Heterocyclic derivatives, compositions and uses thereof

Abstract

The disclosure relates to heterocyclic derivatives as shown in Formula (I), to pharmaceutical compositions comprising them, to a process for their preparation, and their use as therapeutic agents.

Description

HETEROCYCLIC DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND USES THEREOFTECHNICAL FIELD

[0001] The present disclosure relates to heterocyclic derivatives as modulator of PPARγ. The present disclosure also relates to methods for preparing heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions, and their uses in the treatment of diseases or disorders, including diabetes, autoimmune diseases, inflammation, cardiovascular disease, neurodegenerative disease, especially the cancers characterized as activated function of PPARγ (gain-of-function mutation, amplification or overexpression) or RXRαgain-of-function mutation (such as S427F / Y) .BACKGROUND

[0002] Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) , a member of the ligand-dependent nuclear receptor superfamily, participates in multiple physiological and pathological processes (Tianchen Peng, 2020) . After binding to a specific ligand, PPARγ is activated to form an obligate heterodimer with retinoid X receptors (RXRs) and then binds to specific PPAR response elements (PPREs) of the promoter to regulate the expression of numerous downstream genes. PPARγ is mainly expressed in adipose tissue, colon, macrophage and urothelial laminae, but is practically not expressed in muscle tissue. PPARγ’s most well-defined role is as a master regulator of adipogenesis, where it controls lipid metabolism, adipocyte differentiation / maintenance and insulin sensitivity (Andrew Hartley, 2022) . PPARγ has also been shown to play an important role in immune regulation, tumor angiogenesis and metastasis, anti-tumor cell proliferation and tumor cell apoptosis.

[0003] Extensive studies have revealed the relationship between PPARγ and various tumors. It has been demonstrated that PPARγ affects the occurrence and progression of cancers by regulating proliferation, apoptosis, metastasis, and reactive oxygen species (ROS) and lipid metabolism (Cheng S, 2019; Cao R, 2018) . Recently, PPARγ has been found to be over-expressed or genetically altered in the luminal subtype of urothelial cancer, which is consistent with the long-term use of PPARγ agonists such as TZDs (Azoulay L, 2012) . Meanwhile, RXRα amplification or genetic alteration has also been found in many tumor species. It is supposed that RXRα changes, especially functional enhancement mutations such as RXRα S427F / Y, can result in stronger binding between PPARγ and RXRα proteins, leading to continuously activate downstream gene expression and ultimately promote the occurrence and progression of cancers.

[0004] Bladder cancer is one of the most prevalent malignant tumors in the urinary system (Siegel RL, 2016) . Approximately 70%of newly diagnosed patients have non‐muscle‐invasive bladder cancer (NMIBC) , and 10-20%of patients will progress to muscle‐invasive bladder cancer (MIBC) (Yun SJ, 2016) . PPARγ gene amplification accounts for ～10%of bladder cancer tumor samples, while RXRαmutation accounts for ～5%of bladder cancer tumor samples. Research shows that pharmacologic inhibition or gene knockout of PPARγ gene inhibits the growth of a variety of urothelial cancer cells. Currently, for patients with bladder cancer, therapeutic methods are radical cystectomy and intravesical chemotherapy, but treatment options are limited with poor overall survival rates. In addition, patients with liver, breast, prostate, follicular thyroid, and other cancers are also potential candidates for PPARγ modulators. Thus, the need exists to develop effective PPARγ modulators for treating cancers.SUMMARY

[0005] The present disclosure relates to, inter alia, compounds of Formula (I) ,

[0006] or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug or deuterated compound thereof; wherein the variables are as defined below.

[0007] In another aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) , or pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug or deuterated compound thereof and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

[0008] In another aspect, provided herein is a combination, in particular a pharmaceutical combination, comprising a compound of formula (I) of the present invention and one or more therapeutically active agents.

[0009] In another aspect, provided herein is a method of inhibiting PPARγ, comprising: contacting a PPARγ with a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug or deuterated compound thereof.

[0010] In another aspect, provided herein is a compound of formula (I) of the present invention for use as a medicament, in particular for the treatment of a disorder or disease which can be treated by inhibiting PPARγ function.

[0011] In another aspect, provided herein is a compound of formula (I) of the present invention for use in the treatment of cancer, particularly wherein the cancer is characterized as activated function of PPARγ (activating mutation, amplification or overexpression) or RXRα activating mutation (such as S427F / Y) .

[0012] In another aspect, provided herein is a method of treating cancers particularly characterized as activated function of PPARγ (gain-of-function mutation, amplification or overexpression) or RXRαgain-of-function mutation (such as S427F / Y) and other diseases comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug or deuterated compound thereof.

[0013] The details of one or more embodiments are set forth in the description below. Other features, objects, and advantages will be apparent from the description and from the claims.DETAILED DESCRIPTION

[0014] The present disclosure may be more fully appreciated by reference to the following description, including the following definitions and examples. Certain features of the disclosed compositions and methods which are described herein in the context of separate aspects, may also be provided in combination in a single aspect. Alternatively, various features of the disclosed compositions and methods that are, for brevity, described in the context of a single aspect, may also be provided separately or in any sub-combination.

[0015] Before the present invention is further described, it is to be understood that the invention is not limited to the particular embodiments set forth herein, and it is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only, and is not intended to be limiting.

[0016] The present disclosure provides, inter alia, a compound of formula (I) :

[0017] or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug or deuterated compound thereof, wherein:

[0018] X1 is N or CR1;

[0019] X2 is N or CR4;

[0020] Y1 is N or CR6;

[0021] Y2 is N or CR7;

[0022] Y3 is N or CR8;

[0023] Y4 is N or CR9;

[0024] R1 is selected from H, D, halogen, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, ORA, SRA, C (O) RB, C (O) NRCRD, C (O) ORA, OC (O) RB, OC (O) NRCRD, NRCRD; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa;

[0025] R2 is selected from H, D, NO2, N3, SF5, CN, halo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, O-C0-C4 alkyl-Cy, O-Y-Z, C0-C4 alkyl-OCy, C0-C4 alkyl-NRCCy, C0-C4 alkyl-SCy, C0-C4 alkyl-C (O) Cy, C0-C4 alkyl-C (O) OCy, C0-C4 alkyl-C (O) NRCCy, NRCCOCy, NRCCO2Cy, NRCC (S) OCy, NRCC (O) NRCCy, NRCC (S) NRCCy, NRCSO2NRCCy, C (S) Cy, C (S) OCy, C (S) NRCCy, NRCC (S) Cy, SOCy, SO2Cy, SONRCCy, SiRGRHRI, B (ORC) (ORD) , P (O) RERF, P (O) OREORF, OP (O) OREORF; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from R2A;

[0026] each R2A is independently selected from H, D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl, ORA, SRA, C (O) RB, C (O) NRCRD, C (O) ORA, OC (O) RB, OC (O) NRCRD, NRCRD, NRCC (O) RD, NRCC (O) NRCRD, NRCC (O) ORA, SiRGRHRI, B (ORC) (ORD) , C (=NRC) NRCRD, NRDC (=NRC) NRCRD, NRDC (=NRC) RB, P (O) RERF, P (O) OREORF, OP (O) OREORF, S (O) RB, S (O) NRCRD, S (O) 2RB, NRCS (O) 2RB, S (O) 2NRCRD, NRCS (O) 2NRCRD, S (O) (=NRC) RB or NRCS (O) (=NRC) RB; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, or 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2;

[0027] Cy is phenyl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl; wherein, the phenyl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, S (O) 2NRcRd;

[0028] Y is C1-C4 alkylene, C3-C6 alkenylene;

[0029] Z is CN, N3, ORA, SRA, C (O) RB, C (O) NRCRD, C (O) ORA, OC (O) RB, OC (O) NRCRD, NRCRD, NRCC (O) RD, NRCC (O) NRCRD, NRCC (O) ORA, SiRGRHRI, B (ORC) (ORD) , C (=NRC) NRCRD, NRDC (=NRC) NRCRD, NRDC (=NRC) RB, P (O) RERF, P (O) OREORF, OP (O) OREORF, S (O) RB, S (O) NRCRD, S (O) 2RB, NRCS (O) 2RB, S (O) 2NRCRD, NRCS (O) 2NRCRD, S (O) (=NRC) RB or NRCS (O) (=NRC) RB;

[0030] R3 is H, D, halogen, CN, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl; or

[0031] R1 and R2 or R2 and R3 together with the atoms to which they are attached form phenyl, C5-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl; wherein, the phenyl, C5-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa;

[0032] R4 is H, D, halogen, CN;

[0033] R5 is selected from H, D, halogen, OH, CH3, CF3, CHF2, CH2F;

[0034] R6 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -OC1-C3 alkyl, -OC1-C3 haloalkyl;

[0035] R7 is selected from CF3, SF5, CN, NC, NO2;

[0036] R8 is selected from H, D, halo, CN, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl;

[0037] or R7 and R8 together with the atoms to which they are attached form 5-membered heteroaryl optionally substituted by oxo;

[0038] R9 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -OC1-C3 alkyl, -OC1-C3 haloalkyl;

[0039] R10 is selected from halogen, OS (O) 2R10A, SR10A, S (O) R10A, S (O) OR10A, S (O) 2R10A, S (O) 2OR10A, S (O) 2NR10AR10B, S (O) (=NR10A) R10B;

[0040] R10A and R10B are each independently selected from H, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkyl-OH, C1-C4 alkyl-OC1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl-NH2, C1-C4 alkyl-NHC1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl-N (C1-C4 alkyl) 2, C3-C4 cycloalkyl optionally substituted by halogen, phenyl optionally substituted by halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl;

[0041] RA and Ra are each independently selected from H, D, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl; wherein, the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2;

[0042] RB and Rb are each independently selected from H, D, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl; wherein, the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2;

[0043] RC, RD, Rc and Rd are each independently selected from H, D, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl; wherein, the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2;

[0044] or RC and RD or Rc and Rd together with the N atom to which they are attached form a 4-6 membered heterocycloalkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from D, halo, OH, oxo, CN, -NH2, -NH (C1-C4 alkyl) , -N (C1-C4 alkyl) 2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 cyanoalkyl, OC1-C4 alkyl, or OC1-C4 haloalkyl;

[0045] RE and Re are each independently selected from H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, or (C1-C4 alkoxy) -C1-C4 alkyl;

[0046] RF and Rf are each independently selected from H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, or (C1-C4 alkoxy) -C1-C4 alkyl;

[0047] RG, RH, RI, Rg, Rh and Ri are each independently selected from C1-C4 alkyl or phenyl.

[0048] In some embodiments, X1 is CR1 and X2 is CR4.

[0049] In some embodiments, X1 is CR1 and X2 is N.

[0050] In some embodiments, X1 is N and X2 is CR4.

[0051] In some embodiments, R1 is selected from H, D, halogen, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, ORA, SRA, C (O) RB, C (O) NRCRD, C (O) ORA, OC (O) RB, OC (O) NRCRD, NRCRD; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0052] In some embodiments, R1 is H. In some embodiments, R1 is D.

[0053] In some embodiments, R1 is halogen. In some embodiments, R1 is F, Cl, Br or I. In some embodiments, R1 is F. In some embodiments, R1 is Cl. In some embodiments, R1 is Br. In some embodiments, R1 is I.

[0054] In some embodiments, R1 is CN.

[0055] In some embodiments, R1 is C1-C6 alkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0056] In some embodiments, R1 is selected from C2-C6 alkenyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0057] In some embodiments, R1 is selected from C2-C6 alkynyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0058] In some embodiments, R1 is selected from C3-C6 cycloalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0059] In some embodiments, R1 is ORA, and RA is H, D, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl; wherein, the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0060] In some embodiments, RA is H. In some embodiments, RA is D.

[0061] In some embodiments, RA is C1-C6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0062] In some embodiments, RA is C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0063] In some embodiments, RA is 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0064] In some embodiments, RA is phenyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2. In some embodiments, RA is phenyl, CH2-phenyl; each is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0065] In some embodiments, RA is 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0066] In some embodiments, RA is pyrrolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl; each is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0067] In some embodiments, R1 is SRA. In some embodiments, R1 is C (O) RB. In some embodiments, R1 is C (O) NRCRD. In some embodiments, R1 is C (O) ORA. In some embodiments, R1 is OC (O) RB. In some embodiments, R1 is OC (O) NRCRD. In some embodiments, R1 is NRCRD.

[0068] In some embodiments, R2 is selected from H, D, NO2, N3, SF5, CN, halo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, O-C0-C4 alkyl-Cy, O-Y-Z, C0-C4 alkyl-OCy, C0-C4 alkyl-NRCCy, C0-C4 alkyl-SCy, C0-C4 alkyl-C (O) Cy, C0-C4 alkyl-C (O) OCy, C0-C4 alkyl-C (O) NRCCy, NRCCOCy, NRCCO2Cy, NRCC (S) OCy, NRCC (O) NRCCy, NRCC (S) NRCCy, NRCSO2NRCCy, C (S) Cy, C (S) OCy, C (S) NRCCy, NRCC (S) Cy, SOCy, SO2Cy, SONRCCy, SiRGRHRI, B (ORC) (ORD) , P (O) RERF, P (O) OREORF, OP (O) OREORF; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from R2A.

[0069] In some embodiments, R2 is H. In some embodiments, R2 is D. In some embodiments, R2 is NO2. In some embodiments, R2 is N3. In some embodiments, R2 is SF5. In some embodiments, R2 is CN. In some embodiments, R2 is halo. In some embodiments, R2 is F, Cl, Br, or I. In some embodiments, R2 is F. In some embodiments, R2 is Cl. In some embodiments, R2 is Br. In some embodiments, R2 is I.

[0070] In some embodiments, R2 is C1-C6 alkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from R2A.

[0071] In some embodiments, R2 is CH2CN, CH2CH2CN, CH (OH) CF3, CH (OCH3) CF3,

[0072] In some embodiments, R2 is C2-C6 alkenyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from R2A. In some embodiments, R2 is

[0073] In some embodiments, R2 is C2-C6 alkynyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from R2A.

[0074] In some embodiments, R2 is

[0075] In some embodiments, R2 is C3-C10 cycloalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from R2A. In some embodiments, R2 is cyclopropyl, cyclobutyl; each is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from R2A.

[0076] In some embodiments, R2 is 4-10 membered heterocycloalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from R2A.

[0077] In some embodiments, R2 is O-C0-C4 alkyl-Cy.

[0078] In some embodiments, R2 is

[0079] In some embodiments, R2 is O-Y-Z, and Y is C1-C4 alkylene, Z is CN, N3, ORA, SRA, C (O) RB, C (O) NRCRD, C (O) ORA, OC (O) RB, OC (O) NRCRD, NRCRD, NRCC (O) RD, NRCC (O) NRCRD, NRCC (O) ORA, SiRGRHRI, B (ORC) (ORD) , C (=NRC) NRCRD, NRDC (=NRC) NRCRD, NRDC (=NRC) RB, P (O) RERF, P (O) OREORF, OP (O) OREORF, S (O) RB, S (O) NRCRD, S (O) 2RB, NRCS (O) 2RB, S (O) 2NRCRD, NRCS (O) 2NRCRD, S (O) (=NRC) RB or NRCS (O) (=NRC) RB.

[0080] In some embodiments, R2 is O-Y-Z, and Y is C3-C6 alkenylene, Z is CN, N3, ORA, SRA, C (O) RB, C (O) NRCRD, C (O) ORA, OC (O) RB, OC (O) NRCRD, NRCRD, NRCC (O) RD, NRCC (O) NRCRD, NRCC (O) ORA, SiRGRHRI, B (ORC) (ORD) , C (=NRC) NRCRD, NRDC (=NRC) NRCRD, NRDC (=NRC) RB, P (O) RERF, P (O) OREORF, OP (O) OREORF, S (O) RB, S (O) NRCRD, S (O) 2RB, NRCS (O) 2RB, S (O) 2NRCRD, NRCS (O) 2NRCRD, S (O) (=NRC) RB or NRCS (O) (=NRC) RB.

[0081] In some embodiments, R2 is C0-C4 alkyl-OCy. In some embodiments, R2 is C0-C4 alkyl-NRCCy. In some embodiments, R2 is C0-C4 alkyl-SCy.

[0082] In some embodiments, R2 is C0-C4 alkyl-C (O) Cy. In some embodiments, R2 is C0-C4 alkyl-C (O) OCy. In some embodiments, R2 is C0-C4 alkyl-C (O) NRCCy.

[0083] In some embodiments, R2 is NRCCOCy. In some embodiments, R2 is NRCCO2Cy. In some embodiments, R2 is NRCC (S) OCy. In some embodiments, R2 is NRCC (O) NRCCy. In some embodiments, R2 is NRCC (S) NRCCy. In some embodiments, R2 is NRCSO2NRCCy.

[0084] In some embodiments, R2 is C (S) Cy. In some embodiments, R2 is C (S) OCy. In some embodiments, R2 is C (S) NRCCy. In some embodiments, R2 is NRCC (S) Cy.

[0085] In some embodiments, R2 is SOCy. In some embodiments, R2 is SO2Cy. In some embodiments, R2 is SONRCCy.

