, 2H) , 2.42 (s, 2H) , 2.24 (s, 6H) , 1.68 (m, 2H) , 1.34 (s, 3H) , 1.27 (s, 7H) , 1.23 (s, 3H) , 1.19 (s, 2H) .

[0294] Embodiment 12

[0295] Preparation of compound 12

[0296] EDCI (14 mg, 0.073 mmol) and HOAt (10 mg, 0.073 mmol) were added to the solution of Compound F9’ (18 mg, 0.037 mmol) , Compound C12 (15 mg, 0.037 mmol) and TEA (0.02 mL, 0.1 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 12h. The mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 80%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 12 (7.87 mg, yield 21%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.06 (d, J = 84.0 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 28.0 Hz, 3H) , 7.30 –7.00 (m, 3H) , 6.89 (d, J = 32.0 Hz, 1H) , 6.79 –6.44 (m, 1H) , 6.33 –5.80 (m, 3H) , 5.49 –5.37 (m, 2H) , 4.49 (s, 1H) , 4.09 –3.96 (m, 3H) , 3.94 (t, 2H) , 3.63 –3.48 (m, 1H) , 3.13 –2.98 (m, 2H) , 2.49 (s, 2H) , 2.29 (s, 6H) , 2.07 –1.65 (m, 2H) , 1.56 (s, 2H) , 1.34 –0.82 (m, 10H) .

[0297] Embodiment 13

[0298] Preparation of compound 13

[0299] EDCI (28 mg, 0.15 mmol) and HOAt (20 mg, 0.15 mmol) were added to the solution of Compound F9 (37 mg, 0.073 mmol) , Compound C12 (30 mg, 0.073 mmol) and TEA (0.04 mL, 0.3 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 12h. The mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 80%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 13 (10.96 mg, yield 15%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.03 (d, J = 92.0 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 36.0 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 32.0 Hz, 3H) , 7.26 –6.95 (m, 3H) , 6.87 (d, J = 24.0 Hz, 1H) , 6.74 –6.44 (m, 1H) , 6.23 –5.89 (m, 3H) , 5.54 –5.19 (m, 2H) , 4.46 (s, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 4.17 –3.92 (m, 3H) , 3.52 –3.42 (m, 1H) , 3.27 –2.88 (m, 2H) , 2.43 (s, 2H) , 2.31 (d, J = 24.0 Hz, 6H) , 2.07 –1.65 (m, 2H) , 1.55 (s, 2H) , 1.29 (s, 6H) , 1.26 –1.20 (m, 1H) , 1.11 (d, J = 40.0 Hz, 3H) .

[0300] Embodiment 14

[0301] Preparation of compound 14

[0302] D11 (41.5 mg, 0.07 mmol) was added to the solution of F9 (25 mg, 0.06 mmol) , EDCI (23.3 mg, 0.11 mmol) , HOAt (16.54 mg, 0.12 mmol) and TEA (0.034 mL, 0.24 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction mixture was stirred at room-temperature overnight. LCMS indicated the starting material was consumed completely. The residue mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 40%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 14 (9.58 mg, 17.53%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 895.3 [M + H] +; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.74 -7.60 (m, 2H) , 7.54 -7.48 (m, 1H) , 7.45 (s, 2H) , 7.18 (s, 3H) , 7.08 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.18 (s, 1H) , 4.60 -4.32 (m, 1H) , 4.25 (s, 2H) , 4.12 (s, 3H) , 3.75 -3.61 (m, 1H) , 2.26 (s, 6H) , 2.05 -1.90 (m, 4H) , 1.76 (s, 2H) , 1.64 (s, 2H) , 1.46 (s, 2H) , 1.24 (s, 6H) , 1.18 (s, 2H) , 1.00 (s, 3H) .

[0303] Embodiment 15

[0304] Preparation of compound 15

[0305] A mixture of F9’ (25 mg, 0.06 mmol) , D12 (34 mg, 0.07 mmol) , EDCI (27.95 mg, 0.15 mmol) , HOAt (19.85 mg, 0.15 mmol) and TEA (0.041 mL, 0.29 mmol) in DMF (0.5 mL) was stirred at 25℃ for 16 hours. The reaction mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 48%acetonitrile in water containing 0.1%NH3. H2O) ) to give 15 (9.13 mg, 0.06 mmol, 17.5%) as a white solid. LC-MS: m / z = 890.1 [M + H] +; NMR: IDSUT13_01-730-058-HNMR-P1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 40.0 Hz, 2H) , 7.44 (s, 3H) , 7.17 (s, 2H) , 7.00 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 5.63 (s, 1H) , 4.10 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 3.15 (s, 2H) , 2.97 –2.88 (m, 1H) , 2.43 (s, 2H) , 2.26 (s, 6H) , 1.95 (s, 2H) , 1.78 –1.63 (m, 2H) , 1.29 (s, 6H) , 1.26 (s, 4H) , 1.19 (s, 2H) , 1.00 (s, 3H) , 0.87 (s, 1H) .

[0306] Embodiment 16

[0307] Preparation of compound 16

[0308] To a solution of C11 (65 mg, 0.143 mmol) , (4-bromo-2- (methylamino) phenyl) dimethylphosphine oxide (48 mg, 0.286 mmol) and K2CO3 (59.42 mg, 0.430 mmol) in dioxane (5 mL) was added CuI (27.30 mg, 0.143 mmol) and (4-bromo-2- (methylamino) phenyl) dimethylphosphine oxide (22.43 mg, 0.158 mmol) under N2. The mixture was stirred at 130℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EA (20 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 70%EA in PE) to give 16a (60 mg, 0.095 mmol, 66.11%) as yellow oil. LC-MS: m / z = 635.4 [M +H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 -7.08 (m, 3H) , 6.84 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 6.69 (d, J =3.20 Hz, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 5.91 -5.79 (m, 1H) , 5.72 (s, 1H) , 5.11 (d, J = 8.80 Hz, 2H) , 2.84 (s, 4H) , 2.80 (d, J = 5.40 Hz, 2H) , 2.22 (d, J = 2.00 Hz, 6H) , 2.07 -2.05 (m, 1H) , 1.78 (d, J = 12.00 Hz, 6H) , 1.49 (s, 9H) .

[0309] A solution of Compound 16a (70 mg, 0.110 mmol) in HCl / EA (2 mL, 0.095 mmol) was stirred for 1h at room temperature. The precipitate was dried under vacuum to give Compound 16b (55 mg, 0.103 mmol, 93.29%) as a white solid. LC-MS: m / z = 535.4 [M + H] +;

[0310] 16b (38.98 mg, 0.073 mmol) was added to the solution of common INT F11 (30 mg, 0.073 mmol) , EDCI (27.95 mg, 0.146 mmol) and HOAt (19.85 mg, 0.146 mmol) , TEA (0.041 mL, 0.292 mmol) in DMF (0.5 mL) . The reaction was stirred at room-temperature overnight. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EA (10 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 40%acetonitrile in water containing 0.1%NH3H2O) to give 16 (15 mg, 0.016 mmol, 22.17%) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 928.1 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 9.20 Hz, 2H) , 7.38 -7.33 (m, 3H) , 7.27 -7.12 (m, 4H) , 6.98 -6.81 (m, 5H) , 6.07 (s, 1H) , 5.20 (d, J = 16.40 Hz, 2H) , 4.40 (s, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 3.37 (s, 2H) , 3.07 -2.84 (m, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 2.22 (s, 6H) , 1.68 (d, J = 12.40 Hz, 9H) , 1.55 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) , 1.24 (s, 1H) , 1.18 (s, 3H) , 1.12 (s, 2H) .

[0311] Embodiment 17

[0312] Preparation of compound 17

[0313] A mixture of Compound B10 (50 mg, 0.13 mmol) in HCl / EA (5 mL) was stirred at 25℃ for 1hr. The reaction mixture was concentrated to give crude Compound 17a (43 mg, 0.080 mmol, 95.59%) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 506.2 [M + H] +;

[0314] A mixture of Compound 17a (43 mg, 0.08 mmol) , common INT F11 (32.64 mg, 0.08 mmol) , EDCI (30.42 mg, 0.16 mmol) , HOAt (21.60 mg, 0.16 mmol) and TEA (0.044 mL, 0.32 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at 25OC for 16 hours. The reaction mixture was purified with chromatography (eluted with 0-3%MeOH in DCM) to give 17 (15.06 mg, 0.018 mmol, 21.12%) as a white solid. LC-MS: m / z = 899.4 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.26 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.60 -7.35 (m, 3H) , 7.22 (s, 1H) , 7.16 (s, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 5.71 -5.54 (m, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 4.10 (s, 3H) , 3.71 (s, 5H) , 3.03 (s, 1H) , 2.88 (s, 2H) , 2.25 (s, 6H) , 1.69 (s, 2H) , 1.66 –1.46 (m, 4H) , 1.35 (s, 1H) , 1.28 (s, 4H) , 1.19 (s, 6H) .

[0315] Embodiment 18

[0316] Preparation of compound 18

[0317] DAST (80 mg, 0.50 mmol) was added to the solution of B11 (100 mg, 0.166 mmol) in DCM (1 mL) at -78℃. The reaction was stirred at room-temperature for 1h. The reaction mixture was quenched with NaHCO3 (5 mL) and then extracted with DCM (5 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 60%EtOAc in PE) to give the product 18a (33 mg, yield 32%, purity 97%) as colorless oil. LC-MS: m / z = 626.4 [M + H] +;

[0318] HCl / EA (2 mL) was added to 18a (33 mg, 0.053 mmol) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue product 18b (15 mg, crude) as a yellow solid.

[0319] Compound 18b (15 mg, 0.029 mmol) was added to the solution of common INT F11 (15 mg, 0.037 mmol) , EDCI (11 mg, 0.057 mmol) , HOAt (8 mg, 0.06 mmol) and TEA (0.02 mL, 0.1 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature overnight. The residue mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 60%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 18 (5.17 mg, yield 15%, purity 77%) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 919.0 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.17 (s, 2H) , 7.50 (s, 3H) , 7.25 (d, J = 34.70 Hz, 3H) , 6.74 (d, J = 66.50 Hz, 3H) , 6.43 (s, 1H) , 6.13 (s, 2H) , 4.11 (s, 3H) , 3.82 (s, 2H) , 3.48 (s, 1H) , 3.13 (s, 2H) , 2.80 -2.49 (m, 2H) , 2.22 (dd, J = 29.60, 22.40 Hz, 6H) , 1.68 (d, J = 61.80 Hz, 4H) , 1.41 -1.27 (m, 9H) , 1.26 (s, 2H) , 0.90 (t, J = 6.70 Hz, 1H) .

[0320] Embodiment 19

[0321] Preparation of compound 19

[0322] INT B11 (38 mg, 0.20 mmol) and K2CO3 (46 mg, 0.33 mmol) were added to the solution of dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate (100 mg, 0.166 mmol) in MeOH (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 1 hour. LCMS (729-152-R1) indicated the starting material was consumed completely. The reaction was combined with N230729-150. The reaction mixture was quenched with water (5 mL) and then extracted with EtOAc (5 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 40%EtOAc in PE) to give the product 19a (95 mg, yield 95%, purity 99%) as yellow oil. IPC LCMS: IDSUT13_01-729-152-R1, Method: 5-95_3min, t = 2.246 min, MS (ESI) : m / z=600.4 M+H. (final report) . LCMS: IDSUT13_01-729-152-P1, Method: 5-95_3min, t = 2.246 min, MS (ESI) : m / z=600.4 M+H. (final report) .

[0323] HCl / EA (2 mL) was added to 19a (95 mg, 0.16 mmol) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. LCMS (729-156-R1) indicated the starting material was consumed completely. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue product 19b (75 mg, crude) as a yellow solid. IPC LCMS: IDSUT13_01-729-156-R1, Method: 5-95_3min, t = 1.635 min, MS (ESI) : m / z=500.2 M+H. (final report) .

[0324] 19b (44 mg, 0.088 mmol) was added to the solution of Compound INT F11 (30 mg, 0.073 mmol) , EDCI (28 mg, 0.15 mmol) , HOAt (20 mg, 0.15 mmol) and TEA (0.04 mL, 0.3 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature overnight. LCMS (729-158-R4) indicated the starting material was consumed completely. The residue mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 60%acetonitrile in water containing 0.1%TFA) to give the product 19 (8.21 mg, yield 12%, purity 98%) as a white solid and product 19 (6.72 mg, yield 10%, purity 98%) as a white solid. IPC LCMS: IDSUT13_01-729-158-R4, Method: 5-95_3min, t = 2.025 min, MS (ESI) : m / z=893.0 M+H. (final report) . LCMS: IDSUT13_01-729-158-P1, Method: 5-95_3min, t = 2.101 min, MS (ESI) : m / z=893.1 M+H. (final report) . LCMS: IDSUT13_01-729-158-P2, Method: 5-95_3min, t = 2.086 min, MS (ESI) : m / z=893.2 M+H. (final report) . NMR: IDSUT13_01-729-158-P1, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (s, 1H) , 7.49 (dd, J = 27.8, 19.5 Hz, 4H) , 7.22 (t, J = 29.2 Hz, 4H) , 6.72 (t, J = 49.1 Hz, 4H) , 4.09 (s, 3H) , 3.81 (t, J = 28.4 Hz, 3H) , 3.51 (d, J = 22.1 Hz, 1H) , 3.15 –2.87 (m, 4H) , 2.29 (s, 6H) , 1.74 (s, 2H) , 1.60 (s, 2H) , 1.32 (dd, J = 22.2, 11.6 Hz, 9H) , 1.20 (s, 2H) , 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 1H) . NMR: IDSUT13_01-729-158-P2, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.17 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 31.4 Hz, 4H) , 7.22 (d, J = 27.3 Hz, 4H) , 6.67 (dd, J = 124.6, 62.8 Hz, 4H) , 4.10 (s, 3H) , 3.94 –3.72 (m, 3H) , 3.48 (s, 1H) , 3.15 –2.92 (m, 4H) , 2.29 (s, 6H) , 1.73 (s, 2H) , 1.61 (s, 2H) , 1.33 (s, 9H) , 1.13 (s, 2H) , 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 1H) .

[0325] Embodiment 20

[0326] Preparation of compound 20

[0327] N1, N1, N8, N8-tetramethylnaphthalene-1, 8-diamine (9.16 mg, 0.062 mmol) was added to the solution of B10 (25 mg, 0.041 mmol) and trimethyloxonium (26.54 mg, 0.124 mmol) in DCM (1 mL) at 0℃. The reaction was stirred at 25℃ 30 min. The residue was purified by Pre-TLC (EA) to afford 20a (8 mg, 0.013 mmol, 31.28%) as a colorless oil.

[0328] LC-MS: m / z = 620.3 [M + H] +;

[0329] A solution of 20a (8 mg, 0.013 mmol) in HCl  / EA (1 mL, 4M) was stirred at room-temperature for 30 mins. The mixture was concentrated to give 20b (16 mg, 0.012 mmol, 95.41%yield) as a colorless oil. LC-MS: m / z = 520.2 [M + H] +;

[0330] 20b (16 mg, 0.031 mmol) was added to the solution of common INT F11 (16.47 mg, 0.040 mmol) , EDCI (11.81 mg, 0.062 mmol) , HOAt (8.38 mg, 0.062 mmol) and TEA (0.017 mL, 0.123 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature overnight. The residue mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 60%acetonitrile in water containing 0.1%NH3H2O) to give 20 (0.67 mg, 2.38%yield, 95%purity) as a white solid. LC-MS: m / z = 913.1 [M + H] +;

[0331] Embodiment 21

[0332] Preparation of compound 21

[0333] MsCl (23 mg, 0.20 mmol) was added to the solution of B10 (100 mg, 0.165 mmol) and TEA (0.03 mL, 0.2 mmol) in DCM (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. LCMS (729-175-R1) indicated the starting material was consumed completely. The reaction mixture was quenched with water (5 mL) and then extracted with DCM (5 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue product 21a (112 mg, crude) as yellow oil. LC-MS: m / z = 684.4 [M + H] +;

[0334] NaCN (16 mg, 0.33 mmol) was added to the solution of 21a (112 mg, 0.164 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction was stirred at 50℃ overnight. LCMS (729-177-R1) indicated the starting material was consumed completely. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (5 mL) and then extracted with EtOAc (5 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 60%EtOAc in PE) to give the product 21b (35 mg, yield 35%, purity 97%) as yellow oil. LC-MS: m / z = 615.4 [M + H] +;

[0335] 5%TFA in HFIP (1 mL) was added to 21b (35 mg, 0.057 mmol) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. LCMS (729-182-R1) indicated the starting material was consumed completely. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue product 21c (29 mg, crude) as yellow oil. LC-MS: m / z = 515.4 [M + H] +;

[0336] 21c (29 mg, 0.056 mmol) was added to the solution of Compound INT F11 (30 mg, 0.073 mmol) , EDCI (22 mg, 0.11 mmol) , HOAt (15 mg, 0.11 mmol) and TEA (0.03 mL, 0.23 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature overnight. LCMS (729-185-R1) indicated the starting material was consumed completely. The reaction mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 80%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 21 (7.06 mg, yield 13%, purity 96%) as a white solid. LC-MS: m / z = 908.4 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.12 (d, J = 38.80 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 21.20 Hz, 3H) , 7.32 -7.14 (m, 3H) , 7.11 -6.82 (m, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 5.48 (s, 2H) , 4.67 (d, J = 12.50 Hz, 1H) , 4.10 (d, J = 7.10 Hz, 3H) , 3.95 -3.49 (m, 4H) , 3.36 (s, 2H) , 3.03 (d, J = 13.90 Hz, 3H) , 2.30 (s, 6H) , 1.74 (s, 2H) , 1.63 -1.50 (m, 2H) , 1.35 (s, 3H) , 1.28 (s, 2H) , 1.27 -1.22 (m, 6H) , 1.22 (s, 1H) .

[0337] Embodiment 22

[0338] Preparation of compound 22

[0339] The solution of B11 (100 mg, 0.166 mmol) and 2-methylbut-2-ene (0.02 mL, 0.2 mmol) in t-BuOH (1 mL) was added to the solution of NaClO2 (60 mg, 0.66 mmol) and NaH2PO4 (40 mg, 0.33 mmol) in H2O (0.5 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 3 hours. LCMS (729-193-R1) indicated the starting material was consumed completely. The reaction mixture was quenched with water (5 mL) and then extracted with EtOAc (5 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue product 22a (105 mg, crude) as yellow oil. LC-MS: m / z = 620.4 [M + H] +;

[0340] NH4Cl (14 mg, 0.25 mmol) , HATU (77 mg, 0.20 mmol) , HOAt (12 mg, 0.085 mmol) and DIEA (110 mg, 0.847 mmol) were added to the solution of 22a (105 mg, 0.169 mmol) in DMF (2 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 16hr. LCMS (729-194-R1) indicated the starting material was consumed completely. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 60%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 22b (50 mg, yield 48%, purity 99%) as a white solid. LC-MS: m / z = 619.3 [M + H] +;

[0341] HCl / EA (1 mL) was added to 22b (50 mg, 0.081 mmol) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. LCMS (729-196-R1) indicated the starting material was consumed completely. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue product 22c (41 mg, crude) as yellow oil. LC-MS: m / z = 519.1 [M + H] +;

[0342] 22c (41 mg, 0.079 mmol) was added to the solution of common INT F11 (42 mg, 0.10 mmol) , EDCI (30 mg, 0.16 mmol) , HOAt (22 mg, 0.16 mmol) and TEA (0.05 mL, 0.3 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature overnight. The reaction was combined with N230729-191. LCMS (729-197-R1) indicated the starting material was consumed completely. The reaction mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 80%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 22 (4.41 mg, yield 6%, purity 99%) as a white solid. LC-MS: m / z = 912.3 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.11 (d, J =47.50 Hz, 1H) , 7.48 (t, J = 28.30 Hz, 4H) , 7.30 -7.08 (m, 4H) , 6.91 (t, J = 27.40 Hz, 2H) , 6.65 (s, 2H) , 6.06 (d, J = 14.10 Hz, 1H) , 5.34 (t, J = 4.70 Hz, 1H) , 4.60 (d, J = 21.20 Hz, 2H) , 4.08 (d, J = 23.50 Hz, 3H) , 3.86 -3.73 (m, 2H) , 3.27 -3.16 (m, 1H) , 3.05 (d, J = 23.80 Hz, 2H) , 2.28 (d, J = 11.10 Hz, 6H) , 2.19 (t, J = 7.60 Hz, 2H) , 2.03 (d, J = 5.50 Hz, 2H) , 1.28 (s, 6H) , 1.25 (s, 2H) , 1.23 (s, 1H) , 0.90 (t, J = 6.70 Hz, 3H) .

[0343] Embodiment 23

[0344] Preparation of compound 23

[0345] In a vial were placed 23a (10 g, 46.458 mmol) , TEA (6.457 mL, 46.458 mmol) , and THF (100 mL) . The mixture was cool to 0 ℃ and placed under nitrogen atmosphere. To this solution was added IBCF (6.34 g, 46.458 mmol) and stirred for 30 min at 0 ℃. The reaction was then filtered to remove the precipitated triethylamine hydrochloride. The filtrate containing the mixed anhydride was slowly added to a stirred suspension of NaBH4 (5.27 g, 139.373 mmol) in THF (100 mL) and H2O (25 mL) maintained at 10 ℃. After mixture stirred for 30 minutes, it was acidified with 1N HCl to pH ～ 4. The mixture was then extracted with EtOAc (200 mL*3) , washed with water (200 mL) , washed with brine, dried (Na2SO4) , and purified by flash chromatography (PE: EA=1: 1) to give 23b (7.48 g, 37.164 mmol, 80.00%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 8.00 Hz, 1H) , 4.29 (t, J = 5.60 Hz, 1H) , 3.19 –3.10 (m, 2H) , 2.74 (s, 1H) , 1.14 (s, 9H) , 0.58 (d, J = 7.60 Hz, 1H) , 0.24 –0.00 (m, 4H) .

[0346] MsCl (5108.12 mg, 44.597 mmol) was added to the solution of 23b (7480 mg, 37.164 mmol) and TEA (7.749 mL, 55.746 mmol) in DCM (75 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. The reaction mixture was quenched with water (200 mL) and then extracted with DCM (200 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue product 23c (10000 mg, 35.797 mmol, 96.32%) as orange oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.74 (d, J = 8.40 Hz, 1H) , 3.98 -3.84 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 1.14 (s, 9H) , 0.76 -0.44 (m, 1H) , 0.26 -0.00 (m, 4H) .

[0347] NaCN (3.51 g, 71.60 mmol) was added to the solution of 23c (1.00 g, 35.80 mmol) in DMF (100 mL) . The reaction was stirred at 50℃ overnight. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (200 mL) and then extracted with EtOAc (200 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 20%EtOAc in PE) to give the product 23d (6330 mg, 30.103 mmol, 84.09%) as white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (d, J = 8.10 Hz, 1H) , 3.23 -3.07 (m, 1H) , 2.78 -2.61 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) , 1.01 –0.87 (m, 1H) , 0.55 –0.18 (m, 4H) .

[0348] A solution of 23d (6330 mg, 32.255 mmol) in HCl / EA (60 mL) was stirred at room-temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to give 23e (4700 mg, 30.130 mmol, 93.41%) as white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 2H) , 3.12 -2.96 (m, 2H) , 2.77 (dt, J =10.2, 7.2 Hz, 1H) , 1.14 –0.95 (m, 1H) , 0.69 –0.44 (m, 4H) .

[0349] 23e (2.712 mL, 38.876 mmol) was added to the solution of methyl acrylate (3800 mg, 25.917 mmol) and TEA (21.615 mL, 155.504 mmol) in MeOH (40 mL) . The reaction was stirred at 25℃ for overnight. The reaction mixture was quenched with water (200 mL) and then extracted with EtOAc (200 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 50%EtOAc in PE) to give the product 23f (3124 mg, 15.918 mmol, 61.42%) as colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.70 (s, 3H) , 3.03 -2.87 (m, 2H) , 2.61 -2.49 (m, 4H) , 2.08 (dt, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H) , 1.92 (s, 1H) , 0.98 -0.82 (m, 1H) , 0.72 -0.55 (m, 2H) , 0.40 -0.22 (m, 2H)

[0350] (Boc) 2O (21.056 mL, 95.511 mmol) and TEA (13.276 mL, 95.511 mmol) were added to the solution of 23f (3124 mg, 15.918 mmol) in MeOH (31 mL) . The reaction was stirred at 25℃ overnight. The reaction mixture was quenched with water (100 mL) and then extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 20%EtOAc in PE) to give the product 23g (4280 mg, 14.441 mmol, 90.72%) as colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3H) , 3.68 -3.59 (m, 1H) , 3.46 (dt, J = 14.60, 7.40 Hz, 1H) , 3.23 (d, J = 28.60 Hz, 1H) , 2.82 (s, 1H) , 2.69 (d, J = 7.00 Hz, 3H) , 1.48 (s, 9H) , 1.23 (d, J = 23.20 Hz, 1H) , 0.82 -0.68 (m, 1H) , 0.65 -0.52 (m, 1H) , 0.43 -0.30 (m, 2H) .

[0351] 23g (4280 mg, 14.441 mmol) in THF (43 mL) was added to the solution of t-BuOK (23.106 mL, 23.106 mmol) in THF (43 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 30 min. The reaction mixture was adjusted pH to 2 with 1M HCl, and then extracted with EtOAc (300 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (300 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 30%EtOAc in PE) to give the product 23h (2000 mg, 7.990 mmol, 86.77%) as colorless oil. LC-MS: m / z = 209.0 [M + H] +; 23h (2844 mg, 10.760 mmol) and Pyridine hydrochloride (1865.08 mg, 16.140 mmol) were added to the solution of A3 (2156.75 mg, 13.988 mmol) in Toluene (22 mL) . The reaction was stirred at 100℃ for 2 hours. The resulting mixture was diluted with water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (100 mL*3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column (PE: EA=3: 1) to afford the product 23i (2100 mg, 5.434 mmol, 68.00%) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 401.2 [M + H] +;

[0352] t-BuOK (252.16 mg, 2.247 mmol) was added to the solution of 23i (300 mg, 0.749 mmol) and N- (2, 2-dimethoxyethyl) -1H-imidazole-1-carboxamide (298.44 mg, 1.498 mmol) in DMF (3 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 2 hr. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and then extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 50%EtOAc in PE) to give the product 23j (310 mg, 0.583 mmol, 77.85%) as colorless oil. LC-MS: m / z = 532.4 [M + H] +;

[0353] MeSO3H (0.071 mL, 1.099 mmol) was added to the solution of 23j (292 mg, 0.549 mmol) in THF (3 mL) . The mixture was stirred at 60℃ for 30 min. Then the solution of K3PO4 (1282.43 mg, 6.042 mmol) in H2O (1 mL) and (Boc) 2O (35.96 mg, 0.165 mmol) were added to the above solution. The reaction was stirred at room-temperature overnight. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 50%EtOAc in PE) to give the product 23k (200 mg, 0.428 mmol, 77.88%) as yellow oil. LC-MS: m / z = 468.4 [M + H] +;

[0354] CuI (76.58 mg, 0.402 mmol) and 5-bromo-4-fluoro-1-methyl-1H-indazole (57.20 mg, 0.402 mmol) were added to the solution of 23k (188 mg, 0.402 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (119.73 mg, 0.523 mmol) and K2CO3 (166.71 mg, 1.206 mmol) in dioxane (1 mL) under N2. The reaction was stirred at 130℃ for 3 hours. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 50%EtOAc in PE) to give the product 23l (168 mg, 0.273 mmol, 67.86%) as yellow oil. LC-MS: m / z = 616.4 [M + H] +;

[0355] A solution of 23l (50 mg, 0.081 mmol) in HCl  / EA (1 mL, 4M) was stirred at room-temperature for 30 min. The mixture was concentrated to give 23m (38 mg, 0.074 mmol, 90.76%yield) as an orange solid. LC-MS: m / z = 516.4 [M + H] +;

[0356] 23m (37.59 mg, 0.073 mmol) was added to the solution of common INT F11 (20 mg, 0.049 mmol) , EDCI (18.64 mg, 0.097 mmol) , HOAt (13.23 mg, 0.097 mmol) and TEA (0.027 mL, 0.194 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature overnight. The residue mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 60%acetonitrile in water containing 0.1%NH3H2O) to give the product 23 (5.29 mg, 0.006 mmol, 11.97%) as a white solid. LC-MS: m / z = 909.3 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.18 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.51 (s, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 7.27 (d, J = 8.10 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 5.50 Hz, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 6.90 (s, 2H) , 5.10 (s, 1H) , 4.12 (s, 3H) , 3.86 (dd, J = 22.60, 10.80 Hz, 4H) , 3.05 (dd, J = 41.10, 16.10 Hz, 3H) , 2.30 (s, 6H) , 1.77 (s, 2H) , 1.58 (s, 2H) , 1.35 (s, 6H) , 1.28 (s, 1H) , 1.25 (s, 6H) , 0.96 (s, 1H) , 0.67 (s, 1H) , 0.58 (s, 1H) , 0.36 (s, 1H) .

[0357] Embodiment 24

[0358] Preparation of compound 24

[0359] To a solution of Compound 24a (1149.94 mg, 11.151 mmol) and methyl 3-aminopropanoate (1723.83 mg, 16.73 mmol) in EtOH (10 mL) was added Triethylamine (6.200 mL, 44.606 mmol) , the mixture was stirred at 70 ℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and extracted with DCM (60 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue, which was purified by flash column (EA  / PE= 1 / 4) to give 24b (1.2 g, 5.353 mmol, 72.00%) as colorless oil. LC-MS: m / z = 225.0 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.71 (s, 3H) , 3.50 -3.42 (m, 1H) , 3.18 -3.00 (m, 1H) , 3.18 -3.00 (m, 1H) , 2.79 -2.73 (m, 1H) , 2.63 -2.57 (m, 1H) , 2.57 -2.48 (m, 3H) .

