Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) inhibitors and uses thereof

Abstract

The disclosure provides compounds, compositions, and methods for treating or preventing PRMT5 -related conditions, diseases, or disorders.

Description

PROTEIN ARGININE METHYLTRANSFERASE 5 (PRMT5) INHIBITORS AND USES THEREOFCROSS-REFERENCE

[0001] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2024 / 129052, filed October 31, 2024; International Application No. PCT / CN2024 / 133511, filed November 21, 2024; International Application No. PCT / CN2025 / 077198, filed February 13, 2025; and International Application No. PCT / CN2025 / 086979, filed April 02, 2025; each of which is incorporated herein by reference in its entirety.BACKGROUND

[0002] Protein arginine N-methyl transferase (PRMT5) catalyzes the sequential electrophilic transfer of two methyl groups from two equivalents of S-adenosyl-L-methionine (SAM) to each terminal nitrogen of the guanidine moiety of arginine residues. This reaction produces symmetric dimethylarginine (sDMA) . Additionally, PRMT5 methylates several histones to regulate gene expression. PRMT5 is a cell-essential enzyme with a complex connection to the loss of p16 / CDKN2A, a genetic feature common to cancer cells. Thus, PRMT5 inhibitors are of interest as selective chemotherapeutics.

[0003] Approximately 15%of all cancer cells lack the p16 / CDKN2A gene along with co-deletion of a proximate gene encoding for methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) . Methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) catalyzes the conversion of methylthioadenosine (MTA) to methionine. Therefore, cells that do not express MTAP experience heightened concentrations of MTA due to reduced processing of MTA to methionine. With its similar structure to SAM, MTA competes with SAM for the active site of PRMT5. Therefore, cancer cells lacking the gene for MTAP experience enhanced PRMT5 inhibition, reduced methylation activity, and increased susceptibility to PRMT5 depletion or loss of activity. This effect renders cancer cells selectively vulnerable to PRMT5 deactivation by exogenous inhibitors.

[0004] PRMT5 is necessary for the survival of normal tissue cells, and studies suggest inhibiting PRMT5 in normal tissues could lead to significant downsides, such as pan-cytopenia, infertility, skeletal muscle loss, and / or cardiac hypertrophy. Therefore, any PRMT5 inhibitor must exhibit very high selectivity for cancer cells. Because MTA is more concentrated in MTAP-deleted tumor cells and less concentrated in healthy cells, MTA-cooperative PRMT5 inhibitors (inhibitors that bind to the MTA-PRMT5 complex) are expected to target cancer cells with high selectivity. As such, there is a need for the development of MTA-cooperative PRMT5 inhibitors.SUMMARY

[0005] Disclosed herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, that is a PRMT5 inhibitor.

[0006] Disclosed herein is a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof:

[0007] Further disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a herein disclosed compound, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0008] Further disclosed herein are methods of treatment and methods of use comprising administering the disclosed compound and composition to a subject. INCORPORATION BY REFERENCE

[0009] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.DETAILED DESCRIPTIONDefinitions

[0010] In the following description, certain specific details are set forth to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0011] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0012] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise:

[0013] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0014] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.

[0015] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0016] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0017] As used herein, the term “Ci-Cj” or “Ci-j” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-C6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms.

[0018] “oxo” refers to =O.

[0019] “Carboxyl” refers to -COOH.

[0020] “Cyano” refers to -CN.

[0021] “Alkyl” refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0022] “Alkylidenyl” is alkyl as defined above that is attached via the terminal divalent carbon. Exemplary alkylidenes include, but are not limited to, methylidenyl (H2C=) , ethylidenyl (CH3CH=) , propylidenyl (such as =C (CH3) 2 and =CHCH2CH3) , hexylidenyl (such as CH3 (CH2) 4CH=) , and the like. For example, in the compound below: the alkylidenyl group (i.e., ethylidenyl group) , is enclosed by the box which is indicated by the arrow.

[0023] “Alkenyl” refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0024] “Alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0025] “Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.

[0026] “Alkoxy” refers to a radical of the formula -Oalkyl where alkyl is as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0027] “Aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, an aromatic ring fused with a cycloalkyl ring) , bridged (for example, an aromatic ring fused with a bridged cycloalkyl ring) or spiro (for example, an aromatic ring fused with a spiro cycloalkyl ring) ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0028] As used herein, the term “fused” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing two adjacent ring atoms. Examples including but not limited to and the like. Whenever it appears herein, a numerical term such as “5-6 fused” , means that the fused group consists of a 5-membered ring and a 6 membered ring which are fused with each other, although the present definition also covers the occurrence of the term “fused” where no numerical term is designated. For example,  is a 5-5 fused group, and is a 5-6 fused group.

[0029] As used herein, the term “spiro” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing one ring atom. Examples including but not limited to  and the like. Whenever it appears herein, a numerical term such as “5-6 spiro” , means that the spiro group consists of a 5-membered ring and a 6 membered ring which are spiro with each other, although the present definition also covers the occurrence of the term “spiro” where no numerical term is designated. For example,  is a 3-6 spiro group.

[0030] As used herein, the term “bridged” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing two non-adjacent ring atoms and one or more ring atoms between them. Examples including but not limited to and the like.

[0031] In some embodiments, a polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring fused with a second ring and a third ring fused with the first ring, which refers to “fused-fused” group herein. Examples including but not limited to and the like. In other embodiments, a polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring fused with a second ring and a third ring spiro with the first ring, which refers to “fused-spiro” group herein. Examples including but not limited to and the like. In still other embodiments, a polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring spiro with a second ring and a third ring spiro with the first ring, which refers to “spiro-spiro” group herein. Examples including but not limited to and the like.

[0032] “Cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (for example, fused with another cycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the cycloalkyl is partially saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0033] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In some embodiments, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0034] “Heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 5-to 20-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic or polycyclic (such as, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heteroaryl ring fused with a cycloalkyl, heterocycloalkyl or aryl ring, or an aryl ring fused with a heterocycloalkyl ring) , bridged (for example, an aryl or heteroaryl ring fused with a bridged cycloalkyl or heterocycloalkyl ring) or spiro (for example, an aryl ring fused with a spiro heterocycloalkyl ring, or an heteroaryl ring fused with a spiro cycloalkyl or spiro heterocycloalkyl ring) ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quarternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, furyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridyl, pyridyl 1-oxide, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0035] “Heterocycloalkyl” or “Heterocyclyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from 1 to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl is partially unsaturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heterocycloalkyl ring fused with a cycloalkyl or another heterocycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quarternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (C2-C15 heterocycloalkyl) , from two to ten carbon atoms (C2-C10 heterocycloalkyl) , from two to eight carbon atoms (C2-C8 heterocycloalkyl) , from two to seven carbon atoms (C2-C7 heterocycloalkyl) , from two to six carbon atoms (C2-C6 heterocycloalkyl) , from two to five carbon atoms (C2-C5 heterocycloalkyl) , or two to four carbon atoms (C2-C4 heterocycloalkyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, dihydrofuryl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0036] “Spiro heterocycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a heterocycloalkyl radical, as defined above, that is a spiro polycyclic system.

[0037] “Bridged heterocycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a heterocycloalkyl radical, as defined above, that is a bridged polycyclic system.

[0038] “Fused heterocycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a heterocycloalkyl radical, as defined above, that is a fused polycyclic system.

[0039] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0040] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0041] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0042] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0043] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0044] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0045] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0046] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.

[0047] As used herein, a “disease or disorder associated with PRMT5” or, alternatively, “aPRMT5 -mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which PRMT5, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role. Compounds

[0048] Described herein is a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ic-1) , or (Ic-2) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof useful in treatment of a disease associated with PRMT5.

[0049] Disclosed herein is a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof: wherein: R1 is -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R11; L1 is absent or C1-C4 alkylene optionally substituted with one or more R; R2 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21; or R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R22; R3 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R31; each R11, R22, and R31 is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; each R21 is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R211; or two R21 on the same atom are taken together to form a cycloalkyl or a heterocycloalkyl; each of which is independently optionally substituted with one or more R211; each R211 is independently halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; or two R211 are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a cycloalkyl or a heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently is independently optionally substituted with one or more R; or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; L1 is absent or C1-C4 alkylene optionally substituted with one or more R; each R is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C6alkyl, -S (=O) 2C1-C6alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C6alkyl, -S (=O) 2N (C1-C6alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C6alkyl) (C1-C6alkyl) , -NH2, -NHC1-C6alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C6alkyl) 2, -O-C1-C6alkylene-OH, -O-C1-C6alkylene-NH2, -C (=O) C1-C6alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C6alkyl, -C (=O) N (C1-C6alkyl) 2, -P (=O) (C1-C6alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is independently is independently optionally substituted with one or more halogen, oxo, -CN, -OH, -SF5, -SH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl .

[0050] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ib-1) , or (Ib-2) , R3 is bicyclic cycloalkyl, tricyclic cycloalkyl, bicyclic heterocyclyl, tricyclic heterocyclyl, bicyclic aryl, tricyclic aryl, bicyclic heteroaryl or tricyclic heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R31. In some embodiments, R3 is tricyclic cycloalkyl, tricyclic heterocyclyl, tricyclic aryl, or tricyclic heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R31. In some embodiments, R3 is tricyclic aryl, or tricyclic heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R31. In some embodiments, R3 is bicyclic heteroaryl or tricyclic heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R31. In some embodiments, R3 is tricyclic heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R31. In some embodiments, the tricyclic heteroaryl or bicyclic heteroaryl having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the tricyclic heteroaryl or bicyclic heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0051] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ib-1) , or (Ib-2) , R3 is bicyclic heteroaryl, wherein the bicyclic heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R31. In some embodiments, R3 is

[0052] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ib-1) , or (Ib-2) , R3 is tricyclic heteroaryl, wherein the tricyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more R31. In some embodiments, R3 is a 12-to 14-membered tricyclic heteroaryl, wherein the tricyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more R31. In some embodiments, R3 is a 13-membered tricyclic heteroaryl, wherein the tricyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more R31.

[0053] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (Ia) : wherein: each of Ring A, Ring B and Ring C is independently monocyclic cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl, monocyclic aryl, or monocyclic heteroaryl; each of RA, RB and RC is independently R31; each of n1, n2 and n3 is independently 0, 1, 2, 3, or 4, R1, R2 and R31 have the same meanings as described herein.

[0054] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , each of Ring A, Ring B and Ring C is independently monocyclic C3-C7 cycloalkyl, monocyclic 3-to 7 membered heterocyclyl, phenyl, or monocyclic 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, each of Ring A, Ring B and Ring C is independently monocyclic C3-C7 cycloalkyl, monocyclic C3-C6 cycloalkyl, monocyclic C3-C5 cycloalkyl, monocyclic C3-C4 cycloalkyl, monocyclic C4-C7 cycloalkyl, monocyclic C4-C6 cycloalkyl, monocyclic C4-C5 cycloalkyl, monocyclic C5-C7 cycloalkyl, monocyclic C5-C6 cycloalkyl, monocyclic C7 cycloalkyl, monocyclic C6 cycloalkyl, monocyclic C5 cycloalkyl, monocyclic C4 cycloalkyl, monocyclic C3 cycloalkyl, monocyclic C2 cycloalkyl, monocyclic C1 cycloalkyl, monocyclic 3-to 7 membered heterocyclyl, monocyclic 3-to 6 membered heterocyclyl, monocyclic 3-to 5 membered heterocyclyl, monocyclic 3-to 4 membered heterocyclyl, monocyclic 4-to 7 membered heterocyclyl, monocyclic 4-to 6 membered heterocyclyl, monocyclic 4-to 5 membered heterocyclyl, monocyclic 5-to 7 membered heterocyclyl, monocyclic 5-to 6 membered heterocyclyl, monocyclic 7 membered heterocyclyl, monocyclic 6 membered heterocyclyl, monocyclic 5 membered heterocyclyl, monocyclic 4 membered heterocyclyl, monocyclic 3 membered heterocyclyl, phenyl, monocyclic 5-to 6-membered heteroaryl, monocyclic 6-membered heteroaryl, or monocyclic 5-membered heteroaryl. In some embodiments, the heterocyclyl or heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl or heteroaryl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0055] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , Ring A is monocyclic C5-C6 cycloalkyl, monocyclic 5-to 6 membered heterocyclyl, phenyl, or monocyclic 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is phenyl, or monocyclic 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is phenyl. In some embodiments, Ring A is monocyclic 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl having 1 heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, Ring A is monocyclic 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is pyridyl or pyrimidinyl. In some embodiments, Ring A is monocyclic 5-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is monocyclic 5-membered heteroaryl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, Ring A is monocyclic 5-membered heteroaryl having 1 heteroatom independently selected from oxygen, and sulfur. In some embodiments, Ring A is monocyclic 5-membered heteroaryl having 1 sulfur heteroatom. In some embodiments, Ring A is monocyclic 5-membered heteroaryl having 1 oxygen heteroatom. In some embodiments, Ring A is monocyclic 5-membered heteroaryl having 1 nitrogen heteroatom. In some embodiments, Ring A is monocyclic 5-membered heteroaryl having 2 nitrogen heteroatoms. In some embodiments, Ring A is monocyclic 5-membered heteroaryl having 1 nitrogen heteroatom and 1 sulfur heteroatom. In some embodiments, Ring A is pyrrolyl, furanyl, thiazolyl, pyrazolyl, or imidazolyl.

[0056] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , Ring B is monocyclic C5-C6 cycloalkyl, monocyclic 5-to 6 membered heterocyclyl, phenyl, or monocyclic 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is phenyl, or monocyclic 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is phenyl. In some embodiments, Ring B is monocyclic 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl having 1-3 nitrogen heteroatoms. In some embodiments, the heteroaryl having 1-2 nitrogen heteroatoms. In some embodiments, the heteroaryl having 1 nitrogen heteroatom. In some embodiments, the heteroaryl having 2 nitrogen heteroatoms. In some embodiments, Ring B is monocyclic 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is pyridyl, pyrimidinyl. or pyrazinyl.

[0057] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , Ring C is monocyclic C5-C6 cycloalkyl, monocyclic 5-to 6 membered heterocyclyl, phenyl, or monocyclic 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring C is monocyclic C5-C6 cycloalkyl, monocyclic 5-to 6 membered heterocyclyl or monocyclic 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring C is monocyclic C5 cycloalkyl, or Ring C is monocyclic C6 cycloalkyl. In some embodiments, the heterocyclyl or heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl or heteroaryl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl or heteroaryl having 1 heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, Ring C is monocyclic 5-membered heterocyclyl. In some embodiments, Ring C is tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, or pyrrolidinyl. In some embodiments, Ring C is monocyclic 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, Ring C is piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, hexahydropyrimidinyl, or 1, 3-oxazininyl. In some embodiments, Ring C is monocyclic 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring C is pyridyl or pyrimidinyl. In some embodiments, Ring C is monocyclic 5-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring C is pyrrolyl, furanyl, thiazolyl, pyrazolyl, or imidazolyl.

[0058] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) ,  is wherein: W is N or CRW; RW is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently is independently optionally substituted with one or more R; Q is O, S, NRQ1 or CRQ2RQ3; each of RQ1, RQ2 and RQ3 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; U is N or CRU; RU is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; T is N or CRT; RT is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; X is C and Y is C; or X is C and Y is N; or X is N and Y is C; Z1 is O, S, N, NR1a, CR1b, or C (R1c) 2; Z2 is O, S, N, NR2a, CR2b, or C (R2c) 2; Z3 is O, S, N, NR3a, CR3b, or C (R3c) 2; Z4 is absent, O, S, N, NR4a, CR4b, or C (R4c) 2; each R1a, R2a, R3a, and R4a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; each R1b, R2b, R3b, and R4b is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; each R1c is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; each R2c is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; each R3c is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. each R4c is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.

[0059] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) ,  is  In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is

[0060] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , W is N. In some embodiments, W is CRW. In some embodiments, RW is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; wherein the alkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RW is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, RW is C1-C6alkyl. In some embodiments, RW is hydrogen. In some embodiments, RW is halogen.

[0061] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , Q is O. In some embodiments, Q is S. In some embodiments, Q is NRQ1. In some embodiments, Q is CRQ2RQ3. In some embodiments, each of RQ1, RQ2 and RQ3 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; wherein the alkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each of RQ1, RQ2 and RQ3 is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each of RQ1, RQ2 and RQ3 is independently C1-C6alkyl. In some embodiments, each of RQ1, RQ2 and RQ3 is independently C1-C3alkyl. In some embodiments, each of RQ1, RQ2 and RQ3 is independently methyl. In some embodiments, each of RQ1, RQ2 and RQ3 is independently hydrogen. In some embodiments, each of RQ1, RQ2 and RQ3 is independently halogen.

