Method for treating primary glomerulonephritis

Abstract

Methods for treating primary glomerulonephritis, e.g., focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), IgA nephropathy (IgAN) or mesangial proliferative glomerulonephritis (MsPGN) are provided.

Description

METHOD FOR TREATING PRIMARY GLOMERULONEPHRITISFIELD

[0001] The present disclosure in some aspects relates generally to methods for treating primary glomerulonephritis (primary GN) , such as focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) , IgA nephropathy (IgAN) , mesangial proliferative glomerulonephritis (MsPGN) , etc.BACKGROUND

[0002] Glomerulonephritis is a group of diseases that injure the part of the kidney that filters blood (glomeruli) , which can develop suddenly (acute) or gradually (chronic) . The type of glomerulonephritis that occurs without an accompanying condition is called primary glomerulonephritis, while secondary glomerulonephritis is caused by another disease, such as diabetes, lupus, infection, or drug use. Examples of primary glomerulonephritis includes focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) , IgA nephropathy (IgAN) , mesangial proliferative glomerulonephritis (MsPGN) , etc.Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)

[0003] Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) is one of the leading causes of end stage of renal disease (ESRD) (Rosenberg AZ, Kopp JB. Focal Segmental Glomerulosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12 (3) : 502-517) . The incidence rates of FSGS vary globally, ranging from 0.2 to 1.8 per 100,000 population per year (McGrogan A, Franssen CF, de Vries CS. The incidence of primary glomerulonephritis worldwide: a systematic review of the literature. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26 (2) : 414-430) . Among a racially and ethnically diverse cohort from a population-based study in the southwestern of United States, FSGS was the most common diagnosis accounted for 38.9%of 2,501 biopsy confirmed primary glomerulonephritis (PGN) (Sim JJ, Batech M, Hever A, et al. Distribution of Biopsy-Proven Presumed Primary Glomerulonephropathies in 2000-2011 Among a Racially and Ethnically Diverse US Population. Am J Kidney Dis. 2016; 68 (4) : 533-544) . There is a notable trend of increasing ESRD attributed to FSGS in the United States and other countries, reflecting a growing global burden of this disease.

[0004] FSGS is a histopathological “pattern of injury” that primarily targets the podocytes, as observed on light microscopy (LM) . It is conventionally defined as the consolidation of a portion (segmental) of the glomerular capillary tuft that is attached to Bowman’s capsule and in late stages contains an accumulation of extracellular matrix, involving a subset (focal) of glomeruli. The principal abnormality seen on electron microscopy (EM) is a variable degree of podocyte foot process effacement (FPE) and gaps in the podocyte cover of the glomerular basement membrane (GBM) .

[0005] The FSGS lesion has heterogeneous causes, with the common initiating event being podocyte damage, leading to podocyte depletion. Hence, FSGS is considered to be a podocytopathy. It can be subdivided into four general categories: primary, secondary (or maladaptive) , genetic and unclassifiable (also termed FSGS of unknown cause) . There is progressive loss of injured podocytes into the urinary space. Podocyte depletion arising from an inability to replicate and results in podocyte catastrophe. To compensate for this deficit, the podocytes undergo hypertrophy to cover more of the glomerular capillary surface. The clinical feature is a variable degree of proteinuria, which can occur with or without the nephrotic syndrome and decrease in GFR.

[0006] The medication for FSGS management, recommended by the recently updated Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines, includes immunosuppression (glucocorticoid, calcineurin inhibitor) and the use of renin-angiotensin system (RAS) blockade (KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases, Kidney International. 2021; 100 (4S) : S1-S276) . Glucocorticoids are the current cornerstone of treatment in primary FSGS and indeed, glucocorticoid responsiveness identifies an FSGS lesion as putative permeability factor-related (primary) FSGS. Calcineurin inhibitors are standard therapy for patients with contraindications or intolerance to glucocorticoids and in patients who are glucocorticoid-resistant. The mechanism of action (MOA) of both products was considered suppressing permeability factor formation. RAS inhibitors nonspecifically attenuate proteinuria in all forms of FSGS, primarily by reducing the transglomerular hydraulic pressure gradient. Their effects are short lived and lasting remission requires continued administration.

[0007] Primary FSGS patients who present with nephrotic-range proteinuria have a poor prognosis if without treatment and typically progress to ESRD within 5 to 10 years (Korbet SM. Treatment of primary FSGS in adults. J Am Soc Nephrol. 2012; 23 (11) : 1769-1776; Korbet SM. Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 2002; 62 (6) : 2301-2310) . FSGS contributes a substantial economic burden to global health care systems because of the high costs of dialysis and transplantation for kidney failure (Bensink ME, Goldschmidt D, Zhou ZY, Wang K, Lieblich R, Bunke CM. Kidney Failure Attributed to Focal Segmental Glomerulosclerosis: A USRDS Retrospective Cohort Study of Epidemiology, Treatment Modalities, and Economic Burden. Kidney Med. 2023; 6 (2) : 100760) . Taken together, although FSGS is a chronic disease, it can lead to irreversible kidney failure associated with high mortality and morbidity, significantly affecting patients’ quality of life and even potentially being life-threatening without appropriate treatment.IgA nephropathy (IgAN) and mesangial proliferative glomerulonephritis (MsPGN)

[0008] IgA nephropathy, histologically defined by dominant or codominant IgA mesangial deposits, is the most prevalent primary GN worldwide (Wyatt RJ, Julian BA. IgA nephropathy. N Engl J Med. 2013; 368 (25) : 2402–2414. doi: 10.1056 / nejmra1206793) . Patients with immunoglobulin A (IgA) nephropathy may progress to ESRD within 10 to 20 years after renal biopsy (Manno C, Strippoli GF, D’Altri C, Torres D, Rossini M, Schena FP. A novel simpler histological classification for renal survival in IgA nephropathy: a retrospective study. Am J Kidney Dis. 2007; 49 (6) : 763-75) .

[0009] IgAN is triggered by IgA deposition in the glomerular mesangium by an undefined mechanism (Nihei Y, Haniuda K, Higashiyama M, Asami S, Iwasaki H, Fukao Y, et al. Identification of IgA autoantibodies targeting mesangial cells redefines the pathogenesis of IgA nephropathy. Sci Adv. (2023) 9: eadd6734. doi: 10.1126 / sciadv. add6734) . Mesangial proliferative glomerulonephritis, which is characterized by an increased number of mesangial cells in the glomeruli in the kidneys and damage to the glomeruli, may commonly occur in IgA nephropathy.

[0010] Several therapeutic attempts have been proposed, with systemic steroids being the most prevalent. Glucocorticoids (e.g., prednisone) have been used for decades in patients with IgA nephropathy considered to be at high risk of disease progression (El Karoui K, Fervenza FC, De Vriese AS. Treatment of IgA nephropathy: a rapidly evolving field. J Am Soc Nephrol. 2024; 35 (1) : 103-16) .

[0011] The primary focus of IgAN management is based on optimised supportive care, including renin-angiotensin system (RAS) blockade (angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEi) or angiotensin receptor blocker (ARB) ) and SGLT2 inhibitors (Locatelli F, Del Vecchio L, Ponticelli C. Systemic and targeted steroids for the treatment of IgA nephropathy. Clin Kidney J. 2023; 16 (Suppl 2) : ii40-6) . However, these current treatments have obvious downsides. RAAS blockers and SGLT2 inhibitors both have limited effects on glomerular hemodynamics and can hardly reduce intraglomerular pressure to normal physiological levels. Steroids treatment remains controversial because steroids and / or immunosuppressive therapy are reported to be associated with serious adverse effects (Wang L, Xu X, Zhang M, et al. Prevalence of Chronic Kidney Disease in China Results from the six China chronic disease and risk factor surveillance. JAMA Intern Med 2023; 183 (4) : 298-310) .

[0012] Therefore, there remains a need for efficacious treatment for primary glomerulonephritis, especially FSGS, IgAN and MsPGN, and improving renal survival, without severe adverse effects.SUMMARY

[0013] In one aspect, provided herein is a method of treating primary glomerulonephritis in an individual, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0014] In one aspect, provided herein is a method of reducing proteinuria in an individual having primary glomerulonephritis, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0015] In one aspect, provided herein is a method of improving renal survival in an individual having primary glomerulonephritis, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0016] In one aspect, provided herein is a method of preserving creatinine clearance in an individual having primary glomerulonephritis, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0017] In one aspect, provided herein is a method of slowing down glomerulosclerosis and renal infarcts in an individual having primary glomerulonephritis, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0018] In one aspect, provided herein is a method of ameliorating renal damage in an individual having primary glomerulonephritis, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0019] In one aspect, provided herein is a method of improving mesangial proliferative glomerulonephritis in an individual having primary glomerulonephritis, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0020] In one aspect, provided herein is a method of slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) in an individual having primary glomerulonephritis, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0021] In some embodiments of the foregoing, wherein at least one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty one, twenty two or twenty three of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 is D.

[0022] In some embodiments, the primary glomerulonephritis is a primary glomerulonephritis with proteinuria. In some embodiments, the primary glomerulonephritis is selected from the group consisting of IgA nephropathy (IgAN) , membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) , membranous nephropathy (MN) , minimal change disease (MCD) , focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) , collapsing glomerulopathy (CG) , crescentic glomerulonephritis (CGN) , C1q nephropathy (C1qN) , fibronectin glomerulopathy, lipoprotein glomerulopathy (LPG) , collagen type III glomerulopathy and mesangial proliferative glomerulonephritis (MsPGN) . In some embodiments, the primary glomerulonephritis is selected from the group consisting of focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) , IgA nephropathy (IgAN) and mesangial proliferative glomerulonephritis (MsPGN) . In some embodiments, the primary glomerulonephritis is focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) . In some embodiments, the primary glomerulonephritis is IgA nephropathy (IgAN) . In some embodiments, the primary glomerulonephritis is mesangial proliferative glomerulonephritis (MsPGN) .

[0023] In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing glomerulosclerotic index (GSI) in the individual. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing renal infarcted area in the individual. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing glomerulosclerosis in the individual. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing albuminuria in the individual. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary albumin excretion rate in the individual. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in preserving creatinine clearance in the individual. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary albumin-creatinine ratio in the individual. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in ameliorating renal damage. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary total protein (UTP) concentration in the individual. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing UTP excretion in the individual. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing microalbumin (mALB) concentration in the individual. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary protein-creatinine ratio (PCR) in the individual. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary albumin-creatinine ratio (ACR) in the individual. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) in the individual.

[0024] In some embodiments, the individual is a mammal. In some embodiments, the individual is a human.

[0025] In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose ranged from about 50 μg to about 600 μg, e.g., of about 50 μg, about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, about 175 μg, about 200 μg, about 225 μg, about 250 μg, about 275 μg, about 300 μg, about 325 μg, about 350 μg, about 375 μg, about 400 μg, about 425 μg, about 450 μg, about 475 μg, about 500 μg, about 525 μg, about 550 μg, about 575 μg, about 600 μg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose ranged from about 75 μg to about 150 μg, e.g., of about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once a day at a daily dose ranged from about 75 μg to about 150 μg, e.g., of about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) twice a day at a dose of about 50 μg to about 75 μg, resulting a daily dose of about 100 μg to about 150 μg.

[0026] In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once a week, twice a week, three times a week, four times a week, once every other day, once a day, twice a day, three times a day or four times a day, e.g., at a daily dosage disclosed herein, and can be administered for 7 days, 14 days, 21 days or 28 days.

[0027] In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered with food. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered without food. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered when the individual is fasted. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 14 days. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for at least 14 days.

[0028] In some embodiments, no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty one, twenty two or twenty three of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 is D. In some embodiments, at least one, two, three or four of R6, R7, R8 and R9 is D. In some embodiments, no more than one, two, three or four of R6, R7, R8 and R9 is D. In some embodiments, one or two of R6 or R7 is D. In some embodiments, one or two of R8 or R9 is D. In some embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In some embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In some embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In some embodiments, at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D. In some embodiments, no more than one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D. In some embodiments, all of R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In some embodiments, all of R1, R2, R3, R4 and R5 are D, and all of R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In some embodiments, at least one, two, three, four, five, six, seven, eight or nine of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 is D. In some embodiments, no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight or nine of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 is D. In some embodiments, at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D and at least one, two, three, or four of R6, R7, R8 and R9 is D. In some embodiments, at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D and at least one or two of R8 and R9 is D. In some embodiments, at least one or two of R1 and R5 is D and at least one or two of R8 and R9 is D. In some embodiments, all of R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In some embodiments, at least one, two or three of R12, R13 and R14 is D. In some embodiments, no more than one, two or three of R12, R13 and R14 is D. In some embodiments,  at least one or two of R12 and R13 is D and R14 is D. In some embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In some embodiments, at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D. In some embodiments, no more than one, two or three of R16, R17 and R18 is D. In some embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In some embodiments, at least one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven or twelve of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R16, R17 and R18 is D. In some embodiments, no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven or twelve of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R16, R17 and R18 is D. In some embodiments, at least one or two of R8 and R9 is D and at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D. In some embodiments, at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4, and R5 is D and at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D. In some embodiments, all of, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.

[0029] In some embodiments, the compound of Formula (I) is a compound of Formula (Ia) : wherein, R6’ , R7’ , R8’ and R9’ independently from each other are H or D, wherein at least one, two, three or four of R6’ , R7’ , R8’ and R9’ is D.

