Compounds, preparation methods and uses thereof

Abstract

Provided herein are novel compounds, for example, compounds having a Formula (I), (II), or (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also provided herein are methods of preparing the compounds and methods of using the compounds, for example, in modulating the activity of one or more STAT proteins, particularly STAT3 and / or STAT6, and / or in treating various diseases such as cancer.

Description

COMPOUNDS, PREPARATION METHODS AND USES THEREOFCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONThis application claims priority to International Application Nos. PCT / CN2023 / 132264, filed on November 17, 2023; PCT / CN2024 / 075744, filed on February 04, 2024; and PCT / CN2024 / 089561, filed on April 24, 2024, the contents of each of which are incorporated herein by reference in their entireties.BACKGROUNDField of the InventionIn various embodiments, the present disclosure generally relates to novel compounds, compositions comprising the same, methods of preparing and methods of using the same, e.g., for modulating the activity of one or more proteins of the signal transducer and activator of transcription (STAT) family, particularly STAT3 and / or STAT6, and / or for treating a number of diseases or disorders, such as cancer, immune and / or inflammatory diseases or disorders.BackgroundThe signal transducer and activator of transcription (STAT) proteins play an important role in biological processes. For example, the abnormal activation of STAT signaling pathways is implicated in cancers, autoimmune diseases, and other human diseases (Miklossy et al., Nat Rev Drug Discov., 12: 611-629, 2013) . The STAT protein family is composed of seven members: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5, STAT5B, and STAT6. In view of their structure, they share five domains, that is an amino-terminal domain, a coiled-coil domain, a DNA-binding domain, an SH2 domain, and a carboxy-terminal transactivation domain. STAT3 and STAT6 are members of the STAT family of transcription factors that relate signals from extracellular signaling protein receptors on the plasma membrane directly to the nucleus (J. Bromberg et al., Oncogene, 19, 2468-2473, 2000) . A need exists therefore for selective and potent modulators of STAT3 and / or STAT6 useful for treating cancer, immune and / or inflammatory diseases or disorders.BRIEF SUMMARYThe present disclosure is based in part on Applicant's discovery of compounds that can act as modulators of STAT3 and / or STAT6. In various embodiments, the present disclosure provides novel compounds, pharmaceutical compositions, methods of preparing and using the same. The compounds and compositions herein are useful for treating various conditions responsive to the modulation of STAT3 and / or STAT6, such as a cancer or an immune and / or inflammatory disease or disorder herein.In various embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula I, II, III, or X, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:wherein the variables are defined herein. In some embodiments, the compound of Formula I or II can have a subformula according to Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, as defined herein. In some embodiments, the compound of Formula X can have a subformula according to Formula X-1, X-2, X-3, X-4, X-5, X-6, X-7, X-8, X-9, X-10, X-11, X-12, X-13, X-14, X-2a, X-3a, X-4a, X-5a, X-6a, X-7a, X-8a, X-9a, X-10a, X-11a, X-12a, X-13a, or X-14a, as defined herein.In some embodiments, the present disclosure provides a compound selected from those as shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.Certain embodiments of the present disclosure are directed to a pharmaceutical composition comprising one or more of the compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A) , Formula II (e.g., Formula II-1, or II-1-A) , Formula III, any of the compounds according to enumerated Embodiments 1-37, any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and optionally a pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical composition described herein can be formulated for various routes of administration, such as oral administration, parenteral administration, or inhalation etc.Certain embodiments are directed to a method of treating conditions responsive to the modulation of STAT3 and / or STAT6, e.g., any of those described herein. In some embodiments, the method comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A) , Formula II (e.g., Formula II-1, or II-1-A) , Formula III, any of the compounds according to enumerated Embodiments 1-37, any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein.In some embodiments, a method of treating cancer is provided. In some embodiments, the method comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A) , Formula II (e.g., Formula II-1, or II-1-A) , Formula III, any of the compounds according to enumerated Embodiments 1-37, any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein.The administering in the methods herein is not limited to any particular route of administration. For example, in some embodiments, the administering can be orally, nasally, transdermally, pulmonary, inhalationally, buccally, sublingually, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, rectally, intrapleurally, intrathecally, or parenterally.The compounds of the present disclosure can be used as a monotherapy or in a combination therapy. In some embodiments, for example, in a method of treating cancer, the combination therapy includes treating the subject with a targeted therapeutic agent, chemotherapeutic agent, therapeutic antibody, radiation, cell therapy, and / or immunotherapy.It is to be understood that both the foregoing summary and the following detailed description are exemplary and explanatory only, and are not restrictive of the invention herein.DETAILED DESCRIPTIONIn a broad aspect, the present disclosure provides compounds and compositions that are useful for modulating (e.g., inhibiting) the activity of STAT proteins, in particular STAT3 and / or STAT6, and / or treating or preventing various diseases or disorders described herein, e.g., a cancer or an immune or inflammatory disease herein.CompoundsIn some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula I, II, or III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:wherein:X1 is CR11R12,X2 is CR21R22, NR23, O, S, S (O) 2, or S (O) (NH) ;X3 is CR31R32, NR33, O, S, S (O) 2, or S (O) (NH) ;X4 is null, CR41R42, or CR41R42-CH2-;X5 is an optionally substituted C3-6 alkyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, and R42 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, C (O) NH2, Ra, (C1-4 alkylene) -Ra, C (O) -Ra, C (O) O-Ra, OC (O) -Ra, C (O) NH-Ra, NHC (O) -Ra, C (O) NRaRb, NRaC (O) -Rb, S (O) Ra, S (O) 2Ra, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein Ra and Rb at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; orone of R11 and R12, R21 and R22, R31 and R32, and R41 and R42, together with the intervening C atom, forms an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring, and the others of R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, and R42 at each occurrence are independently as defined herein; or one of R11 and R21, and R21 and R31, together with the intervening C and C atoms, forms an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring, and the others of R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, and R42 at each occurrence are independently as defined herein;R23 and R33 at each occurrence are independently selected from hydrogen, Rc, (C1-4 alkylene) -Rc, C (O) -Rc, C (O) NH-Rc, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -Rc, C (O) NRcRd, S (O) Rc, S (O) 2Rc, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Rc, wherein Rc and Rd at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl;Y1 is N, CH, or CR2;Y2 is N, CH, or CR2;Z is NH, O, or S;W iswhereinW1 is O, C (O) , or methylene optionally substituted with halogen, C1-4 alkyl or C1-4 haloalkyl, preferably O, CH2, CH (CH3) , CHF, CF2, or C (O) ;W2 is NH-Rwa-C (O) O-Rwb, or ORwc;W3 is ORwd;Rwa is the residue of an alpha or beta natural or non-natural amino acid;Rwb is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -cycloalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heterocyclyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heteroaryl, or an optionally substituted (C0-1 alkylene) -phenyl; preferably, an optionally substituted C1-4 alkyl or an optionally substituted (C0-1 alkylene) -phenyl;is a 4-6 membered heterocyclyl;R5 at each occurrence is independently selected from halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;t is 0, 1, 2, 3, or 4;Rwc and Rwd at each occurrence are independently selected from hydrogen, Re, -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) -Re, -C1-4 alkylene-C (O) O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) O-C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-SC (O) -Re, -C1-4 alkylene-SC (O) -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) NH-Re, and -C1-4 alkylene-OC (O) NReRf, wherein each of the C1-4 alkylene is independently and optionally substituted with one or more (such as one, two, or three) substituents independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -cycloalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heterocyclyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heteroaryl, and an optionally substituted (C0-1 alkylene) -phenyl, wherein Re and Rf at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 alkylene-OH, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl;R1 is hydrogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;R2 and R3 at each occurrence are independently selected from halogen, OH, NH2, CN, C (O) NH2, Rg, (C1-4 alkylene) -Rg, C (O) -Rg, C (O) O-Rg, OC (O) -Rg, C (O) NH-Rg, NHC (O) -Rg, S (O) Rg, S (O) 2Rg, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Rg, wherein Rg is selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl;m is 0, 1, 2, or 3;n is 0, 1, 2, or 3;R4 at each occurrence is independently selected from halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, and an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;p is 0, 1, 2, 3, or 4;q is 1 or 2;L1 is null, an optionally substituted 4-10 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, or an optionally substituted 5-10 membered monocyclic or bicyclic heteroarylene;L2 is null, O, NH, C (O) , C (O) O, S, S (O) , SO2, C (O) NH, an optionally substituted C1-4 alkylene, an optionally substituted O-C1-4 alkylene, an optionally substituted NH-C1-4 alkylene, an optionally substituted N (C1-6 alkyl) , or an optionally substituted N (C1-6 alkyl) -C1-4 alkylene;L3 is hydrogen or an optionally substituted 3-14 membered ring, wherein the 3-14 membered ring is selected from a monocyclic non-aromatic ring, a monocyclic aromatic ring, and a polycyclic structure, wherein each of the rings in the polycyclic structure is independently aromatic or non-aromatic, and wherein the 3-14 membered ring optionally contains 1-4 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S.It should be apparent to those of ordinarily skilled in the art that in certain cases, the compounds herein, such as a compound of Formula I, II, III, or X (including any of the applicable sub-formulae as described herein) , may exist as a mixture of tautomers. The present disclosure is not limited to any specific tautomer. Rather, the present disclosure encompasses any and all of such tautomers whether or not explicitly drawn or referred to.In some embodiments, the compounds herein, such as a compound of Formula I, II, III, or X (including any of the applicable sub-formulae as described herein) , can exist as an isotopically labeled compound, particularly, a deuterated analog, wherein one or more of the hydrogen atoms of the compound of Formula I, II, III, or X (including any of the applicable sub-formulae as described herein) is / are substituted with a deuterium atom with an abundance above its natural abundance, e.g., a CD3 analog when the compound has a CH3 group. Without wishing to be bound by theories, it is believed that in some cases, a deuterated analog can have a better or more desired pharmacokinetic profile when compared to their non-deuterated counterpart.In some embodiments, the compound of Formula I can be characterized by having Formula I-1 or I-2:wherein X1, X2, X3, Y1, Y2, Z, W, R1, R2, R3, m, n, L1, L2, and L3 are defined herein.In some embodiments, the compound of Formula I can be characterized by having Formula I-1-A or I-2-A:wherein X1, X2, X3, W, R1, R2, R3, m, n, L1, L2, and L3 are defined herein.In some embodiments, the compound of Formula II can be characterized by having Formula II-1:wherein X5, Y1, Y2, Z, W, R1, R2, R3, m, n, L1, L2, and L3 are defined herein.In some embodiments, the compound of Formula II can be characterized by having Formula II-1-A:wherein X5, W, R1, R2, R3, m, n, L1, L2, and L3 are defined herein.In some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X1 is CR11R12, wherein R11 and R12 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, C (O) NH2, Ra, (C1-4 alkylene) -Ra, C (O) -Ra, C (O) O-Ra, OC (O) -Ra, C (O) NH-Ra, NHC (O) -Ra, C (O) NRaRb, NRaC (O) -Rb, S (O) Ra, S (O) 2Ra, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein Ra and Rb at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; or R11 and R12, together with the intervening C atom, forms an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring. In some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X1 is CR11R12, wherein R11 and R12 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen (such as F and Cl) , OH, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, and C3-4 cycloalkyl; or R11 and R12, together with the intervening C atom, forms an optionally substituted C3-4carbocyclic ring or an optionally substituted 4-5 membered heterocyclic ring. In some preferred embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X1 is -CH2-.In some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X2 is CR21R22, wherein R21 and R22 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, C (O) NH2, Ra, (C1-4 alkylene) -Ra, C (O) -Ra, C (O) O-Ra, OC (O) -Ra, C (O) NH-Ra, NHC (O) -Ra, C (O) NRaRb, NRaC (O) -Rb, S (O) Ra, S (O) 2Ra, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein Ra and Rb at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; or R21 and R22, together with the intervening C atom, forms an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring. In some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X2 is CR21R22, wherein R21 and R22 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen (such as F and Cl) , OH, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, C3-4 cycloalkyl, or a 4-5 membered heterocyclic ring; or R21 and R22, together with the intervening C atom, forms an optionally substituted C3-4 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-5 membered heterocyclic ring. In some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X2 is CR21R22, wherein R21 is H and R22 is hydrogen, OH, C1-4 alkyl, C3-4 cycloalkyl, or a 4-5 membered heterocyclic ring containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S; or R21 and R22, together with the intervening C atom, forms a C3-4 carbocyclic ring. In some preferred embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X2 is -CH2-. In some preferred embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X2 is selected fromIn some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X2 is NR23, wherein R23 is selected from hydrogen, Rc, (C1-4 alkylene) -Rc, C (O) -Rc, C (O) NH-Rc, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -Rc, C (O) NRcRd, S (O) Rc, S (O) 2Rc, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Rc, wherein Rc and Rd at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl. In some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X2 is NR23, wherein R23 is C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C (O) -C1-6 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X2 is selected fromIn some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X2 is NR23, wherein R23 is C (O) - (5-10 membered heterocyclic ring) or C (O) - (5-10 membered heteroaryl) , wherein the heterocyclic ring or the heteroaryl contains one, two or three ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and is optionally substituted with one or more (such as one, two, or three) substituents independently selected from halogen (such as F or Cl) , OH, C1-6 alkyl and O-C1-6 alkyl. In some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X2 is NR23, wherein R23 is C (O) - (9-membered heterocyclic ring) or C (O) - (9-membered heteroaryl) , wherein the heterocyclic ring or the heteroaryl contains one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and is optionally substituted with one or two substituents independently selected from halogen (such as F or Cl) , OH, C1-4 alkyl and O-C1-4 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X2 isIn some preferred embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X2 isIn some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X2 is O, S, S (O) 2, or S (O) (NH) .In some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X3 is CR31R32, wherein R31 and R32 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, C (O) NH2, Ra, (C1-4 alkylene) -Ra, C (O) -Ra, C (O) O-Ra, OC (O) -Ra, C (O) NH-Ra, NHC (O) -Ra, C (O) NRaRb, NRaC (O) -Rb, S (O) Ra, S (O) 2Ra, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein Ra and Rb at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; or R31 and R32, together with the intervening C atom, forms an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring. In some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X3 is CR31R32, wherein R31 and R32 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen (such as F and Cl) , OH, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, C3-4 cycloalkyl, and a 4-5 membered heterocyclic ring; or R31 and R32, together with the intervening C atom, forms an optionally substituted C3-4 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-5 membered heterocyclic ring. In some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X3 is CR31R32, wherein R31 is H and R32 is hydrogen, OH, C1-4 alkyl, C3-4 cycloalkyl, or a 4-5 membered heterocyclic ring containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S; or R31 and R32, together with the intervening C atom, forms a C3-4 carbocyclic ring. In some preferred embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X3 is -CH2-. In some preferred embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X3 is selected fromIn some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X3 is NR33, wherein R33 is selected from hydrogen, Rc, (C1-4 alkylene) -Rc, C (O) -Rc, C (O) NH-Rc, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -Rc, C (O) NRcRd, S (O) Rc, S (O) 2Rc, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Rc, wherein Rc and Rd at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl. In some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X3 is NR33, wherein R33 is C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C (O) -C1-6 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X3 is selected fromIn some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X3 is NR33, wherein R33 is C (O) - (5-10 membered heterocyclic ring) or C (O) - (5-10 membered heteroaryl) , wherein the heterocyclic ring or the heteroaryl contains one, two or three ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and is optionally substituted with one or more (such as one, two, or three) substituents independently selected from halogen (such as F or Cl) , OH, C1-6 alkyl and O-C1-6 alkyl. In some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X3 is NR33, wherein R33 is C (O) - (9-membered heterocyclic ring) or C (O) - (9-membered heteroaryl) , wherein the heterocyclic ring or the heteroaryl contains one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and is optionally substituted with one or two substituents independently selected from halogen (such as F or Cl) , OH, C1-4 alkyl and O-C1-4 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X3 isIn some preferred embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X3 isIn some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X3 is O, S, S (O) 2, or S (O) (NH) .In some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X1 is CR11R12 and X2 is CR21R22, wherein R11 and R21, together with the intervening C and C atoms, form an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring, and R12 and R22 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, C (O) NH2, Ra, (C1-4 alkylene) -Ra, C (O) -Ra, C (O) O-Ra, OC (O) -Ra, C (O) NH-Ra, NHC (O) -Ra, C (O) NRaRb, NRaC (O) -Rb, S (O) Ra, S (O) 2Ra, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein Ra and Rb at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl. In some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X1 is CR11R12 and X2 is CR21R22, wherein R11 and R21, together with the intervening C and C atoms, form an optionally substituted C3-4 carbocyclic ring, and R12 and R22 at each occurrence are independently selected from hydrogen and C1-4 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X1-X2 is In some preferred embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X1-X2 isIn some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X2 is CR21R22 and X3 is CR31R32, wherein R21 and R31, together with the intervening C and C atoms, form an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring, and R22 and R32 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, C (O) NH2, Ra, (C1-4 alkylene) -Ra, C (O) -Ra, C (O) O-Ra, OC (O) -Ra, C (O) NH-Ra, NHC (O) -Ra, C (O) NRaRb, NRaC (O) -Rb, S (O) Ra, S (O) 2Ra, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein Ra and Rb at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl. In some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X2 is CR21R22 and X3 is CR31R32, wherein R21 and R31, together with the intervening C and C atoms, form an optionally substituted C3-4 carbocyclic ring, and R22 and R32 at each occurrence are independently selected from hydrogen and C1-4 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X2-X3 is In some preferred embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A, X2-X3 isIn some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1 or I-2, X4 is null. In some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1 or I-2, X4 is CR41R42 or CR41R42-CH2-, wherein R41 and R42 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, C (O) NH2, Ra, (C1-4 alkylene) -Ra, C (O) -Ra, C (O) O-Ra, OC (O) -Ra, C (O) NH-Ra, NHC (O) -Ra, C (O) NRaRb, NRaC (O) -Rb, S (O) Ra, S (O) 2Ra, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein Ra and Rb at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; or R41 and R42, together with the intervening C atom, form an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring. In some embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1 or I-2, X4 is CR41R42 or CR41R42-CH2-, wherein R41 and R42 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen (such as F and Cl) , OH, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, and C3-4 cycloalkyl; or R41 and R42, together with the intervening C atom, form an optionally substituted C3-4 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-5 membered heterocyclic ring. In some preferred embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1 or I-2, X4 is -CH2-. In some preferred embodiments, in Formula I or III, or in Formula I-1 or I-2, X4 is -CH2CH2-.In some embodiments, in Formula II, or in Formula II-1 or II-1-A, X5 is an optionally substituted C3-6 alkyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl. In some embodiments, in Formula II, or in Formula II-1 or II-1-A, X5 is C3-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, a 4-6 membered heterocyclic ring, phenyl, or a 5-6 membered heteroaryl, wherein the cycloalkyl, the heterocyclic ring, the phenyl, or the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (such as F or Cl) , OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl and O-C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula II, or in Formula II-1 or II-1-A, X5 is isopropyl, cyclopropyl, tert-butyl, or phenyl.In some embodiments, in Formula I or II, or in Formula I-1, I-2, or II-1, Y1 is N. In some embodiments, in Formula I or II, or in Formula I-1, I-2, or II-1, Y1 is CH. In some embodiments, in Formula I or II, or in Formula I-1, I-2, or II-1, Y1 is CR2, wherein R2 is defined herein.In some embodiments, in Formula I or II, or in Formula I-1, I-2, or II-1, Y2 is N. In some embodiments, in Formula I or II, or in Formula I-1, I-2, or II-1, Y2 is CH. In some embodiments, in Formula I or II, or in Formula I-1, I-2, or II-1, Y2 is CR2, wherein R2 is defined herein.In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, or II-1, Z is NH. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, or II-1, Z is O. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, or II-1, Z is S.In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, W iswhereinW1 is O, C (O) , or methylene optionally substituted with halogen, C1-4 alkyl or C1-4 haloalkyl, preferably O, CH2, CH (CH3) , CHF, CF2, or C (O) ;W2 is NH-Rwa-C (O) O-Rwb, or ORwc;W3 is ORwd;Rwa is the residue of an alpha or beta natural or non-natural amino acid;Rwb is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -cycloalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heterocyclyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heteroaryl, or an optionally substituted (C0-1 alkylene) -phenyl; preferably, an optionally substituted C1-4 alkyl or an optionally substituted (C0-1 alkylene) -phenyl;is a 4-6 membered heterocyclyl;R5 at each occurrence is independently selected from halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, and an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;t is 0, 1, 2, 3, or 4;Rwc and Rwd at each occurrence are independently selected from hydrogen, Re, -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) -Re, -C1-4 alkylene-C (O) O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) O-C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-SC (O) -Re, -C1-4 alkylene-SC (O) -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) NH-Re, and -C1-4 alkylene-OC (O) NReRf, wherein each of the C1-4 alkylene is independently and optionally substituted with one or more (such as one, two, or three) substituents independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -cycloalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heterocyclyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heteroaryl, and an optionally substituted (C0-1 alkylene) -phenyl, wherein Re and Rf at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 alkylene-OH, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl.In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, W1 is CH2, CHF, or CF2. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, W1 isIn some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, W1 is O or C (O) . In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, W1 is CH (CH3) . In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, W2 is NH-Rwa-C (O) O-Rwb and W3 is ORwd, wherein Rwa is the residue of an alpha or beta natural or non-natural amino acid; Rwb is an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -cycloalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heterocyclyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heteroaryl, or an optionally substituted (C0-1 alkylene) -phenyl; preferably, an optionally substituted C1-4 alkyl or an optionally substituted (C0-1 alkylene) -phenyl; and Rwd is selected from hydrogen, Re, -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) -Re, -C1-4 alkylene-C (O) O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) O-C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-SC (O) -Re, -C1-4 alkylene-SC (O) -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) NH-Re, and -C1-4 alkylene-OC (O) NReRf, wherein each of the C1-4 alkylene is independently and optionally substituted with one or more (such as one, two, or three) substituents independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -cycloalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heterocyclyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heteroaryl, and an optionally substituted (C0-1 alkylene) -phenyl, wherein Re and Rf at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 alkylene-OH, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, W2 is ORwc and W3 is ORwd, wherein Rwc and Rwd at each occurrence are independently selected from hydrogen, Re, -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) -Re, -C1-4 alkylene-C (O) O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) O-C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-SC (O) -Re, -C1-4 alkylene-SC (O) -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) NH-Re, and -C1-4 alkylene-OC (O) NReRf, wherein each of the C1-4 alkylene is independently and optionally substituted with one or more (such as one, two, or three) substituents independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -cycloalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heterocyclyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heteroaryl, and an optionally substituted (C0-1 alkylene) -phenyl, wherein Re and Rf at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 alkylene-OH, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, the moiety of -P (O) (W2) (W3) in the definition of W herein is (e.g., ) orIn some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, W is selected from (e.g., ) In some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, W is selected fromIn some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, W is selected from In some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, W is (e.g., ) . In some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, W is selected from (e.g., ) In some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, W is selected fromIn some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, W is selected from (e.g., ) . In some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, W is selected from:In some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, W is selected from:In some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, W is selected from:In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, R1 is hydrogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, R1 is hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 alkyl substituted with F, or C3-4 cycloalkyl. In some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, R1 is hydrogen.In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, R2 at each occurrence is independently selected from halogen, OH, NH2, CN, C (O) NH2, Rg, (C1-4 alkylene) -Rg, C (O) -Rg, C (O) O-Rg, OC (O) -Rg, C (O) NH-Rg, NHC (O) -Rg, S (O) Rg, S (O) 2Rg, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Rg, wherein Rg is selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, R2 at each occurrence is independently F, Cl, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl) , hydroxyl substituted C1-4 alkyl (e.g., hydroxymethyl, hydroxyethyl, etc. ) , fluorine substituted C1-4 alkyl (e.g., fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, etc. ) , OH, cyclopropyl, cyclobutyl, azetidinyl, C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, isopropoxy, etc. ) , fluorine substituted C1-4 alkoxy (e.g., CF3O-, CF3CH2O-, etc. ) , C1-4 alkylthio (e.g., CH3S-) , fluorine substituted C1-4 alkylthio (e.g., CF3S-) , cyclopropoxy, or cyclobutoxy.In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, m is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, m is 0. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, m is 1. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, m is 2. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, m is 3.In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, R3 at each occurrence is independently selected from halogen, OH, NH2, CN, C (O) NH2, Rg, (C1-4 alkylene) -Rg, C (O) -Rg, C (O) O-Rg, OC (O) -Rg, C (O) NH-Rg, NHC (O) -Rg, S (O) Rg, S (O) 2Rg, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Rg, wherein Rg is selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, R3 at each occurrence is independently F, Cl, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl) , hydroxyl substituted C1-4 alkyl (e.g., hydroxymethyl, hydroxyethyl, etc. ) , fluorine substituted C1-4 alkyl (e.g., fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, etc. ) , OH, cyclopropyl, cyclobutyl, azetidinyl, C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, isopropoxy, etc. ) , fluorine substituted C1-4 alkoxy (e.g., CF3O-, CF3CH2O-, etc. ) , C1-4 alkylthio (e.g., CH3S-) , fluorine substituted C1-4 alkylthio (e.g., CF3S-) , cyclopropoxy, or cyclobutoxy.In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, n is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, n is 0. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, n is 1. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, n is 2. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, n is 3.In some embodiments, in Formula I, II, or III, R4 at each occurrence is independently selected from halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, and an optionally substituted C3-6 cycloalkyl. In some embodiments, in Formula I, II, or III, R4 at each occurrence is independently selected from halogen (such as F and Cl) , OH, NH2, CN, C1-2 alkyl, C1-2 alkyl substituted with F, and C3-4 cycloalkyl.In some embodiments, in Formula I, II, or III, p is 0, 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, in Formula I, II, or III, p is 0. In some embodiments, in Formula I, II, or III, p is 1. In some embodiments, in Formula I, II, or III, p is 2. In some embodiments, in Formula I, II, or III, p is 3. In some embodiments, in Formula I, II, or III, p is 4.In some embodiments, in Formula I, II, or III, q is 1 or 2. In some embodiments, in Formula I, II, or III, q is 1. In some embodiments, in Formula I, II, or III, q is 2.In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L1 is null. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L1 is an optionally substituted 4-10 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, or an optionally substituted 5-10 membered monocyclic or bicyclic heteroarylene. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L1 is a 4-7 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (such as F and Cl) , OH, CN, C1-2 alkyl, C1-2 alkyl substituted with F, O-C1-2 alkyl, and C2-3 alkynyl. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L1 is a 4-, 5-or 6-membered monocyclic heterocyclic ring (such as azetidinyl, pyrrolidinyl, and morpholinyl) containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with one or more (such as one, two, or three) substituents independently selected from halogen, OH, CN, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy, and C2-4 alkynyl. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L1 is a 7-8 membered bicyclic heterocyclic ring (such as a spiro or bridged bicyclic heterocyclic ring, e.g., azaspiroheptanyl, oxa-aza-bicycloheptanyl, and oxa-aza-bicyclooctanyl) containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with one or more (such as one, two, or three) substituents independently selected from halogen, OH, CN, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy, and C2-4 alkynyl. In some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L1 is selected fromwherein *represents the attachment with L2 or L3 andrepresents the attachment with C (O) . In some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L1 is selected from wherein *represents the attachment with L2 or L3 andrepresents the attachment with C (O) . In some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L1 iswherein *represents the attachment with L2 or L3 andrepresents the attachment with C (O) . In some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L1 is selected fromwherein *represents the attachment with L2 or L3 andrepresents the attachment with C (O) .In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L2 is null, O, NH, C (O) , C (O) O, S, S (O) , SO2, C (O) NH, an optionally substituted C1-4 alkylene, an optionally substituted O-C1-4 alkylene, an optionally substituted NH-C1-4 alkylene, an optionally substituted N (C1-6 alkyl) , or an optionally substituted N (C1-6 alkyl) -C1-4 alkylene. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L2 is null, C (O) , S (O) 2, C1-2 alkylene, or C1-2 alkylene-O-. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L2 is null. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L2 is C (O) . In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L2 is methylene.In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3 is hydrogen or an optionally substituted 3-14 membered ring structure, wherein the 3-14 membered ring structure is selected from a monocyclic non-aromatic ring, a monocyclic aromatic ring, and a polycyclic structure, wherein each of the rings in the polycyclic structure is independently aromatic or non-aromatic, and wherein the 3-14 membered ring structure optionally contains 1-4 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3 is hydrogen. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3 is a 6-membered heterocyclic ring containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, phenyl, or a 6-membered heteroaryl containing one or two ring N atoms, wherein the heterocyclic ring, the phenyl, or the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (such as F and Cl) , OH, oxo, C1-4 alkyl, and O-C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3 is phenyl optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen, OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C3-4 cycloalkyl, and C1-4 alkoxy. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3 is a 5-membered heteroaryl containing one or two ring N atoms (e.g., imidazolyl) and optionally substituted with C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3 is a 6-membered heteroaryl containing one or two ring N atoms (e.g., pyridinyl and pyrimidinyl) and optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (e.g., F) , oxo, C1-4 alkyl (e.g., methyl) , C1-4 haloalkyl, C3-4 cycloalkyl, C1-4 alkoxy (e.g., methoxy) , N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) (e.g., N (CH3) 2) , and a 4-6 membered heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms independently selected from N and O (e.g., azetidinyl and morpholinyl) . In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3 is a 6-membered heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms (e.g., morpholinyl) and optionally substituted with C1-4 alkyl. In some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3 is selected from:In some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3 isIn some preferred embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3 is selected from: In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L1 iswherein *represents the attachment with L2 or L3 andrepresents the attachment with C (O) , L2 is null, and L3 is phenyl or a 6-membered heteroaryl containing one or two ring N atoms (e.g., pyridinyl and pyridinonyl) and optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C3-4 cycloalkyl, C1-4 alkoxy, and N (C1-4 alkyl) (C1-6 alkyl) . In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3-L2-L1 is selected fromIn some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L1 iswherein *represents the attachment with L2 or L3 andrepresents the attachment with C (O) , L2 is null, and L3 is a 5-6 membered heteroaryl containing one or two ring N atoms (e.g., imidazolyl, pyridinyl and pyrimidinyl) and optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (e.g., F) , C1-4 alkyl (e.g., methyl) , C1-4 haloalkyl, C3-4 cycloalkyl, C1-4 alkoxy (e.g., methoxy) , N (C1-4 alkyl) (C1-6 alkyl) (e.g., N (CH3) 2) , and a 4-6 membered heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms independently selected from N and O (e.g., azetidinyl and morpholinyl) . In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3-L2-L1 is selected from:In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L1 iswherein *represents the attachment with L2 or L3 andrepresents the attachment with C (O) , L2 is null or methylene, and L3 is H or phenyl. In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3-L2-L1 is selected from:In some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3-L2-L1 isIn some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3-L2-L1 isIn some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3-L2-L1 is selected fromIn some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3-L2-L1 isIn some embodiments, in Formula I, II, or III, or in Formula I-1, I-2, I-1-A, I-2-A, II-1, or II-1-A, L3-L2-L1 isThe present disclosure also provides the following non-limiting enumerated embodiments 1-37:Embodiment 1. A compound of Formula X, or a salt thereof,wherein:G1 and G2A are defined in (a) or (b) as follows:(a) G1 is hydrogen or R4; and G2A is an optionally substituted C3-6 alkyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; or(b) G1 and G2A are joined such that the moiety ofin Formula X is a 7-9 membered monocyclic ring or a 8-12 membered bicyclic ring, each of which optionally has one ring heteroatom of N, O, or S, in addition to the ring nitrogen atom, wherein the ring sulfur atom, if present, is optionally in an oxidized form selected from S (O) , S (O) 2, and S (=NG10) (=O) , wherein G10 is hydrogen or a C1-4 alkyl; wherein the 7-9 membered monocyclic ring or the 8-12 membered bicyclic ring is optionally substituted with one or more (e.g., 1 or 2) substituents each independently selected from F, CN, G11, LA-G12, C1-4 alkylene-LA-G12, and C1-4 heteroalkylene-LA-G12,wherein LA at each occurrence is independently O, NG13, C (O) , C (O) O, C (O) NG13, S (O) 2, or S (O) 2NG13,G12 at each occurrence is independently hydrogen or G11,G13 at each occurrence is independently hydrogen or C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium and / or F,G11 at each occurrence is independently C1-4 alkyl optionally substituted with one or more G14, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with one or more G14, or a 3-14 membered ring optionally substituted with one or more G15,wherein G14 at each occurrence is independently F, OH, CN, C1-4 alkoxy optionally substituted with deuterium and / or F, or a 3-6 membered ring optionally substituted with one or more G15;wherein G15 at each occurrence is independently deuterium, halogen (e.g., F) , oxo, OH, CN, G16, or a 3-5 membered ring, wherein the 3-5 membered ring is optionally substituted with F, OH, or G16, wherein G16 at each occurrence is independently C1-4 alkyl or C1-4 heteroalkyl, optionally substituted with deuterium and / or F;G2B is hydrogen or a C1-4 alkyl optionally substituted with F and / or OH; G3A and G3B are each independently hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, or an optionally substituted 3-10 membered ring; orG3A and G3B, together with the nitrogen atom they are both attached to, are joined to form an optionally substituted 4-14 membered heterocyclic ring having 1-4 ring heteroatoms in addition to the ring nitrogen atom both G3A and G3B are attached to, for example, the 4-14 membered heterocyclic ring is optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2 or 3) substituents each independently selected from deuterium, halogen (e.g., F) , oxo, OH, CN, G3C, OG3C, and C (O) G3C, wherein G3C at each occurrence is independently C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium and / or F, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with deuterium, oxo, and / or F, or a 3-14 membered ring (e.g., C3-6 cycloalkyl, a 4-8 membered heterocyclic ring, phenyl, or a 5-or 6-membered heteroaryl) optionally substituted with one or more substituents each independently selected from deuterium, halogen (e.g., F) , oxo, OH, CN, C1-4 alkyl, and C1-4 heteroalkyl, wherein the C1-4 alkyl or the C1-4 heteroalkyl is optionally substituted with deuterium and / or F; or G3C is a 3-14 membered ring (e.g., C3-6 cycloalkyl, a 4-8 membered heterocyclic ring, phenyl, or a 5-or 6-membered heteroaryl) which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from deuterium, halogen (e.g., F) , oxo, OH, CN, C1-4 alkyl, C1-4 heteroalkyl, and a 3-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the C1-4 alkyl or the C1-4 heteroalkyl is optionally substituted with deuterium and / or F, and the 3-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from deuterium, halogen (e.g., F) , oxo, OH, CN, C1-4 alkyl, and C1-4 heteroalkyl;G4A and G4B are each independently hydrogen, methyl, or F;A1-G5 and A2-G6 are such that the moiety ofisor a phosphate derivative thereof (both A1 and A2 are O, at least one of G5 and G6 is not hydrogen) , phosphonamidate derivative thereof (one of A1 and A2 is O, and the other of A1 and A2 links to the P (O) group through a nitrogen atom) , or phosphorodiamidate derivative thereof (both A1 and A2 link to the P (O) group through a nitrogen atom) , for example,A1 and A2 are each independently O, NH, or N (AS) , wherein AS is C1-4 alkyl, which is optionally substituted, or AS, together with the nitrogen atom it is attached to, is joined with an atom of G5 or G6, as applicable, to form a 4-7 membered heterocyclic ring, which is optionally substituted;G5 and G6 are each independently hydrogen, an optionally substituted C1-20 alkyl, an optionally substituted C3-20 alkenyl, an optionally substituted C3-20 alkynyl, an optionally substituted C1-20 heteroalkyl, or an optionally substituted 3-14 membered ring,R1 is hydrogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; R2 and R3 at each occurrence are independently selected from halogen, OH, CN, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl;m is 0 or 1;n is 0, 1, or 2;R4 at each occurrence is independently selected from halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, and an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; andp is 0, 1, 2, 3, or 4; andq is 1 or 2,preferably, the salt is a pharmaceutically acceptable salt.Embodiment 2. The compound of Embodiment 1, or a salt thereof, characterized as having a structure according to Formula X-1:Embodiment 3. The compound of Embodiment 1 or 2, or a salt thereof, wherein G2B is hydrogen.Embodiment 4. The compound of any of Embodiments 1-3, or a salt thereof, wherein R1 is hydrogen.Embodiment 5. The compound of any of Embodiments 1-4, or a salt thereof, wherein G1 and G2A are joined such that the moiety ofin Formula X is a 7-9 membered monocyclic ring, which contains no ring heteroatom other than the ring nitrogen atom, wherein the 7-9 membered monocyclic ring is unsubstituted or substituted with one or two substituents independently selected from F, OH, CN, C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium and / or F, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with deuterium and / or F, and a 3-6 membered ring optionally substituted with one or more substituents each independently selected from deuterium, F, oxo, OH, CN, C1-4 alkyl, and C1-4 heteroalkyl, wherein the C1-4 alkyl or the C1-4heteroalkyl is optionally substituted with deuterium and / or F.Embodiment 6. The compound of Embodiment 5, or a salt thereof, characterized as having a structure according to Formula X-2, X-3, X-4, or X-5:wherein G20 is F, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium and / or F, C1-4 alkoxy optionally substituted with deuterium and / or F, a 3-6 membered carbocyclic ring, or a 4-6 membered heterocyclic ring having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S, wherein the 3-6 membered carbocyclic ring or the 4-6 membered heterocyclic ring is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from deuterium, F, oxo, OH, CN, C1-4 alkyl, and C1-4 alkoxy, wherein the C1-4 alkyl, or the C1-4 alkoxy is optionally substituted with deuterium and / or F.Embodiment 7. The compound of Embodiment 6, or a salt thereof, characterized as having a structure according to Formula X-2a, X-3a, X-4a, or X-5a:Embodiment 8. The compound of any of Embodiments 1-4, or a salt thereof, wherein G1 and G2A are joined such that the moiety ofin Formula X is a 7-9 membered monocyclic ring, which contains one ring heteroatom in addition to the ring nitrogen atom, wherein the one ring heteroatom is a ring oxygen atom or a ring sulfur atom, wherein the ring sulfur atom is optionally in an oxidized form of S (O) 2 or S (=NH) (O) , wherein the 7-9 membered monocyclic ring is unsubstituted or substituted with one or two substituents independently selected from F, OH, CN, C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium and / or F, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with deuterium and / or F, and a 3-6 membered ring optionally substituted with one or more substituents each independently selected from deuterium, F, oxo, OH, CN, C1-4 alkyl, and C1-4 heteroalkyl, wherein the C1-4 alkyl or the C1-4 heteroalkyl is optionally substituted with deuterium and / or F.Embodiment 9. The compound of Embodiment 8, or a salt thereof, characterized as having a structure according to Formula X-6, X-7, or X-8:whereinA3 is O, S (O) 2, or S (=NH) (=O) , andG21 is hydrogen, C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium and / or F, a 3-6 membered carbocyclic ring, or a 4-6 membered heterocyclic ring having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from O, N, or S, wherein the 3-6 membered carbocyclic ring or the 4-6 membered heterocyclic ring is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from deuterium, F, oxo, OH, CN, C1-4 alkyl, and C1-4 alkoxy, wherein the C1-4 alkyl or the C1-4 alkoxy is optionally substituted with deuterium and / or F.Embodiment 10. The compound of Embodiment 9, or a salt thereof, characterized as having a structure according to Formula X-6a, X-7a, or X-8a:Embodiment 11. The compound of any of Embodiments 1-4, or a salt thereof, wherein G1 and G2A are joined such that the moiety ofin Formula X is a 7-9 membered monocyclic ring, which contains one ring heteroatom in addition to the ring nitrogen atom from the intervening atoms, wherein the one ring heteroatom is a ring nitrogen atom, wherein the 7-9 membered monocyclic ring is unsubstituted or substituted with one or more (e.g., 1 or 2) substituents each independently selected from F, CN, G11, LA-G12, C1-4 alkylene-LA-G12, and C1-4 heteroalkylene-LA-G12, wherein G11, G12, and LA are as defined in Embodiment 1.Embodiment 12. The compound of Embodiment 11, or a salt thereof, characterized as having a structure according to Formula X-9, X-10, or X-11:wherein G22 is hydrogen, G11, C (O) -G12, C (O) O-G12, or C (O) N (G13) -G12, wherein G11, G12, and G13 are as defined in Embodiment 1, for example,G22 is a C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium and / or F, a 3-6 membered carbocyclic ring, or a 4-6 membered heterocyclic ring having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S, wherein the 3-6 membered carbocyclic ring or the 4-6 membered heterocyclic ring is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from deuterium, F, oxo, OH, CN, C1-4 alkyl, and C1-4 alkoxy, wherein the C1-4 alkyl or the C1-4 alkoxy is optionally substituted with deuterium and / or F; orG22 is C (O) - (C1-4 alkyl) or C (O) - (5-10 membered heteroaryl) , wherein the C1-4 alkyl is optionally substituted with deuterium and / or F; and the 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, C1-4 alkyl, and C1-4 alkoxy, wherein the C1-4 alkyl or the C1-4 alkoxy is optionally substituted with deuterium and / or F.Embodiment 13. The compound of Embodiment 12, or a salt thereof, characterized as having a structure according to Formula X-9a, X-10a, or X-11a:Embodiment 14. The compound of any of Embodiments 1-4, or a salt thereof, wherein G1 and G2A are joined such that the moiety ofin Formula X is a 8-12 membered bicyclic ring, which contains no ring heteroatom other than the ring nitrogen atom, wherein the 8-12 membered bicyclic ring is unsubstituted or substituted with one or two substituents independently selected from F, OH, CN, C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium and / or F, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with deuterium and / or F, or a 3-6 membered ring optionally substituted with one or more substituents each independently selected from deuterium, F, oxo, OH, CN, C1-4 alkyl, and C1-4 heteroalkyl, wherein the C1-4 alkyl or the C1-4 heteroalkyl is optionally substituted with deuterium and / or F.Embodiment 15. The compound of Embodiment 14, or a salt thereof, characterized as having a structure according to Formula X-12, X-13, or X-14:Embodiment 16. The compound of Embodiment 15, or a salt thereof, characterized as having a structure according to Formula X-12a, X-13a, or X-14a:Embodiment 17. The compound of any of Embodiments 1-16, or a salt thereof, wherein G4A is hydrogen and G4B is F.Embodiment 18. The compound of any of Embodiments 1-16, or a salt thereof, wherein G4A and G4B are both hydrogen or both F.Embodiment 19. The compound of any of Embodiments 1-18, or a salt thereof, wherein A1 is O or NH, and G5 is hydrogen or selected from:(1) C1-6 alkyl;(2) -C1-6 alkylene-LB-G5A;(3) -C1-6 heteroalkylene-LB-G5A;(4) 3-10 membered ring;(5) – (3-10 membered ring) -LB-G5A;(6) -C1-6 alkylene– (3-10 membered ring) ;(7) -C1-6 alkylene– (3-10 membered ring) -LB-G5A;(8) -C1-6 heteroalkylene– (3-10 membered ring) ; and(9) -C1-6 heteroalkylene– (3-10 membered ring) -LB-G5A;whereinwhen present, LB is O, NG5B, S, C (O) , C (O) O, C (O) NG5B, S (O) , S (O) 2, S (O) 2NG5B, O-C (O) O-, -O-C (O) NG5B-, SC (O) , or -N (G5B) S (O) 2N (G5B) -;G5A at each occurrence is independently hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, or a 3-10 membered ring;G5B at each occurrence is independently hydrogen or a C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium, F and / or OH;wherein each 3-10 membered ring is independently selected from a 3-10 membered carbocyclic ring, a 4-10 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a naphthyl ring, and a 5-10 membered heteroaryl ring, each of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from deuterium, halogen, OH, NH2, COOH, CONH2, CN, C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium and / or F, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with deuterium and / or F, and a 3-5 membered ring, wherein the 3-5 membered ring is optionally substituted with F, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium and / or F, or C1-4 heteroalkyl optionally substituted with deuterium and / or F;wherein each of the aforementioned C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C1-6 alkylene, or C1-6 heteroalkylene in (1) - (9) or G5A is optionally substituted with one or more substituents independently selected from deuterium, halogen, oxo, OH, NH2, COOH, CONH2, CN, and a 3-5 membered ring, wherein the 3-5 membered ring is optionally substituted with F, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium and / or F, or C1-4 heteroalkyl optionally substituted with deuterium and / or F.Embodiment 20. The compound of any of Embodiments 1-19, or a salt thereof, wherein A1 is O.Embodiment 21. The compound of Embodiment 20, or a salt thereof, wherein G5 is phenyl, optionally substituted as described in Embodiment 19, for example, with one or more substituents independently selected from deuterium, halogen, CN, C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium and / or F, and C1-4 alkoxy optionally substituted with deuterium and / or F.Embodiment 22. The compound of any of Embodiments 1-21, or a salt thereof, wherein A2 is O or NH, and G6 is hydrogen or selected from:(1) C1-6 alkyl;(2) -C1-6 alkylene-LC-G6A;(3) -C1-6 heteroalkylene-LC-G6A;(4) 3-10 membered ring;(5) – (3-10 membered ring) -LC-G6A;(6) -C1-6 alkylene– (3-10 membered ring) ;(7) -C1-6 alkylene– (3-10 membered ring) -LC-G6A;(8) -C1-6 heteroalkylene– (3-10 membered ring) ; and(9) -C1-6 heteroalkylene– (3-10 membered ring) -LC-G6A;whereinwhen present, LC is O, NG6B, S, C (O) , C (O) O, C (O) NG6B, S (O) , S (O) 2, S (O) 2NG6B, O-C (O) O-, -O-C (O) N (G6B) -, SC (O) , or -N (G6B) S (O) 2N (G6B) -;G6A at each occurrence is independently hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, or a 3-10 membered ring;G6B at each occurrence is independently hydrogen or C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium, F, and / or OH;wherein each 3-10 membered ring is independently selected from a 3-10 membered carbocyclic ring, a 4-10 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a naphthyl ring, and a 5-10 membered heteroaryl ring, each of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from deuterium, halogen, OH, NH2, COOH, CONH2, CN, C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium and / or F, C1-4 heteroalkyl optionally substituted with deuterium and / or F, and a 3-5 membered ring, wherein the 3-5 membered ring is optionally substituted with F, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium and / or F, and C1-4 heteroalkyl optionally substituted with deuterium and / or F;wherein each of the aforementioned C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C1-6 alkylene, or C1-6 heteroalkylene in (1) - (9) or G6A is optionally substituted with one or more substituents independently selected from deuterium, halogen, oxo, OH, NH2, COOH, CONH2, CN, and a 3-5 membered ring, wherein the 3-5 membered ring is optionally substituted with F, OH, C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium and / or F, and C1-4 heteroalkyl optionally substituted with deuterium and / or F.Embodiment 23. The compound of any of Embodiments 1-22, or a salt thereof, wherein A1-G5 and A2-G6 are the same.Embodiment 24. The compound of any of Embodiments 1-23, or a salt thereof, wherein A1-G5 is OH and A2-G6 is OH.Embodiment 25. The compound of any of Embodiments 1-21, or a salt thereof, wherein A2 is NH.Embodiment 26. The compound of Embodiment 25, or a salt thereof, wherein A2-G6 is characterized in that the corresponding compound H-A2-G6 is G6-NH2, which is an amino acid (e.g., a natural proteinogenic amino acid, such as alanine, a non-proteinogenic alpha-amino acid, a beta-amino acid, etc. ) , an ester thereof, or an amide thereof.Embodiment 27. The compound of any of Embodiments 1-16, or a salt thereof, wherein the moiety ofin Formula X or its subformulae isEmbodiment 28. The compound of any of Embodiments 1-16, or a salt thereof, wherein the moiety ofin Formula X or its subformulae is a phosphonamidate derivative ofwherein after administering the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a human, the phosphonamidate derivative can be converted in vivo intoor a salt thereof, for example, the moiety ofin Formula X or its subformulae isEmbodiment 29. The compound of any of Embodiments 1-28, or a salt thereof, wherein G3A and G3B, together with the nitrogen atom they are both attached to, are joined to form azetidinyl, 2, 5-diazaspiro [3.4] octanyl, pyrrolidinyl, 2, 6-diazaspiro [3.3] heptanyl, 2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptanyl, piperazinyl, spiro [indoline-3, 3'-pyrrolidine] yl, 6' , 7'-dihydrospiro [azetidine-3, 5'-pyrrolo [1, 2-a] imidazole] yl, 3, 4-dihydro-2 / 7-benzo [b] [1, 4] oxazinyl, 3, 4-dihydro-2H-pyrido [3, 2-b] [l, 4] oxazine, 2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [l, 4] oxazine, 2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] [l, 4] oxazepinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoxalinyl, l-azaspiro [3.5] nonanyl, or 4-azaspiro [2.4] heptanyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from (i) F, oxo, OH, or CN, (ii) C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium and / or F, (iii) C1-4 heteroalkyl optionally substituted with deuterium, oxo, and / or F, and (iv) a ring selected from C3-6 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclic ring, phenyl, and 5 or 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from deuterium, halogen (e.g., F) , oxo, OH, CN, C1-4 alkyl, and C1-4 heteroalkyl, wherein the C1-4 alkyl or the C1-4 heteroalkyl is optionally substituted with deuterium and / or F.Embodiment 30. The compound of any of Embodiments 1-28, or a salt thereof, wherein G3A and G3B, together with the nitrogen atom they are both attached to, are joined to form azetidinyl or 4-azaspiro [2.4] heptanyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from (i) F, oxo, OH, or CN, (ii) C1-4 alkyl optionally substituted with deuterium and / or F, (iii) C1-4 heteroalkyl optionally substituted with deuterium, oxo, and / or F, and (iv) a ring selected from C3-6 cycloalkyl, a 4-8 membered heterocyclic ring, phenyl, and a 5 or 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from deuterium, halogen (e.g., F) , oxo, OH, CN, C1-4 alkyl, and C1-4 heteroalkyl, wherein the C1-4 alkyl or the C1-4 heteroalkyl is optionally substituted with deuterium and / or F.Embodiment 31. The compound of any of Embodiments 1-28, or a salt thereof, wherein -NG3AG3B represents a moiety having a structure according toe.g., wherein G30 is hydrogen, methyl, or CN; and G31 is phenyl or a 5 or 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from deuterium, halo, OH, CN, C1-4 alkyl, and C1-4 heteroalkyl, wherein the C1-4 alkyl or the C1-4 heteroalkyl is optionally substituted with deuterium and / or F, for example, -NG3AG3B represents a moiety selected fromEmbodiment 32. The compound of Embodiment 31, or a salt thereof, wherein G30 is hydrogen or CN.Embodiment 33. The compound of Embodiment 31 or 32, or a salt thereof, wherein G31 is a 6-membered heteroaryl having one or two ring nitrogen atoms, such as pyridyl, pyrimidinyl, etc., which is optionally substituted as described in Embodiment 31, for example, G31 isEmbodiment 34. The compound of any of Embodiments 1-28, or a salt thereof, wherein -NG3AG3B represents a moiety having a structure according towherein G32 is a 5 or 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from deuterium, halo, OH, CN, C1-4 alkyl, and C1-4 heteroalkyl, wherein the C1-4 alkyl or the C1-4 heteroalkyl is optionally substituted with deuterium and / or F; or G32 is a 5 or 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from deuterium, halogen (e.g., F) , OH, CN, C1-4 alkyl, C1-4 heteroalkyl, and a 3-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the C1-4 alkyl or the C1-4 heteroalkyl is optionally substituted with deuterium and / or F, and the 3-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from deuterium, halogen (e.g., F) , oxo, OH, CN, C1-4 alkyl, and C1-4 heteroalkyl.Embodiment 35. The compound of Embodiment 34, or a salt thereof, wherein G32 is a 6-membered heteroaryl having one or two ring nitrogen atoms, such as pyridyl, pyrimidinyl, etc., which is optionally substituted as described in Embodiment 34, for example, G32 isEmbodiment 36. The compound of any of Embodiments 1-35, or a salt thereof, wherein unless specified or contrary from context, the variables can have any of the respective definition shown in Table A herein.Embodiment 37. The compound of any of Embodiments 1-35, or a salt thereof, wherein unless specified or contrary from context, the variables can have any of the respective definition defined for Formula I or II herein, including subformulae thereof.To be clear, divalent linkers in any of Embodiments 1-37 should be understood as capable of connecting with the remainder of the molecule through either direction. For example, in the definition of LA-G12, when LA is said to be S (O) 2NG13, it includes both -S (O) 2-N (G13) -G12 and -N (G13) -S (O) 2-G12. Other definitions should be understood similarly unless otherwise specified or contrary from context.Unless otherwise specified or contrary from context, a 3-14 membered ring herein can be a 3-14 membered carbocyclic ring, a 4-14 membered heterocyclic ring, phenyl or naphthyl ring, or a 5-10 membered heteroaryl ring, which can be monocyclic (typically having a ring size of 3-8) or polycyclic (including bicyclic, typically having a ring size of 5-14) , and in the case of a polycyclic ring, each ring is independently carbocyclic, heterocyclic, aryl, or heteroaryl ring. A 3-10 membered ring should be understood similarly.Unless otherwise specified or contrary from context, a 3-6 membered ring herein can be a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, phenyl, or a 5-6 membered heteroaryl ring.Unless otherwise specified or contrary from context, a 3-5 membered ring herein can be a 3-5 membered carbocyclic ring (e.g., cyclopropyl or cyclobutyl) , a 4-5 membered heterocyclic ring (e.g., oxetanyl or azetidinyl) , or a 5-membered heteroaryl ring.Unless otherwise specified or contrary from context, a C1-6 heteroalkyl herein can be a C1-6 alkoxy, (C1-6 alkylene) -OH, N (C1-5 alkyl) (C1-5 alkyl) , NH (C1-6 alkyl) , (C1-6 alkylene) -NH2, (C1-6 alkylene) -SH, SO2N (C1-5 alkyl) (C1-5 alkyl) , SO2NH (C1-6 alkyl) , (C1-5 alkylene) -O- (C1-5 alkyl) , (C1-5 alkylene) -O- (C1-5 alkylene) -OH, O- (C2-5 alkylene) -O- (C1-4 alkyl) , O- (C2-5 alkylene) -O- (C1-4 alkylene) -OH, (C1-5 alkylene) -NH- (C1-5 alkyl) , (C1-4 alkylene) -N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , O- (C2-5 alkylene) -NH- (C1-4 alkyl) , O- (C2-4 alkylene) -N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , (C1-5 alkylene) -SO2- (C1-5 alkyl) , (C1-5 alkylene) -SO2NH- (C1-5 alkyl) , (C1-4 alkylene) -SO2N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , O- (C1-5 alkylene) -SO2- (C1-5 alkyl) , O- (C1-5 alkylene) -SO2NH- (C1-5 alkyl) , or O- (C1-4 alkylene) -SO2N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) , provided that the total number of carbons are between 1-6, not counting any optional substituents. Unless otherwise specified or contrary from context, a C1-6 heteroalkylene can be a divalent linker derived from the list of C1-6 heteroalkyl groups above, i.e., by removing any one hydrogen atom from the C1-6 heteroalkyl.Unless otherwise specified or contrary from context, a C1-4 heteroalkyl herein can be a C1-4 alkoxy, (C1-4 alkylene) -OH, N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , NH (C1-4 alkyl) , (C1-4 alkylene) -NH2, (C1-4 alkylene) -SH, SO2N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , SO2NH (C1-4 alkyl) , (C1-3 alkylene) -O- (C1-3 alkyl) , (C1-3 alkylene) -O- (C1-3 alkylene) -OH, O- (C2-3 alkylene) -O- (C1-2 alkyl) , O- (C2-3 alkylene) -O- (C1-2 alkylene) -OH, (C1-3 alkylene) -NH- (C1-3 alkyl) , (C1-3 alkylene) -N (C1-2 alkyl) (C1-2 alkyl) , O- (C2-3 alkylene) -NH- (C1-2 alkyl) , O- (C2 alkylene) -N (C1 alkyl) (C1 alkyl) , (C1-3 alkylene) -SO2- (C1-3 alkyl) , (C1-3 alkylene) -SO2NH- (C1-3 alkyl) , (C1-2 alkylene) -SO2N (C1-2 alkyl) (C1-2 alkyl) , O- (C1-3 alkylene) -SO2- (C1-3 alkyl) , O- (C1-3 alkylene) -SO2NH- (C1-3 alkyl) , or O- (C2 alkylene) -SO2N (C1 alkyl) (C1 alkyl) , provided that the total number of carbons are between 1-4, not counting any optional substituents. Unless otherwise specified or contrary from context, a C1-4 heteroalkylene herein can be a divalent linker derived from the list of C1-4 heteroalkyl groups above.In some embodiments, the present disclosure also provides a compound selected from those as shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.Table A. Exemplary compounds of the present disclosureIn some embodiments, the compounds in Table A can exist as an individual stereoisomer (e.g., an individual enantiomer) , or a mixture of stereoisomers (e.g., two enantiomers) in any ratio. In some embodiments, the compounds in Table A can exist in non-zwitterionic form, in zwitterionic form, or as a mixture of zwitterionic and non-zwitterionic forms in any ratio.The compounds of the present disclosure can be readily synthesized by those skilled in the art in view of the present disclosure. Synthesis of certain synthetic intermediates useful for the synthesis of compounds of the present disclosure may be found in WO2023 / 133336, WO2023 / 164, 680, and WO2023 / 192, 960. Exemplified synthesis is also shown in the Examples section.As will be apparent to those skilled in the art, conventional protecting groups may be necessary to prevent certain functional groups from undergoing undesired reactions. Suitable protecting groups for various functional groups as well as suitable conditions for protecting and deprotecting particular functional groups are well known in the art. For example, numerous protecting groups are described in “Protective Groups in Organic Synthesis” , 4th ed.P. G. M. Wuts; T. W. Greene, John Wiley, 2007, and references cited therein. The reagents for the reactions described herein are generally known compounds or can be prepared by known procedures or obvious modifications thereof. For example, many of the reagents are available from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) , Sigma (St. Louis, Missouri, USA) . Others may be prepared by procedures, or obvious modifications thereof, described in standard reference texts such as Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991) , Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989) , Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991) , March's Advanced Organic Chemistry, (Wiley, 7th Edition) , and Larock's Comprehensive Organic Transformations (Wiley-VCH, 1999) , and any of available updates as of this filing.Pharmaceutical CompositionsCertain embodiments are directed to a pharmaceutical composition comprising one or more of the compounds of the present disclosure.The pharmaceutical composition can optionally contain a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A) , Formula II (e.g., Formula II-1, or II-1-A) , Formula III, any of the compounds according to enumerated Embodiments 1-37, any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutically acceptable excipients are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, encapsulating materials or additives such as absorption accelerators, antioxidants, binders, buffers, carriers, coating agents, coloring agents, diluents, disintegrating agents, emulsifiers, extenders, fillers, flavoring agents, humectants, lubricants, perfumes, preservatives, propellants, releasing agents, sterilizing agents, sweeteners, solubilizers, wetting agents and mixtures thereof. See also Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2005; incorporated herein by reference) , which discloses various excipients used in formulating pharmaceutical compositions and known techniques for the preparation thereof.The pharmaceutical composition can include any one or more of the compounds of the present disclosure. For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A) , Formula II (e.g., Formula II-1, or II-1-A) , Formula III, any of the compounds according to enumerated Embodiments 1-37, any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g., in a therapeutically effective amount. In any of the embodiments described herein, the pharmaceutical composition can comprise a therapeutically effective amount of a compound selected from the compounds shown in Examples section, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In any of the embodiments described herein, the pharmaceutical composition can comprise a therapeutically effective amount of a compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some preferred embodiments, compounds of the present disclosure for the pharmaceutical compositions herein are selected from those compounds that have an IC50 values less than 1 micromolar, preferably less than 100 nM, when tested in the STAT6 and / or STAT3 assays.The pharmaceutical composition can also be formulated for delivery via any of the known routes of delivery, which include but are not limited to oral, parenteral, inhalation, etc.In some embodiments, the pharmaceutical composition can be formulated for oral administration. The oral formulations can be presented in discrete units, such as capsules, pills, cachets, lozenges, or tablets, each containing a predetermined amount of the active compound; as a powder or granules; as a solution or a suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion. Excipients for the preparation of compositions for oral administration are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, agar, alginic acid, aluminum hydroxide, benzyl alcohol, benzyl benzoate, 1, 3-butylene glycol, carbomers, castor oil, cellulose, cellulose acetate, cocoa butter, corn starch, corn oil, cottonseed oil, cross-povidone, diglycerides, ethanol, ethyl cellulose, ethyl laureate, ethyl oleate, fatty acid esters, gelatin, germ oil, glucose, glycerol, groundnut oil, hydroxypropylmethyl cellulose, isopropanol, isotonic saline, lactose, magnesium hydroxide, magnesium stearate, malt, mannitol, monoglycerides, olive oil, peanut oil, potassium phosphate salts, potato starch, povidone, propylene glycol, Ringer's solution, safflower oil, sesame oil, sodium carboxymethyl cellulose, sodium phosphate salts, sodium lauryl sulfate, sodium sorbitol, soybean oil, stearic acids, stearyl fumarate, sucrose, surfactants, talc, tragacanth, tetrahydrofurfuryl alcohol, triglycerides, water, and mixtures thereof.In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for parenteral administration (such as intravenous injection or infusion, subcutaneous or intramuscular injection) . The parenteral formulations can be, for example, an aqueous solution, a suspension, or an emulsion. Excipients for the preparation of parenteral formulations are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, 1, 3-butanediol, castor oil, corn oil, cottonseed oil, dextrose, germ oil, groundnut oil, liposomes, oleic acid, olive oil, peanut oil, Ringer's solution, safflower oil, sesame oil, soybean oil, U.S.P. or isotonic sodium chloride solution, water and mixtures thereof.In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for inhalation. The inhalable formulations can be, for example, formulated as a nasal spray, dry powder, or an aerosol administrable through a metered-dose inhaler. Excipients for preparing formulations for inhalation are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, and mixtures of these substances. Sprays can additionally contain propellants, such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons, such as butane and propane.The pharmaceutical composition can include various amounts of the compounds of the present disclosure, depending on various factors such as the intended use and potency and selectivity of the compounds. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A) , Formula II (e.g., Formula II-1, or II-1-A) ) , Formula III, any of the compounds according to enumerated Embodiments 1-37, any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) . In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of the compound of the present disclosure and a pharmaceutically acceptable excipient. As used herein, a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure is an amount effective to treat a disease or disorder as described herein, such as a cancer or an immune and / or inflammatory disease or disorder described herein, which can depend on the recipient of the treatment, the disease or disorder being treated and the severity thereof, the composition containing the compound, the time of administration, the route of administration, the duration of treatment, the compound potency (e.g., for modulating the activity of STAT proteins, in particular STAT3 and / or STAT6) , its rate of clearance and whether or not another drug is co-administered.For veterinary use, a compound of the present disclosure can be administered as a suitably acceptable formulation in accordance with normal veterinary practice. The veterinarian can readily determine the dosing regimen and route of administration that is most appropriate for a particular animal.In some embodiments, all the necessary components for the treatment of STAT3-and / or STAT6-mediated diseases or disorders using a compound of the present disclosure either alone or in combination with another agent or intervention traditionally used for the treatment of such disease can be packaged into a kit. Specifically, in some embodiments, the present invention provides a kit for use in the therapeutic intervention of the disease comprising a packaged set of medicaments that include the compound disclosed herein as well as buffers and other components for preparing deliverable forms of said medicaments, and / or devices for delivering such medicaments, and / or any agents that are used in combination therapy with the compound of the present disclosure, and / or instructions for the treatment of the disease packaged with the medicaments. The instructions may be fixed in any tangible medium, such as printed paper, or a computer readable magnetic or optical medium, or instructions to reference a remote computer data source such as a world wide web page accessible via the internet.Method of TreatmentCompounds of the present disclosure are useful as modulators (e.g., inhibitors) of STAT proteins, in particular STAT3 and / or STAT6. In some embodiments, compounds of the present disclosure can be used as therapeutic and / or prophylactic active substances for the treatment and / or prophylaxis of conditions (in particular, diseases or disorders) that are responsive to the modulation of STAT3 and / or STAT6. Such diseases or disorders include any of those described herein, such as proliferative diseases (e.g., cancer) , immune and / or inflammatory diseases or disorders, etc.In some embodiments, the present disclosure provides a method of modulating the activity of STAT proteins, in particular STAT3 and / or STAT6, in a cell comprising contacting a cell with an effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A) , Formula II (e.g., Formula II-1, or II-1-A) ) , Formula III, any of the compounds according to enumerated Embodiments 1-37, any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) . As used herein, the term "cell" is meant to refer to a cell that is in vitro, ex vivo or in vivo. In some embodiments, an ex vivo cell can be part of a tissue sample excised from an organism such as a mammal. In some embodiments, an in vitro cell can be a cell in a cell culture. In some embodiments, an in vivo cell is a cell living in an organism such as a mammal. As used herein, the term "contacting" refers to the bringing together of indicated moieties in an in vitro system or an in vivo system. For example, "contacting" the STAT proteins (such as STAT3 and / or STAT6) with a compound of the present disclosure includes the administration of a compound of the present disclosure to a subject, such as a human, having STAT proteins (such as STAT3 and / or STAT6) , as well as, for example, introducing a compound of the present disclosure into a sample containing a cellular or purified preparation containing STAT proteins (such as STAT3 and / or STAT6) . The term "STAT3 and / or STAT6 modulators" , such as a STAT3 modulator or a STAT6 modulator, refers to an agent capable of modulating (e.g., inhibiting) the activity of STAT3 and / or STAT6 proteins.In some embodiments, the present disclosure provides a method of modulating (e.g., inhibiting) the activity of STAT proteins, in particular STAT3 and / or STAT6, the method comprising contacting the STAT proteins (such as STAT3 and / or STAT6) with an effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A) , Formula II (e.g., Formula II-1, or II-1-A) ) , Formula III, any of the compounds according to enumerated Embodiments 1-37, any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) to modulate the activity of STAT proteins, in particular STAT3 and / or STAT6.In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating a condition responsive to the modulation (e.g., inhibition) of STAT3 and / or STAT6 in a subject, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-1-A, or I-2-A) , Formula II (e.g., Formula II-1, or II-1-A) ) , Formula III, any of the compounds according to enumerated Embodiments 1-37, any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein.The condition responsive to the modulation (e.g., inhibition) of STAT3 and / or STAT6 include, but are not limited to, cancer, a neurodegenative disorder, a viral disease, an autoimmune disease, an inflammatory disorder, a hereditary disorder, a hormone-related disease, a metabolic disorder, conditions associated with organ transplantation, immunodeficiency disorders, a destructive bone disorder, a proliferative disorder, an infectious disease, a condition associated with cell death, thrombin-induced platelet aggregation, liver disease, pathologic immune conditions involving T cell activation, a cardiovascular disorder, or a CNS disorder. In some embodiments, the condition responsive to the modulation (e.g., inhibition) of STAT3 and / or STAT6 include, but are not limited to, cancer, diabetes, cardiovascular disease, viral disease, autoimmune diseases such as lupus, and rheumatoid arthritis, autoinflammatory syndromes, atherosclerosis, psoriasis, allergic disorders, inflammatory bowel disease, inflammation, acute and chronic gout and gouty arthritis, neurological disorders, metabolic syndrome, immunodeficiency disorders such as AIDS and HIV, destructive bone disorders, osteoarthritis, proliferative disorders, Waldenstrom’s Macroglobulinemia, infectious diseases, conditions associated with cell death, pathologic immune conditions involving T cell activation, and CNS disorders. Proliferative disorders, include, but are not limited to, a benign or malignant tumor, solid tumor, liquid tumor, carcinoma of the brain, kidney, liver, adrenal gland, bladder, breast, stomach, gastric tumors, ovaries, colon, rectum, prostate, pancreas, lung, vagina, cervix, testis, genitourinary tract, esophagus, larynx, skin, bone or thyroid, sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, multiple myeloma, gastrointestinal cancer, especially colon carcinoma or colorectal adenoma, a tumor of the neck and head, an epidermal hyperproliferation, psoriasis, prostate hyperplasia, a neoplasia, a neoplasia of epithelial character, adenoma, adenocarcinoma, keratoacanthoma, epidermoid carcinoma, large cell carcinoma, non-small-cell lung carcinoma, lymphomas, Hodgkins and Non-Hodgkins, a mammary carcinoma, follicular carcinoma, undifferentiated carcinoma, papillary carcinoma, seminoma, melanoma, an IL-I driven disorder, an MyD88 driven disorder, Smoldering of indolent multiple myeloma, or hematological malignancies (including leukemia, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , ABC DLBCL, chronic lymphocytic leukemia (CLL) , chronic lymphocytic lymphoma, primary effusion lymphoma, Burkitt lymphoma / leukemia, acute lymphocytic leukemia, B-cell prolymphocytic leukemia, lymphoplasmacytic lymphoma, Waldenstrom’s macroglobulinemia (WM) , splenic marginal zone lymphoma, multiple myeloma, plasmacytoma, intravascular large B-cell lymphoma) .In some embodiments, the condition responsive to the modulation of STAT3 and / or STAT6 is a cancer. In some embodiments, the cancer is selected from glioma, breast cancer, prostate cancer, head and neck squamous cell carcinoma, skin melanomas, ovarian cancer, malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST) , and pancreatic cancer. In other embodiments, the cancer to be treated is cancer selected from glioma, breast cancer, prostate cancer, head and neck squamous cell carcinoma, skin melanomas, ovarian cancer, malignant peripheral nerve shealth tumors (MPNST) , pancreatic cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC) including EGFR-mutant NSCLC, urothelial cancer, liver cancer, bile duct cancer, kidney cancer, colon cancer, esophageal cancer, gastric cancer, gastrointestinal stromal tumors, and hematological malignancies include lymphomas, leukemias, myelomas, myeloproliferative neoplasms and myelodysplastic syndromes. In other embodiments, the cancer is selected from solid tumors (e.g., prostate cancer, renal cancer, hepatic cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, breast cancer, lung cancer, cancers of the head and neck, thyroid cancer, glioblastoma, Kaposi's sarcoma, Castleman's disease, uterine leiomyosarcoma, melanoma etc. ) , hematological cancers (e.g., lymphoma, leukemia Such as acute lymphoblastic leukemia (ALL) , acute myelogenous leukemia (AML) or multiple myeloma) , and skin cancer such as cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) and cutaneous B-cell lymphoma. Example CTCLs include Sezary syndrome and mycosis fungoides.In some embodiments, compounds of the present disclosure or compositions comprising the same as described herein can be used for the treatment of inflammatory or obstructive airways diseases, resulting, for example, in reduction of tissue damage, airways inflammation, bronchial hyperreactivity, remodeling or disease progression. Inflammatory or obstructive airways diseases include asthma of whatever type or genesis including both intrinsic (non-allergic) asthma and extrinsic (allergic) asthma, mild asthma, moderate asthma, severe asthma, bronchitic asthma, exercise-induced asthma, occupational asthma and asthma induced following bacterial infection. Treatment of asthma is also to be understood as embracing treatment of subjects, e.g. of less than 4 or 5 years of age, exhibiting wheezing symptoms and diagnosed or diagnosable as "wheezy infants" , an established patient category of major medical concern and now often identified as incipient or early-phase asthmatics.In some embodiments, compounds of the present disclosure or compositions comprising the same as described herein can be used for the treatment of heteroimmune diseases including, but are not limited to, graft versus host disease, transplantation, transfusion, anaphylaxis, allergies (e.g., allergies to plant pollens, latex, drugs, foods, insect poisons, animal hair, animal dander, dust mites, or cockroach calyx) , type I hypersensitivity, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, and atopic dermatitis.In some embodiments, compounds of the present disclosure or compositions comprising the same as described herein can be used for the treatment of other inflammatory or obstructive airways diseases and conditions to which the present invention is applicable and include acute lung injury (ALI) , adult / acute respiratory distress syndrome (ARDS) , chronic obstructive pulmonary, airways or lung disease (COPD, COAD or COLD) , including chronic bronchitis or dyspnea associated therewith, emphysema, as well as exacerbation of airways hyperreactivity consequent to other drug therapy, in particular other inhaled drug therapy. Compounds, salts, and compositions described herein are also useful in the treatment of bronchitis including, but not limited to, acute, arachidic, catarrhal, croupus, chronic or phthinoid bronchitis. Compounds, salts, and compositions described herein are also useful in the treatment of pneumoconiosis (an inflammatory, commonly occupational, disease of the lungs, frequently accompanied by airways obstruction, whether chronic or acute, and occasioned by repeated inhalation of dusts) of whatever type or genesis, including, for example, aluminosis, anthracosis, asbestosis, chalicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis and byssinosis.In some embodiments, compounds of the present disclosure or compositions comprising the same as described herein can be used for the treatment of inflammatory or allergic conditions of the skin, for example psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis, alopecia areata, erythema multiforma, dermatitis herpetiformis, scleroderma, vitiligo, hypersensitivity angiitis, urticaria, bullous pemphigoid, lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus, pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, paraneoplastic pemphigus, epidermolysis bullosa acquisita, acne vulgaris, and other inflammatory or allergic conditions of the skin.In some embodiments, compounds of the present disclosure or compositions comprising the same as described herein can be used for the treatment of other diseases or conditions, such as diseases or conditions having an inflammatory component, for example, treatment of diseases and conditions of the eye such as ocular allergy, conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, and vernal conjunctivitis, diseases affecting the nose including allergic rhinitis, and inflammatory disease in which autoimmune reactions are implicated or having an autoimmune component or etiology, including autoimmune hematological disorders (e.g. hemolytic anemia, aplastic anemia, pure red cell anemia and idiopathic thrombocytopenia) , systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, polychondritis, scleroderma, Wegener granulamatosis, dermatomyositis, chronic active hepatitis, myasthenia gravis, Steven-Johnson syndrome, idiopathic sprue, autoimmune inflammatory bowel disease (e.g. ulcerative colitis and Crohn's disease) , irritable bowel syndrome, celiac disease, periodontitis, hyaline membrane disease, kidney disease, glomerular disease, alcoholic liver disease, multiple sclerosis, endocrine opthalmopathy, Grave's disease, sarcoidosis, alveolitis, chronic hypersensitivity pneumonitis, multiple sclerosis, primary biliary cirrhosis, uveitis (anterior and posterior) , Sjogren’s syndrome, keratoconjunctivitis sicca and vernal keratoconjunctivitis, interstitial lung fibrosis, psoriatic arthritis, systemic juvenile idiopathic arthritis, cryopyrin-associated periodic syndrome, nephritis, vasculitis, diverticulitis, interstitial cystitis, glomerulonephritis (with and without nephrotic syndrome, e.g. including idiopathic nephrotic syndrome or minal change nephropathy) , chronic granulomatous disease, endometriosis, leptospiriosis renal disease, glaucoma, retinal disease, ageing, headache, pain, complex regional pain syndrome, cardiac hypertrophy, musclewasting, catabolic disorders, obesity, fetal growth retardation, hyperchlolesterolemia, heart disease, chronic heart failure, mesothelioma, anhidrotic ectodermal dysplasia, Behcet’s disease, incontinentia pigmenti, Paget’s disease, pancreatitis, hereditary periodic fever syndrome, asthma (allergic and non-allergic, mild, moderate, severe, bronchitic, and exercise-induced) , acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, eosinophilia, hypersensitivities, anaphylaxis, nasal sinusitis, ocular allergy, silica induced diseases, COPD (reduction of damage, airways inflammation, bronchial hyperreactivity, remodeling or disease progression) , pulmonary disease, cystic fibrosis, acidinduced lung injury, pulmonary hypertension, polyneuropathy, cataracts, muscle inflammation in conjunction with systemic sclerosis, inclusion body myositis, myasthenia gravis, thyroiditis, Addison’s disease, lichen planus, Type 1 diabetes, or Type 2 diabetes, appendicitis, atopic dermatitis, asthma, allergy, blepharitis, bronchiolitis, bronchitis, bursitis, cervicitis, cholangitis, cholecystitis, chronic graft rejection, colitis, conjunctivitis, Crohn’s disease, cystitis, dacryoadenitis, dermatitis, dermatomyositis, encephalitis, encephalomyelitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondylitis, epididymitis, fasciitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, Henoch-Schonlein purpura, hepatitis, hidradenitis suppurativa, immunoglobulin A nephropathy, interstitial lung disease, laryngitis, mastitis, meningitis, myelitis myocarditis, myositis, nephritis, oophoritis, orchitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, pharyngitis, pleuritis, phlebitis, pneumonitis, pneumonia, polymyositis, proctitis, prostatitis, pyelonephritis, rhinitis, salpingitis, sinusitis, stomatitis, synovitis, tendonitis, tonsillitis, ulcerative colitis, uveitis, vaginitis, vasculitis, or vulvitis.

