Sirna, conjugate which contain sirna, pharmaceutical composition and uses thereof

Abstract

siRNA, e.g., double stranded ribonucleic acid (dsRNA), is provided to interfere with target gene expression or inhibit its expression. A conjugate or a pharmaceutical composition contains the siRNA. And the use of the siRNA, the conjugate and the pharmaceutical composition thereof in preparing a drug used for treating and / or preventing the disease or disorder are also provided.

Description

SIRNA, CONJUGATE WHICH CONTAIN SIRNA, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USES THEREOFFIELD OF THE INVENTION

[0001] The present disclosure relates to a nucleic acid capable of inhibiting the expression of complement factor B gene, a pharmaceutical composition and a siRNA conjugate containing the nucleic acid, and belongs to the field of nucleic acid pharmaceuticals. The present disclosure also relates to a preparation method and the use of the nucleic acid, the pharmaceutical composition and the siRNA conjugate.BACKGROUND

[0002] Complement (Complement, C) is a group of heat-labile proteins that exist in the serum and tissue fluid of humans and animals, have enzymatic activity after activation, and can mediate immune responses and inflammatory responses. After the complement system is activated, it mediates a series of cellular reactions, such as cell lysis, opsonophagocytosis (antigen-antibody binding) , inflammatory response, and clearance of immune complexes, etc. The complement system is mainly composed of more than 30 types of glycoproteins such as intrinsic components, regulatory proteins and receptors. These proteins exist as soluble proteins in the blood or as membrane-associated proteins. The complement system is divided into three initiation pathways -the classical, lectin and alternative pathways, which converge at component C3 to produce an enzyme complex called C3 convertase, which cleaves C3 into C3a and C3b. The binding of C3b to C3 convertase is mediated by complement factor B (CFB) and leads to the production of C5 convertase, which cleaves C5 into C5a and C5b, which initiates the membrane attack pathway, leading to the membrane attack complex (MAC) Formation of the membrane attack complex (MAC) includes components C5b, C6, C7, C8 and C9. Membrane attack complex (MAC) forms transmembrane channels and disrupts the phospholipid bilayer of target cells, leading to cell lysis.

[0003] Inappropriate activation of the complement system CFB is responsible for proliferation and / or initiating pathology in many diseases including, for example, primary membranous nephropathy, hemolytic uremic syndrome, C3 glomerulopathy, IgA Kidney disease, patterned nocturnal hemoglobinuria (PNH) , age-related macular degeneration, and ophthalmic disease.

[0004] The development of CFB inhibitors is a promising treatment method. There are currently no related drugs on the market. The fastest progress is the small molecule CFB inhibitor developed by Novartis (for the treatment of IgA nephropathy) , which is currently in clinical phase 3. In addition, Ionis Pharmaceuticals, the antisense nucleic acid developed is also in clinical phase 2. The development of new complement CFB inhibitors has great clinical value and market prospects.

[0005] The present invention aims to provide siRNA, siRNA conjugates and pharmaceutical compositions thereof, which can affect the RNA-induced silencing complex (RISC) -mediated cleavage of the RNA transcript of the CFB gene, thereby inhibiting the expression of the CFB gene in the liver, to achieve the purpose of disease treatment.

[0006] BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION

[0007] The object of the present invention is to provide a siRNA for inhibiting the expression of CFB gene, a pharmaceutical composition and a siRNA conjugate containing the siRNA as a pharmaceutically active ingredient, a method for inhibiting the expression of CFB gene using the siRNA, the pharmaceutical composition or the siRNA conjugate, and use of the siRNA, the pharmaceutical composition or the siRNA conjugate in treatment and / or prevention CFB-associated diseases.

[0008] One aspect of the invention provides a siRNA agent with double stranded ribonucleic acid (dsRNA) for inhibiting expression of complement factor B (CFB) , wherein the nucleic acid comprises a sense strand and an antisense strand, wherein the sense strand comprises a sequence of at least 19 nucleotides differing by no more than 3 nucleotides from any one of the sense strand sequences shown in Table 1, Table2 and Table 3; wherein the antisense strand comprises a sequence of at least 19 nucleotides differing by no more than 3 nucleotides from any one of the antisense strand sequences shown in Table 1, Table2 and Table 3.

[0009] One aspect of the invention provides specific modification pattern for the sense strand and / or the antisense strand of the siRNA as disclosed herein.

[0010] One aspect of the invention provides a siRNA comprising at least one modified nucleotide, the modified nucleotide of the sense strand or of the antisense strand is selected from the group consisting of a 3'-terminal deoxy-thymine (dT) nucleotide, a 2′-methoxy modified nucleotide, a 2'-fluoro modified nucleotide, a 2'-OCF2H modified nucleotide, a nucleotide comprising a 5'-phosphorothioate group, a nucleotide comprising an inverted abasic deoxyribonucleotide and a nucleotide comprising a 5'- (E) -vinylphosphonate.

[0011] One aspect of the invention provides a siRNA as disclosed herein conjugated to a targeting ligand.

[0012] One aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising the siRNA agent disclosed herein, and a solvent and / or a delivery vehicle and / or a physiologically acceptable excipient and / or a carrier and / or a salt and / or a diluent and / or a buffer and / or a preservative and / or a further therapeutic agent selected from the group comprising an oligonucleotide, a small molecule, a monoclonal antibody, a polyclonal antibody and a peptide.

[0013] One aspect of the disclosure provides a method of inhibiting expression of a CFB gene in a cell, the method comprising:

[0014] (a) contacting the cell with the siRNA agent disclosed herein, or the pharmaceutical composition disclosed herein; and

[0015] (b) maintaining the cell produced in step (a) for a time sufficient to obtain degradation of the mRNA transcript of the CFB gene, thereby inhibiting expression of the CFB gene in the cell.

[0016] One aspect of the disclosure provides a method of treating a subject having a disease or disorder that would benefit from a reduction in CFB expression, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the siRNA agent disclosed herein, or the pharmaceutical composition disclosed herein, thereby treating said subject.

[0017] In certain embodiments, the disease or disorder is a complement-mediated disease, disorder or syndrome, preferably the disease or disorder is selected from the group consisting of primary membranous nephropathy, hemolytic uremic syndrome, age-related macular degeneration, ophthalmic disease, IgA Nephropathy (IgAN) , C3 Glomerulopathy (C3G) , Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) , atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS) , Neuro-Myelitis Optica (NMO) , Multifocal Motor Neuropathy (MMN) and Myasthenia Gravis (MG) .

[0018] BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

[0019] Figure 1. Knockdown efficacy of GalNAc-siRNA in human CFB transgenic mice. GalNAc-siRNA targeting CFB was administered via a single subcutaneous injection at 2 mg / kg to male human CFB transgenic mice. Plasma was sampled at pre-dose (day -3) and post-dose on days 7, 14, 21, 28, and 35. Plasma human CFB protein levels relative to the baseline are shown. Data are plotted as mean±SEM. n=5 animals per group.

[0020] Figure 2. Knockdown efficacy of GalNAc-siRNA 017M (A) , 064M (B) , 068M (C) , 092M (D) , and 166M (E) in human CFB transgenic mice. GalNAc-siRNA targeting CFB was administered via a single subcutaneous injection at 0.3, 1, and 3 mg / kg to male human CFB transgenic mice. Plasma was sampled at pre-dose (day -3) and post-dose on days 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, and 56. Plasma human CFB protein levels relative to the baseline are shown. Data are plotted as mean±SEM. n=5 animals per group.

[0021] Figure 3. Knockdown efficacy of GalNAc-siRNA in human CFB transgenic mice. GalNAc-siRNA targeting CFB was administered via a single subcutaneous injection at 1 mg / kg to male human CFB transgenic mice. Plasma was sampled at pre-dose (day -7) and post-dose on days 7, 14, and 21. Plasma human CFB protein levels relative to the baseline are shown. Data are plotted as mean±SEM. n=4 animals per group.

[0022] Figure 4. Knockdown efficacy of GalNAc-siRNA in human CFB transgenic mice. GalNAc-siRNA targeting CFB was administered via a single subcutaneous injection at 1 mg / kg to male human CFB transgenic mice. Plasma was sampled at pre-dose (day -2) and post-dose on days 4, 11, 18, 25 and 32. Plasma human CFB protein levels relative to the baseline are shown. Data are plotted as mean±SEM. n=4 animals per group.

[0023] Figure 5. Relative Wieslab AP (alternative pathway) assay results normalized to pre-dose in cynomolgus monkeys after a single subcutaneous injection at 4.5 mg / kg. Plasma was sampled on days 1 (pre-dose) , 4, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70. Relative activity measured by  AP assay normalized to D1 pre-dose levels are shown. Data are plotted as mean±SEM. n=3 animals per group.DETAILED DESCRIPTION

[0024] The present invention is further illustrated by the following detailed description.

[0025] The present invention provides iRNAs which enable the targeted degradation of mRNAs of the complement factor B (CFB) in mammals.

[0026] The siRNA agent of the invention have been designed to target the CFB gene, including portions of the gene that are conserved in the CFB orthologs of other mammalian species. The siRNA agent of the invention have improved efficacy, stability, potency, durability, and safety.

[0027] I. NUCLEIC ACID SEQUENCE

[0028] A first aspect of the invention is a siRNA agent with double stranded ribonucleic acid (dsRNA) for inhibiting expression of complement factor B (CFB) , wherein the nucleic acid comprises a sense strand and an antisense strand, wherein the sense strand comprises at least 19 contiguous nucleotides in length, preferably 19-23 contiguous nucleotides in length; more preferably 19, 21 or 23 contiguous nucleotides in length.

[0029] Also, the present invention provides a siRNA agent with double stranded ribonucleic acid (dsRNA) for inhibiting expression of complement factor B (CFB) , wherein the nucleic acid comprises a sense strand and an antisense strand, wherein the sense strand comprises at least 19 contiguous nucleotides in length differing by no more than 3 nucleotides, more preferably by no more than 2 nucleotides, more preferably by no more than 1 nucleotide, and most preferably not differing by any nucleotide from anyone of the sense strand sequences listed in Table 1, Table 2 and Table 3.

[0030] Also, the present invention provides a siRNA agent with double stranded ribonucleic acid (dsRNA) for inhibiting expression of complement factor B (CFB) , wherein the nucleic acid comprises a sense strand and an antisense strand, wherein the antisense strand comprises at least 19 contiguous nucleotides in length differing by no more than 3 nucleotides, more preferably by no more than 2 nucleotides, more preferably by no more than 1 nucleotide, and most preferably not differing by any nucleotide from anyone of the antisense strand sequences listed in Table 1, Table 2 and Table 3.

[0031] Also, the present invention provides a siRNA agent with double stranded ribonucleic acid (dsRNA) for inhibiting expression of complement factor B (CFB) , wherein the sense strand comprises at least 19 contiguous nucleotides in length differing by no more than 3 nucleotides, more preferably by no more than 2 nucleotides, more preferably by no more than 1 nucleotide, and most preferably not differing by any nucleotide from anyone of the sense strand sequences listed in Table 1, Table 2 and Table 3; and the antisense strand comprises at least 19 contiguous nucleotides in length differing by no more than 3 nucleotides, more preferably by no more than 2 nucleotides, more preferably by no more than 1 nucleotide, and most preferably not differing by any nucleotide from anyone of the antisense strand sequences listed in Table 1, Table 2 and Table 3.

[0032] In some embodiment, the present invention provides a siRNA agent with double stranded ribonucleic acid (dsRNA) for inhibiting expression of complement factor B (CFB) , wherein the nucleic acid comprises a sense strand and an antisense strand, and the sense strand and the antisense strand form a duplex region of 15-23 nucleotides in length, preferably 19-23 nucleotides in length; more preferably 19, 21 or 23 nucleotides in length, wherein the sense strand has a sequence differing by no more than 3 nucleotides from anyone of the sense strand sequences listed in Table 1, Table 2 and Table 3.

[0033] In some embodiment, the present invention provides a siRNA agent with double stranded ribonucleic acid (dsRNA) for inhibiting expression of complement factor B (CFB) , wherein the nucleic acid comprises a sense strand and an antisense strand, and the sense strand and the antisense strand form a duplex region of 15-23 nucleotides in length, preferably 19, 20, 21, 22 or 23 nucleotides in length; more preferably 19, 21 or 23 nucleotides in length, wherein the sense strand has a sequence differing by no more than 3, preferably by no more than 2 nucleotides, more preferably by no more than 1 nucleotide, and most preferably not differing by any nucleotide from anyone of the sense strand sequences listed in Table 1, Table 2 and Table 3.

[0034] It will be understood that, although the sequences in, for example, Table 1, are not described as modified or conjugated sequences, the dsRNA of the siRNA agent of the invention e.g., a dsRNA of the invention, may comprise any one of the sequences set forth in any one of Table 1, Table 2, Table 3 that is unmodified, un-conjugated, or modified or conjugated differently than described therein. In other words, the invention encompasses dsRNA of Tables 1-3 which are un-modified, un-conjugated, modified, or conjugated, as described herein.

