Menin inhibitors

Abstract

Disclosed herein are menin inhibitors, particularly compounds represented by formula I, and uses of the compounds for treating or preventing a disease or condition mediated by menin-MLL interaction.

Description

Menin InhibitorsTECHNICAL FIELD

[0001] The present invention is directed to menin inhibitors, particularly relates to compounds represented by formula I, and further relates to a use of the compound for treating or preventing a disease or condition mediated by menin interaction.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Mixed lineage leukemia 1 (MLL1, also known as MLL or KMT2A) is a histone-H3 lysine-4 (H3K4) methyltransferase and a master regulator for transcription of important genes for embryonic development and hematopoiesis. The MLL1 gene can fuse with one of over 60 partner genes via chromosomal translocation, leading to the formation of chimeric MLL fusion proteins, which are often associated with the development of leukemia (Popovic, R., &Zeleznik-Le, N.J, 2005, J Cell Biochem, 95 (2) , 234–242) . AF4, AF9, ENL, AF6, ELL, and AF10 are the most frequent fusion partners of the MLL gene (Meyer, C. et al., 2006, Leukemia, 20 (5) , 777–784; Dou, Y., &Hess, J.L, 2008, Int J Hematol, 87 (1) , 10–18) . Transcriptional deregulation of MLL-r fusion protein target genes, including HOXA genes and MEIS1, can lead to an aggressive form of acute leukemia with limited therapeutic options.

[0003] Menin, encoded by the MEN1 gene, acts as a scaffold protein by interacting with multiple partners to regulate several important signaling pathways. While menin is ubiquitously expressed in various organs (Guru, S.C. et al., 1999, Mamm Genome, 10 (6) , 592–596; Stewart, C. et al., 1998, Oncogene, 17 (19) , 2485–2493) , its function is tissue-specific.

[0004] Menin is an essential co-factor of oncogenic MLL fusion proteins and the menin-MLL interaction is critical for development of acute leukemia in vivo. Disruption of the menin and MLL interaction has been proved to be an effective therapeutic strategy for MLL-rearranged leukemia in clinical development (Issa, Ghayas C et al. Nature. 2023; 615 (7954) : 920-924) . Additionally, a menin inhibitor has been shown to reduce the expression of downstream target genes, such as MYC and Bcl2, and results in an inhibition of the proliferation of various tumor cells, including KRAS mutated cells (Dreijerink, Koen M A et al. Endocr Relat Cancer. 2017; 24 (10) : T135-T145) . Furthermore, a menin-MLL inhibitor has been shown to enhance human β cell function and proliferation (Chamberlain et al., 2014, Journal of Clinical Investigation, 124: 4093-4101) , supporting a role for inhibitors of the menin-MLL interaction in the treatment of diabetes (Yang et al., 2010, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107: 20358-20363) , which has been demonstrated in clinical trials (Rodriguez J. et al. Diabetes. 2023; 72 (Supplement_1) : 91-LB) . There are great unmet medical needs in treatment of leukemia and KRAS-driven cancers. Clinical data demonstrate that although SNDX-5613 achieves significant initial response rates, its long-term utility is limited by the development of acquired resistance mutations in menin (majorly T349M, M327I, M327V, G331R) in approximately 38.7%of treated patients, as evidenced by next-generation sequencing of progressive disease samples (Perner, F., Stein, E.M., Wenge, D.V. et al. Nature 615, 913–919 (2023) . ) . There are great unmet medical needs in treatment of leukemia and KRAS-driven cancers. Therefore, it is of great clinical significance to develop novel menin inhibitors with good safety and efficacy profiles.SUMMARY OF THE INVENTION

[0005] After in-depth research, the inventors of the present invention have designed and synthesized a series of novel structures with good pharmacodynamics and pharmacokinetics properties.

[0006] The compounds have the general formula I:

[0007] The definitions of substituents and symbols are described in detail below.

[0008] One object of the present invention is to provide compounds having menin inhibitory activity, and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof.

[0009] Another object of the present invention is to provide methods for synthesis of the above compounds.

[0010] Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising one of the above compounds.

[0011] Another object of the present invention is to provide use of the above compounds in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease or condition mediated by menin-MLL interaction or at least in part mediated by menin-MLL interaction, and in the manufacture of a medicament for treating or preventing cancer including leukemia, lymphoma and myeloma.

[0012] Another object of the present invention is to provide the above compounds for use in treating or preventing a disease or condition mediated by menin-MLL interaction or at least in part mediated by menin-MLL interaction, and for use in treating or preventing cancer including leukemia, lymphoma and myeloma.

[0013] Another object of the present invention is to provide a method of in vivo or in vitro inhibiting the interaction between menin and MLL, comprising contacting the menin and MLL with one of the above compounds.

[0014] Yet another object of the present invention is to provide a method of treating or preventing a disease or condition mediated by menin-MLL interaction or at least in part mediated by menin-MLL interaction, or treating or preventing cancer including leukemia, lymphoma and myeloma in an individual, comprising administering to the individual an effective amount of one of the above compounds.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0015] Various specific embodiments, modes and examples are described herein, including exemplary embodiments and definitions, to understand the claimed invention. While the following detailed description sets forth specific preferred embodiments, those skilled in the art will appreciate that these embodiments are illustrative only, and that the present invention can be practiced in other ways. For the purpose of determining infringement, the scope of the present invention will cover any one or more of the appended claims, including equivalents thereof, and elements or limitations equivalent to those recited.

[0016] The present invention is achieved by the following technical solutions.

[0017] Compound

[0018] The first aspect of the disclosure provides compounds of Formula I

[0019] or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein:

[0020] RZ is selected from H, halo, CN, OH, and NH2,

[0021] R11 and R12 together with the carbon atom to which they are attached form a group selected from -C (=O) and 4-8 membered heterocycloalkyl,

[0022] X is selected from -O-, -S-, -N (RX1) -, -C (=O) -and -CRX2RX3-, wherein RX1, RX2, and RX3 are each independently selected from H, halo, CN, OH, NH2, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl,

[0023] W is selected from N and CRW, wherein RW is selected from H, halo, CN, OH, and NH2,

[0024] U is selected from N and CRU, wherein RU is selected from H, halo, CN, OH, NH2, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-C1-6 alkyl, C1-6 alkyl, -O-C1-6 alkyl, -NH-C1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, C3-10 cycloalkyl, C6-10 aryl, 4-10 membered heterocloalkyl, and 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C (=O) NH-C1-6 alkyl, C1-6 alkyl, -O-C1-6 alkyl, -NH-C1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, C3-10 cycloalkyl, C6-10 aryl, 4-10 membered heterocycloalkyl, and 5-10 membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more substituents independently selected from D, halo, CN, OH, NH2, C1-4 alkyl, -NH-C1-4 alkyl, and -N (C1-4 alkyl) 2,

[0025] or U is selected from N and CRU, wherein RU is selected from H, halo, CN, OH, NH2, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-C1-6 alkyl, C1-6 alkyl, -O-C1-6 alkyl, -NH-C1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, C3-10 cycloalkyl, C6-10 aryl, 4-10 membered heterocloalkyl, and 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C (=O) NH-C1-6 alkyl, C1-6 alkyl, -O-C1-6 alkyl, -NH-C1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, C3-10 cycloalkyl, C6-10 aryl, 4-10 membered heterocycloalkyl, and 5-10 membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more substituents independently selected from halo, CN, OH, NH2, C1-4 alkyl, -NH-C1-4 alkyl, and -N (C1-4 alkyl) 2,

[0026] RV is selected from H, halo, CN, OH, NH2, -C (=O) NH2, -O-C1-6 alkyl, -NH-C1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2,

[0027] or RU and RV together with the carbon atom to which they are attached form a 5-6 membered heteroaryl,

[0028] L1 is selected from a single bond and N (RL1) , wherein RL1 is selected from H, and C1-6 alkyl,

[0029] Ring A is a 4-10 membered heterocyclyl, wherein said 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from RA, wherein each RA is independently selected from H, halo, CN, OH, and NH2,

[0030] R21 and R22 are each independently selected from H, D, halo, CN, OH, NH2 and C1-6 alkyl, wherein said C1-6 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from H, D, halo, CN, OH, and NH2,

[0031] or R21 and R22 together with the carbon atom to which they are attached form -C (=O) ,

[0032] R3 is selected from H, halo, CN, OH, NH2, C1-6 alkyl, -O-C1-6 alkyl, -NH-C1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2, wherein said C1-6 alkyl, -O-C1-6 alkyl, -NH-C1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from halo, CN, OH, and NH2,

[0033] or, R3 and R21 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl,

[0034] R4 is H,

[0035] or, R4 and R3 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl,

[0036] R5 is H,

[0037] R61 and R62 are each independently selected from H, halo, CN, OH, NH2 and C1-6 alkyl, wherein said C1-6 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from H, halo, CN, OH, and NH2,

[0038] or R61 and R62 together with the carbon atom to which they are attached form -C (=O) ,

[0039] or R61 and R5 together with the atom to which they are attached form a 3-10 membered saturated cyclyl,

[0040] T is selected from N or CRT, wherein RT is selected from H, halo, CN, OH, and NH2,

[0041] L2 is selected from a single bond and N (RL2) , wherein RL2 is selected from H, and C1-6 alkyl,

[0042] R7 is selected from -S (=O) -C1-6 alkyl, -S (=O) 2-C1-6 alkyl, -S (=O) 2NH-C1-6 alkyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein said -S (=O) -C1-6 alkyl, -S (=O) 2-C1-6 alkyl, -S (=O) 2NH-C1-6 alkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from H, halo, CN, OH, and NH2, wherein said C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are each substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from H, halo, CN, OH, NH2, C1-6 alkyl, -O-C1-6 alkyl, and -C (=O) NH2,

[0043] R81 and R82 are each independently selected from C1-6 alkyl and C3-8 cycloalkyl.

[0044] In some embodiments, 1) when R11 and R12 together with the carbon atom to which they are attached form -C (=O) , R21, R22, R3, R4, and R62 are H, R7 is -S (=O) 2-C1-6 alkyl, and RZ, X, L1, Ring A, R5, R61, T, R81 and R82 are as defined above, then L2 is NH, and is not and

[0045] 2) when R11 and R12 together with the carbon atom to which they are attached form -C (=O) , X is O, W is N, U is N, Rv is H, L1 and L2 are a single bond, Ring A is wherein the *end is attached to L1, R21, R22, R3, R4, R5, R61, and R62 are H, T is N, and RZ, R81 and R82 are as defined above, then R7 is not

[0046] In some embodiments, when R7 is -S (=O) 2-C1-6 alkyl, then L2 is NH, and is not

[0047] In some embodiments, when W is N, U is N, and Rv is H, then R7 is not and the compound of Formula I is not

[0048] In some embodiments, RZ is selected from halo.

[0049] In some embodiments, RZ is selected from F, Cl, or Br.

[0050] In some embodiments, RZ is F.

[0051] In some embodiments, R11 and R12 together with the carbon atom to which they are attached form a group selected from -C (=O) and 4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl.

[0052] In some embodiments, R11 and R12 together with the carbon atom to which they are attached form a group selected from -C (=O) , oxetanyl, and tetrahydrofuryl.

[0053] In some embodiments, R11 and R12 together with the carbon atom to which they are attached form a group selected from -C (=O) and

[0054] In some embodiments, X is selected from -O-, -N (RX1) -, -C (=O) -and -CRX2RX3-, wherein RX1, RX2, and RX3 are each independently selected from H, F, Cl, Br, OH, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, and CF2CF3.

[0055] In some embodiments, X is selected from -O-, -N (CH3) -, -C (=O) -, -CF2-and -CH (OH) -.

[0056] In some embodiments, X is selected from -O-, -C (=O) -, -CF2-and -CH (OH) -.

[0057] In some embodiments, X is selected from -O-.

[0058] In some embodiments, RW is selected from H, and halo.

[0059] In some embodiments, RW is H.

[0060] In some embodiments, RU is selected from H, halo, CN, OH, NH2, -C (=O) NH2, C1-4 alkyl, -O-C1-4 alkyl, C3-8 monocyclic cycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl, wherein said C1-4 alkyl and -O-C1-4 alkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, OH, and NH2.

[0061] In some embodiments, RU is selected from H, halo, CN, OH, NH2, -C (=O) NH2, C1-4 alkyl, -O-C1-4 alkyl, C3-8 monocyclic cycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl, wherein said C1-4 alkyl and -O-C1-4 alkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from halo, CN, OH, and NH2.

[0062] In some embodiments, RU is selected from H, F, Cl, Br, CN, OH, -C (=O) NH2, CH3, CD3, CH2CH3, CH (CH3) 2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCF2CF3, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and pyridazinyl.

[0063] In some embodiments, RU is selected from H, F, Cl, Br, CN, OH, -C (=O) NH2, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCF2CF3, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and pyridazinyl.

[0064] In some embodiments, RU is selected from H, F, Cl, Br, CN, OH, -C (=O) NH2, CH3, CD3, CH (CH3) 2, CHF2, CF3, CH2OH, -OCH3, cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, and

[0065] In some embodiments, RU is selected from H, F, Cl, Br, CN, OH, -C (=O) NH2, CH3, CH (CH3) 2, CHF2, CF3, CH2OH, -OCH3, cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, and

[0066] In some embodiments, RU is selected from H, F, Cl, Br, CN, OH, -C (=O) NH2, CH3, CD3, CH (CH3) 2, CHF2, CF3, CH2OH, -OCH3, and cyclohexyl.

[0067] In some embodiments, RU is selected from H, F, Cl, Br, CN, OH, -C (=O) NH2, CH3, CH (CH3) 2, CHF2, CF3, CH2OH, -OCH3, and cyclohexyl.

[0068] In some embodiments, RV is selected from H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -C (=O) NH2, -O-C1-4 alkyl.

[0069] In some embodiments, RV is selected from H, Cl, OH, NH2.

[0070] In some embodiments, RL1 is selected from H, and C1-4 alkyl.

[0071] In some embodiments, R L1 is selected from H, CH3, CH2CH3, and CH (CH3) 2.

[0072] In some embodiments, R L1 is H.

[0073] In some embodiments, RU and RV together with the carbon atom to which they are attached form a 5 membered heteroaryl.

[0074] In some embodiments, RU and RV together with the carbon atom to which they are attached form a pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazoyly, thiazolyl, or isothiazolyl.

[0075] In some embodiments, when RU and RV together with the carbon atom to which they are attached form a pyrazolyl or isoxazolyl,  is selected from

[0076] In some embodiments, Ring A is selected from 4-8 membered monocyclic heterocycloalkyl, 7-10 membered fused heterocylcyl, and 7-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from RA, wherein each RA is independently selected from H, halo, CN, OH, and NH2.

[0077] In some embodiments, Ring A is selected from wherein:

[0078] denotes a carbon-carbon single bond or carbon-carbon double bond,

[0079] A1, A2, and A3 are each independently selected from N and CRA, wherein RA is independently selected from H, halo, CN, OH, and NH2,

[0080] m, n, r, s, x, and y are each independently 1 or 2,

[0081] the *end is attached to L1.

[0082] In some embodiments, Ring A is selected from wherein the *end is attached to L1.

[0083] In some embodiments, Ring A is selected from wherein:

[0084] A2 is selected from N and CRA, wherein RA is selected from H, halo, CN, OH, and NH2,

[0085] r, s, x, and y are each independently 1 or 2,

[0086] the *end is attached to L1.

[0087] In some embodiments, Ring A is selected from wherein the *end is attached to L1.

[0088] In some embodiments, R21 and R22 are each independently selected from H, D and C1-4 alkyl, wherein said C1-4 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from H, D, halo, OH, and NH2.

[0089] In some embodiments, R21 and R22 are each independently selected from H, D, CH3, CH2CH3, CF3, CD3, and CH2OH.

[0090] In some embodiments, R21 is selected from H, D, and CH3.

[0091] In some embodiments, R22 is selected from H, and D.