[0062] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , U is N. In some embodiments, U is CRU. In some embodiments, RU is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RU is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl; wherein the alkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RU is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, RU is C1-C6alkyl. In some embodiments, RU is hydrogen. In some embodiments, RU is halogen. In some embodiments, RU is C1-C6alkyl.

[0063] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , T is N. In some embodiments, T is CRT. In some embodiments, RT is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, RT is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, RT is C1-C6alkyl. In some embodiments, RT is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -NRcRd, -C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, or C2-C6alkynyl. In some embodiments, RT is hydrogen, halogen, -C1-C3alkyl, C1-C3haloalkyl, or C2-C3alkynyl. In some embodiments, RT is hydrogen. In some embodiments, RT is halogen. In some embodiments, RT is -C1-C3alkyl. In some embodiments, RT is C1-C3haloalkyl. In some embodiments, RT is C2-C3alkynyl. In some embodiments, RT is hydrogen.

[0064] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , X is C and Y is C. In some embodiments, X is C and Y is N. In some embodiments, X is N and Y is C.

[0065] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , Z1 is O. In some embodiments, Z1 is S. In some embodiments, Z1 is N. In some embodiments, Z1 is NR1a. In some embodiments, Z1 is CR1b. In some embodiments, Z1 is C (R1c) 2.

[0066] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , Z2 is O. In some embodiments, or stereoisomer thereof, Z2 is S. In some embodiments, Z2 is N. In some embodiments, Z2 is NR2a. In some embodiments, Z2 is CR2b. In some embodiments, Z2 is or C (R2c) 2.

[0067] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , Z3 is O. In some embodiments, Z3 is S. In some embodiments, Z3 is N. In some embodiments, Z3 is NR3a. In some embodiments, Z3 is CR3b. In some embodiments, Z3 is C (R3c) 2.

[0068] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , Z4 is absent. In some embodiments, Z4 is O. In some embodiments, Z4 is S. In some embodiments, Z4 is N. In some embodiments, Z4 is NR4a. In some embodiments, Z4 is CR4b. In some embodiments, Z4 is C (R4c) 2.

[0069] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) ,  is

[0070] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) ,  is In some embodiments,  is

[0071] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , each R1a, R2a, R3a, and R4a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R1a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R2a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R3a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R4a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R1a, R2a, R3a, and R4a is independently hydrogen or C1-C3alkyl (e.g., methyl) . In some embodiments, R1a is independently hydrogen or C1-C3alkyl (e.g., methyl) . In some embodiments, R2a is independently hydrogen or C1-C3alkyl (e.g., methyl) . In some embodiments, R3a is independently hydrogen or C1-C3alkyl (e.g., methyl) . In some embodiments, R4a is independently hydrogen or C1-C3alkyl (e.g., methyl) . In some embodiments, R1a is hydrogen. In some embodiments, R1a is methyl. In some embodiments, R2a is hydrogen. In some embodiments, R2a is methyl. In some embodiments, R3a is hydrogen. In some embodiments, R3a is methyl. In some embodiments, R4a is hydrogen.

[0072] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , each R1b, R2b, R3b, and R4b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R1b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R2b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R3b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R4b is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R1b, R2b, R3b, and R4b is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R1b is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R1b is hydrogen. In some embodiments, R1b is C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R2b is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R2b is hydrogen. In some embodiments, R2b is C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R3b is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R3b is hydrogen. In some embodiments, R3b is C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R4b is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R4b is hydrogen. In some embodiments, R4b is C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R1b, R2b, R3b, and R4b is independently hydrogen or C1-C3alkyl (e.g., methyl) . In some embodiments, R1b is independently hydrogen or C1-C3alkyl (e.g., methyl) . In some embodiments, R1b is methyl. In some embodiments, R2b is independently hydrogen or C1-C3alkyl (e.g., methyl) . In some embodiments, R2b is methyl. In some embodiments, R3b is independently hydrogen or C1-C3alkyl (e.g., methyl) . In some embodiments, R3b is methyl. In some embodiments, R4b is independently hydrogen or C1-C3alkyl (e.g., methyl) . In some embodiments, R4b is hydrogen.

[0073] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , each R1c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R1c is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R1c is independently hydrogen. In some embodiments, two R1c taken together to form an oxo.

[0074] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R2c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R2c is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R2c is independently hydrogen. In some embodiments, each R2c is independently halogen. In some embodiments, each R2c is independently F. In some embodiments, two R2c taken together to form an oxo.

[0075] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , each R3c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R3c is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R3c is independently hydrogen. In some embodiments, two R3c taken together to form an oxo.

[0076] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , each R4c is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R4c is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R4c is independently hydrogen. In some embodiments, two R4c taken together to form an oxo.

[0077] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) ,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is

[0078] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R1 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, R1 is C1-C6alkyl, which is optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, R1 is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R1 is C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments, R1 is C1-C6aminoalkyl. In some embodiments, R1 is C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R1 is C2-C6alkenyl, which is optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, R1 is C2-C6alkynyl, which is optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, R1 is L1-cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, R1 is -L1-heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, R1 is -L1-aryl, wherein the aryl is optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, R1 is -L1-heteroaryl, wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, R1 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, R1 is methyl. In some embodiments, R1 is ethyl. In some embodiments, R1 is-L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, R1 is -L1- (3-to 6-membered cycloalkyl) , -L1- (3 to 6-membered heterocycloalkyl) , -L1-phenyl, or -L1- (5-to 6-membered heteroaryl) , wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, L1 is absent or -CH2-. In some embodiments, L1 is a absent. In some embodiment, L1 is -CH2-. In some embodiments, L1 is C1-C4 alkylene optionally substituted with one or more R.

[0079] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , each R11 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, each of which is independently is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R11 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, each of which is independently is independently optionally substituted with one or more R.

[0080] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R1 is CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, CH2CH (CH3) 2, CH2CHF2, CH2CF3,

[0081] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R2 is C3-C12cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21. In some embodiments, R2 is C3-C12cycloalkyl, C3-C11cycloalkyl, C3-C10cycloalkyl, C3-C9cycloalkyl, C3-C8cycloalkyl, C3-C7cycloalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-C5cycloalkyl, C3-C4cycloalkyl, C4-C12cycloalkyl, C4-C11cycloalkyl, C4-C10cycloalkyl, C4-C9cycloalkyl, C4-C8cycloalkyl, C4-C7cycloalkyl, C4-C6cycloalkyl, C4-C5cycloalkyl, C5-C12cycloalkyl, C5-C11cycloalkyl, C5-C10cycloalkyl, C5-C9cycloalkyl, C5-C8cycloalkyl, C5-C7cycloalkyl, C5-C6cycloalkyl, C12cycloalkyl, C11cycloalkyl, C10cycloalkyl, C9cycloalkyl, C8cycloalkyl, C7cycloalkyl, C6cycloalkyl, C5cycloalkyl, C4cycloalkyl, or C3cycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21. In some embodiments, R2 is 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-to 5-membered heterocycloalkyl, 3-to 4-membered heterocycloalkyl, 4-to 12-membered heterocycloalkyl, 4-to 11-membered heterocycloalkyl, 4-to 10-membered heterocycloalkyl, 4-to 9-membered heterocycloalkyl, 4-to 8-membered heterocycloalkyl, 4-to 7-membered heterocycloalkyl, 4-to 6-membered heterocycloalkyl, 4-to 5-membered heterocycloalkyl, 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 12-membered heterocycloalkyl, 11-membered heterocycloalkyl, 10-membered heterocycloalkyl, 9-membered heterocycloalkyl, 8-membered heterocycloalkyl, 7-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, or 3-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21. In some embodiments, R21 is C6-C12aryl, C6-C11aryl, C6-C10aryl, C6-C9aryl, C6-C8aryl, C6-C7aryl, C12aryl, C11aryl, C10aryl, C9aryl, C8aryl, C7aryl, or C6aryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21. In some embodiments, R2 is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, 5-to 6-membered heteroaryl, 9-to 10-membered heteroaryl, 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, or 5-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21.

[0082] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R2 is 5-membered heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R21. In some embodiments, the heterocycloalkyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl having 1 heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl having 1 nitrogen atom. In some embodiments, R2 is wherein the is independently optionally substituted with one or more R21. In some embodiments, R2 is

[0083] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R2 is12-membered heteroaryl, wherein the heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R21. In some embodiments, the heteroaryl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl having 1 heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl having 1 oxygen atom. In some embodiments, R2 is wherein the is independently optionally substituted with one or more R21. In some embodiments, R2 is

[0084] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , each R21 is independently halogen, -ORa, C1-C6alkyl, -L1-C3-C12cycloalkyl, -L1-3-to 12-membered heterocycloalkyl, -L1-C6-C12aryl, or -L1-5-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R211. In some embodiments, each R21 is independently -L1-C5-C6cycloalkyl, -L1-5-to 6-membered heterocycloalkyl, -L1-C6aryl, or -L1-5-to 6-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R211. In some embodiments, each R21 is oxo. In some embodiments, each R21 is halogen. In some embodiments, each R21 is C1-C6alkyl, wherein the C1-C6alkyl is independently optionally substituted with one or more R211. In some embodiments, each R21 is CH3, CH2F, CHF2 or CF3.

[0085] In some embodiments, each R21 is independently -L1-C6-C12aryl, -L1-C6-C11aryl, -L1-C6-C10aryl, -L1-C6-C9aryl, -L1-C6-C8aryl, -L1-C6-C7aryl, -L1-C12aryl, -L1-C11aryl, -L1-C10aryl, -L1-C9aryl, -L1-C8aryl, -L1-C7aryl, or -L1-C6aryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R211. In some embodiments, each R21 is wherein the is independently optionally substituted with one or more R211. In some embodiments, each R21 is

[0086] In some embodiments, each R21 is independently -L1-5-to 12-membered heteroaryl, -L1-5-to 11-membered heteroaryl, -L1-5-to 10-membered heteroaryl, -L1-5-to 9-membered heteroaryl, -L1-5-to 8-membered heteroaryl, -L1-5-to 7-membered heteroaryl, -L1-5-to 6-membered heteroaryl, -L1-9-to 12-membered heteroaryl, -L1-9-to 10-membered heteroaryl, -L1-12-membered heteroaryl, -L1-11-membered heteroaryl, -L1-10-membered heteroaryl, -L1-9-membered heteroaryl, -L1-8-membered heteroaryl, -L1-7-membered heteroaryl, -L1-6-membered heteroaryl, or -L1-5-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R211. In some embodiments, the heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, R21 is independently wherein the and are independently optionally substituted with one or more R211. In some embodiments, R21 is independently

[0087] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , two R21 on the same atom are taken together to form a C3-C12cycloalkyl or a 3-to 12-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R211. In some embodiments, two R21 on the same atom are taken together to form a C4-C6 cycloalkyl or a 4-to 6-membered heterocycloalkyl; each of which is optionally and independently substituted. In some embodiments, two R21 on the same atom are taken together to form a C5-C6 cycloalkyl or a 5-to 6-membered heterocycloalkyl; each of which is optionally and independently substituted.

[0088] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , each R211 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L1-C3-C12cycloalkyl, -L1-3-to 12-membered heterocycloalkyl, -L1-C6-C12aryl, or -L1-5-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R211 is independently halogen, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L1-C4-C6cycloalkyl, -L1-4-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.

[0089] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , two R211 are taken together with the same atom to which they are attached to form a cycloalkyl or a heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two R211 are taken together with the same atom to which they are attached to form a C3-C12cycloalkyl, C3-C11cycloalkyl, C3-C10cycloalkyl, C3-C9cycloalkyl, C3-C8cycloalkyl, C3-C7cycloalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-C5cycloalkyl, C3-C4cycloalkyl, C5-C6cycloalkyl, C12cycloalkyl, C11cycloalkyl, C10cycloalkyl, C9cycloalkyl, C8cycloalkyl, C7cycloalkyl, C6cycloalkyl, C5cycloalkyl, C4cycloalkyl, C3cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-to 5-membered heterocycloalkyl, 3-to 4-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 12-membered heterocycloalkyl, 11-membered heterocycloalkyl, 10-membered heterocycloalkyl, 9-membered heterocycloalkyl, 8-membered heterocycloalkyl, 7-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, or 3-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.

[0090] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , two R211 are taken together with the different atoms to which they are attached to form a cycloalkyl or a heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two R211 are taken together with the same atom to which they are attached to form a C3-C12cycloalkyl, C3-C11cycloalkyl, C3-C10cycloalkyl, C3-C9cycloalkyl, C3-C8cycloalkyl, C3-C7cycloalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-C5cycloalkyl, C3-C4cycloalkyl, C5-C6cycloalkyl, C12cycloalkyl, C11cycloalkyl, C10cycloalkyl, C9cycloalkyl, C8cycloalkyl, C7cycloalkyl, C6cycloalkyl, C5cycloalkyl, C4cycloalkyl, C3cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-to 5-membered heterocycloalkyl, 3-to 4-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 12-membered heterocycloalkyl, 11-membered heterocycloalkyl, 10-membered heterocycloalkyl, 9-membered heterocycloalkyl, 8-membered heterocycloalkyl, 7-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, or 3-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.

[0091] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R2 is each of which is independently optionally substituted with one or more R21.

[0092] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R2 is

[0093] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R2 is

[0094] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R2 is

[0095] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a bicyclic heterocycloalkyl, a tricyclic heterocycloalkyl, a tetracyclic heterocycloalkyl, a bicyclic heterocycloalkyl, a tricyclic heteroaryl, or a tetracyclic heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R22. In some embodiments, R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a tricyclic heterocycloalkyl or a tricyclic heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R22.