[0035] Also, the present invention provides a siRNA agent with double stranded ribonucleic acid (dsRNA) for inhibiting expression of complement factor B (CFB) , wherein the nucleic acid comprises a sense strand and an antisense strand, wherein the sense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378, 380, 382, 384, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400, 402, 404, 406, 408, 410, 412, 414, 416, 418, 420, 422, 424, 426, 428, 430, 432, 434, 436, 438, 440, 442, 444, 446, 448, 450, 452, 454, 456, 458, 460, 462, 464, 466, 468, 470, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 490, 492, 494, 496, 498, 500, 502, 504, 506, 508, 510, 512, 514, 516, 518, 520, 522, 524, 526, 528, 530, 532, 534, 536, 538, 540, 542, 544, 546, 548, 550, 552, 554, 556, 558, 560, 562, 564, 566, 568, 570, 572, 574, 576, 578, 580, 582, 584, 586, 588, 590, 592, 594, 596, 598, 600, 602, 604, 606, 608, 610, 612, 614, 616, 618, 620, 622, 624, 626, 628, 630, 632, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658, 660, 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 684, 686, 688, 690, 692, 694, 696, 698, 700, 702, 704, 706, 708, 710, 712, 714, 716, 718, 720, 722, 724, 726, 728, 730, 732, 734, 736, 738, 740, 742, 744, 746, 748, 750, 752, 754, 756, 758, 760, 762, 764, 766, 768, 770, 772, 774, 776, 778, 780, 782, 784, 786, 788, 790, 792, 794, 796, 798, 800, 802, 804, 806, 808, 810, 812, 814, 816, 818, 820, 822, 824, 826, 828, 830, 832, 834, 836, 838, 840, 842, 844, 846, 848, 850, 852, 854, 856, 858, 860, 862, 864, 866, 868, 870, 872, 874, 876, 878, 880, 882, 884, 886, 888, 890, 892, 894, 896, 898, 900, 902, 904, 906, 908, 910, 912, 914, 916, 918, 920, 922, 924, 926, 928, 930, 932, 934, 936, 938, 940, 942, 944, 946, 948, 950, 952, 954, 956, 958, 960, 962, 964, 966, 968, 970, 972, 974, 976, 978, 980, 982, 984, 986, 988, 990, 992, 994, 996, 998, 1000, 1002, 1004, 1006, 1008, 1010, 1012, 1014, 1016, 1018, 1020, 1022, 1024, 1026, 1028, 1030, 1032, 1034, 1036, 1038, 1040, 1042, 1044, 1046, 1048, 1050, 1052, 1054, 1056, 1058, 1060, 1062, 1064, 1066, 1068, 1070, 1072, 1074, 1076, 1078, 1080, 1082, 1084, 1086, 1088, 1090, 1092, 1094, 1096, 1098, 1100, 1102, 1104, 1106, 1108, 1110, 1112, 1114, 1116, 1118, 1120, 1122, 1124, 1126, 1128, 1130, 1132, 1134, 1136, 1138, 1140, 1142, 1144, 1146, 1148, 1150, 1152, 1154, 1156, 1158, 1160, 1162, 1164, 1166, 1168, 1170, 1172, 1174, 1176, 1178, 1180, 1182, 1184, 1186, 1188, 1190, 1192, 1194, 1196, 1198, 1200, 1202, 1204, 1206, 1208, 1210, 1212, 1214, 1216, 1218, 1220, 1222, 1224, 1226, 1228, 1230, 1232, 1234, 1236, 1238, 1240, 1242, 1244, 1246, 1248, 1250, 1252, 1254, 1256, 1258, 1260, 1262, 1264, 1266, 1268, 1270, 1272, 1274, 1276, 1278, 1280, 1282, 1284, 1286, 1288, 1290, 1292, 1294, 1296, 1298, 1300, 1302, 1304, 1306, 1308, 1310, 1312, 1314, 1316, 1318, 1320, 1322, 1324, 1326, 1328, 1330, 1332, 1334, 1336, 1338, 1340, 1342, 1344, 1346, 1348, 1350, 1352, 1354, 1356, 1358, 1360, 1362, 1364, 1366, 1368, 1370, 1372, 1374, 1376, 1378, 1380, 1382, 1384, 1386, 1388, 1390, 1392, 1394, 1396, 1398, 1400, 1402, 1404, 1406, 1408, 1410, 1412, 1414, 1416, 1418, 1420, 1422, 1424, 1426, 1428, 1430, 1432, 1434, 1436, 1438, 1440, 1442, 1444, 1446, 1448, 1450, 1452, 1454, 1456, 1458, 1460, 1462, 1464, 1466, 1468, 1470, 1472, 1474, 1476, 1478, 1480, 1482, 1484, 1486, 1488, 1490, 1492, 1494, 1496, 1498, 1500, 1502, 1504, 1506, 1508, 1510, 1512, 1514, 1516, 1518, 1520, 1522, 1524, 1526, 1528, 1530, 1532, 1534, 1536, 1538, 1540, 1542, 1544, 1546, 1548, 1550, 1552, 1554, 1556, 1558, 1560, 1562, 1564, 1566, 1568, 1570, 1572, 1574, 1576, 1578, 1580, 1582, 1584, 1586, 1588, 1590, 1592, 1594, 1596, 1598, 1600, 1602, 1604, 1606, 1608, 1610, 1612, 1614, 1616, 1618, 1620, 1622, 1624, 1626, 1628, 1630, 1632, 1634, 1636, 1638, 1640, 1642, 1644, 1646, 1648, 1650, 1652, 1654, 1656, 1658, 1660, 1662, 1664, 1666, 1668, 1670, 1672, 1674, 1676, 1678, 1680, 1682, 1684, 1686, 1688, 1690, 1692, 1694, 1696, 1698, 1700, 1702, 1704, 1706, 1708, 1710, 1712, 1714, 1716, 1718, 1720, 1722, 1724, 1726, 1728, 1730, 1732, 1734, 1736, 1738, 1740, 1742, 1744, 1746, 1748, 1750, 1752, 1754, 1756, 1758, 1760, 1762, 1764, 1766, 1768, 1770, 1772, 1774, 1776, 1778, 1780, 1782, 1784, 1786, 1788, 1790, 1792, 1794, 1796, 1798, 1800, 1802, 1804, 1806, 1808, 1810, 1812, 1814, 1816, 1818, 1820, 1822, 1824, 1826, 1828, 1830, 1832, 1834, 1836, 1838, 1840, 1842, 1844, 1846, 1848, 1850, 1852, 1854, 1856, 1858, 1860, 1862, 1864, 1866, 1868, 1870, 1872, 1874, 1876, 1878, 1880, 1882, 1884, 1886, 1888, 1890, 1892, 1894, 1896, 1898, 1900, 1902, 1904, 1906, 1908, 1910, 1912, 1914, 1916, 1918, 1920, 1922, 1924, 1926, 1928, 1930, 1932, 1934, 1936, 1938, 1940, 1942, 1944, 1946, 1948, 1950, 1952, 1954, 1956, 1958, 1960, 1962, 1964, 1966, 1968, 1970, 1972, 1974, 1976, 1978, 1980, 1982, 1984, 1986, 1988, 1990, 1992, 1994, 1996, 1998, 2000, 2002, 2004, 2006, 2008, 2010, 2012, 2014, 2016, 2018, 2020, 2022, 2024, 2026, 2028, 2030, 2032, 2034, 2036, 2038, 2040, 2042, 2044, 2046, 2048, 2050, 2052, 2054, 2056, 2058, 2060, 2062, 2064, 2066, 2068, 2070, 2072, 2074, 2076, 2078, 2080, 2082, 2084, 2086, 2088, 2090, 2092, 2094, 2096, 2098, 2100, 2102, 2104, 2106, 2108, 2110, 2112, 2114, 2116, 2118, 2120, 2122, 2124, 2126, 2128, 2130, 2132, 2134, 2136, 2138, 2140, 2142, 2144, 2146, 2148, 2150, 2152, 2154, 2156, 2158, 2160, 2162, 2164, 2166, 2168, 2170, 2172, 2174, 2176, 2178, 2180, 2182, 2184, 2186, 2188, 2190, 2192, 2194, 2196, 2198, 2200, 2202, 2204, 2206, 2208, 2210, 2212, 2214, 2216, 2218, 2220, 2222, 2224, 2226, 2228, 2230, 2232, 2234, 2236, 2238, 2240, 2242, 2244, 2246, 2248, 2250, 2252, 2254, 2256, 2258, 2260, 2262, 2264, 2266, 2268, 2270, 2272, 2274, 2276, 2278, 2280, 2282, 2284, 2286, 2288, 2290, 2292, 2294, 2296, 2298, 2300, 2302, 2304, 2306, 2308, 2310, 2312, 2314, 2316, 2318, 2320, 2322, 2324, 2326, 2328, 2330, 2332, 2334, 2336, 2338, 2340, 2342, 2344, 2346, 2348, 2350, 2352, 2354, 2356, 2358, 2360, 2362, 2364, 2366, 2368, 2370, 2372, 2374, 2376, 2378, 2380, 2382, 2384, 2386, 2388, 2390, 2392, 2394, 2396, 2398, 2400, 2402, 2404, 2406, 2408, 2410, 2412, 2414, 2416, 2418, 2420, 2422, 2424, 2426, 2428, 2430, 2432, 2434, 2436, 2438, 2440, 2442, 2444, 2446, 2448, 2450, 2452, 2454, 2456, 2458, 2460, 2462, 2464, 2466, 2468, 2470, 2472, 2474, 2476, 2478, 2480, 2482, 2484, 2486, 2488, 2490, 2492, 2494, 2496, 2498, 2500, 2502, 2504, 2506, 2508, 2510, 2512, 2514, 2516, 2518, 2520, 2522, 2524, 2526, 2528, 2530, 2532, 2534, 2536, 2538, 2540, 2542, 2544, 2546, 2548, 2550, 2552, 2554, 2556, 2558, 2560, 2562, 2564, 2566, 2568, 2570, 2572, 2574, 2576, 2578, 2580, 2582, 2584, 2586, 2588, 2590, 2592, 2594, 2596, 2598, 2600, 2602, 2604, 2606, 2608, 2610, 2612, 2614, 2616, 2618, 2620, 2622, 2624, 2626, 2628, 2630, 2632, 2634, 2636, 2638, 2640, 2642, 2644, 2646, 2648, 2650, 2652, 2654, 2656, 2658, 2660, 2662, 2664, 2666, 2668, 2670, 2672, 2674, 2676, 2678, 2680, 2682, 2684, 2686, 2688, 2690, 2692, 2694, 2696, 2698, 2700, 2702, 2704, 2706, 2708, 2710, 2712, 2714, 2716, 2718, 2720, 2722, 2724, 2726, 2728, 2730, 2732, 2734, 2736, 2738, 2740, 2742, 2744, 2746, 2748, 2750, 2752, 2754, 2756, 2758, 2760, 2762, 2764, 2766, 2768, 2770, 2772, 2774, 2776, 2778, 2780, 2782, 2784, 2786, 2788, 2790, 2792, 2794, 2796, 2798, 2800, 2802, 2804, 2806, 2808, 2810, 2812, 2814, 2816, 2818, 2820, 2822, 2824, 2826, 2828, 2830, 2832, 2834, 2836, 2838, 2840, 2842, 2844, 2846, 2848, 2850, 2852, 2854, 2856, 2858, 2860, 2862, 2864, 2866, 2868, 2870, 2872, 2874, 2876, 2878, 2880, 2882, 2884, 2886, 2888, 2890, 2892, 2894, 2896, 2898, 2900, 2902, 2904, 2906, 2908, 2910, 2912, 2914; and optionally, wherein the antisense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379, 381, 383, 385, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401, 403, 405, 407, 409, 411, 413, 415, 417, 419, 421, 423, 425, 427, 429, 431, 433, 435, 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593, 595, 597, 599, 601, 603, 605, 607, 609, 611, 613, 615, 617, 619, 621, 623, 625, 627, 629, 631, 633, 635, 637, 639, 641, 643, 645, 647, 649, 651, 653, 655, 657, 659, 661, 663, 665, 667, 669, 671, 673, 675, 677, 679, 681, 683, 685, 687, 689, 691, 693, 695, 697, 699, 701, 703, 705, 707, 709, 711, 713, 715, 717, 719, 721, 723, 725, 727, 729, 731, 733, 735, 737, 739, 741, 743, 745, 747, 749, 751, 753, 755, 757, 759, 761, 763, 765, 767, 769, 771, 773, 775, 777, 779, 781, 783, 785, 787, 789, 791, 793, 795, 797, 799, 801, 803, 805, 807, 809, 811, 813, 815, 817, 819, 821, 823, 825, 827, 829, 831, 833, 835, 837, 839, 841, 843, 845, 847, 849, 851, 853, 855, 857, 859, 861, 863, 865, 867, 869, 871, 873, 875, 877, 879, 881, 883, 885, 887, 889, 891, 893, 895, 897, 899, 901, 903, 905, 907, 909, 911, 913, 915, 917, 919, 921, 923, 925, 927, 929, 931, 933, 935, 937, 939, 941, 943, 945, 947, 949, 951, 953, 955, 957, 959, 961, 963, 965, 967, 969, 971, 973, 975, 977, 979, 981, 983, 985, 987, 989, 991, 993, 995, 997, 999, 1001, 1003, 1005, 1007, 1009, 1011, 1013, 1015, 1017, 1019, 1021, 1023, 1025, 1027, 1029, 1031, 1033, 1035, 1037, 1039, 1041, 1043, 1045, 1047, 1049, 1051, 1053, 1055, 1057, 1059, 1061, 1063, 1065, 1067, 1069, 1071, 1073, 1075, 1077, 1079, 1081, 1083, 1085, 1087, 1089, 1091, 1093, 1095, 1097, 1099, 1101, 1103, 1105, 1107, 1109, 1111, 1113, 1115, 1117, 1119, 1121, 1123, 1125, 1127, 1129, 1131, 1133, 1135, 1137, 1139, 1141, 1143, 1145, 1147, 1149, 1151, 1153, 1155, 1157, 1159, 1161, 1163, 1165, 1167, 1169, 1171, 1173, 1175, 1177, 1179, 1181, 1183, 1185, 1187, 1189, 1191, 1193, 1195, 1197, 1199, 1201, 1203, 1205, 1207, 1209, 1211, 1213, 1215, 1217, 1219, 1221, 1223, 1225, 1227, 1229, 1231, 1233, 1235, 1237, 1239, 1241, 1243, 1245, 1247, 1249, 1251, 1253, 1255, 1257, 1259, 1261, 1263, 1265, 1267, 1269, 1271, 1273, 1275, 1277, 1279, 1281, 1283, 1285, 1287, 1289, 1291, 1293, 1295, 1297, 1299, 1301, 1303, 1305, 1307, 1309, 1311, 1313, 1315, 1317, 1319, 1321, 1323, 1325, 1327, 1329, 1331, 1333, 1335, 1337, 1339, 1341, 1343, 1345, 1347, 1349, 1351, 1353, 1355, 1357, 1359, 1361, 1363, 1365, 1367, 1369, 1371, 1373, 1375, 1377, 1379, 1381, 1383, 1385, 1387, 1389, 1391, 1393, 1395, 1397, 1399, 1401, 1403, 1405, 1407, 1409, 1411, 1413, 1415, 1417, 1419, 1421, 1423, 1425, 1427, 1429, 1431, 1433, 1435, 1437, 1439, 1441, 1443, 1445, 1447, 1449, 1451, 1453, 1455, 1457, 1459, 1461, 1463, 1465, 1467, 1469, 1471, 1473, 1475, 1477, 1479, 1481, 1483, 1485, 1487, 1489, 1491, 1493, 1495, 1497, 1499, 1501, 1503, 1505, 1507, 1509, 1511, 1513, 1515, 1517, 1519, 1521, 1523, 1525, 1527, 1529, 1531, 1533, 1535, 1537, 1539, 1541, 1543, 1545, 1547, 1549, 1551, 1553, 1555, 1557, 1559, 1561, 1563, 1565, 1567, 1569, 1571, 1573, 1575, 1577, 1579, 1581, 1583, 1585, 1587, 1589, 1591, 1593, 1595, 1597, 1599, 1601, 1603, 1605, 1607, 1609, 1611, 1613, 1615, 1617, 1619, 1621, 1623, 1625, 1627, 1629, 1631, 1633, 1635, 1637, 1639, 1641, 1643, 1645, 1647, 1649, 1651, 1653, 1655, 1657, 1659, 1661, 1663, 1665, 1667, 1669, 1671, 1673, 1675, 1677, 1679, 1681, 1683, 1685, 1687, 1689, 1691, 1693, 1695, 1697, 1699, 1701, 1703, 1705, 1707, 1709, 1711, 1713, 1715, 1717, 1719, 1721, 1723, 1725, 1727, 1729, 1731, 1733, 1735, 1737, 1739, 1741, 1743, 1745, 1747, 1749, 1751, 1753, 1755, 1757, 1759, 1761, 1763, 1765, 1767, 1769, 1771, 1773, 1775, 1777, 1779, 1781, 1783, 1785, 1787, 1789, 1791, 1793, 1795, 1797, 1799, 1801, 1803, 1805, 1807, 1809, 1811, 1813, 1815, 1817, 1819, 1821, 1823, 1825, 1827, 1829, 1831, 1833, 1835, 1837, 1839, 1841, 1843, 1845, 1847, 1849, 1851, 1853, 1855, 1857, 1859, 1861, 1863, 1865, 1867, 1869, 1871, 1873, 1875, 1877, 1879, 1881, 1883, 1885, 1887, 1889, 1891, 1893, 1895, 1897, 1899, 1901, 1903, 1905, 1907, 1909, 1911, 1913, 1915, 1917, 1919, 1921, 1923, 1925, 1927, 1929, 1931, 1933, 1935, 1937, 1939, 1941, 1943, 1945, 1947, 1949, 1951, 1953, 1955, 1957, 1959, 1961, 1963, 1965, 1967, 1969, 1971, 1973, 1975, 1977, 1979, 1981, 1983, 1985, 1987, 1989, 1991, 1993, 1995, 1997, 1999, 2001, 2003, 2005, 2007, 2009, 2011, 2013, 2015, 2017, 2019, 2021, 2023, 2025, 2027, 2029, 2031, 2033, 2035, 2037, 2039, 2041, 2043, 2045, 2047, 2049, 2051, 2053, 2055, 2057, 2059, 2061, 2063, 2065, 2067, 2069, 2071, 2073, 2075, 2077, 2079, 2081, 2083, 2085, 2087, 2089, 2091, 2093, 2095, 2097, 2099, 2101, 2103, 2105, 2107, 2109, 2111, 2113, 2115, 2117, 2119, 2121, 2123, 2125, 2127, 2129, 2131, 2133, 2135, 2137, 2139, 2141, 2143, 2145, 2147, 2149, 2151, 2153, 2155, 2157, 2159, 2161, 2163, 2165, 2167, 2169, 2171, 2173, 2175, 2177, 2179, 2181, 2183, 2185, 2187, 2189, 2191, 2193, 2195, 2197, 2199, 2201, 2203, 2205, 2207, 2209, 2211, 2213, 2215, 2217, 2219, 2221, 2223, 2225, 2227, 2229, 2231, 2233, 2235, 2237, 2239, 2241, 2243, 2245, 2247, 2249, 2251, 2253, 2255, 2257, 2259, 2261, 2263, 2265, 2267, 2269, 2271, 2273, 2275, 2277, 2279, 2281, 2283, 2285, 2287, 2289, 2291, 2293, 2295, 2297, 2299, 2301, 2303, 2305, 2307, 2309, 2311, 2313, 2315, 2317, 2319, 2321, 2323, 2325, 2327, 2329, 2331, 2333, 2335, 2337, 2339, 2341, 2343, 2345, 2347, 2349, 2351, 2353, 2355, 2357, 2359, 2361, 2363, 2365, 2367, 2369, 2371, 2373, 2375, 2377, 2379, 2381, 2383, 2385, 2387, 2389, 2391, 2393, 2395, 2397, 2399, 2401, 2403, 2405, 2407, 2409, 2411, 2413, 2415, 2417, 2419, 2421, 2423, 2425, 2427, 2429, 2431, 2433, 2435, 2437, 2439, 2441, 2443, 2445, 2447, 2449, 2451, 2453, 2455, 2457, 2459, 2461, 2463, 2465, 2467, 2469, 2471, 2473, 2475, 2477, 2479, 2481, 2483, 2485, 2487, 2489, 2491, 2493, 2495, 2497, 2499, 2501, 2503, 2505, 2507, 2509, 2511, 2513, 2515, 2517, 2519, 2521, 2523, 2525, 2527, 2529, 2531, 2533, 2535, 2537, 2539, 2541, 2543, 2545, 2547, 2549, 2551, 2553, 2555, 2557, 2559, 2561, 2563, 2565, 2567, 2569, 2571, 2573, 2575, 2577, 2579, 2581, 2583, 2585, 2587, 2589, 2591, 2593, 2595, 2597, 2599, 2601, 2603, 2605, 2607, 2609, 2611, 2613, 2615, 2617, 2619, 2621, 2623, 2625, 2627, 2629, 2631, 2633, 2635, 2637, 2639, 2641, 2643, 2645, 2647, 2649, 2651, 2653, 2655, 2657, 2659, 2661, 2663, 2665, 2667, 2669, 2671, 2673, 2675, 2677, 2679, 2681, 2683, 2685, 2687, 2689, 2691, 2693, 2695, 2697, 2699, 2701, 2703, 2705, 2707, 2709, 2711, 2713, 2715, 2717, 2719, 2721, 2723, 2725, 2727, 2729, 2731, 2733, 2735, 2737, 2739, 2741, 2743, 2745, 2747, 2749, 2751, 2753, 2755, 2757, 2759, 2761, 2763, 2765, 2767, 2769, 2771, 2773, 2775, 2777, 2779, 2781, 2783, 2785, 2787, 2789, 2791, 2793, 2795, 2797, 2799, 2801, 2803, 2805, 2807, 2809, 2811, 2813, 2815, 2817, 2819, 2821, 2823, 2825, 2827, 2829, 2831, 2833, 2835, 2837, 2839, 2841, 2843, 2845, 2847, 2849, 2851, 2853, 2855, 2857, 2859, 2861, 2863, 2865, 2867, 2869, 2871, 2873, 2875, 2877, 2879, 2881, 2883, 2885, 2887, 2889, 2891, 2893, 2895, 2897, 2899, 2901, 2903, 2905, 2907, 2909, 2911, 2913, 2915.