[0092] In some embodiments, R21 and R22 are each independently selected from H, and D.

[0093] In some embodiments, R3 is selected from H, halo, CN, OH, NH2, C1-4 alkyl, and -O-C1-4 alkyl, wherein said C1-4 alkyl and -O-C1-4 alkyl are each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from halo, OH, and NH2.

[0094] In some embodiments, R3 is selected from H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, and CF3.

[0095] In some embodiments, R3 is selected from H, F, CN, OH, CH3, and OCH3;

[0096] In some embodiments, R3 is selected from H, F, CN, and OCH3.

[0097] In some embodiments, R3 and R21 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.

[0098] In some embodiments, R3 and R21 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl.

[0099] In some embodiments, R4 and R3 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.

[0100] In some embodiments, R4 and R3 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl.

[0101] In some embodiments, R61 and R62 are each independently selected from H and C1-4 alkyl, wherein said C1-4 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from H, halo, OH, and NH2.

[0102] In some embodiments, R61 and R62 are each independently selected from H, CH3, CH2CH3, and CF3.

[0103] In some embodiments, R61 is selected from H and CH3.

[0104] In some embodiments, R62 is H.

[0105] In some embodiments, R61 and R5 together with the atom to which they are attached form a C3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl.

[0106] In some embodiments, R61 and R5 together with the atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, or tetrahydropyrrolyl.

[0107] In some embodiments, when R61 and R5 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or tetrahydropyrrolyl,  is selected from

[0108] In some embodiments, RT is selected from H, OH, and NH2.

[0109] In some embodiments, RT is H.

[0110] In some embodiments, RL2 is selected from H, and C1-4 alkyl.

[0111] In some embodiments, RL2 is selected from H, CH3, CH2CH3, and CH (CH3) 2.

[0112] In some embodiments, RL2 is H.

[0113] In some embodiments, R7 is selected from -S (=O) 2-C1-4 alkyl, C6-10 aryl and 5-6 membered heteroaryl, wherein said C6-10 aryl and 5-6 membered heteroaryl are each substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from H, halo, CN, OH, NH2, C1-6 alkyl, -O-C1-6 alkyl, and -C (=O) NH2.

[0114] In some embodiments, R7 is selected from -S (=O) 2-CH3, -S (=O) 2-CH2CH3, phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazoyly, thiazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and pyridazinyl, wherein said phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazoyly, thiazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and pyridazinyl are each substituted with 1 or 2 substituents independently selected from Cl, CH3, OCH3, and -C (=O) NH2.

[0115] In some embodiments, R7 is selected from -S (=O) 2CH2CH3,

[0116] In some embodiments, R7 is selected from -S (=O) -C1-6 alkyl, -S (=O) 2-C1-6 alkyl, -S (=O) 2NH-C1-6 alkyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein said -S (=O) -C1-6 alkyl, -S (=O) 2-C1-6 alkyl, -S (=O) 2NH-C1-6 alkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from H, halo, CN, OH, and NH2, wherein said C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are each substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 -C (=O) NH2.

[0117] In some embodiments, R7 is selected from -S (=O) 2-C1-4 alkyl, C6-10 aryl and 5-6 membered heteroaryl, wherein said C6-10 aryl and 5-6 membered heteroaryl are each substituted with 1, 2, or 3 -C (=O) NH2.

[0118] In some embodiments, R7 is selected from -S (=O) 2-CH3, -S (=O) 2-CH2CH3, phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazoyly, thiazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and pyridazinyl, wherein said phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazoyly, thiazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and pyridazinyl are each substituted with 1 or 2 -C (=O) NH2.

[0119] In some embodiments, R7 is selected from -S (=O) 2CH2CH3,

[0120] In some embodiments, R81 and R82 are each independently selected from C1-4 alkyl and C3-6 cycloalkyl.

[0121] In some embodiments, R81 and R82 are each independently selected from CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.

[0122] In some embodiments, R81 is selected from CH2CH3, CH (CH3) 2.

[0123] In some embodiments, R82 is CH2CH3.

[0124] In some embodiments, R81 is selected from CH2CH3, CH (CH3) 2 and R82 is CH2CH3.

[0125] In some embodiments, the compounds are compounds of formula I-1:

[0126] wherein, Ring A, X, W, U, T, L1, L2, RV, RZ, R11, R12, R21, R22, R3, R4, R5, R61, R62, R7, and R81 are as defined in any one of embodiments.

[0127] In some embodiments, R81 is selected from CH2CH3 or CH (CH3) 2.

[0128] In some embodiments, the compounds are compounds of formula I-1A1, formula I-1A2, or formula I-1A3

[0129] wherein,  X, W, U, T, A1, A2, A3, L1, L2, RV, RZ, R11, R12, R21, R22, R3, R4, R5, R61, R62, R7, R81, m, n, r, s, x, and y are as defined in any one of embodiments.

[0130] In some embodiments, the compounds are compounds of formula I-1B:

[0131] wherein, Ring A, X, W, U, L1, RV, RZ, R11, R12, R21, R22, R3, R4, R5, R61, R62, R7, and R81 are as defined in any one of embodiments.

[0132] In some embodiments, R7 is selected from -S (=O) -C1-4 alkyl, -S (=O) 2-C1-4 alkyl, -S (=O) 2NH-C1-4 alkyl, and 5 membered heteroaryl, wherein said 5 membered heteroaryl is substituted with 1 or 2 substituents independently selected from -C (=O) NH2.

[0133] In some embodiments, R7 is selected from -S (=O) 2CH2CH3,

[0134] In some embodiments, the compounds are compounds of formula I-1C:

[0135] wherein, Ring A, X, T, L1, RU, RV, RZ, R11, R12, R21, R22, R3, R4, R5, R61, R62, R7, and R81 are as defined in any one of embodiments.

[0136] In some embodiments, the compounds are compounds of formula I-1C-1:

[0137] wherein, X, T, A2, RU, RV, R11, R12, R21, R22, R3, R5, R61, R62, R7, r, s, x, and y are as defined in any one of embodiments.

[0138] In some embodiments, R7 is selected from phenyl and 6 membered heteroaryl, wherein said phenyl and 6 membered heteroaryl are each substituted with 1 or 2 substituents independently selected from halo, CN, OH, NH2, C1-6 alkyl, -O-C1-6 alkyl, and -C (=O) NH2.

[0139] In some embodiments, R7 is selected from

[0140] In some embodiments, RU is selected from halo, CN, OH, NH2, -C (=O) NH2, C1-4 alkyl, -O-C1-4 alkyl, C3-8 monocyclic cycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl, wherein said C1-4 alkyl and -O-C1-4 alkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from halo, CN, OH, and NH2.

[0141] In some embodiments, RU is selected from F, Cl, Br, CN, OH, -C (=O) NH2, CH3, CH (CH3) 2, CHF2, CF3, CH2OH, -OCH3, and cyclohexyl.

[0142] In some embodiments, the compounds are selected from:

[0143] Another aspect of the disclosure provides compounds selected from:

[0144] Pharmaceutical Composition

[0145] The second aspect of the disclosure provides a pharmaceutical composition, comprising the compound according to the first aspect of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, crystalline form, stereoisomer or isotopically labeled derivative thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0146] Methods for preparing a pharmaceutical composition comprising a certain amount of an active ingredient are known or are obvious for a person skilled in the art according to the contents as disclosed in the invention. For example, as described in REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995) , methods for preparing a pharmaceutical composition comprise incorporating a suitable pharmaceutically acceptable excipient, carrier, diluent, etc.

[0147] The known methods for preparing a pharmaceutical preparation according to the invention include the conventional mixing, dissolving or freeze-drying methods. The compound according to the invention can be used to prepare into a pharmaceutical composition, which is administered to a patient by various routes suitable for the selected administration mode, for example, oral, or parenteral route (intravenous, intramuscular, topical, or subcutaneous route) .

[0148] Therefore, the compound of the invention in combination with a pharmaceutically acceptable carrier (such as an inert diluent or an assimilable edible carrier) can be administered systemically, e.g., orally. The pharmaceutical composition can be formulated into various suitable dosage forms depending on administration routes, such as tablets, capsules, granules, oral solutions, oral suspensions, oral emulsions, powders, tinctures, syrups, injections, suppositories, ointments, creams, pastes, ophthalmic preparations, pills, subdermals, aerosols, powders and sprays. The composition and preparation shall comprise at least 0.1%of an active compound. The ratio of the composition to the preparation can be varied certainly, and the composition may account for about 1 wt%to about 99 wt%of a given unit dosage form. In such a therapeutically active composition, the active compound is in an amount sufficient to obtain an effective dosage level.

[0149] A tablet, a capsule, and the like may include: a binder, such as tragacanth gum, arabic gum, maize starch or gelatin; an excipient, such as dicalcium phosphate; a disintegrant, such as maize starch or alginic acid; a lubricant, such as magnesium stearate; and a sweeting agent, such as sucrose, fructose, lactose or aspartame; or a flavoring agent, such as peppermint. When the unit dosage form is a capsule, in addition to the above types of materials, it may comprise a liquid carrier, such as vegetable oil or polyethylene glycol. Various other materials may be present as a coating or change the physical form of a solid unit dosage form in other manners. For example, a tablet or a capsule may be coated with gelatin, wax or sugar. A syrup or elixir may comprise an active compound, sucrose or fructose as a sweeting agent, methyl p-hydroxybenzoate or propyl p-hydroxybenzoate as preservative, a dye and a flavoring agent (such as an orange flavor) . Certainly, any material for preparing any unit dosage form should be pharmaceutically acceptable and be substantively not toxic in its applied amount. In addition, an active compound may be incorporated into a sustained release preparation and a sustained release device.

[0150] An active compound may also be administered intravenously or intraperitoneally by infusion or injection. An aqueous solution of an active compound or a salt thereof may be prepared, optionally, by mixing it with a non-toxic surfactant. A dispersible formulation in glycerol, liquid polyethylene glycol, glycerin triacetate and a mixture thereof and in oil may also be prepared. Under the common conditions of storage and use, the preparations may comprise a preservative in order to suppress the growth of microbes.

[0151] A pharmaceutical dosage form suitable for injection or infusion may include a sterile aqueous solution or a dispersible formulation or a sterile powder comprising an active ingredient (optionally encapsulated into a liposome) of an immediate preparation such as a solution or a dispersible formulation suitable for sterile injection or infusion. Under all the conditions, the final dosage form shall be sterile, liquid and stable under the production and storage conditions. A liquid carrier may be a solution or a liquid disperse medium, including, for example, water, ethanol, polyols (such as glycerol, propylene glycol, and liquid macrogol, etc) , vegetable oil, a non-toxic glyceride and a suitable mixture thereof. A suitable fluidity may be retained, for example, by the formation of liposome, by retaining the desired particle size in the presence of a dispersing agent, or by using a surfactant. The effect of suppressing microbes can be obtained by various antibacterial agents and antifungal agents (such as paraben, chlorbutol, phenol, sorbic acid, and thiomersal, etc) . In many conditions, an isotonizing agent, such as sugar, buffer agent or NaCl, is preferably comprised. By the use of a composition of delayed absorbents (e.g., aluminium monostearate and gelatin) , an extended absorption of an injectable composition can be obtained.

[0152] A sterile injectable solution can be prepared by mixing a desired amount of an active compound in a suitable solvent with the desired various other ingredients as listed above, and then performing filtration and sterilization. In the case of a sterile powder for the preparation of a sterile injectable solution, the preferred preparation method is vacuum drying and freeze drying techniques, which will result in the production of the powder of the active ingredient and any other desired ingredient present in the previous sterile filtration solution.

[0153] A useful solid carrier includes crushed solid (such as talc, clay, microcrystalline cellulose, silicon dioxide, and aluminum oxide etc) . A useful liquid carrier includes water, ethanol or ethylene glycol or water-ethanol / ethylene glycol mixture, in which the compound of the invention may be dissolved or dispersed in an effective amount, optionally, with the aid of a non-toxic surfactant. An adjuvant (such as a flavor) and an additional antimicrobial agent may be added to optimize the property for a given use.

[0154] A thickener (such as synthetic polymer, fatty acid, fatty acid salt and ester, fatty alcohol, modified cellulose or modified inorganic material) may also be used with a liquid carrier to form a coatable paste, gel, ointment and the like, and be directly applied to the skin of a user.

[0155] Above preparation may be present in a unit dosage form, which is a physical dispersion unit comprising a unit dose, suitable for administration to a human body and other mammalian body. A unit dosage form may be capsule (s) or tablet (s) . Depending on the particular treatment involved, the amount of an active ingredient in a unit dose may be varied or adjusted between about 0.1 and about 1000 mg or more.

[0156] In addition, the present invention further includes use of various new drug dosage forms such as liposomes, microspheres and nanospheres, for example, medicaments prepared with the use of a particulate dispersion system including polymeric micelles, nanoemulsions, submicroemulsions, microcapsules, microspheres, liposomes and niosomes, etc.

[0157] Use  / Treatment method

[0158] The third aspect of the disclosure provides use of the compounds according to the first aspect of the disclosure, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, or the pharmaceutical composition according to the second aspect of the disclosure in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease or condition mediated by menin-MLL interaction or at least in part by menin-MLL interaction.

[0159] Another aspect of the disclosure provides the compounds according to the first aspect of the disclosure, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, or the pharmaceutical composition according to the second aspect of the disclosure for use in treating or preventing a disease or condition mediated by menin-MLL interaction or at least in part mediated by menin-MLL interaction.

[0160] Another aspect of the disclosure provides a method of in vivo or in vitro inhibiting the interaction between menin and MLL, comprising contacting the menin and MLL with the compounds according to the first aspect of the disclosure, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, or the pharmaceutical composition according to the second aspect of the disclosure.

[0161] Another aspect of the disclosure provides a method of treating or preventing a disease or condition mediated by menin-MLL interaction or at least in part mediated by menin-MLL interaction in an individual, comprising administering to the individual an effective amount of the compounds according to the first aspect of the disclosure, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, or the pharmaceutical composition according to the second aspect of the disclosure.

[0162] In some embodiments, the disease or condition is cancer.

[0163] In some embodiments, the cancer is a hematologic malignancy or solid tumor, including leukemia, lymphoma and myeloma.

[0164] In some embodiments, the cancer is selected from myeloid leukemia and myelogenous leukemia.

[0165] General synthetic methods

[0166] The fourth aspect provides a method for preparation of compounds of Formula I-1C-1,

[0167] wherein, the compounds of Formula I-1C-1 are prepared from intermediates selected from Formula IN-3,

[0168] wherein,

[0169] A2’ is selected from NH and CHRA, wherein RA is selected from H, halo, CN, OH, and NH2,

[0170] X, T, A2, RU, RV, R11, R12, R21, R22, R3, R5, R61, R62, R7, r, s, x, and y are as defined in the first aspect of the disclosure.

[0171] In some embodiments, the intermediates selected from Formula IN-3 are prepared from  RV is as defined in the first aspect of the disclosure.

[0172] In some embodiments, the method comprises the following scheme:

[0173] wherein, the method comprises the following steps:

[0174] A) reacting a compound of with a compound of to obtain the intermediate compound of Formula IN-1;

[0175] wherein, P is a protecting group, preferably, P is selected from Boc, Cbz, Fmoc, Alloc, Teoc, Pht, Tos, Tfa, Trt, Dmb, PMB, and Bn;

[0176] B) reacting a compound of with a compound of Formula IN-1 to obtain the compound of Formula IN-2;

[0177] wherein,

[0178] P is as defined above,

[0179] X’ is selected from -OH, -SH, -NH (RX1) and -C (=O) H, RX1 is as defined in the first aspect of the disclosure;

[0180] C) deprotecting the compound of Formula IN-2 to obtain the intermediate compound of Formula IN-3;

[0181] D) reacting a compound of Formula IN-3 with a compound of to obtain the compound of Formula I-1C-1’ ;

[0182] E) reacting a compound of Formula I-1C-1’ with a compound providing RU group to obtain the compound of Formula I-1C-1;

[0183] wherein, X, T, A2, RU, RV, R11, R12, R21, R22, R3, R5, R61, R62, R7, r, s, x, and y in Formula IN-1, IN-2, IN-3, I-1C-1’a nd I-1C-1 are as defined in the first aspect of the disclosure.

