CD98 binding progranulin fusion proteins and methods of use

Abstract

Provided is a fusion protein comprising an anti-CD98 antibody fused to a human progranulin (PGRN) polypeptide. Uses in the treatment of neurodegenerative diseases such as frontotemporal dementia (FTD) and lysosomal storage disorders are also provided.

Description

CD98 BINDING PROGRANULIN FUSION PROTEINS AND METHODS OF USE

[0001] This application claims priority to PCT Patent Application No. PCT / CN2025 / 078473, filed on February 21, 2025, PCT Patent Application No. PCT / CN2025 / 078475, filed on February 21, 2025, and PCT Patent Application No. PCT / CN2025 / 137487, filed on November 25, 2025, which are incorporated by reference in their entireties. 1. Reference to Sequence Listing Submitted Electronically

[0002] This application incorporates by reference a Sequence Listing as an XML file entitled “509A008WO01_SL” created on February 13, 2026 and having a size of 254,613 bytes.2. Field

[0003] The present invention relates to molecular biology and protein engineering. The present disclosure relates to fusion proteins comprising a progranulin polypeptide and a CD98 binding moiety for enhanced blood-brain barrier transport, as well as their medical uses.3. Background

[0004] Frontotemporal dementia (FTD) is a rapidly progressive neurodegenerative disorder, frequently caused by mutations in the GRN gene that result in progranulin (PGRN) haploinsufficiency. Progranulin is a pleiotropic protein essential for lysosomal function and neuronal survival, and its deficiency is also implicated in other neurodegenerative conditions and lysosomal storage diseases. However, the development of effective protein replacement therapies is hindered by the blood-brain barrier (BBB) , which restricts the passage of large therapeutic molecules from the bloodstream into the central nervous system (CNS) .

[0005] Consequently, systemic administration of native progranulin typically fails to achieve the necessary therapeutic concentrations in the brain. There remains a critical need for improved therapeutic compositions and delivery strategies capable of effectively transporting progranulin across the blood-brain barrier to treat these underlying deficiencies. The compositions and methods provided herein meet this unmet need and provide other related advantages.4. Summary

[0006] Provided herein are fusion proteins comprising an anti-CD98 antibody linked to a human progranulin (PGRN) polypeptide.

[0007] In some embodiments of the fusion proteins provided herein, the human PGRN polypeptide is a human wildtype PGRN polypeptide having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 134, or a variant thereof that is at least 85%, at least 88%, at least 90%, at least 92%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%identical to SEQ ID NO: 134. In some embodiments, the PGRN polypeptide comprises a modified C-terminal amino acid sequence to modulate binding affinity for the sortilin (SORT1) receptor. In some embodiments, the PGRN polypeptide is a human wildtype PGRN polypeptide (SEQ ID NO: 134) in which one or more native inter-granulin linker sequences are replaced with protease-resistant linkers (e.g., glycine-serine linkers) . In some embodiments, the PGRN polypeptide is a truncated variant of human wildtype PGRN polypeptide, comprising a subset of granulin modules selected from the group consisting of Granulin A, Granulin C, Granulin D, and Granulin F (e.g., Granulin A, Granulin C, and Granulin D) . In some embodiments, the PGRN polypeptide further comprises the N-terminal paragranulin (P) domain. In some embodiments, the PGRN polypeptide further comprises a trafficking motif (e.g., GILT tag derived from IGF2) .

[0008] In some embodiments of the fusion proteins provided herein, the anti-CD98 antibodies comprise (a) a heavy chain variable region (VH) comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 from a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1-3 and 6-19, or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and (b) a light chain variable region (VL) comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 from a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 4-5 and 20-34, or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies comprise (a) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 35, 36 and 37, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and (b) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 39, AD, and SEQ ID NO: 40, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies comprise a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1; and a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies are chimeric antibodies, humanized antibodies, or human antibodies. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies are humanized antibodies, comprising a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19; and a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies comprise a VH and a VL having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 16 and 31, respectively.

[0009] In some embodiments of the fusion proteins provided herein, the anti-CD98 antibodies comprise (a) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 35, 36 and 38, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and (b) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 39, AD, and SEQ ID NO: 40, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies comprise a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 3; and a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5.

[0010] In some embodiments of the fusion proteins provided herein, the anti-CD98 antibodies comprise a VH and a VL, wherein the VH comprises VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 from a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 43; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and the VL comprises VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 from a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 54, 55, and 57, respectively, and the VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 59, 60, and 61, respectively. In some embodiments, the VH has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 43; and the VL has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 44. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies are chimeric antibodies, humanized antibodies, or human antibodies. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies are humanized antibodies, wherein the VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 have the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 54, 56, and 57, respectively, or (2) SEQ ID NOs: 54, 56, and 58, respectively; and the VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 59, 60, and 61, respectively. In some embodiments, the VH and VL each independently has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 45 and 49, respectively; (2) SEQ ID NOs: 46 and 49, respectively; (3) SEQ ID NOs: 47 and 50, respectively; or (4) SEQ ID NOs: 48 and 50, respectively. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies are IgG antibodies (e.g., IgG1 antibody) . In some embodiments, the anti-CD98 antibodies are antigen-binding fragments (e.g., scFvs) . In some embodiments, the anti-CD98 antibodies are scFvs, wherein the scFvs comprise from N-terminus to C-terminus, (1) the VH, a linker, and the VL; or (2) the VL, a linker, and the VH; optionally wherein the linker has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 137-141. In some embodiments, the scFv is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 51-53. In some embodiments, the scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 51.

[0011] In some embodiments of the fusion proteins provided herein, the anti-CD98 antibodies comprise a variable domain comprising CDR1, CDR2, and CDR3 from a single variable domain of heavy-chain antibody (VHH) having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 64-86 and 176; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the CDR1, CDR2, and CDR3 have the amino acid sequences of (1) DYA [IM] [SG] , 186, and 89, respectively; optionally (a) SEQ ID NOs: 87, 88, and 89, respectively; (b) SEQ ID NOs: 177, 181 and 89, respectively; or (c) SEQ ID NOs: 178, 181 and 89, respectively; (2) SEQ ID NOs: 187, 91, and 92, respectively; optionally (a) SEQ ID NOs: 90, 91, and 92, respectively; or (b) SEQ ID NOs: 179, 91, and 92, respectively; (3) SEQ ID NOs: 93, 188, and 95, respectively; optionally (a) SEQ ID NOs: 93, 94, and 95, respectively; or (b) SEQ ID NOs: 93, 182, and 95, respectively; (4) SEQ ID NOs: 96, 97, and 98, respectively; or (5) SEQ ID NOs: 111, 112, and 113, respectively; optionally (a) SEQ ID NOs: 99, 100, and 101, respectively; (b) SEQ ID NOs: 99, 102, and 103, respectively; (c) SEQ ID NOs: 99, 183, and 103, respectively; (d) SEQ ID NOs: 104, 100, and 105, respectively; (e) SEQ ID NOs: 99, 106, and 107, respectively; (f) SEQ ID NOs: 180, 184, and 107, respectively; (g) SEQ ID NOs: 99, 108, and 109, respectively; or (h) SEQ ID NOs: 99, 100, and 110, respectively. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies comprise a variable domain that has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 64-86 and 176. In some embodiments, the variable domain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies are chimeric antibodies, humanized antibodies, or human antibodies. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies are antigen-binding fragments (e.g., VHHs) . In some embodiments, the anti-CD98 antibodies comprises a VHH.

[0012] In some embodiments of the fusion proteins provided herein, the PGRN polypeptides are linked to the N-terminus or C-terminus of the IgG heavy chain or light chain. In some embodiments, the fusion proteins comprise one or two PGRN polypeptides per anti-CD98 IgG.

[0013] In some embodiments of the fusion proteins provided herein, the fusion proteins comprise (1) a first polypeptide chain (HC1) comprising, from N-terminus to C-terminus, (a) VH, a first heavy chain constant (CH) region, a linker, and the PGRN polypeptide; or (b) the PGRN polypeptide, a linker, VH, and a first CH region; (2) a second polypeptide chain (HC2) comprising, from N-terminus to C-terminus, VH and a second CH region; and (3) a third polypeptide chain (LC) comprising, from N-terminus to C-terminus, VL and a light chain constant (CL) region; optionally wherein the linker has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 137-141. In some embodiments, the CL region is Cκ or Cλ, or a variant thereof having up to 10 amino acid substitutions, additions, and / or deletions. In some embodiments, the first and second CH regions are human IgG1 CH regions, IgG2 CH regions, IgG3 CH regions, or IgG4 CH regions, or variants thereof having up to 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions. In some embodiments, the HC1, HC2, and LC are independently at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 116, 117 and 118, respectively. In some embodiments, the fusion proteins consist of one HC1, one HC2, and two LC.

[0014] In some embodiments of the fusion proteins provided herein, the fusion proteins comprise (1) a first polypeptide chain (C1) comprising, from N-terminus to C-terminus, a first Fc region, a first linker, and the anti-CD98 antibody; and (2) a second polypeptide chain (C2) comprising, from N-terminus to C-terminus, the PGRN polypeptide, a second linker, and a second Fc region. In some embodiments of the fusion proteins provided herein, the fusion proteins comprise (1) a first polypeptide chain (C1) comprising, from N-terminus to C-terminus, a first Fc region, a first linker, and the PGRN polypeptide; and (2) a second polypeptide chain (C2) comprising, from N-terminus to C-terminus, the anti-CD98 antibody, a second linker, and a second Fc region. In some embodiments, each of the first linker and the second linker independently has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 137-141. In some embodiments, the C1 and C2 are independently at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 119 and 120, respectively; (2) SEQ ID NOs: 121 and 120, respectively; (3) SEQ ID NOs: 127 and 128, respectively; (4) SEQ ID NOs: 122 and 123, respectively; (5) SEQ ID NOs: 129 and 130, respectively; or (6) SEQ ID NOs: 131 and 132, respectively.

[0015] In some embodiments of the fusion proteins provided herein, the first Fc region and the second Fc region are IgG1 Fc regions (SEQ ID NO: 155) or variants thereof having up to 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions. In some embodiments, the C-terminal lysine residue is absent. In some embodiments, the first CH region comprises a first Fc region and the second CH region comprises a second Fc region. In some embodiments, the first and second Fc regions form a heterodimer. In some embodiments, one of the first and second Fc regions comprises F405A and Y407V substitutions and the other Fc region comprises T366L and T394W substitutions; optionally, the Fc region comprising F405A and Y407V further comprises T350V and L351Y substitutions and the Fc region comprising T366L and T394W further comprises T350V and K392L. In some embodiments, one of the first and second Fc regions comprises a Hole-Fc region, and the other Fc region comprises a Knob-Fc region. In some embodiments, the Knob-Fc region has a T366W substitution, and the Hole-Fc region has T366S, L368A, and Y407V substitutions. In some embodiments, one of the first and second Fc regions further has S354C substitution, and the other Fc region further has Y349C substitution. In some embodiments, one or both of the first and second Fc regions further have L234A and L235A substitutions. In some embodiments, one of the first and second Fc regions further has H435R and Y436F substitutions. In some embodiments, one or both of the first and second Fc regions further have M252Y, S254T, and T256E substitutions.

[0016] Provided herein are also pharmaceutical compositions comprising the fusion proteins disclosed herein, polynucleotides or plurality of polynucleotides encoding or collectively encoding the fusion proteins disclosed herein, vectors comprising the polynucleotides or plurality of polynucleotides, host cells comprising the polynucleotides or plurality of polynucleotides or the vectors.

[0017] Provided herein are also methods of making the fusion proteins disclosed herein. Provided herein are also methods of delivering a PGRN polypeptide across BBB in a subject comprising administering to the subject the fusion proteins disclosed herein.

[0018] Provided herein are also methods of treating or preventing a neurological disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject the fusion proteins disclosed herein or pharmaceutical compositions disclosed herein. In some embodiments, the methods further comprise administering an additional therapy to the subject. Provided herein are also uses of the fusion proteins disclosed herein or pharmaceutical compositions disclosed herein for treating or preventing a neurological disease or disorder, or for manufacture of a medicament for a neurological disease or disorder. In some embodiments, the neurological disease or disorder is a neurodegenerative disease or a lysosomal storage disease (e.g., frontotemporal dementia (FTD) ) . In some embodiments, the subject is a human (e.g., with heterozygous or homozygous mutation in the GRN gene) .5. Brief Description of Drawings

[0019] FIG. 1 provides the binding of candidate CD98-PGRN fusions to huCD98 / huLAT1. Flow cytometry was performed using HEK293T cells overexpressing huCD98 and huLAT1.

[0020] FIG. 2 provides the plasma PK curve of candidate CD98-PGRN fusions and a control fusion in hCD98 and wild-type mice, as measured by ELISA.

[0021] FIG. 3 compares the concentration of candidate CD98-PGRN fusions and a control fusion in brain parenchyma homogenates between hCD98 and wild-type mice, as determined by ELISA.

[0022] FIG. 4 provides the plasma PK profile of candidate CD98-PGRN fusion and a control fusion in hCD98; Grn- / - and Grn- / - mice following multiple-dose treatment, as determined by ELISA.

[0023] FIG. 5 provides the concentration of hIgG in brain homogenates of hCD98; Grn- / - and Grn- / - mice after multiple-dose treatment with the candidate CD98-PGRN fusion or a control fusion, as quantified by ELISA.

[0024] FIG. 6 provides representative immunohistochemistry (IHC) images detecting human PGRN signals in the hippocampus and prefrontal cortex of hCD98; Grn- / - and Grn- / - mice following multiple-dose treatment with the candidate CD98-PGRN fusion, a control fusion, or PBS.

[0025] FIG. 7 demonstrates increased brain BMP (22: 6 / 22: 6) levels in hCD98; Grn- / - mice following repeated administration of the candidate CD98-PGRN fusion (SIR-BP-P004) , compared to controls.6. Detailed Description

[0026] The present disclosure provides fusion proteins comprising a blood-brain barrier (BBB) transport vehicle, such as a CD98 heavy chain (CD98hc) binding moiety, fused to a progranulin polypeptide. Pharmaceutical compositions comprising such fusion proteins, and their uses in, for example, transport across the BBB and treating neurodegenerative diseases are also provided herein.

[0027] CD98, also known as 4F2hc or SLC3A2, is a transmembrane glycoprotein that plays a pivotal role in cellular processes including amino acid transport, cell proliferation, and integrin signaling. It is ubiquitously expressed in a variety of tissues, with particularly high expression in rapidly dividing cells and at the interfaces between tissues and the external environment, such as the BBB. CD98 forms a heterodimer with various light chains, such as LAT1 (SLC7A5) and LAT2 (SLC7A8) , which are essential for the transport of neutral amino acids across the plasma membrane.

[0028] Structurally, CD98 consists of a heavy chain (4F2hc) and a light chain, linked by a disulfide bond. The heavy chain is responsible for the protein’s trafficking to the plasma membrane, while the light chain carries out the amino acid transport function. This heterodimeric configuration allows CD98 to participate in essential nutrient transport and cellular signaling pathways. Functionally, CD98 is involved in integrin signaling, which influences cell adhesion, migration, and proliferation, making it a critical player in both normal physiology and pathological conditions.

[0029] Progranulin (PGRN) is a secreted pleiotropic protein expressed in neurons and microglia that is critical for lysosomal function and neuronal survival. Encoded by the GRN gene, progranulin functions as a precursor protein that can be proteolytically processed into smaller, active granulin peptides. Haploinsufficiency of progranulin, often resulting from mutations in the GRN gene, is a major genetic cause of frontotemporal dementia (FTD) and is implicated in other neurodegenerative and lysosomal storage disorders.

[0030] Before the present disclosure is further described, it is to be understood that the disclosure is not limited to the particular embodiments set forth herein, and it is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments, and is not intended to be limiting. 6.1 Definitions

[0031] Unless otherwise defined herein, scientific and technical terms used in the present disclosures shall have the meanings that are commonly understood by those of ordinary skill in the art. Further, unless otherwise required by context, singular terms shall include pluralities and plural terms shall include the singular. Generally, nomenclatures used in connection with, and techniques of, cell and tissue culture, molecular biology, immunology, microbiology, genetics and protein and nucleic acid chemistry and hybridization described herein are those well-known and commonly used in the art.

[0032] The term “a” or “an” entity refers to one or more of that entity; for example, “an antibody, ” is understood to represent one or more antibodies.

[0033] The term “and / or” where used herein is to be taken as specific disclosure of each of the two specified features or components with or without the other. Thus, the term “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include “A and B, ” “A or B, ” “A” (alone) , and “B” (alone) . Likewise, the term “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following aspects: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0034] As used herein, the term “about” is used to indicate that a value includes the inherent variation of error for the device, the method being employed to determine the value, or the variation that exists among the study subjects. The term “about” encompasses the exact number recited. In some embodiments, “about” means within plus or minus 10%of a given value or range. In certain embodiments, “about” means that the variation is ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%, ±0.5%, ±0.2%, or ±0.1%of the value to which “about” refers. In some embodiments, “about” means that the variation is ±1%, ±0.5%, ±0.2%, or ±0.1%of the value to which “about” refers.

[0035] As used herein and consistent with its understanding in the art, the terms “central nervous system” and “CNS” refer to the complex of nerve tissues that control bodily function and includes the brain and spinal cord.

[0036] As used herein and consistent with its understanding in the art, the term “neurological disease or disorder” refers to a disease or disorder which affects the nervous system, which includes the brain, spinal cord, and peripheral nerves. These diseases or disorders can arise from a variety of causes, including genetic mutations, developmental issues, infections, trauma, and degenerative diseases. Neurological diseases or disorders can manifest in a wide range of symptoms depending on the affected area and function of the nervous system. Common symptoms include seizures, muscle weakness, poor coordination, pain, altered levels of consciousness, and cognitive impairments.

[0037] As used herein and consistent with its understanding in the art, the term “neurodegenerative disease” is a type of neurological disease or disorder characterized by the progressive degeneration of the structure and function of the nervous system. These diseases primarily affect neurons, which are the building blocks of the nervous system, leading to their gradual loss and eventual death. Neurodegenerative diseases are often associated with aging and typically result in cognitive, motor, and functional impairments. The exact causes of many neurodegenerative diseases are still not fully understood, but they often involve genetic, environmental, and lifestyle factors.

[0038] As used herein and consistent with its understanding in the art, the term “lysosomal storage disease” refers to a group of inherited metabolic disorders characterized by an abnormal build-up of various toxic materials in the body’s cells as a result of enzyme deficiencies. These diseases typically arise from mutations in genes encoding lysosomal enzymes, transport proteins, or activator proteins, leading to the lysosome’s inability to break down certain lipids, carbohydrates, or proteins. The accumulation of these undigested substrates within the lysosome disrupts normal cell function and can lead to progressive cellular damage. Lysosomal storage diseases can affect multiple organ systems, including the central nervous system, liver, spleen, and skeleton, and often exhibit symptoms overlapping with neurodegenerative diseases, such as cognitive decline, motor impairment, and seizures.