[0086] In some embodiments, each R2A is independently selected from H, D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl, ORA, SRA, C (O) RB, C (O) NRCRD, C (O) ORA, OC (O) RB, OC (O) NRCRD, NRCRD, NRCC (O) RD, NRCC (O) NRCRD, NRCC (O) ORA, SiRGRHRI, B (ORC) (ORD) , C (=NRC) NRCRD, NRDC (=NRC) NRCRD, NRDC (=NRC) RB, P (O) RERF, P (O) OREORF, OP (O) OREORF, S (O) RB, S (O) NRCRD, S (O) 2RB, NRCS (O) 2RB, S (O) 2NRCRD, NRCS (O) 2NRCRD, S (O) (=NRC) RB or NRCS (O) (=NRC) RB; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, or 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0087] In some embodiments, each R2A is independently selected from H. In some embodiments, each R2A is independently selected from D. In some embodiments, each R2A is independently selected from halo (such as F, Cl, Br, I) . In some embodiments, each R2A is independently selected from CN. In some embodiments, each R2A is independently selected from oxo.

[0088] In some embodiments, each R2A is independently selected from C1-C6 alkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0089] In some embodiments, each R2A is independently selected from C2-C6 alkenyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0090] In some embodiments, each R2A is independently selected from C2-C6 alkynyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0091] In some embodiments, each R2A is independently selected from C6-C10 aryl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0092] In some embodiments, each R2A is independently selected from C3-C10 cycloalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0093] In some embodiments, each R2A is independently selected from 5-10 membered heteroaryl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0094] In some embodiments, each R2A is independently selected from 4-10 membered heterocycloalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0095] In some embodiments, each R2A is independently selected from ORA. In some embodiments, each R2A is independently selected from SRA.

[0096] In some embodiments, each R2A is independently selected from C (O) RB. In some embodiments, each R2A is independently selected from C (O) NRCRD. In some embodiments, each R2A is independently selected from C (O) ORA. In some embodiments, each R2A is independently selected from OC (O) RB. In some embodiments, each R2A is independently selected from OC (O) NRCRD.

[0097] In some embodiments, each R2A is independently selected from NRCRD. In some embodiments, each R2A is independently selected from NRCC (O) RD. In some embodiments, each R2A is independently selected from NRCC (O) NRCRD. In some embodiments, each R2A is independently selected from NRCC (O) ORA.

[0098] In some embodiments, each R2A is independently selected from SiRGRHRI. In some embodiments, each R2A is independently selected from Si (CH3) 3.

[0099] In some embodiments, each R2A is independently selected from B (ORC) (ORD) . In some embodiments, each R2A is independently selected from C (=NRC) NRCRD. In some embodiments, each R2A is independently selected from NRDC (=NRC) NRCRD. In some embodiments, each R2A is independently selected from NRDC (=NRC) RB.

[0100] In some embodiments, each R2A is independently selected from P (O) RERF. In some embodiments, each R2A is independently selected from P (O) OREORF. In some embodiments, each R2A is independently selected from OP (O) OREORF.

[0101] In some embodiments, each R2A is independently selected from S (O) RB. In some embodiments, each R2A is independently selected from S (O) NRCRD. In some embodiments, each R2A is independently selected from S (O) 2RB. In some embodiments, each R2A is independently selected from NRCS (O) 2RB. In some embodiments, each R2A is independently selected from S (O) 2NRCRD. In some embodiments, each R2A is independently selected from NRCS (O) 2NRCRD. In some embodiments, each R2A is independently selected from S (O) (=NRC) RB. In some embodiments, each R2A is independently selected from NRCS (O) (=NRC) RB.

[0102] In some embodiments, Cy is phenyl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl; wherein, the phenyl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, S (O) 2NRcRd.

[0103] In some embodiments, Cy is phenyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, S (O) 2NRcRd.

[0104] In some embodiments, Cy is C3-C10 cycloalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, S (O) 2NRcRd.

[0105] In some embodiments, Cy is 5-10 membered heteroaryl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, S (O) 2NRcRd.

[0106] In some embodiments, Cy is 4-10 membered heterocycloalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, S (O) 2NRcRd.

[0107] In some embodiments, R3 is H, D, halogen, CN, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl.

[0108] In some embodiments, R3 is H. In some embodiments, R3 is D.

[0109] In some embodiments, R3 is halogen. In some embodiments, R3 is F, Cl, Br or I. In some embodiments, R3 is F. In some embodiments, R3 is Cl.

[0110] In some embodiments, R3 is CN. In some embodiments, R3 is C1-C4 alkyl. In some embodiments, R3 is C1-C4 haloalkyl.

[0111] In some embodiments, R1 and R2 together with the atoms to which they are attached form phenyl, C5-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl; wherein, the phenyl, C5-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0112] In some embodiments, R1 and R2 together with the atoms to which they are attached form phenyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0113] In some embodiments, R1 and R2 together with the atoms to which they are attached form C5-C6 cycloalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0114] In some embodiments, R1 and R2 together with the atoms to which they are attached form 5-6 membered heteroaryl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0115] In some embodiments, R1 and R2 together with the atoms to which they are attached form pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl; each is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0116] In some embodiments, R1 and R2 together with the atoms to which they are attached form 5-6 membered heterocycloalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0117] In some embodiments, R2 and R3 together with the atoms to which they are attached form phenyl, C5-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl; wherein, the phenyl, C5-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0118] In some embodiments, R2 and R3 together with the atoms to which they are attached form phenyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0119] In some embodiments, R2 and R3 together with the atoms to which they are attached form C5-C6 cycloalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0120] In some embodiments, R2 and R3 together with the atoms to which they are attached form 5-6 membered heteroaryl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0121] In some embodiments, R2 and R3 together with the atoms to which they are attached form pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl; each is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa. In some embodiments, R2 and R3 together with the atoms to which they are attached form 1-methyl-1H-pyrazolyl.

[0122] In some embodiments, R2 and R3 together with the atoms to which they are attached form 5-6 membered heterocycloalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0123] In some embodiments, R4 is H, D, halogen, CN.

[0124] In some embodiments, R4 is H. In some embodiments, R4 is D. In some embodiments, R4 is halogen. In some embodiments, R4 is F, Cl, Br or I. In some embodiments, R4 is CN.

[0125] In some embodiments, R5 is selected from H, D, halogen, OH, CH3, CF3, CHF2, CH2F.

[0126] In some embodiments, R5 is H. In some embodiments, R5 is D.

[0127] In some embodiments, R5 is halogen. In some embodiments, R5 is F, Cl, Br or I.

[0128] In some embodiments, R5 is OH. In some embodiments, R5 is CH3. In some embodiments, R5 is CF3. In some embodiments, R5 is CHF2. In some embodiments, R5 is CH2F.

[0129] In some embodiments, Y1 is N or CR6.

[0130] In some embodiments, Y1 is N.

[0131] In some embodiments, Y1 is CR6; and R6 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -OC1-C3 alkyl, -OC1-C3 haloalkyl.

[0132] In some embodiments, R6 is H. In some embodiments, R6 is D. In some embodiments, R6 is CN. In some embodiments, R6 is halo. In some embodiments, R6 is F, Cl, Br, or I. In some embodiments, R6 is F. In some embodiments, R6 is Cl.

[0133] In some embodiments, R6 is -C1-C3 alkyl. In some embodiments, R6 is -CH3. In some embodiments, R6 is -C1-C3 haloalkyl. In some embodiments, R6 is -CF3. In some embodiments, R6 is -OC1-C3 alkyl. In some embodiments, R6 is -OC1-C3 haloalkyl.

[0134] In some embodiments, R6 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl.

[0135] In some embodiments, Y2 is N or CR7.

[0136] In some embodiments, Y2 is N.

[0137] In some embodiments, Y2 is CR7.

[0138] In some embodiments, R7 is selected from CF3, SF5, CN, NC, NO2.

[0139] In some embodiments, R7 is CF3. In some embodiments, R7 is SF5. In some embodiments, R7 is CN. In some embodiments, R7 is NC. In some embodiments, R7 is NO2.

[0140] In some embodiments, Y3 is N or CR8.

[0141] In some embodiments, Y3 is N. In some embodiments, Y3 is CR8.

[0142] In some embodiments, R8 is selected from H, D, halo, CN, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl.

[0143] In some embodiments, R8 is H. In some embodiments, R8 is D.

[0144] In some embodiments, R8 is halo. In some embodiments, R8 is F, Cl, Br, I. In some embodiments, R8 is F. In some embodiments, R8 is Cl.

[0145] In some embodiments, R8 is CN. In some embodiments, R8 is OH. In some embodiments, R8 is C1-C4 alkyl. In some embodiments, R8 is CH3. In some embodiments, R8 is C1-C4 haloalkyl. In some embodiments, R8 is CF3.

[0146] In some embodiments, R7 and R8 together with the atoms to which they are attached form 5-membered heteroaryl optionally substituted by oxo.

[0147] In some embodiments, R7 and R8 together with the atoms to which they are attached form 5-membered heteroaryl. In some embodiments, R8 and R9 together with the atoms to which they are attached form 5-membered heteroaryl oxide.

[0148] In some embodiments, R7 and R8 together with the atoms to which they are attached form

[0149] In some embodiments, Y4 is N or CR9.

[0150] In some embodiments, Y4 is N. In some embodiments, Y4 is CR9.

[0151] In some embodiments, R9 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -OC1-C3 alkyl, -OC1-C3 haloalkyl.

[0152] In some embodiments, R9 is H. In some embodiments, R9 is D. In some embodiments, R9 is CN. In some embodiments, R9 is halo. In some embodiments, R9 is F, Cl, Br, or I. In some embodiments, R9 is F. In some embodiments, R9 is Cl.

[0153] In some embodiments, R9 is -C1-C3 alkyl. In some embodiments, R9 is -CH3. In some embodiments, R9 is -C1-C3 haloalkyl. In some embodiments, R9 is -CF3. In some embodiments, R9 is -OC1-C3 alkyl. In some embodiments, R9 is -OC1-C3 haloalkyl.

[0154] In some embodiments, R9 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl.

[0155] In some embodiments, R10 is selected from halogen, OS (O) 2R10A, SR10A, S (O) R10A, S (O) OR10A, S (O) 2R10A, S (O) 2OR10A, S (O) 2NR10AR10B, S (O) (=NR10A) R10B.

[0156] In some embodiments, R10 is halogen. In some embodiments, R10 is F, Cl, Br or I. In some embodiments, R10 is F. In some embodiments, R10 is Cl.

[0157] In some embodiments, R10 is OS (O) 2R10A. In some embodiments, R10 is OS (O) 2CH3, OS (O) 2CF3, OTs,

[0158] In some embodiments, R10 is SR10A. In some embodiments, R10 is SCH3.

[0159] In some embodiments, R10 is S (O) R10A. In some embodiments, R10 is S (O) CH3.

[0160] In some embodiments, R10 is S (O) OR10A.

[0161] In some embodiments, R10 is S (O) 2R10A. In some embodiments, R10 is S (O) 2CH3, S (O) 2CH2CH3, S (O) 2CH (CH3) 2, S (O) 2CH2CH (CH3) 2, S (O) 2CF3, S (O) 2CH2CF3.

[0162] In some embodiments, R10 is S (O) 2OR10A. In some embodiments, R10 is S (O) 2NR10AR10B.

[0163] In some embodiments, R10 is S (O) (=NR10A) R10B. In some embodiments, R10 is S (O) (=NH) CH3.

[0164] In some embodiments, each RA is independently selected from H, D, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl; wherein, the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0165] In some embodiments, each RA is independently selected from H. In some embodiments, each RA is independently selected from D.

[0166] In some embodiments, each RA is independently selected from C1-C6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0167] In some embodiments, each RA is independently selected from C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0168] In some embodiments, each RA is independently selected from 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0169] In some embodiments, each RA is independently selected from phenyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0170] In some embodiments, each RA is independently selected from 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0171] In some embodiments, each RB is independently selected from H. In some embodiments, each RB is independently selected from D.

[0172] In some embodiments, each RB is independently selected from C1-C6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0173] In some embodiments, each RB is independently selected from C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0174] In some embodiments, each RB is independently selected from 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0175] In some embodiments, each RB is independently selected from phenyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0176] In some embodiments, each RB is independently selected from 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0177] In some embodiments, each RC is independently selected from H, D, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl; wherein, the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0178] In some embodiments, each RC is independently selected from H. In some embodiments, each RC is independently selected from D.

[0179] In some embodiments, each RC is independently selected from C1-C6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0180] In some embodiments, each RC is independently selected from C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0181] In some embodiments, each RC is independently selected from 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0182] In some embodiments, each RC is independently selected from phenyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0183] In some embodiments, each RC is independently selected from 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0184] In some embodiments, each RD is independently selected from H, D, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl; wherein, the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0185] In some embodiments, each RD is independently selected from H. In some embodiments, each RD is independently selected from D.

[0186] In some embodiments, each RD is independently selected from C1-C6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0187] In some embodiments, each RD is independently selected from C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0188] In some embodiments, each RD is independently selected from 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0189] In some embodiments, each RD is independently selected from phenyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0190] In some embodiments, each RD is independently selected from 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0191] In some embodiments, RC and RD together with the N atom to which they are attached form a 4-6 membered heterocycloalkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from D, halo, OH, oxo, CN, -NH2, -NH (C1-C4 alkyl) , -N (C1-C4 alkyl) 2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 cyanoalkyl, OC1-C4 alkyl, or OC1-C4 haloalkyl.

[0192] In some embodiments, each RE is independently selected from H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, or (C1-C4 alkoxy) -C1-C4 alkyl.

[0193] In some embodiments, each RE is independently selected from H. In some embodiments, each RE is independently selected from D.

[0194] In some embodiments, each RE is independently selected from C1-C4 alkyl. In some embodiments, each RE is independently selected from C1-C4 haloalkyl. In some embodiments, each RE is independently selected from (C1-C4 alkoxy) -C1-C4 alkyl.

[0195] In some embodiments, each RF is independently selected from H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, or (C1-C4 alkoxy) -C1-C4 alkyl.

[0196] In some embodiments, each RF is independently selected from H. In some embodiments, each RF is independently selected from D.

[0197] In some embodiments, each RF is independently selected from C1-C4 alkyl. In some embodiments, each RF is independently selected from C1-C4 haloalkyl. In some embodiments, each RF is independently selected from (C1-C4 alkoxy) -C1-C4 alkyl.

[0198] In some embodiments, RG, RH and RI are each independently selected from C1-C4 alkyl or phenyl.

[0199] In some embodiments, RG is selected from C1-C4 alkyl or phenyl. In some embodiments, RG is selected from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, or phenyl.

[0200] In some embodiments, RH is selected from C1-C4 alkyl or phenyl. In some embodiments, RH is selected from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, or phenyl.

[0201] In some embodiments, RI is selected from C1-C4 alkyl or phenyl. In some embodiments, RI is selected from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, or phenyl.

[0202] In some embodiments, each Ra is independently selected from H, D, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl; wherein, the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0203] In some embodiments, each Ra is independently selected from H. In some embodiments, each Ra is independently selected from D.

[0204] In some embodiments, each Ra is independently selected from C1-C6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0205] In some embodiments, each Ra is independently selected from C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0206] In some embodiments, each Ra is independently selected from 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0207] In some embodiments, each Ra is independently selected from phenyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0208] In some embodiments, each Ra is independently selected from 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0209] In some embodiments, each Rb is independently selected from H. In some embodiments, each Rb is independently selected from D.

[0210] In some embodiments, each Rb is independently selected from C1-C6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0211] In some embodiments, each Rb is independently selected from C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0212] In some embodiments, each Rb is independently selected from 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0213] In some embodiments, each Rb is independently selected from phenyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0214] In some embodiments, each Rb is independently selected from 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0215] In some embodiments, each Rc is independently selected from H, D, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl; wherein, the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0216] In some embodiments, each Rc is independently selected from H. In some embodiments, each Rc is independently selected from D.

[0217] In some embodiments, each Rc is independently selected from C1-C6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0218] In some embodiments, each Rc is independently selected from C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0219] In some embodiments, each Rc is independently selected from 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0220] In some embodiments, each Rc is independently selected from phenyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0221] In some embodiments, each Rc is independently selected from 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0222] In some embodiments, each Rd is independently selected from H, D, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl; wherein, the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0223] In some embodiments, each Rd is independently selected from H. In some embodiments, each Rd is independently selected from D.

[0224] In some embodiments, each Rd is independently selected from C1-C6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0225] In some embodiments, each Rd is independently selected from C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0226] In some embodiments, each Rd is independently selected from 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0227] In some embodiments, each Rd is independently selected from phenyl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0228] In some embodiments, each Rd is independently selected from 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0229] In some embodiments, Rc and Rd together with the N atom to which they are attached form a 4-6 membered heterocycloalkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from D, halo, OH, oxo, CN, -NH2, -NH (C1-C4 alkyl) , -N (C1-C4 alkyl) 2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 cyanoalkyl, OC1-C4 alkyl, or OC1-C4 haloalkyl.

[0230] In some embodiments, each Re is independently selected from H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, or (C1-C4 alkoxy) -C1-C4 alkyl.

[0231] In some embodiments, each Re is independently selected from H. In some embodiments, each Re is independently selected from D.

[0232] In some embodiments, each Re is independently selected from C1-C4 alkyl. In some embodiments, each Re is independently selected from C1-C4 haloalkyl. In some embodiments, each Re is independently selected from (C1-C4 alkoxy) -C1-C4 alkyl.

[0233] In some embodiments, each Rf is independently selected from H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, or (C1-C4 alkoxy) -C1-C4 alkyl.