[0360] To a solution of 24b (500 mg, 2.23 mmol) and Boc2O (730.05 mg, 3.345 mmol) in EtOH (5 mL) was added Et3N (0.930 mL, 6.691 mmol) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and then extracted with DCM (30 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with column (eluted with 20%EA in PE) to give 24c (270 mg, 0.833 mmol, 37.33%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.00 -4.80 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.65 (d, J = 6.800 Hz, 1H) , 3.44 (s, 1H) , 3.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.84 -2.83 (dd, J = 17.00, 5.00-Hz, 1H) , 2.71 (s, 2H) , 1.50 (s, 9H) .

[0361] 24c (700 mg, 2.158 mmol) in THF (5 mL) was added to the solution of t-BuOK (3.238 mL, 3.238 mmol) . The reaction was stirred at room temperature for 30min. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and then extracted with DCM (30 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with column (eluted with 10%MeOH in DCM) to give 24d (500 mg, 1.711 mmol, 79.26%) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 293.2 [M + H] +;

[0362] 24d (500 mg, 3.243 mmol) and Pyridine hydrochloride (20.45 mg, 0.177 mmol) were added to the solution of A3 (729.75 mg, 2.497 mmol) in Toluene (5 mL) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 2 hours. The resulting mixture was diluted with water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (100 mL*3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column (PE  / EA=3  / 1) to afford 24e (600 mg, 1.400 mmol, 43.18%) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 429.2 [M + H] +;

[0363] To a solution of triphosgene (69.26 mg, 0.233 mmol) in DCM (10 mL) was 24e (200 mg, 0.467 mmol) , 2, 2-dimethoxyethan-1-amine (490.82 mg, 4.668 mmol) and Et3N (0.195 mL, 1.400 mmol) slowly, the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 40%EA in PE) to give 24f (210 mg, 0.375 mmol, 80.39%) as a yellow solid. LC-MS: m / z =560.4 [M + H] +;

[0364] To a solution of 24f (115 mg, 0.222 mmol) in THF (6.00 mL) was added methanesulfonic acid (72.13 mg, 0.751 mmol) . The mixture was stirred at 60℃ for 1h. Then the solution of K3PO4 (796.60 mg, 3.753 mmol) in H2O (1.8 mL) and Boc2O (40.95 mg, 0.188 mmol) were added to the above solution. The reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 40%EA in PE) to give 24g (130 mg, 0.262 mmol, 69.91%) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 496.2 [M + H] +;

[0365] To a solution of 24g (130 mg, 0.262 mmol) , 5-bromo-4-fluoro-1-methyl-1H-indazole (72.12 mg, 0.315 mmol) and K2CO3 (108.78 mg, 0.787 mmol) in dioxane (2 mL) was added CuI (54.97 mg, 0.289 mmol) and (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (22.43 mg, 0.158 mmol) under N2. The mixture was stirred at 130℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and then extracted with EA (20 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 70%EtOAc in PE) to give 24h (130 mg, 0.202 mmol, 76.98%) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 644.4 [M + H] +;

[0366] 24h (90 mg, 0.153 mmol) was purified by SFC to give 24i (36 mg, 0.066 mmol) .

[0367] Method: 15 25%IPA DEA C2 IG

[0368] To a solution of 24i (55 mg, 0.085 mmol) was added HCl  / EA (2.0 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 1.5h. The reaction mixture was concentrated to give 24j (45 mg, 0.083 mmol, 96.89%) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 544.2 [M + H] +;

[0369] 24j (34.34 mg, 0.063 mmol) was added to the solution of common INT F11 (20 mg, 0.049 mmol) , EDCI (18.64 mg, 0.097 mmol) and HOAt (13.23 mg, 0.097 mmol) , TEA (0.027 mL, 0.194 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature overnight. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EA (10 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with chromatography (eluted with 5%MeOH in DCM) to give 24 (6.78 mg, 0.007 mmol, 14.89%) as a white solid. LC-MS: m / z = 937.2 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.16 (s, 1H) , 7.56 -7.51 (m, 3H) , 7.29 -7.21 (m, 5H) , 6.96 -6.83 (m, 3H) , 6.60 (s, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 3.81 (s, 2H) , 2.31 (s, 6H) , 2.20 (d, J = 7.20 Hz, 1H) , 2.03 (s, 1H) , 1.75 (s, 3H) , 1.60 (s, 2H) , 1.33 (s, 6H) , 1.27 (d, J = 10.40 Hz, 6H) , 0.90 (t, J = 6.80 Hz, 2H) .

[0370] Embodiment 25 and 26

[0371] Preparation of compound 25 and 26

[0372] 25a compound was prepared by similar way of preparation of 24h.

[0373] To a solution of compound 25a (50 mg, 0.087 mmol) in CH3CN (1.5 mL) was added selectfluor (35 mg, 0.099 mmol) at 25 ℃ under N2. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. LCMS showed messy and 20%product was formed. The solution was directly purified by Pre-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; condition: water (TFA) -CAN; Begin B60 End B80 Gradient Time (min) : 11 100%B; Hold Time (min) : 2; Flow Rate (mL / min) : 25) to give compound 25b (8 mg, 13.49%) as white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 89.6%under 220 nm at 1.612 min retention time in 5-95AB_3min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 608.3 [M+H] +; MS Found: 608.3 [M+H] +) . To a solution of compound 25b (4 mg, 0.007 mmol) in CH3CN (0.5 mL) was added TMSI (7 mg, 0.050 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was suspended in Sat. NaHCO3 aqueous (4 mL) and EtOAc (5 mL) and filtered. The separated organic was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give compound 25c (4 mg, 83.78%) as white solid which was used in the next step without further purification. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 75%under 220 nm at 0.656 min retention time in -95AB_3min_220&254_Agilent. M MS Calcd: 508.2 [M+H] +; MS Found: 508.3 [M+H] +) .

[0374] A mixture of compound 25c (3 mg, 0.006 mmol) , compound F11 (3 mg, 0.007 mmol) , AOP (4 mg, 0.009 mmol) , and IEA (0.004 mL, 0.024 mmol) in DMF (0.2 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 hours to give a brown solution. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was directly purified by Prep-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; condition: water (TFA) -CAN; Begin B60 End B90; Gradient Time (min) : 11 100%B Hold Time (min) : 2; Flow Rate (mL / min) : 25) to give compound 25d (2.4 mg, 43.61%) as white solid.

[0375] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 1.771 min retention time in 5-95AB_3min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 901.4 [M+H] +; MS Found: 901.5 [M+H] +) .

[0376] 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.11 -7.65 (m, 2H) , 7.65 -7.56 (m, 2H) , 7.55 -7.42 (m, 2H) , 7.32 -7.27 (m, 2H) , 7.25 -7.19 (m, 1H) , 6.95 -6.85 (m, 1H) , 5.91 -5.67 (m, 1H) , 5.50 -5.42 (m, 0.5H) , 4.52 -4.47 (m, 0.5H) , 4.11 -4.06 (m, 3H) , 3.90 -3.81 (m, 2H) , 3.73 -3.56 (m, 1H) , 3.18 -2.97 (m, 3H) , 2.35 -2.29 (m, 6H) , 1.87 -1.72 (m, 6H) , 1.65 -1.58 (m, 3H) , 1.40 -1.36 (m, 4H) , 1.29 -1.23 (m, 5H) , 1.10 -1.08 (m, 1H) .

[0377] A solution of compound 25d (15 mg, 0.017 mmol) in 2 M HCl aqueous (0.5 mL) and THF (0.5 mL) was stirred at 25 ℃ for 12 h to give a brown solution. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated in vacuum. The residual was directly purified by Prep-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; Condition: water (TFA) -CAN, Begin B50 End B80; Gradient Time (min) : 11 100%B; Hold Time (min) : 2; Flow Rate (mL / min) : 25) to give mixture of compound 25 and 26 (5.39 mg, 18.01%) as white solid. (The ratio of isomers is 12: 88) . LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 5.232 min retention time in 10-80AB_7min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 899.4 [M+H] +; MS Found: 899.3 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.09 -7.56 (m, 3H) , 7.56 -7.32 (m, 3H) , 7.31 -7.18 (m, 3H) , 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.12 -5.48 (m, 1H) , 4.79 -4.42 (m, 1H) , 4.12 -4.03 (m, 3H) , 3.95 -3.77 (m, 2H) , 3.74 -3.48 (m, 1H) , 3.27 -3.05 (m, 2H) , 3.03 -2.90 (m, 1H) , 2.34 -2.32 (m, J = 15.7 Hz, 6H) , 1.88 -1.70 (m, 6H) , 1.68 -1.48 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 1.33 -1.21 (m, 5H) , 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 1H) .

[0378] Embodiment 27

[0379] Preparation of compound 27

[0380] To a solution of compound A7 (50 mg, 0.113 mmol) in NMP (1 mL) was added 5-bromo-1, 3-dihydro-2-benzofuran-1-one (36 mg, 0.170 mmol) , methyl [ (1S, 2S) -2- (methylamino) cyclohexyl] amine (16 mg, 0.114 mmol) , K2CO3 (47.0 mg, 0.340 mmol) and CuI (11 mg, 0.057 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h under N2. The reaction mixture was poured into H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The combined organic layers were washed with saturated salt solution (20 mL × 2) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (0 ～ 50%EtOAc in Pet. ether) to give compound 27a (50 mg, 75%yield) as a red solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 98%under 254 nm at 1.018 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 574.2 [M+H] +; MS Found: 574.3 [M+H] +) .

[0381] A mixture of compound 27a (50 mg, 0.087 mmol) in HCl / dioxane (2 M, 1 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give compound 27b (40 mg, 90%yield, HCl) as a white solid which was used in the next step without purification. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 91%under 220 nm at 0.631 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 474.2 [M+H] +; MS Found: 474.2 [M+H] +) .

[0382] To a solution of compound 27b (26 mg, 0.055 mmol) in DMF (1 mL) was added compound F11 (15 mg, 0.036 mmol) , AOP (24 mg, 0.055 mmol) and DIEA (24 mg, 0.182 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 12 h. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 62%-92%B over 11 min) to afford 27 (10.69 mg, 34%yield) as off-white solid.

[0383] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100.00%under 220 nm at 2.752 min retention time in 10-80AB_4min_220&254_1500_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 867.4 [M+H] +; MS Found: 867.2 [M+H] +) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 -11.64 (m, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.99 -7.66 (m, 2H) , 7.61 -7.44 (m, 2H) , 7.41 -7.34 (m, 1H) , 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.22 -6.97 (m, 3H) , 6.96 -6.71 (m, 1H) , 5.78 -5.17 (m, 2H) , 4.85 -4.33 (m, 1H) , 3.78 -3.56 (m, 3H) , 3.51 -3.17 (m, 1H) , 3.08 -2.98 (m, 1H) , 2.94 -2.84 (m, 1H) , 2.23 -2.17 (m, 6H) , 1.78 -1.51 (m, 7H) , 1.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 1.28 -1.04 (m, 10H) .

[0384] Embodiment 28

[0385] Preparation of compound 28

[0386] To a solution of 28a (500 mg, 2.34 mmol) in ACN (5 mL) was added 1-bromo-2-methoxyethane (0.265 mL, 2.80 mmol) and K2CO3 (968.51 mg, 7.00 mmol) . The mixture was stirred at 60℃for16 h. LCMS indicated that the new product was formed. The resulting mixture was diluted with H2O (5 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (5 mL*3) . The organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified by chromatographed on silica gel (PE / EA=100: 1 to 1: 1) to give 28b (545 mg, 2.00 mmol, 85.74%) as a white solid. LC-MS: m / z = 272.1 [M + H] +;

[0387] CuI (64.70 mg, 0.34 mmol) and methyl [ (1R, 2R) -2- (methylamino) cyclohexyl] amine (48.33 mg, 0.34 mmol) were added to the solution of A7 (150 mg, 0.34 mmol) , 28b (138.77 mg, 0.51 mmol) and K2CO3 (140.86 mg, 1.019 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) under N2. The reaction was stirred at 130 ℃ for 3 hours. LCMS indicated that the new product was formed. The resulting mixture was diluted with H2O (3 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (3 mL*3) . The organic layers were washed with brine (3 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified by chromatographed on silica gel (PE / EA=100: 1 to 1: 2) to give the 28c (115 mg, 0.185 mmol, 54.45%) as a white solid. LC-MS: m / z = 633.3 [M + H] +;

[0388] A solution of 28c (60 mg, 0.095 mmol) in 5%TFA in HFIP (1 mL) was stirred at 25℃ for 1h. LCMS indicated that the new product was formed. The resulting mixture was concentrated under vacuum to afford 28d (50 mg, 0.094 mmol, 99%) . The crude product was used in the next step directly without further purification. LC-MS: m / z = 533.3 [M + H] +;

[0389] 28d (26.10 mg, 0.05 mmol) was added to the solution of common INT F11 (20 mg, 0.05 mmol) , EDCI (18.64 mg, 0.10 mmol) , HOAt (13.23 mg, 0.10 mmol) and TEA (0.03 mL, 0.19 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature overnight. LCMS indicated the starting material was consumed completely. The residue mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 90%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 28 (19.41 mg, 42%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 948.3 [M + Na] +; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.46 -7.35 (m, 3H) , 7.31 (s, 1H) , 7.28 -7.22 (m, 1H) , 7.17 -7.13 (m, 2H) , 7.02 -6.95 (m, 1H) , 5.56 (s, 1H) , 4.02 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.66 -3.56 (m, 3H) , 3.24 (s, 3H) , 3.05 -2.99 (m, 1H) , 2.23 -2.17 (m, 7H) , 1.67 (s, 4H) , 1.63 -1.57 (m, 2H) , 1.57 -1.51 (m, 2H) , 1.36 -1.42 (m, 2H) , 1.27 (s, 6H) , 1.18 (s, 3H) , 1.15 (s, 2H) .

[0390] Embodiment 29

[0391] Preparation of compound 29

[0392] NCS (135 mg, 1.02 mmol) was added to a mixture of compound 29a (200 mg, 1.02 mmol) in CH3CN (2 mL) and stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuum. The residue was purified by Combi Flash (silica, from Pet. ether to Pet. ether: EtOAc =1:1) to give compound compound 29b (60 mg, 25%yield) as a yellow solid. LCMS of 29b: LC-MS indicated that the purity of product is 98%under 220 nm at 0.722 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 232.9 [M+H] +; MS Found: 233.0 [M+H] +) . 1H NMR of 29b (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 -8.50 (m, 1 H) , 7.41 (s, 1 H) , 7.34 (dd, J = 9.6, 0.8 Hz, 1 H) , 6.81 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1 H) .

[0393] A mixture of compound A7 (50 mg, 0.11 mmol) , compound 29b (52 mg, 0.23 mmol) , CuI (4 mg, 0.02 mmol) , K2CO3 (47 mg, 0.34 mmol) and DMCHA (6 mg, 0.04 mmol) in NMP (1.5 mL) was stirred under nitrogen at 95 ℃ for 2 hours. To the mixture was added water (30 mL) , extracted by EtAOc (25 mL *2) , the combined organic layer was washed by water (50 mL *2) and brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by Combi flash (silica, from Pet. ether to Pet. ether: ETOAc = 1: 1) to give compound 29c (40 mg, 53%yield) as yellow oil. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 89%under 220 nm at 0.877 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 592.2 [M+H] +; MS Found: 592.1 [M+H] +) .

[0394] A mixture of 29c (40 mg, 0.068 mmol) in HCl / Dioxane (2 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuum. To the residue was added toluene (15mL) , concentrated in vacuum to give compound 29d (35 mg, 98%yield, HCl salt) as a yellow solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 92%under 220 nm at 0.625 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 492.2 [M+H] +; MS Found: 492.1 [M+H] +) .

[0395] A mixture of compound 29d (21 mg, 0.040 mmol) , compound F11 (11 mg, 0.027 mmol) , AOP (18 mg, 0.040 mmol) and DIEA (17 mg, 0.13 mmol) in DMF (1.5 mL) was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; Condition: water (FA) -CAN; Begin B: 62; End B: 92; Gradient Time (min) : 11; 100%B Hold Time (min) : 2; Flow Rate (mL / min) : 25) to give compound 29 (6.57 mg, 28%yield) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60 -8.13 (m, 1 H) , 7.73 -7.53 (m, 1 H) , 7.51 -7.46 (m, 1 H) , 7.40 -7.35 (m, 1 H) , 7.30 -7.13 (m, 3 H) , 7.12 -7.00 (m, 2 H) , 6.93 -6.61 (m, 3 H) , 5.85 -5.30 (m, 1 H) , 4.82 -4.45 (m, 1 H) , 3.91 -3.76 (m, 2 H) , 3.75 -3.64 (m, 1 H) , 3.27 -3.10 (m, 1 H) , 3.06 -2.88 (m, 2 H) , 2.27 -2.22 (m, 6 H) , 1.92 -1.71 (m, 4 H) , 1.67 -1.60 (m, 3 H) , 1.57 -1.52 (m, 3 H) , 1.38 -1.28 (m, 4 H) , 1.26 (s, 2 H) , 1.21 -1.18 (m, 2 H) , 1.08 -1.04 (m, 1 H) .

[0396] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 98%under 220 nm at 2.805 min retention time in 10-80AB_4 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 885.3 [M+H] +; MS Found: 885.2 [M+H] +) .

[0397] Embodiment 30

[0398] Preparation of compound 30

[0399] The solution of 30a (1.5 g, 8.7 mmol) and TEA (3.6 mL, 26 mmol) in DCM (15 mL) was added to the solution of trichloromethyl [ (trichloromethyl) oxy] methanoate (2.6 g, 8.7 mmol) in DCM (15 mL) . The mixture was stirred at room-temperature for 30min. Then the reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue 30b. The residue was dissolved in DCM (15 mL) , and the solution of 2, 2-dimethoxyethan-1-amine (9.2 g, 87 mmol) and TEA (3.6 mL, 26 mmol) was added to the above solution. The reaction was stirred at room-temperature overnight. LCMS (729-235-R1) indicated the starting material was consumed completely. The reaction mixture was quenched with water (40 mL) and then extracted with DCM (40 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 30%EtOAc in PE) to give the product 30c (2 g, crude) as a white solid.

[0400] IPC LCMS: IDSUT13_01-729-235-R1, Method: 5-95_3min, t = 1.872 min, MS (ESI) : m / z=273.0 M-OMe. (final report) .

[0401] LCMS: IDSUT13_01-729-235-P1, Method: 5-95_3min, t = 1.863 min, MS (ESI) : m / z=271.0 M-OMe. (final report) .

[0402] MeSO3H (0.3 mL, 4 mmol) was added to the solution of 30c (1.5 g, 4.9 mmol) in THF (35 mL) . The reaction was stirred at 60℃ for 1h. LCMS (729-240-R1) indicated the starting material was consumed completely. The reaction was combined with N230729-239. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was adjusted pH to 7 with NaHCO3, and then extracted with EtOAc (40 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 60%acetonitrile in water containing 0.1%TFA) to give the product 30d (1.14 g, crude) as a yellow solid. IPC LCMS: IDSUT13_01-729-240-R1, Method: 5-95_3min, t = 1.742 min, MS (ESI) : m / z=241.0 M+H. (final report) .

[0403] LCMS: IDSUT13_01-729-240-P1, Method: 5-95_3min, t = 1.737 min, MS (ESI) : m / z=239.0 M+H. (final report) .

[0404] MeI (0.3 mL, 4 mmol) was added to the solution of 30d (300 mg, 1.26 mmol) and NaH (125 mg, 3.14 mmol) in THF (5 mL) at 0℃ under N2. The reaction was stirred at room-temperature. LCMS (729-243-R3) indicated the starting material was consumed completely. The reaction mixture was quenched with NH4Cl (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 40%EtOAc in PE) to give the product 30e (233 mg, yield 73%, purity 99%) as a white solid.

[0405] IPC LCMS: IDSUT13_01-729-243-R3, Method: 5-95_3min, t = 1.840 min, MS (ESI) : m / z=255.0 M+H. (final report) .

[0406] LCMS: IDSUT13_01-729-243-P1, Method: 5-95_3min, t = 1.835 min, MS (ESI) : m / z=255.0 M+H. (final report) .

[0407] 30e (112 mg, 0.442 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (48 mg, 0.34 mmol) , CuI (65 mg, 0.34 mmol) and K2CO3 (141 mg, 1.02 mmol) were added to the solution of A7 (150 mg, 0.340 mmol) in dioxane (2 mL) under N2. The reaction was stirred at 130℃ overnight. LCMS (729-244-R1) indicated the starting material was consumed completely. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 100%EA in PE) to give the product 30f (164 mg, yield 78%, purity 99%) as a white solid.

[0408] IPC LCMS: IDSUT13_01-729-244-R1, Method: 5-95_3min, t = 2.150 min, MS (ESI) : m / z=614.4 M+H. (final report) .

[0409] LCMS: IDSUT13_01-729-244-P1, Method: 5-95_3min, t = 2.148 min, MS (ESI) : m / z=614.4 M+H. (final report) .

[0410] 5%TFA in HFIP (2 mL) was added to 30f (164 mg, 0.267 mmol) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. LCMS (729-246-R1) indicated the starting material was consumed completely. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue product 30g (137 mg, crude) as colorless oil.

[0411] IPC LCMS: IDSUT13_01-729-246-R1, Method: 5-95_3min, t = 1.287 min, MS (ESI) : m / z=514.7 M+H. (final report) .

[0412] HATU (18 mg, 0.047 mmol) , HOAt (3 mg, 0.02 mmol) and DIEA (25 mg, 0.20 mmol) were added to the solution of common INT F11 (21 mg, 0.051 mmol) in DMF (1 mL) . The mixture was stirred at room-temperature for 30min. And then 30g (20 mg, 0.20 mmol) was added to the above solution. The reaction was stirred at room-temperature for another 1h. LCMS (729-250-R1) indicated the starting material was consumed completely. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 60%acetonitrile in water containing 0.1%NH4HCO3) to give the product 30 (4.88 mg, yield 13%, purity 92%) as a white solid. IPC LCMS: IDSUT13_01-729-250-R1, Method: 5-95_3min, t = 1.503 min, MS (ESI) : m / z=907.3 M+H. (final report) .

[0413] LCMS: IDSUT13_01-729-250-M1, Method: 5-95_3min, t = 1.836 min, MS (ESI) : m / z=907.4 M+H. (final report) . NMR: IDSUT13_01-729-250-M1, 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.80 –7.67 (m, 3H) , 7.49 (s, 3H) , 7.26 (s, 1H) , 7.13 (d, J = 10.1 Hz, 3H) , 6.84 (d, J = 52.8 Hz, 3H) , 6.67 (t, J = 9.3 Hz, 2H) , 5.34 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.48 (s, 4H) , 3.11 (d, J = 17.2 Hz, 2H) , 2.65 (s, 1H) , 2.24 (d, J = 11.5 Hz, 6H) , 1.77 (s, 2H) , 1.72 –1.65 (m, 2H) , 1.56 (d, J = 27.4 Hz, 3H) , 1.34 (d, J = 10.6 Hz, 6H) , 1.29 (s, 3H) , 1.26 (s, 2H) , 0.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H) .

[0414] Embodiment 31

[0415] Preparation of compound 31

[0416] CuI (64.70 mg, 0.34 mmol) and methyl [ (1R, 2R) -2- (methylamino) cyclohexyl] amine (48.33 mg, 0.34 mmol) were added to the solution of A7 (150 mg, 0.34 mmol) , 31a (120.90 mg, 0.51 mmol) and K2CO3 (140.86 mg, 1.02 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) under N2. The reaction mixture was stirred at 130 ℃ for 3 hours. LCMS indicated that the new product was formed. The resulting mixture was diluted with H2O (3 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (3 mL*3) . The organic layers were washed with brine (3 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified by chromatographed on silica gel (PE / EA=100: 1 to 1: 2) to give the 31b (160 mg, 0.268 mmol, 78.7%) as a white solid. LC-MS: m / z = 598.4 [M + H] +;

[0417] A solution of 31b (80 mg, 0.13 mmol) in 5%TFA in HFIP (1 mL) was stirred at 25℃ for 1h. LCMS indicated that the new product was formed. The resulting mixture was concentrated under vacuum to afford 31c (66 mg, 0.133 mmol, 99.1%) . The crude product was used in the next step directly without further purification. LC-MS: m / z = 498.3 [M + H] +;

[0418] 31c (24.38 mg, 0.05 mmol) was added to the solution of common INT F11 (20 mg, 0.05 mmol) , EDCI (18.64 mg, 0.10 mmol) , HOAt (13.23 mg, 0.10 mmol) and TEA (0.03 mL, 0.19 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature overnight. LCMS indicated the starting material was consumed completely. The residue mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 90%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 31 (8.03 mg, 18.39%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 891.4 [M + H] +; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 -11.61 (m, 1H) , 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 7.42 -7.36 (m, 2H) , 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 7.03 -6.85 (m, 2H) , 6.72 (s, 1H) , 5.59 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.74 -3.62 (m, 3H) , 3.03 (s, 1H) , 2.95 -2.84 (m, 2H) , 2.22 (s, 7H) , 1.68 (s, 4H) , 1.63 -1.56 (m, 2H) , 1.56 -1.48 (m, 2H) , 1.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 1.33 -1.23 (m, 6H) , 1.18 (s, 3H) , 1.16 -1.12 (m, 2H) .

[0419] Embodiment 32

[0420] Preparation of compound 32

[0421] A mixture of compound A7 (50 mg, 0.11 mmol) , 4- (4-bromophenyl) -1-methyl-1H-pyrazole (40 mg, 0.17 mmol) , CuI (2 mg, 0.01 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (3 mg, 0.02 mmol) and K2CO3 (47 mg, 0.033 mmol) in NMP (1 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and stirred at 130 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) , and extracted with EtOAc (30 ml × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by Combi Flash (SiO2, 50%to 60%EtOAc in PE) to give 32a (40 mg, 41 %yield) as a yellow solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 70%under 220 nm at 0.864 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 598.3 [M+H] +; MS Found: 598.3 [M+H] +) .

[0422] A mixture of 32a (40 mg, 0.067 mmol) in HCl / dioxane (2 M, 0.7 mL) was stirred at 25 ℃ for 0.5 hour. The reaction was concentrated and co-evaporated with toluene (10 mL) for three times to give 32b (35 mg, crude, HCl salt) as yellow gum.

[0423] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 88%under 254 nm at 0.772 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 498.2 [M+H] +; MS Found: 498.2 [M+H] +) .

[0424] To a solution of common INT F11 (20 mg, 0.049 mmol) in DMF (0.5 mL) was added HATU (28 mg, 0.073 mmol) and DIEA (31 mg, 0.24 mmol) . Then a solution of 32b (35 mg, 0.066 mmol, HCl salt) in DMF (0.5 mL) was added and the reaction was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (0.225%FA) -ACN] ; gradient: 60%-90%B over 11 min) to give 32 (11.02 mg, 25%yield) as an off-white solid.

[0425] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 2.817 retention time in 10-80AB_4min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 891.4 [M+H] +; MS Found: 891.4 [M+H] +) .

[0426] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.51 -12.49 (m, 1 H) , 8.05 -8.27 (m, 1 H) , 7.80 -7.96 (m, 1 H) , 7.05 -7.75 (m, 10 H) , 6.70 -7.03 (m, 2 H) , 5.08 -6.00 (m, 1 H) , 4.20 -4.85 (m, 1 H) , 3.87 (s, 3 H) , 3.45 -3.78 (m, 3 H) , 3.12 -3.30 (m, 1 H) , 2.98 -3.08 (m, 1 H) , 2.85 -2.94 (m, 1 H) , 2.14 -2.27 (m, 6 H) , 1.50 -1.80 (m, 7 H) , 1.36 -1.43 (m, 2 H) , 1.00 -1.33 (m, 10 H) .

[0427] Embodiment 33

[0428] Preparation of compound 33

[0429] To a mixture of 33a (1.00 g, 5.37 mmol) in MeOH (20 mL) was added 2, 2-dimethoxyacetaldehyde (978 mg, 5.64 mmol) , and stirred at 25 ℃ for 2 hours. Then 4-iodoaniline (1.29 g, 5.91 mmol) and HOAc (322 mg, 5.37 mmol, 0.307 mL) was added to above mixture, and stirred at 75 ℃ for 12 hours. The reaction was concentrated and diluted with EtOAc (50 mL) , washed with saturated aqueous NaHCO3 (30 mL) and brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was triturated with PE / EtOAc (5: 1, 10 mL) and filtered to give 33b (1 g, 69%yield) as a white solid.

[0430] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.85 (d, J = 1.2 Hz, 1 H) , 7.92 -8.01 (m, 3 H) , 7.70 -7.78 (m, 2 H) .

[0431] To a mixture of compound A7 (50 mg, 0.11 mmol) , 33b (46 mg, 0.17 mmol) , CuI (4 mg, 0.02 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (6 mg, 0.04 mmol) and K2CO3 (47 mg, 0.34 mmol) was added NMP (0.5 mL) , the mixture was stirred at 130 ℃ for 12hours under N2. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by Combi Flash (SiO2, 50%to 60%EtOAc in PE) to give 33c (50 mg, 40%yield) as yellow gum. LCMS: crude LC-MS indicated that 52%of desired product was detected in the reaction mixture under 220 nm at 0.845 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 585.3 [M+H] +; MS Found: 585.2 [M+H] +) .

