Composition and methods for the treatment of pulmonary arterial hypertension

Abstract

Provided are compounds for inhibiting alpha-kinase 1 (ALPK1), related compositions, and methods for use in treating pulmonary hypertension.

Description

COMPOSITION AND METHODS FOR THE TREATMENT OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION

[0001] The present invention claims the priority of the PCT / CN2023 / 125479, filed on October 19, 2023, the contents of which are incorporated herein by its entirety.FIELD OF INVENTION

[0002] This disclosure relates to the use of inhibitors of alpha protein kinase 1 (ALPK1) in treating pulmonary hypertension.

[0003] PRIOR ARTS

[0004] Pulmonary hypertension may include a condition of increased blood pressure in lung arteries. Improved treatments are needed for managing patients with pulmonary hypertension.

[0005] CONTENT OF THE PRESENT INVENTION

[0006] Provided herein are methods of treatment, comprising: administering to a subject having pulmonary hypertension, a therapeutically effective amount of a compound that inhibits alpha protein kinase 1 (ALPK1) .

[0007] In some embodiments, the compound is a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound of Formula I may include a compound of Formula IA, Formula IA-1, Formula IA-2, Formula IB, Formula IB-1, Formula IB-2, or Formula IC.

[0008] In some embodiments, the compound is a compound of Formula XI, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound of Formula I may include a compound of Formula XI-A, Formula XI-A-1, Formula XI-A-2, Formula XI-A-1-a, Formula XI-B, Formula XI-B-1, Formula XI-B-2, Formula XI-B-1-a, Formula XI-B-2-a, Formula XI-C, Formula XI-C-1.

[0009] In some embodiments, the compound is administered as part of a pharmaceutical composition that includes a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Some embodiments include a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I or Formula XI, a subembodiment, or a salt thereof, for use in treating pulmonary hypertension.

[0010] In some embodiments, the administration inhibits ALPK1 in a lung of the subject. In some embodiments, the ALPK1 is inhibited by at least 10%, relative to a ALPK1 or ALPK1 activity measurement.

[0011] In some embodiments, the administration reduces protein or RNA expression of CCL2, CXCL3, CXCL10, COL1A1, CXCL11, ET1, IL6, IL1β, IL8, MCL1, MMP2, TNFα, NF-KB, or TGFβin the subject. In some embodiments, the reduced expression is by at least 10%, relative to a baseline protein or RNA expression measurement. In some embodiments, the reduced expression is in a lung of the subject.

[0012] In some embodiments, the administration reduces a right ventricular hypertrophy measurement in the subject, relative to a baseline right ventricular hypertrophy measurement. In some embodiments, the administration reduces the right ventricular hypertrophy measurement by at least 10%relative to the baseline right ventricular hypertrophy measurement. In some embodiments, the right ventricular hypertrophy measurement comprises an echocardiography measurement. In some embodiments, the right ventricular hypertrophy measurement comprises a Fulton’s index.

[0013] In some embodiments, the administration reduces a right ventricular pressure measurement in the subject, relative to a baseline right ventricular pressure measurement. In some embodiments, the administration reduces the right ventricular pressure measurement by at least 10%relative to the baseline right ventricular pressure measurement. In some embodiments, the right ventricular pressure measurement comprises a right ventricular systolic pressure measurement. In some embodiments, the right ventricular pressure measurement comprises a mean right ventricular pressure measurement.

[0014] In some embodiments, the administration reduces a pulmonary arterial pressure measurement in the subject, relative to a baseline pulmonary arterial pressure measurement. In some embodiments, the administration reduces the pulmonary arterial pressure measurement by at least 10%relative to the baseline pulmonary arterial pressure measurement.

[0015] In some embodiments, the administration reduces a medial hypertrophy measurement in the subject, relative to a baseline medial hypertrophy measurement. In some embodiments, the administration reduces the medial hypertrophy measurement by at least 10%relative to the baseline medial hypertrophy measurement. In some embodiments, the medial hypertrophy measurement is  obtained by ultrasound, or is obtained using a histological sample. In some embodiments, the medial hypertrophy measurement is obtained in a pulmonary blood vessel. In some embodiments, the pulmonary blood vessel has a diameter less than 50 μm. In some embodiments, the pulmonary blood vessel has a diameter of 50-150 μm.

[0016] In some embodiments, the administration reduces a vascular wall thickness measurement in the subject, relative to a baseline vascular wall thickness measurement. In some embodiments, the administration reduces the vascular wall thickness measurement by at least 10%relative to the baseline vascular wall thickness measurement. In some embodiments, the vascular wall thickness measurement is obtained by ultrasound, or is obtained using a histological sample. In some embodiments, the vascular wall thickness measurement is obtained in a pulmonary blood vessel. In some embodiments, the pulmonary blood vessel has a diameter less than 50 μm. In some embodiments, the pulmonary blood vessel has a diameter of 50-150 μm.

[0017] Some embodiments further include administering to the subject a therapeutically effective amount of a second compound. In some embodiments, the second compound comprises a vasodilator. In some embodiments, the second compound comprises an endothelin receptor antagonist. In some embodiments, the second compound comprises sildenafil or macitentan.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0018] FIG. 1A is a plot showing CCL2 expression.

[0019] FIG. 1B is a plot showing IL6 expression.

[0020] FIG. 1C is a plot showing IL1β expression.

[0021] FIG. 1D is a plot showing IL8 expression.

[0022] FIG. 1E is a plot showing CXCL3 expression.

[0023] FIG. 2 is a plot showing expression of Il6, Ccl2, Il1β, Tnfα, Cxcl10, and Cxcl11 in lungs of male Sprague-Dawley rats treated with C-08 and DF-006.

[0024] FIG. 3A is an experimental protocol diagram in a rat model of pulmonary arterial hypertension (PAH) .

[0025] FIG. 3B is a plot showing effects of compounds on Fulton’s index measurements.

[0026] FIG. 3C is a plot showing effects of compounds on mean right ventricular pressure.

[0027] FIG. 3D is a plot showing effects of compounds on mean right ventricular systolic pressure.

[0028] FIG. 4A is an experimental protocol diagram of timing for PCR measurements.

[0029] FIG. 4B is a plot showing expression of Il6, Ccl2, Il1β, and Tnfα.

[0030] FIG. 4C is a plot showing expression of Alpk1, Nfkb, Tgfβ, Mmp2, Col1a1, Et1, and Mcl1.

[0031] FIG. 5A is an experimental protocol diagram in a rat model of pulmonary arterial hypertension (PAH) .

[0032] FIG. 5B is a survival curve plot.

[0033] FIG. 6A is an experimental protocol diagram in a rat model of pulmonary arterial hypertension (PAH) .

[0034] FIG. 6B is a plot showing effects of compounds on Fulton’s index measurements.

[0035] FIG. 7A is an experimental protocol diagram of timing for right ventricular pressure measurements and other measurements.

[0036] FIG. 7B is a plot showing effects of compounds on mean right ventricular pressure.

[0037] FIG. 7C is a plot showing effects of compounds on mean right ventricular systolic pressure.

[0038] FIG. 7D is an image overlayed with arrows pointing to EEL, medial area, and IEL.

[0039] FIG. 7E is a plot showing effects of compounds on vascular media hypertrophy, for vessels having diameters less than 50 μm.

[0040] FIG. 7F includes images of H&E-stained vessels having diameters less than 50 μm.

[0041] FIG. 7G is a plot showing vascular media hypertrophy, for vessels having diameters of 50-150 μm.

[0042] FIG. 7H includes images of H&E-stained vessels having diameters of 50-150 μm.

[0043] FIG. 7I is a plot showing vascular wall thickness percentage, for vessels having diameters less than 50 μm.

[0044] FIG. 7J is a plot showing vascular wall thickness percentage, for vessels having diameters of 50-150 μm.

[0045] FIG. 8A is an experimental protocol diagram in a rat model of pulmonary arterial hypertension (PAH) .

[0046] FIG. 8B is a plot showing effects of compounds on Fulton’s index measurements.

[0047] FIG. 8C is a plot showing effects of compounds on mean right ventricular pressure.

[0048] FIG. 8D is a plot showing effects of compounds on mean right ventricular systolic pressure.

[0049] FIG. 8E is a plot showing effects of compounds on vascular wall thickness percentage, for vessels having diameters less than 50 μm.

[0050] FIG. 8F is a plot showing effects of compounds on vascular media hypertrophy, for vessels having diameters less than 50 μm.

[0051] FIG. 8G includes images of H&E-stained vessels having diameters less than 50 μm.

[0052] FIG. 8H is a plot showing effects of compounds on vascular wall thickness percentage, for vessels having diameters of 50-150 μm.

[0053] FIG. 8I is a plot showing effects of compounds on vascular media hypertrophy, for vessels having diameters of 50-150 μm.

[0054] FIG. 8J includes images of H&E-stained vessels having diameters of 50-150 μm.

[0055] FIG. 9A is an experimental protocol diagram in a rat model of pulmonary arterial hypertension (PAH) .

[0056] FIG. 9B is a plot showing effects of compounds on mean right ventricular systolic pressure.

[0057] FIG. 9C is a plot showing effects of compounds on mean right ventricular pressure.

[0058] FIG. 9D is a plot showing effects of compounds on Fulton’s index measurements.

[0059] FIG. 9E is a plot showing effects of compounds on vascular media hypertrophy, for vessels having diameters less than 50 μm.

[0060] FIG. 9F includes images of H&E-stained vessels having diameters less than 50 μm.

[0061] FIG. 9G is a plot showing effects of compounds on vascular media hypertrophy, for vessels having diameters of 50-150 μm.

[0062] FIG. 9H includes images of H&E-stained vessels having diameters of 50-150 μm.

[0063] FIG. 10 is a graph showing inhibition of ALPK1 by C-008.DETAILED DESCRIPTION

[0064] Alpha-kinases display little sequence similarity to conventional protein kinases. A total of six alpha kinase members have been identified. These include alpha-protein kinase 1 (ALPK1) , ALPK2, ALPK3, elongated factor-2 kinase (eEF2K) , and transient receptor potential cation channel M6 and M7 (TRPM6 and TRPM7) . See Ryazanov et al., Curr Biol 9: R43-45 (1999) and Ryazanov et al., Proc Natl Acad Sci USA 94: 4884-4889 (1997) .

[0065] ALPK1 is an intracytoplasmic serine threonine protein kinase that plays an important role in activating the innate immune response to bacteria via TRAF-interacting protein with forkhead-associated domain (TIFA) dependent proinflammatory nuclear factor-kappa-B (NFkB) signaling. See Zimmermann et al. Cell Rep. 20: 2384-2395 (2017) ; Milivojevic et al., PLoS Pathog. 13: E1006224-E1006224 (2017) ; and Zhou et al., Nature 561: 122-126 (2018) .

[0066] Inappropriate activation of ALPK1 signaling has been implicated in diseases and disorders associated with excessive or inappropriate inflammation. For example, ALPK1 has been implicated in monosodium urate monohydrate (MSU) -induced inflammation and gout. Lee et al., Sci. Rep. 6: 25740-25740 (2016) . Elevated ALPK1 expression has also been associated with lymph node metastasis and tumor growth in oral squamous cell carcinoma. Chen et al., Am J Pathol 189: 190-199 (2019) . In addition, genetic mutations in ALPK1 have been associated with spiroandenoma, spiroandenocarcinoma, “Retinal dystrophy, Optic nerve edema, Splenomegaly, Anhidrosis and migraine Headache” ( “ROSAH” ) syndrome, and “Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis” ( “PFAPA” ) syndrome. See e.g., Rashid et al., Nature Communications (2019) ; Williams et al., Genetics in Medicine 21: 2103–2115 (2019) ; and Sangiorgi et al. Eur. J. Human Genetics (2019) . ALPK1 inhibitors may address the unmet need for improved treatment for pulmonary hypertension.

[0067] Disclosed herein, in some embodiments, are compounds that inhibit ALPK1, compositions comprising the same, and methods of using them. Some embodiments include treatment of a subject having or at risk of having a disorder such as pulmonary hypertension. For example, some embodiments include use of a compound of a formula described herein (e.g. Formula XI) in a method of treating pulmonary hypertension.

[0068] Compounds

[0069] Disclosed herein, in some embodiments, are compounds useful for treating pulmonary hypertension. A compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be useful in the method of treatment.

[0070] The disclosure provides compounds represented by formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. The present disclosure may include the use of heterocyclic compounds as inhibitors of ALPK1. The compounds may be represented by formula I

[0071] wherein A, p, R1, R2, R3, R4 and R5 are as defined herein:

[0072] A is selected from a bond, azetidinyl, -O-, -N (R6) -, –CH2–N (R6) -, and -CHR9-N (R6) -, wherein

[0073] R6 is selected from H, D, -OH, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C1-C6 haloalkyl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted C1-C6 hydroxyalkyl, optionally substituted C1-C6 aminoalkyl, optionally substituted C1-C6 alkoxyl, optionally substituted saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and optionally substituted saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, wherein

[0074] the optionally substituted R6 moieties comprise 0-3 substituents independently selected from -D, halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 hydroxy-duterated alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 alkoxyl;

[0075] R9 is selected from optionally substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, optionally substituted saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and optionally substituted, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, wherein

[0076] optionally substituted R9 moieties comprise 0-2 substituents independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7fR8f, -OR7f, -OC (O) (R7f) , -C (O) (R7f) , -C (O) N (R7fR8f) , -C (O) O (R7f) , -S (O) 2 (R7f) , -S (O) ON (R7fR8f) and -N (R7fR8f) wherein

[0077] each R7f and R8f are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl,  C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxy;

[0078] R1 is selected from H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted C1-C6 hydroxyalkyl, optionally substituted C1-C6 hydroxy duterated alkyl, optionally substituted C1-C6 haloalkyl, optionally substituted C1-C6 haloalkoxyl, optionally substituted C1-C6 aminoalkyl, optionally substituted C1-C6 alkoxyl, optionally substituted saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, optionally substituted saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, optionally substituted mono or bicyclic aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; optionally substituted saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; optionally substituted saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; optionally substituted saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; and optionally substituted saturated or unsaturated 6-11 membered bicyclic heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S;

[0079] wherein optionally substituted R1 moieties comprise 0-4 substituents independently selected from -D, halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 hydroxy-duterated alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, -R7a, -X1-R7a, CHR7a R8a, -OR7a, -O-X1-R7a, -X1-O-X1-R7a, -OC (O) (R7a) , -O-X1-C (O) (R7a) , -C (O) (R7a) , -C (O) N (R7aR8a) , -NR7a (CO) R8a, -C (O) O (R7a) , S (O) 2R7a, -S (O) 2N (R7aR8a) , -N (R7aR8a) , saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, mono or bicyclic aryl, 5-10 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, and 6-11 membered bicyclic heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; wherein

[0080] each X1 is independently C1-6 alkylene;

[0081] each R7a and R8a are independently selected from H, C1-C6 alkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, aryl , saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or  unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein the aryl and 3-7 membered heterocyclyl groups are substituted with 0-3 substituents selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl; and

[0082] the C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkoxyl, 3-7 membered heterocyclyl, the mono or bicyclic aryl, the 5-10 membered heteroaryl, the saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl, the saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocycly, and the 6-11 membered bicyclic heterocyclyl are each independently substituted with 0 to 3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -NR7b (CO) R8b, -C (O) O (R7b) , -S (O) 2 N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein

[0083] each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl; or

[0084] R1 and R6 combine to form a 3-6 membered heterocycloalkyl substituted with 0-3 moieties independently selected from the group consisting of halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 alkoxyl;

[0085] R5 is selected from H, deuterium, halo, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuteroalkyl, and C1-C6 haloalkyl;

[0086] R2 and R3 are each independently selected from H, OH, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, and the mono or bicyclic aryl, wherein C1-C6 alkyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, and the mono or bicyclic aryl are each substituted with 0-3 moieties independently selected from halo, -OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -OC (O) (R7c) , -C (O) (R7c) , C (O) O (R7c) , S (O) 2N (R7cR8c) , and N (R7cR8c) , wherein

[0087] each R7c and R8c are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxy, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl;

[0088] provided that R2 and R3 are not both H; or

[0089] R2 and R3 combine to form a C3-C6 cycloalkyl ring or a 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices independently selected from N, O, and S, wherein the ring formed can be optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, halo, -OH, =O, -CN, OC (O) (R7d) , -C (O) (R7d) , C (O) O (R7d) , S (O) 2N (R7dR8d) and N (R7dR8d) , wherein

[0090] each R7d and R8d are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl;

[0091] each R4 is independently selected from halo, -OH, -NH2, CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, CHR7eR8e, OR7e, OC (O) (R7e) , C (O) (R7e) , C (O) N (R7eR8e) , C (O) O (R7e) , S (O) 2N (R7eR8e) and N (R7eR8e) wherein

[0092] each R7e and R8e are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, and

[0093] the subscript p is 0, 1, 2 or 3.

[0094] In some embodiments, A in Formula I is a bond.

[0095] In some embodiments, A in Formula I is azetidinyl.

[0096] In some embodiments, A in Formula I is -O-.

[0097] In some embodiments, A in Formula I is -N (R6) -.

[0098] In some embodiments, A in Formula I is –CH2–N (R6) -.

[0099] In some embodiments, A in Formula I is -CHR9-N (R6) -.

[0100] In some embodiments, the compound of formula I is represented by the compound of formula IA, formula IA-1, formula IA-2 and / or a stereoisomer, a stable isotope, or a pharmaceutically acceptable salt thereof

[0101] Wherein p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R9 are as defined above.

[0102] In some embodiments R6 in formula I, IA, IA-1, or IA-2 is H, C1-C6 alkyl or C1-C6 hydroxyalkyl.

[0103] In some embodiments R9 in formula I and 1A is CH3 or CH2OH.

[0104] In some embodiments R9 in formula I and 1A is saturated C3-C6 cycloalkyl.

[0105] In some embodiments R1 in formula I, IA, IA-1, or IA-2 is selected from H and optionally substituted C1-C6 alkyl, wherein

[0106] optionally substituted C1-C6 alkyl comprises 0-4 substituents independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7aR8a, -OR7a, -OC (O) (R7a) , -C (O) (R7a) , -C (O) N (R7aR8a) , -C (O) O (R7a) , -S (O) 2R7a, -S (O) 2N (R7aR8a) and -N (R7aR8a) , wherein

[0107] each R7a and R8a are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0108] In some embodiments R1 in formula I, IA, IA-1, or IA-2 is optionally substituted saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, wherein

[0109] optionally substituted C3-C6 cycloalkyl comprises 0-4 substituents independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxyl, and C1-C6 haloalkoxyl.

[0110] In some embodiments R1 in formula I, IA, IA-1, or IA-2 combines with R6 to form a 3-6 membered heterocycloalkyl substituted with 0-3 moieties independently selected from the group consisting of halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 alkoxyl.

[0111] In some embodiments R1 in formula I, IA, IA-1, or IA-2 is C1-C6 alkyl substituted with 0-4 substituents independently selected from -OH, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxyl, -OC (O) (R7a) , -S (O) 2N (R7aR8a) and -N (R7aR8a) , wherein

[0112] each R7a and R8a are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0113] In some embodiments R1 in formula I, IA, IA-1, or IA-2 is C1-C6 alkyl substituted with 0-2 substituents independently selected from -OH, C1-C6 hydroxyalkyl, and -S (O) 2N (R7aR8a) , wherein

[0114] each R7a and R8a are independently selected from H, and C1-C6 alkyl.

[0115] In some embodiments R1 in formula I, IA, IA-1, or IA-2 is optionally substituted C1-C6 hydroxyalkyl.

[0116] In some embodiments R1 in formula I, IA, IA-1, or IA-2 is a 5-10 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S,

[0117] the 5-10 membered bicyclic heteroaryl is substituted with 0 to 3 moieties selected from halo, -OH,-COOH, -NH2, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein

[0118] each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0119] In some embodiments R1 in formula I, IA, IA-1, or IA-2 is pyridiyl substituted with 0 to 3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein

[0120] the 3-7 membered heterocyclyl is substituted with 0-3 substituents selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 haloalkyl.

[0121] In some embodiments R1 in formula I, IA, IA-1, or IA-2 is a saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein

[0122] the 7-8 membered bridged heterocyclyl is substituted with 0-3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein

[0123] each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0124] In some embodiments R1 in formula I, IA, IA-1, or IA-2 is a saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein

[0125] the 7-11 membered spiroheterocyclyl is substituted with 0-3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein

[0126] each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0127] In some embodiments, R1 in formula I, IA, IA-1, or IA-2 is aryl substituted with 0-3 substituents selected from halo, a 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; a 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; and a saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein

[0128] the 3-7 membered heterocyclyl, the 7-8 membered bridged heterocyclyl, and the 7-11 membered spiroheterocyclyl are substituted with from 0 to 3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2R7b, -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein

[0129] each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl

[0130] In some embodiments R1 in formula I, IA, IA-1, or IA-2 is aryl substituted with 0-3 moieties selected from halo -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, and a 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S,

[0131] the 3-7 membered heterocyclyl is substituted with 0-3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein

[0132] each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0133] In some embodiments R1 in formula I, IA, IA-1, or IA-2 is aryl substituted with 0-3 moieties selected from halo and a 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein

[0134] the 3-7 membered heterocyclyl is further substituted with 0-3 moieties selected from -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, and -C1-C6 alkyl.

[0135] In some embodiments, the compound of formula I is represented by the compound of Formula IB and / or a stereoisomer, a stable isotope, or a pharmaceutically acceptable salt thereof

[0136] wherein p, R2, R3, R4 and R5 are as defined above; and

[0137] D is CR10 or N;

[0138] E is CR14 or N;

[0139] F is CR12 or N;

[0140] G is CR11 or N;

[0141] provided that no more than three of D, E, F, and G are N;

[0142] R10, R11 , R12 , R13 and R14, when present, are each independently selected from H, halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, -R7a, -X1-R7a, X1-O-X1-R7a, -CHR7aR8a, -OR7a, - O-X1-R7a, -OC (O) (R7a) , -O-X1-C (O) (R7a) , -C (O) (R7a) , -C (O) N (R7aR8a) , -C (O) O (R7a) , S (O) 2R7a, -S (O) 2N (R7aR8a) , -N (R7aR8a) , saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; mono or bicyclic aryl, a 9-10 membered bicyclic heteroaryl containing 1-4 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; and saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; 6-11 membered bicyclic heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; wherein

[0143] each X1 is independently C1-6 alkylene;

[0144] each R7a and R8a are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl; and

[0145] the 3-7 membered heterocyclyl, the mono or bicyclic aryl, the 9-10 membered bicyclic heteroaryl, the 7-8 membered bridged heterocyclyl, the 7-11 membered spiroheterocycly, and the 6-11 membered bicyclic heterocyclyl are each independently substituted with 0 to 2 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7gR8g, -OR7g, -OC (O) (R7g) , -C (O) (R7g) , -C (O) N (R7gR8g) , -NR7g (CO) R8g, -C (O) O (R7g) , -S (O) 2N (R7gR8g) and -N (R7gR8g) , wherein

[0146] each R7g and R8g are each independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl;

[0147] In some embodiments, D, E, F and G in Formula IB are CR10, CR14, CR12, and CR11, respectively.

[0148] In some embodiments, F and G in Formula IB are CR14 and CR11, respectively, E is N or CR14 and D is N or CR10.

[0149] In some embodiments, R10 and R11 in Formula IB are each H, R12 and R14 are each independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) ,  -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein R7b and R8b are each independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl; R13 is 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein the 3-7 membered heterocyclyl, the 7-8 membered bridged heterocyclyl, and the 7-11 membered spiroheterocyclyl are optionally substituted with 0-2 moieties independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0150] In some embodiments, R12 and R14 in Formula IB are H, R10 and R11 are each independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein R7b and R8b are each independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl; R13 is 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein the 3-7 membered heterocyclyl, the 7-8 membered bridged heterocyclyl, and the 7-11 membered spiroheterocyclyl are optionally substituted with 0-2 moieties independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0151] In some embodiments, R10, R11, R12 and R14 in Formula IB are all H; R13 is saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein the 3-7 membered heterocyclyl, the 7-8 membered bridged heterocyclyl, and the 7-11 membered spiroheterocyclyl are optionally substituted with 0-2 moieties independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0152] In some embodiments, R10, R11, R12 and R14 in Formula IB are each H; R13 is 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S w substituted with 0-2 moieties independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0153] In some embodiments, R10, R11, R12 and R14 in Formula IB are each H; R13 is optionally substituted saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S substituted with 0-2 substituents selected from -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, and-C1-C6 alkyl.

[0154] In some embodiments, the compound of formula IB is represented by the compound of formula IB-1 or IB-2, and / or a stereoisomer, a stable isotope, or a pharmaceutically acceptable salt thereof

[0155] Wherein p, R2, R3, R4 and R5 are as defined above; and

[0156] R16 and R17 are each independently selected from halo and C1-C6 alkyl;

[0157] R15 is selected from -OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2 R7b and -S (O) 2 N (R7bR8b) , wherein

[0158] each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0159] In some embodiments, R15 in formula IB-1 or IB-2 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl; saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, wherein

[0160] each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0161] In some embodiments, R15 in formula IB-1 or IB-2 is C1-C6 alkyl.

[0162] In some embodiments, both R2 and R3 in formula IB-1 or IB-2 are methyl groups.