[0036] In some embodiments, the siRNA agent as described herein comprising a sense strand has a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 332, 1334, 3166, 3168, 136, 1584, 128, 1048, 1134, 1302, 2, 34, 1332, 112, 1042, 1122, 1286, 124, 1130, 1436, 1570, 144, 1054, 180, 1198, 182, 1200, 184, 1436, 398, 1654, or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto.

[0037] In some embodiments, the siRNA agent as described herein comprising a sense strand has a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 332, 1334, 3166, 3168, 136, 1584, 128, 1048, 1134, 1302, 2, 34, 1332, 112, 1042, 1122, 1286, 124, 1130, 1436, 1570, 144, 1054, 180, 1198, 182, 1200, 184, 1436, 398, 1654.

[0038] In some embodiments, the siRNA agent as described herein comprising an antisense strand sequence has a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 333, 1335, 3167, 3169, 137, 1585, 129, 1049, 1135, 1303, 3, 35, 1333, 113, 1043, 1123, 1287, 125, 1131, 1437, 1571, 145, 1055, 181, 1199, 183, 1201, 185, 1437, 399, 1655, or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto.

[0039] In some embodiments, the siRNA agent as described herein comprising an antisense strand sequence has a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 333, 1335, 3167, 3169, 137, 1585, 129, 1049, 1135, 1303, 3, 35, 1333, 113, 1043, 1123, 1287, 125, 1131, 1437, 1571, 145, 1055, 181, 1199, 183, 1201, 185, 1437, 399, 1655.

[0040] In preferred embodiments, the present invention provides a siRNA agent with double stranded ribonucleic acid (dsRNA) for inhibiting expression of complement factor B (CFB) , wherein the nucleic acid comprises a sense strand and an antisense strand, wherein the sense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 34, 128, 136, 184, 332, 1584, 1334 and 1302, and / or the antisense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 35, 129, 137, 185, 333, 1585, 1335 and 1303.

[0041] In preferred embodiments, the siRNA agent as described herein comprising:

[0042] (i) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1334 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1335 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; or

[0043] (ii) the sense strand has a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 332 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; and the antisense strand has a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 333 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; or

[0044] (iii) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 3166 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 3167 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; or

[0045] (iv) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 3168 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 3169 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; or

[0046] (v) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 136 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 137 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; or

[0047] (vi) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1584 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1585 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; or

[0048] (vii) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 128 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 129 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; or

[0049] (viii) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1048 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1049 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; or

[0050] (ix) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1134 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1135 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; or

[0051] (x)the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1302 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1303 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; or

[0052] (xi) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 34 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 35 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; or

[0053] (xii) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 184 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto; and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 185 or a sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%identity thereto.

[0054] In preferred embodiments, the siRNA agent as described herein comprising:

[0055] (i) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1334 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1335; or

[0056] (ii) the sense strand has a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 332 and the antisense strand has a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 333; or

[0057] (iii) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 3166 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 3167; or

[0058] (iv) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 3168 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 3169; or

[0059] (v) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 136 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 137; or

[0060] (vi) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1584 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1585; or

[0061] (vii) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 128 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 129; or

[0062] (viii) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1048 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1049; or

[0063] (ix) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1134 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1135; or

[0064] (x) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1302 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1303; or

[0065] (xi) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 34 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 35; or

[0066] (xii) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 184 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 185.

[0067] In preferred embodiments, the present invention provides a siRNA agent with double stranded ribonucleic acid (dsRNA) for inhibiting expression of complement factor B (CFB) , wherein, the nucleic acid comprises a sense strand and an antisense strand, wherein:

[0068] (i) the sense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 128 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 129;

[0069] (ii) the sense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 136 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 137;

[0070] (iii) the sense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 332 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 333;

[0071] (iv) the sense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1302 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1303;

[0072] (v) the sense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1334 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1335; or

[0073] (v) the sense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1584 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1585.

[0074] In preferred embodiments, the present invention provides a siRNA agent with double stranded ribonucleic acid (dsRNA) for inhibiting expression of complement factor B (CFB) , the nucleic acid comprises a sense strand and an antisense strand, wherein:

[0075] (i) the sense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 128 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 129;

[0076] (ii) the sense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 136 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 137;

[0077] (iii) the sense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 332 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 333;

[0078] (iv) the sense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1302 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1303;

[0079] (v) the sense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1334 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1335; or

[0080] (v) the sense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1584 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1585;

[0081] and all the nucleotides of the sense strand or of the antisense strand are modified nucleotides, which are selected from the group consisting of a 3'-terminal deoxy-thymine (dT) nucleotide, a 2′-methoxy modified nucleotide, a 2'-fluoro modified nucleotide, a 2'-OCF2H modified nucleotide, a nucleotide comprising a 5'-phosphorothioate group, a nucleotide comprising an inverted abasic deoxyribonucleotide and a nucleotide comprising a 5'- (E) -vinylphosphonate; preferably said the sense strand or of the antisense strand comprising nucleotides that are modified with a 2′-methoxy, 2'-fluoro, 5'-phosphorothioate group, an inverted abasic deoxyribonucleotide, and optionally modified with a 5'- (E) -vinylphosphonate.

[0082] II. MODIFIED SIRNA AGENT

[0083] A second aspect of the invention is the specific modification pattern for the polynucleic acid molecule which is a double-stranded RNA (dsRNA) comprising a sense strand and an antisense strand.

[0084] In one aspect, the present invention provides a double-stranded RNA (dsRNA) agent capable of inhibiting the expression of a target gene, comprising a sense strand and an antisense strand, wherein the sense strand and the antisense strand comprises at least one modified nucleotide, preferably wherein substantially all of the nucleotides of the sense strand are modified nucleotides, substantially all of the nucleotides of the antisense strand are modified nucleotides; more preferably wherein all of the nucleotides of the sense strand are modified nucleotides, all of the nucleotides of the antisense strand are modified nucleotides.

[0085] As used herein, “substantially all of the nucleotides are modified” are largely but not wholly modified and include not more than 5, 4, 3, 2, or 1 unmodified nucleotide.

[0086] In some embodiments, at least one of modified nucleotides of the sense strand or of the antisense strand is selected from the group consisting of a 3'-terminal deoxy-thymine (dT) nucleotide, a 2′-methoxy modified nucleotide, a 2'-fluoro modified nucleotide, a 2'-OCF2H modified nucleotide, a nucleotide comprising a 5'-phosphorothioate group, an inverted abasic deoxyribonucleotide and a nucleotide comprising a 5'- (E) -vinylphosphonate.

[0087] In some embodiments, the nucleotides of the sense strand comprise a modification pattern selected from the group consisting of:

[0088] (i) the pentose of the nucleotide residue at 5th, 7th, 8th and 9th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution;

[0089] the pentose of the nucleotide residue at 1st, 2nd, 4th, 6th, 10th, 12th, 13th, 15th, 16th, 17th, 18th and 19th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification;

[0090] the pentose of the nucleotide residue at 3rd, 11th, and 14th positions counting from the 5’ end were modified by means of either 2′-methoxy modification or 2′-fluoro substitution;

[0091] (ii) the pentose of the nucleotide residue at 7th, 9th, 10th and 11th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution;

[0092] the pentose of the nucleotide residue at 2nd, 4th, 6th, 8th, 12th, 14th, 16th and 18th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification;

[0093] the pentose of the nucleotide residue at 1st, 3rd, 5th, 13th, 15th, 17th, and 19th positions counting from the 5’end were modified by means of either 2′-methoxy modification or 2′-fluoro substitution;

[0094] In some embodiments, the nucleotides of the sense strand comprise a modification pattern selected from the group consisting of:

[0095] (i) the pentose of the nucleotide residue at 5th, 7th, 8th, 9th and 11th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 2nd, 3rd, 4th, 6th, 10th, 12th, 13th, 14th, 15th, 16th, 17th, 18th and 19th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification;

[0096] (ii) the pentose of the nucleotide residue at 7th, 9th, 10th, 11th and 13th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2’ -fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 2nd, 3rd, 4th, 5th, 6th, 8th, 12th, 14th, 15th, 16th, 17th, 18th, 19th, 20th and 21st positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy.

[0097] In some embodiments, the nucleotides of the antisense strand comprise a modification pattern selected from the group consisting of:

[0098] (i) the pentose of the nucleotide residue at 2nd, 14th, 16th and 18th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution;

[0099] the pentose of the nucleotide residue at 1st, 3rd, 5th, 6th, 7th, 9th, 11th, 12th, 13th, 15th, 17th, and 19th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification;

[0100] the pentose of the nucleotide residue at 4th, 8th and 10th positions counting from the 5’ end were modified by means of either 2′-methoxy modification or 2′-fluoro substitution;

[0101] (ii) the pentose of the nucleotide residue at 2nd, 6th, 8th, 14th and 16th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution;

[0102] the pentose of the nucleotide residue at 1st, 3rd, 5th, 7th, 11th, 12th, 13th, 15th, 17th and 19th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification;

[0103] the 4th, 9th, 10th and 18th position counting from the 5’ end was modified by means of either 2′-methoxy modification or 2′-fluoro substitution.

[0104] In some embodiments, the nucleotides of the antisense strand comprise a modification pattern selected from the group consisting of:

[0105] (i) the pentose of the nucleotide residue at 2nd, 8th, 14th, 16th and 18th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 3rd, 4th, 5th, 6th, 7th, 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 15th, 17th and 19th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification.

[0106] (ii) the pentose of the nucleotide residue at 2nd, 8th, 14th, 16th and 18th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 3rd, 4th, 5th, 6th, 7th, 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 15th, 17th, 19th, 20th and 21st positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification.

[0107] In some embodiments, the present invention provides a modification pattern for sense strand as: the pentose of the nucleotide residue at 7th, 9th, 10th and 11th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st , 2nd , 3rd , 4th , 6th , 8th , 12th, 14th , 15th , 17th , 18th , 19th, 20th and 21st positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification; the pentose of the nucleotide residue at 5th, 13th and 16th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy, 2′-fluoro or 2’ -deoxy modification; preferably the modification pattern is selected from Table MA.

[0108] Table MA. Sense strand chemical modification pattern

[0109] In some embodiments, the present invention provides a modification pattern for antisense strand as: the pentose of the nucleotide residue at 2nd, 14th, 16th and 18th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st , 3rd , 9th , 11th , 12th , 13th , 15th , 17th , 19th , 20th and 21st positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification; the pentose of the nucleotide residue at 4th , 8th and 10th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy, 2′-fluoro or 2’ -deoxy modification; the pentose of the nucleotide residue at 5th , 6th and 7th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy or 2’ -deoxy modification; preferably the modification pattern is selected from Table MB.

[0110] Table MB. Antisense strand chemical modification pattern

[0111] In some embodiments, the nucleotides of the sense strand comprise a modification pattern selected from Table MA.

[0112] In some embodiments, the nucleotides of the antisense strand comprise a modification pattern selected from Table MB.

[0113] In some embodiments, the modification patterns of the sense strand and antisense strand are: SS1 / AS1, SS2 / AS1, SS3 / AS1, SS4 / AS1, SS5 / AS1, SS6 / AS1, SS1 / AS2, SS2 / AS2, SS3 / AS2, SS4 / AS2, SS5 / AS2, SS6 / AS2, SS1 / AS3, SS2 / AS3, SS3 / AS3, SS4 / AS3, SS5 / AS3, SS6 / AS3, SS1 / AS4, SS2 / AS4, SS3 / AS4, SS4 / AS4, SS5 / AS4, SS6 / AS4, SS1 / AS5, SS2 / AS5, SS3 / AS5, SS4 / AS5, SS5 / AS5, SS6 / AS5, SS1 / AS6, SS2 / AS6, SS3 / AS6, SS4 / AS6, SS5 / AS6, SS6 / AS6, SS1 / AS7, SS2 / AS7, SS3 / AS7, SS4 / AS7, SS5 / AS7, SS6 / AS7, SS1 / AS8, SS2 / AS8, SS3 / AS8, SS4 / AS8, SS5 / AS8, SS6 / AS8, SS1 / AS9, SS2 / AS9, SS3 / AS9, SS4 / AS9, SS5 / AS9 or SS6 / AS9. In a preferred embodiment, the modification patterns of the sense strand and antisense strand is SS2 / AS2.

[0114] In some embodiments, the nucleotides of the sense strand comprise a modification pattern selected from the group consisting of:

[0115] (i) the pentose of the nucleotide residue at 5th, 7th, 8th, 9th and 11th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 2nd, 3rd, 4th, 6th, 10th, 12th, 13th, 14th, 15th, 16th, 17th, 18th and 19th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification; and the nucleotides of the antisense strand comprise a modification pattern of:the pentose of the nucleotide residue at 2nd, 8th, 14th, 16th and 18th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 3rd, 4th, 5th, 6th, 7th, 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 15th, 17th and 19th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification;

[0116] (ii) the nucleotides of the sense strand comprise a modification pattern of: the pentose of the nucleotide residue at 7th, 9th, 10th, 11th and 13th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2’ -fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 2nd, 3rd, 4th, 5th, 6th, 8th, 12th, 14th, 15th, 16th, 17th, 18th, 19th, 20th and 21st positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy; the nucleotides of the antisense strand comprise a modification pattern of: the pentose of the nucleotide residue at 2nd, 8th, 14th, 16th and 18th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 3rd, 4th, 5th, 6th, 7th, 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 15th, 17th, 19th, 20th and 21st positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification.