[0432] A mixture of 33c (50 mg, 0.085 mmol) in HCl / dioxane (2 M, 1 mL) was stirred at 25 ℃ for 0.5 hour. The reaction was concentrated and turned with toluene (10 mL) for three times to give 33d (40 mg, crude, HCl salt) as yellow gum. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 87%under 254 nm at 0.681 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 485.2 [M+H] +; MS Found: 485.2 [M+H] +) .

[0433] To a solution of common INT F11 (20 mg, 0.048 mmol) in DMF (0.5 mL) was added HATU (28 mg, 0.072 mmol) and DIEA (31 mg, 0.24 mmol) . Then a solution of 33d (40 mg, 0.076 mmol, HCl salt) in DMF (0.5 mL) was added and the reaction was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (0.225%FA) -ACN] ; gradient: 60%-90%B over 11 min) to give 33 (20.82 mg, 48%yield) as an off-white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 2.736 retention time in 10-80AB_4min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 878.4 [M+H] +; MS Found: 878.3 [M+H] +) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.61 -12.41 (m, 1 H) , 8.72 -8.96 (m, 1 H) , 7.53 -8.45 (m, 5 H) , 6.70 -7.53 (m, 8 H) , 5.07 -5.95 (m, 1 H) , 4.11 -4.92 (m, 1 H) , 3.42 -3.80 (m, 3 H) , 3.11 -3.31 (m, 1 H) , 2.97 -3.09 (m, 1 H) , 2.85 -2.96 (m, 1 H) , 2.17 -2.25 (m, 6 H) , 1.49 -1.80 (m, 7 H) , 1.37 -1.46 (m, 2 H) , 1.00 -1.33 (m, 10 H) .

[0434] Embodiment 34

[0435] Preparation of compound 34

[0436] A mixture of compound A7 (50 mg, 0.11 mmol) , 3- (4-bromophenyl) -1, 2, 5-oxadiazole (38 mg, 0.17 mmol) , CuI (2 mg, 0.01 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (3 mg, 0.02 mmol) and K2CO3 (47 mg, 0.033 mmol) in NMP (0.5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and stirred at 130 ℃ for 3 hours.

[0437] The reaction mixture was diluted with water (20 mL) , and extracted with EtOAc (30 ml x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by Combi Flash (SiO2, 50%EtOAc in PE) to give 34a (42 mg, 60 %yield) as a yellow solid.

[0438] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 95%under 254 nm at 0.875 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 586.2 [M+H] +; MS Found: 586.2 [M+H] +) .

[0439] A mixture of 34a (42 mg, 0.072 mmol) in HCl / dioxane (2 M, 1 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was concentrated and co-evaporated with toluene (10 mL) for three times to give 34b (35 mg, crude, HCl salt) as a yellow solid. LCMS: crude LC-MS indicated that 43%of desired product was detected in the reaction mixture under 254 nm at 0.677 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 486.2 [M+H] +; MS Found: 486.2 [M+H] +) .

[0440] To a solution of common INT F11 (20 mg, 0.049 mmol) in DMF (0.5 mL) was added HATU (28 mg, 0.073 mmol) and DIEA (31 mg, 0.24 mmol) . Then a solution of 34b (35 mg, 0.067 mmol, HCl salt) in DMF (0.5 mL) was added and the reaction was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (0.225%FA) -ACN] ; gradient: 60%-90%B over 11 min) to give 34 (13.66 mg, 31%yield) as a white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 97.68%under 220 nm at 2.802 retention time in 10-80AB_4min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 879.4 [M+H] +; MS Found: 879.3 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.65 -13.94 (m, 1 H) , 11.56 -12.37 (m, 1 H) , 7.74 -7.98 (m, 3 H) , 7.19 -7.62 (m, 5 H) , 7.09 -7.18 (m, 2 H) , 6.69 -7.06 (m, 2 H) , 4.97 -5.90 (m, 1 H) , 4.20 -4.89 (m, 1 H) , 3.40 -3.82 (m, 3 H) , 3.12 -3.29 (m, 1 H) , 2.96 -3.10 (m, 1 H) , 2.85 -2.94 (m, 1 H) , 2.15 -2.26 (m, 6 H) , 1.48 -1.80 (m, 7 H) , 1.35 -1.44 (m, 2 H) , 1.01 -1.34 (m, 10 H) .

[0441] Embodiment 35

[0442] Preparation of compound 35

[0443] To a mixture of 35a (500 mg, 2.91 mmol) , N-formamidoformamide (768 mg, 8.72 mmol) and Et3N (2.06 g, 20.4 mmol, 2.83 mL) in Py (5 mL) was dropwise added TMSCl (4.74 g, 43.6 mmol, 5.53 mL) , and the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hours under N2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was poured into H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL × 5) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0%to 80%EtOAc in PE) to give 35b (430 mg, 55%yield) as a yellow solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 84%under 220 nm at 0.603 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 224.0 [M+H] +; MS Found: 224.0 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.14 (s, 2H) , 7.82 -7.74 (m, 2H) , 7.73 -7.65 (m, 2H) .

[0444] To a mixture of 35b (50 mg, 113 μmol) , A7 (38.1 mg, 170 μmol) , K2CO3 (47.0 mg, 340 μmol) and (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (1.61 mg, 11.3 μmol) in NMP (1 mL) was added CuI (4.31 mg, 22.7 μmol) . The mixture was stirred at 130 ℃ for 12 hours under N2. The reaction mixture was poured into H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL × 3) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0 ～ 3%MeOH in CH2Cl2) to give 35c (30 mg, 37 %yield) as a yellow solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 82%under 220 nm at 0.788 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 585.2 [M+H] +; MS Found: 585.3 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.93 -8.31 (m, 2H) , 7.82 (br d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.55 -7.45 (m, 2H) , 7.14 -7.03 (m, 2H) , 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 6.37 (br s, 1H) , 4.59 -4.23 (m, 1H) , 3.24 -3.00 (m, 1H) , 2.88 -2.72 (m, 2H) , 2.42 -2.26 (m, 1H) , 2.23 (s, 6H) , 1.50 (s, 9H) , 1.32 (d, J =6.4 Hz, 3H) .

[0445] A mixture of 35c (30 mg, 51.3 μmol) in HCl / dioxane (2 M, 1 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford 35d (26 mg, 97%yield, HCl salt) as a white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 88%under 220 nm at 0.749 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 485.2 [M+H] +; MS Found: 485.3 [M+H] +) .

[0446] To a solution of common INT F11 (20 mg, 48.6 μmol) in DMF (0.5 mL) was added HATU (27.7 mg, 72.9 μmol) and DIEA (31.4 mg, 243 μmol) . Then a solution of 35d (25.3 mg, 48.6 μmol, HCl) in DMF (0.5 mL) was added and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (0.5%FA) -ACN] ; gradient: 53%-83%B over 11 min) to afford compound 35 (11.55 mg, 27%yield) as a white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 98.55%under 220 nm at 2.573 retention time in 10-80AB_3min_220&254_1500_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 878.4 [M+H] +; MS Found: 878.4 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =12.47 -11.54 (m, 1H) , 9.29 -8.98 (m, 2H) , 7.96 -7.78 (m, 3H) , 7.67 -6.66 (m, 8H) , 5.83 -5.04 (m, 1H) , 4.89 -4.31 (m, 1H) , 3.78 -3.45 (m, 3H) , 3.26 -3.12 (m, 1H) , 3.09 -2.98 (m, 1H) , 2.96 -2.82 (m, 1H) , 2.26 -2.14 (m, 6H) , 1.77 -1.37 (m, 9H) , 1.33 -1.02 (m, 10H) .

[0447] Embodiment 36

[0448] Preparation of compound 36

[0449] To a mixture of 36a (500 mg, 1.77 mmol) in DMF (5 mL) was added 1H-1, 2, 4-triazole (97.65 mg, 1.41 mmol) , Cs2CO3 (1.73 g, 5.30 mmol) and CuI (100.98 mg, 530.22 μmol) , and the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hours under N2. The reaction mixture was poured into H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL × 5) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0%to 50%EtOAc in PE) to give 36b (310 mg, 78%yield) as a yellow solid. LCMS: Crude LC-MS indicated that 43%of desired product was detected in the reaction mixture under 220 nm at 0.677 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 224.0 [M+H] +; MS Found: 224.0 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.87 -7.82 (m, 2H) , 7.80 -7.73 (m, 2H)

[0450] To a mixture of A7 (50 mg, 113.25 μmol) in NMP (2 mL) was added 36b (51 mg, 226.50 μmol) , K2CO3 (47 mg, 339.75 μmol) , CuI (2 mg, 11.33 μmol) and (1R, 2R) -N2, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (0.8 mg, 5.66 μmol) . The mixture was stirred at 130 ℃ for 12 hours under N2. The reaction mixture was poured into H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL × 3) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0 ～ 50%EtOAc in PE) to give 36c (50 mg, 75 %yield) as a yellow solid.

[0451] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 85%under 220 nm at 0.831 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 585.2 [M+H] +; MS Found: 585.3 [M+H] +) .

[0452] A mixture of 36c (50 mg, 85.5 μmol) in HCl / dioxane (2 M, 1 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford 36d (45 mg, crude, HCl salt) as a yellow solid.

[0453] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 98%under 220 nm at 0.630 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 485.2 [M+H] +; MS Found: 485.2 [M+H] +) .

[0454] To a solution of common INT F11 (20 mg, 48.6 μmol) in DMF (0.5 mL) was added HATU (27.7 mg, 72.9 μmol) and DIEA (19 mg, 145.83 μmol, 25 μL) . Then a solution of 36d (44.75 mg, 92.36 μmol, HCl) in DMF (0.5 mL) was added and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (0.5%FA) -ACN] ; gradient: 63%-83%B over 11 min) to afford compound 36 (26.75mg, 62%yield) as a white solid.

[0455] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 2.737 retention time in 10-80AB_4min_220&254_1500_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 878.4 [M+H] +; MS Found: 878.4 [M+H] +) .

[0456] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.41 -11.63 (m, 1H) , 9.41 -9.21 (m, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.88 -7.68 (m, 1H) , 8.02 -7.65 (m, 4H) , 7.56 -7.47 (m, 1H) , 7.45 -7.35 (m, 2H) , 7.30 -7.23 (m, 1H) , 7.16 (br d, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.07 -6.69 (m, 2H) , 5.84 -5.05 (m, 1H) , 4.90 -4.24 (m, 1H) , 3.79 -3.57 (m, 3H) , 3.27 -3.13 (m, 1H) , 3.08 -2.96 (m, 1H) , 2.95 -2.84 (m, 1H) , 2.26 -2.18 (m, 6H) , 1.81 -1.48 (m, 8H) , 1.44 -1.36 (m, 2H) , 1.27 (s, 3H) , 1.18 (s, 3H) , 1.14 (br d, J =5.6 Hz, 2H) , 1.09 -0.98 (m, 1H) .

[0457] Embodiment 37

[0458] Preparation of compound 37

[0459] To a solution of 37a (500 mg, 2.34 mmol) in ACN (5.00 mL) was added MeI (0.26 mL, 2.80 mmol) and K2CO3 (484.25 mg, 3.50 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for16 h. LCMS indicated the starting material was consumed completely. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-80%EtOAc in PE) to give 37b (450 mg, 1.97 mmol, 84.48%) as a white solid. LC-MS: m / z = 229.8 [M + H] +;

[0460] A mixture CuI (64.70 mg, 0.34 mmol) , methyl [ (1R, 2R) -2- (methylamino) cyclohexyl] amine (48.33 mg, 0.34 mmol) , A7 (150 mg, 0.34 mmol) , 37b (116.21 mg, 0.51 mmol) and Potassium carbonate (140.86 mg, 1.02 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) was stirred at 130℃ under N2 for 3 hours. LCMS indicated the starting material was consumed completely. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-100%EtOAc in PE) to give 37c (180 mg, 0.31 mmol, 90.00%) as a white solid. LC-MS: m / z = 589.1 [M + H] +;

[0461] To a solution of 37c (90 mg, 0.142 mmol) in TFA (0.16 mL)  / HFIP (3 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1h. LCMS indicated that the starting material was consumed. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The crude product 37d was used in the next step directly without further purification. LC-MS: m / z = 489.5 [M + H] +;

[0462] 37d (26.10 mg, 0.05 mmol) , common INT F11 (20 mg, 0.05 mmol) , EDCI (18.64 mg, 0.10 mmol) , HOAt (13.23 mg, 0.10 mmol) and TEA (0.027 mL, 0.20 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at 25℃ for 16 hours. LCMS indicated the starting material was consumed completely. The reaction mixture was purified with chromatography (eluted with 0-5%MeOH in DCM) ) to give ZYSM001-0057 (17.21 mg, 0.02 mmol, 39.82%) as a white solid. LC-MS: m / z = 879.9 [M -H] +;

[0463] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.16 (s, 2H) , 6.99 (s, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.34 (s, 2H) , 3.03 (s, 2H) , 2.21 (s, 4H) , 2.19 -2.16 (m, 2H) , 2.04 -1.97 (m, 1H) , 1.68 (s, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.39 (s, 2H) , 1.27 (s, 4H) , 1.24 (s, 4H) , 1.18 (s, 3H) , 1.16 -1.12 (m, 2H) .

[0464] Embodiment 38

[0465] Preparation of compound 38

[0466] A mixture of compound A5 (300 mg, 0.684 mmol) , ethyl 2-bromo-2, 2-difluoroacetate (694 mg, 3.422 mmol) and Cu powder (217 mg, 3.422 mmol) in DMSO (3 mL) was degassed and backfilled with N2 (three times) . The mixture was heated to 80 ℃ for 12 h. After cooling to rt, LCMS showed that the reaction was not completed and 17%product formed. The reaction mixture was suspended in water (60 mL) and extracted with EtOAc (30 mL*2) . The separated organic was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give crude compound 38a (350 mg, 18.0%) as yellow solid which was used in the next step without purification. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 17%under 254 nm at 1.448 min retention time in 10-80AB_2min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 482.1 [M+H] +; MS Found: 482.1 [M+H] +) .

[0467] A mixture of compound 38a (350 mg, 0.145 mmol) in MeOH (6 mL) and H2O (1 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 h. LCMS showed that the reaction completed. The mixture was concentrated in vacuum. The residual was directly purified by Pre-HPLC (Column: Boston Green ODS 150*30 mm*5 um; Condition: water (TFA) -CAN Begin B 60 End B 80; Gradient Time (min) : 11 100%B Hold Time (min) : 2 Flow Rate (mL / min) : 25) to give compound 38b (38 mg, 52.75%) as white solid.

[0468] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 91.5%under 254 nm at 0.797 min retention time in 5-95AB_1min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 454.2 [M+H] +; MS Found: 454.2 [M+H] +) .

[0469] To a solution of compound 38b (30 mg, 0.066 mmol) in DMF (1 mL) was added 1-methylindazol-5-amine (20 mg, 0.132 mmol) , DIEA (0.044 mL, 0.272 mmol) and AOP (59 mg, 0.132 mmol) . The reaction mixture was stirred for 16 h at 25 ℃. The reaction mixture was poured into water (10 mL) , extracted with EtOAc (15 mL *2) , and the combined extracts was washed with water (5 mL*5) and brine (25 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to dryness in vacuum to give a brown oil. The oil was purified using silica gel column chromatography (0～42%EtOAc / Pet. ether) to give compound 38c (34 mg, 67%) as a light brown oil.

[0470] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 97.82%under 220 nm at 1.271 min retention time in 10-80AB_2min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 583.3 [M+H] +; MS Found: 583.2 [M+H] +) .

[0471] A mixture of compound 38c (30 mg, 0.051 mmol) and HCl / dioxane (2M, 1 mL) was added into 10 mL round bottle and stirred for 1.5 h at 25 ℃. The reaction mixture was concentrated to dryness in vacuum to give compound 38d (28 mg, 104%) as a brown oil which was used into next step without further purification. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 99.21%under 220 nm at 0.797 min retention time in 5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 483.2 [M+H] +; MS Found: 483.4 [M+H] +) .

[0472] To a solution of compound F11 (16 mg, 0.039 mmol) in DMF (0.5 mL) were added compound 38d (28 mg, 0.054 mmol) , DIEA (0.026 mL, 0.161 mmol) and AOP (34.5 mg, 0.078 mmol) . The reaction was stirred for 16 h at 25℃. The reaction mixture was subjected by prep-HPLC (Column: Phenomenex Synergi C18, 4 um, 150 mm x 30 mm; 10 min gradient (65～95%ACN / H2O (0.2%FA) ) at 25 mL / min) to give 38 (15.92 mg, 47%) as a white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 1.838 min retention time in 5-95AB_3min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 876.4 [M+H] +; MS Found: 876.2 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (br s, 1H) , 10.78 -10.39 (m, 1H) , 8.06 -7.92 (m, 1H) , 7.91 -7.65 (m, 1H) , 7.62 -7.24 (m, 5H) , 7.13 -7.02 (m, 2H) , 6.98 -6.65 (m, 1H) , 6.11 -5.43 (m, 1H) , 4.67 -4.27 (m, 1H) , 4.06 -3.97 (m, 3H) , 3.71 -3.70 (m, 3H) , 3.24 -3.10 (m, 1H) , 3.08 -2.97 (m, 1H) , 2.91 -2.88 (m, 1H) , 2.05 (s, 6H) , 1.79 -1.51 (m, 9H) , 1.42 -1.22 (m, 5H) , 1.19 -1.00 (m, 5H) .

[0473] Embodiment 39

[0474] Preparation of compound 39

[0475] To a mixture of 39a (2.0 g, 8.89 mmol) and KOH (1.25 g, 22.28 mmol) in DMF (35 mL) was added CH3I (1.9 g, 13.39 mmol) dropwise at 0℃ and the mixture was stirred for 4 hours at 20℃. The reaction mixture was poured into H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL × 5) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0%to 20%EtOAc in PE) to give 39c (1.5 g, 70.6%yield) as a white solid, to give 39b (340 mg, 16%yield) as a white solid. LCMS: Crude LC-MS indicated that 57%of desired product 39c and 31%of desired product 39b was 7detected in the reaction mixture under 220 nm at 0.777 min and 0.670 retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 239.1 [M+H] +; MS Found: 239.1 [M+H] +) .

[0476] 1H NMR (2A) (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.00 -7.94 (m, 2H) , 7.78 -7.72 (m, 2H) , 4.42 (s, 3H) . 1H NMR (2B) (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.91 -7.75 (m, 4H) , 4.17 (s, 3H) . Note: Both of the structures of compound 2A and 2B were confirmed by 2D NMR.

[0477] To a mixture of A7 (50 mg, 113.25 μmol) in NMP (2 mL) was added compound 39b (54.15 mg, 226.50 μmol) , K2CO3 (46.96 mg, 339.75 μmol) , CuI (2.16 mg, 11.33 μmol) and (1R, 2R) -N2, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (805.44 μg, 5.66 μmol) . The mixture was stirred at 130 ℃ for 12 hours under N2. The reaction mixture was poured into H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL × 3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0 ～ 50%EtOAc in PE) to give 39d (30 mg, 24 %yield) as a yellow solid.

[0478] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 55%under 220 nm at 0.903 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 600.3 [M+H] +; MS Found: 600.3 [M+H] +) .

[0479] A mixture of 39d (50 mg, 83.38 μmol) in HCl / dioxane (2 M, 1 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford 39e (45 mg, crude, HCl salt) as a yellow solid.

[0480] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 98%under 220 nm at 0.776 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 500.2 [M+H] +; MS Found: 500.2 [M+H] +) .

[0481] To a solution of common INT F11 (15 mg, 36.46 μmol) in DMF (0.5 mL) was added HATU (20.79 mg, 54.68μmol) and DIEA (14.13 mg, 109.37 μmol. Then a solution of 39e (36.42 mg, 72.91 μmol, HCl salt) in DMF (0.5 mL) was added, and the reaction mixture was stirred at 25 ℃for 12 hours. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (0.225%FA) -ACN] ; gradient: 58%-78%B over 11 min) to afford compound 39 (26.75mg, 62%yield) as a white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 2.753 retention time in 10-80AB_4min_220&254_1500_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 893.4 [M+H] +; MS Found: 893.4 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.92 -11.59 (m, 1H) , 8.00 (s, 3H) , 7.80 -6.64 (m, 9H) , 5.84 -5.11 (m, 1H) , 4.88 -4.29 (m, 1H) , 4.27 -4.11 (m, 3H) , 3.84 -3.51 (m, 3H) , 3.26 -3.12 (m, 1H) , 3.09 -2.82 (m, 2H) , 2.27 -2.13 (m, 6H) , 1.87 -1.43 (m, 8H) , 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.27 (s, 3H) , 1.20 -1.02 (m, 6H) .

[0482] Embodiment 40

[0483] Preparation of compound 40

[0484] A mixture of A7 (100 mg, 0.227 mmol) , 40a (74mg, 0.34 mmol) , CuI (4 mg, 0.02 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (6 mg, 0.04 mmol) and K2CO3 (94 mg, 0.68 mmol) in NMP (2 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and stirred at 130 ℃ for 12 hours.

[0485] The reaction mixture was diluted with water (20 mL) , and extracted with EtOAc (30 ml × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by Combi Flash (SiO2, 40%to 50%EtOAc in PE) to give 40b (65 mg, 50%yield) as yellow gum. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2 H) , 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.09 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) , 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) , 6.28 (s, 1 H) , 5.10 -5.31 (m, 1 H) , 4.21 -4.62 (m, 1 H) , 3.60 -3.85 (m, 2 H) , 2.99 -3.25 (m, 1 H) , 2.69 -2.93 (m, 2 H) , 2.17 -2.28 (m, 6 H) , 1.95 -2.13 (m, 3 H) , 1.59 (s, 9 H) , 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) .

[0486] A mixture of 40b (60 mg, 0.10 mmol) , ammonium carbamate (16 mg, 0.21 mmol) and PhI (OAc) 2 (84 mg, 0.26 mmol) in MeOH (2 mL) was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Combi Flash (SiO2, 6%to 8%MeOH in DCM) to give 40c (36 mg, 49%yield) as a yellow solid.

[0487] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 88%under 220 nm at 0.758 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 609.3 [M+H] +; MS Found: 609.3 [M+H] +) .

[0488] A mixture of 40c (36 mg, 0.059 mmol) in HCl / dioxane (2 M, 1 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and turned with toluene (10 mL) for three times to give 40d (30 mg, crude, HCl salt) as a yellow solid.

[0489] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 87%under 220 nm at 0.575 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 509.2 [M+H] +; MS Found: 509.3 [M+H] +) .

[0490] To a solution of common INT F11 (15 mg, 0.036 mmol) in DMF (0.1 mL) was added HATU (21 mg, 0.054 mmol) and DIEA (23 mg, 0.18 mmol) . Then a solution of 40d (30 mg, 0.055 mmol, HCl salt) in DMF (0.1 mL) was added and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (0.225%FA) -ACN] ; gradient: 50%-80%B over 11 min) to give 40 (15.98 mg, 48%yield) as an off-white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 98.92%under 220 nm at 2.560 retention time in 10-80AB_4min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 902.4 [M+H] +; MS Found: 902.3 [M+H] +) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.48 -12.00 (m, 1 H) , 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.34 -7.62 (m, 5 H) , 7.24 -7.33 (m, 1 H) , 7.09 -7.21 (m, 2 H) , 6.72 -7.08 (m, 2 H) , 5.13 -5.86 (m, 1 H) , 4.30 -4.91 (m, 3 H) , 3.70 -3.77 (m, 2 H) , 3.56 -3.69 (m, 1 H) , 3.21 -3.25 (m, 1 H) , 3.02 -3.10 (m, 1 H) , 2.87 -3.01 (m, 4 H) , 2.24 (s, 6 H) , 1.51 -1.82 (m, 7 H) , 1.37 -1.44 (m, 2 H) , 1.03 -1.32 (m, 10 H) .

[0491] Embodiment 41

[0492] Preparation of compound 41

[0493] CuI (39.34 mg, 0.21 mmol) and methyl [ (1R, 2R) -2- (methylamino) cyclohexyl] amine (29.38 mg, 0.21 mmol) were added to the solution of A7 (100 mg, 0.23 mmol) , 41a (50 mg, 0.21 mmol) and K2CO3 (85.64 mg, 0.62 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) under N2. The reaction was stirred at 130 ℃ for 3 hours. LCMS indicated that the new product was formed. The resulting mixture was diluted with H2O (3 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (3 mL*3) . The organic layer was washed with brine (3 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified by chromatographed on silica gel (PE / EA=100: 1 to 1: 2) to give the 41b (137 mg, 0.227 mmol) as a white solid. LC-MS: m / z = 603.3 [M + H] +;

[0494] A solution of 41b (60 mg, 0.10 mmol) in 5%TFA in HFIP (1 mL) . The mixture was stirred at 25℃for 1h. LCMS indicated that the new product was formed. The resulting mixture was concentrated under vacuum to afford 41c (50 mg, 0.099 mmol, 99%) . The crude product was used in the next step directly without further purification. LC-MS: m / z = 503.4 [M + H] +; 41c (27.09 mg, 0.05 mmol) was added to the solution of common INT F11 (20 mg, 0.05 mmol) , EDCI (18.64 mg, 0.10 mmol) , HOAt (13.23 mg, 0.10 mmol) and TEA (0.03 mL, 0.19 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature overnight. LCMS indicated the starting material was consumed completely. The residue mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 90%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 41 (3.86 mg, 8.79%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 896.3 [M + H] +; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H) , 7.76 -6.62 (m, 12H) , 5.58 (s, 1H) , 4.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 4.09 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 3.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.10 -2.95 (m, 1H) , 2.21 (s, 6H) , 1.75 -1.50 (m, 6H) , 1.39 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 1.27 (s, 4H) , 1.18 (s, 2H) , 1.15 (s, 2H) .

[0495] Embodiment 42

[0496] Preparation of compound 42

[0497] To a mixture of A7 (100 mg, 227 μmol) , 42a (69.0 mg, 340 μmol) , K2CO3 (93.9 mg, 680 μmol) and (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (3.22 mg, 22.6 μmol) in NMP (2 mL) was added CuI (8.63 mg, 45.3 μmol) . The reaction mixture was stirred at 130 ℃ for 12 hours under N2. The reaction mixture was poured into H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL × 3) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (0 to 20%EA inPE) to afford 42b (70 mg, 55%yield) as a yellow solid.

[0498] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.49 (br d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.08 (br d, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 6.28 (br s, 1H) , 5.50 -5.06 (m, 1H) , 4.59 -4.24 (m, 1H) , 3.28 -2.98 (m, 1H) , 2.89 -2.75 (m, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6H) , 1.50 (s, 9H) , 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0499] To a mixture of 42b (70 mg, 124 μmol) in MeOH (2 mL) was added ammonium carbamate (19.4 mg, 248 μmol) and PhI (OAc) 2 (100 mg, 310 μmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0%to 10%MeOH in CH2Cl2) to give 42c (60 mg, 81 %yield) as a yellow solid.

[0500] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 96%under 220 nm at 0.784 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 595.2 [M+H] +; MS Found: 595.2 [M+H] +) .

[0501] A mixture of 42c (60 mg, 101 μmol) in HCl / Dioxane (2 M, 1 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford 42d (53 mg, 99%yield, HCl, salt) as yellow solid.

[0502] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 83%under 254 nm at 0.595 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 495.2 [M+H] +; MS Found: 495.2 [M+H] +) .

[0503] To a solution of common INT F11 (15 mg, 36.5 μmol) in DMF (0.5 mL) was added HATU (20.8 mg, 54.7 μmol) , DIEA (23.6 mg, 182 μmol) . Then a solution of 42d (29.0 mg, 54.7 μmol, HCl) in DMF (0.5 mL) was added and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (0.225%FA) -ACN] ; gradient: 53%-73%B over 12 min) to afford compound 42 (7.43 mg, 23%yield) as a white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100.00%under 220 nm at 1.662 retention time in 10-80AB_2min_220&254_1500_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 888.4 [M+H] +; MS Found: 888.4 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.41 -11.57 (m, 1H) , 8.12 -7.59 (m, 4H) , 7.56 -7.30 (m, 3H) , 7.29 -7.20 (m, 1H) , 7.19 -6.71 (m, 4H) , 5.81 -5.08 (m, 1H) , 4.91 -4.27 (m, 1H) , 3.80 -3.60 (m, 3H) , 3.21 (s, 3H) , 3.16 -3.12 (m, 1H) , 3.06 -3.00 (m, 1H) , 2.94 -2.85 (m, 1H) , 2.24 -2.14 (m, 6H) , 1.78 -1.37 (m, 9H) , 1.30 -1.00 (m, 10H) .

