TETRACYCLIC DERIVATIVES AS K-Ras G12D INHIBITORS

Abstract

The present disclosure provides certain tetracyclic derivatives that inhibit certain K-Ras G12D and are therefore useful for the treatment of cancers mediated by such proteins. Also provided are pharmaceutical compositions containing such compounds and processes for preparing such compounds.

Description

TETRACYCLIC DERIVATIVES AS K-Ras G12D INHIBITORS

[0001] Field of the disclosure

[0002] The present disclosure provides certain tetracyclic derivatives that inhibit K-Ras G12D and are therefore useful for the treatment of cancers mediated by it. Also provided are pharmaceutical compositions containing such compounds and processes for preparing such compounds.Background

[0003] Kirsten Rat Sarcoma 2 Viral Oncogene Homolog (KRAS) gene is a prevalent oncogene that encodes a small GTPase transductor protein called K-Ras. K-Ras can serve as a molecular switch by cyling between active GTP-bound and inactive GDP-bound forms (see Science 2001; 294: 1299–304. ) . K-Ras signaling is activated by RAS guanine nucleotide exchange factors (GEFs) , e.g., Son of Sevenless homologue (SOS) protein, that facilitate the GDP to GTP exchange of K-Ras (see Curr Biol 2005; 15: 563–74. ) . The interaction between K-Ras and GTPase-activating proteins (GAPs) such as p120GAP and neurofibromin, potentiates K-Ras intrinsic GTPase activity and accelerates GTP hydrolysis and diminishes K-Ras signaling (see Curr. Biol. 2005; 15: 563–74. ) .

[0004] K-Ras plays a crucial role in the regulation of cell proliferation, differentiation and survival by signaling through several major downstream pathways, including the MAPK, the PI3K and the Ral-GEFs pathways (see Lung Cancer 2018; 124: 53–64) , among them the MAPK pathway is the best characterized (see Mol. Cell Biol. 1995; 15: 6443–6453. ) . K-Ras-GTP binds to and activates RAF kinases, which phosphorylates MEK and subsequently phosphorylates ERK. Phospho-ERK can further activate downstream cytosolic proteins, which then translocate to the nucleus to drive the expression of diverse genes, propagating the growth signal.

[0005] PI3K pathway is also involved in RAS-mediated tumorigenesis (see Cell 2007; 129: 957–968. ) . Upon activation by K-Ras-GTP, PI3K phosphorylates PIP2 to form PIP3, activates PDK1 and then phosphorylates AKT. pAKT yields phosphorylation of several physiological substrates, e.g., mTOR, FOXO and NF-κB that promote metabolism, cell-cycle progression, resistance to apoptosis, cell survival and migration. The Ral-GEFs signaling pathway plays a key role in RAS-mediated oncogenesis as well (see Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1994; 91: 11089–11093. ) . The K-Ras effector, RALGDS, stimulates the RAS family RAL-A / B small GTPases for the subsequent signaling  cascades. RALGDS can also promote the JNK pathway to stimulate transcription of pro-survival and cell-cycle progression genes for cell proliferation and survival.

[0006] KRAS gene is the most frequently mutated oncogene in human cancer. KRAS mutations are associated with poor clinical outcome and found at high frequency in pancreatic cancer (～90%) , colorectal cancer (～44%) and non-small-cell lung cancer (NSCLC) (～29%) (see Cancer Discov. 2021; 11: 1–16) . KRAS mutations are also present in breast cancer, liver cancer, biliary tract malignancies, endometrial cancer, cervical cancer, bladder cancer and myeloid leukemia. The most common KRAS mutations are observed at residues G12 (77%) , G13 (10%) , and Q61 (6%) , and the most predominant KRAS variant in human malignancies is G12D (35%) , followed by G12V (29%) , G12C (21%) , G12A (7%) , G12R (5%) , and G12S (3%) (see Cancer Discov. 2021; 11: 1-16) . These mutations perturbate GTP hydrolysis of K-Ras by interfering with GAP binding / stimulation and / or reducing K-Ras intrinsic GTPase activity, resulting in constitutive activation of the protein and K-Ras signaling.

[0007] Targeting KRAS signaling has been a long pursuit in drug discovery. Among KRAS mutants, K-Ras G12C offers special opportunity, because it harbors a non-native cysteine residue, which can act as nucleophile and therefore can be targeted by covalent attachment. Besides AMG510 andMRTX849, which are approved drugs for treating K-Ras G12C driven cancers, several other K-Ras G12C covalent inhibitors, including GDC6036, JDQ443, RMC-6291 and LY349944631, are in clinical trials for treating cancer patients with KRAS G12C mutation (see ACS Cent. Sci. 2020; 6: 1753-1761) . These compounds ocuppy a dynamic pocket in the switch II region of K-Ras thereby irreversibly locking K-Ras G12C in inactive GDP-bound state

[0008] Given the role of K-Ras mutants in human malignancy, there is still unmet medical need for development of new treatments for cancer patients with other than G12C KRAS mutant. The present disclosure fulfills this and related needs.Summary

[0009] In a first aspect, provided is a compound selected from Table I below or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0010] Table I

[0011] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a second aspect, provided is a pharmaceutical composition comprising a compound selected from Table I (or any embodiment thereof hereinbelow) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0012] In a third aspect, provided is a method of inhibiting K-Ras G12D, in a cell, comprising contacting the cell with a compound selected from Table I (or any embodiment thereof hereinbelow) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment of the third aspect, the contacting is in vitro. In another embodiment of the third aspect, the contacting is in vivo.

[0013] In a fourth aspect, provided is a method of inhibiting cell proliferation in vitro or in vivo, comprising contacting a cell with a compound selected from Table I (or any embodiment thereof hereinbelow) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof as disclosed herein. In one embodiment of the fourth aspect, the contacting is in vitro. In another embodiment of the fourth aspect, the contacting is in vivo.

[0014] In a fifth aspect, provided is a method of treating cancer in a patient, preferably the patient is in need of such treatment, which method comprises administering to the patient, preferably a patient in need of such treatment, a therapeutically effective amount of a compound selected from Table I (or any embodiment thereof hereinbelow) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a a pharmaceutical composition thereof as disclosed herein.

[0015] In a sixth aspect, provided is a method of treating cancer associated with K-Ras G12D, in a patient, preferably the patient is in need of such treatment, which method comprises administering to the patient, preferably a patient in need of such treatment, a therapeutically effective amount of a compound selected from Table I (or any embodiment thereof hereinbelow) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a a pharmaceutical composition thereof as disclosed herein.

[0016] In a seventh aspect, provided is a compound selected from Table I (or any embodiment thereof hereinbelow) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof as disclosed herein for use as a medicament. In one embodiment, the medicament is useful for the treatment of cancer.

[0017] In an eighth aspect, provided is a compound selected from Table I (or any embodiment thereof hereinbelow) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof as disclosed herein for use as a therapy.

[0018] In a ninth aspect, provided is a compound selected from Table I (or any embodiment thereof hereinbelow) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof as disclosed herein for use in the treatment of cancers associated with K-Ras G12D.

[0019] In a tenth aspect, provided is a compound selected from Table I (or any embodiment thereof hereinbelow) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof as disclosed herein for use in inhibiting K-Ras G12D.

[0020] In any of the aforementioned aspects involving the treatment of cancer, are further embodiments comprising a compound selected from (or any embodiment thereof hereinbelow) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with at least one additional anticancer agent. When combination therapy is used, the agents can be administered simultaneously or sequentially.

[0021] In an eleventh aspect, provide is an intermediate of formula (Z) :

[0022] where:

[0023] PG is an amino protecting group;

[0024] R100 is hydrogen or -COR102 where R102 is alkyl; and

[0025] R101 is alkyl.

[0026] where PG is tert-butoxycarbonyl or 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl.Detailed Description

[0027] Definitions:

[0028] Unless otherwise stated, the following terms used in the specification and claims are defined for the purposes of this Application and have the following meaning:

[0029] A “pharmaceutically acceptable salt” of a compound means a salt that is pharmaceutically acceptable and that possesses the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts include:

[0030] acid addition salts, formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like; or formed with organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’-methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid, muconic acid, and the like; or

[0031] salts formed when an acidic proton present in the parent compound either is replaced by a metal ion, e.g., an alkali metal ion, an alkaline earth ion, or an aluminum ion; or coordinates with an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine,  N-methylglucamine, and the like. It is understood that the pharmaceutically acceptable salts are non-toxic. Additional information on suitable pharmaceutically acceptable salts can be found in Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, which is incorporated herein by reference in its entirety.

[0032] The compounds of (or any embodiment thereof hereinbelow) may also contain unnatural amounts of isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds. Unnatural amounts of an isotope may be defined as ranging from the amount found in nature to an amount 100%of the atom in question, that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. Exemplary isotopes that can be incorporated into a compound of (or any embodiment thereof hereinbelow) include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, and iodine, such as 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, and 1251, respectively. Isotopically labeled compounds (e.g., those labeled with 3H and 14C) can be useful in compound or substrate tissue distribution assays. Tritiated (i.e., 3H) and carbon-14 (i.e., 14C) isotopes can be useful for their ease of preparation and detectability. Further, substitution with heavier isotopes such as deuterium (i.e., 2H) may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability (e.g., increased in vivo half-life or reduced dosage requirements) . In some embodiments, in compounds of (or any embodiment thereof hereinbelow) one or more hydrogen atoms are replaced by 2H or 3H, or one or more carbon atoms are replaced by 13C-or 14C-enriched carbon. Positron emitting isotopes such as 15O, 13N, 11C, and 15F are useful for positron emission tomography (PET) studies to examine substrate receptor occupancy. Isotopically labeled compounds can generally be prepared by following procedures analogous to those disclosed in the Schemes or in the Examples herein, by substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent.

[0033] A “pharmaceutically acceptable carrier or excipient” means a carrier or an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes a carrier or an excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use.

[0034] “A pharmaceutically acceptable carrier / excipient” as used in the specification and claims includes both one and more than one such excipient.

[0035] The term “disease” as used herein is intended to be generally synonymous, and is used interchangeably with, the terms “disorder, ” “syndrome, ” and “condition” (as in medical condition) ,  in that all reflect an abnormal condition of the human or animal body or of one of its parts that impairs normal functioning, is typically manifested by distinguishing signs and symptoms, and causes the human or animal to have a reduced duration or quality of life.

[0036] The term “combination therapy” means the administration of two or more therapeutic agents to treat a disease or disorder described in the present disclosure. Such administration encompasses co-administration of these therapeutic agents in a substantially simultaneous manner, such as in a single capsule having a fixed ratio of active ingredients or in multiple, separate capsules for each active ingredient. In addition, such administration also encompasses use of each type of therapeutic agent in a sequential manner. In either case, the treatment regimen will provide beneficial effects of the drug combination in treating the conditions or disorders described herein.

[0037] The term “patient” is generally synonymous with the term “subject” and includes all mammals including humans. Examples of patients include humans, livestock such as cows, goats, sheep, pigs, and rabbits, and companion animals such as dogs, cats, rabbits, and horses. Preferably, the patient is a human.

[0038] “Treating” or “treatment” of a disease includes:

[0039] (1) preventing the disease, i.e., causing the clinical symptoms of the disease not to develop in a mammal that may be exposed to or predisposed to the disease but does not yet experience or display symptoms of the disease;

[0040] (2) inhibiting the disease, i.e., delaying, arresting (i.e., stabilizing) , or reducing the development or severity of the disease or its clinical symptoms; or

[0041] (3) relieving the disease, i.e., causing regression of the disease or its clinical symptoms.

