Polymorphs of a cyclohexane-dione and methods of preparation

Abstract

Crystalline form B of 5-(1-(3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 3, 4, or 5 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta. A composition may comprise crystalline form A and crystalline form B of 5-(1-(3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione. The composition comprises at least 50% crystalline form B. Crystalline form A is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising characteristic peaks of: 4.08, 12.04, 20.92 ±0.2 degrees 2-theta. A method of making a crystalline form of 5-(1-(3, 5- bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione comprising the steps of dissolving 5-(1-(3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione in a solvent comprising an organic solvent to form a solution and adding water to the solution.

Description

POLYMORPHS OF A CYCLOHEXANE-DIONE AND METHODS OF PREPARATIONBACKGROUND

[0001] AKV9 ( (S) -5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione) is a protein aggregation inhibitor that improves the health of upper motor neurons that degenerate in motor neuron diseases, such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS) , primary lateral sclerosis (PLS) , hereditary spastic paraplegia (HSP) , and ALS / frontotemporal lobar degeneration (FTLD) . Treatment of ALS using AKV9 is disclosed in WO2011059821 and WO2023056307, which are hereby incorporated by reference in their entirety.FIELD OF THE INVENTION

[0002] The disclosed invention is in the field of polymorphic crystal structures of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione, pharmaceutical compositions thereof, and methods of preparation. BRIEF SUMMARY

[0003] The present invention provides a new crystalline form B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione. The new crystalline form is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 3, 4, or 5 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta.

[0004] The present invention also provides compositions comprising crystalline form A and crystalline form B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione. The composition comprises at least 50%crystalline form B. Crystalline form A is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising characteristic peaks of: 4.08, 12.04, 20.92 ±0.2 degrees 2-theta. Crystalline form B is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 3, 4, or 5 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta.

[0005] The present invention also provides methods of making a crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione comprising the steps of dissolving 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione in a solvent comprising an organic solvent to form a solution and adding water to the solution.

[0006] The present invention also provides methods of making a crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione comprising the steps of dissolving 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione in a solvent comprising water at a pH of 9 or more to form a solution and reducing the pH of the solution.

[0007] The present invention also provides methods of making a crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione comprising the step of mixing a water-soluble solvent and water with 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione to form a mixture.

[0008] The present invention also provides methods of making a crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione comprising the step of storing a solid form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione at 75%relative humidity or more and at a temperature of 40℃ or more for a period of at least one day.

[0009] The present invention also provides methods of making a crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione comprising the step of mixing a solid form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione with water.

[0010] The general description and the following detailed description are exemplary and explanatory only and are not restrictive of the invention, as defined in the appended claims. Other aspects of the present invention will be apparent to those skilled in the art in view of the detailed description of the invention as provided herein. These and other objects and advantages shall be made apparent from the accompanying drawings and the description thereof. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

[0011] The summary, as well as the following detailed description, is further understood when read in conjunction with the appended drawings. The accompanying drawings, which are incorporated in and constitute a part of this specification, illustrate embodiments, and together with the general description given above, and the detailed description of the embodiments given below, serve to explain the principles of the present disclosure.

[0012] FIG. 1 is an X-ray powder diffraction pattern of crystalline form A of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione.

[0013] FIG. 2 is an X-ray powder diffraction pattern of crystalline form B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione.

[0014] FIG. 3 is an X-ray powder diffraction pattern of crystalline forms A and B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione.

[0015] FIG. 4 is a combined differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA) thermogram of crystalline form A of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione.

[0016] FIG. 5 is a combined DSC and TGA thermogram of crystalline form B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione.DETAILED DESCRIPTION

[0017] The present invention may be understood more readily by reference to the following detailed description taken in connection with the accompanying figures and examples, which form a part of this disclosure. It is to be understood that this invention is not limited to the specific devices, methods, applications, conditions or parameters described and / or shown herein, and that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments by way of example only and is not intended to be limiting of the claimed invention. Also, as used in the specification including the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include the plural, and reference to a particular numerical value includes at least that particular value, unless the context clearly dictates otherwise. The term “plurality” , as used herein, means more than one. When a range of values is expressed, another embodiment includes from the one particular value and / or to the other particular value. Similarly, when values are expressed as approximations, by use of the antecedent “about, ” it will be understood that the particular value forms another embodiment. All ranges are inclusive and combinable.

[0018] It is to be appreciated that certain features of the invention which are, for clarity, described herein in the context of separate embodiments, may also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the invention that are, for brevity, described in the context of a single embodiment, may also be provided separately or in any subcombination. Further, reference to values stated in ranges include each and every value within that range.