[0234] In some embodiments, each Rf is independently selected from H. In some embodiments, each Rf is independently selected from D.

[0235] In some embodiments, each Rf is independently selected from C1-C4 alkyl. In some embodiments, each Rf is independently selected from C1-C4 haloalkyl. In some embodiments, each Rf is independently selected from (C1-C4 alkoxy) -C1-C4 alkyl.

[0236] In some embodiments, Rg, Rh and Ri are each independently selected from C1-C4 alkyl or phenyl.

[0237] In some embodiments, Rg is selected from C1-C4 alkyl or phenyl. In some embodiments, Rg is selected from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, or phenyl.

[0238] In some embodiments, Rh is selected from C1-C4 alkyl or phenyl. In some embodiments, Rh is selected from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, or phenyl.

[0239] In some embodiments, Ri is selected from C1-C4 alkyl or phenyl. In some embodiments, Ri is selected from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, or phenyl.

[0240] In some embodiments, the compounds of Formula (I) are represented by compounds of Formula (IIa) or (IIb) :

[0241] or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug or deuterated compound thereof;

[0242] wherein, X1, X2, Y1, Y3, Y4, R2, R3, R5, R7 and R10 are defined with respect to Formula (I) .

[0243] In some embodiments, X1 is CR1 and X2 is CR4.

[0244] In some embodiments, X1 is CR1 and X2 is N.

[0245] In some embodiments, X1 is N and X2 is CR4.

[0246] In some embodiments, Y1 is N, Y3 is CR8, and Y4 is CR9.

[0247] In some embodiments, Y1 is CR6, Y3 is CR8, and Y4 is CR9.

[0248] In some embodiments, Y1 is CR6, Y3 is N, and Y4 is CR9.

[0249] In some embodiments, Y1 is CR6, Y3 is CR8, and Y4 is N.

[0250] In some embodiments, the compounds of Formula (I) are represented by compounds of Formula (IIIa) or (IIIb) :

[0251] or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug or deuterated compound thereof;

[0252] wherein, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 and R10 are defined with respect to Formula (I) .

[0253] In some embodiments, the compounds of Formula (I) are represented by compounds of Formula (IIIa) :

[0254] or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug or deuterated compound thereof;

[0255] wherein, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 and R10 are defined with respect to Formula (I) .

[0256] In some embodiments, R1 is selected from H, D, halogen, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, ORA, SRA, C (O) RB, C (O) NRCRD, C (O) ORA, OC (O) RB, OC (O) NRCRD, NRCRD; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0257] In some embodiments, R1 is selected from H, D, halogen, CN, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, ORA; wherein, the C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0258] In some embodiments, R1 is selected from H, D, halogen, CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, cyclopropyl.

[0259] In some embodiments, R1 is halogen. In some embodiments, R1 is F, Cl, Br or I. In some embodiments, R1 is F. In some embodiments, R1 is Cl.

[0260] In some embodiments, R2 is selected from H, D, NO2, N3, SF5, CN, halo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, O-C0-C4 alkyl-Cy, O-Y-Z, C0-C4 alkyl-OCy, C0-C4 alkyl-NRCCy, C0-C4 alkyl-SCy, C0-C4 alkyl-C (O) Cy, C0-C4 alkyl-C (O) OCy, C0-C4 alkyl-C (O) NRCCy, NRCCOCy, NRCCO2Cy, NRCC (S) OCy, NRCC (O) NRCCy, NRCC (S) NRCCy, NRCSO2NRCCy, C (S) Cy, C (S) OCy, C (S) NRCCy, NRCC (S) Cy, SOCy, SO2Cy, SONRCCy, SiRGRHRI, B (ORC) (ORD) , P (O) RERF, P (O) OREORF, OP (O) OREORF; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from R2A.

[0261] In some embodiments, R2 is selected from H, D, NO2, N3, SF5, CN, halo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, O-C0-C4 alkyl-Cy; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from R2A.

[0262] In some embodiments, R2A is selected from H, D, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C (O) RB, C (O) NRCRD, C (O) ORA, S (O) RB, S (O) NRCRD, S (O) 2RB, S (O) 2NRCRD, SiRGRHRI; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, or 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2;

[0263] In some embodiments, R2A is H. In some embodiments, R2A is D. In some embodiments, R2A is CN.

[0264] In some embodiments, R2A is C1-C6 alkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0265] In some embodiments, R2A is, including but not limited to, CH3, CH2OH, C (CH3) 2OH.

[0266] In some embodiments, R2A is C6-C10 aryl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0267] In some embodiments, R2A is C3-C10 cycloalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0268] In some embodiments, R2A is 5-10 membered heteroaryl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0269] In some embodiments, R2A is 4-10 membered heterocycloalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0270] In some embodiments, R2A is C (O) RB.

[0271] In some embodiments, R2A is C (O) NRCRD. In some embodiments, R2A is, including but not limited to, C (O) NH2, C (O) NHCH3, C (O) N (CH3) 2.

[0272] In some embodiments, R2A is C (O) ORA.

[0273] In some embodiments, R2A is S (O) RB. In some embodiments, R2A is S (O) NRCRD. In some embodiments, R2A is S (O) 2RB. In some embodiments, R2A is S (O) 2NRCRD. In some embodiments, R2A is SiRGRHRI.

[0274] In some embodiments, R2A is selected from H, D, CN, C1-C6 alkyl, C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl; wherein each is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0275] In some embodiments, R2A is H, D, CN, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2,

[0276] In some embodiments, R2 is selected from H, D, NO2, N3, SF5, CN, halo, CH3, CF3, CH2CN, CH2CH2CN, CH (OH) CF3, CH (OCH3) CF3, cyclopropyl,

[0277] In some embodiments, R3 is H, D, halogen, CN, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl.

[0278] In some embodiments, R3 is H. In some embodiments, R3 is D.

[0279] In some embodiments, R3 is halogen. In some embodiments, R3 is F, Cl, Br or I. In some embodiments, R3 is F. In some embodiments, R3 is Cl.

[0280] In some embodiments, R3 is CN. In some embodiments, R3 is C1-C4 alkyl. In some embodiments, R3 is C1-C4 haloalkyl.

[0281] In some embodiments, R4 is H, D, halogen, CN.

[0282] In some embodiments, R4 is H. In some embodiments, R4 is D. In some embodiments, R4 is halogen. In some embodiments, R4 is F, Cl, Br or I. In some embodiments, R4 is CN.

[0283] In some embodiments, R5 is selected from H, D, halogen, OH, CH3, CF3, CHF2, CH2F.

[0284] In some embodiments, R5 is H. In some embodiments, R5 is D.

[0285] In some embodiments, R5 is halogen. In some embodiments, R5 is F, Cl, Br or I.

[0286] In some embodiments, R5 is OH. In some embodiments, R5 is CH3. In some embodiments, R5 is CF3. In some embodiments, R5 is CHF2. In some embodiments, R5 is CH2F.

[0287] In some embodiments, R6 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -OC1-C3 alkyl, -OC1-C3 haloalkyl.

[0288] In some embodiments, R6 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl.

[0289] In some embodiments, R6 is H, D, CN, halo, -CH3, -CF3.

[0290] In some embodiments, R6 is H, D, CN, F, or Cl.

[0291] In some embodiments, R8 is selected from H, D, halo, CN, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl.

[0292] In some embodiments, R8 is H. In some embodiments, R8 is D.

[0293] In some embodiments, R8 is halo. In some embodiments, R8 is F, Cl, Br, I. In some embodiments, R8 is F. In some embodiments, R8 is Cl.

[0294] In some embodiments, R8 is CN. In some embodiments, R8 is OH. In some embodiments, R8 is C1-C4 alkyl. In some embodiments, R8 is CH3. In some embodiments, R8 is C1-C4 haloalkyl. In some embodiments, R8 is CF3.

[0295] In some embodiments, R9 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -OC1-C3 alkyl, -OC1-C3 haloalkyl.

[0296] In some embodiments, R9 is H. In some embodiments, R9 is D. In some embodiments, R9 is CN. In some embodiments, R9 is halo. In some embodiments, R9 is F, Cl, Br, or I. In some embodiments, R9 is F. In some embodiments, R9 is Cl.

[0297] In some embodiments, R9 is -C1-C3 alkyl. In some embodiments, R9 is -CH3. In some embodiments, R9 is -C1-C3 haloalkyl. In some embodiments, R9 is -CF3. In some embodiments, R9 is -OC1-C3 alkyl. In some embodiments, R9 is -OC1-C3 haloalkyl.

[0298] In some embodiments, R9 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl.

[0299] In some embodiments, R9 is H, D, CN, halo, CH3, CF3.

[0300] In some embodiments, R10 is selected from halogen, OS (O) 2R10A, SR10A, S (O) R10A, S (O) OR10A, S (O) 2R10A, S (O) 2OR10A, S (O) 2NR10AR10B, S (O) (=NR10A) R10B.

[0301] In some embodiments, R10 is halogen. In some embodiments, R10 is F, Cl, Br or I. In some embodiments, R10 is F. In some embodiments, R10 is Cl.

[0302] In some embodiments, R10 is OS (O) 2R10A. In some embodiments, R10 is OS (O) 2CH3, OS (O) 2CF3, OTs,

[0303] In some embodiments, R10 is SR10A. In some embodiments, R10 is SCH3.

[0304] In some embodiments, R10 is S (O) R10A. In some embodiments, R10 is S (O) CH3.

[0305] In some embodiments, R10 is S (O) OR10A.

[0306] In some embodiments, R10 is S (O) 2R10A. In some embodiments, R10 is S (O) 2CH3, S (O) 2CH2CH3, S (O) 2CH (CH3) 2, S (O) 2CH2CH (CH3) 2, S (O) 2CF3, S (O) 2CH2CF3.

[0307] In some embodiments, R10 is S (O) 2OR10A. In some embodiments, R10 is S (O) 2NR10AR10B.

[0308] In some embodiments, R10 is S (O) (=NR10A) R10B. In some embodiments, R10 is S (O) (=NH) CH3.

[0309] In some embodiments, R10 is selected from halogen, or S (O) 2R10A.

[0310] In some embodiments, R10 is F, Cl, Br, I, S (O) 2CH3, S (O) 2CH2CH3, S (O) 2CH (CH3) 2, S (O) 2CH2CH (CH3) 2, S (O) 2CF3, S (O) 2CH2CF3.

[0311] In some embodiments, the compounds of Formula (I) are represented by compounds of Formula (IIIb) :

[0312] or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug or deuterated compound thereof;

[0313] wherein, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 and R10 are defined with respect to Formula (I) .

[0314] In some embodiments, R1 is selected from H, D, halogen, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, ORA, SRA, C (O) RB, C (O) NRCRD, C (O) ORA, OC (O) RB, OC (O) NRCRD, NRCRD; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0315] In some embodiments, R1 is selected from H, D, halogen, CN, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, ORA; wherein, the C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.

[0316] In some embodiments, R1 is selected from H, D, halogen, CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, cyclopropyl.

[0317] In some embodiments, R1 is halogen. In some embodiments, R1 is F, Cl, Br or I. In some embodiments, R1 is F. In some embodiments, R1 is Cl.

[0318] In some embodiments, R2 is selected from D, NO2, N3, SF5, CN, halo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, O-C0-C4 alkyl-Cy, O-Y-Z, C0-C4 alkyl-OCy, C0-C4 alkyl-NRCCy, C0-C4 alkyl-SCy, C0-C4 alkyl-C (O) Cy, C0-C4 alkyl-C (O) OCy, C0-C4 alkyl-C (O) NRCCy, NRCCOCy, NRCCO2Cy, NRCC (S) OCy, NRCC (O) NRCCy, NRCC (S) NRCCy, NRCSO2NRCCy, C (S) Cy, C (S) OCy, C (S) NRCCy, NRCC (S) Cy, SOCy, SO2Cy, SONRCCy, SiRGRHRI, B (ORC) (ORD) , P (O) RERF, P (O) OREORF, OP (O) OREORF; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from R2A.

[0319] In some embodiments, R2 is selected from D, NO2, N3, SF5, CN, halo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, O-C0-C4 alkyl-Cy; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from R2A.

[0320] In some embodiments, R2A is selected from H, D, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C (O) RB, C (O) NRCRD, C (O) ORA, S (O) RB, S (O) NRCRD, S (O) 2RB, S (O) 2NRCRD, SiRGRHRI; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, or 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0321] In some embodiments, R2A is H. In some embodiments, R2A is D. In some embodiments, R2A is CN.

[0322] In some embodiments, R2A is C1-C6 alkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0323] In some embodiments, R2A is, including but not limited to, CH3, CH2OH, C (CH3) 2OH.

[0324] In some embodiments, R2A is C6-C10 aryl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0325] In some embodiments, R2A is C3-C10 cycloalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0326] In some embodiments, R2A is 5-10 membered heteroaryl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0327] In some embodiments, R2A is 4-10 membered heterocycloalkyl optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0328] In some embodiments, R2A is C (O) RB.

[0329] In some embodiments, R2A is C (O) NRCRD. In some embodiments, R2A is, including but not limited to, C (O) NH2, C (O) NHCH3, C (O) N (CH3) 2.

[0330] In some embodiments, R2A is C (O) ORA.

[0331] In some embodiments, R2A is S (O) RB. In some embodiments, R2A is S (O) NRCRD. In some embodiments, R2A is S (O) 2RB. In some embodiments, R2A is S (O) 2NRCRD. In some embodiments, R2A is SiRGRHRI.

[0332] In some embodiments, R2A is selected from H, D, CN, C1-C6 alkyl, C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl; wherein each is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.

[0333] In some embodiments, R2A is H, D, CN, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2,

[0334] In some embodiments, R2 is selected from D, NO2, N3, SF5, CN, halo, CH3, CF3, CH2CN, CH2CH2CN, CH (OH) CF3, CH (OCH3) CF3, cyclopropyl,

[0335] In some embodiments, R3 is H, D, halogen, CN, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl.

[0336] In some embodiments, R3 is H. In some embodiments, R3 is D.

[0337] In some embodiments, R3 is halogen. In some embodiments, R3 is F, Cl, Br or I. In some embodiments, R3 is F. In some embodiments, R3 is Cl.

[0338] In some embodiments, R3 is CN. In some embodiments, R3 is C1-C4 alkyl. In some embodiments, R3 is C1-C4 haloalkyl.

[0339] In some embodiments, R4 is H, D, halogen, CN.

[0340] In some embodiments, R4 is H. In some embodiments, R4 is D. In some embodiments, R4 is halogen. In some embodiments, R4 is F, Cl, Br or I. In some embodiments, R4 is CN.

[0341] In some embodiments, R5 is selected from H, D, halogen, OH, CH3, CF3, CHF2, CH2F.

[0342] In some embodiments, R5 is H. In some embodiments, R5 is D.

[0343] In some embodiments, R5 is halogen. In some embodiments, R5 is F, Cl, Br or I.

[0344] In some embodiments, R5 is OH. In some embodiments, R5 is CH3. In some embodiments, R5 is CF3. In some embodiments, R5 is CHF2. In some embodiments, R5 is CH2F.

[0345] In some embodiments, R6 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -OC1-C3 alkyl, -OC1-C3 haloalkyl.

[0346] In some embodiments, R6 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl.

[0347] In some embodiments, R6 is H, D, CN, halo, -CH3, -CF3.

[0348] In some embodiments, R6 is H, D, CN, F, or Cl.

[0349] In some embodiments, R7 is selected from CF3, SF5, CN, NC, NO2.

[0350] In some embodiments, R7 is CF3. In some embodiments, R7 is SF5. In some embodiments, R7 is CN. In some embodiments, R7 is NC. In some embodiments, R7 is NO2.

[0351] In some embodiments, R8 is selected from H, D, halo, CN, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl.

[0352] In some embodiments, R8 is H. In some embodiments, R8 is D.

[0353] In some embodiments, R8 is halo. In some embodiments, R8 is F, Cl, Br, I. In some embodiments, R8 is F. In some embodiments, R8 is Cl.

[0354] In some embodiments, R8 is CN. In some embodiments, R8 is OH. In some embodiments, R8 is C1-C4 alkyl. In some embodiments, R8 is CH3. In some embodiments, R8 is C1-C4 haloalkyl. In some embodiments, R8 is CF3.

[0355] In some embodiments, R9 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -OC1-C3 alkyl, -OC1-C3 haloalkyl.

[0356] In some embodiments, R9 is H. In some embodiments, R9 is D. In some embodiments, R9 is CN. In some embodiments, R9 is halo. In some embodiments, R9 is F, Cl, Br, or I. In some embodiments, R9 is F. In some embodiments, R9 is Cl.

[0357] In some embodiments, R9 is -C1-C3 alkyl. In some embodiments, R9 is -CH3. In some embodiments, R9 is -C1-C3 haloalkyl. In some embodiments, R9 is -CF3. In some embodiments, R9 is -OC1-C3 alkyl. In some embodiments, R9 is -OC1-C3 haloalkyl.

[0358] In some embodiments, R9 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl.

[0359] In some embodiments, R9 is H, D, CN, halo, CH3, CF3.

[0360] In some embodiments, R10 is selected from halogen, OS (O) 2R10A, SR10A, S (O) R10A, S (O) OR10A, S (O) 2R10A, S (O) 2OR10A, S (O) 2NR10AR10B, S (O) (=NR10A) R10B.