[0042] In one embodiment, treating or treatment of a disease includes inhibiting the disease, i.e., delaying, arresting or reducing the development or severity of the disease or its clinical symptoms; or relieving the disease, i.e., causing regression of the disease or its clinical symptoms.

[0043] A “therapeutically effective amount” means the amount of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof that, when administered to a patient for treating a disease, is sufficient to affect such treatment for the disease. The “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease and its severity and the age, weight, etc., of the mammal to be treated. The therapeutically effective amount of a K-ras inhibitor disclosed herein can be administered to the patient in a single dosage form or multiples thereof. For example, 600 mg dose of a K-ras inhibitor can be administered in a single 600 mg tablet or two 300 mg tablets.

[0044] The terms "inhibiting" and "reducing, " or any variation of these terms in relation of K-Ras G12D, includes any measurable decrease or complete inhibition to achieve a desired result. For example, there may be a decrease of about, at most about, or at least about 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, or more, or any range derivable therein, reduction of K-Ras G12D GTPase activity; a decrease of K-Ras G12D GTP binding affinity or an increase of G12D GDP binding affinity; an increase of GTP off rate or a decrease of GDP off rate; a decrease of signaling transduction molecules levels downstream in the K-Ras pathway, e.g., a decrease in pERK level; and / or a decrease of K-Ras complex binding to downstream signaling molecules compared to normal.

[0045] In an embodiment, the compounds of Table I are those disclosed in Table 1 below:

[0046] Table 1

[0047] Contemplated compounds of Table 1 are:

[0048] Utility

[0049] The present disclosure provides treatment of cancer mediated by K-ras G12D mutants. In some embodiments, the cancer is pancreatic cancer, colorectal cancer, lung cancer, gall bladder cancer, thyroid cancer, and bile duct cancer. In certain embodiments the lung cancer is a non-small cell lung carcinoma (NSCLC) , for example adenocarcinoma, squamous-cell lung carcinoma or large-cell lung carcinoma. In some embodiments, the lung cancer is a small cell lung carcinoma. Other lung cancers treatable with the disclosed compounds include, but are not limited to, glandular tumors, carcinoid tumors and undifferentiated carcinomas.

[0050] K-ras G12D mutations are observed in hematological malignancies that affect blood, bone marrow, and / or lymph nodes. As such the compounds of Table I (or any embodiment thereof) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used for the treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL) , acute myelogenous leukemia (AML) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , small lymphocytic lymphoma (SLL) , chronic myelogenous leukemia (CML) , acute monocytic leukemia (AMoL) and / or other leukemias, lymphomas such as all subtypes of Hodgkins lymphoma or non-Hodgkins lymphoma, plasma cell malignancies such as multiple myeloma, mantle cell lymphoma, and Waldenstrom’s macroglubunemia.

[0051] The compounds of Table I (or any embodiment thereof) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used for the treatment of a hyperproliferative disorder or metastasis in human who suffers from a cancer such as acute myeloid leukemia, cancer in adolescents, adrenocortical carcinoma childhood, AIDS related cancers (e.g. Lymphoma and Kaposi's Sarcoma) , anal cancer, appendix cancer, astrocytomas, atypical teratoid, basal cell carcinoma, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer, brain stem glioma, brain tumor, breast cancer, bronchial tumors, Burkitt lymphoma, carcinoid tumor, atypical teratoid, embryonal tumors, germ cell tumor, primary lymphoma, cervical cancer, childhood cancers, chordoma, cardiac tumors, chronic lymphocytic leukemia (CLL) , chronic myelogenous leukemia (CML) , chronic myleoproliferative disorders, colon  cancer, colorectal cancer, craniopharyngioma, cutaneous T-cell lymphoma, extrahepatic ductal carcinoma in situ (DCIS) , embryonal tumors, CNS cancer, endometrial cancer, ependymoma, esophageal cancer, esthesioneuroblastoma, ewing sarcoma, extracranial germ cell tumor, extragonadal germ cell tumor, eye cancer, fibrous histiocytoma of bone, gall bladder cancer, gastric cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, gastrointestinal stromal tumors (GIST) , germ cell tumor, gestational trophoblastic tumor, hairy cell leukemia, head and neck cancer, heart cancer, liver cancer, Hodgkin lymphoma, hypopharyngeal cancer, intraocular melanoma, islet cell tumors, pancreatic neuroendocrine tumors, kidney cancer, laryngeal cancer, lip and oral cavity cancer, liver cancer, lobular carcinoma in situ (LCIS) , lung cancer, lymphoma, metastatic squamous neck cancer with occult primary, midline tract carcinoma, mouth cancer, multiple endocrine neoplasia syndromes, multiple myeloma / plasma cell neoplasm, mycosis fungoides, myelodysplastic syndromes, myelodysplastic / myeloproliferative neoplasms, multiple myeloma, merkel cell carcinoma, malignant mesothelioma, malignant fibrous histiocytoma of bone and osteosarcoma, nasal cavity and paranasal sinus cancer, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, non-hodgkin lymphoma, non-small cell lung cancer (NSCLC) , oral cancer, lip and oral cavity cancer, oropharyngeal cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, papillomatosis, paraganglioma, paranasal sinus and nasal cavity cancer, parathyroid cancer, penile cancer, pharyngeal cancer, pleuropulmonary blastoma, primary central nervous system (CNS) lymphoma, prostate cancer, rectal cancer, transitional cell cancer, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, skin cancer, stomach (gastric) cancer, small cell lung cancer, small intestine cancer, soft tissue sarcoma, T-Cell lymphoma, testicular cancer, throat cancer, thymoma and thymic carcinoma, thyroid cancer, transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter, trophoblastic tumor, unusual cancers of childhood, urethral cancer, uterine sarcoma, vaginal cancer, vulvar cancer, or viral-induced cancer. The compounds of Table I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used for the treatment of a non-cancerous hyperproliferative disorder such as benign hyperplasia of the skin (e.g., psoriasis) , restenosis, or prostate (e.g., benign prostatic hypertrophy (BPH) ) .

[0052] Testing

[0053] The K-Ras G12D activity of the compounds of Table I (or any embodiment thereof) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be tested using the in vitro assay described in Biological Example 1 below.

[0054] Pharmaceutical Compositions

[0055] In general, the compounds of Table I (unless stated otherwise, reference to compound / compounds of Table I herein includes embodiments thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof) will be administered in a therapeutically effective amount by any of the accepted modes of administration for agents that serve similar utilities. Therapeutically effective amounts of compounds of Table I may range from about 0.01 to about 500 mg per kg patient body weight per day, which can be administered in single or multiple doses. A suitable dosage level may be from about 0.1 to about 250 mg / kg per day; about 0.5 to about 100 mg / kg per day. A suitable dosage level may be about 0.01 to about 250 mg / kg per day, about 0.05 to about 100 mg / kg per day, or about 0.1 to about 50 mg / kg per day. Within this range the dosage can be about 0.05 to about 0.5, about 0.5 to about 5 or about 5 to about 50 mg / kg per day. For oral administration, the compositions can be provided in the form of tablets or capsules containing about 1.0 to about 1000 milligrams of the active ingredient, particularly about 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, and 1000 milligrams of the active ingredient. The actual amount of a compound of Table I i.e., the active ingredient, will depend upon numerous factors such as the severity of the disease to be treated, the age and relative health of the patient, the potency of the compound being utilized, the route and form of administration, and other factors.

[0056] In general, compounds of Table I will be administered as pharmaceutical compositions by any one of the following routes: oral, systemic (e.g., transdermal, intranasal or by suppository) , or parenteral (e.g., intramuscular, intravenous or subcutaneous) administration. The preferred manner of administration is oral using a convenient daily dosage regimen, which can be adjusted according to the degree of affliction. Compositions can take the form of tablets, pills, capsules, semisolids, powders, sustained release formulations, solutions, suspensions, elixirs, aerosols, or any other appropriate compositions.

[0057] The choice of formulation depends on various factors such as the mode of drug administration (e.g., for oral administration, formulations in the form of tablets, pills or capsules, including enteric coated or delayed release tablets, pills or capsules are preferred) and the bioavailability of the drug substance.

[0058] The compositions are comprised of in general, a compound of Table I in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient. Acceptable excipients are generally non-toxic, aid  administration, and do not adversely affect the therapeutic benefit of the compounds of Table I. Such excipient may be any solid, liquid, semi-solid or, in the case of an aerosol composition, gaseous excipient that is generally available to one of skill in the art.

[0059] Solid pharmaceutical excipients include starch, cellulose, talc, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, magnesium stearate, sodium stearate, glycerol monostearate, sodium chloride, dried skim milk and the like. Liquid and semisolid excipients may be selected from glycerol, propylene glycol, water, ethanol and various oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, e.g., peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc. Preferred liquid carriers, particularly for injectable solutions, include water, saline, aqueous dextrose, and glycols.

[0060] Compounds of Table I may be formulated for parenteral administration by injection, e.g., by bolus injection or continuous infusion. Formulations for injection may be presented in unit dosage form, e.g., in ampoules or in multi-dose containers, with an added preservative. The compositions may take such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulatory agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. The formulations may be presented in unit-dose or multi-dose containers, for example sealed ampoules and vials, and may be stored in powder form or in a freeze-dried (lyophilized) condition requiring only the addition of the sterile liquid carrier, for example, saline or sterile pyrogen-free water, immediately prior to use. Extemporaneous injection solutions and suspensions may be prepared from sterile powders, granules and tablets of the kind previously described.

[0061] Formulations for parenteral administration include aqueous and non-aqueous (oily) sterile injection solutions of the active compounds which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may include suspending agents and thickening agents. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils such as sesame oil, or synthetic fatty acid esters, such as ethyl oleate or triglycerides, or liposomes. Aqueous injection suspensions may contain substances which increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol, or dextran. Optionally, the suspension may also contain suitable stabilizers or agents which increase the solubility of the compounds to allow for the preparation of highly concentrated solutions.

[0062] In addition to the formulations described previously, the compounds of Table I may also be formulated as a depot preparation. Such long -acting formulations may be administered by implantation (for example subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Thus, for example, the compounds may be formulated with suitable polymeric or hydrophobic materials (for example as an emulsion in an acceptable oil) or ion exchange resins, or as sparingly soluble derivatives, for example, as a sparingly soluble salt.

[0063] For buccal or sublingual administration, the compositions may take the form of tablets, lozenges, pastilles, or gels formulated in conventional manner. Such compositions may comprise the active ingredient in a flavored basis such as sucrose and acacia or tragacanth.

[0064] Compounds of Table I may also be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas, e.g., containing conventional suppository bases such as cocoa butter, polyethylene glycol, or other glycerides.

[0065] Certain compounds of Table I may be administered topically, that is by non-systemic administration. This includes the application of a compound of Table I externally to the epidermis or the buccal cavity and the instillation of such a compound into the ear, eye and nose, such that the compound does not significantly enter the blood stream. In contrast, systemic administration refers to oral, intravenous, intraperitoneal and intramuscular administration.

[0066] Formulations suitable for topical administration include liquid or semi-liquid preparations suitable for penetration through the skin to the site of inflammation such as gels, liniments, lotions, creams, ointments or pastes, and drops suitable for administration to the eye, ear or nose. The active ingredient for topical administration may comprise, for example, from 0.001%to 10%w / w (by weight) of the formulation. In certain embodiments, the active ingredient may comprise as much as 10%w / w. In other embodiments, it may comprise less than 5%w / w. In certain embodiments, the active ingredient may comprise from 2%w / w to 5%w / w. In other embodiments, it may comprise from 0.1%to 1%w / w of the formulation.

