Novel alpk1 inhibitors

Abstract

The disclosure is directed to novel ALPK1 inhibitors having the Formula (I), or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof. The disclosure is also directed to pharmaceutical composition comprising the novel ALPK1 inhibitors, and use thereof in treating inflammation related diseases, such as ROSAH syndrome, inflammatory bowel disease (IBD), NASH, gout, diabetes, chronic kidney disease, pancreatitis, Kawasaki disease, inflammatory skin diseases and neurodegenerative diseases including the Alzheimer's disease.

Description

Novel ALPK1 InhibitorsTECHNICAL FIELD

[0001] The disclosure is directed to novel ALPK1 inhibitors, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof. The disclosure is also directed to pharmaceutical composition comprising the novel ALPK1 inhibitors, and use thereof in treating inflammation related diseases, such as ROSAH syndrome, inflammatory bowel disease (IBD) , NASH, gout, diabetes, chronic kidney disease, pancreatitis, Kawasaki disease, inflammatory skin diseases and neurodegenerative diseases including the Alzheimer’s disease.BACKGROUND

[0002] Innate immunity plays an important role in the host defense agonist infection. ALPK1 (alpha-kinase 1) , a mammalian cytosolic protein, was identified as a new member of innate immune sensing, serving as the receptor for ADP-heptose, a bacterial sugar metabolite in the LPS biosynthesis pathway (Nature. 2018, 561 (7721) : 122-126) . ADP-heptose is ubiquitous present in bacteria. ALPK1 consists of an N-terminal domain (NTD) and a C-terminal kinase domain (KD) linked by a long extended unstructured region. ADP-heptose can directly bind with the NTD and activates the KD to phosphorylate the substrate TIFA (TRAF-interacting protein with a forkhead-associated domain) . The phosphorylated TIFA then oligomerizes to bind and activate TRAF6 for downstream NF-κB activation and innate immune responses eventually.

[0003] Deregulated activation of ALPK1 correlates with lots of diseases and disorders. Gain-of-function mutations in ALPK1 cause an NF-κB mediated-autoinflammatory diseases named ROSAH (retinal dystrophy, optic nerve oedema, splenomegaly, anhidrosis and headache) syndrome (Genet. Med. 2019, 21 (9) : 2103-2115; J. Clin. Immunol. 2020, 40 (2) : 350-358; Ann. Rheum. Dis. 2022, 81 (10) : 1453-1464) . Another ALPK1 gain-of-function mutation is connected to a rare skin adnexal tumor, spiradenoma or spiradenocarcinoma (Nat. Commun. 2019, 10 (1) : 2213) . Rare missense variants in the ALPK1 gene were also reported as a predisposing factor for the PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis) syndrome (Eur. J. Hum. Genet. 2019, 27 (9) : 1361-1368) . Through genetic and bioinformatic analysis, ALPK1 is implicated in lots of other inflammation related diseases, such as inflammatory bowel disease (IBD) , NASH, gout, diabetes, chronic kidney disease, pancreatitis, Kawasaki disease, inflammatory skin diseases and neurodegenerative diseases including the Alzheimer’s disease (Nat. Commun. 2018, 9 (1) : 3797; J. Mol. Med. 2011, 89 (12) : 1241-1251; Int. J. Epidemiol. 2013, 42 (2) : 466-474; Biomed. Rep. 2013, 1 (6) : 940-944; Biomed. Rep. 2015, 3 (3) : 347-354; Sci. Rep. 2016, 6: 25740; J. Med. Genet. 2013, 50 (6) : 410-418; Front. Immunol. 2021, 12: 705751; Nat. Commun. 2019, 10 (1) : 2213; J. Bone. Miner. Res. 2022, 37 (10) : 1973-1985; Int. Immunopharmacol. 2022, 113 (Pt A) : 109330) . The relationship between ALPK1 and cancer has been explored a lot, such as the initiation or progression of gastric, breast, oral, lung, colorectal cancer as well as the lymphoblastic leukemia (Sci. Rep. 2016, 6: 27350; Oncotarget. 2016, 7 (50) : 83278-83293; Am. J. Pathol. 20199, 189 (1) : 190-199; Gut. Microbes. 2022, 144 (1) : 2038852) .

[0004] Until now, there is no ALPK1 inhibitor approved. Although other immune suppression or kinase inhibition agents have been approved for clinical use in the diseases as listed, new treatment options are still urgently needed.SUMMARY

[0005] The disclosure provides compounds of Formula (I) and sub-Formulae (II) , (II-1) , (II-2) , (III-1) , (III-2) , (III-3) , and (IV) as described herein, that are inhibitors of ALPK1 activity, and compositions and methods thereof in treating inflammation related diseases.

[0006] In one aspect, the disclosure provides a compound of Formula (I) :

[0007] wherein,

[0008] M1 is selected from CR1 and N;

[0009] M2 is selected from CR2 and N;

[0010] M3 is selected from CR3 and N;

[0011] M4 is selected from CR4 and N;

[0012] L is selected from a chemical bond, -O-, -S-, and -NH-;

[0013] Y is selected from -C (O) -, -C (S) -, -C (N-OH) -, -S (O) -, -S (O) 2-, and

[0014] Z is -C (R2s) (R3s) -or -N (R2s) -;

[0015] Ring A is selected from C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 10-membered heteroaryl, preferably phenyl or 5-to 9-membered heteroaryl;

[0016] wherein, Ra is selected from H, D, halo, oxo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -S (O) NRyRz, -S (O) 2NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, and amino protecting group, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0017] R1 is selected from H, D, halo, CN, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0018] R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0019] wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;

[0020] R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0021] R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0022] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) H, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl, preferably 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0023] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0024] R1s is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6  alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl and phenyl;

[0025] R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C (R2s1) (R2s2) (R2s3) ;

[0026] wherein, R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0027] R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0028] R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0029] or, R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[0030] or, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[0031] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl, or form 4-to 8-membered bridged heterocyclyl;

[0032] or, R1s and R2s3 connect to form C2-6 alkylene, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0033] R3s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0034] or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0035] or, R1s and R2s together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0036] or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl, or form

[0037] wherein Y1 is CR11 or N;

[0038] Y2 is CR12 or N;

[0039] R11, and R13 are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0040] R12 is selected from H, and D;

[0041] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0042] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;

[0043] or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof.

[0044] In another aspect, the disclosure provides a compound of Formula (I) :

[0045] wherein,

[0046] M1 is selected from CR1 and N;

[0047] M2 is selected from CR2 and N;

[0048] M3 is selected from CR3 and N;

[0049] M4 is selected from CR4 and N;

[0050] L is selected from a chemical bond, -O-, -S-, and -NH-;

[0051] Y is selected from -C (O) -, -C (S) -, -C (N-OH) -, -S (O) -, -S (O) 2-, and

[0052] Z is -C (R2s) (R3s) -or -N (R2s) -;

[0053] Ring A is selected from phenyl and 5-to 9-membered heteroaryl;

[0054] wherein, Ra is selected from H, D, halo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0055] R1 is selected from H, D, halo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0056] R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0057] wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;

[0058] R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0059] R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0060] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0061] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, or 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0062] R1s is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl and phenyl;

[0063] R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C (R2s1) (R2s2) (R2s3) ;

[0064] wherein, R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0065] R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0066] R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0067] or, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[0068] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl or 4-to 8-membered bridged heterocyclyl;

[0069] or, R1s and R2s3 connect to form C2-6 alkylene, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0070] R3s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0071] or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0072] or, R1s and R2s together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered  heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0073] or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl or

[0074] wherein Y1 is CR11 or N;

[0075] Y2 is CR12 or N;

[0076] R11, and R13 are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0077] R12 is selected from H, and D;

[0078] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0079] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;

[0080] or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof.

[0081] In another aspect, the disclosure provides a pharmaceutical composition, comprising: the compound, or the pharmaceutical acceptable salt, the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, the prodrug, or the crystal form thereof described herein; pharmaceutically acceptable excipient (s) ; and optionally, one or more other therapeutic agents.

[0082] In another aspect, the disclosure provides a kit, comprising: a first container which contains the compound, or the pharmaceutical acceptable salt, the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, the prodrug, or the crystal form thereof described herein; and optionally, a second container which contains one or more other therapeutic agents; and optionally, a third container which contains pharmaceutically acceptable excipient (s) for diluting or suspending the said compound and / or other therapeutic agent (s) .

[0083] In another aspect, the disclosure provides use of a compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof described herein, in the manufacture of a medicament for treating an immune and / or inflammatory disease, disorder, or condition related by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling

[0084] In another aspect, the disclosure provides the compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof described herein, for use in treating an immune and / or inflammatory disease, disorder, or condition related by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling

[0085] In another aspect, the disclosure provides a method of treating an immune and / or inflammatory related disease, disorder, or condition by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof described herein.

[0086] In another aspect, the disease, disorder, or condition is selected from sepsis, cancer (including lung cancer, colon cancer, and oral squamous cancer) , systemic lupus erythematosus, spiroandenoma, spiroandenocarcinoma, Kawasaki disease, ROSAH (Retinal dystrophy, Optic nerve edema, Splenomegaly, Anhidrosis and migraine Headache) syndrome, and PFAPA (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis) syndrome.

[0087] Chemical Definitions

[0088] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail hereafter.

[0089] When a range of values is listed, each value and sub-range within the range are intended to be included. For example, “C1-6 alkyl” is intended to include C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 and C5-6 alkyl.

[0090] "C1-6 alkyl" refers to a radical of a straight or branched, saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. In some embodiments, C1-4 alkyl is preferred. Examples of C1-6 alkyl include methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , iso-propyl (C3) , n-butyl (C4) , tert-butyl (C4) , sec-butyl (C4) , iso-butyl (C4) , n-pentyl (C5) , 3-pentyl (C5) , pentyl (C5) , neopentyl (C5) , 3-methyl-2-butyl (C5) , tert-pentyl (C5) and n-hexyl (C6) . The term "C1-6 alkyl" also includes heteroalkyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are subsituted with heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . Alkyl groups can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent. Conventional abbreviations of alkyl include Me (-CH3) , Et (-CH2CH3) , iPr (-CH (CH3) 2) , nPr (-CH2CH2CH3) , n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) or i-Bu (-CH2CH (CH3) 2) .

[0091] “C2-6 alkenyl" refers to a radical of a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. In some embodiments, C2-4 alkenyl is preferred. Examples of C2-6 alkenyl include vinyl (C2) , 1-propenyl (C3) , 2-propenyl (C3) , 1-butenyl (C4) , 2-butenyl (C4) , butadienyl (C4) , pentenyl (C5) , pentadienyl (C5) , hexenyl (C6) , etc. The term "C2-6 alkenyl" also includes heteroalkenyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . The alkenyl groups can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0092] "C2-6 alkynyl" refers to a radical of a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms, at least one carbon-carbon triple bond and optionally one or more carbon-carbon double bonds. In some embodiments, C2-4 alkynyl is preferred. Examples of C2-6 alkynyl include, but are not limited to, ethynyl (C2) , 1-propynyl (C3) , 2-propynyl (C3) , 1-butynyl (C4) , 2-butynyl (C4) , pentynyl (C5) , hexynyl (C6) , etc. The term "C2-6 alkynyl" also includes heteroalkynyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . The alkynyl groups can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0093] “C1-6 alkylene” refers to a divalent group of the “C1-6 alkyl” as defined above. Particularly, "C1-6 alkylene" refers to a divalent group formed by removing another hydrogen of the C1-6 alkyl, and can be a substituted or unsubstituted alkylene. In some embodiments, C2-6 alkylene, C1-4 alkylene, and C2-3 alkylene are particularly preferred. The unsubstituted alkylene groups include, but are not limited to, methylene (-CH2-) , ethylene (-CH2CH2-) , propylene (-CH2CH2CH2-) , butylene (-CH2CH2CH2CH2-) , pentylene (-CH2CH2CH2CH2CH2-) , hexylene (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) , etc. Examples of substituted alkylene groups, such as those substituted with one or more alkyl (methyl) groups, include, but are not limited to, substituted methylene (-CH (CH3) -, -C (CH3) 2-) , substituted ethylene (-CH (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3) -, -C (CH3) 2CH2-, -CH2C (CH3) 2-) , substituted propylene (-CH (CH3) CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, -CH2CH2CH (CH3) -, -C (CH3) 2CH2CH2-, -CH2C (CH3) 2CH2-, -CH2CH2C (CH3) 2-) , etc.

[0094] “C0-6 alkylene” includes chemical bond and “C1-6 alkylene” . Similarly, “C0-4 alkylene” includes chemical bond and “C1-4 alkylene” .

[0095] "Halo" or "halogen" refers to fluorine (F) , chlorine (Cl) , bromine (Br) and iodine (I) .

[0096] "C1-6 haloalkyl" represents the "C1-6 alkyl" described above, which is substituted with one or more halogen groups. Examples include the mono-, di-, poly-halogenated, including perhalogenated, alkyl. A monohalogen substituent may have one iodine, bromine, chlorine or fluorine atom in the group; a dihalogen substituent and a polyhalogen substituent may have two or more identical halogen atoms or a combination of different halogens. In some embodiments, C1-4 haloalkyl is particularly preferred. Examples of preferred haloalkyl groups include monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, difluorochloromethyl, dichlorofluoromethyl, difluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl and dichloropropyl. The haloalkyl groups can be substituted at any available point of attachment, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0097] Similarly, "C2-6 haloalkenyl" and "C2-4 haloalkenyl" represents the "C2-6 alkenyl" and "C2-4 alkenyl" described above, which is substituted with one or more halogen groups. "C2-6 haloalkynyl" and "C2-4 haloalkynyl" represents the "C2-6 alkynyl" and "C2-4 alkynyl" described above, which is substituted with one or more halogen groups.

[0098] "C1-6 alkoxy" refers to an -O-C1-6 alkyl radical, and "C1-4 alkoxy" refers to an -O-C1-4 alkyl radical, (e.g., -OCH3) . "C1-6 haloalkoxy" refers to an -O-C1-6 haloalkyl radical, and "C1-4 haloalkoxy" refers to an -O-C1-4 haloalkyl radical, (e.g., -OCF3) .

[0099] "C3-8 cycloalkyl" refers to a radical of non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 ring carbon atoms and zero heteroatoms. The term cycloalkyl may include one or more double or triple bonds, as long as it is non-aromatic. In some embodiments, C3-6 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C5-6 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C4-6 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C3-5 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C3-4 cycloalkyl is particularly preferred. The cycloalkyl also includes a ring system in which the cycloalkyl described herein is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, and in such case, the number of carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the cycloalkyl system. The cycloalkyl can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0100] Exemplary cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl (C3) , cyclopropenyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclobutenyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclopentenyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cyclohexenyl (C6) , cyclohexadienyl (C6) , cycloheptyl (C7) , cycloheptenyl (C7) , cycloheptadienyl (C7) , cycloheptatrienyl (C7) , etc. Examples of cycloalkyl groups further include, without limitation, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Cycloalkyl may include multiple fused and / or bridged rings. Non-limiting examples of fused / bridged cycloalkyl includes C4-8 bridged bicycloalkyl, for example bicyclo [1.1.0] butanyl, bicyclo [2.1.0] pentanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.0] hexanyl, bicyclo [2.1.1] hexanyl, bicyclo [3.2.0] heptanyl, bicyclo [4.1.0] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [4.2.0] octanyl, bicyclo [3.2.1] octanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, and the like. Cycloalkyl also includes spirocyclic rings (e.g., spirocyclic bicycle wherein two rings are connected through just one atom) . Non-limiting examples of spirocyclic cycloalkyls include spiro [2.2] pentanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [2.6] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [3.6] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, and the like.

[0101] "4-to 10-membered heterocyclyl" refers to a radical of 4-to 10-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms, wherein each of the heteroatoms is independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus and silicon. In the heterocyclyl containing one or  more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom as long as the valence permits. The term heterocyclyl may include one or more double or triple bonds, as long as it is non-aromatic. In some embodiments, 5-to 10-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of 5-to 10-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-to 7-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of 5-to 7-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-to 6-membered heterocyclyl is more preferred, which is a radical of 5-to 6-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms. In some embodiments, 4-to 6-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of 4-to 6-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms. The heterocyclyl also includes a ring system wherein the heterocyclyl described above is fused with one or more cycloalkyl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, or the heterocyclyl described above is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the heterocyclyl ring; and in such cases, the number of ring members continues to represent the number of ring members in the heterocyclyl ring system. Exemplary 3-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, aziridinyl, oxiranyl and thiorenyl. Exemplary 4-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl and thietanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothienyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl and pyrrolyl-2, 5-dione. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxazolidin-2-one. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, piperidyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridyl and thianyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl and dioxanyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazinanyl. Exemplary 7-membered heterocycly groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azepanyl, oxepanyl and thiepanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused with a C6 aryl (also referred as 5, 6-bicyclic heterocyclyl herein) include, but are not limited to, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothiophenyl, benzoxazolinonyl, etc. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused with a C6 aryl (also referred as 6, 6-bicyclic heterocyclyl herein) include, but are not limited to, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, etc. The heterocyclyl can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0102] Specific examples of preferred heterocyclyl groups include, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, dihydrofuranyl, thiazolidinyl, dihydrothiazolyl, 2, 3-dihydro-benzo [l, 4] dioxol, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzothiophene, dihydrobenzofuranyl, isodihydrobenzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, 1, 2-dihydroisoquinoline, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline, 2, 3, 4, 4a, 9, 9a-hexahydro-1H-3-azafluorene, 5, 6, 7-trihydro-1, 2, 4-triazolo [3, 4-a] isoquinolyl, 3, 4-dihydro-2H-benzo [l, 4] oxazinyl, benzo [l, 4] dioxol, 2, 3-dihydro-lH-lk'-benzo [d] isothiazol-6-yl, 2, 3-di-benzo [l, 4] dioxinyl, dihydrobenzofuran, 2-oxoaziridin -1-yl, 2-oxoazetidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxoazepan-1-yl, 2-oxoazocan-1-yl, 2-oxoazonan-1-yl, 2-oxoazecan-1-yl, aziridine,  azetidine, pyrrolidinyl, piperidine, azepane, azocane, azonane, azecane, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, diazaspiro [3.3] heptane, diazaspiro [3.4] octane, diazaspiro [3.5] nonane, diazaspiro [4.4] nonane, diazaspiro [4.5] decane, and diazaspiro [5.5] undecane.

[0103] Further examples of heterocyclyl groups include piperazinyl, pyrrolidinyl, dioxanyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, and the like. Heterocyclyl may include multiple fused and bridged rings. Non-limiting examples of fused / bridged heteorocyclyl includes: 2-azabicyclo [1.1.0] butanyl, 2-azabicyclo [2.1.0] pentanyl, 2-azabicyclo [1.1.1] pentanyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 5-azabicyclo [2.1.1] hexanyl, 3-azabicyclo [3.2.0] heptanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, 3-azabicyclo [4.1.0] heptanyl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] heptanyl, 7-azabicyclo [4.2.0] octanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, 3-azabicyclo [3.2.1] octanyl, 2-oxabicyclo [1.1.0] butanyl, 2-oxabicyclo [2.1.0] pentanyl, 2-oxabicyclo [1.1.1] pentanyl, 3-oxabicyclo [3.1.0] hexanyl, 5-oxabicyclo [2.1.1] hexanyl, 3-oxabicyclo [3.2.0] heptanyl, 3-oxabicyclo [4.1.0] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [4.2.0] octanyl, 2-oxabicyclo [2.2.2] octanyl, 3-oxabicyclo [3.2.1] octanyl, and the like. Heterocyclyl also includes spirocyclic rings (e.g., spirocyclic bicycle wherein two rings are connected through just one atom) . Non-limiting examples of spirocyclic heterocyclyls include 2-azaspiro [2.2] pentanyl, 4-azaspiro [2.5] octanyl, 1-azaspiro [3.5] nonanyl, 2-azaspiro [3.5] nonanyl, 7-azaspiro [3.5] nonanyl, 2-azaspiro [4.4] nonanyl, 6-azaspiro [2.6] nonanyl, 1, 7-diazaspiro [4.5] decanyl, 7-azaspiro [4.5] decanyl, 2, 5-diazaspiro [3.6] decanyl, 3-azaspiro [5.5] undecanyl, 2-oxaspiro [2.2] pentanyl, 4-oxaspiro [2.5] octanyl, 1-oxaspiro [3.5] nonanyl, 2-oxaspiro [3.5] nonanyl, 7-oxaspiro [3.5] nonanyl, 2-oxaspiro [4.4] nonanyl, 6-oxaspiro [2.6] nonanyl, 1, 7-dioxaspiro [4.5] decanyl, 2, 5-dioxaspiro [3.6] decanyl, 1-oxaspiro [5.5] undecanyl, 3-oxaspiro [5.5] undecanyl, 3-oxa-9-azaspiro [5.5] undecanyl and the like. The term “saturated” as used in this context means only single bonds present between constituent ring atoms and other available valences occupied by hydrogen and / or other substituents as defined herein.

[0104] "C6-10 aryl" refers to a radical of monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic) 4n+2 aromatic ring system having 6-10 ring carbon atoms and zero heteroatoms (e.g., having 6 or 10 shared π electrons in a cyclic array) . In some embodiments, the aryl group has six ring carbon atoms ( "C6 aryl" ; for example, phenyl) . In some embodiments, the aryl group has ten ring carbon atoms ( "C10 aryl" ; for example, naphthyl, e.g., 1-naphthyl and 2-naphthyl) . The aryl group also includes a ring system in which the aryl ring described above is fused with one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, and the point of attachment is on the aryl ring, in which case the number of carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the aryl ring system. The aryl can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0105] "5-to 10-membered heteroaryl" refers to a radical of 5-to 10-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6 or 10 shared π electrons in a cyclic array) having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In the heteroaryl group containing one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom as long as the valence permits. Heteroaryl bicyclic systems may include one or more heteroatoms in one or two rings. Heteroaryl also includes ring systems wherein the heteroaryl ring described above is fused with one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, and the point of attachment is on the heteroaryl ring. In such case, the number the carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the heteroaryl ring system. In some embodiments, 5-to 9-membered heteroaryl groups are particularly preferred, which are  radicals of 5-to 9-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-to 6-membered heteroaryl groups are particularly preferred, which are radicals of 5-to 6-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-membered heteroaryl group is particularly preferred, which is a radical of 5-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl and thienyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolyl, oxadiazolyl (such as, 1, 2, 4-oxadiazoly) , and thiadiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, but are not limited to, tetrazolyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyridyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, but are not limited to, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 5, 6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl , benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiadiazolyl, indolizinyl and purinyl. Exemplary 6, 6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl and quinazolinyl. The heteroaryl can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0106] Specific examples of preferred heteroaryl groups include: pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (4H-l, 2, 4-triazolyl, 1H-1, 2, 3-triazolyl, 2H-1, 2, 3-triazolyl, pyranyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxazolyl (1, 2, 4-oxazolyl, 1, 3, 4-oxazolyl, 1, 2, 5-oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl (1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl, 1, 2, 5-thiadiazolyl) .

[0107] Further examples of heteroaryl include thienyl, pyridinyl, furyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, thiodiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, thiazolyl benzothienyl, benzoxadiazolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, cinnolinyl, indazolyl, indolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, naphthyridinyl, purinyl, thienopyridinyl, pyrido [2, 3-d] pyrimidinyl, pyrrolo [2, 3-b] pyridinyl, quinazolinyl, quinolinyl, thieno [2, 3-c] pyridinyl, pyrazolo [3, 4-b] pyridinyl, pyrazolo [3, 4-c] pyridinyl, pyrazolo [4, 3-c] pyridinyl, pyrazolo [4, 3-b] pyridinyl, tetrazolyl, chromanyl, 2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] dioxinyl, benzo [d] [1, 3] dioxolyl, benzo [d] thiazolyl, 2, 3-dihydrobenzofuran, tetrahydroquinolinyl, 2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] oxathiinyl, indolinyl, isoindolinyl, and others. In some embodiments, the heteroaryl is selected from thienyl, pyridinyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoindolinyl, pyranyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl.

[0108] As used herein, when a ring is described as being “aromatic” , it means said ring has a continuous, delocalized π-electron system. Typically, the number of out of plane π-electrons corresponds to the Hückel rule (4n+2) .

[0109] "Oxo" represents =O.

[0110] For the avoidance of doubt, and unless otherwise specified, for rings and cyclic groups (e.g., aryl, heteroaryl, heterocyclyl, heterocycloalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkyl, and the like described herein) containing a sufficient number of ring atoms to form bicyclic or higher order ring systems (e.g., tricyclic, polycyclic ring systems) , it is understood that such rings and cyclic groups encompass those having fused rings, including those in which the points of fusion are located (i) on adjacent ring atoms (e.g., [x. x. 0] ring systems, in which 0 represents a zero atom bridge (e.g.,  ) ) ; (ii) a single ring atom (spiro-fused ring systems) (e.g.,  ) , or (iii) a contiguous array of ring atoms (bridged ring systems having all bridge lengths > 0) (e.g.,  ) .