[0504] Embodiment 43

[0505] Preparation of compound 43

[0506] Boc2O (905 mg, 4.15 mmol) was added to the solution of 43a (500 mg, 2.07 mmol) and DMAP (51 mg, 0.42 mmol) in ACN (5 mL) . The reaction was stirred at room-temperature overnight. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 20%EtOAc in PE) to give the product 43b (705 mg, crude) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 285.1 [M -56] +;

[0507] 43b (116 mg, 0.340 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (48 mg, 0.34 mmol) , CuI (65 mg, 0.34 mmol) and K2CO3 (141 mg, 1.02 mmol) were added to the solution of A7 (150 mg, 0.340 mmol) in dioxane (2 mL) under N2. The reaction was stirred at 130℃ overnight. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 70%EA in PE) to give the product 43c (140 mg, yield 58%, purity 94%) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 702.4 [M + H] +;

[0508] HCl / EA (2 mL) was added to 43c (140 mg, 0.199 mmol) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue product 43d (90 mg, crude) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 502.4 [M + H] +;

[0509] HATU (33 mg, 0.087 mmol) , HOAt (5 mg, 0.04 mmol) and DIEA (47 mg, 0.37 mmol) were added to the solution of common INT F11 (30 mg, 0.073 mmol) in DMF (1 mL) . The mixture was stirred at room-temperature for 30min. And then 43d (48 mg, 0.095 mmol) was added to the above solution. The reaction was stirred at room-temperature for another 1h. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 60%acetonitrile in water containing 0.1%NH3. H2O) to give the product 43 (12.94 mg, purity 98.82%) as a white solid. LC-MS: m / z = 895.2 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.57 -7.40 (m, 4H) , 7.36 -7.21 (m, 2H) , 7.18 -6.99 (m, 3H) , 6.90 -6.78 (m, 1H) , 6.62 (m, 1H) , 5.75 (m, 0.5H) , 5.33 (m, 0.5H) , 4.03 -3.74 (m, 5H) , 3.69 -3.44 (m, 4H) , 3.09 (m, 2H) , 2.95 (m, 1H) , 2.24 (m, 6H) , 1.74 (s, 3H) , 1.60 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H) , 1.34 (m, 6H) , 1.25 (s, 2H) , 1.24 -1.16 (m, 3H) , 1.06 (m, 1H) .

[0510] Embodiment 44

[0511] Preparation of compound 44

[0512] A mixture of 6-bromobenzo [d] oxazol-2 (3H) -one (300 mg, 1.40 mmol) , 2-fluoro-1-iodoethane (290 mg, 1.68 mmol) and K2CO3 (580 mg, 4.20 mmol) was added into ACN (5 mL) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 18 h. LCMS indicated the starting material was consumed completely. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-24%EtOAc in PE) to give 44a (300 mg, 1.15 mmol, 82.30%) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 261.8 [M + H] +; A mixture of CuI (64.70 mg, 0.34 mmol) , 44a (48.33 mg, 0.34 mmol) , A7 (150 mg, 0.34 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (150 mg, 0.58 mmol) and K2CO3 (140.86 mg, 1.02 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) was stirred at 130 ℃ under N2 for 3 hours. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 0-100%EtOAc in PE) to give 44b (200 mg, 0.32 mmol, 94.85%) as a white solid. LC-MS: m / z = 621.2 [M + H] +;

[0513] A solution of 44b (100 mg, 0.16 mmol) in HFIP (1 mL) was stirred at 25 ℃ for 1h. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The crude product 44c was used in the next step directly without further purification. LC-MS: m / z = 521.2 [M + H] +;

[0514] A mixture of 44c (50 mg, 0.10 mmol) , common INT F11 (22 mg, 0.05 mmol) , HATU (30.50 mg, 0.08 mmol) and TEA (0.030 mL, 0.21 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at 25 ℃ for 16 hours. LCMS indicated the starting material was consumed completely. The residue mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 40%acetonitrile in water containing 0.1%NH3H2O) to give 44 (30.81 mg, 0.03 mmol, 63.05%) as a white solid. LC-MS: m / z = 914.4 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H) , 7.52 (s, 2H) , 7.44 -7.37 (m, 3H) , 7.31 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 6.99 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 4.80 (s, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 4.36 (s, 1H) , 4.22 (s, 1H) , 4.16 (s, 1H) , 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 3.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.89 (s, 1H) , 2.21 (s, 6H) , 2.18 (s, 2H) , 1.67 (s, 4H) , 1.60 (s, 2H) , 1.53 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 1.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.27 (s, 3H) , 1.18 (s, 3H) , 1.17 (s, 1H) , 1.15 (s, 1H) .

[0515] Embodiment 45

[0516] Preparation of compound 45

[0517] MeI (0.12 mL, 1.49 mmol) was added to the solution of 1- (4-bromophenyl) imidazolidin-2-one (300 mg, 1.24 mmol) and NaH (60 mg, 1.5 mmol) in DMF (4 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 50%EtOAc in PE) to give the product 45a (357 mg, crude) as a white solid. LC-MS: m / z = 255.0 [M + H] +;

[0518] 45a (113 mg, 0.442 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (48 mg, 0.34 mmol) , CuI (65 mg, 0.34 mmol) and K2CO3 (141 mg, 1.02 mmol) were added to the solution of A7 (150 mg, 0.340 mmol) in dioxane (2 mL) under N2. The reaction was stirred at 130℃ overnight. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 100%EA in PE) to give the product 45b (180 mg, yield 86%) as a light yellow solid. LC-MS: m / z = 616.4 [M + H] +;

[0519] HCl / EA (2 mL) was added to 45b (180 mg, 0.292 mmol) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue product 45c (150 mg, crude) as a white solid. LC-MS: m / z = 516.3 [M + H] +;

[0520] HATU (28 mg, 0.073 mmol) , HOAt (4 mg, 0.03 mmol) and DIEA (39 mg, 0.30 mmol) were added to the solution of common INT F11 (25 mg, 0.061 mmol) in DMF (1 mL) . The mixture was stirred at room-temperature for 30min. And then 45c (47.54 mg, 0.095 mmol) was added to the above solution. The reaction was stirred at room-temperature for another 1h. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 60%acetonitrile in water containing 0.1%NH3. H2O) to give the product 45 (15.73 mg, yield 28%, purity 99%) as a white solid. LC-MS:m / z = 909.1 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.60 –7.38 (m, 4H) , 7.35 –7.23 (m, 1H) , 7.21 –7.00 (m, 3H) , 6.94 –6.78 (m, 1H) , 6.62 (m, 1H) , 5.76 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H) , 5.34 (d, J = 6.4 Hz, 0.4H) , 3.93 –3.71 (m, 4H) , 3.69 –3.43 (m, 3H) , 3.07 (m, 3H) , 2.87 (s, 3H) , 2.30 –2.19 (m, 6H) , 1.75 (s, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 1.59 –1.48 (m, 3H) , 1.43 –1.26 (m, 6H) , 1.26 (s, 2H) , 1.21 (d, J = 9.7 Hz, 3H) , 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H) .

[0521] Embodiment 46

[0522] Preparation of compound 46

[0523] 46a (83 mg, 0.44 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (48 mg, 0.34 mmol) , CuI (65 mg, 0.34 mmol) and K2CO3 (141 mg, 1.02 mmol) were added to the solution of A7 (150 mg, 0.340 mmol) in dioxane (2 mL) under N2. The reaction was stirred at 130℃ overnight. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 100%EA in PE) to give the product 46b (140 mg, yield 75%) as yellow oil. LC-MS:m / z = 549.4 [M + H] +;

[0524] HCl / EA (2 mL) was added to 46b (140 mg, 0.255 mmol) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue product 46c (110 mg, crude) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 449.2 [M + H] +; HATU (28 mg, 0.073 mmol) , HOAt (4 mg, 0.03 mmol) and DIEA (39 mg, 0.30 mmol) were added to the solution of common INT F11 (25 mg, 0.061 mmol) in DMF (1 mL) . The mixture was stirred at room-temperature for 30min. And then 46c (33 mg, 0.07 mmol) was added to the above solution. The reaction was stirred at room-temperature for another 1h. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 60%acetonitrile in water containing 0.1%NH3. H2O) to give the product 46 (15.03 mg, yield 29%, purity 99%) as a white solid. LC-MS: m / z = 842.3 [M + H] +;

[0525] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.05 (s, 1H) , 7.77 -7.65 (m, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.33 -7.20 (m, 2H) , 7.10 (dd, J = 6.0, 6.4 Hz, 2H) , 6.97 -6.72 (m, 3H) , 6.67 -6.49 (m, 1H) , 5.74 (m, 0.6H) , 5.33 (s, 0.4H) , 3.85 (m, 2H) , 3.64 (m, 3H) , 3.45 (m, 2H) , 3.23 -3.02 (m, 2H) , 2.95 (m, 1H) , 2.25 (d, J = 14.4 Hz, 6H) , 1.74 (s, 2H) , 1.66 -1.55 (m, 3H) , 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.32 (m, 6H) , 1.25 (s, 3H) , 1.20 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H) .

[0526] Embodiment 47

[0527] Preparation of compound 47

[0528] 47a (83 mg, 0.44 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (48 mg, 0.34 mmol) , CuI (65 mg, 0.34 mmol) and K2CO3 (141 mg, 1.02 mmol) were added to the solution of A7 (150 mg, 0.340 mmol) in dioxane (2 mL) under N2. The reaction was stirred at 130℃ overnight. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 100%EA in PE) to give the product 47b (140 mg, yield 75%) as yellow oil. LC-MS: m / z = 549.3 [M + H] +;

[0529] HCl / EA (2 mL) was added to 47b (140 mg, 0.255 mmol) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue product 47c (110 mg, crude) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 449.2 [M + H] +; HATU (28 mg, 0.073 mmol) , HOAt (4 mg, 0.03 mmol) and DIEA (39 mg, 0.30 mmol) were added to the solution of common INT F11 (25 mg, 0.061 mmol) in DMF (1 mL) . The mixture was stirred at room-temperature for 30min. And then 47c (33 mg, 0.07 mmol) was added to the above solution. The reaction was stirred at room-temperature for another 1h. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 60%acetonitrile in water containing 0.1%NH3. H2O) to give the product 47 (10.59 mg, yield 20%, purity 98%) as a white solid. LC-MS:m / z = 842.1 [M + H] +;

[0530] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.36 -7.17 (m, 2H) , 7.13 (m, 1H) , 7.07 -6.94 (m, 2H) , 6.87 (m, 2H) , 6.63 (m, 1H) , 5.75 (s, 0.5H) , 5.31 (s, 0.3H) , 3.84 (m, 2H) , 3.62 (m, 3H) , 3.48 (m, 2H) , 3.25 -3.04 (m, 2H) , 2.96 (m, 1H) , 2.23 (d, J = 14.4 Hz, 6H) , 1.75 (s, 2H) , 1.60 (s, 3H) , 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.32 (m, 6H) , 1.26 (s, 3H) , 1.20 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 1.08 (m, 1H) .

[0531] Embodiment 48

[0532] Preparation of compound 48

[0533] A mixture of 48a (0.3 g, 1.724 mmol) , 1-fluoro-2-iodoethane (0.36 g, 2.069 mmol) and K2CO3 (0.71 g, 5.172 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at 70 ℃ for 16 h. The organic phase was washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 20%ethyl acetate in petroleum ether) to afford 48b (285 mg, 1.295 mmol, 75.12%) as an off-white solid.

[0534] LC-MS (ESI+) m / z: 220.0 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 8.00 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 4.00 Hz, 1H) , 6.35 (dd, J = 8.00, 4.00 Hz, 1H) , 4.77 -4.74 (m, 1H) , 4.65 -4.63 (m, 1H) , 4.25 -4.22 (m, 1H) , 4.18 -4.15 (m, 1H) .

[0535] CuI (43.0 mg, 0.226 mmol) and (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (32.0 mg, 0.226 mmol) were added to the solution of A7 (100 mg, 0.226 mmol) , 48b (50.0 mg, 0.226 mmol) and K2CO3 (94.0 mg, 0.679 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) under N2. The reaction was stirred at 130 ℃ for 3 hours. The resulting mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EA (10 mL*3) . The organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by chromatographed on silica gel (PE / EA=100: 1 to 1: 2) to give the 48c (120 mg, 0.189 mmol, 83%) as a white solid. LC-MS: m / z = 581.0 [M + H] +;

[0536] A solution of 48c (100 mg, 0.189 mmol) in 5%TFA in HFIP (2 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 h. LCMS indicated that the new product was formed. The resulting mixture was concentrated under vacuum to afford 48d (82 mg, 0.171 mmol, 99%) . The crude product was used in the next step directly without further purification. LC-MS: m / z = 481.5 [M + H] +;

[0537] HATU (18.99 mg, 0.050 mmol) , HOAt (2.83 mg, 0.021 mmol) and DIEA (26.90 mg, 0.208 mmol) were added to the solution of common INT F11 (17.13 mg, 0.042 mmol) in DMF (1 mL) . The mixture was stirred at room-temperature for 30 min. And then 48d (47.54 mg, 0.095 mmol) was added to the above solution. The reaction was stirred at room-temperature for another 1h. The reaction mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 90%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 48 (19.41 mg, 42%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 874.3 [M + H] +; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.54 -7.47 (m, 2H) , 7.44 -7.25 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.05 -6.98 (m, 2H) , 6.87 -6.80 (m, 2H) , 6.62 (s, 1H) , 5.74 -5.33 (m, 1H) , 4.84-4.75 (m, 1H) , 4.70 -4.58 (m, 1H) , 4.34 -4.19 (m, 2H) , 3.87 -3.84 (m, 2H) , 3.61 -3.32 (m, 1H) , 3.30 -2.97 (m, 4H) , 2.22 (d, J = 12.0 Hz, 6H) , 1.96 -1.68 (m, 4H) , 1.75 -1.49 (m, 5H) , 1.47 -1.35 (m, 5H) , 1.28 -0.89 (m, 6H) .

[0538] Embodiment 49

[0539] Preparation of compound 49

[0540] M-CPBA (1101 mg, 6.382 mmol) was added to the solution of 49a (1000 mg, 5.319 mmol) in DCM (2 mL) . The reaction was stirred at room-temperature overnight. The mixture was purified with silica gel column chromatography (eluted with 30%DCM in MeOH) to give the product 49b (520 mg, yield 48%, 99%purity) as yellow oil. LC-MS: m / z = 206.0 [M + H] +;

[0541] AcCl (25 mL) was added to 49b (500 mg, 2.94 mmol) . The reaction was stirred at 50℃ overnight. Then the mixture was reduced pressure to removed AcCl, and diluted with EA (30 mL) and NaHCO3 (30 mL) . The organic layer seporated was concentrated, and dissolved in MeOH (20 mL) , and then K2CO3 (203 mg, 1.47 mmol) was added to the above solution. The mixture was stirred at room-temperature for another 2 hours. The reaction mixture was filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue product 49c (585 mg, crude) as a grown solid. LC-MS: m / z = 191.9 [M + H] +;

[0542] MeI (0.13 mL, 1.6 mmol) was added to the solution of 49c (250 mg, 1.32 mmol) and K2CO3 (273 mg, 1.974 mmol) in DMF (3 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue product 49d (150 mg, crude) as yellow oil. LC-MS: m / z = 206.0 [M + H] +;

[0543] 49d (54 mg, 0.27 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (29 mg, 0.20 mmol) , CuI (39 mg, 0.20 mmol) and K2CO3 (85 mg, 0.61 mmol) were added to the solution of A7 (90 mg, 0.20 mmol) in dioxane (2 mL) under N2. The reaction was stirred at 130℃ overnight. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 70%acetonitrile in water containing 0.1%TFA) to give the product 49e (25 mg, yield 22%, purity 99%) as a white solid. LC-MS: m / z = 565.4 [M + H] +;

[0544] HCl / EA (1 mL) was added to 49e (25 mg, 0.044 mmol) . The reaction was stirred at room-temperature for 3h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue product 49f (20 mg, crude) as colorless oil. LC-MS: m / z = 465.1 [M + H] +;

[0545] HATU (22 mg, 0.058 mmol) and DIEA (31 mg, 0.24 mmol) were added to the solution of common INT F11 (20 mg, 0.049 mmol) in DMF (1 mL) . The mixture was stirred at room-temperature for 30min. And then 49f (20 mg, 0.044 mmol) was added to the above solution. The reaction was stirred at room-temperature for another 1h. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 60%acetonitrile in water containing 0.1%NH3. H2O) to give the product 49 (7.54 mg, yield 24%, purity 99.79%) as a white solid. LC-MS: m / z = 858.2 [M +H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 2H) , 7.50 (m, 1H) , 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H) , 6.64 (m, 3H) , 6.40 (m, 1H) , 6.20 -5.70 (m, 1H) , 5.04 (m, 1H) , 4.59 -4.36 (m, 1H) , 4.08 (m, 3H) , 3.84 (m, 2H) , 3.57 (m, 1H) , 3.08 (m, 4H) , 2.23 (m, 6H) , 1.90 (s, 2H) , 1.76 (s, 2H) , 1.60 (m, 3H) , 1.41 (m, 6H) , 1.28 (s, 3H) , 1.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H) .

[0546] Embodiment 50

[0547] Preparation of compound 50

[0548] 1-bromo-2-methoxyethane (95 mg, 0.68 mmol) was added to the solution of 50a (100 mg, 0.526 mmol) and K2CO3 (109 mg, 0.789 mmol) in DMF (2 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 40%EtOAc in PE) to give the product 50b (50 mg, yield 38%, purity 89%) as colorless oil. LC-MS: m / z = 247.9 [M + H] +;

[0549] 50b (54 mg, 0.22 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (26 mg, 0.18 mmol) , CuI (35 mg, 0.18 mmol) and K2CO3 (75 mg, 0.54 mmol) were added to the solution of A7 (80 mg, 0.18 mmol) in dioxane (2 mL) under N2. The reaction was stirred at 130℃ overnight. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 100%EtOAc in PE) to give the product 50c (50 mg, yield 45%, purity 97%) as grwwn oil. LC-MS: m / z = 609.4 [M + H] +;

[0550] HCl / EA (1 mL) was added to 50c (50 mg, 0.082 mmol) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue product 50d (41 mg, crude) as yellow oil. LC-MS: m / z = 509.2 [M + H] +;

[0551] HATU (22 mg, 0.058 mmol) and DIEA (31 mg, 0.24 mmol) were added to the solution of common INT F11 (20 mg, 0.049 mmol) in DMF (1 mL) . The mixture was stirred at room-temperature for 30min. And then 50d (25 mg, 0.049 mmol) was added to the above solution. The reaction was stirred at room-temperature for another 1h. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 60%acetonitrile in water containing 0.1%NH3. H2O) to give the product 50 (14.36 mg, yield 31%, purity 95.91%) as a white solid. LC-MS: m / z = 902.3 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.01 -7.60 (m, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.32 -7.18 (m, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 7.05 (s, 2H) , 6.92 -6.71 (m, 2H) , 6.67 (m, 1H) , 5.74 (s, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 4.38 (m, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 3.10 (m, 2H) , 2.98 (s, 1H) , 2.23 (m, 6H) , 1.75 (s, 2H) , 1.59 (s, 3H) , 1.49 (s, 2H) , 1.36 (s, 6H) , 1.27 (m, 3H) , 1.14 (m, 2H) , 0.90 (s, 1H) .

[0552] Embodiment 51

[0553] Preparation of compound 51

[0554] To a mixture of 5- (4-bromophenyl) -2H-tetrazole (2.0 g, 8.89 mmol) and KOH (1.25 g, 22.28 mmol) in DMF (35 mL) was added CH3I (1.9 g, 13.39 mmol) dropwise at 0 ℃, and the mixture was stirred at 20 ℃ for 4 hours. The reaction mixture was poured into H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL × 5) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0%to 20%EtOAc in PE) to give 51b (1.5 g, 70.6%yield) as a white solid. 1H NMR (2A) (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.00 -7.94 (m, 2H) , 7.78 -7.72 (m, 2H) , 4.42 (s, 3H) .

[0555] To a mixture of compound A7 (100 mg, 226.50 μmol) in NMP (3 mL) was added 51b (108.30 mg, 453.00 μmol) , K2CO3 (93.91 mg, 679.51 μmol) , CuI (4.31 mg, 22.65 μmol) and (1R, 2R) -N2, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (1.61 mg, 11.33 μmol) . The mixture was stirred at 130 ℃ for 12 hours under N2. The reaction mixture was poured into H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL × 3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0 ～ 50%EtOAc in PE) to give 51c (80 mg, 56 %yield) as a yellow solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 96%under 220 nm at 0.903 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 600.3 [M+H] +; MS Found: 600.2 [M+H] +) .

[0556] A mixture of 51c (80 mg, 73.38 μmol) in HCl / dioxane (2 M, 1 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford 51d (53 mg, crude, HCl salt) as a yellow solid.

[0557] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 84%under 220 nm at 0.677 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 500.2 [M+H] +; MS Found: 500.2 [M+H] +) .

[0558] To a solution of common INT F11 (15 mg, 36.46 μmol) in DMF (0.5 mL) was added HATU (20.79 mg, 54.68μmol) and DIEA (14.13 mg, 109.37 μmol. Then a solution of 51d (36.42 mg, 72.91 μmol, HCl salt) in DMF (0.5 mL) was added and the reaction mixture was stirred at 25 ℃for 12 hours. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (0.225%FA) -ACN] ; gradient: 65%-85%B over 11 min) to afford compound 51 (11.13mg, 62%yield) as a white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 2.863 retention time in 10-80AB_4min_220&254_1500_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 893.4 [M+H] +; MS Found: 893.4 [M+H] +) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.56 (s, 1H) , 8.16 (br d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.93 (br d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.63 -6.71 (m, 8H) , 5.95 -5.07 (m, 1H) , 4.88 -4.23 (m, 4H) , 3.81 -3.42 (m, 3H) , 3.26 -2.76 (m, 3H) , 2.28 -2.13 (m, 6H) , 2.11 -1.43 (m, 8H) , 1.40 (br d, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.30 -1.24 (m, 3H) , 1.20 -1.11 (m, 5H) , 1.04 (br d, J = 11.9 Hz, 1H) .

[0559] Embodiment 52

[0560] Preparation of compound 52

[0561] To a solution of diethyl (2-ethoxy-1-fluoro-2-oxoethyl) phosphonate (40.12 mg, 0.166 mmol) in THF (1 mL) were added n-BuLi (2.5 M in n-hexane, 0.056 mL, 0.141 mmol) at -78 ℃ under N2 and the reaction was stirred at 0 ℃ for 30 min. Then cooled to -78 ℃, a solution of compound B11 (50 mg, 0.083 mmol) in THF (0.5 mL) was added dropwise to the mixture at -78 ℃. The reaction was warmed to 0 ℃ and stirred at 0 ℃ for 2 h. LCMS showed reaction was complete. The reaction was quenched with saturated aqueous NH4Cl aqueous (10 mL) , and extracted with EtOAc (5 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by Pre-TLC (EtOAc / Pet. ether=1: 1) to give compound 52a (45 mg, 78.54%) as yellow gum. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 71%under 220 nm at 0.857 min retention time in 5-95AB_1min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 692.3 [M+H] +; MS Found: 692.3 [M+H] +) .

[0562] To a solution of compound 52a (20 mg, 0.029 mmol) in EtOH (0.4 mL) and H2O (0.15 mL) were added LiOH·H2O (4 mg, 0.087 mmol) at 25 ℃ under N2, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 2 h. LCMS showed desired compound was detected. 1M HCl aqueous was added to acidified pH=3. The mixture was extracted with EtOAc (5 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give crude compound 52b (20 mg, 83.38%) as pale yellow oil which was used in the next step without purification. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 97%under 220 nm at 0.788 min retention time in 5-95AB_1min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 664.2 [M+H] +; MS Found: 664.2 [M+H] +) . To a solution of compound 52b (10 mg, 0.015 mmol) in NMP (0.4 mL) were added silver acetate (2 mg, 0.09 mmol) at 25 ℃ under N2, and the reaction was stirred at 130 ℃ for 1.5 h. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was filtered. Water (10 mL) and EtOAc (10 mL) were added. The mixture was stirred for 0.1 h. The separated organic was dried over Na2SO4 filtered and concentrated in vacuum. The residual was purified by Pre-TLC (Pet. ether / EtOAc=1: 1) to give the compound 52c (10 mg, 107.10%) as colorless oil. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 99.3%under 220 nm at 0.851 min retention time in 5-95AB_1min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 620.2 [M+H] +; MS Found: 620.2 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.17 (s, 1H) , 7.50 (d, J =8.8 Hz, 1H) , 7.41 -7.33 (m, 1H) , 7.16 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 10.8 Hz, 0.5H) , 6.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 6.71 -6.64 (m, 1.5H) , 5.68 -5.66 (m, 1H) , 5.60 -5.46 (m, 1H) , 4.41 -4.38 (m, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 3.23 -3.10 (m, 1H) , 2.85 -2.71 (m, 2H) , 2.28 (d, J = 1.9 Hz, 7H) , 1.51 (s, 9H) .

[0563] A solution of compound 52c (18 mg, 0.029 mmol) in 2M HCl / dioxane (2 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 h. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was concentrated in vacuum to give crude compound 52d (15 mg, 92.88%) as white solid which was used in the next step without purification. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 81%under 220 nm at 0.691 min retention time in 5-95AB_1min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 500.2 [M+H-F] +; MS Found: 500.2 [M+H-F] +) . A mixture of compound 52d (14 mg, 0.028 mmol) , compound F11 (10 mg, 0.025 mmol) , AOP (16 mg, 0.036 mmol) , and DIEA (0.014 mL, 0.075 mmol) in DMF (0.5 mL) was stirred at 25 ℃ for 16 hours to give a brown solution. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was directly purified by Prep-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um Condition: water (TFA) -CAN Begin B60 End B90 Gradient Time (min) 11 100%B Hold Time (min) 2 Flow Rate (mL / min) : 25) to give compound 52 (11.43 mg, 49.76%) as white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 95.6%under 220 nm at 1.435 min retention time in 10-80AB_2min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 913.4 [M+H] +; MS Found: 913.2 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.21 (br s, 1H) , 7.59 -7.40 (m, 4H) , 7.34 -7.10 (m, 4H) , 7.01 -6.86 (m, 2H) , 6.83 -6.71 (m, 1H) , 6.29 -5.67 (m, 2H) , 4.70 -4.48 (m, 1H) , 4.19 -4.04 (m, 3H) , 3.93 -3.79 (m, 2H) , 3.76 -3.60 (m, 1H) , 3.30 -3.20 (m, 1H) , 3.17 -3.07 (m, 1H) , 3.05 -2.94 (m, 1H) , 2.32 (br s, 6H) , 1.89 -1.73 (m, 4H) , 1.69 -1.62 (m, 1H) , 1.60 -1.50 (m, 1H) , 1.40 -1.34 (m, 6H) , 1.28 (s, 3H) , 1.20 (br s, 1H) .

[0564] Embodiment 53

[0565] Preparation of compound 53

[0566] To a solution of 53a in EtOH (2 mL) at 0℃, NaBH4 (20.64 mg, 0.546 mmol) was added. The resulting reaction mixture was warmed to room temperature for 3hr. The reaction mixture was then cooled to 0℃, and quenched with HCl (1 N) . The mixture was diluted with ethyl acetate (25 mL) , the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 25 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EA) to give the product 53b (30 mg, 0.130 mmol, 29.74%) as white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 -7.68 (m, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 8.10 Hz, 1H) , 3.88 (dt, J = 16.60, 8.60 Hz, 1H) , 3.45 -3.19 (m, 3H) .

[0567] CuI (16.48 mg, 0.087 mmol) and 53b (12.31 mg, 0.087 mmol) were added to the solution of A7 (38.21 mg, 0.087 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (20 mg, 0.087 mmol) and K2CO3 (35.88 mg, 0.260 mmol) in dioxane (1 mL) under N2. The reaction was stirred at 120℃ for 1 hour. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. After filtration, the residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 10%MeOH in DCM) to give the product 53c (40 mg, 0.068 mmol, 78.12%) as yellow oil. LC-MS: m / z = 592.4 [M + H] +;

[0568] 53c (15 mg, 0.025 mmol) was added in 5%TFA in HFIP (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 1 hour. The mixture was concentrated to afford 53d (12 mg, 0.024 mmol, 96.29%) as a white solid. LC-MS: m / z = 492.4 [M + H] +;

[0569] 53d (18.64 mg, 0.038 mmol) was added to the solution of common INT F11 (12 mg, 0.029 mmol) , HOAt (1.98 mg, 0.015 mmol) and HATU (13.31 mg, 0.035 mmol) , DIEA (18.85 mg, 0.146 mmol) in DMF (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 1 hr. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with HPLC (Waters 3767QDA) Column: XBridge XBridge C18, 19*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 0.05%NH3H2O / H2O, B: ACN ; flow rate: 20ml / min; gradient: 34-44%; Retention Time: 7.2-8.8min of 17 min) to give 53 (6.04 mg, 0.007 mmol, 23.40%) as a white solid. LC-MS: m / z = 885.2 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.02 -7.93 (m, 1H) , 7.84 -7.65 (m, 1H) , 7.63 -7.53 (m, 1H) , 7.50 (d, J = 8.60 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 7.90 Hz, 1H) , 7.29 -7.20 (m, 2H) , 7.15 (d, J = 5.80 Hz, 1H) , 7.10 -7.01 (m, 1H) , 6.87 -6.82 (m, 1H) , 5.82 -5.31 (m, 1H) , 3.90 -3.86 (m, 3H) , 3.68 (s, 1H) , 3.52 -3.48 (m, 2H) , 3.33 (s, 1H) , 3.28 -3.21 (m, 1H) , 3.08 (s, 2H) , 2.98 -2.94 (m, 1H) , 2.23 (s, 6H) , 1.82 -1.75 (m, 4H) , 1.66 -1.62 (m, 3H) , 1.37 –1.28 (m, 6H) , 1.26 (s, 3H) , 1.20 (s, 2H) , 1.07 (d, J = 6.00 Hz, 1H) .