[0039] As used herein and consistent with its understanding in the art, the terms “blood brain barrier” and “BBB” refer to a network of endothelial cells that are closely sealed by tight junctions and characterized by low levels of nonspecific paracellular and transcellular transport. The BBB separates the circulating blood from the brain and extracellular fluid in the CNS to protect the brain from pathogens and toxins, while allowing essential nutrients to pass through. A molecule can “cross” the BBB means that the molecule has the capability to traverse the BBB to reach and act on CNS targets. A molecule can cross the BBB via a variety of mechanisms, including lipophilicity, transporter-mediated transcytosis, receptor-mediated transcytosis, or simply small size.

[0040] The terms “polypeptide, ” “peptide, ” “protein, ” “polypeptide chain, ” “peptide chain, ” and their grammatical equivalents as used interchangeably herein refer to polymers of amino acids of any length, which can be linear or branched. It can include unnatural or modified amino acids or be interrupted by non-amino acids. A polypeptide, peptide, polypeptide chain, peptide chain, or protein can also be modified with, for example, disulfide bond formation, glycosylation, lipidation, acetylation, phosphorylation, or any other manipulation or modification.

[0041] The term “fusion protein” as used herein refers to a polypeptide comprising at least two distinct amino acid sequences (e.g., domains or motifs) that are not naturally joined together, linked to form a single continuous polypeptide chain. In the context of the present disclosure, a fusion protein can refer to a single linear polypeptide chain (e.g., a heavy chain fused to a heterologous payload) or to a multimeric protein complex comprising at least one such polypeptide chain (e.g., a full-length antibody comprising two heavy chains and two light chains, wherein at least one chain is fused to a heterologous payload) . The distinct amino acid sequences can be linked directly or via a peptide linker. The components of the fusion protein (e.g., the antibody moiety and the PGRN polypeptide) can be fused in any orientation (e.g., N-terminal or C-terminal fusions) .

[0042] The terms “polynucleotide, ” “nucleic acid, ” and their grammatical equivalents as used interchangeably herein mean polymers of nucleotides of any length and include DNA and RNA. The nucleotides can be deoxyribonucleotides, ribonucleotides, modified nucleotides or bases, and / or their analogs, or any substrate that can be incorporated into a polymer by DNA or RNA polymerase.

[0043] As used herein and understood in the art, an “antibody” is an immunoglobulin molecule that recognizes and specifically binds a target (e.g., a protein) through at least one antigen-binding fragment which is typically within the variable region of the immunoglobulin molecule. An “antibody” can be of many different types and structures. For example, antibodies can be polyclonal antibodies, monoclonal antibodies, multispecific antibodies, bispecific antibodies, monospecific antibodies, monovalent antibodies, or any other modified immunoglobulin molecule comprising an antigen-binding site. Antibodies also include, but are not limited to, mouse antibodies, camel antibodies, chimeric antibodies, humanized antibodies, and human antibodies. An antibody can be any of the five major classes of immunoglobulins: IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, or subclasses (isotypes) thereof (e.g., IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 and IgA2) , based on the identity of their heavy-chain constant domains referred to as alpha, delta, epsilon, gamma, and mu, respectively. Unless expressly indicated otherwise, the term “antibody” as used herein include “antigen-binding fragment” of intact antibodies. The term “antigen-binding fragment” as used herein refers to a portion or fragment of an intact antibody that is the antigenic determining variable region of an intact antibody. Examples of antigen-binding fragments include, but are not limited to, Fab, Fab’ , F (ab’ ) 2, Fv, linear antibodies, single chain antibody molecules (e.g., scFv) , heavy chain antibodies (HCAbs) , light chain antibodies (LCAbs) , disulfide-linked scFv (dsscFv) , diabodies, tribodies, tetrabodies, minibodies, dual variable domain antibodies (DVD) , single variable domain antibodies (sdAbs; e.g., camelid antibodies, alpaca antibodies) , and single variable domain of heavy chain antibodies (VHH) .

[0044] The structure of immunoglobulins has been well characterized (see, e.g., FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989) ) . Typically, immunoglobulins comprise two pairs of polypeptide chains, one pair of light (L; low molecular weight) chains and one pair of heavy (H; high molecular weight) chains, all four inter-connected by disulfide bonds.

[0045] Each light chain of an immunoglobulin typically includes a light chain variable region ( “VL region” ) and a light chain constant region ( “CL region” ) . There are two distinct types of light chains, referred to as kappa (κ) and lambda (λ) based on the amino acid sequence of the CL region. The amino acid sequences of the CL regions are well known in the art.

[0046] Each heavy chain typically includes a heavy chain variable region (a “VH region” ) and a heavy chain constant region (a “CH region” ) . The VH region can be one of five distinct types, referred to as alpha (α) , delta (δ) , epsilon (ε) , gamma (γ) and mu (μ) , based on the amino acid sequence. When combined with a light chain, these distinct types of heavy chains give rise to five well known classes of antibodies, IgA, IgD, IgE, IgG and IgM, respectively. There are four subclasses of IgG, namely, IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4. The amino acid sequences of the CH regions of different classes of antibodies are well known in the art.

[0047] The CH region of immunoglobulins comprise more than one domain. For example, the CH region of an IgG antibody is comprised of three domains, heavy chain constant domain 1 (CH1) , heavy chain constant domain 2 (CH2) , and heavy chain constant domain 3 (CH3) . The highly flexible region between the CH1 and CH2 domains is referred to as the “hinge region. ” Disulfide bonds in the hinge region are part of the interactions between two heavy chains in an immunoglobulin. The “Fc region” refers to the C-terminal region of an immunoglobulin heavy chain that contains at least a portion of the constant region. In IgG, IgA and IgD isotypes, the Fc region is comprised of the hinge region, the CH2 domain and the CH3 domain; IgM and IgE Fc regions contain three heavy chain constant domains (CH domains 2–4) . The amino acid sequences of the Fc region of human IgG, IgA, IgD, IgM and IgE, and subtypes IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4 are known to those of ordinary skill in the art. In some embodiments, the Fc region of an IgG heavy chain can extend from the hinge region to the carboxyl-terminus of the heavy chain. The native Fc regions can be modified. Modification of the Fc regions are further described below. In some embodiments, a fusion protein provided herein can comprise paired Fc domains comprising paired different modifications that promote their association with each other, instead of forming homodimers.

[0048] Unless otherwise stated or contradicted by context, reference to amino acid positions in the constant regions is according to the EU-numbering (Edelman et al., PNAS. 1969; 63: 78-85, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. 1991 NIH Publication No. 91-3242) .

[0049] The term “variable region” refers to a portion of the light or heavy chains of an immunoglobulin that is generally located at the amino-terminal of the light or heavy chain and used in the binding and specificity of each particular antibody for its particular antigen. The variable region of a light chain is referred to as a “light chain variable region” or “VL region, ” which includes at least one, typically one, “light chain variable domain” or “VL. ” The variable region of a heavy chain is referred to as a “heavy chain variable region” or “VH region, ” which includes at least one, typically one, “heavy chain variable domain” or “VH. ” The variable domains differ extensively in sequence between different antibodies. A “pair of VH and VL” or “VH / VL pair” can associate with each other and form a binding site that specifically binds the target antigen or epitope.

[0050] The VH and VL regions can be further subdivided into regions of hypervariability (or hypervariable regions which may be hypervariable in sequence and / or form of structurally defined loops) , also termed complementarity determining regions (CDRs) , interspersed with regions that are more conserved, termed framework regions (FRs) . The variability in sequence is concentrated in the CDRs while the less variable portions in the variable domain are referred to as framework regions (FR) . The CDRs of the light and heavy chains are primarily responsible for the interaction of the antibody with antigen. Each VH and VL is typically composed of three CDRs and four FRs, arranged from amino-terminus to carboxy-terminus in the following order: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 (see also Chothia and Lesk, J Mol Biol. 1987; 196: 901-17) .

[0051] A CDR refers to one of three hypervariable regions (H1, H2 or H3) within the non-framework region of the immunoglobulin (Ig or antibody) VH β-sheet framework, or one of three hypervariable regions (L1, L2 or L3) within the non-framework region of the immunoglobulin (Ig or antibody) VL β-sheet framework. Accordingly, CDRs are variable region sequences interspersed within the framework region sequences. CDR regions are well known to those skilled in the art and have been defined by a variety of methods / systems. These systems and / or definitions have been developed and refined over years and include Kabat, Chothia, IMGT, AbM, and Contact. For example, Kabat defines the regions of most hypervariability within the antibody variable (V) domains (Kabat et al, J. Biol. Chem. 252: 6609-6616 (1977) ; Kabat, Adv. Prot. Chem. 32: 1-75 (1978) ) . The Chothia definition is based on the location of the structural loop regions, which defines CDR region sequences as those residues that are not part of the conserved β-sheet framework, and thus are able to adapt different conformations (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987) ) . Both terminologies are well recognized in the art. Additionally, the IMGT system is based on sequence variability and location within the structure of the variable regions. The AbM definition is a compromise between Kabat and Chothia. The Contact definition is based on analyses of the available antibody crystal structures. Software programs (e.g., abYsis) are available and known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs. The positions of CDRs within a canonical antibody variable domain have been determined by comparison of numerous structures (Al-Lazikani et al, J. Mol. Biol. 273: 927-948 (1997) ; Morea et al, Methods 20: 267-279 (2000) ) . Because the number of residues within a hypervariable region varies in different antibodies, additional residues relative to the canonical positions are conventionally numbered with a, b, c and so forth next to the residue number in the canonical variable domain numbering scheme (Al-Lazikani et al., supra (1997) ) . Such nomenclature is similarly well known to those skilled in the art. Software programs (e.g., abYsis) are available and known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs.

[0052] For example, CDRs defined according to either the Kabat (hypervariable) or Chothia (structural) designations, are set forth in the table below. 1Residue numbering follows the nomenclature of Kabat et al., supra2Residue numbering follows the nomenclature of Chothia et al., supra

[0053] A single chain Fv ( “scFv” ) polypeptide is a covalently linked VL / VH heterodimer which is usually expressed from a gene fusion including VL and VH-encoding genes linked by a peptide-encoding linker. The scFv fragment includes CDRs that are held in appropriate conformation, in particular by using gene recombination techniques. In some embodiments of scFvs, the N-terminus of VL is linked to the C-terminus of the VH via a linker. In some embodiments of scFvs, the N-terminus of VH is linked to the C-terminus of the VL via a linker.

[0054] A single variable domain of heavy chain antibody ( “VHH” ) is an antibody variable domain that (i) is derived from, or corresponds to, the variable region of a heavy-chain-only antibody (HCAb) and (ii) is capable of specifically binding an antigen as a single-domain antigen-binding module. In certain embodiments, a VHH comprises framework regions (FRs) and complementarity determining regions (CDRs) (e.g., CDR1, CDR2, and CDR3) arranged in an immunoglobulin variable-domain fold, and can function in the absence of an associated light chain variable domain (VL) . A VHH can also be referred to as a “nanobody. ” A VHH generally contains three CDRs and four framework regions (FR1–FR4) and adopts a β-sandwich immunoglobulin fold.

[0055] As used herein and understood in the art, a “bispecific” antibody is an artificial hybrid antibody having two different antigen binding fragments. In some embodiments, the two different antigen binding fragments specifically bind two different target antigens. In some embodiments, the two different antigen binding fragments specifically bind two different epitopes on the same target antigen. Bispecific antibodies can be formed from antibody fragments.

[0056] As used herein and understood in the art, an “internalizing” antibody or an “internalization” antibody refers to an antibody that, upon binding to its target antigen on the surface of a cell, is actively transported into the interior of the cell. This process, known as internalization, involves the antibody-antigen complex being engulfed by the cell membrane and then transported into the cell via endocytosis or other cellular uptake mechanisms. Internalizing antibodies are particularly useful in therapeutic and diagnostic applications because they can deliver attached therapeutic agents, such as drugs or toxins, directly into the target cells. This targeted delivery can enhance the efficacy and specificity of the treatment while minimizing off-target effects. In contrast, non-internalizing antibodies bind to their target antigens on the cell surface but do not undergo endocytosis. Non-internalizing therapeutic antibodies exert their therapeutic effects extracellularly. Non-internalizing antibodies can be used for a variety of purposes, such as blocking receptor-ligand interactions, recruiting immune cells to destroy the target cell via mechanisms like antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) or complement-dependent cytotoxicity (CDC) , and neutralizing toxins or pathogens in the bloodstream.

[0057] The term “linker” as used herein refers to one or more amino acid residues inserted between domains (e.g., immunoglobulin domains) to provide sufficient mobility for the domains. A linker can be inserted at the transition between variable domains or between variable and constant domains, respectively, at the sequence level. Protease-resistant linkers are engineered sequences lacking specific protease recognition sites, designed to be stable in vivo (e.g., in serum or specific tissue microenvironments) to prevent premature cleavage or release of the fused domains. Exemplary protease-resistant linkers include glycine-serine linkers, which are typically flexible and rich in glycine and serine residues (e.g., (Gly4Ser) n) , facilitating domain mobility and solubility. Proline-rich linkers are generally rigid or stiff, providing distinct spatial separation between domains.

[0058] The term “humanized antibody” as used herein refers to forms of non-human (e.g., murine) antibodies that are specific immunoglobulin chains, chimeric immunoglobulins, or fragments thereof that contain minimal non-human sequences. Typically, humanized antibodies are human immunoglobulins. In some instances, the variable region residues of a human immunoglobulin are replaced with the corresponding residues in an antibody from a non-human species. In some instances, residues of the CDRs are replaced by residues from the CDRs of a non-human species (e.g., mouse, rat, hamster, camel) that have the desired specificity, affinity, and / or binding capability. The humanized antibody can be further modified by the substitution of additional residues either in the variable region and / or within the replaced non-human residues to refine and optimize antibody specificity, affinity, and / or binding capability.

[0059] The term “variant” as used herein in relation to a protein or a polypeptide with particular sequence features (the “reference protein” or “reference polypeptide” ) refers to a different protein or polypeptide having one or more (such as, for example, about 1 to about 25, about 1 to about 20, about 1 to about 15, about 1 to about 10, or about 1 to about 5) amino acid substitutions, deletions, and / or additions as compared to the reference protein or reference polypeptide. The changes to an amino acid sequence can be amino acid substitutions. The changes to an amino acid sequence can be conservative amino acid substitutions. A functional fragment or a functional variant of a protein or polypeptide maintains the basic structural and functional properties of the reference protein or polypeptide.

[0060] The term “specifically binds, ” as used herein, means that a polypeptide or molecule interacts more frequently, more rapidly, with greater duration, with greater affinity, or with some combination of the above to the epitope, protein, or target molecule than with alternative substances, including related and unrelated proteins. A binding moiety (e.g., antibody) that specifically binds a target molecule (e.g., antigen) can be identified, for example, by immunoassays, ELISAs, Bio-Layer Interferometry ( “BLI” ) , SPR (e.g., Biacore) , or other techniques known to those of skill in the art. Typically, a specific reaction will be at least twice background signal or noise and can be more than 10 times background. See, e.g., Paul, ed., 1989, FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY SECOND EDITION, Raven Press, New York at pages 332-336 for a discussion regarding antibody specificity. A binding moiety that specifically binds a target molecule can bind the target molecule at a higher affinity than its affinity for a different molecule. In some embodiments, a binding moiety that specifically binds a target molecule can bind the target molecule with an affinity that is at least 20 times greater, at least 30 times greater, at least 40 times greater, at least 50 times greater, at least 60 times greater, at least 70 times greater, at least 80 times greater, at least 90 times greater, or at least 100 times greater, than its affinity for a different molecule. In some embodiments, a binding moiety that specifically binds a particular target molecule binds a different molecule at such a low affinity that binding cannot be detected using an assay described herein or otherwise known in the art. In some embodiments, “specifically binds” means, for instance, that a binding moiety binds a molecule target with a KD of about 0.1 mM or less. In some embodiments, “specifically binds” means that a polypeptide or molecule binds a target with a KD of at about 10 μM or less or about 1 μM or less. In some embodiments, “specifically binds” means that a polypeptide or molecule binds a target with a KD of at about 0.1 μM or less, about 0.01 μM or less, or about 1 nM or less. Because of the sequence identity between homologous proteins in different species, specific binding can include a polypeptide or molecule that recognizes a protein or target in more than one species. Likewise, because of homology within certain regions of polypeptide sequences of different proteins, specific binding can include a polypeptide or molecule that recognizes more than one protein or target. It is understood that, in some embodiments, a binding moiety (e.g., antibody) that specifically binds a first target may or may not specifically bind a second target. As such, “specific binding” does not necessarily require (although it can include) exclusive binding, i.e., binding to a single target. Thus, a binding moiety (e.g., antibody) can, in some embodiments, specifically bind more than one target. For example, an antibody can, in certain instances, comprise two identical antigen-binding sites, each of which specifically binds the same epitope on two or more proteins. In certain alternative embodiments, an antibody can be bispecific and comprise at least two antigen-binding sites with differing specificities.

[0061] The term “binding affinity” as used herein generally refers to the strength of the sum total of noncovalent interactions between a binding moiety and a target molecule (e.g., antigen) . The binding of a binding moiety and a target molecule is a reversible process, and the affinity of the binding is typically reported as an equilibrium dissociation constant (KD) . KD is the ratio of a dissociation rate (koff or kd) to the association rate (kon or ka) . The lower the KD of a binding pair, the higher the affinity. A variety of methods of measuring binding affinity are known in the art, any of which can be used for purposes of the present disclosure. Specific illustrative embodiments include the following. In some embodiments, the “KD” or “KD value” can be measured by assays known in the art, for example by a binding assay. The KD may be measured in a radiolabeled antigen binding assay (RIA) (Chen, et al., (1999) J. Mol Biol 293: 865-881) . The KD or KD value can also be measured by using biolayer interferometry (BLI) using, for example, the Gator system (Probe Life) , or the Octet-96 system (Sartorius AG) . The KD or KD value can also be measured by using surface plasmon resonance assays (SPR) by Biacore, using, for example, a BIAcoreTM-2000 or a BIAcoreTM-3000 BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) .

[0062] The terms “identical, ” percent “identity, ” and their grammatical equivalents as used herein in the context of two or more polynucleotides or polypeptides, refer to two or more sequences or subsequences that are the same or have a specified percentage of nucleotides or amino acid residues that are the same, when compared and aligned (introducing gaps, if necessary) for maximum correspondence, not considering any conservative amino acid substitutions as part of the sequence identity. The percent identity can be measured using sequence comparison software or algorithms or by visual inspection. Various algorithms and software that can be used to obtain alignments of amino acid or nucleotide sequences are well-known in the art. These include, but are not limited to, BLAST, ALIGN, Megalign, BestFit, GCG Wisconsin Package, and variants thereof. In some embodiments, two polynucleotides or polypeptides provided herein are substantially identical, meaning they have at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, and in some embodiments at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%nucleotide or amino acid residue identity, when compared and aligned for maximum correspondence, as measured using a sequence comparison algorithm or by visual inspection. In some embodiments, identity exists over a region of the amino acid sequences that is at least about 10 residues, at least about 20 residues, at least about 40-60 residues, at least about 60-80 residues in length or any integral value there between. In some embodiments, identity exists over a longer region than 60-80 residues, such as at least about 80-100 residues, and in some embodiments the sequences are substantially identical over the full length of the sequences being compared, such as the coding region of a target protein or an antibody. In some embodiments, identity exists over a region of the nucleotide sequences that is at least about 10 bases, at least about 20 bases, at least about 40-60 bases, at least about 60-80 bases in length or any integral value there between. In some embodiments, identity exists over a longer region than 60-80 bases, such as at least about 80-100 bases or more, and in some embodiments the sequences are substantially identical over the full length of the sequences being compared, such as a nucleotide sequence encoding a protein of interest.