[0111] In addition, atoms making up the compounds of the present embodiments are intended to include all isotopic forms of such atoms. Isotopes, as used herein, include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, isotopes of hydrogen include tritium and deuterium, and isotopes of carbon include 13C and 14C.

[0112] In addition, the compounds generically or specifically disclosed herein are intended to include all tautomeric forms. Thus, by way of example, a compound containing the moiety:  encompasses the tautomeric form containing the moiety:  Similarly, a pyridinyl or pyrimidinyl moiety that is described to be optionally substituted with hydroxyl encompasses pyridone or pyrimidone tautomeric forms.

[0113] "Amino protecting groups" are used to prevent amino groups from undergoing undesired reactions. The selection of suitable protecting groups for specific functional groups as well as suitable conditions for protecting and deprotecting are well known in the art. For example, numerous protecting groups and their introduction and removal are described in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 and references cited therein. Exemplary amino protecting agent is selected from Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, and Teoc.

[0114] Alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl as defined herein are optionally substituted groups.

[0115] Exemplary substituents on carbon atoms include, but are not limited to, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON (Rbb) 2, -N (Rbb) 2, -N (Rbb) 3+X-, -N (ORcc) Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C (=O) Raa, -CO2H, -CHO, -C (ORcc) 2, -CO2Raa, -OC (=O) Raa, -OCO2Raa, -C (=O) N (Rbb) 2, -OC (=O) N (Rbb) 2, -NRbbC (=O) Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC (=O) N (Rbb) 2, -C (=NRbb) Raa, -C (=NRbb) ORaa, -OC (=NRbb) Raa, -OC (=NRbb) ORaa, -C (=NRbb) N (Rbb) 2, -OC (=NRbb) N (Rbb) 2, -NRbbC (=NRbb) N (Rbb) 2, -C (=O) NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, - SO2N (Rbb) 2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S (=O) Raa, -OS (=O) Raa, -Si (Raa) 3, -OSi (Raa) 3, -C (=S) N (Rbb) 2, -C (=O) SRaa, -C (=S) SRaa, -SC (=S) SRaa, -SC (=O) SRaa, -OC (=O) SRaa, -SC (=O) ORaa, -SC (=O) Raa, -P (=O) 2Raa, -OP (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -OP (=O) (Raa) 2, -OP (=O) (ORcc) 2, -P (=O) 2N (Rbb) 2, -OP (=O) 2N (Rbb) 2, -P (=O) (NRbb) 2, -OP (=O) (NRbb) 2, -NRbbP (=O) (ORcc) 2, -NRbbP (=O) (NRbb) 2, -P (Rcc) 2, -P (Rcc) 3, -OP (Rcc) 2, -OP (Rcc) 3, -B (Raa) 2, -B (ORcc) 2, -BRaa (ORcc) , alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0116] or two geminal hydrogen on a carbon atom are replaced with =O, =S, =NN (Rbb) 2, =NNRbbC (=O) Raa, =NNRbbC (=O) ORaa, =NNRbbS (=O) 2Raa, =NRbb or =NORcc groups;

[0117] each of the Raa is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two of the Raa groups are combined to form a heterocyclyl or heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0118] each of the Rbb is independently selected from hydrogen, -OH, -ORaa, -N (Rcc) 2, -CN, -C (=O) Raa, -C (=O) N (Rcc) 2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C (=NRcc) ORaa, -C (=NRcc) N (Rcc) 2, -SO2N (Rcc) 2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C (=S) N (Rcc) 2, -C (=O) SRcc, -C (=S) SRcc, -P (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -P (=O) 2N (Rcc) 2, -P (=O) (NRcc) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rbb groups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1 , 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0119] each of the Rcc is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rcc groups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0120] each of the Rdd is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON (Rff) 2, -N (Rff) 2, -N (Rff) 3+X-, -N (ORee) Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C (=O) Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC (=O) Ree, -OCO2Ree, -C (=O) N (Rff) 2, -OC (=O) N (Rff) 2, -NRffC (=O) Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC (=O) N (Rff) 2, -C (=NRff) ORee, -OC (=NRff) Ree, -OC (=NRff) ORee, -C (=NRff) N (Rff) 2, -OC (=NRff) N (Rff) 2, -NRffC (=NRff) N (Rff) 2, -NRffSO2Ree, -SO2N (Rff) 2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S (=O) Ree, -Si (Ree) 3, -OSi (Ree) 3, -C (=S) N (Rff) 2, -C (=O) SRee, -C (=S) SRee, -SC (=S) SRee, -P (=O) 2Ree, -P (=O) (Ree) 2, -OP (=O) (Ree) 2, -OP (=O) (ORee) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgg groups, or two geminal Rdd substituents can be combined to form=O or =S;

[0121] each of the Ree is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgg groups;

[0122] each of the Rff is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rff groups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgg groups;

[0123] each of the Rgg is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6  alkyl, -ON (C1-6 alkyl) 2, -N (C1-6 alkyl) 2, -N (C1-6 alkyl) 3+X-, -NH (C1-6 alkyl) 2+X-, -NH2 (C1-6 alkyl) +X-, -NH3+X-, -N (OC1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , -N (OH) (C1-6 alkyl) , -NH (OH) , -SH, -SC1-6 alkyl, -SS (C1-6 alkyl) , -C (=O) (C1-6 alkyl) , -CO2H, -CO2 (C1-6 alkyl) , -OC (=O) (C1-6 alkyl) , -OCO2 (C1-6 alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) N (C1-6 alkyl) 2, -OC (=O) NH (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) C (=O) (C1-6 alkyl) , -NHCO2 (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) N (C1-6 alkyl) 2, -NHC (=O) NH (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) NH2, -C (=NH) O (C1-6 alkyl) , -OC (=NH) (C1-6 alkyl) , -OC (=NH) OC1-6 alkyl, -C (=NH) N (C1-6 alkyl) 2, -C (=NH) NH (C1-6 alkyl) , -C (=NH) NH2, -OC (=NH) N (C1-6 alkyl) 2, -OC (NH) NH (C1-6 alkyl) , -OC (NH) NH2, -NHC (NH) N (C1-6 alkyl) 2, -NHC (=NH) NH2, -NHSO2 (C1-6 alkyl) , -SO2N (C1-6 alkyl) 2, -SO2NH (C1-6 alkyl) , -SO2NH2, -SO2C1-6 alkyl, -SO2OC1-6 alkyl, -OSO2C1-6 alkyl, -SOC1-6 alkyl, -Si (C1-6 alkyl) 3, -OSi (C1-6 alkyl) 3, -C (=S) N (C1-6 alkyl) 2, C (=S) NH (C1-6 alkyl) , C (=S) NH2, -C (=O) S (C1-6 alkyl) , -C (=S) SC1-6 alkyl, -SC (=S) SC1-6 alkyl, -P (=O) 2 (C1-6 alkyl) , -P (=O) (C1-6 alkyl) 2, -OP (=O) (C1-6 alkyl) 2, -OP (=O) (OC1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C7 carbocyclyl, C6-C10 aryl, C3-C7 heterocyclyl, C5-C10 heteroaryl; or two geminal Rgg substituents may combine to form =O or =S; wherein X-is a counter-ion.

[0124] Exemplary substituents on nitrogen atoms include, but are not limited to, hydrogen, -OH, -ORaa, -N (Rcc) 2, -CN, -C (=O) Raa, -C (=O) N (Rcc) 2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C (=NRbb) Raa, -C (=NRcc) ORaa, -C (=NRcc) N (Rcc) 2, -SO2N (Rcc) 2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C (=S) N (Rcc) 2, -C (=O) SRcc, -C (=S) SRcc, -P (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -P (=O) 2N (Rcc) 2, -P (=O) (NRcc) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rcc groups attached to a nitrogen atom combine to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rcc and Rdd are as described herein.

[0125] Additional Definitions

[0126] The disclosure provides compounds that are the inhibitors of ALPK1, compositions comprising same, and methods for their use in therapy.

[0127] The term “ALPK1” is used herein to refer interchangeably to isoform 1 (Q96QP1-1) or the alternative splice variant isoform 2 (Q96QP1-2) of the human sequence identified by UniProtKB-Q96QP1 (ALPK1_HUMAN) .

[0128] To facilitate understanding of the disclosure set forth herein, a number of additional terms are defined below. Generally, the nomenclature used herein and the laboratory procedures in organic chemistry, medicinal chemistry, and pharmacology described herein are those well-known and commonly employed in the art, for example, the nomenclature can be generated by using the software ChemDraw. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein generally have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs. Each of the patents, applications, published applications, and other publications that are mentioned throughout the specification and the attached appendices are incorporated herein by reference in their entireties.

[0129] The term “comprising” , “including” , “having” , or “containing” means “including but not limited to” as well as “consisting of’ , e.g. a composition “comprising” X may consist exclusively of X or may include something additional e.g. X + Y. Additionally, whenever “comprising” or another open-ended term is used in an embodiment, it is to be understood that the same embodiment can be more narrowly claimed using the intermediate term “consisting essentially of’ or the closed term “consisting of” . As used herein, the articles “a” and “an” refer to one or to more than one (e.g., to at least one) of the grammatical object of the article. The term “or” is used herein to mean, and is used interchangeably with, the term “and / or” , unless context clearly indicates otherwise.

[0130] As used herein, the “immunotherapy agent” or “immune modulator” refers to a small molecule drug, antibody, or other biologic molecules. In some embodiments, the modulator is used to inhibit an inhibitory immune receptor signal on T-cells, and / or other immune cells, such as dendritic cells. In some embodiments, the modulator is used to enhance and / or stimulate a co-stimulatory immune receptor signal on T-cells, and / or other immune cells, such as dendritic cells. In some embodiments, the biologic immune modulator includes, but is not limited to, cancer vaccines, antibodies, and cytokines. In some embodiments, the antibody is a monoclonal antibody. In another aspect, the monoclonal antibody is humanized.

[0131] The terms “treat, ” “treating, ” and “treatment, ” in the context of treating a disease, disorder, or condition are meant to include alleviating or abrogating a disorder, disease, or condition, or one or more of the symptoms associated with the disorder, disease, or condition; or slowing the progression, spread or worsening of a disease, disorder or condition or of one or more symptoms thereof. Often, the beneficial effects that a subject derives from a therapeutic agent do not result in a complete cure of the disease, disorder or condition. In some embodiments, the terms “treat, ” “treating, ” and “treatment, ” include virologically curing a viral disorder, disease, or condition; reducing viral shedding; decreasing viral RNA load (e.g., a measured by PCR) ; reducing the length of stay in a hospital; reducing the length of stay in an infectious disease unit and / or intensive care unit; or slowing (including stopping) the progression / development of respiratory (or other serious) symptoms.

[0132] The “treatment of cancer” , refers to one or more of the following effects: (1) inhibition, to some extent, of tumor growth, including, (i) slowing down and (ii) complete growth arrest; (2) reduction in the number of tumor cells; (3) maintaining tumor size; (4) reduction in tumor size; (5) inhibition, including (i) reduction, (ii) slowing down or (iii) complete prevention, of tumor cell infiltration into peripheral organs; (6) inhibition, including (i) reduction, (ii) slowing down or (iii) complete prevention, of metastasis; (7) enhancement of anti-tumor immune response, which may result in (i) maintaining tumor size, (ii) reducing tumor size, (iii) slowing the growth of a tumor, (iv) reducing, slowing or preventing invasion and / or (8) relief, to some extent, of the severity or number of one or more symptoms associated with the disorder.

[0133] The term “therapeutically effective amount” refers to the amount of a drug or other pharmaceutical agent (e.g., a compound disclosed herein) , that will elicit the biological and / or medical response of a tissue, system, animal or human (e.g., subject or patient) that is being sought, for instance, by a researcher or clinician. Furthermore, the term “therapeutically effective amount” means any amount, as compared to a corresponding subject (e.g., patient) who has not received such amount, which is sufficient to decrease the rate of advancement of, prevent development of, or alleviate to some extent, one or more of the symptoms of the condition or disorder being treated. The therapeutically effective amount will vary depending on the compound, the disease and its severity and the age, weight, etc., of the mammal to be treated. In addition, the therapeutically effective amount can be administered in one or more administrations, applications or dosages and is not intended to be limited to a particular formulation or administration route.

[0134] As used herein, the term “subject or patient” used interchangeably herein refers to an animal, including, but not limited to, a primate (e.g., human) , monkey, cow, pig, sheep, goat, horse, dog, cat, rabbit, rat, or mouse. In some embodiments, the subject is a human to be treated by the methods and compositions of the present disclosure. In some embodiments, the methods described herein further include the step of identifying a subject (e.g., a patient) in need of such treatment (e.g., by way of biopsy, endoscopy, or other conventional method known in the art) . In some embodiments, the chemical entities, methods, and compositions described herein can be administered to certain treatment-resistant patient populations (e.g., patients resistant to checkpoint inhibitors; e.g., patients having one or more cold tumors, e.g., tumors lacking T-cells or exhausted T-cells) .

[0135] The term “vaccine” refers to a biological preparation administered to a human or animal in order to elicit or enhance a specific immune response and / or protection against one or more antigens in that human or animal. In some embodiments, the vaccine is a cancer vaccine against one or more antigens of cancer cell.

[0136] The term “adjuvant” refers to a secondary therapeutic substance that is administered together (either sequentially in any order, or concurrently) with a primary therapeutic substance to achieve some kind of complimentary, synergic or otherwise beneficial effect that could not be achieved through use of the primary therapeutic substance alone. An adjuvant can be used together with a vaccine, chemotherapy, or some other therapeutic substance. Adjuvants can enhance the efficacy of the primary therapeutic substance, reduce the toxicity or side effects of the primary therapeutic substance, or provide some kind of protection to the subject that receives the primary therapeutic substance, such as, but not limited to, improved functioning of the immune system.

[0137] As used herein, the term “cancer” refers to the physiological condition in subjects that is characterized by unregulated or dysregulated cell growth or death. The term "cancer" includes solid tumors and blood-born tumors, whether malignant or benign.

[0138] The term “acceptable” with respect to a formulation, composition or ingredient, as used herein, means having no persistent detrimental effect on the general health of the subject being treated.

[0139] “API” refers to an active pharmaceutical ingredient.

[0140] The term “excipient” or “pharmaceutically acceptable excipient” means a pharmaceutically-acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, carrier, solvent, or encapsulating material. In one embodiment, each component is “pharmaceutically acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of a pharmaceutical formulation, and suitable for use in contact with the tissue or organ of humans and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams &Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

[0141] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a formulation of a compound that does not cause significant irritation to an organism to which it is administered and does not abrogate the biological activity and properties of the compound. In certain instances, pharmaceutically acceptable salts are obtained by reacting a compound described herein, with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid and the like. In some instances, pharmaceutically acceptable salts are obtained by reacting a compound having acidic group described herein with a base to form a salt such as an ammonium salt, an alkali metal salt, such as a sodium or a potassium salt, an alkaline earth metal salt, such as a calcium or a magnesium salt, a salt of organic bases such as dicyclohexylamine, N-methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, and salts with amino acids such as arginine, lysine, and the like, or by other methods previously determined. The pharmacologically acceptable salt s not specifically limited as far as it can be used in medicaments. Examples of a salt that the compounds described hereinform with a base include the following: salts thereof with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum; salts thereof with organic bases such as methylamine, ethylamine and ethanolamine; salts thereof with basic amino acids such as lysine and ornithine; and ammonium salt. The salts may be acid addition salts, which are specifically exemplified by acid addition salts with the following: mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid: organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, and ethanesulfonic acid; acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.

[0142] Compounds described herein can comprise one or more asymmetric centers, and thus can exist in various  stereoisomeric forms, e.g., enantiomers and / or diastereomers. For example, the compounds described herein can be in the form of an individual enantiomer, diastereomer or geometric isomer (such as cis-and trans-isomer) , or can be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomer. Isomers can be isolated from mixtures by methods known to those skilled in the art, including chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of chiral salts; or preferred isomers can be prepared by asymmetric syntheses.

[0143] In addition, prodrugs are also included within the context of the present disclosure. The term "prodrug" as used herein refers to a compound which is converted in vivo to an active form thereof having a medical effect by, for example, hydrolysis in blood. Pharmaceutically acceptable prodrugs are described in T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs” , Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130, each is incorporated herein by reference.

[0144] A prodrug is any covalently bonded carrier which, when administered to a patient, releases the compound of formula (I) in vivo. Prodrugs are typically prepared by modifying functional groups in such a way that the modifications can be cleaved by routine manipulation or in vivo to yield the parent compound. Prodrugs include, for example, compounds disclosed herein wherein a hydroxy, amine or sulfhydryl group is bonded to any group which, when administered to a patient, can be cleaved to form a hydroxy, amine or sulfhydryl group. Thus, representative examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate and benzoate derivatives of alcohol, mercapto and amine functional groups of the compounds of formula (I) . Further, in the case of a carboxylic acid (-COOH) , an ester such as a methyl ester, an ethyl ester or the like can be used. The ester itself may be active and / or may hydrolyze under conditions in human bodies. Suitable pharmaceutically acceptable hydrolysable in vivo ester groups include those groups which readily decompose in the human body to release the parent acid or a salt thereof.

[0145] Also disclosed herein are all suitable isotopical derivertives of the compounds disclosed herein. An isotope derivative of a compound disclosed herein is defined as wherein at least one atom is replaced by an atom having the same atomic number but differing in atomic mass from the atomic mass typically found in nature. Examples of isotopes that can be listed as compounds disclosed herein include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, and chlorine isotopes, such as 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S and 36Cl, respectively. Certain isotopical derivertives of the compounds disclosed herein, such as the radioisotopes of 3H and 14C, are also among them and are useful in the tissue distribution experiments of drugs and substrates. Tritium, i.e., 3H, and carbon-14, i.e., 14C, are easier to prepare and detect and are the first choice for isotopes. In addition, substitution with isotopes such as deuterium, i.e., 2H, has advantages in some therapies due to its good metabolic stability, for example, increased half-life in vivo or reduced dosage, and thus priority may be given in some cases. Isotopical derivertives of the compounds disclosed herein can be prepared by conventional procedures, for example by descriptive methods or by the preparations described in the Examples below, using appropriate isotopic derivatives of the appropriate reagents. The term “stable isotope” refers to those exist stably in nature.

[0146] The term “pharmaceutical composition” refers to a mixture of a compound described herein with other chemical components (referred to collectively herein as “excipients” ) , such as carriers, stabilizers, diluents, dispersing agents, suspending agents, and / or thickening agents. The pharmaceutical composition facilitates administration of the compound to an organism. Multiple techniques of administering a compound exist in the art including, but not limited to: rectal, oral, intravenous, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, and topical administration.

[0147] The details of one or more embodiments of this disclosure are set forth in the description below. Other  features and advantages of the invention will be apparent from the description, and from the claims.DETAILED DESCRIPTION

[0148] The disclosure provides compounds represented by formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof:

[0149] wherein,

[0150] M1 is selected from CR1 and N;

[0151] M2 is selected from CR2 and N;

[0152] M3 is selected from CR3 and N;

[0153] M4 is selected from CR4 and N;

[0154] L is selected from a chemical bond, -O-, -S-, and -NH-;

[0155] Y is selected from -C (O) -, -C (S) -, -C (N-OH) -, -S (O) -, -S (O) 2-, and

[0156] Z is -C (R2s) (R3s) -or -N (R2s) -;

[0157] Ring A is selected from C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 10-membered heteroaryl, preferably phenyl or 5-to 9-membered heteroaryl;

[0158] wherein, Ra is selected from H, D, halo, oxo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -S (O) NRyRz, -S (O) 2NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, and amino protecting group, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0159] R1 is selected from H, D, halo, CN, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0160] R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0161] wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;

[0162] R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0163] R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0164] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) H, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl, preferably 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0165] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0166] R1s is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl and phenyl;

[0167] R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C (R2s1) (R2s2) (R2s3) ;

[0168] wherein, R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0169] R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0170] R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0171] or, R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[0172] or, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[0173] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl, or form 4-to 8-membered bridged heterocyclyl;

[0174] or, R1s and R2s3 connect to form C2-6 alkylene, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0175] R3s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0176] or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0177] or, R1s and R2s together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0178] or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl, or form

[0179] wherein Y1 is CR11 or N;

[0180] Y2 is CR12 or N;

[0181] R11, and R13 are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0182] R12 is selected from H, and D;

[0183] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0184] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;

[0185] or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof.

[0186] The disclosure further provides compounds represented by formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof:

[0187] wherein,

[0188] M1 is selected from CR1 and N;

[0189] M2 is selected from CR2 and N;

[0190] M3 is selected from CR3 and N;

[0191] M4 is selected from CR4 and N;

[0192] L is selected from a chemical bond, -O-, -S-, and -NH-;

[0193] Y is selected from -C (O) -, -C (S) -, -C (N-OH) -, -S (O) -, -S (O) 2-, and

[0194] Z is -C (R2s) (R3s) -or -N (R2s) -;

[0195] Ring A is selected from phenyl and 5-to 9-membered heteroaryl;

[0196] wherein, Ra is selected from H, D, halo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0197] R1 is selected from H, D, halo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0198] R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0199] wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;

[0200] R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0201] R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0202] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0203] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, or 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0204] R1s is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl and phenyl;

[0205] R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C (R2s1) (R2s2) (R2s3) ;

[0206] wherein, R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0207] R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0208] R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0209] or, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6- membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[0210] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl or 4-to 8-membered bridged heterocyclyl;

[0211] or, R1s and R2s3 connect to form C2-6 alkylene, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0212] R3s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0213] or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0214] or, R1s and R2s together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0215] or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl or

[0216] wherein Y1 is CR11 or N;

[0217] Y2 is CR12 or N;

[0218] R11, and R13 are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0219] R12 is selected from H, and D;

[0220] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0221] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;

[0222] or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof.

[0223] M1, M2, M3, and M4

[0224] In some embodiments, M1 is CR1; and in some embodiments, M1 is N.

[0225] In some embodiments, M2 is CR2; and in some embodiments, M2 is N.

[0226] In some embodiments, M3 is CR3; and in some embodiments, M3 is N.

[0227] In some embodiments, M4 is CR4; and in some embodiments, M4 is N.

[0228] L

[0229] In some embodiments, L is a chemical bond; in some embodiments, L is -O-; in some embodiments, L is -S-; and in some embodiments, L is -NH-.

[0230] Y

[0231] In some embodiments, Y is -C (O) -; in some embodiments, Y is -C (S) -; in some embodiments, Y is -C (N-OH) -; in some embodiments, Y is -S (O) -; in some embodiments, Y is -S (O) 2-; and in some embodiments, Y is

[0232] Z

[0233] In some embodiments, Z is -C (R2s) (R3s) -; and in some embodiments, Z is -N (R2s) -.

[0234] Ring A

[0235] In some embodiments, Ring A is C3-6 cycloalkyl; in some embodiments, Ring A is 4-to 6-membered heterocyclyl; in some embodiments, Ring A is 5-to 10-membered heteroaryl; in some embodiments, Ring A is phenyl; and in some embodiments, Ring A is 5-to 9-membered heteroaryl.

[0236] Ra and m

[0237] In some embodiments, Ra is H; in some embodiments, Ra is D; in some embodiments, Ra is halo; in some embodiments, Ra is oxo; in some embodiments, Ra is CN; in some embodiments, Ra is NO2; in some embodiments, Ra is OH; in some embodiments, Ra is NH2; in some embodiments, Ra is -C1-6 alkylene-OH; in some embodiments, Ra is -C (O) ORx; in some embodiments, Ra is -C (O) NRyRz; in some embodiments, Ra is -S (O) NRyRz; in some embodiments, Ra is -S (O) 2NRyRz; in some embodiments, Ra is C1-6 alkyl; in some embodiments, Ra is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Ra is C2-6 alkenyl; in some embodiments, Ra is C2-6 haloalkenyl; in some embodiments, Ra is C2-6 alkynyl; in some embodiments, Ra is C2-6 haloalkynyl; in some embodiments, Ra is C3-6 cycloalkyl; in some embodiments, Ra is 4-to 6-membered heterocyclyl; in some embodiments, Ra is phenyl; in some embodiments, Ra is 5-to 6-membered heteroaryl; in some embodiments, Ra is amino protecting group; in some embodiments, the above mentioned gourps are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; in some embodiments, two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl; and in some embodiments, two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form 5-to 6-membered heteroaryl.

[0238] In some embodiments, m=0; in some embodiments, m=1; in some embodiments, m=2; in some embodiments, m=3; in some embodiments, m=4; and in some embodiments, m=5.

[0239] R1

[0240] In some embodiments, R1 is H; in some embodiments, R1 is D; in some embodiments, R1 is halo; in some embodiments, R1 is CN; in some embodiments, R1 is ORx; in some embodiments, R1 is NRyRz; in some embodiments, R1 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R1 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R1 is C1-6 alkoxyl; in some embodiments, R1 is C1-6 haloalkoxyl; in some embodiments, R1 is C2-6 alkenyl; in some embodiments, R1 is C2-6 haloalkenyl; in some embodiments, R1 is C2-6 alkynyl; in some embodiments, R1 is C2-6 haloalkynyl; in some embodiments, R1 is C3-8 cycloalkyl; and in some embodiments, R1 is 4-to 10-membered heterocyclyl.