[0096] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a tricyclic 7-to 20-membered heterocycloalkyl, tricyclic 7-to 19-membered heterocycloalkyl, tricyclic 7-to 18-membered heterocycloalkyl, tricyclic 7-to 17-membered heterocycloalkyl, tricyclic 7-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic 7 to-15-membered heterocycloalkyl, tricyclic 7-to 14-membered heterocycloalkyl, tricyclic 7-to 13-membered heterocycloalkyl, tricyclic 7-to 12-membered heterocycloalkyl, tricyclic 7-to 11-membered heterocycloalkyl, tricyclic 7-to 10-membered heterocycloalkyl, tricyclic 7-to 9-membered heterocycloalkyl, tricyclic 7-to 8-membered heterocycloalkyl, tricyclic 8-to 20-membered heterocycloalkyl, tricyclic 8-to 19-membered heterocycloalkyl, tricyclic 8-to 18-membered heterocycloalkyl, tricyclic 8-to 17-membered heterocycloalkyl, tricyclic8-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic 8-to 15-membered heterocycloalkyl, tricyclic 8-to 14-membered heterocycloalkyl, tricyclic 8-to 13-membered heterocycloalkyl, tricyclic 8-to 12-membered heterocycloalkyl, tricyclic 8-to 11-membered heterocycloalkyl, tricyclic 8-to 10-membered heterocycloalkyl, tricyclic 8-to 9-membered heterocycloalkyl, tricyclic 9-to 20-membered heterocycloalkyl, tricyclic 9-to 19-membered heterocycloalkyl, tricyclic 9-to 18-membered heterocycloalkyl, tricyclic 9-to 17-membered heterocycloalkyl, tricyclic 9-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic 9-to 15-membered heterocycloalkyl, tricyclic 9-to 14-membered heterocycloalkyl, tricyclic 9-to 13-membered heterocycloalkyl, tricyclic 9-to 12-membered heterocycloalkyl, tricyclic 9-to 11-membered heterocycloalkyl, tricyclic 9-to 10-membered heterocycloalkyl, tricyclic 10-to 20-membered heterocycloalkyl, tricyclic 10-to 19-membered heterocycloalkyl, tricyclic 10-to 18-membered heterocycloalkyl, tricyclic 10-to 17-membered heterocycloalkyl, tricyclic 10-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic 10-to 15-membered heterocycloalkyl, tricyclic 10-to 14-membered heterocycloalkyl, tricyclic 10-to 13-membered heterocycloalkyl, tricyclic 10-to 12-membered heterocycloalkyl, tricyclic 10-to 11-membered heterocycloalkyl, tricyclic 11-to 20-membered heterocycloalkyl, tricyclic 11-to 19-membered heterocycloalkyl, tricyclic 11-to 18-membered heterocycloalkyl, tricyclic 11-to 17-membered heterocycloalkyl, tricyclic 11-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic 11-to 15-membered heterocycloalkyl, tricyclic 11-to 14-membered heterocycloalkyl, tricyclic 11-to 13-membered heterocycloalkyl, tricyclic 11-to 12-membered heterocycloalkyl, tricyclic 12-to 20-membered heterocycloalkyl, tricyclic 12-to 19-membered heterocycloalkyl, tricyclic 12-to18-membered heterocycloalkyl, tricyclic 12-to 17-membered heterocycloalkyl, tricyclic 12-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic 12-to 15-membered heterocycloalkyl, tricyclic 12-to 14-membered heterocycloalkyl, tricyclic 12-to 13-membered heterocycloalkyl, tricyclic 13-to 20-membered heterocycloalkyl, tricyclic 13-to 19-membered heterocycloalkyl, tricyclic 13-to 18-membered heterocycloalkyl, tricyclic 13-to 17-membered heterocycloalkyl, tricyclic 13-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic 13-to 15-membered heterocycloalkyl, tricyclic 13-to 14-membered heterocycloalkyl, tricyclic 14-to 20-membered heterocycloalkyl, tricyclic 14-to 19-membered heterocycloalkyl, tricyclic 14-to 18-membered heterocycloalkyl, tricyclic 14-to 17-membered heterocycloalkyl, tricyclic 14-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic 14-to 15-membered heterocycloalkyl, tricyclic 15-to 20-membered heterocycloalkyl, tricyclic 15-to 19-membered heterocycloalkyl, tricyclic 15-to 18-membered heterocycloalkyl, tricyclic 15-to 17-membered heterocycloalkyl, tricyclic 15-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic 16-to 20-membered heterocycloalkyl, tricyclic 16-to 19-membered heterocycloalkyl, tricyclic 16-to 18-membered heterocycloalkyl, tricyclic 16-to 17-membered heterocycloalkyl, tricyclic 17-to 20-membered heterocycloalkyl, tricyclic 17-to 19-membered heterocycloalkyl, tricyclic 17-to 18-membered heterocycloalkyl, tricyclic 18-to 20-membered heterocycloalkyl, tricyclic 18-to 19-membered heterocycloalkyl, tricyclic 19-to 20-membered heterocycloalkyl, tricyclic 20 membered heterocycloalkyl, tricyclic 19 membered heterocycloalkyl, tricyclic 18 membered heterocycloalkyl, tricyclic 17 membered heterocycloalkyl, tricyclic 16 membered heterocycloalkyl, tricyclic 15 membered heterocycloalkyl, tricyclic 14 membered heterocycloalkyl, tricyclic 13 membered heterocycloalkyl, or tricyclic 12 membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R22. In some embodiments, the heterocycloalkyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0097] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a tricyclic heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R22. In some embodiments, R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a tricyclic 8-to 20-membered heteroaryl, tricyclic 8-to 19-membered heteroaryl, tricyclic 8-to 18-membered heteroaryl, tricyclic 8-to 17-membered heteroaryl, tricyclic 8-to 16-membered heteroaryl, tricyclic 8-to 15-membered heteroaryl, tricyclic 8-to 14-membered heteroaryl, tricyclic 8-to 13-membered heteroaryl, tricyclic 8-to 12-membered heteroaryl, tricyclic 8-to 11-membered heteroaryl, tricyclic 8-to 9-membered heteroaryl, tricyclic 9-to 20-membered heteroaryl, tricyclic 9-to 19-membered heteroaryl, tricyclic 9-to 18-membered heteroaryl, tricyclic 9-to 17-membered heteroaryl, tricyclic 9-to 16-membered heteroaryl, tricyclic 9-to 15-membered heteroaryl, tricyclic 9-to 14-membered heteroaryl, tricyclic 9-to 13-membered heteroaryl, tricyclic 9-to 12-membered heteroaryl, tricyclic 9-to 11-membered heteroaryl, tricyclic 9-to 10-membered heteroaryl, tricyclic 10-to 20-membered heteroaryl, tricyclic 10-to 19-membered heteroaryl, tricyclic 10-to 18-membered heteroaryl, tricyclic 10-to 17-membered heteroaryl, tricyclic 10-to 16-membered heteroaryl, tricyclic 10-to 15-membered heteroaryl, tricyclic 10-to 14-membered heteroaryl, tricyclic 10-to 13-membered heteroaryl, tricyclic 10-to 12-membered heteroaryl, tricyclic 10-to 11-membered heteroaryl, tricyclic 11-to 20-membered heteroaryl, tricyclic 11-to 19-membered heteroaryl, tricyclic 11-to 18-membered heteroaryl, tricyclic 11-to 17-membered heteroaryl, tricyclic 11-to 16-membered heteroaryl, tricyclic 11-to 15-membered heteroaryl, tricyclic 11-to 14-membered heteroaryl, tricyclic 11-to 13-membered heteroaryl, tricyclic 11-to 12-membered heteroaryl, tricyclic 12-to 20-membered heteroaryl, tricyclic 12-to 19-membered heteroaryl, tricyclic 12-to 18-membered heteroaryl, tricyclic 12-to 17-membered heteroaryl, tricyclic 12-to 16-membered heteroaryl, tricyclic 12-to 15-membered heteroaryl, tricyclic 12-to 14-membered heteroaryl, tricyclic 12-to 13-membered heteroaryl, tricyclic 13-to 20-membered heteroaryl, tricyclic 13-to 19-membered heteroaryl, tricyclic 13-to 18-membered heteroaryl, tricyclic 13-to 17-membered heteroaryl, tricyclic 13-to 16-membered heteroaryl, tricyclic 13-to 15-membered heteroaryl, tricyclic 13-to 14-membered heteroaryl, tricyclic 14-to 20-membered heteroaryl, tricyclic 14-to 19-membered heteroaryl, tricyclic 14-to 18-membered heteroaryl, tricyclic 14-to 17-membered heteroaryl, tricyclic 14-to 16-membered heteroaryl, tricyclic 14-to 15-membered heteroaryl, tricyclic 15-to 20-membered heteroaryl, tricyclic 15-to 19-membered heteroaryl, tricyclic 15-to 18-membered heteroaryl, tricyclic 15-to 17-membered heteroaryl, tricyclic 15-to 16-membered heteroaryl, tricyclic 16-to 20-membered heteroaryl, tricyclic 17-to 20-membered heteroaryl, tricyclic 17-to 19-membered heteroaryl, tricyclic 17-to 18-membered heteroaryl, tricyclic 18-to 20-membered heteroaryl, tricyclic 18-to 19-membered heteroaryl, tricyclic 19-to 20-membered heteroaryl, tricyclic 20-membered heteroaryl, tricyclic 19-membered heteroaryl, tricyclic 18-membered heteroaryl, tricyclic 17-membered heteroaryl, tricyclic 16-membered heteroaryl, tricyclic 15-membered heteroaryl, tricyclic 14-membered heteroaryl, tricyclic 13-membered heteroaryl, tricyclic 12-membered heteroaryl, tricyclic 11-membered heteroaryl, tricyclic 10-membered heteroaryl, tricyclic 9-membered heteroaryl, or tricyclic 8-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R22. In some embodiments, the heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl having 1 oxygen atom and 1 nitrogen atom.

[0098] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) ,  is wherein: each of Ring D, Ring H and Ring I is independently cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; Ring E is heterocyclyl or cycloalkyl; Ring F is heterocyclyl; Ring J is heterocyclyl or heteroaryl; each of RD, RE, RF, RH, RI and RJ is independently R22; each of m1, m2, m3, m4, m5 and m6 is independently 0, 1, 2, 3, or 4.

[0099] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (Ib-1) or (Ib-2) :

[0100] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , the compound is of Formula (Ic-1) or (Ic-2) :

[0101] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , each of Ring D, Ring H and Ring I is independently C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, each of Ring D, Ring H and Ring I is independently C5 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, C6aryl, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring D is C6aryl. In some embodiments, Ring H is C6aryl. In some embodiments, Ring I is C5-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, Ring I is C5 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, 5-membered heterocyclyl or 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl having 1 heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0102] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , Ring E is 5-to 6-membered heterocyclyl or C5-6cycloalkyl. In some embodiments, Ring E is C5 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, 5-membered heterocyclyl, or 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl having 1 heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0103] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , Ring F is 5-to 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, Ring F is 5-membered heterocyclyl or 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl having 1 nitrogen atom and 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl having 1 nitrogen atom and one other heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl having 1 nitrogen atom.

[0104] In embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , Ring J is 5-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring J is 5-tmembered heterocyclyl or 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl having 1 nitrogen atom and 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl having 1 nitrogen atom and one other heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl having 1 nitrogen atom.

[0105] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , R22 is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-C3-C6cycloalkyl, -L1-3-to 6-memberd heterocycloalkyl, -L1-C6aryl, or -L1-5-to 6-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R22 is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R22 is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -CF3, -SF5, -SCF3, -CH3, -OCH3, -OCF2H, -OCF3, -CF2H, -CH2CH3, or -CH2CF3.

[0106] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ic-1) , or (Ic-2) , each of m1, m2, m3, m4, m5 and m6 is independently 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, each of m1, m2, m3, m4, m5 and m6 is independently 0, 1, or 2.

[0107] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a each of T1, T2, T3, and T4 is independently N, or C optionally substituted with RT1, provided that not more than two of T1, T2, T3, and T4 are N; RT1 is independently R22; each of D1, D2, D3, D4, D5, D6, and D7 is independently absent, O, S, N, CH, CH2, NH, CH2O, CH2CH2, or OCH2, wherein each of CH, CH2, NH, CH2O, CH2CH2, and OCH2 of D1, D2, D3, D4, D5, D6, and D7 is optionally substituted with one or two RT1; or two RT1 are attached to the same atom, and the two RT1 together with the atoms to which they attached form a C3-5 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl formed from the two RT1 together with the carbon to which they attached has one to two heteroatoms each independently N, O or S; or two RT1 are attached to one carbon, and the two RT1 together with the carbon to which they attached form an oxo.

[0108] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a each of which is independently optionally substituted with one or more R22.

[0109] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a

[0110] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a each of T1, T2, T3, and T4 is independently N, or C optionally substituted with RT1, provided that not more than two of T1, T2, T3, and T4 are N; Y5 is CH2 optionally substituted with one or two RT1; Y1 is absent, O, CH2, CH2O, CH2CH2, or OCH2, wherein each of CH2, CH2O, CH2CH2, and OCH2 of Y1 is optionally substituted with one or two RT1; Y2 is absent or CH2 optionally substituted with one or two RT1; Y3 is absent, CH2, or CH2O, wherein each of CH2 and CH2O of Y3 is optionally substituted with one or two RT1; and Y4 is CH2, CH2O, or CH2CH2, wherein each of CH2, CH2O, and CH2CH2 of Y4 is optionally substituted with one or two RT1.

[0111] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a each is optionally substituted with 1 to 4 RT1, which may be the same or different, each of T1, T2, T3, and T4 is independently N, or C optionally substituted with RT1, provided that not more than two of T1, T2, T3, and T4 are N; and Y6 is -OCH2-, -CH2-, -CH2CH2-, or -CF2-.

[0112] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a each of T1, T2, T3, and T4 is independently N, or C optionally substituted with RT1, provided that not more than two of T1, T2, T3, and T4 are N; Y6 is -OCH2-, -CH2-, -CH2CH2-, or -CF2-; and p1 is 0, 1, or 2.

[0113] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a each of T1, T2, T3, and T4 is independently N, or C optionally substituted with RT1, provided that not more than two of T1, T2, T3, and T4 are N; Y8 is -OCF2-, -OCH2-, -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2CH2-, -CF2-, or -CH2NRY1b-; wherein RY1b is C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, oxetanyl, -C (O) -Ra, -S (O) Ra, or C3-6 cycloalkyl; Y7 is O, -OCH2-, -CF2-, or -CH2-; and p2 is 0, 1, or 2.

[0114] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a Y9 is O, -OCH2-, or -CH2CH2-; each of is -OCH2-and -CH2CH2-of Y7 is optionally substituted with one or two RT; each of T1, T2, T3, and T4 is independently N, or C optionally substituted with RT1, provided that not more than two of T1, T2, T3, and T4 are N; or two RT1 are attached to one carbon, and the two RT1 together with the carbon to which they attached form a C3-5 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl formed from the two RT1 together with the carbon to which they attached has one to two heteroatoms each independently N, O or S; and p3 is 0, 1, or 2.

[0115] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a each of T1, T2, T3, and T4 is independently N, or C optionally substituted with RT1, provided that not more than two of T1, T2, T3, and T4 are N; Y10 is O, NR1Yd, CH2, CH2CH2, CH2O, CONR1Yd, CH2NR1Yd, wherein each of CH2, CH2CH2, and CH2O of Y10 is optionally substituted with one or two RT1; Y11 is absent, O, NR1Yd, CH2, CH2CH2, CH2O, CONR1Yd, or CH2NR1Yd; wherein each of CH2, CH2CH2, and CH2O of Y11 is optionally substituted with one or two RT1; and R1Yd is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or two RT1 are attached to one carbon, and the two RT1 together with the carbon to which they attached form a C3-5 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl formed from the two RT1 together with the carbon to which they attached has one to two heteroatoms each independently N, O or S; and p4 is 0, 1, or 2.

[0116] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a each of T1, T2, T3, and T4 is independently N, or C optionally substituted with RT1, provided that not more than two of T1, T2, T3, and T4 are N; and Y9 is O, -OCH2-, -CF2-, or -CH2-; or two RT1 are attached to one carbon, and the two RT1 together with the carbon to which they attached form a C3-5 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl formed from the two RT1 together with the carbon to which they attached has one to two heteroatoms each independently N, O or S; and p5 is 0, 1, or 2.

[0117] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a each of T1, T2, T3, and T4 is independently N, or C optionally substituted with RT1, provided that not more than one of T1, T2, T3, and T4 is N; and Y9 is O or -CH2-; Y12 is O or -CH2-; or two RT1 are attached to one carbon, and the two RT1 together with the carbon to which they attached form a C3-5 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl formed from the two RT1 together with the carbon to which they attached has one to two heteroatoms each independently N, O or S; and p6 is 0, 1, or 2. In some embodiments,  is

[0118] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , RT1 is R22. In some embodiments, RT1 is F, CF3 or OCF3.

[0119] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) , R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a

[0120] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently -L1-cycloalkyl or -L1-heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6haloalkyl.

[0121] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, -L1-cycloalkyl or -L1-heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently C1-C6haloalkyl.

[0122] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, -L-cycloalkyl or -L-heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.

[0123] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently C1-C6haloalkyl.

[0124] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R.

[0125] In some embodiments of a compound disclosed herein, L1 is absent. In some embodiments of a compound disclosed herein, L1 is C1-C3 alkylene optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, L1 is C1-C3 alkylene. In some embodiments of a compound disclosed herein, L1 is -CH2-. In some embodiments of a compound disclosed herein, L1 is -CH2CH2-. In some embodiments of a compound disclosed herein, L1 is -CH2CH2CH2-.

[0126] In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, or C1-C3haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, or C1-C3haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, C1-C3alkyl, or C1-C3haloalkyl.

[0127] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more of R1, R11, R2, R21, R211, R22, R3, R31, RA, RB, RC, RU, RQ1, RQ2, RQ3, RW, RT, RD, RE, RF, RH, RI, RJ, RT1, R1a, R2a, R3a, R1b, R2b, R3b, R1c, R2c, R3c, L1, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, R, Ra, Rb, Rc and Rd groups comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.

[0128] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the following groups R1, R11, R2, R21, R211, R22, R3, R31, RA, RB, RC, RU, RQ1, RQ2, RQ3, RW, RT, RD, RE, RF, RH, RI, RJ, RT1, R1a, R2a, R3a, R1b, R2b, R3b, R1c, R2c, R3c, L1, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, R, Ra, Rb, Rc and Rd.

[0129] In some embodiments of a compound disclosed herein, the abundance of deuterium in each of R1, R11, R2, R21, R211, R22, R3, R31, RA, RB, RC, RU, RQ1, RQ2, RQ3, RW, RT, RD, RE, RF, RH, RI, RJ, RT1, R1a, R2a, R3a, R1b, R2b, R3b, R1c, R2c, R3c, L1, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, R, Ra, Rb, Rc and Rd is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0130] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H of Ring A, Ring B, Ring C, Ring D, Ring E, Ring F, Ring H, Ring I, or Ring J are replaced with one or more deuteriums.

[0131] Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.

[0132] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 1. Table 1

[0133] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 2. Table 2 Further Forms of Compounds Disclosed Herein Isomers / Stereoisomers

[0134] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.

[0135] Unless explained otherwise, in the present disclosure, bonds represented by solid wedge lines and dashed wedge lines are used to indicate absolute configuration of a chiral center, bonds represented by solid lines and dashed lines are used to indicate relative configuration of a chiral center, and a bond represented by a wavy line is used to indicate (1) a solid wedge line or a dashed wedge line or (2) a solid line or a dashed line Isotopically enriched compounds

[0136] Unless otherwise stated, compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and / or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.

[0137] For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0138] In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms.

[0139] The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.

[0140] Deuterated starting materials are readily available and are subjected to the synthetic methods described herein to provide for the synthesis of deuterium-containing compounds. Large numbers of deuterium-containing reagents and building blocks are available commercially from chemical vendors, such as Aldrich Chemical Co. Pharmaceutically acceptable salts

[0141] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0142] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0143] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0144] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0145] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0146] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization. Tautomers

[0147] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Method of Treatment

[0148] Disclosed herein are methods of treating cancer comprising administering to a subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0149] In some embodiments, the method of treating cancer comprises administering to a subject an effective amount of the compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0150] Also disclosed herein are methods of inhibiting PRMT5 activity in a subject, comprising administering to the subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0151] Disclosed herein are methods of modulating protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0152] Disclosed herein are methods of inhibiting protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the subject has cancer.