[0030] In some embodiments, no more than one, two, three or four of R6’ , R7’ , R8’ and R9’ is D. In some embodiments, at least one or two of R8’ and R9’ is D. In some embodiments, at least one or two of R6’ and R7’ is D. In some embodiments, both of R6’ and R7’ are H when at least one or two of R8’ and R9’ is D. In some embodiments, both of R6’ and R7’ are H when both of R8’ and R9’ are D. In some embodiments, both of R8’ and R9’ are H when at least one or two R6’ and R7’ of is D.

[0031] In some embodiments, the compound of Formula (I) is a compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0032] In some embodiments, the compound of Formula (I) is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0033] In some embodiments, deuterium enrichment in the compound of Formula (I) is no less than 50%, no less than 60%, no less than 70%, no less than 80%, no less than 90%, no less than 95%, no less than 96%, no less than 97%, no less than 98%or no less than 99%. In some embodiments, deuterium enrichment in the compound of Formula (I) is no more than 99.9%, no more than 99%, no more than 98%, no more than 97%, no more than 96%, no more than 95%, or no more than 90%.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0034] The drawings illustrate certain embodiments of the features and advantages of this disclosure. These embodiments are not intended to limit the scope of the appended claims in any manner.

[0035] Figure 1 shows the progression of body weight of animals over the study course in adriamycin-induced nephropathy model in mice. Body weight of all mice was monitored twice a week. Results were expressed as mean. All groups were compared with Group 1-2. Data was analyzed using repeated measures followed by Bonferroni’s multiple comparison test.

[0036] Figure 2 shows the kidney weight / body weight ratio of animals in adriamycin-induced nephropathy model in mice. Kidney weight of all mice was recorded at the end of the study. Results were expressed as mean. All groups were compared with Group 1-2. Data analysis was performed by t -test.

[0037] Figure 3 shows urinary albumin excretion in 24 hours at specific time points in adriamycin-induced nephropathy model in mice. Results were expressed as mean. All groups were compared with Group 1-2, **p<0.01, ***p<0.001. Data analysis was performed by t -test. The urinary mALB levels of Group 1-4 was significantly decreased on day 26 compared with Group 1-2. The urinary mALB level of Group 1-2 was significantly increased on Day 6 and Day 26 compared with G1.

[0038] Figure 4 shows urinary albumin-creatinine ratio (UACR) on Day 26 in adriamycin-induced nephropathy model in mice. Results were expressed as mean. All groups were compared with Group 1-2, ***p<0.001. Data analysis was performed by t -test. The UACR level of Group 1-1 and Group 1-4 was significantly lower on Day 26 compared with Group 1-2.

[0039] Figure 5 shows creatinine Clearance (Ccr) on Day 26 in adriamycin-induced nephropathy model in mice. Results expressed as mean. All groups were compared with Group 1-2. Data analysis was performed by t -test. The creatinine clearance of Group 1-1, 1-3, 1-4 was significantly higher compared with Group 1-2.

[0040] Figure 6 shows histological assessment of left kidney by H&E staining in adriamycin-induced nephropathy model in mice. Results expressed as mean. All groups were compared with Group 1-2. Data analysis was performed by Kruskal -Wallis. The infarcted area score of Group 1-1, 1-3, 1-4 was significantly lower compared with Group 1-2. The dilated tubule and protein cast score of Group 1-1 was significantly lower compared with Group 1-2.

[0041] Figure 7 shows glomerulosclerosis index (GSI) of PAS staining from left kidney in adriamycin induced nephropathy model in mice. Results expressed as mean. All groups were compared with Group 1-2. Data analysis was performed by Kruskal -Wallis. The GSI of Group 1-1, 1-3, 1-4 was significantly lower compared with Group 1-2.

[0042] Figure 8 shows representative histopathology image of left kidney.

[0043] Figure 9 shows the progression of body weight of animals over the study course in a rat model of Thy1 serum-induced mesangial proliferative glomerulonephritis.

[0044] Figure 10 shows mean 24 h urine volume of the animals on Day -2, Day 7, and Day 14 in a rat model of Thy1 serum-induced mesangial proliferative glomerulonephritis.

[0045] Figure 11 shows the mean concentration of 24 h UTP of the animals on Day -2, Day 7, and Day 14 in a rat model of Thy1 serum-induced mesangial proliferative glomerulonephritis.

[0046] Figure 12 shows mean 24 h urinary total protein excretion in a rat model of Thy1 serum-induced mesangial proliferative glomerulonephritis.

[0047] Figure 13 shows the mean concentration of 24 h mALB of the animals on Day -2, Day 7, and Day 14 in a rat model of Thy1 serum-induced mesangial proliferative glomerulonephritis.

[0048] Figure 14 shows mean urinary protein-creatinine ratio (PCR) of  the animals on Day -2, Day 7, and Day 14 in a rat model of Thy1 serum-induced mesangial proliferative glomerulonephritis.

[0049] Figure 15 shows mean urinary albumin-creatinine ratio (ACR) of the animals on Day -2, Day 7, and Day 14 in a rat model of Thy1 serum-induced mesangial proliferative glomerulonephritis.

[0050] Figure 16 shows mean spot urinary total protein (UTP) concentration of the animals on Day 2, Day 5, Day 9, and Day 12 in a rat model of Thy1 serum-induced mesangial proliferative glomerulonephritis.

[0051] Figure 17 shows mean spot urinary microalbumin (mALB) concentration of the animals on Day 2, Day 5, Day 9, and Day 12 in a rat model of Thy1 serum-induced mesangial proliferative glomerulonephritis.

[0052] Figure 18 shows mean spot urinary protein-creatinine ratio (PCR) of the animals on Day 2, Day 5, Day 9, and Day 12 in a rat model of Thy1 serum-induced mesangial proliferative glomerulonephritis.

[0053] Figure 19 shows mean spot urinary albumin-creatinine ratio (ACR) of the animals on Day 2, Day 5, Day 9, and Day 12 in a rat model of Thy1 serum-induced mesangial proliferative glomerulonephritis.

[0054] Figure 20 shows mean kidneys weight of animals on the day of termination in a rat model of Thy1 serum-induced mesangial proliferative glomerulonephritis.

[0055] Figure 21 shows the change of mean eGFR in Compound 2 treatment and control clinical trial groups.DETAILED DESCRIPTION

[0056] The following description is presented to enable a person of ordinary skill in the art to make and use the various embodiments. Descriptions of specific methods, techniques, and applications are provided only as examples. Various modifications to the examples described herein will be readily apparent to those of ordinary skill in the art, and the general principles defined herein may be applied to other examples and applications without departing from the spirit and scope of the various embodiments. Thus, the various embodiments are not intended to be limited to the examples described herein and shown, but are to be accorded the scope consistent with the claims.

[0057] In one aspect, provided herein is a method of treating primary glomerulonephritis in an individual, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the primary glomerulonephritis is a primary glomerulonephritis with proteinuria. In some embodiments, the primary glomerulonephritis is focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) , IgA nephropathy (IgAN) or mesangial proliferative glomerulonephritis (MsPGN) .

[0058] The present invention is based, at least in part, on the surprising discovery that the methods for treating FSGS described herein (i) significantly reduce proteinuria; (ii) show high efficacy in preserving creatinine clearance; (iii) improve glomerulosclerosis and renal infarcts; (iv) ameliorated the renal damage; (v) show high efficacy in slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) ; and (vi) are effective and safe in treating FSGS and improving renal survival.

[0059] The present invention is based, at least in part, on the surprising discovery that the methods for treating IgAN described herein (i) significantly reduce proteinuria; (ii) show effective and sustained effect in improving mesangial proliferative glomerulonephritis; (iii) show high efficacy in slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) ; and (iv) are effective and safe in treating IgAN and improving renal survival.

[0060] In another aspect, provided herein is a method of reducing proteinuria, improving renal survival, preserving creatinine clearance, slowing down glomerulosclerosis and renal infarcts, slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) , or ameliorating renal damage in an individual having primary glomerulonephritis, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0061] Therefore, the methods provided herein offer promising approaches for primary glomerulonephritis treatment and long-term life quality management in individuals having primary glomerulonephritis. I. Definition

[0062] As used in the present specification, the following words and phrases are generally intended to have the meanings as set forth below, except to the extent that the context in which they are used indicates otherwise.

[0063] The term “about” indicates and encompasses an indicated value and a range above and below that value. In certain embodiments, the term “about” indicates the designated value ± 10%, ± 5%, or ± 1%. In certain embodiments, the term “about” indicates the designated value ± one standard deviation of that value.

[0064] The singular forms “a” and “the” include plural references unless the context clearly dictates otherwise. Thus, e.g., reference to “the compound” includes a plurality of such compounds and reference to “the assay” includes reference to one or more compounds and equivalents thereof known to those skilled in the art.

[0065] The terms “patient, ” “subject, ” “individual, ” and the like are used interchangeably herein, and refer to any animal, in some embodiments a mammal, and in some embodiments, a human, having a complement system, including a human in need of therapy for, or susceptible to, a condition or its sequelae. The individual may include, for example, dogs, cats, pigs, cows, sheep, goats, horses, rats, rabbits, hamsters, guinea pigs, monkeys, mice, and humans. In some embodiments, the individual is a human.

[0066] As used herein, “treatment” or “treating” is an approach for obtaining a beneficial or desired result, such as a clinical result. For purposes of this disclosure, beneficial or desired results include, but are not limited to, alleviation of a symptom and / or diminishment of the extent of a symptom and / or preventing a worsening of a symptom associated with a disease or condition. In one variation, beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, alleviation of a symptom and / or diminishment of the extent of a symptom and / or preventing a worsening of a symptom associated with a disease described herein. Preferably, treatment of a disease or condition with a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, or tautomer thereof, is accompanied by no or fewer side effects than are associated with currently available therapies for the disease or condition and / or improves the quality of life of the individual.

[0067] The terms “effective amount” and “pharmaceutically effective amount” refer to a sufficient amount of an agent to provide the desired biological result. That result can be reduction (e.g., reducing at least about any of 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, or 100%) and / or alleviation of the signs, symptoms, or causes of a disease or disorder, or any other desired alteration of a biological system.

[0068] As used herein, by “pharmaceutically acceptable” or “pharmacologically acceptable” is meant a material that is not biologically or otherwise undesirable, e.g., the material may be incorporated into a pharmaceutical composition administered to a patient without causing any significant undesirable biological effects or interacting in a deleterious manner with any of the other components of the composition in which it is contained. Pharmaceutically acceptable carriers or excipients have preferably met the required standards of toxicological and manufacturing testing and / or are included on the Inactive Ingredient Guide prepared by the U. S. Food and Drug administration.

[0069] A “stereoisomer” refers to a compound made up of the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable. The present disclosure contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes “enantiomers, ” which refers to two stereoisomers whose molecules are nonsuperimposeable mirror images of one another and “diastereomers, ” which refers to stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror-images of each other.

[0070] It is understood that aspects and embodiments described herein as “comprising” include “consisting of” and “consisting essentially of” embodiments.

[0071] Certain compounds disclosed herein contain one or more ionizable groups (groups from which a proton can be removed (e.g., -COOH) or added (e.g., amines) or which can be quaternized (e.g., amines) ) . All possible ionic forms of such molecules and salts thereof are intended to be included individually in the disclosure herein. With regard to salts of the compounds described herein, one of ordinary skill in the art can select from among a wide variety of available counterions those that are appropriate. In specific applications, the selection of a given anion or cation for preparation of a salt may result in increased or decreased solubility of that salt.

[0072] As used herein, the term “primary glomerulonephritis” or “Primary GN” refers to a non-secondary glomerulonephritis that occurs spontaneously (idiopathically) and is not associated with or caused by a previous disease or issue. Examples of primary glomerulonephritis includes IgA nephropathy (IgAN) , membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) , membranous nephropathy (MN) , minimal change disease (MCD) , focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) , collapsing glomerulopathy (CG) , crescentic glomerulonephritis (CGN) , C1q nephropathy (C1qN) , fibronectin glomerulopathy, lipoprotein glomerulopathy (LPG) , collagen type III glomerulopathy or mesangial proliferative glomerulonephritis (MsPGN) .

[0073] As used herein, the term “focal segmental glomerulosclerosis” or “FSGS” is a disease in which scar tissue develops on the glomeruli, the small parts of the kidneys that filter waste from the blood. FSGS is a histopathological “pattern of injury” that primarily targets the podocytes, as observed on light microscopy (LM) . It is conventionally defined as the consolidation of a portion (segmental) of the glomerular capillary tuft that is attached to Bowman’s capsule and in late stages contains an accumulation of extracellular matrix, involving a subset (focal) of glomeruli. FSGS can be subdivided into four general categories: primary, secondary, genetic and unclassifiable (also termed FSGS of unknown cause) . FSGS can be diagnosed by a professional physician by referring to a known diagnosis criteria in the art, e.g., diagnosed in accordance with the clinical practice guidelines developed by KDIGO. In some embodiments, FSGS of the present disclosure is primary FSGS. In some embodiments, FSGS of the present disclosure is genetic FSGS. In some embodiments, FSGS of the present disclosure is unclassifiable FSGS.

[0074] As used herein, the term “IgA nephropathy” or “IgAN” is a kidney disease caused by immunoglobulin A (IgA) building up in the kidneys. In some embodiments, IgAN can be diagnosed with a kidney biopsy. In some embodiments, IgAN can be diagnosed by determining the MEST-C score (mesangial [M] and endocapillary [E] hypercellularity, segmental sclerosis [S], interstitial fibrosis / tubular atrophy [T] , and crescents [C] ) according the revised Oxford Classification by the histology of kidney biopsy (Bartosik LP, Lajoie G, Sugar L, et al. Predicting progression in IgA nephropathy. Am J Kidney Dis. 2001; 38: 728-735) .