[0163] In some embodiments, R2 and R3 in formula IB-1 or IB-2 are each independently a methyl or an ethynyl group.

[0164] In some embodiments, IB-1 is represented by Formula IB-1-a, or Formula IB-2-a

[0165] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0166] In some embodiments, IB-1 is represented by Formula IB-1-b, or Formula IB-2-b

[0167] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is halo.

[0168] In some embodiments, IB-1 is represented by Formula (IB-1-c) , or Formula IB-2-c

[0169] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0170] In some embodiments, R5 in formula IB-1 or IB-2 is H or methyl.

[0171] The present disclosure may include the use of heterocyclic compounds as inhibitors of ALPK1. The compounds may be represented by formula IC

[0172] Wherein R2, R3, R4 and R5 are as defined above formula I; and

[0173] m is an integer from 0-6;

[0174] R18 is selected from H, halo, -OH, -COOH, -NH2, -CN, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, -R7a, -X1-R7a, CHR7a R8a, -OR7a, -O-X1-R7a, X1-O-X1-R7a, -OC (O) (R7a) , -O-X1-C (O) (R7a) , -C (O) (R7a) , -C (O) N (R7aR8a) , -NR7a (CO) R8a, -C (O) O (R7a) , S (O) 2R7a, -S (O) 2N (R7aR8a) , -N (R7aR8a) , saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, mono or bicyclic aryl, 9-10 membered bicyclic heteroaryl containing 1-4 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, and 6-11 membered bicyclic heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; wherein

[0175] each X1 is independently C1-6 alkylene;

[0176] each R7a and R8a are independently selected from H, C1-C6 alkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, aryl , saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein the aryl and 3-7 membered heterocyclyl groups are substituted with 0-3 substituents selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl; and

[0177] the C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkoxyl, 3-7 membered heterocyclyl, the mono or bicyclic aryl, the 9-10 membered bicyclic heteroaryl, the saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl, the saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocycly, and the 6-11 membered bicyclic heterocyclyl are each independently substituted with 0 to 3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl,  saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -NR7b (CO) R8b, -C (O) O (R7b) , -S (O) 2 N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl;

[0178] In some embodiments, m in formula IC is 1;

[0179] In some embodiments, R18 in formula IC is H.

[0180] The present disclosure may include the use of heterocyclic compounds as inhibitors of ALPK1. The compounds may be represented by formula XI,

[0181] wherein A, p, R1, R2, R3, R4 and R5 are as defined herein; and

[0182] X is selected from –S-, -O-, -NRa-, –CH=N-, and -CH=CH-, wherein

[0183] Ra is H, or C1-C6 alkyl.

[0184] In some embodiments, X in Formula XI is S.

[0185] In some embodiments, X in Formula XI is O.

[0186] In some embodiments, X in Formula XI is NH.

[0187] In some embodiments, A in Formula XI is a bond.

[0188] In some embodiments, A in Formula XI is azetidinyl.

[0189] In some embodiments, A in Formula XI is -O-.

[0190] In some embodiments, A in Formula XI is -N (R6) -.

[0191] In some embodiments, A in Formula XI is –CH2–N (R6) -.

[0192] In some embodiments, A in Formula XI I is -CHR9-N (R6) -.

[0193] In some embodiments, the compound of formula I is represented by the compound of formula XI-A, formula XI-A-1, formula XI-A-2 and / or a stereoisomer, a stable isotope, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0194] In some embodiments, the compound of formula XI is represented by the compound of formula XI-A-1-a, and / or a stereoisomer, a stable isotope, or a pharmaceutically acceptable salt thereof

[0195] X, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R9 are as defined above.

[0196] In some embodiments X in formula XI, XI-A, XI-A-1, XI-A-2, or XI-A-1-a is S, O or NH.

[0197] In some embodiments R6 in formula XI, XI-A, XI-A-1, XI-A-2, or XI-A-1-a is H, C1-C6 alkyl or C1-C6 hydroxyalkyl.

[0198] In some embodiments R9 in formula XI and XI-A is CH3 or CH2OH.

[0199] In some embodiments R9 in formula XI and XI-A is saturated C3-C6 cycloalkyl.

[0200] In some embodiments R1 in formula XI, XI-A, XI-A-1, XI-A-2, or XI-A-1-a is selected from H and optionally substituted C1-C6 alkyl, wherein

[0201] optionally substituted C1-C6 alkyl comprises 0-4 substituents independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7aR8a, -OR7a, -OC (O) (R7a) , -C (O) (R7a) , -C (O) N (R7aR8a) , -C (O) O (R7a) , -S (O) 2R7a, -S (O) 2N (R7aR8a) and -N (R7aR8a) , wherein

[0202] each R7a and R8a are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0203] In some embodiments R1 in formula XI, XI-A, XI-A-1, XI-A-2, or XI-A-1-a is optionally substituted saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, wherein

[0204] optionally substituted C3-C6 cycloalkyl comprises 0-4 substituents independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxyl, and C1-C6 haloalkoxyl.

[0205] In some embodiments R1 in formula XI, XI-A, XI-A-1, XI-A-2, or XI-A-1-a combines with R6 to form a 3-6 membered heterocycloalkyl substituted with 0-3 moieties independently selected from the group consisting of halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 alkoxyl.

[0206] In some embodiments R1 in formula XI, XI-A, XI-A-1, XI-A-2, or XI-A-1-a is C1-C6 alkyl substituted with 0-4 substituents independently selected from -OH, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxyl, -OC (O) (R7a) , -S (O) 2N (R7aR8a) and -N (R7aR8a) , wherein

[0207] each R7a and R8a are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0208] In some embodiments R1 in formula XI, XI-A, XI-A-1, XI-A-2, or XI-A-1-a is C1-C6 alkyl substituted with 0-2 substituents independently selected from -OH, C1-C6 hydroxyalkyl, and -S (O) 2N (R7aR8a) , wherein

[0209] each R7a and R8a are independently selected from H, and C1-C6 alkyl.

[0210] In some embodiments R1 in formula XI, XI-A, XI-A-1, XI-A-2, or XI-A-1-a is optionally substituted C1-C6 hydroxyalkyl.

[0211] In some embodiments R1 in formula XI, XI-A, XI-A-1, XI-A-2, or XI-A-1-a is a 5-10 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S,

[0212] the 5-10 membered bicyclic heteroaryl is substituted with 0 to 3 moieties selected from halo, -OH,-COOH, -NH2, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein

[0213] each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0214] In some embodiments R1 in formula XI, XI-A, XI-A-1, XI-A-2, or XI-A-1-a is pyridiyl substituted with 0 to 3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein

[0215] the 3-7 membered heterocyclyl is substituted with 0-3 substituents selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 haloalkyl.

[0216] In some embodiments R1 in formula XI, XI-A, XI-A-1, XI-A-2, or XI-A-1-a is a saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein

[0217] the 7-8 membered bridged heterocyclyl is substituted with 0-3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein

[0218] each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0219] In some embodiments R1 in formula XI, XI-A, XI-A-1, XI-A-2, or XI-A-1-a is a saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein

[0220] the 7-11 membered spiroheterocyclyl is substituted with 0-3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein

[0221] each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0222] In some embodiments, R1 in formula XI, XI-A, XI-A-1, XI-A-2, or XI-A-1-a is aryl substituted with 0-3 substituents selected from halo, a 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; a 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1- 2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; and a saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein

[0223] the 3-7 membered heterocyclyl, the 7-8 membered bridged heterocyclyl, and the 7-11 membered spiroheterocyclyl are substituted with from 0 to 3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2R7b, -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein

[0224] each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl

[0225] In some embodiments R1 in formula XI, XI-A, XI-A-1, XI-A-2, or XI-A-1-a is aryl substituted with 0-3 moieties selected from halo -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, and a 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S,

[0226] the 3-7 membered heterocyclyl is substituted with 0-3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein

[0227] each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0228] In some embodiments R1 in formula XI, XI-A, XI-A-1, XI-A-2, or XI-A-1-a is aryl substituted with 0-3 moieties selected from halo and a 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein

[0229] the 3-7 membered heterocyclyl is further substituted with 0-3 moieties selected from -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, and -C1-C6 alkyl.

[0230] In some embodiments, the compound of formula XI is represented by the compound of Formula XI-B and / or a stereoisomer, a stable isotope, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0231] wherein X, p, R2, R3, R4 and R5 are as defined above; and

[0232] D is CR10 or N;

[0233] E is CR14 or N;

[0234] F is CR12 or N;

[0235] G is CR11 or N;

[0236] provided that no more than three of D, E, F, and G are N;

[0237] R10, R11 , R12 , R13 and R14, when present, are each independently selected from H, halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, -R7a, -X1-R7a, X1-O-X1-R7a, -CHR7aR8a, -OR7a, -O-X1-R7a, -OC (O) (R7a) , -O-X1-C (O) (R7a) , -C (O) (R7a) , -C (O) N (R7aR8a) , -C (O) O (R7a) , S (O) 2R7a, -S (O) 2N (R7aR8a) , -N (R7aR8a) , saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; mono or bicyclic aryl, a 9-10 membered bicyclic heteroaryl containing 1-4 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; and saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; 6-11 membered bicyclic heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; wherein

[0238] each X1 is independently C1-6 alkylene;

[0239] each R7a and R8a are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl; and

[0240] the 3-7 membered heterocyclyl, the mono or bicyclic aryl, the 9-10 membered bicyclic heteroaryl, the 7-8 membered bridged heterocyclyl, the 7-11 membered spiroheterocycly, and the 6-11 membered bicyclic heterocyclyl are each independently substituted with 0 to 2 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7gR8g, -OR7g, -OC (O) (R7g) , -C (O) (R7g) , -C (O) N (R7gR8g) , -NR7g (CO) R8g, -C (O) O (R7g) , -S (O) 2N (R7gR8g) and -N (R7gR8g) , wherein

[0241] each R7g and R8g are each independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl;

[0242] In some embodiments, D, E, F and G in Formula XI-B are CR10, CR14, CR12, and CR11, respectively.

[0243] In some embodiments, F and G in Formula XI-B are CR14 and CR11, respectively, E is N or CR14 and D is N or CR10.

[0244] In some embodiments, R10 and R11 in Formula XI-B are each H, R12 and R14 are each independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein R7b and R8b are each independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl; R13 is 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein the 3-7 membered heterocyclyl, the 7-8 membered bridged heterocyclyl, and the 7-11 membered spiroheterocyclyl are optionally substituted with 0-2 moieties independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0245] In some embodiments, R12 and R14 in Formula XI-B are H, R10 and R11 are each independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein R7b and R8b are each  independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl; R13 is 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein the 3-7 membered heterocyclyl, the 7-8 membered bridged heterocyclyl, and the 7-11 membered spiroheterocyclyl are optionally substituted with 0-2 moieties independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0246] In some embodiments, R10, R11, R12 and R14 in Formula XI-B are all H; R13 is saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein the 3-7 membered heterocyclyl, the 7-8 membered bridged heterocyclyl, and the 7-11 membered spiroheterocyclyl are optionally substituted with 0-2 moieties independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0247] In some embodiments, R10, R11, R12 and R14 in Formula XI-B are each H; R13 is 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S w substituted with 0-2 moieties independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0248] In some embodiments, R10, R11, R12 and R14 in Formula XI-B are each H; R13 is optionally substituted saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring  vertices selected from N, O, and S substituted with 0-2 substituents selected from -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, and-C1-C6 alkyl.

[0249] In some embodiments, the compound of Formula XI-B is represented by the compound of Formula XI-B-1 or XI-B-2, and / or a stereoisomer, a stable isotope, or a pharmaceutically acceptable salt thereof

[0250] In some embodiments, the compound of Formula XI-B-1or XI-B-2 is represented by the compound of formula XI-B-1-a, XI-B-2-a and / or a stereoisomer, a stable isotope, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0251] wherein p, R2, R3, R4 and R5 are as defined above; and

[0252] R16 and R17 are each independently selected from halo and C1-C6 alkyl;

[0253] R15 is selected from -OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2 R7b and -S (O) 2 N (R7bR8b) , wherein

[0254] each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0255] In some embodiments, R15 in Formula XI-B-1 or XI-B-2 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl; saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, wherein

[0256] each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0257] In some embodiments, R15 in formula XI-B-1 or XI-B-2 is C1-C6 alkyl.

[0258] In some embodiments, both R2 and R3 in formula XI-B-1 or XI-B-2 are methyl groups.

[0259] In some embodiments, R2 and R3 in formula XI-B-1 or XI-B-2are each independently a methyl or an ethynyl group.

[0260] In some embodiments, XI-B-1-a is represented by Formula XI-B-1-a-I, and XI-B-2-a is represented by Formula XI-B-2-a-I

[0261] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is halo.

[0262] In some embodiments, XI-B-1-a is represented by Formula XI-B-1-a-II, and XI-B-2-a is represented by Formula XI-B-2-a-II

[0263] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0264] In some embodiments, XI-B-1-a is represented by Formula XI-B-1-a-III, and XI-B-2-a is represented by Formula XI-B-2-a-III

[0265] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0266] In some embodiments, XI-B-1-a is represented by Formula XI-B-1-a-IV, and XI-B-2-a is represented by Formula XI-B-2-a-IV

[0267] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0268] In some embodiments, R5 in formula XI-B-1 or XI-B-2 is H or methyl.

[0269] The present disclosure may include the use of heterocyclic compounds as inhibitors of ALPK1. The compounds may be represented by formula XI-C

[0270] Wherein X, R2, R3, R4 and R5 are as defined above formula XI; and

[0271] m is an integer from 0-6;

[0272] R18 is selected from H, halo, -OH, -COOH, -NH2, -CN, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, -R7a, -X1-R7a, CHR7a R8a, -OR7a, -O-X1-R7a, X1-O-X1-R7a, -OC (O) (R7a) , -O-X1-C (O) (R7a) , -C (O) (R7a) , -C (O) N (R7aR8a) , -NR7a (CO) R8a, -C (O) O (R7a) , S (O) 2R7a, -S (O) 2N (R7aR8a) , -N (R7aR8a) , saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, mono or bicyclic aryl, 9-10 membered bicyclic heteroaryl containing 1-4 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, and 6-11 membered bicyclic heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; wherein

[0273] each X1 is independently C1-6 alkylene;

[0274] each R7a and R8a are independently selected from H, C1-C6 alkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, aryl , saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein the aryl and 3-7 membered heterocyclyl groups are substituted with 0-3 substituents selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl,  C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl; and

[0275] the C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkoxyl, 3-7 membered heterocyclyl, the mono or bicyclic aryl, the 9-10 membered bicyclic heteroaryl, the saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl, the saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocycly, and the 6-11 membered bicyclic heterocyclyl are each independently substituted with 0 to 3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -NR7b (CO) R8b, -C (O) O (R7b) , -S (O) 2 N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.

[0276] In some embodiments, the compound of formula XI-C is represented by the compound of formula XI-C-1, and / or a stereoisomer, a stable isotope, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0277] wherein R2, R3, R4 and R5 are as defined above formula I; and

[0278] m is an integer from 0-6;

[0279] R18 is selected from H, halo, -OH, -COOH, -NH2, -CN, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, -R7a, -X1-R7a, CHR7a R8a, -OR7a, -O-X1-R7a, X1-O-X1-R7a, -OC (O) (R7a) , -O-X1-C (O) (R7a) , -C (O) (R7a) , -C (O) N (R7aR8a) , -NR7a (CO) R8a, -C (O) O (R7a) , S (O) 2R7a, -S (O) 2N (R7aR8a) , -N (R7aR8a) , saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, mono or bicyclic aryl, 9-10 membered bicyclic heteroaryl containing 1-4 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring  vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, and 6-11 membered bicyclic heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; wherein

[0280] each X1 is independently C1-6 alkylene;

[0281] each R7a and R8a are independently selected from H, C1-C6 alkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, aryl , saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein the aryl and 3-7 membered heterocyclyl groups are substituted with 0-3 substituents selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl; and

[0282] the C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkoxyl, 3-7 membered heterocyclyl, the mono or bicyclic aryl, the 9-10 membered bicyclic heteroaryl, the saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl, the saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocycly, and the 6-11 membered bicyclic heterocyclyl are each independently substituted with 0 to 3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -NR7b (CO) R8b, -C (O) O (R7b) , -S (O) 2 N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl;

[0283] In some embodiments, m in formula XI-C or XI-C-1 is 1.

[0284] In some embodiments, R18 in formula XI-C or XI-C-1 is H.

[0285] In some embodiments, R2 and R3 in each of the formulas described herein are both C1-C6 alkyl groups;

[0286] In some embodiments, R2 is methyl and R3 is CH2OMe in each of the formulas described herein.

[0287] In some embodiments, R2 and R3 are each methyl in each of the formulas described herein.

[0288] In some embodiments, R2 is methyl and R3 is ethynyl in each of the formulas described herein.

[0289] In some embodiments, R2 is methyl and R3 is C3-C6 cycloalkyl.

[0290] In some embodiments, R2 is methyl, and R3 is phenyl.

[0291] In some embodiments, in each of the formulas described herein, the subscript p is 1, and R4 is attached to the phenyl ring as shown below:

[0292] wherein the wavy line represents the point of attachment to the remainder of the formula.

[0293] In some embodiments, in each of the formulas described herein, the subscript p is 1, and R4 is halo attached to the phenyl ring as shown below:

[0294] wherein the wavy line represents the point of attachment to the remainder of the formula.

[0295] In some embodiments, in each of the formulas described herein, the subscript p is 1, and R4 is chloro attached to the phenyl ring as shown below:

[0296] wherein the wavy line represents the point of attachment to the remainder of the formula.

[0297] In some embodiments, in each of the formulas described herein, the subscript p is 1, and R4 is methoxy attached to the phenyl ring as shown below:

[0298] wherein the wavy line represents the point of attachment to the remainder of the formula.

[0299] In some embodiments, R5 in each of the formulas described herein is H.

[0300] In some embodiments, R5 in each of the formulas described herein is deuterium.

[0301] In some embodiments, R5 in each of the formulas described herein is C1-C6 deuteroalkyl. In some embodiments, R5 in each of the formulas described herein is selected from the group consisintg of -CH2D, -CHD2, and -CD3.

[0302] In some embodiments, the carbon atom attached to R2 and R3 in each of the formulas described herein is chiral. In such embodiments, it is understood that R2 and R3 are not the same. In some embodiments, the carbon atom attached to R2 and R3 in each of the formulas described herein is the S isomer, referring to the absolute stereochemistry at this carbon atom. In some embodiments, the carbon atom attached to R2 and R3 in each of the formulas described herein is the R isomer, referring to the absolute stereochemistry at this carbon atom. In some embodiments, R2 is methyl and R3 is ethynyl. In some embodiments, R2 is methyl and R3 is C3-C6 cycloalkyl. In some embodiments, R2 is methyl, and R3 is phenyl. In some embodiments, R3 is methyl and R2 is ethynyl. In some embodiments, R3 is methyl and R2 is C3-C6 cycloalkyl. In some embodiments, R3 is methyl, and R2 is phenyl.

[0303] In some embodiments, the compound of Formula I is selected from

[0304] In some embodiments, the compound of Formula I is selected from

[0305] In some embodiments, the compound is selected from the examples provided herein.

[0306] Any of the compounds described herein may be included in a method of treatment such as a method of treating pulmonary hypertension. Provided herein are methods of treatment, comprising: administering to a subject having pulmonary hypertension, a therapeutically effective amount of a compound that inhibits alpha protein kinase 1 (ALPK1) , wherein the compound is a compound of Formula I. In some embodiments, the compound is a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound of Formula I may include a compound of Formula IA, Formula IA-1, Formula IA-2, Formula IB, Formula IB-1, Formula IB-2, or Formula IC.

[0307] Provided herein are methods of treatment, comprising: administering to a subject having pulmonary hypertension, a therapeutically effective amount of a compound that inhibits alpha protein kinase 1 (ALPK1) , wherein the compound is a compound of Formula XI. In some embodiments, the compound is a compound of Formula XI, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound of Formula I may include a compound of Formula XI-A, Formula XI-A-1, Formula XI-A-2, Formula XI-A-1-a, Formula XI-B, Formula XI-B-1, Formula XI-B-2, Formula XI-B-1-a, Formula XI-B-2-a,  Formula XI-C, Formula XI-C-1. A compound herein, or a combination of compounds, may be used in a method such as a method of treatment. A compound herein may be used in the manufacture of a medicament. A combination of compounds herein may be used in the manufacture of a medicament. The medicament may be used in a method such as a method of treatment.

[0308] Compositions

[0309] Disclosed herein, in some embodiments, are compositions useful for treating pulmonary hypertension. The composition may include a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound is administered as part of a pharmaceutical composition that includes a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Some embodiments include a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I or Formula XI, a subembodiment, or a salt thereof, for use in treating pulmonary hypertension. The composition may be used in the manufacture of a medicament, or may be used in a method such as a method of treatment.

[0310] In embodiments, the disclosure provides compositions such as pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula I, a subembodiment thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more carriers or excipients, preferably pharmaceutically acceptable carriers or excipients. As used herein, the phrase “pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions, carriers, and / or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Excipients for preparing a pharmaceutical composition are generally those that are known to be safe and non-toxic when administered to a human or animal body. Examples of pharmaceutically acceptable excipients include, without limitation, sterile liquids, water, buffered saline, ethanol, polyol (for example, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol and the like) , oils, detergents, suspending agents, carbohydrates (e.g., glucose, lactose, sucrose or dextran) , antioxidants (e.g., ascorbic acid or glutathione) , chelating agents, low molecular weight proteins, and suitable mixtures of any of the foregoing. The particular excipients utilized in a composition will depend upon  various factors, including chemical stability and solubility of the compound being formulated and the intended route of administration.

[0311] A pharmaceutical composition can be provided in bulk or unit dosage form. It is especially advantageous to formulate pharmaceutical compositions in unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage. The term “unit dosage form” refers to physically discrete units suited as unitary dosages for the subject to be treated; each unit containing a predetermined quantity of an active compound calculated to produce the desired therapeutic effect in association with the required pharmaceutical carrier. A unit dosage form can be an ampoule, a vial, a suppository, a dragee, a tablet, a capsule, an IV bag, or a single pump on an aerosol inhaler.

[0312] In therapeutic applications, dose may vary depending on the chemical and physical properties of the active compound as well as clinical characteristics of the subject, including e.g., age, weight, and co-morbidities. Generally, the dose should be a therapeutically effective amount. An effective amount of a pharmaceutical composition is that which provides an objectively identifiable improvement as noted by the clinician or other qualified observer. For example, alleviating a symptom of a disorder, disease or condition.

[0313] A pharmaceutical composition as described herein may take any suitable form (e.g. liquids, aerosols, solutions, inhalants, mists, sprays; or solids, powders, ointments, pastes, creams, lotions, gels, patches and the like) for administration by any desired route (e.g. pulmonary, inhalation, intranasal, oral, buccal, sublingual, parenteral, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrapleural, intrathecal, transdermal, transmucosal, rectal, and the like) . In embodiments, the pharmaceutical composition is in the form of an orally acceptable dosage form including, but not limited to, capsules, tablets, buccal forms, troches, lozenges, and oral liquids in the form of emulsions, aqueous suspensions, dispersions or solutions. Capsules may contain excipients such as inert fillers and / or diluents including starches (e.g., corn, potato or tapioca starch) , sugars, artificial sweetening agents, powdered celluloses, such as crystalline and microcrystalline celluloses, flours, gelatins, gums, etc. In the case of tablets for oral use, carriers which are commonly used include lactose and corn starch. Lubricating agents, such as magnesium stearate, can also be added.

[0314] In embodiments, the pharmaceutical composition is in the form of a tablet. The tablet can comprise a unit dose of a compound described here together with an inert diluent or carrier such as a sugar or sugar alcohol, for example lactose, sucrose, sorbitol or mannitol. The tablet can further comprise a non-sugar derived diluent such as sodium carbonate, calcium phosphate, calcium carbonate, or a cellulose or derivative thereof such as methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and starches such as corn starch. The tablet can further comprise binding and granulating agents such as polyvinylpyrrolidone, disintegrants (e.g. swellable crosslinked polymers such as crosslinked carboxymethylcellulose) , lubricating agents (e.g. stearates) , preservatives (e.g. parabens) , antioxidants (e.g. butylated hydroxytoluene) , buffering agents (e.g. phosphate or citrate buffers) , and effervescent agents such as citrate / bicarbonate mixtures. The tablet may be a coated tablet. The coating can be a protective film coating (e.g. a wax or varnish) or a coating designed to control the release of the active compound, for example a delayed release (release of the active after a predetermined lag time following ingestion) or release at a particular location in the gastrointestinal tract. The latter can be achieved, for example, using enteric film coatings such as those sold under the brand name

[0315] Tablet formulations may be made by conventional compression, wet granulation or dry granulation methods and utilize pharmaceutically acceptable diluents, binding agents, lubricants, disintegrants, surface modifying agents (including surfactants) , suspending or stabilizing agents, including, but not limited to, magnesium stearate, stearic acid, talc, sodium lauryl sulfate, microcrystalline cellulose, carboxymethylcellulose calcium, polyvinylpyrrolidone, gelatin, alginic acid, acacia gum, xanthan gum, sodium citrate, complex silicates, calcium carbonate, glycine, dextrin, sucrose, sorbitol, dicalcium phosphate, calcium sulfate, lactose, kaolin, mannitol, sodium chloride, talc, dry starches and powdered sugar. Preferred surface modifying agents include nonionic and anionic surface modifying agents. Representative examples of surface modifying agents include, but are not limited to, poloxamer 188, benzalkonium chloride, calcium stearate, cetostearyl alcohol, cetomacrogol emulsifying wax, sorbitan esters, colloidal silicon dioxide, phosphates, sodium dodecyl sulfate, magnesium aluminum silicate, and triethanolamine.

