Fused ring compounds and their use as WRN helicase inhibitors

Abstract

Provided herein are certain fused ring compounds, such as a compound of Formula (A), as Werner Syndrome RecQ DNA helicase (WRN) inhibitors, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and method of use of the compounds or pharmaceutical compositions in the treatment of diseases or disorders.

Description

FUSED RING COMPOUNDS AND THEIR USE AS WRN HELICASE INHIBITORS

[0001] The present application claims the priority of international application No. PCT / CN2024 / 096740 filed on May 31, 2024, and international application No. PCT / CN2024 / 111435 filed on August 12, 2024, each of which is incorporated herein by reference in its entirety for all purpose.FIELD

[0002] Provided herein are certain fused ring compounds, such as a compound of Formula (I) , as Werner Syndrome RecQ DNA (WRN) helicase inhibitors, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and method of use of the compounds or pharmaceutical compositions in the treatment of cancer characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) .BACKGROUND

[0003] Although immune checkpoint inhibitors such as PD-1 antibody have demonstrated significant clinical activity in cancers with Microsatellite-Instability-High (MSI-H) or DNA mismatch repair deficiency (dMMR) (Andre T, et al., N Engl J Med. 383(23) : 2207-2218) , resistance to PD-1 inhibitor treatment still occur. There is still unmet medical need for the patients with MSI-H / dMMR cancers, especially for the ones with resistance to existing therapies including immunotherapy.

[0004] Recently, Werner syndrome RecQ helicase (WRN) has been identified as a synthetic lethal target in MSI-H cancers (Fiona M. Behan, et al., Nature. 568 (7753) : 511-516; Edmond M Chan, et al., Nature 568 (7753) : 551-556) . WRN is a member of the human RecQ family of DNA helicases. It possesses both helicase and exonuclease activity, and helicase activity of WRN is required for supporting cell viability of MSI-H tumor cells (Edmond M Chan, et al., Nature 568 (7753) : 551-556) . Inhibition of WRN by siRNA or pharmacological tools induced WRN protein degradation, DNA damage accumulation, and loss of cell viability selectively in MSI cancer cells but not in MSS cancer cells (Edmond M Chan et al., Nature 568 (7753) : 551-556; Fernando Rodrigues Perez, et al., bioRxiv preprint) . The length of expanded TA repeats in the microsatellite region correlates with the sensitivity of MSI-H cancer cells to WRN inhibition (Niek van Wietmarschen, et al., Nature. 586 (7828) : 292-298) . Intriguingly, MSI-H / dMMR cancer cells with acquired resistance to targeted therapy and chemotherapy, or refractory to immunotherapy are still sensitive WRN inhibition (Gabriele Picco, et al., Cancer Discov. 11: 1923-1937) , making WRN an attractive therapeutic target for treating MSI-H / dMMR cancers.SUMMARY

[0005] In one aspect, provided herein are certain fused ring compounds as Werner Syndrome RecQ DNA helicase (WRN) inhibitors. In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (A) :

[0006] or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 and X4 are as defined herein or elsewhere.

[0007] In a second aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound provided herein, or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0008] In a third aspect, provided herein are methods of inhibiting a WRN protein, comprising contacting the cells containing WRN protein with a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein.

[0009] In a fourth aspect, provided herein are methods of treating diseases or conditions mediated by WRN or associated with WRN activity, comprising administering to a subject having the disorder or condition a therapeutically effective amount of a compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein.

[0010] In a fifth aspect, provided herein are use of the compound provided herein or a pharmaceutical composition provided herein in the manufacture of medicaments for preventing or treating diseases or conditions mediated by WRN or associated with WRN activity.

[0011] The compounds provided herein have improved activities as WRN helicase inhibitors as well as good pharmacokinetic behavior.DETAILED DESCRIPTION

[0012] DEFINITIONS

[0013] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of ordinary skill in the art. All patents, applications, published applications and other publications are incorporated by reference in their entirety. In the event that there is a plurality of definitions for a term herein, those in this section prevail unless stated otherwise.

[0014] As used herein, and in the specification and the accompanying claims, the indefinite articles “a” and “an” and the definite article “the” include plural as well as single referents, unless the context clearly indicates otherwise.

[0015] As used herein, the terms “comprising” and “including” can be used interchangeably. The terms “comprising” and “including” are to be interpreted as specifying the presence of the stated features or components as referred to, but does not preclude the presence or addition of one or more features, or components, or groups thereof. Additionally, the terms “comprising” and “including” are intended to include examples encompassed by the term “consisting of” . Consequently, the term “consisting of” can be used in place of the terms “comprising” and “including” to provide for more specific embodiments.

[0016] As used herein, the term “or” is to be interpreted as an inclusive “or” meaning any one or any combination. Therefore, “A, B or C” means any of the following: “A; B; C; A and B; A and C; B and C; A, B and C” . An exception to this definition will occur only when a combination of elements, functions, steps or acts are in some way inherently mutually exclusive.

[0017] As used herein, the phrase “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include both A and B; A or B; A (alone) ; and B (alone) . Likewise, the phrase “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following embodiments: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0018] It should be noted that if there is a discrepancy between a depicted structure and a name for that structure, the depicted structure is to be accorded more weight.

[0019] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which is saturated. In one embodiment, the alkyl group has, for example, from one to twenty-four carbon atoms (C1-C24 alkyl) , four to twenty carbon atoms (C4-C20 alkyl) , six to sixteen carbon atoms (C6-C16 alkyl) , six to nine carbon atoms (C6-C9 alkyl) , one to fifteen carbon atoms (C1-C15 alkyl) , one to twelve carbon atoms (C1-C12 alkyl) , one to eight carbon atoms (C1-C8 alkyl) or one to six carbon atoms (C1-C6 alkyl) and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl (isopropyl) , n-butyl, n-pentyl, 1, 1-dimethylethyl (t-butyl) , 3-methylhexyl, 2-methylhexyl, and the like. Unless otherwise specified, an alkyl group is optionally substituted.

[0020] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkenyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which contains one or more carbon-carbon double bonds. The term “alkenyl” also embraces radicals having “cis” and “trans” configurations, or alternatively, “E” and “Z” configurations, as appreciated by those of ordinary skill in the art. In one embodiment, the alkenyl group has, for example, from two to twenty-four carbon atoms (C2-C24 alkenyl) , four to twenty carbon atoms (C4-C20 alkenyl) , six to sixteen carbon atoms (C6-C16 alkenyl) , six to nine carbon atoms (C6-C9 alkenyl) , two to fifteen carbon atoms (C2-C15 alkenyl) , two to twelve carbon atoms (C2-C12 alkenyl) , two to eight carbon atoms (C2-C8 alkenyl) or two to six carbon atoms (C2-C6 alkenyl) and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, prop-1-enyl, but-1-enyl, pent-1-enyl, penta-1, 4-dienyl, and the like. Unless otherwise specified, an alkenyl group is optionally substituted.

[0021] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkynyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which contains one or more carbon-carbon triple bonds. In one embodiment, the alkynyl group has, for example, from two to twenty-four carbon atoms (C2-C24 alkynyl) , four to twenty carbon atoms (C4-C20 alkynyl) , six to sixteen carbon atoms (C6-C16 alkynyl) , six to nine carbon atoms (C6-C9 alkynyl) , two to fifteen carbon atoms (C2-C15 alkynyl) , two to twelve carbon atoms (C2-C12 alkynyl) , two to eight carbon atoms (C2-C8 alkynyl) or two to six carbon atoms (C2-C6 alkynyl) and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, and the like. Unless otherwise specified, an alkynyl group is optionally substituted.

[0022] As used herein, and unless otherwise specified, the term “cycloalkyl” or “carbocyclyl” refers to a non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, and which is saturated or partially unsaturated. Cycloalkyl group may include fused, bridged, or spiro ring systems. In one embodiment, the cycloalkyl has, for example, from 3 to 15 ring carbon atoms (C3-C15 cycloalkyl) , from 3 to 10 ring carbon atoms (C3-C10 cycloalkyl) , or from 3 to 8 ring carbon atoms (C3-C8 cycloalkyl) . The cycloalkyl is attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of monocyclic cycloalkyl radicals include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Examples of polycyclic cycloalkyl radicals include, but are not limited to, adamantyl, norbornyl, decalinyl, 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl, and the like. Unless otherwise specified, a cycloalkyl group is optionally substituted. Partially unsaturated cycloalkyl groups can be termed “cycloalkenyl” if the cycloalkyl contains at least one double bond, or “cycloalkynyl” if the cycloalkyl contains at least one triple bond.

[0023] As used herein, and unless otherwise specified, the term “aryl” refers to a monocyclic aromatic group and / or multicyclic aromatic group that contain at least one aromatic hydrocarbon ring. In certain embodiments, the aryl has from 6 to 18 ring carbon atoms (C6-C18 aryl) , from 6 to 14 ring carbon atoms (C6-C14 aryl) , or from 6 to 10 ring carbon atoms (C6-C10 aryl) . Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, fluorenyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, pyrenyl, biphenyl, and terphenyl. The term “aryl” also refers to bicyclic, tricyclic, or other multicyclic hydrocarbon rings, where at least one of the rings is aromatic and the others of which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic, for example, dihydronaphthyl, indenyl, indanyl, or tetrahydronaphthyl (tetralinyl) . Unless otherwise specified, an aryl group is optionally substituted.

[0024] As used herein, and unless otherwise specified, the term “heteroaryl” refers to a monocyclic aromatic group and / or multicyclic aromatic group that contains at least one aromatic ring, wherein at least one aromatic ring contains one or more (e.g., one, one or two, one to three, or one to four) heteroatoms independently selected from O, S, and N.The heteroaryl may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom. In certain embodiments, the heteroaryl has from 5 to 20, from 5 to 15, or from 5 to 10 ring atoms. The term “heteroaryl” also refers to bicyclic, tricyclic, or other multicyclic rings, where at least one of the rings is aromatic and the others of which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic, wherein at least one aromatic ring contains one or more heteroatoms independently selected from O, S, and N. Examples of monocyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, furanyl, thienyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and triazinyl. Examples of bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, indolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, quinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, chromonyl, coumarinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, indazolyl, purinyl, pyrrolopyridinyl, furopyridinyl, thienopyridinyl, dihydroisoindolyl, and tetrahydroquinolinyl. Examples of tricyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, carbazolyl, benzindolyl, phenanthrollinyl, acridinyl, phenanthridinyl, and xanthenyl. Unless otherwise specified, a heteroaryl group is optionally substituted.