[0570] Embodiment 54

[0571] Preparation of compound 54

[0572] To a solution of 6-bromo-3-methylbenzo [d] oxazol-2 (3H) -one (100 mg, 0.439 mmol) in dioxane (2 mL) was added Compound C11 (258.54 mg, 0.570 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (62.38 mg, 0.439 mmol) , K2CO3 (60.60 mg, 0.439 mmol) and CuI (83.52 mg, 0.439 mmol) and the mixture was stirred at 130 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and then extracted with DCM (30 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (MeOH in DCM, 0 ～ 10%) to give the product Compound 54a (200 mg, 0.333 mmol, 75.93%) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 601.2 [M + H] +;

[0573] A solution of Compound 54a (25 mg, 0.042 mmol) in 5%TFA in HFIP (2 mL) was stirred at rt for 2 hr. The reaction mixture was concentrated to dryness to give crude product Compound 54b (20 mg, 0.040 mmol, 96.00%) as a yellow oil. The crude product was used directly in the next step. LC-MS: m / z = 501.1 [M + H] +;

[0574] To a solution of common INT F11 (14.80 mg, 0.036 mmol) in DMF (1 mL) was added Compound 54b (18.25 mg, 0.036 mmol) , HATU (27.72 mg, 0.073 mmol) and DIEA (23.56 mg, 0.182 mmol) . The reaction was stirred at rt for overnight. The reaction mixture was filtered and purified by prep-HPLC to give the product 54 (4.64 mg, 0.005 mmol, 14.24%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 -11.43 (m, 1H) , 7.72 -7.61 (m, 1H) , 7.59 -7.45 (m, 2H) , 7.44 -7.32 (m, 2H) , 7.26 (s, 1H) , 7.22 -7.10 (m, 2H) , 7.09 -6.69 (m, 2H) , 6.27 -5.62 (m, 1H) , 5.45 -4.25 (m, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.11 -2.86 (m, 2H) , 2.29 -2.15 (m, 4H) , 2.12 -1.95 (m, 1H) , 1.77 -1.42 (m, 8H) , 1.38 -1.22 (m, 6H) , 1.22 -1.16 (m, 3H) , 1.15 -1.09 (m, 1H) .

[0575] Embodiment 55

[0576] Preparation of compound 55

[0577] To a solution of 55a (1000 mg, 4.080 mmol) in EtOH (5 mL) was added NaBH4 (154.35 mg, 4.080 mmol) , the mixture was stirred at 0 ℃ for 20 min, then the mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with NH4Cl (10 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified by chromatographed on silica gel (PE / EA=100: 1 to 1: 2) to give the 55b (800 mg, 84.84%) as white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 2H) , 7.56 (d, J = 0.80 Hz, 1H) , 3.59 -3.46 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) .

[0578] CuI (43.14 mg, 0.226 mmol) and 55b (32.22 mg, 0.226 mmol) were added to the solution of A7 (100 mg, 0.226 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (49.84 mg, 0.226 mmol) and K2CO3 (93.91 mg, 0.679 mmol) in 1, 4-dioxane (3 mL) under N2. The reaction was stirred at 130 ℃ for 3 hours. The resulting mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL*3) . The organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by chromatographed on silica gel (PE / EA=100: 1 to 1: 2) to give the 55c (110 mg, 0.182 mmol, 80.18%) as a white solid. LC-MS: m / z = 608.4 [M + H] +;

[0579] A solution of 55c (110 mg, 0.182 mmol) in 5%TFA in HFIP (1 mL) was stirred at 25 ℃ for 1h. LCMS indicated that the new product was formed. The resulting mixture was concentrated under vacuum to afford 55d (90 mg, 0.178 mmol, 98.02%) . The crude product was used in the next step directly without further purification. LC-MS: m / z = 508.1 [M + H] +;

[0580] 55d (20 mg, 0.040 mmol) was added to the solution of common INT F11 (16.0 mg, 0.040 mmol) , and DIEA (25.57 mg, 0.198 mmol) in DMF (2 mL) , HATU (18.05 mg, 0.047 mmol) was added. The reaction was stirred at room-temperature for 6 hours. The reaction mixture was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 90%acetonitrile in water containing 0.1%FA) to give the product 55 (10.76 mg, 40.34%) as a white solid. LC-MS: m / z = 901.2 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 -7.80 (m, 2H) , 7.60 -7.42 (m, 3H) , 7.26 -7.20 (m, 2H) , 7.17 -7.15 (m, 1H) , 7.14 -7.08 (m, 1H) , 6.85 -6.62 (m, 2H) , 5.76 -5.25 (m, 1H) , 3.83 -3.64 (m, 2H) , 3.61 -3.43 (m, 5H) , 3.23 -2.85 (m, 3H) , 2.24 (d, J = 12.00 Hz, 6H) , 1.76 -1.68 (m, 5H) , 1.64 -1.47 (m, 5H) , 1.38 -1.34 (m, 4H) , 1.33 -1.29 (m, 2H) , 1.30 -1.22 (m, 3H) , 1.21 -1.19 (m, 1H) , 1.18 -1.07 (s, 1H) .

[0581] Embodiment 56

[0582] Preparation of compound 56

[0583] 56a (51 mg, 0.23 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (32 mg, 0.23 mmol) , CuI (43 mg, 0.23 mmol) and K2CO3 (94 mg, 0.68 mmol) were added to the solution of A7 (100 mg, 0.226 mmol) in dioxane (2 mL) under N2. The reaction was stirred at 130℃ overnight. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 50%EtOAc in PE) to give the product 56b (80 mg, yield 60%) as yellow oil. LC-MS:m / z = 585.4 [M + H] +;

[0584] HCl / EA (1 mL) was added to 56b (80 mg, 0.14 mmol) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue product 56c (66 mg) as yellow oil. LC-MS: m / z = 485.4 [M + H] +;

[0585] HATU (22 mg, 0.058 mmol) and DIEA (31 mg, 0.24 mmol) were added to the solution of common INT F11 (20 mg, 0.049 mmol) in DMF (1 mL) . The mixture was stirred at room-temperature for 30min. And then 56c (24 mg, 0.049 mmol) was added to the above solution. The reaction was stirred at room-temperature for another 1h. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 60%acetonitrile in water containing 0.1%NH3. H2O) to give 56 (12.3 mg, 28%yield, purity 99%) as a light pink solid. LC-MS: m / z = 878.3 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.15 (m, 1H) , 7.97 -7.75 (m, 3H) , 7.72 -7.40 (m, 3H) , 7.38 -6.86 (m, 5H) , 6.88 -6.47 (m, 2H) , 5.56 (m, 1H) , 3.85 (m, 2H) , 3.74 -3.33 (m, 2H) , 3.23 -3.04 (m, 2H) , 3.04 -2.63 (m, 1H) , 2.22 (m, 6H) , 1.76 (s, 2H) , 1.73 -1.63 (m, 2H) , 1.55 (m, 3H) , 1.40 -1.29 (m, 6H) , 1.26 (s, 3H) , 1.14 (s, 2H) , 1.10 -0.86 (m, 1H) .

[0586] Embodiment 57

[0587] Preparation of compound 57

[0588] 2-chloroethyl carbonochloridate (496 mg, 3.47 mmol) was added to the solution of 57a (500 mg, 2.89 mmol) and K2CO3 (999 mg, 7.23 mmol) in ACN (5 mL) at 0℃, then the mixture was stirred at room-temperature for 1h. Then the solution was stirred at 85℃ for another 3h. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 35%EtOAc in PE) to give 57b (516 mg, yield 73%) as a white solid.

[0589] 57b (67 mg, 0.29 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (32 mg, 0.23 mmol) , CuI (43 mg, 0.23 mmol) and K2CO3 (94 mg, 0.68 mmol) were added to the solution of A7 (100 mg, 0.226 mmol) in dioxane (2 mL) under N2. The reaction was stirred at 130℃ overnight. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 100%EtOAc in PE) to give the product 57c (50 mg, yield 37%) as yellow oil. LC-MS: m / z = 604.4 [M + H] +;

[0590] HCl / EA (1 mL) was added to 57c (50 mg, 0.083 mmol) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue product 57d (41 mg, crude) as yellow oil. LC-MS: m / z = 504.2 [M + H] +;

[0591] HATU (22 mg, 0.058 mmol) and DIEA (31 mg, 0.24 mmol) were added to the solution of common INT F11 (20 mg, 0.049 mmol) in DMF (1 mL) . The mixture was stirred at room-temperature for 30min. And then 57d (24 mg, 0.049 mmol) was added to the above solution. The reaction was stirred at room-temperature for another 1h. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 60%acetonitrile in water containing 0.1%NH3. H2O) to give 57 (13.58 mg, yield 31%, purity 99.23%) as a white solid. LC-MS: m / z = 897.2 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.75 -8.28 (m, 1H) , 8.05 (m, 1H) , 7.49 (m, 3H) , 7.20 (m, 4H) , 6.91 -6.49 (m, 2H) , 5.83 -5.30 (m, 1H) , 4.63 -4.40 (m, 2H) , 4.14 (m, 2H) , 3.84 (m, 2H) , 3.69 -3.46 (m, 1H) , 3.32 (s, 2H) , 3.21 (s, 1H) , 3.10 -2.86 (m, 2H) , 2.22 (m, 6H) , 1.74 (s, 3H) , 1.58 (m, 2H) , 1.50 (s, 2H) , 1.41 -1.30 (m, 6H) , 1.27 (m, 3H) , 1.21 (s, 2H) , 1.07 (m, 1H) .

[0592] Embodiment 58

[0593] Preparation of compound 58

[0594] 2-chloroethyl carbonochloridate (99 mg, 0.69 mmol) was added to the solution of 58a (100 mg, 0.578 mmol) and K2CO3 (200 mg, 1.45 mmol) in ACN (5 mL) at 0℃, then the mixture was stirred at room-temperature for 1h. Then the solution was stirred at 85℃ for another 3h. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 35%EtOAc in PE) to give 58b (70 mg, yield 50%) as a white solid. 58b (59 mg, 0.25 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (29 mg, 0.20 mmol) , CuI (39 mg, 0.20 mmol) and K2CO3 (85 mg, 0.61 mmol) were added to the solution of A7 (90 mg, 0.20 mmol) in dioxane (2 mL) under N2. The reaction was stirred at 130℃ overnight. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 100%EtOAc in PE) to give the product 58c (42 mg, yield 34%) as yellow oil. LC-MS: m / z =604.4 [M + H] +;

[0595] HCl / EA (1 mL) was added to 58c (42 mg, 0.070 mmol) . The reaction was stirred at room-temperature for 1h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue product 58d (35 mg, crude) as yellow oil. LC-MS: m / z = 504.2 [M + H] +;

[0596] HATU (22 mg, 0.058 mmol) and DIEA (31 mg, 0.24 mmol) were added to the solution of common INT F11 (20 mg, 0.049 mmol) in DMF (1 mL) . The mixture was stirred at room-temperature for 30min. And then 58d (24 mg, 0.049 mmol) was added to the above solution. The reaction was stirred at room-temperature for another 1h. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 60%acetonitrile in water containing 0.1%NH3. H2O) to give the product 58 (12.47 mg, yield 28%, purity 98.99%) as a white solid. LC-MS: m / z = 897.3 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.66 -8.24 (m, 1H) , 8.02 (m, 1H) , 7.45 (m, 3H) , 7.08 (m, 4H) , 6.76 (m, 2H) , 5.55 (m, 1H) , 4.53 -4.43 (m, 2H) , 4.33 -4.16 (m, 2H) , 3.83 (, 2H) , 3.62 (, 1H) , 3.34 (s, 2H) , 3.12 (s, 1H) , 3.05 (, 2H) , 2.24 (m, 6H) , 1.76 (s, 3H) , 1.60 (d, J = 6.40 Hz, 2H) , 1.51 (d, J = 6.80 Hz, 2H) , 1.34 (m, 6H) , 1.26 (s, 3H) , 1.22 (m, 2H) , 1.06 (d, J = 5.60 Hz, 1H) .

[0597] Embodiment 59

[0598] Preparation of compound 59

[0599] To a mixture of 59a (200 mg, 739 μmol) and AgOTf (196 mg, 886 μmol) in THF (6 mL) was dropwise added Et3N (112 mg, 1.11mmol) at -78 ℃. After stirred for 10 min, TMSCHN2 (2 M, 406 μL) was added dropwise to above mixture, and stirred at -78 ℃ for 1 hour. Then a solution of CsF (168 mg, 1.11 mmol) in MeOH (3 mL) was added to above mixture at 25 ℃, and stirred at 25 ℃ for 0.5 hour. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) , and extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0%to 20%EtOAc in PE) to give 59b (70 mg, 42%yield) as a yellow solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9.28 (s, 1H) , 8.08 -8.05 (m, 2H) , 7.90 -7.87 (m, 2H) . To a mixture of A7 (50 mg, 113 μmol) , 59b (28.0 mg, 125 μmol) , K2CO3 (47.0 mg, 340 μmol) and (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (1.61 mg, 11.33 μmol, 0.1 eq) in NMP (1 mL) was added CuI (4.31 mg, 22.75 μmol) . The reaction mixture was stirred at 130 ℃ for 12 hours under N2. The reaction mixture was poured into H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL × 3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0 to 80%EtOAc in PE) to give 59c (30 mg, 41%yield) as a yellow solid.

[0600] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 91%under 220 nm at 0.906 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 586.3 [M+H] +; MS Found: 586.2 [M+H] +) .

[0601] A mixture of 59c (30 mg, 51.2 μmol) in HCl / dioxane (2 M, 1 mL) was stirred at 20 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford 59d (26 mg, 97%yield, HCl salt) as a yellow solid.

[0602] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 92%under 220 nm at 0.673 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 486.2 [M+H] +; MS Found: 486.2 [M+H] +) .

[0603] To a solution of common INT F11 (15 mg, 36.7 μmol) in DMF (0.5 mL) was added HATU (20.8 mg, 54.7 μmol) and DIEA (23.6 mg, 182 μmol) . Then a solution of 59d (24.7 mg, 47.4 μmol, HCl) in DMF (0.5 mL) was added and the reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (0.225%FA) -ACN] ; gradient: 55%-85%B over 11 min) to afford compound 59 (11.24 mg, 35%yield) as a white solid.

[0604] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100.00%under 220 nm at 2.876 retention time in 10-80AB_4min_220&254_1500_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 879.4 [M+H] +; MS Found: 879.4 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.44 -11.53 (m, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 8.29 -7.85 (m, 3H) , 7.58 -7.36 (m, 3H) , 7.29 -7.11 (m, 3H) , 7.08 -6.68 (m, 2H) , 5.82 -5.15 (m, 1H) , 4.90 -4.23 (m, 1H) , 3.79 -3.45 (m, 3H) , 3.25 -3.15 (m, 1H) , 3.07 -2.97 (m, 1H) , 2.96 -2.85 (m, 1H) , 2.24 -2.17 (m, 6H) , 1.79 -1.39 (m, 9H) , 1.29 -1.01 (m, 10H) .

[0605] Embodiment 60

[0606] Preparation of compound 60

[0607] Under nitrogen, a solution of 60a (150 mg, 0.530 mmol) , iminodimethyl-l6-sulfanone (49.38 mg, 0.530 mmol) , Pd2 (dba) 3 (48.55 mg, 0.053 mmol) , Xantphos (61.36 mg, 0.106 mmol) , Cs2CO3 (345.50 mg, 1.060 mmol) in dioxane (2 mL) was stirred for 2 hours at 80 ℃. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with PE: EA= 3: 1) to give the product 60b (110 mg, 0.443 mmol, 83.61%) as purple oil. LC-MS: m / z = 248.0 [M + H] +;

[0608] 60b (50.58 mg, 0.204 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (29.00 mg, 0.204 mmol) , CuI (38.82 mg, 0.204 mmol) and K2CO3 (84.51 mg, 0.612 mmol) were added to the solution of A7 (90 mg, 0.204 mmol) in dioxane (2 mL) under N2. The reaction was stirred at 110℃ for 1hr. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with EA) to give 60c (90 mg, 0.148 mmol, 72.53%) as yellow solid. LC-MS: m / z = 609.4 [M + H] +;

[0609] 60c (20 mg, 0.033 mmol) was added in 5%TFA in HFIP (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 2 hours. The mixture was evaporated to dryness to afford 60d (16 mg, 0.031 mmol, 95.75%) as a yellow oil. LC-MS: m / z = 509.1 [M + H] +;

[0610] 60d (14.83 mg, 0.029 mmol) was added to the solution of common INT F11 (10 mg, 0.024 mmol) , HOAt (1.65 mg, 0.012 mmol) and HATU (18.48 mg, 0.049 mmol) , DIEA (15.71 mg, 0.122 mmol) in DMF (0.5 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 1 hr. The mixture was purified with prep-HPLC (Waters 3767QDA) Column: XBridge XBridge C18, 19*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 10mmol / L NH4HCO3 / H2O, B: ACN; flow rate: 20ml / min; gradient: 38-48%; Retention Time: 9.9-11.2min of 17 min) to give 60 (6.08 mg, 0.007 mmol, 27.73%) as a white solid. LC-MS: m / z = 902.3 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.58 -7.46 (m, 2H) , 7.40 (d, J = 8.40 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.80 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 7.30 Hz, 2H) , 7.07 (s, 1H) , 7.04 -6.92 (m, 2H) , 6.90 -6.79 (m, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 5.74 -5.34 (m, 1H) , 3.90 -3.81 (m, 2H) , 3.67 (s, 1H) , 3.48 (s, 1H) , 3.22 (s, 3H) , 3.18 (s, 3H) , 3.14 -2.90 (m, 3H) , 2.26 -2.22 (m, 6H) , 1.77 (s, 3H) , 1.65 -1.61 (m, 2H) , 1.51 (d, J = 6.30 Hz, 2H) , 1.36 -1.29 (m, 7H) , 1.25 -1.20 (m, 5H) .

[0611] Embodiment 61

[0612] Preparation of compound 61

[0613] 5-bromo-2- (methylthio) pyridine (90 mg, 0.44 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (48 mg, 0.34 mmol) , CuI (65 mg, 0.34 mmol) and K2CO3 (141 mg, 1.02 mmol) were added to the solution of A7 (150 mg, 0.340 mmol) in dioxane (2 mL) under N2. The reaction was stirred at 130℃ overnight. After cooling down to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 100%EtOAc in PE) to give the product 61a (150 mg, yield 78%) as yellow oil. LC-MS: m / z = 565.4 [M + H] +;

[0614] To a solution of 61a (150 mg, 0.266 mmol) in MeOH (2 mL) was added PhI (OAc) 3 (197 mg, 0.611 mmol) and (NH4) 2CO3 (38 mg, 0.40 mmol) , the mixture was stirred at room temperature for 2h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with 100%EtOAc in PE) to give the product 61b (130 mg, yield 82%) as yellow oil. LC-MS: m / z = 596.4 [M + H] +; 5%TFA in HFIP (2 mL) was added to 61b (130 mg, 0.218 mmol) . The reaction was stirred for 1h. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the residue product 61c (108 mg, crude) as grown oil. LC-MS: m / z = 496.1 [M + H] +;

[0615] HATU (22 mg, 0.058 mmol) and DIEA (31 mg, 0.24 mmol) were added to the solution of common INT F11 (20 mg, 0.049 mmol) in DMF (1 mL) . The mixture was stirred at room-temperature for 30min. And then 61c (24 mg, 0.049 mmol) was added to the above solution. The reaction was stirred at room-temperature for another 1h. The residue was purified with reversed-phase chromatography (eluted with 60%acetonitrile in water containing 0.1%NH3. H2O) to give 61 (13.46 mg, yield 30%, purity 98.24%) as a white solid. LC-MS: m / z = 889.3 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H) , 8.47 (d, J = 6.80 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 8.40 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 15.20 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.30 -7.10 (m, 5H) , 6.94 (s, 1H) , 5.60 (s, 1H) , 4.43 (m, 2H) , 3.72 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 3.17 (s, 3H) , 3.03 (s, 2H) , 2.90 (s, 1H) , 2.21 (s, 6H) , 1.68 (s, 2H) , 1.55 (s, 3H) , 1.39 (d, J = 5.80 Hz, 2H) , 1.28 (s, 6H) , 1.18 (s, 3H) , 1.15 (s, 2H) , 1.05 (s, 1H) .

[0616] Embodiment 62

[0617] Preparation of compound 62

[0618] 62a (69.26 mg, 0.381 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (45.11 mg, 0.317 mmol) , CuI (60.39 mg, 0.317 mmol) and K2CO3 (131.47 mg, 0.951 mmol) were added to the solution of A7 (140 mg, 0.317 mmol) in dioxane (2 mL) under N2. The reaction was stirred at 110℃ for 1hr. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified with silica gel column chromatography (eluted with PE: EA= 1: 1) to give 62b (130 mg, 0.240 mmol, 75.55%) as white solid. LC-MS: m / z = 543.4 [M + H] +;

[0619] NH2OH (0.261 mL, 4.423 mmol) was added to the solution of 62b (120 mg, 0.221 mmol) in DMSO (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 2hr. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified with silica gel coloumn (EA) to afford 62c (100 mg, 0.174 mmol, 78.55%) as white solid. LC-MS: m / z = 576.2 [M + H] +;

[0620] A solution 62c (90 mg, 0.156 mmol) in triethoxymethane (5 mL) was stirred at 90 ℃ for 12 h. After cooling, the reaction mixture was evaporated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EtOAc / PE =1 / 1) to afford 62d (60 mg, 0.102 mmol, 65.53%) as a white solid. LC-MS: m / z = 586.2 [M + H] +;

[0621] 62d (25 mg, 0.043 mmol) was added in 5%TFA in HFIP (1 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 2 hours. The mixture was evaporated to afford 62e (20 mg, 0.041 mmol, 96.50%) as a yellow oil. LC-MS: m / z = 486.2 [M + H] +;

[0622] 62e (24.07 mg, 0.050 mmol) was added to the solution of common INT F11 (17 mg, 0.041 mmol) , HOAt (2.81 mg, 0.021 mmol) and HATU (31.42 mg, 0.083 mmol) , DIEA (26.70 mg, 0.207 mmol) in DMF (0.5 mL) . The reaction was stirred at room-temperature for 1 hr. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified with prep-HPLC (Column: XBridge XBridge C18, 19*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 10mmol / L NH4HCO3 / H2O, B: ACN; flow rate: 20ml / min; gradient: 46-56%; Retention Time: 8.9-10.4min of 17 min) to give 62 (12.76 mg, 0.015 mmol, 35.14%) as a white solid. LC-MS: m / z =879.2 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.28 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 8.30 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 23.80, 8.50 Hz, 2H) , 7.57 -7.47 (m, 2H) , 7.28 (dd, J = 16.20, 8.40 Hz, 2H) , 7.16 (d, J =5.70 Hz, 1H) , 7.11 -6.98 (m, 1H) , 6.81 -6.76 (m, 2H) , 5.39 -5.34 (m, 1H) , 3.92 -3.74 (m, 2H) , 3.59 –3.48 (m, 1H) , 3.25 -3.16 (m, 1H) , 3.13 -3.09 (m, 2H) , 3.00 -2.97 (dm, 1H) , 2.25 -2.22 (m, 6H) , 1.75 -1.72 (m, 4H) , 1.58 -1.52 (m, 4H) , 1.35 (s, 2H) , 1.33 (s, 1H) , 1.29 (s, 3H) , 1.26 (s, 1H) , 1.20 (s, 1H) , 1.16 (s, 1H) , 1.06 (d, J = 6.10 Hz, 1H) , 0.92-0.87 (m, 1H) .

[0623] Embodiment 63

[0624] Preparation of compound 63

[0625] To a flask containing compound C11 (60 mg, 0.132 mmol) was added NMP (1 mL) followed by the addition of 3- (4-bromophenyl) -1, 3-oxazolidin-2-one (32 mg, 0.132 mmol) , methyl [ (1S, 2S) -2- (methylamino) cyclohexyl] amine (19 mg, 0.132 mmol) , CuI (13 mg, 0.066 mmol) , and K2CO3 (54.85 mg, 0.397 mmol) . The mixture was bubbled with N2 for 1 min and then stirred at 130 ℃ for 3 h. LCMS showed compound C11 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was filtered, diluted with EtOAc (10 mL) and H2O (10 mL) . The organic layer was separated, the combined organic layers were washed with brine 10 mL (5 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) give to compound 63a (40 mg, 49%) as a brown solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 84%under 220 nm at 0.993 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 615.3 [M+H] +; MS Found: 615.3 [M +H] +) .

[0626] To a flask containing compound 63a (25 mg, 0.041 mmol) was added HCl / dioxane (2 mL, 2 M) . The reaction mixture at 25 ℃ for 3 h. LCMS showed compound 2 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude compound 63b (20 mg, 89%) as a brown oil which was used into the next step without further purification. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 85%under 220 nm at 0.632 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 515.2 [M+H] +; MS Found: 515.2 [M+H] +) .

[0627] To a solution of compound common INT F11 (10 mg, 0.024 mmol) , compound 63b (15 mg, 0.034 mmol) in DMF (1 mL) at 25 ℃ was added AOP (22 mg, 0.049 mmol) and DIEA (10 mg, 0.073 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 3 h. LCMS showed compound INT F11 was consumed completely and desired mass was detected. The mixture was directly purified by prep-HPLC (column: Boston Green ODS 150*30 mm*5 um; mobile phase: [water (0.1%TFA) -ACN] ; gradient: 70%-90%B over 11 min) to give 63 (7 mg, 32%) was obtained as a white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 1.078 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 908.4 [M+H] +; MS Found: 908.4 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 -11.41 (m, 1H) , 7.73 -7.57 (m, 3H) , 7.56 -7.48 (m, 1H) , 7.46 -7.35 (m, 2H) , 7.34 -7.09 (m, 5H) , 7.02 -6.90 (m, 1H) , 6.12 -5.93 (m, 1H) , 5.39 -5.05 (m, 2H) , 4.54 -4.29 (m, 3H) , 4.13 -3.99 (m, 3H) , 3.77 -3.63 (m, 3H) , 3.09 -2.87 (m, 3H) , 2.21 (br s, 6H) , 1.99 (s, 1H) , 1.73 -1.52 (m, 6H) , 1.29 -1.24 (m, 3H) , 1.20 -1.09 (m, 6H) .

[0628] Embodiment 64

[0629] Preparation of compound 64

[0630] To a solution of 5-bromo-4-fluoro-1-methyl-1H-indazole (1.5 g, 6.549 mmol) in THF (10 mL) were added dropwise lithium magnesium dichloride propan-2-ide (1.3 M in THF, 6.0 mL, 7.859 mmol) at 0 ℃ under N2, and the reaction was stirred at 0 ℃ for 1.5 hr. Then the mixture was added dropwise to compound dimethyl oxalate (0.60 mL, 5.894 mmol) in THF (5 mL) , the reaction was stirred at 0 ℃ for 14.5 h. The reaction mixture was quenched by addition saturated NH4Cl (10 mL) at 25 ℃, and then diluted with water (15 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give compound 64a (650 mg, 42.0%) as a white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 99.5%under 254 nm at 0.842 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 237.1 [M+H] +; MS Found: 236.9 [M+H] +) .

[0631] To a solution of compound 64a (650 mg, 2.752 mmol) in MeOH (12 mL) was added NaBH4 (208 mg, 5.504 mmol) at 0 ℃ and the reaction was stirred at 0 ℃ for 45 min. The reaction mixture was quenched by addition saturated NH4Cl (20 Ml) at 25 ℃, and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give compound 64b (400 mg, 69.15%) as white solid which was used into the next step without further purification. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 85.2%under 220 nm at 0.266 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 211.1 [M+H] +; MS Found: 211.2 [M+H] +) .

[0632] To a solution of compound 64b (350 mg, 1.665 mmol) and 5%NaHCO3 aqueous (4.2 mL, 2.500 mmol) in acetone (10 mL) at 0 ℃ was added KBr (20 mg, 0.167 mmol) and (2, 2, 6, 6-tetramethylhexahydropyridin-1-yl) oxidanyl (286 mg, 1.832 mmol) , then 4%NaClO aqueous (6.2 mL, 3.330 mmol) was added dropwise and The mixture was stirred at 0 ℃ for 1.5 h. 5%aqueous NaHCO3 (4.2 mL, 2.500 mmol) solution was added. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent and extracted with EtOAc (20 mL *2) . Then the aqueous layer was acidified pH to 6 by 1N HCl at 0 ℃, extracted with EtOAc (20 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give compound 64c (160 mg, 42.86%) as white solid which was used into the next step without further purification.

[0633] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 71%under 254 nm at 0.292 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 225.1 [M+H] +; MS Found: 224.9 [M+H] +) .

[0634] Compound 64c (140 mg, 0.624 mmol) was added to acetyl chloride (1.5 mL, 21.115 mmol) in portions at 0 ℃ under N2. The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by prep-HPLC (TFA condition) to give compound 64d (70 mg, 42.1%) as a white solid.

[0635] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 94.5%under 220 nm at 0.618 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 267.1 [M+H] +; MS Found: 267.1 [M+H] +) .

[0636] To a solution of compound 64d (50 mg, 0.188 mmol) and one drop of DMF in DCM (2 mL) was added dropwise Oxalyl Chloride (48 mg, 0.376 mmol) at 0 ℃ under N2, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The crude product carboxy (4-fluoro-1-methylindazol-5-yl) methyl chloride acetate (51 mg, 95.39%) was used into the next step without further purification. To a solution of intermediate (67 mg, 0.179 mmol) and DIEA (0.1 mL, 0.537 mmol) in DCM (1.5 mL) were added carboxy (4-fluoro-1-methylindazol-5-yl) methyl chloride acetate (51 mg, 0.179 mmol) in DCM (0.3 mL) at 0 ℃ under N2, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 3 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @10mL / min) to give compound 64e (25 mg, 22.41%) as an off-white solid.