[0075] As used herein, the term “mesangial proliferative glomerulonephritis” or “MsPGN” is characterized by mesangiolysis followed by repair via mesangial cell proliferation, mesangial matrix accumulation and monocyte / macrophage influx, and may commonly occur in IgA nephropathy. II. Method of Treating Primary Glomerulonephritis

[0076] Provided herein are methods of (i) treating primary glomerulonephritis; (ii) reducing proteinuria; (iii) improving renal survival; (iv) preserving creatinine clearance; (v) slowing down glomerulosclerosis and renal infarcts; (vi) ameliorating renal damage; (vii) improving mesangial proliferative glomerulonephritis; (viii) improving kidney function; (ix) slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) ; and / or (x) improving quality of life in an individual (e.g., an individual having primary glomerulonephritis, such as FSGS, IgAN or MsPGN) , comprising administering to the individual any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , such as Compound 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the individual is a mammal. In some embodiments, the individual is a human.

[0077] In some embodiments, provided herein are methods of (i) treating primary glomerulonephritis; (ii) reducing proteinuria; (iii) improving renal survival; (iv) preserving creatinine clearance; (v) slowing down glomerulosclerosis and renal infarcts; (vi) ameliorating renal damage; (vii) improving mesangial proliferative glomerulonephritis; (viii) improving kidney function; (ix) slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) , and / or (x) improving quality of life in an individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) , comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0078] In some embodiments, the primary glomerulonephritis is a primary glomerulonephritis with proteinuria. In some embodiments, the primary glomerulonephritis is selected from the group consisting of IgA nephropathy (IgAN) , membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) , membranous nephropathy (MN) , minimal change disease (MCD) , focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) , collapsing glomerulopathy (CG) , crescentic glomerulonephritis (CGN) , C1q nephropathy (C1qN) , fibronectin glomerulopathy, lipoprotein glomerulopathy (LPG) , collagen type III glomerulopathy and mesangial proliferative glomerulonephritis (MsPGN) . In some embodiments, the primary glomerulonephritis is selected from the group consisting of focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) , IgA nephropathy (IgAN) and mesangial proliferative glomerulonephritis (MsPGN) . In some embodiments, the primary glomerulonephritis is focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) . In some embodiments, the primary glomerulonephritis is primary FSGS. In some embodiments, the primary glomerulonephritis is a disease-causing genetic mutation associated with FSGS. In some embodiments, the primary glomerulonephritis is IgA nephropathy (IgAN) . In some embodiments, the primary glomerulonephritis is mesangial proliferative glomerulonephritis (MsPGN) .

[0079] In one aspect, provided herein is a method of treating primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) in an individual, comprising administering to the individual any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the method provided herein treats primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) . In some embodiments, the method provided herein prevents the occurrence of primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) . Hence in some embodiments, provided herein is a method of preventing the occurrence of primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) in an individual, comprising administering to the individual any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the method slows down the progression of primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) or any symptom associated with it, such as slows down the progression by at least about any of 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 100%. Hence in some embodiments, provided herein is a method of slowing down the progression of primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) in an individual, comprising administering to the individual any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing the decline of eGFR in the individual by at least about 2%, such as by at least about any of 2%, 5%, 7.5%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 100%compared to the individual not administered with the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing the decline rate of eGFR in the individual to a value of no more than about 2.5 mL / min / 1.73m2 per year, such as no more than about 2 mL / min / 1.73m2 per year, about 1 mL / min / 1.73m2 to about 2 mL / min / 1.73m2 per year, about 1 mL / min / 1.73m2 to about 1.5 mL / min / 1.73m2 per year, or about 1.5 mL / min / 1.73m2 to about 2 mL / min / 1.73m2 per year.

[0080] In one aspect, provided herein is a method of improving renal survival in an individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) , comprising administering to the individual any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the method improves kidney function in the individual. In some embodiments, the method improves quality of life of the individual. Hence in some embodiments, provided herein is a method of improving kidney function and / or improving quality of life in an individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) , comprising administering to the individual any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0081] In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in ameliorating renal damage. The amelioration of renal damage can be reflected in respect of various parameters, for example, urinary volume, urinary microalbumin concentration, urinary albumin-creatinine ratio, creatinine clearance, decline rate of eGFR, glomerulosclerotic index, urinary total protein, etc.

[0082] In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing proteinuria in the individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing albuminuria in the individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary microalbumin (mALB) in the individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary mALB concentration in the individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing 24 h urinary mALB concentration in the individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing spot urinary mALB concentration in the individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) . In some embodiments, the urinary mALB concentration can be measured by well-known methods in the art or apparatus commercially available. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) in the individual.

[0083] In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing 24 h mALB concentration by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, at least about 60%, at least about 65%, at least about 70%, at least about 75%or at least about 80%, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having primary glomerulonephritis, such as FSGS, IgAN or MsPGN) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary albumin excretion rate in the individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing 24 h urinary albumin excretion rate in the individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary albumin excretion rate by at least about 10%, at least about 20%, at least about 30%, at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, or at least about 100%compared to the individual not administered with the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or compared to the same individual before administering with the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary albumin excretion rate in the individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) to a normal urinary albumin excretion rate, e.g., less than about 30mg / day, less than about 25mg / day, or less than 20mg / day.

[0084] In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary albumin-creatinine ratio (UACR) in the individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing 24 h UACR in the individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing spot UACR in the individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing UACR by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, at least about 60%, at least about 65%, at least about 70%, at least about 75%or at least about 80%, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having primary glomerulonephritis, such as FSGS, IgAN or MsPGN) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing UACR by at least about 50, at least about 60, at least about 70, at least about 80, at least about 90, at least about 100, at least about 200, at least about 300, at least about 400, at least about 500, at least about 600, at least about 700, at least about 800, at least about 900, at least about 1000, at least about 1100, at least about 1200, at least about 1300, at least about 1400, at least about 1500, at least about 1600, at least about 1700, at least about 1800, at least about 1900 or at least about 2000 mg / g, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having primary glomerulonephritis, such as FSGS, IgAN or MsPGN) .

[0085] In some embodiments, the body weights of the individual before and after receiving the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein are not significantly different, e.g., vary within about 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%or 1%. In some embodiments, the body weights of the individual before and after receiving the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof discloses herein are the same.

[0086] In some embodiments, the urine volume (e.g., 24 h urine volume) of the individual before and after receiving the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein are not significantly different, e.g., vary within about 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%or 1%. In some embodiments, the urine volume (e.g., 24 h urine volume) of the individual before and after receiving the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof discloses herein are the same.

[0087] In one aspect, provided herein is a method of (i) treating FSGS; (ii) reducing glomerulosclerosis; (iii) reducing glomerulosclerotic index (GSI) ; (iv) reducing renal infarcted area; (v) slowing down glomerulosclerosis and renal infarcts; (vi) reducing proteinuria (e.g., albuminuria) ; (vii) reducing urinary albumin excretion rate; (viii) preserving creatinine clearance; (ix) ameliorating renal damage; (x) slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) ; (xi) improving renal survival; (xii) improving mesangial proliferative glomerulonephritis; (xiii) improving kidney function; (xiv) reducing urinary albumin-creatinine ratio; and / or (xv) improving quality of life in an individual (e.g., an individual having FSGS) , comprising administering to the individual any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , such as Compound 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the individual is a mammal. In some embodiments, the individual is a human. In some embodiments, the individual has a baseline UPCR of equal to or higher than 1.0 g / g. In some embodiments, the individual is a human with primary FSGS or a disease-causing genetic mutation associated with FSGS, and having a baseline UPCR of equal to or higher than 1.0 g / g.

[0088] In some embodiments, provided herein is a method of (i) treating FSGS; (ii) reducing glomerulosclerosis; (iii) reducing glomerulosclerotic index (GSI) ; (iv) reducing renal infarcted area; (v) slowing down glomerulosclerosis and renal infarcts; (vi) reducing proteinuria (e.g., albuminuria) ; (vii) reducing urinary albumin excretion rate; (viii) preserving creatinine clearance; (ix) ameliorating renal damage; (x) slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) ; (xi) improving renal survival; (xii) improving mesangial proliferative glomerulonephritis; (xiii) improving kidney function; (xiv) reducing urinary albumin-creatinine ratio; and / or (xv) improving quality of life in an individual having FSGS, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0089] In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in preserving creatinine clearance (Ccr) in an individual in need thereof (e.g., an individual having FSGS) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in preserving Ccr in an individual having FSGS. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in preserving Ccr by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, at least about 60%, at least about 65%, at least about 70%, at least about 75%, or at least about 80%, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having FSGS) .

[0090] In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in decreasing renal infarcted area in an individual in need thereof (e.g., an individual having FSGS) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in decreasing renal infarcted area in an individual having FSGS. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in decreasing renal infarcted area by at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, at least about 60%, at least about 65%, at least about 70%, at least about 75%, at least about 80%, at least about 85%, at least about 90%, at least about 95%, at least about 99%, at least about 99.9%or at least about 100%for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having FSGS) .

[0091] In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in decreasing glomerulosclerotic index (GSI) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in decreasing GSI by at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, at least about 60%, at least about 65%, at least about 70%, at least about 75%, or at least about 80%in an individual in need thereof (e.g., an individual having FSGS) . In some embodiments, the reduction in GSI is calculated by comparing to the individual who is not administered with the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or comparing to the same individual before administering with the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof. The GSI can be measured by well-known methods in the art, for example as measured by at least one assay disclosed herein.

[0092] In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing the decline of eGFR in the individual by at least about 2%, such as by at least about any of 2%, 5%, 7.5%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 100%compared to the individual not administered with the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing the decline of eGFR in the individual to a value of no more than about 2.5 mL / min / 1.73m2 per year, such as no more than about 2 mL / min / 1.73m2 per year, about 1 mL / min / 1.73m2 to about 2 mL / min / 1.73m2 per year, about 1 mL / min / 1.73m2 to about 1.5 mL / min / 1.73m2 per year, or about 1.5 mL / min / 1.73m2 to about 2 mL / min / 1.73m2 per year.

[0093] In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing glomerulosclerosis in an individual in need thereof (e.g., an individual having FSGS) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing glomerulosclerosis in an individual having FSGS. Glomerulosclerosis can be evaluated by well-known methods in the art, for example, histological assessment, such as GSI as described above. For example, the scoring criteria for histopathology assessment of H&E staining includes infarcted area, dilated tubule, plugged tubule, necrotic area and / or protein cast. In some embodiments, the scoring criteria is as described in Table 2 of the present disclosure.

[0094] In one aspect, provided herein is a method of (i) treating IgAN; and / or (ii) reducing urinary total protein (UTP) concentration; (iii) reducing UTP excretion; (iv) reducing microalbumin (mALB) concentration; (v) reducing urinary protein-creatinine ratio (PCR) ; (vi) reducing urinary albumin-creatinine ratio (ACR) ; (vii) slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) ; and / or (viii) improving renal survival and / or (ix) improving kidney function; and / or (x) improving quality of life in an individual, comprising administering to the individual any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , such as Compound 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the individual is a mammal. In some embodiments, the individual is a human. In some embodiments, the individual is a human with primary IgAN. In some embodiments, the individual is a human with primary IgAN confirmed by renal biopsy. In some embodiments, the individual has a baseline UPCR of equal to or higher than 0.75 g / g. In some embodiments, the individual is a human with primary IgAN, having a baseline UPCR of equal to or higher than 0.75 g / g.

[0095] In some embodiments, provided herein is a method of (i) treating IgAN; and / or (ii) reducing urinary total protein (UTP) concentration; (iii) reducing UTP excretion; (iv) reducing microalbumin (mALB) concentration; (v) reducing urinary protein-creatinine ratio (PCR) ; (vi) reducing urinary albumin-creatinine ratio (ACR) ; (vii) slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) ; and / or (viii) improving renal survival and / or (ix) improving kidney function; and / or (x) improving quality of life in an individual having IgAN, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0096] In one aspect, provided herein is a method of (i) treating MsPGN; and / or (ii) reducing urinary total protein (UTP) concentration; (iii) reducing UTP excretion; (iv) reducing microalbumin (mALB) concentration; (v) reducing urinary protein-creatinine ratio (PCR) ; (vi) reducing urinary albumin-creatinine ratio (ACR) ; (vii) slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) ; and / or (viii) improving renal survival and / or (ix) improving kidney function; and / or (x) improving quality of life in an individual, comprising administering to the individual any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , such as Compound 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the individual is a mammal. In some embodiments, the individual is a human.

[0097] In some embodiments, provided herein is a method of (i) treating MsPGN; and / or (ii) reducing urinary total protein (UTP) concentration; (iii) reducing UTP excretion; (iv) reducing microalbumin (mALB) concentration; (v) reducing urinary protein-creatinine ratio (PCR) ; (vi) reducing urinary albumin-creatinine ratio (ACR) ; (vii) slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) ; and / or (viii) improving renal survival and / or (ix) improving kidney function; and / or (x) improving quality of life in an individual having MsPGN, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0098] In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary total protein (UTP) in the individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered in effective in reducing UTP concentration in the individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered in effective in reducing UTP excretion in the individual having primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered in effective in reducing UTP in the individual having IgAN or MsPGN. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered in effective in reducing UTP concentration in the individual having IgAN or MsPGN. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered in effective in reducing UTP excretion in the individual having IgAN or MsPGN. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered in effective in reducing 24 h UTP concentration in the individual having IgAN or MsPGN. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered in effective in reducing spot UTP concentration in the individual having IgAN or MsPGN.