[0184] In some embodiments, step A) is performed at a temperature of 30-60℃ for 12-48 hr.

[0185] In some embodiments, step A) is performed at a temperature of 35, 40, 45, or 50℃.

[0186] In some embodiments, step A) is performed for 18, 24, 30, or 36 hr.

[0187] In some embodiments, step A) is performed in a solvent selected from DMF.

[0188] In some embodiments, step B) is performed in the presence of a reagent selected from DBU.

[0189] In some embodiments, step B) is performed at a temperature of 100-130℃ for 12-48 hr.

[0190] In some embodiments, step B) is performed at a temperature of 110, or 120 ℃.

[0191] In some embodiments, step B) is performed for 18, 24, 30, or 36 hr.

[0192] In some embodiments, step B) is performed in a solvent selected from DMF.

[0193] In some embodiments, step C) is performed in the presence of a reagent selected from TFA.

[0194] In some embodiments, step C) is performed at a temperature of 20-30℃ for 1-5 hr.

[0195] In some embodiments, step C) is performed at a temperature of 25 ℃.

[0196] In some embodiments, step C) is performed for 2, or 3 hr.

[0197] In some embodiments, step C) is performed in a solvent selected from DCM.

[0198] In some embodiments, step D) is performed in the presence of a reagent selected from NaBH3CN.

[0199] In some embodiments, step D) is performed at a temperature of 20-30℃ for 1-5 hr.

[0200] In some embodiments, step D) is performed at a temperature of 25 ℃.

[0201] In some embodiments, step D) is performed for 2, or 3 hr.

[0202] In some embodiments, step D) is performed in a mixed solvent of MeOH and AcOH.

[0203] In some embodiments, step E) is performed in the presence of a mixture of Pd2 (dba) 3 and X-PHOS under N2 atmosphere.

[0204] In some embodiments, step E) is performed at a temperature of 100-140℃ for 1-5 hr.

[0205] In some embodiments, step E) is performed at a temperature of 110, 120, or 130 ℃.

[0206] In some embodiments, step E) is performed for 2, or 3 hr.

[0207] In some embodiments, step E) is performed in a solvent selected from DMF.

[0208] Definitions

[0209] Terms not specifically defined herein should be given the meanings that would be given to them by one of skill in the art in light of the disclosure and the context. As used in the specification and appended claims, however, unless specified to the contrary, the following terms have the meaning indicated and the following conventions are adhered to.

[0210] As used herein, the term “and / or” means either “and” or “or” unless indicated otherwise.

[0211] As used herein, the term "substituted" means one or more than one hydrogen atom on a specific atom is substituted by the substituent, as long as the valence of the specific atom is normal and the substituted compound is stable. As used herein, the term “optionally substituted” means unsubstituted or substituted.

[0212] Unless otherwise specified, when a group has one or more linkable sites, any site of the group can be linked to other groups through chemical bonds. The chemical bond between the site and other groups can be represented by a straight solid bond, or a wavy line, etc. If no chemical bond showed, the groups have their generally accepted linkage mode. For example, the straight solid bond in -OCH3 means that it is linked to other groups through the oxygen atom in the group; CH3 means that it is linked to other groups through the carbon atom in the group;  means that the pyridinyl group is linked to other groups through carbon atom at position 4;  means that the piperidinyl group is linked to other groups through nitrogen atom and carbon atom at position 4.

[0213] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” means salts that retain the biological effectiveness and properties of the compounds of this invention and, which typically are not biologically or otherwise undesirable. In many cases, the compounds of the present invention are capable of forming acid and / or base salts by virtue of the presence of amino and / or carboxyl groups or groups similar thereto.

[0214] Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids. Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like. Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, trifluoroacetic acid, and the like.

[0215] Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases. Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, ammonium salts and metals from columns I to XII of the periodic table. In certain embodiments, the salts are derived from sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, silver, zinc, and copper; particularly suitable salts include ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts. Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like. Certain organic amines include isopropylamine, benzathine, cholinate, diethanolamine, diethylamine, lysine, meglumine, piperazine and tromethamine.

[0216] As used herein, the term “solvate” means an association complex of one or more solvent molecules with the compound of the present invention. Solvents that form the solvate include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetic acid, and aminoethanol. The term “hydrate” means an association complex formed with water as solvent molecules.

[0217] As used herein, the term “stereoisomer” means a stable isomer that has at least one chiral atom or restricted rotation giving rise to perpendicular dissymmetric planes (e.g., certain biphenyls, allenes, and spiro compounds) and can rotate plane-polarized light. The disclosure contemplates stereoisomers and mixtures thereof. Typically, such compounds will be prepared as a racemic mixture. If desired, however, such compounds can be prepared or isolated as pure stereoisomers, i.e., as individual enantiomers or diastereomers, or as stereoisomer-enriched mixtures.

[0218] As used herein, the term “isotopically labeled derivative” means that a compound is isotopically-labeled and used as the compound per se. Isotopically labeled compounds have structures depicted by the formulas given herein except that one or more atoms are replaced by an atom having a selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be incorporated into compounds of the disclosure include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, fluorine, and, such as 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, respectively.

[0219] As used herein, the term “halo” means fluorine (F) , chlorine (Cl) , bromine (Br) , or iodine (I) .

[0220] As used herein, the term “alkyl” means a straight or branched chain saturated hydrocarbon, for example, “C1-6 alkyl” containing 1-6 carbon atoms, “C1-4 alkyl” containing 1-4 carbon atoms. Examples of a C1-6 alkyl group include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, and neopentyl.

[0221] As used herein, the term “haloalkyl” means an alkyl group substituted with one or more halogens. For example, “C1-4 haloalkyl” means a C1-4 alkyl group substituted with one or more halogens. Examples of haloalkyl group include, but are not limited to, trifluoromethyl, difluoromethyl, pentafluoroethyl, and trichloromethyl.

[0222] As used herein, the term “cyclyl” means a monocyclic or polycyclic ring, including cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, etc. A cyclyl group can be a fused, bridged or spiro ring.

[0223] As used herein, the term “cycloalkyl” means a saturated monocyclic or polycyclic carbon ring, for example, containing 3-12 carbon atoms. A C3-10 cycloalkyl is a cycloalkyl group containing between 3 and 10 carbon atoms, such as 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 carbon atoms. A cycloalkyl group can be a fused, bridged or spiro ring. Examples of cycloalkyl group include, but are not limited to, cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptanyl, cyclooctanyl. Similarly, a C3-8 cycloalkyl, a C3-7 cycloalkyl, and a C3-6 cycloalkyl respectively means a cycloalkyl group containing between 3 and 8 carbon atoms, between 3 and 7 carbon atoms, and between 3 and 6 carbon atoms.

[0224] As used herein, the term “heterocyclyl” means a saturated or partially saturated monocyclic or polycyclic ring containing carbon and at least one heteroatom selected from oxygen, nitrogen, and sulfur (O, N, and S) and wherein there is not delocalized n electrons (aromaticity) shared among the ring carbon or heteroatoms. A heterocyclyl group can be a fused, bridged or spiral ring. The term “heterocycloalkyl” means a saturated monocyclic or polycyclic ring containing carbon and at least one heteroatom selected from O, N, and S. A 4-10 membered heterocloalkyl is a heterocloalkyl group containing between 4 and 10 ring atoms, such as 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 carbon atoms, wherein at least one (such as 1, 2, 3, 4, or 5) ring atom is selected from O, N, and S, and the remaining ring atom / atoms are carbon atoms. A heterocloalkyl group can be a fused, bridged or spiral ring. Examples of heterocloalkyl group include, but are not limited to, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, pyranyl, thiopyranyl, tetrahydropyranyl, dioxalinyl, piperidinyl, morpholinyl,  Similarly, a 4-8 membered heterocycloalkyl, a 4-6 membered heterocycloalkyl and a 3-7 membered heterocycloalkyl, respectively means a heterocloalkyl group containing between 4 and 8 ring atoms, between 4 and 6 ring atoms, and between 3 and 7 ring atoms.

[0225] As used herein, the term “aryl” means a cyclic, aromatic hydrocarbon group having 1 to 3 aromatic rings. The term “C6-10 aryl” refers to a C6-10 mono-, di-or poly-carbocyclic hydrocarbon having from 1 to 2 ring systems which are optionally further fused or attached to each other by a single bond, wherein at least one of the carbon rings is “aromatic” , and the term “aromatic” refers to a fully conjugated π-electron bond system. The aryl ring may be optionally further fused or attached to aromatic or non-aromatic carbocyclic rings or heterocyclic rings. Non-limiting examples of the C6-10 aryl group are phenyl, α-or β-naphthyl.

[0226] As used herein, the term “heteroaryl” means a monocyclic or polycyclic aromatic group of 5 to 24 ring atoms, containing one or more (e.g. 1 to 3) ring heteroatoms selected from N, O, or S, the remaining ring atoms being C; a heteroaryl ring may be optionally further fused or attached to aromatic or non-aromatic carbocyclic rings or heterocyclic rings. Thus, a 5-10 membered heteroaryl and a 5-6 membered heteroaryl respectively refer to a monocyclic or polycyclic aromatic group of 5 to 10 or 5 to 6 ring atoms, which is usually a 5-to 8-membered heterocyclic ring having from 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S. Examples of heteroaryl group include, but are not limited to, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thioxazolyl, pyrrolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thienyl, benzothienyl, benzoimidazolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, 1, 2, 3-triazolyl, and benzopyranyl.

[0227] As used herein, the term “protecting group” is meant a group protecting an atom in a molecule from participating in one or more undesirable reactions during chemical synthesis (e.g., oxidation reactions, or certain nucleophilic and electrophilic substitutions) . Commonly used protecting groups are disclosed in Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2006. Exemplary protecting groups include acyl (e.g., formyl, acetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, phthalyl, benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-bromobenzoyl) ; sulfonyl-containing groups (e.g., benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl) ; carbamate forming groups (e.g., benzyloxycarbonyl, p-chlorobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-bromobenzyloxycarbonyl, 3, 4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3, 5-dimethoxybenzyl, 2, 4-dimethoxybenzyloxycarbonyl) , arylalkyl (e.g., triphenylmethyl) ; silyl groups (e.g., trimethylsilyl) ; and imine-forming groups (e.g., diphenylmethylene) . Preferred protecting groups are Boc, Cbz, Fmoc, Alloc, Teoc, Pht, Tos, Tfa, Trt, Dmb, PMB, and Bn.

[0228] From all of the above description, it will be apparent to those skilled in the art that any group whose name is a composite name, for example, “-NH-C1-6 alkyl” shall mean to conventionally construct from the moiety that is derived, such as the amino substituted by C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is as defined above. For another example, “-O-C1-6 alkyl” shall mean to conventionally construct from the moiety that is derived, such as the hydroxy substituted by -C1-6 alkyl, wherein the -C1-6 alkyl is as defined above. Similarly, the meaning of “-C (=O) -C1-6 alkyl” can be understood.

[0229] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier or excipient” means a pharmaceutically-acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, solvent, or encapsulating material. Excipients or carriers are generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and include excipients or carriers that are acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.. As used herein, the term “treating” means inhibiting the disease; for example, inhibiting a disease, condition or disorder in an individual who is experiencing or displaying the pathology or symptomatology of the disease, condition or disorder (i.e., arresting further development of the pathology and / or symptomatology) or ameliorating the disease; for example, ameliorating a disease, condition or disorder in an individual who is experiencing or displaying the pathology or symptomatology of the disease, condition or disorder (i.e., reversing the pathology and / or symptomatology) such as decreasing the severity of disease.

[0230] As used herein, the term “individual” includes a human individual or a non-human animal. Exemplary human individual includes a human individual with a disease (e.g., a disease described herein) (referred to as a patient) or a normal individual. The term “non-human animal” used herein includes all vertebrates, such as a non-mammal (e.g., a bird, an amphibian and a reptile) and a mammal, such as a non-human primate, a domestic animal, and / or a domesticated animal (e.g., a sheep, a dog, a cat, a cow and a pig) .

[0231] As used herein, the term “therapeutically effective amount” or “prophylactically effective amount” refers to an amount sufficient to treat or prevent a disease in a patient but low enough to avoid a serious side effect (at a reasonable benefit / risk ratio) within the scope of sound medical judgment. The therapeutically effective amount of a compound will depend on factors such as the particular compound selected (e.g., the potency, effectiveness and half-life of the compound may be taken into consideration) , the route of administration selected, the disease being treated, the severity of the disease being treated, the age, size, body-weight and physical ailment of the patient being treated, the medical history of the patient being treated, the duration of treatment, the nature of concurrent therapy, the desired therapeutic effect, and the like, but can still be routinely determined by those skilled in the art.

[0232] As used herein, the term “a, ” “an, ” “the” and similar terms used in the context of the present invention (especially in the context of the claims) are to be construed to cover both the singular and plural unless otherwise indicated herein or clearly contradicted by the context.

[0233] EXAMPLES

[0234] The embodiments of the present invention are described in detail below by way of specific examples, but in any case they cannot be construed as limiting the present invention. Regarding the examples described below, the compounds of the present invention are synthesized using the methods described herein or other methods well known in the art.

[0235] General methods of purification and analysis

[0236] Thin layer chromatography was carried out on a silica gel GF254 precoated plate (Anhui LiangChen Silicon Material Co. Ltd) . Column chromatography was carried out by silica gel (100-200 mesh, Rushan Shangbang New Material Co., Ltd) under medium pressure or by a pre-packed silica gel cartridge (ISCO or Biotage) with the use of an Isolera Prime rapid purification system. The ingredient was developed by UV light (λ: 254 nm) or iodine vapor. When necessary, the compound was prepared by preparative HPLC and purified by a Boston Prime C18 (150 x 30 mm, 5 μm) column or a Welch Xtimate C18 (150 x 25 mm, 5 μm) column, wherein a Gilson preparative GX281 equipped with a UV / Vis-155 / 156 detector. ZMD single quadrupole mass spectrometry (electrospray ionization, cationic mode) were used. Method 1: Phase A: 0.2%FA / CH3CN 95 / 5; Phase B: CH3CN / H2O 95 / 5. Gradient: proceeding at 10 to 100%B for 11 min, keeping at 100%B for 3 min; flow rate 25 mL / min. Method 2: Phase A: 0.05%NH3H2O+NH4HCO3 / CH3CN 95 / 5; Phase B: CH3CN / H2O 95 / 5. Gradient: proceeding at 10 to 100%B for 11 min, keeping at 100%B for 2.5 min. Flow rate 25 mL / min.

[0237] 1H-NMR spectra were recorded via a Bruker Avance 400 spectrometer (for 1H) operated at 600 MHz. The tetramethylsilane signal was used as a reference (δ= 0 ppm) . Chemical shift (δ) was reported in parts per million (ppm) and coupling constant (J) in Hz. The following abbreviations were used for peak splitting: s = single; br. s. = wide signal; d = double; t =triple; m = multiple; dd = double double.

[0238] Electrospray (ESI) mass spectra were obtained via Shimadzu LCQ ion trap.