[0025] As used herein, and unless otherwise specified, the term “heterocyclyl” refers to a monocyclic and / or multicyclic non-aromatic group that contains one or more (e.g., one, one or two, one to three, or one to four) heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur. The heterocyclyl may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom. A heterocyclyl group can be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or other multicyclic ring system, wherein the multicyclic ring systems can be a fused, bridged or spiro ring system. Heterocyclyl multicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or more rings. A heterocyclyl group can be saturated or partially unsaturated. Saturated heterocycloalkyl groups can be termed “heterocycloalkyl” . Partially unsaturated heterocycloalkyl groups can be termed “heterocyclenyl” or “heterocycloalkenyl” if the heterocyclyl contains at least one double bond, or “heterocycloalkynyl” if the heterocyclyl contains at least one triple bond. In one embodiment, the heterocyclyl has, for example, 3 to 18 ring atoms (3-to 18-membered heterocyclyl) , 4 to 18 ring atoms (4-to 18-membered heterocyclyl) , 5 to 18 ring atoms (5-to 18-membered heterocyclyl) , 4 to 8 ring atoms (4-to 8-membered heterocyclyl) , or 5 to 8 ring atoms (5-to 8-membered heterocyclyl) . Examples of heterocyclyl groups include, but are not limited to, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiapyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperazinyl, and piperidinyl. Unless otherwise specified, a heterocyclyl group is optionally substituted.

[0026] As used herein, and unless otherwise specified, the terms “halogen” , “halide” or “halo” refer to fluorine (F) , chlorine (Cl) , bromine (Br) , and / or iodine (I) .

[0027] As used herein, and unless otherwise specified, the terms “haloalkyl, ” “haloalkenyl, ” “haloalkynyl, ” and “haloalkoxy” refer to alkyl, alkenyl, alkynyl, and alkoxy structures that are substituted with one or more halo groups or with combinations thereof.

[0028] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkoxy” refers to -O-(alkyl) , wherein alkyl is defined above. As used herein, and unless otherwise specified, the term “aryloxy” refers to -O- (aryl) , wherein aryl is defined above.

[0029] As used herein, and unless otherwise specified, the term “hydroxy” refers to the -OH radical.

[0030] As used herein, and unless otherwise specified, the terms “amino” refers to the -NH2 radical.

[0031] As used herein, and unless otherwise specified, the terms “cyano” refers to the -CN radical.

[0032] As used herein, and unless otherwise specified, the term “optional” or “optionally” (e.g., optionally substituted) means that the subsequently described event of circumstances may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means that the alkyl radical may or may not be substituted and that the description includes both substituted alkyl radicals and alkyl radicals having no substitution.

[0033] When the groups described herein are said to be “substituted” , they may be substituted with any appropriate substituent or substituents. Illustrative examples of substituents include, but are not limited to, those found in the exemplary compounds and embodiments disclosed herein, as well as halogen (chloro, iodo, bromo, or fluoro) ; alkyl; alkenyl; alkynyl; hydroxyl; alkoxy; alkoxyalkyl; amino; alkylamino; carboxy; nitro; cyano; thiol; thioether; imine; imide; amidine; amido; guanidine; enamine; aminocarbonyl; acyl; acylamino; phosphonate; phosphine; thiocarbonyl; sulfinyl; sulfone; sulfonamide; ketone; aldehyde; ester; urea; urethane; oxime; hydroxyl amine; alkoxyamine; aryloxyamine, aralkoxyamine; N-oxide; hydrazine; hydrazide; hydrazone; azide; isocyanate; isothiocyanate; cyanate; thiocyanate; oxo (=O) ; B (OH) 2, O(alkyl) aminocarbonyl; cycloalkyl, which may be monocyclic or fused or non-fused polycyclic (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , or a heterocyclyl, which may be monocyclic or fused or non-fused polycyclic (e.g., pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, or thiazinyl) ; monocyclic or fused or non-fused polycyclic aryl or heteroaryl (e.g., phenyl, naphthyl, pyrrolyl, indolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, acridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, or benzofuranyl) ; spirocyclyl; aryloxy; aralkyloxy; heteroaryloxy; heterocyclyloxy; and heterocyclylalkoxy.

[0034] As used herein, and unless otherwise specified, the term “stereoisomers” are isomers that differ only in the way the atoms are arranged in space. “Stereoisomers” can include enantiomers and diastereoisomers or a mixture thereof, E and Z isomers or a mixture thereof, and cis and trans isomers or a mixture thereof.

[0035] As used herein, and unless otherwise specified, the term “solvate” means that a solid form of a compound that crystallizes with one or more molecules of solvent trapped inside. Solvents that can be used to form solvates include, but not limited to, water, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, C1-6 alcohol, tetrahydrofuran, acetone, ethylene glycol, propylene glycol, acetic acid, formic acid, water, and solvent mixtures thereof.

[0036] As used herein, and unless otherwise specified, the term “pharmaceutically acceptable salt” includes both acid and base addition salts.

[0037] Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, and organic acids such as, but not limited to, acetic acid, 2, 2-dichloroacetic acid, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, camphoric acid, camphor-10-sulfonic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, carbonic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1, 2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, glutaric acid, 2-oxo-glutaric acid, glycerophosphoric acid, glycolic acid, hippuric acid, isobutyric acid, lactic acid, lactobionic acid, lauric acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucic acid, naphthalene-1, 5-disulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, nicotinic acid, oleic acid, orotic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid, propionic acid, pyroglutamic acid, pyruvic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, sebacic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid, thiocyanic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, undecylenic acid, and the like.

[0038] Examples of pharmaceutically acceptable base addition salt include, but are not limited to, salts prepared from addition of an inorganic base or an organic base to a free acid compound. Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, the sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum salts and the like. In one embodiment, the inorganic salts are the ammonium, sodium, potassium, calcium, and magnesium salts. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, such as ammonia, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, diethanolamine, ethanolamine, deanol, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, betaine, benethamine, benzathine, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, triethanolamine, tromethamine, purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resins and the like. In one embodiment, the organic bases are isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, choline and caffeine.

[0039] As used herein, and unless otherwise specified, the term “subject” refers to an animal, including, but not limited to, a primate (e.g., human) , cow, sheep, goat, horse, dog, cat, rabbit, rat, or mouse. The terms “subject” and “patient” are used interchangeably herein in reference, for example, to a mammalian subject, such as a human subject. In one embodiment, the subject is a mammal. In one embodiment, the subject is a human.

[0040] As used herein, and unless otherwise specified, the terms “treat, ” “treating, ” and “treatment” refer to the eradication or amelioration of a disease or disorder, or of one or more symptoms associated with the disease or disorder. In general, treatment occurs after the onset of the disease or disorder. In certain embodiments, the terms refer to minimizing the spread or worsening of the disease or disorder resulting from the administration of one or more prophylactic or therapeutic agents to a subject with such a disease or disorder.

[0041] As used herein, and unless otherwise specified, the terms “prevent, ” “preventing, ” and “prevention” refer to the prevention of the onset, recurrence or spread of a disease or disorder, or of one or more symptoms thereof. In general, prevention occurs prior to the onset of the disease or disorder.

[0042] As used herein, and unless otherwise specified, the term “therapeutically effective amount” is meant to include the amount of a compound that, when administered, is sufficient to prevent development of, or alleviate to some extent, one or more of the symptoms of the disorder, disease, or condition being treated. The term “therapeutically effective amount” also refers to the amount of a compound that is sufficient to elicit the biological or medical response of a cell, tissue, system, animal, or human, which is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor, or clinician.

[0043] As used herein, and unless otherwise specified, the term “IC50” refers an amount, concentration, or dosage of a compound that is required for 50%inhibition of a maximal response in an assay that measures such response.

[0044] As used herein, and unless otherwise specified, the term “pharmaceutically acceptable carrier” , “pharmaceutically acceptable excipient” , “physiologically acceptable carrier” , or “physiologically acceptable excipient” refers to a pharmaceutically acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent, or encapsulating material. In one embodiment, each component is “pharmaceutically acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of a pharmaceutical formulation, and suitable for use in contact with the tissue or organ of humans and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. See, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams &Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.

[0045] Unless otherwise stated, structures depicted herein are also meant to include compounds which differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. Examples of isotopes that can be incorporated into disclosed compounds include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine, such as, e.g., 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively. For example, compounds having the present structures except for the replacement or enrichment of a hydrogen by deuterium or tritium at one or more atoms in the molecule, or the replacement or enrichment of a carbon by 13C or 14C at one or more atoms in the molecule, are within the scope of this disclosure. In one embodiment, provided herein are isotopically labeled compounds having one or more hydrogen atoms replaced by or enriched by deuterium. In one embodiment, provided herein are isotopically labeled compounds having one or more hydrogen atoms replaced by or enriched by tritium. In one embodiment, provided herein are isotopically labeled compounds having one or more carbon atoms replaced or enriched by 13C. In one embodiment, provided herein are isotopically labeled compounds having one or more carbon atoms replaced or enriched by 14C.

[0046] As used herein, and unless otherwise specified, the term “about” or “approximately” means an acceptable error for a particular value as determined by one of ordinary skill in the art, which depends in part on how the value is measured or determined.

[0047] In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 1, 2, 3, or 4 standard deviations. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, or 0.05%of a given value or range.

[0048] COMPOUNDS

[0049] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (A) :

[0050] wherein:

[0051] X1 is N or CRx1;

[0052] X2 is N or CRx2;

[0053] X3 is N or CRx3;

[0054] X4 is N or CRx4;

[0055] Rx1 and Rx2 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted alkyloxy, and optionally substituted amino;

[0056] Rx3 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted amino, optionally substituted alkylamino and optionally substituted aminoalkylamino;

[0057] Rx4 is selected from the group consisting of H, and halogen.

[0058] R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted cycloalkenyl, and optionally substituted cycloalkyl;

[0059] R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and optionally substituted heterocyclyl;

[0060] R3 is selected from the group consisting of optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkylamino, optionally substituted dialkylamino, optionally substituted (cycloalkyl) (alkyl) amino, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted cycloalkyloxy, optionally substituted cycloalkylthio, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heterocyclenyl, and optionally substituted heteroaryl;

[0061] R4 is selected from the group consisting of optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, and optionally substituted heterocyclyl;

[0062] said heterocyclenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S;

[0063] or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0064] In one embodiment, X4 is CRx4.