[0067] For administration by inhalation, compounds of Table I may be conveniently delivered from an insufflator, nebulizer pressurized packs or other convenient means of delivering an aerosol spray. Pressurized packs may comprise a suitable propellant such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. In the case of a pressurized aerosol, the dosage unit may be determined by providing a valve to deliver a metered amount. Alternatively, for administration by inhalation or insufflation, the compounds of Table I may  take the form of a dry powder composition, for example a powder mix of the compound and a suitable powder base such as lactose or starch. The powder composition may be presented in unit dosage form, in for example, capsules, cartridges, gelatin or blister packs from which the powder may be administered with the aid of an inhalator or insufflator. Other suitable pharmaceutical excipients and their formulations are described in Remington’s Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000) .

[0068] The level of a compound of Table I in a formulation can vary within the full range employed by those skilled in the art. Typically, the formulation will contain, on a weight percent (wt. %) basis, from about 0.01-99.99 wt. %of a compound of Table I based on the total formulation, with the balance being one or more suitable pharmaceutical excipients. For example, the compound is present at a level of about 1-80 wt. %.

[0069] Combinations and Combination Therapies

[0070] Compounds of Table I (unless stated otherwise, reference to compound / compounds of Table I herein includes embodiments thereof) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in combination with one or more other drugs in the treatment of diseases or conditions for which the compounds of Table I or the other drugs may have utility. Such other drug (s) may be administered, by a route and in an amount commonly used therefore, contemporaneously or sequentially with a compound of Table I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. When a compound of Table I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used contemporaneously with one or more other drugs, a pharmaceutical composition in unit dosage form containing such other drugs and the compound of Table I or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present disclosure also include those that contain one or more other drugs, in addition to a compound of Table I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The combination therapy may also include therapies in which the compound of Table I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more other drugs are administered on different overlapping schedules. It is also contemplated that when used in combination with one or more other active ingredients, the compounds of Table I and the other active ingredients may be used in lower doses than when each is used singly. The weight ratio of the compound of this disclosure to the second active ingredient may be varied and will depend upon the effective dose of each ingredient. Generally, an effective dose of each will be used.

[0071] Where the subject in need is suffering from or at risk of suffering from cancer, the patient can be treated with a compound of Table I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in any combination with one or more other anti-cancer agents including but not limited to:

[0072] MAP kinase pathway (RAS / RAF / MEK / ERK) inhibitors including but not limited to: Vemurafanib (PLX4032, CAS No. 918504-65-1) , Dabrafenib (CAS No. 1195765-45-7) , Encorafenib (LGX818 CAS No. 1269440-17-6) , TQ-B3233, XL-518 (Cas No. 1029872-29-4, available from ACC Corp) ; trametinib (CAS No. 871700-17-3) , selumetinib (AZD6244 CAS No. 606143-52-6) , TQ-B3234, PD184352 (CAS No. 212631-79-3) , PD325901 (CAS No. 391210-10-9) , TAK-733 (CAS No. 1035555-63-5) , pimasertinib (CAS No. 1236699-92-5) , binimetinib (CAS No. 606143-89-9) , refametinib (CAS No. 923032-37-5) , cobimetinib (GDC-0973 CAS No. 934660-93-2) , AZD8330 (CAS No. 869357-68-6) , BVD-523 (CAS No. 869886-67-9) , LTT462 (CAS No. 869886-67-9) , AMG510 (CAS No. 2296729-00-3) , ARS853 (CAS No. 1629268-00-3) , and any RAS inhibitors disclosed in patents WO2016049565, W020l6l64675, W020l6l68540, WO2017015562, WO2017058728, WO2017058768, WO2017058792, W020l7058805, W02017058807, W02017058902, WO2017058915, W02017070256, WO2017087528, W02017100546, WO2017172979, W02017201161, WO2018064510, WO2018068017, and WO2018119183;

[0073] SHP2 inhibitors including but not limited to: SHP099 (CAS No. 2200214-93-1) , TNO155 (CAS No. 1801765-04-7) , RMC4630, JAB-3312, JAB-3068 and ERAS-601;

[0074] SOS1 inhibitors including but not limited to BI1701963 and BAY-293;

[0075] CSF1R inhibitors (PLX3397, LY3022855, ) and CSF1R antibodies (IMC-054, RG7l55) ;

[0076] TGF beta receptor kinase inhibitor such as LY2157299;

[0077] BTK inhibitor such as ibrutinib; BCR-ABL inhibitors: Imatinib (CAS No. 152459-95-5) ; Inilotinib hydrochloride; Nilotinib (CAS No. 923288-95-3) ; Dasatinib (BMS-345825 CAS No. 302962-49-8) ; Bosutinib (SKI-606 CAS No. 380843-75-4) ; Ponatinib (AP24534 CAS No. 943319-70-8) ; Bafetinib (INNO406 CAS No. 859212-16-1) ; Danusertib (PHA-739358 CAS No. 827318-97-8) , AT9283 (CAS No. 896466-04-9) ; Saracatinib (AZD0530 CAS No. 379231-04-6) ; and PF-03814735 (CAS 942487-16-3) ;

[0078] ALK inhibitors: PF-2341066 ( crizotinib) ; 5-chloro-N4- (2- (isopropyl-sulfonyl) phenyl) -N2- (2-methoxy-4- (4- (4-methylpiperazin-l-yl) piperidin-l-yl) phenyl) pyrimidine-2, 4-diamine; GSK1838705A (CAS No. 1116235-97-2) ; CH5424802 (CAS No. 1256580-46-7) ; Ceritinib (ZYKADIA CAS No. 1032900-25-6) ; TQ-B3139, and TQ-B3101;

[0079] PI3K inhibitors: 4- [2- (1H-indazol-4-yl) -6- [ [4- (methylsulfonyl) -piperazin-l-yl]methyl] thieno [3, 2-d] pyrimidin-4-yl] morpholine (also known as GDC 0941 and described in PCT Publication Nos. WO 09 / 036082 and WO 09 / 055730) , BEZ235 or NVP-BEZ235 (CAS No. 915019-65-7) , disclosed in PCT Publication No. WO 06 / 122806) ;

[0080] Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) receptor inhibitors: Bevacizumab (sold under the trademark by Genentech / Roche) , axitinib, (N-methyl-2- [ [3- [ (E) -2-pyridin-2-ylethenyl] -lH-indazol-6-yl] sulfanyl] benzamide, also known as AG013736, and described in PCT Publication No. WO 01 / 002369) , Brivanib Alaninate ( (S) - ( (R) -l- (4- (4-fluoro-2-methyl-4H-indol-5-yloxy) -5-methylpyrrolo [2, l-f] [l, 2, 4] triazin-6-yloxy) propan-2-yl) 2-aminopropanoate, also known as BMS-582664) , motesanib (N- (2, 3-dihydro-3, 3-dimethyl-1H-indol-6-yl) -2- [ (4-pyridinylmethyl) amino] -3-pyridinecarboxamide, and described in PCT Publication No. WO 02 / 066470) , pasireotide (also known as SOM230, and described in PCT Publication No. WO 02 / 010192) , sorafenib (sold under the tradename CAS No. 284461-73-0) ; or AL-2846;

[0081] MET inhibitor such as foretinib (CAS No. 849217-64-7) , cabozantinib (CAS No. 1140909-48-3) , capmatinib (CAS No. 1029712-80-8) , tepotinib (CAS No. 1100598-32-0) , savolitinib (CAS No.1313725-88-0, or crizotinib (CAS No. 877399-52-5) ;

[0082] FLT3 inhibitors -sunitinib malate (CAS No. 341031-54-7, sold under the tradename by Pfizer) ; PKC412 (CAS No. 120685-11-2, midostaurin) ; tandutinib (CAS No. 387867-13-2) , sorafenib (CAS No. 284461-73-0) , lestaurtinib (CAS No. : 111358-88-4) , KW-2449 (CAS No. 1000669-72-6) , quizartinib (AC220, CAS No. 950769-58-1) , or crenolanib (CAS No. 670220-88-9) ;

[0083] Epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors: Gefitnib (sold under the tradename ) , N- [4- [ (3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [ [ (3S) -tetrahydro-3-furanyl] oxy] -6-quinazolinyl] -4 (dimethylamino) -2-butenamide, sold under the tradename by Boehringer Ingelheim) , cetuximab (sold under the tradename by Bristol-Myers Squibb) , or panitumumab (sold under the tradename by Amgen) ;

[0084] HER2 receptor inhibitors: Trastuzumab (sold under the trademark by Genentech / Roche) , neratinib (also known as HKI-272, (2E) -N- [4- [ [3-chloro-4- [ (pyridin-2-yl) methoxy] phenyl] amino] -3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl] -4- (d imethylamino) but-2-enamide, and described PCT Publication No. WO 05 / 028443) , lapatinib (CAS No. 231277-92-2) or lapatinib ditosylate (CAS No: 388082-77-7 ) (sold under the trademark by GlaxoSmithKline) ; or Trastuzumab emtansine (in the United States, ado-trastuzumab emtansine, trade name Kadcyla) -an  antibody-drug conjugate consisting of the monoclonal antibody trastuzumab (Herceptin) linked to the cytotoxic agent mertansine (DM1) ;

[0085] HER dimerization inhibitors: Pertuzumab (sold under the trademark by Genentech) ;

[0086] FGFR inhibitors: Erdafitinib (CAS No. 1346242-81-6) , Pemigatinib (CAS No. 1513857-77-6) or Infigratinib (CAS No. 872511-34-7)

[0087] Aurora kinase inhibitors: TAS-119 (CAS No. 1453099-83-6) , LY3295668 (CAS No. 1919888-06-4) , or alisertib (CAS No. 1028486-01-2) ;

[0088] CD20 antibodies: Rituximab (sold under the trademarks and by Genentech / Roche) , tositumomab (sold under the trademarks by GlaxoSmithKline) , or ofatumumab (sold under the trademark by GlaxoSmithKline) ;

[0089] Tyrosine kinase inhibitors: Erlotinib hydrochloride (CAS No. 183319-69-9, sold under the trademark by Genentech / Roche) , Linifanib (N- [4- (3-amino-1H-indazol-4-yl) phenyl] -N'- (2-fluoro-5-methylphenyl) urea, also known as ABT 869, available from Genentech) , sunitinib malate (CAS No. 341031-54-7, sold under the tradename by Pfizer) , bosutinib (4- [ (2, 4-dichloro-5-methoxyphenyl) amino] -6-methoxy-7- [3- (4-methylpiperazin4-yl) propoxy] quinoline-3-carbonitrile, also known as SKI-606, and described in US Patent No. 6, 780, 996) , dasatinib (CAS No. 302962-49-8, sold under the tradename by Bristol-Myers Squibb) , armala (CAS No. 444731-52-6, also known as pazopanib, sold under the tradename by GlaxoSmithKline) , imatinib (CAS No. 152459-95-5) and imatinib mesylate (CAS No. 220127-57-1) (sold under the tradenames and by Novartis) ;

[0090] DNA Synthesis inhibitors: Capecitabine (CAS No. 154361-50-9) (sold under the trademark by Roche) , gemcitabine hydrochloride (CAS No. 122111-03-9) (sold under the trademark  by Eli Lilly and Company) , or nelarabine ( (2R3S, 4R, 5R) -2- (2-amino-6-methoxypurin-9-yl) -5- (hydroxymethyl) oxolane-3, 4-diol, sold under the tradenames and by GlaxoSmithKline) ;

[0091] Antineoplastic agents: oxaliplatin (CAS No. 61825-94-3) (sold under the tradename ay Sanofi-Aventis and described in US Patent No. 4, 169, 846) ;

[0092] Human Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) modulators: Filgrastim (sold under the tradename by Amgen) ;