[0063] A polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is “isolated” is a polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is in a form not found in nature. Isolated polypeptides, peptides, proteins, antibodies, polynucleotides, vectors, cells, or compositions include those which have been purified to a degree that they are no longer in a form in which they are found in nature. In some embodiments, a polypeptide, peptide, protein, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition which is isolated is substantially pure. In some embodiments, a material is “substantially pure” means that the material is at least 50%pure (i.e., free from contaminants) , at least 90%pure, at least 95%pure, at least 98%pure, or at least 99%pure.

[0064] The term “pharmaceutically acceptable carrier” or “pharmaceutically acceptable excipient” refers to a material that is suitable for drug administration to an individual along with an active agent without causing undesirable biological effects or interacting in a deleterious manner with any of the other components of the pharmaceutical composition. In some embodiments, the pharmaceutical compositions disclosed herein can comprise one or more of a buffer system, a preservative, a tonicity agent, a chelating agent, a stabilizer and / or a surfactant, as well as various combinations thereof. The use of preservatives, isotonic agents, chelating agents, stabilizers and surfactants in pharmaceutical compositions is well-known to the skilled person. Reference may be made to REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 19th edition, 1995.

[0065] The term “treat” and its grammatical equivalents as used herein in connection with a disease or a condition, or a subject having a disease or a condition refer to an action that suppresses, eliminates, reduces, and / or ameliorates a symptom, the severity of the symptom, and / or the frequency of the symptom associated with the disease or disorder being treated.

[0066] The term “administer” and its grammatical equivalents as used herein refer to the act of delivering, or causing to be delivered, a therapeutic or a pharmaceutical composition to the body of a subject by a method described herein or otherwise known in the art. The therapeutic can be a compound, a polypeptide, an antibody, a cell, or a population of cells. Administering a therapeutic or a pharmaceutical composition includes prescribing a therapeutic or a pharmaceutical composition to be delivered into the body of a subject. Exemplary forms of administration include oral dosage forms, such as tablets, capsules, syrups, suspensions; injectable dosage forms, such as intravenous (IV) , intramuscular (IM) , or intraperitoneal (IP) ; transdermal dosage forms, including creams, jellies, powders, or patches; buccal dosage forms; inhalation powders, sprays, suspensions, and rectal suppositories.

[0067] The terms “effective amount, ” “therapeutically effective amount, ” and their grammatical equivalents as used herein refer to the administration of an agent to a subject, either alone or as a part of a pharmaceutical composition and either in a single dose or as part of a series of doses, in an amount that is capable of having any detectable, positive effect on any symptom, aspect, or characteristics of a disease, disorder or condition when administered to the subject. The therapeutically effective amount can be ascertained by measuring relevant physiological effects. The exact amount required varies from subject to subject, depending on the age, weight, and general condition of the subject, the severity of the condition being treated, the judgment of the clinician, and the like. An appropriate “effective amount” in any individual case can be determined by one of ordinary skill in the art using routine experimentation.

[0068] The term “subject” as used herein refers to any animal (e.g., a mammal) , including, but not limited to, humans, non-human primates, canines, felines, rodents, and the like, which is to be the recipient of a particular agent (e.g., therapeutic agent or diagnostic agent) . A subject can be a human. A subject can have a particular disease or condition. A subject can be at risk of having a particular disease or condition.

[0069] Ranges: throughout this disclosure, various aspects of the invention can be presented in a range format. It should be understood that the description in range format is merely for convenience and brevity and should not be construed as an inflexible limitation on the scope of the invention. Accordingly, the description of a range should be considered to have specifically disclosed all the possible subranges as well as individual numerical values within that range. For example, description of a range such as from 1 to 6 should be considered to have specifically disclosed subranges such as from 1 to 3, from 1 to 4, from 1 to 5, from 2 to 4, from 2 to 6, from 3 to 6 etc., as well as individual numbers within that range, for example, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, and 6. This applies regardless of the breadth of the range.

[0070] Exemplary genes and polypeptides are described herein with reference to GenBank numbers, GI numbers and / or SEQ ID NOs. It is understood that one skilled in the art can readily identify homologous sequences by reference to sequence sources, including but not limited to Uniprot (https:  / / www. uniprot. org / ) , GenBank (ncbi. nlm. nih. gov / genbank / ) and EMBL (embl. org / ) .

[0071] Kabat numbering is used herein consistently with its understanding in the art to identify amino acid residues of immunoglobulin variable domains. Specifically, the term “Kabat numbering” means the residue numbering scheme for immunoglobulin variable domains according to Kabat et al. (1991) . SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST (5TH ED. ) . U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health. Kabat numbering assigns residues by alignment to the Kabat antibody database and insertions are designated by lettered indices (e.g., 52a, 52b) . 6.2 Fusion proteins

[0072] Provided herein are fusion proteins comprising an anti-CD98 antibody and a progranulin (PRGN) polypeptide. In some embodiments of the fusion proteins provided herein, the anti-CD98 antibodies and the PGRN polypeptides are connected directly or by a linker.

[0073] In some embodiments, the fusion proteins described herein bind to CD98 (e.g., human CD98hc) with high affinity. In some embodiments, the fusion proteins exhibit an EC50 for CD98 binding of less than about 150 nM, less than about 50 nM, or less than about 35 nM. In some embodiments, the fusion proteins are capable of crossing the blood-brain barrier (BBB) via, e.g., receptor-mediated transcytosis (RMT) .

[0074] In some embodiments, the fusion proteins described herein are efficiently transported into the brain parenchyma. In some embodiments, the fusion proteins accumulate in the brain parenchyma at a level significantly higher than an isotype control or a non-targeting PGRN fusion. In some embodiments, the fusion proteins accumulate in the brain parenchyma at least 5-fold, at least 10-fold, at least 20-fold, or between 20-fold and 30-fold more than an isotype control or non-targeting PGRN fusion. In specific embodiments, the accumulation is measured in a humanized CD98 (hCD98) knock-in mouse model.

[0075] In some embodiments, the fusion proteins provided herein demonstrate therapeutic efficacy in the central nervous system (CNS) . In some embodiments, the fusion proteins are capable of rescuing lysosomal dysfunction associated with progranulin deficiency. In some embodiments, administration of the fusion protein restores levels of bis (monoacylglycero) phosphate (BMP) in the brain. In specific embodiments, the fusion protein increases the level of BMP (e.g., BMP 22: 6 / 22: 6) in the brain of a subject having a progranulin deficiency (e.g., a Grn+ / - or Grn- / - subject) .

[0076] In some embodiments, the fusion proteins do not significantly affect BBB integrity or function. In some embodiments, the fusion proteins described herein do not significantly affect the transport function of CD98 (e.g., large neutral amino acid transport) . In some embodiments, the fusion proteins do not affect leucine uptake by CD98-expressing cells.

[0077] In some embodiments, the fusion proteins provided herein are isolated. In some embodiments, the fusion proteins are substantially pure. 6.2.1 Antibodies targeting CD98

[0078] CD98 is a transmembrane glycoprotein that plays a pivotal role in cellular processes including amino acid transport, cell proliferation, and integrin signaling. It is ubiquitously expressed in a variety of tissues, with particularly high expression in rapidly dividing cells and at the interfaces between tissues and the external environment, such as the BBB. Structurally, CD98 is a heterodimer consisting of a heavy chain (CD98hc, also known as 4F2hc or SLC3A2) and a light chain (various SLC7A family members) , linked by a disulfide bond. The heavy chain is responsible for the protein’s trafficking to the plasma membrane, while the light chain carries out the amino acid transport function. The heterodimeric configuration allows CD98 to participate in essential nutrient transport and cellular signaling pathways. Functionally, CD98 is involved in integrin signaling, which influences cell adhesion, migration, and proliferation, making it a critical player in both normal physiology and pathological conditions.

[0079] As used herein, unless clearly indicated by context, the term “CD98” can refer to either the CD98 heterodimer complex or the CD98 heavy chain alone. It can refer to any native CD98 from any vertebrate source, including mammals such as primates (e.g., humans and cynomolgus monkeys (cynos) ) and rodents (e.g., mice and rats) , unless otherwise indicated. The term encompasses both wild-type sequences and naturally occurring variant sequences, e.g., splice variants or allelic variants. The term encompasses full-length, unprocessed CD98, as well as any form of CD98 that results from processing in the cell. In some embodiments, the CD98 is human CD98.

[0080] As used herein, the terms “CD98hc” and “CD98hc peptide” are used interchangeably to refer to any native CD98hc from any vertebrate source, including mammals such as primates (e.g., humans and cynomolgus monkeys (cynos) ) and rodents (e.g., mice and rats) , unless otherwise indicated. CD98hc is also referred to as 4F2 cell-surface antigen heavy chain, 4F2hc, 4F2 heavy chain antigen, lymphocyte activation antigen 4F2 large subunit, solute carrier family 3 member 2, and CD98. CD98hc protein is encoded by the SLC3A2 gene and is part of the large amino acid transporter (LAT) complex. The term encompasses both wild-type sequences and naturally occurring variant sequences, e.g., splice variants or allelic variants. The term encompasses full-length, unprocessed CD98hc, as well as any form of CD98hc that results from processing in the cell. In some embodiments, the CD98hc is human CD98hc.

[0081] More information about human CD98hc can be found on public databases with the following IDs: HGNC: 11059; NCBI Entrez Gene: 6520; Ensembl: ENSG00000117399;  158070; UniProtKB / Swiss-Prot: P08195. Five (5) alternatively spliced transcript variants encoding different isoforms are described for the human CD98hc gene (Uniprot NOs: P08195-1 to P08195-5) . Exemplary sequence: SEQ ID NO: 173.

[0082] More information about human CD98 light chain, such as SLC7A5 (also known as LAT1) , can be found on public databases with the following IDs: HGNC: 11063; MIM: 600182; neXtProt: NX_Q01650; UniProtKB / Swiss-Prot: Q01650. Exemplary sequence: SEQ ID NO: 174.

[0083] Provided herein are fusion proteins comprising an anti-CD98 antibody and a progranulin (PRGN) polypeptide. In some embodiments, the anti-CD98 antibody specifically binds human CD98. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies specifically bind to the CD98 complex, namely, the CD98hc / LAT1 complex. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies specifically bind to the CD98hc. In some embodiments, the antibody is an IgA, IgD, IgE, IgG, or IgM antibody. In some embodiments, the antibody is an IgA antibody. In some embodiments, the antibody is an IgD antibody. In some embodiments, the antibody is an IgE antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG antibody. In some embodiments, the antibody is an IgM antibody. In some embodiments, the antibody can be an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG1 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG2 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG3 antibody. In some embodiments, the antibody is an IgG4 antibody.

[0084] In some embodiments, the anti-CD98 antibody in the fusion proteins provided herein can be a single domain antibody (sdAb) , a heavy chain antibody (HCAb) , a dual variable domain antibody (DVD) , a single variable domain antibody, a variable heavy domain of heavy-chain (VHH) antibody, a nanobody, a Fab, a Fab’ , a F (ab’ ) 2, a Fv, a single-chain variable fragment (scFv) , a disulfide-linked scFv [ (scFv) 2] , or a diabody (dAb) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a single domain antibody (sdAb) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a heavy chain antibody (HCAb) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a dual variable domain antibody (DVD) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a single variable domain antibody. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variable heavy domain of heavy-chain antibody (VHH) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a nanobody. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a Fab. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a Fab’ . In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a F (ab’ ) 2. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a Fv. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a scFv. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a disulfide-linked scFv [ (scFv) 2] . In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a diabody (dAb) .

[0085] In some embodiments, the anti-CD98 antibody of the fusion proteins provided herein comprises recombinant antibody. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises monoclonal antibody. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises camelid (e.g., camels, dromedary and llamas) antibody. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises chimeric antibody. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises humanized antibody. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises human antibody. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is humanized anti-CD98 scFvs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is humanized anti-CD98 VHH.

[0086] In some embodiments, the anti-CD98 antibody of the fusion proteins provided herein comprises a multispecific antibody. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a bispecific antibody. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises an internalizing antibody.

[0087] In some embodiments, the anti-CD98 antibody of the fusion proteins provided herein comprises a monovalent antigen-binding site. In some embodiments, an anti-CD98 antibody comprises a monospecific binding site. In some embodiments, an anti-CD98 antibody comprises a bivalent binding site.

[0088] In some embodiments, an anti-CD98 antibody is a monoclonal antibody. Monoclonal antibodies can be prepared by any method known to those of skill in the art. One exemplary approach is screening protein expression libraries, e.g., phage or ribosome display libraries. Phage display is described, for example, in Ladner et al., U.S. Patent No. 5,223,409; Smith (1985) Science 228: 1315-1317; and WO 92 / 18619. In some embodiments, recombinant monoclonal antibodies are isolated from phage display libraries expressing variable regions or CDRs of a desired species. Screening of phage libraries can be accomplished by various techniques known in the art.

[0089] In some embodiments, a monoclonal antibody is modified by using recombinant DNA technology to generate alternative antibodies. In some embodiments, the constant domains of the light chain and heavy chain of a mouse monoclonal antibody are replaced with the constant regions of a human antibody to generate a chimeric antibody. In some embodiments, the constant regions are truncated or removed to generate a desired antibody fragment of a monoclonal antibody. In some embodiments, site-directed or high-density mutagenesis of the variable region (s) is used to optimize specificity and / or affinity of a monoclonal antibody.

[0090] In some embodiments, the anti-CD98 antibody of the fusion proteins provided herein are derived from clones SIR-BP-H011 (#18-M8) , #5-J3, and #11-M7. The sequence features are described below. The specific CDR sequences defined herein are generally based on Kabat definition. However, it is understood that a general reference to a heavy chain CDR or CDRs and / or a light chain CDR or CDRs of a specific antibody encompasses all CDR definitions as known to those of skill in the art. In some embodiments, provided herein are anti-CD98 antibodies having the VH CDRs and / or VL CDRs of antibody clones disclosed herein, wherein the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as exemplified in detail below) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0091] In some embodiments, the anti-CD98 antibody of the fusion proteins provided herein is the antibody designated as SIR-BP-H011 (#18-M8) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH from SIR-BP-H011 (SEQ ID NO: 1) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL from SIR-BP-H011 (SEQ ID NO: 4) . The anti-CD98 antibody can have both the VH and the VL from SIR-BP-H011. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH that comprises VH CDRs 1, 2, and 3 from the VH from SIR-BP-H011 (SEQ ID NO: 1) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL that comprises VL CDRs 1, 2, and 3 from the VL from SIR-BP-H011 (SEQ ID NO: 4) . The anti-CD98 antibody can have a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 and a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from the VH and VL of SIR-BP-H011, respectively. The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0092] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of SIR-BP-H011. The SIR-BP-H011 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H011 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 1. The SIR-BP-H011 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H011 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 1. The SIR-BP-H011 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H011 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 4. The SIR-BP-H011 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H011 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 4. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the VH CDRs or VL CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H011 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H011 has up to 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a humanized antibody derived from SIR-BP-H011. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a human antibody derived from SIR-BP-H011.

[0093] In some embodiments, anti-CD98 antibody of the fusion proteins provided herein comprises one, two, three, four, five, and / or six CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, anti-CD98 antibodies comprise a VH comprising one, two, and / or three VH CDRs from Table 1a. In some embodiments, anti-CD98 antibodies comprise a VL comprising one, two, and / or three VL CDRs from Table 1a. In some embodiments, anti-CD98 antibodies comprise one, two, and / or three VH CDRs and one, two, and / or three VL CDRs from Table 1a.

[0094] Table 1a Amino acid sequences of VH CDRs and VL CDRs of SIR-BP-H011 (#18-M8)

[0095] In some embodiments, the anti-CD98 antibody of the fusion proteins provided herein comprises a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and / or a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 39; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of AD; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0096] In some embodiments, provided herein are anti-CD98 antibodies comprising VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, AD and SEQ ID NO: 40, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0097] Table 1b Amino acid sequences of VH and VL of SIR-BP-H011 and the humanized VHs and VLs of SIR-BP-H011

[0098] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1; and (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH and a VL, wherein the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1 and 4, respectively.

[0099] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 1. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 1. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 1. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 1. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 1. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1.

[0100] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 4. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 4. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 4. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 4. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 4. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4.

[0101] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is derived from humanized SIR-BP-H011. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19; and / or (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34.

[0102] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 6. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6.

[0103] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 7. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 7. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 7. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 7. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 7. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7.

[0104] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.

[0105] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 9. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 9. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 9. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 9. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 9. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9.

[0106] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.

[0107] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 11. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 11. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 11. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 11. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 11. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11.

[0108] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 12. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 12. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 12. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 12. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 12. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12.

[0109] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 13. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 13. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 13. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 13. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 13. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13.

[0110] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 14. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14.

[0111] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 15. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 15. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 15. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 15. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 15. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15.

[0112] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 16. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.

[0113] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 17. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 17. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 17. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 17. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 17. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17.

[0114] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 18. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 18. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 18. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 18. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 18. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18.

[0115] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 19. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 19. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 19. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 19. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 19. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19.

[0116] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 20. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 20. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 20. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 20. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 20. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20.

[0117] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21.

[0118] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 22. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 22. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 22. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 22. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 22. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22.

[0119] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23.

[0120] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 24. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 24. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 24. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 24. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 24. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24.

[0121] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 25. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 25. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 25. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 25. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 25. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25.

[0122] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 26. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 26. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 26. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 26. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 26. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26.

[0123] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27.

[0124] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 28. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 28. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 28. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 28. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 28. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 28.

[0125] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 29. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 29. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 29. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 29. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 29. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29.

[0126] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30.

[0127] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 31. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 31. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 31. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 31. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 31. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31.

[0128] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 32. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 32. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 32. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 32. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 32. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32.

[0129] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 33. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 33. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 33. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 33. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 33. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33.

[0130] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 34. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 34. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 34. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 34. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 34. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 34.

[0131] In some embodiments, the anti-CD98 antibody of the fusion proteins provided herein comprises VH CDRs from a VH described herein (SEQ ID NOs: 1, or 6-19) , and / or VL CDRs from a VL described herein (SEQ ID NOs: 4, or 20-34) . Methods to identify CDRs are well known in the art. For example, software programs (abYsis) on publicly available websites are known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs.

[0132] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises (a) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 from a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19; and / or (b) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 from a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34.

[0133] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of a humanized SIR-BP-H011 provided herein. The variant can have a VH that is a variant of the VH of a humanized SIR-BP-H011 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19. The variant can have a VH that is a variant of the VH of a humanized SIR-BP-H011 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19. The variant can have a VL that is a variant of the VL of a humanized SIR-BP-H011 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34. The variant can have a VL that is a variant of the VL of a humanized SIR-BP-H011 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34. In some embodiments, the variant of a humanized SIR-BP-H011 has up to about 5 conservative amino acid substitutions.