[0065] In one embodiment, the compound is of Formula (I) or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0066] wherein X1, X2, X3, Rx1, Rx2, Rx3, R1, R2, R3, and R4 are as defined herein.

[0067] In one embodiment, at least one of X1, X2 and X3 are N. In one embodiment, one of X1, X2 and X3 is N. In one embodiment, two of X1, X2 and X3 are N. In one embodiment, three of X1, X2 and X3 are N.

[0068] In one embodiment, X1 is N, X2 is CRx2 and X3 is CRx3. In one embodiment, X1 is CRx1, X2 is N and X3 is CRx3. In one embodiment, X1 is CRx1, X2 is CRx2 and X3 is N. In one embodiment, X1 is N, X2 is N and X3 is CRx3. In one embodiment, X1 is CRx1, X2 is N and X3 is N. In one embodiment, X1 is N, X2 is CRx2 and X3 is N. In one embodiment, X1 is N, X2 is N and X3 is N.

[0069] In one embodiment, the compound is of Formula (Ia) or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0070] wherein:

[0071] Rx3 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted amino, optionally substituted C1-C6 alkylamino, and optionally substituted amino-C1-C6 alkylamino;

[0072] R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl;

[0073] R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 3-to 6-membered heterocyclyl;

[0074] R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted di (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclenyl, and optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl,

[0075] R4 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0076] said heterocyclenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S.

[0077] In one embodiment, the compound is of Formula (Ib) or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0078] wherein:

[0079] R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl;

[0080] R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 3-to 6-membered heterocyclyl;

[0081] R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted di (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclenyl, and optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl,

[0082] R4 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0083] said heterocyclenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S.

[0084] In one embodiment, the compound is of Formula (Ic) or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0085] wherein:

[0086] Rx1 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;

[0087] R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl;

[0088] R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 3-to 6-membered heterocyclyl;

[0089] R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted di (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclenyl, and optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl,

[0090] R4 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0091] said heterocyclenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S.

[0092] In one embodiment, the compound is of Formula (Id) or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0093] wherein:

[0094] Rx2 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;

[0095] Rx3 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted amino, optionally substituted C1-C6 alkylamino, and optionally substituted amino-C1-C6 alkylamino;

[0096] R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl;

[0097] R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 3-to 6-membered heterocyclyl;

[0098] R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted di (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 4-to 6-membered heterocycloalkenyl, and optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl,

[0099] R4 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0100] said heterocycloalkenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S.

[0101] In one embodiment, the compound is of Formula (Ie) or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0102] wherein:

[0103] Rx1 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;

[0104] Rx3 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted amino, optionally substituted C1-C6 alkylamino, and optionally substituted amino-C1-C6 alkylamino;

[0105] R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl;

[0106] R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 3-to 6-membered heterocyclyl;

[0107] R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted di (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 4-to 6-membered heterocycloalkenyl, and optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl,

[0108] R4 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0109] said heterocycloalkenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S.

[0110] In one embodiment, the compound is of Formula (If) or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0111] wherein:

[0112] Rx1 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C2-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;

[0113] Rx2 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;

[0114] R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl;

[0115] R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 3-to 6-membered heterocyclyl;

[0116] R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted di (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 4-to 6-membered heterocycloalkenyl, and optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl,

[0117] R4 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0118] said heterocycloalkenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S.

[0119] In one embodiment, the compound is of Formula (Ig) or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0120] wherein:

[0121] Rx2 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;

[0122] R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl;

[0123] R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 3-to 6-membered heterocyclyl;

[0124] R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted di (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 4-to 6-membered heterocycloalkenyl, and optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl,

[0125] R4 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0126] said heterocycloalkenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S.

[0127] In one embodiment, the compound is of Formula (II) or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0128] wherein X1, X2, X3, Rx1, Rx2, Rx3, R1, R2, R3, and R4 are as defined herein.

[0129] In one embodiment, all of X1, X2 and X3 are not N. In one embodiment, one of X1, X2 and X3 is N. In one embodiment, two of X1, X2 and X3 are N. In one embodiment, three of X1, X2 and X3 are N.

[0130] In one embodiment, X1 is CRx1, X2 is CRx2 and X3 is CRx3. In one embodiment, X1 is N, X2 is CRx2 and X3 is CRx3. In one embodiment, X1 is CRx1, X2 is N and X3 is CRx3. In one embodiment, X1 is CRx1, X2 is CRx2 and X3 is N. In one embodiment, X1 is N, X2 is N and X3 is CRx3. In one embodiment, X1 is CRx1, X2 is N and X3 is N. In one embodiment, X1 is N, X2 is CRx2 and X3 is N. In one embodiment, X1 is N, X2 is N and X3 is N.

[0131] In one embodiment, the compound is of Formula (IIa) or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0132] wherein:

[0133] Rx3 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted amino, optionally substituted C1-C6 alkylamino, and optionally substituted amino-C1-C6 alkylamino;

[0134] R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl;

[0135] R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 3-to 6-membered heterocyclyl;

[0136] R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted di (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 4-to 6-membered heterocycloalkenyl, and optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl,

[0137] R4 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0138] said heterocycloalkenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S.

[0139] In one embodiment, the compound is of Formula (IIb) or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0140] wherein:

[0141] R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl;

[0142] R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 3-to 6-membered heterocyclyl;

[0143] R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted di (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 4-to 6-membered heterocycloalkenyl, and optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl,

[0144] R4 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0145] said heterocycloalkenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S.

[0146] In one embodiment, the compound is of Formula (IIc) or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0147] wherein:

[0148] Rx1 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;

[0149] R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl;

[0150] R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 3-to 6-membered heterocyclyl;

[0151] R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted di (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 4-to 6-membered heterocycloalkenyl, and optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl,

[0152] R4 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0153] said heterocycloalkenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S.

[0154] In one embodiment, the compound is of Formula (IId) or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0155] wherein:

[0156] Rx2 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;

[0157] Rx3 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted amino, optionally substituted C1-C6 alkylamino, and optionally substituted amino-C1-C6 alkylamino;

[0158] R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl;

[0159] R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 3-to 6-membered heterocyclyl;

[0160] R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted di (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 4-to 6-membered heterocycloalkenyl, and optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl,

[0161] R4 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0162] said heterocycloalkenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S.

[0163] In one embodiment, the compound is of Formula (IIe) or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0164] wherein:

[0165] Rx1 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;

[0166] Rx3 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted amino, optionally substituted C1-C6 alkylamino, and optionally substituted amino-C1-C6 alkylamino;

[0167] R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl;

[0168] R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 3-to 6-membered heterocyclyl;

[0169] R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted di (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 4-to 6-membered heterocycloalkenyl, and optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl,

[0170] R4 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0171] said heterocycloalkenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S.

[0172] In one embodiment, the compound is of Formula (IIf) or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0173] wherein:

[0174] Rx1 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;

[0175] Rx2 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;

[0176] R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl;

[0177] R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 3-to 6-membered heterocyclyl;

[0178] R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted di (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 4-to 6-membered heterocycloalkenyl, and optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl,

[0179] R4 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0180] said heterocycloalkenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S.

[0181] In one embodiment, the compound is of Formula (IIg) or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0182] wherein:

[0183] Rx2 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;

[0184] R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl;

[0185] R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 3-to 6-membered heterocyclyl;

[0186] R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted di (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 4-to 6-membered heterocycloalkenyl, and optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl,

[0187] R4 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0188] said heterocycloalkenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S.

[0189] In one embodiment, the compound is of Formula (IIh) or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0190] wherein:

[0191] Rx1 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;

[0192] Rx2 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;

[0193] Rx3 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted amino, optionally substituted C1-C6 alkylamino, and optionally substituted amino-C1-C6 alkylamino;

[0194] R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl;

[0195] R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 3-to 6-membered heterocyclyl;

[0196] R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted di (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 4-to 6-membered heterocycloalkenyl, and optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl,

[0197] R4 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0198] said heterocycloalkenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S.

[0199] In one embodiment, Rx1 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyloxy, and amino; said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyloxy, C3-C8 cycloalkyl, amino, C1-C6 alkylamino and amino-C1-C6 alkylamino are each optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl and C1-C6 alkylamino.

[0200] In one embodiment, Rx2 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyloxy, and amino; said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyloxy, C3-C8 cycloalkyl, amino, C1-C6 alkylamino and amino-C1-C6 alkylamino are each optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl and C1-C6 alkylamino.

[0201] In one embodiment, Rx3 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkyloxy, C3-C8 cycloalkyl, amino and C1-C6 alkylamino; said C1-C6 alkyl, C1-C6 alkyloxy, C3-C8 cycloalkyl, amino, C1-C6 alkylamino and amino-C1-C6 alkylamino are each optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl and C1-C6 alkylamino.

[0202] In one embodiment, Rx3 is H. In one embodiment, Rx3 is cyano. In one embodiment, Rx3 is methyl. In one embodiment, Rx3 is ethyl. In one embodiment, Rx3 is n-propyl. In one embodiment, Rx3 is iso-propyl. In one embodiment, Rx3 is methoxy. In one embodiment, Rx3 is ethoxy. In one embodiment, Rx3 is n-propoxy. In one embodiment, Rx3 is iso-propoxy. In one embodiment, Rx3 is amino. In one embodiment, Rx3 is methylamino. In one embodiment, Rx3 is ethylamino. In one embodiment, Rx3 is n-propylamino. In one embodiment, Rx3 is iso-propylamino. In one embodiment, Rx3 is cyclopropyl. In one embodiment, Rx3 is cyclobutyl. In one embodiment, Rx3 is cyclopentyl. In one embodiment, Rx3 is CH3-NH-C2H6-NH-. In one embodiment, Rx3 is C2H6-NH-C2H6-NH-. In one embodiment, Rx3 is C2H6-NH-CH3-NH-. In one embodiment, Rx3 is CH3-NH-CH3-NH-.