[0316] In embodiments, the pharmaceutical composition is in the form of a hard or soft gelatin capsule. In accordance with this formulation, a compound of the present disclosure may be in a solid, semi-solid, or liquid form.

[0317] In embodiments, the pharmaceutical composition is in the form of a sterile aqueous solution or dispersion suitable for parenteral administration. The term parenteral as used herein includes subcutaneous, intracutaneous, intravenous, intramuscular, intra-articular, intraarterial, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional and intracranial injection or infusion techniques.

[0318] In embodiments, the pharmaceutical composition is in the form of a sterile aqueous solution or dispersion suitable for administration by either direct injection or by addition to sterile infusion fluids for intravenous infusion, and comprises a solvent or dispersion medium containing, water, ethanol, a polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , suitable mixtures thereof, or one or more vegetable oils. Solutions or suspensions can be prepared in water with the aid of co-solvent or a surfactant. Examples of suitable surfactants include polyethylene glycol (PEG) -fatty acids and PEG-fatty acid mono and diesters, PEG glycerol esters, alcohol-oil transesterification products, polyglyceryl fatty acids, propylene glycol fatty acid esters, sterol and sterol derivatives, polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycol alkyl ethers, sugar and its derivatives, polyethylene glycol alkyl phenols, polyoxyethylene-polyoxypropylene (POE-POP) block copolymers, sorbitan fatty acid esters, ionic surfactants, fat-soluble vitamins and their salts, water-soluble vitamins and their amphiphilic derivatives, amino acids and their salts, and organic acids and their esters and anhydrides. Dispersions can also be prepared, for example, in glycerol, liquid polyethylene glycols and mixtures of the same in oils.

[0319] The present disclosure also provides packaging and kits comprising pharmaceutical compositions for use in the methods described here. The kit can comprise one or more containers selected from the group consisting of a bottle, a vial, an ampoule, a blister pack, and a syringe. The kit can further include one or more of instructions for use, one or more syringes, one or more applicators, or a sterile solution suitable for reconstituting a compound or composition described here.

[0320] Some embodiments include a combination of compounds. For example, a composition may include a compound disclosed herein (e.g. a compound of Formula I or Formula XI, or a salt thereof)  as well as a vasodilator. The vasodilator may include sildenafil. In some embodiments, a composition includes a compound disclosed herein (e.g. a compound of Formula I or Formula XI, or a salt thereof) as well as an endothelin receptor antagonist. The endothelin receptor antagonist may include macitentan. Macitentan may be considered a vasodilator.

[0321] Methods

[0322] Disclosed herein, in some embodiments, are methods for treating pulmonary hypertension. In embodiments, the subject is in need of such treatment. The pulmonary hypertension may include pulmonary arterial hypertension (PAH) . The method may include administration of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The method may include administration of a composition such as a pharmaceutical composition that includes the compound. Some embodiments include a method that includes administering a composition comprising a compound of Formula I or Formula XI, or a subembodiment or salt thereof.

[0323] ALPK1 is an intracytoplasmic serine threonine protein kinase that plays a role in activating the innate immune response. ALPK1 binds to the bacterial pathogen-associated molecular pattern metabolite (PAMP) , ADP-D-glycero-beta-D-manno-heptose (ADP-heptose) . ALPK1-ADP-heptose binding occurs through direct interaction at the ALPK1 N-terminal domain. This interaction stimulates the kinase activity of ALPK1 and its phosphorylation and activation of TRAF-interacting protein with forkhead-associated domain (TIFA) . In turn, TIFA activation triggers proinflammatory NFkB signaling, including proinflammatory cytokine and chemokine expression and / or secretion. Accordingly, the compounds disclosed herein are generally useful as inhibitors of ALPK1 kinase activity and downstream activation of NFkB proinflammatory signaling.

[0324] The disclosure provides for the use of a compound of Formula I, or a subembodiment thereof as described herein, for inhibiting ALPK1 kinase activity. This may reduce inflammation in a target tissue such as lung. The methods also encompass the use of a compound of Formula I, or a subembodiment thereof as described herein, for reducing excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling, for example in a lung of a person having pulmonary hypertension.

[0325] In embodiments, the disclosure provides methods for inhibiting ALPK1 kinase activity in a mammalian cell or target tissue by contacting the cell or target tissue with a compound of Formula I, or a subembodiment described herein. In embodiments, the methods comprise administering a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I, or a subembodiment described herein, to a subject in an amount effective to inhibit ALPK1 kinase activity in a target cell or tissue of the subject. In embodiments, the methods comprise reducing inflammation in a target tissue of a subject in need of such therapy by administering to the subject a compound of Formula I, or a subembodiment described herein, or a pharmaceutical composition comprising same. The target cell may include a lung cell. The target tissue may include a lung tissue. The cell or tissue may be in a person who is at risk of having, or who has, pulmonary hypertension.

[0326] In embodiments, the disclosure provides methods of treating a subject having pulmonary hypertension characterized by excessive or inappropriate activation of ALPK1 kinase activity, the methods comprising administering to the subject a compound of Formula I, or a subembodiment described herein.

[0327] In some embodiments, the subject has been diagnosed as having the pulmonary hypertension. The subject may have pulmonary hypertension without being diagnosed with the pulmonary hypertension. The method may slow development of the pulmonary hypertension in the subject. The method may slow development of a symptom of pulmonary hypertension in the subject diagnosed with the pulmonary hypertension. The method may reduce a symptom of pulmonary hypertension in the subject. The method may prevent further development of an existing symptom of pulmonary hypertension in the subject. The method may prevent development of an additional symptom of pulmonary hypertension in the subject.

[0328] In some embodiments, the subject has not been diagnosed as having the pulmonary hypertension. The method may slow or prevent development of pulmonary hypertension in the subject. The method may slow or prevent development of a symptom of pulmonary hypertension in the subject.

[0329] In some embodiments, the administration inhibits ALPK1 in a lung of the subject. In some embodiments, the ALPK1 is inhibited by at least 10%, relative to a ALPK1 or ALPK1 activity measurement. The ALPK1 inhibition may include inhibition of ALPK1 protein activity. The ALPK1  inhibition may include inhibition of an ALPK1 protein expression or amount. The ALPK1 inhibition may include inhibition of an ALPK1 mRNA expression or amount. The ALPK1 inhibition may be by at least 5%, at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 35%, at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, or at least 95%. In some embodiments, the ALPK1 inhibition may be by less than 5%, less than 10%, less than 15%, less than 20%, less than 25%, less than 30%, less than 35%, less than 40%, less than 45%, less than 50%, less than 55%, less than 60%, less than 65%, less than 70%, less than 75%, less than 80%, less than 85%, less than 90%, or less than 95%.

[0330] In some embodiments, the administration reduces protein or RNA expression of a factor such as CCL2, CXCL3, CXCL10, COL1A1, CXCL11, ET1, IL6, IL1β, IL8, MCL1, MMP2, TNFα, NF-KB, or TGFβ in the subject. In some embodiments, the reduced expression is by at least 10%, relative to a baseline protein or RNA expression measurement. Some embodiments include a reduced mRNA expression or amount of any one or more of the aforementioned factors. Some embodiments include a reduced protein expression or amount of any one or more of the aforementioned factors. The reduced expression may be by at least 5%, at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 35%, at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, or at least 95%. In some embodiments, the reduced expression may be by less than 5%, less than 10%, less than 15%, less than 20%, less than 25%, less than 30%, less than 35%, less than 40%, less than 45%, less than 50%, less than 55%, less than 60%, less than 65%, less than 70%, less than 75%, less than 80%, less than 85%, less than 90%, or less than 95%. In some embodiments, the reduced expression is in a lung of the subject. The reduced expression may be in a body fluid such as a blood sample, a serum sample, or a plasma sample. Some embodiments may relate to a method of reducing protein or RNA expression of a factor such as CCL2, CXCL3, CXCL10, COL1A1, CXCL11, ET1, IL6, IL1β, IL8, MCL1, MMP2, TNFα, NF-KB, or TGFβin a subject having pulmonary hypertension, or in a subject not having pulmonary hypertension.

[0331] In some embodiments, the administration reduces a right ventricular hypertrophy measurement in the subject, relative to a baseline right ventricular hypertrophy measurement. In some embodiments, the administration reduces the right ventricular hypertrophy measurement by at least 10% relative to the baseline right ventricular hypertrophy measurement. The right ventricular hypertrophy measurement may be reduced by at least 5%, at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 35%, at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, or at least 90%, relative to the baseline measurement. In some embodiments, the right ventricular hypertrophy measurement may be by less than 5%, less than 10%, less than 15%, less than 20%, less than 25%, less than 30%, less than 35%, less than 40%, less than 45%, less than 50%, less than 55%, less than 60%, less than 65%, less than 70%, less than 75%, less than 80%, less than 85%, or less than 90%, relative to the baseline measurement. In some embodiments, the right ventricular hypertrophy measurement comprises an echocardiography measurement. In some embodiments, the right ventricular hypertrophy measurement comprises a Fulton’s index. Some embodiments may relate to a method of reducing a right ventricular hypertrophy measurement in a subject having pulmonary hypertension, or in a subject not having pulmonary hypertension.

[0332] In some embodiments, the administration reduces a right ventricular pressure measurement in the subject, relative to a baseline right ventricular pressure measurement. In some embodiments, the administration reduces the right ventricular pressure measurement by at least 10%relative to the baseline right ventricular pressure measurement. The right ventricular pressure measurement may be reduced by at least 5%, at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 35%, at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, or at least 90%, relative to the baseline measurement. In some embodiments, the right ventricular pressure measurement may be by less than 5%, less than 10%, less than 15%, less than 20%, less than 25%, less than 30%, less than 35%, less than 40%, less than 45%, less than 50%, less than 55%, less than 60%, less than 65%, less than 70%, less than 75%, less than 80%, less than 85%, or less than 90%, relative to the baseline measurement. In some embodiments, the right ventricular pressure measurement comprises a right ventricular systolic pressure measurement. In some embodiments, the right ventricular pressure measurement comprises a mean right ventricular pressure measurement. Some embodiments may relate to a method of reducing a right ventricular  pressure measurement in a subject having pulmonary hypertension, or in a subject not having pulmonary hypertension.

[0333] In some embodiments, the administration reduces a pulmonary arterial pressure measurement in the subject, relative to a baseline pulmonary arterial pressure measurement. In some embodiments, the administration reduces the pulmonary arterial pressure measurement by at least 10%relative to the baseline pulmonary arterial pressure measurement. The right pulmonary arterial pressure measurement may be reduced by at least 5%, at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 35%, at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, or at least 90%, relative to the baseline measurement. In some embodiments, the right pulmonary arterial pressure measurement may be by less than 5%, less than 10%, less than 15%, less than 20%, less than 25%, less than 30%, less than 35%, less than 40%, less than 45%, less than 50%, less than 55%, less than 60%, less than 65%, less than 70%, less than 75%, less than 80%, less than 85%, or less than 90%, relative to the baseline measurement.

[0334] In some embodiments, the administration reduces a medial hypertrophy measurement in the subject, relative to a baseline medial hypertrophy measurement. In some embodiments, the administration reduces the medial hypertrophy measurement by at least 10%relative to the baseline medial hypertrophy measurement. The medial hypertrophy measurement may be reduced by at least 5%, at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 35%, at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, or at least 90%, relative to the baseline measurement. In some embodiments, the medial hypertrophy measurement may be by less than 5%, less than 10%, less than 15%, less than 20%, less than 25%, less than 30%, less than 35%, less than 40%, less than 45%, less than 50%, less than 55%, less than 60%, less than 65%, less than 70%, less than 75%, less than 80%, less than 85%, or less than 90%, relative to the baseline measurement. In some embodiments, the medial hypertrophy measurement is obtained by ultrasound, or is obtained using a histological sample. In some embodiments, the medial hypertrophy measurement is obtained in a pulmonary blood vessel. In some embodiments, the pulmonary blood vessel has a diameter less than 50 μm. In some embodiments, the pulmonary blood  vessel has a diameter of 50-150 μm. Some embodiments may relate to a method of reducing a medial hypertrophy measurement in a subject having pulmonary hypertension, or in a subject not having pulmonary hypertension.

[0335] In some embodiments, the administration reduces a vascular wall thickness measurement in the subject, relative to a baseline vascular wall thickness measurement. In some embodiments, the administration reduces the vascular wall thickness measurement by at least 10%relative to the baseline vascular wall thickness measurement. The vascular wall thickness measurement may be reduced by at least 5%, at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 35%, at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, or at least 90%, relative to the baseline measurement. In some embodiments, the vascular wall thickness measurement may be by less than 5%, less than 10%, less than 15%, less than 20%, less than 25%, less than 30%, less than 35%, less than 40%, less than 45%, less than 50%, less than 55%, less than 60%, less than 65%, less than 70%, less than 75%, less than 80%, less than 85%, or less than 90%, relative to the baseline measurement. In some embodiments, the vascular wall thickness measurement is obtained by ultrasound, or is obtained using a histological sample. In some embodiments, the vascular wall thickness measurement is obtained in a pulmonary blood vessel. In some embodiments, the pulmonary blood vessel has a diameter less than 50 μm. In some embodiments, the pulmonary blood vessel has a diameter of 50-150 μm. Some embodiments may relate to a method of reducing a vascular wall thickness measurement in a subject having pulmonary hypertension, or in a subject not having pulmonary hypertension.

[0336] Some embodiments include administration or use of multiple compounds, or a combination of compounds. A compound disclosed herein (e.g. a compound of Formula I or Formula XI, or a salt thereof) may be administered to a subject in addition to a vasodilator. The vasodilator may include sildenafil. A compound disclosed herein (e.g. a compound of Formula I or Formula XI, or a salt thereof) may be administered to a subject in addition to an endothelin receptor antagonist. The endothelin receptor antagonist may include macitentan. Macitentan may be considered a vasodilator. A combination treatment that includes a first compound that inhibits ALPK1 and a second compound (such as a vasodilator or an endothelin receptor antagonist) may provide a further benefit to the subject.  For example, the two compounds may work synergistically in treating the pulmonary hypertension. The further benefit of including both compounds may include improving an aspect or symptom of the subject related to the pulmonary hypertension to a greater degree than either compound alone.

[0337] Subjects

[0338] Disclosed herein, in some embodiments, is treatment of a subject. The subject may have pulmonary hypertension. The pulmonary hypertension may include pulmonary arterial hypertension (PAH) . The subject may be identified as having pulmonary hypertension. The subject may be at risk of having pulmonary hypertension. The subject may be identified as at risk of having pulmonary hypertension. The subject may be treated using a compound, a composition, or a method described herein.

[0339] Pulmonary hypertension may be assessed in the subject, for example, by cardiac catheterization. The cardiac catheterization may include right ventricular catheterization. Pulmonary hypertension may be assessed or estimated in the subject using echocardiography. The measurement may be within a pulmonary artery or within pulmonary arteries of the subject. The measurement may include a mean or median of multiple measurements. A normal or healthy pressure in the pulmonary arteries may be between 11 and 20 millimeters of mercury (mm Hg) . In some embodiments, the subject has an elevated pulmonary artery pressure, for example, above 20 mm Hg. In some embodiments, the subject has an elevated pulmonary artery pressure above 25 mm Hg. In some embodiments, the subject’s pulmonary artery pressure is above 15 mm Hg. The pulmonary artery pressure may be or include a mean pulmonary artery pressure. In some embodiments, a systolic arterial pressure may be used. For example, a systolic arterial pressure of 40 mm Hg or greater may imply a mean pressure of more than 25 mm Hg.

[0340] The subject may be an animal. The subject may be a mammal. The subject may be human. The subject may be a non-human mammal such as a non-human primate. In some embodiments, the non-human mammal may be a dog, cat, a rodent (e.g., a mouse, a rat, or a rabbit) , a horse, a cow, a sheep, or a goat.

[0341] In embodiments, the human subject is selected from an adult human, a pediatric human, or a geriatric human, as those terms are understood by the medical practitioner, for example as defined by the U.S. Food and Drug Administration.

[0342] The subject may carry one or more genetic mutations in ALPK1. In embodiments, at least one of the genetic mutations is an activating mutation. In some embodiments, the genetic mutation in ALPK1 is p. V1092A, as described in Rashid et al., Nature Communications (2019) . In some embodiments, the genetic mutation in the ALPK1 gene is c. 710C>T, p. T237M, as described in Williams et al., Genetics in Medicine 21: 2103–2115 (2019) . In embodiments, the genetic mutation in the ALPK1 gene is 2770T>C, p. (S924P) , as described in Sangiorgi et al. Eur. J. Human Genetics (2019) . Some embodiments include assaying a biological sample from the subject for a mutation in ALPK1, overexpression of ALPK1 mRNA or overexpression of ALPK1 protein in a sample such as a sample of cells or tissue.

[0343] The subject may have increased protein or RNA expression of CCL2, CXCL3, CXCL10, COL1A1, CXCL11, ET1, IL6, IL1β, IL8, MCL1, MMP2, TNFα, NF-KB, or TGFβ, relative to a control or healthy subject. A control or healthy subject may include a subject without pulmonary hypertension, or relative to a subject not at risk of having pulmonary hypertension. The increased expression may be in the subject’s lung or lungs. The subject may have increased ALPK1 expression or activity, for example in a lung of the subject, relative to a control or healthy subject. The subject may have right ventricular hypertrophy. The subject may have a right ventricular pressure measurement indicative of pulmonary hypertension, or indicative of the subject being at risk of pulmonary hypertension. The subject may have a pulmonary arterial pressure measurement indicative of pulmonary hypertension, or indicative of the subject being at risk of pulmonary hypertension. The subject may have medial hypertrophy in pulmonary blood vessels. The subject may have increased vascular wall thickness relative to a control or healthy subject.

[0344] Definitions

[0345] Unless defined otherwise, all terms of art, notations and other technical and scientific terms or terminology used herein are intended to have the same meaning as is commonly understood by one  of ordinary skill in the art to which the claimed subject matter pertains. In some cases, terms with commonly understood meanings are defined herein for clarity and / or for ready reference, and the inclusion of such definitions herein should not necessarily be construed to represent a substantial difference over what is generally understood in the art.

[0346] Throughout this application, various embodiments may be presented in a range format. It should be understood that the description in range format is merely for convenience and brevity and should not be construed as an inflexible limitation on the scope of the disclosure. Accordingly, the description of a range should be considered to have specifically disclosed all the possible subranges as well as individual numerical values within that range. For example, description of a range such as from 1 to 6 should be considered to have specifically disclosed subranges such as from 1 to 3, from 1 to 4, from 1 to 5, from 2 to 4, from 2 to 6, from 3 to 6 etc., as well as individual numbers within that range, for example, 1, 2, 3, 4, 5, and 6. This applies regardless of the breadth of the range.

[0347] The term “ALPK1” is used herein may refer interchangeably to isoform 1 (Q96QP1-1) or the alternative splice variant isoform 2 (Q96QP1-2) of the human sequence identified by UniProtKB -Q96QP1 (ALPK1_HUMAN) . UniProt entries are as of the earliest filing date of this disclosure unless otherwise noted.

[0348] As used herein, the term “alkyl” refers to a straight or branched, saturated, aliphatic radical having the number of carbon atoms indicated. Alkyl can include any number of carbons, such as C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 and C5-6. For example, C1-6 alkyl includes, but is not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, etc. Alkyl can also refer to alkyl groups having up to 20 carbons atoms, such as, but not limited to heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. Alkyl groups can be substituted or unsubstituted.

[0349] As used herein, “alkenyl” refers to a straight chain or branched hydrocarbon having at least 2 carbon atoms and at least one double bond. Alkenyl can include any number of carbons, such as C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6, and C6. Alkenyl groups can have any suitable number of double bonds, including, but not limited to, 1, 2, 3, 4, 5 or more.  In some embodiments, an alkenyl group has 1 double bond. Alkenyl groups can be substituted or unsubstituted.

[0350] As used herein, “alkynyl” refers to a straight chain or branched hydrocarbon having at least 2 carbon atoms and at least one triple bond. Alkenyl can include any number of carbons, such as C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6, and C6. Alkynyl groups can have any suitable number of triple bonds, including, but not limited to, 1, 2, 3, 4, 5 or more. In some embodiments, an alkynyl group has 1 triple bond. Alkynyl groups can be substituted or unsubstituted.

[0351] As used herein, the term “alkylene” refers to a straight or branched, saturated, aliphatic radical having the number of carbon atoms indicated, and linking at least two other groups, i.e., a divalent hydrocarbon radical. The two moieties linked to the alkylene can be linked to the same atom or different atoms of the alkylene group. For instance, a straight chain alkylene can be the bivalent radical of - (CH2) n-, where n is 1, 2, 3, 4, 5 or 6. Representative alkylene groups include, but are not limited to, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, pentylene and hexylene. Alkylene groups can be substituted or unsubstituted. In some embodiments, alkylene groups are substituted with 1-2 substituents. As a non-limiting example, suitable substituents include halogen and hydroxyl.

[0352] As used herein, the term “alkoxy” or “alkoxyl” refers to an alkyl group having an oxygen atom that connects the alkyl group to the point of attachment: alkyl-O-. As for alkyl group, alkoxyl groups can have any suitable number of carbon atoms, such as C1-6. Alkoxyl groups include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, 2-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexoxy, etc. The alkoxy groups can be substituted or unsubstituted.

[0353] As used herein, the term “alkenyloxy” or “alkenyloxyl” refers to an alkenyl group, as defined above, having an oxygen atom that connects the alkenyl group to the point of attachment: alkenyl-O-. Alkenyloxyl groups can have any suitable number of carbon atoms, such as C1-6. Alkenyloxyl groups can be further substituted with a variety of substituents described within. Alkenyloxyl groups can be substituted or unsubstituted.

[0354] “Aminoalkyl” means a linear monovalent hydrocarbon radical of one to six carbon atoms or a branched monovalent hydrocarbon radical of three to six carbons substituted with –NR’R” where R’ and R” are independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, or hydroxyalkyl, each as defined herein, e.g., aminomethyl, aminoethyl, methylaminomethyl, and the like.

[0355] As used herein, the term “halogen” or “halo” refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.

[0356] As used herein, the term “haloalkyl” refers to alkyl, as defined above, where some or all of the hydrogen atoms are replaced with halogen atoms. As for alkyl group, haloalkyl groups can have any suitable number of carbon atoms, such as C1-6. For example, haloalkyl includes trifluoromethyl, fluoromethyl, etc.

[0357] As used herein, the term “haloalkoxyl” or “haloalkoxy” refers to an alkoxyl group where some or all of the hydrogen atoms are substituted with halogen atoms. As for an alkyl group, haloalkoxy groups can have any suitable number of carbon atoms, such as C1-6. The alkoxy groups can be substituted with 1, 2, 3, or more halogens.

[0358] As used herein, the term “deuteroalkyl” means an alkyl radical as defined above wherein one to six hydrogen atoms in the alkyl radical are replaced by deuterium, e.g., -CH2D, -CHD2, -CD3, -CH2CD3, and the like.

[0359] As used herein, the term "hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical wherein at least one of the hydrogen atoms of the alkyl radical is replaced by OH. Examples of hydroxyalkyl include, but are not limited to, hydroxy-methyl, 2-hydroxy-ethyl, 2-hydroxy-propyl, 3-hydroxy-propyl and 4-hydroxy-butyl.

[0360] As used herein, the term “oxo” refers to an oxygen atom connected to the point of attachment by a double bond (=O) .

[0361] As used herein, the term “aryl” refers to an aromatic ring system having any suitable number of ring atoms and any suitable number of rings. Aryl groups can include any suitable number of ring atoms, such as, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 ring atoms, as well as from 6 to 10, 6 to 12, or 6 to 14 ring members. Aryl groups can be monocyclic, fused to form bicyclic or tricyclic groups, or linked by a bond to form a biaryl group. Representative aryl groups include phenyl, naphthyl and  biphenyl. Other aryl groups include benzyl, having a methylene linking group. Some aryl groups have from 6 to 12 ring members, such as phenyl, naphthyl or biphenyl. Other aryl groups have from 6 to 10 ring members, such as phenyl or naphthyl. Some other aryl groups have 6 ring members, such as phenyl. Aryl groups can be substituted or unsubstituted.

