4-substituted fused bicyclic heteroaryl derivatives containing acrylamide, compositions thereof, and uses thereof

Abstract

Compounds of Formula (I) for enhancing the binding of KEAP1 to CUL3 and their uses.

Description

4-SUBSTITUTED FUSED BICYCLIC HETEROARYL DERIVATIVES CONTAINING ACRYLAMIDE, COMPOSITIONS THEREOF, AND USES THEREOFFIELD

[0001] Provided herein are compounds that can modulate the binding of Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1) to Cullin 3 (CUL3) -based E3 ubiquitin ligase as well as their pharmaceutical compositions and methods of use.BACKGROUND

[0002] NF-E2-related factor 2 (NRF2) is a transcription factor that can regulate genes involved in oxidative stress response, detoxification, metabolism, and inflammation. Abnormal NRF2 activation can enhance the survival and proliferation of cancer cells. Uncontrolled NRF2 activity grants cancer cells (such as lung cancers) significant resistance to anticancer drugs and reactive oxygen species (ROS) , while also steering them towards metabolic reprogramming.

[0003] The level of NRF2 can be controlled by the ubiquitination degradation pathway through the complexes formed by KEAP1 and Cullin 3 (CUL3) -based E3 ubiquitin ligase. KEAP1-CUL3 complexes function as NRF2-specific E3 ubiquitin ligases, guiding the polyubiquitination and subsequent degradation of NRF2 through the 26S proteasome.

[0004] Research has shown that KEAP1 can act as an adaptor that bridges NRF2 to the CUL3-based E3 ubiquitin ligase. Therefore, the KEAP1-NRF2 system has been investigated as a potential therapeutic target in cancer treatment. Compounds that mediate the binding activity of KEAP1 to CUL3, for example, KEAP1 activators enhancing the binding of KEAP1 to CUL3, can therefore have therapeutic effects in cancer patients with high NRF2 activity.SUMMARY

[0005] Provided are compounds that can enhance the binding of KEAP1 to CUL3, which is a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6’ , R7, A, E, Q, G, J, m, X, and Y are as defined herein.

[0006] In some embodiments, provided are compounds that can enhance the binding of KEAP1 to CUL3, which is a compound of Formula (I-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R1, R1’ , R2, R3, R4, R5, R6, R6’ , R7, A, E, Q, m, and X are as defined herein.

[0007] Also provided herein is a pharmaceutical composition comprising a compound as provided herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0008] Also provided is a method of inhibiting or degrading NRF2 by mediating the activation of KEAP1, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound as provided herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof.

[0009] Also provided herein is a method of treating a disease that is treatable by inhibition or degradation of NRF2, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound as provided herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof.

[0010] Also provided is a compound as described herein for use as a medicament.DETAILED DESCRIPTIONI. DEFINITIONS

[0011] Unless specifically defined elsewhere in this document, all other technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art.

[0012] It is meant to be understood that proper valences are maintained for all moieties and combinations thereof, that monovalent moieties having more than one atom are drawn from left to right and are attached through their left ends.

[0013] It is also meant to be understood that a specific embodiment of a variable moiety may be the same or different as another specific embodiment having the same identifier.

[0014] The indefinite articles “a” and “an” and the definite article “the” include plural as well as single referents, unless the context clearly indicates otherwise.

[0015] “Alkyl” means a saturated straight or branched hydrocarbon chain having from 1 to 12 carbon atoms, typically from 1 to 8 carbon atoms, for example from 1 to 6 carbon atoms, and further for example from 1 to 4 carbon atoms. Representative alkyl groups include, but are not limited to, -methyl, -ethyl, -n-propyl, -n-butyl, -n-pentyl, -n-hexyl, -isopropyl, -sec-butyl, -isobutyl, tert-butyl, -isopentyl, -neopentyl, tert-pentyl, -2methylpentyl, -3methylpentyl, 4methylpentyl, 2, 3dimethylbutyl and the like.

[0016] “Alkoxy” or “alkoxyl” means –O-alkyl, wherein alkyl is defined herein.

[0017] “Bridged ring” means a ring system formed by connecting two non-adjacent atoms (usually carbon atoms) of a ring (mono-or fused multi cyclic) with an atom or chain of atoms. These two non-adjacent atoms are called “bridgeheads” . A bridged ring system may include only carbon atoms as ring atoms or may include carbon atoms and one to four heteroatoms (i.e., N, O, or S) as ring atoms. Examples of bridged ring systems include bicyclo [1.1.1] pentyl, bicyclo [2.1.1] hexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, adamantanyl, norbornanyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [3.2.3] nonyl, 2-oxa-bicyclo [2.2.2] octyl, 1-aza-bicyclo [2.2.2] octyl, 3-aza-bicyclo [3.2.1] octyl, and 2, 6-dioxa-tricyclo [3.3.1.03, 7] nonyl.

[0018] “Cycloalkyl” means a saturated monocyclic or multiple fused ring system having from 3 to 14 ring carbon atoms and no heteroatoms. Typically, the cycloalkyl group is a monocyclic or bicyclic group having 3 to 10 ring carbon atoms, for example, a monocyclic group having 3 to 8 ring carbon atoms, further for example a monocyclic group having 3 to 6 ring carbon atoms, and even further for example a monocyclic group having 5 to 6 ring carbon atoms. Cycloalkyl further can be a bridged or spiro ring system. Depending on the structure, a cycloalkyl group can be monovalent, divalent (i.e., cycloalkylene) , or multivalent. Representative cycloalkyl groups include, but are not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, bicyclo [2.1.1] hexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, spiro [3.5] nonyl, and spiro [3.3] heptyl.

[0019] “Halogen” or “halo” means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

[0020] “Heteroaryl” means an aromatic monocyclic or aromatic multiple fused ring system in which at least one, typically one to four, for example one to three, further for example one to two, or even further for example one of the ring atoms are independently selected from the group consisting of O, S and N. Typically, the heteroaryl group is a monocyclic or bicyclic ring system having 5 to 14 ring atoms, for example a monocyclic or bicyclic ring system having 5 to 10 ring atoms, and further for example a monocyclic ring having 5 to 6 ring atoms. Heteroaryl groups can be bonded to other groups at any ring atom (i.e., at any carbon atom or heteroatom of the heteroaryl ring system) , provided that proper valences are maintained. Depending on the structure, a heteroaryl group can be monovalent, divalent (i.e., heteroarylene) , or multivalent. Representative heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl (e.g., benzo [d] isoxazolyl) , thiazolyl, pyrolyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thiophenyl, benzothiophenyl, furanyl, benzofuranyl, indolyl (e.g., indolyl-2-onyl or isoindolin-1-onyl) , azaindolyl (pyrrolopyridyl or 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridyl) , indazolyl, benzimidazolyl (e.g., 1Hbenzo [d] imidazolyl) , imidazopyridyl (e.g., azabenzimidazolyl or 1H-imidazo [4, 5-b] pyridyl) , pyrazolopyridyl, triazolopyridyl, benzotriazolyl (e.g., 1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazolyl) , benzoxazolyl (e.g., benzo [d] oxazolyl) , benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, isoxazolopyridyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, and quinazolinyl groups.

[0021] “Heterocyclyl” means a non-aromatic monocyclic or multiple fused ring system in which at least one, for example one to four, further for example one to three, or even further for example one to two of the ring carbon atoms are independently replaced with a heteroatom selected from the group consisting of O, S and N, wherein the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized and / or the nitrogen heteroatom may be optionally be quarternized. The heterocyclyl group can be saturated or unsaturated. Typically, the heterocyclyl group is a monocyclic or bicyclic ring system having 3 to 14 ring atoms, for example a monocyclic or bicyclic ring system having 3 to 10 ring atoms, further for example a monocyclic ring having 3 to 6 ring atoms and even further for example a monocyclic ring having 5 to 6 ring atoms. For clarity, if a fused ring system contains a ring that is heterocyclyl, or if a fused ring system contains a ring that is heteroaryl and a ring that is both non-aromatic and only has carbon as ring atoms, this fused ring system is considered as heterocyclyl. Heterocyclyl further can be a bridged or spiro ring system. Depending on the structure, a heterocyclyl group can be monovalent, divalent (i.e., heterocyclylene) , or multivalent. The heterocyclyl group can be bonded to other groups at any ring atom (i.e., at any carbon atom or heteroatom of the heterocyclic ring system) , provided that proper valences are maintained. Representative heterocyclyl groups include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, azepanyl, oxetanyl, pyrrolidyl, imidazolidinyl (e.g., imidazolidin-4-onyl or imidazolidin-2, 4-dionyl) , pyrazolidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, thiazolinyl, piperidyl, piperazinyl (e.g., piperazin-2-onyl) , morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl (e.g., tetrahydro-2H-pyranyl) , tetrahydrothiopyranyl, oxathianyl, dioxyl, dithianyl, pyranyl, dihydropyridyl, dihydrodithiinyl, dihydrodithionyl, 1, 4-dioxaspiro [4.5] decanyl, 2-oxo-1-oxa-3, 8-diazaspiro [4.5] decyl, 1-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decyl, 3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decyl, 3-oxo-1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecyl, 2-oxo-1-oxa-3, 9-diazaspiro [5.5] undecyl, homopiperazinyl, quinuclidyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolizinyl, dihydrobenzothiazinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydroindolyl, dihydrobenzodioxinyl, tetrahydroquinolinyl groups, 2-oxa-bicyclo [2.2.2] octyl, and 1-aza-bicyclo [2.2.2] octyl.

[0022] “Hydrate” means a solvate wherein the solvent molecule is H2O.

[0023] “Oxo” means =O wherein the double bond is attached to a carbon, sulfur, or nitrogen.

[0024] “Pharmaceutically acceptable” means suitable for use in contact with the tissues of human beings without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, and commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0025] “Pharmaceutically acceptable excipient” means a pharmaceutically acceptable inert ingredient or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent or encapsulating material. Each excipient must be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipients thereof.

[0026] “Pharmaceutically acceptable salt (s) ” means a salt prepared from a pharmaceutically acceptable non-toxic acid or base including an inorganic acid and base and an organic acid and base.

[0027] “Solvate” means a physical association of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof with one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules. This physical association involves varying degrees of ionic and covalent bonding, including hydrogen bonding. In certain instances, one or more solvent molecules are incorporated in the crystal lattice of the crystalline solid.

[0028] “Spiro ring” means a ring system that contains a bicyclic ring sharing a single ring atom (usually a quaternary carbon atom) between two ring members. Typically the spiro ring is a bicyclic ring system. The individual rings within a spiro ring system may be identical or different, may contain carbon atoms only as ring atoms, or may contain one to four heteroatoms as ring atom (s) . Examples of spiro ring systems include spiropentane, spirohexane, spiro [5.4] decane, spiro [4.3] octane, spiro [5.2] octane, and spiropyran.

[0029] “Stereoisomer” or “stereomerically pure” means one stereoisomer of a compound that is substantially free of other stereoisomers of that compound. For example, a stereomerically pure compound having one chiral center will be substantially free of the opposite enantiomer of the compound. A stereomerically pure compound having two chiral centers will be substantially free of other diastereomers of the compound. A typical stereomerically pure compound comprises greater than about 80%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 20%by weight of other stereoisomers of the compound, greater than about 90%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 10%by weight of the other stereoisomers of the compound, greater than about 95%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 5%by weight of the other stereoisomers of the compound, or greater than about 97%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 3%by weight of the other stereoisomers of the compound.

[0030] “Subject” means a human.

[0031] “Substituted” or “substitute” means that any one or more hydrogens on the designated atom or group is replaced with a selection (i.e., substituent) from the indicated groups, provided that the designated atom’s normal valence is not exceeded. It will be understood by those skilled in the art, with respect to any group containing one or more substituents, that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical, synthetically non-feasible and / or inherently unstable. For example, the substituents on a heterocyclyl are not expected to be a moiety having halogen, CN, oxygen (O) , nitrogen (N) or sulfur (S) bonded to a ring heteroatom (O, N, or S) of the heterocyclyl or single bonded to a ring carbon next to a ring heteroatom of the heterocycyl. Further for example, a chain carbon atom is not expected to be single bonded to two heteroatoms (O, N, or S) unless the carbon is also double bonded to a heteroatom. Similarly, a halogen and heteroatom are not expected to be bonded to a carbon atom simultaneously.

[0032] “Tautomer” means an isomeric form of a compound that is in equilibrium with another isomeric form. The concentration of the isomeric form will depend on the environment the compound is found in and may be different depending upon, for example, whether the compound is a solid or is in an organic or aqueous solution. For example, in aqueous solution, pyrazoles may exhibit the following isomeric forms, which are referred to as tautomers of each other:

[0033] “Therapeutically effective amount” means an amount capable of treating a disorder, disease or condition, or symptoms thereof, disclosed herein.

[0034] “Treating” means alleviating, in whole or in part, of a disorder, disease or condition, or one or more of the symptoms associated with a disorder, disease, or condition, or slowing or halting of further progression or worsening of those symptoms, or alleviating the cause (s) of the disorder, disease, or condition itself. II. COMPOUNDS

[0035] In one aspect, provided are compounds that have the potential to degrade or inhibit NRF2 by enhancing the binding of KEAP1 to CUL3, hence can be used to treat a disease that can be treated through inhibition or degradation of NRF2. It is believed that the compounds provided herein can enhance the binding of KEAP1 to CUL3 by forming a covalent bond with a cysteine of the KEAP1.

[0036] In another aspect, these compounds can be administered to a subject in need thereof by way of a pharmaceutical composition which further comprises a pharmaceutically acceptable excipient. Suitable pharmaceutical excipients can be found in the literature and their formulations can be prepared by any of the methods known in the art.

[0037] The following aspects and embodiments are not intended to be an explicit or implicit admission that these aspects or embodiments are independent or distinct nor should it be interpreted as such. Rather, they are intended to convey information so that the full breadth of the present disclosure can be understood. Furthermore, the following aspects and embodiments are not meant to be limiting on the full breadth of the disclosure as recited herein. More specifically, the embodiments are numbered for convenience and clarity of reference, intending to provide every combination of technically compatible embodiments, even if they are not expressly disclosed in combination or linked to each other.

[0038] 1. A compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein each of A, E, and Q is independently O, S, N, NH, CH2, or CH (for clarification, if R5 substitutes at the corresponding position, NH is N, CH2 is CH or C, and CH is C. In other words, the options for A, E, and Q as listed here do not take substitutions into consideration) , each of G and J is independently C or N, X is N or CR1” , Y is N or CR1’ , provided that the ring formed by A, E, Q, G, and J is heterocyclyl or heteroaryl, and the ring formed by J, G, X, Y and the two carbons to which Y is connected is aromatic, R1, R1’ , and R1” are independently H, halogen, CN, C1-6 alkoxyl, C3-10 cycloalkyl, or C1-6 alkyl, wherein each of C1-6 alkoxyl, C3-10 cycloalkyl, and C1-6 alkyl is optionally independently substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and OH, R2 and R3 are H, R4 is H, F, Cl, CN, NO2, or C1-6 alkyl substituted with one or more halogen, R5 substitutes at A, E, and / or Q, each R5 is independently (1) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, OH, CONH2, CONHC1-6 alkyl, CON (C1-6 alkyl) 2, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and CN, (2) CONR5aR5b, (3) 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R5c independently, (4) C3-10 cycloalkyl optionally substituted with one or more R5c’ independently, or (5) 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5c” independently, R5c, R5c’ , and R5c” are independently C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, oxo, CN, OH, halogen, CONR5dR5e, NHCONR5dR5e, SO2NR5dR5e, SO (NR5f) C1-6alkyl, NR5dR5e, C3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, or 4-10 membered heterocyclyl, wherein each of C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, and 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, CONH2, CONHC1-6 alkyl, CON (C1-6 alkyl) 2, oxo, and OH, R5f is H, C1-6 alkyl, or C3-10 cycloalkyl, m is 0, 1, or 2, R6 is H, C1-6 alkyl, -CONR6aR6b, or CN, wherein C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, SO2C1-6 alkyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and OH, R6’ is H, R7 is H or C1-6 alkyl optionally independently substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and OH, or R6’ is H, R6 and R7, together with the atoms to which they are attached, form a 4-10 membered nitrogen-containing heterocyclyl comprising additional 0-2 heteroatoms selected from O and N as ring atoms, wherein the 4-10 membered nitrogen-containing heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, oxo, CN, and -L-W, wherein L is a bond, (CH2) 1-2, CO, or -NHCO, W is a C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl, and each of the C3-10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, and 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkyl, CN, and C1-6 alkoxy, or R6’ and R6, and R6 and R7, together with the atoms to which they are attached form a bicyclic heterocyclyl that is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, oxo, and CN, R5a, R5b, R5d, R5e, R6a, and R6b are independently H, SO2C1-6 alkyl, OH, C1-6 alkoxy, or C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and OH, or R5a and R5b, R5d and R5e, and R6a and R6b, together with the nitrogen to which they are attached independently form a 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, CN, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 alkyl, wherein each of C1-6 alkoxyl and C1-6 alkyl is optionally independently substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and OH.