[0099] In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing 24 h UTP concentration by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, at least about 60%, at least about 65%, at least about 70%, at least about 75%, at least about 80%, at least about 85%or at least about 90%in an individual in need thereof (e.g., an individual having IgAN and / or MsPGN) . In some embodiments, the reduction in 24 h UTP concentration is calculated by comparing to the individual who is not administered with the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or comparing to the same individual before administering with the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing UTP excretion by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, at least about 60%, at least about 65%, at least about 70%, at least about 75%, at least about 80%, at least about 85%or at least about 90%in an individual in need thereof (e.g., an individual having IgAN and / or MsPGN) . In some embodiments, the reduction in UTP excretion is calculated by comparing to the individual who is not administered with the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or comparing to the same individual before administering with the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary protein-creatinine ratio (PCR) in an individual having primary glomerulonephritis (e.g., an individual having FSGS, IgAN and / or MsPGN) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing PCR in an individual having IgAN or MsPGN. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing 24 h PCR in an individual having primary glomerulonephritis (e.g., an individual having FSGS, IgAN and / or MsPGN) . In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing spot PCR in an individual having primary glomerulonephritis (e.g., an individual having FSGS, IgAN and / or MsPGN) .

[0100] In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing 24 h urinary PCR by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, at least about 60%, at least about 65%, at least about 70%, at least about 75%, at least about 80%, at least about 85%or at least about 90%, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having IgAN and / or MsPGN) .

[0101] In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing UACR in the individual having IgAN or MsPGN. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing 24 h UACR in the individual having IgAN or MsPGN. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing spot UACR in the individual having IgAN or MsPGN.

[0102] In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing 24 h UACR by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, at least about 60%, at least about 65%, at least about 70%, at least about 75%, at least about 80%, at least about 85%or at least about 90%in the individual having IgAN or MsPGN, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual having IgAN or MsPGN. III. Dose and Administration

[0103] In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered daily. In some embodiments, a doctor determines the dosage which they consider most appropriate according to a preventive or curative treatment and according to the age, weight, condition, and other factors specific to the individual to be treated.

[0104] In some embodiments, the frequency and dosage may also vary according to factors specific for each individual depending on the specific therapy (e.g., therapeutic or prophylactic) , the route of administration, as well as age, body weight, response, and the past medical history of the individual. In some embodiments, the dose of the compound or pharmaceutical compositions thereof can be administered according to a suitable schedule, for example, any of about every day, about every two days, about every three days, about every four days, about every five days, about every six days, about once a week, about once every two weeks, about once every three weeks, and about once a month. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered (e.g., orally) three times a day, twice a day, once a day, every two days, every three days, every four days, every five days, every six days, or every seven days. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered (e.g., orally) three times a day, twice a day, or once a day. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once a week, twice a week, three times a week, four times a week, once every other day, once a day, twice a day, three times a day or four times a day, e.g., at a daily dosage disclosed herein.

[0105] In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose ranged from about 50 μg to about 600 μg, e.g., of about 50 μg, about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, about 175 μg, about 200 μg, about 225 μg, about 250 μg, about 275 μg, about 300 μg, about 325 μg, about 350 μg, about 375 μg, about 400 μg, about 425 μg, about 450 μg, about 475 μg, about 500 μg, about 525 μg, about 550 μg, about 575 μg, about 600 μg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose ranged from about 75 μg to about 150 μg, e.g., of about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose of about 75 μg. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose of about 100 μg. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose of about 125 μg. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose of about 150 μg.

[0106] In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once a day at a daily dose ranged from about 75 μg to about 150 μg, e.g., of about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, or a range between any two of the preceding values.

[0107] In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) twice a day at a dose of about 50 μg to about 75 μg, resulting a daily dose of about 100 μg to about 150 μg.

[0108] In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for a duration of at least 2 days, such as about any of about 2 days to about 30 days, about 3 days to about 28 days, about 7 days to about 28 days, or about 14 days. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for a duration of 14 days.

[0109] In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for at least 2 days, at least 3 days, at least 4 days, at least 5 days, at least 6 days, at least 7 days, at least 8 days, at least 9 days, at least 10 days, at least 11 days, at least 12 days, at least 13 days, at least 14 days, at least 15 days, at least 16 days, at least 17 days, at least 18 days, at least 19 days, at least 20 days, at least 21 days, at least 22 days, at least 23 days, at least 24 days, at least 25 days, at least 26 days, at least 27 days, at least 28 days, at least 29 days, or at least 30 days. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for at least 7 days, at least 14 days, at least 21 days or at least 28 days. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 7 days, 14 days, 21 days or 28 days. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once a week, twice a week, three times a week, four times a week, once every other day, once a day, twice a day, three times a day or four times a day, and can be administered for 7 days, 14 days, 21 days or 28 days.

[0110] In some variations, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered via any accepted mode of administration for therapeutic agents including, but not limited to, oral, sublingual, subcutaneous, parenteral, intravenous, intranasal, topical, transdermal, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonary, vaginal, rectal, or intraocular administration. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof  is administered intravenously. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered with food. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered without food. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered when the individual is fasted. IV. Compounds

[0111] The methods provided herein comprises administering a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual, wherein the compound is a compound of formula (I) , or its pharmaceutically acceptable salt, wherein, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0112] In some embodiments, the compound is a compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt, wherein at least one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty one, twenty two or twenty three of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 is D. In some embodiments, the compound is a compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D, and at least one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty one, twenty two or twenty three of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 is D.

[0113] In certain embodiments, no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty one, twenty two or twenty three of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 is D.

[0114] In certain embodiments, a range of between one and twenty three, between one and twenty two, between one and twenty one, between one and twenty, between one and nineteen, between one and eighteen, between one and seventeen, between one and sixteen, between one and fifteen, between one and fourteen, between one and thirteen, between one and twelve, between one and eleven, between one and ten, between one and nine, between one and eight, between one and seven, between one and six, between one and five, between one and four, between one and three, or between one and two of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are D.

[0115] In certain embodiments, a range of between one and six of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are D. In certain embodiments, a range of between one and four of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are D. In certain embodiments, one, two or three of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are D. In certain embodiments, one or two of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are D. In certain embodiments, one of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are D.

[0116] In certain embodiments, at least one, two, three or four of R6, R7, R8 and R9 is D. In certain embodiments, no more than one, two, three or four of R6, R7, R8 and R9 is D. In certain embodiments, a range of between one and four, between one and three, or between one and two of R6, R7, R8 and R9 are D. In certain embodiments, four of R6, R7, R8 and R9 are D. In certain embodiments, two of R6, R7, R8 and R9 are D. In certain embodiments, one or two of R6 or R7 is D. In certain embodiments, one of R6 or R7 is D. In certain embodiments, R6 and R7 are both D. In certain embodiments, one or two of R8 or R9 is D. In certain embodiments, one of R8 or R9 is D. In certain embodiments, R8 and R9 are both D.

[0117] In certain embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In certain embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In certain embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.

[0118] In certain embodiments, at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D. In certain embodiments, no more than one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D. In certain embodiments, a range of between one and five, between one and four, between one and three, or between one and two of R1, R2, R3, R4 and R5 are D. In certain embodiments, R1, R2, R3, R4 and R5 are all D. In certain embodiments, all of R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In certain embodiments, all of R1, R2, R3, R4 and R5 are D, and all of R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.

[0119] In certain embodiments, at least one, two, three, four, five, six, seven, eight or nine of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 is D. In certain embodiments, no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight or nine of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 is D. In certain embodiments, a range of between one and nine, between one and eight, between one and seven, between one and six, between one and five, between one and four, between one and three, or between one and two of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 is D. In certain embodiments, at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D and at least one, two, three, or four of R6, R7, R8 and R9 is D. In certain embodiments, at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D and at least one or two of R8 and R9 is D. In certain embodiments, at least one or two of R1 and R5 is D and at least one or two of R8 and R9 is D. In certain embodiments, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 are all D. In certain embodiments, all of R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.

[0120] In certain embodiments, at least one, two or three of R12, R13 and R14 is D. In certain embodiments, no more than one, two or three of R12, R13 and R14 is D. In certain embodiments, a range of between one and three, or between one and two of R12, R13 and R14 are D. In certain embodiments, one of R12, R13 and R14 is D. In certain embodiments, at least one or two of R12 and R13 is D and R14 is D. In certain embodiments, R12 and R14 are both D. In certain embodiments, R13 and R14 are both D. In certain embodiments, R12, R13 and R14 are all D.

[0121] In certain embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.

[0122] In certain embodiments, at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D. In certain embodiments, no more than one, two or three of R16, R17 and R18 is D. In certain embodiments, a range of between one and three, or between one and two of R16, R17 and R18 are D. In certain embodiments, one of R16, R17 and R18 is D.

[0123] In certain embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In certain embodiments, at least one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven or twelve of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R16, R17 and R18 is D. In certain embodiments, no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven or twelve of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R16, R17 and R18 is D. In certain embodiments, a range of between one and twelve, between one and eleven, between one and ten, between one and nine, between one and eight, between one and seven, between one and six, between one and five, between one and four, between one and three, or between one and two of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R16, R17 and R18 are D.

[0124] In certain embodiments, at least one or two of R8 and R9 is D and at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D. In certain embodiments, at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4, and R5 is D and at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D. In certain embodiments, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R16, R17 and R18 are all D. In certain embodiments, all of R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.

[0125] In another aspect, the methods provided herein comprises administering a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual, wherein the compound is a compound of formula (Ia) , or its pharmaceutically acceptable salt, wherein, R6’ , R7’ , R8’ and R9’ independently from each other are H or D, wherein at least one, two, three or four of R6’ , R7’ , R8’ and R9’ is D.

[0126] In certain embodiments, no more than one, two, three or four of R6’ , R7’ , R8’ and R9’ is D. In certain embodiments, a range of between one and four, between one and three, or between one and two of R6’ , R7’ , R8’ and R9’ are D. In certain embodiments, at least one or two of R8’ and R9’ is D. In certain embodiments, R8’ and R9’ are both D. In certain embodiments, at least one or two of R6’ and R7’ is D. In certain embodiments, R6’ and R7’ are both D.

[0127] In certain embodiments, both of R6’ and R7’ are H when at least one or two of R8’ and R9’ is D. In certain embodiments, both of R6’ and R7’ are H when both of R8' and R9’ are D. In certain embodiments, both of R6’ and R7’ are H and both of R8’ and R9’ are D. In certain embodiments, both of R8’ and R9’ are H when at least one or two R6’ and R7’ of is D. In certain embodiments, both of R8’ and R9’ are H and both R6’ and R7’ of are D.

[0128] In some embodiments, the compound is a compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0129] In some embodiments, the compound is a compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0130] In certain embodiments, the compound is , or its pharmaceutically acceptable salt.

[0131] The term “is / are deuterium / D” , when used to describe a given position in a molecule or a drawing of a molecular structure, means that the specified position is deuterium or that the specified position is enriched with deuterium above the naturally occurring distribution of deuterium.

[0132] Deuterium (2H or D) is a stable and non-radioactive isotope of hydrogen which has approximately twice the mass of protium (lH) , the most common isotope of hydrogen.

[0133] In the compounds administered in the methods or uses provided herein any atom not specifically designated as a particular isotope is meant to represent any stable isotope of that atom. Unless otherwise stated, when a position is designated specifically as “H” or “hydrogen” , the position is understood to have hydrogen at its natural abundance isotopic composition. Also, unless otherwise stated, when a position is designated specifically as “D” or “deuterium” , the position is understood to have deuterium at an abundance that is at least 3340 times greater than the natural abundance of deuterium, which is 0.015% (i.e., at least 50.1%incorporation of deuterium) .

[0134] In certain embodiments, deuterium enrichment of the compound administered in the methods or uses provided herein is no less than about any of 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%.

[0135] In certain embodiments, deuterium enrichment of the compound administered in the methods or uses provided herein is no more than about any of 99.9%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, or 90%.

[0136] In certain embodiments, deuterium enrichment of the compound administered in the methods or uses provided herein is in a range, such as between 50%and 99.9%; between 50%and 99%; between 50%and 98%; between 50%and 97%; between 50%and 96%; between 50%and 95%; between 50%and 90%; between 60%and 99.9%; between 60%and 99%; between 60%and 98%; between 60%and 97%; between 60%and 96%; between 60%and 95%; between 60%and 90%; between 70%and 99.9%; between 70%and 99%; between 70%and 98%; between 70%and 97%; between 70%and 96%; between 70%and 95%; between 70%and 90%; between 80%and 99.9%; between 80%and 99%; between 80%and 98%; between 80%and 97%; between 80%and 96%; between 80%and 95%; between 80%and 90%; between 90%and 99.9%; between 90%and 99%; between 90%and 98%; between 90%and 97%; between 90%and 96%; between 90%and 95%; between 95%and 99.9%; between 95%and 99%; between 95%and 98%; between 95%and 97%; between 95%and 96%; between 96%and 99.9%; between 96%and 99%; between 96%and 98%; between 96%and 97%; between 97%and 99.9%; between 97%and 99%; between 97%and 98%; between 98%and 99.9%; between 98%and 99%; or between 99%and 99.9%.

[0137] In certain embodiments, deuterium enrichment of the compound administered in the methods or uses provided herein is between 90%and 99.9%, preferably between 95%and 99.9%, preferably between 97%and 99%, preferably between 98%and 99%, particularly 98.5%. Overall deuterium enrichment of the compounds administered in the methods or uses of the disclosure can be determined using mass spectroscopy, according to methods known in the art.