[0362] As used herein, the term “heteroaryl” refers to a monocyclic or fused bicyclic aromatic ring assembly containing 5 to 12 ring atoms, where from 1 to 5 of the ring atoms are a heteroatom such as N, O or S. Additional heteroatoms can also be useful, including, but not limited to, B, Al, Si and P. The heteroatoms can also be oxidized, such as, but not limited to, -S (O) -and -S (O) 2-. Heteroaryl groups can include any number of ring atoms, such as, 3 to 6, 4 to 6, 5 to 6, 3 to 8, 4 to 8, 5 to 8, 6 to 8, 3 to 9, 3 to 10, 3 to 11, or 3 to 12 ring members. Any suitable number of heteroatoms can be included in the heteroaryl groups, such as 1, 2, 3, 4, or 5, or 1 to 2, 1 to 3, 1 to 4, 1 to 5, 2 to 3, 2 to 4, 2 to 5, 3 to 4, or 3 to 5. Heteroaryl groups can have from 5 to 9 ring members and from 1 to 4 heteroatoms, or from 5 to 9 ring members and from 1 to 3 heteroatoms, or from 5 to 6 ring members and from 1 to 4 heteroatoms, or from 5 to 6 ring members and from 1 to 3 heteroatoms. The heteroaryl group can include groups such as pyrrole, pyridine, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine (1, 2, 3-, 1, 2, 4-and 1, 3, 5-isomers) , purine. The heteroaryl groups can also be fused to aromatic ring systems, such as a phenyl ring, to form members including, but not limited to, benzopyrroles such as indole and isoindole, benzopyridines such as quinoline and isoquinoline, benzopyrazine (quinoxaline) , benzopyrimidine (quinazoline) , benzopyridazines such as phthalazine and cinnoline, benzothiophene, and benzofuran. Other heteroaryl groups include heteroaryl rings linked by a bond, such as bipyridine. Heteroaryl groups can be substituted or unsubstituted.

[0363] As used herein, “cycloalkyl” refers to a saturated ring assembly containing from 3 to 10 ring atoms, or the number of atoms indicated. Cycloalkyl can include any number of carbons, such as C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8. Cycloalkyl rings can be saturated or unsaturated, when unsaturated cycloalkyl rings can have one or two double bonds. Cycloalkyl rings include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cyclooctyl. Cycloalkyl groups can be substituted or unsubstituted.

[0364] As used herein, the term “heterocyclyl” or “heterocyclic” refers to a heterocyclic group that is saturated or partially saturated and is a monocyclic or a polycyclic ring; which has 3 to 16, most preferably 5 to 10 and most preferably 1 or 4 ring atoms; wherein one or more, preferably one to four, especially one or two ring atoms are a heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur (the remaining ring atoms therefore being carbon) . The term heterocyclyl excludes heteroaryl. The heterocyclic group can be attached to the rest of the molecule through a heteroatom, selected from oxygen, nitrogen and sulfur, or a carbon atom. The heterocyclyl can include fused or bridged rings as well as spirocyclic rings. Examples of heterocyclyl include dihydrofuranyl, dioxolanyl, dioxanyl, dithianyl, piperazinyl, pyrrolidine, dihydropyranyl, oxathiolanyl, dithiolane, oxathianyl, thiomorpholino, oxiranyl, aziridinyl, oxetanyl, oxepanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholino, piperazinyl, azepinyl, oxapinyl, oxaazepanyl, oxathianyl, thiepanyl, azepanyl, dioxepanyl, and diazepanyl.

[0365] As used herein, “spiroheterocyclyl” refers to a specific bicyclic heterocyclic group wherein the 2 ring systems are connected through a single carbon atom. For example, the term “spiroheterocyclyl” can refer to a 6-10 spiro heterocyclyl. Examples of include, but not limited to, 6, 9-diazaspiro [4.5] decane, 2-oxa-6, 9-diazaspiro [4.5] decane, 2-Oxa-6-azaspiro [3.4] octane, 6-azaspiro [3.4] octane, 2, 6-diazaspiro [3.4] octane, 1, 6-diazaspiro [3.4] octane, 2, 8-diazaspiro [4.5] decane, 2, 7-diazaspiro [4.4] nonane, 1-thia-8-azaspiro [4.5] decane 1, 1-dioxide, 1-oxa-7-azaspiro [4.4] nonane and 1-oxa-9-azaspiro [5.5] undecane.

[0366] As used herein, “bridged heterocyclyl” refers to a C3-6 cycloalkyl ring or a 3-to 6-memberd heterocyclyl ring, as defined above, where two non-adjacent ring vertices ( “bridgehead atoms” ) of the cycloalkyl ring or the heterocyclyl ring are linked to form an additional cyclic moiety (a “bridge” ) . The bridge comprises 1 to 4 ring vertices, not including the bridgehead atoms. Examples include, but not limited to, 2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane, 3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane, 3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane, 2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane, 3, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonane, 2-thia-5-azabicyclo [2.2.1] heptane 2, 2-dioxide, 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-ene, 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane, 3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane, 6-oxa-3-azabicyclo [3.1.1] heptane and 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane.

[0367] The term “bicyclic heterocyclyl” refers to a heterocyclic group as defined above where the two ring systems are connected through two adjacent ring vertices (e.g., a fused ring system) . Typical “bicyclic heterocyclyl” rings include 6 to 11 ring members having 1 to 4 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S (the remaining ring atoms therefore being carbon) . Examples include, but not limited to, benzodioxolyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydroisobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranyl sulfone, indolinyl, indolyl, isochromanyl, isoindolinyl, isoquinolinyl, isothiazolidinyl, naphthyridinyl, pyrazolopyridinyl, quinazolinyl, quinolinyl, quinoxalinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl.

[0368] As used herein, “saturated or unsaturated” refers to a cyclic system where two of the atoms in the group may be bound to one another by a single bond, a double bond, or a triple bond. Saturated moieties are those having only single bonds, where moieties having multiple bonds (e.g., at least one double bond or at least one triple bondare referred to as unsaturated.

[0369] When needed, any definition herein may be used in combination with any other definition to describe a composite structural group. By convention, the trailing element of any such definition is that which attaches to the parent moiety. For example, the composite group cycloalkoxyl means that a cycloalkyl group is attached to the parent molecule through an oxyl group.

[0370] The term “pharmaceutically acceptable salts” is meant to include salts of the active compounds which are prepared with relatively nontoxic acids or bases, depending on the particular substituents found on the compounds described herein. When compounds of the present disclosure contain relatively acidic functionalities, base addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired base, either neat or in a suitable inert solvent. Examples of salts derived from pharmaceutically-acceptable inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganic, manganous, potassium, sodium, zinc and the like. Salts derived from pharmaceutically-acceptable organic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, including substituted amines, cyclic amines, naturally-occuring amines and the like, such as arginine, betaine, caffeine, choline, N, N’ - dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine and the like. When compounds of the present disclosure contain relatively basic functionalities, acid addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired acid, either neat or in a suitable inert solvent. Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include those derived from inorganic acids like hydrochloric, hydrobromic, nitric, carbonic, monohydrogencarbonic, phosphoric, monohydrogenphosphoric, dihydrogenphosphoric, sulfuric, monohydrogensulfuric, hydriodic, or phosphorous acids and the like, as well as the salts derived from relatively nontoxic organic acids like acetic, propionic, isobutyric, malonic, benzoic, succinic, suberic, fumaric, mandelic, phthalic, benzenesulfonic, p-tolylsulfonic, citric, tartaric, methanesulfonic, and the like. Also included are salts of amino acids such as arginate and the like, and salts of organic acids like glucuronic or galactunoric acids and the like (see, for example, Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts” , Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19) . Certain specific compounds of the present disclosure contain both basic and acidic functionalities that allow the compounds to be converted into either base or acid addition salts.

[0371] The neutral forms of the compounds may be regenerated by contacting the salt with a base or acid and isolating the parent compound in the conventional manner. The parent form of the compound differs from the various salt forms in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, but otherwise the salts are equivalent to the parent form of the compound for the purposes of the present disclosure.

[0372] Certain compounds of the present disclosure possess asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds; the racemates, diastereomer, geometric isomers, regioisomers and individual isomers (e.g., separate enantiomers) are all intended to be encompassed within the scope of the present disclosure. In some embodiments, the compounds of the present disclosure are a particular enantiomer, anomer, or diastereomer substantially free of other for ms.

[0373] All percentages and ratios used herein, unless otherwise indicated, are by weight.

[0374] As used herein, the term “substantially free” refers to an amount of 10%or less of another isomeric form, preferably 8%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, or less of another form. In some embodiments, the isomer is a stereoisomer.

[0375] As used in the specification and claims, the singular forms “a” , “an” and “the” include plural references unless the context clearly dictates otherwise. For example, the term “a sample” includes a plurality of samples, including mixtures thereof.

[0376] The terms “determining, ” “measuring, ” “evaluating, ” “assessing, ” “assaying, ” and “analyzing” are often used interchangeably herein to refer to forms of measurement. The terms include determining if an element is present or not (for example, detection) . These terms can include quantitative, qualitative or quantitative and qualitative determinations. Assessing can be relative or absolute. “Detecting the presence of” can include determining the amount of something present in addition to determining whether it is present or absent depending on the context.

[0377] The terms “subject, ” “individual, ” or “patient” are often used interchangeably herein. A “subject” can be a biological entity containing expressed genetic materials. The biological entity can be a plant, animal, or microorganism, including, for example, bacteria, viruses, fungi, and protozoa. The subject can be tissues, cells and their progeny of a biological entity obtained in vivo or cultured in vitro. The subject can be a mammal. The mammal can be a human. The subject may be diagnosed or suspected of being at high risk for a disease. In some cases, the subject is not necessarily diagnosed or suspected of being at high risk for the disease.

[0378] As used herein, the term “about” a number refers to that number plus or minus 15%of that number. The term “about” a range refers to that range minus 15%of its lowest value and plus 15%of its greatest value.

[0379] As used herein, the terms “treatment” or “treating” may be used in reference to a pharmaceutical or other intervention regimen for obtaining beneficial or desired results in the recipient. Beneficial or desired results may include but are not limited to a therapeutic benefit and / or a prophylactic benefit. A therapeutic benefit may refer to eradication or amelioration of symptoms or of an underlying disorder being treated. A therapeutic benefit may be achieved with the eradication or  amelioration of one or more of the physiological symptoms associated with the underlying disorder such that an improvement is observed in the subject, notwithstanding that the subject may still be afflicted with the underlying disorder. A prophylactic effect may include delaying, preventing, or eliminating the appearance of a disease or condition, delaying or eliminating the onset of symptoms of a disease or condition, slowing, halting, or reversing the progression of a disease or condition, or any combination thereof. For prophylactic benefit, a subject at risk of developing a particular disease, or to a subject reporting one or more of the physiological symptoms of a disease may undergo treatment, even though a diagnosis of this disease may not have been made. “Treating” may refer to the amelioration or stabilization of one or more symptoms associated with the disease, disorder or condition being treated. The term “treating” may also encompass the management of disease, disorder or condition, referring to the beneficial effects that a subject derives from a therapy but which does not result in a cure of the underlying disease, disorder, or condition.

[0380] In some embodiments where a therapeutically effective amount of a compound described herein is administered to a subject, the therapeutically effective amount may include an amount sufficient to achieve a desired therapeutic outcome, for example the amelioration or stabilization of one or more symptoms of the disease, disorder or condition being treated. In some embodiments, a therapeutically effective amount is an amount that may achieve at least an equivalent therapeutic effect compared to a known therapy.

[0381] The section headings used herein are for organizational purposes only and are not to be construed as limiting the subject matter described.

[0382] The following abbreviations may be used herein:

[0383] ● AEEL = area of EEL

[0384] ● AIEL = area of IEL

[0385] ● ANOVA = analysis of variance

[0386] ● EEL = external elastic lamina

[0387] ● Fulton’s index = RV weight /  (LV+IVS) weight

[0388] ● HE or H&E = hematoxylin and eosin

[0389] ● IEL = internal elastic lamina

[0390] ● IP = intraperitoneal

[0391] ● IVS = interventricular septum

[0392] ● LV = left ventricular or left ventricle

[0393] ● MCT = monocrotaline

[0394] ● Medial area %= [ (AEEL-AIEL)  / AEEL] *100

[0395] ● mRVP = mean right ventricular pressure

[0396] ● mRVSP = mean right ventricular systolic pressure

[0397] ● PAH = pulmonary arterial hypertension

[0398] ● RV = right ventricular or right ventricle

[0399] ● SC = subcutaneous

[0400] EXAMPLES

[0401] The following examples are included for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the invention.

[0402] Preparation of compounds

[0403] Analytical details

[0404] NMR: Measurements were performed on a Bruker Ultrashield TM 400 (400 MHz) spectrometer using or not tetramethylsilane (TMS) as an internal standard. Chemical shifts (δ) are reported ppm downfield from TMS, spectra splitting pattern are designated as single (s) , doublet (d) , triplet (t) , quartet (q) , multiplet, unresolved or overlapping signals (m) , broad signal (br) . Deuterated solvent are given in parentheses and have a chemical shifts of dimethyl sulfoxide (δ2.50 ppm) , chloroform (δ 7.26 ppm) , methanol (δ3.31 ppm) , or other solvent as indicated in NMR spectral data.

[0405] LC-MS: Shimadzu20A-2010MS

[0406] Detection: SPD-M20A

[0407] Column: MERCK, RP-18e 25-2mm;

[0408] Wavelength: UV 220nm, 254nm;

[0409] Column temperature: 50℃; MS ionization: ESI

[0410] Mobile Phase: 1.5ML / 4LTFA in water (solvent A) and 0.75ML / 4LTFA in acetonitrile (solvent B) , using the elution gradient 5%-95% (solvent B) over 0.7 minutes and holding at 95%for 0.4 minutes at a flow rate of 1.5 ml / min;

[0411] Flash Column Chromatography System

[0412] System: CombiFlash Rf+

[0413] Column: Santai Technologies, Inc,

[0414] Samples were typically adsorbed on isolute

[0415] HPLC separation conditions

[0416] System: TRILUTION LC 4.0

[0417] Detection: Gilson 159 UV-VIS

[0418] Condition 1: Column: Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um

[0419] Eluent A: water (0.05%NH3H2O+10mM NH4HCO3)

[0420] Eluent B: CH3CN

[0421] Begin B: 20-45%, End B: 80-20%, Gradient Time (min) : 8

[0422] Condition 2: Column: Xtimate C18 10μ 250 mm *50mm;

[0423] Eluent A: water (0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3) .

[0424] Eluent B: CH3CN 50%-80%; Gradient Time (min) : 8

[0425] SFC Chiral Seperation Conditions

[0426] Mobile phase: [0.1%NH3H2O ETOH] ; B%: 30%-30%, 35%-35%or 45-45%

[0427] Column: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm, 5um) ;

[0428] Mobile phase: [0.1%NH3H2O ETOH] ; B%: 30%-30%, 40%-40%;

[0429] Column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10um) ;

[0430] Mobile phase: [0.1%NH3H2O ETOH] ; B%: 35%-35%;

[0431] Column: DAICEL CHIRALPAK AS (250mm*30mm, 10um) ;

[0432] Mobile phase: [0.1%NH3H2O ETOH] ; B%: 35%-35%

[0433] All starting materials, building blocks, reagents, acids, bases, dehydrating agents, solvents, and catalysts utilized to synthesis the compounds of the present disclosure are either commercially available or can be produced by organic synthesis methods known to one of ordinary skill in the art.

[0434] Below is the abbrivation table for chemistry:

[0435] Reaction Scheme 1:

[0436] Appropriately substituted compound M1 wherein R are suitable 1-3 groups like halo or C1-C6 alkyl, etc, and R1 and R2 are suitable groups like independently selected from H, C1-C6 alkyl and C2-C6 alkynyl, converted to acid chloride with SOCl2 or (COCl) 2 under heating or room temperature. Weinreb amide was formed by the reaction of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride with the acid chloride at 0℃. Grignard reagent in THF was added to the Weinreb amide at 0℃ to give the ketone, which was converted to M5 by bromination. The cyclization with thiourea under basic condition gave the intermediate M6.

[0437] Example 1: Preparation of 4- (2- (4-bromophenyl) propan-2-yl) thiazol-2-amine (Intermediate 1)

[0438] Step 1. Preparation of compound 2- (4-bromophenyl) -2-methylpropanoyl chloride

[0439] Compound 2- (4-bromophenyl) -2-methylpropanoic acid (100 g, 411 mmol, 1.0 eq) in SOCl2 (175 mL, 6 eq) was warmed to reflux for 2 h. Then the solution was cooled to RT, the mixture was concentrated under reduced pressure to get dry acid chloride (yellow oil) which was used in next step without further purification.

[0440] Step 2. Preparation of compound 2- (4-bromophenyl) -N-methoxy-N, 2-dimethylpropanamide

[0441] The solution of compound N, O-dimethylhydroxylamine HCl salt (48.2 g, 49 mmol, 1.2 eq) in DCM (300 mL) was cooled to 0 ℃. Then to the mixture was added crude acid chloride obtained from step 1 above (1.0 eq) in DCM (200 mL) and TEA (114 mL, 2 eq) , and the mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was quenched with H2O (200 mL) . The mixture was extracted with DCM (200 mL x 3) , the combined organic layers were washed with water (200 mL x 3) , brine (200 mL x 3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The desired compound (108 g, pure) was obtained as a pale yellow oil which was used in next step without further purification.

[0442] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 2.71 (s, 3H) , 1.49 (s, 6H) .

[0443] Step 3. Preparation of compound 3- (4-bromophenyl) -3-methylbutan-2-one

[0444] The solution of compound obtained from step 2 above (54 g, 189 mmol, 1 eq) in dry THF (500 mL) was cooled to 0℃. CH3MgBr (3 M in THF, 253 mL, 757.8 mmol, 4 eq) was added dropwise.  The mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl (200 mL) and extracted with EA (300 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The desired compound (90.4 g, pure) was obtained as a pale yellow oil which was used into the next step without further purification.

[0445] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 1.90 (s, 3H) , 1.44 (s, 6H) .

[0446] Step 4. Preparation of compound 1-bromo-3- (4-bromophenyl) -3-methylbutan-2-one

[0447] To the solution of compound obtained from step 3 above (46 g, 191 mmol, 1 eq) in DCM / EtOH (250 mL / 250 mL) was added Br2 (14.7 mL, 286 mmol, 1.5 eq) dropwise. The mixture was stirred at RT for 3.5 h. The reaction mixture was quenched with sat. Na2SO3 (150 mL) . The mixture was extracted with DCM (300 mL x 2) and the combined organic layers were washed with brine (300 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The desired compound (118.8 g, crude) was obtained as a white solid which was used into the next step without further purification.

[0448] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 1.52 (s, 6H) .

[0449] Step 5. Preparation of 4- (2- (4-bromophenyl) propan-2-yl) thiazol-2-amine

[0450] To the solution of compound obtained from step 4 above (50 g, 156 mmol, 1 eq) in MeOH (500 mL) was added thiourea (14.3 g, 188 mmol, 1.2 eq) . The mixture was stirred at 50℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The mixture was extracted with EA (300 mL x 2) , the combined organic layers were washed with brine (300 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue, the residue was purified by PE / EA=10: 1 on silica gel chromatography to give pure desired compound (34 g, white solid) .

[0451] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.78 (s, 2H) , 6.22 (s, 1H) , 1.50 (s, 6H) . MS (ESI) m / z (M+H) +=297.0.

[0452] Example 2:

[0453] 4- (1- (4-bromophenyl) cyclopentyl) thiazol-2-amine (Intermediate 2)

[0454] Step 1. Preparation of compound ethyl 1- (4-bromophenyl) cyclopentane-1-carboxylate

[0455] To a solution of compound ethyl 2- (4-bromophenyl) acetate (10 g, 41.3 mmol) in DMF (50 mL) , NaH (8.3 g, 207 mmol) was added slowly at 0℃ and then the reaction was stirred at RT for 30 min. 1, 4-dibromobutane (8.8 g, 41.3 mmol) was added slowly at RT. The mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was concentrated to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (PE: EA = 1: 0 to 5: 1) . The title compound (7.8 g, yield: 63.8%) was obtained. MS (ESI) m / z (M+H) +=297.0

[0456] Step 2. Preparation of compound 1- (4-bromophenyl) cyclopentane-1-carboxylic acid

[0457] To a solution of compound ethyl 1- (4-bromophenyl) cyclopentane-1-carboxylate (7.8 g, 26.3 mmol) in THF (25 mL) were added NaOH (3.2 g, 79 mmol) and H2O (5 mL) and the reaction was stirred at 40 ℃ overnight. After cooling down, the PH value of the reaction solution was adjusted to 6. The reaction mixture was concentrated to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (PE: EA = 1: 0 to 1: 2) . The desired compound (5.6 g, yield: 79.4%) was obtained. MS (ESI) m / z (M+H) +=269.0

[0458] The synthesis of following steps was similar as described in intermediate 1.

[0459] Example 3:

[0460] 4- (2- (5-bromopyridin-2-yl) propan-2-yl) thiazol-2-amine (Intermediate 3)

[0461] Step 1. Preparation of compound methyl 2- (5-bromopyridin-2-yl) -2-methylpropanote

[0462] To a solution of 3- (5-bromopyridin-2-yl) -2-oxopropanoic acid (2 g, 9.26 mmol, 1.0 eq) in DMF (20 mL) was added NaH (1.3 g, 32.4 mmol, 3.5eq) at 0℃. The resulting mixture was stirred for 20 min at 0℃. The mixture was added CH3I (2 mL, 3.5 eq) at 0℃ and stirred for 6 h. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) , extracted with EA (25 mL x 2) and washed with brine (10 mL x 2) , then dried over Na2SO4, filtered and evaporated to dryness. The resulting residue was purified by column chromatography on a silica gel to obtain the desired compound (1.95 g, yield: 93 %) .

[0463] Step 2. Preparation of compound 2- (5-bromopyridin-2-yl) -2-methylpropanoic acid

[0464] A mixture of 2- (5-bromopyridin-2-yl) -2-methylpropanoate (1.95 g, 7.56 mmol, 1.0eq) and KOH (1.9 mL, 2M in H2O, 3.0eq) was heated to reflux for 1 h. The reaction was cooled to RT and quenched with 0.1M HCl , extracted with EA, washed by brine, dried over Na2SO4, filtered and evaporated to dryness to obtain the desired compound (1.82 g, yield: 98 %) .

[0465] The next few steps are similar as described for intermediate 1.

[0466] Reaction Scheme 2:

[0467] Appropriately substituted compound M7 wherein R was suitable 1-3 groups like halo or C1-C6 alkyl, etc, was acetylated with lithium base at lower than -60℃ condition. M9 was obtained by alkyl substitution like C1-C6 alkyl group, of M8 under base condition at 50-70℃. After bromination, M10 was obtained. The cyclization of M10 with thiourea under base condition gave the thiazole intermediate M11. An appropriate protection group was introduced to protect amine. The reduction of ester into alcohol was performed by LiBH4 at 0℃ yielding M13, which was oxidized to the corresponding aldehyde by using Dess-Martin Periodinane (DMP) reagent. The alkynylthiazole amine intermediate M15 was obtained by Seyferth-Gilbert Homologation with treating M14 with 1-diazo-1-dimethoxyphosphoryl-propan-2-one under base condition at RT. The final de-protection gave the intermediate M16.

[0468] Example 4:

[0469] Preparation of 4- (2- (4-chlorophenyl) but-3-yn-2-yl) thiazol-2-amine (Intermediate 27)

[0470] Step 1. Preparation of compound methyl 2- (4-ch lorophenyl) -3-oxobutanoate

[0471] To a solution of compound methyl 2- (4-chlorophenyl) acetate (10g, 54.2 mmol, 8.77 mL) in THF (80 mL) was added dropwise LiHMDS (1M, 65.0 mL) at -78℃. The mixture was stirred at -78℃ for 20 min. Then acetyl acetate (5.53 g, 54.17 mmol, 5.07 mL) was added at -78℃. The mixture was warmed to 0℃ and stirred for 2 h at 0℃. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (200 mL) and extracted with EA (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (PE: EA = 1: 0 to 5: 1) . The desired compound (7.47 g, yield: 60.9%) was obtained as a pale yellow oil.

[0472] MS (ESI) m / z (M+H) +=227.1.

[0473] Step 2. Preparation of compound methyl 2- (4-chlorophenyl) -2-methyl-3-oxobutanoate

[0474] To a solu tion of compound obtained from step 1 above (7.47 g, 33.0 mmol) and K2CO3 (22.8 g, 165 mmol) in acetone (60 mL) was added iodomethane (13.10 g, 92.28 mmol, 5.74 mL) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 16 h. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give a residue. The desired compound (7.79 g, yield: 98.2%) was obtained as a pale yellow oil which was used into the next step without further purification.

[0475] MS (ESI) m / z (M+H) +=241.1.

[0476] Step 3. Preparation of compound methyl 4-bromo-2- (4-chlorophenyl) -2-methyl-3-oxobutanoate

[0477] To a solution of compound obtained from step 2 abo ve (7.79 g, 32.4 mmol) in CHCl3 (80 mL) was added Br2 (4.66 g, 29.1 mmol, 1.50 mL) . The mixture was stirred at 75 ℃ for 16 h. The reaction mixture was adjust to PH = 6-7 with NaOH (1 N) , and then washed with H2O (100 mL) , brined (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The desired  compound (9.91 g, yield: 95.8%) was obtained as a pale brown oil, which was used into the next step without further purification.

[0478] MS (ESI) m / z (M+H) +=319.0.

[0479] Step 4. Preparation of compound methyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (4-chlorophenyl) propanoate

[0480] To a solution of compound obtained from step 3 above (9.91 g, 31.0 mmol) and thiourea (2.83 g, 37.2 mmol) in MeOH (60 mL) was added NaHCO3 (3.13 g, 37.2 mmol, 1.45 mL) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give a residue. The precipitate was triturated in H2O (100 mL) and collected by filtration. The desired compound (8.49 g, yield: 92.3%) was obtained as a brown solid.