[0039] 2. The compound of Embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R6 and R7, together with the atoms to which they are attached, form a 4-10 membered nitrogen-containing heterocyclyl comprising additional 0-2 heteroatoms selected from O and N as ring atoms, wherein the 4-10 membered nitrogen-containing heterocyclyl is mono-or bi-cyclic and is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, oxo, CN, 4-10 membered heterocyclyl, -CH2-R, and COR, further wherein R is C1-6 alkyl, 4-10 membered heterocyclyl, or C3-8 cycloalkyl.

[0040] 3. The compound of Embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R6 and R7, together with the atoms to which they are attached, form a morpholine, piperidine, 4, 5-dihydro-1-yl-pyrazole, piperazine, pyrrolidine, 1, 4-oxazepane, 5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 2-a] pyrazine, 4-oxa-7-azaspiro [2.5] octane, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonane, 2, 5-dioxa-8-azaspiro [3.5] nonane, or 4, 5, 6, 7-tetrahydro-3H-imidazo [4, 5-c] pyridine, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, CN, 4-10 membered heterocyclyl, -CH2-R, and COR, wherein R is C1-6 alkyl, 4-10 membered heterocyclyl, or C3-8 cycloalkyl.

[0041] 4. The compound of Embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R6 and R7, together with the atoms to which they are attached, form a morpholine, piperidine, piperazine, 4, 5-dihydro-1-yl-pyrazole, 1, 4-oxazepane, 5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 2-a] pyrazine, 4-oxa-7-azaspiro [2.5] octane, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonane, 2, 5-dioxa-8-azaspiro [3.5] nonane, or 4, 5, 6, 7-tetrahydro-3H-imidazo [4, 5-c] pyridine, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, CN, oxetyl, tetrahydrofuranyl, 2-oxaspiro [3.3] heptanyl, CH2-R, and COR, wherein R is C1-6 alkyl, 4-10 membered heterocyclyl, or C3-8 cycloalkyl.

[0042] 5. The compound of Embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R6 and R7, together with the atoms to which they are attached, form a morpholine.

[0043] 6. The compound of Embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R6 and R7, together with the atoms to which they are attached, form a

[0044] 7. The compound of Embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R7 is H, and R6 is CN, -CONR6aR6b, or C1-6 alkyl optionally substituted with C1-6 alkoxy or SO2C1-6 alkyl, wherein R6a and R6b are the same as in Embodiment 1.

[0045] 8. The compound of Embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R7 is H, and R6 is CN, CH2OCH3, CH2SO2CH3, or

[0046] 9. The compound of Embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ and R6, and R6 and R7, together with the atoms to which they are attached form a fused bicyclic heterocyclyl that is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, oxo, and CN.

[0047] 10. The compound of Embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ and R6, and R6 and R7, together with the atoms to which they are attached form a

[0048] 11. The compound of any of Embodiments 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R1 is a halogen.

[0049] 12. The compound of any of Embodiments 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R1 is Cl.

[0050] 13. The compound of any of Embodiments 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R1 is C1-6 alkyl or C1-6 alkoxyl.

[0051] 14. The compound of any of Embodiments 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R1 is methyl or methoxyl.

[0052] 15. The compound of any of Embodiments 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein Y is CR1’ and R’ is H.

[0053] 16. The compound of any of Embodiments 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein Y is N or CR1’ and R1’ is a halogen.

[0054] 17. The compound of any of Embodiments 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein Y is CR1’ and R1’ is F.

[0055] 18. The compound of any of Embodiments 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein Y is CR1’ and R1’ is C1-6 alkyl.

[0056] 19. The compound of any of Embodiments 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein Y is CR1’ and R1’ is methyl.

[0057] 20. The compound of any of Embodiments 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein X is CH.

[0058] 21. The compound of any of Embodiments 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein X is N, C-C1-6 alkyl, C-F, or C-Cl.

[0059] 22. The compound of any of Embodiments 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein A or Q is O so that is

[0060] 23. The compound of any of Embodiments 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein A is O so that is *indicates the position of G.

[0061] 24. The compound of any of Embodiments 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein is

[0062] 25. The compound of any of Embodiments 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein A is O so that is

[0063] 26. The compound of any of Embodiments 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein the ring formed by A, E, Q, G, and J is a pyrazole with J and G being C.

[0064] 27. The compound of any of Embodiments 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein G is N so that is

[0065] 28. The compound of any of Embodiments 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein J is N so that is

[0066] 29. The compound of any of Embodiments 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein is *represents G or J.

[0067] 30. The compound of any of Embodiments 1-29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1 or 2.

[0068] 31. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R5 is independently (1) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, OH, CONH2, CONHC1-6 alkyl, CON (C1-6 alkyl) 2, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and CN, (2) 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R5c independently, (3) C3-8 cycloalkyl optionally substituted with one or more R5c’ independently, or (4) 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5c” independently, with R5c, R5c’ , and R5c” being the same as in Embodiment 1.

[0069] 32. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R5 are independently (1) C1-6 alkyl, (2) pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, thiazolyl, (3) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or (4) pyrrolidinyl, piperidinyl, or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, wherein C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, CONH2, and C1-6 alkoxyl, wherein each of the pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, thiazolyl, is optionally substituted with one or more R5c independently, wherein each of the cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl is optionally substituted with one or more R5c’ independently, and wherein each of the pyrrolidinyl, piperidinyl, and 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl is optionally substituted with one or more R5c” independently, with R5c, R5c’ , and R5c” being the same as in Embodiment 1.

[0070] 33. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R5 are independently (1) C1-6 alkyl optionally substituted with one or two groups selected from halogen and C1-6 alkoxyl, (2) pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, and thiazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONHC1-6 alkoxyl, CONHOH, CONR5d’ R5e’ , NR5d’ R5e’ , C1-6 alkyl (optionally substituted with CN, CONH2, or C1-6 alkoxyl) , C1-6 alkoxyl, CHF2, CF3, halogen, CN, SO2NH2, SO (NH) C1-6 alkyl, SO (NCH3) C1-6 alkyl, CONHSO2C1-6 alkyl, NHCONR5d’ R5e’ , and 5 or 6 membered heterocyclyl optionally substituted with oxo, with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form an azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, with each of the azetidine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine being optionally substituted with halogen, CN, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 alkyl, (3) cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine, or (4) pyrrolidinyl, piperidinyl, or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine.

[0071] 34. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1, and R5 is (1) pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, and thiazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONHC1-6 alkoxyl, CONHOH, CONR5d’ R5e’ , NR5d’ R5e’ , C1-6 alkyl (optionally substituted with CN, CONH2, or C1-6 alkoxyl) , C1-6 alkoxyl, CHF2, CF3, halogen, CN, SO2NH2, SO (NH) C1-6 alkyl, SO (NCH3) C1-6 alkyl, CONHSO2C1-6 alkyl, NHCONR5d’ R5e’ , and 5 or 6 membered heterocyclyl optionally substituted with oxo, with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form an azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, with each of the azetidine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine being optionally substituted with halogen, CN, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 alkyl, (2) cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine, or (3) pyrrolidinyl, piperidinyl, or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine.

[0072] 35. The compound of any of Embodiments 1-34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1 and R5 substitutes at Q.

[0073] 36. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1, and R5 is (1) pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, and thiazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONH2, -CH2CONH2, NH2, methyl, -OCD3, F, Cl, CF3, methoxyl, CHF2, CN, SO2NH2, SO (NH) CH3, SO (NH) C1-6 alkyl, CONHSO2CH3, CONHCH3, CONHCD3, CONHOCH3, CONHCH2CN, NHCONH2,   (2) cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, each of which is optionally substituted with CONH2, or (3) pyrrolidinyl, piperidinyl, or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, each of which is optionally substituted with CONH2.

[0074] 37. The compound of Embodiment 36, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R5 substitutes at Q.

[0075] 38. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1, and R5 is

[0076] 39. The compound of Embodiment 38, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R5 substitutes at E or Q.

[0077] 40. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, OH, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and CN, the other R5 is (1) 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R5c independently, (2) C3-8 cycloalkyl optionally substituted with one or more R5c’ independently, or (3) 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5c” independently, with R5c, R5c’ , and R5c” being the same as in Embodiment 1.

[0078] 41. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 substitutes at E and is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, OH, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and CN, and the other R5 substitutes at Q and is (1) 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R5c independently, (2) C3-8 cycloalkyl optionally substituted with one or more R5c’ independently, or (3) 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5c” independently, with R5c, R5c’ , and R5c” being the same as in Embodiment 1.

[0079] 42. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, OH, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and CN, and the other R5 is (1) pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, and thiazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONHC1-6 alkoxyl, CONHOH, CONR5d’ R5e’ , NR5d’ R5e’ , C1-6 alkyl (optionally substituted with CN, CONH2, or C1-6 alkoxyl) , C1-6 alkoxyl, CHF2, CF3, halogen, CN, SO2NH2, SO (NH) C1-6 alkyl, SO (NCH3) C1-6 alkyl, CONHSO2C1-6 alkyl, NHCONR5d’ R5e’ , and 5 or 6 membered heterocyclyl optionally substituted with oxo, with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form an azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, with each of the azetidine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine being optionally substituted with halogen, CN, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 alkyl, (2) cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine, or (3) pyrrolidinyl, piperidinyl, or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine.

[0080] 43. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 substitutes at E and is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, OH, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and CN, and the other R5 substitutes at Q and is (1) pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, and thiazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONHC1-6 alkoxyl, CONHOH, CONR5d’ R5e’ , NR5d’ R5e’ , C1-6 alkyl (optionally substituted with CN, CONH2, or C1-6 alkoxyl) , C1-6 alkoxyl, CHF2, CF3, halogen, CN, SO2NH2, SO (NH) C1-6 alkyl, SO (NCH3) C1-6 alkyl, CONHSO2C1-6 alkyl, NHCONR5d’ R5e’ , and 5 or 6 membered heterocyclyl optionally substituted with oxo, with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form an azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, with each of the azetidine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine being optionally substituted with halogen, CN, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 alkyl, (2) cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine, or (3) pyrrolidinyl, piperidinyl, or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine.

[0081] 44. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen and C1-6 alkoxyl, and the other R5 is imidazolyl, pyridinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONHC1-6 alkoxyl, CONHOH, CONR5d’ R5e’ , NR5d’ R5e’ , C1-6 alkyl (optionally substituted with CN, CONH2, or C1-6 alkoxyl) , C1-6 alkoxyl, CHF2, CF3, halogen, CN, SO2NH2, SO (NH) C1-6 alkyl, CONHSO2C1-6 alkyl, NHCONR5d’ R5e’ , and 5 or 6 membered heterocyclyl optionally substituted with oxo, with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form an azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, with each of the azetidine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine being optionally substituted with halogen, CN, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 alkyl.

[0082] 45. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 substitutes at E and is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen and C1-6 alkoxyl, and the other R5 substitutes at Q and is imidazolyl, pyridinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONHC1-6 alkoxyl, CONHOH, CONR5d’ R5e’ , NR5d’ R5e’ , C1-6 alkyl (optionally substituted with CN, CONH2, or C1-6 alkoxyl) , C1-6 alkoxyl, CHF2, CF3, halogen, CN, SO2NH2, SO (NH) C1-6 alkyl, CONHSO2C1-6 alkyl, NHCONR5d’ R5e’ , and 5 or 6 membered heterocyclyl optionally substituted with oxo, with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form an azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, with each of the azetidine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine being optionally substituted with halogen, CN, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 alkyl.

[0083] 46. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen and C1-6 alkoxyl, and the other R5 is imidazolyl, pyridinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONH2, NH2, methyl, -OCD3, F, Cl, CF3, methoxyl, CHF2, CN, SO2NH2, SO (NH) CH3, CONHSO2CH3, CONHCH3, CONHCD3, CONHOCH3, CONHCH2CN, NHCONH2,

[0084] 47. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 substitutes at E and is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen and C1-6 alkoxyl, and the other R5 substitutes at Q and is imidazolyl, pyridinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONH2, NH2, methyl, -OCD3, F, Cl, CF3, methoxyl, CHF2, CN, SO2NH2, SO (NH) CH3, CONHSO2CH3, CONHCH3, CONHCD3, CONHOCH3, CONHCH2CN, NHCONH2,

[0085] 48. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 is methyl, CHF2, CF3, CH2OCH3, or CH (CH3) OCH3, and the other R5 is

[0086] 49. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 substitutes at E and is methyl, CHF2, CF3, CH2OCH3, or CH (CH3) OCH3, and the other R5 substitutes at Q and is

[0087] 50. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1 and R5 is pyridine optionally substituted with one or more groups independently selected from NR5d’ R5e’ and CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form an azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, with each of the azetidine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine being optionally substituted with halogen, CN, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 alkyl.

[0088] 51. The compound of any of Embodiments 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1, R5 substitutes at Q and is pyridine optionally substituted with one or more groups independently selected from NR5d’ R5e’ and CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form an azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, with each of the azetidine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine being optionally substituted with halogen, CN, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 alkyl.

[0089] 52. The compound of any of Embodiments 1-51, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R4 is H or D.

[0090] 53. The compound of any of Embodiments 1-51, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R4 is F.

[0091] 54. The compound of any of Embodiments 1-51, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R4 is CN or NO2.

[0092] 55. The compound of any of Embodiments 1-54, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein the compound has one or more hydrogens replaced by deuterium.

[0093] 56. The compound of any of Embodiments 1-54, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein at least one of R2 and R3 is deuterium.

[0094] 57. The compound of Embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein the compound is selected from the compounds in Table 1 below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof. Table 1

[0095] 58. The compound of Embodiment 57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein the compound has one or more hydrogens replaced by deuterium.

[0096] 59. A pharmaceutical composition comprising a compound of any of Embodiments 1-58 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0097] 60. A method of inhibiting or degrading NRF2 by the activation of KEAP1, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any of Embodiments 1-58 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof.

[0098] 61. A method of treating a disease that is treatable by inhibition or degradation of NRF2 or by activation of KEAP1, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any of Embodiments 1-58 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof.

[0099] 62. The method of Embodiment 61, wherein the disease is cancer.

[0100] 63. A compound of Formula (I-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein each of A, E, and Q is independently O, S, N, NH, or CH, provided that the ring formed by A, E, Q and the two carbon atoms to which A and Q are attached is a heteroaryl, X is N or CR1” , R1, R1’ , and R1” are independently H, halogen, CN, C1-6 alkoxyl, or C1-6 alkyl, wherein each of C1-6 alkoxyl and C1-6 alkyl is optionally independently substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and OH, R2 and R3 are H, R4 is H, F, Cl, CN, NO2, or C1-6 alkyl substituted with one or more halogen, each R5 is independently (1) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, OH, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and CN, (2) CONR5aR5b, (3) 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R5c independently, (4) C3-8 cycloalkyl optionally substituted with one or more R5c’ independently, or (5) 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5c” independently, R5c, R5c’ , and R5c” are independently C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, CN, OH, halogen, CONR5dR5e, NHCONR5dR5e, SO2NR5dR5e, SO (NR5f) C1-6alkyl, NR5dR5e, C3-8 cycloalkyl, or 4-10 membered heterocyclyl, wherein each of C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, oxo, and OH, R5f is H, C1-6 alkyl, or C3-8 cycloalkyl, m is 0, 1, or 2, R6 is H, C1-6 alkyl, -CONR6aR6b, or CN, wherein C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, SO2C1-6 alkyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and OH, R6’ is H, R7 is H or C1-6 alkyl optionally independently substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and OH, or R6’ is H, R6 and R7, together with the atoms to which they are attached, form a 4-10 membered nitrogen-containing heterocyclyl comprising additional 0-2 heteroatoms selected from O and N as ring atoms, wherein the 5-10 membered nitrogen-containing heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, oxo, CN, and COR, further wherein R is C1-6 alkyl or C3-8 cycloalkyl, or R6’ and R6, and R6 and R7, together with the atoms to which they are attached form a bicyclic heterocyclyl that is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, oxo, and CN, R5a, R5b, R5d, R5e, R6a, and R6b are independently H, SO2C1-6 alkyl, OH, C1-6 alkoxy, or C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and OH, or R5a and R5b, R5d and R5e, and R6a and R6b, together with the nitrogen to which they are attached independently form a 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, CN, OH, C1-6 alkoxyl, or C1-6 alkyl, wherein each of C1-6 alkoxyl and C1-6 alkyl is optionally independently substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and OH.

[0101] 64. The compound of Embodiment 63, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R6 and R7, together with the atoms to which they are attached, form a 4-10 membered nitrogen-containing heterocyclyl comprising additional 0-2 heteroatoms selected from O and N as ring atoms, wherein the 4-10 membered nitrogen-containing heterocyclyl is mono-or bi-cyclic and is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, oxo, CN, and COR, further wherein R is C1-6 alkyl or C3-8 cycloalkyl.