[0361] In some embodiments, R10 is halogen. In some embodiments, R10 is F, Cl, Br or I. In some embodiments, R10 is F. In some embodiments, R10 is Cl.

[0362] In some embodiments, R10 is OS (O) 2R10A. In some embodiments, R10 is OS (O) 2CH3, OS (O) 2CF3, OTs,

[0363] In some embodiments, R10 is SR10A. In some embodiments, R10 is SCH3.

[0364] In some embodiments, R10 is S (O) R10A. In some embodiments, R10 is S (O) CH3.

[0365] In some embodiments, R10 is S (O) OR10A.

[0366] In some embodiments, R10 is S (O) 2R10A. In some embodiments, R10 is S (O) 2CH3, S (O) 2CH2CH3, S (O) 2CH (CH3) 2, S (O) 2CH2CH (CH3) 2, S (O) 2CF3, S (O) 2CH2CF3.

[0367] In some embodiments, R10 is S (O) 2OR10A. In some embodiments, R10 is S (O) 2NR10AR10B.

[0368] In some embodiments, R10 is S (O) (=NR10A) R10B. In some embodiments, R10 is S (O) (=NH) CH3.

[0369] In some embodiments, R10 is selected from halogen, or S (O) 2R10A.

[0370] In some embodiments, R10 is F, Cl, Br, I, S (O) 2CH3, S (O) 2CH2CH3, S (O) 2CH (CH3) 2, S (O) 2CH2CH (CH3) 2, S (O) 2CF3, S (O) 2CH2CF3.

[0371] In some embodiments, the compounds of Formula (I) are the pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the compounds of Formula (I) are stereoisomers. In some embodiments, the compounds of Formula (I) are solvates. In some embodiments, the compounds of Formula (I) are N-oxides of the compounds of Formula (I) .

[0372] Stereoisomers of the compounds of Formula I, and the pharmaceutical salts and solvates thereof, are also contemplated, described, and encompassed herein. Methods of using compounds of Formula I are described, as well as pharmaceutical compositions including the compounds of Formula I.

[0373] In some embodiments, the compound of Formula (I) is:

[0374] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0375] It will be apparent that the compounds of Formula I, including all subgenera described herein, may have multiple stereogenic centers. As a result, there exist multiple stereoisomers (enantiomers and diastereomers) of the compounds of Formula I (and subgenera described herein) . The present disclosure contemplates and encompasses each stereoisomer of any compound of Formula I (and subgenera described herein) , as well as mixtures of said stereoisomers.

[0376] Pharmaceutically acceptable salts and solvates of the compounds of Formula I (including all subgenera described herein) are also within the scope of the disclosure.

[0377] Isotopic variants of the compounds of Formula I (including all subgenera described herein) are also contemplated by the present disclosure.

[0378] The present disclosure further provides compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in any of the methods described herein. The present disclosure further provides uses of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for use in any of the methods described herein.

[0379] The present disclosure further provides pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0380] The present disclosure further provides a method of in vitro recruit co-repressor or block co-activator to PPARγ protein, wherein, the method comprising contacting PPARγ protein with the compound disclosed herein.

[0381] The present disclosure further provides a method of modulating PPARγ in cell, which is associated with activated function of PPARγ (gain-of-function mutation, amplification or overexpression) or RXRα gain-of-function mutation (such as S427F / Y) , wherein, the method comprising contacting the cell with the compound disclosed herein

[0382] The present disclosure further provides a method of treating a subject in need thereof comprising administering to the subject the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein.

[0383] In some embodiments, the subject is suffering from, and is in need of a treatment for, a disease or disorder having the symptom of PPARγ amplification, overexpression and gain-of-function mutation or RXRα gain-of-function mutation.

[0384] In some embodiments, the disease or disorder is a cancer.

[0385] In some embodiments, the cancer is a cancer with activated function of PPARγ (gain-of-function mutation, amplification or overexpression) or RXRα gain-of-function mutation (such as S427F / Y) .

[0386] In some embodiments, the cancer is Bladder cancer.

[0387] In some embodiments, the subject is human.

[0388] Routs of administration for the compounds in the present disclosure include, but not limited to oral, injection, topical and inhalation.

[0389] Definitions

[0390] Unless other indicated, the following terms are intended to have the meaning set forth below. Other terms are defined elsewhere throughout the specification.

[0391] As used herein, the singular forms “a” , “an” , and “the” include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. It is further noted that the claims may be drafted to exclude any optional element. As such, this statement is intended to serve as antecedent basis for use of such exclusive terminology such as “solely” , “only” and the like in connection with the recitation of claim elements, or use of a “negative” limitation.

[0392] At various places in the present specification, variables defining divalent linking groups are described. It is specifically intended that each linking substituent include both the forward and backward forms of the linking substituent. For example, -NR (CR'R") -includes both -NR (CR'R") -and - (CR'R") NR-and is intended to disclose each of the forms individually. Where the structure requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists "alkyl" or "aryl" then it is understood that the "alkyl" or "aryl" represents a linking alkylene group or arylene group, respectively.

[0393] The term "substituted" means that an atom or group of atoms formally replaces hydrogen as a "substituent" attached to another group. The term "substituted" , unless otherwise indicated, refers to any level of substitution, e.g., mono-, di-, tri-, tetra-or penta-substitution, where such substitution is permitted. The substituents are independently selected, and substitution may be at any chemically accessible position. It is to be understood that substitution at a given atom is limited by valency. The phrase "optionally substituted" means unsubstituted or substituted. The term "substituted" means that a hydrogen atom is removed and replaced by a substituent. A single divalent substituent, e.g., oxo, can replace two hydrogen atoms.

[0394] As used herein, unless otherwise indicated, the term “substituted” refers to a group in which one or more hydrogen atoms are each independently replaced with the same or different substituent (s) . Typical substituents include, but are not limited to, D, halo, oxo, C1-C-6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-NRcRd, - (CH2CH2O) oC1-C6alkyl wherein o is 1-10; C2-6 alkenyl-NRcRd, C2-6 alkynyl-NRcRd, OC2-6 alkyl-NRcRd, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, -CH2C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, -NRcRd, NRcC (O) Rb, NRc1C (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, C (=NRc) NRcRd, NRcC (=NRg1) NRcRd, P (Rf) 2, P (ORe) 2, P (O) ReRf, P (O) OReORf, S (O) Rb, -SO (=NRb) ; S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd; aryl, heteroaryl, spirocycloalkyl, spiroheterocycloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein the aryl, heteroaryl, spirocycloalkyl, spiroheterocycloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl are optionally substituted with D, halo, oxo, C1-C-6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-NRcRd, C2-6 alkenyl-NRcRd, C2-6 alkynyl-NRcRd, OC2-6 alkyl-NRcRd, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, -CH2C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, -NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, C (=NRc) NRcRd, NRcC (=NRc) NRcRd, P (Rf) 2, P (ORe) 2, P (O) ReRf, P (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd.

[0395] The term "Cn-Cm" indicates a range which includes the endpoints, wherein n and m are integers and indicate the number of carbons. For example, the term “C1-C6 alkyl” is specifically intended to individually disclose methyl, ethyl, C3 alkyl, C4 alkyl, C5 alkyl, and C6 alkyl. “C0 alkyl” refers to a covalent bond.

[0396] It is further intended that the compounds of the invention are stable. As used herein “stable” refers to a compound that is sufficiently robust to survive isolation to a useful degree of purity from a reaction mixture, and preferably capable of formulation into an efficacious therapeutic agent.

[0397] It is further appreciated that certain features of the invention, which are, for clarity, described in the context of separate embodiments, can also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the invention which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, can also be provided separately or in any suitable sub-combination.

[0398] As used herein, unless otherwise indicated, the term “alkyl” , by itself or as part of another substituent, is meant to refer to a saturated hydrocarbon group which is straight-chained or branched. An alkyl group can contain from 1 to about 20, from 2 to about 20, from 1 to about 10, from 1 to about 8, from 1 to about 6, from 1 to about 4, or from 1 to about 3 carbon atoms. Similary, C1-8, as in C1-8 alkyl is defined to identify the group as having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms in a linear or branched arrangement. Example alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me) , ethyl (Et) , propyl (e.g., n-propyl and isopropyl) , butyl (e.g., n-butyl, isobutyl, t-butyl) , pentyl (e.g., n-pentyl, isopentyl, neopentyl) , and the like.

[0399] As used herein, unless otherwise indicated, “alkenyl” refers to an alkyl group having one or more double carbon-carbon bonds. Example alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, propenyl, and the like.

[0400] As used herein, unless otherwise indicated, “alkynyl” refers to an alkyl group having one or more triple carbon-carbon bonds. Example alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, and the like.

[0401] As used herein, unless otherwise indicated, “haloalkyl” refers to an alkyl group having one or more halogen substituents. Example haloalkyl groups include, but are not limited to, CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, C2Cl5, and the like.

[0402] As used herein, unless otherwise indicated, “aryl” refers to an unsubstituted or substituted monocyclic or polycyclic (e.g., having 2, 3 or 4 fused rings) aromatic hydrocarbons. In some embodiments, aryl groups have from 6 to about 20 carbon atoms. In some embodiments, aryl groups have from 6 to about 14 carbon atoms. In some embodiments, aryl groups have from 6 to about 10 carbon atoms. Example aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, indanyl, indenyl, and the like.

[0403] As used herein, unless otherwise indicated, “cycloalkyl” refers to an unsubstituted or substituted non-aromatic carbocycles including cyclized alkyl, alkenyl, and alkynyl groups. Cycloalkyl groups can include mono-or polycyclic (e.g., having 2, 3 or 4 fused rings) ring systems, including fused rings, spirocyclic rings, and bridged rings (e.g., a bridged bicycloalkyl group) . In some embodiments, cycloalkyl groups can have from 3 to about 20 carbon atoms, 3 to about 14 carbon atoms, 3 to about 10 carbon atoms, or 3 to 7 carbon atoms. Cycloalkyl groups can further have 0, 1, 2, or 3 double bonds and / or 0, 1, or 2 triple bonds. Cycloalkyl groups can be optionally substituted by oxo or sulfido (e.g., -C (O) -or -C (S) -) . Also included in the definition of cycloalkyl are moieties that have one or more aromatic rings fused (i.e., having a bond in common with) to the cycloalkyl ring, for example, benzo derivatives of pentane, pentene, hexane, and the like. A cycloalkyl group having one or more fused aromatic rings can be attached though either the aromatic or non-aromatic portion. One or more ring-forming carbon atoms of a cycloalkyl group can be oxidized, for example, having an oxo or sulfido substituent. In some embodiments, the cycloalkyl is a C3-C7 monocyclic cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a C4-C10 spirocycle or bridged cycloalkyl. Example cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptatrienyl, norbornyl, norpinyl, norcarnyl, cubane, adamantane, bicyclo [l. l. l] pentyl, bicyclo [2.1.1] hexyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, spiro [3.3] heptanyl, and the like. In some embodiments, cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl. In some embodiments, cycloalkyl are cyclic-containing, non-aromatic hydrocarbon groups having from 3 to 12 carbon atoms ( “C3-C12” ) , preferably from 3 to 6 carbon atoms ( “C3-C6” ) . Examples of cycloalkyl groups include, for example, cyclopropyl (C3; 3-membered) , cyclobutyl (C4; 4-membered) , cyclopropylmethyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclohexyl (C6) , 1-methylcyclopropyl (C4) , 2-methylcyclopentyl (C4) , adamantanyl (C10) , and the like.

[0404] The term “spirocycloalkyl” when used alone or as part of a substituent group refers to a non-aromatic hydrocarbon group containing two cycloalkyl rings, and wherein the two cycloalyl rings share a single carbon atom in common.

[0405] As used herein, unless otherwise indicated, a “heteroaryl” group refers to an unsubstituted or substituted aromatic heterocycle having at least one heteroatom ring member such as boron, sulfur, oxygen, or nitrogen. Heteroaryl groups include monocyclic and polycyclic (e.g., having 2, 3 or 4 fused rings) systems. Any ring-forming N atom in a heteroaryl group can also be oxidized to form an N-oxo moiety. Examples of heteroaryl groups include without limitation, pyridyl, N-oxopyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, quinolyl, isoquinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrryl, oxazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzthiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 1, 2, 4-thiadiazolyl, isothiazolyl, benzothienyl, purinyl, carbazolyl, benzimidazolyl, indolinyl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl group has from 1 to about 20 carbon atoms, and in further embodiments from about 3 to about 20 carbon atoms. In some embodiments, the heteroaryl group contains 3 to about 14, 3 to about 7, or 5 to 6 ring-forming atoms. In some embodiments, the heteroaryl group has 1 to about 4, 1 to about 3, or 1 to 2 heteroatoms.

[0406] As used herein, unless otherwise indicated, "heterocycloalkyl" refers to an unsubstituted or substituted monocyclic (saturated or partially unsaturated ring) or polycyclic heterocycles having at least one non-aromatic ring (saturated or partially unsaturated ring) , wherein one or more of the ring-forming carbon atoms of the heterocycloalkyl is replaced by a heteroatom selected from N, O, S and B and Si, and wherein the ring-forming carbon atoms and heteroatoms of the heterocycloalkyl group can be optionally substituted by one or more oxo or sulfido (e.g., C (O) , S (O) , C (S) , or S (O) 2, etc. ) . Heterocycloalkyl groups include monocyclic and polycyclic (e.g., having 2 fused rings) systems. Included in heterocycloalkyl are monocyclic and polycyclic 3-10, 4-10, 3-7, 4-7, and 5-6 membered heterocycloalkyl groups. Heterocycloalkyl groups can also include spirocycles and bridged rings (e.g., a 5-10 membered bridged biheterocycloalkyl ring having one or more of the ring-forming carbon atoms replaced by a heteroatom independently selected from N, O, S and B) . The heterocycloalkyl group can be attached through a ring-forming carbon atom or a ring-forming heteroatom. In some embodiments, the heterocycloalkyl group contains 0 to 3 double bonds. In some embodiments, the heterocycloalkyl group contains 0 to 2 double bonds.

[0407] Also included in the definition of heterocycloalkyl are moieties that have one or more aromatic rings fused (i.e., having a bond in common with) to the non-aromatic heterocyclic ring, for example, benzo or thienyl derivatives of piperidine, morpholine, azepine, etc. A heterocycloalkyl group containing a fused aromatic ring can be attached through any ring-forming atom including a ring-forming atom of the fused aromatic ring. In some embodiments, the heterocycloalkyl group contains 3 to 10 ring-forming atoms, 4 to 10 ring-forming atoms, 3 to 7 ring-forming atoms, or 5 to 6 ring-forming atoms. In some embodiments, the heterocycloalkyl group has 1 to 4 heteroatoms, 1 to 3 heteroatoms, 1 to 2 heteroatoms or 1 heteroatom. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a monocyclic 4-6 membered heterocycloalkyl having 1 or 2 heteroatoms independently selected from N, O, S and B and having one or more oxidized ring members.

[0408] Example heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, pyrrolidin-2-one, l, 3-isoxazolidin-2-one, pyranyl, tetrahydropyran, oxetanyl, azetidinyl, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, azepanyl, benzazapene, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline, azabicyclo [3.1.0] hexanyl, diazabicyclo [3. l. 0] hexanyl, oxabicyclo [2.1. l] hexanyl, azabicyclo [2.2. l] heptanyl, diazabicyclo [2.2.1] heptanyl, azabicyclo [3.1. l] heptanyl, diazabicyclo [3.1. l] heptanyl, azabicyclo [3.2. l] octanyl, diazabicyclo [3.2.1] octanyl, oxabicyclo [2.2.2] octanyl, azabicyclo [2.2.2] octanyl, diazabicyclo [2.2.2] octanyl, azaadamantanyl, diazaadamantanyl, oxa-adamantanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.5] nonanyl, azaspiro [2.5] octanyl, diazaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, oxa-diazaspiro [4.4] nonanyl, octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl and the like.

[0409] In some embodiments, heterocycloalkyl refers to any three to ten membered monocyclic or bicyclic, saturated ring structure containing at least one heteroatom selected from the group consisting of O, N, S, B and Si. The heterocycloalkyl group may be attached at any heteroatom or carbon atom of the ring such that the result is a stable structure. Examples of suitable heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, azepanyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, dioxolanyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, dioxanyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, oxazepanyl, oxiranyl, oxetanyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, and the like.

[0410] In some embodiments, the term “spiroheterocycloalkyl” when used alone or as part of a substituent group refers to a non-aromatic group containing two rings, at least one of which is a heterocycloalkyl ring, and wherein the two rings share a single carbon atom in common.

[0411] As used herein, “halo” or “halogen” includes fluoro, chloro, bromo, and iodo.

[0412] As used herein, unless otherwise indicated, “alkoxy” refers to an –O-alkyl group. Example alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy (e.g., n-propoxy and isopropoxy) , t-butoxy, and the like.

[0413] As used herein, unless otherwise indicated, “hydroxylalkyl” refers to an alkyl group substituted by OH.

[0414] As used herein, unless otherwise indicated, “cyanoalkyl” refers to an alkyl group substituted by CN.

[0415] As used herein, unless otherwise indicated, “alkoxyalkyl” refers to an alkyl group substituted by an alkoxy group.

[0416] As used herein, unless otherwise indicated, “haloalkoxy” refers to an –O- (haloalkyl) group.

[0417] As used herein, unless otherwise indicated, “oxo” refers to an oxygen substituent that is connected by a double bond (i.e., =O) .