[0138] The term “deuterium enrichment” as used herein refers to the percentage of incorporation of deuterium at a given position in the place of hydrogen. For example, deuterium enrichment of 1%at a given position means that 1%of molecules in a given sample contain deuterium at the specified position. Because the naturally occurring distribution of deuterium is about 0.0156%, deuterium enrichment at any position in a compound synthesized using non-enriched starting materials is about 0.0156%. The deuterium enrichment can be determined using conventional analytical methods, such as mass spectrometry and nuclear magnetic resonance spectroscopy.

[0139] In some embodiments, the methods or uses provided herein comprises administering a pharmaceutically acceptable salt of the compound provided herein to an individual.

[0140] A salt of a compound administered in the methods or uses of this invention is formed between an acid and a basic group of the compound, such as an amino functional group, or a base and an acidic group of the compound, such as a carboxyl functional group.

[0141] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” , unless otherwise indicated, includes salts that retain the biological effectiveness of the free acids and bases of the specified compound and that are not biologically or otherwise undesirable. Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to, mono, bis, tris, tetrakis, and so on. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in the amounts and concentrations at which they are administered. The preparation of such salts can facilitate the pharmacological use by altering the physical characteristics of a compound without preventing it from exerting its physiological effect. Useful alterations in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing the solubility to facilitate administering higher concentrations of the drug.

[0142] Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate. Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.

[0143] Pharmaceutically acceptable salts also include basic addition salts such as those containing benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, ammonium, alkylamine, and zinc, when acidic functional groups, such as carboxylic acid or phenol are present. For example, see Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19thed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002. Such salts can be prepared using the appropriate corresponding bases.

[0144] Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by standard techniques. For example, the free-base form of a compound can be dissolved in a suitable solvent, such as an aqueous or aqueous-alcohol solution containing the appropriate acid and then isolated by evaporating the solution. Thus, if the particular compound is a base, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.

[0145] Similarly, if the particular compound is an acid, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like. Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines, such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.

[0146] It is also to be understood that the compounds administered in the methods or uses of present disclosure can exist in unsolvated forms, solvated forms (e.g., hydrated forms) , and solid forms (e.g., crystal or polymorphic forms) , and the present disclosure is intended to encompass all such forms.

[0147] As used herein, the term “solvate” or “solvated form” refers to solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water, the solvate formed is a hydrate; and if the solvent is alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water with one molecule of the substance in which the water retains its molecular state as H2O. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.

[0148] As used herein, the terms “crystal form” , “crystalline form” , “polymorphic forms” and “polymorphs” can be used interchangeably, and mean crystal structures in which a compound (or a salt or solvate thereof) can crystallize in different crystal packing arrangements, all of which have the same elemental composition. Different crystal forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectral, melting points, density hardness, crystal shape, optical and electrical properties, stability and solubility. Recrystallization solvent, rate of crystallization, storage temperature, and other factors may cause one crystal form to dominate. Crystal polymorphs of the compounds can be prepared by crystallization under different conditions.

[0149] Those of skill in the art will appreciate that compounds administered in the methods or uses of the present disclosure may exist in different tautomeric forms, and all such forms are embraced within the scope of the present disclosure. The term “tautomer” or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. The presence and concentrations of the isomeric forms will depend on the environment the compound is found in and may be different depending upon, for example, whether the compound is a solid or is in an organic or aqueous solution. By way of examples, proton tautomers (also known as prototropic tautomers) include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol, amide-imidic acid, lactam-lactim, imine-enamine isomerizations and annular forms where a proton can occupy two or more positions of a heterocyclic system. Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons. Tautomers can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution. Compounds of the present disclosure identified by name or structure as one particular tautomeric form are intended to include other tautomeric forms unless otherwise specified.

[0150] Synthesis of the compounds administered in the methods or uses provided herein, including pharmaceutically acceptable salts thereof, are provided in WO2023016440A1, the content of which is incorporated herein by reference in its entirety. The compounds administered in the methods or uses provided herein may also be prepared using any known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any possible synthetic routes.

[0151] In some embodiments, provided herein is a method of treating primary glomerulonephritis, e.g., FSGS, IgAN or MsPGN, in an individual, comprising administering to the individual Compound 2: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0152] In some embodiments, provided herein is a method of reducing proteinuria in an individual having primary glomerulonephritis, e.g., FSGS, IgAN or MsPGN, comprising administering to the individual Compound 2: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0153] In some embodiments, provided herein is a method of improving renal survival in an individual having primary glomerulonephritis, e.g., FSGS, IgAN or MsPGN, comprising administering to the individual Compound 2: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0154] In some embodiments, provided herein is a method of preserving creatinine clearance in an individual having primary glomerulonephritis, e.g., FSGS, IgAN or MsPGN, comprising administering to the individual Compound 2: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0155] In some embodiments, provided herein is a method of slowing down glomerulosclerosis and renal infarcts in an individual having primary glomerulonephritis, e.g., FSGS, IgAN or MsPGN, comprising administering to the individual Compound 2: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0156] In some embodiments, provided herein is a method of ameliorating renal damage in an individual having primary glomerulonephritis, e.g., FSGS, IgAN or MsPGN, comprising administering to the individual Compound 2: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0157] In some embodiments, provided herein is a method of improving mesangial proliferative glomerulonephritis in an individual having primary glomerulonephritis, e.g., FSGS, IgAN or MsPGN, comprising administering to the individual Compound 2: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0158] In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing proteinuria (e.g., albuminuria) in the individual by at least about 2%, such as by at least about any of 2%, 5%, 7.5%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 100%compared to the individual not administered with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or compared to the same individual before administering with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0159] In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary total protein (UTP) concentration in the individual by at least about 2%, such as by at least about any of 2%, 5%, 7.5%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 100%compared to the individual not administered with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or compared to the same individual before administering with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0160] In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary microalbumin (mALB) excretion level by at least about 10%, at least about 20%, at least about 30%, at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, or at least about 100%compared to the individual not administered with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or compared to the same individual before administering with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0161] In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary albumin-creatinine ratio (UACR) by at least about 10%, at least about 20%, at least about 30%, at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, or at least about 100%compared to the individual not administered with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or compared to the same individual before administering with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0162] In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary protein-creatinine ratio (PCR) by at least about 10%, at least about 20%, at least about 30%, at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, or at least about 100%compared to the individual not administered with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or compared to the same individual before administering with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0163] In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in preserving creatinine clearance (Ccr) level by at least about 10%, at least about 20%, at least about 30%, at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, or at least about 100%compared to the individual not administered with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or compared to the same individual before administering with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the individual is human.

[0164] In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing down glomerulosclerosis and renal infarcts in the individual. In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing glomerulosclerosis index (GSI) in the individual by at least about 2%, such as by at least about any of 2%, 5%, 7.5%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 100%compared to the individual not administered with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or compared to the same individual before administering with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing renal infarcted area in the individual by at least about 2%, such as by at least about any of 2%, 5%, 7.5%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 100%compared to the individual not administered with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or compared to the same individual before administering with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0165] In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing the decline of eGFR in the individual. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing the decline of eGFR in the individual by at least about 2%, such as by at least about any of 2%, 5%, 7.5%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 100%, compared to the individual not administered with the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing the decline rate of eGFR in the individual to a value of no more than about 2.5 mL / min / 1.73m2 per year, such as no more than about 2 mL / min / 1.73m2 per year, about 1 mL / min / 1.73m2 to about 2 mL / min / 1.73m2 per year, about 1 mL / min / 1.73m2 to about 1.5 mL / min / 1.73m2 per year, or about 1.5 mL / min / 1.73m2 to about 2 mL / min / 1.73m2 per year.

[0166] In some embodiments, the compound (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered in the methods or uses provided herein is administered (e.g., orally) once a day at a daily dose of about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered in the methods or uses provided herein is administered (e.g., orally) twice a day at a dose of about 50 μg to about 75 μg, resulting a daily dose of about 100 μg to about 150 μg. In some embodiments, the compound (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally. In some embodiments, the compound (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered with food. In some embodiments, the compound (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered without food.

[0167] In some embodiments, the amount of the compound (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in treating FSGS and improving renal survival. In some embodiments, the individual is a human. In some embodiments, the compound (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once a day at a daily dose of about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the compound (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) twice a day at a dose of about 50 μg to about 75 μg, resulting a daily dose of about 100 μg to about 150 μg. In some embodiments, the compound (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally. In some embodiments, the compound (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered with food. In some embodiments, the compound (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered without food. V. Composition

[0168] In some embodiments, the method provided herein comprising administering to the individual a pharmaceutical composition comprising the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof provided herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises one or more additional medicinal agents, pharmaceutical agents, adjuvants, carriers, excipients, and the like. Suitable medicinal and pharmaceutical agents include those described herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes a pharmaceutically acceptable excipient or adjuvant and at least one compound as described herein. Examples of pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to, mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharine, talcum, cellulose, sodium croscarmellose, glucose, gelatin, sucrose, and magnesium carbonate.

[0169] Pharmaceutically acceptable compositions include solid, semi-solid, liquid and aerosol dosage forms, such as tablet, capsule, powder, liquid, suspension, suppository, and aerosol forms. The pharmaceutical composition may be administered in sustained or controlled release dosage forms (e.g., controlled / sustained release pill, depot injection, osmotic pump, or transdermal (including electrotransport patch forms) for prolonged timed, and / or pulsed administration at a predetermined rate. In some embodiments, the pharmaceutical composition may be administered in unit dosage forms suitable for single administration of a precise dose.

[0170] In some embodiments, the pharmaceutical composition may take the form of a pill or tablet and thus the pharmaceutical composition may comprise, along with the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, one or more of a diluent (e.g., lactose, sucrose, dicalcium phosphate) , a lubricant (e.g., magnesium stearate) , and / or a binder (e.g., starch, gum acacia, polyvinylpyrrolidine, gelatin, cellulose, cellulose derivatives) . Other solid dosage forms include a powder, marume, solution or suspension (e.g., in propylene carbonate, vegetable oils or triglycerides) encapsulated in a gelatin capsule.

[0171] Liquid pharmaceutically administrable compositions can, for example, be prepared by dissolving, dispersing or suspending etc. a compound or a pharmaceutical salt thereof, and optional pharmaceutical additives in a carrier (e.g., water, saline, aqueous dextrose, glycerol, glycols, ethanol or the like) to form a solution or suspension. Injectables can be prepared in conventional forms, either as liquid solutions or suspensions, as emulsions, or in solid forms suitable for dissolution or suspension in liquid prior to injection. The percentage of the compound contained in such parenteral compositions depends, for example, on the physical nature of the compound, the activity of the compound and the needs of the subject (e.g., human) .

[0172] Pharmaceutical compositions of the compound or pharmaceutical salt thereof may also be administered to the respiratory tract as an aerosol or solution for a nebulizer, or as a microfine powder for insufflation, alone or in combination with an inert carrier such as lactose. In such a case, the particles of the pharmaceutical composition may have diameters of less than 50 microns, or in some embodiments, less than 10 microns. VI. Kit

[0173] Also provided herein are kits for carrying out the methods described herein, which comprises one or more compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, or tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmacological composition comprising a compound described herein. The kits may employ any of the compounds disclosed herein. In one variation, the kit employs a compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The kits may be used for any one or more of the uses described herein, and, accordingly, may contain instructions for use in the treatment of primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) .

[0174] In some embodiments, the kit comprises suitable packaging. The kit may comprise one or more containers comprising any compound described herein. Each component (if there is more than one component) can be packaged in separate containers or some components can be combined in one container where cross-reactivity and shelf life permit. One or more components of a kit may be sterile and / or may be contained within sterile packaging.

[0175] The kits may be in unit dosage forms, bulk packages (e.g., multi-dose packages) or sub-unit doses. For example, kits may be provided that contain sufficient dosages of a compound as disclosed herein (e.g., a therapeutically effective amount) and / or a second pharmaceutically active compound useful for a disease detailed herein (e.g., primary glomerulonephritis, such as FSGS, IgAN or MsPGN) to provide effective treatment of an individual for an extended period, such as any of a week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 6 weeks, 8 weeks, 3 months, 4 months, 5 months, 7 months, 8 months, 9 months, or more. Kits may also include multiple unit doses of the compounds and instructions for use and be packaged in quantities sufficient for storage and use in pharmacies (e.g., hospital pharmacies and compounding pharmacies) .

[0176] The kits may optionally include a set of instructions, generally written instructions, although electronic storage media (e.g., magnetic diskette or optical disk) containing instructions are also acceptable, relating to the use of component (s) of the methods described herein. The instructions included with the kit generally include information as to the components and their administration to an individual.