[0102] 65. The compound of Embodiment 63, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R6 and R7, together with the atoms to which they are attached, form a morpholine, piperidine, 4, 5-dihydro-1-yl-pyrazole, piperazine, pyrrolidine, 1, 4-oxazepane, 5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 2-a] pyrazine, or 4, 5, 6, 7-tetrahydro-3H-imidazo [4, 5-c] pyridine, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, CN, and COR, wherein R is C1-6 alkyl or C3-8 cycloalkyl.

[0103] 66. The compound of Embodiment 63, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R6 and R7, together with the atoms to which they are attached, form a morpholine, which is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, CN, and COR, wherein R is C1-6 alkyl or C3-8 cycloalkyl.

[0104] 67. The compound of Embodiment 63, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R6 and R7, together with the atoms to which they are attached, form a

[0105] 68. The compound of Embodiment 63, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R7 is H, and R6 is CN, -CONR6aR6b, or C1-6 alkyl optionally substituted with C1-6 alkoxy or SO2C1-6 alkyl, wherein R6a and R6b are the same as in Embodiment 1.

[0106] 69. The compound of Embodiment 63, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R7 is H, and R6 is CN, CH2OCH3, CH2SO2CH3, or

[0107] 70. The compound of Embodiment 63, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ and R6, and R6 and R7, together with the atoms to which they are attached form a fused bicyclic heterocyclyl that is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, oxo, and CN.

[0108] 71. The compound of Embodiment 63, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ and R6, and R6 and R7, together with the atoms to which they are attached form a

[0109] 72. The compound of any of Embodiments 63-71, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R1 is a halogen.

[0110] 73. The compound of any of Embodiments 63-71, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R1 is Cl.

[0111] 74. The compound of any of Embodiments 63-71, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R1 is C1-6 alkyl.

[0112] 75. The compound of any of Embodiments 63-71, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R1 is methyl.

[0113] 76. The compound of any of Embodiments 63-75, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R1’ is H.

[0114] 77. The compound of any of Embodiments 63-75, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R1’ is a halogen.

[0115] 78. The compound of any of Embodiments 63-75, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R1’ is F.

[0116] 79. The compound of any of Embodiments 63-75, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R1’ is C1-6 alkyl.

[0117] 80. The compound of any of Embodiments 63-75, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R1’ is methyl.

[0118] 81. The compound of any of Embodiments 63-80, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein X is CH optionally substituted with F or Cl.

[0119] 82. The compound of any of Embodiments 63-80, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein X is N.

[0120] 83. The compound of any of Embodiments 63-82, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein A is O, E is CH, and Q is CH.

[0121] 84. The compound of any of Embodiments 63-82, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein A is N, E is N, and Q is NH.

[0122] 85. The compound of any of Embodiments 63-82, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein A is O, E is N, and Q is CH.

[0123] 86. The compound of any of Embodiments 63-85, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1 or 2.

[0124] 87. The compound of any of Embodiments 63-86, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R5 is independently (1) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, OH, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and CN, (2) 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R5c independently, (3) C3-8 cycloalkyl optionally substituted with one or more R5c’ independently, or (4) 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5c” independently, with R5c, R5c’ , and R5c” being the same as in Embodiment 1.

[0125] 88. The compound of any of Embodiments 63-86, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R5 are independently (1) C1-6 alkyl, (2) pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, thiazolyl, (3) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or (4) pyrrolidinyl, piperidinyl, or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, wherein C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen and C1-6 alkoxyl, wherein each of the pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, thiazolyl, is optionally substituted with one or more R5c independently, wherein each of the cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl is optionally substituted with one or more R5c’ independently, and wherein each of the pyrrolidinyl, piperidinyl, and 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl is optionally substituted with one or more R5c” independently, with R5c, R5c’ , and R5c” being the same as in Embodiment 1.

[0126] 89. The compound of any of Embodiments 63-86, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R5 are independently (1) C1-6 alkyl optionally substituted with one or two groups selected from halogen and C1-6 alkoxyl, (2) pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, and thiazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONHC1-6 alkoxyl, CONHOH, CONR5d’ R5e’ , NR5d’ R5e’ , C1-6 alkyl optionally substituted with CN or C1-6 alkoxyl, C1-6 alkoxyl, CHF2, CF3, halogen, CN, SO2NH2, SO (NH) C1-6 alkyl, SO (NCH3) C1-6 alkyl, CONHSO2C1-6 alkyl, NHCONR5d’ R5e’ , and 5 or 6 membered heterocyclyl optionally substituted with oxo, with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine, (3) cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine, or (4) pyrrolidinyl, piperidinyl, or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine.

[0127] 90. The compound of any of Embodiments 63-85, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1, and R5 is (1) pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, and thiazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONHC1-6 alkoxyl, CONHOH, CONR5d’ R5e’ , NR5d’ R5e’ , C1-6 alkyl optionally substituted with CN or C1-6 alkoxyl, C1-6 alkoxyl, CHF2, CF3, halogen, CN, SO2NH2, SO (NH) C1-6 alkyl, SO (NCH3) C1-6 alkyl, CONHSO2C1-6 alkyl, NHCONR5d’ R5e’ , and 5 or 6 membered heterocyclyl optionally substituted with oxo, with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine, (2) cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine, or (3) pyrrolidinyl, piperidinyl, or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine.

[0128] 91. The compound of Embodiment 90, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R5 substitutes at Q.

[0129] 92. The compound of any of Embodiments 63-85, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1, and R5 is (1) pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, and thiazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONH2, NH2, methyl, F, Cl, CF3, methoxyl, CHF2, CN, SO2NH2, SO (NH) CH3, SO (NH) C1-6 alkyl, CONHSO2CH3, CONHCH3, CONHOCH3, CONHCH2CN, NHCONH2,  (2) cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, each of which is optionally substituted with CONH2, or (3) piperidinyl, or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, each of which is optionally substituted with CONH2.

[0130] 93. The compound of Embodiment 92, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R5 substitutes at Q.

[0131] 94. The compound of any of Embodiments 63-85, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1, and R5 is

[0132] 95. The compound of Embodiment 94, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R5 substitutes at Q.

[0133] 96. The compound of any of Embodiments 63-83, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, OH, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and CN, the other R5 is (1) 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R5c independently, (2) C3-8 cycloalkyl optionally substituted with one or more R5c’ independently, or (3) 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5c” independently, with R5c, R5c’ , and R5c” being the same as in Embodiment 1.

[0134] 97. The compound of any of Embodiments 63-83, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 substitutes at E and is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, OH, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and CN, and the other R5 substitutes at Q and is (1) 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R5c independently, (2) C3-8 cycloalkyl optionally substituted with one or more R5c’ independently, or (3) 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5c” independently, with R5c, R5c’ , and R5c” being the same as in Embodiment 1.

[0135] 98. The compound of any of Embodiments 63-83, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, OH, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and CN, and the other R5 is (1) pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, and thiazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONHC1-6 alkoxyl, CONHOH, CONR5d’ R5e’ , NR5d’ R5e’ , C1-6 alkyl optionally substituted with CN or C1-6 alkoxyl, C1-6 alkoxyl, CHF2, CF3, halogen, CN, SO2NH2, SO (NH) C1-6 alkyl, SO (NCH3) C1-6 alkyl, CONHSO2C1-6 alkyl, NHCONR5d’ R5e’ , and 5 or 6 membered heterocyclyl optionally substituted with oxo, with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine, (2) cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine, or (3) pyrrolidinyl, piperidinyl, or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine.

[0136] 99. The compound of any of Embodiments 63-83, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 substitutes at E and is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, OH, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and CN, and the other R5 substitutes at Q and is (1) pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, and thiazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONHC1-6 alkoxyl, CONHOH, CONR5d’ R5e’ , NR5d’ R5e’ , C1-6 alkyl optionally substituted with CN or C1-6 alkoxyl, C1-6 alkoxyl, CHF2, CF3, halogen, CN, SO2NH2, SO (NH) C1-6 alkyl, SO (NCH3) C1-6 alkyl, CONHSO2C1-6 alkyl, NHCONR5d’ R5e’ , and 5 or 6 membered heterocyclyl optionally substituted with oxo, with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine, (2) cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine, or (3) pyrrolidinyl, piperidinyl, or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine.

[0137] 100. The compound of any of Embodiments 63-83, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen and C1-6 alkoxyl, and the other R5 is pyridinyl or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONHC1-6 alkoxyl, CONHOH, CONR5d’ R5e’ , NR5d’ R5e’ , C1-6 alkyl optionally substituted with CN or C1-6 alkoxyl, C1-6 alkoxyl, CHF2, CF3, halogen, CN, SO2NH2, SO (NH) C1-6 alkyl, CONHSO2C1-6 alkyl, NHCONR5d’ R5e’ , and 5 or 6 membered heterocyclyl optionally substituted with oxo, with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine.

[0138] 101. The compound of any of Embodiments 63-83, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 substitutes at E and is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen and C1-6 alkoxyl, and the other R5 substitutes at Q and is pyridinyl or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONHC1-6 alkoxyl, CONHOH, CONR5d’ R5e’ , NR5d’ R5e’ , C1-6 alkyl optionally substituted with CN or C1-6 alkoxyl, C1-6 alkoxyl, CHF2, CF3, halogen, CN, SO2NH2, SO (NH) C1-6 alkyl, CONHSO2C1-6 alkyl, NHCONR5d’ R5e’ , and 5 or 6 membered heterocyclyl optionally substituted with oxo, with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine.

[0139] 102. The compound of any of Embodiments 63-83, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen and C1-6 alkoxyl, and the other R5 is pyridinyl or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONH2, NH2, methyl, F, Cl, CF3, methoxyl, CHF2, CN, SO2NH2, SO (NH) CH3, CONHSO2CH3, CONHCH3, CONHOCH3, CONHCH2CN, NHCONH2,

[0140] 103. The compound of any of Embodiments 63-83, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 substitutes at E and is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen and C1-6 alkoxyl, and the other R5 substitutes at Q and is pyridinyl or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONH2, NH2, methyl, F, Cl, CF3, methoxyl, CHF2, CN, SO2NH2, SO (NH) CH3, CONHSO2CH3, CONHCH3, CONHOCH3, CONHCH2CN, NHCONH2,

[0141] 104. The compound of any of Embodiments 63-83, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 is methyl, CHF2, CF3, CH2OCH3, or CH (CH3) OCH3, and the other R5 is

[0142] 105 The compound of any of Embodiments 63-83, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 substitutes at E and is methyl, CHF2, CF3, CH2OCH3, or CH (CH3) OCH3, and the other R5 substitutes at Q and is

[0143] 106. The compound of any of Embodiments 63-85, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1 and R5 is pyridine optionally substituted with one or more groups independently selected from NR5d’ R5e’ and CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine.

[0144] 107. The compound of any of Embodiments 63-85, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1, R5 substitutes at Q and is pyridine optionally substituted with one or more groups independently selected from NR5d’ R5e’ and CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine

[0145] 108. The compound of any of Embodiments 63-107, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R4 is H.

[0146] 109. The compound of any of Embodiments 63-107, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R4 is F.

[0147] 110. The compound of any of Embodiments 63-107, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R4 is CN or NO2.

[0148] 111. The compound of Embodiment 63, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein the compound is selected from the compounds in Table 1-1 below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof. Table 1-1

[0149] 112. A pharmaceutical composition comprising a compound of any of Embodiments 61-109 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0150] 113. A method of inhibiting or degrading NRF2 by the activation of KEAP1, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any of Embodiments 61-109 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof.

[0151] 114. A method of treating a disease that is treatable by inhibition or degradation of NRF2 or by activation of KEAP1, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any of Embodiments 61-109 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof.

[0152] 115. The method of Embodiment 112, wherein the disease is cancer.

[0153] The compound disclosed herein may contain asymmetric or chiral centers, and therefore, exist in different stereoisomeric forms, such as enantiomers, diastereomers, or atropisomers. All stereoisomeric forms of the compounds disclosed herein as well as mixtures thereof, including racemic mixtures, form part of the present invention.

[0154] It should also be noted that the compound disclosed herein can include E and Z isomers, or a mixture thereof, and cis and trans isomers or a mixture thereof.

[0155] It is also possible that the compound disclosed herein may exist in different tautomeric forms, and all such forms are within the scope of the present invention.

[0156] In the compound disclosed herein, the atoms may exhibit their natural abundances, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All suitable isotopic variations of the compound of Formula (I) are within the scope of the present invention. For example, different isotopic forms of hydrogen (H) include protium (1H) and deuterium (2H) .

[0157] As further examples, compounds of Formula (I) include a compound of Formula (I) (such as a compound of Table 1) where one or more atoms are replaced with an atom having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature (also known as isotopically or radio-labeled compound) . Exemplary isotopically or radio-labeled compound of Formula (I) include a compound of Formula (I) (such as a compound in Table 1) wherein one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium, for example, the hydrogen at R2 and / or R3 can be replaced by deuterium. Synthetic techniques for introducing isotopes into organic compounds are well established in the field, and a person of ordinary skill in the art will readily identify the appropriate methods applicable to the compounds of the invention. METHODS FOR MAKING COMPOUNDS

[0158] The Compounds can be made using conventional organic syntheses and commercially available starting materials. It should be noted that one skilled in the art would know how to modify the procedures set forth in the illustrative schemes and examples to arrive at the desired products. EXAMPLES

[0159] The examples below are intended to be purely exemplary and should not be considered to be limiting in any way. Unless otherwise specified, the experimental methods in the Examples described below are conventional methods. Unless indicated otherwise, temperature is in degrees Centigrade. Reagents were purchased from commercial suppliers such as Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, or TCI, and were used without further purification unless indicated otherwise.

[0160] In the following examples, the following abbreviations are used: EXAMPLE 1 Synthesis of Intermediates

[0161] Example 1-1: Synthesis of (7- (4- (tert-butoxycarbonyl) morpholin-3-yl) -5-chlorobenzofuran-3-yl) boronic acid (Intermediate A1) Step 1: tert-butyl 5- (5-chlorobenzofuran-7-yl) -2, 3-dihydro-4H-1, 4-oxazine-4-carboxylate

[0162] A solution of 7-bromo-5-chlorobenzofuran (22 g, 95 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (29 g, 114 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (3.5 g, 4.75 mmol) , and KOAc (18.6 g, 190 mmol) in 1, 4-dioxane (400 mL) was stirred at 110℃ under N2 overnight. Upon completion of the reaction, the mixture was cooled to R. T. The solution of 2- (5-chlorobenzofuran-7-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane in 1, 4-dioxane was added Pd (dppf) Cl2 (3.4 g, 4.7 mmol) , tert-butyl 5- ( (diphenoxyphosphoryl) oxy) -2, 3-dihydro-4H-1, 4-oxazine-4-carboxylate (82.2 g, 190 mmol) and K2CO3 (39.3 g, 285 mmol) , followed by H2O (100 mL) . The mixture was stirred at 90℃ under N2 for 4h. Upon completion of the reaction, the mixture was quenched by H2O and extracted with EA. The organic layer was concentrated, and the crude was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 5: 1) to give the title compound (36 g, crude, purity～75%) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 336. Step 2: 3- (5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholine

[0163] A solution of tert-butyl 5- (5-chlorobenzofuran-7-yl) -2, 3-dihydro-4H-1, 4-oxazine-4-carboxylate (36 g, 107 mmol) in TFA (50 mL) and DCM (200 mL) was stirred at R. T for 10 min. Then NaBH (OAc) 3 (68 g, 321 mmol) was added dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at R. T for 5h. Upon completion of the reaction, the solvent was removed, and the crude was used in next step without purification. MS (ESI) m / z [M+H] + = 238. Step 3: tert-butyl 3- (5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate

[0164] To a solution of 3- (5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholine (crude, 107 mmol) in 1, 4-dioxane (1 L) and Na2CO3 (aq) (1 L) was added Boc2O (46 g, 214 mmol) dropwise at R. T. The mixture was kept PH>8. The mixture was stirred at R. T for 2h. Upon completion of the reaction, the mixture was quenched by H2O and extracted with EA. The crude was purified by silica gel column chromatography (PE / EA =5: 1) to give the title compound (29 g, 90%for three steps) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J =1.8 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 5.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 4.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.88 –3.77 (m, 2H) , 3.72 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 3.54 –3.43 (m, 1H) , 3.19 (td, J =12.9, 3.9 Hz, 1H) , 1.28 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + =338. Step 4: tert-butyl 3- (3-bromo-5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate

[0165] To a solution of tert-butyl 3- (5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (10 g, 29.6 mmol) in CHCl3 (100 mL) was added Br2 (7.1 g, 44.4 mmol) dropwise at 0℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 2h. Upon completion of the reaction, the mixture was quenched by Na2S2O3 (aq) . The organic layer was separated and dried over Na2SO4. The solvent was removed, and the residue was redissolved in EtOH (100 mL) . KOH (3.3 g, 59.2 mmol) was added. The mixture was stirred at reflux for 2h. Upon completion of the reaction, the mixture was concentrated, and the crude was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 5: 1) to give the title compound (10.8 g, 87.5%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 5.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.81 (dt, J = 12.1, 6.2 Hz, 2H) , 3.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.49 (td, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H) , 3.17 (td, J = 13.5, 4.0 Hz, 1H) , 1.28 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + =416, 418. Step 5: (7- (4- (tert-butoxycarbonyl) morpholin-3-yl) -5-chlorobenzofuran-3-yl) boronic acid

[0166] To a solution of tert-butyl 3- (3-bromo-5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (2 g, 4.8 mmol) and B (OiPr) 3 (1.8 g, 9.6 mmol) in THF (40 mL) was added n-BuLi (2.9 mL, 2.5N in hexane, 7.2 mmol) dropwise at -78 ℃ under N2. The mixture was stirred at -78℃ under N2 for 2h. Upon completion of the reaction, the mixture was quenched by NH4Cl (aq) and extracted with EA. The organic layer was separated, dried over Na2SO4. The solvent was removed, and the crude was used in next step without purification. MS (ESI) m / z [M+H] + = 382.