[0418] The compounds described herein can be asymmetric (e.g., having one or more stereocenters) . All stereoisomers, such as enantiomers and diastereomers, are intended unless otherwise indicated. Compounds of the present disclosure that contain asymmetrically substituted carbon atoms can be isolated in optically active or racemic forms. Methods on how to prepare optically active forms from optically active starting materials are known in the art, such as by resolution of racemic mixtures or by stereoselective synthesis. Many geometric isomers of olefins, C=N double bonds, and the like can also be present in the compounds described herein, and all such stable isomers are contemplated in the present disclosure. Cis and trans geometric isomers of the compounds of the present disclosure are described and may be isolated as a mixture of isomers or as separated isomeric forms.

[0419] Compounds of the invention also include tautomeric forms. Tautomeric forms result from the swapping of a single bond with an adjacent double bond together with the concomitant migration of a proton. Tautomeric forms include prototropic tautomers which are isomeric protonation states having the same empirical formula and total charge. Example prototropic tautomers include ketone–enol pairs, amide-imidic acid pairs, lactam–lactim pairs, amide-imidic acid pairs, enamine –imine pairs, and annular forms where a proton can occupy two or more positions of a heterocyclic system, for example, 1H-and 3H-imidazole, 1H-, 2H-and 4H-1, 2, 4-triazole, 1H-and 2H-isoindole, and 1H-and 2H-pyrazole. Tautomeric forms can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution.

[0420] In some cases, the compounds of the present disclosure may exist as rotational isomers. Descriptions of a compound of the invention that do not indicate a particular rotational isomer are intended to encompass any individual rotational isomers, as well as mixtures of rotational isomers in any proportion. Depiction of a particular rotational isomer is meant to refer to the depicted rotational isomer, substantially free of other rotational isomers.

[0421] Compounds of the invention can also include all isotopes of atoms occurring in the intermediates or final compounds. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. For example, isotopes of hydrogen include tritium and deuterium.

[0422] In some embodiments, the compounds of the invention, and salts thereof, are substantially isolated. By “substantially isolated” is meant that the compound is at least partially or substantially separated from the environment in which was formed or detected. Partial separation can include, for example, a composition enriched in the compound of the invention. Substantial separation can include compositions containing at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, at least about 97%, or at least about 99%by weight of the compound of the invention, or salt thereof. Methods for isolating compounds and their salts are routine in the art.

[0423] The present disclosure also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein. As used herein, “pharmaceutically acceptable salts” refers to derivatives of the disclosed compounds wherein the parent compound is modified by converting an existing acid or base moiety to its salt form. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, mineral or organic acid salts of basic residues such as amines; alkali or organic salts of acidic residues such as carboxylic acids; and the like. The pharmaceutically acceptable salts of the present disclosure include the conventional non-toxic salts of the parent compound formed, for example, from non-toxic inorganic or organic acids. The pharmaceutically acceptable salts of the present disclosure can be synthesized from the parent compound which contains a basic or acidic moiety by conventional chemical methods. Generally, such salts can be prepared by reacting the free acid or base forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or in an organic solvent, or in a mixture of the two; generally, nonaqueous media like ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile are preferred. Lists of suitable salts are found in Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) , each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

[0424] The phrase “pharmaceutically acceptable” is employed herein to refer to those compounds, materials, compositions, and / or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0425] A “pharmaceutically acceptable excipient” refers to a substance that is non-toxic, biologically tolerable, and otherwise biologically suitable for administration to a subject, such as an inert substance, added to a pharmacological composition or otherwise used as a vehicle, carrier, or diluent to facilitate administration of an agent and that is compatible therewith. Examples of excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, and polyethylene glycols.

[0426] A “solvate” refers to a physical association of a compound of Formula I with one or more solvent molecules.

[0427] “Subject” includes humans. The terms “human, ” “patient, ” and “subject” are used interchangeably herein.

[0428] “Treating” or “treatment” of any disease or disorder refers, in one embodiment, to ameliorating the disease or disorder (i.e., arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) . In another embodiment “treating” or “treatment” refers to ameliorating at least one physical parameter, which may not be discernible by the subject. In yet another embodiment, “treating” or “treatment” refers to modulating the disease or disorder, either physically, (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically, (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both. In yet another embodiment, “treating” or “treatment” refers to delaying the onset of the disease or disorder.

[0429] As used herein, the term “inhibit” , "inhibition" or “inhibiting” refers to the reduction or suppression of a given condition, symptom, or disorder, or disease, or a significant decrease in the baseline activity of a biological activity or process.

[0430] The term “modulator” refers to agents that bind to the receptor binding site as an agonist, antagonist or inverse agonist to increase or inhibit the activity of receptor. The term “inverse agonist” refers to agents that bind to the same receptor binding site as an agonist (e.g., the binding site of a nuclear receptor such as PPARγ) and not only antagonizes the effects of an agonist but, moreover, exerts the opposite effect by suppressing spontaneous receptor signaling (when present) . “PPARγinverse agonist” as used herein means a compound that increase the repressive state (co-repressor recruitment) and inhibit active state (co-activator blockade) .

[0431] The term “cancer” refers to a disease characterized by the rapid and uncontrolled growth of aberrant cells. Cancer cells can spread locally or through the bloodstream and lymphatic system to other parts of the body. Examples of various cancers are described herein and include but are not limited to bladder cancer, prostate cancer, gastric cancer, lung cancer, melanoma, endometrial cancer, sarcoma, breast cancer, hepatobiliary cancer, adrenocortical carcinoma, colorectal cancer and the like.

[0432] The terms “tumor” and “cancer” are used interchangeably herein, e.g., both terms encompass solid and liquid, e.g., diffuse or circulating, tumors. As used herein, the term “cancer” or “tumor” includes premalignant, as well as malignant cancers and tumors.

[0433] The term “PPARγ” as used herein refers to the protein of Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, which is divided into two PPARγ isoforms, γ1 and γ2, derived from separate transcriptional start sites. γ1 and γ2 are identical except for an additional 30 amino acids at the N terminus of PPARγ2. The term “PPARγ” includes mutants, fragments, variants, isoforms, and homologs of full-length wild-type PPARγ. In one embodiment, the protein is encoded by the PPARγgene (Entrez gene ID 5468; Ensembl ID ENSG00000132170) . Exemplary PPARγ sequences are available at the Uniprot database under accession number P37231.

[0434] The term “RXRα” as used herein refers to the protein of retinoid X receptor alpha, which is an important therapeutic target impacting diverse biological processes In one embodiment, the protein is encoded by the RXRα gene (Entrez gene ID 6256; Ensembl ID ENSG00000186350) . Exemplary RXRα sequences are available at the Uniprot database under accession number P19793.

[0435] “Disease or disorder mediated by PPARγ” includes a disease or condition, such as cancer, which is treated by increasing the repressive state (such as co-repressor SMRT recruitment) of PPARγ to a higher degree. In particular, this can include cancers characterized as activated function of PPARγ(gain-of-function mutation, amplification or overexpression) or RXRα gain-of-function mutation (such as S427F / Y) .

[0436] “Compounds of the present disclosure, ” and equivalent expressions, are meant to embrace compounds of Formula I as described herein, as well as its subgenera, which expression includes the stereoisomers (e.g., entaniomers, diastereomers) and constitutional isomers (e.g., tautomers) of compounds of Formula I as well as the pharmaceutically acceptable salts, where the context so permits.

[0437] As used herein, the term “isotopic variant” refers to a compound that contains proportions of isotopes at one or more of the atoms that constitute such compound that is greater than natural abundance. For example, an “isotopic variant” of a compound can be radiolabeled, that is, contain one or more radioactive isotopes, or can be labeled with non-radioactive isotopes such as for example, deuterium (2H or D) , carbon-13 (13C) , nitrogen-15 (15N) , or the like. It will be understood that, in a compound where such isotopic substitution is made, the following atoms, where present, may vary, so that for example, any hydrogen may be 2H / D, any carbon may be 13C, or any nitrogen may be 15N, and that the presence and placement of such atoms may be determined within the skill of the art.

[0438] It is also to be understood that compounds that have the same molecular formula but differ in the nature or sequence of bonding of their atoms or the arrangement of their atoms in space are termed “isomers” . Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are termed “stereoisomers, ” for example, diastereomers, enantiomers, and atropisomers. The compounds of this disclosure may possess one or more asymmetric centers; such compounds can therefore be produced as individual (R) -or (S) -stereoisomers at each asymmetric center, or as mixtures thereof. Unless indicated otherwise, the description or naming of a particular compound in the specification and claims is intended to include all stereoisomers and mixtures, racemic or otherwise, thereof. Where one chiral center exists in a structure, but no specific stereochemistry is shown for that center, both enantiomers, individually or as a mixture of enantiomers, are encompassed by that structure. Where more than one chiral center exists in a structure, but no specific stereochemistry is shown for the centers, all enantiomers and diastereomers, individually or as a mixture, are encompassed by that structure. The methods for the determination of stereochemistry and the separation of stereoisomers are well-known in the art.

[0439] Pharmaceutical Compositions

[0440] Also provided are pharmaceutical compositions comprising compounds of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug or deuterated compound thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0441] The compositions may be in a form suitable for oral use (for example as tablets, lozenges, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or granules, syrups or elixirs) , for injection use (for example as aqueous or oil suspensions, or emulsions, with sesame oil, corn oil, cottonseed oil, or peanut oil, as well as elixirs, mannitol, dextrose, or a sterile aqueous solution, and similar pharmaceutical vehicles) , for topical use (for example as creams, ointments, gels, or aqueous or oily solutions or suspensions) , for administration by inhalation (for example as a finely divided powder or a liquid aerosol) , for administration by insufflation (for example as a finely divided powder) or for parenteral administration (for example as a sterile aqueous or oily solution for intravenous, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal or intramuscular dosing or as a suppository for rectal dosing) .

[0442] The compositions may be obtained by conventional procedures using conventional pharmaceutical excipients, well known in the art. Thus, compositions intended for oral use may contain, for example, one or more coloring, sweetening, flavoring and / or preservative agents.

[0443] An effective amount of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically salt thereof for use in therapy is an amount sufficient to treat or prevent a proliferative condition referred to herein, slow its progression and / or reduce the symptoms associated with the condition.

[0444] The amount of active ingredient that is combined with one or more excipients to produce a single dosage form will necessarily vary depending upon the individual treated and the particular route of administration. For example, a formulation intended for oral administration to humans will generally contain, for example, from 0.1 mg to 1000 mg of Formula (I) or a pharmaceutically salt thereof with an appropriate and convenient amount of excipients which may vary from about 5 to about 98 percent by weight of the total composition.

[0445] The size of the dose for therapeutic or prophylactic purposes of a compound of the Formula (I) will naturally vary according to the nature and severity of the conditions, the age and sex of the animal or patient and the route of administration, according to well-known principles of medicine.

[0446] Described below are non-limiting exemplary pharmaceutical compositions and methods for preparing the same.

[0447] Methods of Administration

[0448] The compounds of Formula (I) or a pharmaceutically salt thereof or pharmaceutical compositions comprising these compounds may be administered to a subject by any convenient route of administration, whether systemically / peripherally or topically (i.e., at the site of desired action) .

[0449] Routes of administration include, but are not limited to, oral (e.g., by ingestion) ; buccal; sublingual; transdermal (including, e.g., by a patch, plaster, etc. ) ; transmucosal (including, e.g., by a patch, plaster, etc. ) ; intranasal (e.g., by nasal spray) ; ocular (e.g., by eye drops) ; pulmonary (e.g., by inhalation or insufflation therapy using, e.g., via an aerosol, e.g., through the mouth or nose) ; rectal (e.g., by suppository or enema) ; vaginal (e.g., by pessary) ; parenteral, for example, by injection, including subcutaneous, intradermal, intramuscular, intravenous, intra-arterial, intracardiac, intrathecal, intraspinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratracheal, subcuticular, intraarticular, subarachnoid, and intrastemal; by implant of a depot or reservoir, for example, subcutaneously or intramuscularly.

[0450] Methods of Use

[0451] The method typically comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention. The therapeutically effective amount of the subject combination of compounds may vary depending upon the intended application (in vitro or in vivo) , or the subject and disease condition being treated, e.g., the weight and age of the subject, the severity of the disease condition, the manner of administration and the like, which can readily be determined by one of ordinary skill in the art. The term also applies to a dose that will induce a particular response in target cells, e.g., reduction of proliferation or downregulation of activity of a target protein. The specific dose will vary depending on the particular compounds chosen, the dosing regimen to be followed, whether it is administered in combination with other compounds, timing of administration, the tissue to which it is administered, and the physical delivery system in which it is carried.

[0452] As used herein, the term "IC50" refers to the half maximal inhibitory concentration of an inhibitor in inhibiting biological or biochemical function. This quantitative measure indicates how much of a particular inhibitor is needed to inhibit a given biological process (or component of a process, i.e. an enzyme, cell, cell receptor or microorganism) by half. In other words, it is the half maximal (50%) inhibitory concentration (IC) of a substance (50%IC, or IC50) .

[0453] As used herein, the term "EC50" refers to the half maximal effective concentration of an activator in activating biological or biochemical function. This quantitative measure indicates how much of a particular activator is needed to activate a given biological process (or component of a process, i.e. an enzyme, cell, cell receptor or microorganism) by half. In other words, it is the half maximal (50%) effective concentration (EC) of a substance (50%EC, or EC50) .

[0454] In some embodiments, the subject methods utilize PPARγ inverse agonist / antagonist to increase PPARγ repressive state (such as co-repressor SMRT recruitment) with an EC50 value of about or less than a predetermined value or decrease PPARγ activating state (such as co-activator DRIP205 blockade) with an IC50 value of about or less than a predetermined value, as ascertained in an in vitro assay. In other embodiments, the subject methods utilize PPARγ agonist to decrease PPARγrepressive state (such as co-repressor SMRT blockade) with an IC50 value of about or less than a predetermined value or increase PPARγ activating state (such as co-activator DRIP205 recruitment) with an EC50 value of about or less than a predetermined value, as ascertained in an in vitro assay. In these embodiments, the PPARγ inverse agonist, antagonist or agonist acts on PPARγ activity with an EC50 or IC50 value of about 1 nM or less, 2 nM or less, 5 nM or less, 7 nM or less, 10 nM or less, 20 nM or less, 30 nM or less, 40 nM or less, 50 nM or less, 60 nM or less, 70 nM or less, 80 nM or less, 90 nM or less, 100 nM or less, 120 nM or less, 140 nM or less, 150 nM or less, 160 nM or less, 170 nM or less, 180 nM or less, 190 nM or less, 200 nM or less, 225 nM or less, 250 nM or less, 275 nM or less, 300 nM or less, 325 nM or less, 350 nM or less, 375 nM or less, 400 nM or less, 425 nM or less, 450 nM or less, 475 nM or less, 500 nM or less, 550 nM or less, 600 nM or less, 650 nM or less, 700 nM or less, 750 nM or less, 800 nM or less, 850 nM or less, 900 nM or less, 950 nM or less, 1 μΜ or less, 1.1 μΜ or less, 1.2 μΜ or less, 1.3 μΜ or less, 1.4 μΜ or less, 1.5 μΜ or less, 1.6 μΜ or less, 1.7 μΜ or less, 1.8 μΜ or less, 1.9 μΜ or less, 2 μΜ or less, 5 μΜ or less, 10 μΜ or less, 15 μΜor less, 20 μΜ or less, 25 μΜ or less, 30 μΜ or less, 40 μΜ or less, 50 μΜ, 60 μΜ, 70 μΜ, 80 μΜ, 90 μΜ, 100 μΜ, 200 μΜ, 300 μΜ, 400 μΜ, or 500 μΜ, or less, (or a number in the range defined by and including any two numbers above) .

[0455] In some embodiments, the disease or disorder associated with PPARγ is cancer. In some embodiments, the cancer is associated with an up-regulated peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) signaling pathway. In some aspects, the up-regulated PPAR signaling pathway is associated with increased expression of one or more genes selected from Uroplakin 1A (UPK1A) , Uroplakin IB (UPK1B) , Uroplakin (UPK2) , Keratin 20 (KRT20) , GATA Binding Protein 3 (GAT A3) , Nuclear Receptor Corepressor 1 (NCORl) , Nuclear Receptor Corepressor 2 (NCOR2) , Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4) , Forkhead Box Al (FOXA1) , CD36 Molecule (CD36) , Acyl-CoA Oxidase 1 (ACOX1) , 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA Synthase 2 (HMGCS2) , Acyl-CoA Synthetase Long-Chain Family Member 5 (ACSL5) , Arachidonate 5 -Lipoxygenase (ALOX5) , Acyl-CoA Synthetase Long-Chain Family Member 1 (ACSL1) , and Angiopoietin Like 4 (ANGPTL4) , Liver X Receptor Alpha (LXRA) , Cell Death Inducing DFFA Like Effector C (CIDEC) , Phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) , Aquaporin 7 (AQP7) , etc..

[0456] In other embodiments, said method is for treating a disease or cancer selected from the cancers with poor chemotherapy response or chemotherapy resistance, e.g., intravesical chemotherapy of bladder.

[0457] Compounds of the disclosure, as well as pharmaceutical compositions comprising them, can be administered to treat any of the described diseases, alone or in combination with a medical therapy. Medical therapies include, for example, surgery and radiotherapy (e.g., gamma-radiation, neutron beam radiotherapy, electron beam radiotherapy, proton therapy, brachytherapy, systemic radioactive isotopes) .