[0153] Disclosed herein are methods of treating a disease or condition, comprising administering to a subject in need thereof a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the disease or condition is associated with an overexpression of PRMT5. In some embodiments, the disease or condition is cancer.

[0154] Disclosed herein are methods of treating cancer, comprising administering to a subject in need thereof a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the cancer is selected from pancreatic, colorectal, uterine, bile duct, stomach, bladder, cervical, testicular germ cell and non-small cell lung cancer and multiple myeloma, diffuse large B cell lymphoma, rhabdomyosarcoma, and cutaneous squamous cell carcinoma. In some embodiments, the cancer is mesothelioma. In some embodiments, the cancer is malignant mesothelioma.

[0155] In some embodiments, the compounds disclosed herein, described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are effective in inhibiting cell proliferation of cancer cells, including cancer cells that lack the MTAP gene.

[0156] In some embodiments, the cancer is a cancer in which the MTAP gene is deleted.

[0157] In some embodiments, the cancer is MTAP (methylthioadenosine phosphorylase) -null. In some embodiments, the cancer display accumulation of MTAP substrate, methylthioadenosine (MTA) .

[0158] In some embodiments, the methods target PRMT5 in MTAP null tumors while sparing PRMT5 in normal tissues (MTAP WT) . In some embodiments, the compounds disclosed herein are MTA-cooperative small molecule inhibitors which preferentially target the MTA bound state of PRMT5, enriched in MTAP null tumor cells, while providing an improved therapeutic index over normal cells where MTAP is intact and MTA levels are low.

[0159] In some embodiments, the cancer is mesothelioma, breast cancer, multiple myeloma, leukemia, lymphoma, glioblastoma, lung cancer, liver cancer, colorectal cancer, melanoma cancer, ovarian cancer, renal cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, cervical cancer, esophagus cancer, nasopharynx cancer, laryngocarcinoma, skin cancer, prostate cancer, breast cancer, or gastrointestinal cancer.

[0160] In some embodiments, the cancer is breast cancer. In some embodiments, the cancer is estrogen receptor negative (ER-) or progesterone receptor negative (PR-) .

[0161] In some embodiments, the breast cancer is HER2 negative. In some embodiments, the breast cancer is estrogen receptor negative, progesterone receptor negative, and HER2 negative, also referred to herein as “triple negative breast cancer. ”

[0162] In some embodiments, the breast cancer is a lobular carcinoma in situ (LCIS) , a ductal carcinoma in situ (DCIS) , an invasive ductal carcinoma (IDC) , inflammatory breast cancer, Paget disease of the nipple, phyllodes tumor, angiosarcoma, adenoid cystic carcinoma, low-grade adenosquamous carcinoma, medullary carcinoma, mucinous carcinoma, papillary carcinoma, tubular carcinoma, metaplastic carcinoma, micropapillary breast carcinoma, mixed carcinoma, or another breast cancer, including but not limited to triple negative, HER positive, estrogen receptor positive, progesterone receptor positive, HER and estrogen receptor positive, HER and progesterone receptor positive, estrogen and progesterone receptor positive, and HER and estrogen and progesterone receptor positive.

[0163] In some embodiments, the cancer is pancreatic cancer. In some embodiments, the cancer is NSCLC (non-small cell lung carcinoma. In some embodiments, the NSCLC is squamous NSCLC. In some embodiments, it is adenocarcinoma. In some embodiments, the cancer is glioblastoma (GBM) . In some embodiments, the cancer is mesothelioma. In some embodiments, the cancer is bladder cancer. In some embodiments, the cancer is esophageal cancer. In some embodiments, the cancer is melanoma. In some embodiments, the cancer is DLBCL, HNSCC, or cholangiocarcinoma.

[0164] In some embodiments, the cancer includes, but is not limited to, acoustic neuroma, adenocarcinoma, adrenal gland cancer, anal cancer, angiosarcoma (e.g., lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, hemangio sarcoma) , appendix cancer, benign monoclonal gammopathy, biliary cancer (e.g., cholangiocarcinoma) , bladder cancer, brain cancer (e.g., meningioma; glioma, e.g., astrocytoma, oligodendroglioma; medulloblastoma) , bronchus cancer, carcinoid tumor, cervical cancer (e.g., cervical adenocarcinoma) , choriocarcinoma, chordoma, craniopharyngioma, colorectal cancer (e.g., colon cancer, rectal cancer, colorectal adenocarcinoma) , epithelial carcinoma, ependymoma, endothelio sarcoma (e.g., Kaposi’s sarcoma, multiple idiopathic hemorrhagic sarcoma) , endometrial cancer (e.g., uterine cancer, uterine sarcoma) , esophageal cancer (e.g., adenocarcinoma of the esophagus, Barrett’s adenocarinoma) , Ewing sarcoma, eye cancer (e.g., intraocular melanoma, retinoblastoma) , familiar hypereosinophilia, gall bladder cancer, gastric cancer (e.g., stomach adenocarcinoma) , gastrointestinal stromal tumor (GIST) , head and neck cancer (e.g., head and neck squamous cell carcinoma, oral cancer (e.g., oral squamous cell carcinoma (OSCC) , throat cancer (e.g., laryngeal cancer, pharyngeal cancer, nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer) , hematopoietic cancers (e.g., leukemia such as acute lymphocytic leukemia (ALL) (e.g., B-cell ALL, T-cell ALL) , acute myelocytic leukemia (AML) (e.g., B-cell AML, T-cell AML) , chronic myelocytic leukemia (CML) (e.g., B-cell CML, T-cell CML) , and chronic lymphocytic leukemia (CLL) (e.g., B-cell CLL, T-cell CLL) , follicular lymphoma, chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (CLL / SLL) , marginal zone B-cell lymphomas (e.g., mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphomas, nodal marginal zone B-cell lymphoma, splenic marginal zone B-cell lymphoma) , primary mediastinal B-cell lymphoma, Burkitt lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma (e.g., “Waldenstrom’s macroglobulinemia” ) , hairy cell leukemia (HCL) , immunoblastic large cell lymphoma, precursor B -lymphoblastic lymphoma and primary central nervous system (CNS) lymphoma; and T-cell NHL such as precursor T-lymphoblastic lymphoma / leukemia, peripheral T-cell lymphoma (PTCL) (e.g., cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) (e.g., mycosis fungoides, Sezary syndrome) , angioimmunoblastic T-cell lymphoma, extranodal natural killer T-cell lymphoma, enteropathy type T-cell lymphoma, subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma) ; a mixture of one or more leukemia / lymphoma as described above; and multiple myeloma (MM) ) , heavy chain disease (e.g., alpha chain disease, gamma chain disease, mu chain disease) , hemangioblastoma, inflammatory myofibroblastic tumors, immunocytic amyloidosis, kidney cancer (e.g., nephroblastoma a. k. a. Wilms’ tumor, renal cell carcinoma) , liver cancer (e.g., hepatocellular cancer (HCC) , malignant hepatoma) , lung cancer (e.g., bronchogenic carcinoma, small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , adenocarcinoma of the lung) , leiomyosarcoma (LMS) , mastocytosis (e.g., systemic mastocytosis) , myelodysplasia syndrome (MDS) , mesothelioma, myeloproliferative disorder (MPD) (e.g., polycythemia Vera (PV) , essential thrombocytosis (ET) , agnogenic myeloid metaplasia (AMM) a. k. a. myelofibrosis (MF) , chronic idiopathic myelofibrosis, chronic myelocytic leukemia (CML) , chronic neutrophilic leukemia (CNL) , hypereosinophilic syndrome (HES) ) , neuroblastoma, neurofibroma (e.g., neurofibromatosis (NF) type 1 or type 2, schwannomatosis) , neuroendocrine cancer (e.g., gastroenteropancreatic neuroendoctrine tumor (GEP-NET) , carcinoid tumor) , osteosarcoma, ovarian cancer (e.g., cystadenocarcinoma, ovarian embryonal carcinoma, ovarian adenocarcinoma) , papillary adenocarcinoma, penile cancer (e.g., Paget’s disease of the penis and scrotum) , pinealoma, primitive neuroectodermal tumor (PNT) , prostate cancer (e.g., prostate adenocarcinoma) , rectal cancer, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, skin cancer (e.g., squamous cell carcinoma (SCO) , keratoacanthoma (KA) , melanoma, basal cell carcinoma (BCC) ) , small bowel cancer (e.g., appendix cancer) , soft tissue sarcoma (e.g., malignant fibrous histiocytoma (MFH) , liposarcoma, malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) , chondrosarcoma, fibrosarcoma, myxosarcoma) , sebaceous gland carcinoma, sweat gland carcinoma, synovioma, testicular cancer (e.g., seminoma, testicular embryonal carcinoma) , thyroid cancer (e.g., papillary carcinoma of the thyroid, papillary thyroid carcinoma (PTC) , medullary thyroid cancer) , urethral cancer, vaginal cancer and vulvar cancer (e.g., Paget’s disease of the vulva) .

[0165] In some embodiments, the compound disclosed is useful for treating any PRMT5-mediated or PRMT5-responsive proliferative cell disorder, for example a cancer that is PRMT5 responsive. Dosing

[0166] In certain embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and / or dose ranging clinical trial. Routes of Administration

[0167] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections. Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0168] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0169] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure. EXAMPLES

[0170] The following examples are offered to illustrate, but not to limit the claimed invention. The following examples further illustrate the invention but, of course, should not be construed as in any way limiting its scope.

[0171] The following synthetic schemes are provided for purposes of illustration, not limitation. The following examples illustrate the various methods of making compounds described herein. It is understood that one skilled in the art may be able to make these compounds by similar methods or by combining other methods known to one skilled in the art. It is also understood that one skilled in the art would be able to make, in a similar manner as described below by using the appropriate starting materials and modifying the synthetic route as needed. In general, starting materials and reagents can be obtained from commercial vendors or synthesized according to sources known to those skilled in the art or prepared as described herein.

[0172] In general, the compounds of this disclosure can be made by processes which include processes analogous to those known in the chemical arts, particularly in light of the description contained herein. Certain processes for the manufacture of the compounds of this invention are provided as further features of the invention and are illustrated by the following reaction schemes. Other processes may be described in the experimental section. Specific synthetic schemes for preparation of the compounds of Formula I or their pharmaceutically acceptable salts are outlined below. Note that tetrazoles are generally a high-energy functional group and care should be taken in the synthesis and handling of tetrazole-containing molecules.

[0173] Compounds of this disclosure may be synthesized by synthetic routes that include processes analogous to those well-known in the chemical arts, particularly in light of the description contained herein. The starting materials are generally available from commercial sources or may be prepared using methods well known to those skilled in the art. Many of the compounds used herein are related to, or may be derived from, compounds in which one or more of the scientific interest or commercial need has occurred. Accordingly, such compounds may be one or more of 1) commercially available; 2) reported in the literature or 3) prepared from other commonly available substances by one skilled in the art using materials which have been reported in the literature.

[0174] For illustrative purposes, the reaction schemes depicted below provide potential routes for synthesizing the compounds of the disclosure as well as key intermediates. For a more detailed description of the individual reaction steps, see the Examples section below. Those skilled in the art will appreciate that other synthetic routes may be used to synthesize the inventive compounds. Although specific starting materials and reagents are discussed below, other starting materials and reagents may be substituted to provide one or more of a variety of derivatives or reaction conditions. In addition, many of the compounds prepared by the methods described below may be further modified in light of this disclosure using conventional chemistry well known to those skilled in the art.

[0175] The skilled person will appreciate that the experimental conditions set forth in the schemes that follow are illustrative of suitable conditions for effecting the transformations shown, and that it may be necessary or desirable to vary the precise conditions employed for the preparation of compounds of the invention. It will be further appreciated that it may be necessary or desirable to carry out the transformations in a different order from that described in the schemes, or to modify one or more of the transformations, to provide the desired compound of the disclosure.

[0176] In the preparation of compounds of the invention it is noted that some of the preparation methods useful for the preparation of the compounds described herein may require protection of remote functionality (e.g., a primary amine, secondary amine, carboxyl, etc. in a precursor of a compound of the invention) . The need for such protection will vary depending on the nature of the remote functionality and the conditions of the preparation methods. The need for such protection is readily determined by one skilled in the art. The use of such protection / deprotection methods is also within the skill in the art. For a general description of protecting groups and their use, see March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 8th Edition.

[0177] For example, if a compound contains a amine or carboxylic acid functionality, such functionality may interfere with reactions at other sites of the molecule if left unprotected. Accordingly, such functionalities may be protected by an appropriate protecting group (PG) which may be removed in a subsequent step. Suitable protecting groups for amine and carboxylic acid protection include those protecting groups commonly used in peptide synthesis (such as N-t-butoxycarbonyl (Boc) , benzyloxycarbonyl (Cbz) , and 9-fluorenylmethylenoxycarbonyl (Fmoc) for amines and lower alkyl or benzyl esters for carboxylic acids) which are generally not chemically reactive under the reaction conditions described and may typically be removed without chemically altering other functionality in a compound of the disclosure.

[0178] Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art. For example, product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g., 1H or 13C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g., UV-visible) , mass spectrometry, or by chromatographic methods such as high-performance liquid chromatography (HPLC) or thin-layer chromatography (TLC) .

[0179] Compounds of Formulas described herein, salts and intermediates thereof may be prepared according to the following reaction schemes and accompanying discussion. The reaction schemes described below are intended to provide a general description of the methodology employed in the preparation of the compounds of the present invention. Some of the compounds of the present invention contain a single chiral center with stereochemical designation (R or S) and others will contain two separate chiral centers with stereochemical designation (R or S) . It will be apparent to one skilled in the art that most of the synthetic transformations can be conducted in a similar manner whether the materials are enantioenriched or racemic. Moreover, the resolution to the desired optically active material may take place at any desired point in the sequence using well known methods such as described herein and in the chemistry literature.

[0180] Unless otherwise indicated, in the reaction schemes that follow, variables R groups and structural Formula (including, e.g., Formula I-1, Ia, etc) in the reaction schemes and discussion that follow are as defined herein or consistent with those described in the claims and embodiments herein. For each of the variables, its meaning remains the same as initially described unless otherwise indicated in a later occurrence. In general, the compounds of this invention may be made by processes which include processes analogous to those known in the chemical arts, particularly in light of the description contained herein. Certain processes for the manufacture of the compounds of this invention and intermediates thereof are provided as further features of the invention and are illustrated by the following reaction schemes. Other processes are described in the experimental section. The schemes and examples provided herein (including the corresponding description) are for illustration only, and not intended to limit the scope of the disclosure.

[0181] In general, the compounds of this disclosure may be made by processes described herein and by analogous processes known to those skilled in the art. Certain processes for the manufacture of the compounds of this invention are described in the following reaction schemes. Other processes are described in the experimental section. The schemes and examples provided herein (including the corresponding description) are for illustration only. One skilled in the art will recognize that intermediates and compounds of Formula I prepared according to the following schemes may be isolated as salts or non-salts depending on the conditions of the reaction, isolation, or purification. One skilled in the art will also recognize that in some instances, additional synthetic steps may be required to protect and deprotect certain functional groups present within the synthetic sequence. One skilled in the art will further recognize that in other instances, certain functional groups may be carried through the synthetic sequences described and then may be transformed into alternate substituents present in compounds of Formula described herein.

[0182] Synthesis of intermediate A

[0183] Step 1. To a solution of ethyl 4-nitro-1H-pyrrole-2-carboxylate (25 g, 136.0 mmol) in DMF (200 mL) was added NaH (60%in mineral oil, 7.49 g, 187 mmol) at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr under N2. Then SEM-Cl (28.9 mL, 163 mmol) was added at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr under N2. The reaction mixture was poured into water (400 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL*2) . The combined organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / dichloromethane=5 / 1) to afford int A-1 (37 g, 118 mmol, 87 %yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 5.68 (s, 2H) , 4.27 (q, J=8.0 Hz, 2H) , 3.52 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 1.29 (t, J=8.0 Hz, 3H) , 0.82 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 0.07 (s, 9H) .

[0184] Step 2. To a solution of int A-1 (32 g, 102 mmol) in EtOH (150 mL) was added Pd / C (600 mg, 5.64 mmol) at 25℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs under H2 balloon. The reaction mixture was poured into water (400 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL *2) . The combined organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =5 / 1) to give int A-2 (24 g, 84 mmol, 83 %yield) as a brown oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.54 (s, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 5.46 (s, 2H) , 4.14 (q, J=8.0 Hz, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 3.41 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 1.26-1.21 (m, 3H) , 0.78 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 0.05 (s, 9H) .