[0134] The humanized SIR-BP-H011 can comprise a combination of any humanized VL disclosed herein and any humanized VH disclosed herein (see e.g., Table 1b) . For example, in some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, and a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, and a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, and a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, and a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16, and a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17, and a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18, and a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19, and a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34.

[0135] For example, in some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19, and a VL having the amino acid sequence SEQ ID NO: 20. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19, and a VL having the amino acid sequence SEQ ID NO: 21. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19, and a VL having the amino acid sequence SEQ ID NO: 22. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19, and a VL having the amino acid sequence SEQ ID NO: 23. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19, and a VL having the amino acid sequence SEQ ID NO: 24. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19, and a VL having the amino acid sequence SEQ ID NO: 25. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19, and a VL having the amino acid sequence SEQ ID NO: 26. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19, and a VL having the amino acid sequence SEQ ID NO: 27. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19, and a VL having the amino acid sequence SEQ ID NO: 28. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19, and a VL having the amino acid sequence SEQ ID NO: 29. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19, and a VL having the amino acid sequence SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19, and a VL having the amino acid sequence SEQ ID NO: 31. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19, and a VL having the amino acid sequence SEQ ID NO: 32. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19, and a VL having the amino acid sequence SEQ ID NO: 33. In some embodiments, the humanized SIR-BP-H011 can comprise a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19, and a VL having the amino acid sequence SEQ ID NO: 34.

[0136] The anti-CD98 antibodies of the fusion proteins can comprise a combination of any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies comprise a VH and a VL, wherein the VH and the VL have the amino acid sequences that are each independently at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to (1) SEQ ID NOs: 6 and 20, respectively; (2) SEQ ID NOs: 7 and 20, respectively; (3) SEQ ID NOs: 6 and 21, respectively; (4) SEQ ID NOs: 8 and 22, respectively; (5) SEQ ID NOs: 9 and 23, respectively; (6) SEQ ID NOs: 8 and 24, respectively; (7) SEQ ID NOs: 10 and 25, respectively; (8) SEQ ID NOs: 11 and 26, respectively; (9) SEQ ID NOs: 12 and 27, respectively; (10) SEQ ID NOs: 13 and 27, respectively; (11) SEQ ID NOs: 14 and 28, respectively; (12) SEQ ID NOs: 15 and 29, respectively; (13) SEQ ID NOs: 16 and 30, respectively; (14) SEQ ID NOs: 16 and 31, respectively; (15) SEQ ID NOs: 17 and 32, respectively; (16) SEQ ID NOs: 18 and 33, respectively; or (17) SEQ ID NOs: 19 and 34, respectively.

[0137] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is an scFv. In some embodiments, the VH and VL are connected by a linker. In some embodiments, the scFv provided herein comprises (1) from N-terminus to C-terminus, the VH, a linker, and the VL; or (2) from N-terminus to C-terminus, the VL, a linker, and the VH. The linker can be a flexible linker or a rigid linker. In some embodiments, the linker is a GS linker (e.g., SEQ ID NO: 137, 138, or 139) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (GGGS) n, n=1, 2, 3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 137) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (GGGGS) n, n=1, 2, 3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 138) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (G4S) 3 (SEQ ID NO: 139) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GTEGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 140) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GGAGGA (SEQ ID NO: 141) .

[0138] The scFv can comprise the VH and VL pair of any of the anti-CD98 antibody disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98 scFv comprise a VH and a VL, wherein the VH and the VL have the amino acid sequences that are each independently at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NOs: 1 and 4, respectively. In some embodiments, the anti-CD98 scFv comprises a VH and a VL, wherein the VH and the VL have the amino acid sequences that are each independently at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to (1) SEQ ID NOs: 6 and 20, respectively; (2) SEQ ID NOs: 7 and 20, respectively; (3) SEQ ID NOs: 6 and 21, respectively; (4) SEQ ID NOs: 8 and 22, respectively; (5) SEQ ID NOs: 9 and 23, respectively; (6) SEQ ID NOs: 8 and 24, respectively; (7) SEQ ID NOs: 10 and 25, respectively; (8) SEQ ID NOs: 11 and 26, respectively; (9) SEQ ID NOs: 12 and 27, respectively; (10) SEQ ID NOs: 13 and 27, respectively; (11) SEQ ID NOs: 14 and 28, respectively; (12) SEQ ID NOs: 15 and 29, respectively; (13) SEQ ID NOs: 16 and 30, respectively; (14) SEQ ID NOs: 16 and 31, respectively; (15) SEQ ID NOs: 17 and 32, respectively; (16) SEQ ID NOs: 18 and 33, respectively; or (17) SEQ ID NOs: 19 and 34, respectively.

[0139] In some embodiments, the anti-CD98 antibody of the fusion proteins provided herein is the antibody designated as #5-J3. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH from #5-J3 (SEQ ID NO: 2) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL from #5-J3 (SEQ ID NO: 5) . The anti-CD98 antibody can have both the VH and the VL from #5-J3. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH that comprises VH CDRs 1, 2, and 3 from the VH from #5-J3 (SEQ ID NO: 2) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL that comprises VL CDRs 1, 2, and 3 from the VL from #5-J3 (SEQ ID NO: 5) . The anti-CD98 antibody can have a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 and a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from the VH and VL of #5-J3, respectively. The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0140] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of #5-J3. The #5-J3 variant can have a VH that is a variant of the VH of #5-J3 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 2. The #5-J3 variant can have a VH that is a variant of the VH of #5-J3 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 2. The #5-J3 variant can have a VL that is a variant of the VL of #5-J3 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 5. The #5-J3 variant can have a VL that is a variant of the VL of #5-J3 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 5. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the VH CDRs or VL CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of #5-J3 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of #5-J3 has up to 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a humanized antibody derived from #5-J3. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a human antibody derived from #5-J3.

[0141] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise an anti-CD98 antibody comprising one, two, three, four, five, and / or six CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, the anti-CD98 antibody can comprise a VH comprising one, two, and / or three VH CDRs from Table 2a. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VL comprising one, two, and / or three VL CDRs from Table 2a. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises one, two, and / or three VH CDRs and one, two, and / or three VL CDRs from Table 2a.

[0142] Table 2a Amino acid sequences of VH CDRs and VL CDRs of #5-J3

[0143] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and / or a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 39; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of AD; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0144] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, AD and SEQ ID NO: 40, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0145] Table 2b Amino acid sequences of VH and VL of #5-J3

[0146] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; and (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH and a VL, wherein the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 2 and 5, respectively.

[0147] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 2. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 2. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 2. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 2. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 2. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2.

[0148] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5.

[0149] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is an scFv. In some embodiments, the VH and VL are connected by a linker. In some embodiments, the scFv provided herein comprises (1) from N-terminus to C-terminus, the VH, a linker, and the VL; or (2) from N-terminus to C-terminus, the VL, a linker, and the VH. The linker can be a flexible linker or a rigid linker. In some embodiments, the linker is a GS linker (e.g., SEQ ID NO: 137, 138, or 139) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (GGGS) n, n=1, 2, 3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 137) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (GGGGS) n, n=1, 2, 3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 138) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (G4S) 3 (SEQ ID NO: 139) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GTEGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 140) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GGAGGA (SEQ ID NO: 141) .

[0150] The scFv can comprise the VH and VL pair of any of the anti-CD98 antibody disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98 scFv comprise a VH and a VL, wherein the VH and the VL have the amino acid sequences that are each independently at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NOs: 2 and 5, respectively.

[0151] In some embodiments, the anti-CD98 antibody of the fusion proteins is derived from the antibody designated as #11-M7. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH from #11-M7 (SEQ ID NO: 3) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL from #11-M7 (SEQ ID NO: 5) . The anti-CD98 antibody can have both the VH and the VL from #11-M7. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH that comprises VH CDRs 1, 2, and 3 from the VH from #11-M7 (SEQ ID NO: 3) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL that comprises VL CDRs 1, 2, and 3 from the VL from #11-M7 (SEQ ID NO: 5) . The anti-CD98 antibody can have a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 and a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from the VH and VL of #11-M7, respectively. The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0152] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of #11-M7. The #11-M7 variant can have a VH that is a variant of the VH of #11-M7 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 3. The #11-M7 variant can have a VH that is a variant of the VH of #11-M7 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 3. The #11-M7 variant can have a VL that is a variant of the VL of #11-M7 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 5. The #11-M7 variant can have a VL that is a variant of the VL of #11-M7 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 5. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the VH CDRs or VL CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of #11-M7 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of #11-M7 has up to 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a humanized antibody derived from #11-M7. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a human antibody derived from #11-M7.

[0153] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise an anti-CD98 antibody comprising one, two, three, four, five, and / or six CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH comprising one, two, and / or three VH CDRs from Table 3a. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VL comprising one, two, and / or three VL CDRs from Table 3a. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises comprise one, two, and / or three VH CDRs and one, two, and / or three VL CDRs from Table 3a.

[0154] Table 3a Amino acid sequences of VH CDRs and VL CDRs of #11-M7

[0155] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and / or a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 39; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of AD; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0156] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, AD and SEQ ID NO: 40, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0157] Table 3b Amino acid sequences of VH and VL of #11-M7

[0158] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH and a VL, wherein the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 3 and 5, respectively.

[0159] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 3. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 3. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 3. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 3. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 3. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3.

[0160] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5.

[0161] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is an scFv. In some embodiments, the VH and VL are connected by a linker. In some embodiments, the scFv provided herein comprises (1) from N-terminus to C-terminus, the VH, a linker, and the VL; or (2) from N-terminus to C-terminus, the VL, a linker, and the VH. The linker can be a flexible linker or a rigid linker. In some embodiments, the linker is a GS linker (e.g., SEQ ID NO: 137, 138, or 139) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (GGGS) n, n=1, 2, 3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 137) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (GGGGS) n, n=1, 2, 3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 138) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (G4S) 3 (SEQ ID NO: 139) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GTEGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 140) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GGAGGA (SEQ ID NO: 141) .

[0162] The scFv can comprise the VH and VL pair of any of the anti-CD98 antibody disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98 scFv comprise a VH and a VL, wherein the VH and the VL have the amino acid sequences that are each independently at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NOs: 3 and 5, respectively.

[0163] In some embodiments, the anti-CD98 antibody of the fusion proteins provided here is derived from clone SIR-BP-H005. The sequence features are described below. The specific CDR sequences defined herein are generally based on Kabat definition. However, it is understood that a general reference to a heavy chain CDR or CDRs and / or a light chain CDR or CDRs of a specific antibody encompasses all CDR definitions as known to those of skill in the art. In some embodiments, provided herein are anti-CD98 antibodies having the VH CDRs and / or VL CDRs of antibody clones disclosed herein, wherein the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as exemplified in detail below) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0164] In some embodiments, the fusion proteins provided herein comprise an anti-CD98 antibody derived from SIR-BP-H005. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH from SIR-BP-H005 (SEQ ID NO: 43) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL from SIR-BP-H005 (SEQ ID NO: 44) . The anti-CD98 antibody can have both the VH and the VL from SIR-BP-H005. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH that comprises VH CDRs 1, 2, and 3 from the VH from SIR-BP-H005 (SEQ ID NO: 43) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL that comprises VL CDRs 1, 2, and 3 from the VL from SIR-BP-H005 (SEQ ID NO: 44) . The anti-CD98 antibody can have a VH comprising VH CDRs 1, 2, and 3 and a VL comprising VL CDRs 1, 2, and 3 from the VH and VL of SIR-BP-H005, respectively. The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0165] In some embodiments, the fusion proteins provided herein comprise a variant of SIR-BP-H005. The SIR-BP-H005 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H005 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 43. The SIR-BP-H005 variant can have a VH that is a variant of the VH of SIR-BP-H005 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 43. The SIR-BP-H005 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H005 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 44. The SIR-BP-H005 variant can have a VL that is a variant of the VL of SIR-BP-H005 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 44. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the VH CDRs or VL CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H005 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of SIR-BP-H005 has up to 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a humanized antibody derived from SIR-BP-H005. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a human antibody derived from SIR-BP-H005.

[0166] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise an anti-CD98 antibody comprising one, two, three, four, five, and / or six CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH comprising one, two, and / or three VH CDRs from Table 4a. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VL comprising one, two, and / or three VL CDRs from Table 4a. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises one, two, and / or three VH CDRs and one, two, and / or three VL CDRs from Table 4a.

[0167] Table 4a Amino acid sequences of VH CDRs and VL CDRs of SIR-BP-H005

[0168] In some embodiments, the anti-CD98 antibody of the fusion proteins provided herein comprises a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 54; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and / or a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 59; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0169] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 and SEQ ID NO: 61, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 and SEQ ID NO: 61. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0170] In some embodiments, heavy chain CDR3 residue Y111 is mutated to avoid the steric clash the heavy chain framework residue R100. In some embodiments, Y111 is substituted with a non-aromatic residue. In some embodiments, Y111 is substituted with Leu, Ile, Met, or Val. In some embodiments, Y111 is substituted with Leu.

[0171] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises (a) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 54, 56 and 58, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs, provided that residue 11 of VH CDR3 (SEQ ID NO: 58) is not Tyr, Phe, or Trp; and (b) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 59, 60, and 61, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, residue 11 of VH CDR3 (SEQ ID NO: 58) is Leu, Ile, Met, or Val. In some embodiments, residue 11 of VH CDR3 (SEQ ID NO: 58) is Leu. In some embodiments, residue 11 of VH CDR3 (SEQ ID NO: 58) is Ile. In some embodiments, residue 11 of VH CDR3 (SEQ ID NO: 58) is Met. In some embodiments, residue 11 of VH CDR3 (SEQ ID NO: 58) is Val. In some embodiments, Y111 is substituted with Leu.

[0172] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 54; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55 or 56; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57 or 58; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and / or a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 59; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0173] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH comprising (1) a VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 54; (2) a VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55 or 56; and / or (3) a VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57 or 58; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the VH comprises VH CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 54, 55 and 57, respectively; (2) SEQ ID NOs: 54, 55 and 58, respectively; (3) SEQ ID NOs: 54, 56 and 57, respectively; or (4) SEQ ID NOs: 54, 56 and 58, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VH CDRs.

[0174] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VL comprising (1) a VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 59; (2) a VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60; and / or (3) a VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 61; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL comprises VL CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 59, 60 and 61, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the VL CDRs.

[0175] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 54, 55, 57, 59, 60, and 61, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 54, 55, 58, 59, 60, and 61, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 54, 56, 57, 59, 60, and 61, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3, having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 54, 56, 58, 59, 60, and 61, respectively, or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0176] Table 4b Amino acid sequences of VH and VL of SIR-BP-H005 and the humanized VHs and VLs of SIR-BP-H005

[0177] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 43; and (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH and a VL, wherein the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 43 and 44, respectively.

[0178] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 43. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 43. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 43. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 43. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VH having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 43. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 43.

[0179] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 44. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 44. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 44. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 44. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a VL having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 44. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44.

[0180] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise a humanized anti-CD98 antibody derived from SIR-BP-H005. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises VH CDRs from a VH described herein (SEQ ID NOs: 43, or 45-48) , and / or VL CDRs from a VL described herein (SEQ ID NOs: 44, or 49-50) . Methods to identify CDRs are well known in the art. For example, software programs (abYsis) on publicly available websites are known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs.

[0181] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of a humanized SIR-BP-H005 provided herein. The variant can have a VH that is a variant of the VH of a humanized SIR-BP-H005 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 45-48. The variant can have a VH that is a variant of the VH of a humanized SIR-BP-H005 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 45-48. The variant can have a VL that is a variant of the VL of a humanized SIR-BP-H005 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49 or 50. The variant can have a VL that is a variant of the VL of a humanized SIR-BP-H005 having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49 or 50. In some embodiments, the variant of a humanized SIR-BP-H005 has up to about 5 conservative amino acid substitutions.

[0182] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 45-48; and / or (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49 or 50.

[0183] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 45. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 45. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 45. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 45. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 45. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 45.

[0184] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 46. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 46. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 46. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 46. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 46. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46.

[0185] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 47. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 47. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 47. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 47. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 47. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47.

[0186] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 48. In some embodiments, the VH has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 48. In some embodiments, the VH has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 48. In some embodiments, the VH has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 48. In some embodiments, the VH has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 48. In some embodiments, the VH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48.

[0187] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 49. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 49. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 49. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 49. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 49. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49.

[0188] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 50. In some embodiments, the VL has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 50. In some embodiments, the VL has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 50. In some embodiments, the VL has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 50. In some embodiments, the VL has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 50. In some embodiments, the VL has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50.

[0189] The humanized anti-CD98 antibody of the fusion proteins provided herein can comprise a combination of any humanized VH disclosed herein and any humanized VL disclosed herein (see e.g., Table 4b) . For example, in some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 45, and a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49 or 50. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46, and a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49 or 50. In some embodiments, the humanized SIR anti-CD98 antibody can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47, and a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49 or 50. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody can comprise a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, and a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49 or 50.

[0190] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody can comprise a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 45-48, and a VL having the amino acid sequence SEQ ID NO: 49. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody can comprise a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 45-48, and a VL having the amino acid sequence SEQ ID NO: 50.

[0191] The anti-CD98 antibodies of the fusion proteins provided herein can comprise a combination of any VH disclosed herein and any VL disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies comprise a VH and a VL, wherein the VH and the VL have the amino acid sequences that are each independently at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to of (1) SEQ ID NOs: 45 and 49, respectively; (2) SEQ ID NOs: 46 and 49, respectively; (3) SEQ ID NOs: 47 and 50, respectively; or (4) SEQ ID NOs: 48 and 50, respectively.

[0192] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 45, provided that Y111 is mutated to avoid the steric clash the heavy chain framework residue R100; and / or (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49. In some embodiments, Y111 is substituted with a non-aromatic residue. In some embodiments, Y111 is substituted with Leu, Ile, Met, or Val. In some embodiments, Y111 is substituted with Leu.

[0193] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprising (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46; and / or (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49. In some embodiments, the VH and the VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 46 and 49, respectively. In some embodiments, the VH has a non-aromatic amino acid residue at Y111. In some embodiments, Y111 of the VH is Leu, Ile, Met, or Val. In some embodiments, Y111 of the VH is Leu.

[0194] In some embodiments, a cysteine pair is introduced to the VH and VL pair of the anti-CD98 antibodies described herein to enable the formation of a disulfide bond between the VH and VL. In some embodiments, Cys residue is introduced at both VH position 44 and VL position 100. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises (a) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 54, 56 and 57, respectively or SEQ ID NOs: 54, 56 and 58, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and (b) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 59, 60, and 61, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs; wherein VH position 44 and VL position 100 are both cysteine that together form a disulfide bond.

[0195] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47; and (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50; provided that VH position 44 and VL position 100 are both cysteine. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH and a VL, wherein the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 47 and 50, respectively.

[0196] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises: (a) a VH having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48; and (b) a VL having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50; provided that VH position 44 and VL position 100 are both cysteine. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH and a VL, wherein the VH and VL have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 48 and 50, respectively.

[0197] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 47; provided that VH position 44 is cysteine. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VH, wherein the VH has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 48, provided that VH position 44 is cysteine. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a VL, wherein the VL has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 50, provided that VL position 100 is cysteine.