[0093] Immunomodulators: Afutuzumab (available from ) , pegfilgrastim (sold under the tradename by Amgen) , lenalidomide (CAS No. 191732-72-6, also known as CC-5013, sold under the tradename ) , or thalidomide (CAS No. 50-35-1, sold under the tradename  ) ;

[0094] CD40 inhibitors: Dacetuzumab (also known as SGN-40 or huS2C6, available from Seattle Genetics, Inc) ;

[0095] Pro-apoptotic receptor agonists (PARAs) : Dulanermin (also known as AMG-951, available from Amgen / Genentech) ;

[0096] Hedgehog antagonists: 2-chloro-N- [4-chloro-3- (2-pyridinyl) phenyl] -4- (methylsulfony 1) -benzamide (also known as GDC-0449, and described in PCT Publication No. WO 06 / 028958) ;

[0097] Phospholipase A2 inhibitors: Anagrelide (CAS No. 58579-51-4, sold under the tradename ) ;

[0098] BCL-2 inhibitors: 4- [4- [ [2- (4-chlorophenyl) -5, 5-dimethyl-l-cyclohexen-l-yl] met hyl] -1-piperazinyl] -N- [ [4- [ [ (lR) -3- (4-morpholinyl) -l- [ (phenylthio) m ethyl] propyl] amino] -3- [ (trifluoromethyl) sulfonyl] phenyl] sulfonyl] benzamide (also known as ABT-263 and described in PCT Publication No. WO 09 / 155386) ;

[0099] MCL-1 inhibitors: MIK665 (CAS No. 1799631-75-6, S64315) , AMG 397, and AZD5991 (CAS No. 2143010-83-5) ; Aromatase inhibitors: Exemestane (CAS No. 107868-30-4, sold under the trademark by Pfizer) , letrozole (CAS No. 112809-51-5, sold under the tradename by Novartis) , or anastrozole (CAS No. 120511-73-1, sold under the tradename ) ;

[0100] Topoisomerase I inhibitors: Irinotecan (CAS No. 97682-44-5, sold under the trademark by Pfizer) , topotecan hydrochloride (CAS No. 119413-54-6, sold under the tradename  by GlaxoSmithKline) ;

[0101] Topoisomerase II inhibitors: etoposide (CAS No. 33419-42-0, also known as VP-

[0102] 16 and Etoposide phosphate, sold under the tradenames and ) , or teniposide (CAS No. 29767-20-2, also known as VM-26, sold under the tradename  ) ;mTOR inhibitors: Temsirolimus (CAS No. 162635-04-3, sold under the tradename by Pfizer) , ridaforolimus (CAS No. 572924-54-0, formally known as deferolimus, AP23573 and MK8669, and described in PCT Publication No. WO 03 / 064383) , or everolimus (CAS No. 159351-69-6, sold under the tradename by Novartis) ;

[0103] Proteasome inhibitor such as carfilzomib (CAS No. 868540-17-4) , MLN9708 (CAS No. 1201902-80-8) , delanzomib (CAS No. 847499-27-8) , or bortezomib (CAS No. 179324-69-7) ;

[0104] BET inhibitors such as INCB054329 (CAS No. 1628607-64-6) , OTX015 (CAS No. 202590-98-5) , or CPI-0610 (CAS No. 1380087-89-7) ;

[0105] LSD1 inhibitors such as GSK2979552, or INCB059872;

[0106] HIF-2α inhibitors such as PT2977 (1672668-24-4) , NKT2152, or PT2385 (CAS No. 1672665-49-4) ;

[0107] Osteoclastic bone resorption inhibitors: 1-hydroxy-2-imidazol-l-yl-phosphonoethyl) phosphonic acid monohydrate (sold under the tradename by Novartis) ;

[0108] CD33 Antibody Drug Conjugates: Gemtuzumab ozogamicin (sold under the tradename by Pfizer / Wyeth) ;

[0109] CD22 Antibody Drug Conjugates: Inotuzumab ozogamicin (also referred to as CMC-544 and WAY-207294, available from Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd. ) ;

[0110] CD20 Antibody Drug Conjugates: Ibritumomab tiuxetan (sold under the tradename ) ;

[0111] Somatostain analogs: octreotide (also known as octreotide acetate, sold under the tradenames  and Sandostatin ) ;

[0112] Synthetic Interleukin-11 (IL-l 1) : oprelvekin (sold under the tradename by Pfizer / Wyeth) ;

[0113] Synthetic erythropoietin: Darbepoetin alfa (sold under the tradename by Amgen) ;

[0114] Receptor Activator for Nuclear Factor k B (RANK) inhibitors: Denosumab (sold under the tradename by Amgen) ;

[0115] Thrombopoietin mimetic peptibodies: Romiplostim (sold under the tradename by Amgen;

[0116] Cell growth stimulators: Palifermin (sold under the tradename by Amgen) ;

[0117] Anti-insulin-like Growth Factor-l receptor (IGF-1R) antibodies: Figitumumab (also known as CP-751, 871, available from ACC Corp) , robatumumab (CAS No. 934235-44-6) ;

[0118] Anti-CSl antibodies: Elotuzumab (HuLuc63, CAS No. 915296-00-3) ;

[0119] CD52 antibodies: Alemtuzumab (sold under the tradename ) ;

[0120] Histone deacetylase inhibitors: Voninostat (sold under the tradename by Merck) ;

[0121] Alkylating agents: Temozolomide (sold under the tradenames and by Schering-Plough / Merck) , dactinomycin (also known as actinomycin-D and sold under the tradename  ) , melphalan (also known as L-PAM, L-sarcolysin, and phenylalanine mustard, sold under the tradename ) , altretamine (also known as hexamethylmelamine (HMM) , sold under the tradename ) , carmustine (sold under the tradename ) , bendamustine (sold under the tradename ) , busulfan (sold under the tradenames and ) , carboplatin (sold under the tradename ) , lomustine (also known as CCNU, sold under the tradename ) , cisplatin (also known as CDDP, sold under the tradenames and ) , chlorambucil (sold under the tradename ) , cyclophosphamide (sold under the tradenames and ) , dacarbazine (also known as DTIC, DIC and imidazole carboxamide, sold under the tradename ) , altretamine (also known as hexamethylmelamine (HMM) sold under the tradename ) , ifosfamide (sold under the tradename ) , procarbazine (sold under the tradename ) , mechlorethamine (also known as nitrogen mustard, mustine and mechloroethamine hydrochloride, sold under the tradename ) , streptozocin (sold under the tradename ) , thiotepa (also known as thiophosphoamide, TESPA and TSPA, sold under the tradename

[0122] Biologic response modifiers: bacillus calmette-guerin (sold under the tradenames and BCG) , or Denileukin diftitox (sold under the tradename ) ;

[0123] Anti-tumor antibiotics: doxorubicin (sold under the tradenames and ) , bleomycin (sold under the tradename ) , daunorubicin (also known as dauorubicin hydrochloride, daunomycin, and rubidomycin hydrochloride, sold under the tradename ) , daunorubicin liposomal (daunorubicin citrate liposome, sold under the tradename ) , mitoxantrone (also known as DHAD, sold under the tradename ) , epirubicin (sold under the tradename EllenceTM) , idarubicin (sold under the tradenames Idamycin ) , or mitomycin C (sold under the tradename ) ;

[0124] Anti -microtubule agents: Estramustine (CAS No. 52205-73-9, sold under the tradename ) ;

[0125] Cathepsin K inhibitors: Odanacatib (CAS No. 603139-19-1, also know as MK-0822 available from Lanzhou Chon Chemicals, ACC Corp., and ChemieTek, and described in PCT Publication no. WO 03 / 075836) ;

[0126] Epothilone B analogs: Ixabepilone (CAS No. 219989-84-1, sold under the tradename by Bristol-Myers Squibb) ;

[0127] Heat Shock Protein (HSP) inhibitors: Tanespimycin (l7-allylamino-l7-demethoxygeldanamycin, also known as KOS-953 and 17-AAG, available from SIGMA, and described in US Patent No. 4, 261, 989) , NVP-HSP990 (CAS No. 934343-74-5) , AUY922 (CAS No. 747412-49-3) , AT13387 (CAS No. 912999-49-6) , STA-9090 (CAS No. 888216-25-9) , Debio 0932, KW-2478 (CAS No. 819812-04-9) , XL888 (CAS No. 1149705-71-4) , CNF2024 (CAS No. 848695-25-0) , and TAS-116 (CAS No. 1260533-36-5) ;

[0128] TpoR agonists: Eltrombopag (sold under the tradenames and by GlaxoSmithKline) ;

[0129] Anti-mitotic agents: Docetaxel (CAS No. 114977-28-5, sold under the tradename by Sanofi-Aventis) ; Adrenal steroid inhibitors: aminoglutethimide (CAS No. 125-84-8, sold under the tradename ) ;

[0130] Anti-androgens: Nilutamide (CAS No. 63612-50-0, sold under the tradenames and ) , bicalutamide (CAS No. 90357-06-5, sold under tradename ) , or flutamide (CAS No. 13311-84-7, sold under the tradename FulexinTM) ;

[0131] Androgens: Fluoxymesterone (CAS No. 76-43-7, sold under the tradename ) ;

[0132] CDK (CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, or CDK9) inhibitors including but not limited to: Alvocidib (CAS No. 146426-40-6, pan-CDK inhibitor, also known as flovopirdol or HMR-1275, 2- (2-chlorophenyl) -5, 7-dihydroxy-8- [ (3S, 4R) -3-hydroxy-l-methyl -4-piperidinyl] -4-chromenone, and described in US Patent No. 5, 621, 002) ;

[0133] CDK2 inhibitor PF-07104091;

[0134] CDK4 / 6 inhibitors: pabociclib (CAS No. 827022-33-3) , ribociclib (CAS No. 1211441-98-3) , abemaciclib (CAS No. 1231929-97-7) , PF-06873600 (CAS No. 2185857-97-8) , NUV-422 and Trilaciclib (CAS No. 1374743-00-6) ;

[0135] CDK7 inhibitors CT7001 (CAS No. 1805789-54-1) and SY-1365 (CAS No. 1816989-16-8) ;

[0136] CDK9 inhibtiors AZD 4573 (CAS No. 2057509-72-3) , P276-00 (CAS No. 920113-03-7) , AT7519 (CAS No. 844442-38-2) , CYC065 (CAS No. 1070790-89-4) or TP-1287;

[0137] Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor agonists: Leuprolide or leuprolide acetate (sold under the tradenames by Bayer AG,  by Sanofi-Aventis and by Abbott Lab) ;

[0138] Taxane anti-neoplastic agents: Cabazitaxel (l-hydroxy-7, 10 -dimethoxy-9-oxo-5, 20-epoxytax-11-ene-2a, 4, 13a-triyl-4-acetate-2-benzoate-13- [ (2R, 3S) -3- { [ (tert-butoxy) carbonyl] -amino} -2-hydroxy-3-phenylpropanoate) , or larotaxel ( (2a, 3x, 4a, 5b, 7a, 10b, 13a) -4, 10-bis (acetyloxy) -l3- ( { (2R, 3S) -3- [ (tert-butoxycarbonyl) amino] -2-hydroxy-3-phenylpropanoyl} oxy) -l-hydroxy-9-oxo-5, 20-epoxy-7, l9-cyclotax-11-en-2-ylbenzoate) ;

[0139] 5HTla receptor agonists: Xaliproden (also known as SR57746, l- [2- (2-naphthyl) ethyl] -4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -l, 2, 3, 6-tetrahydropyridine, and described in US Patent No. 5, 266, 573) ;

[0140] HPC vaccines:  sold by GlaxoSmithKline,  sold by Merck;