[0019] When a list is presented, unless stated otherwise, it is to be understood that each individual element of that list and every combination of that list is to be interpreted as a separate embodiment. For example, a list of embodiments presented as "A, B, or C" is to be interpreted as including the embodiments, "A, " "B, " "C, " "A or B, " "A or C, " "B or C, " or "A, B, or C. "

[0020] Where present, all ranges are inclusive and combinable. That is, references to values stated in ranges include every value within that range. For example, a range defined as from 400 to 450 ppm includes 400 ppm and 450 ppm as independent embodiments. Ranges of 400 to 450 ppm and 450 to 500 ppm may be combined to be a range of 400 to 500 ppm.

[0021] The present disclosure relates to polymorphs of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione. A polymorphic substance is one that may exist as two or more crystalline forms. The same substance may have two different crystal structures due to the arrangement or configurations of the molecule. Polymorphs may influence various properties of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione. For example, rate of dissolution in a liquid and storage stability. Different polymorphs may have distinct properties that may be detectable by powder X-ray diffraction. Some polymorphs may be solvates or hydrates of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione.

[0022] Crystalline form B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 3 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, the crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 4 or at least 5 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta. The XRPD pattern of crystalline form B is shown in FIG. 2. The XRPD pattern of crystalline form A is shown in FIG. 1.

[0023] In some embodiments, the crystalline form B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is a hydrate, such as a monohydrate. Crystalline form B may comprise water in the structure with 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione. In some embodiments, the 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is (S) -5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione. In some embodiments, the (S) -5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione has a chiral purity of 90%or more, such as 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.7%, 99.8%, or 99.9%.

[0024] (S) -5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione (AKV9) is: 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione has tautomeric forms as  shown below for the (S) enantiomer:

[0025] In some embodiments, crystalline form B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione may be characterized as having a melting point of 160-161 ℃. There is an initial endothermic peak onset at around 80 ℃ which is associated with the loss of water. The melting point endotherm is at 160-161 ℃ with an onset at 158 ℃ as measured by DSC as shown in FIG. 5. The DSC thermogram of crystalline form A is shown in FIG. 4.

[0026] A composition may comprise crystalline form A and crystalline form B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione. The composition comprises at least 50%crystalline form B. Crystalline form A is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising characteristic peaks of: 4.08, 12.04, 20.92 ±0.2 degrees 2-theta. Crystalline form B is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 3 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, the composition comprises 50%to 100%crystalline form B, such as 50%to 99%, 50%to 98%, 50%to 97%, 50%to 95%, 55%to 99%, 55%to 98%, 55%to 97%, 55%to 95%, 60%to 99%, 60%to 98%, 60%to 97%, 60%to 95%, 70%to 99%, 70%to 98%, 70%to 97%, 70%to 95%, 80%to 99%, 80%to 98%, 80%to 97%, 80%to 95%, 90 to 99%, 90%to 98%, 90%to 97%, and 90%to 95%. In some embodiments, the ratio of crystalline form A to crystalline form B is 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1: 7, 1: 8, 1: 9, 1: 10, 1: 12, 1: 15, 1: 20, 1: 25, 1: 30, 1: 40, 1: 50.1: 60, 1: 70, 1: 80, 1: 90, 1: 95, 1: 99, 1: 100, or any range therein. In some embodiments, crystalline form A is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 3, 4, or 5 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta. The XRPD pattern of crystalline forms A and B are shown in FIG. 3.

[0027] In some embodiments, of the composition which comprise crystalline form A and crystalline form B, 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is (S) -5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione. In some embodiments, the (S) -5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione has a chiral purity of 90%or more, such as 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.7%, 99.8%, or 99.9%.

[0028] A pharmaceutical composition may comprise a crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 3 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta. In some embodiments, the crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 4 or at least 5 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta.

[0029] In some embodiments, the pharmaceutical composition 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is a hydrate, such as a monohydrate. The pharmaceutical composition may comprise water in the crystalline structure with 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione. In some embodiments, the 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is (S) -5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione. In some embodiments, the (S) -5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione has a chiral purity of 90%or more, such as 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.7%, 99.8%, or 99.9%.

[0030] In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[0031] The crystalline form B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione may be made by the steps of dissolving 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione in a solvent comprising an organic solvent to form a solution and adding water to the solution. Water acts as an anti-solvent. In some embodiments, the organic solvent comprises an alcohol solvent, examples of an alcohol solvent include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and mixtures thereof. In some embodiments, the solvent further comprises water. In some embodiments, the organic solvent comprises a solvent selected from methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, acetonitrile, and mixtures thereof. In some embodiments, the organic solvent comprises a solvent selected from acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, and mixtures thereof. In some embodiments, a seed crystal of crystalline form B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is added to form a mixture. In some embodiments, after a seed crystal is crystalline form B is added, water is added to the mixture.