[0241] R2 and T

[0242] In some embodiments, R2 is H; in some embodiments, R2 is D; in some embodiments, R2 is halo; in some embodiments, R2 is CN; in some embodiments, R2 is -C0-6 alkylene-OH; in some embodiments, R2 is -C (O) C1-6 alkyl; in some embodiments, R2 is -C (O) C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R2 is -C0-6 alkylene-NH2; in some embodiments, R2 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R2 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R2 is C1-6 alkoxyl; in some embodiments, R2 is C1-6 haloalkoxyl; in some embodiments, R2 is C2-6 alkenyl; in some embodiments, R2 is C2-6 haloalkenyl; in some embodiments, R2 is C2-6 alkynyl; in some embodiments, R2 is C2-6 haloalkynyl; in some embodiments, R2 is -T-C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R2 is -T-4-to 10-membered heterocyclyl; in some embodiments, R2 is -T-C6-10 aryl; and in some embodiments, R2 is -T-5-to 10-membered heteroaryl.

[0243] In some embodiments, T is a chemical bond; in some embodiments, T is -O-; in some embodiments, T is -S-; and in some embodiments, T is -NH-.

[0244] R3

[0245] In some embodiments, R3 is H; in some embodiments, R3 is D; in some embodiments, R3 is halo; in some embodiments, R3 is CN; in some embodiments, R3 is -C0-6 alkylene-OH; in some embodiments, R3 is -C0-6 alkylene-NH2; in some embodiments, R3 is C1-6 alkyl; and in some embodiments, R3 is C1-6 haloalkyl.

[0246] R4

[0247] In some embodiments, R4 is H; in some embodiments, R4 is D; in some embodiments, R4 is halo; in some embodiments, R4 is C1-6 alkyl; and in some embodiments, R4 is C1-6 haloalkyl.

[0248] In some embodiments, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl; in some embodiments, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl; in some embodiments, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form phenyl; and in some embodiments, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heteroaryl.

[0249] In some embodiments, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl; and in some embodiments, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl.

[0250] R1s

[0251] In some embodiments, R1s is H; in some embodiments, R1s is D; in some embodiments, R1s is -C0-6 alkylene-ORx; in some embodiments, R1s is -C0-6 alkylene-NRyRz; in some embodiments, R1s is C1-6 alkyl; in some embodiments, R1s is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R1s is C2-6 alkenyl; in some embodiments, R1s is C2-6 haloalkenyl; in some embodiments, R1s is C2-6 alkynyl; in some embodiments, R1s is C2-6 haloalkynyl; in some embodiments, R1s is C3-6 cycloalkyl; and in some embodiments, R1s is phenyl.

[0252] R2s

[0253] In some embodiments, R2s is H; in some embodiments, R2s is D; in some embodiments, R2s is C1-6 alkyl; in some embodiments, R2s is C1-6 haloalkyl; and in some embodiments, R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) .

[0254] In some embodiments, R2s1 is H; in some embodiments, R2s1 is D; in some embodiments, R2s1 is -C0-6 alkylene-ORx; in some embodiments, R2s1 is -C0-6 alkylene-NRyRz; in some embodiments, R2s1 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R2s1 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R2s1 is C2-6 alkenyl; in some embodiments, R2s1 is C2-6 haloalkenyl; in some embodiments, R2s1 is C2-6 alkynyl; in some embodiments, R2s1 is C2-6 haloalkynyl; and in some embodiments, R2s1 is C3-6 cycloalkyl.

[0255] In some embodiments, R2s2 is H; in some embodiments, R2s2 is D; in some embodiments, R2s2 is C1-6 alkyl; and in some embodiments, R2s2 is C1-6 haloalkyl.

[0256] In some embodiments, R2s3 is C1-6 alkyl; and in some embodiments, R2s3 is C1-6 haloalkyl.

[0257] In some embodiments, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl; and in some embodiments, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl.

[0258] In some embodiments, R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl.

[0259] In some embodiments, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl; and in some embodiments, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form 4-to 8-membered bridged heterocyclyl.

[0260] In some embodiments, R1s and R2s3 connect to form C2-6 alkylene.

[0261] R3s

[0262] In some embodiments, R3s is H; in some embodiments, R3s is D; in some embodiments, R3s is C1-6 alkyl; and in some embodiments, R3s is C1-6 haloalkyl.

[0263] In some embodiments, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl; and in some embodiments, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl.

[0264] In some embodiments, R1s and R2s together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl.

[0265] In some embodiments, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl; and in some embodiments, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form

[0266] In some embodiments, Y1 is CR11; and in some embodiments, Y1 is N.

[0267] In some embodiments, Y2 is CR12; and in some embodiments, Y2 is N.

[0268] In some embodiments, R11, and R13 are H; in some embodiments, R11, and R13 are D; in some embodiments, R11, and R13 are C1-6 alkyl; and in some embodiments, R11, and R13 are C1-6 haloalkyl.

[0269] In some embodiments, R12 is H; and in some embodiments, R12 is D.

[0270] Preparation of Compounds of Formula X and example compounds

[0271] As can be appreciated by the skilled artisan, methods of synthesizing the compounds of the formulae described herein will be evident to those of ordinary skill in the art. For example, the compounds described herein can be synthesized, e.g., using one or more of the methods described herein. Synthetic chemistry transformations and protecting group methodologies (protection and deprotection) useful in synthesizing the compounds described herein are known in the art and include, for example, those such as described in R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ; T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991) ; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) ; and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) , and subsequent editions thereof. The starting materials used in preparing the compounds described herein are known, made by known methods, or are commercially available. The skilled artisan will also recognize that conditions and reagents described herein that can be interchanged with alternative art-recognized equivalents. For example, in many reactions, triethylamine can be interchanged with other bases, such as non-nucleophilic bases (e.g. diisopropylethylamine, 1, 8-diazabicycloundec-7-ene, 2, 6-di-tert-butylpyridine, or tetrabutylphosphazene) .

[0272] The skilled artisan will recognize a variety of analytical methods that can be used to characterize the compounds described herein, including, for example, 1H NMR, heteronuclear NMR, mass spectrometry, liquid chromatography, and infrared spectroscopy. The foregoing list is a subset of characterization methods available to a skilled artisan and is not intended to be limiting.

[0273] The present disclosure specifically relates to the following technical solutions:

[0274] 1. A compound of Formula (I) :

[0275] wherein,

[0276] M1 is selected from CR1 and N;

[0277] M2 is selected from CR2 and N;

[0278] M3 is selected from CR3 and N;

[0279] M4 is selected from CR4 and N;

[0280] L is selected from a chemical bond, -O-, -S-, and -NH-;

[0281] Y is selected from -C (O) -, -C (S) -, -C (N-OH) -, -S (O) -, -S (O) 2-, and

[0282] Z is -C (R2s) (R3s) -or -N (R2s) -;

[0283] Ring A is selected from C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 10-membered heteroaryl, preferably phenyl or 5-to 9-membered heteroaryl;

[0284] wherein, Ra is selected from H, D, halo, oxo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -S (O) NRyRz, -S (O) 2NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, and amino protecting group, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0285] R1 is selected from H, D, halo, CN, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0286] R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0287] wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;

[0288] R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0289] R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0290] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) H, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl, preferably 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0291] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0292] R1s is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl and phenyl;

[0293] R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C (R2s1) (R2s2) (R2s3) ;

[0294] wherein, R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0295] R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0296] R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0297] or, R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[0298] or, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[0299] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl, or form 4-to 8-membered bridged heterocyclyl;

[0300] or, R1s and R2s3 connect to form C2-6 alkylene, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0301] R3s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0302] or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0303] or, R1s and R2s together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0304] or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl, or form

[0305] wherein Y1 is CR11 or N;

[0306] Y2 is CR12 or N;

[0307] R11, and R13 are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0308] R12 is selected from H, and D;

[0309] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0310] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;

[0311] or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof.

[0312] 2. The compound of Formula (I) according to solution 1, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein M1 is CR1.

[0313] 3. The compound of Formula (I) according to solution 1 or 2, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein M2 is CR2.

[0314] 4. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 3, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein M3 is CR3.

[0315] 5. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 4, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein M4 is CR4.

[0316] 6. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 5, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein L is a  chemical bond.

[0317] 7. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 5, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein L is -NH-.

[0318] 8. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 7, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein Y is selected from -C (O) -, -C (S) -, -C (N-OH) -, -S (O) -, and -S (O) 2-; alternatively, Y is selected from -C (O) -, -C (S) -, and -C (N-OH) -; alternatively, Y is selected from -C (O) -, and -C (S) -; alternatively, Y is -C (O) -.

[0319] 9. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 8, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein Z is -C (R2s) (R3s) -.

[0320] 10. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 8, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein Z is -N (R2s) -.

[0321] 11. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 10, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein

[0322] Ring A is selected from phenyl and 5-to 9-membered heteroaryl; wherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0323] alternatively, Ring A is selected from phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl, and wherein, Ra is selected from C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m= 1, 2, or 3;

[0324] alternatively, Ring A is selected from wherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0325] alternatively, Ring A is selected from wherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0326] alternatively, Ring A is selected from wherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0327] alternatively, Ring A is selected from wherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, and Boc, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0328] alternatively, Ring A is selected from wherein, Ra is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0329] alternatively, Ring A is selected from wherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0330] alternatively, Ring A is selected from wherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0331] alternatively, Ring A is selected from wherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, and Boc, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0332] alternatively, Ring A is selected from wherein, Ra is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0333] alternatively, Ring A is selected from wherein, Ra is selected from H, D, F, Cl, Br, CN, and Me, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0334] alternatively, Ring A is selected from wherein, Ra is selected from H, D, and halo (such as F) , and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0335] alternatively, Ring A is selected from wherein, Ra is selected from H, D, halo (such as F) , C1-6 alkyl (such as Me) , and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, or 4;

[0336] alternatively, Ring A is selected from wherein, Ra is selected from H, D, and halo (such as F) , and m=0, 1, 2, or 3;

[0337] alternatively, Ring A is wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0338] alternatively, Ring A is selected from

[0339] alternatively, Ring A is selected from

[0340] alternatively, Ring A is selected from

[0341] alternatively, Ring A is selected from

[0342] alternatively, Ring A is selected from

[0343] alternatively, Ring A is selected from

[0344] alternatively, Ring A is selected from

[0345] alternatively, Ring A is selected from

[0346] alternatively, Ring A is selected from

[0347] alternatively, Ring A is selected from

[0348] alternatively, Ring A is selected from

[0349] alternatively, Ring A is selected from

[0350] alternatively, Ring A is selected from

[0351] alternatively, Ring A is selected from

[0352] alternatively, Ring A is selected from

[0353] alternatively, Ring A is selected from

[0354] alternatively, Ring A is selected from

[0355] alternatively, Ring A is selected from

[0356] alternatively, Ring A is selected from

[0357] alternatively, Ring A is selected from

[0358] alternatively, Ring A is selected from

[0359] alternatively, Ring A is selected from

[0360] alternatively, Ring A is selected from

[0361] alternatively, Ring A is

[0362] alternatively, Ring A is

[0363] alternatively, Ring A is selected from

[0364] alternatively, Ring A is selected from and wherein, Ra is selected from preferably, Ra is selected from and m= 1, 2, or 3;

[0365] alternatively, Ring A is and wherein, Ra is selected from preferably, Ra is selected from preferably preferably, Ra is selected from preferably, Ra is selected from and m= 1, 2, or 3;

[0366] alternatively, Ring A is

[0367] 12. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 11, or a pharmaceutical  acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0368] alternatively, R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0369] alternatively, R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, C1-4 alkoxyl, C1-4 haloalkoxyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0370] alternatively, R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[0371] alternatively, R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[0372] alternatively, R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0373] alternatively, R1 is selected from halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0374] alternatively, R1 is selected from H, D, halo, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0375] alternatively, R1 is selected from H, D, and halo;

[0376] alternatively, R1 is halo;

[0377] alternatively, R1 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, CH=CH2, CF3, and cyclopropyl;

[0378] alternatively, R1 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, CH=CH2, CF3, OMe, and cyclopropyl;

[0379] alternatively, R1 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, CH=CH2, and CF3;

[0380] alternatively, R1 is selected from H, D, F, Cl, Me, and CF3;

[0381] alternatively, R1 is selected from H, D, F, Cl, and Me;

[0382] alternatively, R1 is selected from H, D, F, Me, and OMe;

[0383] alternatively, R1 is selected from H, D, F, and Me;

[0384] alternatively, R1 is selected from H, D, Cl, and Me;

[0385] alternatively, R1 is selected from H, D, F, and Cl;

[0386] alternatively, R1 is selected from H, D, and F;

[0387] alternatively, R1 is selected from Cl, and Me;

[0388] alternatively, R1 is selected from F, and Cl;

[0389] alternatively, R1 is selected from H, and D.

[0390] 13. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 12, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, -T-C5-6 cycloalkyl, -T-5-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0391] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C5-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -O-5-to 6-membered heteroaryl, -NH-5-to 6-membered heteroaryl, -OC (O) -5-to 6-membered heteroaryl, or -NHC (O) -5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0392] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl, and 5-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo;

[0393] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, C1-4 haloalkoxyl, and 5-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, or 2 halo;

[0394] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[0395] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;

[0396] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[0397] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;

[0398] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C5-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -O-5-to 6-membered heteroaryl, -NH-5-to 6-membered heteroaryl, -OC (O) -5-to 6-membered heteroaryl, or -NHC (O) -5-to 6-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0399] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0400] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, -T-C5-6 cycloalkyl, -T-5-to 6-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, oxo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0401] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 6-membered heteroaryl, -O-5-to 6-membered heteroaryl, and -NH-5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 oxo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0402] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, and 5-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo;

[0403] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, -C (O) C1-4 alkyl, -C (O) C1-4 haloalkyl, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, C1-4 haloalkoxyl, and 5-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, or 2 halo;

[0404] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[0405] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, -C (O) C1-4 alkyl, -C (O) C1-4 haloalkyl, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;

[0406] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[0407] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[0408] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl,

[0409] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, CH2OH, NH2,  which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0410] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl,  which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C3-6 cycloalkyl;

[0411] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl,

[0412] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, OH, NH2, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, CH2OH,

[0413] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, CH2OH, NH2,  which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0414] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl,  which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0415] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl,

[0416] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, OH, NH2, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, CH2OH,

[0417] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, CH2OH, NH2,  alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, CH2OH, NH2,

[0418] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, CH2OH, -C (O) Me, NH2,

[0419] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, CH2OH, -C (O) Me, and NH2;

[0420] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, CH2OH, and NH2;

[0421] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, and CH2OH;

[0422] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, C4-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0423] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, and C3-8 cycloalkyl;

[0424] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0425] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0426] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0427] alternatively, R2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0428] alternatively, R2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0429] alternatively, R2 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, Et, iPr, OMe, cyclopropyl, CH=CH2, C≡CH,

[0430] alternatively, R2 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, Et, iPr, OMe, cyclopropyl, CH=CH2, C≡CH,

[0431] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, OH, Me, CH2F, CHF2, and CF3;

[0432] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, OH, OMe, and OCHF2;

[0433] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, Me, and cyclopropyl;

[0434] alternatively, R2 is selected from H, D, Me, and CF3;

[0435] alternatively, R2 is selected from H, D, and Me;

[0436] alternatively, R2 is selected from H, and D;

[0437] alternatively, R2 is Me.

[0438] 14. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 13, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0439] alternatively, R3 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0440] alternatively, R3 is selected from H, D, halo, and OH;

[0441] alternatively, R3 is selected from H, D, and halo;

[0442] alternatively, R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[0443] alternatively, R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;

[0444] alternatively, R3 is selected from H, D, F, Br, OH, and OMe;

[0445] alternatively, R3 is selected from H, D, F, Br, and OH;

[0446] alternatively, R3 is selected from H, D, F, and OH;

[0447] alternatively, R3 is selected from H, D, and OH;

[0448] alternatively, R3 is selected from H, D, and F;

[0449] alternatively, R3 is selected from H, and D.

[0450] 15. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 14, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0451] alternatively, R4 is selected from H, D, and halo;

[0452] alternatively, R4 is selected from H, D, F, and Me;

[0453] alternatively, R4 is selected from H, D, and F;

[0454] alternatively, R4 is selected from H, and D.

[0455] 16. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 15, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0456] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0457] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, or phenyl;

[0458] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0459] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0460] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1 or 2 Br, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0461] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0462] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1 or 2 Br, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0463] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with Br, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0464] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0465] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0466] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0467] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0468] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0469] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0470] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0471] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0472] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0473] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0474] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0475] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0476] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0477] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0478] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0479] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0480] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0481] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0482] 17. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 16, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof,  wherein R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, or -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl;

[0483] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, or 5-to 7-membered heterocyclyl;

[0484] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0485] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0486] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo;

[0487] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0488] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0489] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0490] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0491] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0492] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0493] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0494] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0495] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0496] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0497] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0498] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0499] 18. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 17, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R1s is selected from H, D, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[0500] alternatively, R1s is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, and C2-4 haloalkynyl;

[0501] alternatively, R1s is selected from H, D, OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, and C2-4 haloalkynyl;

[0502] alternatively, R1s is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl and phenyl;

[0503] alternatively, R1s is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0504] alternatively, R1s is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, and C2-4 haloalkenyl;

[0505] alternatively, R1s is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, and C2-4 alkenyl;

[0506] alternatively, R1s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0507] alternatively, R1s is selected from C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0508] alternatively, R1s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0509] alternatively, R1s is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;

[0510] alternatively, R1s is selected from H, D, OH, Me, Et, iPr, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH=CH2, and C≡CH;

[0511] alternatively, R1s is selected from H, D, OH, Me, Et, iPr, CF3, CH=CH2, and C≡CH;

[0512] alternatively, R1s is selected from H, D, Me, CHF2, and CF3;

[0513] alternatively, R1s is selected from H, D, Me, and CHF2;

[0514] alternatively, R1s is selected from H, Me, and Et;

[0515] alternatively, R1s is selected from H, and Me;

[0516] alternatively, R1s is selected from Me, cyclopropyl and phenyl;

[0517] alternatively, R1s is selected from Me, Et, CH2F, CHF2, CF3, and CH=CH2;

[0518] alternatively, R1s is selected from Me, Et, CF3, and CH=CH2;

[0519] alternatively, R1s is selected from Me and cyclopropyl;

[0520] alternatively, R1s is selected from Me, and CHF2;

[0521] alternatively, R1s is Me;

[0522] alternatively, R1s is H.

[0523] 19. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 18, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0524] alternatively, R2s is selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0525] alternatively, R2s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0526] alternatively, R2s is selected from C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0527] alternatively, R2s is selected from H, D, and Me;

[0528] alternatively, R2s is selected from H, and D;

[0529] alternatively, R2s is Me.

[0530] 20. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 19, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0531] alternatively, R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0532] alternatively, R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0533] alternatively, R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-ORx, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0534] alternatively, R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0535] alternatively, R2s1 is selected from H, D, -C0-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0536] alternatively, R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[0537] alternatively, R2s1 is selected from H, D, -C0-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, and C2-4 haloalkynyl;

[0538] alternatively, R2s1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0539] alternatively, R2s1 is selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0540] alternatively, R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0541] alternatively, R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-ORx, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0542] alternatively, R2s1 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0543] alternatively, R2s1 is selected from H, D, OH, Me, Et, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, C≡CH, and cyclopropyl;

[0544] alternatively, R2s1 is selected from H, D, OH, Me, Et, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, and C≡CH;

[0545] alternatively, R2s1 is selected from H, D, and Me;

[0546] alternatively, R2s1 is selected from Me, CH2F, CH2OH, CH2OCH3, and cyclopropyl;

[0547] alternatively, R2s1 is selected from Me, CH2F, CH2OH, and cyclopropyl;

[0548] alternatively, R2s1 is selected from Me, Et, iPr, CH2F, CHF2, and CH2OH;

[0549] alternatively, R2s1 is selected from Me, Et, iPr, CH2F, and CHF2;

[0550] alternatively, R2s1 is selected from Me, and CH2OH;

[0551] alternatively, R2s1 is Me.

[0552] 21. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 20, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R2s2 is selected from H, D, -C1-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0553] alternatively, R2s2 is H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0554] alternatively, R2s2 is H, D, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;

[0555] alternatively, R2s2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0556] alternatively, R2s2 is selected from H, D, and Me,

[0557] alternatively, R2s2 is Me.

[0558] 22. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 21, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0559] alternatively, R2s3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0560] alternatively, R2s3 is C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;

[0561] alternatively, R2s3 is Me.

[0562] 23. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 22, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[0563] alternatively, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl.

[0564] 24. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 23, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[0565] alternatively, R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;

[0566] alternatively, R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl.

[0567] 25. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 24, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[0568] alternatively, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[0569] alternatively, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[0570] alternatively, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered  heterocyclyl;

[0571] alternatively, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 5-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with OH;

[0572] alternatively, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 5-membered heterocyclyl.

[0573] 26. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 25, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R3s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0574] alternatively, R3s is selected from C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0575] alternatively, R3s is selected from H, and D;

[0576] alternatively, R3s is Me.

[0577] 27. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 26, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0578] alternatively, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[0579] alternatively, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-4 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[0580] alternatively, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-4 cycloalkyl;

[0581] alternatively, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which is optionally substituted with 1 or 2 F or Me;

[0582] alternatively, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl, which is optionally substituted with 1 or 2 F;

[0583] alternatively, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl or cyclobutyl, which is optionally substituted with 1 or 2 F;

[0584] alternatively, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl.

[0585] 28. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 27, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[0586] alternatively, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0587] alternatively, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl;

[0588] alternatively, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form

[0589] alternatively, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form

[0590] alternatively, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form

[0591] 29. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 28, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl;

[0592] alternatively, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form

[0593] alternatively, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form wherein Y1 is CR11 or N; Y2 is CR12 or N; R11, and R13 are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; and R12 is selected from H, and D;

[0594] alternatively, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form wherein Y1 is CR11; Y2 is CR12; R11, and R13 are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; and R12 is selected from H, and D;

[0595] alternatively, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form wherein Y1 is CR11; Y2 is CR12; R11 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; and R12, and R13 are independently selected from H, and D;

[0596] alternatively, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form wherein Y1 is CR11; Y2 is CR12; R11, R12, and R13 are independently selected from H, and D.

[0597] 30. The compound of Formula (I) according to any one of solutions 1 to 29, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein the compound has a formula selected from the following:

[0598] wherein the variables are defined in any one of solutions 1 to 29.