[0177] Also provided herein are compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions for use in any of the methods (e.g., a method of treating primary glomerulonephritis, such as FSGS, IgAN or MsPGN) described herein. Also provided herein are uses of any one of the compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions described herein in the manufacture of a medicament for treating primary glomerulonephritis (e.g., FSGS, IgAN or MsPGN) . EXAMPLES Example 1. Effects of Compound 2 in Adriamycin induced Nephropathy Model in Mice

[0178] The study objective was to evaluate the efficacy of Compound 2 in the adriamycin (ADR) -induced nephropathy model in mice. ADR-induced nephropathy remains the leading model to study human primary focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (Claire Bryant et al., Adriamycin-Induced Nephropathy is Robust in N and Modest in J Substrain of C57BL / 6, Front Cell Dev Biol. 2022 Jun 16: 10: 924751) . Animals were dosed daily with either different doses of Compound 2 or controls, and eventually humanely sacrificed. The parameters that were determined during and at the end of this study were body weight and albumin, urinary creatinine and blood creatinine, and histopathological assessment. Animal Group and Dose

[0179] BABL / c mice were subdivided into different experimental groups; one for each compound formulation. Additionally, the following control groups were included: a healthy control group injected with sterile water and dosed with vehicle (0.5%CMC-Na) (Group 1-1, or G1-1) , a model control group injected with ADR and dosed with vehicle (Group 1-2, or G1-2) . The compound treatment groups included a compound low dose group injected with ADR and dosed with 0.1mg / kg q. d. of Compound 2 (Group 1-3, or G1-3) and a compound high group injected with ADR and dosed with 0.5mg / kg q. d. of Compound 2 (Group 1-4, or G1-4) . Animals in Group 1-3 and Group 1-4 received Compound 2 treatment, while animals in Group 1-1 and Group 1-2 received vehicle only, for 4 weeks, starting from one day before ADR injection. Table 1 showed the administration of Compound 2 and various control formulations. Table 1 -Summary of experimental groups with corresponding dosage regimen.

[0180] Adriamycin (ADR) solution: 11 mg ADR (each vial, supplied by Shenzhen Main Luck Pharmaceuticals Inc) was dissolved in sterilized water to make the final concentration of 1.1 mg / mL.

[0181] The daily dosage was: - 0.1 mg Compound 2 per kg mouse (0.01 mg / mL; 10 mL / kg) , - 0.5 mg Compound 2 per kg mouse (0.05 mg / mL; 10 mL / kg) .

[0182] The vehicle for Compound 2 was 0.5%CMC-Na (supplied by Sinopharm chemical reagent Co., Ltd, stored at room temperature) . Compound 2 formulation was prepared once a week. Accommodation And Environmental Control

[0183] BABL / c mice were purchased from Shanghai Jihui Laboratory Animal Co. Ltd. The animals were specific pathogen free and approximately 6 -7 weeks old upon arrival at PharmaLegacy Laboratories.

[0184] The animals were housed in the PharmaLegacy Laboratories vivarium in clear polycarbonate plastic cages; 2 -5 animals per cage. The bedding material was autoclaved corn-cob bedding (Dachang Hui autonomous county Chenfu Eden garden bedding material processing plant) that was changed every 7-10 days. Animals were maintained at 20 -26℃ and a relative humidity between 40 to 70%, on a 12 / 12 light / dark cycle with air renewed 15 -25 times per hour. The documentation regarding air renewal and dark / light cycle were managed and archived by the responsible head of the animal management. Diet And Water Supply

[0185] Animals had ad libitum access to rodent food (Irradiated, Shanghai SLAC Laboratory Animal Co. Ltd., China) . Water from PharmaLegacy Laboratories in house production was available to animals ad libitum throughout the study period. Water, from the municipal water supply, was filtered and sterilized by water purification system. It was not anticipated that the level of known contaminants in the feed and water would interfere with the purpose or conduct of this study. Experimental Procedures And Parameters

[0186] Mice (Male, 7 –8 weeks old, 22-26g) were randomly grouped by their body weight. Day 0 is defined as the day on which animals receive ADR injection.

[0187] Adriamycin nephropathy was induced in animals in Group 1-2 to 1-4 by injection of a single dose of ADR at 11 mg / kg, which was dissolved in sterilized water to a final concentration of 1.1 mg / mL, via tail-vein on Day 0, and animals in Group 1-1 were given the same volume of sterilized water.

[0188] Animals in treatment groups were given test compound by daily oral gavage for a total period of 4 weeks.

[0189] Body weight was measured twice per week during the study. All groups were compared with Group 1-2.

[0190] 24hrs urine samples was collected using metabolic cages at three time points: Day -1, Day 6 and Day 26 to measure urinary albumin using automatic biochemistry analyzer. Creatinine was measured on the urine samples collected on Day 26 using automatic biochemistry analyzer.

[0191] At the end of the study, the blood collection was done via the retro-orbital route under anesthesia procedures with 1-4%isoflurane. Blood was placed at 4 degrees for 30 minutes followed by centrifugation. Plasma was prepared and stored at -80℃ for further use. Serum will be prepared and stored at -80℃ for further use. Urinary creatinine and blood creatinine were determined to calculate creatinine clearance (Ccr) on Day 26. Terminal Procedures And Parameters

[0192] On the day of sacrifice, the animals were euthanized with CO2. Kidneys were harvested from sacrificed mice for histopathological analysis to evaluate glomerulosclerosis and renal lesions and weighted. Left kidneys were fixed in neutral buffer formalin for histological assessment (PAS staining and H&E staining for histopathological scoring) . The scoring criteria for quantitative assessment is as shown in Table 2. Right kidneys were snapped frozen in liquid nitrogen for the shipment.

[0193] Glomerulosclerotic Index (GSI) : PAS-stained sections were examined using a light microscope. At least 30-50 glomeruli per section was randomly selected and glomerulosclerosis is assessed by histopathology score as the percentage of the affected glomeruli: grade 0, normal; grade I, <25%of the glomerulus; grade II, ≤25 and <50%of the glomerulus; grade III, ≤50 and <75%of the glomerulus; and grade IV, ≤75 and <100%of the glomerulus. The glomerulosclerotic index (GSI) was calculated using the following formula: GSI = ( (1 × n1) + (2 × n2) + (3 × n3) + (4 × n4) )  /  (n0+ n1+ n2+ n3+ n4) , where nx is the number of glomeruli in each grade of glomerulosclerosis. Table 2 -Scoring Criteria for Histopathology Assessment of H&E Staining Results And Discussion Body weight

[0194] The progression of body weight of animals over the study course was shown in Figure 1 and Table 3. The animals in both the model group and compound treatment groups showed a slower body weight gain compared to the control animals. There was no significant difference in body weight between the model group and Compound 2 treatment groups. Results were expressed as mean. Data was analyzed using repeated measures followed by Bonferroni’s multiple comparison test. Table 3 -Body Weight Kidney Weight / Body Weight

[0195] The kidney weight / body weight ratio of animals on the day of termination was shown in Table 4 and Figure 2. The animals in the model control group showed higher kidney weight corrected for body weight compared to the healthy control group (t test) . There was no significant difference in kidney to body weight ratios between the model control group and Compound 2 treatment groups. Results were expressed as mean. All groups were compared with G1-2. Data analysis was performed by t -test. Table 4 -Kidney Weight / Body weight*100 *p<0.05 Biochemistry

[0196] The biochemistries were shown in Tables 5A-B and Figures 3-5. The 24 h urinary microalbumin (mALB) excretion level and urinary albumin-creatinine ratio in the model control group were significantly increased compared to the healthy control group on Day 6 and Day 26. Compound 2 treatment tended to reduce albuminuria on Day 6. And on Day 26, Compound 2 (0.5 mg / kg group) had a significantly decreased urinary albumin excretion rate compared to the model control group (Figure 3) . Consistently, urinary albumin-creatinine ratio (UACR) in Compound 2 (0.5 mg / kg group) on Day 26 was significantly lower compared to the model control group (Figure 4) . Furthermore, the creatinine clearance in the model control group was significantly decreased compared to the healthy control group on Day 26. Compound 2, at both doses, significantly increased Ccr level (Figure 5) . Results were expressed as mean. All groups were compared with Group 1-2, **p<0.01, ***p<0.001. Data analysis was performed by t -test. Table 5A -Biochemistry **p<0.01 Table 5B -Biochemistry **p<0.01, ***p<0.001 Histological Assessment of the Kidney

[0197] The histological assessment was performed on left kidneys and results were shown in Table 6 and Figures 6-7. Data analysis was performed by Kruskal -Wallis. The histopathological scores on infarcted area, dilated tubule and protein cast in the model control group were all significantly higher compared to the healthy control group. Both Compound 2 (0.1mg / kg group) and Compound 2 (0.5mg / kg group) significantly decreased the renal infarcted area (Figure 6A) . No significant differences in dilated tubule and protein cast grade were observed between Compound 2 treatment groups and the model control group. The GSI of animals in the model control group was significantly increased compared to the healthy control group. Compound 2, at both doses, significantly decreased glomerulosclerosis as shown in Figure 7. Figure 8 showed representative histopathology images of the left kidney. Table 6 -Histological Assessment of the Left Kidney *p<0.05, ***p<0.001

[0198] Compared to healthy control group (Group 1-1) , the model control group (Group 1-2) showed slower body weight gains, higher kidneys weight to body weight ratios, increased urinary albumin excretions and decreased creatinine clearance. In addition, significant glomerulosclerosis and renal lesions were presented in the disease animals. Compound 2 at 0.5mg / kg significantly reduced albuminuria on Day 26. Furthermore, Compound 2, at both doses, significantly increased creatinine clearance on Day 26, and improved glomerulosclerosis and renal infarcts. In conclusion, the study suggested that Compound 2 ameliorated the renal damage induced by adriamycin. Summary

[0199] ADR injection induced a significant manifestation of nephropathy. The model animals exhibited an increased level of albumin, reduction of creatinine clearance, and obvious histological lesions including infarcts, dilated tubule, tubular casts and glomerulosclerosis. Compound 2 at 0.5 mg / kg significantly decreased 24-h urinary albumin excretion and urinary albumin-creatinine ratio (Figure 3, Figure 4) . There was a significant increase in creatinine clearance in both Compound 2 0.1mg / kg and 0.5mg / kg groups compared to ADR model control group on Day 26 (Figure 5) . Furthermore, H&E staining revealed that Compound 2, at both doses, significantly improved glomerulosclerosis and the infarcted area (Figure 6 and Figure 7) .

[0200] In summary, the study indicated treatment with Compound 2, both at 0.5 mg / kg and 0.1 mg / kg, prevented against the nephropathy induced by adriamycin in mice. Example 2. Efficacy Study of Compounds in a Rat Model of Mesangial Proliferative Glomerulonephritis

[0201] This study objective was to evaluate the efficacy of Compound 2 in a rat model of Thy1 serum-induced mesangial proliferative glomerulonephritis. The Thy1 serum-induced rat model is also widely used to test potential interventions in IgAN. (Eitner F, Boor P, Floege J. (2010) . Models of IgA nephropathy. Drug Discovery Today: Disease Models, 7 (1-2) , 21-26. ) Animals were dosed daily with either different doses of Compound 2 or controls, and eventually humanely sacrificed. The parameters that were determined during and at the end of this study were body weight and kidney weight, the levels of UTP, mALB, PCR, and ACR. Animal Group and Dose

[0202] A total of 60 male Sprague-Dawley rats were used in this study. The rats were ordered from Shanghai JiHui Laboratory Animal Co., Ltd. The animals were specific pathogen free and approximately 120 -140 g at the initiation of the study. Animals were allocated to six groups: Group 2-1 normal-vehicle, Group 2-2 model-vehicle, Group 2-3 reference control-prednisone (9 mg / kg) , Group 2-4 Compound 2 low-dose (0.02 mg / kg) , Group 2-5 Compound 2 medium-dose (0.06 mg / kg) and Group 2-6 Compound 2 high-dose (0.2 mg / kg) , with 10 animals in each group. Except for Group 2-1, the mesangial proliferative glomerulonephritis was induced in Group 2-2 to Group 2-6 by injection of Sheep Anti Rat Thy1 Serum via the tail vein on Day 0. Starting from Day -1 before the modeling, the compound was administered once a day, with Group 2-1 and Group 2-2 receiving the compound vehicle by gavage, Group 2-4 to Group 2-6 receiving different doses of Compound 2 by gavage, and Group 2-3 receiving prednisone as reference control by gavage. The experimental groups with corresponding dosage regimen are shown in Table 7. Table 7 - Group and Dosing Regimen

[0203] The compound formulation was prepared twice a week and kept in a refrigerator at 2-8℃for future use. No conversion to purity is necessary.

[0204] The vehicle for the Compound 2 formulation was 0.5%sodium carboxymethylcellulose. The vehicle for Prednisone (supplied by Tianjin Xinyi Jinjin Pharmaceutical Co., Ltd. ) formulation was 0.5%methylcellulose. The formulation was prepared twice a week, and stored in the refrigerator and shake well before use. Accommodation and Environmental control

[0205] Rats were housed in the PharmaLegacy Laboratories vivarium in transparent resin plastic cages with 2 -4 animals per cage. For urine collection, animals were kept in metabolic cages overnight. The bedding material was autoclaved corn-cob or sawdust (Dachang Hui autonomous county Chenfu Eden garden bedding material processing plant) that was changed twice a week. Animals were maintained at 20 -26℃ and a relative humidity between 40 to 70%, on a 12 / 12 light / dark cycle with air renewed 15-25 times per hour. The documentation regarding air renewal and dark / light cycle were managed and archived by the responsible head of the animal management. Diet And Water Supply

[0206] Animals had ad libitum access to rodent food (irradiated, Xietong Organisum Technology Co. Ltd., China) . Each batch of diet was sampled and kept for test and analysis if necessary. Water produced in house from PharmaLegacy Laboratories was available to animals ad libitum throughout the study period. Water, from the municipal water supply, was purified by pure water filtration system. Water analyses were performed twice per year for monitoring heavy metals, nitrates, dissolved minerals, total plate count and coliforms. The minimal level of known contaminants in the feed and water has not influenced the study. Reagent and Equipment

[0207] The information on the reagents used is listed below. Sheep Anti Rat Thy1 Serum: probetex, Cat No.: PTX-003S, Lot No.: 13-7 Normal Saline: Shandong Qidu Pharmaceutical Co., LTD., SFDA approval number: H37020764, Lot No.: 15B22091303 Carboxymethylcellulose sodium: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd, Cat No.: 30036328, Lot No.: 20230109 Methyl cellulose: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd, Cat No.: 69016482, Lot No.: 20191011 Zoletil: Virbac, Cat No.: 83887905, Lot No.: BN 92NY Xylazine: TCI, Cat No.: X0059, Lot No.: R834H-MB CSF &UTP kit: Medicalsystem Biotechnology Co., Ltd., Cat No.: H413, Lot No.: 230417101, mALB kit: Medicalsystem Biotechnology Co., Ltd., Cat No.: H414T, Lot No.: 220705101 Crea kit: Medicalsystem Biotechnology Co., Ltd., Cat No.: H105Z, Lot No.: 230425101

[0208] The models of equipment used are listed below. Electronic Balance: Sartorius, TP-602 Biochemical analyzer: Hitachi, HITACHI 7020 Centrifuge: Thermofisher, Thermo Fisher 21R Paraffin embedding machine: Xinzhen, Histo Core Arcadia H Automatic rotary microtome: Leicabiosystems, Leica RM2255 Tissue dyeing machine: Chiwell Biotechnology, HD-400i Experimental Procedures And Parameters

[0209] On Day 0, the Group 2-1 received an injection of 4 mL / kg of normal saline via the tail vein as a normal control, whereas the Group 2-2 to Group 2-6 were administered with Sheep Anti Rat Thy1 Serum through the same route to induce the nephrosis model.