[0239] Unless otherwise indicated, all final compounds were homogeneous (with purity not less than 95%) , as determined by high performance liquid chromatography (HPLC) . HPLC-UV-MS analysis for evaluation of compound purity was performed by combining an ion trap MS device and an HPLC system LC-20AB (Shimadzu Separation Products) equipped with an autosampler SIL-20A and a SPD-M20A detector (UV detection 190-360 nm) . Device control, data acquisition and processing were performed with Labsolution 5.91 software (Shimadzu) . HPLC chromatography was carried out at room temperature and a flow rate of 1.2 mL / min using a Shimadzu Nano ChromCore 120 C18 (3.0 x 30 mm, 3.0 μm) . Mobile Phase: 2.75ML / 4LTFA in water (solvent A) and 2.5ML / 4LTFA in acetonitrile (solvent B) , using the elution gradient 10%-80% (solvent B) over 6 minutes and holding at 80%for 2 minutes at a flow rate of 1.2 mL / min;

[0240] Reagent purification was carried out in accordance with the book Purification of Laboratory Chemicals (Perrin, D. D., Armarego, W.L.F. and Perrins Eds, D.R.; Pergamon Press: Oxford, 1980) . Petroleum ether was 60-90 ℃ fraction, ethyl acetate, methanol, dichloromethane were all analytically pure.

[0241] The abbreviations hereinafter have the following meanings:

[0242] HPLC: high performance liquid chromatography

[0243] LC / MS: liquid chromatography-mass spectrophotometry

[0244] TFA: trifluoroacetic acid

[0245] TAA: tert-amyl alcohol

[0246] MTBE: methyl tert-butyl ether

[0247] IPA: isopropanol

[0248] DIEA: N, N-diisopropylethylamine

[0249] DBU: 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10-octahydropyrimido [1, 2-a] azepine

[0250] TEA: triethylamine

[0251] ACN: acetonitrile

[0252] DMSO: dimethyl sulfoxide

[0253] DMAP: 4-dimethylaminopyridine

[0254] DMF: N, N-dimethylformamide

[0255] EtOAc: ethyl acetate

[0256] DCM: dichloromethane

[0257] THF: tetrahydrofuran

[0258] MeOH: methanol

[0259] EtOH: ethanol

[0260] H2O: water

[0261] Na2SO4: sodium sulfate

[0262] NaBH3CN: sodium cyanoborohydride

[0263] HCl: hydrochloric acid

[0264] mL: milliliters

[0265] mmol: milllimoles

[0266] mg: milligram

[0267] h or hr: hour

[0268] min: minute (s)

[0269] AcOH: acetic acid

[0270] BF3. Et2O: boron trifluoride etherate

[0271] Boc2O: di-tert-butyl dicarbonate

[0272] CD3OD: methanol-d4

[0273] CDCl3: chloroform-d

[0274] Cs2CO3: cesium carbonate

[0275] DAST: diethylaminosulfur trifluoride

[0276] DIBAL-H: diisobutylaluminium hydride

[0277] DMAP: 4-dimethylaminopyridine

[0278] DMSO-d6: dimethyl sulfoxide-d6

[0279] Et3N: triethylamine

[0280] Et3SiH: triethylsilane

[0281] FA: formic acid

[0282] H2: hydrogen

[0283] H2O2: hydrogen peroxide

[0284] HATU: 2- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate

[0285] K2CO3: potassium carbonate

[0286] LiOH·H2O: lithium hydroxide monohydrate

[0287] m-CPBA: 3-chloroperoxybenzoic acid

[0288] MeCN or ACN: acetonitrile

[0289] N2: nitrogen

[0290] Na2CO3: sodium carbonate

[0291] Na2SO3: sodium sulfite

[0292] NaBD4: trideuterio (tetrahydrofuran) boron

[0293] NaHCO3: sodium bicarbonate

[0294] NH4HCO3: ammonium bicarbonate

[0295] NH4OH: ammonium hydroxide

[0296] Pd / C: palladium on active carbon

[0297] Pd2 (dba) 3: tris (dibenzylideneacetone) dipalladium

[0298] PdCl2: palladium chloride

[0299] cataCXiumA Pd G3: methanesulfonato (diadamantyl-n-butylphosphino) -2'-amino-1, 1'-biphenyl-2-yl) palladium (II) dichloromethane adduct

[0300] POCl3: phosphorus oxychloride

[0301] prep-HPLC: preparative high-performance liquid chromatography

[0302] X-PHOS: 2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-tri-iso-propyl-1, 1'-biphenyl

[0303] Zn (CN) 2: zinc cyanide

[0304] Boc: t-butyloxycarbonyl

[0305] Cbz: benzyloxycarbonyl

[0306] Fmoc: 9-fluorenylmethoxycarbonyl

[0307] Alloc: allyloxycarbonyl

[0308] Teoc: (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl

[0309] Pht: phthalyl

[0310] Tos: p-toluenesulfonyl

[0311] Tfa: trifluoroacetyl

[0312] Trt: triphenylmethyl

[0313] Dmb: 2, 4-dimethoxybenzyl

[0314] PMB: p-methoxybenzyl

[0315] Bn: benzyl

[0316] Chiral separation methods

[0317] SFC: Instrument: Berger, MULTIGR AM-II; Column: DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm × 50 mm, 10 μm) ; Mobile phase: supercritical CO2-EtOH (0.1%NH3·H2O) = 55 / 45; Flow Rate: 140 mL / min) .

[0318] INTERMEDIATES

[0319] INTERMEDIATE-1

[0320] STEP A: tert-butyl 2- (3, 6-dichloro-1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0321] To a solution of 3, 5, 6-trichloro-1, 2, 4-triazine (2.00 g, 10.8 mmol) , and TEA (3.01 mL, 21.7 mmol) in DCM (10 mL) was slowly added tert-butyl 2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (2.21 g, 9.76 mmol) dissolved in DCM (10 mL) at 0 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with DCM (30 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 374.0 [M+1] .

[0322] STEP B: tert-butyl 2- (3-chloro-6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0323] To a solution of tert-butyl 2- (3, 6-dichloro-1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (2.50 g, 6.68 mmol) and N-ethyl-5-fluoro-2-hydroxy-N-isopropylbenzamide (1.50 g, 6.68 mmol) in THF (30 mL) was added DBU (3.36 g, 22.0 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 40 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (25 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 563.2 [M+1] .

[0324] STEP C: tert-butyl 2- (6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0325] To a suspension of Pd / C (10 wt%, 1.00 g, 9.40 mmol) in MeOH (20 mL) was added tert-butyl 2- (3-chloro-6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (2.00 g, 3.55 mmol) . The air is replaced with a hydrogen balloon. The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hr. The reaction liquid was filtered and concentrated. The crude residue was purified by Prep-HPLC (ACN / water with 0.1%TFA modifier) to afford the title compound. LC / MS = 529.3 [M+1] .

[0326] STEP D: 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -1, 2, 4-triazin-6-yl) oxy) -N-ethyl-5-fluoro-N-isopropylbenzamide

[0327] To a solution of tert-butyl 2- (6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (0.300 g, 0.568 mmol) in MeOH (10 mL) was added HCl (12.0 mol / L in water, 2.00 mL) at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 5 hr. The reaction mixture concentrated under reduced pressure, and then diluted with Na2CO3 (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the title compound. LC / MS = 429.2 [M+1] .

[0328] INTERMEDIATE-2

[0329] STEP A: N-ethyl-5-fluoro-N-isopropyl-2- (pyrimidin-5-yloxy) benzamide

[0330] To a solution of N-ethyl-5-fluoro-2-hydroxy-N-isopropylbenzamide (423 mg, 2.66 mmol) and 5-bromopyrimidine (501 mg, 3.19 mmol) in DMF (5 mL) was added Cs2CO3 (2.60 g, 7.98 mmol) . The reaction was stirred at 130 ℃ for 18 hours. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS =304.1 [M+1] .

[0331] STEP B: 5- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyrimidine 1-oxide

[0332] To a solution of N-ethyl-5-fluoro-N-isopropyl-2- (pyrimidin-5-yloxy) benzamide (400 mg, 1.32 mmol) in DCM (6 mL) was added m-CPBA (85 wt%, 910 mg, 5.28 mmol) at 0 ℃. The mixture was then stirred at 25 ℃ for 18 hours. The reaction was poured into saturated Na2SO3 (aq. ) (15 mL) , and extracted with DCM (15 mL x 3) . The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the title compound. LC / MS = 320.2 [M+1] .

[0333] STEP C: 2- ( (4-chloropyrimidin-5-yl) oxy) -N-ethyl-5-fluoro-N-isopropylbenzamide

[0334] To a solution of 5- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyrimidine 1-oxide (420 mg, 1.31 mmol) in 1, 2-dichloroethane (6 mL) was added POCl3 (0.36 mL, 3.93 mmol) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 65 ℃ for 1 hour under N2 atmosphere. The resulting mixture was quenched by saturated NaHCO3 (aq. ) (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The organic layer was washed with brine (40 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 338.1 [M+1] .

[0335] STEP D: tert-butyl 2- (5- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0336] To a solution of 2- ( (4-chloropyrimidin-5-yl) oxy) -N-ethyl-5-fluoro-N-isopropylbenzamide (175 mg, 0.518 mmol) in isopropanol (2.5 mL) was added tert-butyl 2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (235 mg, 1.04 mmol) and Et3N (0.22 mL, 1.55 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 70 ℃ for 18 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated and then quenched with water (20 mL) , and extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 528.3 [M+1] .

[0337] STEP E: 2- ( (4- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) pyrimidin-5-yl) oxy) -N-ethyl-5-fluoro-N-isopropylbenzamide

[0338] To a solution of tert-butyl 2- (5- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (120 mg, 0.230 mmol) in MeOH (2.5 mL) was added HCl (12.0 mol / L, 0.57 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and then diluted with Na2CO3 (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the title compound. LC / MS = 428.1 [M+1] .

[0339] INTERMEDIATE-3

[0340] STEP A: 2- (4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) isonicotinamide

[0341] To a solution of piperidin-4-ylmethanol (1.00 g, 8.68 mmol) in DMF (20 mL) was added 2-chloroisonicotinamide (1.36 g, 8.68 mmol) and K2CO3 (2.40 g, 17.3 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 18 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 236.1 [M+1] .

[0342] STEP B: 2- (4-formylpiperidin-1-yl) isonicotinamide

[0343] To a solution of 2- (4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) isonicotinamide (120 mg, 0.510 mmol) in EtOAc (5 mL) was added 1-hydroxy-1-oxo-1, 3-dihydro-1λ5-benzo [d] [1, 2] iodoxol-3-one (186 mg, 0.663 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 5.5 hr. After cooled to 25 ℃, the mixture was filtered through Celite, and then the filtrate was concentrated to afford the title compound. LC / MS = 234.1 [M+1] .

[0344] INTERMEDIATE-4

[0345] STEP A: methyl 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate

[0346] A mixture of 2, 5-dimethyl-2, 5-diazahexane (7.37 g, 63.4 mmol) and dichloro-λ2-chromium (II) (7.79 g, 63.4 mmol) in THF (25 mL) was stirred at 25 ℃ for 15 min. A solution of methyl cyclopent-3-ene-1-carboxylate (1.00 g, 7.93 mmol) in THF (25 mL) was added. Then, a mixture of 2- (dichloromethyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (3.34 g, 15.9 mmol) and LiI (4.24 g, 31.7 mmol) in THF (25 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 65 ℃ for 18 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 267.2 [M+1] .

[0347] STEP B: methyl 6- (4-carbamoylpyridin-2-yl) bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate

[0348] To a solution of methyl 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (500 mg, 1.88 mmol) in dioxane (10 mL) and H2O (2 mL) was added Na2CO3 (398 mg, 3.75 mmol) , 2-chloroisonicotinamide (294 mg, 1.88 mmol) , and cataCXiumA Pd G3 (136 mg, 0.190 mmol) under N2. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 18 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 261.1 [M+1] .

[0349] STEP C: 2- (3- (hydroxymethyl) bicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) isonicotinamide

[0350] To a solution of methyl 6- (4-carbamoylpyridin-2-yl) bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (100 mg, 0.380 mmol) in DCM (3 mL) was added DIBAL-H (1.00 mol / L in THF, 0.57 mL, 0.57 mmol) at -70 ℃ under N2. The reaction mixture was stirred at -70 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) . The mixture was extracted with DCM / MeOH (v / v=10 / 1, 50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford the title compound. LC / MS = 233.1 [M+1] .

[0351] INTERMEDIATE-5

[0352] STEP A: 3, 4-dichloropyridazine

[0353] To a mixture of 4-chloropyridazin-3-ol (200 g, 1.53 mol) in ACN (2000 mL) was added dropwise POCl3 (351 mL, 3.83 mmol) at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred at 80 ℃ for 3 hours. After cooled to room temperature, the mixture was concentrated to give the residue. The mixture was quenched with water (1500 mL) , basified with NaHCO3 (solid) to pH ～ 8, extracted with ethyl acetate (1500 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine (1000 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the crude residue. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 149.0 [M+1] . 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J =5.2 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H) .

[0354] STEP B: tert-butyl 2- (3-chloropyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0355] To a mixture of 3, 4-dichloropyridazine (50.0 g, 336 mmol) and DIEA (109 mL, 675 mmol) in DMF (500 mL) was added tert-butyl 2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (76.0 g, 336 mmol) at 20 ℃. The resulting mixture was stirred at 70 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was diluted with H2O (1000 mL) and extracted with EtOAc (250 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL x 3) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～10%methanol / dichloromethane gradient) to afford the title compound. LC / MS = 339.0 [M+1] . 1H NMR: (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.49 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.08 (br s, 4H) , 3.52 -3.38 (m, 4H) , 1.83 -1.77 (m, 4H) , 1.46 (s, 9H) .

[0356] STEP C: tert-butyl 2- (3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0357] To a mixture of tert-butyl 2- (3-chloropyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (93.0 g, 274 mmol) and N-ethyl-5-fluoro-2-hydroxy-N-isopropylbenzamide (68.0 g, 302 mmol) in DMF (1.00 L) was added Cs2CO3 (268 g, 822 mmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 12 hours under N2 atmosphere. After cooled to 25 ℃, the reaction mixture was diluted with H2O (200 mL) , and extracted with EtOAc (300 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL x 3) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 528.4 [M+1] .

[0358] STEP D: tert-butyl 2- (5-bromo-3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0359] To a solution of tert-butyl 2- (3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (90.0 g, 171 mmol) in DCM (400 mL) and MeOH (400 mL) was added dropwise a solution of benzyltrimethylammonium tribromide (100 g, 256 mmol) in DCM (400 mL) . The resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuum. The reaction mixture was washed with NaHCO3 solution (150 mL) , and extracted with DCM (300 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine (50 mL x 3) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 606.3 [M+1] .

[0360] STEP E: tert-butyl 2- (3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -5-methylpyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0361] To a mixture of tert-butyl 2- (5-chloro-3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (130 g, 214 mmol) , 2, 4, 6-trimethyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriborinane (245 mL, 429 mmol) , and Cs2CO3 (210 g, 643 mmol) in TAA (1200 mL) and H2O (240 mL) was added cataCXiumA Pd G3 (15.6 g, 21.4 mmol) at 20 ℃. The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 6 hours. The reaction mixture was diluted with H2O (300 mL) , and extracted with EtOAc (500 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL x 3) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～10%methanol / dichloromethane gradient) to afford the title compound. LC / MS = 542.5 [M+1] .

[0362] STEP F: N-ethyl-5-fluoro-N-isopropyl-2- ( (5-methyl-4- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) pyridazin-3-yl) oxy) benzamide

[0363] To a solution of tert-butyl 2- (3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -5-methylpyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (90.0 g, 166 mmol) in DCM (700 mL) was added TFA (175 mL, 2.29 mol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 0.5 hour under N2 atmosphere. The mixture was adjusted pH ～ 7 with saturated NaHCO3 solution, and extracted with DCM (100 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine (30 mL × 3) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to afford the title compound. LC / MS = 442.3 [M+1] .