[0599] 31. The compound of Formula (I) according to solution 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II) :

[0600] wherein,

[0601] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0602] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0603] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0604] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0605] Y is selected from -C (O) -, -C (S) -, -C (N-OH) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[0606] Ring A is selected from phenyl and 5-to 9-membered heteroaryl;

[0607] wherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0608] R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;

[0609] R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, -T-C5-6 cycloalkyl, -T-5-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0610] wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;

[0611] R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0612] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0613] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0614] R1s is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[0615] R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0616] R3s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0617] or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0618] or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl;

[0619] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0620] 32. The compound of Formula (II) according to solution 31, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0621] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0622] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0623] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0624] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0625] Y is selected from -C (O) -, -C (S) -, -C (N-OH) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[0626] Ring A is selected from

[0627] wherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0628] R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;

[0629] R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C5-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -O-5-to 6-membered heteroaryl, -NH-5-to 6-membered heteroaryl, -OC (O) -5-to 6-membered heteroaryl, or -NHC (O) -5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0630] R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0631] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0632] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0633] R1s is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[0634] R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0635] R3s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0636] or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0637] or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl;

[0638] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0639] 33. The compound of Formula (I) according to solution 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II-1) :

[0640] wherein,

[0641] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0642] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0643] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0644] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0645] X is selected from O, S, and N-OH;

[0646] Ring A is selected from

[0647] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0648] R1 is selected from H, D, F, and Cl;

[0649] R2 is selected from H, D, Cl, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, CH2OH, NH2,  which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0650] R3 is selected from H, D, F, Br, and OH;

[0651] R4 is selected from H, D, and F;

[0652] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0653] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0654] R1s is selected from H, D, OH, Me, Et, iPr, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH=CH2, and C≡CH;

[0655] R2s is selected from H, D, and Me;

[0656] R3s is Me;

[0657] or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which is optionally substituted with 1 or 2 F or Me;

[0658] or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form

[0659] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0660] 34. The compound of Formula (II-1) according to solution 33, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0661] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0662] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0663] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0664] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0665] X is selected from O, S, and N-OH;

[0666] Ring A is selected from

[0667] wherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0668] R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;

[0669] R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6  haloalkoxyl,  which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C3-6 cycloalkyl;

[0670] R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0671] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0672] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0673] R1s is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, and C2-4 haloalkynyl;

[0674] R2s is selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0675] R3s is selected from C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0676] or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[0677] or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl;

[0678] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0679] 35. The compound of Formula (I) according to solution 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II-2) :

[0680] wherein,

[0681] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0682] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0683] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0684] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0685] Ring A is selected from phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl;

[0686] wherein, Ra is selected from C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m= 1, 2, or 3;

[0687] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0688] R2 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[0689] R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0690] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0691] R1s, R2s and R3s are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0692] or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[0693] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[0694] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0695] 36. The compound of Formula (II-2) according to solution 35, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0696] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0697] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0698] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0699] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0700] Ring A is

[0701] wherein, Ra is selected from and m= 1, 2, or 3;

[0702] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0703] R2 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[0704] R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0705] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0706] R1s, R2s and R3s are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0707] or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;

[0708] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl;

[0709] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0710] 37. The compound of Formula (II-2) according to solution 36, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0711] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0712] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0713] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0714] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0715] Ring A is

[0716] wherein, Ra is selected from and m= 1, 2, or 3;

[0717] R1, R2, R3 and R4 are independently selected from H, D, and halo;

[0718] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0719] R1s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0720] R2s and R3s are independently selected from H, and D;

[0721] or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;

[0722] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0723] 38. The compound of Formula (II-2) according to solution 37, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0724] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0725] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0726] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0727] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0728] Ring A is

[0729] wherein, Ra is selected from and m= 1, 2, or 3;

[0730] R1, R2, R3 and R4 are independently selected from H, D, and halo;

[0731] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0732] R1s is selected from H, D, Me, and CHF2;

[0733] R2s and R3s are independently selected from H, and D;

[0734] or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;

[0735] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0736] 39. The compound of Formula (I) according to solution 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II-2) :

[0737] wherein,

[0738] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0739] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0740] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0741] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0742] Ring A is selected from

[0743] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0744] R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0745] R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0746] R1s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0747] R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[0748] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0749] 40. The compound of Formula (II-2) according to solution 39, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0750] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0751] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0752] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0753] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0754] Ring A is selected from

[0755] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0756] R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0757] R3 is selected from H, and D;

[0758] R4 is selected from H, D, and halo;

[0759] R1s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0760] R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;

[0761] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0762] 41. The compound of Formula (II-2) according to solution 40, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0763] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0764] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0765] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0766] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0767] Ring A is selected from

[0768] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0769] R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0770] R3 is selected from H, and D;

[0771] R4 is selected from H, D, and F;

[0772] R1s is selected from H, D, Me, CHF2, and CF3;

[0773] R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;

[0774] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0775] 42. The compound of Formula (II-2) according to solution 40, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0776] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0777] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0778] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0779] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0780] Ring A is

[0781] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0782] R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0783] R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0784] R1s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0785] R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[0786] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0787] 43. The compound of Formula (II-2) according to solution 42, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0788] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0789] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0790] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0791] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0792] Ring A is

[0793] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0794] R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0795] R3 is selected from H, and D;

[0796] R4 is selected from H, D, and halo;

[0797] R1s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0798] R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;

[0799] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0800] 44. The compound of Formula (II-2) according to solution 43, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0801] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0802] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0803] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0804] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0805] Ring A is

[0806] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0807] R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0808] R3 is selected from H, and D;

[0809] R4 is selected from H, D, and F;

[0810] R1s is selected from H, D, Me, CHF2, and CF3;

[0811] R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;

[0812] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0813] 45. The compound of Formula (I) according to solution 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II-2) :

[0814] wherein,

[0815] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0816] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0817] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0818] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0819] Ring A is selected from

[0820] wherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;

[0821] R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;

[0822] R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0823] R1s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0824] R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[0825] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0826] 46. The compound of Formula (II-2) according to solution 45, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0827] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0828] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0829] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0830] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0831] Ring A is selected from

[0832] wherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;

[0833] R1 is halo;

[0834] R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0835] R4 is selected from H, and D;

[0836] R1s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0837] R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;

[0838] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0839] 47. The compound of Formula (II-2) according to solution 46, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0840] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0841] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0842] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0843] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0844] Ring A is selected from

[0845] wherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;

[0846] R1 is selected from F, and Cl;

[0847] R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0848] R4 is selected from H, and D;

[0849] R1s is selected from Me, and CHF2;

[0850] R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;

[0851] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0852] 48. The compound of Formula (II-2) according to solution 46, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0853] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0854] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0855] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0856] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0857] Ring A is selected from

[0858] wherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;

[0859] R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;

[0860] R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0861] R1s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0862] R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[0863] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0864] 49. The compound of Formula (II-2) according to solution 48, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0865] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0866] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0867] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0868] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0869] Ring A is selected from

[0870] wherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;

[0871] R1 is halo;

[0872] R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0873] R4 is selected from H, and D;

[0874] R1s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0875] R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;

[0876] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0877] 50. The compound of Formula (II-2) according to solution 49, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0878] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0879] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0880] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0881] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0882] Ring A is selected from

[0883] wherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;

[0884] R1 is selected from F, and Cl;

[0885] R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0886] R4 is selected from H, and D;

[0887] R1s is selected from Me, and CHF2;

[0888] R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;

[0889] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0890] 51. The compound of Formula (I) according to solution 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II-2) :

[0891] wherein,

[0892] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0893] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0894] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0895] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0896] Ring A is selected from

[0897] wherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, and Boc, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0898] R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;

[0899] R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl,

[0900] R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0901] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0902] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0903] R1s is selected from H, D, OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, and C2-4 haloalkynyl;

[0904] R2s is selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0905] R3s is selected from C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0906] or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[0907] or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl;

[0908] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0909] 52. The compound of Formula (II-2) according to solution 51, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0910] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0911] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0912] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0913] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0914] Ring A is selected from

[0915] wherein, Ra is selected from H and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0916] R1 is selected from H, D, F, and Cl;

[0917] R2 is selected from H, D, Cl, OH, NH2, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, CH2OH,

[0918] R3 is selected from H, D, F, Br, and OH;

[0919] R4 is selected from H, D, and F;

[0920] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0921] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0922] R1s is selected from H, D, OH, Me, Et, iPr, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH=CH2, and C≡CH;

[0923] R2s is selected from H, D, and Me;

[0924] R3s is Me;

[0925] or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl, which is optionally substituted with 1 or 2 F;

[0926] or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form

[0927] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0928] 53. The compound of Formula (II-2) according to solution 51, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0929] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0930] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0931] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0932] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0933] Ring A is selected from

[0934] wherein, Ra is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, or 3;

[0935] R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;

[0936] R2 and R3 are independently selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0937] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo;

[0938] R1s is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, and C2-4 haloalkenyl;

[0939] R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-4 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[0940] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0941] 54. The compound of Formula (II-2) according to solution 51, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0942] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0943] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0944] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0945] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0946] Ring A is selected from

[0947] wherein, Ra is selected from H, D, and halo, and m=0, 1, 2, or 3;

[0948] R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;

[0949] R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0950] R3 is selected from H, D, halo, and OH;

[0951] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0952] R1s is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, and C2-4 alkenyl;

[0953] R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-4 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[0954] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0955] 55. The compound of Formula (II-2) according to solution 51, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[0956] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0957] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0958] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0959] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0960] Ring A is selected from

[0961] wherein, Ra is selected from H and D, and m=0, 1, 2, or 3;

[0962] R1 is selected from H, D, F, and Cl;

[0963] R2 is selected from H, D, Cl, OH, Me, CH2F, CHF2, and CF3;

[0964] R3 is selected from H, D, F, and OH;

[0965] R4 is selected from H, D, and F;

[0966] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0967] R1s is selected from Me, Et, CH2F, CHF2, CF3, and CH=CH2;

[0968] R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl or cyclobutyl, which is optionally substituted with 1 or 2 F;

[0969] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0970] 56. The compound of Formula (I) according to solution 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (III-1) :

[0971] wherein,

[0972] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0973] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0974] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0975] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0976] Ring A is selected from

[0977] wherein, Ra is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0978] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[0979] R2 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, C4-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0980] R3 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0981] R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0982] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl;

[0983] Y1 is CR11 or N;

[0984] Y2 is CR12 or N;

[0985] R11, and R13 are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0986] R12 is selected from H, and D;

[0987] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[0988] 57. The compound of Formula (I) according to solution 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (III-2) :

[0989] wherein,

[0990] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[0991] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[0992] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[0993] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[0994] Ring A is selected from

[0995] wherein, Ra is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, or 4;

[0996] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0997] R2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0998] R3 is selected from H, and D;

[0999] R4 is selected from H, D, and halo;

[1000] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[1001] R11, R12, and R13 are independently selected from H, and D;

[1002] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1003] 58. The compound of Formula (III-2) according to solution 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1004] Ring A is selected from

[1005] 59. The compound of Formula (III-2) according to solution 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1006] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1007] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1008] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1009] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1010] Ring A is selected from

[1011] wherein, Ra is selected from H, D, F, and Me, and m=0, 1, 2, 3, or 4;

[1012] R1 is selected from H, D, F, and Me;

[1013] R2 is selected from H, D, Me, and CF3;

[1014] R3 is selected from H, and D;

[1015] R4 is selected from H, D, and F;

[1016] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[1017] R11, R12, and R13 are independently selected from H, and D;

[1018] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, or 4 deuterium.

[1019] 60. The compound of Formula (III-2) according to solution 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1020] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1021] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1022] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1023] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1024] Ring A is selected from

[1025] wherein, Ra is selected from H, D, and halo, and m=0, 1, 2, or 3;

[1026] R1 is selected from H, D, and halo;

[1027] R2 is Me;

[1028] R3 is selected from H, and D;

[1029] R4 is selected from H, D, and halo;

[1030] R11, R12, and R13 are independently selected from H, and D;

[1031] wherein the Me mentioned above could be substituted with 1, 2, or 3 deuterium.

[1032] 61. The compound of Formula (III-2) according to solution 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1033] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1034] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1035] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1036] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1037] Ring A is selected from

[1038] wherein, Ra is selected from H, D, and F, and m=0, 1, 2, or 3;

[1039] R1 is selected from H, D, and F;

[1040] R2 is Me;

[1041] R3 is selected from H, and D;

[1042] R4 is selected from H, D, and F;

[1043] R11, R12, and R13 are independently selected from H, and D;

[1044] wherein the Me mentioned above could be substituted with 1, 2, or 3 deuterium.

[1045] 62. The compound of Formula (III-2) according to solution 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1046] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1047] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1048] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1049] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1050] Ring A is selected from

[1051] wherein, Ra is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1052] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[1053] R2 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, C4-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl;

[1054] R3 is selected from H, D, and halo;

[1055] R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1056] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl;

[1057] R11 and R13 are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1058] R12 is selected from H, and D;

[1059] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1060] 63. The compound of Formula (III-2) according to solution 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1061] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1062] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1063] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1064] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1065] Ring A is selected from

[1066] wherein, Ra is selected from H, D, F, Cl, Br, CN, and Me, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1067] R1 is selected from H, D, F, Me, and OMe;

[1068] R2 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, Et, iPr, OMe, cyclopropyl, CH=CH2, C≡CH,

[1069] R3 is selected from H, D, and F;

[1070] R4 is selected from H, D, F, and Me;

[1071] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[1072] R11 and R13 are independently selected from H, D, and Me;

[1073] R12 is selected from H, and D;

[1074] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1075] 64. The compound of Formula (III-2) according to solution 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1076] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1077] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1078] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1079] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1080] Ring A is selected from

[1081] wherein, Ra is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1082] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1083] R2 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, and C3-8 cycloalkyl;

[1084] R3 is selected from H, D, and halo;

[1085] R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1086] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, or phenyl;

[1087] R11 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1088] R12 and R13 are independently selected from H, and D;

[1089] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1090] 65. The compound of Formula (III-2) according to solution 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1091] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1092] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1093] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1094] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1095] Ring A is selected from

[1096] wherein, Ra is selected from H, D, F, Cl, Br, CN, and Me, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1097] R1 is selected from H, D, F, and Me;

[1098] R2 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, Et, iPr, OMe, cyclopropyl, CH=CH2, C≡CH,

[1099] R3 is selected from H, D, and F;

[1100] R4 is selected from H, D, F, and Me;

[1101] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[1102] R11 is selected from H, D, and Me;

[1103] R12 and R13 are independently selected from H, and D;

[1104] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1105] 66. The compound of Formula (III-2) according to solution 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1106] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1107] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1108] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1109] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1110] Ring A is

[1111] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1112] R1, R3, and R4 are independently selected from H, D, and halo;

[1113] R2 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;

[1114] R11 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1115] R12 and R13 are independently selected from H, and D;

[1116] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1117] 67. The compound of Formula (III-2) according to solution 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1118] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1119] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1120] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1121] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1122] Ring A is

[1123] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1124] R1, R3, and R4 are independently selected from H, D, and F;

[1125] R2 is selected from H, D, Cl, Me, and cyclopropyl;

[1126] R11 is selected from H, D, and Me;

[1127] R12 and R13 are independently selected from H, and D;

[1128] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1129] 68. The compound of Formula (I) according to solution 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (IV) :

[1130] wherein,

[1131] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1132] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1133] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1134] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1135] Ring A is selected from phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl;

[1136] wherein, Ra is selected from C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m= 1, 2, or 3;

[1137] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[1138] R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[1139] R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1140] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1141] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, or 5-to 7-membered heterocyclyl;

[1142] R1s is H;

[1143] R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1144] R2s2, and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1145] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[1146] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[1147] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;

[1148] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1149] 69. The compound of Formula (IV) according to solution 68, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1150] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1151] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1152] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1153] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1154] Ring A is selected from

[1155] wherein, Ra is selected from and m= 1, 2, or 3;

[1156] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[1157] R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[1158] R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1159] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1160] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, or 5-to 7-membered heterocyclyl;

[1161] R1s is H;

[1162] R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1163] R2s2, and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1164] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[1165] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl;

[1166] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;

[1167] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1168] 70. The compound of Formula (IV) according to solution 69, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1169] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1170] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1171] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1172] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1173] Ring A is selected from

[1174] wherein, Ra is selected from and m= 1, 2, or 3;

[1175] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1176] R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[1177] R3 and R4 are independently selected from H, and D;

[1178] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[1179] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1180] R1s is H;

[1181] R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1182] R2s2, and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1183] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;

[1184] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form

[1185] Rx is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1186] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1187] 71. The compound of Formula (IV) according to solution 70, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1188] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1189] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1190] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1191] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1192] Ring A is selected from

[1193] wherein, Ra is selected from and m= 1, 2, or 3;

[1194] R1 is selected from H, D, Cl, and Me;

[1195] R2 is selected from H, D, Cl, OH, OMe, and OCHF2;

[1196] R3 and R4 are independently selected from H, and D;

[1197] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[1198] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1199] R1s is H;

[1200] R2s1 is selected from Me, Et, iPr, CH2F, CHF2, and CH2OH;

[1201] R2s2, and R2s3 are independent selected from Me, and Et;

[1202] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;

[1203] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form

[1204] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1205] 72. The compound of Formula (IV) according to solution 68, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1206] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1207] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1208] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1209] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1210] Ring A is

[1211] wherein, Ra is selected from and m= 1, 2, or 3;

[1212] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[1213] R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[1214] R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1215] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[1216] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1217] R1s is H;

[1218] R2s1, R2s2, and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1219] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;

[1220] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl;

[1221] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1222] 73. The compound of Formula (IV) according to solution 72, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1223] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1224] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1225] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1226] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1227] Ring A is

[1228] wherein, Ra is selected from preferably and m= 1, 2, or 3;

[1229] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1230] R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[1231] R3 and R4 are independently selected from H, and D;

[1232] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[1233] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1234] R1s is H;

[1235] R2s1, R2s2, and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1236] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;

[1237] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form

[1238] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1239] 74. The compound of Formula (IV) according to solution 73, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1240] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1241] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1242] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1243] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1244] Ring A is

[1245] wherein, Ra is selected from preferably and m= 1, 2, or 3;

[1246] R1 is selected from H, D, Cl, and Me;

[1247] R2 is selected from H, D, Cl, OH, OMe, and OCHF2;

[1248] R3 and R4 are independently selected from H, and D;

[1249] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[1250] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1251] R1s is H;

[1252] R2s1 is selected from Me, Et, iPr, CH2F, and CHF2;

[1253] R2s2, and R2s3 are independent selected from Me, and Et;

[1254] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;

[1255] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form

[1256] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1257] 75. The compound of Formula (I) according to solution 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (IV) :

[1258] wherein,

[1259] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1260] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1261] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1262] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1263] Ring A is selected from

[1264] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1265] R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[1266] R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1267] R1s is H;

[1268] R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;

[1269] R2s2 and R2s3 independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1270] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[1271] or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;

[1272] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1273] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;

[1274] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1275] 76. The compound of Formula (IV) according to solution 75, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1276] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1277] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1278] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1279] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1280] Ring A is selected from

[1281] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1282] R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[1283] R3 and R4 are independently selected from H, and D;

[1284] R1s is H;

[1285] R2s1 is selected from Me, CH2F, CH2OH, CH2OCH3, and cyclopropyl;

[1286] R2s2 and R2s3 are Me;

[1287] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;

[1288] or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 5-membered heterocyclyl;

[1289] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form

[1290] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1291] 77. The compound of Formula (IV) according to solution 75, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1292] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1293] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1294] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1295] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1296] Ring A is selected from

[1297] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1298] R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[1299] R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1300] R1s is H;

[1301] R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;

[1302] R2s2 and R2s3 independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1303] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[1304] or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;

[1305] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1306] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;

[1307] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1308] 78. The compound of Formula (IV) according to solution 77, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1309] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1310] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1311] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1312] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1313] Ring A is selected from

[1314] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1315] R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[1316] R3 and R4 are independently selected from H, and D;

[1317] R1s is H;

[1318] R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-ORx, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;

[1319] R2s2 and R2s3 independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1320] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[1321] or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;

[1322] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form

[1323] Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl;

[1324] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1325] 79. The compound of Formula (IV) according to solution 78, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1326] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1327] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1328] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1329] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1330] Ring A is selected from

[1331] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1332] R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[1333] R3 and R4 are independently selected from H, and D;

[1334] R1s is H;

[1335] R2s1 is selected from Me, CH2F, CH2OH, CH2OCH3, and cyclopropyl;

[1336] R2s2 and R2s3 are Me;

[1337] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;

[1338] or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 5-membered heterocyclyl;

[1339] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form

[1340] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1341] 80. The compound of Formula (IV) according to solution 75, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1342] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1343] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1344] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1345] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1346] Ring A is selected from

[1347] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1348] R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1349] R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1350] R1s is H;

[1351] R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;

[1352] R2s2 and R2s3 independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1353] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[1354] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1355] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;

[1356] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1357] 81. The compound of Formula (IV) according to solution 80, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1358] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1359] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1360] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1361] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1362] Ring A is selected from

[1363] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1364] R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[1365] R3 and R4 are independently selected from H, and D;

[1366] R1s is H;

[1367] R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;

[1368] R2s2 and R2s3 independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1369] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[1370] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form

[1371] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1372] 82. The compound of Formula (IV) according to solution 81, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1373] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1374] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1375] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1376] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1377] Ring A is selected from

[1378] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1379] R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[1380] R3 and R4 are independently selected from H, and D;

[1381] R1s is H;

[1382] R2s1 is selected from Me, CH2F, CH2OH, and cyclopropyl;

[1383] R2s2 and R2s3 are Me;

[1384] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;

[1385] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form

[1386] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1387] 83. The compound of Formula (I) according to solution 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (IV) :

[1388] wherein,

[1389] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1390] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1391] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1392] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1393] Ring A is selected from

[1394] wherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;

[1395] R1 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1396] R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1397] R1s is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;

[1398] R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1399] R2s2 and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1400] R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with OH;

[1401] R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[1402] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;

[1403] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1404] 84. The compound of Formula (IV) according to solution 83, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1405] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1406] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1407] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1408] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1409] Ring A is selected from

[1410] wherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;

[1411] R1 is selected from halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1412] R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1413] R4 is selected from H, and D;

[1414] R1s is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;

[1415] R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1416] R2s2 and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1417] R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 5-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with OH;

[1418] R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;

[1419] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1420] 85. The compound of Formula (IV) according to solution 84, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1421] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1422] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1423] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1424] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1425] Ring A is selected from

[1426] wherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;

[1427] R1 is selected from Cl, and Me;

[1428] R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1429] R4 is selected from H, and D;

[1430] R1s is selected from H, Me, and Et;

[1431] R2s1 is selected from Me, and CH2OH;

[1432] R2s2 is Me;

[1433] R2s3 is Me;

[1434] R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 5-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with OH;

[1435] R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;

[1436] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1437] 86. The compound of Formula (IV) according to solution 83, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1438] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1439] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1440] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1441] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1442] Ring A is

[1443] wherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;

[1444] R1 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1445] R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1446] R1s is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1447] R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1448] R2s2 and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1449] R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;

[1450] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1451] 87. The compound of Formula (IV) according to solution 86, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1452] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1453] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1454] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1455] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1456] Ring A is

[1457] wherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;

[1458] R1 is halo;

[1459] R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1460] R4 is selected from H, and D;

[1461] R1s is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1462] R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1463] R2s2 and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1464] R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 5-membered heterocyclyl;

[1465] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1466] 88. The compound of Formula (IV) according to solution 87, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1467] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1468] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1469] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1470] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1471] Ring A is

[1472] wherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;

[1473] R1 is Cl;

[1474] R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1475] R4 is selected from H, and D;

[1476] R1s is selected from H, and Me;

[1477] R2s1 is selected from Me, and CH2OH;

[1478] R2s2 is Me;

[1479] R2s3 is Me;

[1480] R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 5-membered heterocyclyl;

[1481] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1482] 89. The compound of Formula (I) according to solution 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (IV) :

[1483] wherein,

[1484] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1485] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1486] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1487] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1488] Ring A is selected from

[1489] wherein, Ra is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1490] R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, and C3-6 cycloalkyl;

[1491] R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, and 5-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo;

[1492] R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[1493] R4 is selected from H, D, and halo;

[1494] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[1495] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, or -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl;

[1496] R1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1497] R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;

[1498] R2s2 is H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1499] R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1500] or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[1501] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[1502] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[1503] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1504] 90. The compound of Formula (IV) according to solution 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1505] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1506] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1507] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1508] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1509] Ring A is selected from

[1510] wherein, Ra is selected from H, D, and halo, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1511] R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, C1-4 alkoxyl, C1-4 haloalkoxyl, and C3-6 cycloalkyl;

[1512] R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, -C (O) C1-4 alkyl, -C (O) C1-4 haloalkyl, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, C1-4 haloalkoxyl, and 5-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, or 2 halo;

[1513] R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;

[1514] R4 is selected from H, D, and halo;

[1515] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1 or 2 Br, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[1516] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-4 alkylene-OH, -C1-4 alkylene-C1-4 alkoxyl, or -C1-4 alkylene-C1-4 haloalkoxyl;

[1517] R1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1518] R2s1 is selected from H, D, -C0-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;

[1519] R2s2 is H, D, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;

[1520] R2s3 is C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;

[1521] or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[1522] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[1523] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[1524] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until  perdeuterated.

[1525] 91. The compound of Formula (IV) according to solution 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1526] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1527] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1528] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1529] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1530] Ring A is selected from

[1531] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1532] R1 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, CH=CH2, CF3, and cyclopropyl;

[1533] R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, CH2OH, -C (O) Me, NH2,

[1534] R3 is selected from H, D, F, Br, OH, and OMe;

[1535] R4 is selected from H, D, and F;

[1536] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with Br, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[1537] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1538] R1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl,

[1539] R2s1 is selected from H, D, OH, Me, Et, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, C≡CH, and cyclopropyl;

[1540] R2s2 is selected from H, D, and Me,

[1541] R2s3 is Me,

[1542] or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[1543] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl;

[1544] or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form

[1545] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1546] 92. The compound of Formula (IV) according to solution 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a  stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1547] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1548] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1549] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1550] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1551] Ring A is selected from

[1552] wherein, Ra is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1553] R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, and C3-6 cycloalkyl;

[1554] R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[1555] R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[1556] R4 is selected from H, D, and halo;

[1557] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[1558] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1559] R1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1560] R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[1561] R2s2 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1562] R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1563] or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[1564] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[1565] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1566] 93. The compound of Formula (IV) according to solution 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1567] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1568] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1569] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1570] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1571] Ring A is selected from

[1572] wherein, Ra is selected from H, D, and halo, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1573] R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, C1-4 alkoxyl, C1-4 haloalkoxyl, and C3-6 cycloalkyl;

[1574] R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, -C (O) C1-4 alkyl, -C (O) C1-4 haloalkyl, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;

[1575] R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;

[1576] R4 is selected from H, D, and halo;

[1577] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1 or 2 Br, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[1578] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1579] R1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1580] R2s1 is selected from H, D, -C0-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, and C2-4 haloalkynyl;

[1581] R2s2 is C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;

[1582] R2s3 is C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;

[1583] or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[1584] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[1585] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1586] 94. The compound of Formula (IV) according to solution 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a  stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1587] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1588] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1589] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1590] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1591] Ring A is selected from

[1592] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1593] R1 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, CH=CH2, CF3, OMe, and cyclopropyl;

[1594] R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, CH2OH, -C (O) Me, and NH2;

[1595] R3 is selected from H, D, F, Br, OH, and OMe;

[1596] R4 is selected from H, D, and F;

[1597] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1 or 2 Br, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[1598] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1599] R1s is H, or Me;

[1600] R2s1 is selected from H, D, OH, Me, Et, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, and C≡CH;

[1601] R2s2 is Me;

[1602] R2s3 is Me;

[1603] or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[1604] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl;

[1605] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1606] 95. The compound of Formula (IV) according to solution 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1607] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1608] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1609] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1610] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1611] Ring A is selected from

[1612] wherein, Ra is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1613] R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[1614] R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[1615] R3 is selected from H, D, halo, and OH;

[1616] R4 is selected from H, and D;

[1617] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[1618] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1619] R1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1620] R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[1621] R2s2 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1622] R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1623] or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[1624] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[1625] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1626] 96. The compound of Formula (IV) according to solution 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1627] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1628] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1629] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1630] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1631] Ring A is selected from

[1632] wherein, Ra is selected from H, D, and halo, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1633] R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[1634] R2 is selected from H, D, halo, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;

[1635] R3 is selected from H, D, halo, and OH;

[1636] R4 is selected from H, and D;

[1637] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[1638] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1639] R1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1640] R2s1 is selected from H, D, -C0-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, and C2-4 haloalkynyl;

[1641] R2s2 is C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;

[1642] R2s3 is C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;

[1643] or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[1644] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[1645] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1646] 97. The compound of Formula (IV) according to solution 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a  stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1647] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1648] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1649] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1650] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1651] Ring A is selected from

[1652] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1653] R1 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, CH=CH2, and CF3;

[1654] R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, and CH2OH;

[1655] R3 is selected from H, D, F, Br, and OH;

[1656] R4 is selected from H, and D;

[1657] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[1658] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1659] R1s is H, or Me;

[1660] R2s1 is selected from H, D, OH, Me, Et, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, and C≡CH;

[1661] R2s2 is Me;

[1662] R2s3 is Me;

[1663] or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-membered heterocyclyl, which  is optionally substituted with 1 or 2 halo;

[1664] or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl;

[1665] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1666] 98. The compound of Formula (IV) according to solution 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1667] R1s and R2s3 connect to form C2-6 alkylene, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1668] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;

[1669] and other variables are defined in any one of solutions 1 to 29.