[0210] The drug was administered from one day before the modeling, and the experimental groups with corresponding dosage regimen are shown in Table 7.

[0211] The body weight of animals was measured twice a week after grouping.

[0212] The 24-hour urine was collected prior to the modeling, on Day 7, and on Day 14. The volume of urine was recorded, and the concentrations of urinary total protein (UTP) , microalbumin, and creatinine were measured using an automatic biochemical analyzer. The urinary total protein excretion and the ratio of urinary protein to creatinine were calculated.

[0213] Collected spot urine on Days 2, 5, 9, and 12, and the concentrations of total protein, microalbumin, and creatinine were measured using an automatic biochemical analyzer. The ratio of urinary protein to creatinine was calculated. Terminal Procedures And Parameters

[0214] 24 hours after the last administration on Day 14, the animals were anesthetized using Zoletil (25-50 mg / kg) and xylazine (5-10 mg / kg) , and the blood was collected via the orbital venous plexus. The serum was carefully prepared and preserved at -80℃. After transcardial perfusion with saline, both kidneys were carefully removed, gently compressed, and promptly rinsed with cold saline. After dried with paper towel, both kidneys were weighed.

[0215] The left kidney was cut into two pieces in coronal direction and one half was fixed in formalin, while the other half was embedded in OCT and frozen. The right kidney was cut into four pieces both in transverse and longitudinal directions. Two pieces were snap frozen in liquid nitrogen and preserved at -80℃. The other two were rinsed with saline. The medulla was removed and the cortex was kept for future use. Then one was snap frozen in liquid nitrogen and preserved at -80℃, and the other was equilibrated in RNAlater following the instructions and then stored at -80℃ (the ratio of the tissue volume to RNAlater was 1: 5, and the tissue was cut into small pieces followed by immersion in RNAlater to allow the solution penetrate the tissue) . These operations were conducted on wet ice or on ice packs. Results And Discussion Body Weight

[0216] The progression of body weight of animals over the study course were shown in Table 8 and Figure 9. Since the start of the grouping, the body weight of the animals has been measured twice a week. During the experimental period, animals in each group showed a stable increase in body weight with no significant differences among the groups. Table 8 - Mean Body Weight (g) Urine Biochemistry

[0217] Figures 10-19 and Tables 9-18 showed the urine biochemistries parameters, with Figures 10-15 and Tables 9-14 showing the result of 24h urinary biochemistry test and Figures 16-19 and Tables 15-18 showing the result of spot urine biochemistry test. The model group exhibited significantly elevated concentrations of 24-hour urinary total protein and mALB as well as the levels of 24 hour PCR and ACR when compared to the normal group on Days 7 and 14. The significantly increased levels of UTP, mALB, PCR, and ACR in spot urine were observed on Days 9 and 12.

[0218] The prednisone-reference control group showed significantly reduced levels of 24-hour UTP and PCR on Day 7, as well as the significantly decreased UTP, mALB, PCR, and ACR level in spot urine on Days 9 and 12, when compared to the model group.

[0219] Notably, all Compound 2 dose groups showed a significant reduction in 24-hour UTP concentration and PCR value on Day 7, as well as a significantly reduced 24-hour urinary mALB concentration on Day 14. Additionally, the Compound 2 high dose group (0.2 mg / kg) exhibited the significantly decreased 24-hour urinary mALB concentration on Day 7 and a significant decrease in ACR levels on Day 7 and Day 14. The 24-hour urinary PCR in the Compound 2 medium dose group (0.06 mg / kg) on Day 14 was significantly reduced. All Compound 2 dose groups exhibited significantly reduced levels of spot urinary mALB and ACR on Day 9, as well as significantly reduced levels of spot urinary UTP, mALB, PCR, and ACR on Day 12. The Compound 2 low dose group (0.02 mg / kg) and the Compound 2 medium dose group (0.06 mg / kg) both demonstrated a significant reduction in spot urinary protein concentration on Day 9. 24h Urinary Biochemistry

[0220] Figure 10 and Table 9 showed mean 24 h urine volume of the animals on Day -2, Day 7, and Day 14. 24-hour urine was collected before modeling (Day -2) , Day 7, and Day 14, and the urine volume was recorded. There were no significant differences in the urine volume among the groups at the three time points. Table 9 - Mean 24 h Urine Volume (mL)

[0221] Figure 11 and Table 10 showed the mean concentration of 24 h UTP of the animals on Day -2, 7, and 14. The basal UTP concentration (Day-2) was comparable among the experimental groups. In comparison to the normal group, the model group on Day 7 and Day 14 showed a significant increase in the UTP concentration. A significant decrease in the UTP concentration was observed in the Compound 2 0.02 mg / kg, 0.06 mg / kg, and 0.2 mg / kg groups on Day 7 and Day 14, as well as in the reference prednisone group on Day 7 compared to the model group. Table 10 - Mean 24h UTP Concentration (mg / L)

[0222] Figure 12 and Table 11 showed mean 24h urinary total protein excretion. There was no significant difference in the urinary total protein excretion at the baseline (Day -2) among the groups. On Day 7 and Day 14, the model group exhibited a significant increase in UTP excretion compared to the normal group. After 7 days of treatment, all Compound 2 treatment groups, as well as the reference prednisone group, showed a significant reduction in UTP excretion compared to the model group. A more than 60%reduction in proteinuria was observed in the animals treated by Compound 2. The protective effect of Compound 2 (0.06 mg / kg) on urinary protein was sustained until Day 14, and the UTP excretion on Day 7 and Day 14 was significantly lower than that in the vehicle-treated model group. Table 11 - Mean 24 h UTP (mg)

[0223] Figure 13 and Table 12 showed the mean concentration of 24 h mALB of the animals on Day -2, 7, and 14. The basal concentration of mALB (Day -2) was comparable among the groups. On Day 7 and Day 14, the mALB concentration was significantly increased in the model group compared to the normal group. In comparison to the model group, the Compound 2 (0.2 mg / kg) group exhibited a significant reduction in mALB concentration on Day 7 and Day 14, while the Compound 2 (0.02 mg / kg and 0.06 mg / kg) groups showed a significant decrease in mALB concentration on Day 14. Table 12 - Mean 24 h mALB Concentration (mg / L)

[0224] Figure 14 and Table 13 showed mean urinary protein-creatinine ratio (PCR) of  the animals on Day -2, 7, and 14. There was no significant difference in basal (Day-2) PCR among the groups. Compared to the normal group, the model group exhibited significantly elevated PCR on Day 7 and Day 14. In comparison to the control group, Compound 2 at 0.06 mg / kg significantly reduced the PCR on Days 7 and 14. Furthermore, both 0.02 mg / kg and 0.2 mg / kg Compound 2 groups significantly lowered the PCR on Day 7. The reference prednisone group showed a significant decrease in PCR on Day 7, and a significant increase in PCR on Day 14. Table 13 - Mean 24h PCR (mg / μmol)

[0225] Figure 15 and Table 14 showed mean urinary albumin-creatinine ratio (ACR) of the animals on Day -2, 7, and 14. In comparison to the control group, the ACR of the model group significantly increased on Day 7 and Day 14. In comparison to the model group, the ACR of the Compound 2 0.2mg / kg group showed a significant decrease on Day 7 and Day 14, while the ACR of the Compound 2 (0.02mg / kg) group and Compound 2 (0.2mg / kg) group showed a significant decrease on Day 14. On Day -2, the ACR of the Compound 2 (0.06mg / kg) group significantly increased, whereas on Day 7 and Day 14, the ACR decreased, although there was no statistical difference compared to the model group. Table 14 - Mean 24h ACR (mg / μmol) Spot Urine biochemistry test

[0226] Figure 16 and Table 15 showed the mean concentration of urinary total protein (UTP) of animals on Day 2, 5, 9, and 12. Spot urine samples was collected for biochemical analysis on Day 2, Day 5, Day 9 and Day 12. On Day 2 and Day 5, there was no significant difference in the concentration of UTP among the groups. The UTP concentration in the model group was significantly higher than that in the normal group on Day 9 and Day 12. In comparison to the model group, the 0.02mg / kg and 0.06mg / kg Compound 2 groups, as well as the reference prednisone group, exhibited a significant reduction in UTP concentration on Day 9 and Day 12. Furthermore, the Compound 2 (0.2mg / kg) group showed a significant decrease in UTP concentration on Day 12. Table 15 - Mean Spot UTP Concentration (mg / L)

[0227] Figure 17 and Table 16 showed mean spot urinary microalbumin (mALB) concentration of the animals on Day 2, 5, 9, and 12. There was no significant difference in the concentration of mALB among the groups on Day 2. On Day 9 and Day 12, the concentration of mALB in the model group increased significantly compared to the normal group. In comparison to the model group, the 0.02 mg / kg, 0.06 mg / kg, and 0.2 mg / kg Compound 2 groups exhibited a significant reduction in the mALB concentration on both Day 9 and Day 12. On Day 5, the mALB concentration in the reference prednisone group increased significantly, whereas on Day 9 and Day 12, it decreased significantly. Table 16 - Mean Spot mALB Concentration (mg / L)

[0228] Figure 18 and Table 17 showed mean spot urinary protein-creatinine ratio (PCR) of the animals on Day 2, 5, 9, and 12. On Day 2 and Day 5, there were no significant differences in PCR among the groups. However, the model group had significantly higher PCR on Day 9 and Day 12 compared to the normal group. Additionally, the 0.02mg / kg, 0.06mg / kg Compound 2 groups and the reference prednisone group had significantly lower PCR on Day 9 and Day 12 compared to the model group. Furthermore, the Compound 2 (0.2mg / kg) group had a significantly lower PCR on Day 12 compared to the model group. Table 17 - Mean Spot Urine PCR (mg / μmol)

[0229] Figure 19 and Table 18 showed mean spot urinary albumin-creatinine ratio (ACR) of animals on Day 2, 5, 9, and 12. On Day 2 and Day 5, there was no significant difference in ACR among the groups. However, on Day 9 and Day 12, the ACR in the model group increased significantly compared to the normal group. In contrast, the ACR in the 0.02mg / kg, 0.06mg / kg, 0.2mg / kg Compound 2 groups and the reference prednisone group decreased significantly compared to the model group on Day 9 and Day 12. Table 18 - Mean Spot Urine ACR (mg / μmol) Kidneys Weight

[0230] Figure 20 and Table 19 showed mean kidneys weight of animals on the day of termination. On the day of termination, both kidneys were removed and weighed. No significant differences were observed in the weight of kidneys among the groups. Table 19 - Mean Kidneys Weight (g) Summary

[0231] This study objective was to evaluate the efficacy of the test article Compound 2 in a rat model of Thy1 serum-induced mesangial proliferative glomerulonephritis. Compared with the normal control animals, the UTP and mALB concentration of model animals on Day 7, Day 9, Day 12, and Day 14 significantly increased, and the PCR and ACR significantly increased, suggesting that the rat mesangial proliferative glomerulonephritis model was successfully induced by anti-Thy1 serum in this study.

[0232] Compared with the model group, animals receiving prednisone as a reference for 7 days had the significantly decreased levels of 24-hour UTP and PCR; after 9 days of treatment, the spot urine concentrations of UTP and mALB, PCR, and ACR significantly decreased in the reference prednisone group.

[0233] Compared to model animals, animals treated with Compound 2 low dose (0.02mg / kg) , medium dose (0.6mg / kg) , and high dose (0.2mg / kg) all exhibited a significant reduction by more than 60%in the 24-hour urinary total protein excretion after receiving the Compound 2 for 7 days. A significant decrease in PCR levels was also observed. The concentration of mALB and ACR were significantly reduced by Compound 2 at 0.2mg / kg. Moreover, on Day 9 and Day 12, the concentrations of UTP and mALB, as well as PCR and ACR, were significantly lower in the spot urine after Compound 2 treatment. After 14 days of Compound 2 treatment, the concentrations of UTP and mALB in the 24-hour urine were still significantly lower than those in the model animals. Furthermore, the Compound 2 medium dose (0.06mg / kg) significantly reduced the PCR. The Compound 2 low dose (0.02mg / kg) and Compound 2 high dose (0.2mg / kg) also significantly reduced the ACR. In summary, all three doses of the test article were effective in reducing proteinuria caused by glomerulonephritis in a dose dependent manner.