[0141] Iron Chelating agents: Deferasinox (CAS No. 201530-41-8, sold under the tradename by Novartis) ;

[0142] Anti-metabolites: Claribine (2-chlorodeoxyadenosine, sold under the tradename ) , 5-fluorouracil (sold under the tradename ) , 6-thioguanine (sold under the tradename ) , pemetrexed (sold under the tradename ) , cytarabine (also known as arabinosylcytosine (Ara-C) , sold under the tradename ) , cytarabine liposomal (also known as Liposomal Ara-C, sold under the tradename DepoCytTM) , decitabine (sold under the tradename ) , hydroxyurea (sold under the tradenames DroxiaTM and MylocelTM) , fludarabine (sold under the tradename ) , floxuridine (sold under the tradename ) , cladribine (also known as 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA) sold under the tradename LeustatinTM) , methotrexate (also known as amethopterin, methotrexate sodim (MTX) , sold under the tradenames and TrexallTM) , or pentostatin (sold under the tradename ) ;

[0143] Bisphosphonates: Pamidronate (CAS No. 57248-88-1, sold under the tradename ) , zoledronic acid CAS No. 118072-93-8 (sold under the tradename ) ;

[0144] Demethylating agents: 5-azacitidine (CAS No. 320-67-2, sold under the tradename ) , decitabine (CAS No. 2353-33-5, sold under the tradename ) ;

[0145] Plant Alkaloids: Paclitaxel protein-bound (sold under the tradename ) , vinblastine (also known as vinblastine sulfate, vincaleukoblastine and VLB, sold under the tradenames Alkaban- and ) , vincristine (also known as vincristine sulfate, LCR, and VCR, sold under the tradenames and Vincasar ) , vinorelbine (sold under the tradename ) , or paclitaxel (sold under the tradenames Taxol and OnxalTM) ;

[0146] Retinoids: Ali tretinoin (sold under the tradename ) , tretinoin (all-trans retinoic acid, also known as ATRA, sold under the tradename ) , Isotretinoin (13-cis-retinoic acid, sold  under the tradenames and ) , or bexarotene (sold under the tradename ) ;

[0147] Glucocorticosteroids: Hydrocortisone (also known as cortisone, hydrocortisone sodium succinate, hydrocortisone sodium phosphate, and sold under the tradenames Hydrocortisone Phosphate,  Hydrocort and ) , dexamethazone ( (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R) -9-fluoro-11, 17-dihydroxy-17- (2-hydroxyacetyl) -10, 13, 16-trimethyl-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahydro-3H-cyclopenta [a] phenanthren-3-one) , prednisolone (sold under the tradenames and ) , prednisone (sold under the tradenames Liquid and ) , or methylprednisolone (also known as 6-Methylprednisolone, Methylprednisolone Acetate, Methylprednisolone Sodium Succinate, sold under the tradenames and ) ;

[0148] Cytokines: interleukin-2 (also known as aldesleukin and IL-2, sold under the tradename ) , interleukin-11 (also known as oprevelkin, sold under the tradename ) , alpha interferon alfa (also known as IFN-alpha, sold under the tradenames A, and ) ;

[0149] Estrogen receptor downregulators: Fulvestrant (CAS No. 129453-61-8, sold under the tradename ) ;

[0150] Anti-estrogens: tamoxifen (CAS No. 10540-29-1, sold under the tradename ) ; or Toremifene (CAS No. 89778-27-8, sold under the tradename ) ;

[0151] Selective estrogen receptor modulators (SERMs) : Raloxifene (CAS No. 84449-90-1, sold under the tradename ) ;

[0152] Leutinizing hormone releasing hormone (LFfRH) agonists: Goserelin (CAS No. 145781-92-6, sold under the tradename ) ; Progesterones: megestrol (also known as megestrol acetate, CAS No. 595-33-5, sold under the tradename ) ;

[0153] Miscellaneous cytotoxic agents: Arsenic trioxide (sold under the tradename ) , or asparaginase (also known as L-asparaginase, Erwinia L-asparaginase, sold under the tradenames and ) ;

[0154] Exemplary immune checkpoint inhibitors include inhibitors (smack molecules or biologies) against immune checkpoint molecules such as CD27, CD28, CD40, CD 122, CD96, CD73, CD39, CD47, 0X40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM kinase, arginase, CD137 (also known as 4-1BB) , ICOS, A2AR, A2BR, HIF-2a, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3,  VISTA, CD96, TIGIT, PD-l, PD-L1 and PD-L2. In some embodiments, the immune checkpoint molecule is a stimulatory checkpoint molecule selected from CD27, CD28, CD40, ICOS, 0X40, GITR, CD137 and STING. In some embodiments, the immune checkpoint molecule is an inhibitory checkpoint molecule selected from B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, TDO, Arginase, KIR, LAG3, PD-l, TIM3, CD96, TIGIT and VISTA. In some embodiments, the compounds provided herein can be used in combination with one or more agents selected from KIR inhibitors, TIGIT inhibitors, LAIR1 inhibitors, CD 160 inhibitors, 2B4 inhibitors and TGFR beta inhibitors.

[0155] In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of PD-l, e.g., an anti-PD-l monoclonal antibody. In some embodiments, the anti-PD-l monoclonal antibody is nivolumab, pembrolizumab (also known as MK-3475) , pidilizumab, SHR-1210, PDR001, or AMP -224. In some embodiments, the anti-PD-l monoclonal antibody is nivolumab, or pembrolizumab or PDR001. In some embodiments, the anti -PD 1 antibody is pembrolizumab.

[0156] In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of PD-L1, e.g., an anti-PD-Ll monoclonal antibody. In some embodiments, the anti-PD-Ll monoclonal antibody is BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (also known as RG7446) , or MSB0010718C. In some embodiments, the anti-PD-Ll monoclonal antibody is MPDL3280A (atezolizumab) or MEDI4736 (durvalumab) . In some embodiments, the anti-PD-L1 small molecule inhibitor is INCB86550.

[0157] In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of CTLA-4, e.g., an anti-CTLA-4 antibody. In some embodiments, the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab or tremelimumab. In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of LAG3, e.g., an anti-LAG3 antibody. In some embodiments, the anti-LAG3 antibody is BMS-986016 or LAG525. In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of GITR, e.g., an anti-GITR antibody. In some embodiments, the anti-GITR antibody is TRX518 or, MK-4166, INCAGN01876 or MK-1248. In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of 0X40, e.g., an anti-OX40 antibody or OX40L fusion protein. In some embodiments, the anti-OX40 antibody is MED 10562 or, INCAGN01949, GSK2831781, GSK-3174998, MOXR-0916, PF-04518600 or LAG525. In some embodiments, the OX40L fusion protein is MEDI6383.

[0158] Compounds of the invention can also be used to increase or enhance an immune response, including increasing the immune response to an antigen; to improve immunization, including  increasing vaccine efficacy; and to increase inflammation. In some embodiments, the compounds of the invention can be sued to enhance the immune response to vaccines including, but not limited, Listeria vaccines, oncolytic viral vaccines, and cancer vaccines such as  (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CF) gene-transfected tumor cell vaccine) . Anti-cancer vaccines include dendritic cells, synthetic peptides, DNA vaccines and recombinant viruses. Other immune-modulatory agents also include those that block immune cell migration such as antagonists to chemokine receptors, including CCR2 and CCR4; Sting agonists and Toll receptor agonists. Other anti-cancer agents also include those that augment the immune system such as adjuvants or adoptive T cell transfer. Compounds of this application may be effective in combination with CAR (Chimeric antigen receptor) T cell treatment as a booster for T cell activation.

[0159] A compound of the invention can also be used in combination with the following adjunct therapies: Anti-nausea drugs: NK-l receptor antagonists: Casopitant (sold under the tradenames and by GlaxoSmithKline) ; and Cytoprotective agents: Amifostine (sold under the tradename ) , leucovorin (also known as calcium leucovorin, citrovorum factor and folinic acid) . The disclosure of the PCT applications referred to herein above are incorporated herein by reference in their entirety.

[0160] Examples

[0161] The following preparations of intermediates and compounds of of the disclosure (Examples) are given to enable those skilled in the art to more clearly understand and to practice the present disclosure. They should not be considered as limiting the scope of the disclosure, but merely as being illustrative and representative thereof.

[0162] Synthetic Examples

[0163] Intermediate 1

[0164] Synthesis of tert-butyl (1R, 5S) -3- (2-chloro-7- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8-fluoropyrido- [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0165] Step 1: 8-fluoro-7- (7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) pyrido [4, 3-d] -pyrimidine-2, 4-diol

[0166] To a mixture of 7-chloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidine-2, 4-diol (4.0 g, 18.6 mmol, 1.0 eq. ) and ( (2-fluoro-8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-1-yl) ethynyl) -triisopropylsilane (10.9 g, 24.1 mmol, 1.3 eq. ) in EtOH (150 mL) and H2O (50 mL) were added CATACXIUM A Pd G3 (2.4 g, 3.3 mmol, 0.18 eq. ) and K3PO4 (11.7 g, 55.1 mmol, 3.0 eq. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 16 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. After cooling to rt, the mixture was added water, and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water, brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and then concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with MeOH / DCM (0-10%) , to afford the title compound (5.5 g) .

[0167] Step 2: 7- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidine-2, 4-diol

[0168] A mixture of 8-fluoro-7- (7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) pyrido [4, 3-d] -pyrimidine-2, 4-diol (10.0 g, 19.8 mmol, 1.0 eq. ) and CsF (12.0 g, 79.0 mmol, 4.0 eq. ) in DMF (100 mL) was stirred for 1 h at 50 ℃ under nitrogen atmosphere. After cooling to rt, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with MeOH / DCM (0-10%) , to afford the title compound (6.0 g) .

[0169] Step 3: 2, 4-dichloro-7- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidine

[0170] To a solution of POCl3 (15.8 g, 103.0 mmol, 30.3 eq. ) and DIPEA (13.4 g, 103.7 mmol, 30.5 eq. ) was added 7- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8-fluoropyrido [4, 3-d] -pyrimidine-2, 4-diol (1.2 g, 3.4 mmol, 1.0 eq. ) in portions at 0-5 ℃ and the resulting mixture was stirred for 1 h. The mixture was concentrated and the residue was diluted with ice water, and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water, brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford the title compound (1.5 g) , which was used for next step without further purification.

[0171] Step 4: tert-butyl (1R, 5S) -3- (2-chloro-7- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8-fluoropyrido [4, 3-d] -pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0172] To a solution of 2, 4-dichloro-7- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8-fluoropyrido [4, 3-d] -pyrimidine (1.5 g, 3.9 mmol, 1.0 eq., crude) in DCM (30 mL) was added DIEA (1.1 g, 8.5 mmol, 2.2 eq. ) dropwise at -40 ℃. After stirring for 5 min at -40 ℃, a solution of tert-butyl (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (870 mg, 4.1 mmol, 1.1 eq. ) in THF (5 mL) was added dropwise and the resulting mixture was stirred for additional 15 min at -40 ℃. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc / PE (0-50%) , to afford the title compound (770 mg) .

[0173] Intermediate 2

[0174] Synthesis ( (5S, 7aS) -5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methanol

[0175] Step1: (2S) -tert-butyl 2- (hydroxymethyl) -5-methoxypyrrolidine-1-carboxylate

[0176] To a solution of (S) -1-tert-butyl 2-methyl 5-oxopyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (150 g, 617 mmol) in DCM (900 mL) was added DIBAL-H (1 M, 2.47 L) and the resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h, then at 20℃ for 2 h. After cooling to 0 ℃, methyl alcohol (3000 mL) and 2 M HCl (5000 mL) were added. The mixture was stirred for 2 h at room temperature and then extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography, eluted with EA / PE (0-50%) , to afford the title compound (42.0 g, 181 mmol, 36.8%yield) was obtained as a yellow oil.