[0117] In some embodiment, the antisense strand comprises a terminal (E) -vinylphosphonate nucleotide at the 5’ end.

[0118] In some embodiment, the antisense strand does not comprise a terminal (E) -vinylphosphonate nucleotide at the 5’ end.

[0119] In one aspect, the sense strand comprises an inverted abasic deoxyribonucleotide at the 5’ terminal end, or at the 3’ end, or at both.

[0120] In one aspect, the sense strand comprises phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and / or at the 3'-terminus; and / or the antisense strand comprises phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and / or at the 3'-terminus;

[0121] In certain embodiments, the sense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus; and / or the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus.

[0122] In certain embodiments, the sense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus; and / or the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus.

[0123] In certain embodiments, the sense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus; and the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus.

[0124] In certain embodiments, the sense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus; and the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus.

[0125] In certain embodiments, the sense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and one phosphorothioate linkages at the 3'-terminus; and / or the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus.

[0126] In certain embodiments, the sense strand comprises one phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus; and / or the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus.

[0127] In certain embodiments, the sense strand comprises one phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and one phosphorothioate linkages at the 3'-terminus; and / or the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus.

[0128] In certain embodiments, the sense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus; and / or the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus.

[0129] In certain embodiments, the sense strand comprises one phosphorothioate linkages at the 5'-terminus; and / or the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus.

[0130] In certain embodiments, the sense strand comprises one phosphorothioate linkages at the 3'-terminus; and / or the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus.

[0131] In certain embodiments, the sense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and one phosphorothioate linkages at the 3'-terminus; and the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus.

[0132] In certain embodiments, the sense strand comprises one phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus; and the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus.

[0133] In certain embodiments, the sense strand comprises one phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and one phosphorothioate linkages at the 3'-terminus; and the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus.

[0134] In certain embodiments, the sense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus; and the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus.

[0135] In certain embodiments, the sense strand comprises one phosphorothioate linkages at the 5'-terminus; and the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus.

[0136] In certain embodiments, the sense strand comprises one phosphorothioate linkages at the 3'-terminus; and the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus.

[0137] In certain embodiments, the target gene the above-mentioned double-stranded RNA (dsRNA) agent is complement component C3 (C3) , complement component C5 (C5) , Complement factor B (CFB) , PCSK9, TTR, AGT, LPA, Agtr1, ALK, VEGF, ANGPTL3, ANGPTL4, ANGPTL8, APOA, APOC3, ASGR1, CIDEB, COL1A1, COL3A1, CTGF, DGAT2, DMPK, DNAJC15 / MCJ, DPP4, Factor VIII, Factor X, Factor IX, Factor XI, Factor XII, GPR146, GPR75, GRB10 / 14, TLR7 / 8 / RIG-1, HSD17B13, INHBE, ITGV6, KHK, KLK1, MASP2, MTARC1, MUC5B, NPC1L1, PNPLA3, ASGR1, SCAP, SERPINA1, SERPINF2, SREBF2, HMGCR, TGFB1, COX-2, TP53, CD4, CD8, CD40, CD71, DUX4, XDH, LDHA, ALDH2, DMD, EPHA2, KIF11, BCL2L12, APOA1, TRPV1, CASP2, KRAS, TMPRSS6, STAT3, PRDM14, PTGS2, CTGF, DDIT4.

[0138] In one aspect, the sense strand has a nucleotide sequence selected from any one of the sense strand sequences listed in the table A, B, C, or D.

[0139] In one aspect, the antisense strand has a nucleotide sequence selected from any one of the antisense strand sequences listed in table A, B, C, or D.

[0140] In one aspect, the sense strand has a nucleotide sequence selected from any one of the sense strand sequences listed in the table A, B, C, or D; and the antisense strand has a nucleotide sequence selected from any one of the antisense strand sequences listed in table A, B, C, or D.

[0141] Table A

[0142] In one aspect, the sense strand has a nucleotide sequence selected from any one of the sense strand sequences listed in the table B; and the antisense strand has a nucleotide sequence selected from any one of the antisense strand sequences listed in table B.

[0143] Table B

[0144] In one aspect, the sense strand has a nucleotide sequence selected from any one of the sense strand sequences listed in the table D; and the antisense strand has a nucleotide sequence selected from any one of the antisense strand sequences listed in table D.

[0145] Table D

[0146] In certain embodiments, the siRNA agent further comprising a targeting ligand thar targets a liver tissue.

[0147] In one aspect, the targeting ligand is the N-acetylgalactosamine (GalNAc) conjugates.

[0148] In one aspect, the targeting ligand is the GalNAc derivatives.

[0149] In certain embodiments, the targeting ligand is conjugated to the 3'-terminus and / or 5'-terminus and / or in the form of internucleotide linkages between any two nucleosides of the sense strand, and / or to the 3'-terminus of the antisense strand of the siRNA agent.

[0150] In certain embodiments, the targeting ligand is conjugated to the 3'-terminus or 5'-terminus of the sense strand of the siRNA agent.

[0151] In certain embodiments, the targeting ligand is conjugated to the 3'-terminus of the sense strand of the siRNA agent.

[0152] In certain embodiments, the targeting ligand is conjugated to the 5'-terminus of the sense strand of the siRNA agent.

[0153] In one aspect, the siRNA agent:

[0154] (i) comprises a targeting ligand which is conjugated to the 3'-terminus nucleotide or 5'-terminus nucleotide of the sense strand;

[0155] (ii) has a phosphorothioate linkage between the terminal three nucleotides of the sense strand at the end opposite to the one conjugated to the targeting ligand;

[0156] (iii) has a phosphorothioate linkage between the terminal three 3’ nucleotides and the terminal three 5’ nucleotides of the antisense strand; and

[0157] (iv) optionally all remaining linkages between nucleotides of the sense and / or of the antisense strand are phosphodiester linkages.

[0158] In certain embodiments, the targeting ligand is conjugated to the 3'-terminus of the sense strand; the sense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus, the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus, optionally all remaining linkages between nucleotides of the sense and / or of the antisense strand are phosphodiester linkages.

[0159] In certain embodiments, the targeting ligand is conjugated to the 5'-terminus of the sense strand; the sense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus, the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus, optionally all remaining linkages between nucleotides of the sense and / or of the antisense strand are phosphodiester linkages.

[0160] In certain embodiments, , the siRNA agent comprising the ligand is as shown in the following schematic: the ligand comprises (i) one or more N-acetyl galactosamine (GalNAc) moieties or derivatives thereof, and (ii) a linker, wherein the linker conjugates the at least one GalNAc moiety or derivative thereof to the nucleic acid, and (iii) a bicyclic group tethers GalNAc and siRNA, optionally comprises (iv) a tetra-functional group, wherein the GalNAc moieties tethers,

[0161] wherein X is O, S.

[0162] In certain embodiments, , each linker in the schematic is optionally the same or different.

[0163] In certain embodiments, , the linker the linker in the schematic is independently selected from: - (CH2) x-C (O) NH- (CH2) y-C (O) -; (2) - (CH2) x-C (O) NH- (CH2) y-NHC (O) - (CH2) z-C (O) -; (3) -NH- (CH2) y-C (O) -; (4) –C (O) - (CH2) z-C (O) -; the x, y and z is independently selected from 1-10; preferably the x and y is independently selected from 2-8, z is selected from 1-6; more preferably the x and y is independently selected from 3-6, z is selected from 1-4.

[0164] In certain embodiments, the linker the linker in the schematic is independently selected from: - (CH2) x-C (O) NH- (CH2) y-C (O) -; (2) - (CH2) x-C (O) NH- (CH2) y-NHC (O) - (CH2) z-C (O) -; (3) -NH- (CH2) y-C (O) -; (4) –C (O) - (CH2) z-C (O) -; the x, y and z is independently selected from 1-10; preferably the x and y is independently selected from 2-8, z is selected from 1-6; more preferably the x and y is independently selected from 3, 4, 5, 6, z is selected from 1, 2, 3, 4.

[0165] In one aspect, the siRNA agent comprising the ligand is as shown in the following schematic:

[0166] wherein X is O or S;

[0167] the is:

[0168] the is:

[0169] In one aspect, the siRNA agent comprising the ligand is as shown in the following schematic:

[0170] Wherein the X is O or S;

[0171] the is:

[0172] In one aspect, the siRNA agent comprising the ligand as shown in the following schematic:

[0173] The tetra functional group is selected from:

[0174] In certain embodiments, the GalNAc conjugate is one or more GalNAc derivatives, optionally conjugated to the double stranded RNA agent via a linker or carrier, one or more GalNAc derivatives, optionally conjugated to the double stranded RNAi agent via a linker or carrier.

[0175] In certain embodiments, the siRNA agent comprising the ligand is as shown in the following schematic:

[0176] the X is O or S.

[0177] In certain embodiments, the siRNA agent comprising the ligand is as shown in the following schematic:

[0178] the X is O or S.

[0179] In some embodiments, the target gene of the above-mentioned double-stranded RNA (dsRNA) agent is complement component C3 (C3) , complement component C5 (C5) , Complement factor B (CFB) , PCSK9, TTR, AGT, LPA, Agtr1, ALK, VEGF, ANGPTL3, ANGPTL4, ANGPTL8, APOA, APOC3, ASGR1, CIDEB, COL1A1, COL3A1, CTGF, DGAT2, DMPK, DNAJC15 / MCJ, DPP4, Factor VIII, Factor X, Factor IX, Factor XI, Factor XII, GPR146, GPR75, GRB10 / 14, TLR7 / 8 / RIG-1, HSD17B13, INHBE, ITGV6, KHK, KLK1, MASP2, MTARC1, MUC5B, NPC1L1, PNPLA3, ASGR1, SCAP, SERPINA1, SERPINF2, SREBF2, HMGCR, TGFB1, COX-2, TP53, CD4, CD8, CD40, CD71, DUX4, XDH, LDHA, ALDH2, DMD, EPHA2, KIF11, BCL2L12, APOA1, TRPV1, CASP2, KRAS, TMPRSS6, STAT3, PRDM14, PTGS2, CTGF, or DDIT4.

[0180] In certain embodiments, the target gene the above-mentioned double-stranded RNA (dsRNA) agent is Complement factor B (CFB) .

[0181] In some embodiments, the sense strand of the double-stranded RNA (dsRNA) agent has a nucleotide sequence selected from any one of the sense strand sequences listed in Table 1, Table 2, Table 3 and Table 5A, 5B, 5C or 5D.

[0182] In some embodiments, the antisense strand of the double-stranded RNA (dsRNA) agent has a nucleotide sequence selected from any one of the antisense strand sequences listed in Table 1, Table 2, Table 3 and Table 5A, 5B, 5C or 5D.

[0183] In some embodiments, the siRNA agent comprising the ligand as shown in the following schematic:

[0184] In some embodiments, the sense strand of the siRNA agent has a nucleotide sequence with modifications selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2916, 2918, 2920, 2922, 2924, 2926, 2928, 2930, 2932, 2934, 2936, 2938, 2940, 2942, 2944, 2946, 2948, 2950, 2952, 2954, 2956, 2958, 2960, 2962, 2964, 2966, 2968, 2970, 2972, 2974, 2976, 2978, 2980, 2982, 2984, 2986, 2988, 2990, 2992, 2994, 2996, 2998, 3000, 3002, 3004, 3006, 3008, 3010, 3012, 3014, 3016, 3018, 3020, 3022, 3024, 3026, 3028, 3030, 3032, 3034, 3036, 3038, 3040, 3042, 3044, 3046, 3048, 3050, 3052, 3054, 3056, 3058, 3060, 3062, 3064, 3066, 3068, 3070, 3072, 3074, 3076, 3078, 3080, 3082, 3084, 3086, 3088, 3090, 3092, 3094, 3096, 3098, 3100, 3102, 3104, 3106, 3108, 3110, 3112, 3114, 3116, 3118, 3119, 3120, 3121, 3122, 3123, 3124, 3125, 3126, 3127, 3128, 3129, 3130, 3131, 3133, 3134, 3135, 3136, 3138, 3139, 3140, 3153, 3154, 3156, 3157, 3158, 3160, 3161, 3162, 3164, 3165, 3170, 3172, 3174.

[0185] In preferred embodiments, the sense strand has a nucleotide sequence with modifications selected from the group consisting of 2970, 2976, 3036, 3116, 3118, 3119, 3120, 3121, 3122, 3123, 3124, 3125, 3126, 3127, 3128, 3129, 3130, 3131, 3133, 3134, 3135, 3136, 3138, 3139, 3140, 3154, 3156, 3157, 3158, 3160, 3161, 3162, 3164, 3165, 3170, 3172, 3174.

[0186] In some embodiments, the antisense strand of the siRNA agent has a nucleotide sequence with modifications selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2917, 2919, 2921, 2923, 2925, 2927, 2929, 2931, 2933, 2935, 2937, 2939, 2941, 2943, 2945, 2947, 2949, 2951, 2953, 2955, 2957, 2959, 2961, 2963, 2965, 2967, 2969, 2971, 2973, 2975, 2977, 2979, 2981, 2983, 2985, 2987, 2989, 2991, 2993, 2995, 2997, 2999, 3001, 3003, 3005, 3007, 3009, 3011, 3013, 3015, 3017, 3019, 3021, 3023, 3025, 3027, 3029, 3031, 3033, 3035, 3037, 3039, 3041, 3043, 3045, 3047, 3049, 3051, 3053, 3055, 3057, 3059, 3061, 3063, 3065, 3067, 3069, 3071, 3073, 3075, 3077, 3079, 3081, 3083, 3085, 3087, 3089, 3091, 3093, 3095, 3097, 3099, 3101, 3103, 3105, 3107, 3109, 3111, 3113, 3115, 3117, 3132, 3137, 3141, 3142, 3143, 3144, 3145, 3146, 3147, 3148, 3149, 3150, 3151, 3152, 3155, 3159, 3163, 3171, 3173, 3175.

[0187] In preferred embodiments, the antisense strand has a nucleotide sequence with modifications selected from the group consisting of 2971, 2977, 3037, 3117, 3132, 3137, 3155, 3159, 3163, 3171, 3173, 3175.

[0188] In some embodiments, the siRNA agent is selected from the group consisting of 001M, 004M, 005M, 010M , 011M, 012M , 013M , 015M , 016M , 017M , 019M , 025M , 026M , 032M , 038M , 039M , 044M , 045M , 046M, 049M , 050M , 056M , 057M , 060M , 061M , 062M , 063M , 064M , 065M , 066M , 068M , 071M , 072M, 076M , 077M , 079M , 080M , 083M , 084M , 085M , 086M , 087M , 090M , 091M , 092M , 094M , 095M, 099M , 100M , 102M , 103M , 105M , 109M , 112M , 113M , 127M , 129M , 131M , 136M , 146M , 166M, 185M , 192M , 197M , 199M , 205M , 208M , 212M , 222M , 230M , 231M , 236M , 241M , 247M , 255M, 258M , 263M , 283M , 285M , 290M , 295M , 301M , 307M , 318M , 332M , 333M , 335M , 339M , 340M, 343M , 359M , 367M , 402M , 432M , 457M , 460M , 474M , 493M , 498M , 504M, 166MA, 166MB, 166MC, 166MD, 166ME, 166MF, 166MG, 166MH, 166MI, 166MJ, 166MK, 166ML, 166MM, 166MN, 166MO, 064MA, 064MB, 064MC, 064MD, 068MA, 068MB, 068MC, 068MD, 064M1, 064M2, 064M3, 064M4, 064M5, 068M1, 068M2, 068M3, 068M4, 166M1, 166M2, 166M3, 166M4, 651MA, 651MB, 651MC, 792MA, 792MB, 792MC, 667MA, 667MB, 667MC as listed in Table 5 A, Table 5B, Table 5C or Table 5D.

[0189] In preferred embodiments, the siRNA agent is selected from the group consisting of 064M, 068M, 166M, 166MA, 166MB, 166MC, 166MD, 166ME, 166MF, 166MG, 166MH, 166MI, 166MJ, 166MK, 166ML, 166MM, 166MN, 166MO, 064MA, 064MB, 064MC, 064MD, 068MA, 068MB, 068MC, 068MD, 651MA, 651MB, 651MC, 792MA, 792MB, 792MC, 667MA, 667MB, 667MC, 166M21BU, 166M21BC, 166M21BG.