[0198] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is an scFv. In some embodiments, the VH and VL are connected by a linker. In some embodiments, the scFv provided herein comprises (1) from N-terminus to C-terminus, the VH, a linker, and the VL; or (2) from N-terminus to C-terminus, the VL, a linker, and the VH. The linker can be a flexible linker or a rigid linker. In some embodiments, the linker is a GS linker (e.g., SEQ ID NO: 137, 138, or 139) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (GGGS) n, n=1, 2, 3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 137) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (GGGGS) n, n=1, 2, 3, 4, or 5 (SEQ ID NO: 138) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of (G4S) 3 (SEQ ID NO: 139) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GTEGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 140) . In some embodiments, the linker has the amino acid sequence of GGAGGA (SEQ ID NO: 141) .

[0199] Table 4c Amino acid sequence of humanized SIR-BP-H005 scFv

[0200] The scFv can comprise the VH and VL pair of any of the anti-CD98 antibody disclosed herein. In some embodiments, the anti-CD98 scFv comprise a VH and a VL, wherein the VH and the VL have the amino acid sequences that are each independently at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NOs: 43 and 44, respectively. In some embodiments, the scFv comprises a VH that is at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 45-48, and a VL that is at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 49 or 50. In some embodiments, the scFv comprises a VH and a VL having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 45 and 49, respectively. In some embodiments, the scFv comprises a VH and a VL having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 46 and 49, respectively. In some embodiments, the scFv comprises a VH and a VL having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 47 and 50, respectively. In some embodiments, the scFv comprises a VH and a VL having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 48 and 50, respectively.

[0201] In some embodiments, provided herein are scFv having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 51. In some embodiments, the scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 51. In some embodiments, provided herein are scFv having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52. In some embodiments, the scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52. In some embodiments, provided herein are scFv having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 53. In some embodiments, the scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 53.

[0202] In some embodiments, the scFv provided herein is a variant of the SIR-BP-H005 scFv provided herein. In some embodiments, the scFv provided herein is a variant of SIR-BP-H005 HZ09. In some embodiments, the scFv provided herein is a variant of SIR-BP-A045. In some embodiments, the scFv provided herein is a variant of SIR-BP-A046. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 51. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 51. In some embodiments, the variant can have up to about 5 conservative amino acid substitutions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 51. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52. In some embodiments, the variant can have up to about 5 conservative amino acid substitutions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 53. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 53. In some embodiments, the variant can have up to about 5 conservative amino acid substitutions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 53.

[0203] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise the anti-CD98 antibody designated as VHH 01 (also referred to as SP1R3P3-8) , VHH 02 (also referred to as SP1R3P2-15) , VHH 03 (also referred to as SP1R3P2-19) , VHH 04 (also referred to as (S+C) P1R2-155) , VHH 05 (also referred to as (S+C) P1R1-33) , VHH 06 (also referred to as (S+C) P1R2-97) , VHH 07 (also referred to as (S+C) P1R3-258) , VHH 08 (also referred to as (S+C) P1R3-236) , VHH 09 (also referred to as SP1R3P1-28) , and VHH 10 (also referred to as (S+C) P1R2-120) ; or humanized versions thereof. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody is designated as VHH 01 HZ01, VHH 01 HZ02, VHH 02 HZ01, VHH 02 HZ02, VHH 03 HZ01, VHH 03 HZ02, VHH 03 HZ03, VHH 04 HZ01, VHH 05 HZ01, VHH 06 HZ01, VHH 07 HZ01, VHH 08 HZ01, VHH 09 HZ01, and VHH 10 HZ01. The sequence features are described below. The specific CDR sequences defined herein are generally based on Kabat definition. However, it is understood that a general reference to a CDR or CDRs of a specific antibody encompasses all CDR definitions as known to those of skill in the art. In some embodiments, provided herein are anti-CD98 antibodies having the CDRs of VHH of antibody clones disclosed herein, wherein the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as exemplified in detail below) . In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0204] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain from VHH 01 (SEQ ID NO: 64) , VHH 01 HZ01 (SEQ ID NO: 65) , VHH 01 HZ02 (SEQ ID NO: 66) , VHH 02 (SEQ ID NO: 67) , VHH 02 HZ01 (SEQ ID NO: 68) , VHH 02 HZ02 (SEQ ID NO: 69) , VHH 03 (SEQ ID NO: 70) , VHH 03 HZ01 (SEQ ID NO: 71) , VHH 03 HZ02 (SEQ ID NO: 72) , VHH 03 HZ03 (SEQ ID NO: 176) , VHH 04 (SEQ ID NO: 73) , VHH 04 HZ01 (SEQ ID NO: 74) , VHH 05 (SEQ ID NO: 75) , VHH 05 HZ01 (SEQ ID NO: 76) , VHH 06 (SEQ ID NO: 77) , VHH 06 HZ01 (SEQ ID NO: 78) , VHH 07 (SEQ ID NO: 79) , VHH 07 HZ01 (SEQ ID NO: 80) , VHH 08 (SEQ ID NO: 81) , VHH 08 HZ01 (SEQ ID NO: 82) , VHH 09 (SEQ ID NO: 83) , VHH 09 HZ01 (SEQ ID NO: 84) , VHH 10 (SEQ ID NO: 85) , or VHH 10 HZ01 (SEQ ID NO: 86) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain that comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from the VHH: VHH 01 (SEQ ID NO: 64) , VHH 01 HZ01 (SEQ ID NO: 65) , VHH 01 HZ02 (SEQ ID NO: 66) , VHH 02 (SEQ ID NO: 67) , VHH 02 HZ01 (SEQ ID NO: 68) , VHH 02 HZ02 (SEQ ID NO: 69) , VHH 03 (SEQ ID NO: 70) , VHH 03 HZ01 (SEQ ID NO: 71) , VHH 03 HZ02 (SEQ ID NO: 72) , VHH 03 HZ03 (SEQ ID NO: 176) , VHH 04 (SEQ ID NO: 73) , VHH 04 HZ01 (SEQ ID NO: 74) , VHH 05 (SEQ ID NO: 75) , VHH 05 HZ01 (SEQ ID NO: 76) , VHH 06 (SEQ ID NO: 77) , VHH 06 HZ01 (SEQ ID NO: 78) , VHH 07 (SEQ ID NO: 79) , VHH 07 HZ01 (SEQ ID NO: 80) , VHH 08 (SEQ ID NO: 81) , VHH 08 HZ01 (SEQ ID NO: 82) , VHH 09 (SEQ ID NO: 83) , VHH 09 HZ01 (SEQ ID NO: 84) , VHH 10 (SEQ ID NO: 85) , or VHH 10 HZ01 (SEQ ID NO: 86) . The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0205] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 01, VHH 01 HZ01, VHH 01 HZ02, VHH 02, VHH 02 HZ01, VHH 02 HZ02, VHH 03, VHH 03 HZ01, VHH 03 HZ02, VHH 03 HZ03, VHH 04, VHH 04 HZ01, VHH 05, VHH 05 HZ01, VHH 06, VHH 06 HZ01, VHH 07, VHH 07 HZ01, VHH 08, VHH 08 HZ01, VHH 09, VHH 09 HZ01, VHH 10, or VHH 10 HZ01. In some embodiments, the variant can have a variable domain that is a variant of VHH 01, VHH 01 HZ01, VHH 01 HZ02, VHH 02, VHH 02 HZ01, VHH 02 HZ02, VHH 03, VHH 03 HZ01, VHH 03 HZ02, VHH 03 HZ03, VHH 04, VHH 04 HZ01, VHH 05, VHH 05 HZ01, VHH 06, VHH 06 HZ01, VHH 07, VHH 07 HZ01, VHH 08, VHH 08 HZ01, VHH 09, VHH 09 HZ01, VHH 10, or VHH 10 HZ01 having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in any one of SEQ ID NOs: 64-86 and 176. In some embodiments, the variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 64-86 and 176. In some embodiments, the variant can have up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 64-86 and 176. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of VHH 01, VHH 01 HZ01, VHH 01 HZ02, VHH 02, VHH 02 HZ01, VHH 02 HZ02, VHH 03, VHH 03 HZ01, VHH 03 HZ02, VHH 03 HZ03, VHH 04, VHH 04 HZ01, VHH 05, VHH 05 HZ01, VHH 06, VHH 06 HZ01, VHH 07, VHH 07 HZ01, VHH 08, VHH 08 HZ01, VHH 09, VHH 09 HZ01, VHH 10, or VHH 10 HZ01 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of VHH 01, VHH 01 HZ01, VHH 01 HZ02, VHH 02, VHH 02 HZ01, VHH 02 HZ02, VHH 03, VHH 03 HZ01, VHH 03 HZ02, VHH 03 HZ03, VHH 04, VHH 04 HZ01, VHH 05, VHH 05 HZ01, VHH 06, VHH 06 HZ01, VHH 07, VHH 07 HZ01, VHH 08, VHH 08 HZ01, VHH 09, VHH 09 HZ01, VHH 10, or VHH 10 HZ01 has up to 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a human antibody derived from VHH 01, VHH 02, VHH 03, VHH 04, VHH 05, VHH 06, VHH 07, VHH 08, VHH 09, or VHH 10. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a humanized antibody derived from VHH 01, VHH 02, VHH 03, VHH 04, VHH 05, VHH 06, VHH 07, VHH 08, VHH 09, or VHH 10. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a chimeric antibody derived from VHH 01, VHH 02, VHH 03, VHH 04, VHH 05, VHH 06, VHH 07, VHH 08, VHH 09, or VHH 10.

[0206] In some embodiments, the anti-CD98 antibody of the fusion proteins comprises one, two, and / or three CDRs of any one of the antibodies described herein. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising one, two, and / or three CDRs (VHH CDRs) from Table 5.

[0207] Table 5 Exemplary VHH CDR sequences

[0208] Table 6 Exemplary VHH sequences

[0209] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise an anti-CD98 antibody that comprises a variable domain comprising CDR1 having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 87, 90, 93, 96, 99, 104 and 177-180, CDR2 having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 88, 91, 94, 97, 100, 102, 106, 108 and 181-184, and CDR3 having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 89, 92, 95, 98, 101, 103, 105, 107, 109 and 110; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs.

[0210] In some embodiments, the anti-CD98 antibodies comprise a variable domain comprising CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 87, 88, and 89, respectively; (2) SEQ ID NOs: 90, 91, and 92, respectively; (3) SEQ ID NOs: 93, 94, and 95, respectively; (4) SEQ ID NOs: 96, 97, and 98, respectively; (5) SEQ ID NOs: 99, 100, and 101, respectively; (6) SEQ ID NOs: 99, 102, and 103, respectively; (7) SEQ ID NOs: 104, 100, and 105, respectively; (8) SEQ ID NOs: 99, 106, and 107, respectively; (9) SEQ ID NOs: 99, 108, and 109, respectively; (10) SEQ ID NOs: 99, 100, and 110, respectively; (11) SEQ ID NOs: 177, 181, and 89, respectively; (12) SEQ ID NOs: 178, 181, and 89, respectively; (13) SEQ ID NOs: 179, 91, and 92, respectively; (14) SEQ ID NOs: 93, 182, and 95, respectively; (15) SEQ ID NOs: 99, 183, and 103, respectively; or (16) SEQ ID NOs: 180, 184, and 107, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0211] In some embodiments, the anti-CD98 antibody of the fusion proteins provided herein comprises a variable domain having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 64-86 and 176. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies comprise a variable domain having at least 85%sequence identity to the amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 64-86 and 176. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies comprise a variable domain having at least 90%sequence identity to the amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 64-86 and 176. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies comprise a variable domain having at least 95%sequence identity to the amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 64-86 and 176. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies comprise a variable domain having at least 98%sequence identity to the amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 64-86 and 176. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies comprise a variable domain having at least 99%sequence identity to the amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 64-86 and 176. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 64-86 and 176.

[0212] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise the anti-CD98 antibody designated as VHH 01. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain of VHH 01 (SEQ ID NO: 64) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain that comprises CDRs 1, 2, and 3 from the variable domain of VHH 01 (SEQ ID NO: 64) . The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0213] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 01. The VHH 01 variant can have a variable domain having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 64. The VHH 01 variant can have a variable domain having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 64. The VHH 01 variant can have a variable domain having up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 64. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of VHH 01 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of VHH 01 has up to about 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a human antibody derived from VHH 01. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a humanized antibody derived from VHH 01. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a chimeric antibody derived from VHH 01.

[0214] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDR1 having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 177, SEQ ID NO: 178 and DYA [IM] [SG] , CDR2 having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 88, 181 and 186, and CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 89; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs.

[0215] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of DYA [IM] [SG] , SEQ ID NO: 186 and SEQ ID NO: 89, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of DYA [IM] [SG] , SEQ ID NO: 88, and SEQ ID NO: 89, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of DYA [IM] [SG] , SEQ ID NO: 181, and SEQ ID NO: 89, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 87, 186, and 89, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 177, 186, and 89, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 178, 186, and 89, respectively.

[0216] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 87, 88 and 89, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 177, 181 and 89, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 178, 181 and 89, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0217] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 64. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 64. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 64. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 64. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64.

[0218] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 87, 88, and 89, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64.

[0219] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises humanized VHH 01. In some embodiments, the humanized VHH 01 is designated as VHH 01 HZ01 or VHH 01 HZ02. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65 or 66.

[0220] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise a humanized anti-CD98 comprising a variable domain, wherein the variable domain has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 65. In some embodiments, the variable domain has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 65. In some embodiments, the variable domain has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 65. In some embodiments, the variable domain has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 65. In some embodiments, the variable domain has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 65. In some embodiments, the variable domain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65.

[0221] In some embodiments, the variable domain has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 66. In some embodiments, the variable domain has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 66. In some embodiments, the variable domain has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 66. In some embodiments, the variable domain has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 66. In some embodiments, the variable domain has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 66. In some embodiments, the variable domain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66.

[0222] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs from a VHH described herein (SEQ ID NO: 65 or 66) . Methods to identify CDRs are well known in the art. For example, software programs (abYsis) on publicly available websites are known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs 1, 2, and 3 from a VHH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs 1, 2, and 3 from a VHH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66.

[0223] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of a humanized VHH 01 provided herein. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 01 HZ01 or VHH 01 HZ02. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66. The variant can have up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 65. The variant can have up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 01 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 01 has up to about 3 conservative amino acid substitutions.

[0224] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 177, 181, and 89, respectively. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 178, 181, and 89, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 65. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66.

[0225] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise the anti-CD98 antibody designated as VHH 02. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain of VHH 02 (SEQ ID NO: 67) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain that comprises CDRs 1, 2, and 3 from the variable domain of VHH 02 (SEQ ID NO: 67) . The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0226] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 02. The VHH 02 variant can have a variable domain having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 67. The VHH 02 variant can have a variable domain having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 67. The VHH 02 variant can have a variable domain having up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 67. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of VHH 02 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of VHH 02 has up to about 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a human antibody derived from VHH 02. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a humanized antibody derived from VHH 02. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a chimeric antibody derived from VHH 02.

[0227] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDR1 having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 90, 179 and 187, CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91, and CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 92; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 187, 91 and 92, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 90, 91 and 92, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 179, 91 and 92, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0228] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 67. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 67. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 67. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 67. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 67. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 67.

[0229] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from a VHH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 67. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 90, 91, and 92, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: . 67.

[0230] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprises humanized VHH 02. In some embodiments, the humanized VHH 02 is designated as VHH 02 HZ01 or VHH 02 HZ02. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68 or 69.

[0231] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 68. In some embodiments, the variable domain has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 68. In some embodiments, the variable domain has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 68. In some embodiments, the variable domain has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 68. In some embodiments, the variable domain has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 68. In some embodiments, the variable domain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68.

[0232] In some embodiments, the variable domain has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 69. In some embodiments, the variable domain has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 69. In some embodiments, the variable domain has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 69. In some embodiments, the variable domain has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 69. In some embodiments, the variable domain has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 69. In some embodiments, the variable domain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 69.

[0233] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs from a VHH described herein (SEQ ID NO: 68 or 69) . Methods to identify CDRs are well known in the art. For example, software programs (abYsis) on publicly available websites are known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs 1, 2, and 3 from a VHH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs 1, 2, and 3 from a VHH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 69.

[0234] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of a humanized VHH 02 provided herein. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 02 HZ01 or VHH 02 HZ02. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 69. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 69. The variant can have up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 68. The variant can have up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 69. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 02 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 02 has up to about 3 conservative amino acid substitutions.

[0235] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 69. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 179, 91, and 92, respectively. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 90, 91, and 92, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 69.

[0236] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise the anti-CD98 antibody designated as VHH 03. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain of VHH 03 (SEQ ID NO: 70) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain that comprises CDRs 1, 2, and 3 from the variable domain of VHH 03 (SEQ ID NO: 70) . The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0237] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 03. The VHH 03 variant can have a variable domain having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 70. The VHH 03 variant can have a variable domain having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 70. The VHH 03 variant can have a variable domain having up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 70. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of VHH 03 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of VHH 03 has up to about 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a human antibody derived from VHH 03. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a humanized antibody derived from VHH 03. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a chimeric antibody derived from VHH 03.

[0238] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 93, CDR2 having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 94, 182 and 188, and CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 95; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 93, 188 and 95, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 93, 94 and 95, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 93, 182 and 95, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0239] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 70. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 70. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 70. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 70. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70.

[0240] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from a VHH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 93, 94, and 95, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70.

[0241] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise humanized VHH 03. In some embodiments, the humanized VHH 03 is designated as VHH 03 HZ01, VHH 03 HZ02 or VHH 03 HZ03. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, 72 or 176.

[0242] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 71. In some embodiments, the variable domain has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 71. In some embodiments, the variable domain has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 71. In some embodiments, the variable domain has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 71. In some embodiments, the variable domain has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 71. In some embodiments, the variable domain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 71.

[0243] In some embodiments, the variable domain has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 72. In some embodiments, the variable domain has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 72. In some embodiments, the variable domain has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 72. In some embodiments, the variable domain has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 72. In some embodiments, the variable domain has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 72. In some embodiments, the variable domain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72.

[0244] In some embodiments, the variable domain has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 176. In some embodiments, the variable domain has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 176. In some embodiments, the variable domain has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 176. In some embodiments, the variable domain has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 176. In some embodiments, the variable domain has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 176. In some embodiments, the variable domain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 176.

[0245] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs from a VHH described herein (SEQ ID NO: 71, 72 or 176) . Methods to identify CDRs are well known in the art. For example, software programs (abYsis) on publicly available websites are known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs 1, 2, and 3 from a VHH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 71. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs 1, 2, and 3 from a VHH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs 1, 2, and 3 from a VHH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 176.

[0246] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of a humanized VHH 03 provided herein. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 03 HZ01, VHH 03 HZ02 or VHH 03 HZ03. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 71. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 176. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 71. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 176. The variant can have up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 71. The variant can have up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. The variant can have up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 176. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 03 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 03 has up to about 3 conservative amino acid substitutions.

[0247] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from a VHH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 71. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 176. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 93, 182, and 95, respectively. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 93, 94, and 95, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 71. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 176.