[0203] In one embodiment, R1 is selected from the group consisting of C6-C10 aryl, 5-to 6-membered heteroaryl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C3-C8 cycloalkenyl and C3-C8 cycloalkyl; said heterocyclyl, and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S, and said aryl, heteroaryl, heterocyclyl, cycloalkenyl and cycloalkyl are each optionally substituted with one or more R5.

[0204] In one embodiment, R1 is selected from the group consisting of phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl and 6-membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S; said phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more R5.

[0205] In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is  In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is  In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is  In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is  In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is  In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is

[0206] In one embodiment, n is 0. In one embodiment, n is 1. In one embodiment, n is 2. In one embodiment, n is 3. In one embodiment, n is 4. In one embodiment, n is 5.

[0207] In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is  In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is  In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is  In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is  In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is  In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is  In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is  In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is  In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is  In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is  In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is  In one embodiment, R1 is In one embodiment, R1 is  In one embodiment, R1 is

[0208] In the above embodiments,  indicates the point of attachment.

[0209] In one embodiment, each R5 is independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, amino, and halogenated C1-3 alkyl. In a preferred embodiment, each R5 is independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, amino, fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl. In a more preferred embodiment, each R5 is independently selected from the group consisting of F, Cl and Br.

[0210] In one embodiment, R2 is selected from the group consisting of C3-C8 cycloalkyl, 5-to 6-membered heteroaryl and 3-to 6-membered heterocyclyl; wherein said heteroaryl and heterocyclyl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S; said cycloalkyl, heteroaryl and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R6.

[0211] In one embodiment, R2 is selected from the group consisting of C3-C4 cycloalkyl and 3-to 4-membered heterocyclyl; said cycloalkyl and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R6.

[0212] In one embodiment, R2 is In one embodiment, R2 is In one embodiment, R2 is In these embodiments,  indicates the point of attachment.

[0213] In one embodiment, m is 0. In one embodiment, m is 1. In one embodiment, m is 2. In one embodiment, m is 3. In one embodiment, m is 4. In one embodiment, m is 5. In one embodiment, m is 6. In one embodiment, m is 7. In one embodiment, m is 8.

[0214] In one embodiment, R2 is In one embodiment, R2 is In one embodiment, R2 is In one embodiment, R2 is In one embodiment, R2 is In one embodiment, R2 is In one embodiment, R2 is  In one embodiment, R2 is In one embodiment, R2 is In one embodiment, R2 is In one embodiment, R2 is In one embodiment, R2 is

[0215] In one embodiment, each R6 is independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, amino, and halogenated C1-3 alkyl. In a preferred embodiment, each R6 is independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, methoxy , ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, amino, fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl. In a more preferred embodiment, each R6 is independently selected from the group consisting of F, Cl and Br.

[0216] In one embodiment, R3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 alkenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; said alkyl, cycloalkyl, alkenyl and heterocyclyl each are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, C1-C6 alkyl, and C3-C8 cycloalkyl.

[0217] In one embodiment, R3 is In one embodiment, R3 is In one embodiment, R3 is In one embodiment, R3 is In one embodiment, R3 is In one embodiment, R3 is

[0218] In one embodiment, R4 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl and C3-C8 cycloalkyl. In one embodiment, R4 is methyl. In one embodiment, R4 is ethyl. In one embodiment, R4 is n-propyl. In one embodiment, R4 is iso-propyl. In one embodiment, R4 is n-butyl. In one embodiment, R4 is sec-butyl. In one embodiment, R4 is tert-butyl. In one embodiment, R4 is cyclopropyl. In one embodiment, R4 is cyclobutyl. In one embodiment, R4 is cyclopentyl.

[0219] In one embodiment, the compound is selected from the group consisting of the compounds in Table 1, or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0220] Table 1

[0221] METHODS OF USE

[0222] The compounds of formula (I) of the present invention in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, exhibit valuable pharmacological properties, e.g. WRN inhibiting properties, e.g. as indicated in vitro tests as provided in the next sections, and are therefore indicated for therapy, or for use as research chemicals, e.g. as chemical probe, and as tool compounds.

[0223] There is also provided a compound of formula (I) as described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the use in the treatment of cancer. Cancers that may be treated by WRN inhibition include cancers that are characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) , such as colorectal, gastric, prostate, endometrial, adrenocortical, uterine, cervical, esophageal, breast, kidney, and ovarian cancer.

[0224] There is also provided a method of treating a disease or condition in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound as defined herein, or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition as defined herein, wherein the disease or condition is mediated by WRN, or associated with WRN activity.

[0225] There is also provided a use of the compound as defined herein, or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition as defined herein in the manufacture of a medicament for preventing or treating a disease or condition, wherein the disease or condition is mediated by WRN, or associated with WRN activity.

[0226] In some embodiments, the disease or condition is a proliferative disease. In some embodiments, the disease or condition is selected from the group consisting of prostate cancer, colorectal cancer, gastric cancer, esophageal cancer, uterine corpus endometrial carcinoma, colon adenocarcinoma, stomach adenocarcinoma, rectal adenocarcinoma, adrenocortical carcinoma, uterine carcinosarcoma, cervical squamous cell carcinoma, endocervical adenocarcinoma, esophageal carcinoma, breast carcinoma, kidney cancer such as kidney renal clear cell carcinoma and ovarian cancer such as ovarian serous cystadenocarcinoma.

[0227] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND KITS

[0228] Also provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound provided herein and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0229] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient is selected from the group consisting of carriers, binders, filling agents, suspending agents, flavoring agents, sweetening agents, disintegrating agents, dispersing agents, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, moistening agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, preservatives, and any combinations thereof.

[0230] The pharmaceutical formulations described herein include, but are not limited to, aqueous liquid dispersions, liquids, gels, syrups, elixirs, slurries, suspensions, self-emulsifying dispersions, solid solutions, liposomal dispersions, aerosols, solid oral dosage forms, powders, immediate release formulations, controlled release formulations, fast melt formulations, tablets, capsules, pills, powders, dragees, effervescent formulations, lyophilized formulations, delayed release formulations, extended release formulations, pulsatile release formulations, multiparticulate formulations, and mixed immediate and controlled release formulations.

[0231] In one embodiment, compounds provided herein are administered to a mammal in the form of a raw chemical without any other components present. In one embodiment, compounds provided herein are administered to a mammal as part of a pharmaceutical composition containing the compound combined with a suitable pharmaceutically acceptable carrier (see, for example, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drug facts Plus, 20th ed. (2003) ; Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004) ; Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000) ) . Such a carrier can be selected from pharmaceutically acceptable excipients and auxiliaries.

[0232] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may be prepared as liquid suspensions or solutions using a liquid, such as an oil, water, an alcohol, and combinations of these.

[0233] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may be prepared as a sterile injectable, which may be aqueous or oleaginous suspensions. These suspensions may be formulated according to techniques known in the art.

[0234] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may be orally administered in any orally acceptable dosage form including capsules, tablets, aqueous suspensions or solutions.

[0235] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may be administered in the form of suppositories for rectal administration.

[0236] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may also be administered topically, especially when the target of treatment includes areas or organs readily accessible by topical application, including diseases of the eye, the skin, or the lower intestinal tract. Topical application for the lower intestinal tract may be affected in a rectal suppository formulation (see above) or in a suitable enema formulation. Topically transdermal patches may also be used. For topical applications, the pharmaceutical compositions may be formulated in a suitable ointment, lotion, or cream containing the active component suspended or dissolved in one or more carriers.

[0237] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may also be administered ophthalmically and formulated as micronized suspensions in isotonic, pH adjusted sterile saline, or solutions in isotonic, pH adjusted sterile saline, either with or without a preservative such as benzyl alkonium chloride. In one embodiment, for ophthalmic uses, the pharmaceutical compositions may be formulated in an ointment such as petrolatum. In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein may also be administered by nasal aerosol or inhalation. Such compositions are prepared according to techniques well known in the art of pharmaceutical formulation and may be prepared as solutions in saline, employing benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption promoters to enhance bioavailability, fluorocarbons, and / or other conventional solubilizing or dispersing agents.

[0238] In one embodiment, the pharmaceutical compositions to be used for in vivo administration can be sterile. In one embodiment, this is accomplished by filtration through, e.g., sterile filtration membranes.

[0239] In one embodiment, pharmaceutical compositions provided herein include all compositions where a compound provided herein is combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers. In one embodiment, the compound provided herein is present in the composition in an amount that is effective to achieve its intended therapeutic purpose.

[0240] In one embodiment, a pharmaceutical composition provided herein can be administered to any patient that may experience the beneficial effects of a compound provided herein. In one embodiment, the patients are mammals, e.g., humans and companion animals. In one embodiment, the patient is a human.

[0241] In one embodiment, also provided herein are kits which comprise a compound provided herein (or a composition comprising a compound provided herein) packaged in a manner that facilitates their use to practice methods provided herein.

[0242] In one embodiment, the kit includes a compound provided herein (or a composition comprising a compound provided herein) packaged in a container, such as a sealed bottle or vessel, with a label affixed to the container or included in the kit that describes use of the compound or composition to practice the method provided herein.

[0243] In one embodiment, the compound or composition is packaged in a unit dosage form. In one embodiment, the kit further includes a device suitable for administering the compound or composition according to the intended route of administration.

[0244] In one embodiment, the kit comprises a compound provided herein, and instructions for administering the compound to a patient having cancer.

[0245] EXAMPLES

[0246] Certain embodiments of the claimed subject matter are illustrated by the following non-limiting examples.

[0247] The disclosed compounds can generally be synthesized by the following general procedure or by an appropriate combination of generally well-known synthetic methods. Techniques useful in synthesizing these compounds are both readily apparent and accessible to those of skill in the relevant art, based on the instant disclosure. Many of the optionally substituted starting compounds and other reactants are commercially available or can be readily prepared by those skilled in the art using commonly employed synthetic method.

[0248] The example below is to illustrate certain methods for making the disclosed compounds and is not intended to limit the scope of reactions or reaction sequences that can be used in preparing the compounds provided herein.

[0249] Several methods for preparing the compounds provided herein are illustrated in the following examples. Unless otherwise noted, all starting materials were obtained from commercial suppliers and used without further purification, or alternatively can be synthesized by a skilled person by using well-known methods.