[1670] 99. The compound of Formula (IV) according to solution 98, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1671] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1672] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1673] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1674] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1675] Ring A is selected from

[1676] wherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-

[1677] 6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3,

[1678] 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-

[1679] membered heteroaryl;

[1680] R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;

[1681] R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C5-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -O-5-to 6-membered heteroaryl, -NH-5-to 6-membered heteroaryl, -OC (O) -5-to 6-membered heteroaryl, or -NHC (O) -5-to 6-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[1682] R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1683] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[1684] R1s and R2s3 connect to form C2-6 alkylene, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1685] R2s1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1686] R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1687] or, R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;

[1688] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1689] 100. The compound of Formula (IV) according to solution 98, or a pharmaceutical acceptable salt, a  stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1690] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1691] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1692] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1693] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1694] Ring A is selected from

[1695] wherein, Ra is selected from H, D, and halo, and m=0, 1, 2, or 3;

[1696] R1 is selected from H, D, and halo;

[1697] R2 is selected from H, D, halo, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[1698] R3 is selected from H, D, and halo;

[1699] R4 is selected from H, and D;

[1700] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1701] R1s and R2s3 connect to form C2-4 alkylene, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, OH, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;

[1702] R2s1 is selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[1703] R2s2 is selected from H, D, -C1-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[1704] or, R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;

[1705] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1706] 101. The compound of Formula (IV) according to solution 98, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,

[1707] M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;

[1708] M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;

[1709] M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;

[1710] M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;

[1711] Ring A is selected from

[1712] wherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[1713] R1 is Cl;

[1714] R2 is Cl;

[1715] R3 is selected from H, and D;

[1716] R4 is selected from H, and D;

[1717] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[1718] R1s and R2s3 connect to form C2-3 alkylene, which is optionally substituted with 1 or 2 OH;

[1719] R2s1 is selected from H, D, and Me;

[1720] R2s2 is selected from H, D, Me, and CH2OH;

[1721] or, R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;

[1722] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.

[1723] 102. A compound selected from the group consisting of the compounds delineated in Table 1 to Table 13, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof.

[1724] 103. A pharmaceutical composition, comprising:

[1725] the compound, or the pharmaceutical acceptable salt, the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, the prodrug, or the crystal form thereof according to any one of solutions 1 to 102;

[1726] pharmaceutically acceptable excipient (s) ; and

[1727] optionally, one or more other therapeutic agents.

[1728] 104. A kit, comprising:

[1729] a first container which contains the compound, or the pharmaceutical acceptable salt, the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, the prodrug, or the crystal form thereof according to any one of solutions 1 to 102; and

[1730] optionally, a second container which contains one or more other therapeutic agents; and

[1731] optionally, a third container which contains pharmaceutically acceptable excipient (s) for diluting or suspending the said compound and / or other therapeutic agent (s) .

[1732] 105. Use of a compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof according to any one of solutions 1 to 102, in the manufacture of a medicament for treating an immune and / or inflammatory disease, disorder, or condition related by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling.

[1733] 106. The compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof according to any one of solutions 1 to 102, for use in treating an immune and / or inflammatory disease, disorder, or condition related by excessive or inappropriate ALPK1- dependent proinflammatory signaling.

[1734] 107. A method of treating an immune and / or inflammatory related disease, disorder, or condition by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof according to any one of solutions 1 to 102.

[1735] 108. The use of solution 105, or the compound for use of solution 106, or the method of solution 107, wherein the disease, disorder, or condition is selected from sepsis, cancer, systemic lupus erythematosus, spiroandenoma, spiroandenocarcinoma, Kawasaki disease, ROSAH (Retinal dystrophy, Optic nerve edema, Splenomegaly, Anhidrosis and migraine Headache) syndrome, PFAPA (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis) syndrome, inflammatory bowel disease (IBD) , NASH, gout, diabetes, chronic kidney disease, pancreatitis, Kawasaki disease, inflammatory skin diseases and neurodegenerative diseases including the Alzheimer’s disease.

[1736] 109. The use or the compound for use or the method of solution 108, wherein the cancer is selected from lung cancer, colon cancer, and oral squamous cancer.

[1737] 110. The use or the compound for use or the method of solution 108, wherein the disease or disorder is ROSAH.

[1738] 111. The use or the compound for use or the method of solution 108, wherein the disease or disorder is PFAPA.

[1739] 112. The use or the compound for use or the method of solution 108, wherein the disease or disorder is spiradenoma or spiroandenocarcinoma.

[1740] 113. The use or the compound for use or the method of solution 108, wherein the disease or disorder is sepsis.

[1741] 114. The use or the compound for use or the method of solution 108, wherein the disease or disorder is systemic lupus erythematosus.

[1742] 115. The use or the compound for use or the method of solution 108, wherein the disease or disorder is Kawasaki disease.

[1743] 116. The use or the compound for use or the method of solution 108, wherein the subject carries one or more genetic mutations in ALPK1.

[1744] Reversed amide (Example A)

[1745] General Method 1

[1746] Halogenation of compound 1-1 with / without Pd catalysis to form compound 1-2, which further coupling with anime in the presence of coupling reagent such as HATU, HOBt, etc. Compound 1-4 was synthesized from compound 1-3 and key intermediates, such as boric acid / ester, tin, and others in the presence of Pd, or Cu, and other heavy metal as catalysis.

[1747] Example 1:

[1748] Preparation of N- (tert-butyl) -2, 3-dichloro-4-hydroxy-6- (1H-pyrazol-1-yl) benzamide (Compound A10)

[1749] Step 1: Synthesis of 2, 3-dichloro-6-iodo-4-methoxy-benzoic acid

[1750] A mixture of 2, 3-dichloro-4-methoxy-benzoic acid (300 mg, 1.36 mmol) , NIS (610.71 mg, 2.71 mmol) and Pd (OAc) 2 (30.47 mg, 135.72 μmol) in DMF (3 mL) was stirred for 12h at 60℃. The resulting mixture was diluted with water (10 mL) , extracted with EA (10 mL ×3) and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EA / PE, 0～100%) to afford the title compound (300 mg, 63.71%yield) as a white solid.

[1751] Step 2: Synthesis of N-tert-butyl-2, 3-dichloro-6-iodo-4-methoxy-benzamide

[1752] A mixture of 2, 3-dichloro-6-iodo-4-methoxy-benzoic acid (300 mg, 864.72 μmol) , DIPEA (223.52 mg, 1.73 mmol) , HATU (493.19 mg, 1.30 mmol) and 2-methylpropan-2-amine (63.24 mg, 864.72 μmol) in DMF (3 mL) was stirred for 2h at 50 ℃, then diluted with water (10 mL) , extracted with EA (10 mL ×3) and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EA / PE, 0～50%) to afford the title compound (270 mg, 77.66%yield) as a white solid.

[1753] Step 3: Synthesis of N- (tert-butyl) -2, 3-dichloro-4-methoxy-6- (pyrazol-1-yl) -benzamide

[1754] A mixture of N-tert-butyl-2, 3-dichloro-6-iodo-4-methoxy-benzamide (100 mg, 248.72 μmol) , Cs2CO3 (162.08 mg, 497.44 μmol) , CuI (4.74 mg, 24.87 μmol) and 1H-pyrazole (16.93 mg, 248.72 μmol) in DMF (2 mL) was stirred at 110 ℃ for 2h. The resulting mixture was diluted with water (10 mL) , extracted with EA (10 mL ×3) and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EA / PE, 0～30%) to afford the title compound (60 mg, 70.49%yield) as a white solid.

[1755] Step 4: Synthesis of N- (tert-butyl) -2, 3-dichloro-4-hydroxy-6- (pyrazol-1-yl) -benzamide

[1756] To a solution of N-tert-butyl-2, 3-dichloro-4-methoxy-6-pyrazol-1-yl-benzamide (60 mg, 175.33 μmol) in DCM (2 mL) was added BBr3 (87.85 mg, 350.65 μmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 2h, then diluted with MeOH (10 mL) and concentrated under vacuum to give a residue, which was purified by prep-HPLC (water in acetonitrile 0～90%) to afford the title compound (4 mg, 6.95%yield) as a white solid.

[1757] Example 2:

[1758] Preparation of N- (tert-butyl) -4-chloro-6- (thiazol-4-yl) -2, 3-dihydrobenzofuran-5-carboxamide (Compound A6)

[1759] Step 1: Synthesis of 2- (3-bromo-2-chloro-6-fluorophenyl) ethan-1-ol

[1760] To a solution of 1-bromo-2-chloro-4-fluorobenzene (75.0 g, 358 mmol) in DMF (750 mL) was added dropwise LDA (2 M in THF, 215 mL) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 3 h, followed by the addition of oxirane (31.5 g, 716 mmol) at -78 ℃, then warmed to 25 ℃ and stirred for 9 h. The mixture was quenched by addition of saturated aqueous NH4Cl (1L) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (600 mL ×3) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography eluting with EA in PE 25～100%to afford the title compound (41.0 g, 45%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 –7.59 (m, 1H) , 7.31 –7.09 (m, 1H) , 5.02 –4.81 (m, 1H) , 3.77 –3.48 (m, 2H) , 3.15 –2.86 (m, 2H) .

[1761] Step 2: Synthesis of 5-bromo-4-chloro-2, 3-dihydrobenzofuran

[1762] To a solution of 2- (3-bromo-2-chloro-6-fluorophenyl) ethan-1-ol (40.0 g, 158 mmol) in THF (300 mL)  was added dropwise NaH (14.2 g, 355 mmol, 60%purity) at 0 ℃. The mixture was stirred at 75 ℃ for 12 h and then was quenched by adding saturated aqueous NH4Cl (500 mL) at 0 ℃, extracted with EtOAc (300 mL ×3) , the combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography eluting with EA in PE 25～100%to afford the title compound (22.0 g, 63%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.63 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H) .

[1763] Step 3: Synthesis of methyl 4-chloro-2, 3-dihydrobenzofuran-5-carboxylate

[1764] To a solution of 5-bromo-4-chloro-2, 3-dihydrobenzofuran (22.0 g, 93.9 mmol) in THF (220 mL) was added dropwise n-BuLi (2.5 M in hexane, 41.4 mL) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h, followed by the addition of methyl carbonochloridate (13.3 g, 142 mmol, 10.9 mL) at -78 ℃. The reaction was warmed to 25 ℃ and stirred for 15 h, then quenched by adding saturated aqueous NH4Cl (500 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (300 mL ×3) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography eluting with EA in PE 25～100%to afford the title compound (10.0 g, 50%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.69 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.25 (t, J = 8.7 Hz, 2H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 213.1, 215.1 (Cl) .

[1765] Step 4: Synthesis of 4-chloro-2, 3-dihydrobenzofuran-5-carboxylic acid

[1766] A mixture of methyl 4-chloro-2, 3-dihydrobenzofuran-5-carboxylate (10.0 g, 47.2 mmol) and LiOH (3.38 g, 141 mmol) in MeOH (100 mL) and water (20 mL) was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove MeOH, the residue was diluted with water (80 mL) and extracted with DCM (60 mL ×3) . The aqueous phase as adjusted pH 4-5 with dilute hydrochloric acid, extracted with EtOAc (60 mL ×3) and the combined organic layers were washed with brine (150 mL) , dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (5.00 g, 54%yield) as a pale-yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 –12.26 (m, 1H) , 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.68 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.24 (t, J = 8.8 Hz, 2H) . MS (ESI) m / z [M-H] -197.0, 199.0 (Cl) .

[1767] Step 5: Synthesis of 4-chloro-6-iodo-2, 3-dihydrobenzofuran-5-carboxylic acid

[1768] A mixture of 4-chloro-2, 3-dihydrobenzofuran-5-carboxylic acid (600 mg, 2.09 mmol) , iodobenzene diacetate (1.62 g, 5.04 mol) , I2 (1.28 g, 5.04 mol) and Pd (OAc) 2 (113 mg, 505 μmol) in DMF (12 mL) was stirred at 40 ℃ for 12 hrs. The solvent was removed under vacuum and the residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna 80*30mm*3um; mobile phase: [water (HCl) -ACN] ; B%: 20%-55%, 8 min) to afford the title compound (300 mg, 31%yield) as a pale-yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (s, 1H) , 4.63 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.19 (t, J = 8.7 Hz, 2H) . MS (ESI) m / z [M-H] -322.9, 324.8 (Cl) .

[1769] Step 6: Synthesis of N- (tert-butyl) -4-chloro-6-iodo-2, 3-dihydrobenzofuran-5-carboxamide

[1770] A mixture of 4-chloro-6-iodo-2, 3-dihydrobenzofuran-5-carboxylic acid (300 mg, 925 μmol) , HATU (527 mg, 139 μmol) and DIPEA (239 mg, 185 μmol, 322 μL) in DCM (3 mL) was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr, then 2-methylpropan-2-amine (81.2 mg, 1.11 mmol, 117 μL) was added. The reaction was stirred at 25 ℃ for 15.5 hrs and then was quenched by adding water (10 mL) at 25 ℃, extracted with DCM (6 mL ×3) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um; mobile phase: [water (NH4HCO3) -ACN] ; B%: 30%-70%, 8 min) to afford the title compound (148.5 mg, 42%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 18.01 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 1.34 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M-H] -377.9, 379.9 (Cl) .

[1771] Step 7: Synthesis of N- (tert-butyl) -4-chloro-6- (thiazol-4-yl) -2, 3-dihydrobenzofuran-5-carboxamide

[1772] A mixture of N- (tert-butyl) -4-chloro-6-iodo-2, 3-dihydrobenzofuran-5-carboxamide (25 mg, 65.9 μmol) , 4- (tributylstannyl) thiazole (29.6 mg, 79.0 μmol) and Pd (PPh3) 4 (7.61 mg, 6.59 μmol) in dioxane (0.2 mL) was stirred at 110 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was cooled to r.t. and filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um; mobile phase: [water (NH4HCO3) -ACN] ; B%: 25%-65%, 8 min) to afford the title compound (2.0 mg, 9%yield) as a pale yellow solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.13 –8.96 (m, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 4.67 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.30 –3.27 (m, 2H) , 1.31 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 337.0, 339.0 (Cl) .

[1773] Example 3:

[1774] Preparation of 5-bromo-N- (tert-butyl) -2- (2-ethynylphenyl) -1-naphthamide (Compound A47)

[1775] Step 1: Synthesis of 5-bromo-2-iodo-1-naphthoic acid

[1776] To a solution of 5-bromonaphthalene-1-carboxylic acid (1 g, 3.98 mmol) in DMF (30 mL) was added NIS (1.08 g, 4.78 mmol) and Pd (OAc) 2 (89.42 mg, 398.29 μmol) at rt. The mixture was stirred at 65 ℃ for 4h. The crude mixture was concentrated and purified by column (PE / EA=1 / 1) to afford the title compound (550 mg, 36.63%yield) as an off-white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 376.9, 378.9 (Br) .

[1777] Step 2: Synthesis of 5-bromo-N- (tert-butyl) -2-iodo-1-naphthamide

[1778] To a solution of 5-bromo-2-iodo-naphthalene-1-carboxylic acid (200 mg, 530.54 μmol) and 2-methylpropan-2-amine (388.02 mg, 5.31 mmol) in DMF (5 mL) was added N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine (274.28 mg, 2.12 mmol, 369.64 μL) and HATU (403.46 mg, 1.06 mmol) at rt. The mixture was stirred at 70℃ for 4h, then concentrated and purified by prep-HPLC (water with 0.5%FA in MeCN = 95%to 10%) to afford the title compound (200 mg, 87.24%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 431.9, 433.9 (Br) .

[1779] Step 3. Synthesis of 5-bromo-N- (tert-butyl) -2- (2- ( (trimethylsilyl) ethynyl) phenyl) -1-naphthamide

[1780] To a solution of trimethyl- [2- [2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -ethynyl] silane (120 mg, 399.63 μmol) and 5-bromo-N-tert-butyl-2-iodo-naphthalene-1-carboxamide (220 mg, 509.15 μmol) in dioxane (5 mL) and water (1 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (29.24 mg, 39.96 μmol) and Na2CO3 (84.71 mg, 799.27 μmol) at rt. The mixture was stirred at 80 ℃ for 2h. The crude mixture was purified by silica-gel  column (PE / EA=10 / 1) to afford the title compound (70 mg, 36.61%yield) as a white solid.

[1781] Step 4: Synthesis of 5-bromo-N- (tert-butyl) -2- (2-ethynylphenyl) -1-naphthamide

[1782] To a solution of 5-bromo-N-tert-butyl-2- [2- (2-trimethylsilylethynyl) phenyl] naphtha-lene-1-carboxamide (35 mg, 73.15 μmol) in THF (2 mL) was added N, N-diethylethanamine trihydrofluoride (990 mg, 6.14 mmol) at rt. The mixture was stirred at 50 ℃ for overnight, then concentrated and purified by prep-HPLC to give the title compound (8 mg, 26.92%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.95 (dd, J = 14.6, 7.9 Hz, 2H) , 7.88 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.62 –7.58 (m, 1H) , 7.55 (dd, J = 10.6, 5.2 Hz, 2H) , 7.44 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 2H) , 4.00 (s, 1H) , 1.16 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 406.0, 408.0 (Br) .

[1783] The following compounds (A1～A159) in Table 1 were synthesized with similar procedures as described for Examples 1, 2 and 3 using appropriate starting materials and corresponding intermediates.

[1784] Table 1:

[1785] General Method 2

[1786] Compound 2-1 was iodinated with NIS / or I2 in the presence of Pd as catalysis to generate Compound 2, which further coupled with amine intermediate in the presence of coupling reagent, such as HATU, HOBt, etc. to form intermediate 2-3. Methoxy group was removed with BBr3 or other acid to form diphenol intermediate 2-4, which alkylated with halide in the presence of basic conditions to form intermediate 2-5. Heavy metal catalysis reaction between intermediate 2-5 and other boric acid or activate intermediates to form final product 2-6.

[1787] Example 4:

[1788] Preparation of N- (tert-butyl) -5-chloro-7- (1H-pyrazol-1-yl) -2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] dioxine-6-carboxamide (Compound A180)

[1789] Step 1: Synthesis of 2-chloro-6-iodo-3, 4-dimethoxybenzoic acid

[1790] To a solution of 2-chloro-3, 4-dimethoxy-benzoic acid (3 g, 13.85 mmol) and Pd (OAc) 2 (621.85 mg, 2.77 mmol) in DMF (40 mL) was added NIS (4.05 g, 18.00 mmol) at r.t., then stirred at 60 ℃ for 28 h. The mixture concentrated and purified by C18-flash chromatography (0～30%ACN in water) to afford the title compound (3 g, 63.24%yield) as a yellow solid.

[1791] Step 2: Synthesis of N- (tert-butyl) -2-chloro-6-iodo-3, 4-dimethoxybenzamide

[1792] To a solution of 2-chloro-6-iodo-3, 4-dimethoxy-benzoic acid (1 g, 2.92 mmol) , 2-methylpropan-2-amine (427.06 mg, 5.84 mmol) and DIPEA (1.13 g, 8.76 mmol) in DMF (10 mL) was added HATU (1.33 g, 3.50 mmol) at r.t., then stirred for 2 h. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EA (60 mL ×2) . The combined organic layers were concentrated and purified by silica gel chromatography (0～40%EA in PE) to afford the title compound (830 mg, 71.49%yield) as a yellow solid.

[1793] Step 3: Synthesis of N- (tert-butyl) -2-chloro-3, 4-dihydroxy-6-iodobenzamide

[1794] To a solution of N-tert-butyl-2-chloro-6-iodo-3, 4-dimethoxy-benzamide (830 mg, 2.09 mmol) in DCM (5 mL) was added BBr3 (2.09 g, 8.35 mmol) at r.t., then stirred at r.t. for 2 h. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EA (60 mL ×2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to a residue, which was purified by silica gel chromatography (0～100%EA in PE) to afford the title compound (700 mg, 90.74%yield) as a yellow solid.

[1795] Step 4: Synthesis of N- (tert-butyl) -5-chloro-7-iodo-2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] dioxine-6-carboxamide

[1796] To a solution of N-tert-butyl-2-chloro-3, 4-dihydroxy-6-iodo-benzamide (350 mg, 947.02 μmol) in DMF (5 mL) was added 1, 2-dibromoethane (355.81 mg, 1.89 mmol) at r.t., then stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction mixture was diluted with water (40 mL) and extracted with EA (40 mL ×2) . The combined organic layers were concentrated and purified by silica gel chromatography (0～100%EA in PE) to afford the title compound (280 mg, 74.73%yield) as a yellow solid.

[1797] Step 5: Synthesis of N- (tert-butyl) -5-chloro-7- (1H-pyrazol-1-yl) -2, 3-dihydrobenzo- [b] [1, 4] dioxine-6-carboxamide (Compound A180)

[1798] To a solution of N- (tert-butyl) -5-chloro-7-iodo-2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] dioxine-6-carboxamide (62 mg, 157.24 μmol) and 1H-pyrazole (21.41 mg, 314.47 μmol) in DMF (3 mL) was added CuI (5.99 mg, 31.45 μmol) and Cs2CO3 (102.46 mg, 314.47 μmol) at r.t. under nitrogen, the mixture was stirred at 90 ℃ for 3 h. The crude product was purified by C18 flash chromatography (0～70%ACN in water) to afford the title compound (15.94 mg, 30.18%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.43 –4.38 (m, 2H) , 4.36 –4.32 (dd, J = 5.2, 2.2 Hz, 2H) , 1.20 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 336.1, 338.1 (Cl) .

[1799] Example 5:

[1800] Preparation of N- (tert-butyl) -5-chloro-7- (1H-imidazol-2-yl) -2, 3-dihydrobenzo- [b] [1, 4] dioxine-6-carboxamide (Compound A200)

[1801] Step 1: Synthesis of 2- (tributylstannyl) -1H-imidazole

[1802] To a solution of 2-bromo-1H-imidazole (300 mg, 2.04 mmol) in THF (4 mL) was added dropwise n-BuLi (2.5 M in hexane, 0.9 mL) at -78 ℃ under N2 atmosphere, then stirred at -78℃ for 1h. Subsequently, Bu3SnCl (797.30 mg, 2.45 mmol) was added dropwise and stirred at -78 ℃ for an additional 30 min, then at r.t. for 3h. The reaction was quenched by water (10 mL) and extracted with EA (15 mL ×2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, then concentrated in vacuo to give the crude title compound (700 mg, 96.03%yield) , which was used without further purification.

[1803] Step 2: Synthesis of N- (tert-butyl) -5-chloro-7- (1H-imidazol-2-yl) -2, 3-dihydro-benzo [b] [1, 4] dioxine-6-carboxamide (Compound A200)

[1804] A mixture of Pd (PPh) 4 (26.28 mg, 22.75 μmol) , N-tert-butyl-5-chloro-7-iodo-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxine-6-carboxamide (90 mg, 227.49 μmol) , tributyl (1H-imidazol-2-yl) stannane (162.48 mg, 454.98 μmol) , LiCl (28.93 mg, 682.47 μmol) and CuI (8.67 mg, 45.50 μmol) in dioxane (4 mL) was stirred at 100 ℃ for 8 h under nitrogen. The resulting mixture was concentrated and purified by C18 flash chromatography  (0～30%ACN in water) to afford the title compound (20 mg, 26.18%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 4.39 (d, J = 2.8 Hz, 2H) , 4.32 (d, J = 2.7 Hz, 2H) , 1.28 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 336.1, 338.1 (Cl) .