[0234] In this experiment, analysis of urine biochemistry showed the test article Compound 2 at the high dose of 0.2mg / kg, medium dose of 0.06mg / kg, and low dose of 0.02mg / kg elicited a positive therapeutic effect on the rat mesangial proliferative glomerulonephritis induced by anti-Thy1 serum. Compound 2 at high dose exhibited the most effective and sustained effect. The UTP and mALB levels in the treatment groups indicated that the test article Compound 2 was more effective than the reference control prednisone. Example 3. Clinical Study of Compound 2 In Human

[0235] This study was a single-center, first in human (FIH) , double-blind, randomized, placebo-controlled, Single Ascending Dose (SAD) and multiple Ascending Dose (MAD) study to evaluate the safety, tolerability, PK and PD of Compound 2 following oral administration to healthy volunteers.

[0236] Exposure to Compound 2 increased in a dose proportional manner across the dose escalation study, following both single doses (50 μg, 150 μg, 300 μg or 600 μg) and multiple doses (50 μg, 150 μg or 300 μg QD for 14 days) . Peak plasma concentrations were reached at approximately 2 hours after oral administration under fasted conditions, and at approximately 2.2 hours after administration with food. Except for a slight delay in Tmax and a slightly lower in Cmax otherwise food had no clinically relevant effect on the bioavailability of compound 2. The apparent terminal half-life of Compound 2 was in the range of 8 to 11 hours in healthy subjects. There was no accumulation of Compound 2 after multiple dosing. Two metabolites M1 and M2 were confirmed as the major circulating metabolites, and both are pharmacologically inactive. Renal excretion of parent drug Compound 2 was negligible.

[0237] The pharmacodynamic effects of Compound 2 were assessed in the MAD part of this study in healthy subjects. The reduction of mean eGFR from baseline was evidenced after 14 days treatment in healthy subjects. The mean baseline (screening data) eGFR were 89.5, 91.5 and 93.7 mL / min / 1.73m2 in 50 μg, 150 μg and 300 μg QD groups, respectively. The mean absolute changes and the mean percentage reduction in eGFR between baseline and Day 13 (one day before the last dose) were 2.2 (2.5%) ; 6.2 (6.8%) and 10.3 (11.0%) mL / min / 1.73m2 in 50 μg, 150 μg and 300 μg QD cohorts respectively, as shown in Figure 21 and Table 20. The reduced eGFR in all dose groups was fully returned towards baseline level at the 14-day off-treatment follow-up visit, which suggested a clear glomerular hemodynamic effect. Table 20. Summary of Mean eGFR in Compound 2 Test and Control Clinical Trial Groups NOTE: Up to date, only one human study of Compound 2 has been completed in which single doses of up to 600 μg and multiple doses of up to 300 μg were administered daily for 14 days in healthy subjects. Compound 2 has been safe and well tolerated in this study, with adverse events (AEs) being comparable with the placebo group and generally mild in severity. Example 4. Method of Treating FSGS in Human

[0238] A multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study is conducted to evaluate the safety, tolerability, the effect of Compound 2 on proteinuria reduction in patients with FSGS. The objectives of this study include: (1) evaluating the effect of Compound 2 treatment in reducing the proteinuria from pre-treatment baseline to the end of treatment, as compared with placebo, in patients with FSGS; (2) assessing the safety and tolerability of Compound 2 treatment in patients with FSGS; (3) evaluating the effect of Compound 2 treatment on eGFR slope change as compared with placebo in patients with FSGS; and (4) evaluating the effect of Compound 2 treatment on the disease remission rate as compared with placebo in patients with FSGS.

[0239] The study population includes male and female patients with primary FSGS or a disease-causing genetic mutation associated with FSGS, and their UPCR ≥ 1.0 g / g at screening visit. The total duration of the study is approximately 32 weeks, which include up to 4 weeks for screening, 24-week randomized treatment period, and 4-week follow-up period.

[0240] During the study, two doses of Compound 2 between 75～150 μg as well as matching placebo are administered once a day orally with a light breakfast to all patients during the treatment period.

[0241] The efficacy, safety, and drug tolerability of Compound 2 after the oral administration are recorded and monitored in the subjects. Example 5. Method of Treating IgAN in Human

[0242] A multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study is conducted to evaluate the safety and efficacy of Compound 2 on proteinuria reduction in patients with IgA nephropathy. The objectives of this study include: 1) evaluating the effect of Compound 2 treatment on reduction of proteinuria from pre-treatment baseline to the end of treatment, as compared with placebo, in patients with IgA nephropathy who are receiving optimized standard of care; 2) assessing the safety and tolerability of Compound 2 treatment in patients with IgAN nephropathy; 3) evaluating the effect of Compound 2 treatment on eGFR slope change as compared to placebo in patients with IgA Nephropathy.

[0243] The study population includes male and female patients with primary IgAN confirmed by renal biopsy within the previous 3 years (minimal change disease with IgA deposition and the presence of crescents in more than 50%of the glomeruli on a renal biopsy within 12 months will be excluded) and their UPCR ≥ 0.75 g / g at screening visit. The total duration of the study is approximately 32 weeks, which include up to 4 weeks for screening, 24-week randomized treatment period, and 4-week follow-up period.

[0244] During the study, two doses of Compound 2 between 75～150 μg as well as matching placebo are administered once a day orally with a light breakfast to all patients during the treatment period.

[0245] The efficacy, safety, and drug tolerability of Compound 2 after the oral administration are recorded and monitored in the subjects.

Claims

1.A method of treating primary glomerulonephritis in an individual, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.2.A method of reducing proteinuria in an individual having primary glomerulonephritis, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.3.A method of improving renal survival in an individual having primary glomerulonephritis, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.4.A method of preserving creatinine clearance in an individual having primary glomerulonephritis, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.5.A method of slowing down glomerulosclerosis and renal infarcts in an individual having primary glomerulonephritis, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.6.A method of ameliorating renal damage in an individual having primary glomerulonephritis, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.7.A method of improving mesangial proliferative glomerulonephritis in an individual having primary glomerulonephritis, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.8.A method of slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) in an individual having primary glomerulonephritis, comprising administering to the individual a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.9.The method of any one of the preceding claims, wherein the primary glomerulonephritis is a primary glomerulonephritis with proteinuria.10.The method of any one of the preceding claims, wherein the primary glomerulonephritis is selected from the group consisting of IgA nephropathy (IgAN) , membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) , membranous nephropathy (MN) , minimal change disease (MCD) , focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) , collapsing glomerulopathy (CG) , crescentic glomerulonephritis (CGN) , C1q nephropathy (C1qN) , fibronectin glomerulopathy, lipoprotein glomerulopathy (LPG) , collagen type III glomerulopathy and mesangial proliferative glomerulonephritis (MsPGN) .11.The method of claim 10, wherein the primary glomerulonephritis is selected from the group consisting of focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) , IgA nephropathy (IgAN) and mesangial proliferative glomerulonephritis (MsPGN) .12.The method of claim 10, wherein the primary glomerulonephritis is focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) .13.The method of claim 10, wherein in the primary glomerulonephritis is IgA nephropathy (IgAN) .14.The method of any one of the preceding claims, wherein at least one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty one, twenty two or twenty three of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 is D.15.The method of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing glomerulosclerosis in the individual.16.The method of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing glomerulosclerotic index (GSI) in the individual.17.The method of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing renal infarcted area in the individual.18.The method of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing albuminuria in the individual.19.The method of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary albumin excretion rate in the individual.20.The method of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in preserving creatinine clearance in the individual.21.The method of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary albumin-creatinine ratio in the individual.22.The method of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in ameliorating renal damage.23.The method of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing microalbumin (mALB) concentration in the individual.24.The method of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary protein-creatinine ratio (PCR) in the individual.25.The method of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary albumin-creatinine ratio (ACR) in the individual.26.The method of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) in the individual.27.The method of any one of the preceding claims, wherein the individual is a mammal.28.The method of any one of the preceding claims, wherein the individual is a human.29.The method of any one of the preceding claims, wherein the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once or twice a day at a daily dose ranged from about 50 μg to about 600 μg, e.g., of about 50 μg, about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, about 175 μg, about 200 μg, about 225 μg, about 250 μg, about 275 μg, about 300 μg, about 325 μg, about 350 μg, about 375 μg, about 400 μg, about 425 μg, about 450 μg, about 475 μg, about 500 μg, about 525 μg, about 550 μg, about 575 μg, about 600 μg, or a range between any two of the preceding values.30.The method of any one of preceding claims, wherein the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once or twice a day at a daily dose of about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, or a range between any two of the preceding values.31.The method of any one of preceding claims, wherein the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once a day at a daily dose of about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, or a range between any two of the preceding values.32.The method of any one of preceding claims, wherein the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered twice a day at a dose of about 50 μg to about 75 μg, resulting a daily dose of about 100 μg to about 150 μg.33.The method of any one of the preceding claims, wherein the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once a week, twice a week, three times a week, four times a week, once every other day, once a day, twice a day, three times a day or four times a day, and is administered for 7 days, 14 days, 21 days or 28 days.34.The method of any one of the preceding claims, wherein the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally.35.The method of any one of the preceding claims, wherein the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered with food.36.The method of any one of claims 1-33, wherein the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered without food.37.The method of any one of the preceding claims, wherein the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered when the individual is fasted.38.The method of any one of the preceding claims, wherein no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty one, twenty two or twenty three of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 is D.39.The method of any one of the preceding claims, wherein at least one, two, three or four of R6, R7, R8 and R9 is D.40.The method of any one of the preceding claims, wherein no more than one, two, three or four of R6, R7, R8 and R9 is D.41.The method of any one of the preceding claims, wherein one or two of R6 or R7 is D.42.The method of any one of the preceding claims, wherein one or two of R8 or R9 is D.43.The method of any one of the preceding claims, wherein all of R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.44.The method of any one of the preceding claims, wherein all of R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.45.The method of any one of the preceding claims, wherein all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.46.The method of any one of the preceding claims, wherein at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D.47.The method of any one of the preceding claims, wherein no more than one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D.48.The method of any one of the preceding claims, wherein all of R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.49.The method of any one of the preceding claims, wherein all of R1, R2, R3, R4 and R5 are D, and all of R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.50.The method of any one of the preceding claims, wherein at least one, two, three, four, five, six, seven, eight or nine of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 is D.51.The method of any one of the preceding claims, wherein no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight or nine of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 is D.52.The method of any one of the preceding claims, wherein at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D and at least one, two, three, or four of R6, R7, R8 and R9 is D.53.The method of any one of the preceding claims, wherein at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D and at least one or two of R8 and R9 is D.54.The method of any one of the preceding claims, wherein at least one or two of R1 and R5 is D and at least one or two of R8 and R9 is D.55.The method of any one of the preceding claims, wherein all of R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.56.The method of any one of the preceding claims, wherein at least one, two or three of R12, R13 and R14 is D.57.The method of any one of the preceding claims, wherein no more than one, two or three of R12, R13 and R14 is D.58.The method of any one of the preceding claims, wherein at least one or two of R12 and R13 is D and R14 is D.59.The method of any one of the preceding claims, wherein all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.60.The method of any one of the preceding claims, wherein at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D.61.The method of any one of the preceding claims, wherein no more than one, two or three of R16, R17 and R18 is D.62.The method of any one of the preceding claims, wherein all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.63.The method of any one of the preceding claims, wherein at least one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven or twelve of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R16, R17 and R18 is D.64.The method of any one of the preceding claims, wherein no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven or twelve of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R16, R17 and R18 is D.65.The method of any one of the preceding claims, wherein at least one or two of R8 and R9 is D and at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D.66.The method of any one of the preceding claims, wherein at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4, and R5 is D and at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D.67.The method of any one of the preceding claims, wherein all of R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.68.The method of any one of the preceding claims, wherein the compound of Formula (I) is a compound of Formula (Ia) : wherein, R6’ , R7’ , R8’ and R9’ independently from each other are H or D, wherein at least one, two, three or four of R6’ , R7’ , R8’ and R9’ is D.69.The method of any one of the preceding claims, wherein no more than one, two, three or four of R6’ , R7’ , R8’ and R9’ is D.70.The method of any one of the preceding claims, wherein at least one or two of R8’ and R9’ is D.71.The method of any one of the preceding claims, wherein at least one or two of R6’ and R7’ is D.72.The method of any one of the preceding claims, wherein both of R6’ and R7’ are H when at least one or two of R8’ and R9’ is D.73.The method of any one of the preceding claims, wherein both of R6’ and R7’ are H when both of R8’ and R9’ are D.74.The method of any one of the preceding claims, wherein both of R8’ and R9’ are H when at least one or two R6’ and R7’ of is D.75.The method of any one of the preceding claims, wherein the compound of Formula (I) is a compound selected from the group consisting of:or a pharmaceutically acceptable salt thereof.76.The method of any one of the preceding claims, wherein the compound of Formula (I) is  or a pharmaceutically acceptable salt thereof.77.The method of any one of the preceding claims, wherein deuterium enrichment in the compound of Formula (I) is no less than 50%, no less than 60%, no less than 70%, no less than 80%, no less than 90%, no less than 95%, no less than 96%, no less than 97%, no less than 98%or no less than 99%.78.The method of any one of the preceding claims, wherein deuterium enrichment in the compound of Formula (I) is no more than 99.9%, no more than 99%, no more than 98%, no more than 97%, no more than 96%, no more than 95%, or no more than 90%.

Images