[0481] MS (ESI) m / z (M+H) +=297.0.

[0482] Step 5. Preparation of compound methyl 2- (2-acetamidothiazol-4-yl) -2- (4-chlorophenyl) propanoate

[0483] To a solution of compound obtained from step 4 above (3 g, 10.1 mmol) and TEA (1.53 g, 15.2 mmol, 2.11 mL) in DCM (60 mL) was added acetyl chloride (794 mg, 10.11 mmol, 721 uL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 h. The second batch of acetyl chloride (794 mg, 10.1 mmol, 721 uL) and TEA (1.53 g, 15.2 mmol, 2.11 mL) was added at 0℃, the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The third batch of acetyl chloride (793.5 mg, 10.11 mmol, 721.38 uL) and TEA (1.53 g, 15.16 mmol, 2.11 mL) was added at 0℃, the mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 h. The reaction mixture was quenched with H2O (3 mL) and then added anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a  residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (PE: EA = 1: 0 to 2: 1) . The desired compound (1.4 g, yield: 32.6%) was obtained as a pale yellow solid.

[0484] MS (ESI) m / z (M+H) +=339.1.

[0485] Step 6. Preparation of compound N- (4- (2- (4-chlorophenyl) -1-hydroxypropan-2-yl) thiazol-2-yl) acetamide

[0486] To a solution of compound obtained from step 5 above (1.4 g, 4.13 mmol) in THF (50 mL) was added partly LiBH4 (450 mg, 20.66 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl (40 mL) and then extracted with EA (30 mL x 3) , the combined organic layer was washed with brine (60 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (PE: EA = 1: 0 to 2: 3) . The desired compound (970 mg, yield: 73.4%) was obtained as a pale yellow solid.

[0487] MS (ESI) m / z (M+H) +=311.1.

[0488] Step 7. Preparation of compound N- (4- (2- (4-chlorophenyl) -1-oxopropan-2-yl) thiazol-2-yl) acetamide

[0489] To a solution of compound obtained from step 6 above (970 mg, 3.12 mmol) in DCM (30 mL) was added partly DMP (1.72 g, 4.06 mmol) in DCM (20 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. DMP (1.72 g, 4.06 mmol) in DCM (20 mL) was added and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. DMP (1.06 g, 2.50 mmol) in DCM (20 mL) was added and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , quenched with sat. Na2S2O3 / sat. NaHCO3 (1 / 1, 200 mL) , the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with DCM (60 mL) , the combined organic layers were washed with sat. Na2S2O3 / sat. NaHCO3 (1 / 1, 100 mL) , water (200 mL  x 2) , brine (200 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The desired compound (1.03 g, crude) was obtained as a yellow solid which was used into the next step without further purification.

[0490] Step 8. Preparation of compound N- (4- (2- (4-chlorophenyl) but-3-yn-2-yl) thiazol-2-yl) acetamide

[0491] To a so lution of compound obtained from step 7 above (1.03 g, 3.34 mmol) and 1-diazo-1-dimethoxyphosphoryl-propan-2-one (961 mg, 5.00 mmol) in MeOH (40 mL) was added K2CO3 (922 mg, 6.67 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The reaction mixture was concentrated to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (PE: EA = 1: 0 to 1: 1) . The residue was purified by prep-HPLC (column: Venusil ASB Phenyl 150 x 30 mm x 5 um; mobile phase: [water (0.05%HCl) -ACN] ; B%: 55%-85%, 9 min) . The desired compound (219 mg, yield: 21.54%) was obtained as a white solid.

[0492] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.98 (br s, 1H) , 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 2.63 (s, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) . MS (ESI) m / z (M+H) +=305.1.

[0493] Step 9. Preparation of compound 4- (2- (4-chlorophenyl) but-3-yn-2-yl) thiazol-2-amine

[0494] To a solution of compound obtained from step 8 above (180 mg, 591 umol) in MeOH (10 mL) was added methanesulfonic acid (284 mg, 2.95 mmol, 210 μL) . The mixture was stirred at 80 ℃for 16 h. The reaction mixture was adjusted pH = 9-10 with solid NaHCO3 and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (PE: EA = 1: 0 to 2: 1) . The desired compound (137 mg, yield: 88.3%) was obtained as a pale yellow solid.

[0495] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 -7.32 (m, 2H) , 7.20 -7.16 (m, 2H) , 6.35 (s, 1H) , 4.90 (br s, 2H) , 2.46 (s, 1H) , 1.82 (s, 3H) . MS (ESI) m / z (M+H) +=263.0.

[0496] Example 5:

[0497] 4- (2- (4-bromophenyl) -1-methoxypropan-2-yl) thiazol-2-amine (Intermediate 33)

[0498] Step 1. Preparation of compound N- (4- (2- (4-bromophenyl) -1-methoxypropan -2-yl) thiazol-2-yl) acetamide

[0499] To a solution of N- (4- (2- (4-bromophenyl) -1-hydroxypropan-2-yl) thiazol-2-yl) acetamide (200 mg, 563 μmol, synthesized in the similar method described in intermediate 46) and N1, N1, N8, N8-tetramethylnaphthalene-1, 8 -diamine (603 mg, 2.81 mmol) in DCM (10 mL) was added trimethyloxonium; tetrafluoroborate (416 mg, 2.8 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , quenched with NH3. H2O (10 mL) , washed with H2O (30 mL) , HCl (1 N, 20 mL) , sat. NaHCO3 (20 mL) and brine (40 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (PE: EA = 1: 0 to 1: 1) . The desired compound (41 mg, yield: 19.72%) was obtained as a white solid.

[0500] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (br s, 1H) , 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.69 (s, 1H) , 3.80 (s, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 1.68 (s, 3H) . MS (ESI) m / z (M+H) +=371.0.

[0501] Step 2. Preparation of compound 4- (2- (4-bromophenyl) -1-methoxypropan-2-yl) thiazol-2-amine

[0502] The synthesis is similar as described in intermediate 44. The desired compound (20 mg, yield: 90.3%) was obtained as a white solid.

[0503] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 -7.36 (m, 2H) , 7.18 -7.13 (m, 2H) , 6.22 (s, 1H) , 4.83 (br s, 2H) , 3.84 -3.73 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 1.65 (s, 3H) . MS (ESI) m / z (M+H) + = 327.0.

[0504] Example 6:

[0505] 1- (2-aminothiazol-4-yl) -1- (4-bromophenyl) ethan-1-ol (Intermediate 38)

[0506] Step 1. Preparation of compound 1- (4-bromophenyl) propane-1, 2-dione

[0507] To a solution of compound 1- (4-bromophenyl) propan-2-one (2.0 g, 9.4 mmol, 1.0 eq) in dioxane (20 mL) was added SeO2 (3.12 g, 28.1 mmol, 3.0 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 4 h. After cooling down, the reaction mixture was concentrated to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (PE: EA =96%: 4%) . The desired compound (960 mg, yield: 45%) was obtained as a yellow oil.

[0508] Step 2. Preparation of compound 3-bromo-1- (4-bromophenyl) propane-1, 2-dione

[0509] To a solution of compound obtained from step 1 above (960 mg, 4.23 mmol, 1.0 eq) in CH3Cl (20 mL) was added Br2 (1.05 g, 6.34 mmol, 1.5 eq) and AcOH (3 drops) . The mixture was stirred at 60℃ for 16 h. The reaction mixture was quenched by sat. Na2SO3 (aq) (20 mL) , extracted with DCM (20 mL x 2) and washed with brine (15 mL) , then dried over Na2SO4, filtered and evaporated to dryness. The residue was purified by flash silica gel chromatography (PE: EA =94%: 6%) . The desired compound (800 mg, yield: 74%) was obtained as a yellow oil.

[0510] Step 3. Preparation of compound (2-aminothiazol-4-yl) (4-bromophenyl) methanone

[0511] To a solution of compound obtained from step 2 above (800 mg, 2.62 mmol, 1.0 eq) in MeOH (8 mL) was added thiourea (200 mg, 2.62 mmol, 1.0 eq) and NaHCO3. The mixture was stirred  at 50 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated under reduced pressure, extracted with EA (15 mL x 2) , the combined organic layers were washed with brine (10 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography (PE: EA=3: 1) to get the desired group (680 mg, yield: 90%) .

[0512] Step 4 Preparation of compound 1- (2-aminothiazol-4-yl) -1- (4-bromophenyl) ethan-1-ol

[0513] The solution of compound (2-aminothiazol-4-yl) (4-bromophenyl) methanone (200 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq) in dry THF (4 mL) was cooled to 0℃, and was added CH3MgBr (3 M in THF, 1.6 mL, 4.9 mmol, 7.0 eq) dropwise. The mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl (200 mL) , The mixture was extracted with EA (20 mL x 2) , the combined organic layers were washed with brine (10 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The resulting residue was purified by Prep-TLC to give the desired compound (40 mg, yield: 20%) .

[0514] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.45 –7.38 (m, 2H) , 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.12 (t, J =7.3 Hz, 1H) , 6.77 (s, 2H) , 6.30 (s, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 1.67 (s, 3H) .

[0515] MS (ESI) m / z (M+H) +=221.0

[0516] Example 7: 4- (2- (4-chlorophenyl) but-3-yn-2-yl) thiazol-5-d-2-amine

[0517] Step 1. Preparation of compound N- (5-bromo-4- (2- (4-chlorophenyl) but-3-yn-2-yl) thiazol-2-yl) acetamide

[0518] The mixture of N- [4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-prop-2-ynyl] thiazol-2-yl] acetamide (1 g, 3.28 mmol ) and NBS (700.74 mg, 3.94 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at 50 ℃ for 2 h. The reaction was cooled to room temperature and then diluted with H2O (50 mL) , extracted with EtOAc (30 mL x 3) , the organic phase was combined and washed with brine (50 mL x 3) , concentrated to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (PE: EA = 1: 0 to 3: 1) . The desired compound (800 mg, yield: 52.6 %) was obtained as a yellow solid.

[0519] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (br. s, 1H) , 7.33-7.41 (m, 2H) , 7.24-7.32 (m, 2H) , 2.61 (s, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) . MS (ESI) m / z (M+H) + = 384.8.

[0520] Step 2. Preparation of compound 4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-prop-2-ynyl] -5-deuterio-thiazol-2-amine

[0521] The mixture of compound obtained from step 1 above (600 mg, 1.56 mmol) and MsOH (751.43 mg, 7.82 mmol) in CD3OD (8 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 h. The reaction was adjusted to pH = 8-9 with sat. NaHCO3 aqueous, and then extracted with EtOAc (30 mL x 3) , the organic phase was combined and washed with brine (30 mL) , concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel chromatography (PE: EA=1: 0 to 3: 1) to give the products, which was re-purified by Pre-TLC (PE: EA=3: 1) . The desired compound (100 mg, yield: 20.8 %) was obtained as a yellow oil.

[0522] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (br. s, 1H) , 7.33-7.41 (m, 2H) , 7.24-7.32 (m, 2H) , 2.61 (s, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) . MS (ESI) m / z (M+H) + = 263.8.

[0523] At the same time, the byproduct 5-bromo-4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-prop-2-ynyl] thiazol-2-amine (300 mg, yield: 52.2%) was obtained as a yellow solid.

[0524] MS (ESI) m / z (M+H) + = 343.1.

[0525] General Method I

[0526] To a solution of thiazole amines (1 eq) and in appropriate organic solvent like DMF was added NaH (1.2-1.5 eqiv. ) at 0-10℃, the resulting mixture was stirred for 5-30 mins. The mixture was added activated amine by CDI and stirred for 4-16 hours. Once the reaction was completed, the resulting  suspension was diluted with organic solvent and washed with brine and then dried. After filtration and evaporation, the resulting residue was purified by trituration / Prep-TLC / chromatography / Prep-HPLC to give the product.

[0527] Example 8: Preparation of tert-butyl 4- (4- ( (3- (4- (2- (4-chloro-3-fluorophenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) ureido) methyl) phenyl) piperazine-1-carboxylate

[0528] To a solution of 4- (2- (4-chloro-3-fluorophenyl) propan-2-yl) thiazol-2-amine (40 mg, 0.15mmol, 1 eq) and in DMF (5 mL) was added NaH (7 mg, 0.3mmol, 2 eq) at 10℃. The resulting mixture was stirred for 5min. The mixture was added tert-butyl 4- (4- ( (1H-imidazole-1-carboxamido) methyl) phenyl) piperazine-1-carboxylate (58 mg, 0.15 mmol, 1eq) , and stirred overnight. The reaction was quenched with water, extracted with EA and combined organic layers were washed with brine then dried (Na2SO4) , filtered and evaporated to dryness. The resulting residue was purified by Prep-TLC (PE: EA=3: 1) to give the title compound 35 mg (0.06 mmol) with the yield 40%. MS (ESI) m / z (M+H) +=588.2

[0529] General Method II

[0530] To a solution of amine fragment (1 eq) and pyridine in appropriate solvent like dry DCM was added phenyl carbonochloridate (2 eq) below 20℃ slowly. The mixture was stirred at RT for 4-6 h.Once the reaction was completed, the resulting reaction was diluted with organic solvent and washed with brine and then dried. After filtration and evaporation, the resulting residue was purified by trituration / Prep-TLC / chromatography / Prep-HPLC to give the product.

[0531] Example 9: Preparation of tert-butyl 4- (5- ( (3- (4- (2- (4-bromophenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) ureido) methyl) pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate

[0532] Phenyl carbonochloridate (336mg, 2.2 mmol, 269.0 μL) was added to the mixture of tert-butyl 4- (5- (aminomethyl) pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (600 mg, 2.1 mmol) , pyridine (194 mg, 2.5 mmol, 198μL) in CH3CN (15 mL) at -20℃. After addition, the mixture was allowed to warm  to 25 ℃ and stirred at 25 ℃ for 0.25 h. The solvent was removed under vacuum. The residue was triturated with ice water (15 mL) . White solid was precipitated from the mixture. The mixture was filtered and the solid was collected, dried under vacuum. Tert-butyl 4- (5- ( ( (phenoxycarbonyl) amino) methyl) pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (420 mg, yield: 38.2%) was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z (M+H) + = 414.2.

[0533] To the mixture of tert-butyl 4- (5- ( ( (phenoxycarbonyl) amino) methyl) pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (139 mg, 336 μmol) and 4- (2- (4-bromophenyl) propan-2-yl) thiazol-2-amine (50 mg, 168 μmol) in DCE (10 mL) was added DMAP (41.0 mg, 337.0 μmol, 2 eq) . The mixture was stirred at 85℃ for 16 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 13: 1) and further purified by prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 12: 1) . The desired compound (60 mg, yield: 57.7%) was obtained as a white solid.

[0534] MS (ESI) m / z (M+H) +=616.2.

[0535] General Method III

[0536] To a solution of substituted thiazol-2-amine and hunig base or pyridine in appropriate solvent like DCM or CH3CN, or DCM / water was added phenyl carbonochloridate (2 eq) at 0℃-RT slowly. The mixture was stirred 2-4 h at RT and the resulting reaction was diluted with organic solvent and washed with brine and then dried. After filtration and evaporation, the resulting residue was purified by chromatography to give the substituted thiazol-2-amine carbamate.

[0537] The mixture of the substituted thiazol-2-amine carbamate, amine and DMAP in appropriate solvent like THF was heated to reflux for 1-2 h. After cooling down, the resulting reaction evaporated and diluted with appropriate organic solvent like EA and washed with brine and then dried. After filtration and evaporation, the resulting residue was purified by trituration / Prep-TLC / chromatography / Prep-HPLC to give the product.

[0538] Example 10: Preparation of 1- (4- (4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) piperidin-1-yl) benzyl) -3 - (4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) urea

[0539] To a solution of 4- (2- (4-bromophenyl) propan-2-yl) thiazol-2-amine (100 mg, 0.34 mmol, 1 eq) and triethylamine in dry DCM (5 mL) was added phenyl carbonochloridate (106 mg, 0.68 mmol, 2 eq) at 0℃-RT slowly and the mixture was stirred for 4 h at RT. Quenched by brine, extracted with EA, the combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue, which was purified by column chromatography on a silica gel to afford phenyl (4- (2- (4-bromophenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) carbamate (112 mg) .

[0540] The mixture of phenyl (4- (2- (4-bromophenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) carbamate (112 mg, 0.27 mmol, 1 eq) , tert-butyl ( (1- (4- (aminomethyl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) carbamate (24 mg, 0.27 mmol, 1 eq) and DMAP (52 mg, 0.4 mmol, 1.5 eq) in THF (5 mL) was heated to reflux for 1 hour. Cooled down to RT, the reaction mixture was participated between H2O (15 mL) and EA (10 mL x 2) , the combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on a silica gel to afford tert-butyl ( (1- (4- ( (3- (4- (2- (4-bromophenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) ureido) methyl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) carbamate (42 mg) as a white powder.

[0541] General Method IV

[0542] The mixture of amine and isocyanate-alkanes in THF was stirred at RT overnight. Once the reaction was completed, the resulting suspension was diluted with organic solvent and washed with brine and then dried. After filtration and evaporation, the resulting residue was purified by trituration / Prep-TLC / Prep-HPLC to give the product.

[0543] Example 11: Preparation of 1-ethyl-3- (4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) urea

[0544] To a solution of 4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiophen-2-amine (200 mg, 0.67 mmol) in THF (5 mL) , was added isocyanatoethane (48 mg, 0.67 mmol) and TEA (136 mg, 1.34 mmol) . The resulting mixture was stirred at RT overnight. The mixture was concentrated at 45℃ with reduce pressure to remove THF. The resulting suspension was diluted with EtOAc and washed with brine and then dried (Na2SO4) , filtered and evaporated to dryness. The resulting residue was purified by Prep- TLC to give the desired compound (164 mg, yield: 65.4%) as a pale yellow solid. MS (ESI) m / z (M+H) + = 367.1.

[0545] De-BOC General Method

[0546] The Boc compounds were dissolved in HCl / MeOH, the reaction mixture was stirred for 1-2 h at RT. The solution was concentrated to dryness to give the final compound.

[0547] Example 12: Preparation of compound 1- (4- (2- (4-bromophenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) -3- ( (6- (piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) methyl) urea hydrochloride

[0548] To a solution of tert-butyl 4- (5- ( (3- (4- (2- (4-bromophenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) ureido) methyl) pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (70.0 mg, 113.71 μmol) in MeOH (2 mL) was added HCl / MeOH (4 M, 2 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was concentrated in vacuum. The desired compound (47.0 mg, yield: 74.1%, HCl) was obtained as a white solid.

[0549] 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (br s, 1H) , 9.66 (br s, 2H) , 8.05 -7.92 (m, 2H) , 7.48 -7.28 (m, 4H) , 7.21 -7.10 (m, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 4.30 -4.20 (m, 2H) , 4.04 -3.92 (m, 4H) , 3.24 (br s, 4H) , 1.57 (s, 6H) . MS (ESI) m / z (M+H) + = 517.2.

[0550] The examples in Table 4 were synthesized analogous to the procedure of example 8, 9, 10, 11 and 12 using the appropriate intermediates and the corresponding fragments:

[0551] Example 13: Preparation of tert-butyl 4- (4- ( (3- (4- (1- (4-bromophenyl) ethyl) thiazol-2-yl) ureido) methyl) phenyl) piperazine-1-carboxylate

[0552] To a solution of tert-butyl 4- (4- ( (3- (4- (1- (4-bromophenyl) vinyl) thiazol-2-yl) ureido) methyl) phenyl) piperazine-1-carboxylate (120 mg) in MeOH (5 mL) was added Pd / C (12 mg) , the mixture was stirred overnight at RT under hydrogen pressure. After filtration and evaporation, the obtained residue was purified by column chromatography on a silica gel to afford tert-butyl 4- (4- ( (3- (4- (1- (4-bromophenyl) ethyl) thiazol-2-yl) ureido) methyl) phenyl) piperazine-1-carboxylate (73 mg) .

[0553] Example 14: Preparation of tert-butyl 4- (5- ( (3- (4- (2- (4-bromophenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) ureido) methyl) -3-fluoropyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate

[0554] A suspension of 1- (4- (2- (4-bromophenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) -3- ( (6-chloro-5-fluoropyridin-3-yl) methyl) urea (174 mg, 0.4 mmol) , tert-butyl piperazine-1-carboxylate (82 mg, 0.44 mmol) , X-phos (39 mg, 0.08 mmol) , Pd2 (dba) 3 (36.6 mg, 0.04 mmol) and t-BuONa (46.1 mg, 0.48 mmol) in toluene (5 mL) was stirred at 90 ℃ under N2 atmosphere overnight. The reaction mixture was cooled to RT and filtered off the solid, the residue was dissolved in ethyl acetate (100 mL) and washed with brine. The organic phase was dried over MgSO4, filtered, concentrated in vacuum to give the crude product, which was purified by flashed column to give the desired product (67 mg, yield 25%) .

[0555] Example 15: Preparation of 5- ( (3- (4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) ureido) methyl) -2- (3-methylpiperazin-1-yl) benzamide

[0556] Step 1 Preparation of 2- (4- (tert-butoxycarbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -5- ( (3- (4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) ureido) methyl) benzoic acid

[0557] A mixture of tert-butyl 4- (2- (methoxycarbonyl) -4- ( (3- (4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) ureido) methyl) phenyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (270 mg, 0.42 mmol, 1 eq) and KOH (23.5 mg, 0.42 mmol, 1 eq) , was heated to reflux for 0.5 h. After cooling, the reaction was quenched with sat. NH4Cl (aq) , extracted with EA, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and evaporated to dryness. The resulting residue was purified by Prep-TLC to give the desired compound (215 mg) .

[0558] Step 2: Preparation of tert-butyl 4- (2-carbamoyl-4- ( (3- (4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) ureido) methyl) phenyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate

[0559] A mixture of 2- (4- (tert-butoxycarbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -5- ( (3- (4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) ureido) methyl) benzoic acid (215 mg, 0.34 mmol, 1 eq) , EDCI (132 mg, 0.69 mmol, 2 eq) , HOBt (93 mg, 0.69 mmol, 2 eq) and DIEA (133 mg, 1.03 mmol, 3 eq) were  dissolved in THF (0.1 M) and stirred for 15 min at RT. NH4Cl (36.9 mg, 0.69 mmol, 2 eq) was then added in one portion and the reaction was stirred at RT. Once judged complete by TLC analysis, the resulting suspension was diluted with EtOAc and washed with brine and then dried (Na2SO4) , filtered and evaporated to dryness. The resulting residue was purified by trituration or Prep-TLC to give the desired product (201 mg) .

[0560] Example 16: Preparation of 1- ( (6- ( (2-hydroxyethyl) amino) pyridin-3-yl) methyl) -3- (4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) urea

[0561] A mixture of 1- ( (6-fluoropyridin-3-yl) methyl) -3- (4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) urea (50 g, 0.13 mmol, 1.0 eq) and 2-aminoethanol (11.9 mg, 0.19 mmol, 1.5 eq) in EtOH was heated to 90℃ for 14 h. After the reaction was cooled down to RT, concentrated to give a residue, which was purified by column chromatography on a silica gel to afford 1- ( (6- ( (2-hydroxyethyl) amino) pyridin-3-yl) methyl) -3- (4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) urea (21 mg) .

[0562] Example 17: Preparation of 1- (4- (2- (4-methoxyphenyl) but-3-yn-2-yl) thiazol-2-yl) -3- (1- (4- (piperazin-1-yl) phenyl) ethyl) urea

[0563] Step 1. Preparation of methyl 2- (4-methoxyphenyl) acetate

[0564] A mixture of 2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (20.0 g, 120.4 mmol) in MeOH (100 mL) was added H2SO4 (1.2 g, 12.0 mmol, 642 μL) at 15 ℃. The mixture was stirred for 12 h at 85℃. The mixture was diluted with EA (400 mL) , washed with sat. NaHCO3 aq (100 mL) , brine (10 mL) , dried  over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by silica column (ethyl acetate in petroleum ether =0-15%) . The desired product (21.6 g, yield: 99.7%) was obtained as yellow oil.

[0565] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.69 (s, 3 H) , 3.58 (s, 2 H)

[0566] Step 2. Preparation of compound methyl 2- (4-methoxyphenyl) -3-oxobutanoate

[0567] To a solution of compound obtained from step 1 above (23.8 g, 132.2 mmol) in THF (200 mL) was added LiHMDS (1 M, 159 mL) at -78℃. The mixture was stirred for 20 min at -78℃. Acetyl acetate (13.5 g, 132.2 mmol) was added to the solution. Then the mixture was warmed to 0℃ and stirred for 2 h at 0℃. The mixture was quenched with sat NH4Cl aq. (50 mL) and extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified on silica gel chromatography (ethyl acetate in petroleum ether =0-15%) to give the desired compound (14.23 g, yield: 48.4%) as a yellow oil.

[0568] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.97 (s, 1 H) , 7.25 -7.23 (m, 1.5 H) , 7.07 -7.03 (m, 2 H) , 6.87 -6.85 (m, 2 H) , 4.63 (s, 0.5 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.78 (s, 1.5 H) , 3.73 (s, 1.5 H) , 3.67 (s, 3 H) , 2.15 (s, 1.5 H) , 1.83 (s, 3 H) . MS (ESI) m / z (M + H) + =223.1

[0569] Step 3. Preparation of compound methyl 2- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-3-oxobutanoate

[0570] To a mixture of compound obtained from step 2 above (14.5 g, 65.4 mmol) and K2CO3 (45.2 g, 326.9 mmol) in ACETONE (100 mL) was added CH3I (26.0 g, 183.3 mmol) at 15℃. The mixture was stirred at 70℃ for 12 h. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in  vacuum to give a residue. The residue was purified by silica column (ethyl acetate in petroleum ether =0-15%) . The desired compound (9.76 g, yield: 63.2%) was obtained as a colorless oil.