[1805] The following compounds (A160～A250) in Table 2 were synthesized with similar procedures as described for Examples 4 and 5 using appropriate starting materials and corresponding intermediates.

[1806] Table 2:

[1807] General Method 3

[1808] Compound 3-1 was iodinated with NIS / or I2 in the presence of Pd as catalysis to form Compound 3-2, which further coupled with amine intermediate in the presence of coupling reagent, such as HATU, HOBt, etc. to form intermediate 3-3. Intermediate 3-3 was further activated to borate / OTf intermediate in the heavy metal catalysis or basic condition, which was further coupled with other boric acid / halide intermediates to form final product 3-4.

[1809] Example 6:

[1810] Preparation of N- (tert-butyl) -2-methyl-6- (1H-pyrazol-1-yl) -3- (1H-pyrazol-3-yl) benzamide (Compound A263)

[1811] Step 1: Synthesis of 3-bromo-6-iodo-2-methylbenzoic acid

[1812] To a solution of 3-bromo-2-methylbenzoic acid (5 g, 23.26 mmol) and Pd (OAc) 2 (387.21 mg, 2.33 mmol) in DMF (45 mL) was added NIS (8.53 g, 27.91 mmol) at rt. The mixture was stirred at 60 ℃ for 10h, then concentrated in vacuo and the residue was purified by flash column chromatography (EA / PE = 20～80%) to afford the title compound (6.7 g, 84.47%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 341.1, 343.1 (Br) .

[1813] Step 2: Synthesis of 3-bromo-N- (tert-butyl) -6-iodo-2-methylbenzamide

[1814] To a solution of 3-bromo-6-iodo-2-methylbenzoic acid (6.7 g, 19.65 mmol) in DMF (30 mL) was added HATU (11.21 g, 29.48 mmol) and DIPEA (3.81 g, 29.48 mmol) at rt. After stirred at rt for 40 min, 2-methylpropan-2-amine (1.72 g, 23.58 mmol) was then added and stirred until benzoic acid was consumed. The reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by flash column chromatography (EA / PE = 10～60%) to afford the title compound (4.37 g, 11.04 mmol, 56.18 %yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 396.2, 398.2 (Br) .

[1815] Step 3: Synthesis of 3-bromo-N- (tert-butyl) -2-methyl-6- (1H-pyrazol-1-yl) -benzamide

[1816] To a solution of 3-bromo-N- (tert-butyl) -6-iodo-2-methylbenzamide (3 g, 7.58 mmol) in DMF (30 mL) was added 1H-pyrazole (0.62 g, 9.09mmol) , Cs2CO3 (4.94 g, 15.16 mmol) , CuI (144.74 mg, 0.76 mmol) , and L-Proline (174.54 mg, 1.52 mmol) at rt. After stirred at 80 ℃ for 6h, the reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by flash column chromatography (EA / PE = 10～50%) to afford the title compound (1.7 g, 66.75 %yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 336.0, 338.1 (Br) .

[1817] Step 4: Synthesis of N- (tert-butyl) -2-methyl-6- (1H-pyrazol-1-yl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide

[1818] To a solution of 3-bromo-N- (tert-butyl) -2-methyl-6- (1H-pyrazol-1-yl) benzamide (1.7 g, 5.06 mmol) in dioxane (20 mL) was added (Bpin) 2 (1.54 g, 6.07 mmol) , KOAc (993.18 mg, 10.12 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (184.94 mg, 0.25 mmol) at rt. After stirred at 100 ℃ under N2 atmosphere for 4h, the reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by flash column chromatography (EA / PE = 10～50%) to afford the title compound (1.3 g, 67.08 %yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 384.2.

[1819] Step 5: Preparation of N- (tert-butyl) -2-methyl-6- (1H-pyrazol-1-yl) -3- (1H-pyrazol-3-yl) benzamide (Compound A263)

[1820] To a solution of N- (tert-butyl) -2-methyl-6- (1H-pyrazol-1-yl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (60 mg, 0.16 mmol) in dioxane (5 mL) and water (0.5 mL) was added 3-bromo-1H-pyrazole (28.22 mg, 0.19 mmol) , K3PO4 (101.88 mg, 0.48 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (5.85 mg, 8 μmol) at rt. After stirred at 100 ℃ under N2 for 1h, the reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by flash column chromatography (EA / PE = 10～80%) to afford the title compound (26.03 mg, 50.31 %yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 1.22 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 324.0.

[1821] Example 7:

[1822] Preparation of N- (tert-butyl) -2'-ethynyl-5-hydroxy-4- (1H-pyrazol-3-yl) - [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide (Compound A278)

[1823] Step 1: Synthesis of 5-bromo-2-iodo-4-methoxybenzoic acid

[1824] To a solution of 3-bromo-4-methoxy-benzoic acid (4.6 g, 19.91 mmol) in DMF (50 mL) was added NIS (4.48 g, 19.91 mmol) and Pd (OAc) 2 (446.99 mg, 1.99 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h, then diluted with 50 mL EA and washed with water, dried and concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography (PE / EA=1 / 1) to afford the title compound (1.1 g, 14.07%yield) .

[1825] Step 2: Synthesis of 5-bromo-N- (tert-butyl) -2-iodo-4-methoxybenzamide

[1826] To a solution of 5-bromo-2-iodo-4-methoxy-benzoic acid (0.5 g, 1.40 mmol) in DMF (1.26 mL) was added DIPEA (543.12 mg, 4.20 mmol) , HATU (639.15 mg, 1.68 mmol) and tert-Butylamine (204.91 mg, 2.80  mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 2 h, then diluted with 15 mL EA and washed with water, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column (EA / PE = 0～25%) give the title compound (0.3 g, 51.97%yield) .

[1827] Step 3: Synthesis of 4-bromo-N- (tert-butyl) -5-methoxy-2'- ( (trimethylsilyl) ethynyl) - [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide

[1828] To a solution of 5-bromo-N-tert-butyl-2-iodo-4-methoxy-benzamide (0.1 g, 242.68 μmol) and trimethyl- [2- [2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -ethynyl] silane (72.87 mg, 242.68 μmol) in water (0.5 mL) and dioxane (4 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (35.50 mg, 48.54 μmol) and K3PO4 (154.54 mg, 728.05 μmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ under N2 for 1 h, then diluted with 15 mL EA and washed with water, dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～20%) to afford the title compound (0.08 g, 71.9%yield) .

[1829] Step 4: Synthesis of N- (tert-butyl) -5-methoxy-4- (1H-pyrazol-3-yl) -2'- ( (trimethylsilyl) ethynyl) - [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide

[1830] To a solution of 5-bromo-N-tert-butyl-4-methoxy-2- [2- (2-trimethylsilylethynyl) -phenyl] benzamide (0.08 g, 174.50 μmol) and 1H-pyrazol-3-ylboronic acid (19.53 mg, 174.50 μmol) in dioxane (4 mL) and water (0.5 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (28.50 mg, 34.90 μmol) and K3PO4 (111.12 mg, 523.49 μmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ under N2 for 3 h, then diluted with 15 mL EA and washed with water, dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～10%) to afford the title compound as a white solid (0.04 g, 51.44%yield) .

[1831] Step 5: Synthesis of N- (tert-butyl) -2'-ethynyl-5-hydroxy-4- (1H-pyrazol-3-yl) - [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide (Compound A278)

[1832] To a solution of N-tert-butyl-4-methoxy-5- (1H-pyrazol-3-yl) -2- [2- (2-trimethylsilyl-ethynyl) phenyl] benzamide (0.04 g, 89.76 μmol) in DCM (2 mL) was added BBr3. The mixture was stirred at r.t. for 2 h, then at 50 ℃ for 24h. After quenched with MeOH, the mixture was concentrated and purified by  column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～20%) to afford the title compound (2 mg, 6.2%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H) , 11.16 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.55 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.44 –7.36 (m, 2H) , 7.35 –7.29 (m, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 4.03 (s, 1H) , 1.12 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 359.9.

[1833] The following compounds (A251～A285) in Table 3 were synthesized with similar procedures as described for Examples 6 and 7 using appropriate starting materials and corresponding intermediates.

[1834] Table 3:

[1835] General Method 4

[1836] Compound 4-2 was synthesized from 4-1 and CO2 in the presence of basic conditions, such as LDA, NaHMDS, etc. Then Compound 4-3 was made with similar general method 1.

[1837] Example 8:

[1838] Preparation of 6- (2-aminobenzo [d] thiazol-4-yl) -N- (tert-butyl) -2, 3-dichloro-benzamide (Compound A292)

[1839] Step 1: Synthesis of 2, 3-dichloro-6-iodobenzoic acid

[1840] To a solution of 1, 2-dichloro-4-iodo-benzene (5 g, 18.32 mmol) in THF (50 mL) at -78 ℃ was added LDA (2 M in THF, 18.32 mmol, 10 mL) under nitrogen. After stirred for 20 minutes, dry ice was added and the reaction was warmed to rt over 3 h. The mixture was diluted with water and extracted with EA. The aqueous layer was acidified with dilute aqueous HCl and then extracted twice with EA. The organic layers were concentrated and purified by column chromatography (0～25%EA in PE) to afford the title compound (4.2 g, 72.33%yield) as a yellow solid.

[1841] Step 2: Synthesis of N- (tert-butyl) -2, 3-dichloro-6-iodobenzamide

[1842] A mixture of HATU (1.56 g, 4.10 mmol) , 2, 3-dichloro-6-iodo-benzoic acid (1 g, 3.16 mmol) , 2-methylpropan-2-amine (461.56 mg, 6.31 mmol) and DIPEA (1.22 g, 9.47 mmol, 1.65 mL) in DMF (10 mL) was stirred at r.t. for 2 h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EA (100 mL ×2) . The combined organic layers were washed with brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (0～30%EA in PE) to afford the title compound (1 g, 85.18%yield) as a white solid.

[1843] Step 3: Synthesis of tert-butyl N- (4-bromo-1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamate

[1844] To a solution of Boc2O (3.81 g, 17.46 mmol) , DMAP (106.65 mg, 872.99 μmol) and Et3N (1.77 g, 17.46 mmol, 2.43 mL) in DCM (20 mL) was added 4-bromo-1, 3-benzothiazol-2-amine (2 g, 8.73 mmol) , then stirred at rt for 2h. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EA (20 mL ×3) , the combined organic layers was concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EA in PE 0～30%) to afford the title compound (2 g, 69.59%yield) as a white solid.

[1845] Step 4: Synthesis of [2- (tert-butoxycarbonylamino) -1, 3-benzothiazol-4-yl] boronic acid

[1846] A mixture of Pd (dppf) Cl2 (444.52 mg, 607.51 μmol) , (Bpin) 2 (3.09 g, 12.15 mmol) KOAc (1.19 g, 12.15 mmol) and tert-butyl N- (4-bromo-1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamate (2 g, 6.08 mmol) in dioxane (20 mL) was stirred at 80 ℃ for 4h, then diluted with water (20 mL) and extracted with EA (20 mL ×3) . The combined organic layers were dried and concentrated in vacuum to afford a residue which was purified by column chromatography on silica gel (EA in PE 0～40%) to give the title compound (1.6 g, 89.54%yield) as a white solid.

[1847] Step 5: Synthesis of tert-butyl N- [4- [2- (tert-butylcarbamoyl) -3, 4-dichloro-phenyl] -1, 3-benzothiazol-2-yl] carbamate

[1848] To a solution of N-tert-butyl-2, 3-dichloro-6-iodo-benzamide (100 mg, 268.80 μmol) , [2- (tert-butoxycarbonylamino) -1, 3-benzothiazol-4-yl] boronic acid (79.06 mg, 268.80 μmol) in dioxane (4 mL) and water (1 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (19.67 mg, 26.88 μmol) and K3PO4 (114.11 mg, 537.59 μmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 4h, then diluted with water (5 mL) and extracted with EA (5 mL ×3) . The organic layers were combined and concentrated, the residue was purified by column chromatography on silica gel (EA in PE 0～40%) to afford the title compound (60 mg, 45.15%yield) as a white solid.

[1849] Step 6: Synthesis of 6- (2-amino-1, 3-benzothiazol-4-yl) -N-tert-butyl-2, 3-dichloro-benzamide (Compound A292)

[1850] To a solution of tert-butyl N- [4- [2- (tert-butylcarbamoyl) -3, 4-dichloro-phenyl] -1, 3-benzothiazol-2-yl] carbamate (60 mg, 121.35 μmol) in DCM (3 mL) was added TFA (1 mL) and the reaction was stirred at rt for 4h, then concentrated and the residue was purified by column chromatography on silica gel (EA in PE 0～40%) to afford the title compound (10.59 mg, 22.13%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 –7.57 (m, 5H) , 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H) , 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 1.04 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 394.1, 396.1, 398.1 (2Cl) .

[1851] The following compounds (A286～A325) in Table 4 were synthesized with similar procedures as described for Example 8 using appropriate starting materials and corresponding intermediates.

[1852] Table 4:

[1853] General Method 5

[1854] Bromination of Compound 5-1 in the presence of NBS or other brominated reagent to generate intermediate 5-2, which was cyclized with NaNO2 in acid condition to form Compound 5-3. Alkylation of Compound 5-3 in the basic condition to obtain two isomers 5-4a and 5-4b. And the final product 5-5a or 5-5b can be synthesized from 5-4a or 5-4b by using similar method with general method 1.

[1855] Example 9:

[1856] Preparation of N- (tert-butyl) -1-methyl-5- (1H-pyrazol-1-yl) -1H-indazole-4-carboxamide (Compound A327)

[1857] Step 1: Synthesis of methyl 3-amino-6-bromo-2-methylbenzoate

[1858] To a solution of methyl 3-amino-2-methyl-benzoate (2 g, 12.11 mmol) in ACN (24.25 mL) was added NBS (2.15 g, 12.11 mmol, 1.03 mL) . The resulting solution was stirred at 25 ℃ for 1h, then concentrated under reduce pressure and purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～30%) to afford the title compound (1.5 g, 48.73%yield) as a yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 244.1, 246.1 (Br) .

[1859] Step 2: Synthesis of methyl 5-bromo-1H-indazole-4-carboxylate

[1860] To a solution of methyl 3-amino-6-bromo-2-methyl-benzoate (1.2 g, 4.92 mmol) in water (2 mL) and AcOH (10 mL) was added NaNO2 (440.99 mg, 6.39 mmol) portion-wise. The resulting solution was stirred at 60 ℃ for 1h, then concentrated under reduced pressure and the residue was purified by C18-prep-HPLC (ACN / water 0～40%) to afford the title compound (690 mg, 49.52%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z  [M+H] + 255.1, 257.1 (Br) .

[1861] Step 3: Synthesis of methyl 5-bromo-1-methyl-1H-indazole-4-carboxylate

[1862] To a mixture of K2CO3 (980.92 mg, 7.06 mmol) and methyl 5-bromo-1H-indazole-4-carboxylate (600 mg, 2.35 mmol) in ACN (1.30 mL) was added iodomethane (500.83 mg, 3.53 mmol, 219.66 μL) . The resulting solution was stirred at 50 ℃ for 1h, then concentrated under reduced pressure and the residue was purified by C18-prep-HPLC (ACN / water 0～60%) to afford the title compound (300 mg, 42.65%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 269.2, 271.2 (Br) .

[1863] Step 4: Synthesis of 5-bromo-1-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid

[1864] To a solution of methyl 5-bromo-1-methyl-indazole-4-carboxylate (300 mg, 1.11 mmol) in methanol (5 mL) was added a solution of NaOH (445.91 mg, 11.15 mmol) dissolved in water (5 mL) . The resulting solution was stirred at 50 ℃ for 1h, then concentrated under reduce pressure and the residue was purified by C18-prep-HPLC (ACN / water 0～60%) to afford the title compound (260 mg, 87.78%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 255.0, 257.0 (Br) .

[1865] Step 5: Synthesis of 5-bromo-N- (tert-butyl) -1-methyl-1H-indazole-4-carboxamide

[1866] A solution of 5-bromo-1-methyl-indazole-4-carboxylic acid (300 mg, 1.18 mmol) , 2-methylpropan-2-amine (86.02 mg, 1.18 mmol) , HATU (447.21 mg, 1.18 mmol) and DIPEA (455.17 mg, 3.53 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at 80 ℃ for 3h. The resulting solution was concentrated under reduce pressure and the residue was purified by C18-prep-HPLC (ACN / water 0～60%) to afford the title compound (150 mg, 39.47%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 310.0, 312.0 (Br) .

[1867] Step 6: Synthesis of N- (tert-butyl) -1-methyl-5- (1H-pyrazol-1-yl) -1H-indazole-4-carboxamide (Compound A327)

[1868] A mixture of 5-bromo-N-tert-butyl-1-methyl-indazole-4-carboxamide (50 mg, 161.19 μmol) , 1H-pyrazole (109.73 mg, 1.61 mmol) , CuI (30.70 mg, 161.19 μmol) , Cs2CO3 (157.65 mg, 483.58 μmol) and (1R, 2R) - (-) -1, 2-Diaminocyclohexane (36.81 mg, 322.38 μmol) in DMF (1.2 mL) was stirred at 110 ℃ for 1h. The resulting solution was concentrated under reduced pressure and purified by C18-prep-HPLC (ACN / water 0～60%) to afford the title compound (2.9 mg, 5.75%yield) as a red solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (t, J = 1.8 Hz, 2H) , 7.91 (s, 1H) , 7.80 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 1.28 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 297.9.

[1869] The following compounds (A326～A344 and A438～A439) in Table 5 were synthesized with similar procedures as described for Example 9 using appropriate starting materials and corresponding intermediates.

[1870] Table 5:

[1871] General Method 5-1

[1872] Intermediate 5-1-2 was synthesized with CDI and 5-1-1, which was nitrated in the presence of KNO3 / H2SO4 to form intermediate 5-1-3. Ring was opened in the basic condition to obtain 5-1-4, and bromination of 5-1-4 to give Compound 5-1-5. Indole intermediate was made from 5-1-5 with DMF-DMA, and then reduced with Fe powder. Alkylation of 5-1-6a in the basic condition to form intermediate 5-1-6b. Ester was hydrolyzed in the basic condition to get acid Compound 5-1-7, then the final Compound 5-1 can be made with the similar method with general method 1.

[1873] Example 10:

[1874] Preparation of 5- (2-aminobenzo [d] thiazol-4-yl) -N- (tert-butyl) -1H-indole-4-carboxamide (Compound A346)

[1875] Step 1: Synthesis of 5-methyl-2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione

[1876] A mixture of CDI (6.97 g, 43.00 mmol) and 2-amino-6-methyl-benzoic acid (5 g, 33.08 mmol) in dioxane (50 mL) was stirred at r.t. for 5 h. The resulting mixture was concentrated and filtered, the precipitate was dried to afford the title compound (5 g, 85.33%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H) , 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 2.60 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 178.1.

[1877] Step 2: Synthesis of 5-methyl-6-nitro-2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione

[1878] To a mixture of 5-methyl-1H-3, 1-benzoxazine-2, 4-dione (5 g, 28.22 mmol) in H2SO4 (30 mL) was added KNO3 (2.85 g, 28.22 mmol) at 0 ℃, then stirred at 0℃ for 2h. The mixture was quenched with ice water. The crude product was filtered, and the precipitate was dried to afford the title compound (4 g, 63.80%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 2.69 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 223.0.

[1879] Step 3: Synthesis of methyl 6-amino-2-methyl-3-nitrobenzoate

[1880] A mixture of 5-methyl-6-nitro-1H-3, 1-benzoxazine-2, 4-dione (4 g, 18.01 mmol) and Na2CO3 (1.91 g, 18.01 mmol) in methanol (40 mL) was stirred at 0 ℃ for 0.5 h and then at rt for 3 h. The resulting mixture was concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (0～40%EA in PE) to afford the title  compound (3.5 g, 92.48%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.58 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 211.1.

[1881] Step 4: Synthesis of methyl 6-bromo-2-methyl-3-nitrobenzoate

[1882] To an ice-cold solution of HBr (30%in acetic acid, 20 mL) and water (40 mL) was added methyl 6-amino-2-methyl-3-nitro-benzoate (3.5 g, 16.65 mmol) , followed by the addition of NaNO2 (1.34 g, 19.48 mmol) in water (5 mL) dropwise. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h before the addition of CuBr (0.6 g, 4.18 mmol) . The resulting mixture was stirred at r.t. for further 1.5 h, then diluted with water (60 mL) and extracted with EA (100 mL ×2) . The combined organic layers were concentrated in vacuum and the residue was purified by chromatography on silica gel (0～30%EA in PE) afford the title compound (4 g, 87.65%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.88 –7.83 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 274.0, 276.0 (Br) .

[1883] Step 5: Synthesis of methyl 5-bromo-1H-indole-4-carboxylate

[1884] To a solution of methyl 6-bromo-2-methyl-3-nitro-benzoate (1 g, 3.65 mmol) in DMF (10 mL) was added DMF-DMA (1.30 g, 10.95 mmol, 1.47 mL) at rt. The mixture was stirred at 130 ℃ for 5 h, then concentrated under vacuum. The residue was dissolved in AcOH (10 mL) , followed by the addition of Fe powder (3.39 g, 60.76 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 7 h, then diluted with water (60 mL) and extracted with EA (100 mL ×2) . The combined organic layers were concentrated and purified by chromatography on silica gel (0～30%EA in PE) to afford the title compound (600 mg, 77.73%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H) , 7.52 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H) , 7.36 –7.31 (m, 1H) , 6.49 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 254.0, 256.0 (Br) .

[1885] Step 6: Synthesis of 5-bromo-1H-indole-4-carboxylic acid

[1886] To a solution of methyl 5-bromo-1H-indole-4-carboxylate (200 mg, 787.15 μmol) in water (2 mL) was added NaOH (62.97 mg, 1.57 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h, then acidified with dilute aqueous HCl and extracted with EA twice. The combined organic layers were concentrated in vacuum and the residue was purified by column chromatography (0～60%EA in PE) to afford the title compound (160 mg, 84.67%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 240.0, 242.0 (Br) .

[1887] Step 7: Synthesis of 5-bromo-N- (tert-butyl) -1H-indole-4-carboxamide

[1888] A mixture of HATU (304.12 mg, 799.82 μmol) , 5-bromo-1H-indole-4-carboxylic acid (160 mg, 666.52 μmol) , 2-methylpropan-2-amine (97.49 mg, 1.33 mmol, 140.08 μL) and DIPEA (258.43 mg, 2.00 mmol, 348.29 μL) in DMF (4 mL) was stirred at r.t. for 2 h, then diluted with water (20 mL) and extracted with EA (40 mL ×2) . The combined organic layers were concentrated in vacuum and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (0～30%EA in PE) to afford the title compound (170 mg, 86.41%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 295.1, 297.1 (Br) .

[1889] Step 8: Synthesis of tert-butyl (4- (4- (tert-butylcarbamoyl) -1H-indol-5-yl) benzo [d] thiazol-2-yl) carbamate

[1890] A mixture of Pd (dppf) Cl2 (123.83 mg, 169.39 μmol) , 5-bromo-N-tert-butyl-1H-indole-4-carboxamide (50 mg, 169.39 μmol) , [2- (tert-butoxycarbonylamino) -1, 3-benzothiazol-4-yl] boronic acid (64.77 mg, 220.21 μmol) and K3PO4 (35.96 mg, 169.39 μmol) in water (0.5 mL) and dioxane (4 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 h. The resulting mixture was concentrated in vacuum and the residue was purified by chromatography on silica gel (0～40%EA in PE) to afford the title compound (50 mg, 63.54%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 465.2.

[1891] Step 9: Synthesis of 5- (2-aminobenzo [d] thiazol-4-yl) -N- (tert-butyl) -1H-indole-4-carboxamide (Compound A346)

[1892] To a solution of tert-butyl N- [4- [4- (tert-butylcarbamoyl) -1H-indol-5-yl] -1, 3-benzothiazol-2-yl] carbamate (50 mg, 107.62 μmol) in DCM (4 mL) was added TFA (1.48 g, 12.98 mmol, 1 mL) . The mixture was stirred at r.t. for 8 h, then concentrated and the residue was purified by C18-prep-HPLC (0～70%ACN in water) to afford the title compound (8 mg, 20.40%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.53 (s, 2H) , 7.39 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 0.99 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 365.1.

[1893] Example 11:

[1894] Preparation of N- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) -1-methyl-5- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-7-yl) -1H-indole-4-carboxamide (Compound A347)

[1895] Step 1: Synthesis of methyl 5-bromo-1-methyl-1H-indole-4-carboxylate

[1896] To a mixture of methyl 5-bromo-1H-indole-4-carboxylate (200 mg, 787.15 μmol) and Cs2CO3 (512.94 mg, 1.57 mmol) in DMF (5 mL) was added CH3I (335.18 mg, 2.36 mmol, 147.01 μL) . The mixture was stirred at r.t. for 2 h, then diluted with water (20 mL) and extracted with EA (40 mL ×2) . The combined organic layers were concentrated in vacuum and the residue was purified by chromatography on silica gel (0～40%EA in PE) to afford the title compound (200 mg, 94.77%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 268.0, 270.0 (Br) .