[0637] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 95.4%under 220 nm at 0.823 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 623.3 [M+H] +; MS Found: 623.2 [M+H] +) .

[0638] To a solution of compound 64e (20 mg, 0.032 mmol) in MeOH (0.1 mL) was added 2M HCl / MeOH (1 mL) and the reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent to give crude 64f (18 mg, 100%) was used into the next step without further purification.

[0639] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 85.6%under 220 nm at 0.587, 0.621 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 481.2, 523.2 [M+H] +; MS Found: 481.2, 523.2 [M+H] +) .

[0640] To a solution of common INT F11 (15 mg, 0.036 mmol) in DMF (0.5 mL) were added AOP (24 mg, 0.055 mmol) , DIEA (14 mg, 0.109 mmol) , and the reaction was stirred at 25 ℃ for 20 min. then compound 64f (18 mg, 0.036 mmol) was added. the reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hr. The residue was diluted with water (15 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (column: Boston Green ODS 150*30 mm*5 um; mobile phase: [water (0.05%TFA) -ACN] ; gradient: 70%-90%B over 11 min) to give compound 64 (4.54 mg, 14.25%) as a white solids.

[0641] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 97.23%under 220 nm at 0.889 min retention time in 5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 874.4 [M+H] +; MS Found: 874.2 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.17 -7.84 (m, 1H) , 7.63 -7.43 (m, 2H) , 7.40 -7.25 (m, 2H) , 7.24 -6.94 (m, 3H) , 6.94 -6.73 (m, 1H) , 5.96 -4.97 (m, 2H) , 4.51 -4.41 (m, 1H) , 4.10 (t, J = 3.0 Hz, 3H) , 3.86-3.82 (m, 2H) , 3.68 -3.48 (m, 1H) , 3.16 -2.85 (m, 3H) , 2.24 -2.08 (m, 6H) , 1.84 -1.73 (m, 4H) , 1.71 -1.45 (m, 6H) , 1.40 -1.36 (m, 3H) , 1.33 -1.23 (m, 5H) , 1.08-1.05 (m, 1H) .

[0642] Embodiment 65

[0643] Preparation of compound 65

[0644] To a flask containing compound A7 (50 mg, 0.113 mmol) was added NMP (2 mL) followed by the addition of 4-bromo-1-fluorobenzene (24 mg, 0.136 mmol) , methyl [ (1S, 2S) -2- (methylamino) cyclohexyl] amine (16 mg, 0.113 mmol) , CuI (11 mg, 0.057 mmol) , and K2CO3 (47 mg, 0.340 mmol) . The mixture was stirred at 130 ℃ for 2 h. LCMS showed compound A7 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was filtered, diluted with EtOAc (10 mL) and H2O (10 mL) . The organic layer was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to give compound 65a (30 mg, 49%) as a brown solid.

[0645] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 94%under 220 nm at 1.089 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 536.2 [M+H] +; MS Found: 536.2 [M+H] +) .

[0646] To a flask containing compound 65a (20 mg, 0.037 mmol) was added HCl / dioxane (2 mL, 4 M) . The reaction mixture at 25 ℃ for 2 h. LCMS showed compound 65a was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude compound 65b (15 mg, 92%) as a brown solid which was used in the next step without further purification.

[0647] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 95%under 220 nm at 0.809 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 436.2 [M+H] +; MS Found: 436.2 [M+H] +) .

[0648] A solution of compound 65b (15 mg, 0.034 mmol) , common INT F11 (10 mg, 0.024 mmol) in DMF (1 mL) at 25℃ added AOP (31 mg, 0.069 mmol) and DIEA (14 mg, 0.103 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 2 h. LCMS showed compound 65b was consumed completely and desired mass was detected. The residue was purified by prep-HPLC (column: Boston Green ODS 150*30 mm*5 um; mobile phase: [water (0.1%TFA) -ACN] ; gradient: 80%-100%B over 11 min) to give compound 65 (10 mg, 35%) as a pale pink solid.

[0649] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 98%under 220 nm at 1.110 min retention time in 5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 829.4 [M+H] +; MS Found: 829.4 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 -11.27 (m, 1H) , 8.37 -7.45 (m, 3H) , 7.44 -7.21 (m, 5H) , 7.18 -6.89 (m, 4H) , 5.60 -4.35 (m, 1H) , 3.72 -3.59 (m, 3H) , 3.22 -3.11 (m, 2H) , 3.05 -3.03 (m, 1H) , 2.93 -2.83 (m, 1H) , 2.25 -2.13 (m, 6H) , 1.82 -1.48 (m, 7H) , 1.27 -1.23 (m, 12H) .

[0650] Embodiment 66

[0651] Preparation of compound 66

[0652] A mixture of compound 66a (960 mg, 3.97 mmol) , B2pin2 (1510 mg, 5.95 mmol) , KOAc (1160 mg, 11.9 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (290 mg, 0.397 mmol) in dioxane (20 mL) was stirred under nitrogen at 100 ℃ for 16 hours to give a black suspension. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuum, and the residue was purified by Combi flash (silica, from PE to PE: EtOAc = 1: 1) to give compound 66b (1500 mg, 92%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 -7.87 (m, 2 H) , 7.52 -7.57 (m, 2 H) , 4.46 -4.54 (m, 2 H) , 4.04 -4.12 (m, 2 H) , 1.35 (s, 12 H) .

[0653] NaIO4 (444 mg, 2.06 mmol) was added to a mixture of compound 66b (200 mg, 0.692 mmol) in THF (1.6 mL) and water (0.40 mL) , and stirred at 25 ℃ for 1 hour. To the mixture was added 1 mol / L HCl (aq, 0.700 mL, 0.7 mmol) , and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was added water (20 mL) , extracted by EtOAc (30 mL *2) . The combined organic layer was washed by water (50 mL *2) and brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give compound 66c (100 mg, 70%yield) as a yellow solid which was used in the next step without purification. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 2 H) , 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 4.41 -4.46 (m, 2 H) , 4.02 -4.11 (m, 2 H) .

[0654] A mixture of compound E6 (40 mg, 0.090 mmol) , compound 66c (56 mg, 0.27 mmol) , Cu (OTf) 2 (33 mg, 0.090 mmol) , Pyridine (22 mg, 0.27 mmol) in DMF (0.5 mL) was stirred at 70 ℃ for 16 hours under oxygen. To the mixture was added water (20 mL) , extracted by EtOAc (15 mL *2) . The combined organic layer was washed by water (30 mL *2) and brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by Combi flash (silica, from PE to PE: EtOAc = 1: 1) to give compound 66d (48 mg, 84%yield) as yellow oil. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 95%under 220 nm at 0.860 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 604.3 [M+H] +; MS Found: 604.2 [M+H] +) .

[0655] A mixture of compound 66d (24 mg, 0.040 mmol) in 4 mol / L HCl / dioxane (2 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuum. To the residue was added toluene (5 mL) , and concentrated in vacuum to give compound 66e (20 mg, 93%yield) as a yellow solid which was used for next step without purification.

[0656] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 96%under 220 nm at 0.632 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 504.2 [M+H] +; MS Found: 504.2 [M+H] +) .

[0657] A mixture of compound 66e (20 mg, 0.040 mmol) , compound common INT F11 (15 mg, 0.036 mmol) , HATU (21 mg, 0.054 mmol) and DIEA (23 mg, 0.20 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at 25 ℃ for 16 hours to give a brown solution. The reaction mixture was directly purified by Prep-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; Condition water (FA) -CAN; Begin B60 End B90 Gradient Time (min) 11 100%B Hold Time (min) 3; Flow Rate (ml / min) 25) to give 66 (17.49 mg, 54%yield) as an off-white solid.

[0658] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 2.761 min retention time in 10-80AB_4min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 897.4 [M+H] +; MS Found: 897.3 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1 H) , 8.79 (s, 1 H) , 7.70 -7.78 (m, 2 H) , 7.63 -7.70 (m, 2 H) , 7.48 -7.56 (m, 1 H) , 7.35 -7.41 (m, 1 H) , 7.22 -7.30 (m, 1 H) , 7.06 -7.18 (m, 2 H) , 6.97 (s, 1 H) , 5.12 -5.70 (m, 1 H) , 4.35 -4.57 (m, 3 H) , 4.04 -4.14 (m, 2 H) , 3.61 -3.81 (m, 3 H) , 3.14 -3.27 (m, 1 H) , 2.99 -3.10 (m, 1 H) , 2.85 -2.95 (m, 1 H) , 2.18 -2.26 (m, 7 H) , 1.60 -1.69 (m, 4 H) , 1.40 -1.46 (m, 3 H) , 1.25 -1.30 (m, 4 H) , 1.23 (s, 1 H) , 1.12 -1.20 (m, 6 H) .

[0659] Embodiment 67

[0660] Preparation of compound 67

[0661] A mixture of compound 37b (100 mg, 0.439 mmol) , KOAc (129 mg, 1.32 mmol) , B2Pin2 (167 mg, 0.658 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (32 mg, 0.044 mmol) in dioxane (3 mL) was stirred under nitrogen at 100 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (from PE to PE: EtOAc = 2: 1) to give compound 67a (140 mg, 98%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 -7.72 (m, 1 H) , 7.62 (s, 1 H) , 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 3.42 (s, 3 H) , 1.36 (s, 12 H) .

[0662] NaIO4 (327 mg, 1.527 mmol) was added to a mixture of compound 67a (140 mg, 0.509 mmol) in THF (1 mL) and water (0.2 mL) at 25℃, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. To the mixture was added 1M HCl aqueous (0.356 mL, 0.356 mmol) , and stirred at 25 ℃for 1 hour. To the mixture was added water (20 mL) , extracted by EtOAc (30 mL × 2) , the combined organic layer was washed by water (50 mL × 2) and brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give compound 67b (97 mg, 98%yield) as a yellow solid which was used in the next step without purification. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 2H) , 7.73 -7.60 (m, 2H) , 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 3.35 -3.35 (m, 3H) .

[0663] A mixture of compound E6 (27 mg, 0.061 mmol) , compound 67b (59 mg, 0.31 mmol) , Cu (OTf) 2 (22 mg, 0.061 mmol) and pyridine (15 mg, 0.183 mmol) in DMF (0.5 mL) was stirred at 70 ℃under oxygen for 12 hours to give a black solution. To the mixture was added water (15 mL) , extracted by EtOAc (15 mL × 2) , the combined organic layer was washed by water (30 mL × 2) and brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (silica, from PE to PE: EtOAc = 1: 1) to give compound 67c (13 mg, 23%yield) as a yellow solid.

[0664] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 64%under 220 nm at 0.866 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 590.2 [M+H] +; MS Found: 590.2 [M+H] +) .

[0665] A mixture of compound 67c (13 mg, 0.022 mmol) in 2 M HCl / dioxane (1 mL) was stirred at 25℃ for 1 hour to give a yellow solution. The reaction mixture was concentrated in vacuum to give compound 67d (HCl salt, 11 mg, crude) as a yellow solid.

[0666] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 66%under 220 nm at 0.627 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 490.2 [M+H] +; MS Found: 490.2 [M+H] +)

[0667] A mixture of compound 67d (11 mg, 0.022 mmol) , common INT F11 (9 mg, 0.022 mmol) , HATU (13 mg, 0.034 mmol) and DIEA (15 mg, 0.11 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; Condition: water (FA) -CAN Begin B63 End B93; Gradient Time (min) 11; 100%B Hold Time (min) 3m; Flow Rate (ml / min) : 25) to give compound 67 (9.26 mg, 47%yield) as an off-white solid.

[0668] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 2.789 min retention time in 10-80AB_4min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 883.4 [M+H] +; MS Found: 883.3 [M+H] +) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 -11.88 (m, 1 H) , 8.51 -8.81 (m, 1 H) , 7.72 (s, 1 H) , 7.46 -7.57 (m 2 H) , 7.32 -7.46 (m, 2 H) , 7.24 -7.30 (m, 1 H) , 7.02 -7.19 (m, 2 H) , 6.81 -7.01 (m, 1 H) , 5.15 -5.94 (m, 1 H) , 4.16 -4.85 (m, 1 H) , 3.68 -3.75 (m, 2 H) , 3.38 (s, 3 H) , 3.13 -3.26 (m, 1 H) , 2.98 -3.09 (m, 1 H) , 2.87 -2.95 (m, 1 H) , 2.16 -2.27 (m, 6 H) , 1.52 -1.82 (m, 7 H) , 1.37 -1.51 (m, 3 H) , 1.31 -1.36 (m, 1 H) , 1.22 -1.31 (m, 4 H) , 1.09 -1.21 (m, 5 H) .

[0669] Embodiment 68

[0670] Preparation of compound 68

[0671] A mixture of 5-bromo-4-fluoro-1-methyl-1H-indazole (2.80 g, 12.2 mmol) , B2Pin2 (3.10 g, 12.2 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (894 mg, 1.22 mmol) and KOAc (3.60 g, 36.7 mmol) in dioxane (30 mL) was stirred at 100 ℃ under nitrogen for 4 hours. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed by EtOAc (30 mL *2) , the filtrate was concentrated in vacuum. The residue was purified by Combi flash (silica, from PE to PE: EtOAc = 3: 1) to give compound 68a (3.00 g, 83%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.07 (d, J = 0.4 Hz, 1 H) , 7.65 -7.73 (m, 1 H) , 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 4.07 (s, 3 H) , 1.39 (s, 12 H) . A mixture of boronic acid (103 mg, 1.672 mmol) , compound E6 (370 mg, 0.836 mmol) , compound 68a (462 mg, 1.67 mmol) , Cu (OTf) 2 (302 mg, 0.836 mmol) and Pyridine (198 mg, 2.51 mmol) in DMF (10 mL) was stirred under nitrogen at 70 ℃ for 4 hours. To the mixture was added compound 68a (460 mg, 1.67 mmol) and stirred at 70 ℃ for 8 h. Compound 68a (460 mg, 1.67 mmol) was added to the mixture and stirred at 70 ℃ for 4 h. Water (50 mL) was added to the mixture. It was extracted by EtOAc (40 mL *2) , the combined organic layer was washed by water (70 mL) and brine (70 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by Combi flash (silica, from Pet. ether to EtOAc 0-100%) to give a crude product (300 mg) , which was purified by Prep-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; Condition: water (FA) -CAN; Begin B: 55; End B: 85; Gradient Time: (min) 11; 100%B Hold Time (min) : 2; Flow Rate (mL / min) : 25) to give compound 68c (14 mg, 3%yield) as a yellow solid.

[0672] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 97%under 220 nm at 0.904 min retention time in 10-80AB_1.5min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 591.2 [M+H] +; MS Found: 591.2 [M+H] +)

[0673] A mixture of compound 68c (14 mg, 0.024 mmol) in 2 mol / L HCl / dioxane (3 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 hours to give a yellow solution. The reaction mixture was concentrated in vacuum. To the residue was added toluene (15 mL) , dried in vacuum to give compound 68d (12 mg, 96%yield) as a yellow solid.

[0674] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 96%under 220 nm at 0.648 min retention time in 10-80AB_1.5min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 491.2 [M+H] +; MS Found: 491.2 [M+H] +)

[0675] A mixture of compound 68d (11 mg, 0.022 mmol) , common INT F11 (9 mg, 0.022 mmol) , HATU (13 mg, 0.034 mmol) and DIEA (14 mg, 0.11 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at 25 ℃for 16 h to give a brown solution. The reaction mixture was directly purified by Prep-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; Condition: water (FA) -CAN; Begin B: 63; End B:93; Gradient Time (min) : 11; 100%B Hold Time (min) : 2; Flow Rate (mL / min) : 25) to give compound 68 (12.46 mg, 63%yield) as an off-white solid.

[0676] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 6.123 min retention time in 10-80AB_7min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 884.3 [M+H] +; MS Found: 884.4 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.07 -8.37 (m, 2 H) , 7.46 -7.60 (m, 3 H) , 7.37 -7.45 (m, 1 H) , 7.22 -7.30 (m, 1 H) , 7.07 -7.18 (m, 2 H) , 6.81 -6.95 (m, 1 H) , 5.28 -5.85 (m, 1 H) , 4.41 -4.58 (m, 1 H) , 4.05 -4.18 (m, 3 H) , 3.75 -3.93 (m, 2 H) , 3.52 -3.74 (m, 1 H) , 3.16 -3.26 (m, 1 H) 2.92 -3.11 (m, 2 H) , 2.24 -2.34 (m, 6 H) , 1.65 -1.90 (m, 6 H) , 1.45 -1.64 (m, 4 H) , 1.33 -1.38 (m, 3 H) , 1.19 -1.31 (m, 5 H) , 1.03 -1.11 (m, 1 H) .

[0677] Embodiment 69

[0678] Preparation of compound 69

[0679] To a stirred solution of (5-bromo-2-nitrophenyl) methanol (0.7 g, 3.02 mmol) in CH2Cl2 (5 mL) and CH3CN (5 mL) was added CBr4 (1.50 g, 4.53 mmol) , triphenylphosphane (1.19 g, 4.53 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude product which was purified by flash chromatography on silica gel (0 ～ 3%EtOAc in pet ether) to give compound 69a (880 mg, 99%yield) as a colorless oil. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H) , 4.80 (s, 2H) .

[0680] To a solution of ammonia (10 mL, 70.0 mmol, 7 M in MeOH) was added compound 69a (880 mg, 2.98 mmol) . The reaction vessel was sealed and heated in microwave at 80 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude product compound 69b (680 mg, crude) as a brown solid.

[0681] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 60%under 254 nm at 0.262 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 231.0 [M+H] +; MS Found: 231.0 [M+H] +) .

[0682] To a solution of compound 69b (0.68 g, 2.94 mmol) in MeOH (60 mL) was added NaOH (2.35 g, 58.9 mmol, 0.04 g / mL) . The reaction was stirred at 60 ℃ for 12 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude product compound 69c (620 mg, crude) as brown solid.

[0683] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 87%under 220 nm at 0.669 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 213.0 [M+H] +; MS Found: 213.0 [M+H] +) .

[0684] Compound 69c (200 mg, crude) , Na2CO3 (199 mg, 1.878 mmol) and DMF (10 mL) were added into 40 mL glass bottle, which was subjected to recharging with N2 for 15 s, stirred for 0.5 h at 25 ℃, then which was charged with MeI (0.76 mL, 9.365 mmol) . The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 16 h. The reaction mixture was quenched with water (30 mL) , then extracted with EtOAc (15 mL x 3) , and the combined extracts was washed with water (30 mL × 5) and brine (40 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness in vacuum to give a brown oil. The oil was purified using silica gel column chromatography (0～8%EtOAc / pet ether) to give compound 69d (120 mg, 30%) as a brown oil. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 93.7%under 220 nm at 2.765 min retention time in 10-80AB_4min_220&25_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 227.0 [M+H] +; MS Found: 227.0, 229.0 [M+H] +) .

[0685] To a solution of compound 69d (20 mg, 0.045 mmol) in NMP (0.4 mL) were added methyl [ (1S, 2S) -2- (methylamino) cyclohexyl] amine (8 mg, 0.054 mmol) , compound 5 (15.4 mg, 0.068 mmol) , K2CO3 (19 mg, 0.136 mmol) and CuI (5 mg, 0.027 mmol) , then recharged with N2 for 15 seconds, and the reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 2 h. The reaction mixture was poured into water (10 mL) , extracted with EtOAc (15 mL x 2) , and the combined extracts was washed with water (10 mL × 5) and brine (25 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness in vacuum to give a brown oil. The oil was purified using silica gel column chromatography (0～46%EtOAc / pet ether) to give compound 69e (48 mg, 90%) as a brown oil.

[0686] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 1.717 min retention time in 5-95AB_3min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 588.3 [M+H] +; MS Found: 588.2 [M+H] +) .

[0687] To a solution of compound 69e (40 mg, 0.068 mmol) in DCM (1.2 mL) was added TFA (0.4 mL, 5.224 mmol) . The reaction mixture was stirred at 28 ℃ for 1.5 h. The reaction mixture was concentrated to dryness in vacuum to give compound 69f (42 mg, 95%) as a brown oil.

[0688] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 96.5%under 220 nm at 0.650 min retention time in 5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 488.2 [M+H] +; MS Found: 488.2 [M+H] +) .

[0689] To a solution of compound F11 (16 mg, 0.039 mmol) in DMF (0.5 mL) were added compound 69f (40 mg, 0.082 mmol) , DIEA (0.025 mL, 0.156 mmol) and AOP (35 mg, 0.078 mmol) . The reaction mixture was stirred for 18 h at 28 ℃. The reaction mixture was subjected by prep-HPLC (Column: Phenomenex Synergi C18, 4 um, 150 mm x 30 mm; 10 min gradient (70～90%ACN / H2O (0.2%FA) ) at 25 mL / min) to give an off-white solid. The solid was re-purified by prep-HPLC (Column: Welch Xtimate C18, 5 um, 150 mm x 25 mm; 10 min gradient (65～95%ACN / H2O (10mM NH4HCO3) ) at 25 mL / min) to give compound 69 (8.03 mg, 23%) as an off-white solid.

[0690] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 99.5%under 220 nm at 1.764 min retention time in 10-80CD_3min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 881.4 [M+H] +; MS Found: 881.4 [M+H+) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H) , 8.07 -7.80 (m, 2H) , 7.80 -7.43 (m, 3H) , 7.42 -7.30 (m, 2H) , 7.29 -7.09 (m, 3H) , 7.03 -6.59 (m, 2H) , 5.78 -5.13 (m, 1H) , 4.90 -4.27 (m, 1H) , 4.20 -4.06 (m, 3H) , 3.80 -3.43 (m, 3H) , 3.23 -3.11 (m, 1H) , 3.08 -2.98 (m, 1H) , 2.95 -2.82 (m, 1H) , 2.27 -2.14 (m, 6H) , 1.81 -1.37 (m, 9H) , 1.30 -1.22 (m, 6H) , 1.19 -1.13 (m, 4H) .

[0691] Embodiment 70

[0692] Preparation of compound 70

[0693] Compound 70 was prepared according to preparation of compound 8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 -12.41 (m, 1 H) , 7.46 -7.75 (m, 3 H) , 7.33 -7.41 (m, 2 H) , 7.16 -7.32 (m, 5 H) , 6.88 -6.99 (m, 2 H) , 5.68 -6.24 (m, 2 H) , 4.75 -5.44 (m, 3 H) , 4.33 -4.70 (m, 1 H) , 3.59 -3.95 (m, 3 H) , 2.99 -3.07 (m, 1 H) , 2.87 -2.96 (m, 1 H) , 1.93 -2.04 (m, 2 H) , 1.64 -1.71 (m, 3 H) , 1.51 -1.59 (m, 2 H) , 1.22 -1.29 (m, 9 H) , 1.16 -1.196 (m, 2 H) , 1.10 -1.12 (m, 1 H) , 0.93 -0.99 (m, 2 H) , 0.81 -0.88 (m, 1 H) , 0.59 -0.67 (m, 1 H) , 0.51 -0.58 (m, 1 H) .

[0694] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 2.781 min retention time in 10-80AB_4 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 906.4 [M+H] +; MS Found: 906.3 [M+H] +) .

[0695] Embodiment 71

[0696] Preparation of compound 71

[0697] Compound 71 was prepared according to preparation of compound 8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 -11.59 (m, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.82 -7.66 (m, 1H) , 7.65 -7.45 (m, 2H) , 7.43 -7.32 (m, 1H) , 7.30 -7.14 (m, 4H) , 7.03 -6.74 (m, 2H) , 6.25 -6.01 (m, 1H) , 5.98 -5.78 (m, 0.5H) , 5.51 -4.67 (m, 2H) , 4.49 -4.36 (m, 0.5H) , 4.10 -3.93 (m, 3H) , 3.77 -3.68 (m, 2H) , 3.33 -3.13 (m, 2H) , 3.13 -2.83 (m, 3H) , 2.28 -2.20 (m, 6H) , 1.74 -1.51 (m, 6H) , 1.35 -1.10 (m, 10H) .

[0698] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 1.083 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 878.4 [M+H] +; MS Found: 878.4 [M+H] +) .

[0699] Embodiment 72

[0700] Preparation of compound 72

[0701] Compound 72 was prepared according to preparation of compound 8. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.46 -8.19 (m, 1H) , 7.89 -7.70 (m, 1H) , 7.64 -7.39 (m, 4H) , 7.32 -7.05 (m, 4H) , 7.02 (br s, 2H) , 6.81 -6.43 (m, 1H) , 5.88 (br s, 1H) , 5.41 -5.31 (m, 1H) , 4.96 -4.91 (m, 2H) , 4.77 -4.70 (m, 2H) , 4.61 -4.42 (m, 1H) , 3.63 (br s, 3H) , 3.26 -2.91 (m, 4H) , 2.29 -2.23 (m, 6H) , 1.89 -1.51 (m, 9H) , 1.36 -1.33 (m, 3H) , 1.09 (br s, 4H) .

[0702] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 99.8%under 220 nm at 1.070 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 909.4 [M+H] +; MS Found: 909.4 [M+ H] +) .

[0703] Embodiment 73

[0704] Preparation of compound 73

[0705] Compound 73 was prepared according to preparation of compound 8.

[0706] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 5.997 min retention time in 10-80AB_7 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 877.4 [M+H] +; MS Found: 877.3 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.12 -7.91 (m, 1H) , 7.91 -7.66 (m, 1H) , 7.65 -7.52 (m, 2H) , 7.52 -7.41 (m, 2H) , 7.31 -7.25 (m, 1H) , 7.24 -7.11 (m, 1H) , 7.15 -6.82 (m, 3H) , 6.79 -6.46 (m, 1H) , 6.32 -5.88 (m, 2H) , 5.52 -5.15 (m, 2H) , 4.59 -4.02 (m, 4H) , 3.95 -3.79 (m, 2H) , 3.78 -3.54 (m, 1H) , 3.48 -3.36 (m, 1H) , 3.08 -2.91 (m, 2H) , 2.33 -2.25 (m, 6H) , 1.83 -1.71 (m, 4H) , 1.66 -1.50 (m, 3H) , 1.38 -1.32 (m, 3H) , 1.27 -1.21 (m, 3H) , 1.19 -1.08 (m, 3H) . Embodiment 74

[0707] Preparation of compound 74

[0708] Compound 74 was prepared according to preparation of compound 8.

[0709] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100.00%under 220 nm at 2.950 min retention time in 10-80AB_4min_220&254_1500_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 895.4 [M+H] +; MS Found: 895.3 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.80 -7.42 (m, 4H) , 7.41 -7.08 (m, 4H) , 7.06 -6.45 (m, 3H) , 6.37 -5.82 (m, 2H) , 5.45 -5.20 (m, 2H) , 4.55 -4.43 (m, 0.5H) , 3.96 -3.75 (m, 5H) , 3.68 -3.42 (m, 1H) , 3.30 -3.19 (m, 1H) , 3.15 -2.93 (m, 2.5H) , 2.27 (s, 6H) , 1.79 -1.55 (m, 6H) , 1.38 -1.28 (m, 6H) , 1.26 -1.15 (m, 4H) .

[0710] Embodiment 75

[0711] Preparation of compound 75

[0712] Compound 75 was prepared according to preparation of compound 8.

[0713] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 93%under 220 nm at 1.858 min retention time in 5-95AB_3min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 909.4 [M+H] +; MS Found: 909.4 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.19 -7.37 (m, 6H) , 7.31 -6.99 (m, 4H) , 6.93 -6.84 (m, 1H) , 6.75 -6.48 (m, 1H) , 6.30 -5.86 (m, 2H) , 5.47 -5.19 (m, 2H) , 4.79 -4.44 (m, 5H) , 3.92 -3.72 (m, 2H) , 3.69 -3.39 (m, 1H) , 3.29 -3.01 (m, 2H) , 3.00 -2.92 (m, 1H) , 2.27 (br s, 6H) , 1.80 -1.54 (m, 6H) , 1.43 -1.04 (m, 10H) .

[0714] Embodiment 76

[0715] Preparation of compound 76

[0716] Compound 76 was prepared according to preparation of compound 8.

[0717] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 1.859 min retention time in 5-95AB_3min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 880.4 [M+H] +; MS Found: 880.4 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.22 -7.34 (m, 6H) , 7.33 -6.97 (m, 4H) , 6.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 6.76 -6.48 (m, 1H) , 6.32 -5.87 (m, 2H) , 5.47 -5.22 (m, 2H) , 4.66 -4.46 (m, 1H) , 3.94 -3.72 (m, 2H) , 3.69 -3.39 (m, 1H) , 3.29 -3.00 (m, 2H) , 3.00 -2.93 (m, 1H) , 2.27 (br s, 6H) , 1.79 -1.53 (m, 6H) , 1.39 -1.07 (m, 10H) .

[0718] Embodiment 77

[0719] Preparation of compound 77

[0720] To a solution of compound 77a (50 mg, 0.087 mmol) in CH3CN (1.5 mL) was added selectfluor (35 mg, 0.099 mmol) at 25 ℃ under N2. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. LCMS showed messy and 20%product was formed. The solution was directly purified by Pre-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; condition: water (TFA) -CAN; Begin B60 End B80 Gradient Time (min) : 11 100%B; Hold Time (min) : 2; Flow Rate (mL / min) : 25) to give compound 77b (8 mg, 13.49%) as white solid.

[0721] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 89.6%under 220 nm at 1.612 min retention time in 5-95AB_3min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 608.3 [M+H] +; MS Found: 608.3 [M+H] +) .