[0185] Step 3. To a solution of int A-2 (24 g, 84 mmol) in dichloromethane (200 mL) was added Boc2O (23.5 mL, 101 mmol) at 25℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs under N2. The reaction mixture was poured into water (400 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL *2) . The combined organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =5 / 1) to afford int A-3 (32 g, 83 mmol, 99 %yield) was obtained as brown oil. LC-MS (ESI+) : m / z=385.5 [M+H] +.

[0186] Step 4. To a solution of int A-3 (32 g, 83 mmol) in THF (300 mL) was added NBS (14.81 g, 83 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr under N2. The reaction mixture was poured into water (400 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL *2) . The combined organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =5 / 1) to give int A-4 (23 g, 49.6 mmol, 59.6 %yield) was obtained as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.5 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 5.69 (s, 2H) , 4.22 (q, J=8.0 Hz, 2H) , 3.51 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 1.27-1.23 (m, 3H) , 0.83-0.79 (m, 2H) , 0.05 (s, 9H) .

[0187] Step 5. To a solution of int A-4 (30 g, 64.7 mmol) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (16.57 g, 129 mmol) in dioxane (50 mL) was added TEA (45.1 mL, 324 mmol) , X-PHOS (18.52 g, 38.8 mmol) and Allylpalladium (II) Chloride Dimer (1.42 g, 3.88 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 3hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =100 / 1-20 / 1) to afford int A-5 (20 g, 39.2 mmol, 60.5 %yield) as a white solid. LC-MS (ESI+) : m / z=453.0 [M-H] -.

[0188] Step 6. To a solution of int A-5 (2.0 g, 3.92 mmol) in tAmOH (10 mL) and water (2 mL) were added 4-cyano-2, 5-dihydrofuran-3-yl trifluoromethanesulfonate (1.43 g, 5.88 mmol) , PdCl2 (dtbpf) (0.25 g, 0.39 mmol) , Cs2CO3 (3.83 g, 11.75 mmol) and TEA (1.64 mL, 11.75 mmol) ) at 25 ℃. After addition, the resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 8 hrs. The reaction mixture was quenched by addition H2O (20 mL) and then extracted with ethyl acetate (30 mL*3) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =5 / 1-0 / 1) to afford int A-6 (527 mg, 1.40 mmol, 36 %yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z=378.5 [M+H] +.

[0189] Step 7. To a solution of int A-6 (200 mg, 0.53 mmol) in MeOH (2 mL) and water (2 mL) was added LiOH (111 mg, 2.65 mmol) at 25 ℃. After addition, the mixture was stirred at 50 ℃ for 3 hr. The reaction mixture was put into water (5 mL) , filtered and the filter cake was rinsed with ethyl acetate (20 mL *2) and the filter cake dry-off under reduced pressure to give int A (180 mg, 0.52 mmol, 97 %yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z=350.4 [M+H] +.

[0190] Synthesis of intermediate B

[0191] Step 1. To a solution of int A-5 (500 mg, 0.98 mmol) and 3-bromoisonicotinonitrile (233 mg, 1.27 mmol) in 2-Methyl-2-butanol (5 mL) and Water (1 mL) was added TEA (0.41 mL, 2.94 mmol) , Cs2CO3 (957 mg, 2.94 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (63.8 mg, 0.098 mmol) at 20 ℃. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 8 hrs. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =20 / 1-0 / 1) to afford int B-1 (185 mg, 0.48 mmol, 49 %yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z 387.5 [M+H] +.

[0192] Step 2. To a solution of int B-1 (320 mg, 0.83 mmol) in MeOH (5 mL) and H2O (1 mL) was added LiOH (99 mg, 4.14 mmol) at 20 ℃. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was diluted with water (2 mL) and adjusted pH to 3-4. And then the reaction mixture was directly concentrated to crude int B (300 mg, 0.84 mmol, 100 %yield) as a yellow solid, which was directly used next step. LC-MS (ESI+) : m / z 359.4 [M+H] +.

[0193] Synthesis of intermediate C

[0194] Step 1. To a solution of methyl 4-amino-2-fluorobenzoate (20 g, 118 mmol) in CHCl3 (200 mL) was added NBS (21.04 g, 118 mmol) . The solution was stirred at rt for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with water (200 mL) and extracted with dichloromethane (200 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =10 / 1-2 / 1) to afford int C-1 (29 g, 117 mmol, 99 %yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z 248.2 [M+H] +.

[0195] Step 2. To a solution of int C-1 (20 g, 81 mmol) and (Bpin) 2 (24.57 g, 97 mmol) in dioxane (200 mL) was added KOAc (23.74 g, 242 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (5.90 g, 8.06 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =10 / -2 / 1) to afford int C-2 (10 g, 33.9 mmol, 42 %yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z 296.4 [M+H] +.

[0196] Step 3. To a solution of int C-2 (4 g, 13.55 mmol) and 4-cyano-2, 5-dihydrofuran-3-yl trifluoromethanesulfonate (3.30 g, 13.55 mmol) in dioxane (40 mL) and H2O (20 mL) was added K3PO4 (8.63 g, 40.7 mmol) and Pd (dppf) Cl2·DCM (1.1 g, 1.35 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was quenched by addition of water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give int C-3 (3 g, 11.44 mmol, 84 %yield) as a yellow solid, which was used directly in next step. LC-MS (ESI+) : m / z 263.3 [M+H] +.

[0197] Step 4. To a solution of int C-3 (3 g, 11.44 mmol) in MeOH (20 mL) and Water (5 mL) was added LiOH (0.27 g, 11.44 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with water (5 mL) and adjusted pH to 3-4. And then the reaction mixture was directly concentrated to afford int C (3 g, 12.09 mmol, 100%yield) as a brown solid. LC-MS (ESI+) : m / z 249.2 [M+H] +.

[0198] Synthesis of intermediate D

[0199] Step 1. To a solution of int C-2 (952.0 mg, 3.23 mmol) in dioxane (10 mL) and Water (2 mL) were added 5-bromo-1-methyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile (500.0 mg, 2.69 mmol) , Pd (Ph3P) 4 (466.0 mg, 0.40 mmol) and K2CO3 (1.48 g, 10.75 mmol) at 20 ℃ under N2. After addition, the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hrs under N2. Cooling to 20 ℃. The reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL *3) . The combined organic layer was washed with water (20 mL *2) , brine (20 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, dichloromethane  / MeOH =50 / 1-10 / 1) to afford int D-1 (250.0 mg, 0.91 mmol, 34%yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z 275.3 [M+H] +.

[0200] Step 2. To a solution of int D-1 (250.0 mg, 0.91 mmol) in THF (5 mL) , MeOH (5 mL) and Water (5 mL) was added LiOH (115.0 mg, 2.73 mmol) at 20 ℃ under N2. After addition, the mixture was stirred at 50 ℃for 4 hrs under N2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove MeOH and THF. Then the reaction mixture was adjusted to pH = 2 ～ 3 by HCl (1 M) , which was triturated with MeOH (3 mL) at 20 ℃ for 15 min to afford int D (230.0 mg, 0.88 mmol, 97%yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z 261.4 [M+H] +.

[0201] Synthesis of intermediate E

[0202] Step 1. To a solution of 2-bromopyridin-3-ol (3 g, 17.24 mmol) and (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (3.94 g, 18.97 mmol) in DMA (20 ml) was added Pd (PPh3) 4 (1.0 g, 0.86 mmol) and K2CO3 (9.53 g, 69.0 mmol) . The mixture was stirred at 160 ℃ for 18 hrs. The reaction mixture was quenched by addition water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL *2) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =2 / 1) to afford int E-1 (2.0 g, 8.43 mmol, 49 %yield) as a white solid. LC-MS (ESI+) : m / z=238.2 [M+H] +.

[0203] Step 2. To a solution of int E-1 (2.0 g, 8.43 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added dropwise BnBr (2.0 mL, 16.86 mmol) at 20 ℃. After addition, the mixture was stirred at 20 ℃-50 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was put into dichloromethane (20 mL) , filtered and the filter cake was rinsed with dichloromethane (10 mL *2) and the filter cake was dried under reduced pressure to give int E-2 (2.63 g, 8.01 mmol, 95 %yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 9.22 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.58 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.45-8.41 (m, 1H) , 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.46 -7.36 (m, 5H) , 6.52 (s, 1H) .

[0204] Step 3. To a solution of int E-2 (500 mg, 1.52 mmol) in MeOH (10 mL) was added PtO2 (50 mg, 0.22 mmol) under H2 balloon. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 three times. The reaction mixture was stirred at rt for 16 hr. The reaction mixture was quenched by addition H2O (5 mL) at 25 ℃, adjust the pH of the reaction solution to 7 with aqueous NaHCO3 and extracted with dichloromethane (10 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, dichloromethane  / MeOH=100 / 1 to 10 / 1) to afford int E (310 mg, 1.28 mmol, 84 %yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z=244.3 [M+H] +.

[0205] Synthesis of intermediate F

[0206] Step 1. To a solution of methyl 5-aminopicolinate (14.0 g, 92.0 mmol) in ACN (200.0 mL) was added NCS (12.29 g, 92.0 mmol) at 25 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =10 / 1-2 / 1) to afford int F-1 (15.0 g, 80.4 mmol, 87 %yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.45 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) .

[0207] Step 2. To a solution of int F-1 (15.0 g, 80.4 mmol) in MeCN (150.0 mL) was added NBS (14.31 g, 80.4 mmol) at 25 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hours. The reaction mixture concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =10 / 1-2 / 1) to afford int F-2 (17.0 g, 64.0 mmol, 80 %yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H) , 6.63 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) .

[0208] Step 3. To a solution of int F-2 (17.0 g, 64.0 mmol) in dioxane (200.0 mL) were added (Bpin) 2 (32.5 g, 128.0 mmol) , KOAc (18.85 g, 192.0 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (5.23 g, 6.4 mmol) at 25 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by reversed phase column (water (0.1%FA) -ACN; B%: 30%-50%) to afford int F-3 (6.0 g, 30.6 mmol, 47.8 %yield) as yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z=197.3 [M+H] +.

[0209] Step 4. To a mixture of int F-3 (6.0 g, 30.6 mmol) , 4-cyano-2, 5-dihydrofuran-3-yl trifluoromethanesulfonate (11.17 g, 45.9 mmol) in dioxane (60 mL)  / water (12.0 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (2.24 g, 3.06 mmol) , K2CO3 (12.69 g, 91.8 mmol) at 25 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mLx3) . The combined organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, dichloromethane  / MeOH=10 / 1) to give int F-4 (570 mg, 2.32 mmol, 8 %yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.23 (s, 2H) , 5.41 (s, 2H) , 5.04 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) .

[0210] Step 5. To a solution of int F-4 (300.0 mg, 1.22 mmol) in MeOH (4 mL)  / water (2 mL) were added LiOH·H2O (153.6 mg, 3.66 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was added a. q. HCl (1M) to adjust pH to 4-5 and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude int F (200 mg, 0.86 mmol, 70 %yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z=232.2 [M+H] +.

[0211] Synthesis of intermediate G

[0212] Step 1. To a mixture of 2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde (4.9 g, 25.8 mmol) and ethyl propiolate (3.79 g, 38.7 mmol) in dichloromethane (30 mL) was added 4-methylmorpholine N-oxide (0.91 g, 7.73 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was quenched by addition of water (50 mL) and extracted with dichloromethane (50 mLx3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =10 / 1-5 / 1) to afford int G1 (2.6 g, 9.02 mmol, 35 %yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 5.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.24 (q, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.32 (t, J = 8.0 Hz, 3H) .

[0213] Step 2. To a solution of int G1 (2.6 g, 9.02 mmol) in THF (30 mL) was added TEA (3.8 mL, 27.1 mmol) and 6, 7-Dihydro-2-pentafluorophenyl-5H-pyrrolo [2, 1-c] -1, 2, 4-triazolium tetrafluoroborate (3.27 g, 9.02 mmol) at 25 ℃ and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was quenched by addition of water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mLx3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =10 / 1-3 / 1) to give int G2 (1.8 g, 6.25 mmol, 69 %yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.85-4.83 (m, 1H) , 4.09-4.02 (m, 2H) , 3.08-2.85 (m, 2H) , 1.11 (t, J = 8.0 Hz, 3H) .

[0214] Step 3. To a mixture of int G2 (1.8 g, 6.25 mmol) and NaOAc (1.54 g, 18.74 mmol) in EtOH (30 mL) was added NH2OH·HCl (0.48 g, 6.87 mmol) at 25 ℃ and the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 6 hours. The reaction mixture was quenched by addition of water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (60 mLx3) . The combined organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =10 / 1-3 / 1) to afford int G3 (1.3 g, 4.29 mmol, 69 %yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 5.87-5.57 (m, 1H) , 4.23-4.14 (m, 2H) , 3.42-2.83 (m, 2H) , 1.28-1.19 (m, 3H) .

[0215] Step 4. To a solution of int G3 (1.2 g, 3.96 mmol) in EtOH (50 mL) was added 10%Pd / C (400 mg, 3.76 mmol) at 25 ℃ and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours under H2. Pd / C was filtered out and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, dichloromethane  / MeOH=100 / 1-10 / 1) to afford int G4 (500 mg, 2.06 mmol, 52 %yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H) , 7.55-7.51 (m, 1H) , 7.32-7.25 (m, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 5.50-5.47 (m, 1H) , 5.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 2.99-2.72 (m, 2H) .

[0216] Step 5. To a solution of ing G4 (440 mg, 1.81 mmol) in THF (10 mL) was added LiAlH4 (in 1 M THF, 2.71 mL, 2.71 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 70℃ for 5 hours. The reaction mixture was quenched by addition of water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mLx3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue to afford int G (210 mg, 0.92 mmol, 51 %yield) as a white solid, which was used directly next step. LC-MS (ESI+) : m / z 230.2 [M+H] +.

[0217] Synthesis of intermediate H

[0218] Step 1. To a solution of methyl 2-hydroxyacetate (10 g, 111 mmol) in THF (400 mL) was added NaH (60%in mineral oil, 4.44 g, 111 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. After 1 hour, (E) -but-2-enenitrile (7.45 g, 111 mmol) was added slowly at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred at 65 ℃ under N2 atmosphere for 12 hours. The reaction mixture was cooled and quenched with water (500 mL) and then extracted with MTBE (200 mL) to remove any starting ester. The basic aqueous phase was acidified with 2 M a. q. HCl (100 mL) , then extracted with ethyl acetate (300 mLx3) . The combined organic layer was washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by silica gel column chromatography (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =20 / 1-5 / 1) to afford int H-1 (8.1 g, 64.7 mmol, 58 %yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.80-4.52 (m, 1H) , 4.46-4.21 (m, 2H) , 4.14-4.11 (m, 1H) , 1.42-1.30 (m, 3H) .

[0219] Step 2. To a solution of 2-methyl-4-oxotetrahydrofuran-3-carbonitrile (11.0 g, 88 mmol) in dichloromethane (110 mL) was added DIPEA (21.5 mL, 123 mmol) and trifluoromethanesulfonic anhydride (49.6 g, 176 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ under N2 atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was cooled and quenched with water (100 mL) and extracted with dichloromethane (100 mLx3) . The combined organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =20 / 1-1 / 1) to afford int H-2 (17.5 g, 68.0 mmol, 77 %yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.12-5.06 (m, 1H) , 4.90-4.80 (m, 2H) , 1.50 (d, J = 4.0 Hz, 3H) .

[0220] Step 3. To a solution of int H-2 (8.0 g, 15.67 mmol) in 2-Methyl-2-butanol (160 mL) and Water (32 mL) were added 4-cyano-5-methyl-2, 5-dihydrofuran-3-yltrifluoromethanesulfonate (10.08 g, 39.2 mmol) , PdCl2 (dtbpf) (2.04 g, 3.13 mmol) , Cs2CO3 (15.32 g, 47.0 mmol) and TEA (6.6 mL, 47.0 mmol) at 25 ℃. After addition, the resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 8 hours. The reaction mixture was quenched by addition of water (100 mL) and then extracted with ethyl acetate (200 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =20 / 1-5 / 1) afford pure racemate and then the racemate was separated by SFC (Column: ChiralCel OX, 300×50mm I.D., 10μm; Mobile phase: A for CO2 and B for ethanol (0.1%NH3H2O) ; Gradient: B 40 %; Flow rate: 200 mL / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 38℃) on ChiralCel OX column to give int H-3-P1 (1.31 g, 3.35 mmol, 22 %yield) as a yellow oil and int H-3-P2 (1.3 g, 3.32 mmol, 21 %yield) as a brown solid.

[0221] H-3-P1: LC-MS (ESI+) : m / z 392.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (s, 1H) , 6.05 (s, 2H) , 5.89 (s, 2H) , 5.51-5.48 (m, 2H) , 5.43-5.40 (m, 1H) , 4.43 (q, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.55-3.51 (m, 2H) , 1.50 (d, J = 4.0 Hz, 3H) , 1.44 (t, J = 8.0 Hz, 3H) , 0.91-0.86 (m, 2H) , 0.01 (s, 9H) . SFC (ChiralPak OX-3, 100×4.6mm I.D., 3μm) Rt = 0.958 min, purity 100%.