[1897] Step 2: Synthesis of 5-bromo-1-methyl-1H-indole-4-carboxylic acid

[1898] To a mixture of methyl 5-bromo-1-methyl-indole-4-carboxylate (200 mg, 745.97 μmol) in water (2 mL) was added NaOH (59.67 mg, 1.49 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h, then acidified with dilute aqueous HCl and then extracted twice with EA. The combined organic layers were concentrated in vacuum and the residue was purified by column chromatography (0～60%EA in PE) to afford the title compound (170 mg, 89.69%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 254.0, 256.0 (Br) .

[1899] Step 3: Synthesis of N- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) -5-bromo-1-methyl-1H-indole-4-carboxamide

[1900] A mixture of HATU (179.58 mg, 472.29 μmol) , 5-bromo-1-methyl-indole-4-carboxylic acid (100 mg, 393.58 μmol) , bicyclo [1.1.1] pentan-1-amine (65.44 mg, 787.15 μmol) and DIPEA (152.60 mg, 1.18 mmol, 205.66 μL) in DMF (2 mL) was stirred at r.t. for 2 h, then diluted with water (20 mL) and extracted with EA (40 mL ×2) . The combined organic layers were concentrated in vacuum and the residue was purified by chromatography on silica gel (0～30%EA in PE) to afford the title compound (100 mg, 79.60%yield) as a  white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 319.0, 321.0 (Br) .

[1901] Step 4: Synthesis of N- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) -1-methyl-5- (pyrazolo [1, 5-a] pyridin-7-yl) -1H-indole-4-carboxamide (Compound A347)

[1902] A mixture of Pd (dppf) Cl2 (18.32 mg, 25.06 μmol) , N- (1-bicyclo [1.1.1] pentanyl) -5-bromo-1-methyl-indole-4-carboxamide (80 mg, 250.63 μmol) , pyrazolo [1, 5-a] pyridin-7-ylboronic acid (52.77 mg, 325.82 μmol) and K3PO4 (159.60 mg, 751.89 μmol) in water (0.5 mL) and dioxane (4 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 h. The resulting mixture was concentrated in vacuum and the residue was purified by C18-prep-HPLC (0～70%ACN in water) to afford the title compound (31 mg, 34.70%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.73 –7.65 (m, 1H) , 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 8.8, 6.9 Hz, 1H) , 6.85 –6.76 (m, 1H) , 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 2.30 (s, 1H) , 1.78 (s, 6H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 357.2.

[1903] The following compounds (A345～A387) in Table 6 were synthesized with similar procedures as described for Examples 10 and 11 using appropriate starting materials and corresponding intermediates.

[1904] Table 6:

[1905] General Method 5-2

[1906] By using similar method with general method 1 compound 5-2-2 can be synthesized from 5-2-1 for Sonogashira coupling with N-protected but-3-yn-1-amine to form 5-2-3, which was cyclized under basic conditions to form 5-2-4. C-C or C-N coupling in the presence of Pd, or Cu, and other heavy metal catalyst of corresponding reagents with compound 5-2-5 which was resulted from oxidation of 5-2-4 finally give the target product 5-2-6.

[1907] Example 12:

[1908] Preparation of 5- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -N- (tert-butyl) -1H-indole-4-carboxamide (Compound A388)

[1909] Step 1: Synthesis of tert-butyl 5-bromo-4- (tert-butylcarbamoyl) -1H-indole-1-carboxylate

[1910] To a solution of 5-bromo-N-tert-butyl-1H-indole-4-carboxamide (2.5 g, 8.47 mmol) , TEA (2.57 g, 25.41 mmol, 3.54 mL) and DMAP (103.47 mg, 8.47 mmol) in DCM (15 mL) was added Boc2O (3.70 g, 16.94 mmol, 3.89 mL) at r.t. . The mixture was stirred at r.t. for 3 h and concentrated to a residue which was purified by silica gel chromatography (0～10%EA in PE) to afford the title compound (2.3 g, 68.7%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H) , 7.96 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.50 (dd, J = 3.7, 0.8 Hz, 1H) , 1.63 (s, 9H) , 1.40 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 395.1, 397.1 (Br) .

[1911] Step 2: Synthesis of tert-butyl 4- (tert-butylcarbamoyl) -5- (4- ( (4-methylphenyl) -sulfonamido) but-1-yn-1-yl) -1H-indole-1-carboxylate

[1912] To a solution of tert-butyl 5-bromo-4- (tert-butylcarbamoyl) indole-1-carboxylate (1 g, 2.53 mmol) , N-but-3-ynyl-4-methyl-benzenesulfonamide (1.13 g, 5.06 mmol) , CuI (96.36 mg, 0.51 mmol) , LiCl (536 mg, 12.65 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (184.93 mg, 252.98 μmol) in DMF (10 mL) was added TEA (1.28 g, 12.65 mmol, 1.76 mL) at r.t. under nitrogen. The mixture was stirred at 80 ℃ for 5 h, then cooled and diluted with water (20 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (40 mL) twice, the combined organic layers were washed with brines, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to a residue which was purified by silica gel chromatography (0～30%EA in PE) to afford the title compound (730 mg, 53.67%yield) as a solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 538.2.

[1913] Step 3: Synthesis of tert-butyl 4- (tert-butylcarbamoyl) -5- (3-iodo-1-tosyl-1H-pyrrol-2-yl) -1H-indole-1-carboxylate

[1914] To a solution of tert-butyl 4- (tert-butylcarbamoyl) -5- [4- (p-tolylsulfonylamino) but-1-ynyl] indole-1-carboxylate (730 mg, 1.36 mmol) and K2CO3 (562.93 mg, 4.07 mmol) in acetonitrile (60.00 mL) was added I2 (262.57 mg, 2.05 mmol) at r.t. under nitrogen. The mixture was stirred at r.t. for 5 h, then concentrated to give a crude intermediate which was dissolved in DMF (12.00 mL) , followed by the addition of DBU (6.19 g, 40.69 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at r.t. for 16 h, then diluted with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (40 mL) twice, and the combined organic layers were washed with brines, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to a residue which was purified by silica gel chromatography (0～15%EA in PE) to afford the title compound (470 mg, 52.38%yield) as a solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.75 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 6.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 6.42 –6.32 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 1.66 (s, 9H) , 1.21 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 662.1.

[1915] Step 4: Synthesis of tert-butyl 4- (tert-butylcarbamoyl) -5- (3-iodo-1H-pyrrol-2-yl) -1H-indole-1-carboxylate

[1916] To a solution of tert-butyl 4- (tert-butylcarbamoyl) -5- [3-iodo-1- (p-tolylsulfonyl) pyrrol-2-yl] indole-1-carboxylate (470 mg, 710.45 μmol) in THF (5 mL) was added TBAF (2 mL, 1 N in THF) at r.t. . The mixture was stirred at r.t. for 2 h, then concentrated to a residue which was purified by silica gel chromatography (0～30%EA in PE) to affored the title compound (350 mg, 97.10%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.89 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.26 (t, J = 2.6 Hz, 1H) , 1.65 (s, 9H) , 1.19 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+Na] + 530.0.

[1917] Step 5: Synthesis of tert-butyl 5- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -4- (tert-butylcarbamoyl) -1H-indole-1-carboxylate

[1918] A mixture of tert-butyl 4- (tert-butylcarbamoyl) -5- (3-iodo-1H-pyrrol-2-yl) indole-1-carboxylate (0.124 g, 244.40 μmol) , (1-tert-butoxycarbonylpyrazol-3-yl) boronic acid (77.72 mg, 366.60 μmol) , Pd (PPh3) 4 (28.24 mg, 24.44 μmol) and Na2CO3 (129.52 mg, 1.22 mmol) in a mixed solution of water / ethanol / toluene (1 / 2 / 2, 8 mL) was heated at 120 ℃ under nitrogen for 2 h, then cooled and extracted with EA. The combined organic layers were concentrated and purified by silica gel chromatography (0～50%EA in PE) to afford the title  compound (50 mg, 37.4%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 548.2.

[1919] Step 6: Synthesis of 5- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -N- (tert-butyl) -1H-indole-4-carboxamide (Compound A388)

[1920] To a solution of tert-butyl 5- (3- (1- (tert-butoxycarbonyl) -1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -4- (tert-butylcarbamoyl) -1H-indole-1-carboxylate (42 mg, 76.7 μmol) in THF (3 mL) was added MeONa (41.8 mg, 231.57 μmol, 30%w / w in methanol) at r.t. . The mixture was stirred at r.t. for 1 h, then diluted with water and extracted with EA. The combined organic layers were concentrated to a residue which was purified by silica gel chromatography (0～70%EA in PE) to afford the title compound (10 mg, 30.67%yield) as a grey solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H) , 11.27 (s, 1H) , 10.79 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.48 –7.37 (m, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.78 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.50 (t, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 5.67 (s, 1H) , 1.05 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 348.2.

[1921] Example 13:

[1922] Preparation of 5- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -N- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) -1H-indole-4-carboxamide (Compound A397)

[1923] Step 1: Synthesis of N- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) -5-bromo-1H-indole-4-carboxamide

[1924] HATU (1.9 g, 5.0 mmol) was added to a solution of 5-bromo-1H-indole-4-carboxylic acid (1.0 g, 4.2 mmol) , bicyclo [1.1.1] pentan-1-amine (0.52 g, 6.2 mmol) and DIPEA (1.6 g, 12.5 mmo) in DMF (10 mL) at r.t., the mixture was stirred at r.t. for 2 h. The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) , and the aqueous phase was extracted with EA (40 mL ×2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by silica gel chromatography (0～10%EA in DCM) to afford the title product (1.2 g, 93.6%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.42 (q, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.28 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.46 (s, 1H) , 2.10 (s, 6H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 305.1, 307.1 (Br) .

[1925] Step 2: Synthesis of tert-butyl 4- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-ylcarbamoyl) -5-bromo-1H-indole-1-carboxylate

[1926] Di-tert-butyl dicarbonate (0.88 g, 4.0 mmol) was added to a solution of N- (1-bicyclo [1.1.1] pentanyl) -5-bromo-1H-indole-4-carboxamide (1.2 g, 4.0 mmol) and DMAP (98.4 mg, 0.8 mmol) in DCM (15 mL) at r.t., the mixture was stirred at r.t. for 2 h. To the reaction mixture was added H2O (30 mL) , and the aqueous phase was extracted with DCM (30 mL ×2) , the combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by silica gel chromatography (0～30%EA in PE) to afford the title compound (1.4 g, 86.4%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.52 –6.47 (m, 1H) , 2.48 (s, 1H) , 2.11 (s, 6H) , 1.63 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 405.1, 407.1 (Br) .

[1927] Step 3: Synthesis of tert-butyl 4- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-ylcarbamoyl) -5- (4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) but-1-yn-1-yl) -1H-indole-1-carboxylate

[1928] A mixture of TEA (1.7 g, 16.8 mmol) , tert-butyl 4- (1-bicyclo [1.1.1] pentanylcarbamoyl) -5-bromo-indole-1-carboxylate (1.4 g, 3.4 mmol) , tert-butyl N-but-3-ynylcarbamate (1.42 g, 8.4 mmol) , CuI (0.26 g, 1.3 mmol) , LiCl (0.7 g, 16.8 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (0.25 g, 0.34 mmol) in DMF (8 mL) was stirred at 80 ℃ under nitrogen for 2 h. The reaction mixture was cooled and diluted with H2O (20 mL) , the aqueous phase was extracted with EA (30 mL ×2) , the combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by silica gel chromatography (0～30%EA in PE) to afford the title compound (1.48 g, 89.4%yield) as a grey solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.97 (q, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.59 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 3.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.53 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.47 (s, 1H) , 2.11 (s, 6H) , 1.63 (s, 9H) , 1.38 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 494.3.

[1929] Step 4: Synthesis of tert-butyl 4- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-ylcarbamoyl) -5- (1- (tert-butoxycarbonyl) -3-iodo-1H-pyrrol-2-yl) -1H-indole-1-carboxylate

[1930] A mixture of Bis (pyridine) iodine (I) hexafluorophosphate (2.6 g, 6.0 mmol) , tert-butyl 4- (1-bicyclo [1.1.1] pentanylcarbamoyl) -5- [4- (tert-butoxycarbonylamino) but-1-ynyl] indole-1-carboxylate (1.48 g, 3.0 mmol) and dipotassium carbonate (1.24 g, 9.0 mmol) in Acetonitrile (100 mL) was stirred at r.t. for 5 h. The solvent was removed under reduced pressure and then was dissolved in DMF (10 mL) , DBU (3.66 g, 24.0 mmol) was added and the mixture was stirred at r.t. for 16 h. The reaction mixture was diluted with H2O (40 mL) , and the aqueous phase was extracted with EA (40 mL ×2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by silica gel chromatography (0～10%EA in PE) to give the title compound (0.9 g, 48.6%yield) as a grey solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.39 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 6.45 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 2.38 (s, 1H) , 1.92 (s, 6H) , 1.65 (s, 9H) , 1.10 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 618.1.

[1931] Step 5: Synthesis of tert-butyl 4- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-ylcarbamoyl) -5- (1- (tert-butoxycarbonyl) -3- (1- (tert-butoxycarbonyl) -1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -1H-indole-1-carboxylate

[1932] A mixture of Pd (PPh3) 4 (75 mg, 65 μmol) , tert-butyl 4- (1-bicyclo [1.1.1] pentanylcarbamoyl) -5- (1-tert-butoxycarbonyl-3-iodo-pyrrol-2-yl) indole-1-carboxylate (0.2 g, 324 μmol) , (1-tert-butoxycarbonylpyrazol-3-yl) boronic acid (137 mg, 648 μmol) and disodium carbonate (172 mg, 1.62 mmol) in a mixed solution of water / ethanol / toluene (1 / 2 / 2, 15 mL) was stirred at 100 ℃ under nitrogen for 8 h. The reaction mixture was cooled and diluted with H2O (20 mL) , extracted with EA (40 mL ×2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (0～80%EA in PE) to give the title compound (40 mg, 18.8%yield) as a light brown solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 6.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.40 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 2.42 (s, 1H) , 1.98 (s, 6H) , 1.62 (s, 9H) , 1.43 (s, 9H) , 1.14 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M-Boc+H] + 558.3.

[1933] Step 6: Synthesis of 5- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -N- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) -1H-indole-4-carboxamide (Compound A397)

[1934] A solution of sodium methoxide (ca 30%w / w in methanol, 32.9 mg, 183 μmol) was added to the solution of tert-butyl 4- (1-bicyclo [1.1.1] pentanylcarbamoyl) -5- [1-tert-butoxycarbonyl-3- (1-tert-butoxycarbonylpyrazol-3-yl) pyrrol-2-yl] indole-1-carboxylate (40 mg, 61 μmol) in THF (3 mL) at r.t., the reaction was stirred at r.t. for 1 h. The mixture was diluted with H2O (10 mL) , and the aqueous phase was extracted with EA (12 mL ×2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium  sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (0～70%EA in PE) to afford the title compound (10 mg, 46.0%yield) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H) , 11.30 (s, 1H) , 10.66 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.49 –7.37 (m, 2H) , 7.29 (s, 1H) , 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.79 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.48 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.42 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 5.66 (s, 1H) , 2.34 (s, 1H) , 1.84 (s, 6H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 358.2.

[1935] Example 14:

[1936] Preparation of N- (tert-butyl) -5- (3- (thiazol-4-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -1H-indole-4-carboxamide (Compound A396)

[1937] Step 1: Synthesis of tert-butyl 4- (tert-butylcarbamoyl) -5- (3-thiazol-4-yl-1H-pyrrol-2-yl) indole-1-carboxylate

[1938] A mixture of Pd (PPh3) 4 (9.1 mg, 7.9 μmol) , tert-butyl 4- (tert-butylcarbamoyl) -5- (3-iodo-1H-pyrrol-2-yl) indole-1-carboxylate (40 mg, 79 μmol) , tributyl (thiazol-4-yl) stannane (59 mg, 158 μmol) , CuI (3.0 mg, 15.8 μmol) and LiCl (10 mg, 237 μmol) in dioxane (2 mL) was stirred at 100 ℃ for 8 h. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) , and the aqueous phase was extracted with EA (40 mL ×2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (0～30%EA in PE) to give the title compound (15 mg, 40.9%yield) as a grey solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 465.2.

[1939] Step 2: Synthesis of N- (tert-butyl) -5- (3- (thiazol-4-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -1H-indole-4-carboxamide (Compound A396)

[1940] To a solution of tert-butyl 4- (tert-butylcarbamoyl) -5- (3-thiazol-4-yl-1H-pyrrol-2-yl) indole-1-carboxylate (15 mg, 32.3 μmol) in THF (2 mL) was added MeONa (11.6 mg, 64.6 μmol, 30%w / w in methanol) at r.t.. The mixture was stirred at r.t. for 1 h, then was concentrated to give a residue which was purified by prep-HPLC (Daisogel-C18-5-100, 0～60%acetonitrile in water) to afford the title compound (2 mg, 17%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H) , 10.87 (s, 1H) , 8.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.44 –7.37 (m, 2H) , 6.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.93 –6.86 (m, 2H) , 6.78 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.53 –6.48 (m, 2H) , 1.02 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 365.0.

[1941] Example 15:

[1942] Preparation of 5- (3- (2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -N- (tert-butyl) -1H-indole-4-carboxamide (Compound A405)

[1943] Step 1: Synthesis of tert-butyl 5- (1- (tert-butoxycarbonyl) -3- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -4- (tert-butylcarbamoyl) -1H-indole-1-carboxylate

[1944] A mixture of Pd (PPh3) 4 (33.3 mg, 21.4 μmol) , tert-butyl 5- (1-tert-butoxycarbonyl-3-iodo-pyrrol-2-yl) -4- (tert-butylcarbamoyl) indole-1-carboxylate (130 mg, 214 μmol) , 2-tetrahydropyran-2-yl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) triazole (179 mg, 642 μmol) and KF (37.3 mg, 642 μmol) in dioxane (2 mL) and water (0.2 mL) was stirred at 80 ℃ for 5 h. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) , and the aqueous phase was extracted with EA (40 mL ×2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (0～20%EA in PE) to give the title compound (29 mg, 21.4%yield) as a grey solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 633.2.

[1945] Step 2: Synthesis of 5- (3- (2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -N- (tert-butyl) -1H-indole-4-carboxamide (Compound A405)

[1946] 6 N HCl in H2O (0.25 mL, 1.5 mmol) was added to the solution of tert-butyl 5- [1-tert-butoxycarbonyl-3- (2-tetrahydropyran-2-yltriazol-4-yl) pyrrol-2-yl] -4- (tert-butylcarbamoyl) indole-1-carboxylate (29 mg, 45.8 μmol) in Methanol (1 mL) at r.t., the mixture was stirred at 65 ℃ for 8 h, then was concentrated to give a residue which was purified by prep-HPLC (Daisogel-C18-5-100, 0～30%acetonitrile in water) to afford the title compound (5.8 mg, 36.3%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.39 (s, 1H) , 11.31 (s, 1H) , 10.87 (s, 1H) , 7.46 –7.39 (m, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.84 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 6.51 (t, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.45 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 1.08 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 349.2.

[1947] Example 16:

[1948] Preparation of N- (tert-butyl) -5- (3- (4-fluoro-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -1H-indole-4-carboxamide (Compound A407)

[1949] Step 1: Synthesis of tert-butyl 5- (1- (tert-butoxycarbonyl) -3- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-fluoro-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -4- (tert-butylcarbamoyl) -1H-indole-1-carboxylate

[1950] A mixture of Pd (PPh3) 4 (26.6 mg, 23.1 μmol) , tert-butyl 5- (1-tert-butoxycarbonyl-3-iodo-pyrrol-2-yl) -4- (tert-butylcarbamoyl) indole-1-carboxylate (140 mg, 230.5 μmol) , tert-butyl 4-fluoro-3-trimethylstannyl-pyrazole-1-carboxylate (161 mg, 462 μmol) , CuI (8.8 mg, 46.1 μmol) and LiCl (29.3 mg, 693 μmol) in dioxane (3 mL) was stirred at 100 ℃ for 8 h. The reaction mixture was cooled and diluted with H2O (20 mL) , and the aqueous phase was extracted with EA (30 mL ×2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (0～40%EA in PE) to give the title compound (50 mg, 38.4%yield) as a grey solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 666.2.

[1951] Step 2: Synthesis of N- (tert-butyl) -5- (3- (4-fluoro-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -1H-indole-4-carboxamide (Compound A407)

[1952] To a solution of tert-butyl 5- (1- (tert-butoxycarbonyl) -3- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-fluoro-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -4- (tert-butylcarbamoyl) -1H-indole-1-carboxylate (50 mg, 88.4 μmol) in THF (2 mL) was added the solution of sodium methanolate (ca 30%w / w in methanol, 14.3 mg, 265 μmol) , the mixture was stirred at r.t. for 1 h. The resulting mixture was partitioned between EA (10 mL) and water (5 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (10 mL ×2) , the organic layers were combined and washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by prep-HPLC (Daisogel-C18-5-100, 30%acetonitrile in water) to give the title compound (10 mg, 31.0%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 –12.04 (m, 1H) , 11.37 –11.11 (m, 1H) , 11.09 –10.60 (m, 1H) , 7.81 –6.67 (m, 6H) , 6.47 (t, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.38 –6.16 (m, 1H) , 1.33 –0.87 (m, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 366.1.

[1953] General Method 6

[1954] Example 17:

[1955] Preparation of 6- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -N- (tert-butyl) -2-chloro-3-methoxybenzamide (Compound A416)

[1956] Step 1: Synthesis of 1- (3-bromo-1H-pyrrol-1-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-one

[1957] 2, 2-dimethylpropanoyl chloride (2.25 g, 18.7 mmol, 2.29 mL) was added dropwise to a solution of 3-bromo-1H-pyrrole (2.1 g, 14.4 mmol) , DMAP (175.7 mg, 1.44 mmol) and TEA (2.18 g, 21.6 mmol, 3.01 mL) in DCM (20 mL) at 0 ℃. The solution was stirred at room temperature for 16 h. Then the reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and the crude was portioned between EtOAc (50 mL) and saturated aqueous NH4Cl (50 mL) . The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated to dryness. The resulting crude material was purified by silica gel chromatography (0～5%EA in PE) to give the title compound (2.7 g, 81.6%yield) as an oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 3.5, 2.4 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 3.5, 1.6 Hz, 1H) , 1.44 (s, 9H) .

[1958] Step 2: Synthesis of 3-bromo-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrole

[1959] BBr3 (2 N in DCM, 1.23 g, 1.7 mL) was added to 1- (3-bromopyrrol-1-yl) -2, 2-dimethyl-propan-1-one (700 mg, 3.04 mmol) in DCM (15 mL) at r.t. under nitrogen, the mixture was stirred at r.t. for 4 h. Then the reaction was quenched with a solution of pinacol (539.2 mg, 4.56 mmol) and TEA (3.08 g, 30.4 mmol, 4.24  mL) at 0 ℃, the resulting mixture was allowed to warm to room temperature and continued to stir for another 1 h. The reaction was portioned between EtOAc (50 mL) and water (50 mL) , the two layers were separated and the organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated to dryness to afford the title compound (800 mg, 96.7%yield) as an oil which was used in the next step directly without further purification. MS (ESI) m / z [M+H] + 271.8.

[1960] Step 3: Synthesis of 6- (3-bromo-1H-pyrrol-2-yl) -N- (tert-butyl) -2-chloro-3-methoxybenzamide (Compound A135)

[1961] A mixture of Pd (dppf) Cl2 (99.4 mg, 136 μmol) , N-tert-butyl-2-chloro-6-iodo-3-methoxy-benzamide (500 mg, 1.36 mmol) , 3-bromo-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrole (740 mg, 2.72 mmol) and K3PO4 (866 mg, 4.08 mmol) in dioxane (8 mL) and water (1 mL) was stirred at 100 ℃ under nitrogen for 2 h. The reaction was cooled and filtered, the filtrate was evaporated under reduced pressure, the resulting crude material was purified by silica gel chromatography (0～50%EA in PE) to afford the title compound (270 mg, 51.5%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.80 (t, J = 3.0 Hz, 1H) , 6.13 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 1.18 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 384.7, 386.8 (Br) .

[1962] Step 4: Synthesis of 6- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrrol-2-yl) -N- (tert-butyl) -2-chloro-3-methoxybenzamide (Compound A416)

[1963] A mixture of Pd (dppf) Cl2 (9.5 mg, 13 μmol) , 6- (3-bromo-1H-pyrrol-2-yl) -N-tert-butyl-2-chloro-3-methoxy-benzamide (50 mg, 130 μmol) , (2-tert-butoxycarbonylpyrazol-3-yl) boronic acid (55 mg, 260 μmol) and K3PO4 (83 mg, 389 μmol) in dioxane (4 mL) and water (0.5 mL) was stirred at 100 ℃ for 2 h. The reaction was cooled to r.t. and filtered, the filtrate was evaporated under reduced pressure, the resulting crude material was purified by prep-HPLC (Daisogel-C18-5-100, 0～70%acetonitrile in water) to give the title compound (15.6 mg, 32.2%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H) , 10.63 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.10 (q, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.75 (t, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.35 (t, J = 2.6 Hz, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 1.00 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 373.1.