[0571] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 -7.19 (m, 2 H) , 6.95 -6.86 (m, 2 H) , 3.82 (s, 3 H) , 3.79 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 1.77 (s, 3 H)

[0572] Step 4. Preparation of compound methyl 4-bromo-2- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-3-oxobutanoate

[0573] To a solution of compound obtained from step 3 above (1 g, 4.2 mmol) in CHCl3 (20 mL) was added Br2 (676 mg, 4.2 mmol) at 15 ℃. The mixture was stirred at 73℃ for 12 h. The mixture was washed with H2O (20 mL) , brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The desired product (1.03 g, crude) was obtained as a colorless oil. The crude product was directly used for the next step without further purification.

[0574] MS (ESI) m / z (M+H) +=315.1

[0575] Step 5. Preparation of compound methyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (4-methoxyphenyl) propanoate

[0576] A mixture of compound obtained from step 4 above (1.03 g, 3.3 mmol) , THIOUREA (299 mg, 3.9 mmol) and NaHCO3 (329 mg, 3.9 mmol) in MeOH (15 m L) was stirred at 50 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated in vacuum directly. The residue was triturated with H2O (20 mL) at 15 ℃ for 10 min., filtered and the cake was concentrated in vacuum to give a residue. The desired product (0.79 g, yield: 82.68%) was obtained as a yellow solid

[0577] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 -7.18 (m, 2 H) , 6.97 -6.92 (m, 2 H) , 6.88 –6.86 (m, 2 H) , 5.95 (s, 1 H) , 3.73 (s, 3 H) , 3.61 (s, 3 H) , 1.77 (s, 3 H) .

[0578] Step 6. Preparation of compound methyl 2- (4-methoxyphenyl) -2- (2- ( (phenoxycarbonyl) amino) thiazol-4-yl) propanoate

[0579] To a mixture of compound obtained from step 5 above (300 mg, 1.03 mmoL) and PYRIDINE (97.4 mg, 1.23 mmol) in CH3CN (3 mL) was added phenyl carbonochloridate (169 mg, 1.08 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 15℃ for 3 h. The mixture was concentrated in vacuum directly. The residue was purified by silica column (ethyl acetate in petroleum ether =0-30%) to give the desired compound (330 mg, yield: 77.97%) which was obtained as a yellow oil.

[0580] MS (ESI) m / z (M+H) +=413.0

[0581] Step 7. Preparation of compound tert-butyl 4- (4- (1- (3- (4- (1-methoxy-2- (4-methoxyphenyl) -1-oxopropan-2-yl) thiazol-2-yl) ureido) ethyl) phenyl) piperazine-1-carboxylate

[0582] To a mixture of compound obtained from step 6 above (330 mg, 800 μmol) and tert-butyl 4- [4- (1-aminoethyl) phenyl] piperazine-1-carboxylate (269 mg, 880 μmol) in THF (2 mL) was stirred at 100℃ for 1 h under Microwave. The mixture was directly concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by silica column (ethyl acetate in petroleum ether =0-80%) . The desired compound (441 mg, yield: 88.37%) was obtained as a yellow oil.

[0583] MS (ESI) m / z (M+H) + = 646.2

[0584] Step 8. Preparation of compound tert-butyl 4- (4- (1- (3- (4- (1-hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) ureido) ethyl) phenyl) piperazine-1-carboxylate

[0585] To a solution of compound obtained from step 7 above (370 mg, 593 μmol) in THF (10 mL) was added LiBH4 (26 mg, 1.2 mmol) at 15℃. The mixture was stirred for 12 h at 15℃. The mixture was diluted with sat. NH4Cl (15 mL) and extracted with EA (3 x 15 mL) . The organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by silica column (ethyl acetate in petroleum ether = 0-100%) to give the desired compound (307 mg, yield: 87.0%) which was obtained as a yellow solid.

[0586] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.09 -7.06 (m, 2 H) , 6.86 -6.80 (m, 4 H) , 6.45 (s, 1 H) , 4.94 -4.91 (m, 1 H) , 4.05 -4.00 (m, 1 H) , 3.81 -3.77 (m, 4 H) , 3.56 -3.54 (m, 4 H) 3.09 -3.07 (m, 4 H) , 1.56 (d, J = 1.6 Hz, 3 H) , 1.49 (s, 9 H) , 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) .

[0587] Step 9. Preparation of compound 1- (4- (1-hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) -3- (1- (4- (piperazin-1-yl) phenyl) ethyl) urea hydrochloride

[0588] To a solution of compound obtained from step 8 above (50 mg, 83.93 μmol) in DCM (2 mL) was added HCl / EtOAc (4 M, 2 mL) at 15 ℃. The mixture was stirred for 12 h at 15℃. The mixture was concentrated in vacuum to give the desired compound (34 mg, yield: 76.1%) was obtained as a yellow solid.

[0589] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (br s, 1 H) , 9.11 (br s, 2 H) , 7.36 -7.23 (m, 1 H) , 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 6.69 (s, 1 H) , 4.77 -4.73 (m, 1 H) , 3.80 -3.76 (m, 1 H) , 3.70 (s, 3 H) 3.34 -3.31 (m, 4 H) , 3.24 -3.16 (m, 4 H) , 2.07 (s, 1 H) , 1.55 (s, 3 H) , 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H) . MS (ESI) m / z (M+H) + = 496.2

[0590] Step 10. Preparation of compound tert-butyl 4- (4- (1- (3- (4- (2- (4-methoxyphenyl) -1-oxopropan-2-yl) thiazol-2-yl) ureido) ethyl) phenyl) piperazine-1-carboxylate

[0591] To a solution of oxalyl dichloride (68.2 mg, 537.14 μmo) in DCM (2 mL) was added DMSO (66 mg, 839 μmol) at -78℃. After 10 min, compound obtained from step 9 above (100 mg,  168 μmol) in DCM (2 mL) was added and stirred for 1 h at -78℃. Et3N (170 mg, 1.68 mmol) was added and stirred for 10 more min then warmed to 15℃ and stirred for another 1 h. The mixture was diluted with H2O (20 mL) , extracted with DCM (3 x 20 mL) . The organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The desired product (120 mg, crude) was obtained as a yellow oil. The crude product was directly used for the next step without further purification.

[0592] Step 11. Preparation of compound tert-butyl 4- (4- (1- (3- (4- (2- (4-methoxyphenyl) but-3-yn-2-yl) thiazol-2-yl) ureido) ethyl) phenyl) piperazine-1-carboxylate

[0593] mixtrue of compound obtained from step 10 above (100 mg, 168 μmol) , dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate (49 mg, 252.6 μmol) and K2CO3 (47 mg, 337 μmol in MeOH (5 mL) was stirred for 1 h at 15℃. The reaction was directly concentrated in vacuum. The residue was purified by prep. HPLC (column: Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5um; mobile phase: [water (0.05%HCl) -ACN] ; B%: 65%-95%, 10min) to give the desired compound (50 mg, yield: 50.34%) was obtained as a yellow oil.

[0594] MS (ESI) m / z (M+H) +=590.3

[0595] Step 12. Preparation of compound 1- (4- (2- (4-methoxyphenyl) but-3-yn-2-yl) thiazol-2-yl) -3- (1- (4- (piperazin-1-yl) phenyl) ethyl) urea

[0596] The desired compound (39 mg, yield: 87.4%) was obtained as a yellow solid using De-BOC method.

[0597] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (br s, 1 H) , 9.22 (br s, 2 H) , 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 3 H) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 6.85 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 2 H) , 6.81-6.79 (m, 1  H) , 4.76 -4.73 (m, 1 H) , 3.71 (s, 3 H) , 3.39 (s, 1 H) , 3.35 -3.32 (m, 4 H) 3.24 -3.16 (m, 4 H) , 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3 H) , 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H) .

[0598] MS (ESI) m / z (M+Na) +=512.3

[0599] Example 18: Preparation of 1- (4- (2- (4-cyclopropylphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) -3- (4- (piperazin-1-yl) benzyl) urea

[0600] Step 1: Preparation of tert-butyl 4- (4- ( (3- (4- (2- (4-cyclopropylphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) ureido) methyl) phenyl) piperazine-1-carboxylate

[0601] To a solution of compound obtained from step 1 above (81 mg, 0.13 mmol) in 1, 4-dioxane (4 mL) and H2O (1 mL) was added cyclopropylboronic acid (14 mg, 0.16 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (10 mg, 0.013 mmol) , KOAc (25 mg, 0.26 mmol) . The reaction mixture was stirred at 115 ℃ overnight under N2 atmosphere. The reaction progress was monitored by TLC. After the completion of the reaction, the mixture was filtered through a pad of celite, washed with EA . The filtrate was removed under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 2: 1) to give the desired compound (45 mg, yield: 60.2%) as a white solid.

[0602] Step 2. Preparation of compound 1- (4- (2- (4-cyclopropylphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) -3- (4- (piperazin-1-yl) benzyl) urea

[0603] The desired compound was obtained as a white solid (40 mg, HCl salt, yield: 100%) with the procedure described in example 9. MS (ESI) m / z (M+H) + = 476.2.

[0604] Example 19: 1- (4- (2- (4-chlorophenyl) but-3-yn-2-yl) thiazol-2-yl) -3- (2-hydroxyethyl-2, 2-d2) urea

[0605] Step 1. Preparation of compound tert-butyl N- (2, 2-dideuterio-2-hydroxy-ethyl) carbamate

[0606] To a solution of methyl 2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) acetate (1 g, 5.29 mmol) in THF (20 mL) was added LiAlD4 (364.8 mg, 7.93 mmol) at 0 ℃ and then the mixture was stirred at 80 ℃for 3 h. EA (20 mL) was added dropwise and the H2O (5 mL) , and then extracted with EA (100 mL ×3) . The combined organic phase was washed with brine (20 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The desired compound (610 mg, yield: 70.7%) was obtained as yellow oil, which was used into the next step without further purification.

[0607] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.17 (br s, 1H) , 3.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.08 (br s, 1H) , 1.42 (s, 9H) .

[0608] Step 2. Preparation of compound 2-amino-1, 1-dideuterio-ethanol

[0609] A mixture of compound obtained from step 1 above (610 mg, 3.74 mmol) in HCl / MeOH (4 M, 5 mL) was stirred at 25 ℃ for 3 h. The reaction mixture was concentrated. The desired compound (520 mg, crude, HCl) was obtained as yellow oil, which was used into the next step without further purification.

[0610] 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.80 (q, J = 5.7 Hz, 2H) .

[0611] Step 3. Preparation of compound phenyl N- [4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-prop-2-ynyl] thiazol-2-yl] carbamate

[0612] To a solution of 4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-prop-2-ynyl] thiazol-2-amine (500 mg, 1.90 mmol) and pyridine (752.60 mg, 9.51 mmol) in MeCN (20 mL) was added phenyl  carbonochloridate (327.7 mg, 2.09 mmol) at 0 ℃ and then the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The residue was poured into water (30 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (80 mL ×3) . The combined organic phase was washed with brine (10 mL × 2) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The desired compound (830 mg, crude) was obtained as yellow oil, which was used into the next step without further purification.

[0613] MS (ESI) m / z (M+H) +=383.0

[0614] Step 4. Preparation of compound 1- [4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-prop-2-ynyl] thiazol-2-yl] -3- (2, 2-dideuterio-2-hydroxy-ethyl) urea

[0615] A mixture of compound obtained from step 3 above (400 mg, 1.04 mmol) , compound obtained from step 2 above (98.9 mg, 1.57 mmol) and DMAP (12.8 mg, 104.48 umol) in DCE (20 mL) was stirred at 80 ℃ for 5 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: Xtimate C18 150*40mm*5um; mobile phase: [water (HCl) -ACN] ; B%: 28%-58%, 10min) . The desired compound (90 mg, yield: 24.5%) was obtained as a white solid.

[0616] MS (ESI) m / z (M+H) +=352.1.

[0617] SFC: Column: ChiralPak IG-3 100×4.6mm I. D., 3um Mobile phase: A: CO2 B: Ethanol (0.05%DEA) Gradient: from 5%to 40%of B in 5.5min and hold 40%for 3 min, then 5%of B for 1.5 min Flow rate: 2.5mL / min Column temperature: 40 C, (P1: Rf = 4.159 min, P2: Rf = 4.831 min) .

[0618] Step 5. Preparation of compound 1- [4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-prop-2-ynyl] thiazol-2-yl] -3- (2, 2-dideuterio-2-hydroxy-ethyl) urea

[0619] The compound obtained from step 4 above ( (90 mg, 255.79 umol) was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: [0.1%NH3H2O ETOH] ; B%: 40%-40%, min) . Chiral isomers 1 (26.85 mg, yield: 29.8%) was obtained as a white solid.

[0620] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 2H) , 7.22 -7.19 (m, 2H) , 6.69 (s, 1H) , 3.23 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.48 (s, 1H) , 1.84 (s, 3H) . MS (ESI) m / z (M+H) +=351.9. SFC Rf = 4.151 min.

[0621] Chiral isomers 2 (27.90 mg, yield: 31.0%) was obtained as a white solid.

[0622] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 -7.35 (m, 2H) , 7.31 -7.27 (m, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 3.31 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.55 (s, 1H) , 1.92 (s, 3H) . MS (ESI) m / z (M+H) +=351.9. SFC: Rf = 4.815 min.

[0623] General Method A

[0624] Carboxylic acids (1 equiv) , EDCI (2-2.5 equiv) , with or without HOBt (2 equiv) and DIEA (3 equiv)  / pyridine / DMAP were dissolved in THF / DMF and stirred for 15-30 min at RT. Amine (1 equiv) was then added in one portion and the reaction was stirred at RT to 70℃ for 2-16 hours. Once the reaction was completed, the resulting suspension was diluted with organic solvent and washed with brine and then dried. After filtration and evaporation, the resulting residue was purified by trituration / Prep-TLC / chromatography / Prep-HPLC to give the product.

[0625] Example 20: Preparation of compound 4- ( (2-hydroxyethyl) amino) -N- (4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) benzamide

[0626] To a solution of 4- ( (2-hydroxyethyl) amino) benzoic acid (200 mg, 1.10 mmol) and 4- [1- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-ethyl] thiazol-2-amine (261.98 mg, 919.85 umol, HCl) in Py (8 mL) was added EDCI (440.84 mg, 2.30 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was concentrated to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Agela ASB 150 x 25mm x 5um; mobile phase: [water (0.05%HCl) -ACN] ; B%: 48%-78%, 10min) . The desired compound (52 mg, yield: 13.57%) was obtained as a pale yellow solid.

[0627] 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (br s, 1H) , 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.54 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 1.62 (s, 6H) . MS (ESI) m / z (M+H) +=412.5.

[0628] General Method B

[0629] The acid chloride was obtained by using SOCl2 in appropriate solvent like DCM. To the acis chloride solution TEA or pyridine (3 equiv) a and mine (1 equiv) in DCM were added slowly at 0 ℃ under N2, and further stirred for 0.5-2 h at RT. Once the reaction was completed, it was quenched with H2O, extracted by EA and washed with brine then dried (Na2SO4) , filtered and evaporated to dryness. The resulting residue was purified by trituration / Prep-TLC / chromatography / Prep-HPLC to give the product.

[0630] Example 21

[0631] To a solution of 4- (4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) -2, 6-difluoro-benzoic acid (150 mg, 438.16 umol) in DCM (6 mL) was added SOCl2 (31.8 uL, 438.16 umol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The Py (176.74 uL, 2.19 mmol) was added and the reaction was stirred at 25 ℃ for 5 min , then 4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-prop-2-ynyl] thiazol-2-amine (115.07 mg, 437.94 umol) was added and the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was concentrated to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (PE: EA=1: 0 to 1: 1) . The desired compound (152 mg, yield: 54.4%) was obtained as a colorless oil.

[0632] MS (ESI) m / z (M+H) + = 587.1.

[0633] Example 22: Preparation of compound N- (4- (2- (4-chlorophenyl) but-3-yn-2-yl) -1H-imidazol-2-yl) -2, 6-difluoro-4- (piperazin-1-yl) benzamide

[0634] tep 1. Preparation of compound methyl 2- (4-chlorophenyl) -2- (imidazo [1, 2-a] pyrimidin-2-yl) propanoate

[0635] A mixture of pyrimidin-2-amine (1.0 g, 10.5 mmol) and methyl 4-bromo-2- (4-chlorophenyl) -2-methyl-3-oxo-butanoate (3.36 g, 10.5 mmol) in EtOH (20 mL) was stirred at 80 ℃ for 16h. The reaction was concentrated under reduced pressure and diluted with CH2Cl2 (40 mL) and sat. aq NaHCO3 (20 mL) , and the water phase was extracted with CH2Cl2 (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with sat. aq NaHCO3 (2 x 20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 0 / 1) to afford methyl 2- (4-chlorophenyl) -2-imidazo [1, 2-a] pyrimidin-2-yl-propanoate (1.48 g, yield: 40.1%) as a white solid.

[0636] MS (ESI) m / z (M+H) +=316.0.

[0637] Step 2. Preparation of compound methyl 2- (2-amino-1H-imidazol-4-yl) -2- (4-chlorophenyl) propanoate

[0638] To a solution of methyl 2- (4-chlorophenyl) -2-imidazo [1, 2-a] pyrimidin-2-yl-propanoate (600 mg, 1.90 mmol) in dioxane (5 mL) was added NH2NH2. H2O (650 mg, 11.04 mmol, 85%purity) . After addition, the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16h. The reaction mixture was concentrated in vacuum. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM: MeOH =100 / 1-10 / 1) to afford methyl 2- (2-amino-1H-imidazol-4-yl) -2- (4-chlorophenyl) propanoate (60 mg, yield: 33.9%) as white solid.

[0639] MS (ESI) m / z (M+H) += 280.1.

[0640] 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.32 (s, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) .

[0641] Step 3. Preparation of compound tert-butyl 4- (4- ( (4- (2- (4-chlorophenyl) -1-methoxy-1-oxopropan-2-yl) -1H-imidazol-2-yl) carbamoyl) -3, 5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0642] SOCl2 (92 mg, 772 umol) was added to a solution of 4- (4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) -2, 6-difluoro-benzoic acid (220 mg, 644 umol) in DCM (10 mL) , then DMF (13 mg, 172 umol) was added and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h, followed by Py (204 mg, 2.57 mmol) was added into the reaction mixture and stirred at 25 ℃ for 10 min, then methyl 2- (2-amino-1H-imidazol-4-yl) -2- (4-chlorophenyl) propanoate (120 mg, 429 umol) was added into the reaction mixture and stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction mixture was washed with sat. NaHCO3 (5 mL) , brine (5 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=10 / 1 to 2 / 1) to afford tert-butyl 4- [4- [ [4- [1- (4-chlorophenyl) -2-methoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl] -1H-imidazol-2-yl] carbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (120 mg, yield: 38.9%yield, 84%purity) as colorless gum.

[0643] MS (ESI) m / z (M+H) += 604.1.

[0644] Step 4. Preparation of compound tert-butyl 4- (4- ( (4- (2- (4-chlorophenyl) -1-hydroxypropan-2-yl) -1H-imidazol-2-yl) carbamoyl) -3, 5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0645] To a solution of tert-butyl 4- [4- [ [4- [1- (4-chlorophenyl) -2-methoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl] -1H-imidazol-2-yl] carbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (120 mg, 199 umol) in THF (8 mL) was added LiBH4 (4 M, 248 uL) at 0 ℃. After addition, the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16h. The reaction mixture was poured into 5 mL of sat. NH4Cl and extracted with EtOAc (8 mL x 2) , the extracts was washed with water (8 mL x 3) , brine (8 mL) , dried over Na2SO4,  filtered and concentrated in vacuum to afford tert-butyl 4- [4- [ [4- [1- (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-ethyl] -1H-imidazol-2-yl] carbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (110 mg, crude) as light brown gum which was used in next step without any purification.

[0646] MS (ESI) m / z (M+H) += 576.1.

[0647] Step 5. Preparation of compound tert-butyl 4- (4- ( (4- (2- (4-chlorophenyl) -1-oxopropan-2-yl) -1H-imidazol-2-yl) carbamoyl) -3, 5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0648] To a solution of tert-butyl 4- [4- [ [4- [1- (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-ethyl] -1H-imidazol-2-yl] carbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (170 mg, 295 umol) in DCM (10 mL) was added DMP (500 mg, 1.18 mmol) , after addition, the reaction mixture was stirred at 25 ℃for 4h. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , washed with sat. NaHCO3  / sat. Na2S2O3 (10 mL  / 10 mL) for 3 times, then washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to afford tert-butyl 4- [4- [ [4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-oxo-ethyl] -1H-imidazol-2-yl] carbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (150 mg, crude) as light brown gum which was used in next step without any purification.

[0649] Step 6. Preparation of compound tert-butyl 4- (4- ( (4- (2- (4-chlorophenyl) but-3-yn-2-yl) -1H-imidazol-2-yl) carbamoyl) -3, 5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0650] To a solution of tert-butyl 4- [4- [ [4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-oxo-ethyl] -1H-imidazol-2-yl] carbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (150 mg, 261 umol) and 1-diazo-1-dimethoxyphosphoryl-propan-2-one (75.3 mg, 392 umol) in MeOH (8 mL) was added K2CO3 (72.2 mg, 522.63 umol) . After addition, the reaction mixture was stirred 25 ℃ for 16h. The reaction  mixture was concentrated in vacuum and the residue was diluted with 10 mL of water and extracted with EtOAc (10 mL x 2) , the combined extracts was washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition) to afford tert-butyl 4- [4- [ [4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-prop-2-ynyl] -1H-imidazol-2-yl] carbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (12 mg, yield: 8.1%) as off-white solid.

[0651] Step 7. Preparation of compound N- (4- (2- (4-chlorophenyl) but-3-yn-2-yl) -1H-imidazol-2-yl) -2, 6-difluoro-4- (piperazin-1-yl) benzamide

[0652] To a solution of tert-butyl 4- [4- [ [4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-prop-2-ynyl] -1H-imidazol-2-yl] carbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (12 mg, 21.05 umol) in MeOH (0.3 mL) was added HCl / dioxane (4 M, 900 uL) . After addition, the reaction mixture was stirred at 25℃ for 1h. The reaction mixture was concentrated in vacuum. The residue was purified by prep-HPLC (TFA condition) to afford N- [4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-prop-2-ynyl] -1H-imidazol-2-yl] -2, 6-difluoro-4-piperazin-1-yl-benzamide (5 mg, yield: 40.2%yield, 2HCl salt) as light brown solid.

[0653] MS (ESI) m / z (M+Na) += 492.3.

[0654] 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.52 (br d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.40 (br d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 6.76 (br d, J = 12.4 Hz, 2H) , 3.65 -3.59 (m, 4H) , 3.39 -3.32 (m, 4H) , 3.20 (s, 1H) , 1.97 (s, 3H) .

[0655] Example 23: Preparation of N- (4- (2- (4-chlorophenyl) but-3-yn-2-yl) oxazol-2-yl) -2, 6-difluoro-4- (piperazin-1-yl) benzamide

[0656] Step 1. Preparation of compound methyl 2- (2-aminooxazol-4-yl) -2- (4-chlorophenyl) propanoate

[0657] To a solution of methyl 4-bromo-2- (4-chlorophenyl) -2-methyl-3-oxobutanoate (1.00 g, 3.13 mmol) in EtOH (30 mL) was added urea (282 mg, 4.69 mmol) and the mixture was stirred at 80 ℃for 20 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 3 / 1) to afford methyl 2- (2-aminooxazol-4-yl) -2- (4-chlorophenyl) propanoate (50.0 mg, yield: 4.2%) as a yellow solid.

[0658] MS (ESI) m / z (M+H) +=281.1.

[0659] 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.31 (s, 4H) , 6.98 (s, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 1.85 -1.79 (m, 3H) .

[0660] Step 2. Preparation of compound tert-butyl 4- (4- ( (4- (2- (4-chlorophenyl) -1-methoxy-1-oxopropan-2-yl) oxazol-2-yl) carbamoyl) -3, 5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0661] SOCl2 (38.0 mg, 321 umol) was added to a solution of 4- (4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) -2, 6-difluoro-benzoic acid (91.0 mg, 267 umol) in DCM (5 mL) . DMF (5.0 mg, 71.3 umol) was added and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. Then Py (85.0 mg, 1.07 mmol) was added to the above reaction mixture and stirred at 25 ℃ for 10 min, then methyl 2- (2-aminooxazol-4-yl) -2- (4-chlorophenyl) propanoate (50.0 mg, 178 umol) was added into the reaction mixture and stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction mixture was washed with sat. NaHCO3 (3 mL) , brine (3 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=10 / 1 to 2 / 1) to afford tert-butyl 4- [4- [ [4- [1- (4-chlorophenyl) -2-methoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl] oxazol-2-yl] carbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (42.0 mg, yield: 30%) as colorless gum.

[0662] MS (ESI) m / z (M+H) +=605.1.