[0722] To a solution of compound 77b (4 mg, 0.007 mmol) in CH3CN (0.5 mL) was added TMSI (7 mg, 0.050 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was suspended in Sat. NaHCO3 aqueous (4 mL) and EtOAc (5 mL) and filtered. The separated organic was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give compound 77c (4 mg, 83.78%) as white solid which was used in the next step without further purification.

[0723] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 75%under 220 nm at 0.656 min retention time in -95AB_3min_220&254_Agilent. M MS Calcd: 508.2 [M+H] +; MS Found: 508.3 [M+H] +) .

[0724] A mixture of compound 77c (3 mg, 0.006 mmol) , compound F11 (3 mg, 0.007 mmol) , AOP (4 mg, 0.009 mmol) , and IEA (0.004 mL, 0.024 mmol) in DMF (0.2 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 hours to give a brown solution. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was directly purified by Prep-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; condition: water (TFA) -CAN; Begin B60 End B90; Gradient Time (min) : 11 100%B Hold Time (min) : 2; Flow Rate (mL / min) : 25) to give compound 77 (2.4 mg, 43.61%) as white solid.

[0725] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 1.771 min retention time in 5-95AB_3min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 901.4 [M+H] +; MS Found: 901.5 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.11 -7.65 (m, 2H) , 7.65 -7.56 (m, 2H) , 7.55 -7.42 (m, 2H) , 7.32 -7.27 (m, 2H) , 7.25 -7.19 (m, 1H) , 6.95 -6.85 (m, 1H) , 5.91 -5.67 (m, 1H) , 5.50 -5.42 (m, 0.5H) , 4.52 -4.47 (m, 0.5H) , 4.11 -4.06 (m, 3H) , 3.90 -3.81 (m, 2H) , 3.73 -3.56 (m, 1H) , 3.18 -2.97 (m, 3H) , 2.35 -2.29 (m, 6H) , 1.87 -1.72 (m, 6H) , 1.65 -1.58 (m, 3H) , 1.40 -1.36 (m, 4H) , 1.29 -1.23 (m, 5H) , 1.10 -1.08 (m, 1H) .

[0726] Embodiment 78

[0727] Preparation of compound 78

[0728] To a mixture of Pd2 (dba) 3 (0.35 g, 0.379 mmol) , 5-bromo-1-methyl-1H-indazole (0.8 g, 3.790 mmol) , XPhos (0.18 g, 0.379 mmol) in THF (10 mL) was added dropwise (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) zinc (II) bromide (0.43 M in THF, 17.63 mL, 7.581 mmol) at 25 ℃ under N2. The mixture was degassed and backfilled with N2 (three times) . The mixture was heated to 60 ℃ for 12 h under N2. After cooling to rt, LCMS showed that product formed. The reaction mixture was suspended in brine (60 mL) and EtOAc (30 mL*2) and filtered. The separated organic was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO; 12 g Agela Silica Flash Column, Eluent of 0～20%EtOAc / Pet. ehter gradient @40 mL / min) to give compound 78a (800 mg, 85.69%) as pale yellow oil.

[0729] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 937%under 220 nm at 0.769 min retention time in 5-95AB_1min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 247.1 [M+H] +; MS Found: 247.1 [M+H] +) .

[0730] In a 40 mL tube, to a solution of compound 78a (300 mg, 1.218 mmol) in toluene (9 mL) was added paraformaldehyde (183 mg, 6.09 mmol) , TBAI (23 mg, 0.061 mmol) and K2CO3 (505 mg, 3.654 mmol) at 25 ℃ to give a brown suspension. The mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h. LCMS showed product was formed. The reaction was diluted with EtOAc (10 mL) and saturated NH4Cl solution (10 mL) . The organic layer was separated, washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give compound 78b (350 mg, 111.24%) as colorless oil which was used in the next step without purification.

[0731] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 74%under 254 nm at 0.796 min retention time in 5-95AB_1min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 259.1 [M+H] +; MS Found: 259.1 [M+H] +) .

[0732] In a 40 mL tube, to a solution of compound 78b (350 mg, 1.355 mmol) in DCM (4 mL) was added TFA (2 mL) at 25 ℃ to give a brown solution. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was concentrated in vacuum. The residual was purified by (Column: Boston Green ODS 150*30 mm*5 um; Condition: water (HCl) -CAN Begin B73 End B 93Gradient Time (min) : 11, 100%B Hold Time (min) 2 Flow Rate (mL / min) : 25) to give compound 78c (140 mg, 51.1%) as white solid.

[0733] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 60%under 220 nm at 0.632 min retention time in 5-95AB_1min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 203.1 [M+H] +; MS Found: 203.1 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.10 -12.58 (m, 1H) , 8.07 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.51 -7.43 (m, 1H) , 6.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 5.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 4.05 (s, 3H) .

[0734] In a 8 mL tube, to a solution of compound 78c (135 mg, 0.668 mmol) and compound A4 (250 mg, 0.668 mmol) in pyridine (5 mL) was added POCl3 (0.11 mL, 1.202 mmol) at 0 ℃ to give a light yellow suspension. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. LCMS showed product was formed. The reaction was diluted with EtOAc (10 mL) and saturated NaHCO3 aqueous (10 mL) . The organic layer was separated, washed with further brine (2 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (EtOAc  / Pet. ether=1: 1) to give compound 78d (108 mg, 25.11%) as yellow solid.

[0735] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 86.7%under 220 nm at 1.617 min retention time in 5-95AB_1min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 559.2 [M+H] +; MS Found: 559.3 [M+H] +) .

[0736] To a solution of compound 78d (100 mg, 0.179 mmol) in DMF (2 mL) was added NaH (60%in oil, 14 mg, 0.358 mmol) at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. The 3-bromoprop-1-ene (43 mg, 0.358 mmol) was added to the mixture at 0 ℃. The mixture was warmed to 25 ℃ and stirred at 25 ℃ for 1.5 h. LCMS showed the reaction was complete. The reaction was quenched with 0.5 M HCl aqueous (20 mL) , diluted with EtOAc (10 mL*2) . The organic layer was separated, washed with further saturated NaCl solution (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (EtOAc  / Pet. ether =1: 1) to give compound 78e (80 mg, 74.65%) as yellow solid.

[0737] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 254 nm at 0.873 min retention time in 10-80AB_2min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 599.2 [M+H] +; MS Found: 599.3 [M+H] +) .

[0738] To a solution of compound 78e (70 mg, 0.117 mmol) in DCM (14 mL) was added Grubbs 2nd catalyst (10 mg, 0.012 mmol) at 25 ℃ under N2. The mixture was stirred at 40 ℃ for 12 h. LCMS showed the reaction was complete. The organic was concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (EtOAc  / Pet. ether =1: 1) to give compound 78f (40 mg, 59.95%) as gray solid.

[0739] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 89%under 220 nm at 1.721 min retention time in 5-95AB_3min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 571.3 [M+H] +; MS Found: 571.3 [M+H] +) .

[0740] A solution of compound 78f (20 mg, 0.035 mmol) in 2M HCl / dioxane (3 mL, 0.009 mmol) was stirred at 25 ℃ for 2 h. LCMS showed the reaction was complete. The reaction was concentrated in vacuum to give compound 78g (17 mg, 95.67%) as white solid which was used in the next step without purification. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 0.683 min retention time in 5-95AB_1min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 471.2 [M+H] +; MS Found: 471.2 [M+H] +) .

[0741] A mixture of compound 78g (17 mg, 0.036 mmol) , compound F11 (15 mg, 0.036 mmol) , AOP (25 mg, 0.056 mmol) , and DIEA (0.020 mL, 0.109 mmol) in DMF (0.5 mL) was stirred at 25 ℃for 2 hours to give a brown solution. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was directly purified by Prep-HPLC (Column: Boston Green ODS 150*30 mm*5 um Condition: water (TFA) -CAN Begin B80 End B100; Gradient Time (min) : 11 100%B; Hold Time (min) : 2; Flow Rate (mL / min) : 25) to give compound 78 (3.67 mg, 11.36%) as white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 1.8841min retention time in5-95AB_3min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 864.4 [M+H] +; MS Found: 864.4 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.50 (s, 1H) , 8.10 -8.03 (m, 1H) , 7.93 -7.85 (m, 1H) , 7.66 -7.64 (m, 1H) , 7.60 -7.56 (m, 1H) , 7.53 -7.43 (m, 2H) , 7.36 -7.28 (m, 1H) , 7.20 -7.18 (m, 1H) , 7.10 -7.08 (m, 1H) , 6.92 -6.81 (m, 1H) , 5.86 -5.29 (m, 1H) , 4.56 -4.46 (m, 1H) , 4.26 -4.19 (m, 1H) , 4.10 -4.06 (m, 3H) , 3.91 -3.77 (m, 3H) , 3.71 -3.57 (m, 1H) , 3.16 -2.96 (m, 3H) , 2.27 -2.24 (m, 6H) , 1.84 -1.77 (m, 3H) , 1.72 -1.64 (m, 2H) , 1.60 -1.56 (m, 2H) , 1.53 -1.51 (m, 2H) , 1.39 -1.37 (m, 2H) , 1.32 (br s, 2H) , 1.28 (s, 2H) , 1.23 -1.18 (m, 3H) , 1.09 -1.07 (m, 1H) .

[0742] Embodiment 79

[0743] Preparation of compound 79

[0744] In a 8 mL tube, a solution of compound 78d (6 mg, 0.011 mmol) in 2M HCl / dioxane (0.5 mL, 1.0 mmol) was stirred at 25 ℃ for 2 h. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was concentrated in vacuum to give compound 79a (5 mg, 94.05%) as yellow solid which was used in the next step without purification.

[0745] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 0.662 min retention time in 5-95AB_1min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 459.2 [M+H] +; MS Found: 459.2 [M+H] +) .

[0746] A mixture of compound 79a (6 mg, 0.013 mmol) , F11 (4 mg, 0.010 mmol) , AOP (6 mg, 0.015 mmol) , and DIEA (0.005 mL, 0.029 mmol) in DMF (0.5 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 hours to give a brown solution. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was directly purified by Prep-HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; Condition: water (TFA) -CAN; Begin B 60 End B 90; Gradient Time (min) : 11 100%B; Hold Time (min) : 2; Flow Rate (mL / min) : 25) to give compound 79 (6.20 mg, 72.99%) as white solid.

[0747] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 93.8%under 220 nm at 1.891min retention time in 5-95AB_3min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 852.4 [M+H] +; MS Found: 852.3 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.01 -7.86 (m, 1H) , 7.59 -7.51 (m, 3H) , 7.48 -7.42 (m, 1H) , 7.35 -7.27 (m, 1H) , 7.24 -7.15 (m, 2H) , 7.02 -6.72 (m, 2H) , 5.98 -5.70 (m, 2H) , 5.57 -5.26 (m, 1H) , 4.81 (br s, 1H) , 4.55 -4.45 (m, 1H) , 4.11 -4.06 (m, 3H) , 3.90 -3.81 (m, 2H) , 3.67 -3.50 (m, 1H) , 3.16 -3.03 (m, 2H) , 2.99 -2.85 (m, 1H) , 2.30 -2.28 (m, 6H) , 1.91 -1.86 (m, 1H) , 1.81 -1.77 (m, 2H) , 1.72 -1.70 (m, 3H) , 1.63 -1.52 (m, 4H) , 1.38 -1.36 (m, 3H) , 1.28 -1.26 (m, 4H) , 1.26 -1.25 (m, 1H) , 1.08 -1.04 (m, 1H) .

[0748] Embodiment 80

[0749] Preparation of compound 80

[0750] To a solution of 5-bromo-4-fluoro-1-methyl-1H-indazole (3 g, 13.098 mmol) in THF (20 mL) were added dropwise lithium magnesium dichloride propan-2-ide (12.1 mL, 15.717 mmol) at 0 ℃under N2, and the reaction was stirred at 0 ℃ for 1.5 h. Then the mixture was added dropwise to the solution of diethyl oxalate (2.695 mL, 26.195 mmol) in THF (20 mL) at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 3 h. Several new peaks were shown on TLC and desired compound was detected. The reaction mixture was quenched by addition saturated NH4Cl (100 mL) at 25 ℃, and then diluted with water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by Combi Flash (SiO2, 0%to 50%EtOAc in Pet. ether) to give compound 80a (350 mg, 29.67%) as red oil.

[0751] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 96%under 220 nm at 0.732 min retention time in 5-95AB_1min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 251.1 [M+H] +; MS Found: 251.0 [M+H] +) . 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H) , 8.00 -7.89 (m, 1H) , 7.27 -7.25 (m, 1H) , 4.52 -4.41 (m, 2H) , 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0752] In a 100 mL three necked flask, to a solution of compound 80a (1.5 g, 6.351 mmol) in MeOH (30 mL) was added potion wise NaBH4 (0.19 g, 5.022 mmol) at 0 ℃ and the reaction was stirred at 25 ℃ for 1 h. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was quenched by addition saturated NH4Cl (50 mL) at 0 ℃, and extracted with EtOAc (30 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (40 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give compound 80b (1.2 g, 79.36%) which was used into the next step without further purification.

[0753] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 70%under 220 nm at 0.649 min retention time in 5-95AB_1min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 253.2 [M+H] +; MS Found: 253.1 [M+H] +) .

[0754] Compound 80b (1.2 g, 4.757 mmol) , THF (10 mL) , MeOH (10 mL) and H2O (5 mL) were added into 50 mL round bottle, which was added hydroxylithium hydrate (0.40 g, 9.514 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 h, which formed an off-white suspension. The reaction mixture was concentrated to move some THF and MeOH, then added 10 mL H2O and adjusted pH～3, extracted with the solution of DCM and MeOH (about 10: 1, 25 mL *2) , and the combined extracts was dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness in vacuum to give compound 80c (1.075 g, 99%) as a light-yellow solid.

[0755] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 99%under 220 nm at 0.710 min retention time in 5-95AB_3min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 225.1 [M+H] +; MS Found: 225.0 [M+H] +) .

[0756] A mixture of compound 80c (250 mg, 1.115 mmol) and acetyl chloride (4 mL, 56.306 mmol) were added into 50 mL round bottle, the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction mixture was filtered, the filter cake was washed with Pet. ether (1 mL *3) , and concentrated to dryness in vacuum to give compound 80d (180 mg, 61%) as an off-white solid. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 99.9%under 220 nm at 0.711 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 267.1 [M+H] +; MS Found: 267.1 [M+H] +) .

[0757] Compound 80d (250 mg, 0.939 mmol) , DCM (5 mL) and DMF (0.015 mL, 0.188 mmol) were added into 40 mL glass bottle, which was cooled to 0 ℃ (ice / water bath) , and charged with 2-chloro-2-oxoacetyl chloride (0.20 mL, 1.878 mmol) dropwise, the reaction mixture was stirred for 3 h at 25 ℃. The reaction mixture was concentrated to dryness in vacuum to give compound 80e (270 mg, 80%) as a brown oily solid.

[0758] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 80%under 220 nm at 0.844 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 285.0 [M+H] +; MS Found: 281.0 [M-Cl+MeO-] +) .

[0759] To a solution of compound 80e (250 mg, 0.878 mmol) in DCM (5 mL) was added compound 6A (329 mg, 0.878 mmol) and DIEA (0.6 mL, 3.528 mmol) . The reaction mixture was stirred for 16 h at 25 ℃. The reaction mixture was concentrated to dryness in vacuum to give a dark green oil.

[0760] The oil was purified using silica gel column chromatography (0～40%EtOAc / Pet. ether) to give compound 80f (230 mg, 36%) as a brown solid.

[0761] The solid was subjected by SFC separation (column: ChiralPak IH, 10 um, 250 mm x 30 mm; 4 min isocratic (12%EtOH (0.1%of 25%aq. NH3)  / CO2) at 130 mL / min) to give two product: first eluting: compound 80f-1 (30 mg, 28%) as an off-white solid and second eluting: compound 80f-2 (28 mg, 27%) as an off-white solid.

[0762] Compound 80f-1:

[0763] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 93.9%under 220 nm at 0.990 min retention time in 5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 623.3 [M+H] +; MS Found: 623.4 [M+H] +) .

[0764] Compound 80f-2:

[0765] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 95%under 220 nm at 0.985 min retention time in 5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 623.3 [M+H] +; MS Found: 623.4 [M+H] +) .

[0766] A solution of compound 80f-1 (23 mg, 0.037 mmol) in HCl / MeOH (1 mL) was stirred at 25 ℃for 16 h. The reaction mixture was concentrated to dryness in vacuum to give compound 80g-1 (18 mg, 95%) as a light yellow solid, which was used into the next step without further purification.

[0767] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 0.760 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 481.2 [M+H] +; MS Found: 481.3 [M+H] +) .

[0768] A solution of compound 80f-2 (22 mg, 0.036 mmol) in HCl / MeOH (1 mL) was stirred at 25 ℃for 16 h. The reaction mixture was concentrated to dryness in vacuum to give compound 80g-2 (19 mg, 98%) as a light yellow solid which was used into the next step without further purification.

[0769] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 96.6%under 220 nm at 0.763 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 481.2 [M+H] +; MS Found: 481.3 [M+H] +) .

[0770] To a solution of compound 80g-1 (10 mg, 0.024 mmol) in DMF (0.4 mL) was added compound 8A (18 mg, 0.035 mmol) , DIEA (0.016 mL, 0.097 mmol) and AOP (22 mg, 0.049 mmol) at 25 ℃.

[0771] The reaction was stirred for 16 h at 25 ℃. The reaction mixture was subjected by prep-HPLC (Column: Phenomenex Synergi C18, 4 um, 150 mm x 30 mm; 10 min gradient (62～92%ACN / H2O (0.2%FA) ) at 25 mL / min) to give compound 80-1 (5.23 mg, 25%) as an off-white solid.

[0772] 80-1:

[0773] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 99%under 220 nm at 2.612 min retention time in 10-80AB_4min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 874.4 [M+H] +; MS Found: 874.3 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.09 -7.96 (m, 1H) , 7.61 -7.52 (m, 1H) , 7.51 -7.46 (m, 1H) , 7.35 -7.25 (m, 2H) , 7.18 -7.00 (m, 3H) , 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.70 -5.60 (m, 1H) , 5.34 -5.20 (m, 1H) , 4.76-4.40 (m, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 3.93 -3.78 (m, 2H) , 3.66 -3.43 (m, 1H) , 3.16 -2.96 (m, 2H) , 2.92 -2.82 (m, 1H) , 2.19 -2.16 (m, 6H) , 1.82 -1.65 (m, 5H) , 1.56 -1.54 (m, 2H) , 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.36 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 1.30 -1.21 (m, 6H) , 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H) .

[0774] To a solution of compound 80g-2 (10 mg, 0.024 mmol) in DMF (0.4 mL) was added compound 8B (18 mg, 0.035 mmol) , DIEA (0.016 mL, 0.097 mmol) and AOP (22 mg, 0.049 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred for 16 h at 25 ℃. The reaction mixture was subjected by prep-HPLC (Column: Phenomenex Synergi C18, 4 um, 150 mm x 30 mm; 10 min gradient (62～92%ACN / H2O (0.2%FA) ) at 25 mL / min) to give 80-2 (4.99 mg, 23%) as a white solid.

[0775] 80-2:

[0776] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 2.606 min retention time in 10-80AB_4min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 874.4 [M+H] +; MS Found: 874.3 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.09 -7.89 (m, 1H) , 7.56 -7.41 (m, 2H) , 7.30 -7.21 (m, 2H) , 7.14 -7.07 (m, 1H) , 7.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 5.74 -5.60 (s, 1H) , 5.37 -5.30 (m, 1H) , 4.78 -4.39 (m, 1H) , 4.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 3.93 -3.76 (m, 2H) , 3.69 -3.44 (m, 1H) , 3.16 -2.96 (m, 2H) , 2.92 -2.84 (m, 1H) , 2.11 -2.09 (m, 6H) , 1.81 -1.64 (m, 6H) , 1.57 -1.46 (m, 3H) , 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.33 -1.19 (m, 6H) , 1.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H) .

[0777] Embodiment 81

[0778] Preparation of compound 81

[0779] To a mixture of 5-bromo-1-methyl-1H-indazole (300 mg, 1.42 mmol) in THF (3 mL) was added X-Phos (68 mg, 0.142 mmol) , Pd2 (dba) 3 (130 mg, 0.142 mmol) and bromo (2-ethoxy-2-oxoethyl) -λ2-zinc (II) (10 mL, 4.26 mmol, 0.4 M in THF) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 2 h under N2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude product which was purified by flash chromatography on silica gel (0 ～ 60%EtOAc in Pet. ether) to give compound 81a (310 mg, 73%yield) as yellow oil.

[0780] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 74%under 220 nm at 0.688 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 219.1 [M+H] +; MS Found: 219.1 [M+H] +) .

[0781] To a solution of compound 81a (310 mg, 1.42 mmol) in MeOH (3 mL) and H2O (1 mL) was added LiOH·H2O (179 mg, 4.26 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 2 h. The reaction mixture was acidified with 1M HCl to pH = 2-3 and extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The combined organic layers were washed with saturated salt solution (20 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give compound 81b (150 mg, 46%yield) as a yellow solid.

[0782] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 82%under 220 nm at 0.563 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 191.1 [M+H] +; MS Found: 191.1 [M+H] +) .

[0783] To a solution of compound 81b (50 mg, 0.263 mmol) in DMF (2 mL) was added compound A4 (98 mg, 0.263 mmol) , AOP (175 mg, 0.394 mmol) and DIEA (170 mg, 1.31 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 12 h. The reaction mixture was poured into H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The combined organic layers were washed with saturated salt solution (20 mL × 2) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (0 ～ 50%EtOAc in Pet. ether) to give compound 81c (60 mg, 39%yield) as yellow oil.

[0784] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 93%under 254 nm at 0.809 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 547.3 [M+H] +; MS Found: 547.2 [M+H] +) .

[0785] A solution of compound 81c (60 mg, 0.110 mmol) in HCl / dioxane (2 M, 1 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford compound 81d (50 mg, 94%yield) as a yellow solid.

[0786] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 88%under 254 nm at 0.601 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 447.2 [M+H] +; MS Found: 447.2 [M+H] +) .

[0787] To a solution of compound 81d (35 mg, 0.073 mmol) in DMF (1 mL) was added compound F11 (20 mg, 0.049 mmol) , AOP (32 mg, 0.073 mmol) and DIEA (31 mg, 0.243 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 12 h. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 55%-85%B over 11 min) to afford 81 (11.51 mg, 28%yield) as a brown solid.

[0788] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 98.20%under 220 nm at 2.648 min retention time in 10-80AB_4min_220&254_1500_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 840.4 [M+H] +; MS Found: 840.3 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.97 -7.85 (m, 1H) , 7.62 -7.55 (m, 1H) , 7.55 -7.46 (m, 2H) , 7.46 -7.21 (m, 3H) , 7.03 -6.96 (m, 1H) , 6.95 -6.80 (m, 2H) , 5.72 -5.12 (m, 1H) , 4.48 -4.32 (m, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 3.90 -3.79 (m, 2H) , 3.73 (s, 1H) , 3.61 -3.42 (m, 2H) , 3.15 -2.99 (m, 2H) , 2.89 -2.82 (m, 1H) , 2.05 (d, J = 12.4 Hz, 6H) , 1.82 -1.71 (m, 4H) , 1.65 -1.53 (m, 2H) , 1.49 -1.40 (m, 3H) , 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.31 -1.28 (m, 2H) , 1.26 (s, 3H) , 1.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H) .

[0789] Embodiment 82

[0790] Preparation of compound 82

[0791] To a mixture of compound 6a (500 mg, 1.122 mmol) in MeOH (7.5 mL) and H2O (2.5 mL) was added LiOH (141 mg, 3.367 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was adjust pH = 3 with 1M HCl aqueous, then which was extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined extracts was washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness in vacuum to give compound 6b (455 mg, 72%) as a brown solid.

[0792] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 74.4%under 220 nm at 1.510 min retention time in 5-95AB_3min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 418.2 [M+H] +; MS Found: 418.2 [M+H] +) .

[0793] To a solution of compound 6b (420 mg, 1.006 mmol) in DMF (8 mL) was added NH4Cl (108 mg, 2.012 mmol) , DIEA (0.81 mL, 5.014 mmol) and HATU (574 mg, 1.509 mmol) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 h. The reaction mixture was poured into water (20 mL) , extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined extracts was washed with water (20 mL × 5) and brine (25 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness in vacuum to give a brown oil. The oil was purified using silica gel column chromatography (0～48%～60%EtOAc / pet ether) to give compound 6c (390 mg, 93%) as a brown oily solid.

[0794] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 1.480 min retention time in 5-95AB_3min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 417.2 [M+H] +; MS Found: 417.2 [M+H] +) .

[0795] To a solution of 5-bromo-1H-pyrazolo [4, 3-b] pyridine (500 mg, 2.53 mmol) in DMF (10 mL) were added Cs2CO3 (1234 mg, 3.79 mmol) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. Then CH3I (0.25 mL, 3.03 mmol) was added to the mixture. The reaction was stirred for 12 h at 25 ℃. The reaction was poured into water (50 mL) , extracted with EtOAc (30 mL × 2) , and the combined extracts was washed with brine (25 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness in vacuum to give a reddish brown oil. The oil was purified using silica gel column chromatography (0 ～ 45%EtOAc  / Pet. ether) to give compound 82a (300 mg, 56%yield) as a white solid.

[0796] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 99%under 254 nm at 0.645 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 214.0 [M+H] +; MS Found: 214.0 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.12 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.12 (s, 3H) .

[0797] To a solution of compound 6c (50 mg, 0.120 mmol) in NMP (1 mL) was added compound 82a (38 mg, 0.180 mmol) , methyl [ (1S, 2S) -2- (methylamino) cyclohexyl] amine (18 mg, 0.126 mmol) , K2CO3 (50 mg, 0.360 mmol) and CuI (11 mg, 0.060 mmol) . The reaction was stirred at 120 ℃for 2 h under N2. The reaction mixture was poured into H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The combined organic layers were washed with saturated salt solution (20 mL × 2) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (0 ～ 55%EtOAc in Pet. ether) to give compound 82b (35 mg, 46%yield) as yellow oil.

[0798] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 87%under 254 nm at 0.798 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 548.3 [M+H] +; MS Found: 548.3 [M+H] +) .

[0799] A solution of compound 82b (35 mg, 0.064 mmol) in HCl / dioxane (2 M, 1 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford compound 82c (30 mg, 97%yield) as a white solid.

[0800] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 92%under 254 nm at 0.603 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 448.3 [M+H] +; MS Found: 448.2 [M+H] +) .

[0801] To a solution of compound 82c (26 mg, 0.055 mmol) in DMF (1 mL) was added compound F11 (15 mg, 0.036 mmol) , AOP (24 mg, 0.055 mmol) and DIEA (24 mg, 0.182 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 12 h. The reaction mixture was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 57%-87%B over 11 min) to afford 82 (12.84 mg, 46%yield) as off-white solid.

[0802] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100.00%under 220 nm at 2.644 min retention time in 10-80AB_4min_220&254_1500_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 841.4 [M+H] +; MS Found: 841.3 [M+H] +) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 -11.74 (m, 1H) , 11.01 -10.49 (m, 1H) , 8.18 -7.99 (m, 2H) , 7.65 -7.45 (m, 1H) , 7.44 -7.27 (m, 2H) , 7.26 -7.11 (m, 3H) , 6.93 -6.66 (m, 1H) , 5.92 -5.19 (m, 1H) , 4.86 -4.19 (m, 1H) , 4.07 -4.02 (m, 3H) , 4.00 -3.87 (m, 1H) , 3.85 -3.46 (m, 4H) , 3.15 -2.79 (m, 3H) , 2.23 -2.17 (m, 6H) , 1.72 -1.60 (m, 4H) , 1.56 -1.39 (m, 4H) , 1.39 -1.23 (m, 5H) , 1.21 -1.09 (m, 5H) , 0.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H) .

[0803] Embodiment 83

[0804] Preparation of compound 83

[0805] Compound 83 was prepared according to preparation of compound 82.

[0806] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 98%under 220 nm at 0.918 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 901.4 [M+H] +; MS Found: 901.6 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.32 -8.18 (m, 1H) , 8.14 -7.45 (m, 5H) , 7.40 -6.93 (m, 6H) , 5.93 -5.46 (m, 1H) , 5.21 (q, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.12 -5.01 (m, 1H) , 4.83 -4.45 (m, 1H) , 3.96 -3.47 (m, 3H) , 3.26 -3.06 (m, 1H) , 3.02 -2.88 (m, 1H) , 2.67 -2.50 (m, 3H) , 2.33 -2.06 (m, 9H) , 1.96 -1.65 (m, 5H) , 1.62 -1.41 (m, 1H) , 1.35 -1.02 (m, 3H) .

[0807] Embodiment 84

[0808] Preparation of compound 84Compound 84 was prepared according to preparation of compound 82.

[0809] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100.00%under 220 nm at 2.770 min retention time in 10-80AB_4min_220&254_1500_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 858.4 [M+H] +; MS Found: 858.3 [M+H] +) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 -11.69 (m, 1H) , 10.41 -9.94 (m, 1H) , 7.97 -7.52 (m, 2H) , 7.45 -7.30 (m, 2H) , 7.28 -7.01 (m, 4H) , 6.63 (s, 1H) , 5.86 -5.10 (m, 1H) , 4.82 -4.26 (m, 1H) , 3.91 -3.83 (m, 4H) , 3.73 -3.63 (m, 3H) , 3.10 -3.00 (m, 1H) , 2.94 -2.81 (m, 1H) , 2.23 -2.14 (m, 6H) , 2.07 (s, 1H) , 2.03 -1.90 (m, 1H) , 1.71 -1.59 (m, 4H) , 1.54 -1.41 (m, 4H) , 1.28 -1.23 (m, 5H) , 1.20 -1.12 (m, 5H) , 0.96 (s, 1H.