[0167] Example 1-2: Synthesis of (7- (4- (tert-butoxycarbonyl) morpholin-3-yl) -5-chloro-2-methylbenzofuran-3-yl) boronic acid (Intermediate A2) Step 1: 2-bromo-4-chloro-1- (prop-2-yn-1-yloxy) benzene

[0168] A solution of 2-bromo-4-chlorophenol (10 g, 48.3 mmol) , 3-bromoprop-1-yne (11.5 g, 96.6 mmol) and K2CO3 (16.8 g, 120.8 mmol) in acetone (100 mL) was stirred at r. t overnight. Upon completion of the reaction, the mixture was filtered. The filtrate was concentrated, and the crude was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 20: 1) to give the title compound (11.5 g, 98%) . 1H NMR (399 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 2.53 (t, J = 2.2 Hz, 1H) . Step 2: 7-bromo-5-chloro-2-methylbenzofuran

[0169] A solution of 2-bromo-4-chloro-1- (prop-2-yn-1-yloxy) benzene (7 g, 28.5 mmol) and CsF (5.2 g, 34.2 mmol) in N, N-diethylaniline (60 mL) was stirred at 200 ℃ under N2 for 5h. Upon completion of the reaction, the mixture was diluted with EA. The mixture was washed with HCl (1N) three times. The organic layer was concentrated, and the crude was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 5: 1) to give the title compound (5.5 g, 79%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 2.45 (s, 3H) . Step 3: tert-butyl 5- (5-chloro-2-methylbenzofuran-7-yl) -2, 3-dihydro-4H-1, 4-oxazine-4-carboxylate

[0170] A solution of 7-bromo-5-chloro-2-methylbenzofuran (1.5 g, 6.1 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (1.85 g, 7.3 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (446 mg, 0.61 mmol) , and KOAc (1.2 g, 12.2 mmol) in 1, 4-dioxane (40 mL) was stirred at 90℃ under N2 overnight. Upon completion of the reaction, the mixture was cooled to R. T. To the cooled solution was added Pd (dppf) Cl2 (446 mg, 0.61 mmol) , tert-butyl 5- ( (diphenoxyphosphoryl) oxy) -2, 3-dihydro-4H-1, 4-oxazine-4-carboxylate (5.3 g, 12.2 mmol) and K2CO3 (2.5 g, 18.3 mmol) , followed by H2O (10 mL) . The mixture was stirred at 80℃ under N2 for 4h. Upon completion of the reaction, the mixture was quenched by H2O and extracted with EA. The organic layer was concentrated, and the crude was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 5: 1) to give the title compound (1.8 g, 84%) . 1H NMR (399 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.29 (s, 1H) , 4.25 –4.22 (m, 2H) , 3.86 –3.83 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 0.97 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + =350 Step 4: 3- (5-chloro-2-methylbenzofuran-7-yl) morpholine

[0171] A solution of tert-butyl 5- (5-chloro-2-methylbenzofuran-7-yl) -2, 3-dihydro-4H-1, 4-oxazine-4-carboxylate (1.8 g, 5.14 mmol) in TFA (10 mL) and DCM (80 mL) was stirred at R. T for 10 min. Then NaBH (OAc) 3 (3.3 g, 15.4 mmol) was added dropwise at 00 C. The mixture was stirred at R. T for 4h. Upon completion of the reaction, the solvent was removed, and the crude was used in next step without purification. MS (ESI) m / z [M+H] + =252. Step 5: tert-butyl 3- (5-chloro-2-methylbenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate

[0172] To a solution of 3- (5-chloro-2-methylbenzofuran-7-yl) morpholine (crude, 5.1 mmol) in 1, 4-dioxane (60 mL) and Na2CO3 (aq) (40 mL) was added Boc2O (2.2 g, 10.2 mmol) dropwise at R. T. The mixture was kept PH>8. The mixture was stirred at R. T overnight. Upon completion of the reaction, the mixture was quenched by H2O and extracted with EA. The crude was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 5: 1) to give the title compound (1.5 g, 83%for two steps) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 5.26 (s, 1H) , 4.32 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 3.86 –3.75 (m, 2H) , 3.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 3.53 –3.41 (m, 1H) , 3.17 (td, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 1.29 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + =352. Step 6: tert-butyl 3- (3-bromo-5-chloro-2-methylbenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate

[0173] To a solution of tert-butyl 3- (5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (10 g, 29.6 mmol) in CHCl3 (100 mL) was added Br2 (7.1 g, 44.4 mmol) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 2h. Upon completion of the reaction, the mixture was quenched by Na2S2O3 (aq) . The organic layer was separated and dried over Na2SO4. The solvent was removed, and the crude was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 5: 1) to give the title compound (10.8 g, 88%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 4.31 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 3.81 (dd, J = 20.4, 7.4 Hz, 2H) , 3.73 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.49 (t, J = 11.5 Hz, 1H) , 3.18 (dd, J = 18.2, 7.3 Hz, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 1.31 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 430, 432. Step 7: (7- (4- (tert-butoxycarbonyl) morpholin-3-yl) -5-chloro-2-methylbenzofuran-3-yl) boronic acid

[0174] To a solution of tert-butyl 3- (3-bromo-5-chloro-2-methylbenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (100 mg, 0.23 mmol) , B (OiPr) 3 (87 mg, 0.46 mmol) in THF (4 mL) was added n-BuLi (0.22 mL, 1.6 N in hexane, 0.35 mmol) dropwise at -78℃ under N2. The mixture was stirred at -78 ℃ under N2 for 2h. Upon completion of the reaction, the mixture was quenched by NH4Cl (aq) and extracted with EA. The organic layer was separated, dried over Na2SO4. The solvent was removed, and the crude was used in next step without purification. MS (ESI) m / z [M+H] + =396.

[0175] Example 1-3: Synthesis of tert-butyl 3- (3-bromo-5-chloro-2- (difluoromethyl) benzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (Intermediate A3) Step 1: tert-butyl 3- (3-bromo-5-chloro-2-formylbenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate

[0176] To a stirred mixture of tert-butyl 3- (3-bromo-5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (550 mg, 1.33 mmol) in THF (15 mL) was added LDA (1 mL, 1.99 mmol, 2M in THF) dropwise at -78℃. The resulting mixture was stirred at -78℃ for 30 min under nitrogen atmosphere. To the above was added DMF (193 mg, 2.65 mmol) dropwise at -78℃. The resulting mixture was stirred at -78℃ for 30 min under nitrogen atmosphere. Upon completion of the reaction, the mixture was quenched by water, and extracted with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA= 1: 1) to give the desired product (400 mg, 68%) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 444, 446. Step 2: tert-butyl 3- (3-bromo-5-chloro-2- (difluoromethyl) benzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate

[0177] A mixture of tert-butyl 3- (3-bromo-5-chloro-2-formylbenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (150 mg, 0.33 mmol) and DAST (110 mg, 0.68 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at 40℃for 16h. After cooled to room temperature, the mixture was quenched by water, and extracted with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA= 2: 1) to give the desired product (140 mg, 91 %) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 466, 468.

[0178] Example 1-4: Synthesis of tert-butyl 3- (3-bromo-5-chloro-2- (methoxymethyl) benzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (Intermediate A4) Step 1: tert-butyl 3- (3-bromo-5-chloro-2- (hydroxymethyl) benzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate

[0179] To a stirred mixture of tert-butyl 3- (3-bromo-5-chloro-2-formylbenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (180 mg, 0.41 mmol) in MeOH (10ml) was added NaBH4 (46mg, 1.22 mmol) in portions at rt. The resulting mixture was stirred at rt for 30min. Upon completion of the reaction, the mixture was quenched by water and extracted with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE  / EA = 1: 1) to give the desired product (160mg, 88%) . MS (ESI) m / z [M+1] + = 446, 448. Step 2: tert-butyl 3- (3-bromo-5-chloro-2- (methoxymethyl) benzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate

[0180] To a stirred mixture of tert-butyl 3- (3-bromo-5-chloro-2- (hydroxymethyl) benzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (160 mg, 0.36 mmol) in DMF (8ml) was added NaH (22mg, 0.54 mmol, 60%) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 30 min. To the above was added MeI (77 mg, 0.54 mmol) dropwise 0℃. The resulting mixture was stirred at rt for 1h. Upon completion of the reaction, the mixture was quenched by water and extracted with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE  / EA = 3: 1) to give the desired product (160mg, 97%) . MS (ESI) m / z [M+1] + = 460, 462.

[0181] Example 1-5: Synthesis of tert-butyl 2- (3-bromo-5-chlorobenzofuran-7-yl) -4- (cyclopropanecarbonyl) piperazine-1-carboxylate Step 1: 2-chloro-1- (5-chlorobenzofuran-7-yl) ethan-1-one

[0182] To a solution of 7-bromo-5-chlorobenzofuran (20 g, 86.2 mmol) in THF (800 mL) was added n-BuLi (38 mL, 2.5N in hexane, 95 mmol) dropwise at -78 ℃ under N2. The mixture was stirred at -78℃for 10 min. Then 2-chloro-N-methoxy-N-methylacetamide (15.4 g, 112 mmol) in THF (50 mL) was added dropwise at -78℃. The mixture was stirred at -78℃ under N2 for 0.5h. Upon completion of the reaction, the mixture was quenched by NH4Cl (aq) and extracted with EA. The organic layer was concentrated. The residue was slurried in PE / EA=20 / 1 (100 mL) . The solid was collected by filtration and the filter cake was dried to give final product (11.5 g, 54.8%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ) δ 8.22 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 5.27 (s, 2H) . MS (ESI) m / z [M+H] + =229, 231. Step 2: 2- (5-chlorobenzofuran-7-yl) piperazine

[0183] To a solution of 2-chloro-1- (5-chlorobenzofuran-7-yl) ethan-1-one (11.5 g, 50 mmol) and  Molecular Sieves (20 g) in DCE (300 mL) was added ethane-1, 2-diamine (12 g, 200 mmol) dropwise at RT. The mixture was stirred at R. T for 8h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated. The crude was redissolved in MeOH (300 mL) , and NaBH4 (5.7 g, 150 mmoL) was added portion wise at 0℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5h. Upon completion of the reaction, the mixture was quenched by H2O, and concentrated. The residue was used in next step without purification. MS (ESI) m / z [M+H] +=237. Step 3: (9H-fluoren-9-yl) methyl 3- (5-chlorobenzofuran-7-yl) piperazine-1-carboxylate

[0184] To a solution of 2- (5-chlorobenzofuran-7-yl) piperazine (crude, 50 mmol) in dioxane (200 mL) and H2O (100 mL) was added NaHCO3 (10 g, 119 mmol) , The mixture was cooled to 0℃. Fmoc-OSu (10.2 g, 30 mmol) was added portion wise at ℃. The mixture was stirred at ℃ for 1h. Upon completion of the reaction, the mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with H2O and concentrated. The crude was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 5: 1) to give the title compound (8.1 g, 35%for two steps) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 459. Step 4: 4- ( (9H-fluoren-9-yl) methyl) 1- (tert-butyl) 2- (5-chlorobenzofuran-7-yl) piperazine-1, 4-dicarboxylate

[0185] A solution of (9H-fluoren-9-yl) methyl 3- (5-chlorobenzofuran-7-yl) piperazine-1-carboxylate (6.1 g, 13.3 mmol) , Boc2O (4.3 g, 20 mmol) and DMAP (1.6 g, 13.3 mmol) in DCM (100 mL) was stirred at R. T for 0.5h. Upon completion of the reaction, the mixture was concentrated. The crude product was slurried in PE / EA=20 / 1 (50 mL) to give the crude product (containing DMAP) (crude) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 559. Step 5: tert-butyl 2- (3-bromo-5-chlorobenzofuran-7-yl) piperazine-1-carboxylate

[0186] To a solution of 4- ( (9H-fluoren-9-yl) methyl) 1- (tert-butyl) 2- (5-chlorobenzofuran-7-yl) piperazine-1, 4-dicarboxylate (7.4 g, 13.3 mmol) in CHCl3 (100 mL) was added Br2 (4.3 g, 26.6 mmol) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at this temperature for 2h. Upon completion of the reaction, the mixture was quenched by Na2S2O3 (aq) , and the organic layer was separated, dried over Na2SO4. The solvent was removed, and the residue was redissolved in EtOH (100 mL) , to which KOH (3.7 g, 66.5 mmol) was then added. The mixture was stirred at reflux for 2h. Upon completion of the reaction, the mixture was cooled to R. T and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried. The solvent was removed, and the crude was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH = 20: 1) to give the title compound (3.8 g, 68%for two steps) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 415, 417. Step 6: tert-butyl 2- (3-bromo-5-chlorobenzofuran-7-yl) -4- (cyclopropanecarbonyl) piperazine-1-carboxylate

[0187] To a solution of tert-butyl 2- (3-bromo-5-chlorobenzofuran-7-yl) piperazine-1-carboxylate (100 mg, 0.24 mmol) in DCM (6 mL) and NaHCO3 (saturated, 4 mL) was added cyclopropane carbonyl chloride (44 mg, 0.48 mmol) dropwise at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 2h. Upon completion of the reaction, the organic layer was separated, dried over Na2SO4. The solvent was removed, and the crude was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 3: 1) to give the title compound (60 mg, 52%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 14.5 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.39 (d, J = 34.0 Hz, 1H) , 4.24 –3.82 (m, 4H) , 3.79 –3.33 (m, 2H) , 1.87 –1.74 (m, 1H) , 1.18 (s, 9H) , 0.71 –0.45 (m, 4H) . MS (ESI) m / z [M+H] + =483, 485.

[0188] Example 1-6: Chiral separation of tert-butyl 2- (3-bromo-5-chlorobenzofuran-7-yl) piperazine-1-carboxylate:

[0189] Racemic tert-butyl 2- (3-bromo-5-chlorobenzofuran-7-yl) piperazine-1-carboxylate was separated by using the following conditions: Column: CHIRALPAK i-Cellulose-5 4.6x100 mm, 5 μm; AC-Hexane-EtOH (0.1DEA) (80%-20%) , 18min, isomer 1, retention time =3.193 min, isomer 2, retention time =2.576 min; Isomer 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 5.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 5.31 (s, 1H) , 3.75 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 3.40 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 3.04 (dd, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H) , 3.00 –2.91 (m, 1H) , 2.86 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 2.64 –2.51 (m, 1H) , 1.26 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + =415, 417. Isomer 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 5.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 5.32 (s, 1H) , 3.75 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 3.40 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 3.09 –3.00 (m, 1H) , 3.00 –2.93 (m, 1H) , 2.86 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 2.64 –2.51 (m, 1H) , 1.26 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + =415, 417.