[0222] H-3-P2: LC-MS (ESI+) : m / z 392.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (s, 1H) , 5.91 (s, 2H) , 5.88 (s, 2H) , 5.51-5.47 (m, 2H) , 5.42-5.38 (m, 1H) , 4.43 (q, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.58-3.50 (m, 2H) , 1.50 (d, J = 4.0 Hz, 3H) , 1.45 (t, J = 8.0 Hz, 3H) , 0.91-0.86 (m, 2H) , 0.01 (s, 9H) . SFC (ChiralPak OX-3, 100×4.6mm I.D., 3μm) Rt = 1.646 min, purity 99.47%.

[0223] Step 4. To a solution of int H-3-P2 (1.3 g, 3.32 mmol) in MeOH (10.0 mL) and Water (10.0 mL) was added LiOH (0.42 g, 9.96 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove MeOH, partitioned between water (50.0 mL) and adjusted to pH=4-5 with 1M a. q. HCl and extracted DCM (20.0 mL x 3) . The organic phase was separated, washed with brine (50.0 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give int H (1.0 g, 2.75 mmol, 83%yield) as yellow solid, which was used directly for next step. LC-MS (ESI+) : m / z=364.3 [M+H] +.

[0224] Synthesis of Compound 1-P1 &1-P2

[0225] Step 1. To a solution of int A (160 mg, 0.46 mmol) in DMF (2 mL) were int E (111 mg, 0.46 mmol) , HATU (261 mg, 0.68 mmol) and DIPEA (0.24 ml, 1.37 mmol) under N2. The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was quenched by addition of water (20 mL) at 25 ℃ and extracted with ethyl acetate (20 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =9 / 1-1 / 1) to afford int 1-1 (224 mg, 0.39 mmol, 85 %yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z=575.5 [M+H] +.

[0226] Step 2. To a solution of int 1-1 (240 mg, 0.42 mmol) in DCM (1 mL) were added TFA (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. To the residue were added MeOH (1 mL) and 4 M ammonia in MeOH (1 mL, 4.00 mmol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched by addition of water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by Prep-HPLC (column: Welch Triart C18 250 × 21.2 mm × 10 um; mobile phase: [water (0.1%NH4HCO3) -ACN] ; B%: 10%-66%, 42 min) to afford pure racemate and then the racemate was separated by SFC (Column: ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 5μm; Mobile phase: A for CO2 and B for ethanol (0.1%NH3H2O) ; Gradient: B 50 %; Flow rate: 120 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 38 ℃) on ChiralPak AD column to give compound 1-P1 (2.0 mg, 4.30 μmol, 1.028 %yield) and compound 1-P2 (1.8 mg, 3.89 μmol, 0.932 %yield) . 1-P1: LC-MS (ESI+) : m / z 445.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H) , 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 5.93 (br, 2H) , 5.21-5.16 (m, 3H) , 4.95-4.93 (m, 2H) , 4.18 (s, 1H) , 3.02-2.99 (m, 1H) , 1.99-1.86 (m, 3H) , 1.66-1.65 (m, 1H) . SFC (ChiralPak AD, 50×4.6mm I.D., 3μm) Rt = 3.752 min, purity 100%. 1-P2: LC-MS (ESI+) : m / z 445.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H) , 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 5.66 (s, 2H) , 5.21-5.15 (m, 3H) , 4.94-4.92 (m, 2H) , 4.20 (s, 1H) , 3.05-2.96 (m, 1H) , 1.99-1.91 (m, 3H) , 1.66-1.63 (m, 1H) . SFC (ChiralPak AD, 50×4.6mm I.D., 3μm) Rt = 6.488 min, purity 100%.

[0227] Synthesis of Compound 2-P1 &2-P2

[0228] Step 1. To a solution of int B (300 mg, 0.84 mmol) and 5'-fluoro-N-methyl-7'- (trifluoromethyl) spiro [cyclopropane-1, 1'-isochroman] -4'-amine (346 mg, 1.26 mmol) in DMF (5 mL) was added DIPEA (0.44 mL, 2.51 mmol) , HATU (636 mg, 1.67 mmol) at 20 ℃. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 4 hrs. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =10 / 1-0 / 1) to afford int 2-1 (130 mg, 0.27 mmol, 32 %yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z 616.3 [M+H] +.

[0229] Step 2. To a solution of int 2-1 (80 mg, 0.13 mmol) in DCM (1 mL) was added TFA (1 mL) at 20 ℃. The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. To the residue were added MeOH (1 mL) and 4 M ammonia in MeOH (1 mL, 4.00 mmol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 30 min. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) , which was extracted with ethyl acetate (30 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by Prep-TLC (dichloromethane  / MeOH=15 / 1) to afford pure racemate and then the racemate was separated by SFC (Column: ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10μm; Mobile phase: A for CO2 and B for ethanol (0.1%NH3H2O) ; Gradient: B 45 %; Flow rate: 120 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 3 0 ℃) to give compound 2-P1 (7.6 mg, 0.016 mmol, 12 %yield) and compound2-P2 (6.2 mg, 0.013 mmol, 10 %yield) . 2-P1: LC-MS (ESI+) : m / z 484.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H) , 9.90 (s, 1H) , 8.60 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.60 (s, 2H) , 5.95 (s, 1H) , 4.17 (s, 1H) , 3.19 (s, 3H) , 1.65-1.59 (m, 1H) , 1.46-1.39 (m, 1H) , 1.31-1.22 (m, 1H) , 1.12-1.02 (m, 1H) . SFC (ChiralPak AD, 50×4.6mm I.D., 3μm) Rt = 2.155 min, purity 100%. 2-P2: LC-MS (ESI+) : m / z 484.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H) , 9.90 (s, 1H) , 8.60 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.60 (s, 2H) , 5.95 (s, 1H) , 4.17 (s, 1H) , 3.20 (s, 3H) , 1.65-1.59 (m, 1H) , 1.46-1.40 (m, 1H) , 1.31-1.22 (m, 1H) , 1.12-1.02 (m, 1H) . SFC (ChiralPak AD, 50×4.6mm I.D., 3μm) Rt = 2.987 min, purity 100%.

[0230] Synthesis of Compound 3-P1 &3-P2

[0231] Step 1. To a solution of int C (230 mg, 0.93 mmol) and int E (150 mg, 0.62 mmol) in DMF (2 mL) was added HATU (258 mg, 0.68 mmol) and DIPEA (0.32 mL, 1.85 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 16hrs. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) , which was extracted with ethyl acetate (30 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by Prep-TLC (dichloromethane  / MeOH=20 / 1) to afford pure racemate and then the racemate was separated by SFC (Column: ChiralCel OD, 250×30mm I.D., 10μm; Mobile phase: A for CO2 and B for ethanol; Gradient: B 35 %; Flow rate: 120 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 38 ℃) to give compound 3-P1 (37.4 mg, 0.079 mmol, 13 %yield) and compound 3-P2 (21.4 mg, 0.045 mmol, 7 %yield) .

[0232] 3-P1: LC-MS (ESI+) : m / z 474.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.63 (m, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.35-7.30 (m, 2H) , 7.24-7.17 (m, 1H) , 6.84 (s, 2H) , 6.35 (d, J=8.0 Hz, 0.7H) , 5.52 (s, 0.3H) , 5.34-5.32 (m, 2H) , 5.20-5.09 (m, 1H) , 5.00-4.99 (m, 2H) , 4.30-3.13 (m, 1H) , 2.83-2.80 (m, 0.7H) , 2.68-2.66 (m, 0.3H) , 1.99-1.87 (m, 2H) , 1.63-1.54 (m, 2H) . SFC (ChiralPak IH, 100×4.6mm I.D., 3μm) Rt = 3.402 min, purity 99.71%.

[0233] 3-P2: LC-MS (ESI+) : m / z 474.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.63 (m, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.35-7.29 (m, 2H) , 7.24-7.17 (m, 1H) , 6.85 (s, 2H) , 6.35 (d, J=8.0 Hz, 0.7H) , 5.52 (s, 0.3H) , 5.34-5.32 (m, 2H) , 5.22-5.09 (m, 1H) , 5.01-4.99 (m, 2H) , 4.30-3.29 (m, 1H) , 2.87-2.80 (m, 0.7H) , 2.67-2.60 (m, 0.3H) , 1.99-1.84 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 2H) . SFC (ChiralPak IH, 100×4.6mm I.D., 3μm) Rt = 3.583 min, purity 99.61%.

[0234] Synthesis of Compound 4-P1 &4-P2

[0235] Step 1. To a solution of int D (193.0 mg, 0.74 mmol) in DMF (4 mL) were added int E (150.0 mg, 0.62 mmol) , HATU (469.0 mg, 1.23 mmol) ) and DIPEA (0.43 ml, 2.47 mmol) at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs under N2. The reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL *3) . The combined organic layer was washed brine (50 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, dichloromethane  / MeOH =15 / 1) to give pure racemate and then the racemate was separated by SFC (Column: ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 5μm; Mobile phase: A for CO2 and B for ethanol (0.1%NH3H2O) ; Gradient: B 50 %; Flow rate: 120 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 38 ℃) on ChiralPak AD column to give compound 4-P1 (35.0 mg, 0.072 mmol, 12%yield) and compound 4-P2 (33.0 mg, 0.068 mmol, 11%yield) .

[0236] 4-P1: LC-MS (ESI+) : m / z 486.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H) , 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 5.93 (br, 2H) , 5.21-5.16 (m, 3H) , 4.95-4.93 (m, 2H) , 4.18 (s, 1H) , 3.02-2.99 (m, 1H) , 1.99-1.86 (m, 3H) , 1.66-1.65 (m, 1H) . SFC (ChiralPak AD, 100×4.6mm I.D., 3μm) Rt = 3.326 min, purity 100%.

[0237] 4-P2: LC-MS (ESI+) : m / z 486.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48-8.10 (m, 4H) , 7.58-7.55 (m, 2H) , 7.42-7.24 (m, 2H) , 6.46 (d, J=8.0 Hz, 0.6H) , 5.69 (s, 0.4H) , 5.28-5.19 (m, 1H) , 4.49 (s, 3H) , 4.48 (s, 0.4H) , 3.39 (s, 0.6H) , 2.94-2.70 (m, 1H) , 2.07-1.91 (m, 2H) , 1.75-1.62 (m, 2H) . SFC (ChiralPak AD, 100×4.6mm I.D., 3μm) Rt = 3.711 min, purity 99.34%.

[0238] Synthesis of Compounds 5-P1 &5-P2

[0239] To a mixture of int F (200 mg, 0.86 mmol) , int E (231 mg, 0.95 mmol) in DMF (5 mL) were added HATU (395 mg, 1.04 mmol) , DIEA (0.45 mL, 2.60 mmol) at 25 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 5 hours. The reaction mixture poured into water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by Prep-TLC (dichloromethane  / MeOH=10 / 1) to afford pure racemate and then the racemate was separated by SFC (Column: ChiralPak IG, 250×30mm I.D., 10 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for ethanol (0.1%NH3H2O) ; Gradient: B 45 %; Flow rate: 120 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 38 ℃) on ChiralPak IG column to give compound 5-P1 (10.3 mg, 0.023 mmol, 3 %yield) and compound 5-P2 (10.1 mg, 0.022 mmol, 3 %yield) .

[0240] 5-P1: LC-MS (ESI+) : m / z 457.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H) , 7.93-7.82 (m, 1.4H) , 7.54-7.52 (m, 0.6H) , 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.24-7.20 (m, 1H) , 7.08 (s, 2H) , 6.13 (dd, J = 8.0 Hz, 100.0 Hz, 1H) , 5.38 (s, 2H) , 5.19-5.04 (m, 3H) , 4.26 (s, 0.5H) , 3.76 (s, 0.5H) , 2.79 (s, 0.6H) , 2.60 (s, 0.4H) , 1.96-1.83 (m, 2H) , 1.82-1.59 (m, 2H) . SFC (ChiralPak IG-3, 100×4.6mm I.D., 3μm) Rt = 2.697 min, purity 100%.

[0241] 5-P2: LC-MS (ESI+) : m / z 457.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H) , 7.93-7.82 (m, 1.4H) , 7.54-7.52 (m, 0.6H) , 7.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 7.24-7.20 (m, 1H) , 7.08 (s, 2H) , 6.13 (dd, J = 8.0 Hz, 100 Hz, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 5.19-5.05 (m, 3H) , 4.26 (s, 0.5H) , 3.76 (s, 0.5H) , 2.79 (s, 0.6H) , 2.56 (s, 0.4H) , 1.96-1.83 (m, 2H) , 1.82-1.60 (m, 2H) . SFC (ChiralPak IG-3, 100×4.6mm I.D., 3μm) Rt = 4.925 min, purity 100%.

[0242] Synthesis of of Compounds 6-P1 &6-P2

[0243] To a solution of int C (190 mg, 0.77 mmol) in DMF (5 mL) was added int G (320 mg, 0.84 mmol) , DIEA (0.4 mL, 2.30 mmol) and HATU (205 mg, 0.84 mmol) at 25 ℃ and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hours. The reaction mixture was quenched by addition of water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mLx3) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by a column chromatography (SiO2, dichloromethane  / MeOH=30 / 1-10 / 1) to give pure racemate and then the racemate was separated by SFC (ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10 μm; A for CO2 and B for ethanol (0.1%NH3H2O) ; Gradient: B 40 %; Flow rate: 120 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 38 ℃) on ChiralPak AD column to give compound 6-P1: (6.6 mg, 0.014 mmol, 2 %yield) and compound 6-P2 (7.5 mg, 0.016 mmol, 2 %yield) .

[0244] 6-P1: LC-MS (ESI+) : m / z 460.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.31-7.22 (m, 3H) , 6.84 (s, 2H) , 5.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 5.56-5.54 (m, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.97 (s, 2H) , 3.52-3.35 (m, 2H) , 2.24-2.22 (m, 2H) . SFC (ChiralPak AD-3, 50×4.6mm I.D., 3μm) Rt =0.679 min, purity 100%.

[0245] 6-P2: LC-MS (ESI+) : m / z 460.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.34-7.22 (m, 3H) , 6.84 (s, 2H) , 5.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 5.56-5.53 (m, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.97 (s, 2H) , 3.49-3.35 (m, 2H) , 2.24-2.22 (m, 2H) . SFC (ChiralPak AD-3, 50×4.6mm I.D., 3μm) Rt =1.207 min, purity 99.83%.

[0246] Synthesis of Compounds 7-P1 &7-P2

[0247] Step 1. To a solution of int H (150 mg, 0.41 mmol) in DMF (5 mL) were added int E (100 mg, 0.41 mmol) , HATU (314 mg, 0.83 mmol) and DIEA (0.3 mL, 1.65 mmol) at 0 ℃ under N2. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was quenched by addition of water (30 mL) at 25 ℃ and extracted with ethyl acetate (10 mLx3) . The combined organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether  / ethyl acetate =10 / 1-2 / 1) to afford int 7-1 (230 mg, 0.44 mmol, 95%yield) as a brown solid. LC-MS (ESI+) : m / z=589.3 [M+H] +.

[0248] Step 2. To a solution of int 7-1 (230 mg, 0.39 mmol) in dichloromethane (8 mL) were added TFA (5 mL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was added MeOH (5 mL) and 7 M ammonia in MeOH (5 mL, 7.00 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by Prep-TLC (dichloromethane  / MeOH =10 / 1) to afford pure racemate and then the racemate was separated by SFC (Column: ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10μm Mobile phase: A for CO2 and B for Ethanol (0.1%NH3H2O) Gradient: B 50 %Flow rate: 120 mL  / min Back pressure: 100 bar Column temperature: 38 ℃) on ChiralPak AD column to give 7-P1 (23.1mg, 0.05 mmol, 11%yield) and 7-P2 (16.2 mg, 0.035 mmol, 8%yield) .

[0249] 7-P1: LC-MS (ESI+) : m / z 459.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H) , 7.50 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.49 (s, 2H) , 5.38-5.33 (m, 1H) , 5.21-5.16 (m, 2H) , 5.07-5.04 (m, 1H) , 4.18 (s, 1H) , 2.90 (s, 1H) , 2.08-1.94 (m, 3H) , 1.66-1.64 (m, 1H) , 1.37 (d, J = 8.0 Hz, 3H) . SFC (ChiralPak AD-3, 50×4.6mm I.D., 3μm) RT = 1.759 min, purity 100%.