[0364] INTERMEDIATE-6

[0365] STEP A: 2, 4, 6-tris (methyl-d3) -1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriborinane--pyridine (1 / 1)

[0366] To a solution of trimethyl borate (16.9 mL, 149 mmol) in THF (170 mL) was added (methyl-d3) magnesium iodide (1.00 mol / L in THF, 85.0 mL, 85.0 mmol) dropwise at -70 ℃ under N2 atmosphere. Then the mixture was stirred at this temperature for 2 hours. The reaction mixture was added with HCl solution (1.00 mol / L, 20 mL, 20.0 mmol) dropwise, added with saturated brine (30 mL) , and filtered out insoluble solids. The filter cake was washed with MTBE (10 mL) . The filtrate was extracted with MTBE (40 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, concentrated to about 20 mL, added with pyridine (8.0 mL) , and stirred at 25 ℃ for 3 hours under N2 atmosphere. To the resulted mixture was added MTBE (20.0 mL) and concentrated under reduced pressure to afford the title compound.

[0367] STEP B: tert-butyl 2- (3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -5- (methyl-d3) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0368] A solution of 2, 4, 6-tris (methyl-d3) -1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriborinane--pyridine (1 / 1) (2.54 g, 11.9 mmol) , tert-butyl 2- (5-bromo-3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (4.00 g, 6.60 mmol) , Cs2CO3 (6.45 g, 19.8 mmol) , cataCXiumA Pd G3 (0.480 g, 0.659 mmol) in 2-methylbutan-2-olate (40 mL) and H2O (8.0 mL) was stirred at 90 ℃ for 16 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The reaction mixture was added with water (40 mL) and extracted with EtOAc (80 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～10%methanol / dichloromethane gradient) to afford the title compound. LC / MS = 545.7 [M+1] .

[0369] STEP C: N-ethyl-5-fluoro-N-isopropyl-2- ( (5- (methyl-d3) -4- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) pyridazin-3-yl) oxy) benzamide

[0370] To a solution of tert-butyl 2- (3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -5- (methyl-d3) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (3.00 g, 5.51 mmol) in DCM (15 mL) was added TFA (5.00 mL, 65.3 mmol) . The solution was stirred at 25 ℃ for 0.5 hour. The reaction mixture was added with saturated NaHCO3 solution (50 mL) and extracted with the mixture of solvent (DCM: i-PrOH =3: 1, 40 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (60 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the title compound. LC / MS = 445.4 [M+1] .

[0371] INTERMEDIATE-7

[0372] STEP A: 3, 4, 6-trichloro-5- (difluoromethyl) pyridazine

[0373] To a mixture of 3, 4, 6-trichloropyridazine (500 mg, 2.73 mmol) and 2, 2-difluoroacetic acid (393 mg, 4.09 mmol) in H2O (6.0 mL) was added dropwise a solution of AgNO3 (93 mg, 0.547 mmol) in H2O (1.0 mL) and TFA (63 mg, 0.553 mmol) at 55 ℃. Then, solution of (NH4) 2S2O8 (996 mg, 4.36 mmol) in H2O (1.0 mL) was added dropwise at 55 ℃. The resulting mixture was stirred at 75 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was poured into saturated NaHCO3 solution (30 mL) , and extracted with DCM (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine (30 mL × 3) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the crude. The crude product was furtherly purified by Prep-HPLC (Column: Boston Prime C18 150 × 30 mm × 5 um; Condition: Mobile phase A: H2O with (0.225%FA) ; Mobile phase B: ACN; Gradient: B from 43%to 73%in 11 min; Flow Rate: 25 mL / min) to afford the title compound. LC / MS = 232.9 [M+1] .

[0374] STEP B: tert-butyl 2- (3, 6-dichloro-5- (difluoromethyl) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0375] To a solution of 3, 4, 6-trichloro-5- (difluoromethyl) pyridazine (130 mg, 0.557 mmol) and DIEA (144 mg, 1.11 mmol) in IPA (4 mL) was added tert-butyl 2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (126 mg, 0.557 mmol) . The mixture was stirred at 45 ℃ for 12 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) , and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine (20 mL × 3) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 423.1 [M+1] . 1H NMR: (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7.28 -6.95 (m, 1H) , 4.43 (s, 4H) , 3.47 -3.35 (m, 4H) , 1.82 -1.75 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H) .

[0376] STEP C: tert-butyl 2- (6-chloro-5- (difluoromethyl) -3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0377] To a mixture of tert-butyl 2- (3, 6-dichloro-5- (difluoromethyl) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (150 mg, 0.354 mmol) and DBU (162 mg, 1.06 mmol) in DMF (0.5 mL) was added N-ethyl-5-fluoro-2-hydroxy-N-isopropylbenzamide (80 mg, 0.355 mmol) at 20 ℃. The resulting mixture was stirred at 120 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) , and extracted with EtOAc (30 mL× 3) . The combined organic phases were washed with brine (30 mL × 3) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 612.3 [M+1] . 1H NMR: (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7.39 -7.33 (m, 1H) , 7.30 -7.24 (m, 1H) , 7.21 -7.16 (m, 1H) , 7.07 -6.78 (m, 1H) , 4.51 -4.35 (m, 4H) , 3.58 -3.46 (m, 1H) , 3.42 (br s, 4H) , 3.28 -3.18 (m, 1H) , 1.79 -1.77 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H) , 1.25 -1.19 (m, 3H) , 1.17 -1.14 (m, 4H) , 1.11 -1.06 (m, 1H) , 0.82 -0.80 (m, 2H) .

[0378] STEP D: tert-butyl 2- (5- (difluoromethyl) -3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0379] To a solution of tert-butyl 2- (6-chloro-5- (difluoromethyl) -3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (100 mg, 0.163 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd / C (10 wt%, 20 mg, 0.019 mmol) under N2 atmosphere. The suspension was degassed and purged with H2 for 3 times. The mixture was stirred under H2 (15 Psi. ) at 20 ℃ for 12 hours. The mixture was filtered and concentrated in vacuum. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 578.3 [M+1] . 1H NMR: (400 MHz, METHANOL-d4) δ8.41 (s, 1H) , 7.37 -7.31 (m, 1H) , 7.30 -7.23 (m, 1H) , 7.22 -7.15 (m, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.88 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 4.43 -4.32 (m, 4H) , 3.90 -3.76 (m, 1H) , 3.52 (td, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H) , 3.42 (br s, 4H) , 3.26 -3.15 (m, 1H) , 1.81 -1.77 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H) , 1.16 -1.11 (m, 4H) , 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 0.93 -0.85 (m, 2H) , 0.75 -0.72 (br d, J = 6.6 Hz, 2H) .

[0380] STEP E: 2- ( (5- (difluoromethyl) -4- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) pyridazin-3-yl) oxy) -N-ethyl-5-fluoro-N-isopropylbenzamide

[0381] To a solution of tert-butyl 2- (5- (difluoromethyl) -3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (30 mg, 0.052 mmol) in DCM (1.0 mL) was added TFA (0.2 mL, 2.612 mmol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 0.5 hour. The mixture was adjusted pH ～ 7 with saturated NaHCO3 solution, and extracted with DCM (30 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine (30 mL × 3) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to afford the title compound. LC / MS =478.2 [M+1] .

[0382] EXAMPLE 6

[0383] N-Ethyl-2- ( (5- (7- ( ( (1r, 4r) -4- (ethylsulfonamido) cyclohexyl) methyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -1, 2, 4-triazin-6-yl) oxy) -5-fluoro-N-isopropylbenzamide

[0384] STEP A: methyl (1r, 4r) -4- (ethylsulfonamido) cyclohexane-1-carboxylate

[0385] To a solution of methyl (1r, 4r) -4-aminocyclohexane-1-carboxylate (3.00 g, 19.1 mmol) in DCM (30 mL) was added TEA (10.6 mL, 76.3 mmol) and ethanesulfonyl chloride (2.94 g, 22.9 mmol) . The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS =250.1 [M+1] .

[0386] STEP B: N- ( (1r, 4r) -4-formylcyclohexyl) ethanesulfonamide

[0387] To a solution of methyl (1r, 4r) -4- (ethylsulfonamido) cyclohexane-1-carboxylate (300 mg, 1.20 mmol) in DCM (5 mL) was added DIBAL-H (1.00 mol / L in toluene, 2.41 mL, 2.41 mmol) at -70 ℃. The reaction mixture was stirred at -70 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS =220.1 [M+1] .

[0388] STEP C: N-Ethyl-2- ( (5- (7- ( ( (1r, 4r) -4- (ethylsulfonamido) cyclohexyl) methyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -1, 2, 4-triazin-6-yl) oxy) -5-fluoro-N-isopropylbenzamide

[0389] To a solution of N- ( (1r, 4r) -4-formylcyclohexyl) ethanesulfonamide (38.4 mg, 0.175 mmol) , Intermediate-1 (50.0 mg, 0.117 mmol) and AcOH (0.20 mL, 3.49 mmol) in MeOH (2 mL) was added NaBH3CN (22.0 mg, 0.350 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hr. The mixture was concentrated. The crude residue was purified by Prep-HPLC (ACN / water with 0.1%NH4HCO3 modifier) to afford the title compound. LC / MS = 632.3 [M+1] . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.38 (s, 1H) , 7.46 -7.36 (m, 1H) , 7.33 -7.17 (m, 2H) , 4.44 -4.30 (m, 2H) , 4.00 -3.87 (m, 2H) , 3.86 -3.75 (m, 1H) , 3.52 -3.45 (m, 1H) , 3.17 -2.94 (m, 4H) , 2.60 -2.10 (m, 6H) , 2.06 -1.96 (m, 2H) , 1.88 (br s, 5H) , 1.74 -1.66 (m, 2H) , 1.35 -1.28 (m, 5H) , 1.27 -0.94 (m, 9H) , 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H) .

[0390] By using procedures similar to those described in Example 6 with appropriate reagents, the following compounds were synthesized. These compounds were characterized by LC / MS.

[0391] EXAMPLE 7

[0392] N-ethyl-2- ( (4- (7- ( ( (1r, 4r) -4- (ethylsulfonamido) cyclohexyl) methyl-d2) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) pyrimidin-5-yl) oxy) -5-fluoro-N-isopropylbenzamide

[0393] STEP A: N- ( (1r, 4r) -4- (hydroxymethyl-d2) cyclohexyl) ethanesulfonamide

[0394] To a solution of methyl (1r, 4r) -4- (ethylsulfonamido) cyclohexane-1-carboxylate (1.00 g, 4.00 mmol) in MeOH (10 mL) was added NaBD4 (2.35 g, 12.0 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 224.1 [M+1] .

[0395] STEP B: ( (1r, 4r) -4- (ethylsulfonamido) cyclohexyl) methyl-d2 4- (trifluoromethyl) benzenesulfonate

[0396] To a mixture of N- ( (1r, 4r) -4- (hydroxymethyl-d2) cyclohexyl) ethanesulfonamide (200 mg, 0.896 mmol) , TEA (0.40 mL, 2.69 mmol) and DMAP (11.0 mg, 0.09 mmol) in DCM (5 mL) was added 4- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (328 mg, 1.34 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) . The mixture was extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic phase was washed with water (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 432.0 [M+1] .

[0397] STEP C: N-ethyl-2- ( (4- (7- ( ( (1r, 4r) -4- (ethylsulfonamido) cyclohexyl) methyl-d2) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) pyrimidin-5-yl) oxy) -5-fluoro-N-isopropylbenzamide

[0398] To a mixture of ( (1r, 4r) -4- (ethylsulfonamido) cyclohexyl) methyl-d2 4- (trifluoromethyl) benzenesulfonate (110 mg, 0.255 mmol) and K2CO3 (106 mg, 0.767 mmol) in MeCN (6 mL) was added intermediate 2 (109 mg, 0.255 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 12 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by Prep-HPLC (ACN / water with 0.1%FA modifier) to afford the title compound. LC / MS = 633.3 [M+1] . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.44 (s, 1H) , 8.32 -8.27 (m, 1H) , 7.86 -7.80 (m, 1H) , 7.25 -7.15 (m, 2H) , 6.99 -6.90 (m, 1H) , 4.71 -4.53 (m, 1H) , 4.08 (br dd, J = 2.0, 6.7 Hz, 2H) , 3.99 -3.92 (m, 2H) , 3.57 -3.47 (m, 1H) , 3.44 -3.36 (m, 1H) , 3.29 -3.24 (m, 1H) , 3.19 -3.08 (m, 3H) , 3.03 (q, J = 7.3 Hz, 3H) , 2.04 (br s, 6H) , 1.86 (br d, J = 12.0 Hz, 2H) , 1.78 -1.68 (m, 1H) , 1.42 -1.36 (m, 1H) , 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 6H) , 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.17 (dd, J = 6.6, 15.8 Hz, 6H) , 1.11 (br s, 1H) .

[0399] By using procedures similar to those described in Example 7 with appropriate reagents, the following compounds were synthesized. These compounds were characterized by LC / MS.

[0400] EXAMPLE 9

[0401] 2- (4- ( (2- (5-chloro-3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) piperidin-1-yl) isonicotinamide

[0402] STEP A: tert-butyl 2- (3, 5-dichloropyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0403] To a solution of 3, 4, 5-trichloropyridazine (3.00 g, 16.3 mmol) in DMF (50 mL) was added tert-butyl 2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (4.07 g, 18.0 mmol) . The reaction mixture was stirred at 45 ℃ for 24 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (50 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 374.9 [M+1] .

[0404] STEP B: tert-butyl 2- (5-chloro-3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0405] To a solution of tert-butyl 2- (3, 5-dichloropyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (735 mg, 1.97 mmol) in DMF (15 mL) were added DBU (899 mg, 5.91 mmol) and N-ethyl-5-fluoro-2-hydroxy-N-isopropylbenzamide (443 mg, 1.97 mmol) . The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 30 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (50 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 562.2 [M+1] .

[0406] STEP C: 2- ( (5-chloro-4- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) pyridazin-3-yl) oxy) -N-ethyl-5-fluoro-N-isopropylbenzamide

[0407] To a solution of tert-butyl 2- (5-chloro-3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (1.00 g, 1.78 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (2.00 mL, 26.1 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and adjusted to pH = 8 by saturated NaHCO3 solution. The mixture was extracted with DCM (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford the title compound. LC / MS = 462.2 [M+1] .

[0408] STEP D: 2- (4- ( (2- (5-chloro-3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) piperidin-1-yl) isonicotinamide

[0409] To a solution of 2- ( (5-chloro-4- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) pyridazin-3-yl) oxy) -N-ethyl-5-fluoro-N-isopropylbenzamide (1.00 g, 2.16 mmol) and Intermediate 3 (755 mg, 3.24 mmol) in MeOH (10 mL) and AcOH (1 mL) was added NaBH3CN (407 mg, 6.48 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was concentrated. The crude residue was purified by Prep-HPLC (ACN / water with 0.1%NH4HCO3 modifier) to afford the title compound. LC / MS = 679.3 [M+1] . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31 -8.29 (m, 1H) , 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.35 -7.29 (m, 1H) , 7.29 -7.23 (m, 1H) , 7.21 -7.16 (m, 2H) , 6.95 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H) , 4.63 (br s, 1H) , 4.52 -4.22 (m, 7H) , 3.85 (quin, J = 6.6 Hz, 1H) , 3.59 -3.45 (m, 1H) , 3.28 -3.18 (m, 1H) , 2.90 (br t, J = 12.2 Hz, 2H) , 2.53 -2.35 (m, 3H) , 2.22 (br d, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.95 -1.75 (m, 8H) , 1.26 -1.17 (m, 6H) , 1.13 (br d, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 0.77 (br d, J = 6.4 Hz, 2H) .