[0190] Example 1-7: Synthesis of tert-butyl 3- (6-chloro-1H-indazol-4-yl) morpholine-4-carboxylate Step 1: 4-bromo-6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-indazole

[0191] To a solution of 4-bromo-6-chloro-1H-indazole (7 g, 30.2 mmol) in THF (70 mL) was added NaH (1.81 g, 45.3 mmol, 60%purity in mineral oil) at 0℃ under N2. The mixture was stirred at 20 ℃ for 0.5 h. SEM-Cl (6 g, 36.2 mmol, 6.4 mL) was added, and stirred at 20 ℃ for 2h. Upon completion of the reaction, the residue was poured into ice-cold water (100 mL) and stirred for 1 min. The aqueous phase was extracted with EA (20 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified on silica gel chromatography (hexanes: EA = 1: 0 to 5: 1) to give the product (10.9 g, 99%yield) . (mixture of 1-SEM / 2-SEM isomers) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 -7.99 (m, 1H) , 7.67 -7.55 (m, 1H) , 7.37 -7.28 (m, 1H) , 5.70 -5.69 (m, 2H) , 3.67 -3.52 (m, 2H) , 0.98 -0.88 (m, 2H) , 0.00 -0.05 (m, 9H) . Step 2: tert-butyl 3- (6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-indazol-4-yl) morpholine-4-carboxylate

[0192] To a solution of 4-bromo-6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-indazole (361 mg, 1.0 mmol) and 4- (tert-butoxycarbonyl) morpholine-3-carboxylic acid (462 mg, 2.0 mmol) in DMSO (10 mL) was added bis [3, 5-difluoro-2- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] phenyl] iridium; 4-tert-butyl-2- (4-tert-butyl-2-pyridyl) pyridine; hexafluorophosphate (11 mg, 10.0 μmol) , 4-tert-butyl-2- (4-tert-butyl-2-pyridyl) pyridine; dichloronickel (20 mg, 50.0 μmol) , 2-tert-butyl-1, 1, 3, 3-tetramethyl-guanidine (257 mg, 1.5 mmol) and isoindoline-1, 3-dione (147 mg, 1.0 mmol) at 25℃ under N2. The mixture was stirred at 40℃ for 12h under 34W (blue LED) . Ten batches were combined for work-up. Upon completion of the reaction, water (300 mL) was added in the reaction mixture. The aqueous phase was extracted with MTBE (50 mL x 4) . The combined organic phase was washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (hexanes: EA = 1: 0 to 3: 1) to give the product (1.5 g, 19%yield, 60%purity) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 468.3. Step 3: 3- (6-chloro-1H-indazol-4-yl) morpholine

[0193] A solution of tert-butyl 3- (6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-indazol-4-yl) morpholine-4-carboxylate (1.5 g, 3.2 mmol) in TFA (15 mL) was stirred at 20℃ for 0.5 h. The mixture was concentrated in vacuum. NH3 / MeOH (7 M, 10 mL) was added and stirred at 20℃ for 0.5h. Upon completion of the reaction, the mixture was concentrated in vacuum to give the desired product (800 mg, crude) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 238.0 Step 4: tert-butyl 3- (6-chloro-1H-indazol-4-yl) morpholine-4-carboxylate

[0194] To a solution of 3- (6-chloro-1H-indazol-4-yl) morpholine (800 mg, 3.3 mmol) in THF (8 mL) was added TEA (340 mg, 3.3 mmol, 468.4 μL) and Boc2O (3 g, 13.4 mmol, 3.1 mL) . The mixture was stirred at 60℃ for 5h. Upon completion of the reaction, the mixture was cooled to R. T. The mixture was concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (Commercial hexanes: EA = 1: 0 to 1: 1) to give the product (200 mg, 17%yield) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 338.1. Example 2 Synthesis of Compounds

[0195] Example 2-1: Synthesis of Compound B1 (2- (7- (4-acryloylmorpholin-3-yl) -5-chlorobenzofuran-3-yl) isonicotinamide) Step 1: tert-butyl 3- (3- (4-carbamoylpyridin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate

[0196] A solution of (7- (4- (tert-butoxycarbonyl) morpholin-3-yl) -5-chlorobenzofuran-3-yl) boronic acid (150 mg, 0.39 mmol) , 2-bromoisonicotinamide (157 mg, 0.78 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (29 mg, 0.04 mmol) and K2CO3 (107.6 mg, 0.78 mmol) in 1, 4-dioxane (6 mL) and H2O (1.5 mL) was stirred at 80℃ for 5h under N2. Upon completion of the reaction, the mixture was concentrated, and the crude was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 1: 1) to give the title compound (70 mg, 39%) . MS (ESI) m / z [M+H] + =458. Step 2: 2- (5-chloro-7- (morpholin-3-yl) benzofuran-3-yl) isonicotinamide

[0197] A solution of tert-butyl tert-butyl 3- (3- (4-carbamoylpyridin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (70 mg, 0.15 mmol) in TFA (2 mL) and DCM (4 mL) was stirred at 25℃for 1h. Upon completion of the reaction, the mixture was concentrated, and the crude was used in next step without purification. MS (ESI) m / z [M+H] + =358 Step 3: 2- (7- (4-acryloylmorpholin-3-yl) -5-chlorobenzofuran-3-yl) isonicotinamide

[0198] To a solution of 2- (5-chloro-7- (morpholin-3-yl) benzofuran-3-yl) isonicotinamide (crude, 0.15 mmol) in DCM (6 mL) and NaHCO3 (aq) (4 mL) was added acryloyl chloride (15 mg, 0.17 mmol) dropwise at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 2h. Upon completion of the reaction, the organic layer was separated, dried over Na2SO4. The solvent was removed, and the crude was purified by Prep-HPLC (column: Sunfire C18 100x 30mm x10um; mobile phase: [H2O (0.1%FA) -ACN] ; gradient: 30%-45%B over 8.0 min) to give the desired product (15.2 mg, 24.6%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H) , 8.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.27 (s, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 6.90 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H) , 6.19 (dd, J = 16.6, 2.0 Hz, 1H) , 5.92 –5.78 (m, 1H) , 5.73 (d, J =8.9 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 4.31 –3.95 (m, 1H) , 3.95 –3.85 (m, 2H) , 3.58 –2.90 (m, 2H) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 412.

[0199] Example 2-2: Synthesis of Compound B2 ( (R) -1- (3- (3- (4-aminopyridin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholino) prop-2-en-1-one (assumed) and (S) -1- (3- (3- (4-aminopyridin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholino) prop-2-en-1-one (assumed) ) Step 1: tert-butyl 3- (3- (4-aminopyridin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate

[0200] A solution of (7- (4- (tert-butoxycarbonyl) morpholin-3-yl) -5-chlorobenzofuran-3-yl) boronic acid (300 mg, 0.79 mmol) , 2-bromopyridin-4-amine (273 mg, 1.58 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (58.5 mg, 0.08 mmol) and K2CO3 (218 g, 1.58 mmol) in 1, 4-dioxane (12 mL) and H2O (3 mL) was stirred at 80 ℃ for 5h under N2. Upon completion of the reaction, the mixture was concentrated, and the crude was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH= 20: 1) to give the title compound (100 mg, 29%) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 430. Step 2: 2- (5-chloro-7- (morpholin-3-yl) benzofuran-3-yl) pyridin-4-amine

[0201] A solution of tert-butyl 3- (3- (4-aminopyridin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (100 mg, 0.23 mmol) in TFA (3 mL) and DCM (6 mL) was stirred at 25℃ for 1h. Upon completion of the reaction, the mixture was concentrated, and the crude was used in next step without purification. MS (ESI) m / z [M+H] + =330. Step 3: (R) -1- (3- (3- (4-aminopyridin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholino) prop-2-en-1-one (assumed) and (S) -1- (3- (3- (4-aminopyridin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholino) prop-2-en-1-one (assumed)

[0202] To a solution of 2- (5-chloro-7- (morpholin-3-yl) benzofuran-3-yl) pyridin-4-amine (76 mg, 0.23 mmol) in DCM (10 mL) and NaHCO3 (aq) (5 mL) was added acryloyl chloride (21 mg, 0.23 mmol) dropwise at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 2h. Upon completion of the reaction, the organic layer was separated, dried over Na2SO4. The solvent was removed, and the crude was purified by Prep-HPLC (column: Sunfire C18 100x30mmx10um; mobile phase: [H2O (0.1%FA) -ACN] ; gradient: 10%-30%B over 8.0 min) . The racemate was separated on SFC (YMC i-Amylose-3, 30 mm × 250 mm, 5 um, 42%MeOH (0.3%2M NH3 MeOH, 90.0 mL / min, UV 210 nm and 215 nm, RT 8.03 / 10.00 min) to give the two isomers: (R) -1- (3- (3- (4-aminopyridin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholino) prop-2-en-1-one (assumed) (37.2 mg, 42%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.89 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1H) , 6.43 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 1H) , 6.18 (dd, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H) , 6.09 (s, 2H) , 5.92 –5.78 (m, 1H) , 5.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 4.31 –3.95 (m, 1H) , 3.93 –3.85 (m, 2H) , 3.58 –2.92 (m, 2H) . MS (ESI) m / z [M+H] + =384.4. (S) -1- (3- (3- (4-aminopyridin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-7-yl) morpholino) prop-2-en-1-one (assumed) (31.2 mg, 35%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.89 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1H) , 6.43 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 1H) , 6.18 (dd, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H) , 6.09 (s, 2H) , 5.92 –5.78 (m, 1H) , 5.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 4.31 –3.95 (m, 1H) , 3.93 –3.85 (m, 2H) , 3.58 –2.90 (m, 2H) . MS (ESI) m / z [M+H] + =384.4

[0203] Example 2-3: Synthesis of Compound B3 (1- (3- (3- (4-aminopyridin-2-yl) -5-chloro-2-methylbenzofuran-7-yl) morpholino) prop-2-en-1-one) Step 1: tert-butyl 3- (3- (4-aminopyridin-2-yl) -5-chloro-2-methylbenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate

[0204] A solution of (7- (4- (tert-butoxycarbonyl) morpholin-3-yl) -5-chloro-2-methylbenzofuran-3-yl) boronic acid (91 mg, 0.23 mmol) , 2-bromopyridin-4-amine (61 mg, 0.35 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (17 mg, 0.023 mmol) and K2CO3 (63.5 mg, 0.46 mmol) in 1, 4-dioxane (12 mL) and H2O (3 mL) was stirred at 80 ℃ under N2 for 2h. Upon completion of the reaction, the mixture was concentrated, and the crude was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH = 20: 1) to give the title compound (35 mg, 34%) . MS (ESI) m / z [M+H] + =444. Step 2: 2- (5-chloro-2-methyl-7- (morpholin-3-yl) benzofuran-3-yl) pyridin-4-amine

[0205] A solution of tert-butyl 3- (3- (4-aminopyridin-2-yl) -5-chloro-2-methylbenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (35 mg, 0.08 mmol) in TFA (5 mL) and DCM (2 mL) was stirred at R. T for 2h. Upon completion of the reaction, the mixture was concentrated, and the crude was used in next step without purification. MS (ESI) m / z [M+H] + =344. Step 3: 1- (3- (3- (4-aminopyridin-2-yl) -5-chloro-2-methylbenzofuran-7-yl) morpholino) prop-2-en-1-one

[0206] To a solution of 2- (5-chloro-2-methyl-7- (morpholin-3-yl) benzofuran-3-yl) pyridin-4-amine (27 mg, 0.08 mmol) in DCM (6 mL) and NaHCO3 (aq) (4 mL) was added acryloyl chloride (8 mg, 0.087 mmol) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 2h. Upon completion of the reaction, the organic layer was separated, dried over Na2SO4. The solvent was removed, and the crude was purified by Prep-HPLC Prep-HPLC (column: Sunfire C18 100 x 30mm x 10um; mobile phase: [H2O (0.1%FA) -ACN] ; gradient: 10%-30%B over 8.0 min) to give the desired product (20 mg, 62.8%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12-8.07 (m, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.93 (dd, J = 16.3, 10.8 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.45 –6.39 (m, 1H) , 6.19 (dd, J = 16.9, 1.8 Hz, 1H) , 6.14 (s, 2H) , 5.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.31 –3.95 (m, 1H) , 3.95 –3.85 (m, 2H) , 3.58 –2.85 (m, 2H) , 2.62 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + =398.4

[0207] Example 2-4: Synthesis of Compound B4 (2- (7- (4-acryloylmorpholin-3-yl) -5-chloro-2-methylbenzofuran-3-yl) isonicotinamide) Step 1: tert-butyl 3- (3- (4-carbamoylpyridin-2-yl) -5-chloro-2-methylbenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate

[0208] A solution of (7- (4- (tert-butoxycarbonyl) morpholin-3-yl) -5-chloro-2-methylbenzofuran-3-yl) boronic acid (91 mg, 0.23 mmol) , 2-bromoisonicotinamide (92.5 mg, 0.46 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (17 mg, 0.023 mmol) and K2CO3 (64.5 mg, 0.46 mmol) in 1, 4-dioxane (4 mL) and H2O (1 mL) was stirred at 80 ℃ under N2 for 2h. Upon completion of the reaction, the mixture was concentrated, and the crude was purified by silica gel column chromatography (PE / EA=1: 1) to give the title compound (55 mg, 50.7%) . MS (ESI) m / z [M+H] + =472. Step 2: 2- (5-chloro-2-methyl-7- (morpholin-3-yl) benzofuran-3-yl) isonicotinamide

[0209] A solution of tert-butyl 3- (3- (4-carbamoylpyridin-2-yl) -5-chloro-2-methylbenzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (55 mg, 0.12 mmol) in TFA (5 mL) and DCM (2 mL) was stirred at R. T for 2h. Upon completion of the reaction, the mixture was concentrated, and the crude was used in next step without purification. MS (ESI) m / z [M+H] + =372. Step 3: 2- (7- (4-acryloylmorpholin-3-yl) -5-chloro-2-methylbenzofuran-3-yl) isonicotinamide

[0210] To a solution of 2- (5-chloro-2-methyl-7- (morpholin-3-yl) benzofuran-3-yl) isonicotinamide (45 mg, 0.12 mmol) in DCM (6 mL) and NaHCO3 (aq) (4 mL) was added acryloyl chloride (12 mg, 0.13 mmol) dropwise at 00C. The mixture was stirred at 00C for 2h. Upon completion of the reaction, the organic layer was separated, dried over Na2SO4. The solvent was removed, and the crude was purified by Prep-HPLC (column: Sunfire C18 100x 30mmx10um; mobile phase: [H2O (0.1%FA) -ACN] ; gradient: 30%-45%B over 8.0 min) to give the desired product (19.2 mg, 38%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ) δ 8.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.97 (s, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.04 –6.83 (m, 1H) , 6.19 (dd, J = 16.6, 2.0 Hz, 1H) , 5.92 –5.63 (m, 2H) , 4.55 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 4.31 –3.95 (m, 1H) , 3.95 –3.85 (m, 2H) , 3.59 –3.38 (m, 2H) , 2.62 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + =426.3

[0211] Example 2-5: Synthesis of Compound B5 (1- (3- (5-chloro-2- (difluoromethyl) -3- (1H-pyrazol-3-yl) benzofuran-7-yl) morpholino) prop-2-en-1-one) Step 1: tert-butyl 3- (5-chloro-2- (difluoromethyl) -3- (1H-pyrazol-3-yl) benzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate

[0212] A mixture of tert-butyl 3- (3-bromo-5-chloro-2- (difluoromethyl) benzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (70 mg, 0.15 mmol) and tert-butyl 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole-1-carboxylate (66 mg, 0.23 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (11 mg, 0.02 mmol) and K3PO4 (96 mg, 0.45 mmol) in dioxane (5 mL) and H2O (1 mL) was stirred at 90℃ for 3h under nitrogen atmosphere. After cooled to room temperature, the mixture was extracted with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA= 1: 1) to give the desired product (40 mg, 58%) . MS (ESI) m / z [M+H] += 454. Step 2: 3- (5-chloro-2- (difluoromethyl) -3- (1H-pyrazol-3-yl) benzofuran-7-yl) morpholine

[0213] A mixture of tert-butyl 3- (5-chloro-2- (difluoromethyl) -3- (1H-pyrazol-3-yl) benzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (30 mg, 0.066 mmol) in DCM (3 mL) and TFA (1 mL) was stirred at r. t for 1h. Upon completion of the reaction, the mixture was concentrated to give the crude product (15 mg, 64%) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 354. Step 3: 1- (3- (5-chloro-2- (difluoromethyl) -3- (1H-pyrazol-3-yl) benzofuran-7-yl) morpholino) prop-2-en-1-one

[0214] To a stirred mixture of 3- (5-chloro-2- (difluoromethyl) -3- (1H-pyrazol-3-yl) benzofuran-7-yl) morpholine (15 mg, 0.04 mmol) in DCM (2 mL) and saturated NaHCO3 solution (2 mL) was added acryloyl chloride (4 mg, 0.04 mmol) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 30 min. Upon completion of the reaction, the mixture was extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was applied onto Prep-HPLC (column: Sunfire C18 (19*150mm, 5μm) ; mobile phase: [H2O (0.1%FA) -ACN] ; gradient: 10%-55%B over 11.0 min) to give the title compound (9 mg, 55%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.36 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.66-7.38 (m, 2H) , 6.95 –6.87 (m, 2H) , 6.19 –6.15 (m, 1H) , 5.73 –5.71 (m, 2H) , 4.54 –4.51 (m, 1H) , 4.30 –4.10 (m, 1H) , 3.89 –3, 87 (m, 2H) , 3.55 –3.49 (m, 1H) , 3.30-3.29 (m, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 408.

[0215] Example 2-6: Synthesis of Compound B6 (1- (3- (1- (4-aminopyridin-2-yl) -6-chloro-1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-4-yl) morpholino) prop-2-en-1-one) Step 1: 4-bromo-6-chloro-1- (4-nitropyridin-2-yl) -1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazole.

[0216] To a round bottom flask, was placed 4-bromo-6-chloro-1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazole (1.85 g, 8.0 mmol) , 2-fluoro-4-nitropyridine (1.1 g, 8.0 mmol) , Na2CO3 (1.3 g, 12.0 mmol) and MeCN (30 mL) . The resulting mixture was heated to 85℃ with stirring for 20 hrs. After cooled to rt, the reaction mixture was quenched by water / ice. Solids were collected by filtration. The filter cake was washed with water, dried in vacuo to give the desired product (2.1 g, 75%) . MS (ESI) m / z [M+H] + 354. Step 2: 2- (4-bromo-6-chloro-1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-1-yl) pyridin-4-amine.