[0250] 7-P2: LC-MS (ESI+) : m / z 459.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H) , 7.50 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.50 (s, 2H) , 5.38-5.33 (m, 1H) , 5.21-5.14 (m, 2H) , 5.09-5.06 (m, 1H) , 4.18 (s, 1H) , 2.90 (s, 1H) , 2.07-1.93 (m, 3H) , 1.66-1.64 (m, 1H) , 1.37 (d, J = 4.0 Hz, 3H) . SFC (ChiralPak AD-3, 50×4.6mm I.D., 3μm) RT = 2.361 min, purity 99.26%.

[0251] Synthesis of Compounds 8-P1 &8-P2

[0252] Step 1. To a solution of (2-bromo-4- (trifluoromethyl) phenyl) methanol (20 g, 78 mmol) in 3-bromoprop-1-ene (30.0 mL) was added KOH (8.80 g, 157 mmol) and n-Bu4HSO4 (3.99 g, 11.76 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0-20 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was quenched by addition of water (100 mL) and extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, PE / EA=100 / 0-10 / 1) to afford int 8-1 (20.5 g, 69.5 mmol, 89%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.00-5.92 (m, 1H) , 5.37-5.31 (m, 1H) , 5.23-5.19 (m, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 4.13-4.11 (m, 2H) .

[0253] Step 2. To a solution of int 8-1 (20.5 g, 69.50 mmol) , PPh3 (5.47 g, 20.84 mmol) and Cs2CO3 (27.2 g, 83.0 mmol) in DMF (150.0 mL) was added Pd (OAc) 2 (1.56 g, 6.95 mmol) at 20 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for16 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with water (200 mL) and extracted with EA (200 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, PE / EA=30 / 1-10 / 1) to afford int 8-2 (10.5 g, 49.0 mmol, 71%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 5.19 (s, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H) .

[0254] Step 3. To a solution of int 8-2 (10.5 g, 49.0 mmol) in dioxane (100.0 mL)  / water (30.0 mL) was added NaIO4 (31.5 g, 147.0 mmol) and K2OsO4·2H2O (0.90 g, 2.45 mmol) at 20 ℃. The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was quenched by addition of a. q. NH4Cl (100 mL) and extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, PE / EA=30 / 1-10 / 1) to give int 8-3 (6.4 g, 29.6 mmol, 61%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.95 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H) .

[0255] Step 4. A mixture of int 8-3 (2.0 g, 9.25 mmol) and methyl 2- (triphenyl-l5-phosphaneylidene) acetate (4.02 g, 12.03 mmol) in toluene (30.0 mL) was stirred at 110 ℃ for 6 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by addition of water (60 mL) and extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, PE / EA=30 / 1-10 / 1) to afford int 8-4 (2.3 g, 8.45 mmol, 91%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 5.01 (s, 2H) , 4.88 (s, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) (E / Z mixture 1: 1) .

[0256] Step 5. To a solution of int 8-4 (2.3 g, 8.45 mmol) in THF (20 mL) was added MeNO2 (1.55 g, 25.3 mmol) and TBAF (1 mol / L in THF, 12.7 mL, 12.67 mmol) at 20 ℃. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by addition of water (40 mL) and extracted with EA (40 mL x 3) . The combined organic layer was washed with 1M a. q. HCl (100 mL x 2) and brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, PE / EA=10 / 1-5 / 1) to give int 8-5 (2.0 g, 6.00 mmol, 71%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.33 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 6.17-4.94 (m, 2H) , 4.80-4.78 (m, 2H) , 4.16-4.04 (m, 2H) , 3.49 (s, 3H) , 3.13-2.89 (m, 2H) .

[0257] Step 6. To a solution of int 8-5 (1.5 g, 4.50 mmol) in EtOH (20.0 mL)  / water (5.0 mL) was added Fe powder (1.26 g, 22.50 mmol) and NH4Cl (1.21 g, 22.50 mmol) at 20 ℃ and the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 6 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, DCM / MeOH=30 / 1-10 / 1) to afford int 8-6 (0.79 g, 2.91 mmol, 65%yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z 272.3 [M+H] +.

[0258] Step 7. To a solution of int 8-6 (600 mg, 2.21 mmol) in DCM (10.0 mL) was added Me3OBF4 (982 mg, 6.64 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hrs. The reaction mixture was quenched by addition of water (30 mL) and extracted with DCM (30 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. To this residue in THF (6.0 mL) was added DIBAL-H (1 mol / L in hexane, 5.8 mL, 5.78 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was quenched by addition of water (20 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give int 8-7 (550 mg, 1.50 mmol, 78%yield) as a yellow solid, which was used directly for next step. LC-MS (ESI+) : m / z 258.3 [M+H] +.

[0259] Step 8. To a solution of int A (747 mg, 2.14 mmol) in DMF (10.0 mL) was added HATU (1.22 g, 3.21 mmol) , int 8-7 (550 mg, 2.14 mmol) and DIEA (1.1 mL, 6.41 mmol) at 20 ℃. The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was quenched by addition of water (50 mL) and extracted with EA (50mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, DCM / MeOH=30 / 1-5 / 1) to give int 8-8 (800 mg, 1.36 mmol, 38%yield) as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z 589.6 [M+H] +.

[0260] Step 9. To a solution of int 8-8 (800 mg, 1.36 mmol) in DCM (4.0 mL) was added TFA (2.0 mL) at 20 ℃. The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated to give crude product. And then the residue in MeOH (4.0 mL) was added NH3 / MeOH (7 mol / L in MeOH, 4.0 mL) at 20 ℃. The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was quenched by addition of water (30 mL) and extracted with EA (30 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, DCM / MeOH=60 / 1-10 / 1) first. Then the product was further purified by Prep-TLC (DCM / MeOH=15 / 1) to give pure product, which was separated by SFC (Column: ChiralPak IH, 250×30mm I.D., 5μm; Mobile phase: A for CO2 and B for ethanol (0.1%NH3H2O) ; Gradient: B 35 %; Flow rate: 120 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 38 ℃) on ChiralPak IH column to compound 8-P1 (37.76 mg, 0.082 mmol, 6%yield) and 8-P2 (40.10 mg, 0.087 mmol, 6%yield) .

[0261] 8-P1: LC-MS (ESI+) : m / z 459.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.79-6.69 (m, 1H) , 5.58 (s, 2H) , 5.19-5.14 (m, 2H) , 4.95-4.85 (m, 4H) , 4.07-3.69 (m, 6H) , 2.50-2.33 (m, 1H) , 2.32-2.07 (m, 1H) . SFC (ChiralPak IH-3, 100×4.6mm I.D., 3μm) RT = 1.261 min, purity 100%.

[0262] 8-P2: LC-MS (ESI+) : m / z 459.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.79-6.69 (m, 1H) , 5.57-5.53 (m, 2H) , 5.19-5.14 (m, 2H) , 4.92-4.85 (m, 4H) , 4.07-3.69 (m, 6H) , 2.49-2.33 (m, 1H) , 2.32-2.05 (m, 1H) . SFC (ChiralPak IH-3, 100×4.6mm I.D., 3μm) RT = 1.742 min, purity 99.03%.

[0263] Synthesis of Compounds 9-P1 &9-P2

[0264] Step 1. To a solution of 2-iodo-5- (trifluoromethyl) benzoic acid (4.2 g, 13.29 mmol) in DMF (50.0 mL) was added K2CO3 (5.51 g, 39.9 mmol) and MeI (1.2 mL, 19.94 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EA (30 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, PE / EA=100 / 1-20 / 1) to afford int 9-1 (4.0 g, 12.12 mmol, 91%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) .

[0265] Step 2. To a solution of int 9-1 (9.0 g, 27.3 mmol) in DCM (100.0 mL) was added DIBAL-H (1.0 mol / L in hexane, 54.5 mL, 54.5 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with DCM (100 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, PE / EA=100 / 1-10 / 1) to afford int 9-2 (5.6 g, 18.54 mmol, 68%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H) .

[0266] Step 3. To a solution of int 9-2 (3.0 g, 9.93 mmol) and DHP (2.51 g, 29.8 mmol) in THF (30.0 mL) was added 4-methylbenzenesulfonic acid hydrate (0.19 g, 0.99 mmol) at 30 ℃ and the reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hrs. The reaction mixture was quenched by addition of water (50 mL) and extracted with EA (50mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, PE / EA=30 / 1-10 / 1) to give int 9-3 (3.0 g, 7.77 mmol, 78 %yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.80 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 12.0, 1H) , 4.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.82-3.77 (m, 1H) , 3.53-3.49 (m, 1H) , 1.76-1.68 (m, 2H) , 1.62-1.48 (m, 4H) .

[0267] Step 4. To a solution of int 9-3 (3.0 g, 7.77 mmol) in THF (30.0 mL) was added n-BuLi (1 mol / L in THF, 16.3 mL, 16.31 mmol) at -70 ℃. After 1 hr, tert-butyl 3-oxopyrrolidine-1-carboxylate (1.58 g, 8.55 mmol) in THF (5.0 mL) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ and then stirred at room temperature for 3 hrs. The reaction mixture was quenched by addition of water (50 mL) and extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, PE / EA=10 / 1-2 / 1) to afford int 9-4 (2.1 g, 4.71 mmol, 61%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.68-7.63 (m, 2H) , 5.17-4.95 (m, 2H) , 4.92-4.79 (m, 1H) , 3.87-3.74 (m, 2H) , 3.56-3.47 (m, 4H) , 2.55-2.23 (m, 2H) , 1.78-1.77 (m, 2H) , 1.74-1.56 (m, 4H) , 1.44 (d, J = 12.0 Hz, 9H) .

[0268] Step 5. To a solution of int 9-4 (2.0 g, 4.49 mmol) in THF (20.0 mL) was added TsOH·H2O (1.28 g, 6.73 mmol) in water (4.0 mL) at 20 ℃ and the reaction mixture was stirred at 20-30 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was quenched by addition of water (50 mL) and extracted with EA (50mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give int 9-5 (1.6 g, 4.43 mmol, 99%yield) as a yellow solid, which was used directly for next step. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H) , 7.61-7.53 (m, 2H) , 5.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.49-5.46 (m, 1H) , 4.90-4.82 (m, 2H) , 3.70-3.51 (m, 1H) , 3.48-3.36 (m, 3H) , 2.50-2.01 (m, 2H) , 1.42 (d, J = 8.0 Hz, 9H) .

[0269] Step 6. To a solution of int 9-5 (1.6 g, 4.43 mmol) in DCM (20.0 mL) was added TEA (1.34 g, 13.28 mmol) , DMAP (0.11 g, 0.89 mmol) and 4-methylbenzenesulfonyl chloride (1.27 g, 6.64 mmol) at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred at 0-20 ℃ for 6 hrs. The reaction mixture was quenched by addition of water (50 mL) and extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, PE / EA=20 / 1-3 / 1) to afford int 9-6 (1.1 g, 3.20 mmol, 72%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H) , 7.73-7.66 (m, 2H) , 5.10-5.09 (m, 2H) , 3.63-3.52 (m, 2H) , 3.45-2.51 (m, 2H) , 2.35-2.08 (m, 2H) , 1.44 (d, J = 12.0 Hz, 9H) .

[0270] Step 7. To a solution of int 9-6 (1.1 g, 3.20 mmol) in DCM (10.0 mL) was added TFA (5.0 mL) at 20 ℃and the reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was directly concentrated under reduced pressure to give int 9-7 (1.1 g, 3.17 mmol, 99%yield) as a yellow oil, which was used directly for the next step. LC-MS (ESI+) : m / z= 244.3 [M+H] +.

[0271] Step 8. To a solution of int A (400 mg, 0.57 mmol) in DMF (8.0 mL) was added HATU (326 mg, 0.86 mmol) at 20 ℃. After 15 minutes, DIEA (222 mg, 1.72 mmol) and int 9-7 (348 mg, 0.86 mmol) was added and then the mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was quenched by addition of water (30 mL) and extracted with EA (30 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, DCM / MeOH=60 / 1-20 / 1) to give int 9-8 (230 mg, 0.40 mmol, 70%yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z= 575.6 [M+H] +.

[0272] Step 9. To a solution of int 9-8 (230 mg, 0.400 mmol) in DCM (3 ml) was added TFA (1.00 ml) at 20 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated to give the crude product. And then the crude product in MeOH (2.0 mL) was added NH3 / MeOH (2.0 mL) at 20 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was quenched by addition of water (30 mL) and extracted with EA (30 mL x 3) . The combined organic layer was washed with sat. NaHCO3 (100 mL x 2) and brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, DCM / MeOH=30 / 1-10 / 1) first. Then the product was further purified by Prep-TLC (DCM / MeOH=15 / 1) to get the pure racemate, which was separated by SFC (Column: ChiralCel OD, 250×30 mm I.D., 10 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for ethanol (0.1%NH3H2O) ; Gradient: B 40 %; Flow rate: 120 mL / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 38 ℃) on ChiralCel OD column to afford 9-P1 (45.0 mg, 0.10 mmol, 25%yield) and 9-P2 (44.0 mg, 0.099 mmol, 25%yield) .

[0273] 9-P1: LC-MS (ESI+) : m / z 445.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H) , 7.71-7.73 (m, 3H) , 6.83-6.67 (m, 1H) , 5.63 (d, J = 16.0 Hz, 2H) , 5.15-5.10 (m, 4H) , 4.95-4.91 (m, 2H) , 4.18-4.04 (m, 2H) , 3.93-3.75 (m, 2H) , 2.42-2.18 (m, 2H) . SFC (ChiralCel OD-3, 50×4.6mm I.D., 3μm) RT = 1.240 min, purity 100%.

[0274] 9-P2: LC-MS (ESI+) : m / z 445.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H) , 7.77-7.73 (m, 3H) , 6.84-6.68 (m, 1H) , 5.80-5.76 (m, 2H) , 5.15-5.10 (m, 4H) , 4.94-4.91 (m, 2H) , 4.18-4.05 (m, 2H) , 3.96-3.75 (m, 2H) , 2.43-2.17 (m, 2H) . SFC (ChiralCel OD-3, 50×4.6mm I.D., 3μm) RT = 1.542 min, purity 99.70%.

[0275] Synthesis of Compounds 10-P1 &10-P2

[0276] Step 1. To a mixture of N-benzyl-1-methoxy-N- ( (trimethylsilyl) methyl) methanamine (50.00 g, 211.00 mmol) , ethyl propiolate (21.69 g, 221.00 mmol) in DCM (300.0 mL) was added dropwise TFA (3.84 g, 33.70 mmol) at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hrs under N2. The reaction mixture was poured into a. q. NaHCO3 (100 mL) and extracted with DCM (200 mL x 2) . The combined organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, PE / EA=20 / 1) to afford int 10-1 (20.00 g, 86.00 mmol, 41%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31-7.27 (m, 5H) , 6.74 (s, 1H) , 4.11 (q, J = 4.0 Hz, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 3.58-3.55 (m, 2H) , 3.52-3.49 (m, 2H) , 1.17 (t, J = 8.0 Hz, 3H) .

[0277] Step 2. To a solution of int 10-1 (18.00 g, 78.00 mmol) in THF (200.0 mL) were added DIBAL-H (1 mol / L in hexane, 156.0 mL, 156 mmol) at -70 ℃ under N2. The mixture was stirred at -70 ℃ for 3 hrs under N2. The reaction mixture was poured into a. q. NH4Cl (100 mL) and extracted with EA (200 mL x 2) and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, DCM / MeOH=10 / 1) to afford int 10-2 (8.00 g, 42.30 mmol, 54%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32-7.23 (m, 5H) , 5.56 (s, 1H) , 4.76 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 3.95 (s, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.41 (s, 2H) .

[0278] Step 3. To a mixture of int 10-2 (4.20 g, 17.44 mmol) , PPh3 (4.99 g, 19.02 mmol) in THF (30.0 mL) was added DIAD (3.85 g, 19.02 mmol) slowly at 0 ℃ under N2. After addition, the mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hrs under N2. The reaction mixture was quenched by addition of water (50 mL) and extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, PE / EA=2 / 1) to afford int 10-3 (3.20 g, 7.76 mmol, 49%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.33-7.32 (m, 4H) , 7.27-7.23 (m, 2H) , 5.87 (s, 1H) , 4.85 (s, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.47 (s, 4H) .

[0279] Step 4. To a solution of int 10-3 (500.0 mg, 1.21 mmol) in toluene (10.0 mL) were added Bu3SnH (1.41g, 4.85 mmol) , AIBN (39.8 mg, 0.24 mmol) at 25 ℃ under N2. After addition, the reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 16 hrs under N2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, PE / EA=2 / 1) to afford int 10-4 (330.0 mg, 0.99 mmol, 82%yield) as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z= 334.2 [M+H] +.

[0280] Step 5. To a solution of int 10-4 (300.0 mg, 0.90 mmol) in DCE (5.0 mL) was added ACE-Cl (0.49 mL, 4.50 mmol) at 0 ℃ under N2. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 1 hr. Then, the solvent was removed under vacuum at 65 ℃. Then the residue was added MeOH (5.0 ml) at 0 ℃, and the reaction mixture was stirred at 65 ℃ for 1 hr under N2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue to afford int 10-5 (180.0 mg, 0.74 mmol, 82%yield) as a yellow oil. LC-MS (ESI+) : m / z= 244.2 [M+H] +.