[0250] As used herein and unless otherwise specified, when the stereochemical configuration for a chiral center in a compound provided herein is drawn stereo specifically (e.g., with widget and / or dash bonds) , either without additional designation or being designated “R” (or “ (R) ” ) or “S’ (or “ (S) ” ) , it means the mixture (s) was separated and absolute stereochemistry was known, or only one enantiomer was obtained and absolute stereochemistry was known. For some compounds, the stereochemical configuration at indicated centers has been designated as “*R” (first eluted from the column in case the column conditions of the separation are described in the synthesis protocol and when only one stereocenter present or indicated) or “*S” (second eluted from the column in case the column conditions of the separation are described in the synthesis protocol and when only one stereocenter present or indicated) when the absolute stereochemistry is undetermined (even if the bonds are drawn stereo specifically) although the compound itself has been isolated as a single stereoisomer and is enantiomerically pure. In case a compound designated as “*R” is converted into another compound, the “*R” indication of the resulting compound is derived from its starting material.

[0251] Preparation of intermediates

[0252] For intermediates that were used in a next reaction step as a crude or as a partially purified intermediate, in some cases no molar amounts are mentioned for such intermediate in the next reaction step or alternatively estimated molar amounts or theoretical molar amounts for such intermediate in the next reaction step are indicated in the reaction protocols described below.

[0253] Preparation of intermediate 1

[0254] To a solution of (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2-cyclopropylacetic acid (20 g, 92.92 mmol) in THF (100 mL) was added 97 mL of a 66%solution of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in toluene (Red-Al, 330 mmol) under nitrogen at 0℃, then the mixture was stirred at rt for 16 hrs. The reaction was quenched carefully by MeOH (20 mL) and extracted with EtOAc (80 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified using silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether to afford intermediate 1 (14 g, 69.56 mmol, 74.86%) as a white solid.

[0255] Preparation of intermediate 2

[0256] To a solution of intermediate 1 (6 g, 29.85 mmol) in DCM (80 mL) was added HCl-dioxane (20 mL) , and the reaction was stirred at 25℃ for 2 hrs. The reaction was concentrated in vacuo to afford intermediate 2 (HCl salt, 3.0 g, 29.70 mmol, 99.31%) as a white solid.

[0257] Preparation of intermediate 3

[0258] To a solution of intermediate 2 (3.0 g, 29.70 mmol) in DCM (30 mL) was added TBSCl (4.9 g, 32.67 mmol) , imidazole (2.2 g, 32.67 mmol) and TEA (9.0 g, 89.1 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine, filtered and concentrated in vacuo to afford intermediate 3 (6.1 g, 28.37 mmol, 95.3%) as a colorless oil.

[0259] Preparation of intermediate 4

[0260] To a solution of ethyl 2-chloro-4-methylpyrimidine-5-carboxylate (15 g, 74.76 mmol) in dioxane (200 mL) was added tributyl (1-ethoxyethenyl) stannane (32.40 g, 89.72 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (5.3 g, 7.48 mmol) . The reaction was degassed and backfilled with N2 (3 times) , and stirred at 90 ℃ for 16 hrs. The reaction was diluted with H2O and extracted with EtOAc. The organic layers were washed with brine, dried, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether to afford intermediate 4 (12.7 g, 53.75 mmol, 71.9%) as a yellow oil.

[0261] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 4.

[0262] Preparation of intermediate 5

[0263] To a solution of intermediate 4 (12.7 g, 53.75 mmol) in THF (100 mL) was added HCl (35.8 mL, 3 N) and the reaction was stirred at 25℃ for 12 hrs. The reaction was quenched by NaHCO3 and extracted with EtOA. The organic layers were washed with brine, dried, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether to afford intermediate 5 (11.1 g, 53.31 mmol, 99.2%) as a yellow oil.

[0264] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 5.

[0265] Preparation of intermediate 6

[0266] To a solution of intermediate 5 (11.1 g, 53.37 mmol) in DCM (150 mL) was added DAST (17.2 g, 106.73 mmol) and the reaction was stirred at 30℃ for 3 hrs. The reaction mixture was poured into NaHCO3 saturated aqueous (200 mL) and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether to afford intermediate 6 (8.3 g, 36.05 mmol, 67.5%) as a yellow oil.

[0267] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 6.

[0268] Preparation of intermediate 7

[0269] To a solution of intermediate 6 (8.3 g, 36.09 mmol) in EtOH / water (100 mL / 50 mL) was added LiOH (4.5 g, 108.26 mmol) and the reaction was stirred at rt for 3 hrs. The reaction was acidified with HCl (1 N) to pH = 7 and extracted with EtOAc. The combined layers were washed with brine, dried, filtered and concentrated in vacuo to afford intermediate 7 (6.2 g, 30.69 mmol, 85.0%) as a yellow solid.

[0270] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 7.

[0271] Preparation of intermediate 8

[0272] To a solution of intermediate 7 (6.2 g, 30.69 mmol) in DMF (50 mL) was added intermediate 3 (7.3 g, 33.76 mmol) , HATU (19.3 g, 50.64 mmol) and DIEA (11.9 g, 92.07 mmol) and the reaction was stirred at rt for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether to afford intermediate 8 (6.5 g, 16.29 mmol, 52.81%) as a yellow oil.

[0273] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 8.

[0274] Preparation of intermediate 9

[0275] To a solution of intermediate 8 (6.5 g, 16.29 mmol) in DMF (50 mL) was added DMF-DMA (9.7 g, 81.45 mmol) and the reaction was stirred at 130 ℃ for 48 hrs. The reaction mixture was diluted with H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether to afford intermediate 9 (3.7 g, 9.12 mmol, 56%) as a yellow oil.

[0276] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 9.

[0277] Preparation of intermediate 10

[0278] To a solution of intermediate 9 (3.7 g, 9.12 mmol) in THF (30 mL) was added HCl (10 mL, 3 N) . The reaction was stirred at 30℃ for 6 hrs. The reaction mixture was concentrated in vacuum to afford intermediate 10 (2.6 g, 8.81 mmol, 96.3%) as a yellow solid.

[0279] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 10.

[0280] Preparation of intermediate 11

[0281] To a solution of intermediate 10 (2.6 g, 8.81 mmol) in DMF (30 mL) was added NBS (1.7 g, 9.69 mmol) . The reaction was stirred at 0℃ for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with H2 and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether to afford intermediate 11 (2.9 g, 7.77 mmol, 87.9%) as a yellow oil.

[0282] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 11.

[0283] Preparation of intermediate 12

[0284] To a solution of intermediate 11 (2.9 g, 7.77 mmol) in dioxane (30 mL) was added phenylboronic acid (1.4 g, 11.66 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (564 mg, 0.77 mmol) and K2CO3 (3.2 g, 23.31 mmol) . The reaction was degassed and backfilled with N2 (3 times) and stirred at 100℃ for 16 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether to afford intermediate 12 (2.5 g, 6.74 mmol, 86.63%) as a yellow solid.

[0285] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 12.

[0286] Preparation of intermediate 13

[0287] To a solution of intermediate 12 (600 mg, 1.62 mmol) in DCM (20 mL) was added Dess-Martin periodinane (1.03 g, 2.42 mmol) , and the mixture was stirred at rt for 3 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel eluted with PE / EtOAc (from 4: 1 to 1: 1) to give intermediate 13 (400 mg, 1.083 mmol, 67.03%) as a yellow solid.

[0288] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 13.

[0289] Preparation of intermediate 24

[0290] To a solution of intermediate 22 (100 mg, 0.27 mmol) in MeOH (10 mL) was added 10%Pd / C (20 mg) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 hr under H2 atmosphere. Pd / C was filtered by Celite, and the filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (EtOAc: PE = 2: 1) to afford intermediate 24 (46 mg, 45%yield) as a yellow solid.

[0291] Preparation of intermediate 30

[0292] To a solution of methyl 4, 6-dichloropyridazine-3-carboxylate (9 g, 44.18 mmol) in THF (50 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (1.62 g, 2.21 mmol) and K2CO3 (6.1 g, 44.18 mmol) , and then ZnMe2 (31 mL, 30.93 mmol, 1 M in toluene) was added. The resulting reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 8 h under N2 atmosphere. The reaction was quenched with NH4Cl (aq. ) , and the reaction mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified using silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether to afford intermediate 30 (1.4 g, 7.53 mmol, 17.1%) as a yellow oil.

[0293] Preparation of intermediate 44

[0294] To a solution of intermediate 43 (2 g, 9.30 mmol) in DMF (10 mL) was added DMF-DMA (11.1 g, 92.99 mmol) and the reaction was stirred at 130 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was diluted with H2O, extracted with EtOAc and washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the organic layers were concentrated in vacuo to afford intermediate 44 (2.1 g, crude) as a yellow oil.

[0295] Preparation of intermediate 45

[0296] To a solution of intermediate 44 (2.1 g, crude) in THF / MeOH / water (20 mL / 5 mL / 5 mL) were added LiOH (933 mg, 38.89 mmol) and the reaction was stirred at rt for 2 hrs. The reaction was acidified with HCl (1 N) to pH = 7 and extracted with EtOAc. The combined layers were washed with brine, dried, filtered, and concentrated in vacuo to afford intermediate 45 (1.8 g, crude) as a yellow solid, which was used directly to next step without further purification.

[0297] Preparation of intermediate 46

[0298] To a solution of intermediate 45 (1.8 g, crude) in DMF (20 mL) were added intermediate 3 (2.3 g, 10.54 mmol) , HATU (4.0 g, 10.54 mmol) and DIEA (2.7 g, 21.08 mmol) . The reaction was stirred at r. t. for 3 hrs. The reaction mixture was diluted with H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether to afford intermediate 46 (700 mg, 1.71 mmol) as a yellow oil.

[0299] Preparation of intermediate 71

[0300] To a mixture of ethyl 4-chloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carboxylate (10 g, 42.98 mmol) , benzaldehyde (5.47 g, 51.57 mmol) , 1, 3-Dimethyl-1H-imidazol-3-ium iodide (2.89 g, 12.89 mmol) in Dioxane (100 mL) was added sodium hydride (1.03 g, 42.98 mmol) in portions at 0 ℃ under N2 atmosphere. The resulting mixture was allowed to warm up to 110 ℃ and stirred for 3 hrs. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc in PE (10%to 25%) to afford intermediate 71 (2 g, 6.61 mmol, 15.39%yield) as a yellow solid.