[0458] In other methods, compounds of the disclosure, as well as pharmaceutical compositions comprising them, can be administered to treat any of the described diseases, alone or in combination with one or more other agents.

[0459] Synthesis

[0460] Compounds of the invention, including salts thereof, can be prepared using known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes, such as those in the Schemes below.

[0461] The reactions for preparing compounds of the invention can be carried out in suitable solvents which can be readily selected by one of skill in the art of organic synthesis. Suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials (reactants) , the intermediates or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g., temperatures which can range from the solvent's freezing temperature to the solvent's boiling temperature. A given reaction can be carried out in one solvent or a mixture of more than one solvent. Depending on the particular reaction step, suitable solvents for a particular reaction step can be selected by the skilled artisan.

[0462] Preparation of compounds of the invention can involve the protection and deprotection of various chemical groups. The need for protection and deprotection, and the selection of appropriate protecting groups, can be readily determined by one skilled in the art. The chemistry of protecting groups is described, e.g., in Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007) ; Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000) ; Smith el ah, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 8th Ed. (Wiley, 2019) ; Peturssion et al, "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry, " J Chem. Educ., 1997, 74 (11) , 1297; and Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Ed., (Wiley, 2014) .

[0463] Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art. For example, product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g., 1H or 13C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g., UV-visible) , or mass spectrometry, or by chromatography such as high performance liquid chromatography (HPLC) or thin layer chromatography.

[0464] The expressions, “ambient temperature” , “room temperature” , and “r.t. ” as used herein, are understood in the art, and refer generally to a temperature, e.g. a reaction temperature, that is about the temperature of the room in which the reaction is carried out, for example, a temperature from about 20 ℃ to about 30 ℃.

[0465] Compounds of the invention can be prepared according to numerous preparatory routes known in the literature. The Schemes below provide general guidance in connection with preparing the compounds of the invention. One skilled in the art would understand that the preparations shown in the Schemes can be modified or optimized using general knowledge of organic chemistry to prepare various compounds of the invention. Example synthetic methods for preparing compounds of the invention are provided in the Schemes below.

[0466] The following Examples are provided to illustrate some of the concepts described within this disclosure. While the Examples are considered to provide an embodiment, it should not be considered to limit the more general embodiments described herein.

[0467] Abbreviations

[0468] Examples

[0469] Example 1: 4- (5, 7-Difluoro-4-oxo-1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -3- (methylsulfonyl) benzonitrile

[0470] Step 1: 1- (2-amino-4, 6-difluorophenyl) ethan-1-one

[0471] A mixture of 1- (2, 4, 6-trifluorophenyl) ethan-1-one (5 g, 28.7 mmol) and ammonium hydroxide (14 g, 230 mmol, 28%aq. ) in 2-methyltetrahydrofuran (13 mL) was heated to 105 ℃ overnight in a sealed tube. The reaction mixture was cooled to 25 ℃. The aqueous layer was adjusted to pH ～ 8 -9 with aq. HCl (2.0 M) and extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / PE (5 -12%) to afford the title compound (2.5 g) as a white solid. LCMS calc. for C8H8F2NO [M+H] +: m / z = 172.1; Found: 172.1.

[0472] Step 2: 4-cyano-2- (methylthio) benzoic acid

[0473] To a solution of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid (5 g, 30.3 mmol) in DMF (25 mL) was added NaSCH3 (20%aqueous solution, 31.8 g, 90.9 mmol) . The mixture was stirred at 85 ℃ for 8 h., diluted with water (200 mL) , and adjusted pH to 1 –2 with 2 M HCl (aq. ) . The mixture was extracted with EA (60 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase column chromatography on a C18 column eluting with MeCN / water (0 / 100 ～ 100 / 0) to afford the title compound (750 mg, 13%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H) , 2.48 (s, 3H) . LCMS calc. for C9H6NO2S [M-H] -: m / z = 192.0; Found: 192.1.

[0474] Step 3: 4-cyano-2- (methylthio) benzoyl chloride

[0475] To a suspension of 4-cyano-2- (methylthio) benzoic acid (750 mg, 3.89 mmol) in DCM (20 mL) were added oxalyl chloride (987 mg, 7.77 mmol) and DMF (0.1 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at r.t. for 1 h. under N2 atmosphere, and concentrated under reduced pressure to afford the crude product as a yellow solid which was directly used in the next step without further purification. LCMS calc. for C10H10NO2S [M+MeOH-HCl+H] +: m / z = 208.0; Found: 208.0.

[0476] Step 4: N- (2-acetyl-3, 5-difluorophenyl) -4-cyano-2- (methylthio) benzamide

[0477] A suspension of 4-cyano-2- (methylthio) benzoyl chloride (crude, 3.89 mmol) and 1- (2-amino-4, 6-difluorophenyl) ethan-1-one (450 mg, 2.63 mmol) in isopropyl acetate (15 mL) was stirred at 80 ℃ for 8 h. under N2 atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with MeOH and dried in vacuum to afford the title compound (570 mg, 63%yield) as an off-white solid. LCMS calc. for C17H13F2N2O2S [M+H] +: m / z = 347.1; Found: 347.0.

[0478] Step 5: 4- (5, 7-difluoro-4-oxo-1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -3- (methylthio) benzonitrile

[0479] To a suspension of N- (2-acetyl-3, 5-difluorophenyl) -4-cyano-2- (methylthio) benzamide (570 mg, 1.65 mmol) in 2-Me-THF (12 mL) was added t-BuOLi (171 mg, 2.14 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. under N2 atmosphere, diluted with water, and adjusted pH to 2 –3 with 2 M HCl (aq. ) . The mixture was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with MeCN and dried in vacuum to afford the title compound (442 mg, 82%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.16 –7.08 (m, 2H) , 5.97 (s, 1H) , 2.54 (s, 3H) . LCMS calc. for C17H11F2N2OS [M+H] +: m / z = 329.1; Found: 329.0.

[0480] Step 6: 4- (5, 7-difluoro-4-oxo-1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -3- (methylsulfonyl) benzonitrile

[0481] To a suspension of 4- (5, 7-difluoro-4-oxo-1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -3- (methylthio) benzonitrile (442 mg, 1.35 mmol) in MeOH (10 mL) , THF (10 mL) and H2O (10 mL) was added Oxone (4.14 g, 6.74 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 55 ℃ for 5 h., and quenched with saturated sodium sulfite aqueous solution. The organic solvent was removed and the residue was filtered, the filter cake was washed with water and MeOH in turn. The solid was purified by Prep-HPLC on a C18 column eluting with MeCN / water (5 –65%, with 0.1%HCOOH) to afford the title compound (167.1 mg, 34%yield) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.37 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.33 –6.89 (m, 2H) , 6.11 (s, 1H) , 3.41 (s, 3H) . LCMS calc. for C17H11F2N2O3S [M+H] +: m / z = 361.0; Found: 361.0.

[0482] Example 2: 4- (5, 7-Difluoro-4-oxo-1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -3-fluoro-5- (methylsulfonyl) benzonitrile

[0483] Step 1: 4-cyano-2, 6-difluorobenzoic acid

[0484] To a solution of 3, 5-difluoro-4-formylbenzonitrile (3.2 g, 19.2 mmol) in DMSO (40 mL) was added KH2PO4 (7.8 g, in 10 mL water, 57.5 mmol) and NaClO2 (3.5 g, in 30 mL water, 38.3 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at r.t. for 2 h., diluted with water (300 mL) , and adjusted pH to 1 –2 with 2 M HCl (aq. ) . The mixture was extracted with EA (60 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the title compound (3.4 g, 97%yield) as a yellow solid. LCMS calc. for C8H2F2NO2 [M-H] -: m / z = 182.0; Found: 182.1.

[0485] Step 2: 4-cyano-2-fluoro-6- (methylthio) benzoic acid

[0486] To a solution of 4-cyano-2, 6-difluorobenzoic acid (3.4 g, 18.6 mmol) in DMF (30 mL) was added NaSCH3 (20%aqueous solution, 16.3 g, 46.5 mmol) . The mixture was stirred at 85 ℃ for 4 h., diluted with water (300 mL) , and adjusted pH to 1 –2 with 2 M HCl (aq. ) . The mixture was filtered and the filter cake was washed with water, dried in vacuum and purified by reverse phase column chromatography on a C18 column eluting with MeCN / water (0 / 100 ～ 100 / 0) to afford the title compound (870 mg, 22%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (s, 1H) , 7.75 (dd, J = 9.1, 1.1 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 2.57 (s, 3H) . LCMS calc. for C9H5FNO2S [M-H] -: m / z = 210.0; Found: 210.0.

[0487] Step 3: 4-cyano-2-fluoro-6- (methylthio) benzoyl chloride

[0488] To a suspension of 4-cyano-2-fluoro-6- (methylthio) benzoic acid (870 mg, 4.12 mmol) in DCM (20 mL) was added oxalyl chloride (1.05 g, 8.25 mmol) and DMF (0.1 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at r.t. for 1 h. under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford the crude product as a yellow solid which was directly used in the next step without further purification. LCMS calc. for C10H9FNO2S [M+MeOH-HCl+H] +: m / z = 226.0; Found: 225.9.

[0489] Step 4: N- (2-acetyl-3, 5-difluorophenyl) -4-cyano-2-fluoro-6- (methylthio) benzamide

[0490] A suspension of 4-cyano-2-fluoro-6- (methylthio) benzoyl chloride (crude, 4.12 mmol) and 1- (2-amino-4, 6-difluorophenyl) ethan-1-one (470 mg, 2.75 mmol) in isopropyl acetate (15 mL) was stirred at 80 ℃ for 8 h. under N2 atmosphere. The mixture was quenched with MeOH and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EA / PE (0-9%) to afford the title compound (814 mg, 81%yield) as a white solid. LCMS calc. for C17H12F3N2O2S [M+H] +: m / z = 365.1; Found: 365.0.

[0491] Step 5: 4- (5, 7-difluoro-4-oxo-1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -3-fluoro-5- (methylthio) benzonitrile

[0492] To a solution of N- (2-acetyl-3, 5-difluorophenyl) -4-cyano-2-fluoro-6- (methylthio) benzamide (614 mg, 1.69 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) was added LiOH (202 mg, 8.43 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 16 h. The reaction mixture was diluted with water and adjusted pH to 2 –3 with 2 M HCl (aq. ) . The mixture was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EA / PE (0-50%) to afford the title compound (220 mg, 38%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.15 (t, J = 10.0 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 2.56 (s, 3H) . LCMS calc. for C17H10F3N2OS [M+H] +: m / z = 347.0; Found: 347.1.

[0493] Step 6: 4- (5, 7-difluoro-4-oxo-1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -3-fluoro-5- (methylsulfonyl) benzonitrile

[0494] To a suspension of 4- (5, 7-difluoro-4-oxo-1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -3-fluoro-5- (methylthio) benzonitrile (185 mg, 0.535 mmol) in MeOH (5 mL) , THF (5 mL) and H2O (5 mL) was added Oxone (1.97 g, 3.21 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 55 ℃ for 8 h., and quenched with saturated sodium sulfite aqueous solution. The organic solvents were removed and the residue was filtered, the filter cake was sequentially washed with water and MeOH. The solid was purified by Prep-HPLC on a C18 column eluting with MeCN / water (5-65%, with 0.1%HCOOH) to afford the title compound (108.4 mg, 54%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.36 -6.88 (m, 2H) , 6.25 (s, 1H) , 3.36 (s, 3H) . LCMS calc. for C17H10F3N2O3S [M+H] +: m / z = 379.0; Found: 379.0.

[0495] Example 3: 5, 7-Difluoro-2- (4- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl) quinolin-4 (1H) -one

[0496] Step 1: 4-chloronicotinoyl chloride

[0497] To a suspension of 4-chloronicotinic acid (500 mg, 3.2 mmol) in DCM (15 mL) was added (COCl) 2 (404 mg, 3.2 mmol) and 2 drops of DMF at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at r.t. for 1 h., and concentrated under reduced pressure. The residue was directly used for the next step without further purification.

[0498] Step 2: N- (2-acetyl-3, 5-difluorophenyl) -4-chloronicotinamide

[0499] To a solution of 1- (2-amino-4, 6-difluorophenyl) ethan-1-one (400 mg, 2.34 mmol) in THF (8 mL) was added NaH (98.6 mg, 2.57 mmol, 60%dispersion in mineral oil) at 0 ℃. The mixture was stirred at r.t. for 0.5 h., 4-chloronicotinoyl chloride (532 mg, 3.04 mmol) was added, and then stirred at r.t. for 16 h. . The resulting mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EA (15 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / PE (0-20%) to afford the title compound (700 mg, 96.55%yield) as a white solid. LCMS calc. for C14H9ClF2N2O2 [M+H] +: m / z = 311.7; Found: 311.0

[0500] Step 3: 2- (4-chloropyridin-3-yl) -5, 7-difluoroquinolin-4 (1H) -one

[0501] To a solution of N- (2-acetyl-3, 5-difluorophenyl) -4-chloronicotinamide (600 mg, 1.935 mmol) in 2-methyltetrahydrofuran (10 mL) was added LiOtBu (186 mg, 2.322 mmol) at r.t. The reaction mixture was heated to 90 ℃ for 48 h. . After cooling, the mixture was adjusted to pH = 6-7 with 1 N HCl and extracted with EA (15 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with MeCN and filtered to give 2- (4-chloropyridin-3-yl) -5, 7-difluoroquinolin-4 (1H) -one (400 mg, 71.8%yield) as a white solid. LCMS calc. for C14H7ClF2N2O [M+H] +: m / z = 293.7; Found: 293.1.

[0502] Step 4: 5, 7-difluoro-2- (4- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl) quinolin-4 (1H) -one

[0503] To a solution of 2- (4-chloropyridin-3-yl) -5, 7-difluoroquinolin-4 (1H) -one (180 mg, 0.616 mmol) in DMSO (3 mL) was added sodium methanesulfinate (320.5 mg, 3.082 mmol) at r.t. The mixture was heated to 90 ℃ for 6 h. . After cooling, the mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EA (15 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine and concentrated under reduced pressure. The residue was first purified by Prep-TLC (EA) , and then purified by Prep-HPLC on a C18 column eluting with MeCN / H2O (5%-95%, with 0.1%FA) to obtain the title compound (43.31 mg, 20.92%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.16 (s, 1H) , 9.10 (d, J =4.9 Hz, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 3.33 (s, 3H) . LCMS calc. for C15H10F2N2O3S [M+H] +: m / z = 337.3; Found: 337.1.

[0504] Example 4: 2- (4- (Ethylsulfonyl) pyridin-3-yl) -5, 7-difluoroquinolin-4 (1H) -one

[0505] To a solution of 2- (4-chloropyridin-3-yl) -5, 7-difluoroquinolin-4 (1H) -one (160 mg, 0.55 mmol) in DMSO (4 mL) was added sodium ethanesulfinate (76 mg, 0.66 mmol) at r.t. The reaction mixture was heated to 90 ℃ for 16 h. After cooling, the mixture was directly purified by Prep-HPLC on a C18 column eluting with MeCN / H2O (5%-95%, with 0.1%FA) to afford the title product (79 mg, 41%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H) , 9.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.15 (s, 2H) , 6.21 (s, 1H) , 3.41 (s, 2H) , 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . LCMS calc. for C16H12F2N2O3S [M+H] +: m / z = 351.1; Found: 350.7.

[0506] Example 5: 3- (5, 7-Difluoro-4-oxo-6- (prop-1-yn-1-yl) -1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -4- (ethylsulfonyl) benzonitrile

[0507] Step 1: 1- (6-amino-2, 4-difluoro-3-iodophenyl) ethan-1-one

[0508] To a mixture of 1- (2-amino-4, 6-difluorophenyl) ethan-1-one (3.6 g, 21.05 mmol, Example 1 step 1) in CH3CN (40 mL) was added NIS (4.97 g, 22.10 mmol) . The mixture was stirred at r.t. for 16 h., poured into water and extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / PE (10%) to afford the title compound (4.6 g, 74%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (s, 2H) , 6.53 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H) , 2.49 (d, J = 4.9 Hz, 3H) . LCMS calc. for C8H6F2INO [M+H] +: m / z = 297.9; Found: 298.0. Step 2: 5-cyano-2- (ethylthio) benzoic acid

[0509] Sodium ethanethiolate (4.7g, 55.86 mmol) was added slowly to a mixture of methyl 5-cyano-2-fluorobenzoate (5.0g, 27.93 mmol) in DMF (50 mL) at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred at 78 ℃ for 4 h. under N2. The reaction mixture was diluted with water (150 mL) , adjusted pH to 2-3 with HCl aq. (2 N) . The mixture was extracted with EA (150 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / PE (0-30%) to afford the title compound (3.7 g, 52%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.56 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.92 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . LCMS calc. for C10H9NO2S [M+H] +: m / z = 208.0; Found: 208.1.