[0032] The crystalline form B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione may be made by the steps of dissolving 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione in a solvent comprising water at a pH of 9 or more to form a solution, and reducing the pH of the solution. In some embodiments, a seed crystal of crystalline form B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is added to form a mixture.

[0033] The crystalline form B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione may be made by the step of mixing 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione a water-soluble solvent and water to form a mixture. In some embodiments, there is at least 1 molecular equivalent of water per molecular equivalent of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione. In some embodiments, the water-soluble solvent comprises a solvent selected from methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, acetonitrile, DMSO, DMF, &NMP, and mixtures thereof. In some embodiments, the water-soluble solvent comprises a solvent selected from methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, acetonitrile, and mixtures thereof. In some embodiments, the water-soluble solvent comprises a solvent selected from methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and mixtures thereof.

[0034] The crystalline form B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione may be made by the step of storing a solid form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione at 75%relative humidity or more and at a temperature of 40℃ or more for a period of at least one day. In some embodiments, the time period is at least one month.

[0035] The crystalline form B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione may be made by the step of mixing a solid form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione with water. In some embodiments, the solid is mixed with water and a water-soluble solvent. In some embodiments, the water-soluble solvent comprises a solvent selected from methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, acetonitrile, DMSO, DMF, &NMP, and mixtures thereof. In some embodiments, the water-soluble solvent comprises a solvent selected from methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, acetonitrile, and mixtures thereof. In some embodiments, the water-soluble solvent comprises a solvent selected from methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and mixtures thereof.

[0036] After the crystalline form B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is formed, it is isolated and dried. In some embodiments, the crystalline form B is isolated by filtration, which includes pressure / vacuum filtration, or by centrifugation and decanting. In some embodiments, the isolated crystalline form B is washed with a solvent. In some embodiments, the crystalline form B is dried by exposing it to a relative humidity of about 10%to about 90%under an atmosphere of nitrogen at a temperature of about 25 ℃ to about 50 ℃ at a pressure of about 0.1 to about 0.02 Mpa. In some embodiments, the relative humidity is from about 10%to about 90%, such as 10%-20%, 20%-30%, 30%-40%, 40%-50%, 50%-60%, 60%-70%, 70%-80%, 80%-90%, and combinations thereof. In some embodiments, the temperature is about 25℃ to about 50 ℃, such as 25℃-30 ℃, 30℃-35 ℃, 35℃-40 ℃, 40℃-45 ℃, 45℃-50 ℃, or combinations thereof. In some embodiments, the pressure is about 0.1 to about 0.02 Mpa, such as 0.1-0.09, 0.09-0.08, 0.08-0.07, 0.07-0.06, 0.06-0.05, 0.05-0.04, 0.04-0.03, 0.03-0.02, 0.02-0.01, 0.01-0.005, 0.005-0.002, 0.002-0.001, 0.001-0.0005 Mpa or combinations thereof. In some embodiments, the crystalline form B is dried by exposing it to a relative humidity of about 20%to about 40%under an atmosphere of nitrogen at a temperature of about 30 ℃ to about 40 ℃ at a pressure of about 0.02 Mpa or less.

[0037] In some embodiments, the crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is 90%or more pure, such as 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.7%, 99.8%, or 99.9%pure.

[0038] As used herein, the term “crystallization” refers to a process for forming crystals from a liquid or gas.

[0039] As used herein, the term “anti-solvent” refers to a liquid that when mixed with a solution of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione reduces the solubility of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione, causing crystallization or precipitation, in some instances spontaneously, and in other instances with additional steps, such as seeding, cooling, scratching and / or concentrating. EXAMPLESExample 1 -Water addition method

[0040] AKV9 was dissolved in an organic solvent or a combination of an organic solvent and water. This mixture was heated to create a homogeneous solution. AKV9 was crystallized by adding water or by cooling the mixture, or a combination of the two. Seeding may be used to initialize crystallization.Example 2 -Reduce pH method

[0041] AKV9 was dissolved in a basic aqueous solution with a pH ≥ 9. The addition of an organic solvent or heating was used to create a homogeneous solution. AKV9 was crystallized by adding an acidic aqueous solution or by cooling the mixture, or a combination of the two. Seeding may be used to initialize crystallization.Example 3 -Water slurry method

[0042] AKV9 was suspended in water, or a combination of water and an organic solvent to create a heterogeneous mixture. Seeding with AKV9 form B may be used to initialize polymorph conversion. This system may be heated to facilitate an increased rate of conversion.Example 4 -Humidity method

[0043] AKV9 was stored in a suitable storage container for a period of time at 75%relative humidity or more and at a temperature of 40 ℃ or more. AKV9 form B may be added to initialize polymorph conversion and / or increase the rate of conversion.