[1964] The following compounds (A135, A144, A388～A437, A440～A449) in Table 7 were synthesized with similar procedures as described for Examples 12～17 using appropriate starting materials and corresponding intermediates.

[1965] Table 7:

[1966] Amide (Example B)

[1967] General Method 7

[1968] Example 18:

[1969] Preparation of 1-methyl-N- (5-methyl-2- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl) cyclopropane-1-carboxamide (Compound B2)

[1970] Step 1: Synthesis of 1- (4-methyl-2-nitro-phenyl) pyrazole

[1971] A mixture of 1-fluoro-4-methyl-2-nitro-benzene (2 g, 12.89 mmol, 1.58 mL) K2CO3 (3.56 g, 25.79 mmol) , 1H-pyrazole (1.76 g, 25.79 mmol) in DMF (30 mL) was stirred at 80℃ for 4h, then diluted with water (50 mL) and extracted with EA (50 mL ×3) . The organic layers were concentrated and purified by column chromatography on silica gel (PE / EA, 20 / 80) to afford the title compound (2 g, 76.34%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 204.0.

[1972] Step 2: Synthesis of 5-methyl-2-pyrazol-1-yl-aniline

[1973] A mixture of 1- (4-methyl-2-nitro-phenyl) pyrazole (2 g, 9.84 mmol) , Pd-C (5 wt %, 200 mg, 1.88 mmol) in methanol (50 mL) was stirred at rt under an atmosphere of hydrogen for 1h. The solid was filtered off to give a filtrate, which was concentrated under vacuum and purified by column chromatography on silica gel (PE / EA, 50 / 50) to afford the title compound (1.6 g, 93.85%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +  174.1.

[1974] Step 3: Synthesis of 1-methyl-N- (5-methyl-2- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl) cyclo-propane-1-carboxamide (Compound B2)

[1975] To a solution of 5-methyl-2-pyrazol-1-yl-aniline (52 mg, 0.3 mmol) , 1-methylcyclopropane-1-carboxylic acid (45 mg, 0.45 mmol) , HATU (171 mg, 0.45 mmol) and N, N-Diisopropylethylamine (91 mg, 0.9 mmol, 125 μL) in acetonitrile (2 mL) was stirred at 30 ℃ for 5h. The solvent was removed under vacuum and the residue was purified by column chromatography on silica gel (EA in PE, 0～50%) to afford the title compound (58.9 mg, 77%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H) , 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 6.60 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 1.04 (q, J = 3.6 Hz, 2H) , 0.67 (q, J = 3.6 Hz, 2H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 256.1.

[1976] Example 19:

[1977] Preparation of N- (2- (1H-imidazo [1, 2-a] imidazol-1-yl) -5-methylphenyl) -1-methylcyclopropane-1-carboxamide (Compound B42)

[1978] Step 1: Synthesis of N- (2-br...

Claims

1.A compound of Formula (I) : wherein,M1 is selected from CR1 and N;M2 is selected from CR2 and N;M3 is selected from CR3 and N;M4 is selected from CR4 and N;L is selected from a chemical bond, -O-, -S-, and -NH-;Y is selected from -C (O) -, -C (S) -, -C (N-OH) -, -S (O) -, -S (O) 2-, andZ is -C (R2s) (R3s) -or -N (R2s) -;Ring A is selected from C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 10-membered heteroaryl, preferably phenyl or 5-to 9-membered heteroaryl;wherein, Ra is selected from H, D, halo, oxo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -S (O) NRyRz, -S (O) 2NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, and amino protecting group, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;R1 is selected from H, D, halo, CN, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) H, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;R1s is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl and phenyl;R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C (R2s1) (R2s2) (R2s3) ;wherein, R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or, R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl, or form 4-to 8-membered bridged heterocyclyl;or, R1s and R2s3 connect to form C2-6 alkylene, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;or, R1s and R2s together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl, or formwherein Y1 is CR11 or N;Y2 is CR12 or N;R11, and R13 are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R12 is selected from H, and D;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof.2.The compound of Formula (I) according to claim 1, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein M1 is CR1.3.The compound of Formula (I) according to claim 1 or 2, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein M2 is CR2.4.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein M3 is CR3.5.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein M4 is CR4.6.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein L is a chemical bond.7.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein L is -NH-.8.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein Y is -C (O) -.9.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein Z is -C (R2s) (R3s) -.10.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein Z is -N (R2s) -.11.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, whereinRing A is selected from phenyl and 5-to 9-membered heteroaryl; wherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl.12.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl.13.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, -T-C5-6 cycloalkyl, -T-5-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl.14.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 13, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl.15.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 14, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl.16.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 15, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl.17.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 16, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, or -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl.18.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 17, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R1s is selected from H, D, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl.19.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 18, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl.20.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 19, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl.21.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 20, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R2s2 is selected from H, D, -C1-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl.22.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 21, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl.23.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 22, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl.24.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 23, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl.25.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 24, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s is C (R2s1) (R2s2) (R2s3) , and R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo.26.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 25, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R3s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl.27.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 26, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl.28.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 27, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl.29.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 28, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl.30.The compound of Formula (I) according to any one of claims 1 to 29, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein the  compound has a formula selected from the following: wherein the variables are defined in any one of claims 1 to 29.31.The compound of Formula (I) according to claim 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Y is selected from -C (O) -, -C (S) -, -C (N-OH) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;Ring A is selected from phenyl and 5-to 9-membered heteroaryl;wherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, -T-C5-6 cycloalkyl, -T-5-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;R1s is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R3s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.32.The compound of Formula (II) according to claim 31, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Y is selected from -C (O) -, -C (S) -, -C (N-OH) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C5-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -O-5-to 6-membered heteroaryl, -NH-5-to 6-membered heteroaryl, -OC (O) -5-to 6-membered heteroaryl, or -NHC (O) -5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;R1s is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R2s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R3s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.33.The compound of Formula (I) according to claim 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II-1) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;X is selected from O, S, and N-OH;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, F, and Cl;R2 is selected from H, D, Cl, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, CH2OH, NH2, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;R3 is selected from H, D, F, Br, and OH;R4 is selected from H, D, and F;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formor, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is selected from H, D, OH, Me, Et, iPr, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH=CH2, and C≡CH;R2s is selected from H, D, and Me;R3s is Me;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which is optionally substituted with 1 or 2 F or Me;or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected formwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.34.The compound of Formula (II-1) according to claim 33, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;X is selected from O, S, and N-OH;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C3-6 cycloalkyl;R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;R1s is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, and C2-4 haloalkynyl;R2s is selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;R3s is selected from C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.35.The compound of Formula (I) according to claim 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II-2) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected from phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl;wherein, Ra is selected from C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m= 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;R2 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R1s, R2s and R3s are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.36.The compound of Formula (II-2) according to claim 35, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected fromand m= 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;R2 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR1s, R2s and R3s are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.37.The compound of Formula (II-2) according to claim 36, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected fromand m= 1, 2, or 3;R1, R2, R3 and R4 are independently selected from H, D, and halo;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s and R3s are independently selected from H, and D;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.38.The compound of Formula (II-2) according to claim 37, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected fromand m= 1, 2, or 3;R1, R2, R3 and R4 are independently selected from H, D, and halo; or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is selected from H, D, Me, and CHF2;R2s and R3s are independently selected from H, and D;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.39.The compound of Formula (I) according to claim 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II-2) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R1s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.40.The compound of Formula (II-2) according to claim 39, or a pharmaceutical acceptable salt, a  stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR3 is selected from H, and D;R4 is selected from H, D, and halo;R1s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.41.The compound of Formula (II-2) according to claim 40, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR3 is selected from H, and D;R4 is selected from H, D, and F;R1s is selected from H, D, Me, CHF2, and CF3;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.42.The compound of Formula (II-2) according to claim 40, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R1s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.43.The compound of Formula (II-2) according to claim 42, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR3 is selected from H, and D;R4 is selected from H, D, and halo;R1s is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.44.The compound of Formula (II-2) according to claim 43, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR3 is selected from H, and D;R4 is selected from H, D, and F;R1s is selected from H, D, Me, CHF2, and CF3;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.45.The compound of Formula (I) according to claim 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II-2) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.46.The compound of Formula (II-2) according to claim 45, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 is halo;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR4 is selected from H, and D;R1s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.47.The compound of Formula (II-2) according to claim 46, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 is selected from F, and Cl;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR4 is selected from H, and D;R1s is selected from Me, and CHF2;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.48.The compound of Formula (II-2) according to claim 46, or a pharmaceutical acceptable salt, a  stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.49.The compound of Formula (II-2) according to claim 48, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 is halo;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR4 is selected from H, and D;R1s is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.50.The compound of Formula (II-2) according to claim 49, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 is selected from F, and Cl;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR4 is selected from H, and D;R1s is selected from Me, and CHF2;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.51.The compound of Formula (I) according to claim 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (II-2) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, and Boc, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;R1s is selected from H, D, OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, and C2-4 haloalkynyl;R2s is selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;R3s is selected from C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.52.The compound of Formula (II-2) according to claim 51, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, F, and Cl;R2 is selected from H, D, Cl, OH, NH2, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, CH2OH, R3 is selected from H, D, F, Br, and OH;R4 is selected from H, D, and F;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formor, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is selected from H, D, OH, Me, Et, iPr, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH=CH2, and C≡CH;R2s is selected from H, D, and Me;R3s is Me;or, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl, which is optionally substituted with 1 or 2 F;or, R1s, R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected formwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.53.The compound of Formula (II-2) according to claim 51, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, or 3;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 and R3 are independently selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo;R1s is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, and C2-4 haloalkenyl;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-4 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.54.The compound of Formula (II-2) according to claim 51, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, and halo, and m=0, 1, 2, or 3;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;R3 is selected from H, D, halo, and OH;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, and C2-4 alkenyl;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form C3-4 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.55.The compound of Formula (II-2) according to claim 51, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H and D, and m=0, 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, F, and Cl;R2 is selected from H, D, Cl, OH, Me, CH2F, CHF2, and CF3;R3 is selected from H, D, F, and OH;R4 is selected from H, D, and F;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is selected from Me, Et, CH2F, CHF2, CF3, and CH=CH2;R2s and R3s together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl or cyclobutyl, which is optionally substituted with 1 or 2 F;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.56.The compound of Formula (I) according to claim 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (III-1) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;R2 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, C4-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl;R3 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl;Y1 is CR11 or N;Y2 is CR12 or N;R11, and R13 are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R12 is selected from H, and D;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.57.The compound of Formula (I) according to claim 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (III-2) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, or 4;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R3 is selected from H, and D;R4 is selected from H, D, and halo;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR11, R12, and R13 are independently selected from H, and D;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.58.The compound of Formula (III-2) according to claim 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,Ring A is selected from59.The compound of Formula (III-2) according to claim 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, F, and Me, and m=0, 1, 2, 3, or 4;R1 is selected from H, D, F, and Me;R2 is selected from H, D, Me, and CF3;R3 is selected from H, and D;R4 is selected from H, D, and F;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR11, R12, and R13 are independently selected from H, and D;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, or 4 deuterium.60.The compound of Formula (III-2) according to claim 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, and halo, and m=0, 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is Me;R3 is selected from H, and D;R4 is selected from H, D, and halo;R11, R12, and R13 are independently selected from H, and D;wherein the Me mentioned above could be substituted with 1, 2, or 3 deuterium.61.The compound of Formula (III-2) according to claim 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, and F, and m=0, 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, and F;R2 is Me;R3 is selected from H, and D;R4 is selected from H, D, and F;R11, R12, and R13 are independently selected from H, and D;wherein the Me mentioned above could be substituted with 1, 2, or 3 deuterium.62.The compound of Formula (III-2) according to claim 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;R2 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, C4-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl;R11 and R13 are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R12 is selected from H, and D;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.63.The compound of Formula (III-2) according to claim 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, F, Cl, Br, CN, and Me, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, F, Me, and OMe;R2 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, Et, iPr, OMe, cyclopropyl, CH=CH2, C≡CH, R3 is selected from H, D, and F;R4 is selected from H, D, F, and Me;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR11 and R13 are independently selected from H, D, and Me;R12 is selected from H, and D;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.64.The compound of Formula (III-2) according to claim 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, and C3-8 cycloalkyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, or phenyl;R11 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R12 and R13 are independently selected from H, and D;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.65.The compound of Formula (III-2) according to claim 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, F, Cl, Br, CN, and Me, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, F, and Me;R2 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, Et, iPr, OMe, cyclopropyl, CH=CH2, C≡CH, R3 is selected from H, D, and F;R4 is selected from H, D, F, and Me;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR11 is selected from H, D, and Me;R12 and R13 are independently selected from H, and D;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.66.The compound of Formula (III-2) according to claim 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1, R3, and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R11 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R12 and R13 are independently selected from H, and D;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.67.The compound of Formula (III-2) according to claim 57, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1, R3, and R4 are independently selected from H, D, and F;R2 is selected from H, D, Cl, Me, and cyclopropyl;R11 is selected from H, D, and Me;R12 and R13 are independently selected from H, and D;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.68.The compound of Formula (I) according to claim 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (IV) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected from phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl;wherein, Ra is selected from C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m= 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, or 5-to 7-membered heterocyclyl;R1s is H;R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s2, and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.69.The compound of Formula (IV) according to claim 68, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected fromand m= 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, or 5-to 7-membered heterocyclyl;R1s is H;R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s2, and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.70.The compound of Formula (IV) according to claim 69, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected fromand m= 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;R3 and R4 are independently selected from H, and D;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formor, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is H;R2s1 is selected from -C1-6 alkylene-ORx, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s2, and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected formRx is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.71.The compound of Formula (IV) according to claim 70, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected fromand m= 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, Cl, and Me;R2 is selected from H, D, Cl, OH, OMe, and OCHF2;R3 and R4 are independently selected from H, and D;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formor, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is H;R2s1 is selected from Me, Et, iPr, CH2F, CHF2, and CH2OH;R2s2, and R2s3 are independent selected from Me, and Et;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected formwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.72.The compound of Formula (IV) according to claim 68, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected fromand m= 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formor, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is H;R2s1, R2s2, and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.73.The compound of Formula (IV) according to claim 72, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected frompreferablyand m= 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;R3 and R4 are independently selected from H, and D;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formor, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is H;R2s1, R2s2, and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected formwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.74.The compound of Formula (IV) according to claim 73, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected frompreferablyand m= 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, Cl, and Me;R2 is selected from H, D, Cl, OH, OMe, and OCHF2;R3 and R4 are independently selected from H, and D;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formor, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is H;R2s1 is selected from Me, Et, iPr, CH2F, and CHF2;R2s2, and R2s3 are independent selected from Me, and Et;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected formwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.75.The compound of Formula (I) according to claim 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (IV) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R1s is H;R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s2 and R2s3 independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.76.The compound of Formula (IV) according to claim 75, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR3 and R4 are independently selected from H, and D;R1s is H;R2s1 is selected from Me, CH2F, CH2OH, CH2OCH3, and cyclopropyl;R2s2 and R2s3 are Me;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 5-membered heterocyclyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected formwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.77.The compound of Formula (IV) according to claim 75, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R1s is H;R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s2 and R2s3 independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.78.The compound of Formula (IV) according to claim 77, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR3 and R4 are independently selected from H, and D;R1s is H;R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-ORx, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s2 and R2s3 independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected formRx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.79.The compound of Formula (IV) according to claim 78, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR3 and R4 are independently selected from H, and D;R1s is H;R2s1 is selected from Me, CH2F, CH2OH, CH2OCH3, and cyclopropyl;R2s2 and R2s3 are Me;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 5-membered heterocyclyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected formwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.80.The compound of Formula (IV) according to claim 75, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R1s is H;R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s2 and R2s3 independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.81.The compound of Formula (IV) according to claim 80, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR3 and R4 are independently selected from H, and D;R1s is H;R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s2 and R2s3 independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected formwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.82.The compound of Formula (IV) according to claim 81, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formR3 and R4 are independently selected from H, and D;R1s is H;R2s1 is selected from Me, CH2F, CH2OH, and cyclopropyl;R2s2 and R2s3 are Me;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected formwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.83.The compound of Formula (I) according to claim 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (IV) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s2 and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with OH;R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.84.The compound of Formula (IV) according to claim 83, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 is selected from halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR4 is selected from H, and D;R1s is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s2 and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 5-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with OH;R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.85.The compound of Formula (IV) according to claim 84, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 is selected from Cl, and Me;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR4 is selected from H, and D;R1s is selected from H, Me, and Et;R2s1 is selected from Me, and CH2OH;R2s2 is Me;R2s3 is Me;R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 5-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with OH;R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.86.The compound of Formula (IV) according to claim 83, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 and R4 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s2 and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.87.The compound of Formula (IV) according to claim 86, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 is halo;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR4 is selected from H, and D;R1s is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s2 and R2s3 are independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 5-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.88.The compound of Formula (IV) according to claim 87, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A iswherein, Ra is selected from H, and D, and m= 1, 2, or 3;R1 is Cl;R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR4 is selected from H, and D;R1s is selected from H, and Me;R2s1 is selected from Me, and CH2OH;R2s2 is Me;R2s3 is Me;R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 5-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.89.The compound of Formula (I) according to claim 30, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, which is a compound of Formula (IV) : wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, and C3-6 cycloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, and 5-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo;R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;R4 is selected from H, D, and halo;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, or -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl;R1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s2 is H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.90.The compound of Formula (IV) according to claim 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, and halo, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, C1-4 alkoxyl, C1-4 haloalkoxyl, and C3-6 cycloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, -C (O) C1-4 alkyl, -C (O) C1-4 haloalkyl, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, C1-4 haloalkoxyl, and 5-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, or 2 halo;R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;R4 is selected from H, D, and halo;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1 or 2 Br, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-4 alkylene-OH, -C1-4 alkylene-C1-4 alkoxyl, or -C1-4 alkylene-C1-4 haloalkoxyl;R1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from H, D, -C0-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;R2s2 is H, D, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;R2s3 is C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C4-8 bridged bicycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.91.The compound of Formula (IV) according to claim 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, CH=CH2, CF3, and cyclopropyl;R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, CH2OH, -C (O) Me, NH2, R3 is selected from H, D, F, Br, OH, and OMe;R4 is selected from H, D, and F;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with Br, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl,R2s1 is selected from H, D, OH, Me, Et, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, C≡CH, and cyclopropyl;R2s2 is selected from H, D, and Me,R2s3 is Me,or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl;or, R2s1, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected formwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.92.The compound of Formula (IV) according to claim 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a  stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, and C3-6 cycloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;R4 is selected from H, D, and halo;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R2s2 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 4-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.93.The compound of Formula (IV) according to claim 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, and halo, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, C1-4 alkoxyl, C1-4 haloalkoxyl, and C3-6 cycloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, -C (O) C1-4 alkyl, -C (O) C1-4 haloalkyl, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;R4 is selected from H, D, and halo;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1 or 2 Br, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from H, D, -C0-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, and C2-4 haloalkynyl;R2s2 is C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;R2s3 is C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.94.The compound of Formula (IV) according to claim 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a  stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, CH=CH2, CF3, OMe, and cyclopropyl;R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, CH2OH, -C (O) Me, and NH2;R3 is selected from H, D, F, Br, OH, and OMe;R4 is selected from H, D, and F;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formwhich is optionally substituted with 1 or 2 Br, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is H, or Me;R2s1 is selected from H, D, OH, Me, Et, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, and C≡CH;R2s2 is Me;R2s3 is Me;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.95.The compound of Formula (IV) according to claim 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;R3 is selected from H, D, halo, and OH;R4 is selected from H, and D;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formor, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R2s2 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2s3 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.96.The compound of Formula (IV) according to claim 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, and halo, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;R2 is selected from H, D, halo, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;R3 is selected from H, D, halo, and OH;R4 is selected from H, and D;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formor, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from H, D, -C0-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, and C2-4 haloalkynyl;R2s2 is C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;R2s3 is C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.97.The compound of Formula (IV) according to claim 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a  stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, CH=CH2, and CF3;R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, and CH2OH;R3 is selected from H, D, F, Br, and OH;R4 is selected from H, and D;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected formor, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s is H, or Me;R2s1 is selected from H, D, OH, Me, Et, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, and C≡CH;R2s2 is Me;R2s3 is Me;or, R1s and R2s3 together with the atoms to which they connected form 5-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo;or, R2s2 and R2s3 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.98.The compound of Formula (IV) according to claim 89, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,R1s and R2s3 connect to form C2-6 alkylene, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;and other variables are defined in any one of claims 1 to 29.99.The compound of Formula (IV) according to claim 98, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, halo, NO2, NH2, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and amino protecting group, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;R1 and R4 are independently selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C5-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -O-5-to 6-membered heteroaryl, -NH-5-to 6-membered heteroaryl, -OC (O) -5-to 6-membered heteroaryl, or -NHC (O) -5-to 6-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;R1s and R2s3 connect to form C2-6 alkylene, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2s1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2s2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-6 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.100.The compound of Formula (IV) according to claim 98, or a pharmaceutical acceptable salt, a  stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, D, and halo, and m=0, 1, 2, or 3;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, and D;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s and R2s3 connect to form C2-4 alkylene, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, OH, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;R2s1 is selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;R2s2 is selected from H, D, -C1-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;or, R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form C3-5 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.101.The compound of Formula (IV) according to claim 98, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, wherein,M1 is selected from CR1 and N, preferably CR1;M2 is selected from CR2 and N, preferably CR2;M3 is selected from CR3 and N, preferably CR3;M4 is selected from CR4 and N, preferably CR4;Ring A is selected fromwherein, Ra is selected from H, and D, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is Cl;R2 is Cl;R3 is selected from H, and D;R4 is selected from H, and D;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected formR1s and R2s3 connect to form C2-3 alkylene, which is optionally substituted with 1 or 2 OH;R2s1 is selected from H, D, and Me;R2s2 is selected from H, D, Me, and CH2OH;or, R2s1 and R2s2 together with the carbon atom to which they connected form cyclopropyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated.102.A compound selected from the group consisting of the compounds delineated in Table 1 to Table 13, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof.103.A pharmaceutical composition, comprising:the compound, or the pharmaceutical acceptable salt, the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, the prodrug, or the crystal form thereof according to any one of claims 1 to 102;pharmaceutically acceptable excipient (s) ; andoptionally, one or more other therapeutic agents.104.A kit, comprising:a first container which contains the compound, or the pharmaceutical acceptable salt, the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, the prodrug, or the crystal form thereof according to any one of claims 1 to 102; andoptionally, a second container which contains one or more other therapeutic agents; andoptionally, a third container which contains pharmaceutically acceptable excipient (s) for diluting or suspending the said compound and / or other therapeutic agent (s) .105.Use of a compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof according to any one of claims 1 to 102, in the manufacture of a medicament for treating an immune and / or inflammatory disease, disorder, or condition related by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling.106.The compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof according to any one of claims 1 to 102, for use in treating an immune and / or inflammatory disease, disorder, or condition related by excessive or inappropriate ALPK1- dependent proinflammatory signaling.107.A method of treating an immune and / or inflammatory related disease, disorder, or condition by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof according to any one of claims 1 to 102.108.The use of claim 105, or the compound for use of claim 106, or the method of claim 107, wherein the disease, disorder, or condition is selected from sepsis, cancer, systemic lupus erythematosus, spiroandenoma, spiroandenocarcinoma, Kawasaki disease, ROSAH (Retinal dystrophy, Optic nerve edema, Splenomegaly, Anhidrosis and migraine Headache) syndrome, PFAPA (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis) syndrome, inflammatory bowel disease (IBD) , NASH, gout, diabetes, chronic kidney disease, pancreatitis, Kawasaki disease, inflammatory skin diseases and neurodegenerative diseases including the Alzheimer’s disease.109.The use or the compound for use or the method of claim 108, wherein the cancer is selected from lung cancer, colon cancer, and oral squamous cancer.110.The use or the compound for use or the method of claim 108, wherein the disease or disorder is ROSAH.111.The use or the compound for use or the method of claim 108, wherein the disease or disorder is PFAPA.112.The use or the compound for use or the method of claim 108, wherein the disease or disorder is spiradenoma or spiroandenocarcinoma.113.The use or the compound for use or the method of claim 108, wherein the disease or disorder is sepsis.114.The use or the compound for use or the method of claim 108, wherein the disease or disorder is systemic lupus erythematosus.115.The use or the compound for use or the method of claim 108, wherein the disease or disorder is Kawasaki disease.116.The use or the compound for use or the method of claim 108, wherein the subject carries one or more genetic mutations in ALPK1.

Images