[0080] In some embodiments, cardiovascular diseases which can be treated according to the present methods include, but are not limited to, restenosis, cardiomegaly, atherosclerosis, myocardial infarction, ischemic stroke, congestive heart failure, angina pectoris, reocclusion after angioplasty, restenosis after angioplasty, reocclusion after aortocoronary bypass, restenosis after aortocoronary bypass, stroke, transitory ischemia, a peripheral arterial occlusive disorder, pulmonary embolism, and deep venous thrombosis.In some embodiments, compounds of the present disclosure or compositions comprising the same as described herein can be used for the treatment of a neurodegenerative disease, which include, but are not limited to, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, cerebral ischemia, and neurodegenerative disease caused by traumatic injury, glutamate neurotoxicity, hypoxia, epilepsy, treatment of diabetes, metabolic syndrome, obesity, organ transplantation and graft versus host disease.In some preferred embodiments, compounds of the present disclosure for the methods herein are selected from those compounds that have an IC50 values less than 1 micromolar, preferably less than 100 nM, when tested in the STAT6 and / or STAT3 assays.Compounds of the present disclosure can be used as a monotherapy or in a combination therapy. In some embodiments, for example, in a cancer treatment method, the combination therapy includes treating the subject with a targeted therapeutic agent, chemotherapeutic agent, therapeutic antibody, radiation, cell therapy, and / or immunotherapy. In some embodiments, compounds of the present disclosure can also be co-administered with an additional pharmaceutically active compound, either concurrently or sequentially in any order, to a subject in need thereof. In some embodiments, for example, in a cancer treatment method, the combination therapy includes treating the subject with one or more additional therapies such as chemotherapeutics or other anti-cancer agents.Combination therapy also can include the administration of the therapeutic agents as described above in further combination with other biologically active ingredients and / or non-drug therapies (e.g., surgery or radiation treatment. )The administering herein is not limited to any particular route of administration. For example, in some embodiments, the administering can be orally, nasally, transdermally, pulmonary, inhalationally, buccally, sublingually, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, rectally, intrapleurally, intrathecally or parenterally. In some embodiments, the administering is orally.Dosing regimen including doses can vary and can be adjusted, which can depend on the recipient of the treatment, the disease or disorder being treated and the severity thereof, the composition containing the compound, the time of administration, the route of administration, the duration of treatment, the compound potency, its rate of clearance and whether or not another drug is co-administered.DefinitionsIt is meant to be understood that proper valences are maintained for all moieties and combinations thereof.It is also meant to be understood that a specific embodiment of a variable moiety herein can be the same or different as another specific embodiment having the same identifier.Suitable atoms or groups for the variables herein are independently selected. Non-limiting useful groups for the variables in compounds of Formula I, II, III, or X, or a subformula thereof, as applicable, include any of the respective groups, individually or in any combination, as shown in the Examples or in the specific compounds described in Table A herein. In addition, it is to be understood that the definition of a variable in Formula I, II, III, or X can have the same definition for the variable defined in a subformula of Formula I, II, III, or X, respectively. Similarly, unless otherwise specified or contrary from context, the definition of a subformula of Formula I, II, III, or X can have the same definition for the variable defined in connection with Formula I, II, III, or X or another subformula of Formula I, II, III, or X, respectively. The definitions of the variables can be combined. Using Formula I, II, or III as an example, any of the definitions of one of wherein X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Z, W, R1, R2, R3, R4, R5, m, n, p, q, t, L1, L2, and L3 in Formula I, II, or III or a subformula thereof can be combined with any of the definitions of the others of X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Z, W, R1, R2, R3, R4, R5, m, n, p, q, t, L1, L2, and L3 in Formula I, II, or III or the applicable subformula. Such combination is contemplated and within the scope of the present invention.The symbol, when displayed perpendicular to (or otherwise crossing) a bond, indicates the point at which the displayed moiety is attached to the remainder of the molecule. It should be noted that for a divalent structure (or multivalent structure) , the immediately connected group or groups or appropriate variable (s) shown in a formula maybe shown in the divalent structure (or multivalent structure) beyond the symbol, to indicate direction of attachment. When the immediately connected group (s) or variable is not shown for either of the two attaching points of a divalent structure, it should mean that either direction of attachment to the remainder of the molecule is allowed, unless otherwise specified or obviously contrary from context. Using a structure of "X-A-G-B" to illustrate, for example, if G is defined asi.e., the immediately connected group (s) or variable (s) is not shown, then the structure of "X-A-G-B" can be eitheron the other hand, if G is defined asthen the structure of "X-A-G-B" should be understood asDefinitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. The chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. The disclosure is not intended to be limited in any manner by the exemplary listing of substituents described herein.Compounds of the present disclosure can comprise one or more asymmetric centers and / or axial chirality, and thus can exist in various isomeric forms, e.g., enantiomers and / or diastereomers. For example, the compounds described herein can be in the form of an individual enantiomer, diastereomer, atropisomer, or geometric isomer, or can be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomer. Isomers can be isolated from mixtures by methods known to those skilled in the art, including chiral high performance liquid chromatography (HPLC) or supercritical fluid chromatography (SFC) and the formation and crystallization of chiral salts; or preferred isomers can be prepared by asymmetric syntheses. See, for example, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977) ; Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw–Hill, NY, 1962) ; and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . The disclosure additionally encompasses compounds described herein as individual isomers substantially free of other isomers, and alternatively, as mixtures of various isomers including racemic mixtures. When a stereochemistry is specifically drawn, it should be understood that with respect to that particular chiral center or axial chirality, the compound exists predominantly as the as-drawn stereoisomer, such as with less than 20%, less than 10%, less than 5%, less than 1%, by weight, by HPLC or SFC area, or both, or with a non-detectable amount of the other stereoisomer (s) . For example, in some embodiments, with respect to the particular chiral center or axial chirality as drawn, the compound can exist predominantly as the as-drawn stereoisomer, with an enantiomeric excess ( "ee" ) of greater than 50%, such as 80%ee or higher, 90%ee or higher, 95%ee or higher, 98%ee or higher, 99%ee or higher. The presence and / or amounts of stereoisomers can be determined by those having ordinary skill in the art in view of the present disclosure, including through the use of chiral HPLC or SFC.When a range of values is listed, it is intended to encompass each value and sub–range within the range. For example, “C1–6” is intended to encompass, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1–6, C1–5, C1–4, C1–3, C1–2, C2–6, C2–5, C2–4, C2–3, C3–6, C3–5, C3–4, C4–6, C4–5, and C5–6.As used herein, the term “compound (s) of the present disclosure” or “compound (s) of the present invention” refers to any of the compounds described herein according to Formula I, II, III, X or a subformula thereof, any of compounds shown in Table A and any of compounds described or prepared in the Examples section, isotopically labeled compound (s) thereof (such as a deuterated analog wherein one or more of the hydrogen atoms is substituted with a deuterium atom (s) with an abundance above its natural abundance) , possible stereoisomers thereof (including diastereoisomers, enantiomers, and racemic mixtures) , geometric isomers thereof, atropisomers thereof, tautomers thereof, zwitterionic forms thereof, conformational isomers thereof, and / or pharmaceutically acceptable salts thereof (e.g., acid addition salt such as HCl salt or base addition salt such as Na salt) . Hydrates and solvates of the compounds of the present disclosure are considered compositions of the present disclosure, wherein the compound (s) is in association with water or solvent, respectively.Compounds of the present disclosure can exist in isotope-labeled or -enriched form containing one or more atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number most abundantly found in nature. Isotopes can be radioactive or non-radioactive isotopes. Isotopes of atoms such as hydrogen, carbon, phosphorous, sulfur, fluorine, chlorine, and iodine include, but are not limited to 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, and 125I. Compounds that contain other isotopes of these and / or other atoms are within the scope of this invention.As used herein, the term “residue of an amino acid” is the moiety remaining after excluding the amino and carboxy groups from the amino acid that may be used for the formation of a peptide bond with a reactive group in another compound (e.g., an amino group or a carboxylic acid group) . For example, the residue of an alpha amino acid having a general formula of NH2CR'R-C (O) OH can be depicted structurally as -CR'R-; and the residue of an beta amino acid having a general formula of NH2CR'RCH2-C (O) OH can be depicted structurally as -CR'RCH2-, it should be further noted that when applicable, the CR'R end of the residue of the beta amino acid is to be attached to a nitrogen atom in a formula herein, and the CH2 end is to be attached to a carbonyl group. In some embodiments, in the foregoing general formula of the alpha amino acid or beta amino acid, R' is H or C1-6 alkyl and R is H or C1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halo, (C1-3 alkoxy) , OH, NH2, -NH (C1-4 alkyl) , -N (C1-4 alkyl) 2, SH, S (C1-4 alkyl) , imino, COOH, -COO(C1-4 alky1) , -CO (C1-4 alkyl) , -CONH (C1-4 alkyl) phenyl, phenyl, and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein said C1-6 alkyl may also be optionally interrupted by a sulfur or nitrogen heteroatom and wherein said phenyl is optionally substituted with 1 to 3 groups selected from OH, cyano, (C1-4 alkyl) , and halo (C1-4 alkyl) ; or R is taken together with the nitrogen atoms from the alpha or beta amino acid residue to form a 4-to 6-membered heterocyclyl. For naturally occurring alpha amino acid (i.e., amino acids that occur in nature) , R' is H and R is selected from hydrogen, methyl, isopropyl, -CH2CH (CH3) 2, - (CH2) 2SCH3, -CH (CH3) (CH2CH3) , CH2OH, -CH (OH) (CH3) , CH2SH, -CH2C (O) NH2, - (CH2) 2C (O) NH2, benzyl, p-hydroxybenzyl, -CH2 (indolyl) , - (CH2) 4NH2, - (CH2) 3NHC (=NH2) NH2, -CH2 (imidazolyl) , - (CH2) COOH, and - (CH2) 2COOH; or R taken together with the nitrogen atom of the alpha or beta amino acid residue forms a pyrrolidinyl ring.The term “aromatic” means a planar ring having 4n+2 electrons in a conjugated system. As used herein, “conjugated system” means a system of connected p-orbitals with delocalized electrons, and the system may include lone electron pairs.As used herein, the term "alkyl" as used by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic saturated hydrocarbon. In some embodiments, the alkyl which can include one to twelve carbon atoms (i.e., C1-12 alkyl) or the number of carbon atoms designated (i.e., a C1 alkyl such as methyl, a C2 alkyl such as ethyl, a C3 alkyl such as propyl or isopropyl, etc. ) . In one embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-10 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a branched chain C3-10 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-6 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a branched chain C3-6 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-4 alkyl group. For example, a C1-4 alkyl group as used herein refers to a group selected from methyl, ethyl, propyl (n-propyl) , isopropyl, butyl (n-butyl) , sec-butyl, tert-butyl, and iso-butyl. An optionally substituted C1-4 alkyl group refers to the C1-4 alkyl group as defined, optionally substituted with one or more permissible substituents as described herein. As used herein, the term "alkylene" as used by itself or as part of another group refers to a divalent radical derived from an alkyl group. For example, non-limiting straight chain alkylene groups include -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-, and the like.As used herein, the term "alkenyl" as used by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic hydrocarbon containing one or more, such as one, two or three carbon-to-carbon double bonds. In one embodiment, the alkenyl group is a C2-6 alkenyl group. In another embodiment, the alkenyl group is a C2-4 alkenyl group. Non-limiting exemplary alkenyl groups include ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, sec-butenyl, pentenyl, and hexenyl.As used herein, the term "alkynyl" as used by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic hydrocarbon containing one or more, such as one to three carbon-to-carbon triple bonds. In one embodiment, the alkynyl has one carbon-carbon triple bond. In one embodiment, the alkynyl group is a C2-6 alkynyl group. In another embodiment, the alkynyl group is a C2-4 alkynyl group. Non-limiting exemplary alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butynyl, 2-butynyl, pentynyl, and hexynyl groups.As used herein, the term "alkoxy" as used by itself or as part of another group refers to a radical of the formula ORa1, wherein Ra1 is an alkyl. As used herein, the term "cycloalkoxy" as used by itself or as part of another group refers to a radical of the formula ORa1, wherein Ra1 is a cycloalkyl.As used herein, the term "haloalkyl" as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more fluorine, chlorine, bromine and / or iodine atoms. In preferred embodiments, the haloalkyl is an alkyl group substituted with one or more fluorine atoms, alternatively referred to herein as fluorine-substituted alkyl, such as with one, two, or three fluorine atoms. In one embodiment, the haloalkyl group is a C1-4 haloalkyl group. In one embodiment, the haloalkyl group is a fluorine-substituted C1-4 alkyl group.As used herein, the term "heteroalkyl" by itself or in combination with another term, means, unless otherwise stated, a stable straight or branched-chain alkyl group, e.g., having from 2 to 14 carbons, such as 2 to 10 carbons in the chain, one or more of the carbons has been replaced by a heteroatom selected from S, O, P and N, and wherein the nitrogen, phosphine, and sulfur atoms can optionally be oxidized and the nitrogen heteroatom can optionally be quaternized. The heteroatom (s) S, O, P and N may be placed at any interior position of the heteroalkyl group or at the position at which the alkyl group is attached to the remainder of the molecule. When the heteroalkyl is said to be substituted, the substituent (s) can replace one or more hydrogen atoms attached to the carbon atom (s) and / or the heteroatom (s) of the heteroalkyl. In some embodiments, the heteroalkyl is a C1-4 heteroalkyl, which refers to the heteroalkyl defined herein having 1-4 carbon atoms. Examples of C1-4 heteroalkyl include, but are not limited to, C4 heteroalkyl such as -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, C3 heteroalkyl such as -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (O) -CH3, -CH2-CH2-S (O) 2-CH3, C2 heteroalkyl such as -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH2, -CH2-NH (CH3) , -O-CH2-CH3 and C1 heteroalkyl such as, -CH2-OH, -CH2-NH2, -O-CH3. Preferably, the C1-4 heteroalkyl (or C1-4 heteroalkylene) herein contains 1 or 2 heteroatoms, such as one oxygen, one nitrogen, two oxygens, two nitrogens, or one oxygen and one nitrogen. Similarly, the term "heteroalkylene" by itself or as part of another substituent means a divalent radical derived from heteroalkyl, as exemplified, but not limited by, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-and –O-CH2-CH2-NH-CH2-. For heteroalkylene groups, heteroatoms can also occupy either or both of the chain termini (e.g., alkyleneoxy, alkylenedioxy, alkyleneamino, alkylenediamino, and the like) . Still further, for alkylene and heteroalkylene linking groups, no orientation of the linking group is implied by the direction in which the formula of the linking group is written. Where "heteroalkyl" is recited, followed by recitations of specific heteroalkyl groups, such as -NR' R” or the like, it will be understood that the terms heteroalkyl and -NR' R” are not redundant or mutually exclusive. Rather, the specific heteroalkyl groups are recited to add clarity. Thus, the term "heteroalkyl" should not be interpreted herein as excluding specific heteroalkyl groups, such as -NR' R” or the like.“Carbocyclyl” or “carbocyclic” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a non–aromatic cyclic hydrocarbon group having from 3 to 14 ring carbon atoms (“C3–14 carbocyclyl” ) and zero heteroatoms in the non–aromatic ring system. The carbocyclyl group can be either monocyclic ( “monocyclic carbocyclyl” ) or contain a fused, bridged or spiro ring system such as a bicyclic system ( “bicyclic carbocyclyl” ) and can be saturated or can be partially unsaturated. “Carbocyclyl” also includes ring systems wherein the carbocyclic ring, as defined above, is fused with one or more aryl or heteroaryl groups wherein the point of attachment is on the carbocyclic ring, and in such instances, the number of carbons continue to designate the number of carbons in the carbocyclic ring system. Non-limiting exemplary carbocyclyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, decalin, adamantyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl.In some embodiments, “carbocyclyl” is a saturated carbocyclyl group having from 3 to 14 ring carbon atoms ( “C3–14 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 10 ring carbon atoms ( “C3–10 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 8 ring carbon atoms ( “C3–8 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 6 ring carbon atoms ( “C3–6 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 5 to 6 ring carbon atoms ( “C5–6 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 5 to 10 ring carbon atoms ( “C5–10 cycloalkyl” ) .“Heterocyclyl” or “heterocyclic” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a 3–to 14–membered non–aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus, and silicon ( “3–14 membered heterocyclyl” ) . In heterocyclyl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. A heterocyclyl group can either be monocyclic (“monocyclic heterocyclyl” ) or a fused, bridged, or spiro ring system, such as a bicyclic system ( “bicyclic heterocyclyl” ) , and can be saturated or can be partially unsaturated. Heterocyclyl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. “Heterocyclyl” also includes ring systems wherein the heterocyclic ring, as defined above, is fused with one or more carbocyclyl groups wherein the point of attachment is either on the carbocyclyl or heterocyclic ring, or ring systems wherein the heterocyclic ring, as defined above, is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the heterocyclic ring, and in such instances, the number of ring members continue to designate the number of ring members in the heterocyclic ring system.Exemplary 3–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azirdinyl, oxiranyl, thiiranyl. Exemplary 4–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azetidinyl, oxetanyl and thietanyl. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, and pyrrolyl–2, 5–dione. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxazolidin-2-one. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridinyl, and thianyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl, and dioxanyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazinanyl. Exemplary 7–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepanyl, oxepanyl and thiepanyl. Exemplary 8–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azocanyl, oxecanyl and thiocanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused to a C6 aryl ring (also referred to herein as a 5, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, without limitation, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzoxazolinonyl, and the like. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused to an aryl ring (also referred to herein as a 6, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, without limitation, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.“Aryl” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6, 10, or 14 pi electrons shared in a cyclic array) having 6–14 ring carbon atoms and zero heteroatoms provided in the aromatic ring system ( “C6–14 aryl” ) . In some embodiments, an aryl group has six ring carbon atoms ( “C6 aryl” ; e.g., phenyl) . In some embodiments, an aryl group has ten ring carbon atoms ( “C10 aryl” ; e.g., naphthyl such as 1–naphthyl and 2–naphthyl) . In some embodiments, an aryl group has fourteen ring carbon atoms ( “C14 aryl” ; e.g., anthracyl) . “Aryl” also includes ring systems wherein the aryl ring, as defined above, is fused with one or more carbocyclyl or heterocyclyl groups wherein the radical or point of attachment is on the aryl ring, and in such instances, the number of carbon atoms continue to designate the number of carbon atoms in the aryl ring system.“Aralkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more aryl groups, preferably, substituted with one aryl group. Examples of aralkyl include benzyl, phenethyl, etc. When an aralkyl is said to be optionally substituted, either the alkyl portion or the aryl portion of the aralkyl can be optionally substituted.“Heteroaryl” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a 5–14 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6 or 10 pi electrons shared in a cyclic array) having ring carbon atoms and 1–4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur ( “5–14 membered heteroaryl” ) . In heteroaryl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. Heteroaryl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. “Heteroaryl” includes ring systems wherein the heteroaryl ring, as defined above, is fused with one or more carbocyclyl or heterocyclyl groups wherein the point of attachment is on the heteroaryl ring, and in such instances, the number of ring members continue to designate the number of ring members in the heteroaryl ring system. “Heteroaryl” also includes ring systems wherein the heteroaryl ring, as defined above, is fused with one or more aryl groups wherein the point of attachment is either on the aryl or heteroaryl ring, and in such instances, the number of ring members designates the number of ring members in the fused (aryl / heteroaryl) ring system. Bicyclic heteroaryl groups wherein one ring does not contain a heteroatom (e.g., indolyl, quinolinyl, carbazolyl, and the like) the point of attachment can be on either ring, i.e., either the ring bearing a heteroatom (e.g., 2–indolyl) or the ring that does not contain a heteroatom (e.g., 5–indolyl) . “Heteroaryl” also includes those ring systems comprising an oxo group and having 4n+2 pi electrons shared in their cyclic array, such as a pyrone ring. For the avoidance of doubt, the term “heteroaryl” herein also includes those heteroaromatic rings in which a nitrogen is oxidized, such as pyridinyl N-oxide, and those heteroaromatic rings in which one or more ring carbon atom exists as C (O) in one tautomeric form, such as pyridonyl.Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyrrolyl, furanyl, and thiophenyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, without limitation, tetrazolyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyridinyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, without limitation, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 5, 6–bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiadiazolyl, indolizinyl, and purinyl. Exemplary 6, 6–bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl.“Heteroaralkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more heteroaryl groups, preferably, substituted with one heteroaryl group. When a heteroaralkyl is said to be optionally substituted, either the alkyl portion or the heteroaryl portion of the heteroaralkyl can be optionally substituted.Unless otherwise specified or contrary from context, “heteroatom” as used herein generally refers to nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus, or silicon, more preferably refers to nitrogen, oxygen or sulfur.As used herein, unless specified or otherwise contrary, a "ring structure" , "cyclic structure" , or simply "ring" , with a designated number of ring members, such as a "3-10 membered ring structure" , a "3-12 membered ring structure" , or a "5-or 6-membered ring" , should be understood as encompassing any ring structure (e.g., carbocyclic, heterocyclic, aryl, heteroaryl, etc. ) having the designated number of ring members, which can be (1) monocyclic or polycyclic (as chemically feasible) , such as a monocyclic ring or a bicyclic ring (including fused, spiro, and bridged bicyclic ring, and those ring systems where two monocyclic rings are connected through a single or double bond) ; (2) aromatic, partially unsaturated, or fully saturated; and in the case of a polycyclic structure, each ring can be independently aromatic, partially unsaturated, or fully saturated; and (3) contain no heteroatom (i.e., all ring members are carbon atoms) or 1-4 heteroatoms (i.e., ring members are made from carbon atoms and 1-4 heteroatoms) ; in the case of a polycyclic structure, each ring can independently have no ring heteroatom or 1-4 ring heteroatoms (e.g., O, N, S, etc. ) . When a ring is said to contain a ring sulfur or nitrogen atom, the sulfur or nitrogen atom can be optionally oxidized. One or more ring carbon atoms in a ring structure can be present as C (=O) . A fully saturated ring refers to a ring in which none of the ring carbon and nitrogen (if present) atoms forms a double bond or triple bond with any other atom. The ring structure can be optionally substituted with one or more substituents described herein. The substituents of a ring structure herein can also have a cyclic structure, and in some cases, two substituents of a ring structure may be said to be joined to form a cyclic structure. As commonly understood in the art, for clarity, when a structure can be characterized in multiple ways, as long as one such characterization falls within the scope of the definition of a variable herein, it can be said that the structure is a suitable definition for the variable. For example, when a monovalent variable is defined as an optionally substituted 6-membered ring, the variable encompasses, among other structures, (a) the structure ofwhich can be viewed as a 6-membered monocyclic or bicyclic ring substituted with a phenyl group; and (b) the structure ofwhich can be viewed as a 6-membered ring, wherein two substituents are joined to form a cyclopropyl ring; but the variable would not encompassbecause the attaching ring is not a 6-membered ring under any characterization of the structure. To further explain, when the variable is instead defined as an optionally substituted monocyclic 6-membered ring, then the variable does not encompass but encompasses the structure ofAnd if the variable is defined as a 6-membered ring optionally substituted with halogen, then the variable can encompass structures such as, as each of which can be viewed as a 6-membered ring that is unsubstituted or substituted with one or two fluorine atoms.As commonly understood in the art, alkylene, alkenylene, alkynylene, heteroalkylene, carbocyclylene, heterocyclylene, arylene, and heteroarylene refer to the corresponding divalent radicals of alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl groups, respectively.An “optionally substituted” group, such as an optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl groups, refers to the respective group that is unsubstituted or substituted. In general, the term “substituted” , whether preceded by the term “optionally” or not, means that at least one hydrogen present on a group (e.g., a carbon or nitrogen atom) is replaced with a permissible substituent, e.g., a substituent which upon substitution results in a stable compound, e.g., a compound which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, or other reaction. Unless otherwise indicated, a “substituted” group has a substituent at one or more substitutable positions of the group, and when more than one position in any given structure is substituted, the substituent can be the same or different at each position. Typically, when substituted, the optionally substituted groups herein can be substituted with one, two, three, four, or five substituents. Substituents can be a carbon atom substituent, a nitrogen atom substituent, an oxygen atom substituent or a sulfur atom substituent, as applicable.Unless expressly stated to the contrary, combinations of substituents and / or variables are allowable only if such combinations are chemically allowed and result in a stable compound. A “stable” compound is a compound that can be prepared and isolated and whose structure and properties remain or can be caused to remain essentially unchanged for a period of time sufficient to allow use of the compound for the purposes described herein (e.g., therapeutic administration to a subject) .In some embodiments, the “optionally substituted” alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, carbocyclic, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, or heterocyclic group herein can be unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents or even 5 substituents independently selected from F, Cl, -OH, protected hydroxyl, oxo (as applicable) , NH2, protected amino, NH (C1-4 alkyl) or a protected derivative thereof, N (C1-4 alkyl ( (C1-4 alkyl) , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkoxy, phenyl, 5 or 6 membered heteroaryl containing 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, 3-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, or independently selected from Br, -NH2, and -CN, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents independently selected from F, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl (e.g., CF3) , C1-4 alkoxy and fluoro-substituted C1-4 alkoxy, or independently selected from Cl, Br, -NH2, and -CN. In some embodiments, the “optionally substituted” aryl or heteroaryl group herein can be unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents or even 5 substituents independently selected from F, Cl, -OH, -CN, NH2, protected amino, NH (C1-4 alkyl) or a protected derivative thereof, N (C1-4 alkyl ( (C1-4 alkyl) , –S (=O) (C1-4 alkyl) , –SO2 (C1-4 alkyl) , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkoxy, phenyl, 5 or 6 membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, 3-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy, phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents independently selected from F, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy and fluoro-substituted C1-4 alkoxy, or independently selected from Cl, Br, -NH2, and -CN.Exemplary carbon atom substituents include, but are not limited to, halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –ORaa, –ON (Rbb) 2, –N (Rbb) 2, –N (Rbb) 3+X–, –N (ORcc) Rbb, –SH, –SRaa, –SSRcc, –C (=O) Raa, –CO2H, –CHO, –C (ORcc) 2, –CO2Raa, –OC (=O) Raa, –OCO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –OC (=O) N (Rbb) 2, –NRbbC (=O) Raa, –NRbbCO2Raa, –NRbbC (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –OC (=NRbb) Raa, –OC (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, –OC (=NRbb) N (Rbb) 2, –NRbbC (=NRbb) N (Rbb) 2, –C (=O) NRbbSO2Raa, –NRbbSO2Raa, –SO2N (Rbb) 2, –SO2Raa, –SO2ORaa, –OSO2Raa, –S (=O) Raa, –OS (=O) Raa, –Si (Raa) 3, –OSi (Raa) 3 –C (=S) N (Rbb) 2, –C (=O) SRaa, –C (=S) SRaa, –SC (=S) SRaa, –SC (=O) SRaa, –OC (=O) SRaa, –SC (=O) ORaa, –SC (=O) Raa, –P (=O) (Raa) 2, -P (=O) (ORcc) 2, –OP (=O) (Raa) 2, –OP (=O) (ORcc) 2, –P (=O) (N (Rbb) 2) 2, –OP (=O) (N (Rbb) 2) 2, -NRbbP (=O) (Raa) 2, –NRbbP (=O) (ORcc) 2, –NRbbP (=O) (N (Rbb) 2) 2, –P (Rcc) 2, -P (ORcc) 2, –P (Rcc) 3+X-, -P (ORcc) 3+X-, -P (Rcc) 4, -P (ORcc) 4, –OP (Rcc) 2, –OP (Rcc) 3+X-, -OP (ORcc) 2, -OP (ORcc) 3+X-, -OP (Rcc) 4, -OP (ORcc) 4, –B (Raa) 2, –B(ORcc) 2, –BRaa (ORcc) , C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups; wherein X-is a counterion; or two geminal hydrogens on a carbon atom are replaced with the group =O, =S, =NN (Rbb) 2, =NNRbbC (=O) Raa, =NNRbbC (=O) ORaa, =NNRbbS (=O) 2Raa, =NRbb, or =NORcc; each instance of Raa is, independently, selected from C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Raa groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups;each instance of Rbb is, independently, selected from hydrogen, –OH, –ORaa, –N (Rcc) 2, –CN, –C (=O) Raa, –C (=O) N (Rcc) 2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C (=NRcc) ORaa, –C (=NRcc) N (Rcc) 2, –SO2N (Rcc) 2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C (=S) N (Rcc) 2, –C (=O) SRcc, –C (=S) SRcc, –P (=O) (Raa) 2, -P (=O) (ORcc) 2, –P (=O) (N (Rcc) 2) 2, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rbb groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups; wherein X-is a counterion;each instance of Rcc is, independently, selected from hydrogen, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rcc groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups;each instance of Rdd is, independently, selected from halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –ORee, –ON (Rff) 2, –N (Rff) 2, –N (Rff) 3+X–, –N (ORee) Rff, –SH, –SRee, –SSRee, –C (=O) Ree, –CO2H, –CO2Ree, –OC (=O) Ree, –OCO2Ree, –C (=O) N (Rff) 2, –OC (=O) N (Rff) 2, –NRffC (=O) Ree, –NRffCO2Ree, –NRffC (=O) N (Rff) 2, –C (=NRff) ORee, –OC (=NRff) Ree, –OC (=NRff) ORee, –C (=NRff) N (Rff) 2, –OC (=NRff) N (Rff) 2, –NRffC (=NRff) N (Rff) 2, –NRffSO2Ree, –SO2N (Rff) 2, –SO2Ree, –SO2ORee, –OSO2Ree, –S (=O) Ree, –Si (Ree) 3, –OSi (Ree) 3, –C (=S) N (Rff) 2, –C (=O) SRee, –C (=S) SRee, –SC (=S) SRee, –P (=O) (ORee) 2, –P (=O) (Ree) 2, –OP (=O) (Ree) 2, –OP (=O) (ORee) 2, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–10 membered heterocyclyl, C6–10 aryl, 5–10 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups, or two geminal Rdd substituents can be joined to form =O or =S; wherein X-is a counterion;each instance of Ree is, independently, selected from C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, C6–10 aryl, 3–10 membered heterocyclyl, and 3–10 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups;each instance of Rff is, independently, selected from hydrogen, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–10 membered heterocyclyl, C6–10 aryl and 5–10 membered heteroaryl, or two Rff groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups; andeach instance of Rgg is, independently, halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –OC1–6 alkyl, –ON (C1–6 alkyl) 2, –N (C1–6 alkyl) 2, –N (C1–6 alkyl) 3+X–, –NH (C1–6 alkyl) 2+X–, –NH2 (C1–6 alkyl) +X–, –NH3+X–, –N (OC1–6 alkyl) (C1–6 alkyl) , –N (OH) (C1–6 alkyl) , –NH (OH) , –SH, –SC1–6 alkyl, –SS (C1–6 alkyl) , –C (=O) (C1–6 alkyl) , –CO2H, –CO2 (C1–6 alkyl) , –OC (=O) (C1–6 alkyl) , –OCO2 (C1–6 alkyl) , –C (=O) NH2, –C (=O) N (C1–6 alkyl) 2, –OC (=O) NH (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) (C1–6 alkyl) , –N (C1–6 alkyl) C (=O) (C1–6 alkyl) , –NHCO2 (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) N (C1–6 alkyl) 2, –NHC (=O) NH (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) NH2, –C (=NH) O (C1–6 alkyl) , –OC (=NH) (C1–6 alkyl) , –OC (=NH) OC1–6 alkyl, –C (=NH) N (C1–6 alkyl) 2, –C (=NH) NH (C1–6 alkyl) , –C (=NH) NH2, –OC (=NH) N (C1–6 alkyl) 2, –OC (NH) NH (C1–6 alkyl) , –OC (NH) NH2, –NHC (NH) N (C1–6 alkyl) 2, –NHC (=NH) NH2, –NHSO2 (C1–6 alkyl) , –SO2N (C1–6 alkyl) 2, –SO2NH (C1–6 alkyl) , –SO2NH2, –SO2C1–6 alkyl, –SO2OC1–6 alkyl, –OSO2C1–6 alkyl, –SOC1–6 alkyl, –Si (C1–6 alkyl) 3, –OSi (C1–6 alkyl) 3 –C (=S) N (C1–6 alkyl) 2, C (=S) NH (C1–6 alkyl) , C (=S) NH2, –C (=O) S (C1–6 alkyl) , –C (=S) SC1–6 alkyl, –SC (=S) SC1–6 alkyl, –P (=O) (OC1–6 alkyl) 2, –P (=O) (C1–6 alkyl) 2, –OP (=O) (C1–6 alkyl) 2, –OP (=O) (OC1–6 alkyl) 2, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, C6–10 aryl, 3–10 membered heterocyclyl, 5–10 membered heteroaryl; or two geminal Rgg substituents can be joined to form =O or =S; wherein X–is a counterion. In case of the term “–N (C1–6 alkyl) 2” , “–N (OC1–6 alkyl) (C1–6 alkyl) ” , or “–N (C1–6 alkyl) 3+X–” , the two or three groups “C1–6 alkyl” can be the same C1–6 alkyl or different C1–6 alkyls. The same applies to the similar terms, such as “–N (C1–4 alkyl) 2” , “–N (C1–2 alkyl) 2” , “–C (C1–6 alkyl) 2–” , “–C (C1–6 alkyl) 3” , “–P (=O) (C1–6 alkyl) 2” , “–P (=O) (OC1–6 alkyl) 2” , “–Si (C1–6 alkyl) 3” and so on.A “counterion” or “anionic counterion” is a negatively charged group associated with a positively charged group in order to maintain electronic neutrality. An anionic counterion may be monovalent (i.e., including one formal negative charge) . An anionic counterion may also be multivalent (i.e., including more than one formal negative charge) , such as divalent or trivalent. Exemplary counterions include halide ions (e.g., F–, Cl–, Br–, I–) , NO3–, ClO4–, OH–, H2PO4–, HSO4–, sulfonate ions (e.g., methansulfonate, trifluoromethanesulfonate, p–toluenesulfonate, benzenesulfonate, 10–camphor sulfonate, naphthalene–2–sulfonate, naphthalene–1–sulfonic acid–5–sulfonate, ethan–1–sulfonic acid–2–sulfonate, and the like) , carboxylate ions (e.g., acetate, propanoate, benzoate, glycerate, lactate, tartrate, glycolate, gluconate, and the like) , BF4–, PF4–, PF6–, AsF6–, SbF6–, B [3, 5- (CF3) 2C6H3] 4] –, BPh4–, Al(OC (CF3) 3) 4–, and a carborane anion (e.g., CB11H12–or (HCB11Me5Br6) –) . Exemplary counterions which may be multivalent include CO32-, HPO42-, PO43-, B4O72-, SO42-, S2O32-, carboxylate anions (e.g., tartrate, citrate, fumarate, maleate, malate, malonate, gluconate, succinate, glutarate, adipate, pimelate, suberate, azelate, sebacate, salicylate, phthalates, aspartate, glutamate, and the like) , and carboranes.“Halo” or “halogen” refers to fluorine (fluoro, –F) , chlorine (chloro, –Cl) , bromine (bromo, –Br) , or iodine (iodo, –I) .“Acyl” refers to a moiety selected from the group consisting of –C (=O) Raa, –CHO, –CO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, –C (=O) NRbbSO2Raa, –C (=S) N (Rbb) 2, –C (=O) SRaa, or –C (=S) SRaa, wherein Raa and Rbb are as defined herein.Nitrogen atoms can be substituted or unsubstituted as valency permits, and include primary, secondary, tertiary, and quaternary nitrogen atoms. Exemplary nitrogen atom substituents include, but are not limited to, hydrogen, –OH, –ORaa, –N (Rcc) 2, –CN, –C (=O) Raa, –C (=O) N (Rcc) 2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRcc) ORaa, –C (=NRcc) N (Rcc) 2, –SO2N (Rcc) 2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C (=S) N (Rcc) 2, –C (=O) SRcc, –C (=S) SRcc, –P (=O) (ORcc) 2, –P (=O) (Raa) 2, –P (=O) (N (Rcc) 2) 2, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rcc groups attached to a nitrogen atom are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are as defined above.In certain embodiments, the substituent present on a nitrogen atom is a nitrogen protecting group (also referred to as an amino protecting group) . Nitrogen protecting groups include, but are not limited to, –OH, –ORaa, –N (Rcc) 2, –C (=O) Raa, –C (=O) N (Rcc) 2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C (=NRcc) Raa, –C (=NRcc) ORaa, –C (=NRcc) N (Rcc) 2, –SO2N (Rcc) 2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C (=S) N (Rcc) 2, –C (=O) SRcc, –C (=S) SRcc, C1–10 alkyl, ar-C1-10 alkyl, heteroar-C1-10 alkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl groups, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aralkyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rcc and Rdd are as defined herein. Nitrogen protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley &Sons, 1999, incorporated by reference herein.Exemplary oxygen atom substituents include, but are not limited to, –Raa, –C (=O) SRaa, –C (=O) Raa, –CO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, –S (=O) Raa, –SO2Raa, –Si (Raa) 3, –P (Rcc) 2, –P (Rcc) 3+X-, -P (ORcc) 2, -P (ORcc) 3+X-, –P (=O) (Raa) 2, –P (=O) (ORcc) 2, and –P (=O) (N (Rbb) 2) 2, wherein X-, Raa, Rbb, and Rcc are as defined herein. In certain embodiments, the oxygen atom substituent present on an oxygen atom is an oxygen protecting group (also referred to as a hydroxyl protecting group) . Oxygen protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley &Sons, 1999, incorporated herein by reference. Exemplary oxygen protecting groups include, but are not limited to, alkyl ethers or substituted alkyl ethers such as methyl, allyl, benzyl, substituted benzyls such as 4-methoxybenzyl, methoxymethyl (MOM) , benzyloxymethyl (BOM) , 2–methoxyethoxymethyl (MEM) , etc., silyl ethers such as trymethylsilyl (TMS) , triethylsilyl (TES) , triisopropylsilyl (TIPS) , t-butyldimethylsilyl (TBDMS) , etc., acetals or ketals, such as tetrahydropyranyl (THP) , esters such as formate, acetate, chloroacetate, dichloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, etc., carbonates, sulfonates such as methanesulfonate (mesylate) , benzylsulfonate, and tosylate (Ts) , etc.The term “leaving group” is given its ordinary meaning in the art of synthetic organic chemistry, for example, it can refer to an atom or a group capable of being displaced by a nucleophile. See, for example, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502) . Examples of suitable leaving groups include, but are not limited to, halogen (such as F, Cl, Br, or I (iodine) ) , alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, alkanesulfonyloxy, arenesulfonyloxy, alkyl-carbonyloxy (e.g., acetoxy) , arylcarbonyloxy, aryloxy, methoxy, N,O-dimethylhydroxylamino, pixyl, and haloformates.The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response, and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art.The term “tautomers” or “tautomeric” refers to two or more interconvertible compounds resulting from at least one formal migration of a hydrogen atom and at least one change in valency (e.g., a single bond to a double bond, a triple bond to a single bond, or vice versa) . The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Tautomerizations (i.e., the reaction providing a tautomeric pair) may catalyzed by acid or base. Exemplary tautomerizations include keto-to-enol, amide-to-imide, lactam-to-lactim, enamine-to-imine, and enamine-to- (adifferent enamine) tautomerizations.The term “subject” (alternatively referred to herein as “patient” ) as used herein, refers to an animal, preferably a mammal, most preferably a human, who has been the object of treatment, observation or experiment.As used herein, the terms "treat" , "treating" , "treatment, " and the like refer to eliminating, reducing, or ameliorating a disease or condition, and / or symptoms associated therewith. Although not precluded, treating a disease or condition does not require that the disease, condition, or symptoms associated therewith be completely eliminated. As used herein, the terms "treat, " "treating, " "treatment, " and the like may include "prophylactic treatment, " which refers to reducing the probability of redeveloping a disease or condition, or of a recurrence of a previously-controlled disease or condition, in a subject who does not have, but is at risk of or is susceptible to, redeveloping a disease or condition or a recurrence of the disease or condition. The term "treat" and synonyms contemplate administering a therapeutically effective amount of a compound described herein to a subject in need of such treatment.As used herein, the phrase “administration” of a compound, “administering” a compound, or other variants thereof means providing the compound or a prodrug of the compound to the individual in need of treatment.As used herein, the singular form “a” , “an” , and “the” , includes plural references unless it is expressly stated or is unambiguously clear from the context that such is not intended.As used herein, the term "one or more" refers to one or more than one. For example, in some embodiments, the term "one or more" refers to one or two. In some embodiments, the term "one or more" refers to one, two or three. In some embodiments, the term "one or more" refers to one, two, three, or four. In some embodiments, the term "one or more" refers to one, two, three, four, or five.As used herein, unless otherwise specified or contrary from context, when describing one or more variables or one or more substituents followed by a list of options, the variables or substituents are each independently selected from the list of options, even if the word “independently” does not appear in the expression. For example, when it is described that “one or more substituents [] selected from A, B, and C” or “one or more substituents [] selected from A, B, or C” , in each case with or without the word “independently” before “selected from” , it should be understood that each of the possible one or more substituents is independently A, B, or C, unless otherwise specified or contrary from context. Other similar expressions should be understood similarly.The term “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include both A and B; A or B; A (alone) ; and B (alone) . Likewise, the term “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following embodiments: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .Headings and subheadings are used for convenience and / or formal compliance only, do not limit the subject technology, and are not referred to in connection with the interpretation of the description of the subject technology. Features described under one heading or one subheading of the subject disclosure may be combined, in various embodiments, with features described under other headings or subheadings. Further it is not necessarily the case that all features under a single heading or a single subheading are used together in embodiments.ExamplesThe various starting materials, intermediates, and compounds of the preferred embodiments can be isolated and purified where appropriate using conventional techniques such as precipitation, filtration, crystallization, evaporation, distillation, and chromatography. Characterization of these compounds can be performed using conventional methods such as by melting point, mass spectrum, nuclear magnetic resonance, and various other spectroscopic analyses. Exemplary embodiments of steps for performing the synthesis of products described herein are described in greater detail infra.Exemplary embodiments of steps for performing the synthesis of products described herein are described in greater detail infra. Some of the Examples discussed herein can be prepared by separating the corresponding racemic mixtures. As would be understood by a person of ordinary skill in the art, the compounds described in the Examples section immediately prior to the chiral separation step, e.g., by supercritical fluid chromatography (SFC) , exist in racemic and / or stereoisomeric mixture forms. It should be understood that the enantiomeric excesses ( "ee" ) and / or diastereomeric excesses ( “de” ) reported for these examples are only representative from the exemplified procedures herein and not limiting; those of ordinary skill in the art would understand that such enantiomers and / or diastereomers with a different ee and / or de, such as a higher ee and / or de, can be obtained in view of the present disclosure. Typically, a "de" value is reported herein when a pair of diastereomers, having only one of the chiral centers being different, are separated from a corresponding diastereomeric mixture. In such cases, the "de" value indicates the degree of enrichment of one of the diastereomers. In addition, in some cases, especially relating to the alpha carbon of the P (=O) group in the examples herein, the absolute stereochemistry drawn may be based on the SFC retention time or arbitrary assigned, it should be understood that both stereoisomers are specifically contemplated herein. In the event that the assigned stereochemistry in a chemical structure in the Examples section is later found to be incorrect, then the correct stereochemistry is intended for the chemical structure.The abbreviations used in the Examples section should be understood as having their ordinary meanings in the art unless specifically indicated otherwise or obviously contrary from context. The following shows certain abbreviations used in the Examples section herein.Example 1. Synthesis of Compound 1Step 1: To a solution of chloro (prop-2-yl) magnesium (79 mL, 158 mmol, 2M in THF) in THF (40 mL) was added ethynyltrimethylsilane (16.25 g, 165 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr under N2. Then a solution of 2-methylpropan-2-yl (5S) -5-(methoxycarbonyl) -2-oxotetrahydropyrrole-1-carboxylate (35 g, 144 mmol) in THF (100 mL) was added dropwise at 0 ℃ over 1 hr under N2 and the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr under N2. The reaction mixture was poured into a stirred mixture of 20%aqueous NH4Cl (160 mL) and iPrOAc (50 mL) at 0 ℃. The reaction was quenched with iPrOAc and water. The organic layer was separated and washed with 20%aqueous solution of NaCl. The organic layer was concentrated to afford 1-1 which was used directly in the next step.Step 2: To a solution of NaBH (OAc) 3 (39.5 g, 187 mmol) in iPrOAc (500 mL) was added a solution of 1-1 (49 g, 144 mmol) in iPrOAc (200 mL) . Then TFA (47 mL, 617 mmol) was added dropwise at -10 ℃ over 1 hr under N2 and stirred at 10 ℃ for 2 hrs under N2. The reaction mixture was poured into 25%aqueous K2HPO4 (400 mL) at 0 ℃ and acidified with NaHCO3 to pH=7. The reaction mixture was separated, and the aqueous layer was extracted with iPrOAc twice. The combined organic layer was washed with 25%aqueous K2HPO4, 20%aqueous solution of NaCl and dried over Na2SO4. The organic layer was filtered and concentrated. The residue was purified by SGC (PE / EtOAc = 10 / 1) to afford 1-2.Step 3: To a solution of 1-2 (17 g, 52.2 mmol) in THF (68 mL) was added TBAF (62 mL, 62.0 mmol, 1M in THF) at 0 ℃. Then the reaction was stirred at 0 ℃ for 1 hr under N2. The mixture was concentrated. The residue was purified by SGC (PE / EtOAc =3 / 1) to afford 1-3.Step 4: To a solution of 1-3 (7.3 g, 28.8 mmol) in EtOAc (150 mL) were added Lindlar catalyst (palladium 5%on calcium carbonate poisoned with lead) (365 mg, 0.17 mmol) and quinoline (7.3 mL, 61.7 mmol) . Then the mixture was stirred at RT for 80 mins under H2. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by SGC (PE / EtOAc = 8 / 2) to afford 1-4.Step 5: To a solution of 1-4 (5.1 g, 20.0 mmol) in EtOAc (25 mL) was added 4M HCl in EtOAc (20 mL) . Then the reaction was stirred at RT for 3 hrs under N2. The reaction mixture was concentrated to afford 1-5 which was used directly in the next step.Step 6: To a solution of (2S) -2- ( { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} amino) hex-5-enoic acid (4.67 g, 20.3 mmol) , 1-5 (3.9 g, 20.4 mmol) and TEA (6.18 g, 61.0 mmol) in CH2Cl2 (100 mL) was added CMPI (5.72 g, 22.4 mmol) at 0 ℃ and stirred at RT for 2 hrs under N2. The reaction mixture was poured into H2O at 0 ℃ and extracted with DCM twice. The combined organic layer was washed with 30%aqueous NH4Cl, 20%aqueous solution of NaCl and dried over Na2SO4. The organic layer was filtered and concentrated. The residue was purified by SGC (PE / EtOAc = 7 / 3) to afford 1-6.Step 7: To a solution of 1-6 (6.15 g, 16.8 mmol) in DCE (615 mL) was added Grubbs 2nd catalyst (2.14 g, 2.52 mmol) . Then the reaction was stirred at 50 ℃ for 18 hrs under N2. The mixture was concentrated. The residue was purified by SGC (EtOAc / PE = 2 / 3) to give a gray solid, which was triturated with PE (50 mL) for 1.5 hrs. The mixture was filtered, and the filter cake was washed with 5 mL of PE and dried to afford 1-7.Step 8: To a solution of 1-7 (4.5 g, 13.3 mmol) in EtOAc (200 mL) was added 10%Pd / C (1.2 g) . Then the mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hrs under H2. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with EtOAc . The organic layer was concentrated to afford 1-8.Step 9: To a solution of 1-8 (1.3 g, 3.80 mmol) in THF (20 mL) and H2O (20 mL) was added LiOH (801mg, 19.1 mmol) . The mixture was stirred at RT for 2 hrs. The mixture was acidified with 1N HCl to pH=4. The mixture was diluted with EtOAc and water. The organic layer was separated and washed with 20%aqueous solution of NaCl. The organic layer was concentrated to afford 1-9.Step 10: To a solution of 1-9 (800 mg, 2.45 mmol) in ACN (20 mL) were added K2CO3 (678 mg, 4.90 mmol) and (bromomethyl) benzene (0.44 mL, 3.68 mmol) . The reaction mixture was stirred at RT for 18 hrs. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by SGC (EtOAc / PE=1: 1) to afford 1-10.Step 11: To a solution of 1-10 (1.0 g, 2.40 mmol) in DCM (20 mL) was added TFA (4 mL, 1.25 mmol) . The reaction mixture was stirred at RT for 1 hr. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.1%NH4OH) , 5-95%) to afford 1-11.Step 12: To a solution of LDA (104 mL, 208 mmol, 2M) in THF (420 mL) was added dropwise a solution of methyl pyridin-3-ylacetate (21 g, 139 mmol) at -65 ℃ under N2. The reaction solution was stirred at -65 ℃ for 2 hrs and 2-bromoacetonitrile (20 g, 166 mmol) was then added. After addition, the mixture was stirred at -65 ℃ for another 1 hr. After completion, the reaction was quenched with saturated NH4Cl solution. The mixture was extracted with EtOAc. The organic layers were combined and washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by SGC (PE / EtOAc = 5 / 2) to afford 1-12.Step 13: To a 0 ℃ solution of 1-12 (8.5 g, 44.7 mmol) and titanium tetraisopropanolate (15.2 g, 53.6 mmol) in THF (170 mL) was added EtMgBr (51.4 mL, 102.8 mmol, 2M in THF) . Then the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr under N2. After completion, the reaction was quenched by addition of HCl aqueous solution (60 mL, 2N) at 0 ℃. The suspension was warmed to RT and filtered. The filtrate was poured into ice-water and extracted with EtOAc. The organic layers were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by SGC (PE / EtOAc = 1 / 3) to afford 1-13.Step 14: To a solution of 1-13 (5.6 g, 29.8 mmol) in dioxane (120 mL) were added PhSiH3 (19.3 g, 179 mmol) and RhH (CO) (PPh3) 3 (2.7 g, 2.98 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hrs under N2. After completion, the mixture was concentrated. The residue was triturated with 1N HCl (200 mL) at 25 ℃ for 0.5 hr and then filtered. The filtrate was extracted with EtOAc. The organic layers were combined, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / 0.05%FA in water: 5-10%) to afford 1-14.Step 15: To a solution of 1-14 (4.9 g, 28.1 mmol) in THF (50 mL) and H2O (6.3 mL) were added NaHCO3 (5 g, 57.4 mmol) and Boc2O (7.9 mL, 34.4 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at RT for 4 hrs. The mixture was diluted with H2O and extracted with EtOAc. The organic layers were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by SGC (PE / EtOAc = 1 / 3) to afford 1-15.Step 16: 1-15 (6.5 g) was purified by SFC (column: ChiralPak AY, 300×50mm I. D., 10μm, Ethanol / Supercritical CO2 = 25 / 75) to afford 1-15-P1 (1.7 g) and 1-15-P2 (1.6 g) respectively. 1-15-P1: SFC analysis: 99.82%ee; retention time: 2.476 min; column: Chiralpak AY, 150×4.6mm, 3μm, A for CO2 and B for EtOH (0.05%DEA) , 5-40%; pressure: 100 bar; flow rate: 2.5 mL / min. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 275.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 8.58-8.50 (m, 1H) , 8.48-8.40 (m, 1H) , 7.82-7.72 (m, 1H) , 7.40-7.30 (m, 1H) , 3.90-3.80 (m, 1H) , 3.60-3.45 (m, 1H) , 3.40-3.35 (m, 1H) , 2.40-2.30 (m, 1H) , 2.06-1.90 (m, 1H) , 1.50-1.20 (m, 11H) , 0.60-0.40 (m, 2H) . 1-15-P2: SFC analysis: 97.18%ee; retention time: 2.674 min; column: Chiralpak AY, 150×4.6mm, 3μm, A for CO2 and B for EtOH (0.05%DEA) , 5-40%; pressure: 100 bar; flow rate: 2.5 mL / min. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 275.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 8.58-8.51 (m, 1H) , 8.48-8.41 (m, 1H) , 7.81-7.72 (m, 1H) , 7.39-7.30 (m, 1H) , 3.94-3.84 (m, 1H) , 3.54-3.42 (m, 1H) , 3.41-3.32 (m, 1H) , 2.38-2.28 (m, 1H) , 2.10-1.94 (m, 1H) , 1.52-1.19 (m, 11H) , 0.58-0.41 (m, 2H) .Step 17: To a solution of 1-15-P1 (90 mg, 0.33 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (3 mL, 1.28 mmol) . The reaction mixture was stirred at RT for 1 hr under N2. The reaction mixture was concentrated to afford crude 1-16-P1 which was used directly in the next step.Step 18: To a solution of 1-15-P2 (100 mg, 0.36 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (3 mL, 1.28 mmol) . The reaction mixture was stirred at RT for 1 hr under N2. The reaction mixture was concentrated to afford crude 1-16-P2.Step 19: To a solution of 4-bromo-3-nitrobenzene-1-carbaldehyde (19.0 g, 82.6 mmol) and 2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (20.3 g, 90.9 mmol) in dioxane (500 mL) and H2O (50 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (6.0 g, 8.26 mmol) and K2CO3 (34.2 g, 248 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 3 hrs under N2. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by SGC (EtOAc / PE = 1 / 3) to afford 1-17.Step 20: To a solution of 1-17 (5 g, 20.3 mmol) in 1, 2-dichlorobenzene (100 mL) was added PPh3 (13.3 g, 50.8 mmol) . The reaction mixture was stirred at 150 ℃ for 18 hrs under N2. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by SGC (EtOAc / PE =1 / 2) to afford 1-18.Step 21: To a solution of 1-18 (700 mg, 3.27 mmol) in THF (10 mL) were added (Boc) 2O (1.43 g, 6.54 mmol) , TEA (661 mg, 6.54 mmol) and DMAP (399 mg, 3.27 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr and then concentrated. The residue was purified by SGC (EtOAc / PE = 1 / 3) to afford 1-19.Step 22: To a solution of 1-19 (400 mg, 1.27 mmol) in THF (20 mL) were added DBU (194 mg, 1.27 mmol) and diethyl phosphonate (263 mg, 1.91 mmol) . The mixture was stirred at RT for 1 hr under N2 and then concentrated. The residue was purified by SGC (EtOAc / PE = 10 / 1) to afford 1-20.Step 23: To a solution of 1-20 (500 mg, 1.10 mmol) in DCM (30 mL) was added DAST (0.37 mL, 2.76 mmol) at -78 ℃. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr under N2. An aqueous solution of NaHCO3 (20 mL) was added dropwise to quench the reaction. The mixture was separated, and the aqueous layer was extracted with DCM twice. The combined organic layer was washed with 20%aqueous solution of NaCl and dried over Na2SO4. The organic layer was filtered and concentrated. The residue was purified by SGC (EtOAc / PE=10 / 1) to afford 1-21.Step 24: To a stirred solution of 1-21 (360 mg, 0.79 mmol) in 2-Methyl-2-butanol (40 mL) was added 1-11 (752 mg, 2.38 mmol) . The mixture was stirred at 125 ℃ under microwave condition for 10 hrs. The solvent was removed under vacuum. The crude 1-22 was used directly for the next step.Step 25: To a solution of crude 1-22 (515 mg, 0.79 mmol) in THF (40 mL) were added (Boc) 2O (1.38 g, 6.33 mmol) , TEA (641 mg, 0.88 mL, 6.33 mmol) and DMAP (97 mg, 0.79 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by SGC (EtOAc / PE = 10 / 1) to afford 1-23.Step 26: To a solution of 1-23 (100 mg, 0.13 mmol) in EtOAc (10 mL) was added 5%Pd / C (100 mg, 0.94 mmol) . The mixture was stirred at RT for 2 hrs under H2. The mixture was filtered and the filter cake was washed with 5 mL EtOAc. The organic layer was concentrated to afford 1-24.Step 27: To a solution of 1-24 (80 mg, 0.12 mmol) , 1-16-P1 (42 mg, 0.24 mmol) and HATU (92 mg, 0.24 mmol) in DCM (5 mL) was added DIEA (188 mg, 1.45 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr under N2. The mixture was diluted with DCM and water. The organic layer was separated and washed with 20%aqueous solution of NaCl. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%NH4OH) , 5-95%) to afford 1-25.Step 28: To a solution of 1-25 (90 mg, 0.11 mmol) in acetonitrile (9 mL) were added NaI (248 mg, 1.65 mmol) and TMSCl (180 mg, 0.21 mL, 1.65 mmol) at RT and the mixture was stirred at RT for 1 hr under N2. The reaction was quenched with 3 mL H2O (containing 0.05%TFA) at RT. The mixture was concentrated at 30 ℃ under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC (acetonitrile / 0.05%TFA in water: 5%～52%) to afford 1. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 661.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 12.32 (brs, 1H) , 8.60(s, 1H) , 8.51-8.41 (m, 1H) , 8.31-7.94 (m, 2H) , 7.91-7.80 (m, 1H) , 7.78-7.53 (m, 2H) , 7.51-7.18 (m, 3H) , 6.04-5.64 (m, 1H) , 5.34-5.12 (m, 1H) , 4.74-4.30 (m, 3H) , 3.70-3.42 (m, 2H) , 2.44-2.21 (m, 2H) , 2.20-1.94 (m, 5H) , 1.93-1.64 (m, 7H) , 1.62-1.40 (m, 2H) , 0.60-0.40 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -194.86 (1F) .Example 2. Synthesis of Compounds 2 &3Step 1: 1-21 (25.2 g) was purified by SFC (column: ChiralPak IC, 300×50mm I. D., 10μm, Ethanol  / Supercritical CO2 = 25 / 75) to afford 1-21-P1 (11.8 g) and 1-21-P2 (11.7 g) , respectively. 1-21-P1: SFC analysis: 100%ee; retention time: 1.559 min; column: ChiralPak IC, 100×4.6mm I. D., 3μm, A for CO2 and B for Ethanol (0.05%DEA) , 40%; pressure: 100 bar; flow rate: 2.5 mL / min. 1-21-P2: SFC analysis: 100%ee; retention time: 1.862 min; column: ChiralPak IC, 100×4.6mm I. D., 3μm, A for CO2 and B for Ethanol (0.05%DEA) , 40%; pressure: 100 bar; flow rate: 2.5 mL / min.Steps 2-6: Compound 2 was prepared starting from 1-21-P1 and 1-11 following the procedure for the synthesis of compound 1 in example 1. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 661.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 12.47 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.54-8.44 (m, 1H) , 8.39-8.00 (m, 2H) , 7.91-7.81 (m, 1H) , 7.78-7.58 (m, 3H) , 7.47-7.33 (m, 2H) , 5.98-5.72 (m, 1H) , 5.30-5.20 (m, 1H) , 4.58-4.41 (m, 2H) , 4.23-4.12 (m, 1H) , 3.80-3.70 (m, 1H) , 3.65-3.55 (m, 1H) , 2.34-2.22 (m, 1H) , 2.20-1.99 (m, 6H) , 1.90-1.60 (m, 8H) , 1.59-1.48 (m, 1H) , 0.56-0.38 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -194.98 (1F) .Steps 2’ -6’ : Compound 3 was prepared starting from 1-21-P2 and 1-11 following the procedure for the synthesis of compound 1 in example 1. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 661.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 12.42 (brs, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.50-8.41 (m, 1H) , 8.34-8.02 (m, 2H) , 7.87-7.79 (m, 1H) , 7.78-7.50 (m, 3H) , 7.45-7.30 (m, 2H) , 6.00-5.80 (m, 1H) , 5.32-5.16 (m, 1H) , 4.58-4.42 (m, 2H) , 4.22-4.10 (m, 1H) , 3.82-3.70 (m, 1H) , 3.68-3.54 (m, 1H) , 2.40-2.26 (m, 1H) , 2.24-1.96 (m, 6H) , 1.94-1.62 (m, 8H) , 1.61-1.50 (m, 1H) , 0.58-0.40 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -194.77 (1F) .Example 3. Synthesis of Compound 4Step 1: To a stirred solution of 2-methylpropan-2-yl { [ (5S, 8S, 10aR) -8- (methoxycarbonyl) -6-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] [1, 5] diazocin-5-yl] amino} methanoate (1.0 g, 2.93 mmol) and CbzOSu (803 mg, 3.22 mmol) in THF (20 mL) was added DIEA (757 mg, 5.86 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at RT for 2 hrs under N2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude, which was purified by SGC (EtOAc / PE = 1 / 2) to afford 4-1.Step 2: To a solution of 4-1 (1.3 g, 2.73 mmol) in THF (20 mL) and H2O (20 mL) was added LiOH (573 mg, 13.7 mmol) . The reaction mixture was stirred at RT for 4 hrs. The mixture was acidified with 1N HCl to pH=4 and diluted with EtOAc and water. The organic layer was separated, washed with 20%aqueous solution of NaCl and concentrated to afford 4-2.Step 3: To a solution of 4-2 (1.3 g, 2.82 mmol) and Cs2CO3 (1.84 g, 5.63 mmol) in ACN (20 mL) was added 3-bromoprop-1-ene (511 mg, 4.23 mmol) . The reaction mixture was stirred at RT for 5 hrs. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by SGC (EtOAc / PE = 1 / 1) to afford 4-3.Step 4: To a solution of 4-3 (1.1 g, 2.19 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (3 mL, 2.19 mmol) . The reaction mixture was stirred at RT for 2 hrs. The solvent was removed under vacuum. The residue was acidified with NaHCO3 to pH=7 and purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.1%NH4OH) , 5-95%) to afford 4-4.Step 5: To a stirred solution of 4-4 (680 mg, 1.50 mmol) in 2-Methyl-2-butanol (15 mL) was added 1-21-P2 (901 mg, 2.25 mmol) . Then the reaction was microwave irradiated at 125 ℃ for 10 hrs. The solvent was removed under vacuum to afford crude 4-5 which was used directly in the next step.Step 6: To a solution of crude 4-5 (1.1 g, 1.54 mmol) in THF (20 mL) were added (Boc) 2O (1.68 g, 7.70 mmol) , TEA (779 mg, 1.1 mL, 7.70 mmol) and DMAP (188 mg, 1.54 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by SGC (EtOAc / PE=8: 2) to afford 4-6.Step 7: To a solution of 4-6 (420 mg, 0.50 mmol) in DCM (10 mL) were added Pd (PPh3) 4 (116 mg, 0.1 mmol) and tetrahydropyrrole (29 mg, 0.40 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 10 mins under N2. The mixture was concentrated. The crude was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%TFA) , 5-95%) to afford 4-7.Step 8: A solution of 4-7 (235 mg, 0.30 mmol) , DIEA (76 mg, 0.1 mL, 0.59 mmol) and HATU (225 mg, 0.59 mmol) in DCM (5 mL) was stirred at 0 ℃ for 5 mins under N2. Then a solution of 1-16-P2 (77 mg, 0.44 mmol) and DIEA (458 mg, 3.54 mmol) in DCM (2 mL) was added at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 1 hr under N2. The reaction was diluted with DCM and water. The organic layer was separated, washed with 20%aqueous solution of NaCl and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%NH4OH) , 5-95%) to afford 4-8.Step 9: To a solution of 4-8 (40 mg, 0.042 mmol) in DCM (2 mL) were added PdCl2 (3.7 mg, 0.021 mmol) , TEA (4.3 mg, 0.042 mmol) and Et3SiH (19.5 mg, 0.168 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at RT for 1 hr under N2. After filtration via Celite pad, the solvent was concentrated to afford crude 4-9 which was used directly in the next step.Step 10: To a solution of 4-9 (34 mg, 0.042 mmol) and TEA (12.6 mg, 0.125 mmol) in DCM (3 mL) was added acetyl chloride (0.083 mL, 0.083 mmol, 1M in DCM) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr under N2. The mixture was diluted with DCM and water. The organic layer was separated and washed with 20%aqueous solution of NaCl. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%NH4OH) , 5-95%) to afford 4-10.Step 11: To a solution of 4-10 (15 mg, 0.017 mmol) in acetonitrile (2 mL) were added NaI (52.3 mg, 0.35 mmol) and TMSCl (37.9 mg, 0.35 mmol) at RT. The reaction mixture was stirred at RT for 1 hr under N2. The reaction mixture was quenched with 2 mL H2O at RT, and then concentrated at 30 ℃. The residue was purified by pre-HPLC (acetonitrile / 0.05%TFA in water: 5%～52%) to afford 4. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 704.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 12.02 (brs, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.54-8.32 (m, 1H) , 8.30-8.05 (m, 1H) , 7.95-7.55 (m, 4H) , 7.52-7.20 (m, 3H) , 6.00-5.72 (m, 1H) , 5.38-5.18 (m, 1H) , 4.72-4.48 (m, 1H) , 4.47-4.23 (m, 2H) , 4.22-4.08 (m, 1H) , 4.07-3.88 (m, 1H) , 3.78-3.55 (m, 2H) , 3.50-3.18 (m, 2H) , 2.45-2.32 (m, 1H) , 2.30-2.17 (m, 4H) , 2.16-1.55 (m, 8H) , 0.60-0.38 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -195.12 (1F) .Example 4. Synthesis of Compound 5Step 1: To a solution of (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) pent-4-enoic acid (192.24 g, 754 mmol) , 1-5 (144 g, 754 mmol) and TEA (228.4 g, 2262 mmol) in CH2Cl2 (1.2 L) was added CMPI (211.47 g, 829 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at RT for 2 hrs under N2.The reaction mixture was poured into H2O at 0 ℃ and extracted with DCM twice. The combined organic layer was washed with 30%aqueous NH4Cl and 20%aqueous solution of NaCl, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude was purified by SGC (PE / EtOAc = 7 / 3) to afford 5-1.Step 2: To a solution of 5-1 (115 g, 327 mmol) in DCE (1.2 L) was added Grubbs 2nd catalyst (4.16 g, 4.90 mmol) . Then the mixture was stirred at RT for 18 hrs under N2. The mixture was concentrated. The crude product was purified by SGC (EtOAc / PE = 2 / 3) to give a gray solid, which was triturated with PE for 1.5 hrs and then filtered, and the filter cake was washed with PE and dried to afford 5-2.Step 3: To a solution of 5-2 (89 g, 238 mmol) in EtOAc (1.1 L) was added 10%Pd / C (4.45 g) . Then the mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hrs under H2. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with EtOAc. The organic layer was concentrated under reduced pressure to afford 5-3.Step 4: To a solution of 5-3 (72 g, 221 mmol) in THF (1.0 L) and H2O (100 mL) was added LiOH (26.5 g, 1104 mmol) . The reaction mixture was stirred at RT for 2 hrs. The mixture was acidified with 1N HCl to pH=5. The mixture was diluted with EtOAc and water. The organic layer was separated, washed with 20%aqueous solution of NaCl and concentrated to afford 5-4.Step 5: To a solution of 5-4 (61 g, 196 mmol) in ACN (700 mL) were added K2CO3 (67.45 mg, 489 mmol) and (bromomethyl) benzene (36.77 g, 215 mmol) . The reaction mixture was stirred at RT for 18 hrs. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by SGC (EtOAc / PE = 1 / 3) to afford 5-5.Step 6: To a solution of 5-5 (67.5 g, 167 mmol) in DCM (600 mL) was added TFA (120 mL) . The reaction mixture was stirred at RT for 1 hr. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.1%NH4OH) , 5-95%) to afford 5-6.Step 7: To a stirred solution of 1-21-P2 (4.0 g, 8.8 mmol) in 2-Methyl-2-butanol (15 mL) was added 5-6 (4.79 g, 15.8 mmol) . Then the reaction was microwave irradiated at 125 ℃ for 10 hrs. The solvent was removed under vacuum to afford crude 5-7.Step 8: To a solution of crude 5-7 (5.6 g, 8.8 mmol) in THF (20 mL) were added (Boc) 2O (6.06 mL, 26.4 mmol) , DIEA (4.36 mL, 26.4 mmol) and DMAP (1.07 g, 8.8 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 18 hrs. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by SGC (EtOAc / PE = 9 / 1) to afford 5-8.Step 9: To a stirred solution of 5-8 (700 mg, 1.0 mmol) in EtOAc (10 mL) was added Lindlar catalyst (700 mg) . Then the mixture was stirred at RT for 2 hrs under H2. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with EtOAc. The organic layer was concentrated to afford 5-9.Step 10: To a solution of 5-9 (105 mg, 0.16 mmol) , DIEA (0.054 mL, 0.33 mmol) and HATU (92.7 mg, 0.24 mmol) in DCM (3 mL) was stirred at 0 ℃ for 5 min under N2. Then a solution of 1-16-P2 (42.60 mg, 0.24 mmol) and DIEA (0.323 mL, 1.95 mmol) in DCM (2 mL) was added at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr under N2. The mixture was diluted with DCM and water. The organic layer was separated, washed with 20%aqueous solution of NaCl and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%NH4OH) , 5-95%) to afford 5-10.Step 11: To a solution of 5-10 (126 mg, 0.16 mmol) in acetonitrile (6 mL) were added NaI (185 mg, 1.25 mmol) and TMSCl (135 mg, 1.25 mmol) at RT and the mixture was stirred at RT for 1 hr under N2. The reaction mixture was quenched with 2 mL H2O at RT, and then concentrated at 30 ℃. The residue was purified by pre-HPLC (acetonitrile / 0.05%TFA in water: 5%～52%) to afford 5. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 647.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 12.32 (brs, 1H) , 8.82-8.34 (m, 3H) , 8.30-8.08 (m, 1H) , 7.90-7.72(m, 2H) , 7.71-7.48 (m, 2H) , 7.47-7.27 (m, 2H) , 6.01-5.75 (m, 1H) , 5.05-4.80 (m, 1H) , 4.70-4.50 (m, 1H) , 4.26-3.94 (m, 2H) , 3.76-3.48 (m, 2H) , 2.30-1.92 (m, 8H) , 1.89-1.65 (m, 5H) , 1.62-1.48 (m, 1H) , 0.58-0.36 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -194.98 (1F) .Example 5. Synthesis of Compound 6Steps 1-2: Compound 6-2 was prepared starting from 1-21-P1 and 1-11 following the procedure for the synthesis of compound 1-23 in example 1.Step 3: To a stirred solution of 6-2 (150 mg, 0.20 mmol) in MeOH (20 mL) was added 10%Pd / C (200 mg) . Then the reaction was stirred at RT for 8 hrs under H2. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with 5 mL EtOAc. The organic layer was concentrated to afford 6-3.Steps 4-5: Compound 6 was prepared starting from 6-3 and 1-16-P2 following the procedure for the synthesis of compound 1 in example 1. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 643.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 12.41 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.56-8.46 (m, 1H) , 8.42-8.21 (m, 1H) , 8.20-8.08 (m, 1H) , 7.94-7.82 (m, 1H) , 7.79-7.64 (m, 2H) , 7.63-7.55 (m, 1H) , 7.52-7.38 (m, 1H) , 7.30-7.20 (m, 1H) , 5.34-5.13 (m, 1H) , 4.57-4.40 (m, 2H) , 4.26-4.10 (m, 1H) , 3.83-3.52 (m, 2H) , 3.21 (d, J = 22.0 Hz, 2H) , 2.42-2.28 (m, 1H) , 2.27-1.96 (m, 6H) , 1.94-1.62 (m, 8H) , 1.60-1.50 (m, 1H) , 0.60-0.41 (m, 2H) .Example 6. Synthesis of Compound 7Steps 1: To a solution of 1-20 (1.84 g, 4.1 mmol) in DCM (30 mL) was added Dess Martin periodinane (2.6 g, 6.1 mmol) . The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 3 hrs. The mixture was diluted with DCM, and washed with sat. aq. Na2S2O3, sat. aq. NaHCO3 and brine. The organic layer was concentrated at 30 ℃ to afford 7-1.Step 2: To a solution of 7-1 (1.90 g, 4.2 mmol) in DCM (25 mL) was added DAST (2.80 mL, 21.1 mmol) . The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 3 hrs. The mixture was quenched by addition of sat. aq. NaHCO3 at 0 ℃ and then extracted with DCM. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by SGC (PE / EtOAc = 1 / 5) to afford 7-2.Steps 3-7: Compound 7 was prepared starting from 7-2 and 1-11 following the procedure for the synthesis of compound 1 in example 1. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 679.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 12.05 (brs, 1H) , 8.70-8.38 (m, 2H) , 8.26-7.56 (m, 4H) , 7.54-7.27 (m, 3H) , 5.26-5.07 (m, 1H) , 4.89-4.45 (m, 2H) , 4.24-4.10 (m, 1H) , 3.84-3.72 (m, 1H) , 3.68-3.55 (m, 1H) , 2.40-2.34 (m, 1H) , 2.24-1.98 (m, 6H) , 1.91-1.52 (m, 9H) , 0.57-0.39 (m, 2H) .Example 7. Synthesis of Compounds 8 &9Step 1: Tert-butyl 7-cyano-6-phenyl-4-azaspiro [2.4] heptane-4-carboxylate (365 mg) was purified by prep-SFC (column: ChiralCel OJ, 250×30mm I. D., 10μm, Ethanol / Supercritical CO2 = 25 / 75) to afford 8-1-P1 (66 mg) and 8-1-P2 (62 mg) , respectively. 8-1-P1: SFC analysis: 100%ee; retention time: 2.056 min; column: ChiralPak AD, 150×4.6mm I. D., 3μm., A for CO2 and B for Methanol (0.05%DEA) , 5-40%; pressure: 100 bar; flow rate: 2.5 mL / min. 8-1-P2: SFC analysis: 98.18%ee; retention time: 2.408 min; column: ChiralPak AD, 150×4.6mm I. D., 3μm., A for CO2 and B for Methanol (0.05%DEA) , 5-40%; pressure: 100 bar; flow rate: 2.5 mL / min.Steps 2-5: Compound 8 was prepared starting from 8-1-P1 and 1-24 following the procedure for the synthesis of compound 11 in example 8. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 685.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.68 (brs, 1H) , 8.15-7.76 (m, 1H) , 7.73-6.71 (m, 10H) , 5.91-5.66 (m, 1H) , 5.34-5.12 (m, 1H) , 4.85-4.24 (m, 3H) , 4.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.82-3.59 (m, 2H) , 2.31-2.18 (m, 2H) , 2.16-1.51 (m, 12H) , 0.90-0.76 (m, 1H) , 0.73-0.59 (m, 1H) .Steps 2’ -5’ : Compound 9 was prepared starting from 8-1-P2 and 1-24 following the procedure for the synthesis of compound 11 in example 8. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 685.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.88 (brs, 1H) , 8.30-7.84 (m, 1H) , 7.78-6.93 (m, 10H) , 5.97-5.65 (m, 1H) , 5.35-5.07 (m, 1H) , 4.87-4.37 (m, 2H) , 4.29-4.10 (m, 1H) , 3.96-3.74 (m, 3H) , 2.40-2.23 (m, 1H) , 2.22-1.94 (m, 4H) , 1.92-1.64 (m, 8H) , 1.62-1.47 (m, 1H) , 0.91-0.75 (m, 1H) , 0.73-0.57 (m, 1H) .Example 8. Synthesis of Compounds 11 &13Step 1: To a solution of 2-methoxy-4-methylpyridine (50 g, 406 mmol) in THF (500 mL) was added LDA (305 mL, 2M in THF) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr. Subsequently, methyl methoxymethanoate (43.9 g, 487 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at -78 ℃ for another 1 hr. Aq. NH4Cl was added and the mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by SGC (PE / EtOAc = 2 / 1) to afford 11-1.Step 2: To a solution of 11-1 (54 g, 298 mmol) in THF (750 mL) was added LDA (268 mL, 2M in THF) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr. Subsequently, bromoacetonitrile (54 g, 447 mmol) was added and the mixture was stirred at -78 ℃ for another 1 hr. The reaction was quenched with sat. aq. NH4Cl and the mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by SGC (PE / EtOAc = 1 / 1) to afford 11-2.Step 3: To a solution of 11-2 (50 g, 227 mmol) and Ti (Oi-Pr) 4 (32 g, 114 mmol) in THF (1000 mL) was added a solution of EtMgBr in 2-methyltetrahydrofuran (167 mL, 3.4 M) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. The reaction was quenched with 1 M aq. HCl and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by SGC (DCM / MeOH = 10 / 1) to afford 11-3.Step 4: To a solution of 11-3 (37.3 g, 171 mmol) and RhH (CO) (PPh3) 3 (231 mg, 0.25 mmol) in dioxane (700 mL) was added PhSiH3 (111 g, 1025 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ under N2 for 12 hrs. The reaction was quenched with 2 M aq. HCl and the mixture was extracted with EtOAc. Then the aqueous layer was adjusted to pH=10-12 by addition of 2 M NaOH. Subsequently, the mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford 11-4.Step 5: A solution of 11-4 (23.8 g, 116.5 mmol) in a mixture of 48%HBr in water (150 mL) and 33%HBr in AcOH (75 mL) was stirred at 100 ℃ for 12 hrs. The mixture was concentrated. The residue was neutralized with 2 M NaOH to pH=7. The mixture was concentrated to afford 11-5.Step 6: To a solution of 11-5 (22 g, 116 mmol) and TEA (32.1 mL, 231 mmol) in THF (500 mL) and H2O (1000 mL) was added (Boc) 2O (39.8 mL, 174 mmol) . The mixture was stirred at RT for 12 hrs and then extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. Then the residue was purified by SGC (DCM / MeOH = 8 / 1) to afford 11-6.Step 7: 11-6 (22 g) was purified by prep-SFC (column: ChiralPak AD, 300×50mm I.D., 10μm, Methanol (0.1%NH3. H2O)  / Supercritical CO2 = 40 / 60) to afford 11-6-P1 (8.85 g) and 11-6-P2 (8.02 g) , respectively. 11-6-P1: SFC analysis: 98.22%ee; retention time: 2.726 min; column: ChiralPak AD, 50×4.6mm I. D., 3μm., A for CO2 and B for Methanol (0.05%DEA) , 5-40%; pressure: 100 bar; flow rate: 3 mL / min. 11-6-P2: SFC analysis: 99.50%ee; retention time: 3.420 min; column: ChiralPak AD, 50×4.6mm I. D., 3μm., A for CO2 and B for Methanol (0.05%DEA) , 5-40%; pressure: 100 bar; flow rate: 3 mL / min.Step 8: To a solution of 11-6-P1 (2.0 g, 6.89 mmol) and Cs2CO3 (6.7 g, 20.7 mmol) in DMF (50 mL) was added MeI (1.07 mL, 17.2 mmol) . The mixture was stirred at RT for 2 hrs. The reaction was quenched with H2O and the mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. Then the residue was purified by SGC (DCM / MeOH = 10 / 1) to afford 11-7-P1.Step 9: To a solution of 11-7-P1 (100 mg, 0.36 mmol) in DCM (3 mL) was added TFA (1 mL) at 20 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 3 hrs and then concentrated to afford crude 11-8-P1 which was used directly in the next step.Steps 10-11: Compound 11 was prepared starting from 11-8-P1 and 1-24 following the procedure for the synthesis of compound 1 in example 1. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 691.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.52 (brs, 1H) , 8.14-7.10 (m, 6H) , 6.41-6.06 (m, 2H) , 5.94-5.61 (m, 1H) , 5.41-5.15 (m, 1H) , 4.73-3.95 (m, 4H) , 3.73-3.45 (m, 1H) , 3.17 (s, 3H) , 2.29-2.10 (m, 3H) , 2.09-1.83 (m, 7H) , 1.77-1.52 (m, 6H) , 0.56-0.37 (m, 2H) .Steps 8’ -11’ : Compound 13 was prepared starting from 11-6-P2 following the procedure for the synthesis of compound 11 in example 8. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 691.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.89 (brs, 1H) , 8.30-6.77 (m, 7H) , 6.42-6.03 (m, 2H) , 5.96-5.62 (m, 1H) , 5.33-5.10 (m, 1H) , 4.85-4.33 (m, 2H) , 4.16-3.94 (m, 1H) , 3.75-3.55 (m, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 2.39-2.23 (m, 1H) , 2.22-1.38 (m, 15H) , 0.57-0.35 (m, 2H) .Example 9. Synthesis of Compound 14Steps 1-2: Compound 14-2 was prepared starting from 1-21-P2 and 1-11 following the procedure for the synthesis of compound 1-23 in example 1.Step 3: To a solution of 14-2 (220 mg, 0.29 mmol) in DCM (3 mL) was added TMSI (176 mg, 0.88 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. The reaction was concentrated to afford crude 14-3 which was used directly for the next step.Step 4: To a stirred solution of 14-3 (204 mg, 0.29 mmol) and DMF (2.1 mg, 0.03 mmol) in DCM (5 mL) was added oxalyl chloride (112 mg, 0.9 mmol) at 0 ℃. Then the reaction stirred at RT for 1 hr under N2. The mixture was concentrated to afford crude 14-4 which was used directly in the next step.Step 5: To a stirred solution of 14-4 (215 mg, 0.29 mmol) in DCM (5 mL) was added dropwise a solution of phenol (20 mg, 0.21 mmol) and DIEA (760 mg, 5.88 mmol) in DCM (2 mL) with stirring at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 3 min under N2. Then a solution of chlorane propyl (2S) -2-aminopropanoate (99 mg, 0.59 mmol) and DIEA (76.0 mg, 0.59 mmol) in DCM (2 mL) was added dropwise at 0 ℃ and stirred at RT for 1 hr under N2. The reaction was diluted with DCM and water. The organic layer was separated, washed with 20%aqueous solution of NaCl and concentrated. The residue was purified by SGC(EtOAc / PE = 2 / 1) to afford 14-5.Step 6: To a stirred solution of 14-5 (25 mg, 0.028 mmol) in EtOAc (5 mL) was added Lindlar catalyst (75 mg) . Then the reaction was stirred at RT for 18 hrs under H2. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with 10 mL EtOAc. The organic layer was concentrated under reduced pressure to afford 14-6.Step 7: A solution of 14-6 (18 mg, 0.023 mmol) , DIEA (5.9 mg, 0.045 mmol) and HATU (17.2 mg, 0.045 mmol) in DCM (3 mL) was stirred at 0 ℃ for 5 mins under N2. Then a solution of 1-16-P2 (7.90 mg, 0.045 mmol) and DIEA (35.2 mg, 0.272 mmol) in DCM (2 mL) was added at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 1 hr under N2. The reaction was diluted with DCM and water. The organic layer was separated, washed with 20%aqueous solution of NaCl and concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%NH4OH) , 5-95%) to afford 14-7.Step 8: To a stirred solution of 14-7 (17 mg, 0.018 mmol) in 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (3 mL) was microwave irradiated at 50 ℃ for 75 mins. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%NH4OH) , 5-95%) to afford 14. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 850.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.52 (s, 1H) , 8.57-8.52 (m, 1H) , 8.44-8.36 (m, 1H) , 8.14-8.02 (m, 1H) , 7.80-7.66 (m, 3H) , 7.41-7.24 (m, 5H) , 7.23-7.10 (m, 3H) , 6.70-6.50 (m, 1H) , 6.29-6.01 (m, 2H) , 5.40-5.27 (m, 1H) , 4.55-4.30 (m, 2H) , 4.19-4.04 (m, 1H) , 3.98-3.49 (m, 5H) , 2.33-2.20 (m, 1H) , 2.19-1.43 (m, 15H) , 1.40-1.20 (m, 2H) , 1.14-1.06 (m, 3H) , 0.83-0.64 (m, 3H) , 0.55-0.39 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -191.95 (1F) , -194.48 (0.35F) ; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 17.62 (1P) , 17.33 (0.3P) .Example 10. Synthesis of Compound 15Steps 1-6: Compound 15 was prepared starting from 6-2 following the procedure for the synthesis of compound 14 in example 9. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 850.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.58 (s, 1H) , 8.59-8.51 (m, 1H) , 8.45-8.34 (m, 1H) , 8.18-8.04 (m, 1H) , 7.81-7.66 (m, 3H) , 7.45-7.05 (m, 8H) , 6.82-6.47 (m, 1H) , 6.34-5.97 (m, 2H) , 5.47-5.20 (m, 1H) , 4.57-4.28 (m, 2H) , 4.21-4.02 (m, 1H) , 3.99-3.46 (m, 5H) , 2.35-2.20 (m, 1H) , 2.19-1.52 (m, 14H) , 1.51-1.35 (m, 2H) , 1.20-1.09 (m, 1H) , 0.96-0.69 (m, 6H) , 0.57-0.37 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -191.80 (1F) , -194.44 (0.25F) ; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 17.48 (0.25P) , 17.28 (1P) .Example 11. Synthesis of Compound 16Steps 1: To a stirred solution of 2-methylpropan-2-yl { [ (5S, 8S, 10aR) -8- (methoxycarbonyl) -6-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] [1, 5] diazocin-5-yl] amino} methanoate (1.0 g, 2.93 mmol) and 2, 2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate (940 mg, 4.39 mmol) in DCM (20 mL) was added DIEA (757 mg, 5.86 mmol) . Then the reaction was stirred at RT for 18 hrs under N2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude, which was purified by SGC (EtOAc / PE = 1 / 2) to afford 16-1.Steps 2-9: Compound 16 was prepared starting from 16-1 following the procedure for the synthesis of compound 5 in example 4. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 726.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 12.34 (brs, 1H) , 8.65-8.59 (m, 1H) , 8.50-8.44 (m, 1H) , 8.35-8.06 (m, 2H) , 7.92-7.82 (m, 1H) , 7.81-7.57 (m, 3H) , 7.49-7.31 (m, 2H) , 6.30-5.80 (m, 2H) , 5.26-5.10 (m, 1H) , 4.58-4.36 (m, 2H) , 4.23-4.08 (m, 1H) , 3.83-3.70 (m, 1H) , 3.69-3.45 (m, 2H) , 3.40-2.93 (m, 5H) , 2.43-2.30 (m, 1H) , 2.29-1.93 (m, 4H) , 1.91-1.51 (m, 5H) , 0.57-0.39 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -120.17 (2F) , -194.95 (1F) .Example 12. Synthesis of Compound 18Step 1: To a solution of 5-9 (50 mg, 0.08 mmol) in DMF (2 mL) were added pyridine (0.019 mL, 0.23 mmol) and 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorophenyl 2, 2, 2-trifluoroacetate (87 mg, 0.31 mmol) . The mixture was stirred at RT for 1 hr. The mixture was diluted with H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by SGC (DCM / MeOH = 95 / 5) to afford 18-1.Step 2: To a solution of 18-1 (50 mg, 0.06 mmol) in DCM (1 mL) was added TMSI (86 mg, 0.62 mmol) and the mixture was stirred at RT for 18 hrs under N2. The mixture was concentrated to afford crude 18-2, which was used directly in the next step.Step 3: To a solution of 18-2 (35 mg, 0.05 mmol) and DIEA (171 mg, 1.33 mmol) in DCM (3 mL) was added a solution of 3- (azetidin-3-yl) -4-methoxypyridine (12.5 mg, 0.08 mmol) and DIEA (342 mg, 2.65 mmol) in DCM (2 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at RT for 1 hr under N2. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%FA) , 5-95%) to afford 18. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 637.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.82-11.39 (m, 1H) , 8.50-8.29 (m, 2H) , 8.04-7.53 (m, 3H) , 7.36-7.12 (m, 2H) , 7.09-6.87 (m, 1H) , 6.79-6.50 (m, 1H) , 5.75-5.39 (m, 1H) , 5.09-4.83 (m, 1H) , 4.76-4.33 (m, 2H) , 4.32-3.89 (m, 4H) , 3.88-7.73 (m, 4H) , 2.28-2.12 (m, 1H) , 2.10-1.67 (m, 8H) , 1.65-1.42 (m, 1H) .Example 13. Synthesis of Compound 26Steps 1-3: Compound 26 was prepared starting from 1-24 following the procedure for the synthesis of compound 18 in example 12. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 621.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 12.37 (brs, 1H) , 8.70-8.42 (m, 2H) , 8.41-7.98 (m, 2H) , 7.97-7.79 (m, 1H) , 7.78-7.18 (m, 5H) , 6.04-5.73 (m, 1H) , 5.36-5.16 (m, 1H) , 4.93-4.48 (m, 2H) , 4.47-4.13 (m, 3H) , 4.07-3.81 (m, 2H) , 2.30-2.18 (m, 1H) , 2.17-2.01 (m, 2H) , 2.00-1.65 (m, 8H) , 1.64-1.49 (m, 1H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -194.72 (1F) .Example 14. Synthesis of Compound 29Steps 1-4: Compound 29 was prepared starting from 4-7 following the procedure for the synthesis of compound 4 in example 3. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 734.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.47 (brs, 1H) , 8.11-7.65 (m, 3H) , 7.64-7.42 (m, 2H) , 7.38-6.88 (m, 3H) , 6.79-6.38 (m, 1H) , 5.92-5.23 (m, 2H) , 4.94-4.68 (m, 1H) , 4.67-4.46 (m, 1H) , 4.42-4.15 (m, 1H) , 4.09-3.86 (m, 2H) , 3.85-3.42 (m, 9H) , 2.46 (s, 3H) , 2.32-1.94 (m, 3H) , 1.91-1.75 (m, 2H) , 1.71-1.40 (m, 1H) .Example 15. Synthesis of Compound 36Step 1: To a solution of (3S, 6S, 7aS, 8aR, 9aR) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -5-oxodecahydro-1H-cyclopropa [d] pyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylic acid (10 g, 29.6 mmol) in ACN (150 mL) were added K2CO3 (8.2 g, 59.1 mmol) and BnBr (6.06 g, 35.5 mmol) . The reaction mixture was stirred at RT for 18 hrs, and then concentrated under reduced pressure to give the crude, which was purified by SGC (EtOAc / PE=1: 1) to afford 36-1.Step 2: To a solution of 36-1 (10.1 g, 23.6 mmol) in DCM was added TFA (30 mL, 2.4 mmol) . The reaction mixture was stirred at RT for 1 hr. The solvent was removed under vacuum. The residue was acidified with NaHCO3 solution to pH=7 and purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.1%NH4OH) , 5%-95%) to afford 36-2.Step 3: To a solution of 1-21-P2 (500 mg, 1.1 mmol) in 2-Methyl-2-butanol (10 mL) was added 36-2 (542 mg, 1.7 mmol) . Then the reaction was microwave irradiated at 125 ℃ for 10 hrs. The solvent was removed under vacuum to afford crude 36-3, which was used directly in the next step.Step 4: To a solution of 36-3 (500 mg, 0.75 mmol) in THF (20 mL) were added (Boc) 2O (0.87 mL, 3.80 mmol) , TEA (0.52 mL, 3.77 mmol) and DMAP (92.2 mg, 0.75 mmol) . The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr, and then concentrated under reduced pressure to give the crude, which was purified by SGC (EtOAc / PE = 8: 2) to afford 36-4.Step 5: To a solution of 36-4 (140 mg, 0.18 mmol) in EtOAc (10 mL) was added Pd / C 5%(140 mg, 0.26 mmol) . Then the reaction was stirred at RT for 6 hrs under H2. The reaction mixture was filtered, the filter cake was washed with 20 mL EA, and the organic layer was concentrated under reduced pressure to afford 36-5.Step 6: To a solution of 36-5 (100 mg, 0.15 mmol) and EDCI (42.8 mg, 0.22 mmol) in DCM (5 mL) was added 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorophenol (32.9 mg, 0.18 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at RT for 16 hrs, and then concentrated under reduced pressure to give the crude, which was purified by SGC (EtOAc / DCM = 1: 3) to afford 36-6.Step 7: To a solution of 36-6 (25 mg, 0.03 mmol) in DCM (3 mL) was added TMSI (119.3 mg, 0.60 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at RT for 16 hrs, and then concentrated to afford crude 36-7, which was used directly in the next step.Step 8: A solution of 36-7 (18 mg, 0.03 mmol) and DIEA (13 mg, 0.1 mmol) in DCM (3 mL) was stirred at 0 ℃ for 10 mins under N2. Then a solution of 4- (3- (azetidin-3-yl) pyridin-4-yl) morpholine (14.5 mg, 0.07 mmol) and DIEA (51.7 mg, 0.4 mmol) in DCM (3 mL) was added at 0 ℃. The reaction was stirred at RT for 0.5 hr under N2. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%TFA) , 5-95%) to afford 36. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 718.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 12.18 (brs, 1H) , 8.59-7.80 (m, 4H) , 7.77-7.03 (m, 5H) , 5.98-5.72 (m, 1H) , 5.25-5.08 (m, 1H) , 4.89-4.60 (m, 1H) , 4.54-4.19 (m, 4H) , 4.16-3.88 (m, 2H) , 3.75-3.61 (m, 4H) , 3.23-2.98 (m, 4H) , 2.39-1.67 (m, 8H) , 1.51-1.32 (m, 1H) , 0.95-0.69 (m, 2H) , 0.13-0.01 (m, 1H) .Example 16. Synthesis of Compound 48Steps 1-4: Compound 48-4 was prepared starting from 1-21-P2 and 1-11 following the procedure for the synthesis of compound 1-25 in example 1.Step 5: To a solution of 48-4 (200 mg, 0.25 mmol) in DCM (3 mL) was added TMSI (100 mg, 0.71 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 4 hrs, and then concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%FA) , 5-95%) to afford 48-5.Step 6: A solution of 48-5 (180 mg, 0.24 mmol) in H2O (4 mL) was acidified with NaOH (25 mg, 0.63 mmol) at 0 ℃ to pH = 8. Then a solution of AgNO3 (100 mg, 0.59 mmol) in H2O (1 mL) was added dropwise under 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs, and then concentrated to give crude 48-6 which was used directly in the next step.Step 7: To a solution 48-6 (220 mg, 0.23 mmol) in toluene (5 mL) was added propan-2-yl [ (iodomethyl) oxy] methanoate (300 mg, 1.23 mmol) . Then the mixture was stirred at RT for 18 hrs, and then concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%TFA) , 5-95%) to afford 48-7.Step 8: To a stirred solution of 48-7 (26 mg, 0.03 mmol) in DCM (2 mL) was added Yb(OTf) 3 (16.7 mg, 0.03 mmol) . Then the mixture was stirred at RT for 18 hrs under N2, and then concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%TFA) , 5-95%) to afford 48. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 893.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.80 (brs, 1H) , 9.30-9.17 (m, 1H) , 9.15-9.02 (m, 1H) , 8.81-8.62 (m, 1H) , 8.28-8.06 (m, 1H) , 8.01-7.61 (m, 2H) , 7.54-7.40 (m, 1H) , 7.39-6.91 (m, 3H) , 6.47-6.26 (m, 2H) , 5.96-5.75 (m, 1H) , 5.71-5.54 (m, 2H) , 5.22-5.00 (m, 1H) , 4.97-4.78 (m, 2H) , 4.77-4.62 (m, 1H) , 4.62-4.38 (m, 1H) , 4.31-4.07 (m, 1H) , 3.99-3.71 (m, 2H) , 2.38-1.37 (m, 16H) , 1.34-1.05 (m, 12H) , 0.61-0.30 (m, 2H) .Example 17. Synthesis of Compound 49Step 1: To a stirred solution of 48-5 (18.6 mg, 0.024 mmol) and DMF (0.2 mg, 0.002 mmol) in DCM (5 mL) was added oxalyl chloride (15.5 mg, 0.12 mmol) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at RT for 1 hr under N2. The mixture was concentrated. The crude 49-1 was used directly in the next step.Step 2: To a solution of S-2-hydroxyethyl 2, 2-dimethylpropanethioate (38.9 mg, 0.24 mmol) , DIEA (62 mg, 0.48 mmol) and DMAP (2.9 mg, 0.024 mmol) in DCM (5 mL) was added dropwise a solution of 49-1 in DCM (2 mL) with stirring at RT. And the mixture was stirred at RT for 18 hrs under N2. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%ammonia) , 5-95%) to afford 49-2.Step 3: To a solution of 49-2 (8 mg, 0.008 mmol) in DCM (2 mL) was added Yb (OTf) 3 (47.3 mg, 0.076 mmol) . The mixture was stirred at RT for 18 hrs under N2, and then concentrated. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%NH4HCO3) , 5-95%) to afford 49. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 949.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.56 (brs, 1H) , 8.60-8.49 (m, 1H) , 8.46-8.37 (m, 1H) , 8.28-8.02 (m, 1H) , 7.82-7.63 (m, 3H) , 7.46-7.18 (m, 3H) , 6.73-6.45 (m, 1H) , 6.42-6.20 (m, 1H) , 5.43-5.20 (m, 1H) , 4.57-4.28 (m, 2H) , 4.22-3.85 (m, 5H) , 3.83-3.68 (m, 1H) , 3.65-3.47 (m, 1H) , 3.17-2.88 (m, 4H) , 2.35-2.21 (m, 1H) , 2.20-1.45 (m, 15H) , 1.19-1.05 (m, 18H) , 0.57-0.39 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -194.46 (1F) ; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 15.51 (1P) .Example 18. Synthesis of Compound 50Step 1: To a solution of 4-bromo-3-nitrobenzene-1-carbaldehyde (10.0 g, 43.5 mmol) and 3-bromo-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (13.6 g, 47.8 mmol) in dioxane (100 mL) and H2O (10 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (1.6 g, 2.2 mmol) and K2CO3 (12.0 g, 87 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 3 hrs under N2. The mixture was concentrated. The residue was purified by SGC (EtOAc / PE = 1: 3) to afford 50-1.Step 2: To a solution of 50-1 (7.0 g, 22.8 mmol) in 1, 2-dichlorobenzene (70 mL) was added PPh3 (20.9 g, 79.8 mmol) . The mixture was stirred at 150 ℃ for 18 hrs under N2, and then concentrated. The residue was purified by SGC (EtOAc / PE = 1: 2) to afford 50-2.Step 3: To a solution of 50-2 (1.0 g, 3.6 mmol) in THF (10 mL) were added DBU (1.1 g, 7.3 mmol) and SEM-Cl (0.7 g, 4.4 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at RT for 18 hrs, and then concentrated. The residue was purified by SGC (EtOAc / PE = 1: 3) to afford 50-3.Step 4: To a solution of 50-3 (100 mg, 0.25 mmol) and 1-11 (117 mg, 0.37 mmol) in dioxane (3 mL) were added Pd-PEPPSI-iHeptCl (48.0 mg, 0.049 mmol) and K2CO3 (68.2 mg, 0.49 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 18 hrs under N2. The reaction was diluted with EtOAc and filtered. The filter cake was washed with EtOAc. The combined organic layer was concentrated. The residue was purified by SGC (PE / EtOAc = 1 / 10) to afford 50-4.Step 5: To a solution of 50-4 (100 mg, 0.16 mmol) in THF (5 mL) were added DBU (23.8 mg, 0.16 mmol) and diethyl phosphonate (32.3 mg, 0.23 mmol) . The mixture was stirred at RT for 18 hrs under N2. The mixture was concentrated. The residue was purified by SGC (MeOH / DCM = 1: 10) to afford 50-5.Step 6: To a solution of 50-5 (100 mg, 0.13 mmol) in DCM (5 mL) was added DAST (103 mg, 0.64 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr under N2. An aqueous solution of NaHCO3 (10 mL) was added dropwise once the reaction mixture was allowed to cool to -78 ℃. The aqueous layer was extracted with DCM. The combined organic layer was washed with 20%aqueous solution of NaCl, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by SGC (MeOH / DCM = 1 / 15) to afford 50-6.Step 7: To a solution of 50-6 (60 mg, 0.08 mmol) in EtOAc (10 mL) was added 5%Pd / C (30 mg, 0.28 mmol) . The mixture was stirred at RT for 2 hrs under H2. The mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM. The organic layer was concentrated to afford crude 50-7.Step 8: A solution of 50-7 (61.9 mg, 0.09 mmol) , DIEA (23.2 mg, 0.18 mmol) and HATU (68.2 mg, 0.18 mmol) in DCM (5 mL) was stirred at 0 ℃ for 5 mins under N2. Then a solution of 1-16-P2 (23.4 mg, 0.134 mmol) and DIEA (232 mg, 1.8 mmol) in DCM (2 mL) was added at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr under N2. The mixture was diluted with DCM and water. The organic layer was separated and washed with 20%aqueous solution of NaCl. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%NH4OH) , 5-95%) to afford 50-8.Step 9: To a solution of 50-8 (35 mg, 0.04 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (1 mL) . The mixture was stirred at RT for 2 hrs under N2. The solvent was removed under vacuum. The residue was added into ACN. To the mixture was added ammonia (0.1 mL) . Then the mixture was stirred at RT for 30 mins. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%NH4OH) , 5-95%) to afford 50-9.Step 10: To a solution of 50-9 (20 mg, 0.03 mmol) in ACN (2 mL) were added NaI (83.6 mg, 0.56 mmol) and TMSCl (60.6 mg, 0.56 mmol) at RT, and the mixture was stirred at RT for 3 hrs under N2. The mixture was quenched with 2 mL H2O. Then the mixture was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%TFA) , 5-95%) to afford 50. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 661.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 12.99 (brs, 1H) , 8.72-8.05 (m, 3H) , 8.03-6.82 (m, 6H) , 6.77-6.34 (m, 1H) , 6.07-5.68 (m, 1H) , 5.02-4.75 (m, 1H) , 4.74-4.38 (m, 2H) , 4.23-4.03 (m, 1H) , 3.82-3.65 (m, 1H) , 3.63-3.50 (m, 1H) , 2.41-2.25 (m, 1H) , 2.22-1.42 (m, 15H) , 0.57-0.40 (m, 2H) .Example 19. Synthesis of Compound 51Step 1: To a stirred solution of 4-bromo-2-fluorobenzonitrile (30 g, 150 mmol) in DMF (80 mL) were added K2CO3 (41.5 g, 300 mmol) and glycinamide (15.6 g, 210 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hrs. H2O (200 mL) was added dropwise into the reaction mixture. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with an 20%aqueous solution of NaCl, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by SGC (DCM / MeOH = 5 / 2) to afford 51-1.Step 2: To a solution of 51-1 (25.0 g, 98.4 mmol) in isopropyl alcohol was added EtONa (13.4 g, 196.8 mmol) . Then the mixture was stirred at 85 ℃ for 14 hrs. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to afford 51-2.Step 3: To a solution of 51-2 (10.0 g, 39.4 mmol) in dioxane (100 mL) was added triphosgene (15.7 g, 44.2 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to afford 51-3.Step 4: A solution of 51-3 (10.0 g, 35.7 mmol) in phenylphosphonic dichloride (20 mL) was stirred at 180 ℃ for 4 hrs under N2. After being cooled to RT, the mixture was diluted with ice-H2O (50 mL) and extracted with DCM twice. The combined organic layer was washed with an 20%aqueous solution of NaCl, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by SGC (PE / EtOAc = 5 / 2) to afford 51-4.Step 5: To a solution of 51-4 (4.7 g, 14.8 mmol) and 1-11 (4.7 g, 14.8 mmol) in ACN (80 mL) was added DIEA (7.4 mL, 44.5 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hrs. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by SGC (PE / EtOAc = 10 / 1) to afford 51-5.Step 6: To a solution of 51-5 (2.0 g, 3.35 mmol) in DMF (20 mL) were added Na2CO3 (710 mg, 6.7 mmol) , triethylsilane (1.2 g, 10.1 mmol) and Pd (dtbpf) Cl2 (437 mg, 0.67 mmol) . Then the mixture was stirred at 90 ℃ for 24 hrs under CO. The solvent was removed under vacuum. The residue was purified by C18 reverse phase column (ACN / H2O (0.05%TFA) , 5-95%) to afford 51-6.Step 7: To a solution of 51-6 (1.0 g, 1.8 mmol) in dioxane (10 mL) were added cyclopropylboronic acid (393 mg, 4.6 mmol) , K2CO3 (759 mg, 5.5 mmol) and Pd (dtbpf) Cl2 (236 mg, 0.36 mmol) . Then the mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hr under N2. After being cooled to RT, the mixture was diluted with H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with an 20%aqueous solution of NaCl, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. Then the residue was purified by SGC (PE / EtOAc = 5 / 4) to afford 51-7.Step 8: To a solution of 51-7 (480 mg, 0.87 mmol) in THF (6 mL) were added TEA (266 mg, 2.61 mmol) , (Boc) 2O (570 mg, 2.61 mmol) and DMAP (106 mg, 0.09 mmol) . Then the mixture was stirred at RT for 2 hrs under N2. After being cooled to RT, the mixture was diluted with H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with an 20%aqueous solution of NaCl, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by SGC (PE / EtOAc = 5 / 2) to afford 51-8.Steps 9-13: Compound 51 was prepared starting from 51-8 following the procedures for the synthesis of compound 50 in example 18. LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 702.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 11.03 (brs, 1H) , 8.64-8.11 (m, 2H) , 8.02-6.87 (m, 5H) , 6.74-6.58 (m, 1H) , 5.94-5.56 (m, 1H) , 5.41-5.26 (m, 1H) , 5.20-4.95 (m, 1H) , 4.60-4.30 (m, 2H) , 4.20-4.07 (m, 1H) , 3.83-3.67 (m, 1H) , 3.62-3.44 (m, 1H) , 2.20-1.37 (m, 18H) , 1.35-0.92 (m, 2H) , 0.54-0.37 (m, 2H) .Table 1 shows characterization of some exemplary compounds of the present disclosure. Table 1. Characterization of some exemplary compounds of the present disclosureBiological Assay Example A: STAT6 In Vitro Binding AssaySTAT6 in vitro binding assay was performed in a 20 μL reaction volume by adding 5 μL of the test compound and 5 μL of 6×His tagged STAT6 protein (aa. 123-658) in assay buffer (10mM HEPES pH 7.4, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 2 mM DTT, 0.05%Tween-20, 1%DMSO) in OptiPlate-384 plate (PerkinElmer, Cat#6007299) . After 15 min pre-incubation at RT, 10 μL of Anti-6×His-Tb (Cisbio, Cat#61HISTLA) and IL-4RA derived phosphorylated peptide probe (5-FAM-ApYKPFQDLI-NH2) mixture was added. The final concentrations of STAT6 protein, Anti-6×His-Tb and IL-4RA peptide probe were 10 nM, 1 nM and 1 μM, respectively. The TR-FRET signals were recorded after 60 min incubation at RT at Ex320 nm / Em520 nm / Em620 nm using a Tecan Spark plate reader. The percent inhibition was calculated with the formula: %inhibition =100-100 * (RFUcmpd –RFUblank)  /  (RFUcontrol–RFUblank) . RFU is the ratio of Em520 to Em620. The blank wells contain all of the reaction mixture components except the STAT6 protein. The control wells contain all of the reaction mixture components but no compound. Inhibition at 50%activity (IC50) was calculated with the equation of Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) × Hill Slope) ) .Biological Assay Example B: STAT3 In Vitro Binding AssaySTAT3 in vitro binding assay was performed in a 20 μL reaction volume by adding 5 μL of the test compound and 5 μL of 6×His tagged STAT3 protein (aa. 127-722) in assay buffer (10 mM HEPES pH7.4, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 2 mM DTT, 0.05%Tween-20, 1%DMSO) in OptiPlate-384 plate (PerkinElmer, Cat#6007299) . After 15 min pre-incubation at RT, 10 μL of Anti-6×His-Tb (Cisbio, Cat#61HISTLA) and IL-6RB derived phosphorylated peptide probe (5-FAM-GpYLPQTV-NH2) mixture was added. The final concentrations of STAT3 protein, Anti-6×His-Tb and IL-6RB peptide probe were 10 nM, 1 nM and 1 μM, respectively. The TR-FRET signals were recorded after 60 min incubation at RT at Ex320 nm / Em520 nm / Em620 nm using a Tecan Spark plate reader. The percent inhibition was calculated with the formula: %inhibition =100-100 * (RFUcmpd –RFUblank)  /  (RFUcontrol–RFUblank) . RFU is the ratio of Em520 to Em620. The blank wells contain all of the reaction mixture components except the STAT3 protein. The control wells contain all of the reaction mixture components but no compound. Inhibition at 50%activity (IC50) was calculated with the equation of Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) × Hill Slope) ) .Biological Assay Example C: STAT1 In Vitro Binding AssaySTAT1 in vitro binding assay was performed in a 20 μL reaction volume by adding 5 μL of the test compound and 5 μL of 6×His tagged STAT1 protein (aa. 127-716) in assay buffer (10 mM HEPES pH7.4, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 2 mM DTT, 0.05%Tween-20, 1%DMSO) in OptiPlate-384 plate (PerkinElmer, Cat#6007299) . After 15 min pre-incubation at RT, 10 μL of Anti-6×His-Tb (Cisbio, Cat#61HISTLA) and INGR1 derived phosphorylated peptide probe (5-FAM-GpYDKPHVL) mixture was added. The final concentrations of STAT1 protein, Anti-6×His-Tb and INGR1 peptide probe were 25 nM, 1 nM and 1 μM, respectively. The TR-FRET signals were recorded after 60 min incubation at RT at Ex320 nm / Em520 nm / Em620 nm using a Tecan Spark plate reader. The percent inhibition was calculated with the formula: %inhibition =100-100 * (RFUcmpd –RFUblank)  /  (RFUcontrol–RFUblank) . RFU is the ratio of Em520 to Em620. The blank wells contained all of the reaction mixture components except the STAT1 protein. The control wells contained all of the reaction mixture components but no compound. Inhibition at 50%activity (IC50) was calculated with the equation of Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) × Hill Slope) ) .Table 2 shows STAT6, STAT3 and STAT1 in vitro binding assays (IC50) of representative compounds.Table 