[0410] EXAMPLE 10

[0411] 2- (4- ( (2- (5-cyano-3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) piperidin-1-yl) isonicotinamide

[0412] STEP A: 2- (4- ( (2- (5-cyano-3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) piperidin-1-yl) isonicotinamide

[0413] To a solution of example 9 (100 mg, 0.147 mmol) in DMF (15 mL) were added Zn (CN) 2 (34.6 mg, 0.294 mmol) , Pd2 (dba) 3 (13.5 mg, 0.015 mmol) , and X-PHOS (14.0 mg, 0.029 mmol) under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 3 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by Prep-HPLC (ACN / water with 0.1%FA modifier) to afford the title compound. LC / MS = 670.3 [M+1] . 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 8.36 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.21 (br d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.17 -7.12 (m, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 7.05 -6.99 (m, 1H) , 6.79 -6.73 (m, 1H) , 6.20 -6.08 (m, 1H) , 5.76 -5.61 (m, 1H) , 4.60 -4.45 (m, 2H) , 4.44 -4.33 (m, 4H) , 3.93 -3.82 (m, 1H) , 3.60 -3.37 (m, 1H) , 3.22 -3.11 (m, 1H) , 2.88 (br t, J = 11.7 Hz, 2H) , 2.68 -2.57 (m, 2H) , 2.36 (br d, J = 3.3 Hz, 2H) , 2.00 (br s, 4H) , 1.88 (br d, J = 11.3 Hz, 5H) , 1.25 (br d, J =9.5 Hz, 2H) , 1.15 (br t, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.06 (br t, J = 7.2 Hz, 1H) , 0.75 (br d, J = 4.6 Hz, 2H) .

[0414] By using procedures similar to those described in Example 10 with appropriate reagents, the following compounds were synthesized. These compounds were characterized by LC / MS.

[0415] EXAMPLE 11

[0416] 2- (4- ( (2- (3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) piperidin-1-yl) isonicotinamide

[0417] STEP A: 2- (4- ( (2- (3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) piperidin-1-yl) isonicotinamide

[0418] To a mixture of example 9 (20.0 mg, 0.029 mmol) , PdCl2 (2.0 mg, 0.011 mmol) , and TEA (10.0 mg, 0.099 mmol) in THF (2 mL) was added Et3SiH (7.0 mg, 0.06 mmol) under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by Prep-HPLC (ACN / water with 0.1%NH4HCO3 modifier) to afford the title compound. LC / MS = 645.4 [M+1] . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.67 -8.17 (m, 1H) , 8.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.36 -7.29 (m, 1H) , 7.28 -7.22 (m, 1H) , 7.22 -7.14 (m, 2H) , 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 6.76 -6.17 (m, 1H) , 4.76 -4.55 (m, 2H) , 4.34 (br d, J = 13.1 Hz, 2H) , 4.16 -3.65 (m, 5H) , 3.58 -3.45 (m, 1H) , 3.25 -3.16 (m, 1H) , 2.90 (br t, J = 11.9 Hz, 2H) , 2.54 -2.35 (m, 3H) , 2.22 (br d, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.86 (br d, J = 5.8 Hz, 7H) , 1.34 -1.08 (m, 9H) , 1.05 (br t, J = 6.7 Hz, 1H) , 0.72 (br d, J =6.4 Hz, 2H) .

[0419] EXAMPLE 13

[0420] 5- (7- ( (1- (4-carbamoylpyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazine-4-carboxamide

[0421] STEP A: 5- (7- ( (1- (4-carbamoylpyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) pyridazine-4-carboxamide

[0422] To a solution of example 10 (50.0 mg, 0.075 mmol) in DMSO (2.0 mL) were added K2CO3 (10.3 mg, 0.075 mmol) and H2O2 (30 wt%in H2O, 230 mg, 2.03 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hours. The reaction mixture was diluted with saturated Na2SO3 (30 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by Prep-HPLC (ACN / water with 0.1%FA modifier) to afford the title compound. LC / MS = 688.3 [M+1] . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33 (br s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.24 -7.13 (m, 2H) , 7.13 -7.08 (m, 2H) , 6.90 -6.85 (m, 1H) , 4.28 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 4.22 -4.05 (m, 4H) , 3.86 -3.74 (m, 1H) , 3.45 -3.33 (m, 1H) , 3.19 -3.11 (m, 1H) , 3.05-2.95 (m, 3H) , 2.85 (t, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.06 -1.90 (m, 5H) , 1.77 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 1.29 -0.93 (m, 10H) , 0.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H) .

[0423] EXAMPLE 18

[0424] 2- (4- ( (2- (3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -5- (hydroxymethyl) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) piperidin-1-yl) isonicotinamide

[0425] STEP A: 2- (4- ( (2- (3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -5-vinylpyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) piperidin-1-yl) isonicotinamide

[0426] To a mixture of example 9 (362 mg, 0.534 mmol) , potassium ethenyltrifluoroboranuide (356 mg, 2.66 mmol) , K2CO3 (356 mg, 2.66 mmol) and Cs2CO3 (521 mg, 1.6 mmol) in 2-methylbutan-2-ol (1.0 mL) and H2O (0.6 mL) was added cataCXiumA Pd G3 (78 mg, 0.107 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phase was washed with water (50 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 671.4 [M+1] .

[0427] STEP B: 2- (4- ( (2- (3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -5-formylpyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) piperidin-1-yl) isonicotinamide

[0428] To a solution of 2- (4- ( (2- (3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -5-vinylpyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) piperidin-1-yl) isonicotinamide (303 mg, 0.452 mmol) in THF (6.0 mL) and H2O (2.0 mL) was added NaIO4 (193 mg, 0.902 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at this temperature for 5 minutes. Then, K2OsO4.2H2O (34.0 mg, 0.092 mmol) was added at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phase was washed with water (50 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 673.4 [M+1] .

[0429] STEP C: 2- (4- ( (2- (3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -5- (hydroxymethyl) pyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) piperidin-1-yl) isonicotinamide

[0430] To a solution of 2- (4- ( (2- (3- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -5-formylpyridazin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) piperidin-1-yl) isonicotinamide (60.6 mg, 0.090 mmol) in EtOH (3.0 mL) was added NaBH4 (11 mg, 0.29 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by Prep-HPLC (ACN / water with 0.1%NH4HCO3 modifier) to afford the title compound. LC / MS = 675.4 [M+1] . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.24 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.28 -7.21 (m, 2H) , 7.21 -7.19 (m, 1H) , 7.16 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J = 1.1, 5.2 Hz, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 4.44 -4.26 (m, 6H) , 3.95 -3.80 (m, 1H) , 3.57 -3.45 (m, 1H) , 3.29 -3.17 (m, 1H) , 2.90 (br t, J = 11.7 Hz, 2H) , 2.56 -2.33 (m, 3H) , 2.25 (br d, J = 5.0 Hz, 2H) , 1.88 (br s, 7H) , 1.20 (q, J = 7.1 Hz, 6H) , 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 1.05 (t, J =7.0 Hz, 1H) , 0.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H) .

[0431] EXAMPLE 33

[0432] 2- (4- (2- (6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carbonyl) piperidin-1-yl) isonicotinamide

[0433] STEP A: methyl 1- (4-carbamoylpyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylate

[0434] To a mixture of 2-chloroisonicotinamide (288 mg, 2.01 mmol) and methyl piperidine-4-carboxylate (302 mg, 2.11 mmol) in DMF (3 mL) was added K2CO3 (555 mg, 4.02 mmol) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 18 h. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 264.1 [M+1] .

[0435] STEP B: 1- (4-carbamoylpyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid

[0436] To a solution of methyl 1- (4-carbamoylpyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylate (100 mg, 0.380 mmol) in MeOH (2.0 mL) and H2O (0.4 mL) was added LiOH·H2O (19.0 mg, 0.456 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 hours. Then the reaction mixture was concentrated to afford the title compound. LC / MS = 250.1 [M+1] .

[0437] STEP C: 2- (4- (2- (6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carbonyl) piperidin-1-yl) isonicotinamide

[0438] To a solution of 1- (4-carbamoylpyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid (64.0 mg, 0.257 mmol) and DIEA (50.0 mg, 0.385 mmol) in DMF (1 mL) was added HATU (98.0 mg, 0.257 mmol) and Intermediate 1 (55.0 mg, 0.128 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hr. Then the reaction mixture was filtered. The filtration was purified by Prep-HPLC (ACN / water with 0.1%FA modifier) to afford the title compound. LC / MS = 660.3 [M+1] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 -8.47 (m, 1H) , 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.49 -7.42 (m, 1H) , 7.40 -7.33 (m, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 6.97 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H) , 4.40 -4.24 (m, 5H) , 3.92 (br s, 2H) , 3.67 -3.59 (m, 1H) , 3.52 (br s, 3H) , 3.17 -3.07 (m, 1H) , 2.98 -2.92 (m, 4H) , 1.87 -1.75 (m, 2H) , 1.68 -1.65 (m, 4H) , 1.59 -1.47 (m, 2H) , 1.15 -1.01 (m, 6H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 0.74 -0.72 (m, 2H) .

[0439] EXAMPLE 34

[0440] 2- (4- ( (2- (6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl-d2) piperidin-1-yl) isonicotinamide

[0441] STEP A: tert-butyl 7- ( (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) methyl-d2) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate

[0442] To a solution of tert-butyl 7- (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidine-4-carbonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (1.20 g, 2.54 mmol) in THF (15 mL) was added NaBD4 (213 mg, 5.08 mmol) and BF3. Et2O (1.80 g, 12.7 mmol) . The reaction mixture was concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 460.3 [M+1] .

[0443] STEP B: benzyl 4- ( (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl-d2) piperidine-1-carboxylate

[0444] To a solution of tert-butyl 7- ( (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) methyl-d2) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (450 mg, 0.979 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (2.00 mL, 26.1 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and adjusted to pH = 8 by saturated NaHCO3 solution. The mixture was extracted with DCM (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford the title compound. LC / MS = 360.2 [M+1] .

[0445] STEP C: benzyl 4- ( (2- (3, 6-dichloro-1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl-d2) piperidine-1-carboxylate

[0446] To a solution of benzyl 4- ( (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl-d2) piperidine-1-carboxylate (230 mg, 0.640 mmol) and TEA (0.20 mL, 1.30 mmol) in DCM (5 mL) was added 3, 5, 6-trichloro-1, 2, 4-triazine (142 mg, 0.770 mmol) under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 507.2 [M+1] .

[0447] STEP D: benzyl 4- ( (2- (3-chloro-6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl-d2) piperidine-1-carboxylate

[0448] To a mixture of N-ethyl-5-fluoro-2-hydroxy-N-isopropylbenzamide (71.0 mg, 0.315 mmol) and DBU (90.0 mg, 0.590 mmol) in THF (5 mL) was added benzyl 4- ( (2- (3, 6-dichloro-1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl-d2) piperidine-1-carboxylate (150 mg, 0.300 mmol) at 25 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 40 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～10%methanol / dichloromethane gradient) to afford the title compound. LC / MS = 696.3 [M+1] .

[0449] STEP E: tert-butyl 4- ( (2- (6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl-d2) piperidine-1-carboxylate

[0450] To a solution of benzyl 4- ( (2- (3-chloro-6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl-d2) piperidine-1-carboxylate (80.0 mg, 0.115 mmol) , TEA (0.048 mL, 0.346 mmol) and Boc2O (75.0 mg, 0.344 mmol) in THF (5 mL) was added Pd / C (10 wt%, 10.0 mg, 0.0230 mmol) under N2 atmosphere. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 three times. The mixture was stirred under H2 (15 psi) atmosphere at 25 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was filtered and then the filtrate was concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient) to afford the title compound. LC / MS = 628.4 [M+1] .

[0451] STEP F: N-ethyl-5-fluoro-N-isopropyl-2- ( (5- (7- (piperidin-4-ylmethyl-d2) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -1, 2, 4-triazin-6-yl) oxy) benzamide

[0452] To a solution of tert-butyl 4- ( (2- (6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl-d2) piperidine-1-carboxylate (55.0 mg, 0.088 mmol) in DCM (3 mL) was added TFA (0.60 mL, 7.84 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and adjusted to pH = 8 by saturated NaHCO3 solution. The mixture was extracted with DCM (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～10%methanol / dichloromethane gradient) to afford the title compound. LC / MS = 528.3 [M+1] .

[0453] STEP G: 2- ( (5- (7- ( (1- (4-cyanopyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl-d2) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -1, 2, 4-triazin-6-yl) oxy) -N-ethyl-5-fluoro-N-isopropylbenzamide

[0454] To a mixture of N-ethyl-5-fluoro-N-isopropyl-2- ( (5- (7- (piperidin-4-ylmethyl-d2) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -1, 2, 4-triazin-6-yl) oxy) benzamide (40.0 mg, 0.076 mmol) and Cs2CO3 (62.0 mg, 0.190 mmol) in DMF (3 mL) was added 2-fluoroisonicotinonitrile (12.0 mg, 0.098 mmol) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～10%methanol / dichloromethane gradient) to afford the title compound. LC / MS = 630.3 [M+1] .

[0455] STEP H: 2- (4- ( (2- (6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl-d2) piperidin-1-yl) isonicotinamide

[0456] To a mixture of 2- ( (5- (7- ( (1- (4-cyanopyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl-d2) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -1, 2, 4-triazin-6-yl) oxy) -N-ethyl-5-fluoro-N-isopropylbenzamide (35.0 mg, 0.056 mmol) and K2CO3 (23.0 mg, 0.166 mmol) in DMSO (3 mL) was added H2O2 (30 wt%in H2O, 20.0 mg, 0.176 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. The reaction mixture was diluted with saturated Na2SO3 (30 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by Prep-HPLC (ACN / water with 0.1%NH4HCO3 modifier) to afford the title compound. LC / MS = 648.4 [M+1] . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.39 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.45 -7.39 (m, 1H) , 7.32 -7.25 (m, 1H) , 7.24 -7.18 (m, 2H) , 6.95 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H) , 4.62 (s, 1H) , 4.44 -4.31 (m, 4H) , 3.94 (br d, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.86 -3.76 (m, 1H) , 3.58 -3.45 (m, 1H) , 3.28 -3.18 (m, 1H) , 2.91 (br t, J = 11.7 Hz, 2H) , 2.65 -2.30 (m, 4H) , 1.98 -1.79 (m, 8H) , 1.22 (br d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.16 (br t, J = 6.9 Hz, 5H) , 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 0.81 (br d, J = 6.2 Hz, 2H) .

[0457] EXAMPLE 37

[0458] 2- (4- ( (2- (6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) -4-hydroxypiperidin-1-yl) isonicotinamide

[0459] STEP A: tert-butyl 4- ( (2- (6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate

[0460] To a solution of tert-butyl 1-oxa-6-azaspiro [2.5] octane-6-carboxylate (224 mg, 1.05 mmol) in EtOH (12 mL) was added intermediate 1 (300 mg, 0.700 mmol) and DIEA (355 mg, 2.74 mmol) . The reaction was stirred at 90 ℃ for 6 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～10%methanol / dichloromethane gradient) to afford the title compound. LC / MS = 642.2 [M+1] .

[0461] STEP B: N-ethyl-5-fluoro-2- ( (5- (7- ( (4-hydroxypiperidin-4-yl) methyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -1, 2, 4-triazin-6-yl) oxy) -N-isopropylbenzamide

[0462] To a solution of tert-butyl 4- ( (2- (6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (230 mg, 0.358 mmol) in DCM (4 mL) was added TFA (0.80 mL, 10.4 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and adjusted to pH = 8 by saturated NaHCO3 solution. The mixture was extracted with DCM (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～10%methanol / dichloromethane gradient) to afford the title compound. LC / MS = 542.3 [M+1] .

[0463] STEP C: 2- ( (5- (7- ( (1- (4-cyanopyridin-2-yl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) methyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -1, 2, 4-triazin-6-yl) oxy) -N-ethyl-5-fluoro-N-isopropylbenzamide

[0464] To a solution of N-ethyl-5-fluoro-2- ( (5- (7- ( (4-hydroxypiperidin-4-yl) methyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -1, 2, 4-triazin-6-yl) oxy) -N-isopropylbenzamide (190 mg, 0.351 mmol) and 2-fluoroisonicotinonitrile (42.8 mg, 0.351 mmol) in DMF (6 mL) was added Cs2CO3 (342 mg, 1.05 mmol) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash silica gel chromatography (0～10%methanol / dichloromethane gradient) to afford the title compound. LC / MS = 644.2 [M+1] .