[0177] Step 2: (5S) -tert-butyl 2-cyano-5- (hydroxymethyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0178] To a solution of (2S) -tert-butyl 2- (hydroxymethyl) -5-methoxypyrrolidine-1-carboxylate (48.0 g, 208 mmol) in DCM (500 mL) at -70 ℃ was added TMSCN (51.5 g, 519 mmol, 64.9 mL) dropwise and then BF3. Et2O (64.8 g, 457 mmol, 56.4 mL) . The resulting mixture was then stirred at -70 ℃ for 1 h and then. then quenched with sat. NahCO3 aq. solution. The mixture was then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography, eluted with EA / PE (0-20%) , to afford the title compound (31.0 g) .

[0179] Step3: tert-butyl (2S) -2- [ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl] -5-cyano-pyrrolidine-1-carboxylate

[0180] To a solution of tert-butyl (5S) -2-cyano-5- (hydroxymethyl) pyrrolidine-1-carboxylate (50 g, 220 mmol, 1 eq) in THF (500 mL) was added imidazole (37.6 g, 552.43 mmol, 2.5 eq) and tert-butyl-chlorodiphenylsilane (66.8 g, 243 mmol, 62.4 mL, 1.1 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃for 12 h and then quenched with H2O, and extracted with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography, eluted with EA / PE (0-20%) , to afford the title compound (69.0 g) .

[0181] Step 4: (5S) -1-tert-butyl 2-methyl 5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[0182] A mixture of tert-butyl (2S) -2- [ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl] -5-cyano-pyrrolidine-1-carboxylate (69.0 g, 148 mmol, 1 eq) and K2CO3 (26.6 g, 193 mmol, 1.3 eq) in MeOH (500 mL) was stirred at 50 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The mixture was acidified with 1.0 M HCl aq. to pH=4 and then extracted with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography, eluted with EA / PE (0-15%) , to afford the title compound (12 g, 19.53 mmol) .

[0183] Step 5: 1- (tert-butyl) 2-methyl (2S, 5S) -5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -2- (2- (chloromethyl) allyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[0184] To a solution of (5S) -1-tert-butyl 2-methyl 5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (12.0 g, 24.1 mmol, 1 eq) in THF (100 mL) was added LiHMDS (1 M, 48.22 mL, 2 eq) at -70 ℃ and the mixture was stirred at -70 ℃ for 15 min. 3-Chloro-2- (chloromethyl) prop-1-ene (4.52 g, 36.1 mmol, 4.19 mL, 1.5 eq) was added dropwise at -70 ℃ under nitrogen atmosphere and the resulting mixture was stirred 16 h at 20 ℃. The mixture was quenched with sat. NahCO3 aq. and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography, eluted with EA / PE (0-10%) , to afford the title compound (11 g) .

[0185] Step 6: methyl (5S, 7aS) -5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate

[0186] To a solution of 1- (tert-butyl) 2-methyl (2S, 5S) -5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -2- (2- (chloromethyl) allyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (10.7 g, 18.2 mmol, 1 eq) in DCM (90 mL) was  added TFA (45 mL) at 0 ℃ and the resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. The reaction was quenched by adding sat. aq. NaHCO3 solution at 0 ℃ and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4 filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography eluted with EA / PE (0-10%) , to afford the title compound (3.2 g, crude) .

[0187] Step 7: ( (5S, 7aS) -5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methanol

[0188] To a solution of LiAlH4 (540 mg, 14.2 mmol, 2 eq) in THF (20 mL) was added dropwise methyl (5S, 7aS) -5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (3.2 g, 7.12 mmol, 1 eq) in THF (10 mL) at -40 ℃ and the resulting mixture was stirred at -40 ℃ for 1 h. After cooling the mixture to 0 ℃, the mixture was quenched by adding Na2SO4. 10H2O. The mixture was then filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.83 g, crude) . MS (ESI) m / z = 422.6 [M+1] +

[0189] Intermediate 3

[0190] Synthesis of tert-butyl (1R, 5S) -3- (7- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8-fluoro-2- ( ( (5S, 7aS) -5- (hydroxymethyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0191] Step 1: tert-butyl (1R, 5S) -3- (2- ( ( (5S, 7aS) -5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -7- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0192] To a solution of tert-butyl 3- [2-chloro-7- (8-ethynyl-7-fluoro-1-naphthyl) -8-fluoro-pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl] -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (900 mg, 1.60 mmol, 1 eq) and ( (5S, 7aS) -5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methanol (742 mg, 1.76 mmol, 1.1 eq) in THF (20 mL) was added NaH (160 mg, 4.00 mmol, 60%purity, 2.5 eq) at 0 ℃ and the resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. After cooling to 0 ℃, the reaction mixture was quenched by sat. NH4Cl aq. solution and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc / PE (0-30%) , to afford the title compound (1.00 g) .

[0193] Step 2: tert-butyl (1R, 5S) -3- (7- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8-fluoro-2- ( ( (5S, 7aS) -5- (hydroxymethyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0194] To a solution of tert-butyl (1R, 5S) -3- (2- ( ( (5S, 7aS) -5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -7- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (450 mg, 0.47 mmol, 1,0 eq) in THF (5 mL) was added TBAF (1 M, 2.38 mL, 5.0 eq) and AcOH (142 mg, 2.38 mmol, 0.135 mL, 5.0 eq) . The resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 4 h. The reaction mixture was added H2O and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc / PE (0-10%) , to afford the title compound (650 mg) .

[0195] Intermediate 4

[0196] Synthesis of 4-methoxy-4- ( (2-methoxyethoxy) methyl) piperidine

[0197] Step 1: 1- (tert-butyl) 4-methyl 4-methoxypiperidine-1, 4-dicarboxylate

[0198] To a solution of 1- (tert-butyl) 4-methyl 4-hydroxypiperidine-1, 4-dicarboxylate (250 mg, 0.96 mmol) in DMF (3 mL) was added NaH (80.64 mg, 3.36 mmol) in portions at 0-10 ℃. After stirring at 0-10 ℃ for 30 min, MeI (408.79 mg, 2.88 mmol) was added and the resulting mixture stirred at 35 ℃for 3 h. The reaction mixture was quenched with H2O at 0 ℃ and extracted EtOAc. The organic phases were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (250 mg) .

[0199] Step 2: tert-butyl 4- (hydroxymethyl) -4-methoxypiperidine-1-carboxylate

[0200] To a solution of 1- (tert-butyl) 4-methyl 4-methoxypiperidine-1, 4-dicarboxylate (250 mg, 0.91 mmol) in THF (3 mL) was added LiAlH4 (1.36 mL, 1.36 mmol, 1 M in THF) at 0-10℃ dropwise and the resulting mixture was stirred at 0-10 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched by adding Na2SO4. 10H2O at 0 ℃ and then filtered and concentrated to give the title compound (200 mg) .

[0201] Step 3: tert-butyl 4-methoxy-4- ( (2-methoxyethoxy) methyl) piperidine-1-carboxylate

[0202] To a solution of tert-butyl 4- (hydroxymethyl) -4-methoxypiperidine-1-carboxylate (180 mg, 0.73 mmol) in DMF (3 mL) was added NaH (61.32 mg, 2.55 mmol) at 0-10 ℃ in portions. After stirring at 0-10 ℃ for 30 min, 1-iodo-2-methoxyethane (407.32 mg, 2.19 mmol) was added to the mixture and the resulting mixture was stirred at 35 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched by adding H2O at 0 ℃ and then extracted EtOAc. The organic phases were combined, dried over  Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with EtOAc / PE (0-50%) to give the title compound (110 mg) .

[0203] Step 4: 4-methoxy-4- ( (2-methoxyethoxy) methyl) piperidine

[0204] To a solution of tert-butyl 4-methoxy-4- ( (2-methoxyethoxy) methyl) piperidine-1-carboxylate (60 mg, 0.2 mmol) in DCM (2 mL) was added HCl / dioxane (1 mL, 4 M) at 0 ℃ and the resulting solution was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was then concentrated to provide the title compound. MS (ESI, m / z) : [M+H] +=204.3.

[0205] The compounds in Table below were prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 4, Steps 1-4, using the starting materials indicated therein instead of 1-iodo-2-methoxyethane in Step 3.

[0206] Intermediate 5

[0207] Synthesis of 4-fluoro-4- ( (2- (2-isopropoxyethoxy) ethoxy) methyl) piperidine

[0208] Step 1: tert-butyl 4- ( (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethoxy) methyl) -4-fluoropiperidine-1-carboxylate

[0209] To a solution of tert-butyl 4-fluoro-4- (hydroxymethyl) piperidine-1-carboxylate (2 g, 8.57 mmol) in DMF (20 mL) was added NaH (510 mg, 21.45 mmol, 60%in mineral oil) at 0 ℃ and the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. (2-Bromoethoxy) (tert-butyl) dimethylsilane (6.15 g, 25.71 mmol) was added and the mixture was stirred at rt for 16 h, after which the reaction mixture was quenched with H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column flash chromatography to give the title compound (1.34 g) .

[0210] Step 2: tert-butyl 4-fluoro-4- ( (2-hydroxyethoxy) methyl) piperidine-1-carboxylate

[0211] To a solution of tert-butyl 4- ( (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethoxy) methyl) -4-fluoro-piperidine-1-carboxylate (1 g, 2.55 mmol) in THF (10 mL) was added TBAF (1.0 M in THF, 5 mL) and the resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 16 h. After cooling the reaction mixture to rt, the mixture was diluted with EtOAc, washed with sat. aq. NH4HCl solution, filtered and concentrated. The residues purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc / PE= (1: 1) to provide the title compound (0.43 g) .

[0212] Step 3: tert-butyl 4-fluoro-4- ( (2- (2-isopropoxyethoxy) ethoxy) methyl) piperidine-1-carboxylate

[0213] To a solution of tert-butyl 4-fluoro-4- [ (2-hydroxyethoxy) methyl] piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.36 mmol) in anhydrous DMF (2 mL) was added NaH (43.2 mg, 1.8 mmol, 60%in mineral oil) and the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. 2- (2-Bromoethoxy) propane (180.40 mg, 1.08 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred overnight at rt. The reaction mixture was then diluted with EtOAc and washed with sat. aq. NH4Cl solution and brine. The organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography eluted with EtOAc / PE (0-100%) to give the title compound (100 mg) .

[0214] Step 4: 4-fluoro-4- ( (2- (2-isopropoxyethoxy) ethoxy) methyl) piperidine

[0215] To a solution of tert-butyl 4-fluoro-4- [ (2- (2- (propan-2-yloxy) ethoxy) ethoxy) methyl] -piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.28 mmol) in anhydrous DCM (2 mL) was added HCl solution in dioxane (2 mL, 4 M ) at 0 ℃ and the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was then concentrated in vacuo to provide the title compound.

[0216] Intermediate 6

[0217] Synthesis of 4- ( (2-methoxyethoxy) methyl) piperidine-4-carbonitrile

[0218] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 4, Steps 3-4, using tert-butyl 4-cyano-4- (hydroxymethyl) piperidine-1-carboxylate instead of tert-butyl 4- (hydroxymethyl) -4-methoxypiperidine-1-carboxylate in Step 3.

[0219] Intermediate 7

[0220] Synthesis of (3aR, 5s, 6aS) -5- (2-methoxyethoxy) octahydrocyclopenta [c] pyrrole

[0221] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 4, Steps 3-4, using tert-butyl (3aR, 5s, 6aS) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate instead of tert-butyl 4- (hydroxymethyl) -4-methoxypiperidine-1-carboxylate in Step 3.