[0217] To a mixture of 4-bromo-6-chloro-1- (4-nitropyridin-2-yl) -1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazole (2.1g, 5.9 mmol) in EtOH (20 mL) and NH4Cl (aq. ) (20 mL) was added Iron powder (1.7 g, 29.7 mmol) . The resulting mixture was heated to 80℃ with stirring for 1hr. Upon completion of the reaction, the resulting reaction was cooled to room temperature. To the reaction mixture was added DCM / MeOH (10: 1) (100mL) . Solids were filtered out. The filtration was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was added into EA (30 mL) and stirred at rt for 10 min. The solids were collected by filtration. The filter cake was dried in vacuo to give the desired product (550 mg, 29%) . MS (ESI) m / z [M+H] + 324, 326. Step 3: (1- (4-aminopyridin-2-yl) -6-chloro-1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-4-yl) boronic acid.

[0218] To a round bottom flask, was placed a mixture of 2- (4-bromo-6-chloro-1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-1-yl) pyridin-4-amine (550 mg, 1.7 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (561 mg, 2.2 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (62 mg, 0.2 mmol) , KOAc (333 mg, 3.4 mmol) and dioxane (20 mL) . The resulting mixture was charged into nitrogen and heated to 100℃ with stirring for 18hrs. The resulting reaction was cooled to room temperature. To the reaction solution was added EA. The solids were filtered out. The filtration was concentrated to give the desired crude product (1.2 g) . MS (ESI) m / z [M+H] + 290. Step 4: tert-butyl 5- (1- (4-aminopyridin-2-yl) -6-chloro-1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-4-yl) -2, 3-dihydro-4H-1, 4-oxazine-4-carboxylate.

[0219] A mixture of (1- (4-aminopyridin-2-yl) -6-chloro-1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-4-yl) boronic acid (1.2 g, crude) , tert-butyl 5- ( (diphenoxyphosphoryl) oxy) -2, 3-dihydro-4H-1, 4-oxazine-4-carboxylate (735 mg, 1.7 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (62 mg, 0.2 mmol) and K2CO3 (469 mg, 3.4 mmol) were added into dioxane (30 mL) and H2O (7.5 mL) . The resulting mixture was charged into nitrogen and heated to 90℃with stirring for 2 hrs. After cooled to room temperature, the resulting reaction was diluted with DCM / MeOH (10: 1) . The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was applied onto C18 column chromatography (MeCN / H2O (0.1%FA) to give the desired product (100 mg, 14%for 2 steps) . MS (ESI) m / z [M+H] + 429. Step 5: 2- (6-chloro-4- (morpholin-3-yl) -1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-1-yl) pyridin-4-amine

[0220] A solution of tert-butyl 5- (1- (4-aminopyridin-2-yl) -6-chloro-1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-4-yl) -2, 3-dihydro-4H-1, 4-oxazine-4-carboxylate (100 mg, 0.23 mmol) in DCM (5 mL) was stirred at 0℃. To this was added TFA (5 mL) at 0℃. The resulting reaction was warmed to rt with stirring for 30 min. The reaction mixture was re-cooled to 0℃. To this was added STAB (495 mg, 2.3 mmol) and stirred at 0℃for 30 min. Upon completion of the reaction, the solvent was removed. The residue was dissolved into DCM / MeOH (10: 1) . The organic layer was washed with NaHCO3 (aq. ) and brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was applied onto Prep-TLC with DCM / MeOH (20: 1) to give the desired product (53 mg, 65%) . MS (ESI) m / z [M+H] + 331. Step 6: 1- (3- (1- (4-aminopyridin-2-yl) -6-chloro-1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-4-yl) morpholino) prop-2-en-1-one.

[0221] To a solution of 2- (6-chloro-4- (morpholin-3-yl) -1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-1-yl) pyridin-4-amine (53 mg, 0.16 mmol) in DCM (5 mL) and NaHCO3 (aq) (6 mL) was added a solution of acryloyl chloride (15 mg, 0.16 mmol) in DCM (1 mL) dropwise at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 10 min. Upon completion of the reaction, the reaction was quenched by DCM / MeOH (10: 1) . The organic layer was washed with brine and concentrated. The residue was added into EA / DCM (1: 1) . The mixture was stirred for 5 min at rt. The solids were collected by filtration. The filter cake was washed with EA / DCM (1: 1) . The solids were dried in vacuo to give the desired product (32.85 mg, 53%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.02 –6.92 (m, 1H) , 6.69 (s, 2H) , 6.65 –6.59 (m, 1H) , 6.26 –6.17 (m, 1H) , 6.13 –5.89 (m, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 4.91 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.38 –3.89 (m, 3H) , 3.61 –2.98 (m, 2H) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 385.

[0222] Example 2-7: Synthesis of Compound B36 (1- (3- (5-chloro-2- (methoxymethyl) -3- (1H-pyrazol-3-yl) benzofuran-7-yl) morpholino) prop-2-en-1-one) Step 1: tert-butyl 3- (5-chloro-2- (methoxymethyl) -3- (1H-pyrazol-3-yl) benzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate

[0223] A mixture of tert-butyl 3- (3-bromo-5-chloro-2- (methoxymethyl) benzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (30 mg, 0.07 mmol) and tert-butyl 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole-1-carboxylate (29 mg, 0.10 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (5 mg, 0.007 mmol) , K3PO4 (42 mg, 0.20 mmol) in 1, 4-dioxane (3 mL) and H2O (1 mL) was stirred at 90℃ for 1 h under nitrogen atmosphere. After cooled to room temperature, the mixture was extracted with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE  / EA = 1: 1) to give the desired product (20mg, 69%) . MS (ESI) m / z [M+1] += 448, 450. Step 2: 3- (5-chloro-2- (methoxymethyl) -3- (1H-pyrazol-3-yl) benzofuran-7-yl) morpholine

[0224] A mixture of tert-butyl 3- (5-chloro-2- (methoxymethyl) -3- (1H-pyrazol-3-yl) benzofuran-7-yl) morpholine-4-carboxylate (20 mg, 0.04 mmol) in DCM (2 mL) and TFA (1 mL) was stirred at rt for 1 h. Upon completion of the reaction, the mixture was concentrated to give the desired product (13 mg, 84%) . MS (ESI) m / z [M+1] + = 348, 350. Step 3: 1- (3- (5-chloro-2- (methoxymethyl) -3- (1H-pyrazol-3-yl) benzofuran-7-yl) morpholino) prop-2-en-1-one

[0225] To a stirred mixture of 3- (5-chloro-2- (methoymethyl) -3- (1H-pyrazol-3-yl) benzofuran-7-yl) morpholine (10 mg, 0.03 mmol) in DCM (2ml) and saturated NaHCO3 solution (2ml) was added acryloyl chloride (2 mg, 0.03 mmol) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 30min. Upon completion of the reaction, the mixture was extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was applied onto Prep-HPLC (column: Sunfire C18 (19 x 150mm, 5μm) ; mobile phase: [H2O (0.1%FA) -ACN] ; gradient: 10%-50%B over 11.0 min) to give the title compound (2 mg, 19 %) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (brs, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.26 –7.24 (m, 1H) , 7.02 –6.84 (m, 1H) , 6.65 –6.64 (m, 1H) , 6.20 –6.16 (m, 1H) , 5.74 –5.72 (m , 2H) , 4.70 (s, 2H) , 4.56 –4.53 (m, 1H) , 3.88 –3.85 (m, 2H) , 3.43 (s, 3H) , 3.29 –3.28 (m, 3H) . MS (ESI) m / z [M+1] + 402.

[0226] Example 2-8: Synthesis of compound B116 2- (7- (1-acryloyl-4- (cyclopropanecarbonyl) piperazin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-3-yl) isonicotinamide Step 1: tert-butyl 2- (3- (4-carbamoylpyridin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-7-yl) -4- (cyclopropanecarbonyl) piperazine-1-carboxylate

[0227] A solution of tert-butyl 2- (3-bromo-5-chlorobenzofuran-7-yl) -4- (cyclopropanecarbonyl) piperazine-1-carboxylate (60 mg, 0.124 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (38.1 mg, 0.15 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (9 mg, 0.0124 mmol) and KOAc (24.3 mg, 0.248 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) was stirred at 100 ℃ under N2 for 5h. Upon completion of the reaction, the mixture was cooled to R. T., to which 2-bromoisonicotinamide (75 mg, 0.372 mmol) , Pd(dppf) Cl2 (9 mg, 0.0124 mmol) and K3PO4 (79 mg, 0.372 mmol) were added, followed by H2O (1 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ under N2 for 2h. Upon completion of the reaction, the mixture was cooled to R. T. The solvent was removed, and the crude purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH = 20: 1) to give the title compound (20 mg, 30.7%) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 525. Step 2: 2- (5-chloro-7- (4- (cyclopropanecarbonyl) piperazin-2-yl) benzofuran-3-yl) isonicotinamide

[0228] A solution of tert-butyl 2- (3- (4-carbamoylpyridin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-7-yl) -4- (cyclopropanecarbonyl) piperazine-1-carboxylate (20 mg, 0.038 mmol) in TFA (1 mL) and DCM (3 mL) was stirred at R. T for 2h. Upon completion of the reaction, the solvent was removed, and the crude was used in next step without purification. MS (ESI) m / z [M+H] + =425. Step 3: 2- (7- (1-acryloyl-4- (cyclopropanecarbonyl) piperazin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-3-yl) isonicotinamide

[0229] To a solution of 2- (5-chloro-7- (4- (cyclopropanecarbonyl) piperazin-2-yl) benzofuran-3-yl) isonicotinamide (16 mg, 0.038 mmol) in NaHCO3 (2 mL, saturated) and DCM (5 mL) was added acryloyl chloride (4 mg, 0.041 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 2h. Upon completion of the reaction, the organic layer was separated, dried over Na2SO4. The solvent was removed, and the crude was purified by Prep-HPLC to give the desired product. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H) , 8.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.26 (s, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.17 (d, J =21.9 Hz, 1H) , 6.99 –6.48 (m, 1H) , 6.13 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 5.84 (d, J = 36.2 Hz, 1H) , 5.77 –5.55 (m, 1H) , 4.82 –4.42 (m, 1H) , 4.40 –4.06 (m, 1H) , 4.05 –3.01 (m, 4H) , 1.74 (d, J = 60.1 Hz, 1H) , 0.76 –0.43 (m, 4H) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 479.

[0230] Compounds in Table 2-1 below were synthesized by using corresponding starting materials according to procedures similar to those described for the synthesis of compounds B1-B6, B36, and B116. Table 2-1

[0231] Example 2-9: Synthesis of 2- (4- (4-acryloylmorpholin-3-yl) -6-chloro-1H-indazol-1-yl) isonicotinamide (C1) Step 1: tert-butyl 3- (6-chloro-1- (4-cyanopyridin-2-yl) -1H-indazol-4-yl) morpholine-4-carboxylate

[0232] To a solution of tert-butyl 3- (6-chloro-1H-indazol-4-yl) morpholine-4-carboxylate (280 mg, 828.8 μmol) in DMF (3 mL) was added NaH (39 mg, 994.6 μmol, 60%purity in mineral oil) at 20℃under N2. The mixture was stirred at 20℃ for 10 min. Then 2-fluoropyridine-4-carbonitrile (151 mg, 1.2 mmol) was added and stirred at 60℃ for 50 min. Upon completion of the reaction, the mixture was cooled to R.T. MeOH (0.1 mL) was added to the reaction mixture carefully. The mixture was concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (hexanes: EA = 1: 0 to 5: 1) to give the product (200 mg, 54%yield) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 440.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.39 -8.37 (m, 1H) , 7.81 -7.79 (m, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 5.49 -5.47 (m, 1H) , 4.28 -4.25 (m, 1H) , 3.95 -3.88 (m, 2H) , 3.76 -3.72 (m, 1H) , 3.61 -3.54 (m, 1H) , 3.23 -3.16 (m, 1H) , 1.35 (s, 9H) . Step 2: tert-butyl 3- (1- (4-carbamoylpyridin-2-yl) -6-chloro-1H-indazol-4-yl) morpholine-4-carboxylate

[0233] To a solution of tert-butyl 3- (6-chloro-1- (4-cyanopyridin-2-yl) -1H-indazol-4-yl) morpholine-4-carboxylate (180 mg, 409.1 μmol) in DMSO (5 mL) was added K2CO3 (28 mg, 204.5 μmol) and H2O2 (232 mg, 2.0 mmol, 196.6 μL, 30%purity in water) at 20℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 0.5 h. Upon completion of the reaction, H2O (5 mL) was added in the reaction mixture, filtered and the filter cake was dried in vacuum to give the product (180 mg, 96%yield) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 458.1. Step 3: 2- (6-chloro-4- (morpholin-3-yl) -1H-indazol-1-yl) isonicotinamide

[0234] A solution of tert-butyl 3- (1- (4-carbamoylpyridin-2-yl) -6-chloro-1H-indazol-4-yl) morpholine-4-carboxylate (140 mg, 305.7 μmol) in TFA (1 mL) was stirred at 20℃ for 30 min. Upon completion of the reaction, the mixture was concentrated in vacuum to give the product (190 mg, 263.3 μmol, 86%yield, 97%purity, TFA salt) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 358.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 -9.00 (m, 1H) , 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.50 -8.48 (m, 1H) , 7.68 -7.67 (m, 1H) , 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 5.18 -5.14 (m, 1H) , 4.30 -4.26 (m, 1H) , 4.23 -4.19 (m, 1H) , 4.06 -3.92 (m, 2H) , 3.63 -3.56 (m, 1H) , 3.52 -3.49 (m, 1H) . Step 4: 2- (4- (4-acryloylmorpholin-3-yl) -6-chloro-1H-indazol-1-yl) isonicotinamide

[0235] Starting from corresponding starting materials, it was synthesized according to the procedure of Example 2-1, step 3 to give the product.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H) , 8.69 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 7.61 –7.45 (m, 1H) , 6.88 –6.73 (m, 1H) , 6.21 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 6.06 –5.89 (m, 1H) , 5.78 –5.66 (m, 1H) , 4.45 –4.35 (m, 1H) , 3.99 –3.80 (m, 3H) , 3.61 –2.97 (m, 2H) . MS (ESI) m / z [M+H] + =412.

[0236] Example 2-10: Synthesis of 2- (4- (1-acryloyl-4- (cyclopropanecarbonyl) piperazin-2-yl) -6-chloro-1H-indazol-1-yl) isonicotinamide (C2) Step 1: tert-butyl 4-bromo-6-chloro-1H-indazole-1-carboxylate

[0237] A solution of 4-bromo-6-chloro-1H-indazole (5 g, 21.6 mmol) , Boc2O (7 g, 32.4 mmol) , DMAP (1.3 g, 10.8 mmol) and TEA (4.4 g, 43.2 mmol) in DCM (100 mL) was stirred at RT for 2h. The mixture was concentrated in vacuum, and the crude was purified on silica gel column chromatography (PE / EA = 5: 1) to give the title compound (4.8 g, 67%) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 331, 333. Step 2: (1- (tert-butoxycarbonyl) -6-chloro-1H-indazol-4-yl) boronic acid

[0238] To a solution of tert-butyl 4-bromo-6-chloro-indazole-1-carboxylate (2 g, 6.03 mmol) and B (OiPr) 3 (2.3 g, 12 mmol) in THF (50 mL) was added nBuLi (3.6 mL, 9.0 mmol, 2.5 mol / L in hexane) dropwise at -78 ℃ under N2. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1h. Then the mixture was quenched by NH4Cl (aq) and extracted with EA. The organic layer was dried and concentrated in vacuo to give the desired product (1.8 g, crude) . MS (ESI) m / z [M+H] + =297. Step 3: tert-butyl 6-chloro-4- (pyrazin-2-yl) -1H-indazole-1-carboxylate

[0239] A solution of (1-tert-butoxycarbonyl-6-chloro-indazol-4-yl) boronic acid (1.8 g, 6.1 mmol) , 2-bromopyrazine (970 mg, 6.1 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (440 mg, 0.6 mmol) and K3PO4 (2.6 g, 12 mmol) in dioxane (40 mL) and H2O (10 mL) was stirred at 80 ℃ under N2 for 2h. Upon completion of the reaction, the mixture was cooled to RT and the solvent was removed in vacuo, and the crude was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 2: 1) to give the desired (1.46 g) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 331. Step 4: 6-chloro-4- (pyrazin-2-yl) -1H-indazole

[0240] A solution of tert-butyl 6-chloro-4-pyrazin-2-yl-indazole-1-carboxylate (1.46 g, 4.41 mmol) in TFA (5 mL) and DCM (10 mL) was stirred at RT for 2h. The solvent was removed, and the crude was slurried in EA. The solid was collected by filtration and the filter cake was dried to give the desired product (550 mg, yield 54%) . MS (ESI) m / z [M+H] + =231. Step 5: 2- (6-chloro-4- (pyrazin-2-yl) -1H-indazol-1-yl) isonicotinonitrile