[0465] STEP D: 2- (4- ( (2- (6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) -4-hydroxypiperidin-1-yl) isonicotinamide

[0466] To a solution of 2- ( (5- (7- ( (1- (4-cyanopyridin-2-yl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) methyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -1, 2, 4-triazin-6-yl) oxy) -N-ethyl-5-fluoro-N-isopropylbenzamide (15.0 mg, 0.023 mmol) in DMSO (0.5 mL) were added K2CO3 (6.4 mg, 0.047 mmol) , and H2O2 (30 wt%in H2O, 7.9 mg, 0.070 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min. The reaction mixture was diluted with saturated Na2SO3 (30 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by Prep-HPLC (ACN / water with 0.1%FA modifier) to afford the title compound. LC / MS = 662.2 [M+1] . 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 8.48 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 7.26 -7.22 (m, 1H) , 7.18 -7.11 (m, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 7.06 -6.97 (m, 1H) , 6.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.25 (br s, 1H) , 5.94 (br d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.49 -4.27 (m, 2H) , 4.13 (br d, J = 12.9 Hz, 2H) , 4.03 -3.76 (m, 3H) , 3.36 (br t, J = 11.8 Hz, 3H) , 2.96 (br s, 3H) , 2.78 (br d, J = 3.5 Hz, 4H) , 2.63 -2.52 (m, 2H) , 2.63 -2.52 (m, 1H) , 2.09 -1.97 (m, 3H) , 1.77 (br d, J = 13.0 Hz, 2H) , 1.58 -1.47 (m, 2H) , 1.14 -1.03 (m, 6H) , 0.77 (br d, J =4.9 Hz, 2H) .

[0467] EXAMPLE 38

[0468] 2- (4- ( (2- (6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) -4-fluoropiperidin-1-yl) isonicotinamide

[0469] STEP A: 2- (4- ( (2- (6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) -4-fluoropiperidin-1-yl) isonicotinamide

[0470] To a solution of 2- (4- ( (2- (6- (2- (ethyl (isopropyl) carbamoyl) -4-fluorophenoxy) -1, 2, 4-triazin-5-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) -4-hydroxypiperidin-1-yl) isonicotinamide (50.0 mg, 0.076 mmol) in DCM (1 mL) was added DAST (18.2 mg, 0.113 mmol) at -40 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred for 25 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was quenched by saturated NH4OH (1 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) . The mixture was extracted with DCM (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed with water (20 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude residue was purified by Prep-HPLC (ACN / water with 0.1%FA modifier) to afford the title compound. LC / MS = 664.3 [M+1] . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.39 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.46 -7.38 (m, 1H) , 7.33 -7.26 (m, 1H) , 7.25 -7.17 (m, 2H) , 7.03 -6.95 (m, 1H) , 4.62 (br d, J = 9.9 Hz, 3H) , 4.37 (br d, J = 11.0 Hz, 2H) , 4.14 (br d, J = 12.6 Hz, 2H) , 3.94 (br d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.86 -3.77 (m, 1H) , 3.56 -3.46 (m, 1H) , 3.27 -3.09 (m, 2H) , 2.74 -2.59 (m, 5H) , 1.99 (br s, 2H) , 1.90 (br s, 3H) , 1.83 -1.66 (m, 2H) , 1.23 -1.12 (m, 6H) , 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 0.82 (br d, J = 6.1 Hz, 2H) .

[0471] By using procedures similar to those described in Example 38 with appropriate reagents, the following compounds were synthesized. These compounds were characterized by LC / MS.

[0472] BIOLOGICAL ASSAYS

[0473] Assay 1, 2D Cell proliferation assay

[0474] MV-4-11 cells were seeded into the 96 well-plate and incubated at 37℃ overnight. Serial dilutions of compound were added into the plates using Tecan D300e and incubated for 72 hours at 37℃. Cell viability was determined by CellTiter-Glo reagent (Promega, G7573) according to the manufacturers’ protocols. Luminescence was detected using Envision. 4-Parameter sigmoidal concentration response model was fitted to the data to calculate the IC50.

[0475] %inhibition = [1- (RLUcompound treated-RLUblank medium control)  /  (RLUsolvent control-RLUblank medium control) *100%

[0476] Solvent control: DMSO

[0477] Blank medium control: Medium only

[0478] IC50 (nM) values for exemplary compounds of the invention are shown in Table 1.

[0479] Table 1. MV-4-11 cell inhibition

[0480] The compounds in Formula I exhibited good inhibitory activity against the MV-4-11 cell proliferation. In particular, the inhibitory activity of several example compounds was better than that of SNDX-5613.

[0481] Note: The structure of SNDX-5613 is

[0482] Assay 2, Patch Clamp Assay

[0483] HEK293 cell line stably expressing hERG channel (Cat. K1236) were seeded onto the coverslips in 6 cm cell culture dish and placed in bath chamber mounted on the microscope stage. After formation of a Gigaohm seal. The whole cell configuration was obtained by applying repetitive, briefly strong suction until the membrane patch has ruptured. Membrane potential was set to ‐60 mV at this point to ensure that hERG channels are not open. Holding potential was set to ‐90 mV for 500 ms; current was recorded at 50 kHz and filtered at 10k Hz. Leaking current was tested at ‐80 mV for 500 ms. The hERG current was elicited by depolarizing membrane to +30 mV for 4.8 sec and then the voltage was taken back to ‐50 mV for 5.2 sec to remove the inactivation and measure the deactivating tail current. The maximum amount of tail current size was used to determine hERG current amplitude.

[0484] Once baseline have been established with vehicle control, test article is perfused. hERG current in the presence of test compound at individual working concentration was recorded for approximately 5 min to reach steady state and then 5 sweeps are captured. For dose response assay, test article was perfused to the cells accumulatively from low to high concentrations. hERG current in presence of 5 doses including 30, 10, 3.33, 1.11 and 0.37 μM were measured for IC50 determination (n = 2) . 10 μM was used for single dose measurements (n = 2) .

[0485] Data analysis: PatchMaster software was used to extract the peak current from the original data. Percent current inhibition was calculated using the following equation: Peak current inhibition = (1 – (Peak tailcurrent compound–Peak tail currentpositive control)  /  (Peak tail currentblank vehicle–Peak tail currentpositive control) ) x 100. The IC50 was determined by fitting the data to a sigmoid dose-response curve with a variable slope using Graphpad Prism 8.0.

[0486] Table 2. hERG inhibition data

[0487] The embodiments have little inhibition of the hERG channel, and their risk in terms of cardiac safety is lower than that of SNDX-5613.

[0488] Assay 3, Kinetic solubility (centrifugation)

[0489] The kinetic solubility of test compound in PBS (pH 7.4) , FaSSIF (pH 6.5) and FeSSIF (pH 5.0) were determined using centrifugation method. 15 μL of stock solution (10 mM) of each sample and 485 μL of buffer were added into each vial of the cap-less Solubility Sample plate and shaked at 1100 rpm for 2 hours. The supernatant was centrifuged at 4,000 rpm for 30 minutes. An aliquot of 300 μL is transferred from the supernatant, then dispensed into another 96-vial glass insert plate and centrifuged again (4,000 rpm, 30 minutes) . 5 μL filtrate, 5 μL DMSO and 490 μL of a mixture of H2O and acetonitrile containing internal standard (1: 1) (100 nM alprazolam, 200 nM caffeine and 100 nM tolbutamide) were mixed as 100 fold diluted samples. Then 20 μL of 100 fold diluted samples were further diluted by addition of 180 μL of a mixture of H2O and acetonitrile containing internal standard (1: 1) as 1000 fold diluted samples. A certain proportion of a mixture of H2O and acetonitrile containing internal standard (1: 1) was used to dilute the diluent according to the peak shape. The dilution factor was changed according to the solubility values and the LC-MS signal response. The plate was placed into the well plate auto sampler. The samples were evaluated by LC-MS / MS analysis.

[0490] Data analysis: The filtrate was analyzed and quantified against a standard of known concentration using LC coupled with mass spectral peak identification and quantitation. [Sample] = Area ratio sample x DF sample X [STD]  / Area ratio STD.

[0491] Table 3. Kinetic solubility data

[0492] The embodiments have good kinetic solubility in the above three medias.

[0493] Assay 4, Fluorescence-based kinetic binding assay

[0494] The inhibition of the enzyme activity of the compound on Menin-MLL1 was tested by FP method with serial diluted concentration. Briefly, Menin (WT / M327I / M327V / T349M / G331R) and FITC-MLL13-43 were prepared in reaction buffer (50 mM HEPES (pH 7.5) , 50 mM NaCl, 0.01%BSA, 1mM DTT) . Menin was pre-incubated with the compound for 10 min before FITC-MLL1 was added, reacted for 1 h at room temperature, and the fluorescence polarization mP value (ex / em: 485 / 520) was read. The final concentrations of Menin and FITC-MLL1 in the reaction mixture were 10 nM and 5 nM, respectively.

[0495] Data analysis: The readings of the low control (DMSO wells) were set to 0%inhibition, and the readings of the high control (wells with 10 μM SNDX-5613) were set to 100%inhibition. Percent inhibition (%inh) for compound well = (High control-cpd)  /  (High control-Low control) *100%. The IC50 values were determined by nonlinearly fitting the data to an S-shaped dose-response curve using XLfit 5.5.0 or GraphPad Prism 8 software.

[0496] Table 4. Fluorescence-based kinetic binding data

[0497] The compounds in Formula I exhibited good inhibitory activity against the Menin protein of the wild type and mutant subtypes. In particular, the inhibitory activity of the embodiments against the main mutant subtypes was better than that of SNDX-5613.

[0498] Assay 5, Rat PK

[0499] In vivo pharmacokinetics (PK) were assessed in fasted male SD rats (age 8-12 weeks) following a single intravenous (IV, 1.0 mg / kg administered at 2 mL / kg) or oral (PO, 10 mg / kg administered at 10 mL / kg) dose of test article formulated in a 1.5eq 1M HCl + 0.9%NaCl solution.

[0500] Whole blood samples were collected from the Jugular vein at desired timepoints (approx. 0.20 mL) using EDTA-K2 as an anticoagulant. Concentrations of compound in the plasma sample were analyzed using a qualified LC-MS / MS method. In silico analysis of main pharmacokinetic parameters was performed using WinNonlin (Phoenix TM, version 8.3) .

[0501] Table 5. Rat PK data

[0502] The compounds in this patent application exhibited good in vivo PK at rat. In particular, the in vivo T1 / 2 (IV) and PO exposure of the compounds in this patent application is significantly better than that of SNDX-5613.

[0503] Assay 6, Efficacy study in MV-4-11 subcutaneous model

[0504] Test agents and controls

[0505] The compounds in this patent application were formulated in 1.5eq 1.00 mol / L HCl + 0.9%NaCl solution and prepared to reach a total volume of 0.2 mL (10 mL / kg) per dose for a 20 g animal. Doses were adjusted by individual body weight each day. Working solution of compounds in this patent application was prepared freshly for each study and stored at 4 ℃.

[0506] Animals

[0507] Female BALB / c nude mice were used when they were approximately by 6 to 8 weeks of age and weighted approximately 18-26 g. All animals could acclimate and recover from any shipping-related stress for a minimum of 7 days prior to experimental use. Autoclaved water and irradiated food were provided ad libitum, and the animals were maintained on 12 hours light and dark cycles. Cages, bedding, and water bottles were autoclaved before use and changed twice a week.

[0508] Experimental reagents and consumables

[0509] Tumor models and cell culture method

[0510] Human AML cells MV-4-11 were cultured at 37℃, 5%CO2 in the indicated complete culture media (IMDM + 10%HI-FBS + 1%PS) . Cells were harvested while in logarithmic growth and resuspended in cold (4℃) IMDM in serum-free medium.

[0511] Each mouse received 8 x 106 MV-4-11 cells in 50%Matrigel in the right flank, in a total volume of 0.2 mL using a lee syringe and a 27-gauge needle.

[0512] Study designs

[0513] The compounds in this patent application were administered orally (PO) , daily.

[0514] Day 0 is the day of tumor cell implantation and study initiation. Mice bearing subcutaneous MV-4-11 tumors were randomized on Day 13 post-tumor implantation and assigned to treatment groups according to tumor volume (mean of –125.43 mm3; n=6 / group) . Treatment with vehicle or the compounds in this patent application (at 5 and 2.5 mg / kg) was initiated on the same day, with daily oral dosing for 21 days. Plasma was collected at 0.25, 0.5, 2, 4, 8, and 24 hours after the last dose (n=3 / group / time point) for PK (pharmacokinetics) analysis.

[0515] Animal monitoring

[0516] Subcutaneous tumor volumes were measured for each animal 2 times per week throughout the study.

[0517] Calculations

[0518] Tumor volume was calculated using the formula: Tumor volume (mm3) = (D x d2 / 2) ; where 'D'represents the larger diameter and 'd'the smaller diameter of the tumor as determined by caliper measurements. Tumor volume data was graphed as the mean tumor volume ± SEM.

[0519] The %TGI was defined as the difference between mean tumor burden of the treatment and control groups, calculated as %TGI = [1- (Mean (Ti) -Mean (T0) )  /  (Mean (Ci) -Mean (C0) ) ] ×100. Mean (T0 / C0) : Baseline tumor volume (Day 0) for treatment / control groups. Mean (Ti / Ci) : Tumor volume at Day *i*for treatment / control groups. As defined by National Cancer Institute criteria, >60%TGI is considered biologically significant.

[0520] T / C (%) = (Mean (Ti)  / Mean (T0) )  /  (Mean (Ci)  / Mean (C0) ) × 100. Mean (T0 / C0) : Baseline tumor volume (Day 0) for treatment / control groups. Mean (Ti / Ci) : Tumor volume at Day *i*for treatment / control groups.

[0521] Data analysis

[0522] Tumor volume were graphed using Prism software (GraphPad version 10.1.2) . Statistical significance for most studies was evaluated for the compounds in this patent application -treated groups compared with 1.5eq 1M HCl + 0.9%NaCl vehicle-treated controls on the last day of the study when 2 / 3 or more mice remained in each group. Differences between groups were considered significant when p<0.05.

[0523] Table 6. Pharmacodynamics data

[0524] The compounds in this patent application exhibited good in vivo antitumor activity in MV-4-11 CDX model. In particular, the in vivo efficacy of the compounds in this patent application is significantly better than that of SNDX-5613.

[0525] It should be noted that: the above examples are only used for illustrating the technical solution of the present application but not for limiting it; while the present application is described in detail with reference to the preferred examples, it should be appreciated for those skilled in the art that: modifications to the specific embodiments of the present application and equivalent substitutions to a part of the technical features can be still made; without departing from the spirit of the application, each of them should be contained in the scope of the technical solution as claimed in the present application.