[0301] Preparation of intermediate 72

[0302] A mixture of intermediate 71 (1.5 g, 4.96 mmol) and hydrazinium hydroxide solution (80%, 993.43 mg, 19.84 mmol) in EtOH (20 mL) was stirred for 4 hr at 25 ℃. The resulting mixture was diluted with water (15 mL) and filtered to give intermediate 72 (900 mg, 3.33 mmol, 67.11%yield) as a white solid.

[0303] Preparation of intermediate 74

[0304] To a mixture of intermediate 72 (500 mg, 1.85 mmol) , 1-cyclopropylprop-2-en-1-ol (236.00 mg, 2.40 mmol) , PPh3 (727.74 mg, 2.77 mmol) in THF (5 mL) was added DIAD (561.04 mg, 2.77 mmol, 546.29 μL) dropwise. The resulting mixture was stirred for 3 hr. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc in PE (0%to 30%) to afford intermediate 74 (300 mg, 856.07 μmol, 46.28%yield) as a colorless oil.

[0305] Preparation of intermediate 75

[0306] To a mixture of intermediate 74 (550 mg, 1.57 mmol) , tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (1.25 g, 3.45 mmol, 1.17 mL) , CuBr2-Me2S (419.46 mg, 2.04 mmol) in THF (10 mL) was added Pd (PPh3) 4 (181.36 mg, 156.95 μmol) . The resulting mixture was allowed to heat up to 100 ℃ and stirred for 16 hr under N2. The mixture was quenched with aqueous KF and stirred for 2 hr and filtered. The filtrate was extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc in PE (0%to 50%) to afford intermediate 75 (360 mg, 961.45 μmol, 61.26%yield) as yellow oil.

[0307] Preparation of intermediate 76

[0308] To a mixture of intermediate 75 (340 mg, 908.04 μmol) in THF (3 mL) was added HCl (2 N (33.11 mg, 908.04 μmol, 0.3 mL) . The resulting mixture was stirred for 6 hrs. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc in PE (0%to 50%) to afford intermediate 76 (190 mg, 548.53 μmol, 60.41%yield) as yellow oil.

[0309] Preparation of intermediate 77

[0310] To a mixture of intermediate 76 (180 mg, 519.66 μmol) in DCM (2 mL) was added DAST (1.68 g, 10.39 mmol, 1.37 mL) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred for 2 hr at 25 ℃. The reaction was poured into water (10 mL) and extracted with DCM (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc in PE (0%to 50%) to afford intermediate 77 (120 mg, 325.75 μmol, 62.69%yield) as a yellow solid.

[0311] Preparation of intermediate 78

[0312] A mixture of intermediate 77 (120 mg, 325.75 μmol) in DCM (2.98 mL) and MeOH (992.54 μL) was cooled to -78 ℃, O3 was bubbled into the reaction. After 5 min, the reaction was quenched with water (1 mL) and Zinc (213.01 mg, 3.26 mmol, 29.83 μL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with MeOH in DCM (5%to 10%in 15 min) to afford intermediate 78 (100 mg, 270.01 μmol, 82.89%yield) as yellow oil.

[0313] Preparation of intermediate 79

[0314] To a mixture of methyl 3-methylpyrazine-2-carboxylate (9.1 g, 59.81 mmol) in chloroform (100 mL) was added m-CPBA (20.64 g, 119.62 mmol) in portions at 25℃. The resulting mixture was stirred for 4 hr at 80 ℃. The mixture was basified to pH >9 with sodium bicarbonate aqueous solution. The resulting mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford intermediate 79 (crude) , which was used in the next step directly without further purification.

[0315] Preparation of intermediate 80

[0316] To a mixture of intermediate 79 (6.3 g, 37.47 mmol) in DMF (50 mL) was added POCl3 (20.11 g, 131.13 mmol, 12.22 ml) dropwise at 0℃, the mixture was allowed to warm to 120℃ and stirred for 20 min. The reaction mixture was diluted with water (300 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with ethyl acetate in petroleum ether (0%to 5%) to afford intermediate 80 (2 g, 10.72 mmol, 28.61%yield) as a white solid.

[0317] Preparation of intermediate 81

[0318] A mixture of intermediate 80 (2.5 g, 13.40 mmol) , tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (5.81 g, 16.08 mmol, 5.43 mL) and Pd (PPh3) 2Cl2 (940.40 mg, 1.34 mmol) in toluene (25 mL) was stirred for 16 hr at 90 ℃ under N2 atmosphere. After cooling to room temperature, HCl (6 N, 5 ml) was added to the mixture and stirred 1 h at 25℃. The resulting mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with ethyl acetate to afford intermediate 81 (2 g, 9.78 mmol, 73.03%yield, 95%purity) as a yellow oil.

[0319] Preparation of intermediate 85

[0320] A mixture of intermediate 84 (330 mg, 825.93 μmol) and 1-tert-Butoxy-N, N, N', N'-tetramethylmethanediamine (215.92 mg, 1.24 mmol) in DMF (5 mL) was stirred for 0.5 hr at 150 ℃. The reaction mixture was diluted with water (25 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford intermediate 85, which was used in the next step directly without further purification.

[0321] Preparation of intermediate 86

[0322] A mixture of intermediate 85 (crude product from the previous step) in acetic acid (2 ml) was stirred for 1 hr at 100℃. The resulting mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (5 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with ethyl acetate in petroleum ether (0%to 20%) to afford intermediate 86 (240 mg, 0.58 mmol, 70.9%yield, 91%purity) as a yellow oil.

[0323] Preparation of Compounds

[0324] Preparation of Compound 1

[0325] To a solution of diethyl ( (methylsulfonyl) methyl) phosphonate (499 mg, 2.17 mmol) in THF (20 mL) was added NaH (65 mg, 1.62 mmol) at 0 ℃ , and the reaction was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was added to a solution of intermediate 13 (400 mg, 1.08 mmol) in THF (20 mL) at 0 ℃, and the reaction was stirred at rt for 5 hrs. The reaction was quenched with NH4Cl (sat. ) and extracted with EtOAc, the organic layers were washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. It was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-HPLC (WELCH Xtimate C18 21.2*250mm 10um) , Mobile Phase A: Water (0.1%FA) , Mobile Phase B: acetonitrile, UV: 214 nm, Flow rate: 30 mL  / min, Temperature: rt, Gradient: 50 -95 % (%B) ) to give Compound 1 (180 mg, 0.40 mmol, yield: 37.31%) as a white solid. Chiral HPLC indicated the chiral center on the product got partially epimerized during the reaction and the ratio of the two enantiomers was about 4: 1.

[0326] Preparation of Compound 1a and 1b

[0327] Compound 1 (180 mg, 0.40 mmol) was separated by SFC (Instrument: Waters Acquity UPCC; Column: Daicel CHIRALPAK OJ_3, 3*150mm, 3um; Mobile Phase: A / B: CO2 / MeOH (0.1%DEA) = 80 / 20; Flow rate: 2.0 mL / min; Column Temp: 37 degree) . The first fraction was collected as Compound 1a (100 mg, 0.22 mmol, yield: 62.50%, major product) as a white solid and the second fraction was collected as Compound 1b (20 mg, 0.05 mmol, yield: 12.50%, minor product) as a white solid.

[0328] The following compounds were synthesized by an analogous method as described above for Compound 1.

[0329] Preparation of Compound 34

[0330] At 0℃, to a mixture of 1- [ethoxy (methylsulfonylmethyl) phosphoryl] oxyethane (83.92 mg, 364.52 μmol) in THF (3 mL) was added NaH (60%dispersion in oil) (8.75 mg, 364.52 μmol) . The resulting mixture was stirred for 1 hr before the addition of intermediate 78 (90 mg, 243.01 μmol) . The resulting mixture was stirred for 1 hr at 0 ℃. The mixture was quenched with water and purified by prep-HPLC with the following conditions (column: Waters Xbridge, 250*19mm, 5mm; mobile phase: [water (0.1%FA. H2O) -ACN] ; ACN%: 40%-80%, 9min) ) to afford Compound 34 (30 mg, 67.19 μmol, 27.65%yield) as a white solid.

[0331] Preparation of Compound 34a and 34b

[0332] Compound 34 (30 mg, 67.4 μmol) was purified by UPCC with the following conditions (column: DAICEL 25*250mm 10μm; mobile phase: [Supercritical CO2] ; MeOH+ (0.05%) NH3·MeOH) . The first fraction was collected as Compound 34a (11 mg, 24.64 μmol) as a white solid and the second fraction was collected as Compound 34b (10 mg, 22.40 μmol) as a white solid.

[0333] LCMS (Liquid chromatography / Mass spectrometry)

[0334] General procedure

[0335] The High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) measurement was performed using a LC pump, a diode-array (DAD) or a UV detector and a column as specified in the respective methods. Flow from the column was brought to the Mass Spectrometer (MS) which was configured with an atmospheric pressure ion source. It is within the knowledge of the skilled person to set the tune parameters (e.g., scanning range, dwell time…) in order to obtain ions to allow the identification of the compound’s nominal monoisotopic molecular weight (MW) . Data acquisition was performed with appropriate software.

[0336] Compounds are described by their experimental retention times (Rt) and ions. If not specified differently in the table of data, the reported molecular ion corresponds to the [M+H] + (protonated molecule) and / or [M-H] - (deprotonated molecule) . All results were obtained with experimental uncertainties that are commonly associated with the method used.

[0337] Method 1

[0338] Mobile phase: Ramp from 30%ACN (0.018%TFA) in water (0.037%TFA) to 90%ACN in 2.00 min, Flow rate is set at 1.5 mL / min; then ramp from 90%ACN in water to 100%ACN in 1.70 min. Flow rate is set at 1.5 mL / min; return to 30%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature is at 50℃and detector wavelength is from 210 nm to 265 nm. The column is of EVO C18 4.6 x 50 mm, 5 μm.

[0339] Method 2

[0340] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 2.40 min, Flow rate is set at 2.0 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes. Flow rate is set at 2.0 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature is at 50℃. The column is of EVO C18 4.6x50mm, 5 μm.

[0341] Method 3

[0342] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 3.20 min, Flow rate is set at 1.5 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes. Flow rate is set at 1.5 mL / min; return to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature is at 50℃. The column is of  EVO C18 4.6 x 50 mm, 5 μm.