[0248] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise the anti-CD98 antibody designated as VHH 04. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain of VHH 04 (SEQ ID NO: 73) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain that comprises CDRs 1, 2, and 3 from the variable domain of VHH 04 (SEQ ID NO: 73) . The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0249] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 04. The VHH 04 variant can have a variable domain having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 73. The VHH 04 variant can have a variable domain having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 73. The VHH 04 variant can have a variable domain having up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 73. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of VHH 04 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of VHH 04 has up to about 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a human antibody derived from VHH 04. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a humanized antibody derived from VHH 04. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a chimeric antibody derived from VHH 04.

[0250] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising (1) a CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 96; (2) a CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 97; and / or (3) a CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 96, 97 and 98, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0251] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 73. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 73. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 73. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 73. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 73. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 73.

[0252] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 73. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 96, 97, and 98, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 73.

[0253] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise humanized VHH 04. In some embodiments, the humanized VHH 04 are designated as VHH 04 HZ01. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 74. In some embodiments, the variable domain has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 74. In some embodiments, the variable domain has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 74. In some embodiments, the variable domain has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 74. In some embodiments, the variable domain has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 74. In some embodiments, the variable domain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74.

[0254] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs from a VHH described herein (SEQ ID NO: 74) . Methods to identify CDRs are well known in the art. For example, software programs (abYsis) on publicly available websites are known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs 1, 2, and 3 from a VHH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 74.

[0255] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of a humanized VHH 04 provided herein. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 04 HZ01. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 74. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 74. The variant can have up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 74. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 04 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 04 has up to about 3 conservative amino acid substitutions.

[0256] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 96, 97, and 98, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74.

[0257] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise the anti-CD98 antibody designated as VHH 05, VHH 06, VHH 07, VHH 08, VHH 09, or VHH 10. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain that comprises CDRs 1, 2, and 3 from the variable domain having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 75-86; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0258] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising (1) a CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 111; (2) a CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 112; and / or (3) a CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 113; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 111, 112, and 113, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 111, 100, and 101, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 111, 102, and 103, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 111, 183, and 103, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 111, 100, and 105, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 111, 106, and 107, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 111, 184, and 107, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 111, 108, and 109, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 111, 100, and 110, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 99, 112, and 101, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 99, 112, and 103, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 104, 112, and 105, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 99, 112, and 107, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 180, 112, and 107, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 99, 112, and 109, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 99, 112, and 110, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 99, 100, and 113, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 99, 102, and 113, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 99, 183, and 113, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 104, 100, and 113, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 99, 106, and 113, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 180, 184, and 113, respectively. In some embodiments, the CDR1, CDR2 and CDR3 have the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 99, 108, and 113, respectively. In some embodiments, provided herein is a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0259] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise the anti-CD98 antibody designated as VHH 05. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain of VHH 05 (SEQ ID NO: 75) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain that comprises CDRs 1, 2, and 3 from the variable domain of VHH 05 (SEQ ID NO: 75) . The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0260] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 05. The VHH 05 variant can have a variable domain having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 75. The VHH 05 variant can have a variable domain having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 75. The VHH 05 variant can have a variable domain having up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 75. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of VHH 05 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of VHH 05 has up to about 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a human antibody derived from VHH 05. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a humanized antibody derived from VHH 05. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a chimeric antibody derived from VHH 05.

[0261] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 100 and 101, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0262] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 75. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 75. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 75. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 75. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 75. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 75.

[0263] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from a VHH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 75. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 100, and 101, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 75.

[0264] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises humanized VHH 05. In some embodiments, the humanized VHH 05 are designated as VHH 05 HZ01. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 76. In some embodiments, the variable domain has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 76. In some embodiments, the variable domain has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 76. In some embodiments, the variable domain has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 76. In some embodiments, the variable domain has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 76. In some embodiments, the variable domain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 76.

[0265] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs from a VHH described herein (SEQ ID NO: 76) . Methods to identify CDRs are well known in the art. For example, software programs (abYsis) on publicly available websites are known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs 1, 2, and 3 from a VHH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 76.

[0266] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of a humanized VHH 05 provided herein. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 05 HZ01. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 76. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 76. The variant can have up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 76. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 05 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 05 has up to about 3 conservative amino acid substitutions.

[0267] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from a VHH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 76. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 100, and 101, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 76.

[0268] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise the anti-CD98 antibody designated as VHH 06. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain of VHH 06 (SEQ ID NO: 77) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain that comprises CDRs 1, 2, and 3 from the variable domain of VHH 06 (SEQ ID NO: 77) . The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0269] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 06. The VHH 06 variant can have a variable domain having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 77. The VHH 06 variant can have a variable domain having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 77. The VHH 06 variant can have a variable domain having up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 77. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of VHH 06 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of VHH 06 has up to about 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a human antibody derived from VHH 06. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a humanized antibody derived from VHH 06. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a chimeric antibody derived from VHH 06.

[0270] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 102 and 103, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 183 and 103, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0271] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 77. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 77. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 77. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 77. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 77. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 77.

[0272] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from a VHH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 77. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 102, and 103, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 77.

[0273] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises humanized VHH 06. In some embodiments, the humanized VHH 06 is designated as VHH 06 HZ01. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 78. In some embodiments, the variable domain has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 78. In some embodiments, the variable domain has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 78. In some embodiments, the variable domain has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 78. In some embodiments, the variable domain has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 78. In some embodiments, the variable domain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 78.

[0274] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs from a VHH described herein (SEQ ID NO: 78) . Methods to identify CDRs are well known in the art. For example, software programs (abYsis) on publicly available websites are known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs 1, 2, and 3 from a VHH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 78.

[0275] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of a humanized VHH 06 provided herein. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 06 HZ01. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 78. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 78. The variant can have up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 78. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 06 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 06 has up to about 3 conservative amino acid substitutions.

[0276] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from a VHH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 78. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 183, and 103, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 78.

[0277] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise the anti-CD98 antibody designated as VHH 07. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain of VHH 07 (SEQ ID NO: 79) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain that comprises CDRs 1, 2, and 3 from the variable domain of VHH 07 (SEQ ID NO: 79) . The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0278] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 07. The VHH 07 variant can have a variable domain having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 79. The VHH 07 variant can have a variable domain having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 79. The VHH 07 variant can have a variable domain having up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 79. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of VHH 07 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of VHH 07 has up to about 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a human antibody derived from VHH 07. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a humanized antibody derived from VHH 07. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a chimeric antibody derived from VHH 07.

[0279] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 104, 100 and 105, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0280] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 79. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 79. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 79. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 79. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 79. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 79.

[0281] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from a VHH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 79. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 104, 100, and 105, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 79.

[0282] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises humanized VHH 07. In some embodiments, the humanized VHH 07 is designated as VHH 07 HZ01. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 80. In some embodiments, the variable domain has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 80. In some embodiments, the variable domain has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 80. In some embodiments, the variable domain has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 80. In some embodiments, the variable domain has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 80. In some embodiments, the variable domain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80.

[0283] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs from a VHH described herein (SEQ ID NO: 80) . Methods to identify CDRs are well known in the art. For example, software programs (abYsis) on publicly available websites are known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs 1, 2, and 3 from a VHH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 80.

[0284] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of a humanized VHH 07 provided herein. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 07 HZ01. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 80. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 80. The variant can have up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 80. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 07 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 07 has up to about 3 conservative amino acid substitutions.

[0285] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 104, 100, and 105, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80.

[0286] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise the anti-CD98 antibody designated as VHH 08. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain of VHH 08 (SEQ ID NO: 81) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain that comprises CDRs 1, 2, and 3 from the variable domain of VHH 08 (SEQ ID NO: 81) . The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0287] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 08. The VHH 08 variant can have a variable domain having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 81. The VHH 08 variant can have a variable domain having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 81. The VHH 08 variant can have a variable domain having up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 81. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of VHH 08 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of VHH 08 has up to about 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a human antibody derived from VHH 08. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a humanized antibody derived from VHH 08. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a chimeric antibody derived from VHH 08.

[0288] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 106 and 107, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 180, 184 and 107, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0289] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 81. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 81. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 81. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 81. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 81. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 81.

[0290] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 81. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 106, and 107, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 81.

[0291] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises humanized VHH 08. In some embodiments, the humanized VHH 08 is designated as VHH 08 HZ01. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 82. In some embodiments, the variable domain has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 82. In some embodiments, the variable domain has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 82. In some embodiments, the variable domain has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 82. In some embodiments, the variable domain has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 82. In some embodiments, the variable domain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82.

[0292] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs from a VHH described herein (SEQ ID NO: 82) . Methods to identify CDRs are well known in the art. For example, software programs (abYsis) on publicly available websites are known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs 1, 2, and 3 from a VHH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 82.

[0293] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of a humanized VHH 08 provided herein. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 08 HZ01. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 82. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 82. The variant can have up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 82. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 08 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 08 has up to about 3 conservative amino acid substitutions.

[0294] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 180, 184, and 107, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82.

[0295] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise the anti-CD98 antibody designated as VHH 09. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain of VHH 09 (SEQ ID NO: 83) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain that comprises CDRs 1, 2, and 3 from the variable domain of VHH 09 (SEQ ID NO: 83) . The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0296] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 09. The VHH 09 variant can have a variable domain having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 83. The VHH 09 variant can have a variable domain having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 83. The VHH 09 variant can have a variable domain having up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 83. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of VHH 09 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of VHH 09 has up to about 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a human antibody derived from VHH 09. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a humanized antibody derived from VHH 09. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a chimeric antibody derived from VHH 09.

[0297] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 108 and 109, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0298] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 83. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 83. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 83. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 83. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 83. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 83.

[0299] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 83. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 108, and 109, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 83.

[0300] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises humanized VHH 09. In some embodiments, the humanized VHH 09 is designated as VHH 09 HZ01. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 84. In some embodiments, the variable domain has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 84. In some embodiments, the variable domain has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 84. In some embodiments, the variable domain has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 84. In some embodiments, the variable domain has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 84. In some embodiments, the variable domain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84.

[0301] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs from a VHH described herein (SEQ ID NO: 84) . Methods to identify CDRs are well known in the art. For example, software programs (abYsis) on publicly available websites are known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises CDRs 1, 2, and 3 from a VHH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 84.

[0302] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of a humanized VHH 09 provided herein. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 09 HZ01. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 84. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 84. The variant can have up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 84. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 09 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 09 has up to about 3 conservative amino acid substitutions.

[0303] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 108, and 109, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84.

[0304] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprise the anti-CD98 antibody designated as VHH 10. In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain of VHH 10 (SEQ ID NO: 85) . In some embodiments, the anti-CD98 antibody has a variable domain that comprises CDRs 1, 2, and 3 from the variable domain of VHH 10 (SEQ ID NO: 85) . The CDRs can be defined by any system known in the art. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat, Chothia, IMGT, AbM, or Contact. In some embodiments, the CDRs are defined by Kabat (as detailed herein) . In some embodiments, the CDRs are defined by IMGT. In some embodiments, the CDRs are defined by Chothia. In some embodiments, the CDRs are defined by AbM. In some embodiments, the CDRs are defined by Contact.

[0305] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 10. The VHH 10 variant can have a variable domain having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 85. The VHH 10 variant can have a variable domain having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 85. The VHH 10 variant can have a variable domain having up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in SEQ ID NO: 85. The amino acid substitutions, additions, and / or deletions can be in the CDRs. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are not in the CDRs. In some embodiments, the variant of VHH 10 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of VHH 10 has up to about 3 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a human antibody derived from VHH 10. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a humanized antibody derived from VHH 10. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a chimeric antibody derived from VHH 10.

[0306] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises CDR1, CDR2 and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 100 and 110, respectively; or a variant thereof having up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 5 conservative amino acid substitutions in the CDRs. In some embodiments, the variant has up to about 3 conservative amino acid substitutions in the CDRs.

[0307] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 85. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 85. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 85. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 85. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 85. In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises a variable domain having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 85.

[0308] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 85. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 100, and 110, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 85.

[0309] In some embodiments, the anti-CD98 antibody comprises humanized VHH 10. In some embodiments, the humanized VHH 10 is designated as VHH 10 HZ01. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain, wherein the variable domain has at least 80%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, at least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity to SEQ ID NO: 86. In some embodiments, the variable domain has at least 85%sequence identity to SEQ ID NO: 86. In some embodiments, the variable domain has at least 90%sequence identity to SEQ ID NO: 86. In some embodiments, the variable domain has at least 95%sequence identity to SEQ ID NO: 86. In some embodiments, the variable domain has at least 98%sequence identity to SEQ ID NO: 86. In some embodiments, the variable domain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 86.

[0310] In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs from a VHH described herein (SEQ ID NO: 86) . Methods to identify CDRs are well known in the art. For example, software programs (abYsis) on publicly available websites are known to those of skill in the art for analysis of antibody sequence and determination of CDRs. In some embodiments, the humanized anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDRs 1, 2, and 3 from a VHH having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 86.

[0311] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of a humanized VHH 10 provided herein. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a variant of VHH 10 HZ01. The variant can have up to about 3, about 5, about 8, about 10, about 12, or about 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 86. The variant can have up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 86. The variant can have up to about 3 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in an amino acid sequence of SEQ ID NO: 86. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 10 has up to about 5 conservative amino acid substitutions. In some embodiments, the variant of a humanized VHH 10 has up to about 3 conservative amino acid substitutions.

[0312] In some embodiments, the anti-CD98 antibody is a VHH. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 from a VHH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 86. In some embodiments, the VHH comprises CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 100, and 110, respectively. In some embodiments, the VHH has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 86.

[0313] In some embodiments, fusion proteins provided herein can comprise an anti-CD98 antibody that competes with an antibody provided above for binding to CD98 (e.g., human CD98) . Antibodies that “compete with another antibody for binding to a target” refer to antibodies that inhibit (partially or completely) the binding of the other antibody to the target. Whether two antibodies compete with each other for binding to a target, i.e., whether and to what extent one antibody inhibits the binding of the other antibody to a target, can be determined using known competition experiments, e.g.,  surface plasmon resonance (SPR) analysis. In some embodiments, an anti-CD98 antibody competes with, and inhibits binding of another antibody to CD98 by at least 50%, 60%, 70%, 80%, 90%or 100%. Competition assays can be conducted as described, for example, in Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harb Protocols; 2006; doi: l0. H0l / pdb. prot4277 or in Chapter 11 of “Using Antibodies” by Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, USA 1999. In some embodiments, fusion proteins provided herein can comprise an anti-CD98 antibody that competes with chimeric SIR-BP-H011 for binding to CD98 (e.g., human CD98) . In some embodiments, fusion proteins provided herein can comprise an anti-CD98 antibody that competes with a humanized SIR-BP-H011 disclosed herein for binding to CD98 (e.g., human CD98) . In some embodiments, fusion proteins provided herein can comprise an anti-CD98 antibody that competes with chimeric #5-J3 for binding to CD98 (e.g., human CD98) . In some embodiments, fusion proteins provided herein can comprise an anti-CD98 antibody that competes with a humanized #5-J3 disclosed herein for binding to CD98 (e.g., human CD98) . In some embodiments, fusion proteins provided herein can comprise an anti-CD98 antibody that competes with chimeric #11-M7 for binding to CD98 (e.g., human CD98) . In some embodiments, fusion proteins provided herein can comprise an anti-CD98 antibody that competes with a humanized #11-M7 disclosed herein for binding to CD98 (e.g., human CD98) . In some embodiments, fusion proteins provided herein can comprise an anti-CD98 antibody that competes with chimeric SIR-BP-H005 for binding to CD98 (e.g., human CD98) . In some embodiments, fusion proteins provided herein can comprise an anti-CD98 antibody that competes with a humanized SIR-BP-H005 disclosed herein for binding to CD98 (e.g., human CD98) . In some embodiments, fusion proteins provided herein can comprise an anti-CD98 antibody that competes with chimeric VHH 01-10 (e.g., VHH 04) for binding to CD98 (e.g., human CD98) . In some embodiments, fusion proteins provided herein can comprise an anti-CD98 antibody that competes with a humanized VHH 01-10 (e.g., VHH 04 HZ01) disclosed herein for binding to CD98 (e.g., human CD98) .

[0314] The present disclosure further contemplates additional variants and equivalents that are substantially homologous to the recombinant, monoclonal, chimeric, humanized, and human antibodies, or antibody fragments thereof, described herein. In some embodiments, it is desirable to improve the binding affinity of the antibody. In some embodiments, it is desirable to modulate biological properties of the antibody, including but not limited to, specificity, thermostability, expression level, effector function (s) , glycosylation, immunogenicity, and / or solubility. Those skilled in the art will appreciate that amino acid changes may alter post-translational processes of an antibody, such as changing the number or position of glycosylation sites or altering membrane anchoring characteristics.

[0315] Fusion proteins provided herein can comprise a functional variant of the heavy chain, light chains, VL regions, VH regions, or one or more CDRs of the antibodies of the examples as also provided herein. A functional variant of a heavy chain, a light chain, VL, VH, or CDRs used in the context of an antibody still allows the antibody to retain at least a substantial proportion (at least about 90%, 95%or more) of functional features of the “reference” and / or “parent” antibody, including affinity and / or the specificity / selectivity, Fc inertness and PK parameters such as half-life, Tmax, Cmax. Such functional variants typically retain significant sequence identity to the parent antibody and / or have substantially similar length of heavy and light chains. Exemplary variants include those which differ from heavy and / or light chains, VH and / or VL, and / or CDR regions of the parent antibody sequences mainly by conservative substitutions, e.g., 10, such as 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 or 1 of the substitutions in the variant cam be conservative amino acid residue replacements.

[0316] Variations can be a substitution, deletion, or insertion of one or more nucleotides encoding the antibody or polypeptide that results in a change in the amino acid sequence as compared with the native antibody or polypeptide sequence. In some embodiments, amino acid substitutions are the result of replacing one amino acid with another amino acid having similar structural and / or chemical properties, such as the replacement of a leucine with a serine, e.g., conservative amino acid replacements. Insertions or deletions can be in the range of about 1 to 5 amino acids. In some embodiments, the substitution, deletion, or insertion includes less than 25 amino acid substitutions, less than 20 amino acid substitutions, less than 15 amino acid substitutions, less than 10 amino acid substitutions, less than 5 amino acid substitutions, less than 4 amino acid substitutions, less than 3 amino acid substitutions, or less than 2 amino acid substitutions relative to the parent molecule. In some embodiments, variations in the amino acid sequence that are biologically useful and / or relevant can be determined by systematically making insertions, deletions, or substitutions in the sequence and testing the resulting variant proteins for activity as compared to the parent protein.

[0317] In some embodiments, fusion proteins provided herein comprises a variant of anti-CD98 antibodies described herein. In some embodiments, a variant comprises one to 30 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody. In some embodiments, a variant comprises one to 25 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody. In some embodiments, a variant comprises one to 20 substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody. In some embodiments, a variant comprises one to 15 substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody. In some embodiments, a variant comprises one to 10 substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody. In some embodiments, a variant comprises one to five amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody. In some embodiments, a variant comprises one to three amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the parent antibody. In some embodiments, the amino acid substitution (s) is in a CDR of the antibody. In some embodiments, the amino acid substitution (s) is not in a CDR of the antibody. In some embodiments, the amino acid substitution (s) is in a framework region of the antibody. In some embodiments, the amino acid substitutions, additions, and / or deletions are conservative amino acid substitutions.