[0190] In preferred embodiments, the siRNA agent is selected from the group consisting of 651MA, 651MB, 651MC, 792MA, 792MB, 792MC, 667MA, 667MB, 667MC as listed in Table 5D.

[0191] In certain embodiments, the sense strand has a nucleotide sequence represented by (GalNAc-3) mCmGmGmUfCmUfCfCfCmUfAmCmUmAmCmAmA*mU*mA (SEQ ID NO: 2916) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by E-VP-mU*fA*mUmUmGmUmAfGmUmAmGmGmGfAmGfAmC*fC*mG (SEQ ID NO: 2917) ; or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (GalNAc-3) mCmCmAmCfUmGfCfUfAmUfGmAmCmGmGmUmU*mA*mA (SEQ ID NO: 2934) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by E-VP-mU*fU*mAmAmCmCmGfUmCmAmUmAmGfCmAfGmU*fG*mG (SEQ ID NO: 2935) ; or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (GalNAc-3) mCmUmGmUfGmAfGfAfGmAfGmAmUmGmCmUmC*mA*mA (SEQ ID NO: 2958) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by E-VP-mU*fU*mGmAmGmCmAfUmCmUmCmUmCfUmCfAmC*fA*mG (SEQ ID NO: 2959) ; or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (GalNAc-3) mAmGmUmAfGmUfGfGfAmUfGmUmCmUmGmCmA*mA*mA (SEQ ID NO: 2970) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by E-VP-mU*fU*mUmGmCmAmGfAmCmAmUmCmCfAmCfUmA*fC*mU (SEQ ID NO: 2971) ; or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (GalNAc-3) mCmAmAmUfGmUfGfAfGmUfGmAmUmGmAmGmA*mU*mA (SEQ ID NO: 2976) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by E-VP-mU*fA*mUmCmUmCmAfUmCmAmCmUmCfAmCfAmU*fU*mG (SEQ ID NO: 2977) ; or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (GalNAc-3) mCmCmAmAfGmAfCfUfCmCfUmUmCmAmUmGmU*mA*mA (SEQ ID NO: 2980) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by E-VP-mU*fU*mAmCmAmUmGfAmAmGmGmAmGfUmCfUmU*fG*mG (SEQ ID NO: 2981) ; or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (GalNAc-3) mCmCmUmUfGmAfUfAfGmUfUmCmAmCmAmAmG*mA*mA (SEQ ID NO: 3000) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by E-VP-mU*fU*mCmUmUmGmUfGmAmAmCmUmAfUmCfAmA*fG*mG (SEQ ID NO: 3001) ; or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (GalNAc-3) mUmCmAmCfAmAfGfAfGmAfAmGmUmCmGmUmU*mU*mA (SEQ ID NO: 3002) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by E-VP-mU*fA*mAmAmCmGmAfCmUmUmCmUmCfUmUfGmU*fG*mA (SEQ ID NO: 3003) ; or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (GalNAc-3) mAmGmAmAfGmUfCfGfUmUfUmCmAmUmUmCmA*mA*mA (SEQ ID NO: 3004) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by E-VP-mU*fU*mUmGmAmAmUfGmAmAmAmCmGfAmCfUmU*fC*mU (SEQ ID NO: 3005) ; or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (GalNAc-3) mCmUmAmUfGmAfCfGfGmUfUmAmCmAmCmUmC*mU*mA (SEQ ID NO: 3036) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by E-VP-mU*fU*mUmGmAmAmUfGmAmAmAmCmGfAmCfUmU*fC*mU (SEQ ID NO: 3037) ;

[0192] or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (GalNAc-3-PS) * (invAb) *mGmGmAmGmUmAfGmUfGfGfAmUfGmUmCmUmGmCmAmAmA* (invAb) (SEQ ID NO: 3154) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by mU*fU*mUmGmCmAmGfAmCmAmUmCmCfAmCfUmAfCmU*mC*mC (SEQ ID NO: 3155) ;

[0193] or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (invAb) *mGmGmAmGmUmAfGmUfGfGfAmUfGmUmCmUmGmCmAmAmA* (invAb) * (GalNAc-3-PS) (SEQ ID NO: 3156) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by mU*fU*mUmGmCmAmGfAmCmAmUmCmCfAmCfUmAfCmU*mC*mC (SEQ ID NO: 3155) ;

[0194] or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (GalNAc-3) (invAb) *mGmGmAmGmUmAfGmUfGfGfAmUfGmUmCmUmGmCmAmAmA* (invAb) (SEQ ID NO: 3157) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by mU*fU*mUmGmCmAmGfAmCmAmUmCmCfAmCfUmAfCmU*mC*mC (SEQ ID NO: 3155) ;

[0195] or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (GalNAc-3-PS) * (invAb) *mUmAmCmAmAmUfGmUfGfAfGmUfGmAmUmGmAmGmAmUmA* (invAb) (SEQ ID NO: 3158) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by mU*fA*mUmCmUmCmAfUmCmAmCmUmCfAmCfAmUfUmG*mU*mA (SEQ ID NO: 3159) ;

[0196] or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (invAb) *mUmAmCmAmAmUfGmUfGfAfGmUfGmAmUmGmAmGmAmUmA* (invAb) * (GalNAc-3-PS) (SEQ ID NO: 3160) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by mU*fA*mUmCmUmCmAfUmCmAmCmUmCfAmCfAmUfUmG*mU*mA (SEQ ID NO: 3159) ;

[0197] or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (GalNAc-3) (invAb) *mUmAmCmAmAmUfGmUfGfAfGmUfGmAmUmGmAmGmAmUmA* (invAb) (SEQ ID NO: 3161) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by mU*fA*mUmCmUmCmAfUmCmAmCmUmCfAmCfAmUfUmG*mU*mA (SEQ ID NO: 3159) ;

[0198] or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (GalNAc-3-PS) * (invAb) *mUmGmCmUmAmUfGmAfCfGfGmUfUmAmCmAmCmUmCmUmA* (invAb) (SEQ ID NO: 3162) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by mU*fA*mGmAmGmUmGfUmAmAmCmCmGfUmCfAmUfAmG*mC*mA (SEQ ID NO: 3163) ;

[0199] or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (invAb) *mUmGmCmUmAmUfGmAfCfGfGmUfUmAmCmAmCmUmCmUmA* (invAb) * (GalNAc-3-PS) (SEQ ID NO: 3164) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by mU*fA*mGmAmGmUmGfUmAmAmCmCmGfUmCfAmUfAmG*mC*mA (SEQ ID NO: 3163) ;

[0200] or the sense strand has a nucleotide sequence represented by (GalNAc-3) (invAb) *mUmGmCmUmAmUfGmAfCfGfGmUfUmAmCmAmCmUmCmUmA* (invAb) (SEQ ID NO: 3165) and the antisense strand has a nucleotide sequence has a nucleotide sequence represented by mU*fA*mGmAmGmUmGfUmAmAmCmCmGfUmCfAmUfAmG*mC*mA (SEQ ID NO: 3163) , wherein mA, mC, mG and mU represent 2'-O-methyl adenosine, cytidine, guanosine and uridine respectively; fA, fC, gG and fU represent 2'-fluoro adenosine, cytidine, guanosine or uridine, respectively; “*” is a phosphorothioate linkage; “(E) -VP” is (E) -vinylphosphonate moiety at the 5′ end, invAb indictaes inverted abasic deoxyribonucleotide as shown below.

[0201] An additional aspect of the disclosure provides a pharmaceutical composition comprising the siRNA agent disclosed herein, and a solvent and / or a delivery vehicle and / or a physiologically acceptable excipient and / or a carrier and / or a salt and / or a diluent and / or a buffer and / or a preservative and / or a further therapeutic agent selected from the group comprising an oligonucleotide, a small molecule, a monoclonal antibody, a polyclonal antibody and a peptide.

[0202] An additional aspect of the disclosure provides a method of inhibiting expression of a CFB gene in a cell, the method comprising:

[0203] (a) contacting the cell with the siRNA agent disclosed herein, or the pharmaceutical composition disclosed herein; and

[0204] (b) maintaining the cell produced in step (a) for a time sufficient to obtain degradation of the mRNA transcript of the CFB gene, thereby inhibiting expression of the CFB gene in the cell.

[0205] An additional aspect of the disclosure provides a method of treating a subject having a disease or disorder that would benefit from a reduction in CFB expression, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the siRNA agent disclosed herein, or the pharmaceutical composition disclosed herein, thereby treating said subject.

[0206] An additional aspect of the disclosure provides use of the siRNA agent disclosed herein, or the pharmaceutical composition disclosed herein, in the preparation of medicaments for the treatment of a subject having a disease or disorder that would benefit from a reduction in CFB expression.

[0207] An additional aspect of the disclosure provides the siRNA agent disclosed herein or the pharmaceutical composition disclosed herein for use in the treatment of a subject having a disease or disorder that would benefit from a reduction in CFB expression.

[0208] In certain embodiments, the disease or disorder as described above is a complement-mediated disease, disorder or syndrome, preferably the disease or disorder is selected from the group consisting of primary membranous nephropathy, hemolytic uremic syndrome, age-related macular degeneration, ophthalmic disease, IgA Nephropathy (IgAN) , C3 Glomerulopathy (C3G) , Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) , atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS) , Neuro-Myelitis Optica (NMO) , Multifocal Motor Neuropathy (MMN) and Myasthenia Gravis (MG) .

[0209] DEFINITIONS

[0210] Before the present invention is detailed below, it is to be understood that the present invention is not limited to the particular methodologies, protocols and reagents described herein, as those may vary. It is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing the particular embodiments only, and is not intended to limit the scope of the invention, which will be limited only by the appended claims. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which the invention pertains.

[0211] For interpretation of the specification, the following definitions will be applied and wherever appropriate, terms used in the singular may also include the plural and vice versa. It is to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing specific embodiments only and is not intended to be limiting.

[0212] As used herein, the term “Complement Factor B” used interchangeably with the term “CFB, ” refers to the well-known gene and polypeptide, also known in the art as BF, FB, BFD, GBG, CFAB, CFBD, PBF2, AHUS4, FBI12, H2-Bf and ARMD14.

[0213] As used herein, “target sequence” refers to a contiguous portion of the nucleotide sequence of an mRNA molecule formed during the transcription of a CFB gene, including mRNA that is a product of RNA processing of a primary transcription product. The target portion of the sequence will be at least long enough to serve as a substrate for iRNA-directed cleavage at or near that portion of the nucleotide sequence of an mRNA molecule formed during the transcription of a complement component CFB gene.

[0214] The terms "iRNA, " "RNAi agent, " "iRNA agent, " "RNA interference agent" as used interchangeably herein, refer to an agent that contains RNA as that term is defined herein, and which mediates the targeted cleavage of an RNA transcript via an RNA-induced silencing complex (RISC) pathway. iRNA directs the sequence-specific degradation of mRNA through a process known as RNA interference (RNAi) . The iRNA modulates, e.g., inhibits, the expression of a CFB gene in a cell, e.g., a cell within a subject, such as a mammalian subject.

[0215] The term “mRNA (messenger RNA) ” refers to an RNA molecule which acts as a template for in vivo protein translation transferring gene encoding information from DNA to protein product. The terms “RNA interference” or “RNAi” refer to a phenomenon of post-transcriptional regulation of gene expression in organisms. This phenomenon is induced by specific degradation of target mRNA mediated by single-stranded or double-stranded RNA. For details of RNAi regulation mechanism, please refer to the descriptions in Biotech. Adv. 2008, 26 (3) : 202-and other literatures.

[0216] In the present invention, unless otherwise specified, the terms “small interference / small interfering RNA” or “siRNA” refer to an RNA molecule which can sequence-specifically induce RNAi phenomenon, consists of two single-stranded RNAs with a length of 15-27 nucleotides, and has a partially or completely complementary double-stranded structure. In the siRNA according to the present invention, the length of the complementary double-stranded structure may be 16-25, 17-22 or 18-21 base pairs. The siRNA according to the present invention may be a blunt ended double-stranded RNA structure consisting of two single-stranded RNAs with a length of 15-27 nucleotides, or may also be a structure which has 3′protruding end (s) consisting of 1-3 consecutive nucleotides at at least one end of the double-stranded structure.

[0217] In the present invention, unless otherwise specified, the terms “sense single strand” or “sense strand” refer to one of the two single strands of the siRNA, which has a nucleotide sequence partially or completely the same as the nucleotide sequence of the action site of the siRNA in the target mRNA; while the terms “second single strand” or “antisense strand” refer to the other single strand of the two single strands of the siRNA, which has a nucleotide sequence partially or completely complementary to the nucleotide sequence of the action site of the siRNA in the target mRNA. The sense single strand (or sense strand) and the corresponding second single strand (or antisense strand) of the siRNA mentioned in the present invention may form a partially or completely complementary double-stranded structure.

[0218] “Complementary” sequences, as used herein, can also include, or be formed entirely from, non-Watson-Crick base pairs and / or base pairs formed from non-natural and modified nucleotides, in so far as the above requirements with respect to their ability to hybridize are fulfilled. Such non-Watson-Crick base pairs include, but are not limited to, G: U Wobble or Hoogsteen base pairing.

[0219] In the present invention, unless otherwise specified, the terms “suppress / suppressing, inhibit / inhibiting” refer to the circumstance that mRNA degradation mediated by siRNA or other small-interfering nucleic acid (siNA) inhibitors results in significant down-regulation of target gene expression. The “significant down-regulation” refers to the circumstance that target gene expression reduces by 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%or 99%or more, or 100%compared with normal level or the level before treatment.

[0220] The phrase “contacting a cell with an RNAi agent, ” such as a dsRNA, as used herein, includes contacting a cell by any possible means. Contacting a cell with an RNAi agent includes contacting a cell in vitro with the RNAi agent or contacting a cell in vivo with the RNAi agent. The contacting may be done directly or indirectly. Thus, for example, the RNAi agent may be put into physical contact with the cell by the individual performing the method, or alternatively, the RNAi agent may be put into a situation that will permit or cause it to subsequently come into contact with the cell. Contacting a cell in vitro may be done, for example, by incubating the cell with the RNAi agent. Contacting a cell in vivo may be done, for example, by injecting the RNAi agent into or near the tissue where the cell is located, or by injecting the RNAi agent into another area, e.g., the central nervous system (CNS) , optionally via intrathecal, intravitreal or other injection, or to the bloodstream or the subcutaneous space, such that the agent will subsequently reach the tissue where the cell to be contacted is located.

[0221] “G” , “C” , “A” and “U” each generally stand for a nucleotide that contains guanine, cytosine, adenine, and uracil as a base, respectively. However, it will be understood that the term “ribonucleotide” or “nucleotide” can also refer to a modified nucleotide, as further detailed below, or a surrogate replacement moiety. The skilled person is well aware that guanine, cytosine, adenine, and uracil may be replaced by other moieties without substantially altering the base pairing properties of an oligonucleotide comprising a nucleotide bearing such replacement moiety.

[0222] The chemical modification of the siRNA conducted by the present invention may be one chemical modification or a combination of more than one chemical modification selected from the following:

[0223] 1) modification of phosphodiester bond connecting nucleotide residues in the backbone structure of the RNA strands;

[0224] 2) modification of ribose in the backbone structure of the RNA strands;

[0225] 3) modification of base in the nucleotide residue of the RNA.

[0226] The naturally occurring internucleoside linkage of siRNA is a 3′to 5′phosphodiester linkage. RNA strands having one or more modified, i.e. non-naturally occurring, internucleoside linkages are often selected over RNA strands having naturally occurring internucleoside linkages because of desirable properties such as, for example, enhanced cellular uptake, enhanced affinity for target nucleic acids, and increased stability in the presence of nucleases.

[0227] Oligonucleotides having modified internucleoside linkages include internucleoside linkages that retain a phosphorus atom as well as internucleoside linkages that do not have a phosphorus atom. Representative phosphorus containing internucleoside linkages include, but are not limited to, phosphodiesters, phosphotriesters, methylphosphonates, phosphoramidate, and phosphorothioates.