[0810] Embodiment 85

[0811] Preparation of compound 85

[0812] Compound 85 was prepared according to preparation of compound 82.

[0813] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 1.658 min retention time in 10-80AB_2min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 874.4 [M+H] +; MS Found: 874.3 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.93 -6.30 (m, 4H) , 6.28 -5.90 (m, 4H) , 5.87 -5.69 (m, 1H) , 4.85 -4.27 (m, 1H) , 3.78 -3.33 (m, 1H) , 2.96 (d, J = 12.2 Hz, 3H) , 2.88 -2.68 (m, 3H) , 2.66 -2.44 (m, 2H) , 2.17 -1.78 (m, 3H) , 1.21 (s, 6H) , 0.82 -0.67 (m, 4H) , 0.65 -0.39 (m, 6H) , 0.34 -0.26 (m, 3H) , 0.25 --0.09 (m, 6H) .

[0814] Embodiment 86

[0815] Preparation of compound 86

[0816] Compound 86 was prepared according to preparation of compound 82.

[0817] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 99.7%under 220 nm at 2.640 min retention time in 10-80AB_4 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 857.4 [M+H] +; MS Found: 857.2 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 -11.72 (m, 1H) , 10.36 -9.94 (m, 1H) , 7.68 -7.42 (m, 2H) , 7.42 -7.28 (m, 1H) , 7.28 -7.18 (m, 4H) , 7.17 -7.09 (m, 1H) , 6.92 -6.83 (m, 1H) , 5.85 -5.15 (m, 1H) , 4.63 -4.20 (m, 1H) , 3.91 -3.80 (m, 1H) , 3.73 -3.62 (m, 3H) , 3.33 -3.30 (m, 3H) , 3.30 -3.26 (m, 1H) , 3.16 -2.94 (m, 2H) , 2.92 -2.79 (m, 1H) , 2.25 -2.17 (m, 6H) , 2.17 -2.12 (m, 1H) , 1.69 -1.59 (m, 4H) , 1.58 -1.43 (m, 4H) , 1.38 -1.32 (m, 1H) , 1.28 -1.24 (m, 3H) , 1.21 -1.11 (m, 5H) , 1.02 -0.92 (m, 1H) .

[0818] Embodiment 87

[0819] Preparation of compound 87Compound 87 was prepared according to preparation of compound 82.

[0820] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 99%under 220 nm at 0.953 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 908.4 [M+H] +; MS Found: 908.2 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 -11.46 (m, 1H) , 10.50 -10.14 (m, 1H) , 8.22 -7.84 (m, 1H) , 7.83 -7.55 (m, 1H) , 7.54 -7.03 (m, 6H) , 6.97 -6.61 (m, 1H) , 5.76 -5.18 (m, 1H) , 4.24 -4.02 (m, 3H) , 3.97 -3.82 (m, 1H) , 3.77 -3.56 (m, 3H) , 3.54 -3.35 (m, 2H) , 2.68 (s, 3H) , 2.24 -2.10 (m, 6H) , 1.78 -1.43 (m, 9H) , 1.35 (br s, 4H) , 1.23 -1.06 (m, 5H) , 1.05 -0.90 (m, 1H) .

[0821] Embodiment 88

[0822] Preparation of compound 88

[0823] Compound 88 was prepared according to preparation of compound 82.

[0824] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 2.623 min retention time in 10-80AB_4 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 842.4 [M+H] +; MS Found: 842.3 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 -11.68 (m, 1H) , 10.81 -10.41 (m, 1H) , 8.04 -7.81 (m, 1H) , 7.80 -7.56 (m, 1H) , 7.54 -7.45 (m, 1H) , 7.44 -7.30 (m, 2H) , 7.28 -7.19 (m, 2H) , 7.18 -7.08 (m, 1H) , 6.95 -6.64 (m, 1H) , 5.73 -5.17 (m, 3H) , 4.61 -4.27 (m, 1H) , 4.05 -3.85 (m, 2H) , 3.75 -3.65 (m, 3H) , 3.14 -2.94 (m, 2H) , 2.90 -2.80 (m, 1H) , 2.27 -2.12 (m, 6H) , 1.80 -1.60 (m, 5H) , 1.56 -1.40 (m, 4H) , 1.29 -1.21 (m, 4H) , 1.20 -1.03 (m, 5H) , 1.02 -0.90 (m, 1H) .

[0825] Embodiment 89

[0826] Preparation of compound 89

[0827] Compound 89 was prepared according to preparation of compound 82.

[0828] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 99%under 220 nm at 2.648 min retention time in 10-80AB_4 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 860.3 [M+H] +; MS Found: 860.2 [M+H] +) . 1HNMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.90 -7.59 (m, 1H) , 7.58 -7.50 (m, 1H) , 7.43 -7.35 (m, 1H) , 7.34 -7.25 (m, 2H) , 7.23 -7.09 (m, 2H) , 6.94 -6.85 (m, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.74 -6.29 (m, 1H) , 5.36 -5.00 (m, 1H) , 4.80 -4.43 (m, 1H) , 3.99 -3.73 (m, 3H) , 3.70 -3.55 (m, 2H) , 3.13 -3.03 (m, 1H) , 3.01 -2.81 (m, 2H) , 2.30 -2.25 (m, 6H) , 1.88 -1.78 (m, 2H) , 1.77 -1.71 (m, 3H) , 1.70 -1.63 (m, 2H) , 1.62 -1.56 (m, 1H) , 1.54 -1.44 (m, 2H) , 1.40 -1.36 (m, 3H) , 1.32 -1.26 (m, 3H) , 1.25 -1.22 (m, 1H) , 1.10 -1.00 (m, 2H) .

[0829] Embodiment 90

[0830] Preparation of compound 90

[0831] Compound 90 was prepared according to preparation of compound 82.

[0832] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 1.751 min retention time in 5-95AB_3min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 884.4 [M+H] +; MS Found: 884.3 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 -11.60 (m, 1H) , 10.31 -9.93 (m, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.98 -7.58 (m, 1H) , 7.57 -7.18 (m, 6H) , 7.17 -6.54 (m, 2H) , 5.98 -5.26 (m, 1H) , 5.13 -4.25 (m, 3H) , 3.95 -3.50 (m, 7H) , 3.17 (s, 3H) , 3.12 -2.74 (m, 3H) , 2.25 -2.14 (m, 6H) , 1.80 -1.44 (m, 9H) , 1.30 -0.91 (m, 10H) .

[0833] Embodiment 91

[0834] Preparation of compound 91

[0835] Compound 91 was prepared according to preparation of compound 82.

[0836] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 1.770 min retention time in 5-95AB_3min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 858.4 [M+H] +; MS Found: 858.2 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H) , 10.09 -9.78 (m, 1H) , 8.18 -7.99 (m, 1H) , 7.55 -7.43 (m, 2H) , 7.42 -7.34 (m, 1H) , 7.34 -6.62 (m, 5H) , 5.92 -5.05 (m, 1H) , 4.84 -4.24 (m, 1H) , 4.09 -3.99 (m, 3H) , 3.98 -3.82 (m, 1H) , 3.79 -3.45 (m, 4H) , 3.15 -2.76 (m, 3H) , 2.24 (d, J = 12.4 Hz, 6H) , 1.81 -1.43 (m, 9H) , 1.36 -0.94 (m, 10H) .

[0837] Embodiment 92

[0838] Preparation of compound 92

[0839] Compound 92 was prepared according to preparation of compound 82.

[0840] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 1.742 min retention time in 5-95AB_3min_220&254_Agilent. M (MS Calcd: 841.4 [M+H] +; MS Found: 841.2 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 -11.69 (m, 1H) , 10.89 -10.42 (m, 1H) , 9.02 -8.70 (m, 1H) , 8.36 -7.69 (m, 2H) , 7.55 -7.22 (m, 4H) , 7.21 -7.10 (m, 1H) , 6.94 -6.61 (m, 1H) , 5.95 -5.22 (m, 1H) , 4.84 -4.25 (m, 1H) , 4.19 -4.06 (m, 3H) , 4.03 -3.86 (m, 1H) , 3.83 -3.47 (m, 4H) , 3.15 -2.78 (m, 3H) , 2.25 -2.14 (m, 6H) , 1.75 -1.41 (m, 9H) , 1.33 -0.92 (m, 10H) .

[0841] Embodiment 93

[0842] Preparation of compound 93

[0843] Compound 93 was prepared according to preparation of compound 82.

[0844] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 100%under 220 nm at 2.800 min retention time in 10-80AB_4 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 876.4 [M+H] +; MS Found: 876.2 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 -11.75 (m, 1H) , 10.17 -9.74 (m, 1H) , 7.56 -7.48 (m, 1H) , 7.48 -7.41 (m, 1H) , 7.41 -7.33 (m, 1H) , 7.29 -7.15 (m, 3H) , 6.97 -6.91 (m, 1H) , 6.90 -6.63 (m, 1H) , 5.79 -5.19 (m, 1H) , 4.84 -4.24 (m, 1H) , 3.94 -3.81 (m, 4H) , 3.80 -3.62 (m, 3H) , 3.51 -3.41 (m, 1H) , 3.17 -2.93 (m, 2H) , 2.86 -2.79 (m, 1H) , 2.30 -2.17 (m, 6H) , 2.04 -1.94 (m, 1H) , 1.79 -1.58 (m, 5H) , 1.57 -1.51 (m, 2H) , 1.40 -1.34 (m, 1H) , 1.30 -1.21 (m, 5H) , 1.19 -1.13 (m, 4H) , 1.01 -0.90 (m, 1H) .

[0845] Embodiment 94

[0846] Preparation of compound 94

[0847] Compound 94 was prepared according to preparation of compound 82.

[0848] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 91%under 220 nm at 2.454 min retention time in 10-80AB_4 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 861.3 [M+H] +; MS Found: 861.2 [M+H] +) . 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.18 -8.44 (m, 1H) , 7.81 -7.53 (m, 1H) , 7.52 -7.43 (m, 1H) , 7.38 -7.22 (m, 2H) , 7.21 -7.09 (m, 2H) , 7.02 -6.85 (m, 1H) , 6.84 -6.66 (m, 1H) , 5.85 -5.23 (m, 1H) , 4.50 -4.40 (m, 1H) , 3.99 -3.83 (m, 2H) , 3.75 -3.66 (m, 2H) , 3.64 -3.56 (m, 1H) , 3.20 -3.05 (m, 2H) , 2.92 -2.82 (m, 1H) , 2.34 -2.17 (m, 6H) , 1.85 -1.80 (m, 1H) , 1.77 -1.70 (m, 3H) , 1.67 -1.61 (m, 2H) , 1.59 -1.53 (m, 1H) , 1.47 -1.35 (m, 6H) , 1.27 -1.20 (m, 4H) , 1.10 -0.99 (m, 2H) .

[0849] Embodiment 95

[0850] Preparation of compound 95

[0851] (4- (trifluoromethyl) phenyl) hydrazine (1.27 g, 5.98 mmol) was added to sat. K2CO3 solution (10 mL) , extracted by toluene (15 mL) . To the organic layer was added 4 (950 mg, 3.99 mmol) and Pyridine hydrochloride (46 mg, 0.40 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuum and purified by Combi Flash (silica, from Pet. ether to Pet. ether: EtOAc = 2: 1) to give compound 95a (1.5 g, 95%yield) as yellow oil. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 91%under 220 nm at 0.791 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 397.2 [M+H] +; MS Found: 397.2 [M+H] +) .

[0852] To a mixture of compound 95a (500 mg, 1.26 mmol) and CuBr (597 mg, 4.16 mmol) in CH3CN (20 mL) was added dropwise t-BuONO (468 mg, 4.54 mmol) at 25 ℃, then the reaction was stirred at 60 ℃ for 2 hour. The reaction mixture was filtered and the residue was washed by EtOAc (5 mL *2) . The filtrate was concentrated in vacuum and purified by Combi flash (silica, from Pet. ether to Pet. ether: EtOAc = 3: 1) to give compound 95b (360 mg, 48%yield) as yellow oil.

[0853] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 78%under 220 nm at 0.962 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 460.1 [M+H] +; MS Found: 460.1 [M+H] +) .

[0854] To a mixture of compound 95b (360 mg, 0.782 mmol) , X-Phos (37 mg, 0.078 mmol) was added Pd2 (dba) 3 (72 mg, 0.078 mmol) and compound 3A (909 mg, 3.91 mmol, THF solution) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred under nitrogen at 60 ℃ for 16 hours. To the reaction mixture was added 1mol / L HCl (aq, 15 mL) , extracted by EtOAc (20 mL *2) . The combined organic layer was washed by water (40 mL *2) , and brine (40 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by Combi flash (silica, from Pet. ether to Pet. ether: EtOAc = 1: 1) to give compound 95c (140 mg, 17%yield) as yellow oil. LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 44%under 220 nm at 0.904 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 468.2 [M+H] +; MS Found: 468.3 [M+H] +) .

[0855] To a mixture of compound 95c (140 mg, 0.299 mmol) in MeOH (3 mL) and H2O (1 mL) was added LiOH H2O (38 mg, 0.90 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hour under nitrogen. To the mixture was added water (15 mL) , adjust pH to 3 by 1mol / L HCl (aq) , extracted by EtOAc (15 mL *2) . The combined organic layer was washed by water (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give compound 95d (119 mg, 90%yield) as yellow oil.

[0856] LCMS: LC-MS indicated that the purity of product is 45%under 220 nm at 0.801 min retention time in 5-95AB_1.5 min_220&254_Shimadzu. lcm (MS Calcd: 440.2 [M+H] +; MS Found: 440.2 [M+H] +) .

[0857] A mixture of compound 95d (60 mg, 0.14 mmol) , 1-methyl-1H-indazol-5-amine (30 mg, 0.21 mmol) DIEA (88 mg, 0.68 mmol) and AOP (91 mg, 0.21 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at 25 ℃ for 16 hours. To the mixture was added water (30 mL) , extracted by EtOAc (30 mL *2) , the combined organic layer was washed by water (50 mL *2) and brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by Combi flash (silica, fr...

Claims

1.A compound represented by formula II, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein, L1 is"*" represents the position where L1 is connected with pyrazolyl;each occurrence of the Rb1, Rb2, and Rb5 are independently H, D, methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl;each occurrence of the Rb3 and Rb4 are independently H, F, -OH, D, -NRbb1Rbb2, methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl, or Rb3 and Rb4 combined with the attached carbon to form cyclopropyl or cyclopropyl substituted with one or more substituents, each of the substituent is independently methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl, oris independently replaced witheach occurrence of the Rbb1 and Rbb2 are independently H or C1-6 alkyl;each occurrence of the Rb6 and Rb7 are independently H, D or methyl;L2 is C6-10 aryl, 5-12 membered heteroaryl, 3-12 membered hetercycloalkenyl, C6-10 aryl substituted by one, two or three Rc1, 5-12 membered heteroaryl substituted by one, two or three Rc2, or 3-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rc3;each occurrence of the Rc1, Rc2 and Rc3 are independently D, halogen, oxo (=O) , C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl substituted with one or more D, C1-6 heteroalkyl, C1-6 alkylamino, -NHCOC1-6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered hetercycloalkenyl, unsaturated 5-6 membered heterocycle, 5-6 membered heteroaryl substituted by one, two or three Rd4, 5-6 membered heterocycloalkyl substituted by one, two or three Rd5, 5-6 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rd6, or unsaturated 5-6 membered heterocycle substituted by one, two or three Rd7;each occurrence of the Rd1, Rd2, Rd3, Rd4, Rd5, Rd6 and Rd7 are independently H, oxo (=O) , or C1-6 alkyl; or Rd2 and Rd3 combined with the attached atom to form 3-6 membered heterocycle;R1 is H, methyl, ethyl, CN, -CONH2, methyl substituted by one, two or three Ra2, or ethyl substituted by one, two or three Ra3;each occurrence of the Ra1 is independently H, halogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl or n-propyl;each occurrence of the Ra2 and Ra3 are independently -OH, -CN, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;R2 is 4-6 membered heterocycloalkyl, 4-6 membered hetercycloalkenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl substituted by one, two or three Rm1, or 4-6 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rm2;each occurrence of the Rm1 and Rm2 are independently halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;A, B, C, D and E are independently CH, N or CH2,F and G are independently C, CH or N;J is -C=O, or N;H, K and M are independently C, CH or N;each occurrence of the R3 is independently halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 haloalkyl, or C3-6 cycloalkyl;m is 0, 1, 2, 3 or 4;R4 and R5 are independently H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;R61 and R62 are independently H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;R71 and R72 are independently H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;R8 is 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered hetercycloalkenyl, 5-12 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two or three Rf1, 3-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rf2, or 5-12 membered heteroaryl substituted by one, two or three Rf3;each occurrence of the Rf1, Rf2 and Rf3 are independently oxo (=O) , halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;each of the heterocycloalkyl independently refers to heterocycloalkyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;each of the hetercycloalkenyl independently refers to hetercycloalkenyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;each of the heteroalkyl independently refers to heteroalkyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;wherein the compound represented by formula II satisfies at least one of (a) , (b) , (c) and (d) :(a) L1 is"*" represents the position where L1 is connected with pyrazolyl; the other groups are defined as above;(b) L2 is selected from any one of the following (i) , (ii) , (iii) , (iv) and (v) , the other groups are defined as above;(i) -ring A-ring B, wherein the ring B is optionally substituted by one, two or three Rd0; Rd0 is independently oxo (=O) or C1-6 alkyl; ring A is phenylene or pyridylidene, and ring B is 5-membered heteroaryl, unsaturated 5-membered heterocycle or 5-membered heterocycloalkyl;(ii) C6-10 aryl or 5-12 membered heteroaryl, each of which is substituted by one(iii) and each occurrence of the X1 and X2 are independently -O-or -NRc2-, (iv) phenyl substituted by one, two or three Rc1, each occurrence of the Rc1 is independently halogen, C1-6 alkoxy, -NHCO-C1-6 alkyl; and R2 is notor(v) 5-6 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rc3;(vi) (c) R1 is ethyl, CN, -CONH2, methyl substituted by one, two or three Ra2, or ethyl substituted by one, two or three Ra3; the other groups are defined as above; and(d) R2 isthe other groups are defined as above.2.The compound represented by formula II, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein formula II is represented by formula I, ; wherein, L1 is"*" represents the position where L1 is connected with pyrazolyl;each occurrence of the Rb1, Rb2 and Rb5 are independently H, D, methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl;each occurrence of the Rb3 and Rb4 are independently H, F, -OH, D, methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl, or Rb3 and Rb4 combined with the attached carbon to form cyclopropyl or cyclopropyl substituted with one or more substituents, each of the substituent is are independently methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl;each occurrence of the Rb6 and Rb7 are independently H, D or methyl;L2 is C6-10 aryl, 5-12 membered heteroaryl, 3-12 membered hetercycloalkenyl, C6-10 aryl substituted by one, two or three Rc1, 5-12 membered heteroaryl substituted by one, two or three Rc2, or 3-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rc3;each occurrence of the Rc1, Rc2 and Rc3 are independently halogen, oxo (=O) , C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 heteroalkyl, C1-6 alkylamino, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered hetercycloalkenyl, unsaturated 5-6 membered heterocycle, 5-6 membered heteroaryl substituted by one, two or three Rd4, 5-6 membered heterocycloalkyl substituted by one, two or three Rd5, 5-6 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rd6, or unsaturated 5-6 membered heterocycle substituted by one, two or three Rd7;each occurrence of the Rd1, Rd2, Rd3, Rd4, Rd5, Rd6 and Rd7 are independently H, oxo, or C1-6 alkyl; or Rd2 and Rd3 combined with the attached atom to form 3-6 membered heterocycle;R1 is H, methyl, ethyl, CN, -CONH2, methyl substituted by one, two or three Ra2, or ethyl substituted by one, two or three Ra3;each occurrence of the Ra1 is independently H, halogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl or n-propyl;each occurrence of the Ra2 and Ra3 are independently -OH, -CN, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;R2 is 4-6 membered heterocycloalkyl, 4-6 membered hetercycloalkenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl substituted by one, two or three Rm1, or 4-6 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rm2;each occurrence of the Rm1 and Rm2 are independently halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;A, B, C, D and E are independently CH, N or CH2,F and G are independently C, CH or N;each occurrence of the R3 is independently halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;m is 0, 1, 2, 3 or 4;R4 and R5 are independently H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;R61 and R62 are independently H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;R71 and R72 are independently H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;R8 is 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered hetercycloalkenyl, 5-12 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one, two or three Rf1, 3-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rf2, or 5-12 membered heteroaryl substituted by one, two or three Rf3;each occurrence of the Rf1, Rf2 and Rf3 are independently oxo, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy or C1-6 haloalkyl;each of the heterocycloalkyl independently refers to heterocycloalkyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;each of the hetercycloalkenyl independently refers to hetercycloalkenyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;each of the heteroalkyl independently refers to heteroalkyl in which heteroatom is independently N, O or S and the number of heteroatom is 1, 2, 3 or 4;wherein the compound represented by formula I satisfies at least one of the (a) , (b) , (c) and (d) :(a) L1 is, the other groups are defined as above;(b) L2 is selected from any one of the following (i) , (ii) , (iii) , (iv) and (v) , the other groups are defined as above;(i) -ring A-ring B, wherein the ring B was optionally substituted by one, two or three Rd0; each occurrence of the Rd0 is independently oxo (=O) or C1-6 alkyl; ring A is phenylene or pyridylidene, and ring B is 5-membered heteroaryl, unsaturated 5-membered heterocycle, or 5-membered heterocycloalkyl;(ii) C6-10 aryl or 5-12 membered heteroaryl, each of which is substituted by one(iii) and each occurrence of the X1 and X2 are independently -O-or -NRc2-, (iv) phenyl substituted by one, two or three Rc1, each occurrence of the Rc1 is independently halogen, C1-6 alkoxy or -NHCO-C1-6 alkyl; while R2 is notor(v) 5-6 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rc3;(c) R1 is ethyl, CN, -CONH2, methyl substituted by one, two or three Ra2, or ethyl substituted by one, two or three Ra3; the other groups are defined as above; and(d) R2 isthe other groups are defined as above.3.The compound represented by formula II, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or claim 2,wherein, L1 is"*" represents the position connecting to pyrazolyl.4.The compound represented by formula II, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or claim 2,wherein, L2 is selected from any one of the following (i) , (ii) , (iii) , (iv) and (v) :(i) L2 is -ring A-ring B, wherein the ring optionally B is substituted by one, two or three Rd0; each occurrence of the Rd0 is independently oxo or C1-6 alkyl; ring A is phenylene or pyridylidene, and ring B is 5-membered heteroaryl, unsaturated 5-membered heterocycle, or 5-membered heterocycloalkyl;(ii) C6-10 aryl or 5-12 membered heteroaryl, each of which is substituted by one(iii) and each occurrence of the X1 and X2 are independently -O-or -NRc2-, (iv) phenyl substituted by one, two or three Rc1, each occurrence of the Rc1 is independently halogen, C1-6 alkoxy, -NHCO-C1-6 alkyl; while R2 is notor(v) 5-6 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rc3.5.The compound represented by formula II, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or claim 2,wherein, R1 is ethyl, CN, -CONH2, methyl substituted by one, two or three Ra2, or ethyl substituted by one, two or three Ra3.6.The compound represented by formula II, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or claim 2, which satisfies any one of the condition (1) - (2) :(1) L1 is"*" represents the position connecting to pyrazolyl;R1 is ethyl, CN, -CONH2, methyl substituted by one, two or three Ra2, or ethyl substituted by one, two or three Ra3;(2) L1 is"*" represents the position connecting to pyrazolyl;L2 is -ring A-ring B, wherein the ring B is optionally substituted by one, two or three Rd0; each occurrence of the Rd0 is independently oxo or C1-6 alkyl; ring A is phenylene or pyridylidene, and ring B is 5-membered heteroaryl, unsaturated 5-membered heterocycle or 5-membered heterocycloalkyl;alternatively, L2 isand each occurrence of the X1 and X2 are independently -O-or -NRc2-, 7.The compound represented by formula II, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-5, which satisfies at least one of the condition (1) - (24) :(1) Rb1, Rb2 and Rb5 are H;(2) each occurrence of the Rb3 and Rb4 are independently H, F or -OH;(3) Rb6 and Rb7 are H;(4) L2 is 5-12 membered heteroaryl, C6-10 aryl substituted by one, two or three Rc1, 5-12 membered heteroaryl substituted by one, two or three Rc2, or 3-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rc3;(5) each occurrence of the Rc1, Rc2 and Rc3 are independently halogen, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 heteroalkyl, C1-6 alkylamino, -NHC1-6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl, unsaturated 5-6 membered heterocycle, 5-6 membered heteroaryl substituted by one, two or three Rd4, 5-6 membered heterocycloalkyl substituted by one, two or three Rd5, or unsaturated 5-6 membered heterocycle substituted by one, two or three Rd7; preferably each occurrence of the Rc2 is independently C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C1-6 heteroalkyl; preferably each occurrence of the Rc3 is independently oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, or C1-6 heteroalkyl;(6) each occurrence of the Rd1 is independently C1-6 alkyl;(7) each occurrence of the Rd2 is independently H or C1-6 alkyl;(8) each occurrence of the Rd3 is independently C1-6 alkyl;(9) Rd4 and Rd5 are oxo;(10) each occurrence of the Rd7 is independently C1-6 alkyl or oxo;(11) R1 is methyl, ethyl, -CONH2, methyl substituted by one, two or three Ra2, or ethyl substituted by one, two or three Ra3;(12) Ra1 is H;(13) each occurrence of the Ra2 and Ra3 are independently -OH, -CN, halogen or C1-6 alkoxy;(14) R2 is 4-6 membered heterocycloalkyl substituted by one, two or three Rm1, or 4-6 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rm2;(15) each occurrence of the Rm1 and Rm2 are independently C1-6 alkyl;(16) A is N;(17) each occurrence of the R3 is independently halogen or C1-6 alkyl;(18) m is 3;(19) R4 and R5 are H;(20) R61 and R62 are H(21) R71 and R72 are independently H or C1-6 alkyl;(22) R8 is 3-12 membered hetercycloalkenyl substituted by one, two or three Rf2;(23) Rf2 is oxo;(24) the compound is a compound represented by formula I-1,8.The compound represented by formula II, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-5, which satisfies at least one of the condition (1) - (11) :(1) each occurrence of the halogen is independently F, Cl, Br or I, preferably each occurrence of the halogen is F;(2) each occurrence of the C1-6 alkyl is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or t-butyl, preferably each occurrence of the C1-6 alkyl is methyl;(3) each occurrence of the C1-6 alkoxy is independently methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, and t-butoxy, preferably each occurrence of the C1-6 alkoxy is methoxy;(4) each occurrence of the C1-6 haloalkyl is independently halomethyl, halo-ethyl, halo-n-propyl, halo-iso-propyl, halo-n-butyl, halo-iso-butyl, halo-sec-butyl or halo-t-butyl, preferably each occurrence of the C1-6 haloalkyl is CF3;(5) C6-10 aryl is phenyl;(6) each occurrence of the the 5-12 membered heteroaryl in L2 is a 5-12 membered heteroaryl having one or two heteroatoms independently selected from N, O or S;(7) each occurrence of the the 5-12 membered heteroaryl in L2 is a 5-6 membered heteroaryl or a 9-10 membered heteroaryl;(8) in L2 ispreferably(9) in L2 ispreferably(10) -ring A-ring B in L2 ispreferably(11) ring B optionally substituted by one, two or three Rd0 is independently(12) each occurrence of the 5-6 membered hetercycloalkenyl in L2 is containinsone N atom, preferablymore preferably9.The compound represented by formula II, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or claim 2, which satisfies at least one of the condition (1) - (6) :(1) L1 is(2) L2 is(3) R1 is(4) R2 is(5) R8 ispreferablyis(6) is10.The compound represented by formula II, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or claim 2, which satisfies at least one of the condition (1) - (5) :(1) L1 is(2) L2 is(3) R1 is methyl;(4) R2 is(5) is11.The compound represented by formula II, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or claim 2, which satisfies at least one of the condition (1) and (2) :(1) is(2) is12.The compound represented by formula II, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or claim 2, which satisfies at least one of the condition (1) - (6) :(1) L1 is(2) L2 is(3) is(4) is(5) L2 is(6) R2 is13.The compound represented by formula II, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or claim 2, which is selected from the compound represented by formula I-A, I-B, I-C, I-D, I-E or I-F; wherein, R2, R3, m, ring B is defined as those in any one of claims 1-10,X1 and X2 are independently -O-or -NRc2-,either of Z1 and Z2 is CH, the other is N,each occurrence of the Rc2 is independently C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl or C1-6 heteroalkyl,Rc3 is C1-6 haloalkyl or C1-6 heteroalkyl,L1 isL2 isR1 is methyl, R11 is14.The compound represented by formula II, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, which is selected from the compound represented by formula I-G, I-H, I-J, I-K, I-L or I-M; wherein, R1, R2, R3, m, Rb3, Rb4 and L2 are as defined in any one of claims 1-12.15.The compound represented by formula II, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or claim 2, which is selected from any one of the following compounds: 16.A pharmaceutical composition comprising the compound represented by formula II, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-15, and a pharmaceutically acceptable carrier.17.A use of the compound represented by formula II, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-15, in the preparation of a medicament for treating obesity or diabetes.

Images