[0241] A solution of 6-chloro-4-pyrazin-2-yl-1H-indazole (500 mg, 2.17 mmol) , 2-fluoropyridine-4-carbonitrile (1.34 g, 11.0 mmol) and TEA (1.11 g, 11.0 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 10h. Upon completion of the reaction, the mixture was cooled to RT and the solid was collected by filtration. The solid was washed with EA and dried to give the desired product (580 mg) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 333. Step 6: 2- (6-chloro-4- (piperazin-2-yl) -1H-indazol-1-yl) isonicotinonitrile

[0242] A solution of 2- (6-chloro-4- (pyrazin-2-yl) -1H-indazol-1-yl) isonicotinonitrile (570 mg, 1.71 mmol) , B (C6F5) 3 (83 mg, 0.162 mmol) , Ph2NH (548 mg, 3.24 mmol) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (829 mg, 6.48 mmol) in toluene (30 mL) was stirred at reflux for 5h. After cooled to rt, the solvent was removed in vacuo, and the crude was purified on silica gel column chromatography (DCM: MeOH=10: 1) to give the desired product (420 mg) . MS (ESI) m / z [M+H] + =339. Step 7: 2- (6-chloro-4- (piperazin-2-yl) -1H-indazol-1-yl) isonicotinamide

[0243] A solution of 2- (6-chloro-4- (piperazin-2-yl) -1H-indazol-1-yl) isonicotinonitrile (100 mg, 0.3 mmol) in NaOH (3 mL, 6 mmol, 2 mol / L) and MeOH (3 mL) was stirred at R. T overnight. Upon completion of the reaction, the mixture was concentrated in vacuo and the crude product was used for next step without purification. MS (ESI) m / z [M+H] + =357. Step 8: tert-butyl 3- (1- (4-carbamoylpyridin-2-yl) -6-chloro-1H-indazol-4-yl) piperazine-1-carboxylate

[0244] A solution of 2- (6-chloro-4- (piperazin-2-yl) -1H-indazol-1-yl) isonicotinamide (95 mg, 0.27 mmol) and Boc2O (115 mg, 0.53 mmol) in NaHCO3 (5 mL, 0.5N) and dioxane (10 mL) was stirred at R. T for 2h. Water was added and the solution was extracted with DCM. The combined organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The crude product was used for next step without purification. MS (ESI) m / z [M+H] + =457. Step 9: tert-butyl 4-acryloyl-3- (1- (4-carbamoylpyridin-2-yl) -6-chloro-1H-indazol-4-yl) piperazine-1-carboxylate

[0245] To a solution of tert-butyl 3- (1- (4-carbamoylpyridin-2-yl) -6-chloro-1H-indazol-4-yl) piperazine-1-carboxylate (110 mg, 0.24 mmol) in NaHCO3 (5 mL, 5 mmol, 1 mol / L) and DCM (10 mL) was added prop-2-enoyl chloride (22 mg, 0.24 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 2h. Upon completion of the reaction, the organic layer was separated and dried in vacuo. The solvent was removed in vacuo, and the crude product was used for next step without purification. MS (ESI) m / z [M+H] + =511. Step 9: 2- (4- (1-acryloylpiperazin-2-yl) -6-chloro-1H-indazol-1-yl) isonicotinamide

[0246] A solution of tert-butyl 4-acryloyl-3- (1- (4-carbamoylpyridin-2-yl) -6-chloro-1H-indazol-4-yl) piperazine-1-carboxylate (120 mg, 0.23 mmol) in TFA (1 mL) and DCM (5 mL) was stirred at R. T for 2h. Upon completion of the reaction, the organic layer was concentrated in vacuo, and the crude product was used in next step without purification. MS (ESI) m / z [M+H] + =411. Step 10: 2- [6-chloro-4- [4- (cyclopropanecarbonyl) -1-prop-2-enoyl-piperazin-2-yl] indazol-1-yl] pyridine-4-carboxamide

[0247] To a solution of 2- (4- (1-acryloylpiperazin-2-yl) -6-chloro-1H-indazol-1-yl) isonicotinamide (95 mg, 0.23 mmol) in NaHCO3 (5 mL, 5 mmol, 1 mol / L) and DCM (10 mL) was added cyclopropanecarbonyl chloride (50 mg, 0.48 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 2h. Upon completion of the reaction, the organic layer was separated and dried. The solvent was removed in vacuo and the crude was purified by Prep-HPLC to give the desired product 2- [6-chloro-4- [4- (cyclopropanecarbonyl) -1-prop-2-enoyl-piperazin-2-yl] indazol-1-yl] pyridine-4-carboxamide (16.6 mg) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 –8.64 (m, 2H) , 8.61 –8.22 (m, 3H) , 7.81 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.05 –6.34 (m, 1H) , 6.18 (t, J = 15.5 Hz, 1H) , 6.02 (s, 1H) , 5.86 –5.48 (m, 1H) , 4.72 –4.39 (m, 1H) , 4.29 –3.89 (m, 2H) , 3.71 –3.42 (m, 2H) , 3.23 –3.09 (m, 1H) , 1.95 –1.61 (m, 1H) , 0.82 –0.11 (m, 4H) . MS (ESI) m / z [M+H] + =479.

[0248] Compound C3 in Table 2-2 below was synthesized by using corresponding starting materials according to procedures similar to those described for the synthesis of compound C2. Compound C8 and C9 in Table 2-2 below was synthesized by using corresponding starting materials according to procedures similar to those described for the synthesis of compound C1 and followed by separation on chiral column (CHIRALPAK IH, 20 mm × 250 mm, 5 um; fluent: 45%MeOH  / CO2) . C1A was obtained form C1 using chiral column separation (CHIRALPAK IH, 20 mm × 250 mm, 5 um; fluent: 45%MeOH (0.2%2M NH3 MeOH)  / CO2) . Table 2-2

[0249] Example 2-11: Synthesis of 1- (3- (6-chloro-3- (1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1, 2-a] pyridin-8-yl) morpholino) prop-2-en-1-one (D1) Step 1: 6-chloro-8-vinylimidazo [1, 2-a] pyridine

[0250] A mixture of 8-bromo-6-chloroimidazo [1, 2-a] pyridine (5 g, 21.7 mmol) , potassium vinyltrifluoroborate (5.8 g, 43.3 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (474 ng, 0.65 mmol) and K2CO3 (5.98 g, 43.3 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) and water (20 mL) was stirred at 110 ℃ under N2 gas for 4h. Upon completion of the reaction, the temperature was cooled to rt and diluted with EA. The mixture was washed with citric acid solution, brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified on silica gel column chromatography (PE to EA) to give the product (3 g, 78 %) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 179.3. Step 2: 6-chloro-3-iodo-8-vinylimidazo [1, 2-a] pyridine

[0251] To a solution of 6-chloro-8-vinylimidazo [1, 2-a] pyridine (1.8 g, 10.1 mmol) in chloroform (20 mL) was added NIS (2.25 g, 10 mmol) followed by TFA (2.28 g, 20 mmol) and the reaction mixture was stirred at rt for 4h. Upon completion of the reaction, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified on silica gel column chromatography (PE to EA) to give the product (3 g, 98%) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 305.2. Step 3: 6-chloro-3-iodoimidazo [1, 2-a] pyridine-8-carbaldehyde

[0252] To a solution of 6-chloro-3-iodo-8-vinylimidazo [1, 2-a] pyridine (3 g, 9.86 mmol) in THF (20 mL) , ACN (20 mL) and H2O (20 mL) was added K2OsO4.2H2O (297 mg, 0.99 mmol) and 4-methylmorpholine N-Oxide (2.03 g, 19.7 mmol) and the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. NaIO4 (8.94 g, 39.4 mmol) was added and the mixture was stirred at rt for 4h. Upon completion of the reaction, the mixture was diluted with H2O, extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE to EA) to give the title compound (1.2 g, 40%) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 307.3. Step 4: tert-butyl 3- (6-chloro-3-iodoimidazo [1, 2-a] pyridin-8-yl) morpholine-4-carboxylate

[0253] A mixture of 6-chloro-3-iodo-imidazo [1, 2-a] pyridine-8-carbaldehyde (1 g, 3.26 mmol) , 2- (trimethylsilylmethoxy) ethanamine (527 mg, 3.58 mmol) and 4A molecular sieve (1 g) in ACN (20 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 min and cooled to rt and stirred for 30 min and filtered. To the filtrate was added 1, 1, 1, 3, 3, 3-Hexafluoro-2-propanol (2 mL) , 2, 4, 6-triphenylpyrylium tetrafluoroborate (129 mg, 0.33 mmol) and TMSOTf (1.1 g, 5.0 mmol, ) , the solution was bubbled with N2 for 2 min and stirred at rt under blue LED (440-450 nm) for overnight. The mixture was diluted with DCM, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was dissolved in THF (20 mL) and NaHCO3 solution (10 mL) , Boc2O (700 mg, 3.21 mmol) was added and the mixture was stirred at rt for 2h. The reaction mixture was washed with water, citric acid, brine, dried, concentrated and the residue was purified on silica gel column (PE to EA) to give the product (40 mg, 3%) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 464.3. Step 5: tert-butyl 3- (6-chloro-3- (1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1, 2-a] pyridin-8-yl) morpholine-4-carboxylate

[0254] A mixture of tert-butyl 3- (6-chloro-3-iodo-imidazo [1, 2-a] pyridin-8-yl) morpholine-4-carboxylate (40 mg, 40%purity, 0.034 mmol) , 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (14 mg, 0.072 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (5 mg, 0.0068 mmol) and K2CO3 (10 mg, 0.073 mmol) in 1, 4-dioxane (4 mL) and H2O (1 mL) was stirred at 105℃ for 3 h. After cooled to rt and the residue was purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 1) to give the product (10 mg, 72%) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 404.3. Step 6: 1- (3- (6-chloro-3- (1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1, 2-a] pyridin-8-yl) morpholino) prop-2-en-1-one

[0255] To a solution of tert-butyl 3- [6-chloro-3- (1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1, 2-a] pyridin-8-yl] morpholine-4-carboxylate (14 mg, 0.035 mmol) in 1, 1, 1, 3, 3, 3-Hexafluoro-2-propanol (3 mL) was added methanesulfonic acid (0.3 mL) and stirred at rt for 30 min. NaHCO3 solution (10 mL) was added followed by DCM (10 mL) . To the mixture was added dropwise acryloyl chloride (3 mg, 0.033 mmol) in DCM (1 mL) and the mixture was stirred at rt for 1h. The organic layer was separated and dried, concentrated and the residue was purified by C18 column [H2O (0.1%FA)  / ACN=5%to 60%] to give the product (4 mg, 32%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H) , 9.53 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 6.97 (dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 6.18 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 5.86 –5.63 (m, 2H) , 4.92 –4.76 (m, 1H) , 3.98 –3.85 (m, 3H) , 3.59 –3.48 (m, 2H) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 358.3.

[0256] Compounds D2-D8 in Table 2-3 below were synthesized by using corresponding starting materials according to procedures similar to those described for the synthesis of compounds D1. Table 2-3

[0257] Example 2-12: Synthesis of (R) -2- (7- (1-acryloyl-4- (oxetan-3-yl) piperazin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-3-yl) -3-fluoroisonicotinamide (assumed) (B149) Step 1: tert-butyl (R) -2- (3-bromo-5-chlorobenzofuran-7-yl) -4- (oxetan-3-yl) piperazine-1-carboxylate (assumed)

[0258] A solution of tert-butyl-2- (3-bromo-5-chloro-benzofuran-7-yl) piperazine-1-carboxylate (single isomer 1 from example 1-6) (100 mg, 0.24 mmol) and oxetan-3-one (86.4 mg, 1.20 mmol) in DCE (5 mL) was stirred at rt for 1h. Then NaBH (OAc) 3 (150 mg, 0.71 mmol) was added, and stirred at this temperature for 5h. The mixture was quenched by NaHCO3 (aq) , extracted with DCM. The organic layer was dried and concentrated. The crude was purified on Prep-TLC (EA, Rf = 0.6) to give the desired product (102 mg, 90%Yield) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 471, 473. Step 2: (R) - (7- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (oxetan-3-yl) piperazin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-3-yl) boronic acid (assumed)

[0259] To a solution of (R) -2- (3-bromo-5-chlorobenzofuran-7-yl) -4- (oxetan-3-yl) piperazine-1-carboxylate (assumed) (100 mg, 0.21196655 mmol) and B (OiPr) 3 (79 mg, 0.42 mmol) in THF (5 mL) was added n-BuLi (0.2 mL, 0.5 mmol, 2.5 mol / L in hexane) dropwise at -78℃ under N2. The mixture was stirred at -78℃ for 1h. The mixture was quenched by NH4Cl (aq) and extracted with EA. The organic layer was dried and concentrated to give the desired product. The crude was used in next step without further purification. MS (ESI) m / z [M+H] + = 437. Step 3: tert-butyl (R) -2- (3- (4-carbamoyl-3-fluoropyridin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-7-yl) -4- (oxetan-3-yl) piperazine-1-carboxylate (assumed)

[0260] A solution of (R) - (7- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (oxetan-3-yl) piperazin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-3-yl) boronic acid (assumed) (90 mg, 0.21 mmol) , 2-bromo-3-fluoro-pyridine-4-carboxamide (92 mg, 0.42 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (15.4 mg, 0.021 mmol) and K3PO4 (89 g, 419.81 mmol) in dioxane (5 mL) and H2O (1 mL) was stirred at 90 ℃ under N2 for 2h. The mixture was cooled to rt and concentrated. The crude was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 15: 1) to give the desired product (105 mg, 95%Yield) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 531. Step 4: (R) -2- (5-chloro-7- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-2-yl) benzofuran-3-yl) -3-fluoroisonicotinamide (assumed)

[0261] A solution of tert-butyl (R) -2- (3- (4-carbamoyl-3-fluoropyridin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-7-yl) -4- (oxetan-3-yl) piperazine-1-carboxylate (assumed) (105 mg, 0.2 mmol) in TFA (3 mL) and DCM (10 mL) was stirred at rt for 2h. Upon completion of the reaction, the solvent was removed in vacuo, and the crude product was used for next step without further purification. MS (ESI) m / z [M+H] + =431. Step 5: (R) -2- (7- (1-acryloyl-4- (oxetan-3-yl) piperazin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-3-yl) -3-fluoroisonicotinamide (assumed)

[0262] To a solution of (R) -2- (5-chloro-7- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-2-yl) benzofuran-3-yl) -3-fluoroisonicotinamide (assumed) (80 mg, 0.19 mmol) in NaHCO3 (aq. 5 mL, 3 mmol, 0.5 mol / L) and DCM (10 mL) was added prop-2-enoyl chloride (20 mg, 0.22 mmol) dropwise at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 2h. The organic layer was separated and concentrated. The crude product was purified by Prep-HPLC (column: Sunfire C18 (19 x 150mm, 5μm) ; mobile phase: [H2O (0.1%FA) -ACN] ; gradient: 10%-55%B over 11.0 min) to give the desired product (35 mg, 37%Yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H) , 8.66 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.52 (t, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 6.93 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H) , 6.18 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 6.12 –5.80 (m, 1H) , 5.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.54 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.48 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 4.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.23 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.16 –3.87 (m, 1H) , 3.61 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 3.49 –3.36 (m, 1H) , 3.11 –2.82 (m, 1H) , 2.76 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 2.39 –2.27 (m, 1H) , 2.02 –1.87 (m, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] + =485.