[0228] The RNAi agent can comprise a phosphorus-containing group at the 5’ -end of the sense strand or antisense strand. The 5’ -end phosphorus-containing group can be 5’ -end phosphate (5’ -P) , 5’ -end phosphorothioate (5’ -PS) , 5’ -end phosphorodithioate (5’ -PS2) , 5’ -end vinylphosphonate (5’ -VP) , 5’ -end methylphosphonate (MePhos) , or 5’ -deoxy-5’ -C-malonyl) . When the 5’ -end phosphorus-containing group is 5’ -end vinylphosphonate (5’ -VP) , the 5’ -VP can be either 5’ -E-VP isomer sphate, isomer (i.e., cis-vinylphosphate) , or mixtures thereof.

[0229] In the present invention, RNAi agent comprise one or more modified internucleoside linkages. In certain embodiments, the modified internucleoside linkages are phosphorothioate linkages. In certain embodiments, RNAi agent comprise a 5’ -E-VP in the antisense strand.

[0230] In the present invention, the modification of ribose group refers to modification of 2′-hydroxy (2′-OH) in the ribose group. Upon introducing certain substituents such as methoxy or fluoro at 2′-hydroxy position of the ribose group, ribonuclease in serum cannot easily digest nucleic acid, thereby improving the stability of the nucleic acid and allowing the nucleic acid to have stronger resistance against nuclease hydrolysis. The modification of 2′-hydroxy in the pentose of the nucleotide includes 2′-fluoro modification, 2′-methoxy modification, 2′-methoxyethoxy modification, 2′-2, 4-dinitrophenol modification (2′-DNP modification) , locked nucleic acid modification (LNA modification) , 2′-amino modification, 2′-deoxy modification, etc.

[0231] In the present invention, the modification of base refers to modification of the base in the nucleotide group. For example, 5′-bromo-uracil modification and 5′-iodo-uracil modification with bromine or iodine being introduced at 5-position of uracil are common modification methods for base. Modifications such as N3-methyl-uracil modification, 2, 6-diaminopurine modification are also available.

[0232] In certain embodiments, the double stranded RNAi agent further comprises a targeting ligand that targets a liver tissue. In certain embodiments, the targeting ligand is a GalNAc conjugate. In certain embodiments, the GalNAc conjugate is one or more GalNAc derivatives, optionally conjugated to the double stranded RNAi agent via a linker or carrier, one or more GalNAc derivatives, optionally conjugated to the double stranded RNAi agent via a linker or carrier.

[0233] In some embodiments, the conjugate comprises one or more GalNAc derivatives. The GalNAc derivatives may be attached via a linker, e.g., a bivalent or trivalent branched linker. In some embodiments the GalNAc conjugate is conjugated to the 3’ end of the sense strand. In some embodiments, the GalNAc conjugate is conjugated to the iRNA agent (e.g., to the 3’ end of the sense strand) via a linker, e.g., a linker as described herein. In some embodiments the GalNAc conjugate is conjugated to the 5’ end of the sense strand. In some embodiments, the GalNAc conjugate is conjugated to the iRNA agent (e.g., to the 5’ end of the sense strand) via a linker, e.g., a linker as described herein.

[0234] In certain embodiments of the invention, the GalNAc or GalNAc derivative is attached to an iRNA agent of the invention via a monovalent linker. In some embodiments, the GalNAc or GalNAc derivative is attached to an iRNA agent of the invention via a bivalent linker. In yet other embodiments of the invention, the GalNAc or GalNAc derivative is attached to an iRNA agent of the invention via a trivalent linker. In other embodiments of the invention, the GalNAc or GalNAc derivative is attached to an iRNA agent of the invention via a tetravalent linker.

[0235] One RNA single strand of the siRNA of the present invention may be synthesized by solid-phase or liquid-phase nucleic acid synthesis method. These methods comprise four process steps: 1) oligonucleotide synthesis; 2) deprotection; 3) purification and separation; and 4) desalination. The technical details of the four steps are well known to those skilled in the art, and thus will not be described in detail herein.

[0236] In addition to chemical synthesis, the siRNA of the present invention may also be obtained from expression of plasmid and / or virus vector. For example, design a DNA sequence with a length of 50-90 nucleotides, and add two different restriction enzyme cutting sites at its two ends, BamHI and EcoRI restriction sites for instance. The middle-segment sequence of the RNA transcript encoded by the designed DNA may form a loop structure, and the sequences at the two ends of the loop after the U-turn may form a complementarily paired double-stranded structure. By cloning technology, the designed DNA is inserted into an expression vector digested by the corresponding restriction enzyme. The expression vector is introduced into cells, and the RNA transcript generated from the designed DNA sequence may be processed into mature siRNA by cell's inherent siRNA processing mechanism. Thereby, siRNA may be expressed temporarily or stably in cells.

[0237] Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Although methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the RNAi agents and methods featured in the invention, suitable methods and materials are described below. All publications, patent applications, patents, and other references mentioned herein are incorporated by reference in their entirety. In case of conflict, the present specification, including definitions, will control. In addition, the materials, methods, and examples are illustrative only and not intended to be limiting.

[0238] EXAMPLES

[0239] The present invention will be illustrated in conjunction with the Examples hereinafter. Where the source of a reagent and other experimental materials is not specifically given herein, such reagent and other experimental materials can be obtained from any supplier of reagents for molecular biology at a quality / purity standard for application in molecular biology.

[0240] Example 1. Design of small interfering nucleotide of human derived CFB gene

[0241] The nucleotide sequences of 19, 21 and 23 bp are selected from the mRNA sequence of human derived CFB gene in the range of 178-2476, whose sequence is relatively conservative (the accession number in Genbank is NM_001710.6, SEQ ID NO: 1) .

[0242] In Table 1, the sequences of the sense strand and the complementary antisense strand of each siRNA are listed, respectively. The sense strand has a sequence same as the corresponding target site sequence in the CFB mRNA sequence, and optionally, the 3’ end nucleotide was changed to different nucleotide, for example, the 3’ end nucleotide was changed to A if the corresponding target site nucleotide is G or C, etc. ; and the antisense strand has a sequence which is complementary to the corresponding sense strand. The sequences of the two single strands of each of the other siRNAs are numbered successively in the same way as applied to siRNA 001N. The sense strand or antisense strand can be shorter than the sequences listed in Table 1, which can form a siRNA with 1 to 5-NT (nucleotide) overhang at either 3’ or 5’ end.

[0243] Table 1: siRNA sequence design

[0244] In Table 2, the sequences of the sense strand and the complementary antisense strand of each siRNA are listed, respectively. The sense strand or antisense strand can be shorter than the sequences listed in Table 2, which can form a siRNA with 1 to 5-NT overhang at either 3’ or 5’ end.

[0245] Table 2: siRNA sequence design

[0246] In Table 3, the sequences of the sense strand and the complementary antisense strand of each siRNA are listed, respectively. The sense strand or antisense strand can be shorter than the sequences listed in Table 3, which can form a siRNA with 1 to 5-NT overhang at either 3’ or 5’ end.

[0247] Table 3: siRNA sequence design

[0248] Example 2. Verification of the inhibitory effect of the siRNAs on the expression of CFB mRNA

[0249] In vitro study in primary human hepatocytes (PHH) by transfection

[0250] For transfection of PHH cells (BioIVT, HPCH10+) with siRNAs, cells were reversely transfected in 384-well collagen Type I-treated plates (Corning, Catalog #356705) . The transfection was performed by adding of 5 μl Opti-MEM with 0.1 μl of LipofectamineTM RNAiMAX Transfection Kit (InvitrogenTM, Catalog #13778150) per well in 384-well plates, followed by adding 5 μl of siRNA duplexes per well and incubated at room temperature for 15 minutes. The experiments were performed at final concentration of 0.1nM and 1nM for all siRNAs. Silencer Thermo Fisher (s533333) and SilencerTM Select Negative Control No. 2 siRNA (Catalog #AM4613) were used as positive and negative controls. Then, 40 ul of Invitrogro CP media (BioIVT, Catalog #Z99029) containing ～10,000 cells were added to the siRNA mixture. RNA purification was performed after 24 hours of cell culture at 37℃. in 5%CO2. mRNA of PHH cells was isolated using DynabeadsTM mRNA DIRECTTM Purification Kit (InvitrogenTM, Catalog #61012) . Briefly, 50 μl of Lysis / Binding buffer was added to cells after removing the media from the cells. Put the cell culture plate in a shaker with a 300 rpm for 30 mins at room temperature. Then, 10 μl of cell lysate was added to 384-well PCR plates with 10 μl of lysis buffer containing 3 μl of magnetic beads and incubate at room temperature for 5 minutes. Then, the magnetic beads were captured, and the supernatant was removed on 384-well Post Magnet Plates (Permagen) . Bead-bound RNA was washed twice with 20 μl of wash buffer A and once with 20 μl of wash buffer B. Following RNA extraction, reverse transcription was done immediately by SuperScript VILO cDNA Synthesis Kit (Invitrogen, Catalog #11754050) . CFB and TBP mRNAs were determined by a Quantstudio 5 real time PCR system (Invitrogen life technology) , with TaqMan qPCR primers, CFB-FAM (Assay ID: Hs00156060_m1) and TBP-VIC (Assay ID: Hs00427620_m1) . The activity of a given CFB siRNA was presented as percent remaining CFB mRNA normalized to TBP mRNA in the treated cells, related to the CFB mRNA normalized to TBP mRNA in the no-siRNA treated cells. Data shown in Table 4 was analyzed using the comparative CT method and is expressed as percent of CFB mRNA remaining relative to no-siRNA treatment control and error is expressed as standard deviation (SD) . Relative CFB mRNA (%) = 2- (sample ΔCt (Ct of CFB-Ct of housekeeping gene) -Mock ΔCt (Ct of CFB-Ct of housekeeping gene) ) × 100%

[0251] The results demonstrate that the exemplary siRNA agents tested effectively reduce the level of the human CFB messenger RNA.

[0252] Table 4: In vitro study in primary human hepatocytes (PHH) by transfection

[0253] Example 3. Chemical modification of siRNA

[0254] In order to reinforce the stability of small interfering nucleotide and improve the hepatic targeting of pharmaceutical administration, chemical modification design is carried out for the small interfering nucleotide of human derived CFB gene and the principles for design are as followed, the nucleotides being numbered consecutively starting with nucleotide number 1 at the 5’ end of the sense single strand or antisense single strand.

[0255] For the sense single strand (sense strand) :

[0256] The pentose of the nucleotide residue at 5th, 7th, 8th, 9th and 11th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 2nd, 3rd, 4th, 6th, 10th, 12th, 13th, 14th, 15th, 16th, 17th, 18th and 19th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification; or

[0257] The pentose of the nucleotide residue at 7th, 9th, 10th, 11th and 13th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 2nd, 3rd, 4th, 5th, 6th, 8th, 12th, 14th, 15th, 16th, 17th, 18th, 19th, 20th and 21st positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification. For the antisense single strand (antisense strand) :

[0258] The pentose of the nucleotide residue at 2nd, 8th, 14th, 16th and 18th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 3rd, 4th, 5th, 6th, 7th, 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 15th, 17th and 19th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification; or

[0259] The pentose of the nucleotide residue at 2nd, 8th, 14th, 16th and 18th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 3rd, 4th, 5th, 6th, 7th, 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 15th, 17th, 19th, 20th and 21st positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification. Phosphorothioates (*indicates phosphorothioate in Tables 5A-D) were introduced between the last 3 nucleotides at the 5'-and 3'-ends of the antisense single strand (antisense strand) . Phosphorothioates were also introduced between the last 3 nucleotides at the 5'or 3'-end of the sense single strand (sense strand) .

[0260] (E) -vinylphosphonate (E-VP) was used when A or U is present at the 5’ end of the antisense single strand (antisense strand) .

[0261] Inverted abasic residues (invAb) (also referred to in the art as “inverted abasic deoxyribonucleotide” ) are added at the 5'a nd / or 3'-end of the sense single strand (sense strand) .

[0262] “GalNAc-1” , “GalNAc-PC1” , “GalNac-3” or “GalNac-3-PS” in Tables 5A-Dindicates GalNAc ligands which are conjugated to the 3′end or 5’ end of the sense single strand. The synthesis of GalNAc ligands followed the procedures described in Example 4.

[0263] The small interfering nucleotides with chemical modification are synthesized by HitGen.

[0264] General procedure for siRNA preparation:

[0265] 1. Loading: GalNAc-or nucleoside-preloaded CPG (0.19 g, 500A, ～10 μmol) in 5 mL syringe.

[0266] 2. Washing: acetonitrile (2.0 mL, 0.3 min, repeated two times, at room temperature) .

[0267] 3. Detritylation: 3%trichloroacetic acid in dichloromethane (2.0 mL, 0.7 min, repeated four times, at room temperature) .

[0268] 4. Washing: acetonitrile (2.0 mL, 0.3 min, repeated two times, at room temperature) .

[0269] 5. Coupling: 0.067 M reactant monomer in acetonitrile (1.0 mL) and 0.30 M 5- (Benzylthio) -1H-tetrazole (BTT) in acetonitrile (1.0 mL) as activator (7.0 min, repeated three times, at room temperature)

[0270] 6. Sulfurization or oxidation: N, N-Dimethyl-N'- (3-thioxo-3H-1, 2, 4-dithiazol-5-yl) methanimidamide (DDTT, 4.80 M, in pyridine / acetonitrile = 2 / 1, 2.0 mL, 1 min, two times, at room temperature) or 0.05 M I2 in pyridine / H2O = 80 / 20 (v / v) (2.0 mL, 1 min, two time, at room temperature) .

[0271] 7. Capping: 1-Methylimidazole (NMI)  / acetonitrile = 15 / 85 (v / v) (2.0 mL) and acetic anhydride  / acetonitrile = 20 / 80 (v / v) (0.9 mL, 1 min, one time, at room temperature) .

[0272] 8. Washing: acetonitrile (2.6 mL, 0.3 min, repeated two times, at room temperature) .

[0273] 9. The synthesis program was automatically circulated 19 times.

[0274] 10. The solid support was immersed in 10%DEA for 20 min. The solid support was suspended in NH3·H2O (5 mL) and stirred at 40 ℃ for 16 h in a 48 mL sealed tube. The reaction mixture was allowed to cool to 25 ℃. Then the solid support was filtered and the aqueous phase was concentrated in vacuum to give a yellow solution.

[0275] 11. 40 mL ethanol was added to the filtrate (10 mL) , then followed by adding 0.3 mL NaCl (3M) . The centrifuge tube was standing for 20 mins at -20 ℃. Then the tube was centrifuged. The supernatant liquid was discarded and the remaining solid was collected.

[0276] 12. The white solid was purified by prep-HPLC (column: O-C18 150*40 mm *10 μm; mobile phase: [0.1 M TEAB-ACN] ; B%: 14%-24%, 30 min) .

[0277] 13. The desired compound was obtained as a white solid after lyophilization.

[0278] Annealing steps:

[0279] 1. Calculate the mole value of duplex (for example, 2 mg of duplex, the mole value = 2 mg / duplex M. W., free acid) , which is the single strand mole value.

[0280] 2. Dissolve the sense strand and antisense strand in ultrapure water (DNase / RNase-free, sterile) at 25 ℃, respectively. The concentration of oligos was quantified by UV-vis.

[0281] 3. Mix the two solutions with molar ratio of 1: 1.

[0282] 4. Placed the mixed samples at room temperature for 10 min. Test by HPLC to monitor whether the ratio was appropriate.

[0283] 5. Aliquot the solution into tubes and lyophilize to give the siRNA samples.

[0284] The information for the sequences of the modified siRNA is shown in Tables 5A, 5B, 5C and 5D.

[0285] Table 5A: Chemically modified GalNAc-siRNA

[0286] Table 5B: Chemically modified GalNAc-siRNA

[0287] Table 5C: Chemically modified GalNAc-siRNA

[0288] Table 5D: Chemically modified GalNAc-siRNA

[0289] The targeting ligand (GalNAc) could be conjugated to the 3’ end or the 5’ end of oligonucleotide as a single piece (triantennary) or step by step in the form of 1+1+1 trivalent. To realize triantennary GalNAc conjugation or the 1+1+1 assembly, GalNAc amidite and / or GalNAc solid support should be synthesized, respectively. The GalNAc amidite and / or GalNAc solid support then were used in the solid phase oligonucleotide synthesis as building blocks. The siRNA agent is conjugated to GalNAc-1, GalNAc-3, GalNAc-3-PS or GalNAc-PC1as shown in the following schematic:

[0290] In these tables, m indicates 2'-O-methyl, f indicates 2'-fluoro, *indicates phosphorothioate. E-VP indicates (E) -vinylphosphonate. (invAb) indicates inverted abasic deoxyribonucleotide as shown below.