[0222] Intermediate 8

[0223] Synthesis of tert-butyl (1S, 5R) -2-oxo-3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0224] Step 1: 1- (tert-butyl) 2-methyl (2S) -5-hydroxypyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[0225] To a solution of 1-tert-butyl 2-methyl (2S) -5-oxopyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (100 g, 0.41 mol, 1 equiv) in THF (1.0 L) were added 1.0 M DIBAL-H in toluene (615 mL, 0.615 mol, 1.5 equiv) dropwise at -78 ℃ and the resulting mixture was stirred for 2 h. The reaction was quenched by adding MeOH at -78℃. After warming to 0 ℃, the reaction mixture was poured to a mixture of 1.0 M Rochelle’s salt aq. solution and EtOAc. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The organic layers were separated, and the aqueous layer were extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to provide the title compound (107 g) .

[0226] Step 2: 1- (tert-butyl) 2-methyl (2S) -5-methoxypyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[0227] To a solution of 1-tert-butyl 2-methyl (2S) -5-hydroxypyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (107 g, 436.7 mmol, 1 equiv) in MeOH (1.1 L) was added TsOH. H2O (16.6 g, 87.3 mmol, 0.2 equiv) at rt and the resulting mixture was stirred for 48 h at 30 ℃. The mixture was neutralized to pH 7 with sat. NaHCO3 aq. solution. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water and was extracted with MTBE. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. To the residue was added PE  / EtOAc (4: 1, 1 L) and the mixture was filtered though silica gel pad. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (110 g) .

[0228] Step 3: 1- (tert-butyl) 2-methyl (2S, 5R) -5-cyanopyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[0229] To a solution of 1-tert-butyl 2-methyl (2S) -5-hydroxypyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (110 g, 424.7 mmol, 1 equiv) in DCM (1.1 L) were added TMSOTf (9.4 g, 42.5 mmol, 0.1 equiv) and  TMSCN (63 g, 637.1 mol, 1.5 equiv) dropwise at -78 ℃. The resulting mixture was stirred for 2 h at -78 ℃ and the quenched by with MeOH at -50 ℃. After warming to rt, the reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was diluted with PE  / EtOAc (4: 1, 1 L) and filered through silica gel pad. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound the title compound (90 g) .

[0230] Step 4: tert-butyl (1S, 5R) -2-oxo-3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0231] A pressure tank was charged with 1-tert-butyl 2-methyl (2R) -5-cyanopyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (90 g, 354.3 mmol, 1.0 equiv) and MeOH (2 L) . Raney Ni (30 g) was added and the resulting mixture was stirred at 6 5℃ temperature under 1 MPa of hydrogen pressure for 60 h. After cooling to rt, the reaction mixture was filtered through a Celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue was added EtOAc / PE (1: 4, 1 L) and the precipitate was collected by filtration and washed with MTBE to provide the title compound (30 g) .

[0232] Intermediate 9

[0233] Synthesis of tert-butyl (1S, 2R, 5R) -2- (2-hydroxyethyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0234] Step 1: tert-butyl (1S, 5R) -2-thioxo-3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0235] A mixture of hexamethyldisiloxane (108 g, 664.2 mmol, 1.67 equiv) and P2S5 (33.6 g, 151 mmol, 0.38 equiv) in DCM (900 mL) was stirred for 20 min at room temperature. tert-Butyl (1S, 5R) -2-oxo-3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (90 g, 397.7 mmol, 1.0 equiv) was added at rt and the resulting mixture was stirred for 1.5 h. The reaction mixture was then diluted with DCM and filtered through silica gel pad. The filtrate was washed with sat. NaHCO3 aq. solution and brine, dried  over anhydrous Na2SO4 and concentrated. To the residue was added n-hexane and the precipitate as collected by filtration to provide the title compound (87 g) .

[0236] Step 2: tert-butyl (1S, 5R) -2- (1-ethoxy-1, 3-dioxobutan-2-ylidene) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0237] To a solution of tert-butyl (1S, 5R) -2-thioxo-3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (2.0 g, 8.5 mmol, 1.0 equiv) and ethyl 2-bromo-3-oxobutanoate (2.6 g, 12.7 mmol, 2 equiv) in DCM (20 mL) was added K2CO3 (2.3 g, 16.9 mmol, 2 equiv) at 5℃ and the resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. To the residue was added PE  / EtOAc (1: 1, 50 mL) and the mixture was filtered through silica gel pad. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (2.1 g) .

[0238] Step 3: tert-butyl (1S, 5R, ) -2- (2-ethoxy-2-oxoethylidene) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0239] A mixture of tert-butyl (1S, 5R) -2- (1-ethoxy-1, 3-dioxobutan-2-ylidene) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (2.1 g, 6.2 mmol, 1 equiv) and 20%EtONa in EtOH (2.9 g, 8.5 mmol, 1.5 equiv) in EtOH (21 mL) was stirred 1 h at 60 ℃. After cooled at rt, the reaction mixture was neutralized to pH 8 with sat. NH4Cl aq. solution, and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. To the residue was added PE  / EtOAc (1: 1, 50 mL) and the mixture was filtered through silica gel pad. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (1.6 g) .

[0240] Step 4: tert-butyl (1S, 2R, 5R) -2- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0241] To a stirred solution of tert-butyl (1S, 5R, E) -2- (2-ethoxy-2-oxoethylidene) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (1.6 g, 5.4 mmol, 1 equiv) in CH3COOH (6 mL) was added NaBH (OAc) 3 (3.4 g, 16.2 mmol, 3 equiv) at 0-5℃ and the resulting mixture was stirred for 1 h at rt. The reaction mixture was then diluted with EtOAc and extracted with H2O. The H2O layer was neutralized to pH 8 with Na2CO3 (aq. ) and the resulting mixture was extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc / PE (0-80%) to provide the title compound (833 mg) .

[0242] Step 5: tert-butyl (1S, 2R, 5R) -2- (2-hydroxyethyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0243] To a stirred solution of tert-butyl (1S, 2R, 5R) -2- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -3, 8-diazabicyclo- [3.2.1] octane-8-carboxylate (500 mg, 1.7 mmol, 1 equiv) in THF (5 mL) was added 1.0 M LiAlH4 solution in THF (2.2 mL, 2.2 mmol, 1.3 equiv) dropwise at 0℃ and the resulting mixture was stirred for 1 h at rt. The reaction was quenched by adding Na2SO4 solution at 0 ℃. The reaction mixture was diluted with EtOAc, dried over Na2SO4 and concentrated to provide the title compound (420 mg) .

[0244] Intermediate 10

[0245] Synthesis of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( ( (5S, 7aS) -5- (hydroxymethyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] -naphthalene-15-carboxylate

[0246] Step 1: tert-butyl (1S, 2R, 5R) -2- (2- ( (7-chloro-8-fluoro-4-hydroxy-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] -pyrimidin-5-yl) oxy) ethyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0247] To a solution of 5, 7-dichloro-8-fluoro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-ol (12 g, 42.8 mmol, 1 equiv) and tert-butyl (1S, 2R, 5R) -2- (2-hydroxyethyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (10.9 g, 42.8 mmol, 1 equiv) in THF (120 mL) at 0 ℃ was added NaH (5.14 g, 128.5 mmol, 3 equiv, 60%) in portions and the resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The reaction mixture was cooled at 0 ℃ and quenched with sat. NH4Cl aq. solution. The mixture was extracted with DCM, and the combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to afford the title compound (25 g, crude) .

[0248] Step 2: tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2-chloro-1-fluoro-13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0249] To a solution of tert-butyl (1S, 2R, 5R) -2- (2- ( (7-chloro-8-fluoro-4-hydroxy-2- (methylthio) -pyrido [4, 3-d] pyrimidin-5-yl) oxy) ethyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (25 g, 50.0 mmol, 1 equiv) and DIEA (32.31 g, 250.0 mmol, 5 equiv) in CH3CN (375 mL) at rt was added bis (2- oxo-1, 3-oxazolidin-3-yl) phosphinoyl chloride (15.27 g, 60.0 mmol, 1.2 equiv) and the resulting mixture was stirred for 1 h at 60 ℃. After cooling to rt, the mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EA / PE (0-40%) to afford the title compound (9.8 g) .

[0250] Step 3: tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methano-cyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0251] A flask was charged with tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2-chloro-1-fluoro-13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta- [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (8.8 g, 18.3 mmol, 1 equiv) , ( (2-fluoro-8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-1-yl) ethynyl) triisopropylsilane (10.74 g, 23.7 mmol, 1.3 equiv) , cataCXium-A-Pd-G3 (2.66 g, 3.7 mmol, 0.20 equiv) , K3PO4 (11.63 g, 54.8 mmol, 3.00 equiv) , dioxane (90 mL) and H2O (9 mL) . The mixture was stirred for 2 h at 90 ℃ under nitrogen atmosphere. After cooling to rt, the reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EA  / PE (0-40%) to afford the title compound (9.2 g) .

[0252] Step 4: a mixture of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- (methylsulfinyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methano-cyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate and tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- (methyl-sulfonyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclo-hepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0253] To a stirred solution of tert-butyl (6aR, 7R, 10S) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) -ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (1.7 g, 2.2 mmol) in ethyl acetate (17.0 mL) was added 3-chloroperoxybenzoic acid (894.1 mg, 4.4 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred for 6 h under argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with sat. sodium thiosulfate aq. solution, sat. sodium bicarbonate aq. solution and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated under reduced pressure to afford the title compounds (1.7 g) .

[0254] Step 5: tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -13- ( ( (5S, 7aS) -5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8- ( (triisopropyl-silyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0255] To a stirred solution of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- (methylsulfinyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methano-cyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate and tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- (methyl-sulfonyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta- [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (1.7g, 2.11 mmol) and ( (5S, 7aS) -5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methanol (980.68 mg, 2.33 mmol) in anhydrous toluene (17.0 mL) was added sodium tert-butoxide (406.37 mg, 4.23  mmol) at 0 ℃ under argon atmosphere and the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. The mixture was quenched with sat. ammonium chloride aq. solution and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography, eluted with EtOAc  / DCM (0～10%) to afford the title compound (1.1 g) .

[0256] Step 6: tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( ( (5S, 7aS) -5- (hydroxymethyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] -naphthalene-15-carboxylate

[0257] To a stirred solution of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -13- ( ( (5S, 7aS) -5- ( ( (tert-butyldiphenyl-silyl) oxy) methyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (1.1 g, 0.96 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (5.0 mL) was added TBAF (9.6 mL, 9.6 mmol, 1.0 M in THF) at 20 ℃, and the reaction mixture was stirred for 2 h. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated. The residue was purified by flash chromatography, eluted with methanol / dichloromethane (0～5%) to afford the title compound (580 mg) .

[0258] Intermediate 11

[0259] Synthesis of tert-butyl (1S, 2R, 5R) -2- (2-hydroxyethyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0260] Step 1: (1S, 5R) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-thione hydrochloride

[0261] To a solution of tert-butyl (1S, 5R) -2-thioxo-3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (3 g, 12.4 mmol, 1 equiv) in DCM (30 mL) was added HCl (2.0 M in 1, 4-dioxane and DCM 30 mL 1 / 1) dropwise at 0℃ and the resulting mixture was stirred for 1 h at 0 ℃. The reaction mixture was concentrated under vacuum to provide the title compound (2.9 g) .