Claims

1.A crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 3 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta.2.The crystalline form of claim 1, wherein 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 4 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta.3.The crystalline form of claim 1, wherein 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 5 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta.4.The crystalline form of claim 1, wherein 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is a monohydrate.5.The crystalline form of claim 1, wherein 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is (S) -5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione.6.The crystalline form of claim 1, that is further characterized as having a melting point of 160-161 ℃.7.A composition comprising crystalline form A and crystalline form B of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione, wherein the composition comprises at least 50%crystalline form B, whereincrystalline form A is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising characteristic peaks of: 4.08, 12.04, 20.92 ±0.2 degrees 2-theta,crystalline form B is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 3 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta.8.The composition of claim 7, wherein 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is (S) -5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione.9.A pharmaceutical composition comprising a crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 3 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta.10.The pharmaceutical composition of claim 9, wherein 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 4 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta.11.The pharmaceutical composition of claim 9 wherein 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 5 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta.12.The pharmaceutical composition of claim 9, wherein 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is a monohydrate.13.The pharmaceutical composition of claim 9, wherein 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is (S) -5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione.14.A method of making a crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione comprising the steps of:a) dissolving 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione in a solvent comprising an organic solvent to form a solution, andb) adding water to the solution.15.The method of claim 14, wherein the crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 3 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta.16.The method of claim 14, wherein the crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 4 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta.17.The method of claim 14, wherein the crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 5 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta.18.The method of claim 14, wherein the organic solvent comprises an alcohol solvent.19.The method of claim 18, wherein the alcohol solvent comprises a solvent selected from methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and mixtures thereof.20.The method of claim 18, wherein the solvent further comprises water.21.The method of claim 14, wherein the organic solvent comprises a solvent selected from methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, acetonitrile, and mixtures thereof.22.The method of claim 21, wherein the organic solvent comprises a solvent selected from acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, and mixtures thereof.23.The method of claim 14, further comprising the steps of:c) adding a seed crystal of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 3 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta to form a mixture.24.The method of claim 23, further comprising the step of:d) adding water to the mixture.25.The method of claim 14, further comprising the steps of isolating the crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione and drying the crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione.26.The method of claim 25, wherein the drying step comprises exposure of the crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione to a relative humidity of about 10 to about 90%under an atmosphere of nitrogen at a temperature of about 25 to about 50 ℃ at a pressure of about 0.1 to about 0.001 Mpa.27.A method of making a crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione comprising the steps of:a) dissolving 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione in a solvent comprising water at a pH of about 9 or more to form a solution, andb) reducing the pH of the solution.28.The method of claim 27, wherein the crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 3 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta.29.The method of claim 27, wherein the crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 4 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta.30.The method of claim 27, wherein the crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 5 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta.31.The method of claim 27, further comprising the steps of:c) adding a seed crystal of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione characterized as exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising at least 3 characteristic peaks selected from: 6.68, 12.57, 13.47, 14.02, 15.15, 16.79, 17.94, 26.18, and 26.74 ±0.2 degrees 2-theta to form a mixture.32.The method of claim 27, further comprising the steps of isolating the crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione and drying the crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione.33.The method of claim 32, wherein the drying step comprises exposure of the crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione to a relative humidity of about 10 to about 90%under an atmosphere of nitrogen at a temperature of about 25 to about 50 ℃ at a pressure of about 0.1 to about 0.001 Mpa.34.A method of making a crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione comprising the step of mixing a water-soluble solvent and water with 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione to form a mixture.35.The method of claim 34, wherein there is at least 1 molecular equivalent of water per molecular equivalent of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione.36.The method of claim 34, wherein the water-soluble solvent comprises a solvent selected from methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, acetonitrile, and mixtures thereof.37.A method of making a crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione comprising the step of storing a solid form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione at about 75%relative humidity or more and at a temperature of about 40℃ or more for a period of at least one day.38.The method of claim 37, wherein the time period is at least one month.39.A method of making a crystalline form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione comprising the step of mixing a solid form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione with water.40.The method of claim 39, wherein the solid form of 5- (1- (3, 5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) ethyl) cyclohexane-1, 3-dione is mixed with water and a water-soluble solvent.41.The method of claim 40, wherein the water-soluble solvent comprises a solvent selected from methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, acetonitrile, and mixtures thereof.

Images