[0343] Method 4

[0344] Mobile phase: Ramp from 5%ACN in water (0.025%NH3·H2O) to 95%ACN in 3.00 min, Flow rate is set at 0.6 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.70 minutes Flow rate is set at 0.6 mL / min; return to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 1.2 mL / min. Column temperature is at 40℃ and detector wavelength is from 210 nm to 265 nm. The column is XBridge C18 2.1 x 30 mm, 3.5 μm.

[0345] Method 5

[0346] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 4.8 min, Flow rate is set at 0.6 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.60 minutes. Flow rate is set at 1.0 mL / min; return to 5%ACN in water and hold for 0.60 min. Flow rate is set at 1.0 mL / min. Column temperature is at 50 ℃. The column is Kinetex EVO C18 2.1*50mm, 1.7 μm.

[0347] Method 6

[0348] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 3.20 min, Flow rate is set at 1.5 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes. Flow rate is set at 1.5 mL / min; return to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature is at 50℃. The column is of  EVO C18 4.6 x50 mm, 5 μm.

[0349] Method 7

[0350] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 2.40 min, Flow rate is set at 2.0 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes Flow rate is set at 2.0 mL / min; return to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature is at 50 ℃. The column is of  EVO C18 4.6 x 50 mm, 5 μm.

[0351] Method 8

[0352] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 3.20 min, Flow rate is set at 1.5 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes. Flow rate is set at 1.5 mL / min; return to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature is at 50 ℃. The column is of  EVO C18 4.6 x 50 mm, 5 μm.

[0353] Method 9

[0354] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.018%TFA) in water (0.037%TFA) to 95%ACN in 3.0 min, Flow rate is set at 1.0 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.60 minutes. Flow rate is set from 1.0 mL / min to 1.5 mL / min; return to 5%ACN in water and hold for 0.40 min. Flow rate is set at 1.5 mL / min. Column temperature is at 50℃. The column is of Shim-pack Velox SP-C18 3.0 x 30 mm, 2.7 μm.

[0355] Method 10

[0356] Mobile phase: Ramp from 5%ACN in water (0.025%NH3·H2O) to 95%ACN in 2.60 min, Flow rate is set at 0.6 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.25 minutes. Flow rate is set at 0.8 mL / min; return to 5%ACN in water and hold for 0.15 min. Flow rate is set at 1.2 mL / min. Column temperature is at 40℃ and detector wavelength is from 210 nm to 265 nm. The column is of XBridge C18 2.1 x 30 mm, 3.5 μm.

[0357] Method 11

[0358] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in water in 0.60 min, Flow rate is set at 2.0 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.18 minutes. Flow rate is set at 2.0 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.02 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature is at 50℃. The column is of EVO C18 2.1 x 30 mm, 5 μm.

[0359] Method 12

[0360] Mobile phase: Ramp from 5%ACN in water (0.025%NH3·H2O) to 95%ACN in 3.00 min, Flow rate is set at 0.9 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.70 minutes. Flow rate is set at 0.9 mL / min; return to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 1.2 mL / min. Column temperature is at 40℃ and detector wavelength is from 210 nm to 265 nm. The column is of XBridge C18 3.0 x 50 mm, 5 μm.

[0361] Analytical data

[0362] The LCMS analytical information listed in the table below.

[0363] NMR Methods:

[0364] NMR experiments were carried out using a Bruker Advance III 400 spectrometer at ambient temperature (298.6 K) , using internal deuterium lock, and equipped with BBO 400 MHz S1 5 mm probe head with z gradients and operating at 400 MHz for the proton and 100 MHz for carbon. Chemical shifts (δ) are reported in parts per million (ppm) . J values are expressed in Hz.

[0365] The NMR analytical information in the Tables below.

[0366] Biochemical WRN DNA unwinding assay

[0367] Biochemical DNA unwinding assay was set up to measure the ATP-dependent helicase activity of WRN and was used also to assess the inhibition rate (IC50) of compounds for the function of helicase core. Full length of recombinant human WRN protein (1-1432) was purchased from WuXi AppTec for the measurement. A pair of 50 bp DNA duplex, Fork A (5'-FAM-GAACGAACACATCGGGTACG-TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT-3’ ) and Fork B (5’ -TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTCGTACCCGATGTGTTCGTTC-BHQ1-3') , was synthesized from Azenta and used as a fluorogenic DNA substrate to measure the helicase activity by monitoring the dequenching of FAM-BHQ1 at the end of DNA duplex. Duplex substrate was prepared by first dissolving in the annealing buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.5, 100 mM NaCl, 100 KCl, 2 mM MgCl2) to a final concentration of 5 μM. Annealing of DNA duplex was first incubated at 95℃ for 5 min, then gradually cool down to room temperature (over a period of no less than 30 min) . 10 mM stock compounds in DMSO were serially diluted as 1: 2 ratio to generate a 12-point then dispensed into 384-well low volume plate (Cat. 784076, Greiner) using liquid handler system (mosquito LV, SPT Labtech) . The reaction buffer was prepared in 50 mM Tris-HCl pH 7.5, 100 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 0.01%Tween-20, and 1 mM DTT. WRN-FL protein was pre-mixed with 20 μM ADP for 20 min, dispensed to plate and add compounds for 1 h incubation at room temperature. The enzymatic reaction was initiated by adding the mixture including a final concentration of 100 nM DNA duplex and 200 μM ATP for 1-2 h. After the reaction, generated fluorescent intensity was measured by multimode microplate reader (TECAN) with excitation = 480 nm, emission = 530 nm. All of measured IC50 values were analyzed in GraphPad Prism 8.0.2 (La Jolla California USA, www. graphpad. com) using four parameters dose-response inhibition model.

[0368] ELISA assay for measuring WRN protein level

[0369] 120uL HCT116 (12, 000 cells per well) and 120uL SW48 (30, 000 cells per well) were seeded into 96-well plate (Costar, 3599) and incubated overnight. Compounds were serially diluted in complete medium starting from 50uM. Total 10 concentrations were prepared for each compound. 30uL serially diluted compound was added to each well of 96 well plate cultured with HCT116 or SW48 cells. The final concentration of DMSO at the top concentration was 0.1%. The cells were treated with compounds for 24 hours.

[0370] For WRN ELISA assay, the 96-well ELISA plate (Nunc, 439454) was coated with 100uL anti-WRN mouse mAb (Santa cruz, sc-376182, 1: 2000 diluted in TBST containing 1%BSA) at 4℃ overnight. On the day of the assay, the culture medium was discarded, and the cell lysate was prepared by adding 100uL lysis buffer (Beyotime, P0013) into each well. The cell culture plate was then shake for 1 hour at room temperature. The ELISA plate was blocked with 200uL TBST containing 3%BSA at room temperature for 1 hour. After discarding the blocking buffer, 80uL cell lysate from each well was transferred into ELISA plate and incubated at room temperature for 1 hour with constant shaking. The ELISA plate was then washed thrice with TBST. 100uL diluted anti-WRN antibody (Abbexa, abx239524, 1: 2000 diluted in TBST containing 1%BSA) was added into each well. The ELISA plate was incubated at room temperature for 1 hour with constant shaking. The ELISA plate was then washed thrice with TBST. 100uL diluted anti-rabbit secondary antibody (Signaling, 7074S, 1: 10000 diluted in TBST containing 1%BSA) was added into each well. After 1 hour incubation, the plate was washed with TBST and developed with TMB substrate (Abcam, 171523) and stop solution (Abcam, 171529) . The optical density at 450 nm was measured by microplate reader. Data was analyzed using GraphPad Prism. Curves were fitted by non-linear regression and IC50 value was determined based on curve-fitting.

[0371] Cell proliferation assay

[0372] Three cell lines were used for proliferation assay (HCT116 and SW48 as MSI-H cells, K562 as MSS cells) . HCT116 cells were cultured in McCOY's 5A medium (Basalmedia, L630KJ) containing 10%fetal bovine serum (FBS, Gibco, 10091-148) . SW48 cells were cultured in DMEM medium (Basalmedia, L120KJ) containing 10%FBS. K562 cells were cultured in RPMI1640 medium (Basalmedia, L210KJ) containing 10%FBS. 120uL HCT116 cells (400 cells per well) , 120uL SW48 cells (2,000 cells per well) and 120uL K562 cells (200 cells per well) were seeded into 96-well plate (Beyotime, FCP965) and incubated overnight.

[0373] Compounds were serially diluted in complete medium starting from 50uM. Total 10 concentrations were prepared for each compound. 30uL serially diluted compound was added to each well of 96 well plate cultured with HCT116, SW48 or K562 cells. HCT116 cells were treated with compounds for 3 days. SW48 and K562 cells were treated with compounds for 6 days. The final concentration of DMSO at the top concentration was 0.1%. Wells with culture medium alone were used as negative control.

[0374] After compound treatment, cell viability was measured using CellTiter-Glo luminescent cell viability assay (Promega, G7572) . 50uL of CellTiter-Glo Reagent was added into each well and the plates were shake for 20 minutes at room temperature. The luminescence signal was measured by microplate reader. The value of Negative control well was set at 100%and data was normalized to negative control. Curves were fitted by GraphPad Prism using non-linear regression and IC50 value was determined based on curve-fitting.

[0375] Biological Data

[0376] The biological activities of certain compounds using the assays described above are shown in Table 4. For WRN DNA unwinding assay IC50 (nM) : A denotes < 50 nM; B denotes 50 nM ≤ IC50 < 100 nM; C denotes 100 nM ≤ IC50 < 200 nM; D denotes IC50 ≥ 200 nM. For SW48 ELISA assay IC50 (nM) : A denotes < 100 nM; B denotes 100 nM ≤ IC50 < 500 nM; C denotes 500 nM ≤ IC50 < 1000 nM; D denotes IC50 ≥ 1000 nM. For SW48 anti-proliferation IC50 (nM) : A denotes < 50 nM; B denotes 50 nM ≤ IC50 < 100 nM; C denotes 100 nM ≤ IC50 < 500 nM; D denotes IC50 ≥ 500 nM.

[0377] Pharmacokinetic studies in animals

[0378] Pharmacokinetic studies were conducted in ICR mice, in which the compound of the present application was administered to the mice via intravenous injection or oral gavage. Blood samples were collected at different time points to measure the drug concentrations in the plasma. The purpose of this study was to investigate and evaluate the pharmacokinetic profile of the compound in mice.