[0663] Step 3. Preparation of compound tert-butyl 4- (4- ( (4- (2- (4-chlorophenyl) -1-hydroxypropan-2-yl) oxazol-2-yl) carbamoyl) -3, 5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0664] To a solution of LiBH4 (4 M, 83 uL) in THF (3 mL) was added a solution of tert-butyl 4- [4- [ [4- [1- (4-chlorophenyl) -2-methoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl] oxazol-2-yl] carbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (40.0 mg) in THF (2 mL) at 0 ℃ under N2 atmosphere. After addition, the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2h. The reaction mixture was poured into 5 mL of sat. NH4Cl and extracted with EtOAc (8 mL x 2) , the extracts was washed with water (8 mL x 3) , brine (8 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to afford tert-butyl 4- [4- [ [4- [1- (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-ethyl] oxazol-2-yl] carbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (28.0 mg, crude) as white solid which was used in next step without any purification.

[0665] Step 4. Preparation of compound tert-butyl 4- (4- ( (4- (2- (4-chlorophenyl) -1-oxopropan-2-yl) oxazol-2-yl) carbamoyl) -3, 5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0666] To a solution of tert-butyl 4- [4- [ [4- [1- (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-ethyl] oxazol-2-yl] carbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (28.0 mg, crude) in DCM (5 mL) was added DMP (41.0 mg, 97.05 umol) , after addition, the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3h. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , washed with sat. NaHCO3  / Na2S2O3 (10 mL  / 10 mL) for 3 times, then brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to afford tert-butyl 4- [4- [ [4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-oxo-ethyl] oxazol-2-yl] carbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (30.0 mg, crude) as light brown solid which was used in next step without any purification.

[0667] MS (ESI) m / z (M+H) +=575.1.

[0668] Step 5. Preparation of compound tert-butyl 4- (4- ( (4- (2- (4-chlorophenyl) but-3-yn-2-yl) oxazol-2-yl) carbamoyl) -3, 5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0669] To a solution of tert-butyl 4- [4- [ [4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-oxo-ethyl] oxazol-2-yl] carbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (30.0 mg, crude) and 1-diazo-1-dimethoxyphosphoryl-propan-2-one (15.0 mg, 78.3 umol) in MeOH (4 mL) was added K2CO3 (14.0 mg, 104 umol) . After addition, the reaction mixture was stirred 25 ℃ for 16h. The reaction mixture was concentrated in vacuum, the residue was diluted with H2O (5 mL) , extracted with EtOAc (5 mL x 3) , the combined extracts was washed with brine (5 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to afford tert-butyl 4- [4- [ [4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-prop-2-ynyl] oxazol-2-yl] carbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (28.0 mg, crude) as light brown gum.

[0670] MS (ESI) m / z (M+H) +=571.1.

[0671] Step 6. Preparation of compound N- (4- (2- (4-chlorophenyl) but-3-yn-2-yl) oxazol-2-yl) -2, 6-difluoro-4- (piperazin-1-yl) benzamide

[0672] To a solution of tert-butyl 4- [4- [ [4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-prop-2-ynyl] oxazol-2-yl] carbamoyl] -3, 5-difluoro-phenyl] piperazine-1-carboxylate (25.0 mg, crude) in DCM (2 mL) was added TFA (2 mL) . After addition, the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1h. The reaction mixture was concentrated in vacuum. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition) to afford N- [4- [1- (4-chlorophenyl) -1-methyl-prop-2-ynyl] oxazol-2-yl] -2, 6-difluoro-4-piperazin-1-yl-benzamide (7.5 mg, yield: 28.7%, TFA salt) as light brown solid.

[0673] MS (ESI) m / z (M+H) +=471.3.

[0674] 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.64 (s, 1H) , 7.58 (br d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.39 -7.29 (m, 2H) , 6.72 (br d, J = 11.8 Hz, 2H) , 3.65 -3.54 (m, 4H) , 3.42 -3.35 (m, 4H) , 2.98 (s, 1H) , 1.90 (s, 3H) . General Method C

[0675] Carboxylic acids (1 equiv) , HATU (1.2 equiv) or HBTU or PyBOP, and TEA or DIEA (3 equiv. ) were dissolved in appropriate organic solvent, like THF or DMF and stirred for 15-30 min at RT. Amine (1-1.5 equiv. ) was then added in one portion and the reaction was stirred at RT-100℃ for 4-16 hours. Once the reaction was completed, the resulting suspension was diluted with organic solvent and washed with brine and then dried. After filtration and evaporation, the resulting residue was purified by trituration / Prep-TLC / chromatography / Prep-HPLC to give the product.

[0676] Example 24: Preparation of compound methyl N- (4- (2- (4-bromophenyl) but-3-yn-2-yl) thiazol-2-yl) -3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) cyclobutane-1-carboxamide

[0677] To a solution of 3- [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxycyclobutanecarboxylic acid (1.36 g, 3.84 mmol) , in DCM (10 mL) was added PyBOP (2.00 g, 3.84 mmol) at 25℃, After stirred for 10 min, methyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (4-bromophenyl) propanoate (523.61 mg, 1.53 mmol) and DIPEA (594.97 mg, 4.60 mmol) was added at 25℃ and the mixture was stirred for 12 h at 25 ℃. The mixture was diluted with DCM (30 mL) , washed with H2O (10 mL) , brine (10 mL) , dired over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The obtained residue was purified by silica column (ethyl acetate in petroleum ether =0-25%) . The desired compound (1.4 g, crude) was obtained as yellow oil. MS (ESI) m / z (M+H) +=643.1

[0678] Example 25: 6- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) -N- (4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) nicotinamide

[0679] Step 1. Preparation of com pound 6-chloro-N- (4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) nicotinamide

[0680] A mixture of compound 4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-amine (100 mg, 0.35 mmol, HCl salt) , compound 6-chloronicotinic acid (83.0 mg, 0.53 mmol) and EDCI (135 mg, 0.70 mmol) in pyridine (3 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (PE: EA=2: 1) . Desired compound (63 mg, 46.26%yield) was obtained as yellow oil.

[0681] MS (ESI) m / z (M+H) +=388.0

[0682] Step 2. Preparation of compound 6- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) -N- (4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) nicotinamide

[0683] A mixture of compound obtained from step 1 above (63 mg, 0.16 mmol) , N, N-dimethylethane-1, 2-diamine (43.0 mg, 0.49 mmol) and DIEA (84.0 mg, 0.65 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at 65℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified prep-HPLC (water (0.05%HCl) -ACN] ) . The desired compound (25.01 mg, 35.0%yield) was obtained as a yellow solid.

[0684] 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.43 -8.32 (m, 1H) , 8.18 -8.11 (m, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.23 -7.14 (m, 3H) , 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.79 (s, 1H) , 3.76 (m, 4H) , 1.70 (s, 6H) .

[0685] MS (ESI) m / z (M+H) +=440.2

[0686] Example 26: Preparation of compound 6- ( (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) methyl) -N- (4- (2- (p-tolyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) nicotinamide

[0687] To a solution of compound 6- (piperazin-1-ylmethyl) -N- (4- (2- (p-tolyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) nicotinamide (0.03 g, 69 μmol, 1 eq) in CH3CN (10 mL) was added 2-bromoethanol (9.47 mg, 76 μmol, 5 μL, 1.1 eq) and K2CO3 (19 mg, 137.8μmol, 2 eq) . Then the reaction mixture was stirred at 80℃for 16 hr. The reaction was concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by prep-HPLC (water (0.225%FA) -ACN] ; B%: 15%-45%, 7.5min) . Compound (2.3 mg, yield: 6.9%) was obtained as a white solid.

[0688] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09 -9.05 (m, 1H) , 8.33 -8.28 (m, 1H) , 7.75 (br d, J = 8.8 Hz, 3H) , 7.45 -7.41 (m, 1H) , 7.13 -7.08 (m, 3H) , 7.06 -7.02 (m, 1H) , 6.61 -6.57 (m, 1H) , 3.83 -3.77 (m, 3H) , 3.64 -3.55 (m, 1H) , 2.45 -2.38 (m, 8H) , 2.26 -2.18 (m, 1H) , 1.63 -1.58 (m, 3H) , 1.19 (s, 6H) . MS (ESI) m / z (M+H) +=480.3.

[0689] Example 27: (1r, 3r) -N- (4- (2- (4-bromophenyl) but-3-yn-2-yl) thiazol-2-yl) -3- (hydroxymethyl) cyclobutane-1-carboxamide

[0690] Step 1. Preparation of compound methyl 3- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) cyclobutanecarboxylate

[0691] To a solution of methyl 3- (hydroxymethyl) cyclobutanecarboxylate (200 mg, 1.39 mmol) and imidazole (189 mg, 2.77 mmol) in DCM (5 mL) was added TBDPSCl (458 mg, 1.66 mmol, 427 μL) at 25℃. The solution was stirred for 12 h at 25℃. The mixture was diluted with DCM (30 mL) , washed with H2O (3 x 10 mL) , brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by silica column (ethyl acetate in petroleum ether =0-20%) . The desired compound (420 mg, yield: 79.1%) was obtained as a yellow oil.

[0692] MS (ESI) m / z (M+ H) +=383.1

[0693] Step 2. Preparation of compound 3- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) cyclobutanecarboxylic acid

[0694] To mixture of compound obtained from step 1 above (412 mg, 1.08 mmol) in THF (1.5 mL) / MeOH (0.5 mL)  / H2O (0.5 mL) was added LiOH. H2O (90.6 mg, 2.16 mmol) at 0℃. The mixture was stirred for 3 h at 25℃. The mixture was diluted with H2O (15 mL) , adjusted pH=6-7, extracted with EA (15 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The desired compound (413 mg, crude) was obtained as a yellow solid. The crude product was directly used for next step without further purification

[0695] MS (ESI) m / z (M+ Na) +=391.1

[0696] Step 3. Preparation of compound methyl 2- (4-bromophenyl) -2- (2- ( (1R, 3R) -3- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) cyclobutanecarboxamido) thiazol-4-yl) propanoate

[0697] To solution of compound obtained from step 2 above (410 mg, 1.11 mmol) and DIPEA (173 mg, 1.34 mmol, 233 μL) in DCM (5 mL) was stirred for 10 min at 20℃. Methyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (4-bromophenyl) propanoate (152 mg, 446 μmol) and PyBOP (580 mg, 1.11 mmol) was added at 20 ℃. The mixture was stirred for 12 h at 20℃. The mixture was diluted with DCM (30 mL) , washed with H2O (10 mL) , brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by silica column (ethyl acetate in petroleum ether=0-20%) . The desired compound A (194 mg, crude) was obtained as a yellow oil. The other desired compound B (186 mg, crude) obtained as a yellow oil. The crude product was directly used for next step without further purification. The chiral of the products were confirmed in the final step.

[0698] Step 4. Preparation of compound (1R, 3R) -N- (4- (2- (4-bromophenyl) -1-hydroxypropan-2-yl) thiazol-2-yl) -3- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) cyclobutanecarboxamide

[0699] To a solution of compound obtained from step 3 above (194 mg, 280.4 μmol) in THF (5 mL) was added LiBH4 (31 mg, 1.40 mmol) at 20 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 12 h. The mixture was quenched with sat. NH4Cl aq (10 mL) , diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) . The organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by silica column (ethyl acetate in petroleum ether =0-30%) . The desired compound (77 mg, yield: 41.4%) was obtained as a yellow oil.

[0700] MS (ESI) m / z (M+H) +=663.1

[0701] Step 5. Preparation of compound (1R, 3R) -N- (4- (2- (4-bromophenyl) -1-oxopropan-2-yl) thiazol-2-yl) -3- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) cyclobutanecarboxamide

[0702] To a mixture of Dess-Martin (73 mg, 171.2 μmol, 53 μL) in DCM (2 mL) was adde d the solution of compound obtained from step 4 above (77 mg, 132 μmol) in DCM (2 mL) at 20 ℃. The mixture was stirred for 3 h at 20 ℃. The mixture was quenched with sat. NaHCO3 (10 mL)  / sat Na2S2O4 (10 mL) , extracted with DCM (15 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The desired compound (77 mg, crude) was obtained as a yellow solid. The crude product was directly used for next step without further purification.

[0703] Step 6. Preparation of compound (1R, 3R) -N- (4- (2- (4-bromophenyl) but-3-yn-2-yl) thiazol-2-yl) -3- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) cyclobutanecarboxamide

[0704] To a solution of compound obtained from step 5 above (77 mg, 116 μmol) , 1-diazo-1-dimethoxyphosphoryl-propan-2-one (34 mg, 174.5 μmol) and K2CO3 (32 mg, 232.7 μmol) in MeOH (2 mL) was stirred for 12h at 20℃. The mixture was concentrated in vacuum to give a residue. The residue  was purified by silica column (ethyl acetate in petroleum ether =0-15%) . The desired compound (37 mg, yield: 48.3%) was obtained as a yellow oil.

[0705] MS (ESI) m / z (M+H) +=657.1

[0706] Step 7. Preparation of compound (1R, 3R) -N- (4- (2- (4-bromophenyl) but-3-yn-2-yl) thiazol-2-yl) -3- (hydroxymethyl) cyclobutanecarboxamide

[0707] To a solution of compound obtained from step 6 above (37 mg, 56.3 μmol) in THF (2 mL) was added TBAF (1 M, 0.1 mL) at 20 ℃. The mixture was stirred for 12 h at 20 ℃. The mixture was diluted with EA (50 mL) , washed with H2O (10 mL X 3) , brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue The residue was purified by silica column (ethyl acetate in petroleum ether =0-15%) . The desired compound (12.61 mg, yield: 53.5%) was obtained as a yellow solid.

[0708] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 13.28 (br s, 1 H) , 7.56 -7.48 (m, 4 H) , 6.91 (s, 1 H) , 3.65 (d, J = 4.4 Hz, 2 H) , 3.34 -3.30 (m, 1 H) , 2.77 (s, 1 H) , 2.63 -2.61 (m, 1 H) , 2.52 -2.43 (m, 2 H) , 2.34 -2.32 (m, 2 H) , 2.15 (s, 3 H) . MS (ESI) m / z (M+H) +=419.0.

[0709] The other isomer was synthesized usign the similar procedure above.

[0710] Example 28: 4- ( (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) methyl) -N- (4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) benzamide

[0711] To a solution of compound 4-formyl-N- (4- (2- (4-methoxyphenyl) propan-2-yl) thiazol-2-yl) benzamide (120 mg, 0.32 mmol) and 2- (piperazin-1-yl) ethan-1-ol (42 mg, 0.32 mmol) in DCM (5 mL) was added NaBH3CN (59 mg, 0.95 mmol) and HOAc (2 drops) . The mixture was stirred at r. t overnight. The reaction mixture was concentrated to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (DCM: MeOH = 1: 0 to 10: 1) . The desired compound (80 mg, yield: 51.4%) was obtained as a white solid.

[0712] MS (ESI) m / z (M+H) + = 495.2

[0713] Example 29: ALPK inhibition by compounds

[0714] In embodiments, a compound of Formula I, or a subembodiment described herein, is an inhibitor of ALPK1 as measured, for example, in an in vitro kinase assay, or an assay designed to measure the activation of downstream targets of ALPK1 pathway activation, for example NFkB transcriptional activation and the secretion of proinflammatory cytokines and chemokines, such as IL-8, which is also referred to as CXCL-8. In general, the computer program XL fit was used for data analysis, including non-linear regression analysis. The half maximal inhibitory concentration (IC50) was used as the measure of a compound’s effectiveness in the assays. IC50 values were determined using the following logistic equation Y=min+ (max-min)  /  (1+ (X / IC50^-hillslpoe) , where Y is the value at the compound concentration, X. The concentration response curve fitting was conducted using GraphPad Prism version 6.00 software.

[0715] ALPK1 in vitro Kinase Assay

[0716] ALPK1 kinase activity was measured in an in vitro assay using ADP-Heptose as the ALPK1 ligand and activator of its kinase activity and TIFA protein as the ALPK1 phosphorylation substrate. Since phosphorylated TIFA proteins oligomerize, Homogeneous Time-Resolved Fluorescence (HTRF) was used to measure protein: protein interaction between HA-tagged TIFA proteins as an indicator of TIFA phosphorylation.

[0717] Dose-response studies were performed with 384-well low volume assay plates in a final volume of 20 μl. Each well contained 0.1 mg TIFA, ALPK1 (2 nM final concentration in reaction mixture) and kinase buffer (100 mM of HEPES pH 7.4, 4mM DTT, 40mM MgCl2, 20 mM of β-Glycerol phosphate disodium salt, 0.4 mM of Na3VO4, 0.16 mg / mL) . Titrations of the test compounds were prepared in dimethylsulphoxide (DMSO) . The reaction was initiated by addition of ATP and ADP-Heptose.

[0718] Compound activity was calculated by calculating percent inhibition (%I) for each well relative to controls on the same plate. Concentration response curves were fitted with the four-parameter logistic nonlinear regression model using GraphPad Prism version 6.00software and IC50 of tested compounds were obtained.

[0719] For HTRF, samples were incubated with a Tb cryptate-labeled anti-HA antibody for capturing HA-tagged proteins according to the manufacturer’s instructions (PerkinElmerTM, CisBioTM) and the fluorescence signal was quantified (Tecan Infinite F NANO+) . HTRF signals were calculated as the HTRF ratio (ratio of fluorescence measured at 665 nm and 620 nm) × 104 (thereby using the signal at 620 nm as an internal standard) .

[0720] All compounds exhibited a dose-dependent decrease in TIFA phosphorylation in this assay. IC50 values were determined using 3-or 4-parameter logistic equation using GraphPad Prism version  6.00. The reference compound, A027, was used as a positive control for each plate. This compound has an IC50 of ～50 nanomolar (nM) in this assay. IC50 values for the test compounds ranged from 1 to 1000 nM and are shown in Tables 4-7.

[0721] NFκB Gene Reporter Alkaline Phosphatase Assay

[0722] An alkaline phosphatase reporter assay system was used to measure inhibition of ALPK1-dependent NFκB reporter gene activation. Briefly, HEK293 cells stably expressing an NF-kB reporter (referred to herein as “G9 cells” ) were maintained in DMEM as described above. For the assay, cells were seeded into 96-well plates at a density of 10,000 cells / well in FreestyleTM 293 Expression Medium (ThermoFisher) , and allowed to attach overnight. Cells were pretreated with serially diluted compounds for 30 min and then stimulated with D-glycero-D-manno-6-fluoro-heptose-1β-S-ADP. This compound is an analog of ADP-heptose that shows increased stability in vitro along with a similar ability to activate ALPK1 kinase activity. NFkB gene activation was detected using the chromogenic substrate, para-nitrophenyl phosphate (pNPP) according to the manufacturer’s protocols (pNPP Phosphatase Assay, Beyotime Biotechnology) . All compounds exhibited a dose-dependent decrease in NFkB promoter-driven gene expression in this assay. IC50 values ranged from 1-10 micromolar (uM) and are shown in Tables 4-7.

[0723] Example 30: gene expression in lung cells

[0724] FIG. 1A-1E show IC50 data of C-008 (also referred to herein as “C008” ) on genes induced by ALPK agonist DF-006 in human pulmonary arterial smooth muscle cells (HPASMCs) . HPASMCs were treated with 0, 1, 3, 5, 10, 30, 50, 100, 500, 1000, 2000 nM C-008 for 1 hour, then DF-006 (100 nM) was added and cells were incubated for another 4 hours . The plots in these figures show dose-dependent reductions in expression of CCL2, IL6, IL1β, IL8, CXCL3 by C-008.

[0725] Example 31: gene expression in lungs

[0726] FIG. 2 shows gene expression in lungs of male Sprague-Dawley rats treated as indicated in the figure. A total of 36 male Sprague-Dawley rats were randomly assigned to 6 groups (n = 6 per group) . These animals were fasted overnight and orally administered C-008 (2, 5, 10, 20 mg / kg body weight) or vehicle for 21 hours and intraperitoneally (IP) injected with 50 μg / kg of DF-006 or PBS for  another 3 hours. Lung samples were collected at the end point for gene expression detection by qPCR. The plots in these figures show dose-dependent reductions in expression of Il6, Ccl2, Il1β, Tnfα, Cxcl10, and Cxcl11 by C-008.

[0727] Example 32: prophylactic PAH treatment in MCT-induced PAH

[0728] FIG. 3A shows an experimental procedure that was performed in a rat model of pulmonary arterial hypertension (PAH) . The model included MCT injection to induce PAH. 78 male Sprague-Dawley rats were randomly divided into two groups. One group received an intraperitoneal (IP) injection of normal saline (control, n = 8) , while the other group received 50 mg / kg of monocrotaline (MCT, n = 70) to induce PAH. The MCT-PAH rats were further randomly assigned to 5 groups and receive oral administration of vehicle, sildenafil (25 mg / kg) , C-008 (1 mg / kg) , C-008 (5 mg / kg) , and C-008 (20 mg / kg) (n = 14 per group) . Right ventricular hypertrophy, hemodynamic and gene expression analyses were performed 22 days after the MCT injection. The figure shows how many days elapsed before a Fulton’s index measurement and other measurements were obtained. FIG. 3B shows that C-008 improved right ventricular hypertrophy. As shown, C-008 at 20 mg / kg significantly improved right ventricular hypertrophy by reducing a Fulton’s index measurement in the MCT-induced rat PAH model. Data were analyzed by a 1-way ANOVA. FIG. 3C-3D show that C-008 reduced right ventricular hypertension. As shown, C-008 at 20 mg / kg significantly reduced mean right ventricular pressure and mean right ventricular systolic pressure in the MCT-induced rat PAH model. Data were analyzed by a 1-way ANOVA and t-test.

[0729] FIG. 4A shows timing for when PCR measurements were taken in this study. FIG. 4B shows that C-008 reduced cytokine expression. As shown, C-008 at 20 mg / kg reduced lung mRNA measurements of IL6, Ccl2, IL1β, and Tnfα in the MCT-induced rat PAH model. FIG. 4C shows that C-008 reduced MCT-induced target gene expression. As shown, C-008 at 20 mg / kg reduced lung mRNA measurements of Alpk1, Nfkb, Tgfβ, Mmp2, Col1a1, Et1, and Mcl1 in the MCT-induced rat PAH model. Data were analyzed by a 1-way ANOVA.

[0730] Example 33: survival study in MCT-induced PAH

[0731] FIG. 5A shows an experimental procedure that was performed in an additional rat model of pulmonary arterial hypertension (PAH) that included MCT injection to induce PAH, and to test survival in response to drug treatment. Ninety male Sprague-Dawley rats were randomly divided into two groups. One group received an intraperitoneal injection of normal saline (control, n = 10) , while the other group received 50 mg / kg of monocrotaline (MCT, n = 80) to induce PAH. The MCT-PAH rats were further randomly assigned to 5 groups and receive oral administration of vehicle, sildenafil (25 mg / kg) , C-008 (1 mg / kg) , C-008 (5 mg / kg) , and C-008 (20 mg / kg) (n = 16 per group) . Survival was  estimated from the date of the MCT injection to the death of the rat or 35 days after the injection. FIG. 5B shows a survival curve where C-008 improved rat survival rate. The improvement tended to be dose-dependent, with the highest dose having statistical significance.

[0732] Example 34: therapeutic PAH treatment of MCT-induced PAH

[0733] FIG. 6A shows an experimental procedure that was performed in a Sprague-Dawley rat model of pulmonary arterial hypertension (PAH) . The model included MCT injection to induce PAH. 90 male Sprague-Dawley rats were randomly divided into two groups. One group received an intraperitoneal injection of normal saline (control, n = 10) , while the other group received 50 mg / kg of monocrotaline (MCT, n = 80) to induce PAH. The MCT-PAH rats were further randomly assigned to 5 groups and receive oral administration of vehicle, sildenafil (25 mg / kg) , C-008 (5 mg / kg) , C-008 (10 mg / kg) , and C-008 (20 mg / kg) (n = 16 per group) . In this set of experiments, compound treatment did not start until day 10 following animal injection of the MCT. FIG. 6B shows a reduction of right ventricular weight. C-008 at 20 mg / kg significantly reduced right ventricular hypertrophy after disease initiation in MCT-induced PAH model. Data were analyzed by a 1-way ANOVA.

[0734] FIG. 7A shows timing for when right ventricular pressure measurements and other measurements were taken in this study. FIG. 7B-7C show that C-008 reduced right ventricular pressure. C-008 at 5 mg / kg or greater significantly reduced right ventricular hypertension after disease initiation. FIG. 7D-7E show that C-008 reduced a medial area proportion. C-008 at 5, 10, or 20 mg / kg significantly reduced vessel medial area hypertrophy after disease initiation in the MCT-induced PAH model. Data were analyzed by a 1-way ANOVA. FIG. 7F shows that C-008 reduced medial area hypertrophy. C-008 at 5, 10, or 20 mg / kg significantly reduced vessel medial area hypertrophy after disease initiation in the MCT-induced PAH model. FIG. 7G-7H show that C-008 reduced a medial area proportion. C-008 at 5 mg / kg significantly reduced vessel medial area hypertrophy after disease initiation in the MCT-induced PAH model. Data were analyzed by an unpaired 2 tailed t-test. FIG. 7I-7J show that C-008 reduced vascular wall thickness. C-008 at 5 mg / kg significantly reduced vascular wall thickness percentages after disease initiation in the MCT-induced PAH model. Results for vessels with diameters less than 50 μm vessels were analyzed by one way ANOVA. Results for vessels with diameters between 50 μm and 150 μm were analyzed by unpaired, 2 tailed t-tests.