[0291] Example 4. Chemical synthesis of GalNAc ligands.

[0292] GalNAcs disclosed and used herein were synthesized according to the method disclosed in patent WO2023179773A1 (for GalNAc-3 and GalNAc-3-PS) , WO2018044350 (for GalNAc-PC1) and WO2014025805 (for GalNAc-1) .

[0293] Example 5. CFB mRNA knockdown efficacy in PHH treated with 1 nM GalNAc-conjugated siRNA.

[0294] We detected CFB mRNA knockdown efficacy with GalNAc conjugated siRNAs by free uptake of 1 nM in PHH cells, the mRNA remaining percentage of CFB, compared with 100%mRNA remaining of no-siRNA control was listed in Table 6, Most of the GalNAc conjugated siRNAs were able to knockdown CFB mRNA with siRNA concentration of 1 nM in the free uptake in PHH. Free uptake assay was performed similarly to the transfection assay in Example 2 without using Lipofectamine RNAiMAX. Briefly, GalNAc-conjugated siRNAs were added in the wells of collagen Type I-treated plates (Corning, Catalog #356705) . Then, PHH (BioIVT, HPCH10+) cells were thawed in human OptiThaw (SekisuiXenoTech, K8000) and centrifuged down at 100 g for 5 minutes. Cells were resuspended in Invitrogro CP media (BioIVT, Catalog #Z99029) and counted. Adjusted cells to 10,000 cells per well and added cells to the GalNAc-conjugated siRNA containing 384-well plates. 48 hours later, mRNA of the PHH treated with GalNAc conjugated siRNAs was extracted and qPCR was performed by the same steps in Example 2. The results of single dose free uptake screen of 100 GalNAc conjugated siRNAs are shown in Table 6. In vitro study in primary human hepatocytes shows CFB mRNA knockdown efficacy of tested (GalNAc-3) conjugated siRNAs (single dose) .

[0295] Table 6

[0296] Example 6. CFB mRNA knockdown efficacy in primary human hepatocytes (PHH) treated with 100 nM, 10 nM, 1 nM GalNAc-conjugated siRNA.

[0297] A subset of GalNAc-conjugated siRNAs were further assessed by free uptake in PHH cells. Free uptake assay was performed as the same method shown in Example 5, excepting the GalNAc-conjugated siRNA concentration at 100 nM, 10 nM, 1nM. The results of three-dose free uptake assay in PHH are shown in Table 7, compared with 100%mRNA remaining of no-siRNA control. In vitro study in primary human hepatocytes shows CFB mRNA knockdown efficacy of tested (GalNAc-3) conjugated siRNAs (three-dose) .

[0298] Table 7

[0299] Example 7. CFB mRNA knockdown efficacy in primary human hepatocytes (PHH) treated with 0.00076 nM-200nM GalNAc-conjugated siRNA.

[0300] A subset of GalNAc-conjugated siRNAs were further assessed by free uptake in PHH cells. Free uptake assay was performed as the same method shown in Example 5, excepting the GalNAc conjugated siRNA concentration at 200nM, 12.5nM, 3.125nM, 0.781nM, 0.1952nM, 0.0488nM, 0.0122nM, 0.00305nM, 0.00076 nM.Table 8 below shows the IC50 values for 8 GalNAc conjugated siRNAs. IC50 values were calculated by Log (inhibitor) vs. response-Variable slope (four parameters) in Graphpad Prism 10. In vitro study in primary human hepatocytes shows CFB mRNA knockdown efficacy of tested (GalNAc-3) conjugated siRNAs (IC50) .

[0301] Table 8

[0302] Example 8. CFB mRNA knockdown efficacy in PCH treated with GalNAc-conjugated siRNA.

[0303] The CFB mRNA knock efficacy by GalNAc conjugated siRNAs listed in Table 5 was determined by free uptake assay of GalNAc conjugated siRNAs in PCH cells. The GalNAc conjugated siRNAs were able to knockdown CFB mRNA with siRNA concentration of 1, 10, and 50 nM in the free uptake in the assay. Briefly, GalNAc conjugated siRNAs were added in the well of collagen Type I-treated plates (Thermo Scientific, Catalog #A1142803) . Then, PHH (BioIVT, PPCH2000+) cells were thawed in OptiThaw (SekisuiXenoTech, K8000) and centrifuged down at 100 g for 5 minutes. Cells were resuspended in OptiCulture Hepatocyte Media (SekisuiXenoTech K8300) and counted. 10,000 cells per well were added to the GalNAc conjugated siRNA containing 96 well plates. 48 hours later, mRNA from the GalNAc conjugated siRNAs treated PCH was extracted using DynabeadsTM mRNA DIRECTTM Purification Kit (InvitrogenTM, Catalog #61012) . Briefly, 100 μl of Lysis / Binding buffer was added to cells after removing the media from the wells. The cell culture plates were incubated on a shaker with a 300 rpm for 30 mins at room temperature. Then, 10 μl of cell lysate was added to 96-well PCR plates with 80 μl of lysis buffer containing 10 μl of magnetic beads and incubate at room temperature for 5 minutes. Then, the magnetic beads were captured, and the supernatant was removed on 96-well side magnet plates (Invitrogen) . Bead-bound RNA was washed twice with 100 μl of wash buffer A and once with 100 μl of wash buffer B. Following RNA extraction, reverse transcription was done immediately by SuperScript VILO cDNA Synthesis Kit (Invitrogen, Catalog #11754050) . CFB and TBP mRNAs were determined by a Quantstudio 5 real time PCR system (Invitrogen life technology) , with TaqMan qPCR primers, FAM (Assay ID: Hs00156060_m1) and TBP-VIC (Assay ID: Hs00427620_m1) . The activity of a given CFB siRNA was presented as percent remaining CFB mRNA normalized to TBP mRNA in the treated cells, related to the CFB mRNA normalized to TBP mRNA in the no-siRNA treated cells. Data shown in Table 9 was analyzed using the comparative CT method and is expressed as percent of CFB mRNA remaining relative to no-siRNA treatment control and error is expressed as standard deviation (SD) .

[0304] Relative CFB mRNA (%) = 2- (sample ΔCt (Ct of CFB-Ct of housekeeping gene) -Mock ΔCt (Ct of CFB-Ct of housekeeping gene) ) X 100%

[0305] Table 9. In vitro study in primary cynomolgus monkey hepatocytes showing CFB mRNA knockdown efficacy of tested (GalNAc) conjugated siRNAs

[0306] Example 9. CFB mRNA knockdown efficacy in PHH treated with GalNAc-conjugated siRNA.

[0307] The CFB mRNA knock efficacy by GalNAc conjugated siRNAs listed in Table 5 was determined by free uptake assay of GalNAc conjugated siRNAs in PHH cells. The GalNAc conjugated siRNAs were able to knockdown CFB mRNA with siRNA concentration of 1 nM, and 10 nM in the assay. Briefly, GalNAc-conjugated siRNAs were added in the wells of collagen Type I-treated plates (Thermo Scientific, Catalog #A1142803) . Then, PHH (BioIVT, HPCH10+) cells were thawed in OptiThaw (SekisuiXenoTech, K8000) and centrifuged down at 100 g for 5 minutes. Cells were resuspended in OptiCulture Hepatocyte Media (SekisuiXenoTech K8300) and counted. 10,000 cells per well were added to the GalNAc-conjugated siRNA containing 96-well plates. 48 hours later, mRNA of the PHH treated with GalNAc conjugated siRNAs was extracted and qPCR was performed by the same steps in Example 8. The results of single dose free uptake of GalNAc conjugated siRNAs are shown in Table 10.

[0308] Table 10. In vitro study in primary human hepatocytes showing CFB mRNA knockdown efficacy of tested (GalNAc) conjugated siRNAs

[0309] Example 10. In Vivo Knockdown Efficacy of GalNAc-Conjugated siRNAs in Mice

[0310] To evaluate the in vivo knockdown efficacy of GalNAc-conjugated siRNA identified from the above in vitro studies, these siRNAs were tested in male humanized CFB mice aged ～6-week-old (C57BL / 6Smoc-Cfbtm1 (hCFB)  / Smoc; Shanghai Model Organisms Center, Inc., NM-HU-2000078) . Based on plasma human CFB level at pre-dose (D-14) , mice were grouped into 14 groups of 5 mice. Plasma human CFB was sampled again three days before dose (D-3) and served as the baseline. On day 0, phosphate-buffered saline (PBS) and siRNA dissolved in PBS were administered subcutaneously at 2 mg / kg. Blood was collected before dose (D-3) , and after dose on days 7 (D7) , 14 (D14) , 21 (D21) , 28 (D28) , and 35 (D35) . Plasma human CFB was analyzed using a human CFB ELISA Kit (Abcam, ab137973) according to the manufacturer’s protocol. The GalNAc-conjugated siRNAs knocked down human CFB proteins in mouse plasma after a single subcutaneous injection at 2 mg / kg with maximum knockdown on day 14, compared to the baseline (Table 11 and Figure 1) . 017M, 064M, 068M, 092M, and 166M demonstrated ≥70%sustained knockdown and were selected for further evaluation.

[0311] Table 11. Knockdown efficacy of GalNAc-conjugated siRNAs on plasma human CFB protein relative to the baseline in hCFB transgenic mice after a single subcutaneous injection at 2 mg / kg

[0312] Example 11. In Vivo Dose-dependent Knockdown Efficacy of GalNAc-Conjugated siRNAs in Mice

[0313] To evaluate the in vivo dose-dependent knockdown efficacy of GalNAc-conjugated siRNA 017M, 064M, 068M, 092M, and 166M, these siRNAs were tested in male humanized CFB mice aged ～6-week-old (C57BL / 6Smoc-Cfbtm1 (hCFB)  / Smoc; Shanghai Model Organisms Center, Inc., NM-HU-2000078) . Based on plasma human CFB level at pre-dose (D-14) , mice were grouped into 16 groups of 5 mice. Plasma human CFB was sampled again three days before dose (D-3) and served as the baseline. On day 0, phosphate-buffered saline (PBS) and siRNA dissolved in PBS were administered subcutaneously at 0.3, 1, and 3 mg / kg. Blood was collected before dose (D-3) , and after dose on days 7 (D7) , 14 (D14) , 21 (D21) , 28 (D28) , 35 (D35) , 42 (D42) , 49 (D49) , and 56 (D56) . Plasma human CFB was analyzed using a human CFB ELISA Kit (Abcam, ab137973) according to the manufacturer’s protocol. The GalNAc-conjugated siRNAs knocked down human CFB proteins in mouse plasma after a single subcutaneous injection at all three tested doses. For each dose, the maximum knockdown was on day 14, compared to the baseline (Table 12 and Figure 2) . 064M, 068M, and 166M demonstrated sustained knockdown over 56 days and were selected for further evaluation.

[0314] Table 12. Knockdown efficacy of GalNAc-conjugated siRNAs on plasma human CFB protein relative to the baseline in hCFB transgenic mice after a single subcutaneous injection at 0.3, 1, and 3 mg / kg

[0315] Example 12. In Vivo Knockdown Efficacy of GalNAc-Conjugated siRNAs in Mice

[0316] To further improve the in vivo knockdown efficacy of GalNAc-conjugated siRNA identified from the above in vitro / in vivo studies, these siRNAs were tested in male humanized CFB mice aged ～6-week-old (C57BL / 6Smoc-Cfbtm1 (hCFB)  / Smoc; Shanghai Model Organisms Center, Inc., NM-HU-2000078) . Based on plasma human CFB level at pre-dose (D-14) , mice were grouped into 13 groups of 4 mice. Plasma human CFB was sampled again three days before dose (D-7) and served as the baseline. On day 0, phosphate-buffered saline (PBS) and siRNA dissolved in PBS were administered subcutaneously at 1 mg / kg. Blood was collected before dose (D-7) , and after dose on days 7 (D7) , 14 (D14) , and 21 (D21) . Plasma human CFB was analyzed using a human CFB ELISA Kit (Abcam, ab137973) according to the manufacturer’s protocol. As shown in Table 13 and Figure 3, 166M and 166M4 demonstrated ≥70%knockdown on D14.

[0317] Table 13. Knockdown efficacy of GalNAc-conjugated siRNAs on plasma human CFB protein relative to the baseline in hCFB transgenic mice after a single subcutaneous injection at 1 mg / kg

[0318] Example 13. In Vivo Knockdown Efficacy of GalNAc-Conjugated siRNAs in Mice

[0319] To further improve the in vivo knockdown efficacy of GalNAc-conjugated siRNA identified from the above in vitro / in vivo studies, these siRNAs were tested in male humanized CFB mice aged ～6-week-old (C57BL / 6Smoc-Cfbtm1 (hCFB)  / Smoc; Shanghai Model Organisms Center, Inc., NM-HU-2000078) . Based on plasma human CFB level at pre-dose (D-14) , mice were grouped into 11 groups of 4 mice. Plasma human CFB was sampled again three days before dose (D-2) and served as the baseline. On day 0, siRNA dissolved in PBS were administered subcutaneously at 1 mg / kg. Blood was collected before dose (D-2) , and after dose on days 4 (D4) , 11 (D11) , 18 (D18) , 25 (D25) and 32 (D32) . Plasma human CFB was analyzed using a human CFB ELISA Kit (Abcam, ab137973) according to the manufacturer’s protocol. As shown in Table 14 and Figure 4, the GalNAc-conjugated siRNAs knocked down human CFB proteins in mouse plasma after a single subcutaneous injection at 1 mg / kg within 32 days. 792MA, 667MA, 667MB and 166M demonstrated sustained knockdown efficacy.

[0320] Table 14. Knockdown efficacy of GalNAc-conjugated siRNAs on plasma human CFB protein relative to the baseline in hCFB transgenic mice after a single subcutaneous injection at 1 mg / kg.

[0321] Example 14. In Vivo Knockdown Efficacy of GalNAc-Conjugated siRNAs in Non-Human Primates

[0322] GalNAc-conjugated siRNAs from the above in vitro and in vivo studies were further validated in non-human primates (NHPs) . GalNAc-conjugated siRNAs 792MC, 667MA, 667MB, and 667MC were selected for monkey injections. On Day 1, twelve animals were divided into four groups (n=3 per group) and administered a subcutaneous injection of 4.5 mg / kg of GalNAc-siRNA formulated in isotonic saline. Serum samples were collected on Days 1 (pre-dose) , 4, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, and 70. Compromised activity of the complement alternative pathway (AP) was measured to correlate with CFB reduction using the AP330 assay kit. This ELISA-based assay detects the complement membrane attack complex (MAC) , a cytolytic effector formed at the final step of the complement cascade. As the plate is coated with a specific activator of the alternative pathway, the assay is specific to that pathway. Table 15 and Figure 5 show the relative AP activity measured by the AP assay, normalized to Day 1 pre-dose levels and plotted over the 70-day study period. All tested GalNAc-siRNAs demonstrated sustained inhibition of the alternative pathway, with activity reduced by more than 90%at Day 70.

[0323] Table 15. Relative Wieslab AP (alternative pathway) assay results normalized to pre-dose in cynomolgus monkeys after a single subcutaneous injection at 4.5 mg / kg.