[0379] Each group consists of 9 healthy male ICR mice.

[0380] Intravenous administration: 1) A certain amount of the test compound was weighed into a glass vial. 2) 5%DMSO was added and vortexed to mix, then 10%Solutol HS-15 was added and mixed. Finally, 85%saline was added to obtain a clear and transparent solution with a concentration of the test compound at 0.2 mg / mL.

[0381] Oral gavage administration: 1) A certain amount of the test compound was weighed into a glass vial. 2) 5%DMSO was added and vortexed to mix, then 10%Solutol HS-15 was added and mixed. Finally, 85%saline was added to obtain a clear and transparent solution with a concentration of the test compound at 5 mg / mL.

[0382] For intravenous administration of the compound of the present application to mice, 0.1 mL blood samples were collected at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 and 24 hours postdosing. The blood samples were placed in labeled EDTA-2K anticoagulant tubes. The tubes were gently inverted to ensure thorough mixing of the anticoagulant (EDTA-2K) with the blood, and immediately placed on wet ice. Within 1 hour of blood collection, the tubes were centrifuged at 6800 g for 6 minutes at 4℃ to separate the plasma. The obtained plasma was transferred to labeled EP tubes and stored in an ultra-low temperature freezer until sample analysis.

[0383] For oral gavage administration of the compound of the present application to mice, 0.1 mL blood samples were collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours post-dosing. The blood samples were placed in labeled EDTA-2K anticoagulant tubes. The tubes were gently inverted to ensure thorough mixing of the anticoagulant (EDTA-2K) with the blood, and immediately placed on wet ice. Within 1 hour of blood collection, the tubes were centrifuged 6800 g for 6 minutes at 4℃ to separate the plasma. The obtained plasma was transferred to labeled EP tubes and stored in an ultra-low temperature freezer until sample analysis.

[0384] Sample processing steps are as follows, in ice water bath and under yellow light conditions: 1) Except for blank samples, 200 μL of acetonitrile solution containing the internal standard (glibenclamide) was added to the wells of a 96-well plate containing 20 μL of all other samples. For blank samples, 200 μL of acetonitrile was added. 2) The system was mixed thoroughly by vortexing. 3) The samples were centrifuged. 4) 150 μL of the supernatant was transferred to a new 96-well plate and mixed with 150 μL of ultrapure water. 5) Sample analysis was performed by injection.

[0385] Pharmacokinetic studies indicate that the compounds described herein have good pharmacokinetic behavior.

[0386] The embodiments described above are intended to be merely exemplary, and those skilled in the art will recognize, or will be able to ascertain using no more than routine experimentation, numerous equivalents of specific compounds, materials, and procedures. All such equivalents are considered to be within the scope of the invention and are encompassed by the appended claims.

Claims

1.A compound of Formula (A) : wherein:X1 is N or CRx1;X2 is N or CRx2;X3 is N or CRx3;X4 is N or CRx4;Rx1 and Rx2 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted alkyloxy and optionally substituted amino;Rx3 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted amino, optionally substituted alkylamino and optionally substituted aminoalkylamino;Rx4 is selected from the group consisting of H, and halogen.R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted cycloalkenyl, and optionally substituted cycloalkyl;R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl and optionally substituted heterocyclyl;R3 is selected from the group consisting of optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkylamino, optionally substituted dialkylamino, optionally substituted (cycloalkyl) (alkyl) amino, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted cycloalkyloxy, optionally substituted cycloalkylthio, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heterocyclenyl, and optionally substituted heteroaryl;R4 is selected from the group consisting of optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, and optionally substituted heterocyclyl;said heterocyclenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S;or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.2.The compound according to claim 1, wherein X4 is CRx4.3.The compound according to claim 1 or 2, wherein the compound is of Formula (I) : wherein X1, X2, X3, Rx1, Rx2, Rx3, R1, R2, R3, and R4 are as defined in claim 1.4.The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein at least one of X1, X2 and X3 are N.5.The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein the compound is of Formula (Ia) : or the compound is of Formula (Ib) :or the compound is of Formula (Ic) :or the compound is of Formula (Id) :or the compound is of Formula (Ie) :or the compound is of Formula (If) :or the compound is of Formula (Ig) :wherein:Rx1 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;Rx2 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;Rx3 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted amino, optionally substituted C1-C6 alkylamino, and optionally substituted amino-C1-C6 alkylamino;R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl;R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 3-to 6-membered heterocyclyl;R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted di (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclenyl, and optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl,R4 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl;said heterocyclenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S;or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.6.The compound according to claim 1, wherein the compound is of Formula (II) : wherein X1, X2, X3, Rx1, Rx2, Rx3, R1, R2, R3, and R4 are as defined in claim 1.7.The compound according to any one of claims 1 and 6, wherein the compound is of Formula (IIa) : or the compound is of Formula (IIb) :or the compound is of Formula (IIc) :or the compound is of Formula (IId) :or the compound is of Formula (IIe) :or the compound is of Formula (IIf) :or the compound is of Formula (IIg) :or the compound is of Formula (IIh) :wherein:Rx1 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;Rx2 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and optionally substituted amino;Rx3 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C2-C6 alkynyl, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted amino, optionally substituted C1-C6 alkylamino, and optionally substituted amino-C1-C6 alkylamino;R1 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 5-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl;R2 is selected from the group consisting of H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl and optionally substituted 3-to 6-membered heterocyclyl;R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkenyl, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted C1-C6 alkenyl, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted di (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted (C3-C8 cycloalkyl) (C1-C6 alkyl) amino, optionally substituted C1-C6 alkyloxy, optionally substituted C1-C6 alkylthio, optionally substituted C3-C8 cycloalkyloxy, optionally substituted C3-C8 cycloalkylthio, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclenyl, and optionally substituted 5-to 6-membered heteroaryl,R4 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-to 6-membered heterocyclyl;said heterocyclenyl, heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S;or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.8.The compound according to any one of claims 1 to 7, wherein:Rx1 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyloxy, and amino; said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyloxy, C3-C8 cycloalkyl, amino, C1-C6 alkylamino and amino-C1-C6 alkylamino are each optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl and C1-C6 alkylamino; and / orRx2 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyloxy, and amino; said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyloxy, C3-C8 cycloalkyl, amino, C1-C6 alkylamino and amino-C1-C6 alkylamino are each optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl and C1-C6 alkylamino; and / orRx3 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyloxy, C3-C8 cycloalkyl, amino and C1-C6 alkylamino; said C1-C6 alkyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyloxy, C3-C8 cycloalkyl, amino, C1-C6 alkylamino and amino-C1-C6 alkylamino are each optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl and C1-C6 alkylamino;preferably, Rx3 is selected from the group consisting of H, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, amino, methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, CH3-NH-C2H6-NH-, C2H6-NH-C2H6-NH-, C2H6-NH-CH3-NH-, and CH3-NH-CH3-NH-; and / orRx4 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br and I.9.The compound according to any one of claims 1 to 8, wherein R1 is selected from the group consisting of C6-C10 aryl, 5-to 6-membered heteroaryl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C3-C8 cycloalkenyl and C3-C8 cycloalkyl; said heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S, and said aryl, heteroaryl, heterocyclyl, cycloalkenyl and cycloalkyl are each optionally substituted with one or more R5, each R5 is independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, amino, and halogenated C1-3 alkyl;preferably, R1 is selected from the group consisting of phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl and 6-membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S; said phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl and heteroaryl are each optionally substituted with one or more R5, each R5 is independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, amino, and halogenated C1-3 alkyl;more preferably, R1 is selected from the group consisting of, wherein n is 0 to 5, indicates the point of attachment, and each R5 is independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, amino, fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl;in particular, R1 is selected from the group consisting ofwherein each R5 is independently selected from the group consisting of F, Cl and Br.10.The compound according to any one of claims 1 to 9, wherein R2 is selected from the group consisting of C3-C8 cycloalkyl, 5-to 6-membered heteroaryl and 3-to 6-membered heterocyclyl; wherein said heteroaryl and heterocyclyl each contain 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S; said cycloalkyl, heteroaryl and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R6, each R6 is independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, amino, and halogenated C1-3 alkyl;preferably, R2 is selected from the group consisting of C3-C4 cycloalkyl and 3-to 4-membered heterocyclyl; said cycloalkyl and heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R6, each R6 is independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, amino, and halogenated C1-3 alkyl;more preferably, R2 is selected from the group consisting of:wherein m is 0 to 8, indicates the point of attachment, and each R6 is independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, methoxy , ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, amino, fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl;in particular, R2 is selected from the group consisting of: wherein each R6 is independently selected from the group consisting of F, Cl and Br.11.The compound according to any one of claims 1 to 10, wherein R3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 alkenyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; said alkyl, cycloalkyl, alkenyl and heterocyclyl each are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, C1-C6 alkyl, and C3-C8 cycloalkyl;preferably, R3 is selected from the group consisting of12.The compound according to any one of claims 1 to 11, wherein R4 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl and C3-C8 cycloalkyl; preferably, R4 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl and cyclopentyl; more preferably, R4 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl and tert-butyl.13.The compound according to any one of claims 1 to 12, wherein the compound is selected from the group consisting of: or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.14.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-13, or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.15.A method of treating a disease or condition in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1-13, or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 14, wherein the disease or condition is mediated by WRN, or associated with WRN activity; preferably, the disease or condition is selected from the group consisting of prostate cancer, uterine corpus endometrial carcinoma, colon adenocarcinoma, stomach adenocarcinoma, rectal adenocarcinoma, adrenocortical carcinoma, uterine carcinosarcoma, cervical squamous cell carcinoma, endocervical adenocarcinoma, esophageal carcinoma, breast carcinoma, kidney cancer and ovarian cancer.16.Use of the compound of any one of claims 1-13, or a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 14 in the manufacture of a medicament for preventing or treating a disease or condition, wherein the disease or condition is mediated by WRN, or associated with WRN activity; preferably, the disease or condition is selected from the group consisting of prostate cancer, uterine corpus endometrial carcinoma, colon adenocarcinoma, stomach adenocarcinoma, rectal adenocarcinoma, adrenocortical carcinoma, uterine carcinosarcoma, cervical squamous cell carcinoma, endocervical adenocarcinoma, esophageal carcinoma, breast carcinoma, kidney cancer and ovarian cancer.

Images