[0735] Example 35: combination with sildenafil in MCT-induced PAH

[0736] FIG. 8A shows an experimental procedure that was performed in a rat model of pulmonary arterial hypertension (PAH) . The model included MCT injection to induce PAH, 73 male Sprague-Dawley rats were randomly divided into two groups. One group received an intraperitoneal injection of normal saline (control, n = 9) , while the other group received 50 mg / kg of monocrotaline (MCT, n = 64) to induce PAH. The MCT-PAH rats were further randomly assigned to 4 groups and receive oral administration of vehicle, sildenafil (25 mg / kg) , C-008 (10 mg / kg) and combination with sildenafil (25 mg / kg) and C-008 (10 mg / kg) (n = 16 per group) , and treatment starting at day 11 following injection of the MCT. FIG. 8B shows efficacy of C-008 and sildenafil on RV hypertrophy. A combination of C-008 and sildenafil showed a trend of improving right ventricular hypertrophy in the MCT-induced rat PAH model. Data were analyzed by a 1-way ANOVA. FIG. 8C-8D show efficacy of C-008 and sildenafil on mRVP and mRSVP. A combination of C-008 and Sildenafil showed improved effects on reducing mRVP and mRVSP relative to either single agent in the MCT-induced rat PAH model. Data were analyzed by a 1-way ANOVA. FIG. 8E-8J show efficacy of C-008 and sildenafil on vessel media hypertrophy. A combination of C-008 and Sildenafil reduced vessel media hypertrophy better than either single agent in the MCT-induced rat PAH model. Data were analyzed by a 1-way ANOVA.

[0737] Example 36: combination with macitentan in sugen 5416 / hpoxia-induced PAH

[0738] FIG. 9A shows an experimental procedure that was performed in a rat model of pulmonary arterial hypertension (PAH) . The model included sugen 5416 injection, hypoxia at 10%O2, and treatment. 96 SD rats were subcutaneously injected with Sugen 5416 (20 mg / kg) and exposed to hypoxia (10%O2) for 3 weeks (SuHx) , thereafter they were returned to normoxia at 21%O2 and randomly assigned to 6 groups and receive oral administration for 5 weeks: PAH group, Macitentan-30mpk group, C-008 10mpk group, C-008 20mpk group, Macitentan-30mpk+C-008 10mpk (combination with Macitentan-30mpk and C-008 10mpk) and Macitentan-30mpk+C-008 20mpk (combination with Macitentan-30mpk and C-008 20mpk) (n = 16 per group) . A control group of healthy rats was used in parallel (saline SC, normoixa. n = 8) . Right ventricular hypertrophy, hemodynamic and histologic analyses were performed 8 weeks after the Sugen 5416 injection. FIG. 9B shows that C-008 combined with macitentan reduced mRVSP. C-008 + macitentan showed superior reduction on mRVSP compared to either treatment alone in the sugen 5416-hypoxia induced SD rat PAH model. Data were analyzed by a 1-way ANOVA. FIG. 9C shows that C-008 combined with macitentan reduced mRVP. C-008 + macitentan showed superior reduction on mRVP compared to either treatment alone in the sugen 5416-hypoxia induced SD rat PAH model. Data were analyzed by a 1-way ANOVA. FIG. 9D shows that C-008 combined with macitentan improved ventricular hypertrophy. C-008 + macitentan further reduced a Fulton’s index measurement compared to either treatment alone in the sugen 5416-hypoxia induced SD rat PAH model. Data were analyzed by a 1-way ANOVA. FIG. 9E-9H shows that C-008 combined with macitentan improved vessel media hypertrophy. C-008 + macitentan showed superior improvement on vessel media hypertrophy compared to either treatment alone in the sugen 5416-hypoxia induced SD rat PAH model. Data were analyzed by 1-way ANOVA and t-test.

[0739] Example 37: HotSpot Kinase profiling

[0740] An in vitro kinase assay was performed to measure C-008 inhibitory activity against ALPK1 in 10-dose IC50 mode with 3-fold serial dilution starting at 1 μM. Study results, included in FIG. 10, showed that C-008 could inhibit ALPK1 with an IC50 of 1.5 nM.

[0741] While preferred embodiments of the present invention have been shown and described herein, it will be obvious to those skilled in the art that such embodiments are provided by way of example only. Numerous variations, changes, and substitutions will now occur to those skilled in the art without departing from the invention. It should be understood that various alternatives to the embodiments of the invention described herein may be employed in practicing the invention. It is intended that the following claims define the scope of the invention and that methods and structures within the scope of these claims and their equivalents be covered thereby.

Claims

1.A method of treatment, comprising:administering to a subject having pulmonary hypertension a therapeutically effective amount of a compound of Formula XI:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinX is selected from –S-, -O-, -NRa-, –CH=N-, and -CH=CH-, whereinRa is H, or C1-C6 alkyl;A is selected from a bond, azetidinyl, -O-, -N (R6) -, –CH2–N (R6) -, and -CHR9-N (R6) -, whereinR6 is selected from H, D, -OH, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C1-C6 haloalkyl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted C1-C6 hydroxyalkyl, optionally substituted C1-C6 aminoalkyl, optionally substituted C1-C6 alkoxyl, optionally substituted saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and optionally substituted saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, whereinthe optionally substituted R6 moieties comprise 0-3 substituents independently selected from -D, halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 hydroxy-duterated alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 alkoxyl;R9 is selected from optionally substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, optionally substituted saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and optionally substituted, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, whereinoptionally substituted R9 moieties comprise 0-2 substituents independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7fR8f, -OR7f, -OC (O) (R7f) , -C (O) (R7f) , -C (O) N (R7fR8f) , -C (O) O (R7f) , -S (O) 2 (R7f) , -S (O) ON (R7fR8f) and -N (R7fR8f) whereineach R7f and R8f are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxy;R1 is selected from H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted C1-C6 hydroxyalkyl, optionally substituted C1-C6 hydroxy duterated alkyl, optionally substituted C1-C6 haloalkyl, optionally substituted C1-C6 haloalkoxyl, optionally substituted C1-C6 aminoalkyl, optionally substituted C1-C6 alkoxyl, optionally substituted saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, optionally substituted saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, optionally substituted mono or bicyclic aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; optionally substituted saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; optionally substituted saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; optionally substituted saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; and optionally substituted saturated or unsaturated 6-11 membered bicyclic heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S;wherein optionally substituted R1 moieties comprise 0-4 substituents independently selected from -D, halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 hydroxy-duterated alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, -R7a, -X1-R7a, CHR7a R8a, -OR7a, -O-X1-R7a, -X1-O-X1-R7a, -OC (O) (R7a) , -O-X1-C (O) (R7a) , -C (O) (R7a) , -C (O) N (R7aR8a) , -NR7a (CO) R8a, -C (O) O (R7a) , S (O) 2R7a, -S (O) 2N (R7aR8a) , -N (R7aR8a) , saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, mono or bicyclic aryl, 5-10 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, and 6-11 membered bicyclic heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; whereineach X1 is independently C1-6 alkylene;each R7a and R8a are independently selected from H, C1-C6 alkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, aryl , saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein the aryl and 3-7 membered heterocyclyl groups are substituted with 0-3 substituents selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl; andthe C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkoxyl, 3-7 membered heterocyclyl, the mono or bicyclic aryl, the 5-10 membered heteroaryl, the saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl, the saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocycly, and the 6-11 membered bicyclic heterocyclyl are each independently substituted with 0 to 3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -NR7b (CO) R8b, -C (O) O (R7b) , -S (O) 2 N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , whereineach R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl; orR1 and R6 combine to form a 3-6 membered heterocycloalkyl substituted with 0-3 moieties independently selected from the group consisting of halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 alkoxyl;R5 is selected from H, deuterium, halo, C1-C6 alkyl, C1-C6 deuteroalkyl, and C1-C6 haloalkyl;R2 and R3 are each independently selected from H, OH, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, and the mono or bicyclic aryl, wherein C1-C6 alkyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, and the mono or bicyclic aryl are each substituted with 0-3 moieties independently selected from halo, -OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -OC (O) (R7c) , -C (O) (R7c) , C (O) O (R7c) , S (O) 2N (R7cR8c) , and N (R7cR8c) , whereineach R7c and R8c are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxy, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl;provided that R2 and R3 are not both H; orR2 and R3 combine to form a C3-C6 cycloalkyl ring or a 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices independently selected from N, O, and S, wherein the ring formed can be optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, halo, -OH, =O, -CN, OC (O) (R7d) , -C (O) (R7d) , C (O) O (R7d) , S (O) 2N (R7dR8d) and N (R7dR8d) , whereineach R7d and R8d are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl;each R4 is independently selected from halo, -OH, -NH2, CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, CHR7eR8e, OR7e, OC (O) (R7e) , C (O) (R7e) , C (O) N (R7eR8e) , C (O) O (R7e) , S (O) 2N (R7eR8e) and N (R7eR8e) whereineach R7e and R8e are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, andthe subscript p is 0, 1, 2 or 3.2.The method of claim 1, wherein X is –S-.3.The method of claim 1, wherein X is –O-.4.The method of claim 1, wherein X is –NH-.5.The method of any one of claims 1 to 4, wherein A is a bond.6.The method of any one of claims 1 to 4, wherein A is azetidinyl.7.The method of any one of claims 1 to 4, wherein A is -O-.8.The method of any one of claims 1 to 4, wherein A is -N (R6) -.9.The method of any one of claims 1 to 4, wherein A is –CH2–N (R6) -.10.The method of any one of claims 1 to 4, A is -CHR9-N (R6) -.11.The method of claim 1, having Formula XI-A or a pharmaceutically acceptable salt thereof.12.The method of claim 1, having Formula XI-A-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.13.The method of claim 1, having Formula XI-A-2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.14.The method of claim 1, having Formula XI-A-1-a a pharmaceutically acceptable salt thereof.15.The method of any one of claims 1 to 14, where R6 is selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl and C1-C6 hydroxy-duterated alkyl.16.The method of any one of claims 1 to 11, where R9 is selected from CH3 and CH2OH.17.The method of any one of claims 1 to 11, where R9 is saturated C3-C6 cycloalkyl.18.The method of any one of claims 1 to 17, wherein R1 is selected from H and optionally substituted C1-C6 alkyl, whereinoptionally substituted C1-C6 alkyl comprises 0-4 substituents independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7aR8a, -OR7a, -OC (O) (R7a) , -C (O) (R7a) , -C (O) N (R7aR8a) , -C (O) O (R7a) , -S (O) 2R7a, -S (O) 2N (R7aR8a) and -N (R7aR8a) , whereineach R7a and R8a are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.19.The method of any one of claims 1 to 17, wherein R1 is optionally substituted saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, whereinoptionally substituted C3-C6 cycloalkyl comprises 0-4 substituents independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxyl, and C1-C6 haloalkoxyl.20.The method of any one of claims 1 to 17, wherein R1 combines with R6 to form a 3-6 membered heterocycloalkyl substituted with 0-3 moieties independently selected from the group consisting of halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, and C1-C6 alkoxyl.21.The method of any one of claims 1 to 17, wherein R1 is C1-C6 alkyl substituted with 0-4 substituents independently selected from -OH, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxyl, -OC (O) (R7a) , -S (O) 2N (R7aR8a) and -N (R7aR8a) , whereineach R7a and R8a are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.22.The method of any one of claims 1 to 17, wherein R1 is C1-C6 alkyl substituted with 0-2 substituents independently selected from -OH, C1-C6 hydroxyalkyl, and -S (O) 2N (R7aR8a) , whereineach R7a and R8a are independently selected from H, and C1-C6 alkyl23.The method of any one of claims 1 to 17, wherein R1 is optionally substituted C1-C6 hydroxyalkyl.24.The method of any one of claims 1 to 17, wherein R1 is a 5-10 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S,the 5-10 membered bicyclic heteroaryl is substituted with 0 to 3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , whereineach R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.25.The method of any one of claims 1 to 17, wherein R1 is pyridiyl substituted with 0 to 3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, whereinthe 3-7 membered heterocyclyl is substituted with 0-3 substituents selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 haloalkyl.26.The method of any one of claims 1 to 17, wherein R1 is a saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, whereinthe 7-8 membered bridged heterocyclyl is substituted with 0-3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , whereineach R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.27.The method of any one of claims 1 to 17, wherein R1 is a saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, whereinthe 7-11 membered spiroheterocyclyl is substituted with 0-3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , whereineach R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.28.The method of any one of claims 1 to 17, wherein R1 is aryl substituted with 0-3 substituents selected from halo, a 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; a 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; and a saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, whereinthe 3-7 membered heterocyclyl, the 7-8 membered bridged heterocyclyl, and the 7-11 membered spiroheterocyclyl are substituted with from 0 to 3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2R7b, -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , whereineach R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.29.The method of any one of claims 1 to 17, wherein R1 is aryl substituted with 0-3 moieties selected from halo -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, and a 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S,the 3-7 membered heterocyclyl is substituted with 0-3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , whereineach R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.30.The method of any one of claims 1 to 17, wherein R1 is aryl substituted with 0-3 moieties selected from halo and a 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, whereinthe 3-7 membered heterocyclyl is further substituted with 0-3 moieties selected from -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, and -C1-C6 alkyl.31.The method of claim 1, having Formula XI-B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinD is CR10 or N;E is CR14 or N;F is CR12 or N;G is CR11 or N;provided that no more than three of D, E, F, and G are N;R10, R11 , R12 , R13 and R14, when present, are each independently selected from H, halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, -R7a, -X1-R7a, X1-O-X1-R7a, -CHR7aR8a, -OR7a, -O-X1-R7a, -OC (O) (R7a) , -O-X1-C (O) (R7a) , -C (O) (R7a) , -C (O) N (R7aR8a) , -C (O) O (R7a) , S (O) 2R7a, -S (O) 2N (R7aR8a) , -N (R7aR8a) , saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; mono or bicyclic aryl, a 9-10 membered bicyclic heteroaryl containing 1-4 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; and saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; 6-11 membered bicyclic heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; whereineach X1 is independently C1-6 alkylene;each R7a and R8a are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl; andthe 3-7 membered heterocyclyl, the mono or bicyclic aryl, the 9-10 membered bicyclic heteroaryl, the 7-8 membered bridged heterocyclyl, the 7-11 membered spiroheterocycly, and the 6-11 membered bicyclic heterocyclyl are each independently substituted with 0 to 2 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7gR8g, -OR7g, -OC (O) (R7g) , -C (O) (R7g) , -C (O) N (R7gR8g) , -NR7g (CO) R8g, -C (O) O (R7g) , -S (O) 2N (R7gR8g) and -N (R7gR8g) , whereineach R7g and R8g are each independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.32.The method of claim 31, wherein D, E, F and G are CR10, CR14, CR12, and CR11, respectively.33.The method of claim 31, F and G are CR14 and CR11, respectively, E is N or CR14 and D N or CR10.34.The method of any one of claims 31 to 33, whereinR10 and R11 are each H;R12 and R14 are each independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , whereinR7b and R8b are each independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl; andR13 is selected from 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, and saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, whereinthe 3-7 membered heterocyclyl, the 7-8 membered bridged heterocyclyl, and the 7-11 membered spiroheterocyclyl are optionally substituted with 0-2 moieties independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.35.The method of any one of claims 31 to 33, whereinR12 and R14 are H;R10 and R11 are each independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , whereinR7b and R8b are each independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl; andR13 is selected from 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, and saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, whereinthe 3-7 membered heterocyclyl, the 7-8 membered bridged heterocyclyl, and the 7-11 membered spiroheterocyclyl are optionally substituted with 0-2 moieties independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.36.The method of any one of claims 31 to 33, whereinR10, R11, R12 and R14, when present, are each H; andR13 is selected from saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, whereinthe 3-7 membered heterocyclyl, the 7-8 membered bridged heterocyclyl, and the 7-11 membered spiroheterocyclyl are optionally substituted with 0-2 moieties independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.37.The method of any one of claims 31 to 33, whereinR10, R11, R12 and R14, when present, are each H; andR13 is a 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S substituted with 0-2 moieties independently selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.38.The method of any one of claims 31 to 33, whereinR10, R11, R12 and R14, when present, are each H; andR13 is optionally substituted saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S substituted with 0-2 substituents selected from -OH,-COOH, -NH2, =O, -CN, and-C1-C6 alkyl.39.The method of claim 31, having Formula XI-B or XI-B-2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinR15 is selected from -OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -C (O) O (R7b) , -S (O) 2 R7b and -S (O) 2 N (R7bR8b) , whereineach R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.40.The method of claim 39, wherein R16 and R17 are each independently selected from halo and C1-C6 alkyl.41.The method of claim 39 or 40, wherein R15 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl; saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, -CHR7bR8b, whereineach R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.42.The method of claim 39 or 40, wherein R15 is selected from C1-C6 alkyl.43.The method of claim 39 or 40, wherein X is –S-, having formula XI-B-1-a or formula XI-B-2-a 44.The method of any one of claims 39 to 43, having Formula XI-B-1-a-I or Formula IB-2-a-I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is halo.45.The method of any one of claims 39 to 43, having Formula XI-B-1-a-II or Formula XI-B-2-a-II or a pharmaceutically acceptable salt thereof.46.The method of any one of claims 39 to 43, having Formula XI-B-1-a-IIIor Formula XI-B-2-a-III or a pharmaceutically acceptable salt thereof.47.The method of any one of claims 39 to 43, having Formula XI-B-1-a-IV, or Formula IB-2-a-IV or a pharmaceutically acceptable salt thereof.48.The method of claim 1, having Formula XI-C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinm is an integer from 0-6;R18 is selected from H, halo, -OH, -COOH, -NH2, -CN, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, -R7a, -X1-R7a, CHR7a R8a, -OR7a, -O-X1-R7a, X1-O-X1-R7a, -OC (O) (R7a) , -O-X1-C (O) (R7a) , -C (O) (R7a) , -C (O) N (R7aR8a) , -NR7a (CO) R8a, -C (O) O (R7a) , S (O) 2R7a, -S (O) 2N (R7aR8a) , -N (R7aR8a) , saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, mono or bicyclic aryl, 9-10 membered bicyclic heteroaryl containing 1-4 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, and 6-11 membered bicyclic heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S; whereineach X1 is independently C1-6 alkylene;each R7a and R8a are independently selected from H, C1-C6 alkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, C1-C6 haloalkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, aryl , saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, wherein the aryl and 3-7 membered heterocyclyl groups are substituted with 0-3 substituents selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl; andthe C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkoxyl, 3-7 membered heterocyclyl, the mono or bicyclic aryl, the 9-10 membered bicyclic heteroaryl, the saturated or unsaturated 7-8 membered bridged heterocyclyl, the saturated or unsaturated 7-11 membered spiroheterocycly, and the 6-11 membered bicyclic heterocyclyl are each independently substituted with 0 to 3 moieties selected from halo, -OH, -COOH, -NH2, =O, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl, saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatom ring vertices selected from N, O, and S, -CHR7bR8b, -OR7b, -OC (O) (R7b) , -C (O) (R7b) , -C (O) N (R7bR8b) , -NR7b (CO) R8b, -C (O) O (R7b) , -S (O) 2 N (R7bR8b) and -N (R7bR8b) , wherein each R7b and R8b are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkoxyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkyl, and saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxyl.49.The method of claim 1, having Formula XI-C-1 50.The method of claim 48 or 49, wherein m is 1.51.The method of claim 48 or 49, wherein R18 is H.52.The method of any one of claims 1 to 51, wherein R2 and R3 are both C1-C6 alkyl.53.The method of any one of claims 1 to 51, wherein R2 and R3 are both methyl.54.The method of any one of claims 1 to 51, wherein R2 is methyl and R3 is ethynyl.55.The method of any one of claims 1 to 51, wherein R2 is methyl and R3 is CH2OMe.56.The method of any one of claims 1 to 43, or 48 to 55, wherein the subscript p is 1, and R4 is attached to the phenyl ring as shown below: wherein the wavy line represents the point of attachment to the remainder of the formula.57.The method of any one of claims 1 to 43, or 48 to 55, wherein the subscript p is 1, and R4 is halo attached to the phenyl ring as shown below: wherein the wavy line represents the point of attachment to the remainder of the formula.58.The method of any one of claims 1 to 43, or 48 to 55, wherein the subscript p is 1, and R4 is chloro attached to the phenyl ring as shown below: wherein the wavy line represents the point of attachment to the remainder of the formula.59.The method of any one of claims 1 to 43, or 48 to 55, wherein the subscript p is 1, and R4 is methoxy attached to the phenyl ring as shown below: wherein the wavy line represents the point of attachment to the remainder of the formula.60.The method of any one of claims 1 to 9, wherein R5 is H or methyl.61.The method of any one of claims 1 to 9, wherein R5 is H.62.The method of any one of claims 1 to 9, wherein R5 is deuterium.63.The method of any one of claims 1 to 9, wherein R5 is C1-C6 deuteroalkyl.64.The method of any one of claims 1 to 9, wherein R5 is selected from the group consisting of -CH2D, -CHD2, and -CD3.65.The method of any one of claims 1 to 64, wherein the carbon atom attached to R2 and R3 is the S isomer.66.The method of any one of claims 1 to 64, wherein the carbon atom attached to R2 and R3 is the R isomer.67.The method of claim 1, wherein the compound of Formula XI is selected from 68.The method of claim 1, wherein the compound of Formula XI is selected from 69.The method of claim 1, wherein the compound is selected from a Table or example disclosed herein.70.The method of any one of the previous claims, wherein the compound is administered as a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.71.The method of any one of the previous claims, wherein the administration inhibits ALPK1 in a lung of the subject.72.The method of claim 71, wherein the ALPK1 is inhibited by at least 10%, relative to a ALPK1 or ALPK1 activity measurement.73.The method of any one of the previous claims, wherein the administration reduces protein or RNA expression of CCL2, CXCL3, CXCL10, COL1A1, CXCL11, ET1, IL6, IL1β, IL8, MCL1, MMP2, TNFα, NF-KB, or TGFβ in the subject.74.The method of claim 73, wherein the reduced expression is by at least 10%, relative to a baseline protein or RNA expression measurement.75.The method of claim 73 or 74, wherein the reduced expression is in a lung of the subject.76.The method of any one of the previous claims, wherein the administration reduces a right ventricular hypertrophy measurement in the subject, relative to a baseline right ventricular hypertrophy measurement.77.The method of claim 76, wherein the administration reduces the right ventricular hypertrophy measurement by at least 10%relative to the baseline right ventricular hypertrophy measurement.78.The method of claim 76 or 77, wherein the right ventricular hypertrophy measurement comprises an echocardiography measurement.79.The method of any one of claims 76-78, wherein the right ventricular hypertrophy measurement comprises a Fulton’s index.80.The method of any one of the previous claims, wherein the administration reduces a right ventricular pressure measurement in the subject, relative to a baseline right ventricular pressure measurement.81.The method of claim 80, wherein the administration reduces the right ventricular pressure measurement by at least 10%relative to the baseline right ventricular pressure measurement.82.The method of claim 80 or 81, wherein the right ventricular pressure measurement comprises a right ventricular systolic pressure measurement.83.The method of any one of claims 80-82, wherein the right ventricular pressure measurement comprises a mean right ventricular pressure measurement.84.The method of any one of the previous claims, wherein the administration reduces a pulmonary arterial pressure measurement in the subject, relative to a baseline pulmonary arterial pressure measurement.85.The method of claim 84, wherein the administration reduces the pulmonary arterial pressure measurement by at least 10%relative to the baseline pulmonary arterial pressure measurement.86.The method of any one of the previous claims, wherein the administration reduces a medial hypertrophy measurement in the subject, relative to a baseline medial hypertrophy measurement.87.The method of claim 86, wherein the administration reduces the medial hypertrophy measurement by at least 10%relative to the baseline medial hypertrophy measurement.88.The method of claim 86 or 87, wherein the medial hypertrophy measurement is obtained by ultrasound, or is obtained using a histological sample.89.The method of any one of claims 86-88, wherein the medial hypertrophy measurement is obtained in a pulmonary blood vessel.90.The method of any one of claims 86-89, wherein the pulmonary blood vessel has a diameter less than 50 μm.91.The method of any one of claims 86-89, wherein the pulmonary blood vessel has a diameter of 50-150 μm.92.The method of any one of the previous claims, wherein the administration reduces a vascular wall thickness measurement in the subject, relative to a baseline vascular wall thickness measurement.93.The method of claim 92, wherein the administration reduces the vascular wall thickness measurement by at least 10%relative to the baseline vascular wall thickness measurement.94.The method of claim 92 or 93, wherein the vascular wall thickness measurement is obtained by ultrasound, or is obtained using a histological sample.95.The method of any one of claims 92-94, wherein the vascular wall thickness measurement is obtained in a pulmonary blood vessel.96.The method of any one of claims 92-95, wherein the pulmonary blood vessel has a diameter less than 50 μm.97.The method of any one of claims 92-95, wherein the pulmonary blood vessel has a diameter of 50-150 μm.98.The method of any one of the previous claims, further comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a second compound.99.The method of claim 98, wherein the second compound comprises a vasodilator.100.The method of claim 98, wherein the second compound comprises an endothelin receptor antagonist.101.The method of any one of claims 98-100, wherein the second compound comprises sildenafil or macitentan.

Images