[0510] Step 3: 5-cyano-2- (ethylthio) benzoyl chloride

[0511] To a mixture of 5-cyano-2- (ethylthio) benzoic acid (2.7g, 13.04 mmol) in DCM (50 mL ) was added oxalyl chloride (3.04g, 26.08 mmol) and DMF (3 drop) at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred at r.t. for 1 h. under N2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford the crude product as a yellow solid which was directly used in next step without further purification. Step 4: N- (2-acetyl-3, 5-difluoro-4-iodophenyl) -5-cyano-2- (ethylthio) benzamide

[0512] A mixture of 5-cyano-2- (ethylthio) benzoyl chloride (2.69g, 11.98 mmol) and 1- (6-amino-2, 4-difluoro-3-iodophenyl) ethan-1-one (2.54g, 8.56 mmol) in isopropyl acetate (70 mL) was stirred at 80 ℃ overnight under N2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford the crude productwhich was triturated with CH3CN (8 mL) to afford the desire product (3 g, 68%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.93 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.54 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H) , 3.06 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.55 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . LCMS calc. for C18H13F2IN2O2S [M+H] +: m / z = 486.9; Found: 487.0.

[0513] Step 5: 3- (5, 7-difluoro-6-iodo-4-oxo-1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -4- (ethylthio) benzonitrile

[0514] A mixture of N- (2-acetyl-3, 5-difluoro-4-iodophenyl) -5-cyano-2- (ethylthio) benzamide (3.0 g, 6.17 mmol) and LiOtBu (592 mg, 7.40 mmol) in 2-methyltetrahydrofuran (60 mL) was stirred at 80 ℃overnight. The reaction mixture was quenched with citric acid aq. (4 mL, 2 N) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The crude product was triturated with CH3CN (5 mL) to afford the desire product (2.5 g, 86%yield) as a green solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H) , 7.99 –7.93 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.09 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . LCMS calc. for C18H11F2IN2OS [M+H] +: m / z = 468.9; Found: 469.0.

[0515] Step 6: 3- (5, 7-difluoro-6-iodo-4-oxo-1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -4- (ethylsulfonyl) benzonitrile

[0516] To a mixture of 3- (5, 7-difluoro-6-iodo-4-oxo-1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -4-(ethylthio) benzonitrile (1.57 g, 3.35mmol) in actone / H2O / THF / MeOH (13.5 mL, 10: 11.0 : 11.0) was added oxone (8.24 g, 13.4 mmol) . The resulting mixture was stirred at 40 ℃ overnight under N2, and quenched with NaHSO3 aq. (15%) . The reaction mixture was diluted with water (120 mL) and filtered. The filter cake washed with water and dried under reduce pressure. The crude product was sequentially triturated with MTBE (5 mL × 2) and MeOH (5 mL × 2) to afford the desire product (1.12 g, 66%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H) , 8.37 –8.31 (m, 2H) , 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 3.36 –3.32 (m, 2H) , 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LCMS calc. for C18H11F2IN2O3S [M+H] +: m / z = 500.9; Found: 500.9.

[0517] Step 7: 3- (5, 7-difluoro-4-oxo-6- (prop-1-yn-1-yl) -1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -4- (ethylsulfonyl) benzonitrile

[0518] A mixture of 3- (5, 7-difluoro-6-iodo-4-oxo-1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -4- (ethylsulfonyl) benzonitrile (180 mg, 0.36 mmol) , trimethyl (prop-1-yn-1-yl) silane (202 mg, 1.8 mmol) , CuI (14 mg, 0.072 mmol) , CsF (82 mg, 0.54 mmol) and PdCl2 (PPh3) 2 (51 mg, 0.072 mmol) and TEA (109 mg, 1.08 mmol) in DMF (3 mL) was stirred at 50 ℃ for 16 h. under Ar atmosphere in a sealed tube. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with MeOH / DCM (5%) to afford the crude product. The crude product was purified by prep-HPLC (Instrument: GILSON-281 Column: XBridge C18 250*19.00 mml 10 um; Temperature: 25 ℃; Mobile phase: A: H2O (10 mM NH4HCO3) B: MeOH; Flow rate: 20.0ml / min; Gradient: 30-40; Detection wavelength: 214 / 254 nm; Retention time: 6-14 min) to afford the title product (65.3 mg, 44%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H) , 8.35 –8.25 (m, 2H) , 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 3.49 –3.32 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . LCMS calc. for C21H14F2N2O3S [M+H] +: m / z = 413.1; Found: 413.0.

[0519] Example 6: 3- (5, 7-Difluoro-4-oxo-6- (3, 3, 3-trifluoroprop-1-yn-1-yl) -1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -4- (ethylsulfonyl) benzonitrile

[0520] Step 1: 3- (5, 7-difluoro-4-oxo-6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -4- (ethylsulfonyl) benzonitrile

[0521] A mixture of 3- (5, 7-difluoro-6-iodo-4-oxo-1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -4- (ethylsulfonyl) benzonitrile (300 mg, 0.6 mmol, Example 5 step 6) , CuI (59 mg, 0.6 mmol) and PdCl2 (PPh3) 2 (84 mg, 0.12 mmol) , trimethyl (prop-1-yn-1-yl) silane (1 mL) , and TEA (1 mL) in DMF (4 mL) was stirred at 80 ℃ for 1 h. in a sealed tube. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a C18 column with MeCN / H2O (40-60%, with 0.1 %NH4HCO3) to afford the title compound (220 mg, 78%yield) as a white solid. LCMS calc. for C23H20F2N2O3SSi [M+H] +: m / z = 471.1; Found: 470.7.

[0522] Step 2: 4- (ethylsulfonyl) -3- (6-ethynyl-5, 7-difluoro-4-oxo-1, 4-dihydroquinolin-2-yl) benzonitrile

[0523] To a solution of 3- (5, 7-difluoro-4-oxo-6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -4- (ethylsulfonyl) benzonitrile (220 mg, 0.47 mmol) in DMF (4 mL) was added CsF (355 mg, 2.34 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at r.t. for 3 h. The mixture was directly purified by flash chromatography on a C18 eluting with MeCN / H2O (40-60%, with 0.1%NH4HCO3) to afford the title compound (160 mg, 85%yield) as a white solid. LCMS calc. for C20H12F2N2O3S [M+H] +: m / z = 399.1; Found: 398.7.

[0524] Step 3: 3- (5, 7-difluoro-4-oxo-6- (3, 3, 3-trifluoroprop-1-yn-1-yl) -1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -4- (ethylsulfonyl) benzonitrile

[0525] A mixture of 4- (ethylsulfonyl) -3- (6-ethynyl-5, 7-difluoro-4-oxo-1, 4-dihydroquinolin-2-yl) benzonitrile (160 mg, 0.4 mmol) , 3, 3-dimethyl-1- (trifluoromethyl) -1, 3-dihydro-1, 2-benzoiodaoxole (264 mg, 0.8 mmol) , CuI (15 mg, 0.08 mmol) , 1, 10-Phenanthroline (29 mg, 0.16 mmol) and KHCO3 (120 mg, 1.2 mmo) in DCM (5 mL) was stirred at r.t. for 16 h. The mixture was poured into water and extracted with DCM (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a C18 eluting with MeCN / H2O (in) (40-60%, with 0.1%NH4HCO3) to afford the title compound (57 mg, 30%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H) , 8.53 –8.07 (m, 3H) , 7.27 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 3.43 (s, 2H) , 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LCMS calc. for C21H11F5N2O3S [M+H] +: m / z = 467.1; Found: 466.6.

[0526] Example 7: 3- (5, 7-Difluoro-4-oxo-6- (prop-1-yn-1-yl-d3) -1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -4- (ethylsulfonyl) benzonitrile

[0527] Step 1: trimethyl (prop-1-yn-1-yl-d3) silane

[0528] To a solution of ethynyltrimethylsilane (4.9 mL, 34.48 mmol) in THF (20 mL) was added slowly n-BuLi (15.2 mL, 38 mmol) at -78℃ under N2. The mixture was stirred at -78℃ for 0.5 h., then CD3I (5 g, 34.5 mmol) was slowly added to the mixture above at -78℃. The resulting mixture was allowed to warm to r.t. and stirred at r.t. for 1 h., then quenched with water (50 mL) and extracted with Et2O (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the title compound (2 g, crude) as a colorless liquid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12 (s, 9H) .

[0529] Step 2: 3- (5, 7-difluoro-4-oxo-6- (prop-1-yn-1-yl-d3) -1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -4- (ethylsulfonyl) benzonitrile

[0530] A mixture of 3- (5, 7-difluoro-6-iodo-4-oxo-1, 4-dihydroquinolin-2-yl) -4- (ethylsulfonyl) benzonitrile (200 mg, 0.40 mmol) , trimethyl (prop-1-yn-1-yl-d3) silane (218 mg, 2.0 mmol) , CuI (15 mg, 0.08 mmol) , CsF (91 mg, 0.60 mmol) and PdCl2 (PPh3) 2 (56 mg, 0.08 mmol) , and TEA (121 mg, 1.20 mmol) in DMF (3 mL) was stirred at 50 ℃ for 16 h. under Ar atmosphere in a sealed tube. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with MeOH / DCM (0-5%) to afford the crude product. The crude product was further purified by prep-HPLC (Instrument: GILSON-281; Column: XBridge C18 250*19.00 mml 10 um; Temperature: 25 ℃; Mobile phase: A: H2O (10 mM NH4HCO3) B: MeOH; Flow rate: 20.0 ml / min; Gradient: 30-40; Detection wavelength: 214 / 254 nm; Retention time: 6-14 min) to afford the title compound (78.81 mg, 47%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H) , 8.38 –8.31 (m, 2H) , 8.25 –8.22 (m, 1H) , 7.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 3.34 (s, 2H) , 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . LCMS calc. for C21H11D3F2N2O3S [M+H] +: m / z = 416.1; Found: 415.8.

[0531] Example 8: 5, 7-Difluoro-2- (4- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl) -6- (prop-1-yn-1-yl) quinolin-4 (1H) -one

[0532] Step 1: N- (2-acetyl-3, 5-difluoro-4-iodophenyl) -4-chloronicotinamide

[0533] To a solution of 1- (6-amino-2, 4-difluoro-3-iodophenyl) ethan-1-one (880 mg, 2.96 mmol) in THF (10 mL) was added NaH (178 mg, 4.44 mmol, 60%dispersion on mineral oil) at 0 ℃. After 5 min., 4-chloronicotinoyl chloride (1.04 g, 3.04 mmol, Example 3 step 1) was added and then stirred at r.t. for 16 h. . The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EA (15 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with CH3CN (6 mL) to afford the title compound (1.14 g, 68%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H) , 2.56 (d, J = 4.0 Hz, 3H) . LCMS calc. for C14H8ClF2IN2O2 [M+H] +: m / z = 436.9; Found: 436.9

[0534] Step 2: 2- (4-chloropyridin-3-yl) -5, 7-difluoro-6-iodoquinolin-4 (1H) -one

[0535] To a solution of N- (2-acetyl-3, 5-difluoro-4-iodophenyl) -4-chloronicotinamide (1.14 g, 2.61 mmol) in 2-methyltetrahydrofuran (20 mL) was added LiOtBu (251 mg, 3.13 mmol) at r.t. The reaction mixture was heated to 80 ℃ for 16 h. After cooling, the reaction mixture was quenched with aq. citric acid (4 mL, 2 N) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with CH3CN (5 mL) to afford the desired product (960 mg, 88%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.28 –7.16 (m, 1H) , 6.16 (s, 1H) . LCMS calc. for C14H6ClF2IN2O [M+H] +: m / z = 418.9; Found: 418.9.

[0536] Step 3: 5, 7-difluoro-6-iodo-2- (4- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl) quinolin-4 (1H) -one

[0537] To a solution of 2- (4-chloropyridin-3-yl) -5, 7-difluoro-6-iodoquinolin-4 (1H) -one (960 mg, 2.30 mmol) in DMSO (10 mL) was added sodium methanesulfinate (235 mg, 2.30 mmol) at r.t. The mixture was heated to 90 ℃ for 16 h. . After cooling, the mixture was purified by prep-HPLC (Instrument: GILSON-281; Column: XBridge C18 250*19.00 mml 10 um; Temperature: 25 ℃; Mobile phase: A: H2O (10 mM NH4HCO3) B: MeOH; Flow rate: 20.0ml / min; Gradient: 30-35; Detection wavelength: 214 / 254 nm; Retention time: 6-14 min) to afford the title compound (500 mg, 47%yield) as a pinkish purple solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.37 –6.20 (m, 1H) , 3.42 (d, J = 18.8 Hz, 3H) . LCMS calc. for C15H9F2IN2O3S [M+H] +: m / z = 462.9; Found: 462.9.

[0538] Step 4: 5, 7-difluoro-2- (4- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl) -6- (prop-1-yn-1-yl) quinolin-4 (1H) -one

[0539] A mixture of 5, 7-difluoro-6-iodo-2- (4- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl) quinolin-4 (1H) -one (300 mg, 0.65 mmol) , trimethyl (prop-1-yn-1-yl) silane (582 mg, 5.20 mmol) , CuI (25 mg, 0.13 mmol) , CsF (148 mg, 0.98 mmol) and PdCl2 (PPh3) 2 (91 mg, 0.13 mmol) and TEA (197 mg, 1.95 mmol) in DMF (3 mL) was stirred at 50 ℃ for 6 h. under Ar atmosphere in a sealed tube. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with MeOH / DCM (5%) to give crude product. The crude product was further purified by prep-HPLC (Instrument: GILSON-281; Column: XBridge C18 250*19.00 mml 10 um; Temperature: 25 ℃; Mobile phase: A: H2O (10 mM NH4HCO3) B: MeOH; Flow rate: 20.0 ml / min; Gradient: 20-25; Detection wavelength: 214 / 254 nm; Retention time: 6-14 min) to afford the title product (52.38 mg, 21%yield) as a faint yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H) , 9.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 3.33 –3.29 (m, 3H) , 2.17 (s, 3H) . LCMS calc. for C18H12F2N2O3S [M+H] +: m / z = 375.1; Found: 375.5.

[0540] Example A: PPARγ-SMRT recruitment assay

[0541] PPARγ TR-FRET assay was initiated to evaluate potential activatory effect of the compounds of the present disclosure for SMRT recruitment to PPARγ protein. PPARγ-LBD (UniProt ID: P37231-2) was expressed and purified in insect system and stored at -80 ℃ in aliquots. Biotinylated SMRT peptide was synthesized (Biotin-HASTNMGLEAIIRKALMGKYDQW) . 5μL protein solution mixture consisting of 10 nM PPARγ-LBD and 2 nM Anti-His Eu (Cisbio, 61HISKLA) in assay buffer (25 mM HEPES pH7.4, 25 mM KCl, 1 mM EDTA, 0.01 %BSA, 0.01 %Tween-20, 1 mM TCEP) was added to 384-well plates containing duplicate 10-point dose response titration of compounds in 5 μL assay buffer (1 %f. c. DMSO (v / v) ) . After 120 min pre-incubation at room temperature, 5 μL peptide solution mixture consisting of 50 nM Biotin-SMRT peptide and 25 nM Streptavidin-XL665 (Cisbio, 610SAXLA) added to plates. Plates were incubated for 60 min. and read in CLARIOstar Plus plate reader with Ex / Em 620 nM / 665 nM. Average TR-FRET ratio of high control (Wells with 10uM control compound) was calculated as High Control (HC) . Average TR-FRET ratio of low control (Wells with 1%DMSO) was calculated as Low control (LC) . For one compound, top%is the max value of %Activation.

[0542] %Activation = 100* (Ratiocmpd -RatioAve_LC)  /  (RatioAve_HC -RatioAve_LC) .

[0543] EC50 values were determined by fitting the data to the standard 4 parameters with Hill Slope using GraphPad Prism software. ND: No Determine.

[0544] Table 1. PPARγ binding assay

[0545] Example B: PPARγ-DRIP205 blockade assay

[0546] PPARγ TR-FRET assay was initiated to evaluate potential blockade effect of the compounds of the present disclosure for DRIP205 binding to PPARγ protein. PPARγ-LBD (UniProt ID: P37231-2) was expressed and purified in insect system and stored at -80℃ in aliquots. Biotinylated DRIP205 peptide was synthesized (Biotin-GNTKNHPMLMNLLKDNPADQF) . 5 μL protein solution mixture consisting of 10 nM PPARγ-LBD and 2 nM Anti-His Eu (Cisbio, 61HISKLA) in assay buffer (25 mM HEPES pH7.4, 25 mM KCl, 1 mM EDTA, 0.01 %BSA, 0.01 %Tween-20, 1 mM TCEP) was added to 384-well assay plate containing duplicate 10-point dose response titration of compounds in 2.5 μL assay buffer (1 %f. c. DMSO (v / v) ) and 500 nM Rosiglitazone in 2.5 μL assay buffer. After 120min pre-incubation at room temperature, 5 μL peptide solution mixture consisting of 50 nM Biotin-DRIP205 peptide and 25 nM Streptavidin-XL665 (Cisbio, 610SAXLA) was added to assay plate. Assay plate was incubated for 60 min. and read in CLARIOstar Plus plate reader with Ex / Em 620 nM / 665 nM. Average TR-FRET ratio of high control (Wells with 500 nM Rosiglitazone) was calculated as High Control (HC) . Average TR-FRET ratio of low control (Wells with 1%DMSO) was calculated as Low control (LC) .

[0547] %Inhibition = 100 -100* (Ratiocmpd -RatioAve_LC)  /  (RatioAve_HC -RatioAve_LC) .

[0548] IC50 values were determined by fitting the data to the standard 4 parameters with Hill Slope using GraphPad Prism software.