[0281] Step 6. To a solution of int A (230.0 mg, 0.66 mmol) in DMF (3.0 mL) were added HATU (501.0 mg, 1.32 mmol) , int 10-5 (180.0 mg, 0.74 mmol) and DIEA (0.46 mL, 2.63 mmol) at 0 ℃ under N2. After addition, the reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs under N2. The reaction mixture was quenched by addition of water (20 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, PE / EA=1 / 2) to afford int 10-6 (105.0 mg, 0.18 mmol, 28%yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z= 575.3 [M+H] +.

[0282] Step 7. To a solution of int 10-6 (105.0 mg, 0.18 mmol) in DCM (3.0 mL) was added TFA (2.0 mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 1 hr. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Then the residue was added NH3 / MeOH (7 mol / L in MeOH, 3.0 mL) at 20 ℃. The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified and separated by SFC (Column: ChiralCel OJ, 250×30 mm I.D., 10 μm; A for CO2 and B for ethanol (0.1%NH3H2O) , Gradient: B 40 %; Flow rate: 120 mL / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 38 ℃) on ChiralCel OJ column to give 10-P1 (11.0 mg, 0.025 mmol, 14%yield) and 10-P2 (12.0 mg, 0.025 mmol, 14%yield) .

[0283] 10-P1: LC-MS (ESI+) : m / z= 445.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.80-6.72 (m, 1H) , 5.59-5.55 (m, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 4.66-4.60 (m, 2H) , 4.13 (s, 1H) , 4.02-3.99 (m, 1H) , 3.87-3.82 (m, 1H) , 3.70-3.62 (m, 1H) , 2.35-2.27 (m, 2H) . SFC (ChiralCel OJ-3, 150×4.6mm I.D., 3μm) RT = 1.742 min, purity 100%.

[0284] 10-P2: LC-MS (ESI+) : m / z= 445.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.80-6.71 (m, 1H) , 5.60-5.56 (m, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 4.66-4.60 (m, 2H) , 4.13 (s, 1H) , 4.02-3.99 (m, 1H) , 3.87-3.85 (m, 1H) , 3.70-3.62 (m, 1H) , 2.35-2.21 (m, 2H) . SFC (ChiralCel OJ-3, 150×4.6mm I.D., 3μm) RT = 2.550 min, purity 99.87%.

[0285] Synthesis of Compounds 11-P1 &11-P2

[0286] Step 1. To a solution of 5-bromo-4-fluoro-2-nitrobenzaldehyde (10.0 g, 40.3 mmol) , 3, 3-diethoxypropanenitrile (14.4 g, 101.0 mmol) in EtOH (250.0 mL) was added SnCl22H2O (82.0 g, 363.0 mmol) at 25 ℃, the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was adjusted to pH=7 by addition of NaHCO3 and extracted with EA (200.0 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (300.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA=10 / 1-5 / 1) to afford int 11-1 (10.0 g, 39.8 mmol, 99 %yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H) .

[0287] Step 2. To a solution of int 11-1 (5.0 g, 19.9 mmol) , trifluoro (vinyl) -l4-borane, potassium salt (4.0 g, 29.9 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (1.4 g, 1.9 mmol) H2O (10.0 mL) at 25 ℃ under N2, the reaction mixture was stirred at 85 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was quenched by addition of water (50.0 mL) and extracted with EA (50.0 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (100.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA=5 / 1) to give int 11-2 (2.4 g, 12.1 mmol, 61 %yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 7.05-6.97 (m, 1H) , 6.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 5.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H) .

[0288] Step 3. To a mixture of int 11-2 (2.4 g, 12.1 mmol) and NaIO4 (10.3 g, 48.4 mmol) in dioxane (50.0 mL) and H2O (50.0 mL) was added K2OsO42H2O (1.3 g, 3.6 mmol) at 25 ℃, the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was poured into water (50.0 mL) and extracted with EA (50.0 mL x 3) . The combined organic layer was concentrated under reduced pressure to give int 11-3 (3.0 g, 14.9 mmol, assumed 100 %yield) as a brown solid, which was used directly for next step. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H) , 9.32 (s, 2H) , 8.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H) .

[0289] Step 4. To a solution of int 11-3 (3.0 g, 14.9 mmol) in MeCN (30.0 mL) was added NaH2PO4 (0.36 g, 3.0 mmol) and H2O2 (3.0 mL, 14.9 mmol) , NaClO2 (2.71 g, 30.0 mmol) at 0 ℃, the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched with a. q. NaHSO3 at 0 ℃ and extracted with EA (50.0 mL x 3) and dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM / MeOH=10 / 1) to give int 11-4 (1.3 g, 6.0 mmol, 40 %yield) as a brown solid. LC-MS (ESI+) : m / z=217.2 [M+H] +.

[0290] Step 5. To a solution of int 10-5 (580 mg, 2.3 mmol) , int 11-4 (469 mg, 2.1 mmol) in DMF (5.0 mL) were added DIEA (841 mg, 6.5 mmol) and HATU (990 mg, 2.6 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was poured into H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, DCM / MeOH=10 / 1) to give int 11-5 (180 mg, 0.4 mmol, 18 %yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI+) : m / z=442.2 [M+H] +.

[0291] Step 6. To a solution of int 11-5 (180 mg, 0.4 mmol) in MeCN (5.0 mL) were added H2O2 (555 mg, 4.8 mmol) and K2CO3 (169 mg, 1.2 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched by addition of water (50 mL) and extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by a column chromatography on silica gel (SiO2, DCM / MeOH=10 / 1) to afford pure racemate and then the racemate was separated by SFC (Column: ChiralPak IG, 250×30 mm I.D., 10 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for Methanol (0.1%NH3H2O; Gradient: B 50 %; Flow rate: 150 mL  / min; Back pressure: 100 bar; Column temperature: 38 ℃) on ChiralPak IG column to give 11-P1 (18.3 mg, 0.04 mmol, 9.77 %yield) and compound 11-P2 (16.8 mg, 0.037 mmol, 8.97 %yield) .

[0292] 11-P1: LC-MS (ESI+) : m / z 460.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38-9.33 (m, 1H) , 8.96-8.90 (m, 1H) , 8.37-8.27 (m, 2H) , 8.01-7.92 (m, 1H) , 7.76-7.73 (m, 1H) , 7.62-7.48 (m, 1H) , 7.32-7.26 (m, 1H) , 7.20-7.10 (m, 1H) , 4.67-4.51 (m, 2H) , 3.92-3.70 (m, 2H) , 3.57-3.43 (m, 2H) , 2.39-2.18 (m, 2H) . SFC (ChiralPak IG-3, 100×4.6mm I.D., 3μm) RT = 1.997 min, purity 100%.

[0293] 11-P2: LC-MS (ESI+) : m / z 460.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38-9.33 (m, 1H) , 8.97-8.90 (m, 1H) , 8.37-8.27 (m, 2H) , 8.01-7.92 (m, 1H) , 7.76-7.73 (m, 1H) , 7.63-7.48 (m, 1H) , 7.32-7.24 (m, 1H) , 7.20-7.10 (m, 1H) , 4.67-4.51 (m, 2H) , 3.92-3.68 (m, 2H) , 3.59-3.46 (m, 2H) , 2.39-2.18 (m, 2H) . SFC (ChiralPak IG-3, 100×4.6mm I.D., 3μm) RT = 2.602 min, purity 100%.

[0294] HCT116 Proliferation Assay Materials Instruments Experimental Procedures 1.1 Cell Culture a) All cells are cultured as ATCC recommended. Cells were assayed in exponential b) Cell culture medium: MCCOYS 5A medium, 10%FBS, 1*PS . c) Culture Condition: 37℃ and air, 95%; carbon dioxide (CO2) , 5%. 1.2 Cmpds management a) Cmpds stock solution: Powders receive from in customer are made into 10mM DMSO stock. b) Cmpds storage: All cmpds in DMSO were store at RT in dessicator for short-term storage (up to 3 months) . Leftover cmpds are store at -20℃ for longer term. 1.3 Cell suspension preparation a) Collect cell from the flask b) Only cells with viability greater than 90%are used for assays. 1.4 Compound treatment a) All test compounds are serial diluted from 10mM for 10 doses in DMSO. b) Prepare positive control and vehicle control (100%DMSO) . c) Add serial dilution (prepare at step a b) into 384 cell plate by Echo. d) Dispense cell suspension into 384 well microplate e) Cells were incubated for 7d or 10d at 37℃, 5%CO2 incubator. 1.5 Detection a) Add 30 μl reagent (CTG) per well and shake plates b) Incubate the plate (avoiding light) at 37℃, 5%CO2 for 30mins. c) Read the luminescence by Envision. Data analysis 1.6 RLU signal (LUMcmpd) is calculated for each well 1.7 %Inhibition is calculated as follow %inhibition =100- (Signalcmpd-SignalAve_BL)  /  (SignalAve_VC-SignalAve_BL) ×100. SignalAve_pc: The average signal for the positive controls across the plate. SignalAve_vc: The average signal for negative controls across the plate. SignalAve_BL: The average signal for 0 day controls across the plate 1.8 Calculate IC50 and Plot effect-dose curve of cmpds

[0295] Calculate IC50 by fitting %Inhibition values and log of compound concentrations to nonlinear regression (dose response –variable slope) with Graphpad 8.0. Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) ) X: log of inhibitor concentration; Y: %Inhibition. Table 3 A: IC50 <100 nM; B: IC50 100-500 nM; C: IC50 500-1000nM; D: IC50 >1000nM

[0296] The compounds in this disclosure show good anti-proliferation activity in MTAP null HCT116 cell.

[0297] Throughout this application, various publications are referenced. The disclosures of these publications in their entireties are hereby incorporated by reference into this application for all purposes.

[0298] It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and variations can be made in the present invention without departing from the scope or spirit of the invention. Other embodiments of the invention will be apparent to those skilled in the art from consideration of the specification and practice of the invention disclosed herein. It is intended that the specification and examples be considered as exemplary only, with a true scope and spirit of the invention being indicated by the following claims.

[0299] It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the appended claims. All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.

Claims

A compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof:wherein: R1 is -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R11;L1 is absent or C1-C4 alkylene optionally substituted with one or more R;R2 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21; orR1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R22;R3 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R31;each R11, R22, and R31 is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;each R21 is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R211;or two R21 on the same atom are taken together to form a cycloalkyl or a heterocycloalkyl; each of which is independently optionally substituted with one or more R211;each R211 is independently halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;or two R211 are taken together with the atom (s) to which they are attached to a cycloalkyl or a heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently is independently optionally substituted with one or more R;or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;L1 is absent or C1-C4 alkylene optionally substituted with one or more R;each R is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C6alkyl, -S (=O) 2C1-C6alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C6alkyl, -S (=O) 2N (C1-C6alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C6alkyl) (C1-C6alkyl) , -NH2, -NHC1-C6alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C6alkyl) 2, -O-C1-C6alkylene-OH, -O-C1-C6alkylene-NH2, -C (=O) C1-C6alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C6alkyl, -C (=O) N (C1-C6alkyl) 2, -P (=O) (C1-C6alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is independently is independently optionally substituted with one or more halogen, oxo, -CN, -OH, -SF5, -SH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl .The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R3 is bicyclic cycloalkyl, tricyclic cycloalkyl, bicyclic heterocyclyl, tricyclic heterocyclyl, bicyclic aryl, tricyclic aryl, bicyclic heteroaryl or tricyclic heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R31.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula (Ia) :wherein: each of Ring A, Ring B and Ring C is in dependently monocyclic cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl, monocyclic aryl, or monocyclic heteroaryl;each of RA, RB and RC is independently R31;each of n1, n2 and n3 is independently 0, 1, 2, 3, or 4.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring A is monocyclic 5-membered heteroaryl having 1 heteroatom independently selected from oxygen, and sulfur.The compound of any one of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring B is monocyclic C5-C6 cycloalkyl, monocyclic 5-to 6 membered heterocyclyl, phenyl, or monocyclic 5-to 6-membered heteroaryl.The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring C is monocyclic C5-C6 cycloalkyl, monocyclic 5-to 6 membered heterocyclyl, phenyl, or monocyclic 5-to 6-membered heteroaryl.The compound of any one of claims 2-6, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,iswherein: W is N or CRW;RW is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently is independently optionally substituted with one or more R;Q is O, S, NRQ1 or CRQ2RQ3;each of RQ1, RQ2 and RQ3 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;U is N or CRU;RU is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;T is N or CRT;RT is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;X is C and Y is C;or X is C and Y is N;or X is N and Y is C;Z1 is O, S, N, NR1a, CR1b, or C (R1c) 2;Z2 is O, S, N, NR2a, CR2b, or C (R2c) 2;Z3 is O, S, N, NR3a, CR3b, or C (R3c) 2;Z4 is absent, O, S, N, NR4a, CR4b, or C (R4c) 2;each R1a, R2a, R3a, and R4a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;each R1b, R2b, R3b, and R4b is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;each R1c is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;each R2c is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;each R3c is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;each R4c is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SF5, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.The compound of any one of claims 2-7, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,isThe compound of any one of claims 2-8, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,isThe compound of any one of claims 2-8, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,isThe compound of any one of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form a bicyclic heterocycloalkyl, a tricyclic heterocycloalkyl, a tetracyclic heterocycloalkyl, a bicyclic heterocycloalkyl, a tricyclic heteroaryl, or a tetracyclic heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R22.The compound of any one of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,iswherein: each of Ring D, Ring H and Ring I is independently cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;Ring E is heterocyclyl or cycloalkyl;Ring F is heterocyclyl;Ring J is heterocyclyl or heteroaryl;each of RD, RE, RF, RH, RI and RJ is independently R22;each of m1, m2, m3, m4, m5 and m6 is independently 0, 1, 2, 3, or 4.The compound of claim12, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each of Ring D, Ring H and Ring I is independently C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl.The compound of claim12 or 13, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring E is 5-to 6-membered heterocyclyl or C5-6cycloalkyl.The compound of any one of claims12-14, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring F is 5-to 6-membered heterocyclyl.The compound of any one of claims1-15, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R22 is independently hydrogen, oxo, halogen, -CN, -CF3, -SF5, -SCF3, -CH3, -OCH3, -OCF2H, -OCF3, -CF2H, -CH2CH3, or -CH2CF3.The compound of any one of claims1-11, 16, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form aeach of T1, T2, T3 , and T4 is independently N, or C optionally substituted with RT1, provided that not more than two of T1, T2, T3, and T4 are N; RT1 is independently R22; each of D1, D2, D3, D4, D5, D6, and D7 is independently absent, O, S, N, CH, CH2, NH, CH2O, CH2CH2, or OCH2, wherein each of CH, CH2, NH, CH2O, CH2CH2, and OCH2 of D1, D2, D3, D4, D5, D6, and D7 is optionally substituted with one or two RT1; or two RT1 are attached the same atom, and the two RT1 together with the atoms to which they attached form a C3-5 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl formed from the two RT1 together with the carbon to which they attached has one to two heteroatoms each independently N, O or S; or two RT1 are attached to one carbon, and the two RT1 together with the carbon to which they attached form an oxo.The compound of any one of claims1-11, 16-17, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form aeach of which is independently optionally substituted with one or more R22.The compound of any one of claims1-11, 16-18, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R1 and R2 are taken together with the N atom to which they are attached to form aThe compound of any one of claims1-10, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R1 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11.The compound of any one of claims1-10, 20, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R1 is CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, CH2CH (CH3) 2, CH2CHF2, CH2CF3, The compound of any one of claims1-10, 20-21, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R2 is C3-C12cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21.The compound of any one of claims1-10, 20-22, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R2 is 5-membered heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R21.The compound of any one of claims1-10, 20-23, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R2 isThe compound of any one of claims1-10, 20-22, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R2 is 12-membered heteroaryl, wherein the heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R21.The compound of any one of claims1-10, 20-22, 25, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R2 isA compound, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, selected from a compound in Table 1 or Table 2.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-27, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.A method of treating a disease or condition, comprising administering to a subject in need thereof a compound of any one of claims 1-27, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, or a pharmaceutical composition of claim 28, wherein the disease or condition is associated with an overexpression of PRMT5.The method of claim 29, wherein the disease or condition is cancer.A method of treating cancer, comprising administering to a subject in need thereof a compound of any one of claims 1-27 or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, or a pharmaceutical composition of claim 28.The method of any one of claims 30, or 31, wherein the cancer is selected from pancreatic, colorectal, uterine, bile duct, stomach, bladder, cervical, testicular germ cell and non-small cell lung cancer and multiple myeloma, diffuse large B cell lymphoma, rhabdomyosarcoma, and cutaneous squamous cell carcinoma.

Images