[0318] The variant antibodies described herein can be generated using methods known in the art, including but not limited to, site-directed mutagenesis, alanine scanning mutagenesis, and PCR mutagenesis. Methods for mutagenesis and nucleotide sequence alterations are well known in the art. See, for example, Walker and Gaastra, eds. (1983) TECHNIQUES IN MOLECULAR BIOLOGY (MacMillan Publishing Company, New York) ; Kunkel, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 488-492 (1985) ; Kunkel et al., Methods Enzymol. 54: 367-382 (1987) ; Sambrook et al. (1989) MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL (Cold Spring Harbor, N.Y. ) ; U.S. Pat. No. 4,873,192; and the references cited therein; herein incorporated by reference. Guidance as to appropriate amino acid substitutions that do not affect biological activity of the polypeptide of interest can be found in the model of Dayhoff et al. (1978) in Atlas of Protein Sequence and Structure (Natl. Biomed. Res. Found., Washington, D.C. ) , pp. 345-352, herein incorporated by reference in its entirety. The model of Dayhoff et al. uses the Point Accepted Mutation (PAM) amino acid similarity matrix (PAM 250 matrix) to determine suitable conservative amino acid substitutions. Conservative substitutions, such as exchanging one amino acid with another having similar properties, can be beneficial.

[0319] Table 7: Conservative substitutions

[0320] In some embodiments, variants can include addition of amino acid residues at the amino-and / or carboxyl-terminal end of the antibody or polypeptide. The length of additional amino acids residues can range from one residue to a hundred or more residues. In some embodiments, a variant comprises an N-terminal methionyl residue. In some embodiments, the variant comprises an additional polypeptide / protein (e.g., Fc region) to create a fusion protein. In some embodiments, a variant is engineered to be detectable and can comprise a detectable label and / or protein (e.g., a fluorescent tag or an enzyme) .

[0321] In some embodiments, the anti-CD98 antibody of the fusion proteins disclosed herein can be chemically modified naturally or by intervention. In some embodiments, the anti-CD98 antibody is chemically modified by glycosylation, acetylation, pegylation, phosphorylation, amidation, derivatization by known protecting / blocking groups, proteolytic cleavage, and / or linkage to a cellular ligand or other protein. Any of numerous chemical modifications can be carried out by known techniques. The anti-CD98 antibodies can comprise one or more analogs of an amino acid (including, for example, unnatural amino acids) , as well as other modifications known in the art.

[0322] The anti-CD98 antibodies of the fusion proteins disclosed herein can be analyzed for their physical, chemical and / or biological properties by various methods known in the art. In some embodiments, an anti-CD98 antibody is tested for its ability to bind CD98 (e.g., human CD98 or cyno CD98) . Binding assays include, but are not limited to, BLI, SPR (e.g., Biacore) , ELISA, and FACS. In addition, antibodies can be evaluated for solubility, stability, thermostability, viscosity, expression levels, expression quality, and / or purification efficiency.

[0323] In some embodiments, anti-CD98 antibodies of the fusion proteins described herein bind to human CD98 with high affinity, for example, with a KD of 10-7 M or less, 5×10-8 M or less, 10-8 M or less, 5×10-9 M or less, 10-9 M or less, 5×10-10 M or less, or 10-10 M or less. In some embodiments, anti-CD98 antibodies described herein bind to human CD98 with high affinity, for example, with a KD of about 10-7 M, about 5×10-8 M, about 10-8 M, about 5×10-9 M, about 10-9 M, about 5×10-10 M, or about 10-10 M. In some embodiments, anti-CD98 antibodies described herein bind to human CD98 with a KD of about 10-7 M. In some embodiments, anti-CD98 antibodies described herein bind to human CD98 with a KD of about 10-8 M. In some embodiments, anti-CD98 antibodies described herein bind to human CD98 with a KD of about 10-9 M. In some embodiments, anti-CD98 antibodies described herein bind to human CD98 with a KD ranging from 10-10 M to 10-7 M, from 10-9 M to 10-7 M, from 10-8 M to 10-7 M, from 10-10 M to 5×10-8 M, from 10-9 M to 5×10-8 M, from 10-8 M to 5×10-8 M, from 10-10 M to 10-8 M, from 10-9 M to 10-8 M, from 10-10 M to 5×10-9 M, from 10-9 M to 5×10-9 M, or from 10-10 M to 10-9 M. In some embodiments, anti-CD98 antibodies described herein bind to human CD98 with high affinity, for example, with a KD from 10-9 M to 10-7 M. In some embodiments, the KD is determined by BLI. In some embodiments, the KD is determined by SPR.

[0324] In some embodiments, the anti-CD98 antibodies of the fusion proteins described herein bind to both human CD98 and cynomolgus CD98. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies described herein bind to human CD98 but not cynomolgus CD98.

[0325] In some embodiments, the anti-CD98 antibodies of the fusion proteins described herein exhibit high purity. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies described herein can achieve a purity of at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 92%, at least 95%, or at least 98%, after one-step Protein A affinity chromatography, In some embodiments, the purity is determined by size exclusion chromatography (SEC-HPLC) .

[0326] In some embodiments, the anti-CD98 antibodies of the fusion proteins described herein can cross the BBB.

[0327] In some embodiments, the anti-CD98 antibodies of the fusion proteins described herein are internalizing antibodies. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies disclosed herein can be internalized in BBB epithelial cells greater than 10-fold as compared to internalization by an isotype control.

[0328] In some embodiments, the anti-CD98 antibodies of the fusion proteins described herein accumulate at least 2-fold more than an isotype control in the brain. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies accumulates at least 3, at least 4, or at least 5-fold more than an isotype control in the brain. In some embodiments, the accumulation is measured in a hCD98 knock-in mouse.

[0329] In some embodiments, the anti-CD98 antibodies of the fusion proteins described herein accumulate at least 2-fold more than an isotype control in the brain parenchyma. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies accumulate at least 3, at least 4, or at least 5-fold more than an isotype control in the brain parenchyma. In some embodiments, the accumulation is measured in a hCD98 knock-in mouse.

[0330] In some embodiments, the anti-CD98 antibodies of the fusion proteins described herein do not bind peripheral blood mononuclear cell (PBMCs) .

[0331] In some embodiments, the anti-CD98 antibodies of the fusion proteins described herein do not affect BBB integrity or function. Leucine transported into the brain parenchyma serves several functions, including but not limited to, providing a metabolic precursor of fuel molecules, participating in the maintenance of the nitrogen balance, and regulating the activity of some enzymes important for brain energy metabolism. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies described herein do not affect leucine uptake by CD98-expressing cells.

[0332] In some embodiments, the anti-CD98 antibodies of the fusion proteins described herein have improved stability. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies described herein exhibit no significant loss in purity after at least 7 days, at least 14 days, at least 21 days, or 28 days of incubation at 40℃. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies described herein exhibit no significant loss in purity after at least 30 days, at least 60 days, at least 90 days, or 120 days of incubation at 18-22℃. In some embodiments, the anti-CD98 antibodies described herein exhibit no significant loss in purity after at least 6 months, at least 9 months, at least 12 months, or 18 months of incubation at 4℃. 6.2.2 Progranulin polypeptides

[0333] Progranulin (also known as proepithelin, granulin-epithelin precursor (GEP) , PC cell-derived growth factor (PCDGF) , acrogranin, and GRN) is a pleiotropic secreted precursor protein encoded by the GRN gene. Biologically, progranulin functions as a critical regulator of lysosomal physiology, inflammation, and cell proliferation. In the central nervous system, it acts as a neurotrophic factor that supports neuronal survival and the regulation of microglial responses. Clinically, progranulin levels are directly linked to human neurodegenerative disease. Haploinsufficiency of progranulin, typically resulting from loss-of-function mutations in the GRN gene, is a major genetic cause of frontotemporal dementia (FTD) , specifically FTD-GRN. Furthermore, complete loss of progranulin results in neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL) , a lysosomal storage disorder, while variations in progranulin expression have been implicated as risk factors in Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. Under physiological conditions, the full-length precursor is trafficked to lysosomes, where it is proteolytically processed into smaller, active, cysteine-rich granulin peptides (granulins A-G and paragranulin) . More information about human progranulin can be found on public databases with the following IDs: HGNC: 4601; NCBI Entrez Gene: 2896; Ensembl: ENSG00000030582;  138945; UniProtKB / Swiss-Prot: P28799.

[0334] Structurally, human progranulin (UniProt P28799) is a secreted precursor protein comprising a signal peptide, a paragranulin domain (P) , and seven and a half cysteine-rich granulin modules arranged in the order: P-G-F-B-A-C-D-E. The specific amino acid boundaries for these domains in the wild-type human sequence are as follows: Signal Peptide: Residues 1–17 (typically cleaved in the mature protein) ; Paragranulin (P) : Residues 18–57; Granulin G (Granulin 1) : Residues 58–113; Granulin F (Granulin 2) : Residues 123–179; Granulin B (Granulin 3) : Residues 206–261; Granulin A (Granulin 4) : Residues 281–336; Granulin C (Granulin 5) : Residues 364–417; Granulin D (Granulin 6) : Residues 442–496; and Granulin E (Granulin 7) : Residues 518–573.

[0335] As used herein, the term “progranulin polypeptide” or “PGRN polypeptide” (used interchangeably with “progranulin” and “progranulin peptide” ) refers to any native progranulin from any vertebrate source, including mammals such as primates (e.g., humans and cynomolgus monkeys) and rodents (e.g., mice and rats) , as well as functional variants and modified forms thereof. The term encompasses full-length wild-type sequences (e.g., human progranulin, UniProt P28799) , naturally occurring variants (e.g., splice variants or allelic variants) , and any form of progranulin that results from intracellular processing (e.g., individual granulin peptides) . Furthermore, the term explicitly includes “functional variants, ” which are polypeptides having at least 80%, 85%, 90%, 95%, or 99%sequence identity to a native progranulin sequence, provided they retain a biological activity associated with progranulin (e.g., regulation of lysosomal lipid metabolism, such as maintaining BMP levels) . This includes engineered variants described herein, such as those comprising modified linkers, C-terminal mutations (e.g., to modulate sortilin binding) , or specific selections of granulin modules (e.g., truncated variants consisting of a subset of granulin domains) , as well as fusion proteins comprising such sequences.

[0336] In some embodiments, the progranulin polypeptide comprises the amino acid sequence of wild-type human progranulin (e.g., SEQ ID NO: 133) . The polypeptide can comprise the full-length precursor sequence including the N-terminal signal peptide (residues 1–593) , or the mature secreted sequence lacking the signal peptide (residues 18–593; SEQ ID NO: 134) . It is understood that natural genetic variation occurs in the human population; accordingly, the present disclosure encompasses progranulin polypeptides having at least 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%sequence identity to the wild-type human sequence (SEQ ID NO: 133) , provided that the polypeptide retains a biological activity of native progranulin (e.g., the ability to normalize lysosomal BMP levels or regulate microglial activation) . In some embodiments, the progranulin polypeptide comprises an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 92%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 133. In some embodiments, the progranulin polypeptide has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 92%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 134. The progranulin polypeptide can have an amino acid sequence that is at least 85%identical to SEQ ID NO: 134. The progranulin polypeptide can have an amino acid sequence that is at least 90%identical to SEQ ID NO: 134. The progranulin polypeptide can have an amino acid sequence that is at least 95%identical to SEQ ID NO: 134. The progranulin polypeptide can have an amino acid sequence that is at least 98%identical to SEQ ID NO: 134. The progranulin polypeptide can have an amino acid sequence that is at least 99%identical to SEQ ID NO: 134. The progranulin polypeptide can have an amino acid sequence that is 100%identical to SEQ ID NO: 134. In some embodiments, the progranulin polypeptide consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 134, optionally with conservative amino acid substitutions, such as up to 30, up to 20, up to 15, up to 10, up to 5, or up to 3 conservative amino acid substitutions.

[0337] In some embodiments, the progranulin polypeptide can be a C-terminal variant compared to the native progranulin. In some embodiments, the progranulin polypeptide comprises a modified C-terminal amino acid sequence to modulate binding affinity for the sortilin (SORT1) receptor. The C-terminus of wild-type human progranulin contains a consensus motif, QLL (Gln-Leu-Leu, residues 591–593 of the full-length protein (SEQ ID NO: 133) , corresponding to residues 574–576 of the mature secreted protein (SEQ ID NO: 134) ) , which mediates high-affinity binding to the beta-propeller domain of sortilin. This interaction typically leads to rapid endocytosis and lysosomal degradation (clearance) of progranulin, thereby limiting its extracellular half-life. To reduce this clearance and increase the pool of fusion protein available for CD98-mediated transport, the C-terminal QLL motif can be modified. In some embodiments, the C-terminal residues (X1-X2-X3) are substituted with a variant sequence that disrupts the hydrophobic pocket interaction with sortilin. Exemplary substitutions for the wild-type QLL motif include, but are not limited to: QRL, PFL, PIL, QQL, VVL, VTL, PPL, PYL, QHL, and QKL. In some embodiments, the QLL is substituted with QRL. In some embodiments, the QLL sequence is substituted with PFL. In other embodiments, the modification comprises a deletion of one or more C-terminal residues, such as the deletion of the entire QLL motif or the C-terminal leucine, which effectively abolishes sortilin binding. In some embodiments, the C-terminus is modified by the addition of one or more amino acid residues (e.g., a tag or a linker) downstream of the QLL motif. Such C-terminal extensions can sterically hinder the interaction between the QLL motif and the sortilin binding pocket, thereby reducing clearance without requiring mutation of the native sequence. The entire disclosure of International Patent Application Publication No. WO 2021 / 133907 is hereby incorporated by reference herein.

[0338] In some embodiments, the progranulin polypeptide comprises a full-length progranulin sequence wherein one or more native inter-granulin linker sequences are replaced with protease-resistant synthetic linkers. The native linkers between granulin modules are susceptible to cleavage by extracellular proteases (e.g., elastase, matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) , and proteinase 3) , leading to the breakdown of the progranulin holoprotein into individual granulin peptides. To enhance stability and serum half-life, these native regions can be replaced.

[0339] In specific embodiments, the native linker sequence to be substituted is selected from the group consisting of: the G-F linker (comprising residues 114–122 of full-length human progranulin) ; the F-B linker (comprising residues 180–205) ; the B-A linker (comprising residues 262–280) ; the A-C linker (comprising residues 337–363) ; the C-D linker (comprising residues 418–441) ; and the D-E linker (comprising residues 497–517) . In some embodiments, the long, unstructured F-B linker (26 residues) and A-C linker (27 residues) is substituted to prevent proteolytic fragmentation.

[0340] In some embodiments, the native linker is replaced with a synthetic linker designed to maintain the spatial separation of the granulin modules while resisting protease cleavage. In some embodiments, the linker comprises glycine-serine sequences, such as (Gly4Ser) n, (Gly3Ser) n, or (GlySer) n, wherein n is an integer from 1 to 10 (e.g., SEQ ID NOs: 137-139) . In embodiments where domain isolation is required to prevent cryptic epitope exposure or aggregation, the linker can comprise a rigid alpha-helical sequence. Exemplary rigid linkers include (EAAAK) n, wherein n is an integer from 1 to 5 (e.g., SEQ ID NO: 142) , which effectively separates domains while resisting protease access. In some embodiments, the linker comprises a proline-rich sequence, such as (Pro-Ala-Pro) n or (X-Pro) n, wherein n is an integer from 1 to 5, which adopts a stiff, extended conformation that is highly resistant to proteolytic degradation. In some embodiments, the linker comprises a modified version of the native progranulin linker sequence wherein one or more cleavage sites (e.g., alanine, valine, or serine residues susceptible to elastase) are substituted with resistant residues (e.g., proline or glycine) or deleted.

[0341] In some embodiments, the progranulin polypeptide is a truncated variant comprising a subset of granulin modules selected from the group consisting of Granulin A, Granulin C, Granulin D, Granulin E, Granulin F, and Granulin G. Full-length progranulin is processed into individual granulin modules that possess distinct biological activities, and thus the full-length holoprotein may not be required for all therapeutic applications. Accordingly, the present disclosure provides engineered truncated variants designed to retain specific functional attributes-such as anti-inflammatory activity or lysosomal regulation-while excluding less stable or immunogenic regions.

[0342] In some embodiments, the truncated variant consists essentially of the N-terminal paragranulin (P) domain fused to Granulin A, Granulin C, and Granulin F (e.g., a P-A-C-F construct) . This combination is selected to preserve the anti-inflammatory properties of progranulin, particularly its ability to inhibit TNF / TNFR signaling, while utilizing modules that are structurally independent. In some embodiments, the truncated variant consists essentially of the P domain fused to Granulin A, Granulin C, and Granulin D (e.g., a P-A-C-D construct) . This variant is designed to retain the stable “lysosomal core” of the protein, regulating lysosomal lipid metabolism and protease activity without the susceptibility to proteolysis associated with the full-length linker regions. However, in other embodiments, the P domain is omitted.

[0343] In some embodiments, the truncated variant comprises Granulin D and Granulin E (e.g., P-D-E or P-A-C-D-E) . Without wishing to be bound by theory, it is believed that Granulin E is uniquely capable of modulating the activity of Cathepsin D, a key lysosomal aspartyl protease, making its inclusion particularly advantageous for treating lysosomal storage disorders such as neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL) . In yet other embodiments, the progranulin polypeptide comprises a single granulin module, such as Granulin F (Granulin 2) or Granulin A (Granulin 4) . Recent studies indicate that lysosomal delivery of a single granulin module is sufficient to rescue the lipidosis and microgliosis phenotypes observed in GRN-deficient models, offering a minimalist therapeutic alternative with potentially improved expression and stability profiles compared to larger multi-domain constructs.

[0344] In some embodiments, the progranulin polypeptide further comprises a trafficking motif to enhance intracellular transport, stability, or lysosomal delivery. As used herein, the term “trafficking motif” refers to a peptide sequence that mediates the subcellular localization or transport of a fusion protein, such as directing the protein to the lysosome, facilitating export from the endoplasmic reticulum (ER) , or promoting uptake via specific cell-surface receptors.

[0345] In some embodiments, the trafficking motif is a glycosylation-independent lysosomal targeting (GILT) tag derived from human insulin-like growth factor II (IGF-II) . The GILT tag is engineered to bind the cation-independent mannose-6-phosphate receptor (CI-M6PR) with high affinity, thereby facilitating lysosomal uptake independent of mannose-6-phosphate glycosylation, while exhibiting diminished binding affinity for the insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R) to avoid mitogenic signaling. In some embodiments, the progranulin polypeptide further comprises a GILT tag. In some embodiments, the GILT tag comprises a mutein of mature human IGF-II lacking the N-terminal 1-7 residues (the Δ1-7 variant) . In one embodiment, the GILT tag comprises the amino acid sequence of residues 8–67 of mature human IGF-II (e.g., SEQ ID NO: 135) .