[0262] Step 2: 2- (trimethylsilyl) ethyl (1S, 5R) -2-thioxo-3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0263] To a flask was charged with (1S, 5R) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-thione hydrochloride (2.9 g, 12.4 mmol) , K2CO3 (8.5 g, 62 mmol, 5 equiv) , DCM (20 mL) and H2O (10 mL) was added 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl 2- (trimethylsilyl) ethyl carbonate (4.8 g, 18.6 mmol, 1 equiv) in portions at rt and the resulting mixture was stirred for 1 h at rt. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc / PE (0-25%) to afford the title compound (3.3 g) .

[0264] Step 3: tert-butyl (1S, 2R, 5R) -2- (2-hydroxyethyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0265] The title compound was synthesized by proceeding analogously as described in intermediate 9, Steps 2-5, by replacing of tert-butyl (1S, 5R) -2-thioxo-3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate with - (trimethylsilyl) ethyl (1S, 5R) -2-thioxo-3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate in step 2.

[0266] Intermediate 12

[0267] Synthesis of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta- [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0268] Step 1: 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) -ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0269] The title compound was synthesized by proceeding analogously as described in Intermediate 10, Steps 1-3, by replacing tert-butyl (1S, 2R, 5R) -2- (2-hydroxyethyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate with tert-butyl (1S, 2R, 5R) -2- (2-hydroxyethyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate in Step 1.

[0270] Step 2. tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta- [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0271] A mixture of 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8- ( (triisopropyl-silyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (3.6 g, 4.4 mmol) and CsF (6.6 mg, 44 mmol) in DMF (34 mL) was stirred for 12 h at rt. Boc2O (1.4 g, 6.6 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water  and brine, dried over Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc / PE (0-100%) to afford the title compound.

[0272] Intermediate 12 can be converted to Intermediate 10 by proceeding analogously as described in Intermediate 10, Steps 4-6 by replacing tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methano-cyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate with tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate in Step 4.

[0273] Intermediate 13

[0274] Synthesis of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( ( (3S, 7aR) -3- (hydroxymethyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0275] The title compound was synthesized by proceeding analogously as described in intermediate 10, step 5-6, by replacing ( (5S, 7aS) -5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methanol with ( (3S, 7aR) -3- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methanol in Step 5.

[0276] Example 1

[0277] Synthesis of ( (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta- [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) -6-methylenehexahydro-1H-pyrrolizin-3-yl) methyl 4-methoxy-4- ( (2-methoxyethoxy) methyl) piperidine-1-carboxylate

[0278] Step 1: tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( ( (5S, 7aS) -2-methylene-5- ( ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) methyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0279] To a stirred solution of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( ( (5S, 7aS) -5- (hydroxymethyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (100 mg, 0.13 mmol) and triethylamine (134.77 mg, 1.33 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (0.5 mL) was added 4-nitrophenyl carbonochloridate (134.22 mg, 0.67 mmol) at 20 ℃ and the resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 16 h. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated under reduced pressure to afford the title compound (120 mg) , which was used to next step directly without further purification.

[0280] Step 2: synthesis of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( ( (5S, 7aS) -5- ( ( (4-methoxy-4- ( (2-methoxyethoxy) methyl) piperidine-1-carbonyl) oxy) methyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0281] To a solution of 4-methoxy-4- ( (2-methoxyethoxy) methyl) piperidine (HCl salt, 157 mg, 0.66 mmol) and TEA (165 mg, 1.64 mmol) in anhydrous NMP (2 mL) at 25 ℃ was added a solution of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( ( (5S, 7aS) -2-methylene-5- ( ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) methyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (150 mg, 0.16 mmol) in anhydrous THF (3 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h and then diluted with water and quenched with saturated NaHCO3 at 25 ℃. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 10 mins, then extracted with EA, washed with brine, and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with MeOH / DCM (0-5%) to afford the title compound (105 mg) .

[0282] Step 3: synthesis of ( (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta- [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) -6-methylenehexahydro-1H-pyrrolizin-3-yl) methyl 4-methoxy-4- ( (2-methoxyethoxy) methyl) piperidine-1-carboxylate

[0283] To a solution of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( ( (5S, 7aS) -5- ( ( (4-methoxy-4- ( (2-methoxyethoxy) methyl) piperidine-1-carbonyl) oxy) methyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (105 mg, 0.11 mmol) in anhydrous DCM (10 mL) at -10 ℃ was added HCl / 1, 4-dioxane (2.5 mL, 10 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with DCM and quenched with NH3 / MeOH at -10 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by C18 column chromatography, eluted with MeCN / water (0-60%, 0.05%NH4HCO3 water) to afford the title compound (55 mg) . MS (ES, m / z) : [M+H] + = 880.5.

[0284] Proceeding analogously as described in Example 1, Steps 2-3, compounds in Table below were prepared by replacing 4-methoxy-4- ( (2-methoxyethoxy) methyl) piperidine in Step 1, with the amines indicated therein.

[0285] Example 2

[0286] Synthesis of ( (3S, 7aS) -7a- ( ( (4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -6-methylenehexahydro-1H-pyrrolizin-3-yl) methyl (3aR, 5R, 6aS) -5- (2-methoxyethoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate [compound 44a]

[0287] Step 1: tert-butyl (1R, 5S) -3- (7- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8-fluoro-2- ( ( (5S, 7aS) -5- ( ( ( (3aR, 5R, 6aS) -5- (2-methoxyethoxy) octahydrocyclopenta [c] pyrrole-2-carbonyl) oxy) methyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0288] To a solution of tert-butyl 3- (2- { [ (5S, 7aS) -5- (hydroxymethyl) -2-methylidene-hexahydro-1H-pyrrolizin-7a-yl] methoxy} -7- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (40 mg, 0.056 mmol) in THF (1.5 mL) were added DIPEA (0.072 g, 0.56 mmol) and 4-nitrophenyl chloroformate (56 mg, 0.28 mmol) , the resulting mixture was stirred at rt for 16 h. To the above mixture was added added (3aR, 5s, 6aS) -5- (2-methoxyethoxy) octahydrocyclopenta [c] pyrrole (0.083 g, 0.45 mmol) and DIPEA (0.072 g, 0.56 mmol) and the resulting mixture was stirred at rt for 2 h. The crude material was purified by C18 column flash chromatography eluted with MeOH /  (H2O+0.1%NH4HCO3) (10-100%) to afford the title compound (40 mg) .

[0289] Step 2: ( (3S, 7aS) -7a- ( ( (4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -6-methylenehexahydro-1H-pyrrolizin-3-yl) methyl (3aR, 5R, 6aS) -5- (2-methoxyethoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate

[0290] To a solution of tert-butyl (1R, 5S) -3- (7- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8-fluoro-2- ( ( (5S, 7aS) -5- ( ( ( (3aR, 5R, 6aS) -5- (2-methoxyethoxy) octahydrocyclopenta [c] pyrrole-2-carbonyl) oxy) methyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (0.04 g, 0.023 mmol) in DCM (2 mL) was added HCl solution in dioxane (1 mL, 4 M) at 0 ℃ and the resulting mixture was stirred at rt for 3 hs. The reaction mixture was concentrated, basified by NH3 / MeOH (2 M) and purified by C18 column flash chromatography eluted with MeOH /  (H2O+0.1%NH4HCO3) (10-100%) to afford the title compound (30 mg) .

[0291] Proceeding analogously as described in Example 2, Steps 1 and 2, compounds in Table below were prepared by replacing (3aR, 5s, 6aS) -5- (2-methoxyethoxy) octahydrocyclopenta [c] pyrrole in Step 1, with amines indicated therein.

[0292] Example 3

[0293] Synthesis of ( (3S, 7aR) -7a- ( ( ( (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta- [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizin-3-yl) methyl 4-methoxy-4- ( (2-methoxyethoxy) methyl) piperidine-1-carboxylate

[0294] The title compound was synthesized by proceeding analogously as described in Example 1, Steps 1-3, by replacing solution of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( ( (5S, 7aS) -5- (hydroxymethyl) -2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate with tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( ( (3S, 7aR) -3- (hydroxymethyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) - yl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta- [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate in step 1. MS (ES, m / z) : [M+H] + = 868.6.

[0295] Biological Examples

[0296] Example 1

[0297] AspC-1 3D Spheroid Cell Proliferation Assays

[0298] AspC-1 cells were seeded into 96-well round black / clear bottom, ultra-low attachment surface plate in 100 μl cell culture medium (RPMI1640 with 10%FBS) . After 3 days incubation at 37 ℃ and 5%CO2, compounds solubilized in DMSO were added by Tecan D300e dispenser (0.5%DMSO final) . The cells were incubated for 4 days at 37 ℃ and 5%CO2. Cell proliferation was quantitated by addition of 50 μl / well of 3D reagent (Promega) . The solutions were well mixed by shaking the plate for 10 minutes using an orbital plate shaker and then incubated at room temperature for a total of 30 minutes. After incubation, luminescence was then measured on an EnVision multimode plate reader (PerkinElmer) . The results were normalized to percentage inhibition with DMSO control as 0%inhibition. The normalized luminescence results were plotted against compound concentration, and the data fit to 4-Parameter Logistic Model to calculate the EC50 by XLfit 5.5.0

[0299] The EC50 of following compounds in Table 1 above, in this assay is proved in Table 2 below.

[0300] Table 2

[0301] Formulation

[0302] Examples

[0303] The following are representative pharmaceutical formulations containing a compound of the present disclosure.

[0304] Tablet Formulation

[0305] The following ingredients are mixed intimately and pressed into single scored tablets.

[0306] Capsule Formulation

[0307] The following ingredients are mixed intimately and loaded into a hard-shell gelatin capsule.

[0308] Injectable Formulation

[0309] Compound of the disclosure (e.g., compound 1) in 2%HPMC, 1%Tween 80 in DI water, pH 2.2 with MSA, q.s. to at least 20 mg / mL

[0310] Inhalation Composition

[0311] To prepare a pharmaceutical composition for inhalation delivery, 20 mg of a compound disclosed herein is mixed with 50 mg of anhydrous citric acid and 100 mL of 0.9%sodium chloride solution. The mixture is incorporated into an inhalation delivery unit, such as a nebulizer, which is suitable for inhalation administration.

[0312] Topical Gel Composition

[0313] To prepare a pharmaceutical topical gel composition, 100 mg of a compound disclosed herein is mixed with 1.75 g of hydroxypropyl cellulose, 10 mL of propylene glycol, 10 mL of isopropyl myristate and 100 mL of purified alcohol USP. The resulting gel mixture is then ncorporated into containers, such as tubes, which are suitable for topical administration.

[0314] Ophthalmic Solution Composition

[0315] To prepare a pharmaceutical ophthalmic solution composition, 100 mg of a compound disclosed herein is mixed with 0.9 g of NaCl in 100 mL of purified water and filtered using a 0.2 micron filter. The resulting isotonic solution is then incorporated into ophthalmic delivery units, such as eye drop containers, which are suitable for ophthalmic administration.

[0316] Nasal spray solution

[0317] To prepare a pharmaceutical nasal spray solution, 10 g of a compound disclosed herein is mixed with 30 mL of a 0.05M phosphate buffer solution (pH 4.4) . The solution is placed in a nasal administrator designed to deliver 100 ul of spray for each application.

Claims

1.A compound selected from Table I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.2.A compound selected from Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.3.A pharmaceutical composition comprising a compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.4.A method of treating cancer in a patient comprising administering to the patient, a therapeutically effective amount of a compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or a pharmaceutical composition of claim 3.5.The method of claim 4, wherein the cancer is non-small cell lung cancer, colorectal cancer, or pancreatic cancer.6.The method of claim 4 or 5, wherein the compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or the pharmaceutical composition of claim 3 is administered in combination with at least one additional anticancer agent.

Images