Claims

1.A siRNA agent with double stranded ribonucleic acid (dsRNA) for inhibiting expression of complement factor B (CFB) , wherein the nucleic acid comprises a sense strand and an antisense strand, and the sense strand and the antisense strand form a duplex region of 15-23 nucleotides in length, preferably 19-23 nucleotides in length; more preferably 19, 21 or 23 nucleotides in length,wherein the sense strand has a sequence differing by no more than 3 nucleotides from anyone of the sense strand sequences listed in Table 1, Table 2 and Table 3.2.The siRNA agent of claim 1, wherein the antisense strand has a sequence differing by no more than 3 nucleotides from anyone of the antisense strand sequences listed in Table1, Table 2 and Table 3.3.The siRNA agent of claim 1 or 2, wherein the sense strand has a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 332, 1334, 3166, 3168, 136, 1584, 128, 1048, 1134, 1302, 2, 34, 1332, 112, 1042, 1122, 1286, 124, 1130, 1436, 1570, 144, 1054, 180, 1198, 182, 1200, 184, 1436, 398, 1654.4.The siRNA agent of any one of claims 1-3, wherein the antisense strand sequence has a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 333, 1335, 3167, 3169, 137, 1585, 129, 1049, 1135, 1303, 3, 35, 1333, 113, 1043, 1123, 1287, 125, 1131, 1437, 1571, 145, 1055, 181, 1199, 183, 1201, 185, 1437, 399, 1655.5.The siRNA agent of any one of claims 1-4, wherein:(i) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1334 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1335; or(ii) the sense strand has a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 332 and the antisense strand has a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 333; or(iii) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 3166 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 3167; or(iv) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 3168 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 3169; or(v) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 136 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 137; or(vi) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1584 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1585; or(vii) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 128 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 129; or(viii) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1048 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1049; or(ix) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1134 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1135; or(x) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1302 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 1303; or(xi) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 34 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 35; or(xii) the sense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 184 and the antisense strand comprises a nucleotide sequence represented by SEQ ID NOs: 185.6.The siRNA agent of any one of claims 1-5, wherein the siRNA agent comprises at least one modified nucleotide, preferably wherein all of the nucleotides of the sense strand and all of the nucleotides of the antisense strand comprise a modification.7.The siRNA agent of claim 6, wherein at least one of modified nucleotides is selected from the group consisting of a 3'-terminal deoxy-thymine (dT) nucleotide, a 2′-methoxy modified nucleotide, a 2'-fluoro modified nucleotide, a 2'-OCF2H modified nucleotide, a nucleotide comprising a 5'-phosphorothioate group, an inverted abasic deoxyribonucleotide and a nucleotide comprising a 5'- (E) -vinylphosphonate.8.The siRNA agent of any one of claims 6-7, wherein the nucleotides of the sense strand comprise a modification pattern selected from the group consisting of:(i) the pentose of the nucleotide residue at 5th, 7th, 8th and 9th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution;the pentose of the nucleotide residue at 1st, 2nd, 4th, 6th, 10th, 12th, 13th, 15th, 16th, 17th, 18th and 19th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification;the pentose of the nucleotide residue at 3rd, 11th, and 14th positions counting from the 5’ end were modified by means of either 2′-methoxy modification or 2′-fluoro substitution;(ii) the pentose of the nucleotide residue at 7th, 9th, 10th and 11th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution;the pentose of the nucleotide residue at 2nd, 4th, 6th, 8th, 12th, 14th, 16th and 18th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification;the pentose of the nucleotide residue at 1st, 3rd, 5th, 13th, 15th, 17th, and 19th positions counting from the 5’ end were modified by means of either 2′-methoxy modification or 2′-fluoro substitution.9.The siRNA agent of any one of claims 6-8, wherein the nucleotides of the sense strand comprise a modification pattern selected from the group consisting of:(i) the pentose of the nucleotide residue at 5th, 7th, 8th, 9th and 11th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 2nd, 3rd, 4th, 6th, 10th, 12th, 13th, 14th, 15th, 16th, 17th, 18th and 19th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification;(ii) the pentose of the nucleotide residue at 7th, 9th, 10th, 11th and 13th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2’ -fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 2nd, 3rd, 4th, 5th, 6th, 8th, 12th, 14th, 15th, 16th, 17th, 18th, 19th, 20th and 21st positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy.10.The siRNA agent of any one of claims 6-9, wherein the nucleotides of the antisense strand comprise a modification patterns selected from the group consisting of:(i) the pentose of the nucleotide residue at 2nd, 14th, 16th and 18th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution;the pentose of the nucleotide residue at 1st, 3rd, 5th, 6th, 7th, 9th, 11th, 12th, 13th, 15th, 17th, and 19th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification;the pentose of the nucleotide residue at 4th, 8th and 10th position counting from the 5’ end were modified by means of either 2′-methoxy modification or 2′-fluoro substitution;(ii) the pentose of the nucleotide residue at 2nd, 6th, 8th, 14th and 16th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution;the pentose of the nucleotide residue at 1st, 3rd, 5th, 7th, 11th, 12th, 13th, 15th, 17th and 19th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification;the 4th, 9th, 10th and 18th position counting from the 5’ end was modified by means of either 2′-methoxy modification or 2′-fluoro substitution.11.The siRNA agent of any one of claims 6-10, wherein the nucleotides of the antisense strand comprise a modification pattern selected from the group consisting of:(i) the pentose of the nucleotide residue at 2nd, 8th, 14th, 16th and 18th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 3rd, 4th, 5th, 6th, 7th, 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 15th, 17th and 19th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification;(ii) the pentose of the nucleotide residue at 2nd, 8th, 14th, 16th and 18th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 3rd, 4th, 5th, 6th, 7th, 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 15th, 17th, 19th, 20th and 21st positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification.12.The siRNA agent of any one of claims 6-11, wherein,(i) the nucleotides of the sense strand comprise a modification pattern of: the pentose of the nucleotide residue at 5th, 7th, 8th, 9th and 11th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 2nd, 3rd, 4th, 6th, 10th, 12th, 13th, 14th, 15th, 16th, 17th, 18th and 19th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification; and the nucleotides of the antisense strand comprise a modification pattern of: the pentose of the nucleotide residue at 2nd, 8th, 14th, 16th and 18th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 3rd, 4th, 5th, 6th, 7th, 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 15th, 17th and 19th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification; or(ii) the nucleotides of the sense strand comprise a modification pattern of: the pentose of the nucleotide residue at 7th, 9th, 10th, 11th and 13th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2’-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 2nd, 3rd, 4th, 5th, 6th, 8th, 12th, 14th, 15th, 16th, 17th, 18th, 19th, 20th and 21st positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy; the nucleotides of the antisense strand comprise a modification pattern of: the pentose of the nucleotide residue at 2nd, 8th, 14th, 16th and 18th positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-fluoro substitution; the pentose of the nucleotide residue at 1st, 3rd, 4th, 5th, 6th, 7th, 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 15th, 17th, 19th, 20th and 21st positions counting from the 5’ end were modified by means of 2′-methoxy modification.13.The siRNA agent according to any one of claims 6-12, wherein the antisense strand comprises a terminal (E) -vinylphosphonate nucleotide at the 5’ end.14.The siRNA agent according to any one of claims 1-13, further comprises an inverted abasic deoxyribonucleotide at the 5’ terminal end of the sense strand, or at the 3’ end of the sense strand, or at both, wherein the inverted abasic deoxyribonucleotide is conjugated to 5’ terminal end of the sense strand, or the 3’ end of the sense strand, or both by phosphorothioate or phosphate linkages.15.The siRNA agent according to any one of claims 6-14, wherein the sense strand comprises 0, 1, or 2 phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and / or at the 3'-terminus; and / or the antisense strand comprises 0, 1, or 2 phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and / or at the 3'-terminus; preferably:(i) the sense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus;and the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus;(ii) the sense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus;and the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus;(iii) the sense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and one phosphorothioate linkages at the 3'-terminus; and the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus;(iv) the sense strand comprises one phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus; and the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus;(v) the sense strand comprises one phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and one phosphorothioate linkages at the 3'-terminus; and the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus;(vi) the sense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus; and the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus;(vii) the sense strand comprises one phosphorothioate linkages at the 5'-terminus;and the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus; or(viii) the sense strand comprises one phosphorothioate linkages at the 3'-terminus;and the antisense strand comprises two phosphorothioate linkages at the 5'-terminus and two phosphorothioate linkages at the 3'-terminus.16.The siRNA agent according to any one of claims 1-15, further comprising a targeting ligand; preferably the targeting ligand comprises N-acetylgalactosamine (GalNAc) conjugate or derivatives thereof.17.The siRNA agent of claim 16, wherein the targeting ligand is conjugated to the 3'-terminus and / or 5'-terminus and / or in the form of internucleotide linkages between any two nucleosides of the sense strand, and / or to the 3'-terminus of the antisense strand of the siRNA agent, preferablythe 3'-terminus or 5'-terminus of the sense strand of the siRNA agent.18.The siRNA agent according to any one of claims 16-17, wherein the siRNA agent comprising the ligand is as shown in the following schematic, wherein,the ligand comprises (i) one or more N-acetyl galactosamine (GalNAc) moieties or derivatives thereof, and (ii) a linker, wherein the linker conjugates the at least one GalNAc moiety or derivative thereof to the nucleic acid, and (iii) a bicyclic group tethers GalNAc and siRNA, optionally comprises (iv) a tetra-functional group, wherein the GalNAc moieties tethers,wherein X is O, S.19.The siRNA agent of claim 18, wherein the siRNA agent comprising the ligand is as shown in the following schematic: wherein X is O or S;theis:theis:20.The siRNA agent of anyone of claims 18 or 19, wherein the linker in the schematic is independently selected from:(1) - (CH2) x-C (O) NH- (CH2) y-C (O) -;(2) - (CH2) x-C (O) NH- (CH2) y-NHC (O) - (CH2) z-C (O) -;(3) -NH- (CH2) y-C (O) -;(4) –C (O) - (CH2) y-C (O) -;wherein each linker in the schematic is optionally the same or different; the x, y and z are independently selected from 1-10; preferably the x and y are independently selected from 2-8, z is selected from 1-6; more preferably the x and y are independently selected from 3, 4, 5, 6, z is selected from 1-4.21.The siRNA agent of anyone of claims 16-20, wherein the siRNA agent comprising the ligand is as shown in the following schematic: the X is O or S.22.The siRNA agent according to any one of claims 1-21, wherein the sense strand has a nucleotide sequence with modifications selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2916, 2918, 2920, 2922, 2924, 2926, 2928, 2930, 2932, 2934, 2936, 2938, 2940, 2942, 2944, 2946, 2948, 2950, 2952, 2954, 2956, 2958, 2960, 2962, 2964, 2966, 2968, 2970, 2972, 2974, 2976, 2978, 2980, 2982, 2984, 2986, 2988, 2990, 2992, 2994, 2996, 2998, 3000, 3002, 3004, 3006, 3008, 3010, 3012, 3014, 3016, 3018, 3020, 3022, 3024, 3026, 3028, 3030, 3032, 3034, 3036, 3038, 3040, 3042, 3044, 3046, 3048, 3050, 3052, 3054, 3056, 3058, 3060, 3062, 3064, 3066, 3068, 3070, 3072, 3074, 3076, 3078, 3080, 3082, 3084, 3086, 3088, 3090, 3092, 3094, 3096, 3098, 3100, 3102, 3104, 3106, 3108, 3110, 3112, 3114, 3116, 3118, 3119, 3120, 3121, 3122, 3123, 3124, 3125, 3126, 3127, 3128, 3129, 3130, 3131, 3133, 3134, 3135, 3136, 3138, 3139, 3140, 3153, 3154, 3156, 3157, 3158, 3160, 3161, 3162, 3164, 3165, 3170, 3172, 3174; preferably the sense strand has a nucleotide sequence with modifications selected from the group consisting of 2970, 2976, 3036, 3116, 3118, 3119, 3120, 3121, 3122, 3123, 3124, 3125, 3126, 3127, 3128, 3129, 3130, 3131, 3133, 3134, 3135, 3136, 3138, 3139, 3140, 3154, 3156, 3157, 3158, 3160, 3161, 3162, 3164, 3165, 3170, 3172, 3174.23.The siRNA agent according to any one of claims 1-22, wherein the antisense strand has a nucleotide sequence with modifications selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2917, 2919, 2921, 2923, 2925, 2927, 2929, 2931, 2933, 2935, 2937, 2939, 2941, 2943, 2945, 2947, 2949, 2951, 2953, 2955, 2957, 2959, 2961, 2963, 2965, 2967, 2969, 2971, 2973, 2975, 2977, 2979, 2981, 2983, 2985, 2987, 2989, 2991, 2993, 2995, 2997, 2999, 3001, 3003, 3005, 3007, 3009, 3011, 3013, 3015, 3017, 3019, 3021, 3023, 3025, 3027, 3029, 3031, 3033, 3035, 3037, 3039, 3041, 3043, 3045, 3047, 3049, 3051, 3053, 3055, 3057, 3059, 3061, 3063, 3065, 3067, 3069, 3071, 3073, 3075, 3077, 3079, 3081, 3083, 3085, 3087, 3089, 3091, 3093, 3095, 3097, 3099, 3101, 3103, 3105, 3107, 3109, 3111, 3113, 3115, 3117, 3132, 3137, 3141, 3142, 3143, 3144, 3145, 3146, 3147, 3148, 3149, 3150, 3151, 3152, 3155, 3159, 3163, 3171, 3173, 3175; preferably the antisense strand has a nucleotide sequence with modifications selected from the group consisting of 2971, 2977, 3037, 3117, 3132, 3137, 3155, 3159, 3163, 3171, 3173, 3175.24.The siRNA agent according to any one of claims 1-23 is selected from the group consisting of 001M, 004M, 005M, 010M , 011M , 012M , 013M , 015M , 016M , 017M , 019M , 025M , 026M , 032M , 038M , 039M , 044M , 045M , 046M , 049M , 050M , 056M , 057M , 060M , 061M , 062M , 063M , 064M , 065M , 066M , 068M , 071M , 072M , 076M , 077M , 079M , 080M , 083M , 084M , 085M , 086M , 087M , 090M , 091M , 092M , 094M , 095M , 099M , 100M , 102M , 103M , 105M , 109M , 112M , 113M , 127M , 129M , 131M , 136M , 146M , 166M , 185M , 192M , 197M , 199M , 205M , 208M , 212M , 222M , 230M , 231M , 236M , 241M , 247M , 255M , 258M , 263M , 283M , 285M , 290M , 295M , 301M , 307M , 318M , 332M , 333M , 335M , 339M , 340M , 343M , 359M , 367M , 402M , 432M , 457M , 460M , 474M , 493M , 498M , 504M, 166MA, 166MB, 166MC, 166MD, 166ME, 166MF, 166MG, 166MH, 166MI, 166MJ, 166MK, 166ML, 166MM, 166MN, 166MO, 064MA, 064MB, 064MC, 064MD, 068MA, 068MB, 068MC, 068MD, 064M1, 064M2, 064M3, 064M4, 064M5, 068M1, 068M2, 068M3, 068M4, 166M1, 166M2, 166M3, 166M4, 651MA, 651MB, 651MC, 792MA, 792MB, 792MC, 667MA, 667MB, 667MC, 166M21BU, 166M21BC, 166M21BG as listed in Table 5A, Table 5B, Table 5C or Table 5D; preferably the siRNA agent is selected from the group consisting of 064M, 068M, 166M, 166MA, 166MB, 166MC, 166MD, 166ME, 166MF, 166MG, 166MH, 166MI, 166MJ, 166MK, 166ML, 166MM, 166MN, 166MO, 064MA, 064MB, 064MC, 064MD, 068MA, 068MB, 068MC, 068MD, 651MA, 651MB, 651MC, 792MA, 792MB, 792MC, 667MA, 667MB, 667MC, 166M21BU, 166M21BC, 166M21BG.25.A pharmaceutical composition comprising the siRNA agent according to anyone of claims 1-24, and a solvent and / or a delivery vehicle and / or a physiologically acceptable excipient and / or a carrier and / or a salt and / or a diluent and / or a buffer and / or a preservative and / or a further therapeutic agent selected from the group consisting of an oligonucleotide, a small molecule, a monoclonal antibody, a polyclonal antibody and a peptide.26.A method of inhibiting expression of a CFB gene in a cell, the method comprising:(a) contacting the cell with the siRNA agent according to anyone of claims 1-24, or the pharmaceutical composition of claim 25; and(b) maintaining the cell produced in step (a) for a time sufficient to obtain degradation of the mRNA transcript of the CFB gene, thereby inhibiting expression of the CFB gene in the cell.27.A method of treating a subject having a disease or disorder that would benefit from a reduction in CFB expression, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the siRNA agent according to anyone of claims 1-24, or the pharmaceutical composition of claim 25, thereby treating said subject.28.The method of claim 27, wherein the disease or disorder is a complement-mediated disease, disorder or syndrome, preferably the disease or disorder is selected from the group consisting of primary membranous nephropathy, hemolytic uremic syndrome, age-related macular degeneration, ophthalmic disease, IgA Nephropathy (IgAN) , C3 Glomerulopathy (C3G) , Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) , atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS) , Neuro-Myelitis Optica (NMO) , Multifocal Motor Neuropathy (MMN) and Myasthenia Gravis (MG) .

Images