Claims

1.Compounds of Formula I or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein:RZ is selected from H, halo, CN, OH, and NH2,R11 and R12 together with the carbon atom to which they are attached form a group selected from -C (=O) and 4-8 membered heterocycloalkyl,X is selected from -O-, -S-, -N (RX1) -, -C (=O) -and -CRX2RX3-, wherein RX1, RX2, and RX3 are each independently selected from H, halo, CN, OH, NH2, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl,W is selected from N and CRW, wherein RW is selected from H, halo, CN, OH, and NH2,U is selected from N and CRU, wherein RU is selected from H, halo, CN, OH, NH2, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-C1-6 alkyl, C1-6 alkyl, -O-C1-6 alkyl, -NH-C1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, C3-10 cycloalkyl, C6-10 aryl, 4-10 membered heterocloalkyl, and 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C (=O) NH-C1-6 alkyl, C1-6 alkyl, -O-C1-6 alkyl, -NH-C1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, C3-10 cycloalkyl, C6-10 aryl, 4-10 membered heterocycloalkyl, and 5-10 membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more substituents independently selected from D, halo, CN, OH, NH2, C1-4 alkyl, -NH-C1-4 alkyl, and -N (C1-4 alkyl) 2,RV is selected from H, halo, CN, OH, NH2, -C (=O) NH2, -O-C1-6 alkyl, -NH-C1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2,or RU and RV together with the carbon atom to which they are attached form a 5-6 membered heteroaryl,L1 is selected from a single bond and N (RL1) , wherein RL1 is selected from H, and C1-6 alkyl,Ring A is a 4-10 membered heterocyclyl, wherein said 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from RA, wherein each RA is independently selected from H, halo, CN, OH, and NH2,R21 and R22 are each independently selected from H, D, halo, CN, OH, NH2 and C1-6 alkyl, wherein said C1-6 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from H, D, halo, CN, OH, and NH2,or R21 and R22 together with the carbon atom to which they are attached form -C (=O) ,R3 is selected from H, halo, CN, OH, NH2, C1-6 alkyl, -O-C1-6 alkyl, -NH-C1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2, wherein said C1-6 alkyl, -O-C1-6 alkyl, -NH-C1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from halo, CN, OH, and NH2,or, R3 and R21 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl,R4 is H,or, R4 and R3 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl,R5 is H,R61 and R62 are each independently selected from H, halo, CN, OH, NH2 and C1-6 alkyl, wherein said C1-6 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from H, halo, CN, OH, and NH2,or R61 and R62 together with the carbon atom to which they are attached form -C (=O) ,or R61 and R5 together with the atom to which they are attached form a 3-10 membered saturated cyclyl,T is selected from N or CRT, wherein RT is selected from H, halo, CN, OH, and NH2,L2 is selected from a single bond and N (RL2) , wherein RL2 is selected from H, and C1-6 alkyl,R7 is selected from -S (=O) -C1-6 alkyl, -S (=O) 2-C1-6 alkyl, -S (=O) 2NH-C1-6 alkyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein said -S (=O) -C1-6 alkyl, -S (=O) 2-C1-6 alkyl, -S (=O) 2NH-C1-6 alkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from H, halo, CN, OH, and NH2, wherein said C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are each substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from H, halo, CN, OH, NH2, C1-6 alkyl, -O-C1-6 alkyl, and -C (=O) NH2,R81 and R82 are each independently selected from C1-6 alkyl and C3-8 cycloalkyl,provided that:1) when R11 and R12 together with the carbon atom to which they are attached form -C (=O) , R21, R22, R3, R4, and R62 are H, R7 is -S (=O) 2-C1-6 alkyl, and RZ, X, L1, Ring A, R5, R61, T, R81 and R82 are as defined above, then L2 is NH, andis not2) when R11 and R12 together with the carbon atom to which they are attached form -C (=O) , X is O, W is N, U is N, Rv is H, L1 and L2 are a single bond, Ring A iswherein the *end is attached to L1, R21, R22, R3, R4, R5, R61, and R62 are H, T is N, and RZ, R81 and R82 are as defined above, then R7 is not2.The compounds according to claim 1, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein RZ is selected from halo,preferably, RZ is selected from F, Cl, or Br,or preferably, RZ is F.3.The compounds according to claim 1 or 2, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein R11 and R12 together with the carbon atom to which they are attached form a group selected from -C (=O) and 4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl,preferably, R11 and R12 together with the carbon atom to which they are attached form a group selected from -C (=O) , oxetanyl, and tetrahydrofuryl,or preferably, R11 and R12 together with the carbon atom to which they are attached form a group selected from -C (=O) and4.The compounds according to any one of claims 1 to 3, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, whereinX is selected from -O-, -N (RX1) -, -C (=O) -and -CRX2RX3-, wherein RX1, RX2, and RX3 are each independently selected from H, F, Cl, Br, OH, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, and CF2CF3,or preferably, X is selected from -O-, -N (CH3) -, -C (=O) -, -CF2-and -CH (OH) -,more preferably, X is selected from -O-, -C (=O) -, -CF2-and -CH (OH) -,further preferably, X is selected from -O-.5.The compounds according to any one of claims 1 to 4, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein RW is selected from H, and halo,preferably, RW is H.6.The compounds according to any one of claims 1 to 5, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein RU is selected from H, halo, CN, OH, NH2, -C (=O) NH2, C1-4 alkyl, -O-C1-4 alkyl, C3-8 monocyclic cycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl, wherein said C1-4 alkyl and -O-C1-4 alkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, OH, and NH2,preferably, RU is selected from H, F, Cl, Br, CN, OH, -C (=O) NH2, CH3, CD3, CH2CH3, CH (CH3) 2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCF2CF3, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and pyridazinyl,or preferably, RU is selected from H, F, Cl, Br, CN, OH, -C (=O) NH2, CH3, CD3, CH (CH3) 2, CHF2, CF3, CH2OH, -OCH3, cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, andmore preferably, RU is selected from H, F, Cl, Br, CN, OH, -C (=O) NH2, CH3, CD3, CH (CH3) 2, CHF2, CF3, CH2OH, -OCH3, and cyclopropyl.7.The compounds according to any one of claims 1 to 6, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein RV is selected from H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -C (=O) NH2, -O-C1-4 alkyl,preferably, RV is selected from H, Cl, OH, NH2.8.The compounds according to any one of claims 1 to 7, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein RL1 is selected from H, and C1-4 alkyl,preferably, R L1 is selected from H, CH3, CH2CH3, and CH (CH3) 2,or preferably, R L1 is H.9.The compounds according to any one of claims 1 to 8, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein RU and RV together with the carbon atom to which they are attached form a 5 membered heteroaryl,or preferably, RU and RV together with the carbon atom to which they are attached form a pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazoyly, thiazolyl, or isothiazolyl,or preferably, when RU and RV together with the carbon atom to which they are attached form a pyrazolyl or isoxazolyl, is selected from10.The compounds according to any one of claims 1 to 9, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein Ring A is selected from 4-8 membered monocyclic heterocycloalkyl, 7-10 membered fused heterocylcyl, and 7-10 membered spiro heterocycloalkyl, wherein each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from RA, wherein each RA is independently selected from H, halo, CN, OH, and NH2;preferably, Ring A is selected fromwherein:denotes a carbon-carbon single bond or carbon-carbon double bond,A1, A2, and A3 are each independently selected from N and CRA, wherein RA is independently selected from H, halo, CN, OH, and NH2,m, n, r, s, x, and y are each independently 1 or 2,the *end is attached to L1;or preferably, Ring A is selected fromwherein the *end is attached to L1;more preferably, Ring A is selected fromwherein:A2 is selected from N and CRA, wherein RA is selected from H, halo, CN, OH, and NH2,r, s, x, and y are each independently 1 or 2,the *end is attached to L1;or more preferably, Ring A is selected fromwherein the *end is attached to L1.11.The compounds according to any one of claims 1 to 10, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein R21 and R22 are each independently selected from H, D and C1-4 alkyl, wherein said C1-4 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from H, D, halo, OH, and NH2,preferably, R21 and R22 are each independently selected from H, D, CH3, CH2CH3, CF3, CD3, and CH2OH,or preferably, R21 is selected from H, D, and CH3,or preferably, R22 is selected from H, and D;more preferably, R21 and R22 are each independently selected from H, and D.12.The compounds according to any one of claims 1 to 11, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein R3 is selected from H, halo, CN, OH, NH2, C1-4 alkyl, and -O-C1-4 alkyl, wherein said C1-4 alkyl and -O-C1-4 alkyl are each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from halo, OH, and NH2,preferably, R3 is selected from H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, and CF3;or preferably, R3 is selected from H, F, CN, OH, CH3, and OCH3;more preferably, R3 is selected from H, F, CN, and OCH3.13.The compounds according to any one of claims 1 to 12, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein R3 and R21 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl,preferably, R3 and R21 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl.14.The compounds according to any one of claims 1 to 13, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein R4 and R3 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl,preferably, R4 and R3 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl.15.The compounds according to any one of claims 1 to 14, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein R61 and R62 are each independently selected from H and C1-4 alkyl, wherein said C1-4 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from H, halo, OH, and NH2,preferably, R61 and R62 are each independently selected from H, CH3, CH2CH3, and CF3,or preferably, R61 is selected from H and CH3,or preferably, R62 is H.16.The compounds according to any one of claims 1 to 15, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein R61 and R5 together with the atom to which they are attached form a C3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocycloalkyl,preferably, R61 and R5 together with the atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, or tetrahydropyrrolyl,or preferably, when R61 and R5 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or tetrahydropyrrolyl, is selected from17.The compounds according to any one of claims 1 to 16, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein RT is selected from H, OH, and NH2,preferably, RT is H.18.The compounds according to any one of claims 1 to 17, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein RL2 is selected from H, and C1-4 alkyl,preferably, RL2 is selected from H, CH3, CH2CH3, and CH (CH3) 2,or preferably, RL2 is H.19.The compounds according to any one of claims 1 to 18, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein R7 is selected from -S (=O) 2-C1-4 alkyl, C6-10 aryl and 5-6 membered heteroaryl, wherein said C6-10 aryl and 5-6 membered heteroaryl are each substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from H, halo, CN, OH, NH2, C1-6 alkyl, -O-C1-6 alkyl, and-C (=O) NH2,preferably, R7 is selected from -S (=O) 2-CH3, -S (=O) 2-CH2CH3, phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazoyly, thiazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and pyridazinyl, wherein said phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazoyly, thiazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and pyridazinyl are each substituted with 1 or 2 substituents independently selected from Cl, CH3, OCH3, and -C (=O) NH2,or preferably, R7 is selected from -S (=O) 2CH2CH3, 20.The compounds according to any one of claims 1 to 19, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein R81 and R82 are each independently selected from C1-4 alkyl and C3-6 cycloalkyl,preferably, R81 and R82 are each independently selected from CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,or preferably, R81 is selected from CH2CH3, CH (CH3) 2,or preferably, R82 is CH2CH3.21.The compounds according to any one of claims 1 to 20, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein the compounds are compounds of formula I-1: wherein, Ring A, X, W, U, T, L1, L2, RV, RZ, R11, R12, R21, R22, R3, R4, R5, R61, R62, R7, and R81 are as defined in any one of claims 1 to 20;preferably, R81 is selected from CH2CH3 or CH (CH3) 2;or the compounds are compounds of formula I-1A1, formula I-1A2, or formula I-1A3wherein, X, W, U, T, A1, A2, A3, L1, L2, RV, RZ, R11, R12, R21, R22, R3, R4, R5, R61, R62, R7, R81, m, n, r, s, x, and y are as defined in any one of claims 1 to 20;or the compounds are compounds of formula I-1B:wherein, Ring A, X, W, U, L1, RV, RZ, R11, R12, R21, R22, R3, R4, R5, R61, R62, R7, and R81 are as defined in any one of claims 1 to 20,preferably, R7 is selected from -S (=O) -C1-4 alkyl, -S (=O) 2-C1-4 alkyl, -S (=O) 2NH-C1-4 alkyl, and 5 membered heteroaryl, wherein said 5 membered heteroaryl is substituted with 1 or 2 substituents independently selected from -C (=O) NH2,or preferably, R7 is selected from -S (=O) 2CH2CH3, or the compounds are compounds of formula I-1C:wherein, Ring A, X, T, L1, RU, RV, RZ, R11, R12, R21, R22, R3, R4, R5, R61, R62, R7, and R81 are as defined in any one of claims 1 to 20,or the compounds are compounds of formula I-1C-1:wherein, X, T, A2, RU, RV, R11, R12, R21, R22, R3, R5, R61, R62, R7, r, s, x, and y are as defined in any one of claims 1 to 20,preferably, R7 is selected from phenyl and 6 membered heteroaryl, wherein said phenyl and 6 membered heteroaryl are each substituted with 1 or 2 substituents independently selected from halo, CN, OH, NH2, C1-6 alkyl, -O-C1-6 alkyl, and -C (=O) NH2,or preferably, R7 is selected frompreferably, RU is selected from halo, CN, OH, NH2, -C (=O) NH2, C1-4 alkyl, -O-C1-4 alkyl, C3-8 monocyclic cycloalkyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl, wherein said C1-4 alkyl and -O-C1-4 alkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from halo, CN, OH, and NH2,or preferably, RU is selected from F, Cl, Br, CN, OH, -C (=O) NH2, CH3, CH (CH3) 2, CHF2, CF3, CH2OH, -OCH3, and cyclopropyl.22.The compounds according to any one of claims 1 to 21, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, wherein the compounds are selected from: 23.A pharmaceutical composition, comprising one of the compounds according to any one of claims 1 to 22, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, crystalline form, stereoisomer or isotopically labeled derivative thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.24.Use of the compounds according to any one of claims 1 to 22, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, or the pharmaceutical composition according to claim 23 in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease or condition mediated by menin-MLL interaction or at least in part by menin-MLL interaction,or, the disease or condition is cancer,preferably, the cancer is a hematologic malignancy or solid tumor, including leukemia, lymphoma and myeloma;or preferably, the cancer is selected from myeloid leukemia and myelogenous leukemia.25.The compounds according to any one of claims 1 to 22, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, or the pharmaceutical composition according to claim 23 for use in treating or preventing a disease or condition mediated by menin-MLL interaction or at least in part mediated by menin-MLL interaction,or, the disease or condition is cancer,preferably, the cancer is a hematologic malignancy or solid tumor, including leukemia, lymphoma and myeloma;or preferably, the cancer is selected from myeloid leukemia and myelogenous leukemia.26.A method of in vivo or in vitro inhibiting the interaction between menin and MLL, comprising contacting the menin and MLL with the compounds according to any one of claims 1 to 22, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, or the pharmaceutical composition according to claim 23.27.A method of treating or preventing a disease or condition mediated by menin-MLL interaction or at least in part mediated by menin-MLL interaction in an individual, comprising administering to the individual an effective amount of the compounds according to any one of claims 1 to 22, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, crystalline forms, stereoisomers or isotopically labeled derivatives thereof, or the pharmaceutical composition according to claim 23,or, the disease or condition is cancer,preferably, the cancer is a hematologic malignancy or solid tumor, including leukemia, lymphoma and myeloma;or preferably, the cancer is selected from myeloid leukemia and myelogenous leukemia.28.Compounds selected from: 29.A method for preparation of compounds of Formula I-1C-1, wherein, the compounds of Formula I-1C-1 are prepared from intermediates selected from Formula IN-3,wherein,A2’ is selected from NH and CHRA, wherein RA is selected from H, halo, CN, OH, and NH2,X, RV, R11, R12, R81, RZ, r, s, x, and y are as defined in any one of claims 1 to 21,preferably, the intermediates selected from Formula IN-3 are prepared from RV is as defined in any one of claims 1 to 21.30.The method according to claim 29, wherein, the method comprises the following scheme: wherein, the method comprises the following steps:A) reacting a compound ofwith a compound ofto obtain the intermediate compound of Formula IN-1;wherein, P is a protecting group, preferably, P is selected from Boc, Cbz, Fmoc, Alloc, Teoc, Pht, Tos, Tfa, Trt, Dmb, PMB, and Bn;B) reacting a compound ofwith a compound of Formula IN-1 to obtain the compound of Formula IN-2;wherein,P is as defined above,X’is selected from -OH, -SH, -NH (RX1) and -C (=O) H, RX1 is as defined in any one of claims 1-21;C) deprotecting the compound of Formula IN-2 to obtain the intermediate compound of Formula IN-3;D) reacting a compound of Formula IN-3 with a compound ofto obtain the compound of Formula I-1C-1’ ;E) reacting a compound of Formula I-1C-1’ with a compound providing RU group to obtain the compound of Formula I-1C-1;wherein, X, T, A2, RU, RV, R11, R12, R21, R22, R3, R5, R61, R62, R7, r, s, x, and y in Formula IN-1, IN-2, IN-3, I-1C-1’and I-1C-1 are as defined in any one of claims 1 to 21.

Images