2. STAT6, STAT3 and STAT1 in vitro binding assays (IC50) of representative compounds (A: < 100 nM; B: 100 nM -1 uM; C: > 1 uM) .Biological Assay Example D: pSTAT6 PBMC AssayCryopreserved human PBMCs were thawed out and allowed to recover overnight in RPMI 1640 +10%heat-inactivated FBS prior to plating at 2×105 cells per well in 96-well plate. Cells were treated with series diluted compound solution (4-fold series dilution start with 10 μM, total 9 data points) for 4 hours, then stimulated with 100 ng / mL IL-4 (R&D, Cat#BT-004-010) for 20 minutes. Cells were fixed with Cyto-Fix buffer (BD, Cat#554655) at 4℃ for 30 minutes, then spun down and washed twice with stain buffer (PBS+1%FBS) . Permeabilized cells with pre-cooled Perm Buffer (BD, Cat#558050) at 4℃ for 30 minutes and then spun down. Cells pellets were washed twice with stain buffer and treated with 44 μL stain buffer along with 5 μL anti-pY641-STAT6 antibody (BD, Cat#612601) and 1 μL anti-CD3 antibody (BD, Cat#555916) at RT for 20 minutes. Cells were washed twice with stain buffer, and analyzed with BD Accuri C6 Plus Flow Cytometer for cellular pSTAT6 level. The percent inhibition was calculated with the formula: %inhibition =100-%pSTAT6cmpd / %pSTAT6control*100. The control wells contained all of the reaction mixture components but no compound itself. Inhibition at 50%activity (IC50) was calculated with the equation of Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) × Hill Slope) ) .Biological Assay Example E: pSTAT3 PBMC AssayCryopreserved human PBMCs were thawed out and allowed to recover overnight in RPMI 1640 +10%heat-inactivated FBS prior to plating at 2×105 cells per well in 96-well plate. Cells were treated with series diluted compound solution (4-fold series dilution start with 100 μM, total 9 data points) for 4 hours, then stimulated with 100 ng / mL IL-6 (MCE, Cat#HY-P7044) for 20 minutes. Cells were fixed with Cyto-Fix buffer (BD, Cat#554655) at 4℃ for 30 minutes, then spun down and washed twice with stain buffer (PBS+1%FBS) . Permeabilized cells with pre-cooled Perm Buffer (BD, Cat#558050) at 4℃ for 30 minutes and then spun down. Cells pellets were washed twice with stain buffer and treated with 39 μL stain buffer along with 10 μL anti-pY705-STAT3 antibody (BD, Cat#612569) and 1 μL anti-CD3 antibody (BD, Cat#555916) at RT for 20 minutes. Cells were washed twice with stain buffer, and analyzed with BD Accuri C6 Plus Flow Cytometer for cellular pSTAT3 level. The percent inhibition was calculated with the formula: %inhibition =100-%pSTAT3cmpd / %pSTAT3control*100. The control wells contained all of the reaction mixture components but no compound itself. Inhibition at 50%activity (IC50) was calculated with the equation of Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) × Hill Slope) ) .Table 3 shows pSTAT6 and pSTAT3 PBMC assays (IC50) of representative compounds. Table 3. pSTAT6 and pSTAT3 PBMC assays (IC50) of representative compounds (A: < 100 nM;B: 100 nM -1 uM; C: > 1 uM) .The Summary and Abstract sections may set forth one or more but not all exemplary embodiments of the present invention as contemplated by the inventor (s) , and thus, are not intended to limit the present invention and the appended claims in any way.The present invention has been described above with the aid of functional building blocks illustrating the implementation of specified functions and relationships thereof. The boundaries of these functional building blocks have been arbitrarily defined herein for the convenience of the description. Alternate boundaries can be defined so long as the specified functions and relationships thereof are appropriately performed.With respect to aspects of the invention described as a genus, all individual species are individually considered separate aspects of the invention. If aspects of the invention are described as "comprising" a feature, embodiments also are contemplated "consisting of” or "consisting essentially of” the feature.The foregoing description of the specific embodiments will so fully reveal the general nature of the invention that others can, by applying knowledge within the skill of the art, readily modify and / or adapt for various applications such specific embodiments, without undue experimentation, without departing from the general concept of the present invention. Therefore, such adaptations and modifications are intended to be within the meaning and range of equivalents of the disclosed embodiments, based on the teaching and guidance presented herein. It is to be understood that the phraseology or terminology herein is for the purpose of description and not of limitation, such that the terminology or phraseology of the present specification is to be interpreted by the skilled artisan in light of the teachings and guidance.The breadth and scope of the present invention should not be limited by any of the above-described exemplary embodiments.All of the various aspects, embodiments, and options described herein can be combined in any and all variations.All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. To the extent that any meaning or definition of a term in this document conflicts with any meaning or definition of the same term in a document incorporated by reference, the meaning or definition assigned to that term in this document shall govern.

Claims

1.A compound of Formula I, II, or III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein:X1 is CR11R12,X2 is CR21R22, NR23, O, S, S (O) 2, or S (O) (NH) ;X3 is CR31R32, NR33, O, S, S (O) 2, or S (O) (NH) ;X4 is null, CR41R42, or CR41R42-CH2-;X5 is an optionally substituted C3-6 alkyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, and R42 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, C (O) NH2, Ra, (C1-4 alkylene) -Ra, C (O) -Ra, C (O) O-Ra, OC (O) -Ra, C (O) NH-Ra, NHC (O) -Ra, C (O) NRaRb, NRaC (O) -Rb, S (O) Ra, S (O) 2Ra, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein Ra and Rb at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; orone of R11 and R12, R21 and R22, R31 and R32, and R41 and R42, together with the intervening C atom, forms an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring, and the others of R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, and R42 at each occurrence are independently as defined herein; orone of R11 and R21, and R21 and R31, together with the intervening C and C atoms, forms an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring, and the others of R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, and R42 at each occurrence are independently as defined herein;R23 and R33 at each occurrence are independently selected from hydrogen, Rc, (C1-4 alkylene) -Rc, C (O) -Rc, C (O) NH-Rc, C (O) NH- (C1-4 alkylene) -Rc, C (O) NRcRd, S (O) Rc, S (O) 2Rc, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Rc, wherein Rc and Rd at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl;Y1 is N, CH, or CR2;Y2 is N, CH, or CR2;Z is NH, O, or S;W iswhereinW1 is O, C (O) , or methylene optionally substituted with halogen, C1-4 alkyl or C1-4 haloalkyl, preferably O, CH2, CH (CH3) , CHF, CF2, or C (O) ;W2 is NH-Rwa-C (O) O-Rwb, or ORwc;W3 is ORwd;Rwa is the residue of an alpha or beta natural or non-natural amino acid;Rwb is hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -cycloalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heterocyclyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heteroaryl, or an optionally substituted (C0-1 alkylene) -phenyl; preferably, an optionally substituted C1-4 alkyl or an optionally substituted (C0-1 alkylene) -phenyl; is a 4-6 membered heterocyclyl;R5 at each occurrence is independently selected from halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;t is 0, 1, 2, 3, or 4;Rwc and Rwd at each occurrence are independently selected from hydrogen, Re, -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) -Re, -C1-4 alkylene-C (O) O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) O-C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-SC (O) -Re, -C1-4 alkylene-SC (O) -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) NH-Re, and -C1-4 alkylene-OC (O) NReRf, wherein each of the C1-4 alkylene is independently and optionally substituted with one or more substituents independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -cycloalkyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heterocyclyl, an optionally substituted (C0-1 alkylene) -heteroaryl, and an optionally substituted (C0-1 alkylene) -phenyl, wherein Re and Rf at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 alkylene-OH, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl;R1 is hydrogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;R2 and R3 at each occurrence are independently selected from halogen, OH, NH2, CN, C (O) NH2, Rg, (C1-4 alkylene) -Rg, C (O) -Rg, C (O) O-Rg, OC (O) -Rg, C (O) NH-Rg, NHC (O) -Rg, S (O) Rg, S (O) 2Rg, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Rg, wherein Rg is selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl;m is 0, 1, 2, or 3;n is 0, 1, 2, or 3;R4 at each occurrence is independently selected from halogen, OH, NH2, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, and an optionally substituted C3-6 cycloalkyl;p is 0, 1, 2, 3, or 4;q is 1 or 2;L1 is null, an optionally substituted 4-10 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, or an optionally substituted 5-10 membered monocyclic or bicyclic heteroarylene;L2 is null, O, NH, C (O) , C (O) O, S, S (O) , SO2, C (O) NH, an optionally substituted C1-4 alkylene, an optionally substituted O-C1-4 alkylene, an optionally substituted NH-C1-4 alkylene, an optionally substituted N (C1-6 alkyl) , or an optionally substituted N (C1-6 alkyl) -C1-4 alkylene;L3 is hydrogen or an optionally substituted 3-14 membered ring, wherein the 3-14 membered ring is selected from a monocyclic non-aromatic ring, a monocyclic aromatic ring, and a polycyclic structure, wherein each of the rings in the polycyclic structure is independently aromatic or non-aromatic, and wherein the 3-14 membered ring optionally contains 1-4 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula I-1 or I-2: 3.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula I-1-A or I-2-A: 4.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula II-1: 5.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula II-1-A: 6.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X1 is CR11R12, wherein R11 and R12 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen (such as F and Cl) , OH, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, and C3-4 cycloalkyl, or R11 and R12, together with the intervening C atom, forms an optionally substituted C3-4 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-5 membered heterocyclic ring; preferably, X1 is -CH2-.7.The compound of any one of claims 1-3 and 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X2 is CR21R22, wherein R21 and R22 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen (such as F and Cl) , OH, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, C3-4 cycloalkyl, and a 4-5 membered heterocyclic ring, or R21 and R22, together with the intervening C atom, forms an optionally substituted C3-4 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-5 membered heterocyclic ring; preferably, X2 is CR21R22, wherein R21 is H and R22 is hydrogen, OH, C1-4 alkyl, C3-4 cycloalkyl, or a 4-5 membered heterocyclic ring containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, or R21 and R22, together with the intervening C atom, forms a C3-4 carbocyclic ring; more preferably, X2 is selected from -CH2-,  8.The compound of any one of claims 1-3 and 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X2 is NR23, wherein R23 is C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C (O) -C1-6 alkyl; preferably, X2 is selected from orX2 is NR23, wherein R23 is C (O) - (5-10 membered heterocyclic ring) or C (O) - (5-10 membered heteroaryl) , wherein the heterocyclic ring or the heteroaryl contains one, two or three ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen (such as F or Cl) , OH, C1-6 alkyl and O-C1-6 alkyl; preferably, X2 is NR23, wherein R23 is C (O) - (9-membered heterocyclic ring) or C (O) - (9-membered heteroaryl) , wherein the heterocyclic ring or the heteroaryl contains one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and is optionally substituted with one or two substituents independently selected from halogen (such as F or Cl) , OH, C1-4 alkyl and O-C1-4 alkyl; more preferably, X2 is9.The compound of any one of claims 1-3 and 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X2 is O, S, S (O) 2, or S (O) (NH) .10.The compound of any one of claims 1-3 and 6-9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X3 is CR31R32, wherein R31 and R32 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen (such as F and Cl) , OH, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, C3-4 cycloalkyl, and a 4-5 membered heterocyclic ring, or R31 and R32, together with the intervening C atom, forms an optionally substituted C3-4 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-5 membered heterocyclic ring; preferably, X3 is CR31R32, wherein R31 is H and R32 is hydrogen, OH, C1-4 alkyl, C3-4 cycloalkyl, or a 4-5 membered heterocyclic ring containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, or R31 and R32, together with the intervening C atom, forms a C3-4 carbocyclic ring; more preferably, X3 is selected from -CH2-,  11.The compound of any one of claims 1-3 and 6-9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X3 is NR33, wherein R33 is C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C (O) -C1-6 alkyl; preferably, X3 is selected from orX3 is NR33, wherein R33 is C (O) - (5-10 membered heterocyclic ring) or C (O) - (5-10 membered heteroaryl) , wherein the heterocyclic ring or the heteroaryl contains one, two or three ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen (such as F or Cl) , OH, C1-6 alkyl and O-C1-6 alkyl; preferably, X3 is NR33, wherein R33 is C (O) - (9-membered heterocyclic ring) or C (O) - (9-membered heteroaryl) , wherein the heterocyclic ring or the heteroaryl contains one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and is optionally substituted with one or two substituents independently selected from halogen (such as F or Cl) , OH, C1-4 alkyl and O-C1-4 alkyl; more preferably, X3 is12.The compound of any one of claims 1-3 and 6-9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X3 is O, S, S (O) 2, or S (O) (NH) .13.The compound of any one of claims 1-3 and 10-12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X1 is CR11R12 and X2 is CR21R22, wherein R11 and R21, together with the intervening C and C atoms, form an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring, and R12 and R22 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, C (O) NH2, Ra, (C1-4 alkylene) -Ra, C (O) -Ra, C (O) O-Ra, OC (O) -Ra, C (O) NH-Ra, NHC (O) -Ra, C (O) NRaRb, NRaC (O) -Rb, S (O) Ra, S (O) 2Ra, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein Ra and Rb at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; preferably, X1 is CR11R12 and X2 is CR21R22, wherein R11 and R21, together with the intervening C and C atoms, form an optionally substituted C3-4 carbocyclic ring, and R12 and R22 at each occurrence are independently selected from hydrogen and C1-4 alkyl; more preferably, X1-X2 is 14.The compound of any one of claims 1-3 and 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X2 is CR21R22 and X3 is CR31R32, wherein R21 and R31, together with the intervening C and C atoms, form an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring, and R22 and R32 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, C (O) NH2, Ra, (C1-4 alkylene) -Ra, C (O) -Ra, C (O) O-Ra, OC (O) -Ra, C (O) NH-Ra, NHC (O) -Ra, C (O) NRaRb, NRaC (O) -Rb, S (O) Ra, S (O) 2Ra, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein Ra and Rb at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; preferably, X2 is CR21R22 and X3 is CR31R32, wherein R21 and R31, together with the intervening C and C atoms, form an optionally substituted C3-4 carbocyclic ring, and R22 and R32 at each occurrence are independently selected from hydrogen and C1-4 alkyl; more preferably, X2-X3 is 15.The compound of any one of claims 1-2 and 6-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X4 is null, CR41R42 or CR41R42-CH2-, wherein R41 and R42 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, C (O) NH2, Ra, (C1-4 alkylene) -Ra, C (O) -Ra, C (O) O-Ra, OC (O) -Ra, C (O) NH-Ra, NHC (O) -Ra, C (O) NRaRb, NRaC (O) -Rb, S (O) Ra, S (O) 2Ra, and S (O) 2- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein Ra and Rb at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, or R41 and R42, together with the intervening C atom, form an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring; preferably, X4 is null, CR41R42 or CR41R42-CH2-, wherein R41 and R42 at each occurrence are independently selected from hydrogen, halogen (such as F and Cl) , OH, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, and C3-4 cycloalkyl, or R41 and R42, together with the intervening C atom, form an optionally substituted C3-4 carbocyclic ring or an optionally substituted 4-5 membered heterocyclic ring; more preferably, X4 is null, -CH2-, or -CH2CH2-.16.The compound of any one of claims 1 and 4-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X5 is C3-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, a 4-6 membered heterocyclic ring, phenyl, or a 5-6 membered heteroaryl, wherein the cycloalkyl, the heterocyclic ring, the phenyl, or the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (such as F or Cl) , OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl and O-C1-4 alkyl; preferably, X5 is isopropyl, cyclopropyl, tert-butyl, or phenyl.17.The compound of any one of claims 1, 2, 4 and 6-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y1 is N.18.The compound of any one of claims 1, 2, 4 and 6-17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y2 is CH.19.The compound of any one of claims 1, 2, 4 and 6-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is NH.20.The compound of any one of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W1 is CH2, CHF, or CF2.21.The compound of any one of claims 1-20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W2 is NH-Rwa-C (O) O-Rwb and W3 is ORwd, wherein Rwa is the residue of an alpha or beta natural or non-natural amino acid; Rwb is an optionally substituted C1-4 alkyl or an optionally substituted (C0-1 alkylene) -phenyl; and Rwd is selected from hydrogen, Re, -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) -Re, -C1-4 alkylene-C (O) O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) O-C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-SC (O) -Re, -C1-4 alkylene-SC (O) -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) NH-Re, and -C1-4 alkylene-OC (O) NReRf, wherein Re and Rf at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 alkylene-OH, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl.22.The compound of any one of claims 1-20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W2 is ORwc and W3 is ORwd, wherein Rwc and Rwd at each occurrence are independently selected from hydrogen, Re, -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) -Re, -C1-4 alkylene-C (O) O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) O-C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-SC (O) -Re, -C1-4 alkylene-SC (O) -C1-4 alkylene-O-Re, -C1-4 alkylene-OC (O) NH-Re, and -C1-4 alkylene-OC (O) NReRf, wherein Re and Rf at each occurrence are independently selected from an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 alkylene-OH, an optionally substituted 3-10 membered carbocyclic ring, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic ring, an optionally substituted C6-10 aryl, and an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl.23.The compound of any one of claims 1-22, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W is selected from orW is selected fromorW is selected from24.The compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 alkyl substituted with F, or C3-4 cycloalkyl; preferably, R1 is hydrogen.25.The compound of any one of claims 1-24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 at each occurrence is independently F, Cl, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl) , hydroxyl substituted C1-4 alkyl (e.g., hydroxymethyl, hydroxyethyl, etc. ) , fluorine substituted C1-4 alkyl (e.g., fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, etc. ) , OH, cyclopropyl, cyclobutyl, azetidinyl, C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, isopropoxy, etc. ) , fluorine substituted C1-4 alkoxy (e.g., CF3O-, CF3CH2O-, etc. ) , C1-4 alkylthio (e.g., CH3S-) , fluorine substituted C1-4 alkylthio (e.g., CF3S-) , cyclopropoxy, or cyclobutoxy.26.The compound of any one of claims 1-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 0.27.The compound of any one of claims 1-26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 at each occurrence is independently F, Cl, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl) , hydroxyl substituted C1-4 alkyl (e.g., hydroxymethyl, hydroxyethyl, etc. ) , fluorine substituted C1-4 alkyl (e.g., fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, etc. ) , OH, cyclopropyl, cyclobutyl, azetidinyl, C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, isopropoxy, etc. ) , fluorine substituted C1-4 alkoxy (e.g., CF3O-, CF3CH2O-, etc. ) , C1-4 alkylthio (e.g., CH3S-) , fluorine substituted C1-4 alkylthio (e.g., CF3S-) , cyclopropoxy, or cyclobutoxy.28.The compound of any one of claims 1-27, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is 0.29.The compound of any one of claims 1 and 6-28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 at each occurrence is independently selected from halogen (such as F and Cl) , OH, NH2, CN, C1-2 alkyl, C1-2 alkyl substituted with F, and C3-4 cycloalkyl.30.The compound of any one of claims 1 and 6-29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein p is 0.31.The compound of any one of claims 1 and 6-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein q is 1.32.The compound of any one of claims 1-31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 is a 4-7 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (such as F and Cl) , OH, CN, C1-2 alkyl, C1-2 alkyl substituted with F, O-C1-2 alkyl, and C2-3 alkynyl; orL1 is a 4-, 5-or 6-membered monocyclic heterocyclic ring (such as azetidinyl, pyrrolidinyl, and morpholinyl) containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with one or more (such as one, two, or three) substituents independently selected from halogen, OH, CN, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy, and C2-4 alkynyl; orL1 is a 7-8 membered bicyclic heterocyclic ring (such as a spiro or bridged bicyclic heterocyclic ring, e.g., azaspiroheptanyl, oxa-aza-bicycloheptanyl, and oxa-aza-bicyclooctanyl) containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with one or more (such as one, two, or three) substituents independently selected from halogen, OH, CN, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy, and C2-4 alkynyl;preferably, L1 is selected fromwherein *represents the attachment with L2 or L3 andrepresents the attachment with C (O) .33.The compound of any one of claims 1-32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is null, C (O) , or methylene.34.The compound of any one of claims 1-33, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L3 is a 6-membered heterocyclic ring containing one or two ring heteroatoms independently selected from N, O and S, phenyl or a 6-membered heteroaryl containing one or two ring N atoms, wherein the heterocyclic ring, the phenyl, or the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (such as F and Cl) , OH, oxo, C1-4 alkyl, and O-C1-4 alkyl; orL3 is hydrogen; orL3 is phenyl optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen, OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C3-4 cycloalkyl, and C1-4 alkoxy; orL3 is a 5-membered heteroaryl containing one or two ring N atoms (e.g., imidazolyl) and optionally substituted with C1-4 alkyl; orL3 is a 6-membered heteroaryl containing one or two ring N atoms (e.g., pyridinyl and pyrimidinyl) and optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (e.g., F) , oxo, C1-4 alkyl (e.g., methyl) , C1-4 haloalkyl, C3-4 cycloalkyl, C1-4 alkoxy (e.g., methoxy) , N (C1-4 alkyl) (C1-4 alkyl) (e.g., N (CH3) 2) , and a 4-6 membered heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms independently selected from N and O (e.g., azetidinyl and morpholinyl) ; orL3 is a 6-membered heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms (e.g., morpholinyl) and optionally substituted with C1-4 alkyl;preferably, L3 is selected fromor L3 is selected from35.The compound of any one of claims 1-34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 is L2 is null, and L3 is phenyl or a 6-membered heteroaryl containing one or two ring N atoms (e.g., pyridinyl and pyridinonyl) and optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C3-4 cycloalkyl, C1-4 alkoxy, and N (C1-4 alkyl) (C1-6 alkyl) ; preferably, L3-L2-L1 is selected from preferably, L3-L2-L1 is 36.The compound of any one of claims 1-34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 is  L2 is null, and L3 is a 5-6 membered heteroaryl containing one or two ring N atoms (e.g., imidazolyl, pyridinyl and pyrimidinyl) and optionally substituted with one or more substituents each independently selected from halogen (e.g., F) , C1-4 alkyl (e.g., methyl) , C1-4 haloalkyl, C3-4 cycloalkyl, C1-4 alkoxy (e.g., methoxy) , N (C1-4 alkyl) (C1-6 alkyl) (e.g., N (CH3) 2) , and a 4-6 membered heterocyclyl containing one or two ring heteroatoms independently selected from N and O (e.g., azetidinyl and morpholinyl) ; preferably, L3-L2-L1 is selected from: more preferably, L3-L2-L1 is 37.The compound of any one of claims 1-34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 is L2 is null or methylene, and L3 is H or phenyl; preferably, L3-L2-L1 is more preferably, L3-L2-L1 is 38.A compound selected from the compounds shown in Examples section or any of the compounds shown in Table A herein, any of the compounds according to enumerated Embodiments 1-37, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.39.A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1-38, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.40.A method of treating a condition responsive to the modulation of STAT3 and / or STAT6, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-38 or a pharmaceutical composition of claim 39.41.The method of any one of claims 40, wherein the condition responsive to the modulation of STAT3 and / or STAT6 is a cancer.

Images