[0263] Compounds B171-172 in Table 2-4 below were synthesized by using corresponding starting materials according to procedures similar to those described for the synthesis of compounds B149. Table 2-4

[0264] Example 2-13: Synthesis of (R) -1- (2- (5-chloro-3- (4- (morpholine-4-carbonyl) pyridin-2-yl) benzofuran-7-yl) -4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) prop-2-en-1-one (assumed) (B150) Step 1: tert-butyl (R) -2- (5-chloro-3- (4- (morpholine-4-carbonyl) pyridin-2-yl) benzofuran-7-yl) -4- (oxetan-3-yl) piperazine-1-carboxylate (assumed)

[0265] A mixture of (R) - (7- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (oxetan-3-yl) piperazin-2-yl) -5-chlorobenzofuran-3-yl) boronic acid (assumed) (100 mg, 0.23 mmol) , (2-bromo-4-pyridyl) -morpholino-methanone (62 mg, 0.23 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (17 mg, 0.023 mmol) and K2CO3 (95 mg, 0.69 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) and H2O (3 mL) was stirred at 85℃ for 2h under nitrogen atmosphere. After cooled to R.T, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with 50%-80%EA in PE) to give the title compound (60 mg, 45%) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 583. Step 2: (R) - (2- (5-chloro-7- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-2-yl) benzofuran-3-yl) pyridin-4-yl) (morpholino) methanone (assumed)

[0266] A mixture of tert-butyl (R) -2- (5-chloro-3- (4- (morpholine-4-carbonyl) pyridin-2-yl) benzofuran-7-yl) -4- (oxetan-3-yl) piperazine-1-carboxylate (assumed) (60 mg, 0.10 mmol) in DCM (3 mL) and TFA (1 mL) was stirred at rt for 1h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (40 mg, crude) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 483. Step 3: (R) -1- (2- (5-chloro-3- (4- (morpholine-4-carbonyl) pyridin-2-yl) benzofuran-7-yl) -4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) prop-2-en-1-one (assumed)

[0267] To a stirred solution of (R) - (2- (5-chloro-7- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-2-yl) benzofuran-3-yl) pyridin-4-yl) (morpholino) methanone (assumed) (40 mg, 0.083 mmol) in DCM (2 mL) and NaHCO3 (2 mL, 6 mmol, 3 mol / L) was added prop-2-enoyl chloride (7 mg, 0.083 mmol) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 1h. The reaction was quenched by water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (column: Sunfire C18 (19 x150mm, 5μm) ; mobile phase: [H2O (0.1%FA) -ACN] ; gradient: 10%-65%B over 11.0 min) to give the title compound (20 mg, 45%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.93 (s, 1H) , 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.34 –7.32 (m, 2H) , 6.96 –6.89 (m, 1H) , 6.20 –6.15 (m, 1H) , 6.05 –6.00 (m, 1H) , 5.74 –5.72 (m, 1H) , 4.56 –4.52 (m, 1H) , 4.49 –4.46 (m, 1H) , 4.36 –4.33 (m, 1H) , 4.25 –4.22 (m, 1H) , 4.09 –4.00 (m, 1H) , 3.68 –3.49 (m, 8H) , 3.46 –3.33 (m, 2H) , 2.89 –2.87 (m, 1H) , 2.76 –2.74 (m, 1H) , 2.33 –2.32 (m, 1H) , 1.93 –1.90 (m, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] + = 537. Example 3 Biological Assay

[0268] Example 3-1: KEAP1 and CUL3 biochemical assay

[0269] Protein-protein interactions (PPI) between recombinant KEAP1 and CUL3 were performed using Homogeneous Time Resolved Fluorescence (HTRF) assay, which measures the binding activity of the Keap1 and CUL3 proteins. Recombinant human KEAP1 protein (1-624, Full-length) was expressed in sf9 cell using a baculovirus expression system. Recombinant human CUL3 protein (1-388) was expressed in sf9 cell using a baculovirus expression system.

[0270] Testing for the enhancement of binding of KEAP1 to CUL3 by various compounds disclosed herein was carried out at rt in assay buffer containing 10 mM HEPES Ph7.4, 150 mM NaCl, 0.5mM EDTA, 1mM DTT and 0.005%Tween-20. Compounds in DMSO were dispensed into wells of a black, 384-well plate (Corning 4514) using ECHO555 (Beckman) . The final concentration ranges of the test compounds were 0.25-5, 000 nM or 2.5-50, 000 nM. Five μL of KEAP1 protein solution was added to wells, and the plate was incubated for 1 hour at rt (RT) . After incubation for 1 hour at RT, 5 μL CUL3 solution was added to the wells to initiate reaction, and the plate was incubated. After 1 hour reaction, 5 μL detection reagent were added to the wells, and the plate was incubated for 1 hour. Detection reagent containing 0.025 test / μL Streptavidin-XL665 (PerkinElmer #610SAXLG) , 0.025 test / μL Mab Anti 6HIS-Tb (PerkinElmer #61HI2TLB) . HTRF was measured on a microplate reader (PHERAstar FSX, BMG labtech) . The EC50s were calculated based on activation of proteins interactions in the presence of increasing concentrations of test compounds, and the results were shown in Table 3.

[0271] Table 3 below describes the binding activity in the form of EC50 for compounds tested. “A” refers to an EC50 < 10 nM, “B” means 10 nM ≤ EC50 ≤ 20 nM, “C” means 20 nM < EC50 < 50 nM, and “D” means 50 nM ≤ EC50 ≤ 1 μM. “AA1” refers to 400 < Emax%≤ 1000, “BB1” means 300 ≤ Emax%≤400, “CC1” means 200< Emax%< 300, and “DD1” means 150 < Emax%≤200. Table 3: EC50 values of compounds in biochemical KEAP1-CUL3 binding assays

Claims

A compound of Formula (I) ,or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof,whereineach of A, E, and Q is independently O, S, N, NH, CH2, or CH,each of G and J is independently C or N,X is N or CR1” ,Y is N or CR1’ , provided that the ring formed by A, E, Q, G, and J is heterocyclyl or heteroaryl, and the ring formed by J, G, X, Y and the two carbons to which Y is connected is aromaticR1, R1’ , and R1” are independently H, halogen, CN, C1-6 alkoxyl, C3-10 cycloalkyl, or C1-6 alkyl, wherein each of C1-6 alkoxyl, C3-10 cycloalkyl, and C1-6 alkyl is optionally independently substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and OH,R2 and R3 are H,R4 is H, F, Cl, CN, NO2, or C1-6 alkyl substituted with one or more halogen,R5 substitutes at A, E, and / or Q, each R5 is independently (1) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, OH, CONH2, CONHC1-6 alkyl, CON (C1-6 alkyl) 2, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and CN, (2) CONR5aR5b, (3) 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R5c independently, (4) C3-10 cycloalkyl optionally substituted with one or more R5c’ independently, or (5) 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5c” independently,R5c, R5c’ , and R5c” are independently C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, oxo, CN, OH, halogen, CONR5dR5e, NHCONR5dR5e, SO2NR5dR5e, SO (NR5f) C1-6alkyl, NR5dR5e, C3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, or 4-10 membered heterocyclyl, wherein each of C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, and 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, CONH2, CONHC1-6 alkyl, CON (C1-6 alkyl) 2, oxo, and OH,R5f is H, C1-6 alkyl, or C3-10 cycloalkyl,m is 0, 1, or 2,R6 is H, C1-6 alkyl, -CONR6aR6b, or CN, wherein C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, SO2C1-6 alkyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and OH,R6’ is H,R7 is H or C1-6 alkyl optionally independently substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and OH,or R6’ is H, R6 and R7, together with the atoms to which they are attached, form a 4-10 membered nitrogen-containing heterocyclyl comprising additional 0-2 heteroatoms selected from O and N as ring atoms, wherein the 4-10 membered nitrogen-containing heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, oxo, CN, and -L-W, wherein L is a bond, (CH2) 1-2, CO, or -NHCO, W is a C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl, and each of the C3-10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, and 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkyl, CN, and C1-6 alkoxy,or R6’ and R6, and R6 and R7, together with the atoms to which they are attached form a bicyclic heterocyclyl that is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, oxo, and CN,R5a, R5b, R5d, R5e, R6a, and R6b are independently H, SO2C1-6 alkyl, OH, C1-6 alkoxy, or C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and OH,or R5a and R5b, R5d and R5e, and R6a and R6b, together with the nitrogen to which they are attached independently form a 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, CN, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 alkyl, wherein each of C1-6 alkoxyl and C1-6 alkyl is optionally independently substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, CN, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and OH.The compound of Claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R6 and R7, together with the atoms to which they are attached, form a 4-10 membered nitrogen-containing heterocyclyl comprising additional 0-2 heteroatoms selected from O and N as ring atoms, wherein the 4-10 membered nitrogen-containing heterocyclyl is mono-or bi-cyclic and is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, oxo, CN, 4-10 membered heterocyclyl, -CH2-R, and COR, further wherein R is C1-6 alkyl, 4-10 membered heterocyclyl, or C3-8 cycloalkyl.The compound of Claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R6 and R7, together with the atoms to which they are attached, form a morpholine, piperidine, 4, 5-dihydro-1-yl-pyrazole, piperazine, pyrrolidine, 1, 4-oxazepane, 5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 2-a] pyrazine, 4-oxa-7-azaspiro [2.5] octane, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonane, 2, 5-dioxa-8-azaspiro [3.5] nonane, or 4, 5, 6, 7-tetrahydro-3H-imidazo [4, 5-c] pyridine, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, CN, 4-10 membered heterocyclyl, -CH2-R, and COR, wherein R is C1-6 alkyl, 4-10 membered heterocyclyl, or C3-8 cycloalkyl.The compound of Claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R6 and R7, together with the atoms to which they are attached, form a morpholine, piperidine, piperazine, 4, 5-dihydro-1-yl-pyrazole, 1, 4-oxazepane, 5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 2-a] pyrazine, 4-oxa-7-azaspiro [2.5] octane, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonane, 2, 5-dioxa-8-azaspiro [3.5] nonane, or 4, 5, 6, 7-tetrahydro-3H-imidazo [4, 5-c] pyridine, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, CN, oxetyl, tetrahydrofuranyl, 2-oxaspiro [3.3] heptanyl, CH2-R, and COR, wherein R is C1-6 alkyl, 4-10 membered heterocyclyl, or C3-8 cycloalkyl.The compound of Claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R6 and R7, together with the atoms to which they are attached, form a morpholine.The compound of Claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R6 and R7, together with the atoms to which they are attached, form aThe compound of Claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R7 is H, and R6 is CN, -CONR6aR6b, or C1-6 alkyl optionally substituted with C1-6 alkoxy or SO2C1-6 alkyl, wherein R6a and R6b are the same as in Claim 1.The compound of Claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ is H, R7 is H, and R6 is CN, CH2OCH3, CH2SO2CH3, orThe compound of Claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ and R6, and R6 and R7, together with the atoms to which they are attached form a fused bicyclic heterocyclyl that is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, oxo, and CN.The compound of Claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R6’ and R6, and R6 and R7, together with the atoms to which they are attached form aThe compound of any of Claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R1 is a halogen, C1-6 alkyl, or C1-6 alkoxylThe compound of any of Claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein Y is N or CR1’ and R’ is H, halogen, or C1-6 alkyl.The compound of any of Claims 1-12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein X is CH, N, C-C1-6 alkyl, C-F, or C-Cl.The compound of any of Claims 1-13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein(1) A or Q is O so thatis(2) is(3) A is O so thatis(4) the ring formed by A, E, Q, G, and J is a pyrazole with J and G being C,(5) G is N so thatis(6) J is N so thatisor(7) is*represents G or J.The compound of any of Claims 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1 or 2.The compound of any of Claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R5 is independently (1) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, OH, CONH2, CONHC1-6 alkyl, CON (C1-6 alkyl) 2, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and CN, (2) 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R5c independently, (3) C3-8 cycloalkyl optionally substituted with one or more R5c’ independently, or (4) 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5c” independently, with R5c, R5c’ , and R5c” being the same as in Claim 1.The compound of any of Claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R5 are independently (1) C1-6 alkyl, (2) pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, thiazolyl, (3) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or (4) pyrrolidinyl, piperidinyl, or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, wherein C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, CONH2, and C1-6 alkoxyl, wherein each of the pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, thiazolyl, is optionally substituted with one or more R5c independently, wherein each of the cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl is optionally substituted with one or more R5c’ independently, and wherein each of the pyrrolidinyl, piperidinyl, and 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl is optionally substituted with one or more R5c” independently, with R5c, R5c’ , and R5c” being the same as in Claim 1.The compound of any of Claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R5 are independently (1) C1-6 alkyl optionally substituted with one or two groups selected from halogen and C1-6 alkoxyl, (2) pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, and thiazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONHC1-6 alkoxyl, CONHOH, CONR5d’ R5e’ , NR5d’ R5e’ , C1-6 alkyl (optionally substituted with CN, CONH2, or C1-6 alkoxyl) , C1-6 alkoxyl, CHF2, CF3, halogen, CN, SO2NH2, SO (NH) C1-6 alkyl, SO (NCH3) C1-6 alkyl, CONHSO2C1-6 alkyl, NHCONR5d’ R5e’ , and 5 or 6 membered heterocyclyl optionally substituted with oxo, with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form an azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, with each of the azetidine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine being optionally substituted with halogen, CN, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 alkyl, (3) cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine, or (4) pyrrolidinyl, piperidinyl, or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine.The compound of any of Claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1, and R5 is (1) pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, and thiazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONHC1-6 alkoxyl, CONHOH, CONR5d’ R5e’ , NR5d’ R5e’ , C1-6 alkyl (optionally substituted with CN, CONH2, or C1-6 alkoxyl) , C1-6 alkoxyl, CHF2, CF3, halogen, CN, SO2NH2, SO (NH) C1-6 alkyl, SO (NCH3) C1-6 alkyl, CONHSO2C1-6 alkyl, NHCONR5d’ R5e’ , and 5 or 6 membered heterocyclyl optionally substituted with oxo, with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form an azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, with each of the azetidine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine being optionally substituted with halogen, CN, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 alkyl, (2) cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine, or (3) pyrrolidinyl, piperidinyl, or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine.The compound of any of Claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1 and R5 substitutes at Q.The compound of any of Claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1, and R5 is (1) pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, and thiazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONH2, -CH2CONH2, NH2, methyl, -OCD3, -F, Cl, CF3, methoxyl, CHF2, CN, SO2NH2, SO (NH) CH3, SO (NH) C1-6 alkyl, CONHSO2CH3, CONHCH3, CONHCD3, CONHOCH3, CONHCH2CN, NHCONH2, (2) cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, each of which is optionally substituted with CONH2, or (3) pyrrolidinyl, piperidinyl, or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, each of which is optionally substituted with CONH2.The compound of Claim 21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R5 substitutes at Q.The compound of any of Claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1, and R5 isThe compound of Claim 23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R5 substitutes at E or Q.The compound of any of Claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, OH, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and CN, the other R5 is (1) 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R5c independently, (2) C3-8 cycloalkyl optionally substituted with one or more R5c’ independently, or (3) 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5c” independently, with R5c, R5c’ , and R5c” being the same as in Claim 1.The compound of any of Claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, C1-6 alkoxyl, OH, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, and CN, and the other R5 is (1) pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1, 3, 5-triazinyl, indazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, isothiazolyl, and thiazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONHC1-6 alkoxyl, CONHOH, CONR5d’ R5e’ , NR5d’ R5e’ , C1-6 alkyl (optionally substituted with CN, CONH2, or C1-6 alkoxyl) , C1-6 alkoxyl, CHF2, CF3, halogen, CN, SO2NH2, SO (NH) C1-6 alkyl, SO (NCH3) C1-6 alkyl, CONHSO2C1-6 alkyl, NHCONR5d’ R5e’ , and 5 or 6 membered heterocyclyl optionally substituted with oxo, with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form an azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, with each of the azetidine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine being optionally substituted with halogen, CN, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 alkyl, (2) cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine, or (3) pyrrolidinyl, piperidinyl, or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, each of which is optionally substituted with CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine.The compound of any of Claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen and C1-6 alkoxyl, and the other R5 is imidazolyl, pyridinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONHC1-6 alkoxyl, CONHOH, CONR5d’ R5e’ , NR5d’ R5e’ , C1-6 alkyl (optionally substituted with CN, CONH2, or C1-6 alkoxyl) , C1-6 alkoxyl, CHF2, CF3, halogen, CN, SO2NH2, SO (NH) C1-6 alkyl, CONHSO2C1-6 alkyl, NHCONR5d’ R5e’ , and 5 or 6 membered heterocyclyl optionally substituted with oxo, with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form an azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, with each of the azetidine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine being optionally substituted with halogen, CN, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 alkyl.The compound of any of Claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen and C1-6 alkoxyl, and the other R5 is imidazolyl, pyridinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from CONH2, NH2, methyl, -OCD3, F, Cl, CF3, methoxyl, CHF2, CN, SO2NH2, SO (NH) CH3, CONHSO2CH3, CONHCH3, CONHCD3, CONHOCH3, CONHCH2CN, NHCONH2, The compound of any of Claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 2, one R5 is methyl, CHF2, CF3, CH2OCH3, or CH (CH3) OCH3, and the other R5 isThe compound of any of Claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1 and R5 is pyridine optionally substituted with one or more groups independently selected from NR5d’ R5e’ and CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form an azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, with each of the azetidine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine being optionally substituted with halogen, CN, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 alkyl.The compound of any of Claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein m is 1, R5 substitutes at Q and is pyridine optionally substituted with one or more groups independently selected from NR5d’ R5e’ and CONR5d’ R5e’ , with R5d’ and R5e’ independently being H or C1-6 alkyl optionally substituted with CN, or R5d’ and R5e’ together with the nitrogen to which they are attached form an azetidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, with each of the azetidine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine being optionally substituted with halogen, CN, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 alkyl.The compound of any of Claims 1-31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein R4 is H, D, F, CN, or NO2.The compound of any of Claims 1-32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein the compound has one or more hydrogen atoms replaced by deuterium.The compound of any of Claims 1-32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein at least one of R2 and R3 is deuterium.The compound of Claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein the compound is selected from the compounds in Table 1, or apharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof.The compound of Claim 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein the compound has one or more hydrogen atoms replaced by deuterium.A pharmaceutical composition comprising a compound of any of Claims 1-36 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.A method of inhibiting or degrading NRF2 by the activation of KEAP1, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any of Claims 1-36 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof.A method of treating a disease that is treatable by inhibition or degradation of NRF2 or by activation of KEAP1, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any of Claims 1-36 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a solvate thereof.The method of Claim 39, wherein the disease is cancer.

Images