[0549] Table 2. DRIP205 blockade assay

[0550] Example C: Cell based PPARγ reporter assay

[0551] PPARγ reporter assay was initiated to evaluate potential inhibitory effect of the compounds of the present disclosure for nuclear receptor activation. HEK293T cells were seeded in 96-well plates at 2.5 × 104 cells / well in 100 μL RPMI 1640 containing 10 %FBS, then transfected with GAL4-UAS-Luciferase (Addgene) reporter plasmids (50 ng / well) and pcDNA3.1-Gal4 DBD-PPARγ LBD (BGI) expression plasmids (50 ng / well) using FuGENE HD (Promega; 0.3 μL / well) . After incubation for 18 h, fresh culture medium containing 300 nM Rosiglitazone as positive control instead of cell supernatant, 0.1 %DMSO as a negative control. Compounds dissolved in DMSO were plated in duplicate, and tested on a 9-point, 3-fold serial dilution. DMSO final concentration was 0.2 %for all wells. After 24 h compound treatment, activity was determined by the Luciferase Assay System (Promega) .

[0552] Average luminescence signal of high control (Wells with 300 nM Rosiglitazone) was calculated as High Control (HC) . Average luminescence signal of low control (Wells with 0.1%DMSO) was calculated as Low control (LC) .

[0553] %Inhibition = 100 -100* (Signalcmpd -SignalAve_LC)  /  (SignalAve_HC -SignalAve_LC) .

[0554] Example D: Cell viability assay

[0555] Cell viability studies were conducted in Bladder cancer cell lines 5637 which is PPARγ amplified cell line, and PPARγ low expression cell line SW1710 was included as a control. Cells were cultured in RPMI 1640 supplemented with 10 % FBS and 1 %penicillin-streptomycin (Gibco, 15140122) . Cells were seeded in 96-well cell culture plates (PerkinElmer, 6005680) at a density of 400 cells / well for 5637 cell and 600 cells / well for SW1710 cell. Compounds of the present disclosure dissolved in DMSO were plated in duplicate using a multichannel pipette, and tested on a 9-point 3-fold serial dilution. The final concentration of DMSO was 0.2%in all wells. Cells were incubated for 6 days in a 37 ℃, 5 %CO2 humidified incubator at. Cell viability was measured using the Cell Titer-Glo reagent (Promega, Catalog#: G7573) according to the manufacturer’s instructions, luminescence signal was measured with a multimode plate reader (BMG CLARIO star plus) . Average values of 0.2 %DMSO-treated wells on each plate were calculated as high control (HC) , while average values of only medium on each plate was calculated as low control (LC) .

[0556] The percent inhibition was calculated using the formula: %Inhibition=100 -100* (Signalcmpd -SignalAve_LC)  /  (SignalAve_HC -SignalAve_LC) .

[0557] Although the present invention has been comprehensively described through its embodiments, it is worth noting that various changes and modifications are obvious to those skilled in the art. Such changes and modifications should be included in the scope of the appended claims of the present invention.

Claims

A compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug, or deuterated compound thereof, wherein:X1 is N or CR1;X2 is N or CR4;Y1 is N or CR6;Y2 is N or CR7;Y3 is N or CR8;Y4 is N or CR9;R1 is selected from H, D, halogen, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, ORA, SRA, C (O) RB, C (O) NRCRD, C (O) ORA, OC (O) RB, OC (O) NRCRD, NRCRD; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa;R2 is selected from H, D, NO2, N3, SF5, CN, halo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, O-C0-C4 alkyl-Cy, O-Y-Z, C0-C4 alkyl-OCy, C0-C4 alkyl-NRCCy, C0-C4 alkyl-SCy, C0-C4 alkyl-C (O) Cy, C0-C4 alkyl-C (O) OCy, C0-C4 alkyl-C (O) NRCCy, NRCCOCy, NRCCO2Cy, NRCC (S) OCy, NRCC (O) NRCCy, NRCC (S) NRCCy, NRCSO2NRCCy, C (S) Cy, C (S) OCy, C (S) NRCCy, NRCC (S) Cy, SOCy, SO2Cy, SONRCCy, SiRGRHRI, B (ORC) (ORD) , P (O) RERF, P (O) OREORF, OP (O) OREORF; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from R2A;each R2A is independently selected from H, D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl, ORA, SRA, C (O) RB, C (O) NRCRD, C (O) ORA, OC (O) RB, OC (O) NRCRD, NRCRD, NRCC (O) RD, NRCC (O) NRCRD, NRCC (O) ORA, SiRGRHRI, B (ORC) (ORD) , C (=NRC) NRCRD, NRDC (=NRC) NRCRD, NRDC (=NRC) RB, P (O) RERF, P (O) OREORF, OP (O) OREORF, S (O) RB, S (O) NRCRD, S (O) 2RB, NRCS (O) 2RB, S (O) 2NRCRD, NRCS (O) 2NRCRD, S (O) (=NRC) RB or NRCS (O) (=NRC) RB; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, or 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2;Cy is phenyl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl; wherein, the phenyl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, S (O) 2NRcRd;Y is C1-C4 alkylene, C3-C6 alkenylene;Z is CN, N3, ORA, SRA, C (O) RB, C (O) NRCRD, C (O) ORA, OC (O) RB, OC (O) NRCRD, NRCRD, NRCC (O) RD, NRCC (O) NRCRD, NRCC (O) ORA, SiRGRHRI, B (ORC) (ORD) , C (=NRC) NRCRD, NRDC (=NRC) NRCRD, NRDC (=NRC) RB, P (O) RERF, P (O) OREORF, OP (O) OREORF, S (O) RB, S (O) NRCRD, S (O) 2RB, NRCS (O) 2RB, S (O) 2NRCRD, NRCS (O) 2NRCRD, S (O) (=NRC) RB or NRCS (O) (=NRC) RB;R3 is H, D, halogen, CN, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl; orR1 and R2 or R2 and R3 together with the atoms to which they are attached form phenyl, C5-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl; wherein, the phenyl, C5-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa;R4 is H, D, halogen, CN;R5 is selected from H, D, halogen, OH, CH3, CF3, CHF2, CH2F;R6 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -OC1-C3 alkyl, -OC1-C3 haloalkyl;R7 is selected from CF3, SF5, CN, NC, NO2;R8 is selected from H, D, halo, CN, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl;or R7 and R8 together with the atoms to which they are attached form 5-membered heteroaryl optionally substituted by oxo;R9 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -OC1-C3 alkyl, -OC1-C3 haloalkyl;R10 is selected from halogen, OS (O) 2R10A, SR10A, S (O) R10A, S (O) OR10A, S (O) 2R10A, S (O) 2OR10A, S (O) 2NR10AR10B, S (O) (=NR10A) R10B;R10A and R10B are each independently selected from H, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkyl-OH, C1-C4 alkyl-OC1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl-NH2, C1-C4 alkyl-NHC1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl-N (C1-C4 alkyl) 2, C3-C4 cycloalkyl optionally substituted by halogen, phenyl optionally substituted by halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl;RA and Ra are each independently selected from H, D, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl; wherein, the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2;RB and Rb are each independently selected from H, D, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl; wherein, the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2;RC, RD, Rc and Rd are each independently selected from H, D, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl; wherein, the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl-C0-C4 alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl-C0-C4 alkyl, phenyl-C0-C4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl-C0-C4 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from D, CN, halo, oxo, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2;or RC and RD or Rc and Rd together with the N atom to which they are attached form a 4-6 membered heterocycloalkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from D, halo, OH, oxo, CN, -NH2, -NH (C1-C4 alkyl) , -N (C1-C4 alkyl) 2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 cyanoalkyl, OC1-C4 alkyl, or OC1-C4 haloalkyl;RE and Re are each independently selected from H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, or (C1-C4 alkoxy) -C1-C4 alkyl;RF and Rf are each independently selected from H, D, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, or (C1-C4 alkoxy) -C1-C4 alkyl;RG, RH, RI, Rg, Rh and Ri are each independently selected from C1-C4 alkyl or phenyl.The compound of claim 1, wherein, X1 is CR1 and X2 is CR4; X1 is CR1 and X2 is N; X1 is N and X2 is CR4.The compound of claim 1 or 2, wherein, R1 is selected from H, D, halogen, CN, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, ORA, SRA, C (O) RB, C (O) NRCRD, C (O) ORA, OC (O) RB, OC (O) NRCRD, NRCRD; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.The compound of anyone of claim 1-3, wherein, R2 is selected from H, D, NO2, N3, SF5, CN, halo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, O-C0-C4 alkyl-Cy, O-Y-Z, C0-C4 alkyl-OCy, C0-C4 alkyl-NRCCy, C0-C4 alkyl-SCy, C0-C4 alkyl-C (O) Cy, C0-C4 alkyl-C (O) OCy, C0-C4 alkyl-C (O) NRCCy, NRCCOCy, NRCCO2Cy, NRCC (S) OCy, NRCC (O) NRCCy, NRCC (S) NRCCy, NRCSO2NRCCy, C (S) Cy, C (S) OCy, C (S) NRCCy, NRCC (S) Cy, SOCy, SO2Cy, SONRCCy, SiRGRHRI, B (ORC) (ORD) , P (O) RERF, P (O) OREORF, OP (O) OREORF; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from R2A;preferably, R2 is selected from H, D, NO2, N3, SF5, CN, halo, CH2CN, CH2CH2CN, CH (OH) CF3, CH (OCH3) CF3, cyclopropyl, The compound of claim 4, wherein, each R2A is independently selected from H, D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl, ORA, SRA, C (O) RB, C (O) NRCRD, C (O) ORA, OC (O) RB, OC (O) NRCRD, NRCRD, NRCC (O) RD, NRCC (O) NRCRD, NRCC (O) ORA, SiRGRHRI, B (ORC) (ORD) , C (=NRC) NRCRD, NRDC (=NRC) NRCRD, NRDC (=NRC) RB, P (O) RERF, P (O) OREORF, OP (O) OREORF, S (O) RB, S (O) NRCRD, S (O) 2RB, NRCS (O) 2RB, S (O) 2NRCRD, NRCS (O) 2NRCRD, S (O) (=NRC) RB or NRCS (O) (=NRC) RB; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, or 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.The compound of anyone of claim 1-5, wherein, R3 is H, D, halogen, CN, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl.The compound of anyone of claim 1-2, 6, wherein, R2 and R3 together with the atoms to which they are attached form phenyl, 5-6 membered heteroaryl; wherein, the phenyl, 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa; preferably, R2 and R3 together with the atoms to which they are attached form phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl; each is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl-OH, C1-C6 alkyl-NH2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa.The compound of anyone of claim 1-3, wherein, R2 and R3 together with the atoms to which they are attached form phenyl, 1-methyl-1H-pyrazolyl.The compound of anyone of claim 1-8, wherein, R4 is H, D, halogen, CN.The compound of anyone of claim 1-9, wherein, R5 is selected from H, D, halogen, OH, CH3, CF3, CHF2, CH2F.The compound of anyone of claim 1-10, wherein, Y2 is N.The compound of anyone of claim 1-10, wherein, Y2 is CR7.The compound of anyone of claim 1-12, Y1 is N, Y3 is CR8, and Y4 is CR9; Y1 is CR6, Y3 is CR8, and Y4 is CR9; Y1 is CR6, Y3 is N, and Y4 is CR9; or Y1 is CR6, Y3 is CR8, and Y4 is N.The compound of anyone of claim 1-13, wherein, R6 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl; preferably, R6 is H, D, CN, halo, -CH3, -CF3; more preferably, R6 is H, D, CN, F, or Cl.The compound of anyone of claim 1-14, wherein, R7 is selected from CF3, SF5, CN, NC, NO2; Preferably, R7 is CN.The compound of anyone of claim 1-15, wherein, R8 is selected from H, D, halo, CN, OH, CH3, CF3.The compound of anyone of claim 1-14, wherein, R7 and R8 together with the atoms to which they are attached form 5-membered heteroaryl optionally substituted by oxo; preferably, R8 and R9 together with the atoms to which they are attached formThe compound of anyone of claim 1-17, wherein, R9 is H, D, CN, halo, -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl; preferably, R9 is H, D, CN, halo, CH3, CF3.The compound of anyone of claim 1-18, wherein, R10 is selected from halogen, OS (O) 2R10A, SR10A, S (O) R10A, S (O) OR10A, S (O) 2R10A, S (O) 2OR10A, S (O) 2NR10AR10B, S (O) (=NR10A) R10B; preferably, R10 is F, Cl, Br, I, SCH3, S (O) CH3, S (O) 2CH3, S (O) 2CH2CH3, S (O) 2CH (CH3) 2, S (O) 2CH2CH (CH3) 2, S (O) 2CF3, S (O) 2CH2CF3, OS (O) 2CH3, OS (O) 2CF3, OTs, The compound of anyone of claim 1-19, wherein, R10 is selected from halogen, or S (O) 2R10A; preferably, R10 is F, Cl, Br, I, S (O) 2CH3, S (O) 2CH2CH3, S (O) 2CH (CH3) 2, S (O) 2CH2CH (CH3) 2, S (O) 2CF3, S (O) 2CH2CF3.The compound of anyone of claim 1-20, wherein, the compounds of Formula (I) are represented by compounds of Formula (IIa) or (IIb) :or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug or deuterated compound thereof;wherein, X1, X2, Y1, Y3, Y4, R2, R3, R5, R7 and R10 are defined with respect to Formula (I) .The compound of anyone of claim 1-21, wherein, the compounds of Formula (I) are represented by compounds of Formula (IIIa) or (IIIb) :or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug or deuterated compound thereof;wherein, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 and R10 are defined with respect to Formula (I) .The compound of anyone of claim 1-22, wherein, the compounds of Formula (I) are represented by compounds of Formula (IIIa) :or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug or deuterated compound thereof;wherein, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 and R10 are defined with respect to Formula (I) .The compound of claim 23, wherein, R2 is selected from H, D, NO2, N3, SF5, CN, halo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, O-C0-C4 alkyl-Cy; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from R2A.The compound of claim 24, wherein, R2A is selected from H, D, CN, C1-C6 alkyl, C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl; wherein each is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.The compound of claim 25, wherein, R2A is H, D, CN, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, The compound of anyone of claim 23-26, wherein, R2 is selected from H, D, NO2, N3, SF5, CN, halo, CH3, CF3, CH2CN, CH2CH2CN, CH (OH) CF3, CH (OCH3) CF3, cyclopropyl, The compound of anyone of claim 1-22, wherein, the compounds of Formula (I) are represented by compounds of Formula (IIIb) :or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug or deuterated compound thereof;wherein, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 and R10 are defined with respect to Formula (I) .The compound of claim 28, wherein, R2 is selected from D, NO2, N3, SF5, CN, halo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, O-C0-C4 alkyl-Cy; wherein, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from R2A.The compound of claim 29, wherein, R2A is selected from H, D, CN, C1-C6 alkyl, C6-C10 aryl, C3-C10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl; wherein each is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from D, halo, CN, oxo, C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, SiRgRhRi, B (ORc) (ORd) , C (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) NRcRd, NRdC (=NRc) Rb, P (O) ReRf, P (O) OReORf, OP (O) OReORf, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb, S (O) 2NRcRd, NRcS (O) 2NRcRd, S (O) (=NRc) Rb or NRcS (O) (=NRc) Rb; wherein, the C1-C4 alkyl, phenyl, C3-C6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by D, halo, CN, OH, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, OC1-C4 alkyl, OC1-C4 haloalkyl, NHC1-C4 alkyl, N (C1-C4 alkyl) 2.The compound of claim 30, wherein, R2A is H, D, CN, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, The compound of anyone of claim 28-31, wherein, R2 is selected from D, NO2, N3, SF5, CN, halo, CH3, CF3, CH2CN, CH2CH2CN, CH (OH) CF3, CH (OCH3) CF3, cyclopropyl, The compound of anyone of claim 1-32, wherein, the compound of Formula (I) is:or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A pharmaceutical composition comprising the compound of anyone of claim 1-33, a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug, or deuterated compound thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.Use of the compound of anyone of claim 1-33, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug, or deuterated compound thereof for the preparation of a medicament.A method of in vitro recruit co-repressor or block co-activator to PPARγ protein, comprising: contacting PPARγ protein with the compound of anyone of claim 1-33, a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug, or deuterated compound, or the pharmaceutical composition of claim 34.A method of modulating PPARγ in cell, which is associated with activated function of PPARγ (gain-of-function mutation, amplification or overexpression) or RXRα gain-of-function mutation (such as S427F / Y) , comprising: contacting the cell with the compound of anyone of claim 1-33, a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug, or deuterated compound, or the pharmaceutical composition of claim 34.A method of treating a subject in need thereof comprising administering to the subject the compound of anyone of claim 1-33, a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, N-oxide, tautomer, isotopic variant, prodrug, or deuterated compound, or the pharmaceutical composition of claim 34.The method of claim 38, wherein, the subject is suffering from, and is in need of a treatment for, a disease or disorder having the symptom of PPARγ amplification, overexpression and gain-of-function mutation or RXRα gain-of-function mutation.The method of claim 39, wherein, the disease or disorder is a cancer.The method of claim 40, wherein, the cancer is a cancer with activated function of PPARγ (gain-of-function mutation, amplification or overexpression) or RXRα gain-of-function mutation (such as S427F / Y) .The method of claim 40 or 41, wherein, the cancer is Bladder cancer.The method of claim 42, wherein, the subject is human.

Images