[0346] In other embodiments, the progranulin polypeptide comprises a trafficking motif derived from the precursor protein prosaposin. Prosaposin contains distinct signals that regulate its secretion and lysosomal sorting. In some embodiments, the fusion protein comprises a Surf4-binding motif derived from the N-terminus of mature prosaposin to facilitate rapid export from the endoplasmic reticulum (ER) via the Surf4 receptor. This motif typically comprises a SURF4-interaction / ER-export motif derived from the N-terminal region of PSAP. SURF4 has been identified as a key cargo receptor that regulates the efficient export of both PSAP and progranulin from the endoplasmic reticulum (ER) . An exemplary sequence for this motif is: (SEQ ID NO: 136) . Inclusion of this motif (e.g., a hydrophobic segment from the N-terminus of mature PSAP) facilitates rapid ER exit and prevents intracellular retention.

[0347] Alternatively, or in addition, the progranulin polypeptide can comprise a C-terminal sortilin-binding segment derived from the C-terminus of the prosaposin holoprotein. In some embodiments, this sortilin-binding segment comprises the 17-amino acid sequence (corresponding to residues 524–540 of the human prosaposin C-terminal domain, SEQ ID NO: 115) , which contains the tryptophan and cysteine residues required for high-affinity interaction with sortilin. Inclusion of this motif in the fusion protein can further enhance lysosomal delivery and retention.

[0348] It is to be understood that the present disclosure is not limited to the specific progranulin variants, fragments, or modifications described above. Any progranulin polypeptide or functional variant known in the art or disclosed herein may be employed in the fusion proteins of the invention, provided that it retains the desired biological activity (e.g., lysosomal regulation or neuroprotection) . The invention explicitly encompasses fusion proteins comprising any combination of the features described herein, for example, a truncated variant (e.g., the “PACF” construct) may further comprise a modified C-terminus (e.g., QLL to PFL substitution) and / or an additional trafficking motif (e.g., a GILT tag) . All such variations are within the scope of the present disclosure.

[0349] One of ordinary skill in the art can readily determine whether a progranulin polypeptide or fusion protein retains the requisite biological activity using standard in vitro and in vivo assays known in the art or described herein, such as lysosomal lipid metabolism assays, protease activity and maturation assays, neuroinflammation and microgliosis assays, and neuronal survival and lipofuscinosis assays.

[0350] A primary function of progranulin is the regulation of lysosomal lipid metabolism, and its activity can be assessed by measuring the levels of specific lipid biomarkers in relevant tissues or cell lines. For example, as described in the Experimental section, the ability of a fusion protein to restore levels of Bis (monoacylglycero) phosphate (BMP) (e.g., the specific isoform BMP 22: 6 / 22: 6) can be quantified using Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (LC-MS) or ELISA. In a typical assay, Grn-deficient cells (such as Grn- / - iPSC-derived neurons or microglia) or tissue samples from Grn- / - mice are treated with the candidate fusion protein, and a significant increase in BMP levels compared to vehicle-treated controls indicates functional rescue of the lysosomal defect. Additionally, activity can be measured by monitoring the reduction of glucosylsphingosine (GlcSph) accumulation, a hallmark of progranulin deficiency, in treated cells or tissues.

[0351] Progranulin (specifically granulins D and E) regulates the maturation and activity of the lysosomal protease Cathepsin D (CathD) . Therefore, the biological activity of a candidate polypeptide or fusion protein can be assessed by ...

Claims

1.A fusion protein comprising an anti-CD98 antibody linked to a human progranulin (PGRN) polypeptide.2.The fusion protein of claim 1, wherein the human PGRN polypeptide is a human wildtype PGRN polypeptide having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 134, or a variant thereof that is at least 85%, at least 88%, at least 90%, at least 92%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%identical to SEQ ID NO: 134.3.The fusion protein of claim 1 or 2, wherein the PGRN polypeptide comprises a modified C-terminal amino acid sequence to modulate binding affinity for the sortilin (SORT1) receptor, optionally wherein the QLL motif (residues 574-576 of SEQ ID NO: 134) is substituted with: PIL, PFL, QQL, VVL, VTL, PPL, PYL, QHL, QRL, or QKL; or wherein the QLL motif is deleted.4.The fusion protein of any one of claims 1 to 3, wherein the PGRN polypeptide is a human wildtype PGRN polypeptide (SEQ ID NO: 134) in which one or more native inter-granulin linker sequences are replaced with protease-resistant linkers; optionally wherein the protease-resistant linkers are selected from glycine-serine linkers or proline-rich linkers.5.The fusion protein of claim 1, wherein the PGRN polypeptide is a truncated variant of human wildtype PGRN polypeptide, comprising a subset of granulin modules selected from the group consisting of Granulin A, Granulin C, Granulin D, and Granulin F; optionally wherein the truncated variant comprises (1) Granulin A, Granulin C, and Granulin D; or (2) Granulin A, Granulin C, and Granulin F, as the only granulin modules; optionally wherein the PGRN polypeptide further comprises the N-terminal paragranulin (P) domain.6.The fusion protein of any one of claims 1 to 5, wherein the PGRN polypeptide further comprises a trafficking motif; optionally wherein the trafficking motif is a glycosylation-independent lysosomal targeting (GILT) tag derived from IGF2; and / or a prosaposin-derived trafficking motif.7.The fusion protein of any one of claims 1 to 6, wherein the anti-CD98 antibody comprises(a) a heavy chain variable region (VH) comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 from a VH having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1-3 and 6-19, or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and(b) a light chain variable region (VL) comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 from a VL having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 4-5 and 20-34, or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.8.The fusion protein of claim 7, wherein the anti-CD98 antibody comprises(a) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 35, 36 and 37, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and(b) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 39, AD, and SEQ ID NO: 40, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.9.The fusion protein of claim 8, wherein the anti-CD98 antibody comprises a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1; and a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4.10.The fusion protein of any one of claims 7 to 9, wherein the anti-CD98 antibody is a chimeric antibody, a humanized antibody, or a human antibody.11.The fusion protein of claim 10, wherein the anti-CD98 antibody is a humanized antibody, comprising a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6-19; and a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 20-34.12.The fusion protein of claim 11, wherein the anti-CD98 antibody comprises a VH and a VL, wherein the VH and VL each independently has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 6 and 20, respectively; (2) SEQ ID NOs: 7 and 20, respectively; (3) SEQ ID NOs: 6 and 21, respectively; (4) SEQ ID NOs: 8 and 22, respectively; (5) SEQ ID NOs: 9 and 23, respectively; (6) SEQ ID NOs: 8 and 24, respectively; (7) SEQ ID NOs: 10 and 25, respectively; (8) SEQ ID NOs: 11 and 26, respectively; (9) SEQ ID NOs: 12 and 27, respectively; (10) SEQ ID NOs: 13 and 27, respectively; (11) SEQ ID NOs: 14 and 28, respectively; (12) SEQ ID NOs: 15 and 29, respectively; (13) SEQ ID NOs: 16 and 30, respectively; (14) SEQ ID NOs: 16 and 31, respectively; (15) SEQ ID NOs: 17 and 32, respectively; (16) SEQ ID NOs: 18 and 33, respectively; or (17) SEQ ID NOs: 19 and 34, respectively; optionally wherein the VH and VL each independently has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 16 and 31, respectively.13.The fusion protein of claim 7, wherein the anti-CD98 antibody comprises(a) a VH comprising VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 35, 36 and 38, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and(b) a VL comprising VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 39, AD, and SEQ ID NO: 40, respectively; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.14.The fusion protein of claim 13, wherein the anti-CD98 antibody comprises a VH having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 3; and a VL having at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5.15.The fusion protein of any one of claims 1 to 6, wherein the anti-CD98 antibody comprises a VH and a VL, wherein the VH comprises VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 from a VH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 43; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VH CDRs; and the VL comprises VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 from a VL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the VL CDRs.16.The fusion protein of claim 15, wherein the VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 54, 55, and 57, respectively, and the VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 59, 60, and 61, respectively.17.The fusion protein of claim 16, wherein the VH has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 43; and the VL has an amino acid sequence that is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to SEQ ID NO: 44.18.The fusion protein of any one of claims 15 to 17, wherein the anti-CD98 antibody is a chimeric antibody, a humanized antibody, or a human antibody.19.The fusion protein of claim 18, wherein the anti-CD98 antibody is a humanized antibody, wherein the VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3 have the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 54, 56, and 57, respectively, or (2) SEQ ID NOs: 54, 56, and 58, respectively; and the VL CDR1, VL CDR2, and VL CDR3 have the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 59, 60, and 61, respectively.20.The fusion protein of claim 19, wherein the VH and VL each independently has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 45 and 49, respectively; (2) SEQ ID NOs: 46 and 49, respectively; (3) SEQ ID NOs: 47 and 50, respectively; or (4) SEQ ID NOs: 48 and 50, respectively.21.The fusion protein of any one of claims 1 to 20, wherein the anti-CD98 antibody is an IgG antibody; optionally an IgG1 antibody, an IgG2 antibody, an IgG3 antibody, or an IgG4 antibody.22.The fusion protein of any one of claims 1 to 20, wherein the anti-CD98 antibody is selected from the group consisting of a Fab, a Fab’, a F (ab’) 2, a Fv, a scFv, a (scFv) 2, a single domain antibody (sdAb) , and a heavy chain antibody (HCAb) .23.The fusion protein of any one of claims 1 to 6, wherein the anti-CD98 antibody comprises a variable domain comprising CDR1, CDR2, and CDR3 from a single variable domain of heavy-chain antibody (VHH) having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 64-86 and 176; or a variant thereof having up to about 5 amino acid substitutions, additions, and / or deletions in the CDRs.24.The fusion protein of claim 23, wherein the CDR1, CDR2, and CDR3 have the amino acid sequences of(1) DYA [IM] [SG] , 186, and 89, respectively; optionally (a) SEQ ID NOs: 87, 88, and 89, respectively; (b) SEQ ID NOs: 177, 181 and 89, respectively; or (c) SEQ ID NOs: 178, 181 and 89, respectively;(2) SEQ ID NOs: 187, 91, and 92, respectively; optionally (a) SEQ ID NOs: 90, 91, and 92, respectively; or (b) SEQ ID NOs: 179, 91, and 92, respectively;(3) SEQ ID NOs: 93, 188, and 95, respectively; optionally (a) SEQ ID NOs: 93, 94, and 95, respectively; or (b) SEQ ID NOs: 93, 182, and 95, respectively;(4) SEQ ID NOs: 96, 97, and 98, respectively; or(5) SEQ ID NOs: 111, 112, and 113, respectively; optionally (a) SEQ ID NOs: 99, 100, and 101, respectively; (b) SEQ ID NOs: 99, 102, and 103, respectively; (c) SEQ ID NOs: 99, 183, and 103, respectively; (d) SEQ ID NOs: 104, 100, and 105, respectively; (e) SEQ ID NOs: 99, 106, and 107, respectively; (f) SEQ ID NOs: 180, 184, and 107, respectively; (g) SEQ ID NOs: 99, 108, and 109, respectively; or (h) SEQ ID NOs: 99, 100, and 110, respectively.25.The fusion protein of claim 23 or 24, wherein the anti-CD98 antibody comprises a variable domain that has at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, or 100%sequence identity to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 64-86 and 176; optionally wherein the variable domain has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74.26.The fusion protein of any one of claims 23 to 25, wherein the anti-CD98 antibody is a chimeric antibody, a humanized antibody, or a human antibody.27.The fusion protein of any one of claims 23 to 26, wherein the anti-CD98 antibody is selected from the group consisting of a single domain antibody (sdAb) , a heavy-chain antibody (HCAb) , a dual variable domain antibody (DVD) , a single variable domain antibody, a single variable domain of heavy-chain antibody (VHH) , and a nanobody.28.The fusion protein of claim 21, wherein the PGRN polypeptide is linked to the N-terminus or C-terminus of the IgG heavy chain or light chain.29.The fusion protein of claim 28, comprising one or two PGRN polypeptides per anti-CD98 IgG.30.The fusion protein of claim 28, wherein the fusion protein comprises(1) a first polypeptide chain (HC1) comprising, from N-terminus to C-terminus, (a) VH, a first heavy chain constant (CH) region, a linker, and the PGRN polypeptide; or (b) the PGRN polypeptide, a linker, VH, and a first CH region;(2) a second polypeptide chain (HC2) comprising, from N-terminus to C-terminus, VH and a second CH region; and(3) a third polypeptide chain (LC) comprising, from N-terminus to C-terminus, VL and a light chain constant (CL) region;optionally wherein the linker has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 137-141.31.The fusion protein of claim 30, wherein(1) the CL region is Cκ (SEQ ID NO: 144) or Cλ (SEQ ID NO: 145) , or a variant thereof having up to 10 amino acid substitutions, additions, and / or deletions; or(2) the first and second CH regions are human IgG1 CH regions (SEQ ID NO: 146) , IgG2 CH regions (SEQ ID NO: 147) , IgG3 CH regions (SEQ ID NO: 148) , or IgG4 CH regions (SEQ ID NO: 149) , or variants thereof having up to 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions; or both (1) and (2) .32.The fusion protein of claim 30 or 31, wherein the CL region is Cκ (SEQ ID NO: 144) .33.The fusion protein of any one of claims 30 to 32, wherein the first CH region and the second CH region are IgG1 CH regions (SEQ ID NO: 146) or variants thereof having up to 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions.34.The fusion protein of claim 22, wherein the anti-CD98 antibody is an scFv; wherein the scFv comprises from N-terminus to C-terminus, (1) the VH, a linker, and the VL; or (2) the VL, a linker, and the VH; optionally wherein the linker has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 137-141.35.The fusion protein of claim 34, wherein the scFv is at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 51-53; optionally wherein the scFv has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 51.36.The fusion protein of claim 27, wherein the anti-CD98 antibody comprises a VHH.37.The fusion protein of any one of claims 34 to 36, wherein the fusion protein comprises(1) a first polypeptide chain (C1) comprising, from N-terminus to C-terminus, a first Fc region, a first linker, and the anti-CD98 antibody; and(2) a second polypeptide chain (C2) comprising, from N-terminus to C-terminus, the PGRN polypeptide, a second linker, and a second Fc region.38.The fusion protein of any one of claims 34 to 36, wherein the fusion protein comprises(1) a first polypeptide chain (C1) comprising, from N-terminus to C-terminus, a first Fc region, a first linker, and the PGRN polypeptide; and(2) a second polypeptide chain (C2) comprising, from N-terminus to C-terminus, the anti-CD98 antibody, a second linker, and a second Fc region.39.The fusion protein of claim 37 or 38, wherein each of the first linker and the second linker independently has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 137-141.40.The fusion protein of any one of claims 37 to 39, wherein the first Fc region and the second Fc region are IgG1 Fc regions (SEQ ID NO: 155) or variants thereof having up to 15 amino acid substitutions, additions, and / or deletions; optionally wherein the C-terminal lysine residue is absent.41.The fusion protein of claim 40, wherein the first and second Fc regions form a heterodimer.42.The fusion protein of claim 33, wherein the first CH region comprises a first Fc region and the second CH region comprises a second Fc region, wherein the first and second Fc regions form a heterodimer.43.The fusion protein of claim 41 or 42, wherein one of the first and second Fc regions comprises F405A and Y407V substitutions and the other Fc region comprises T366L and T394W substitutions; optionally, the Fc region comprising F405A and Y407V further comprises T350V and L351Y substitutions and the Fc region comprising T366L and T394W further comprises T350V and K392L.44.The fusion protein of claim 41 or 42, wherein one of the first and second Fc regions comprises a Hole-Fc region, and the other Fc region comprises a Knob-Fc region.45.The fusion protein of claim 44, wherein the Knob-Fc region has a T366W substitution, and the Hole-Fc region has T366S, L368A, and Y407V substitutions.46.The fusion protein of any one of claims 43 to 45, wherein one of the first and second Fc regions further has S354C substitution, and the other Fc region further has Y349C substitution.47.The fusion protein of any one of claims 43 to 46 , wherein one or both of the first and second Fc regions further have L234A and L235A substitutions.48.The fusion protein of any one of claims 43 to 47, wherein one of the first and second Fc regions further has H435R and Y436F substitutions.49.The fusion protein of any one of claims 43 to 48, wherein one or both of the first and second Fc regions further have M252Y, S254T, and T256E substitutions.50.The fusion protein of claim 30, wherein the HC1, HC2, and LC are independently at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 116, 117 and 118, respectively.51.The fusion protein of claim 50, wherein the fusion protein consists of one HC1, one HC2, and two LC.52.The fusion protein of claim 37, wherein the C1 and C2 are independently at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequences of (1) SEQ ID NOs: 119 and 120, respectively; (2) SEQ ID NOs: 121 and 120, respectively; or (3) SEQ ID NOs: 127 and 128, respectively.53.The fusion protein of claim 38, wherein the C1 and C2 are independently at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%identical to the amino acid sequences of: (1) SEQ ID NOs: 122 and 123, respectively; (2) SEQ ID NOs: 129 and 130, respectively; or (3) SEQ ID NOs: 131 and 132, respectively.54.A polynucleotide or a plurality of polynucleotides that encodes or collectively encode the fusion protein of any one of claims 1 to 53.55.A vector comprising the polynucleotide or plurality of polynucleotides of claim 54.56.A host cell comprising the polynucleotide or plurality of polynucleotides of claim 54, or the vector of claim 55.57.A method of making a fusion protein that specifically binds human CD98, comprising culturing the cell of claim 56 under conditions that allow expression of the fusion protein.58.The method of claim 57, further comprising isolating the fusion protein from the culture.59.A method of delivering a PGRN polypeptide across BBB in a subject comprising administering to the subject the fusion protein of any one of claims 1 to 53.60.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the fusion protein of any one of claims 1 to 53, and a pharmaceutically acceptable carrier.61.A method of treating or preventing a neurological disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the fusion protein of any one of claims 1 to 53 or pharmaceutical composition of claim 60.62.The method of claim 61, wherein the neurological disease or disorder is a neurodegenerative disease or a lysosomal storage disease.63.The method of claim 61 or 62, wherein the neurological disease or disorder is selected from the group consisting of: frontotemporal dementia (FTD) , Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (NCL) , lzheimer’s Disease (AD) , Parkinson’s Disease (PD) , Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) , Gaucher Disease, and Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy (LATE) ; optionally wherein the neurological disease or disorder is FTD.64.The method of any one of claims 61 to 63, wherein administration of the fusion protein results in a reduction of lipofuscin accumulation or restoration of lysosomal bis(monoacylglycero) phosphate (BMP) levels in the central nervous system (CNS) of the subject.65.The method of any one of claims 61 to 64, further comprising administering an additional therapy to the subject.66.The method of any one of claims 61 to 65, wherein the subject is a human.67.The method of claim 66, wherein the subject has a heterozygous or homozygous mutation in the GRN gene.68.Use of the fusion protein of any one of claims 1 to 53 or pharmaceutical composition of claim 60 for treating or preventing a neurological disease or disorder.69.Use of the fusion protein of any one of claims 1 to 53 or pharmaceutical composition of claim 60 for manufacture of a medicament for a neurological disease or disorder.70.The use of claim 68 or 69, wherein the neurological disease or disorder is a neurodegenerative disease or a lysosomal storage disease.71.The use of any one of claims 68 to 70, wherein the neurological disease or disorder is selected from the group consisting of: frontotemporal dementia (FTD) , Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (NCL) , lzheimer’s Disease (AD) , Parkinson’s Disease (PD) , Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) , Gaucher Disease, and Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy (LATE);optionally wherein the neurological disease or disorder is FTD.

Images